CN111100102A - 一种3，4，6-o-三乙酰基-d-葡萄糖烯的制备方法 - Google Patents

一种3，4，6-o-三乙酰基-d-葡萄糖烯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种乙酰葡萄糖烯的制备方法，主要解决目前方法中试剂易挥发，气味刺激，成本高等缺点。本发明的技术方案：一种3，4，6‑O‑三乙酰基‑D‑葡萄糖烯的制备方法包括以下步骤：D‑葡萄糖在冰醋酸中经强酸催化得到全乙酰化D‑葡萄糖，全乙酰化D‑葡萄糖经溴化氢的冰醋酸溶液溴化，得到溴代全乙酰化D‑葡萄糖，溴代全乙酰化D‑葡萄糖在氯化铵溶液中用锌粉还原得到最终产品3，4，6‑O‑三乙酰基‑D‑葡萄糖烯。本发明的产物，在糖肽和其他多肽药物领域均有重要应用。

Description

一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法
技术领域
本发明涉及3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯(Tri-O-acetyl-D-glucal)的制备方法。本产品的CAS：2873-29-2。
背景技术
糖是生物体内重要的生物分子，在生物体内广泛存在，是继蛋白质和核酸之后发现的又一类重要的生命物质。长期以来对糖的结构和功能的认识远远落后于蛋白质和核酸，主要是因为糖的合成，结构分析和分离纯化比较困难，使人们对它的生物学意义认识比较肤浅。人们一直认为糖是提供能量和骨架组分的物质，直到1982年第一个动物体内的与蛋白质连接的糖被分离并鉴定出来，这些化合物被称作凝集素，在细胞膜表面广泛存在。它们通过氢键、范德华力、金属配位和疏水作用与细胞内寡糖和糖复合物如糖脂和糖肽特异性的相互作用。虽然这些相互作用相对微弱，但是它们的数量相当多从而引发了特异性的相互作用。这些发生在糖的羟基基团和蛋白质的功能性氨基酸的相互作用在辅助分子识别过程中起到重要作用，这一成果引发了人们去探究糖和糖蛋白在生物体内更多的生物学意义。
烯糖在糖基化反应中既可作为供体，也可以作为受体，重复运用这种策略使得复杂寡糖和糖缀合物的实现具有可能。烯糖一般条件下是稳定的，还可以方便的通过叠氮硝化反应转化为2-脱氧-2-氨基糖，糖基化技术的成熟为烯糖成为寡糖提供了可能的途径。
目前已知反应中，有机和生物分子化学（Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6786–6794）公开了立体选择性合成与抗肿瘤活性Z-烯炔假糖苷类化合物，南开大学硕士学位论文（徐芸，2015年）公开了烯糖的合成方法学与2,3-不饱和糖苷的合成研究，第一步会用到醋酐，醋酐刺激性较大，在生产过程中会导致操作人员流泪，第三步用到乙酸和乙酸钠，并且使用四氢呋喃作为溶剂，成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酰葡萄糖烯的制备方法。主要解决现有合成方法中的原料刺激、环境不友好、成本高等技术问题。
本发明的技术方案为：一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，包括以下步骤：D-葡萄糖在冰醋酸中经强酸催化得到全乙酰化D-葡萄糖（2），全乙酰化D-葡萄糖经溴化氢的冰醋酸溶液溴化，得到溴代全乙酰化D-葡萄糖（3），溴代全乙酰化D-葡萄糖在氯化铵溶液中用锌粉还原得到最终产品3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯。反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
具体反应步骤为：冰醋酸中滴加催化量强酸，分批加入D-葡萄糖，维持25-35℃，反应2小时，检测反应终点。50℃以下浓缩去除反应溶剂，呈油状物，加入二氯甲烷搅拌溶解，加入水，搅拌萃取，有机相再用质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去除滤渣，滤液维持室温，N2通入保护下加入质量百分浓度33%HBr/HOAC溶液，维持20-30℃反应4小时，反应结束，冷却到0-10℃，加入水，搅拌分层，有机相用质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去滤渣，滤液完全蒸干，加入甲基叔丁基醚溶解，加入石油醚搅拌结晶。过滤取滤饼，滤饼40℃以下真空抽干，得到中间体3。将中间体3溶解在二氯甲烷中，加入饱和的氯化铵溶液，加入锌粉，搅拌回流15小时，反应结束，降温，抽滤去锌粉，滤液分层，有机相用水萃取一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，加入乙醇回流，冷却结晶，得到产品4即3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯。
所述的强酸选自硫酸、高氯酸或三氟乙酸中的一种。
所述的氯化铵溶液选自质量百分浓度为10%、20%或37%中的一种。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，避免了使用刺激性较强的醋酐，使用成本低廉的氯化铵溶液，避免使用成本高昂的四氢呋喃及醋酸钠，经济效益明显，有利于放大生产。
附图说明
图1为本发明本产品的红外图谱。
图2为本发明本产品的核磁共振图谱。
具体实施方式
实施例1：
3升三口瓶加入500毫升冰醋酸，滴加3毫升浓硫酸作为催化剂，分批加入D-葡萄糖180克，维持25-35℃，反应2小时，检测反应终点。50℃以下浓缩去除反应溶剂，呈油状物，加入750毫升二氯甲烷搅拌溶解，加入700毫升水，搅拌萃取，有机相再用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去除滤渣，滤液维持室温，N2通入保护下加入350克质量百分浓度33%HBr/HOAC溶液，维持20-30℃反应4小时，反应结束，冷却到0-10℃，加入水，搅拌分层，有机相用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去滤渣，滤液完全蒸干，加入400毫升甲基叔丁基醚溶解，加入石油醚搅拌结晶。过滤取滤饼，滤饼40℃以下真空抽干，得到中间体3。将中间体3溶解在500毫升二氯甲烷中，加入200毫升质量百分浓度37%的氯化铵溶液，加入锌粉14.3克，搅拌回流15小时，反应结束，降温，抽滤去锌粉，滤液分层，有机相用300毫升水萃取一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，加入180毫升乙醇回流，冷却结晶，过滤得到产品4即3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯150克。产品的红外和核磁共振图谱见图1、2。
实施例2：
3升三口瓶加入500毫升冰醋酸，滴加3毫升浓硫酸作为催化剂，分批加入D-葡萄糖180克，维持25-35℃，反应2小时，检测反应终点。50℃以下浓缩去除反应溶剂，呈油状物，加入750毫升二氯甲烷搅拌溶解，加入700毫升水，搅拌萃取，有机相再用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去除滤渣，滤液维持室温，N2通入保护下加入350克质量百分浓度33%HBr/HOAC溶液，维持20-30℃反应4小时，反应结束，冷却到0-10℃，加入水，搅拌分层，有机相用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去滤渣，滤液完全蒸干，加入400毫升甲基叔丁基醚溶解，加入石油醚搅拌结晶。过滤取滤饼，滤饼40℃以下真空抽干，得到中间体3。将中间体3溶解在500毫升二氯甲烷中，加入200毫升质量百分浓度10%的氯化铵溶液，加入锌粉14.3克，搅拌回流15小时，反应结束，降温，抽滤去锌粉，滤液分层，有机相用300毫升水萃取一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，加入180毫升乙醇回流，冷却结晶，过滤得到产品4即3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯136克。
实施例3：
3升三口瓶加入500毫升冰醋酸，滴加3毫升高氯酸作为催化剂，分批加入D-葡萄糖180克，维持25-35℃，反应2小时，检测反应终点。50℃以下浓缩去除反应溶剂，呈油状物，加入750毫升二氯甲烷搅拌溶解，加入700毫升水，搅拌萃取，有机相再用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去除滤渣，滤液维持室温，N2通入保护下加入350克质量百分浓度33%HBr/HOAC溶液，维持20-30℃反应4小时，反应结束，冷却到0-10℃，加入水，搅拌分层，有机相用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去滤渣，滤液完全蒸干，加入400毫升甲基叔丁基醚溶解，加入石油醚搅拌结晶。过滤取滤饼，滤饼40℃以下真空抽干，得到中间体3。将中间体3溶解在500毫升二氯甲烷中，加入200毫升质量百分浓度20%的氯化铵溶液，加入锌粉14.3克，搅拌回流15小时，反应结束，降温，抽滤去锌粉，滤液分层，有机相用300毫升水萃取一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，加入180毫升乙醇回流，冷却结晶，过滤得到产品4即3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯125克。
实施例4：
3升三口瓶加入500毫升冰醋酸，滴加3毫升三氟乙酸作为催化剂，分批加入D-葡萄糖180克，维持25-35℃，反应2小时，检测反应终点。50℃以下浓缩去除反应溶剂，呈油状物，加入750毫升二氯甲烷搅拌溶解，加入700毫升水，搅拌萃取，有机相再用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去除滤渣，滤液维持室温，N2通入保护下加入350克质量百分浓度33%HBr/HOAC溶液，维持20-30℃反应4小时，反应结束，冷却到0-10℃，加入水，搅拌分层，有机相用400毫升质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤去滤渣，滤液完全蒸干，加入400毫升甲基叔丁基醚溶解，加入石油醚搅拌结晶。过滤取滤饼，滤饼40℃以下真空抽干，得到中间体3。将中间体3溶解在500毫升二氯甲烷中，加入200毫升质量百分浓度20%的氯化铵溶液，加入锌粉14.3克，搅拌回流15小时，反应结束，降温，抽滤去锌粉，滤液分层，有机相用300毫升水萃取一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，加入180毫升乙醇回流，冷却结晶，过滤得到产品4即3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯142克。

