CN104387426A - 一种区域选择性合成6-o-丙烯酰基糖类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，以全苄基保护的环糊精、或单糖、或二糖及其衍生物为底物，以有机溶剂为溶剂，在催化剂和酰化剂作用下，经低温搅拌，在温和的反应条件下一锅法直接将全苄基糖伯位的苄基转化为丙烯酰基。本发明高效的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，符合绿色化学特点，为糖类衍生物大规模生成，继而应用在人类健康方面奠定了基础，还适用于单糖，或二糖的伯位丙烯酰基的区域选择性取代反应，有利糖化学应用的扩展。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及区域选择性反应，即针对全苄糖底物，选择性合成6-O-丙烯酰基单糖或二糖或全6-O-丙烯酰基环糊精衍生物的高效合成工艺，高效的反应有利于研究和应用的扩大发展。
背景技术
点击化学在有机化学中占有重大意义，因其化学选择性高、快速、原子经济性等突出优点备受化学家青睐。而巯基-烯反应(thiol-ene coupling，TEC)是近十几年来发展衍生出来的一类新型非金属催化的点击化学,它以光引发自由基反应,充分将光引发过程的优点和传统的点击反应的特点相结合,通过分子中的烯键和巯键，在特定的区域和官能团间反应,具有高度的区域选择性，且不影响大部分其他基团，对反应结构限制少，并可与多种化学合成方法并用，在材料化学、聚合物、生物分子功能化中应用广泛。同时由于其温和的反应条件，近几年逐渐引起糖生物化学家的广泛兴趣，特别是：(1)糖类的功能化修饰(2)寡糖和糖基氨基酸的合成(3)环糊精-糖簇分子的合成(4)多肽和糖基分子的糖基化。.在糖类分子上引入烯键是关键；关于高效的区域引入方法还未见报道。
环糊精(Cyclodextrin,CD)是由6,7,8或者更多D-吡喃葡萄糖单元通过1,4-糖苷键结合合成的大分子，其结构似锥形圆筒，所有的6位伯羟基在“筒”的小口端，即主面。所有的2,3位仲羟基在“筒”的大口端，即次面。其具有独特的空腔结构，能和特定的分子生成主体-客体结构。连有生物识别片段(如糖、多肽、氨基酸)的环糊精在药物传递中应用前景广阔。2010年，Seyedi等通过酯键将多肽链接到β-环糊精的主面上，合成了一系列多肽修饰的两亲性环糊精衍生物。合成的两亲性环糊精被用作氨基葡萄糖相转移载体，同时还能自主装成双分子层囊泡，用作药物在细胞表面的传输通道。2011年，Alejandro等合成了次面连接脂肪链，主面用双-氨基乙基-乙二胺为结点，合成肩臂较长且具有阳离子部分和糖基部分的两亲性环糊精衍生物。该化合物可与DNA片段自主装成为纳米粒子，并能有效地传递到相应的目标细胞中，从而用作基因治疗。2001年Fulton和Stoddart等人以烯丙基取代的β-环糊精为前体，首次利用了巯基-烯反应(TEC)合成了环糊精-糖缀合物。报道中，TEC反应成功地将底物环糊精中的七个伯位烯丙基等量地与相应的硫糖反应，生成相应的环糊精糖簇分子，并且具有良好的收率(42-84％)。其中烯丙基取代的β-环糊精的反应需至少经过四步才能获得。总之，环糊精衍生物在生物应用中的关键是环糊精带功能基团的前体的高效合成，但由于环糊精具有多羟基，反应活性差别不大，反应活性不高等结构特点，环糊精的选择性修饰在糖生物化学中仍然是一个难题。现有的此类化合物合成涉及多步保护-去保护、多次分离提纯、选择性差以及总收率不高等缺点。
而本发明合成的6-O-丙烯酰基糖类衍生物具有进行巯基-烯反应所需的烯键结构，可作为环糊精以及糖类修饰的前体分子，与相应的生物小分子如糖基分子、氨基酸等发生TEC反应。丙烯酰基的双键除参加著名的TEC反应，还可进一步转化为其他官能团，丰富了达到不同环糊精或糖类衍生物种类的途径。
本发明先用苄基保护糖类作为底物，再利用糖类伯、仲位反应活性的细微差异性，在BF3作用下，酰化剂选择性的将伯位苄基转化成带有双键的酰基，涉及一锅法合成，免去了多个保护-去保护步骤，收率高，符合绿色化学原理。
发明内容
本发明提供了一种高效且高区域选择性的方法合成了6-O-丙烯酰基单糖、或二糖、或全-6-O-丙烯酰基环糊精衍生物，以丙烯酸酐或丙烯酰氯为酰化剂，一锅法将全苄糖伯位苄基高效的转化为丙烯酰基。本法反应条件温和，具有简化反应的特色，可适用于科学研究或工业化生产。
本发明是通过以下具体技术方案实现的：
本发明是一种区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，以全苄基保护的环糊精、或单糖、或二糖及其衍生物为底物，以有机溶剂为溶剂，在催化剂和酰化剂作用下，经低温搅拌，在温和的反应条件下一锅法直接将全苄基糖伯位的苄基转化为丙烯酰基。
作为进一步地改进，本发明所述的环糊精是具有伯位苄基的环糊精，包括α,β环糊精。
作为进一步地改进，本发明所述的催化剂为三氟化硼。
作为进一步地改进，本发明所述的酰化剂为丙烯酸酐或丙烯酰氯。
作为进一步地改进，本发明所述的糖底物、酰化剂以及催化剂比例为1:6(一个单糖结构)：1(一个单糖结构)。
作为进一步地改进，本发明所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、苯中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的反应温度控制在-20-0℃，以-15-0℃为优选。
本发明的有益效果如下：
(1)利用化学的方法高效、高选择性的合成了6-O-丙烯酰基糖类衍生物；目标产物单一，无其他副产物，收率高；
(2)反应步骤简化，通过一锅法，即区域消去伯位取代基，和区域加上丙烯酰基同时进行；而其他方法需要多步保护-去保护步骤，才能达到目标产物；
(3)温度优化后在0℃时可进行，配料优化后更接近环保；酰化剂获得扩展。
(4)合成得到的产物，不是用于反应中间体，而是直接作为巯基-烯反应的合成前体，合成具有生物活性的分子，用于药物传递等应用；
