CN1138783C - 1位为羟基、6或5位为乙酰基的苯甲酰化单糖的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的五碳糖，在醋酸酐-硫酸或醋酸酐-醋酸-硫酸的体系中乙酰解使其几乎定量地转化为1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖。将这样的单糖以二甲基甲酰胺为溶剂，加入等摩尔的碳酸铵在30℃下搅拌下反应20小时后，即可得到用本发明方法制备出的1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖。
Description
技术领域
本发明属于有生物活性的寡糖的制备技术领域，特别是涉及能用于合成复杂寡糖，如植物自我防卫系统激活剂，和香姑多糖核心寡糖片段用的重要中间体-1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖的合成方法。
背景技术
寡糖，多糖及糖缀合物(糖蛋白，糖脂)是生物体内重要的信息物质，参与所有细胞的接触过程，细胞表面的寡糖在细胞之间的通讯，识别和相互作用，胚胎发生，转移，在信号传递，细胞运动与黏附，以及病原与宿主细胞的相互作用方面起着重要作用。最新的研究表明，寡糖不仅以它们的缀合物在起作用，很多寡糖本身就有重要的生理功能，有的寡糖能激发植物的免疫系统，有的寡糖能诱导根瘤菌的固氮作用；有的寡糖可以与入侵的微生物上的糖蛋白相结合而阻止这些微生物对人体正常细胞的侵袭，而一些寡糖则具有肝素(haparin)的功能，血型决定族寡糖更是很有希望的防治癌症的药物。寡糖在农业，医药业方面有广泛的应用前景。而寡糖和多糖直接做为药物使用，去除疾病，增进健康，将引起防治疾病观念的更新，也是生命科学的一大进展。新兴的“糖工程”(以糖类为基础的药物研制)正处于蓬勃发展的新起点，据“生物工程新闻”(Biotech News)1995，14(4)，7报导，糖类药物的市场份额将从1993年的13％增加至2000年的24％。
对寡糖的合成可采用多种方法，但最重要的方法首推Schmidt方法。这就需要首先制备1位为羟基、其它位具有各种保护基的的糖。制备1位为羟基、其它位为卞基保护或乙酰基保护的单糖已有许多有效的方法。而已有的制备1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖的方法则存在收率低下，分离困难，过程复杂的问题。这就需要发展一种收率高，操作方便，原料便宜，可大量制备这类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于经过1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为中间体，提供一种步骤简单，省时省力的制备1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：以6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的五碳糖，经过乙酰解使其几乎定量地转化为1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖。由于脱除1位乙酰基已有多种高效的方法，因此可以高收率地、方便地得到1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖。经过1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为中间体是本发明的关键。
本发明的合成方法在于：6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的五碳糖，在醋酸酐-硫酸或醋酸酐-醋酸-硫酸的体系中，在室温搅拌下反应2-20小时后。将反应液以有机溶剂(如二氯甲烷，乙酸乙酯)稀释后，加入水，分层后弃去水相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性，再用水洗至中性，在真空下抽干几乎定量地得到1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖。将其溶于二甲基甲酰胺中，加入等摩尔的碳酸铵在30℃下搅拌下反应20小时后，以有机溶剂(如二氯甲烷，乙酸乙酯)稀释后，加入水洗涤，分层后弃去水相。有机相在真空下抽干，所得粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到用本发明方法制备出的1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖。
所述的6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的六碳糖为6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的葡萄糖，6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的半乳糖，6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的甘露糖。
所述的5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的木糖，5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的阿拉伯糖，5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的来苏糖。
所述的1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖为1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的葡萄糖，1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的半乳糖，1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的甘露糖。
所述的1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的木糖，1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的阿拉伯糖，1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的来苏糖。
所述的1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖为1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的葡萄糖，1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的半乳糖，1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的甘露糖。
所述的1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的木糖，1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的阿拉伯糖，1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的来苏糖。
具体实施方式 以下面为例a-二氯甲烷，醋酸酐/醋酸/硫酸，室温，2-20小时b-二甲基甲酰胺，碳酸铵，30℃，20小时1---6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的(图中为葡萄糖)糖2-1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的(图中为葡萄糖)糖3---1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的(图中为葡萄糖)糖。
以葡萄糖，半乳糖，甘露糖，木糖，阿拉伯糖，来苏糖为原料，按(Methodsin Carbohydrate Chemistry II)的方法制备它们的6位或5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的糖。
本发明能制备合成复杂寡糖所用的单糖中间体，这些中间体制成Schmidt试剂可用于有生物活性的寡糖的合成，这些寡糖可用于药物活性实验。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。实施例1：1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的葡萄糖的制备
6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的葡萄糖(1，30克，35.80毫摩尔)溶于50毫升二氯甲烷中，向此溶液中加入30毫升醋酸酐，30毫升醋酸和15毫升硫酸，室温下反应2小时后，加入二氯甲烷200毫升，然后在搅拌下加入少量水使过量的醋酸酐分解。加入大量的水洗涤，分层后弃去水相，然后用饱和的碳酸氢钠溶液将有机相中的酸洗去。有机相用无水硫酸钠干燥后，在真空下抽干，得到产物2，其纯度大于90％可直接用于下一步反应。将所得产物2溶于150毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入15克研细的碳酸铵于30度温度下反应20小时后，加入二氯甲烷200毫升，用水洗溶液，弃去水相，有机相在真空下抽干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到本发明方法制备出的单糖化合物3(16.0克)，总产率84％
