CN102295658A - 一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法，包括如下步骤：首先将磷酸肌酸钠粗品溶于水，过滤，再向滤液中搅拌滴加小分子溶剂，析出大量油状物；再静置沉淀后分离除去上层清液，再在油状物中搅拌滴加甲醇,析出大量晶体后，打浆析晶过滤；并将滤饼转移至反应瓶，利用小分子溶剂搅拌洗涤再过滤；最后将滤饼于40～45℃减压干燥后得到高质量的磷酸肌酸二钠盐四水化合物。本精制方法工艺条件温和，方法简单易控，效率高，产品质量稳定，能满足大规模生产需要，具有良好的社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法，尤其涉及是一种磷酸肌酸二钠盐四水化合物的精制方法。
背景技术
磷酸肌酸二钠盐（也称磷酸肌酸钠盐），是肌酸的重要衍生物，是人体内的一种高能储存物质，其四水合物（即磷酸肌酸钠）已被广泛用作各类心脏病的防治用药之一，除可作为营养品直接服用外，还可作为生化制剂广泛用于临床诊断中。目前，已被研究人员所认识的磷酸肌酸二钠盐的形态有磷酸肌酸二钠盐六水化合物和磷酸肌酸二钠盐四水化合物，而现在一般以四水合物可以直接用于制药，而六水合物的相关药学及临床研究还不完善，需要有相当的实验进行验证，制药研发成本较高。
目前磷酸肌酸二钠盐的制备方法主要有生物提取法、合成法、酶法。生物提取法以肌肉为原料，成本高；而合成法和酶法制备的磷酸肌酸二钠盐也都必须经过精制结晶才能得到合格的药用产品。然而，目前磷酸肌酸二钠盐的精制过程仍面临结晶困难的问题。
中国专利CN100488968C和CN101723972A都通过加入醇溶剂来结晶，并通过重复操作来获得所需纯度的产品。此两种方法都是得到的较容易获得结晶高含水六水合物，此种结晶虽具备药用前景，但其研究尚不成熟。
而针对磷酸肌酸二钠盐的四水合物（即磷酸肌酸钠），中国专利CN101812088A 利用制备色谱柱进行分离纯化得到磷酸肌酸钠精制品，此方法采用色谱柱来精制，不但成本高，工艺条件复杂，而且不利于工业化生产。中国专利CN101492470A 则是选用高倍量的乙醇来反复重结晶，该方法结晶时间长而用量大，需多次重复，不但成本高且时效性差。中国专利CN101486730A直接加入含水乙醇经过长时间静置来结晶，该工艺时间长，产品质量不高，收率低，不利于规模化生产。
另有《磷酸肌酸二钠盐的制备研究》（王景辉; 李梦青，中国科学院上海冶金研究所; 材料物理与化学(专业) 博士论文 2000年度）中对其精制结晶作了详细阐述，结果显示甲醇结晶最佳，乙醇超声形成晶核后可结晶，而正丙醇、异丙醇、正丁醇均产生油状物，无结晶形成。但甲醇精制结晶收率很低，乙醇超声结晶规模小，均不利于工业化生产。
以上方法均不能在低成本的条件下，得到高质量高收率的磷酸肌酸钠，且时效性不佳，部分环节难以控制，而导致产品质量不稳定，难以实现规模化生产。因此，目前急需一种成本低、工艺条件温和，方法简单可控的精制高质量高收率的磷酸肌酸钠的方法。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种成本低，工艺条件温和，方法简单可控，效率高，产品质量稳定的利用磷酸肌酸二钠盐粗品得到高质量高收率的磷酸肌酸二钠盐四水合物（磷酸肌酸钠）的方法。本发明方法中涉及的磷酸肌酸二钠盐为磷酸肌酸二钠盐四水合物，不包含磷酸肌酸二钠盐六水合物。
本发明的技术方案为：
一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将磷酸肌酸二钠盐粗品搅拌溶于1～5倍量(V / W)水中，至澄清后过滤，得到滤液；
2）向步骤1）得到的滤液中搅拌滴加3～20倍量(V / W)的小分子有机溶剂，析出油状物；
3）将步骤2）中得到的油状物静置分层1～2小时，至上清液澄清后分离上层清液，得到下层油状物；
4）向步骤3)得到下层油状物中搅拌加入2～5倍量(V / W)的甲醇,打浆析晶1～2小时，过滤得到滤饼；
5）用2～5倍量(V / W)小分子有机溶剂搅拌洗涤步骤4）得到的滤饼；
6）将经步骤5）洗涤后的滤饼于40～45℃减压干燥，得磷酸肌酸二钠盐四水化合物；
所述小分子有机溶剂为C2-C5单羟基醇中的一种或几种；或C3-C5单羰基酮中的一种或几种；
所述体积质量比(V / W)均是所述溶剂体积与磷酸肌酸二钠盐粗品质量的比值（ml/g）。
进一步，所述C2-C5单羟基醇为：乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或正戊醇。
再进一步，所述C3-C5单羰基酮为丙酮、丁酮或正戊酮。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（Ⅰ）本发明工艺方法简单，条件温和易控，时间大大缩短，工艺总时间可缩短至3～7小时，大大降低了生产成本；
（Ⅱ）本发明方法利用市场上易获得的、成本低的磷酸肌酸二钠盐粗品来精制磷酸肌酸二钠盐四水合物，对磷酸肌酸二钠盐粗品的纯度限制较少，采用本发明方法处理纯度在80%以上的磷酸肌酸二钠盐粗品，均无需重复操作即可达到相似效果；
（Ⅲ）本发明方法耐受性较强，对温度、溶剂、设备均无特别要求，无需使用色谱柱，因此成本更低；
（Ⅳ）通过本发明方法得到的产品为药学研究成熟的磷酸肌酸二钠盐四水合物，即磷酸肌酸钠，其纯度高达98%以上，可直接用于粉针剂的制备，从而可降低后续药用制剂的成本，经济效益高；
（Ⅴ）本发明方法的产品收率高达70%以上，溶剂用量少，工艺能耗少，成本低，时效性强，能满足工业化大规模生产。
具体实施方式：
通过下面实例对本发明方法作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。
实例1：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的乙醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml,析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的乙醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物13.0克，纯度99.1%，收率86.7%。
实例2：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度88.5%）15.0克，室温下加水75ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加225ml的乙醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇75ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入75ml的乙醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物10.5克，纯度99.2%，收率70.0%。
实例3：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的异丙醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的异丙醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物13.5克，纯度99.0%，收率90.0%。
实例4：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度85.1%）15.0克，室温下加水75ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加300ml的异丙醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇60ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入75ml的异丙醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物10.6克，纯度98.6%，收率70.6%。
实例5：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的正丁醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的正丁醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物13.2克，纯度99.2%，收率88.0%。
实例6：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度90.2%）15.0克，室温下加水60ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加240ml的正丁醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇75ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入45ml的正丁醇搅拌洗涤2小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.3克，纯度99.3%，收率82.0%。