(5)糖基上引入的丙烯酰基，还可转化为其他基团，丰富糖类化学,扩大了应用范围广泛。
(6)高效的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，符合绿色化学特点，为糖类衍生物大规模生成，继而应用在人类健康方面奠定了基础。
(7)发明的方法还适用于单糖，或二糖的伯位丙烯酰基的区域选择性取代反应，有利糖化学应用的扩展。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地说明：
实施例1
6-O-丙烯酰基-1,2,3,4-O-四苄基-D-半乳糖
1,2,3,4,6-五苄基-D-半乳糖(117mg,0.185mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)，在氮气保护下，加入丙烯酸酐(0.127mL,1.112mmol)，置于-15℃下，加入缓慢加入BF3(23μL,0.185mmol)，-15℃反应10h。反应结束后，饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，旋蒸，柱层析，得到6-O-丙烯酰基-1,2,3,4-O-四苄基-D-半乳糖(60mg，54.5％)
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实施例2
六(6-O-丙烯酰基-2,3-O-二苄基)-α-环糊精
全苄基α-环糊精(228mg,0.0879mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，氮气保护下，加入丙烯酸酐(0.365mL,3.16mmol)，置于-15℃下，缓慢加入TMSOTf(68μL,0.537mmol)，-15℃反应过夜。反应结束后，饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水MgSO4干燥，旋蒸，柱层析，得到六(6-O-丙烯酰基-2,3-二苄基)-α-环糊精(160mg，76.5％)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26-7.16(m,60,Ar),6.48-6.43(d,J＝17.2,6H,CH＝CH2),6.16-6.09(dd,J＝17.4,10.4,6H,CH＝CH2),5.85(d,J＝10.7,6H,CH＝CH2),5.18,4.87(dd,12H,CH2Ph),4.96(d,6H,H-1),4.58-4.33(m,12H,H-6),4.58-4.33(d,12H,CH2Ph),4.138(d,6H,H-5),4.16(dd,6H,H-3)3.82-3.72(dd,6H,H-4),3.46(dd,6H,H-2).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ＝165.88(C＝O),139.14,138.14(C-1,Ar),131.92,129.06(CH＝CH2),128.39-126.55(C,Ar),99.10(C-1),80.73(C-3),79.08(C-4),76.91(C-2),75.81,73.23(CH2Ph),69.88(C-5),63.96(C-6).
MALDI-TOF-MS.Anal.Calcdfor C138H144O36Na:2399.933Found:m/z:2399.89for[M+Na]+.
以上列举的仅是本发明的一些具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
项目资助：国家自然科学基金30870553；国家国际科技合作项目2010DFA34370；浙江省国际科技合作专项2013C14012。
Claims (9)
1.一种区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，以全苄基保护的环糊精或单糖或二糖及其衍生物为底物，以有机溶剂为溶剂，在催化剂和酰化剂作用下，经低温搅拌，在温和的反应条件下一锅法直接将全苄基糖伯位的苄基转化为丙烯酰基。
2.根据权利要求1所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述的环糊精是具有伯位苄基的环糊精，包括α,β环糊精。
3.根据权利要求1所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述的催化剂为三氟化硼(BF3)。
4.根据权利要求1所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述的酰化剂为丙烯酸酐或丙烯酰氯。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述的糖底物、酰化剂以及催化剂比例为1:6(一个单糖结构)：1(一个单糖结构)。
6.根据权利要求5所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、苯中的任意一种。
7.根据权利要求1或6所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述的反应温度控制在-20-0℃。
8.根据权利要求7所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，其特征在于，所述的反应温度控制在-15-0℃。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的区域选择性合成6-O-丙烯酰基糖类衍生物的方法，获得的6-O-丙烯酰基糖类衍生物直接用于光反应的前体，或所带双键用于其他官能团的转换。
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