实施例2：1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的半乳糖的制备
6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的半乳糖(4，20克，23.86毫摩尔)溶于40毫升二氯甲烷中，向此溶液中加入20毫升醋酸酐和10毫升硫酸，室温下反应6小时后，加入二氯甲烷150毫升，然后在搅拌下加入少量水使过量的醋酸酐分解。加入大量的水洗涤，分层后弃去水相，然后用饱和的碳酸氢钠溶液将有机相中的酸洗去。有机相用无水硫酸钠干燥后，在真空下抽干，得到产物5，其纯度大于90％可直接用于下一步反应。将所得产物5溶于120毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入10克研细的碳酸铵于30度温度下反应20小时后，加入二氯甲烷150毫升，用水洗溶液，弃去水相，有机相在真空下抽干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到本发明方法制备出的单糖化合物6(10.7克)，总产率84％
实施例3：1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的甘露糖的制备6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的甘露糖(7，38克，45.35毫摩尔)溶于68毫升二氯甲烷中，向此溶液中加入35毫升醋酸酐，35毫升醋酸和17毫升硫酸，室温下反应12小时后，加入二氯甲烷200毫升，然后在搅拌下加入少量水使过量的醋酸酐分解。加入大量的水洗涤，分层后弃去水相，然后用饱和的碳酸氢钠溶液将有机相中的酸洗去。有机相用无水硫酸钠干燥后，在真空下抽干，得到产物8，其纯度大于95％可直接用于下一步反应。将所得产物8溶于160毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入16克研细的碳酸铵于30度温度下反应20小时后，加入二氯甲烷200毫升，用水洗溶液，弃去水相，有机相在真空下抽干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到本发明方法制备出的单糖化合物9(21.6克)，总产率89％
实施例4：1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的阿拉伯糖的制备
5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的阿拉伯糖(10，15克，21.3毫摩尔)溶于35毫升二氯甲烷中，向此溶液中加入17毫升醋酸酐，17毫升醋酸和8毫升硫酸，室温下反应15小时后，加入二氯甲烷130毫升，然后在搅拌下加入少量水使过量的醋酸酐分解。加入大量的水洗涤，分层后弃去水相，然后用饱和的碳酸氢钠溶液将有机相中的酸洗去。有机相用无水硫酸钠干燥后，在真空下抽干，得到产物11，其纯度大于90％可直接用于下一步反应。将所得产物11溶于100毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入7克研细的碳酸铵于30度温度下反应20小时后，加入二氯甲烷130毫升，用水洗溶液，弃去水相，有机相在真空抽干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到本发明方法制备出的单糖化合物12(6.3克)，总产率74％实施例5：1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的木糖的制备
5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的木糖(13，16克，22.72毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷中，向此溶液中加入16毫升醋酸酐和8毫升硫酸，室温下反应20小时后，加入二氯甲烷100毫升，然后在搅拌下加入少量水使过量的醋酸酐分解。加入大量的水洗涤，分层后弃去水相，然后用饱和的碳酸氢钠溶液将有机相中的酸洗去。有机相用无水硫酸钠干燥后，在真空下抽干，得到产物14，其纯度大于90％可直接用于下一步反应。将所得产物14溶于80毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入8克研细的碳酸铵于30度温度下反应20小时后，加入二氯甲烷100毫升，用水洗溶液，弃去水相，有机相在真空抽干，粗产物用硅胶柱层析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)作为淋洗液淋洗，收集相应组分，得到本发明方法制备出的单糖化合物15(64克)，总产率70％
Claims (4)
1.一种制备1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖的合成方法，其特征在于：
(1)6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的五碳糖，在醋酸酐-醋酸-硫酸的体系中乙酰解2-20小时，用常规方法处理反应液，得到1、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖；
(2)1、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖溶于二甲基甲酰胺溶液中，加入等摩尔的碳酸铵于30℃下反应20小时后，常规方法处理反应液，粗产物用硅胶柱层析法精制，得到本发明方法制备出的1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖或1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖，产率在70-89％。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的6位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的六碳糖为6-O-三苯甲基-1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-吡喃型葡萄糖，6-O-三苯甲基-1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-吡喃型半乳糖，6-O-三苯甲基-1，2，3，4-四-O-苯甲酰基-吡喃型甘露糖，5位为三苯甲基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为5-O-三苯甲基-1，2，3-三-O-苯甲酰基-呋喃型木糖，5-O-三苯甲基-1，2，3-三-O-苯甲酰基-呋喃型阿拉伯糖，5-O-三苯甲基-1，2，3-三-O-苯甲酰基-呋喃来苏糖。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的1，6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖为1，6-二O-乙酰基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-吡喃型葡萄糖，1，6-二O-乙酰基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-吡喃型半乳糖，1，6-二O-乙酰基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-吡喃型甘露糖，所述的1，5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为1，5-二-O-乙酰基-2，3-二-O-苯甲酰基-呋喃型木糖，1，5-二-O-乙酰基-2，3-二-O-苯甲酰基-呋喃型阿拉伯糖，1，5-二-O-乙酰基-2，3-二-O-苯甲酰基-呋喃型来苏糖。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的1位为羟基、6位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的六碳糖为6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-吡喃型葡萄糖，6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-吡喃型半乳糖，6-O-乙酰基-2，3，4-三-O-苯甲酰基-吡喃型甘露糖，所述的1位为羟基、5位为乙酰基、其它位为苯甲酰基的五碳糖为5-O-乙酰基-2，3-二-O-苯甲酰基-呋喃型木糖，5-O-乙酰基-2，3-二-O-苯甲酰基-呋喃型阿拉伯糖，5-O-乙酰基-2，3-二-O-苯甲酰基-呋喃型来苏糖。
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