实例7：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的正戊醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的正戊醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.5克，纯度99.3%，收率83.3%。
实例8：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度89.5%）15.0克，室温下加水60ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加180ml的正戊醇，析出大量油状物；将其静置2小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇45ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入60ml的正戊醇搅拌洗涤2小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物10.6克，纯度98.3%，收率70.67%。
实例9：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的正丙醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的正丙醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.6克，纯度99.3%，收率84.0%。
实例10：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度86.5%）15.0克，室温下加水60ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加180ml的正丙醇，析出大量油状物；将其静置2时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇75ml析出大量晶体，打浆析晶2小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入60ml的正丙醇搅拌洗涤2小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物11.2克，纯度98.2%，收率74.6%。
实例11：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的异丁醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的异丁醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.8克，纯度99.2%，收率85.3%。
实例12：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度95.5%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的异丁醇，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的异丁醇搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物13.2克，纯度99.8%，收率88.0%。
实例13：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度86.5%）15.0克，室温下加水75ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加300ml的丙酮，析出大量油状物；将其静置2小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇75ml析出大量晶体，打浆析晶2小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入45ml的丙酮搅拌洗涤2小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物10.8克，纯度98.1%，收率72.0%。
实例14：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的丙酮，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的丙酮搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.0克，纯度99.4%，收率80.0%。
实例15：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的丁酮，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的丁酮搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.6克，纯度99.3%，收率84.0%。
实例16：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度96.5%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的丁酮，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的丁酮搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物13.8克，纯度99.8%，收率92.0%。
实例17：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度92.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的正戊酮，析出大量油状物；将其静置1小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶1小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的正戊酮搅拌洗涤1小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物12.9克，纯度99.0%，收率86.0%。
实例18：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度98.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加45ml的正戊酮，析出大量油状物；将其静置2小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇30ml析出大量晶体，打浆析晶2小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入30ml的正戊酮搅拌洗涤2小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物14.2克，纯度99.9%，收率94.6%。
实例19：
取磷酸肌酸二钠粗品（纯度98.1%）15.0克，室温下加水15ml搅拌10分钟溶解完毕，过滤，向滤液中搅拌滴加30ml的乙醇和30ml的异丙醇，析出大量油状物；将其静置2小时后分离除去上层清液，搅拌下向油状物中滴加甲醇60ml析出大量晶体，打浆析晶2小时，过滤；滤饼转移至反应瓶，加入45ml的乙醇-异丙醇（5:5）混合溶剂搅拌洗涤2小时，过滤，滤饼于40～45℃减压干燥后得磷酸肌酸二钠盐四水化合物14.5克，纯度99.8%，收率96.6%。
Claims (3)
1.一种磷酸肌酸二钠盐的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
将磷酸肌酸二钠盐粗品搅拌溶于1～5倍量(V / W)水中，至澄清后过滤，得到滤液；
向步骤1）得到的滤液中搅拌滴加3～20倍量(V / W)的小分子有机溶剂，析出油状物；
将步骤2）中得到的油状物静置分层1～2小时，至上清液澄清后分离上层清液，得到下层油状物；
向步骤3)得到下层油状物中搅拌加入2～5倍量(V / W)的甲醇,打浆析晶1～2小时，过滤得到滤饼；
5）用2～5倍量(V / W)小分子有机溶剂搅拌洗涤步骤4）得到的滤饼；
6）将经步骤5）洗涤后的滤饼于40～45℃减压干燥，得磷酸肌酸二钠盐四水化合物；
所述小分子有机溶剂为C2-C5单羟基醇中的一种或几种；或C3-C5单羰基酮中的一种或几种；
所述体积质量比(V / W)均是所述溶剂体积与磷酸肌酸二钠盐粗品质量的比值（ml/g）。
2.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐的精制方法，其特征在于，所述C2-C5单羟基醇为：乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或正戊醇。
3.根据权利要求1所述的磷酸肌酸二钠盐的精制方法，其特征在于，所述C3-C5单羰基酮为丙酮、丁酮或正戊酮。
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