CN103665057B - 一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法，本发明特征在于使用三乙胺作为乙酰化催化剂、氢溴酸的乙酸溶液为溴代试剂，两步法制备所述的溴代四乙酰葡萄糖。本发明的方法操作安全，成本低廉，非常适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域。更具体的，本发明涉及一种合成糖苷的关键中间体溴代四乙酰葡萄糖的合成方法。
背景技术
葡萄糖在自然界中是与生命息息相关的一种重要的单糖，葡萄糖比任何其他单糖都容易被吸收，而且吸收后能直接为人体组织所利用。能补充体内水分和糖分，具有补充体液、供给能量、补充血糖、强心利尿、解毒等作用。随着分子生物学、化学和生物化学的发展以及测试手段的不断提高，科学家已证实葡萄糖类化合物作为前提药物具有良好的药效。糖苷类化合物是人类生存必不可少的营养物质，并具有广泛的生理活性，而溴代四乙酰葡萄糖作为合成糖苷类化合物重要中间体，被广泛用于药物的修饰。
溴代四乙酰糖很容易脱去羟基的保护，常被用于药物的结构修饰，可以增加药物的极性，降低毒性作用，提高药物的活性；而且用来修饰药物时，当药物代谢时释放出的糖基对于机体不会造成危害。所以溴代四乙酰葡萄糖作为中间体来修饰药物已经得到广泛的应用，但是由于溴代四乙酰糖性质的不稳定性，它的应用受到一定的制约。
溴代四乙酰葡萄糖是一种很不稳定的中间体，易溶于丙酮和二氯甲烷等。白色晶体，熔点为87℃-89℃，具有左旋体和右旋体两种构型。溴代糖在碱性介质中非常不稳定，易发生水解反应，而且随着碱用量及浓度的增加，体系的pH值升高，水解速度加快。溴代四乙酰葡萄糖即使在室温下存放也是不稳定的，过夜后就会变为深褐色，一般加碳酸钙作为稳定剂。
综上，研究出更快速、更简便、更有效的合成方法，来提高对溴代四乙酰糖的应用范围，具有非常重要的意义。
迄今为止，合成溴代四乙酰葡萄糖的两步反应主要存在以下几点不足：
1、设备要求高，存在安全隐患
如高氯酸-红磷一锅法制备溴代四乙酰葡萄糖，步骤大致如下：在冰水浴条件下，向醋酸酐溶液中缓慢滴加催化量的高氯酸，然后分批加入葡萄糖，控制温度不超过40℃。加完葡萄糖待溶液澄清后冷却至20℃，加入红磷，再缓慢滴加溴素，控温不超过20℃，反应一段时间补加少量水，继续反应至结束。该法使用易燃的红磷，溴素腐蚀性也特别大，大规模生产设备要求高，而且存在极大安全隐患。
2、乙酰化条件苛刻
上述高氯酸-红磷法在滴加高氯酸及葡萄糖加料时温度要求非常苛刻，否则收率及纯度都会大幅降低。吡啶和浓硫酸作为催化剂也需要高温及长时间反应，能源浪费且生产周期较长。
3、溴代反应成本高，收率低
红磷和溴、三溴化磷等溴化试剂由于存在安全隐患已渐渐被淘汰，溴化氢的乙酸溶液作为溴代试剂逐渐发展起来。据现有文献报道，溴化氢的乙酸溶液作为溴代时间，一般投料量都为五乙酰葡萄糖的8倍以上，而且反应时间也比较长。这就造成了成本偏高，而且随反应时间的加长，副反应同样加剧，造成产品纯度不高。
本发明基于以上所述方法的不足，提供了一种快速安全、成本低廉、简单有效的溴代四乙酰葡萄合成方法。
发明内容
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明以一水合葡萄糖和醋酸酐为原料，以三乙胺作为乙酰化反应催化剂，全乙酰化后用溴化氢乙酸溶液进行溴代，得到溴代四乙酰葡萄糖晶体。
具体的，合成溴代四乙酰葡萄糖的步骤如下：
A、五乙酰葡萄糖的合成
将一水合葡萄糖加入到3-5倍摩尔量的醋酸酐中，冰水浴条件下滴加5-6倍摩尔量的三乙胺，反应2小时后加入足量水析出产品，过滤后滤饼用水洗涤后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；
B、溴代四乙酰葡萄糖的合成
将干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，常温下滴加五乙酰葡萄糖2.5-4倍摩尔量的30%的氢溴酸乙酸溶液（以溴化氢计），反应1.5-3小时后，倒入冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水快速洗涤至pH值为7，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液经常温减压蒸馏回收二氯甲烷，得到白色溴代四乙酰葡萄糖产品。