Claims (4)

1.一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：D-葡萄糖在冰醋酸中经强酸催化得到全乙酰化D-葡萄糖（2），全乙酰化D-葡萄糖经溴化氢的冰醋酸溶液溴化，得到溴代全乙酰化D-葡萄糖（3），溴代全乙酰化D-葡萄糖在氯化铵溶液中用锌粉还原得到最终产品3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯；反应式如下：
Figure 582333DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：冰醋酸中滴加催化量强酸，分批加入D-葡萄糖，维持25-35℃，反应2小时，检测反应终点；50℃以下浓缩去除反应溶剂，呈油状物，加入二氯甲烷搅拌溶解，加入水，搅拌萃取，有机相再用质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤去除滤渣，滤液维持室温，N2通入保护下加入质量百分浓度33%HBr/HOAC溶液，维持20-30℃反应4小时，反应结束，冷却到0-10℃，加入水，搅拌分层，有机相用质量百分浓度10%的碳酸钠溶液中和，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤去滤渣，滤液完全蒸干，加入甲基叔丁基醚溶解，加入石油醚搅拌结晶；过滤取滤饼，滤饼40℃以下真空抽干，得到中间体3；将中间体3溶解在二氯甲烷中，加入饱和的氯化铵溶液，加入锌粉，搅拌回流15小时，反应结束，降温，抽滤去锌粉，滤液分层，有机相用水萃取一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；浓缩至干，加入乙醇回流，冷却结晶，得到产品4即3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯。
3.根据权利要求1或2所述的一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其特征在于：所述的强酸选自硫酸、高氯酸或三氟乙酸中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种3，4，6-O-三乙酰基-D-葡萄糖烯的制备方法，其特征在于：所述的氯化铵溶液选自质量百分浓度为10%、20%或37%中的一种。
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