反应过程监控采用本发明技术领域人员熟知的TLC，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系。
更优选的，本发明中葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为1:4，三乙胺与葡萄糖的摩尔比为5:1，氢溴酸与五乙酰葡萄糖的摩尔比为3:1。
更优选的，本发明中五乙酰葡萄糖应充分干燥，饱和碳酸氢钠洗涤时应快速操作，pH值不高于7。
更优选的，本发明中溴代反应在室温下进行，反应时间不超过2小时。
更优选的，乙酰化反应TLC展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1，溴代反应TLC展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。
如果由于试剂及过程控制等种种原因，减压蒸馏后产品为油状或是类白色固体，则产品需进行重结晶。重结晶试剂为乙醚/二氯甲烷，采用本技术领域人员熟知的方法确定粗产品重结晶的最佳混合溶剂比例。
本发明还涉及采用本发明所述方法得到的五乙酰葡萄糖及溴代四乙酰葡萄糖。
本发明还涉及五乙酰葡萄糖及溴代四乙酰葡萄糖作为糖苷类医药中间体的用途。
具体实施方式
实施实例：
19.8克（0.1mol）一水葡萄糖加入51ml（0.5mol）醋酸酐，冰水浴下滴入70ml（0.5mol）三乙胺，反应2小时，TLC检测（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1，显色剂为碘熏）。完毕后倒入300ml水中，固体产品经抽滤收集，滤饼用纯水洗涤，放入真空干燥箱烘干。
将上步得到的五乙酰葡萄糖溶于50ml二氯甲烷中，室温下滴加40ml氢溴酸（30%的乙酸溶液），反应90分钟后，TLC检测（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1）反应完毕后倒入两倍体积冰水中，水相用二氯萃取，合并有机相，滴加饱和碳酸氢钠至中性后分液，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得白色晶体38.7g，总收率94.2%。
采用高效液相色谱方法测定其四乙酰溴代葡萄糖含量为99.6%。
应用实例：
天麻素中间体的合成
将41.1g（0.1mol）溴代四乙酰葡萄糖加入到三口烧瓶中，再加入90ml丙酮充分溶解。搅拌下室温滴加18.3g（0.15mol）对羟基苯甲醛的10%氢氧化钠溶液50ml。滴加完毕后为均相溶液，放置过夜后将反映混合液倒入300ml水中，静置析晶，过滤干燥后得天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷23.7g，收率52.2%。
Claims (1)
1.一种溴代四乙酰葡萄糖的合成方法，其特征在于该方法步骤如下：
A、五乙酰葡萄糖的合成
将一水合葡萄糖加入到醋酸酐中，冰水浴条件下滴加三乙胺，反应2小时后加入足量水析出产品，过滤后滤饼用水洗涤后真空干燥，得到五乙酰葡萄糖；
B、溴代四乙酰葡萄糖的合成
将干燥的五乙酰葡萄糖溶于二氯甲烷中，常温下滴加30%的氢溴酸乙酸溶液，反应1.5-3小时后，倒入冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水快速洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液经减压蒸馏回收二氯甲烷，得到白色溴代四乙酰葡萄糖产品;一水合葡萄糖与醋酸酐的摩尔比为l：3-5；乙酰化反应的催化剂为三乙胺，且三乙胺与一水合葡萄糖的摩尔比为5-6：1；一水合葡萄糖与醋酸酐的乙酰化在冰水浴下进行;氢溴酸乙酸溶液与五乙酰葡萄糖的摩尔比为2.5-4：1；有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤对应控制pH不高于7；减压蒸馏时温度不能超过40℃。
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