CN106831858B - 一种磷酸肌酸钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种磷酸肌酸钠的制备方法，该方法是以磷酸肌酸钠开环中间体为原料，加入氢氧化钠调pH值，加入二乙醇胺，升温后降温，加入活性炭，过滤后，加入无水乙醇，静置，过滤，得到磷酸肌酸钠；得到磷酸肌酸钠中肌酸含量大于0小于等于0.1％，肌酐含量大于0小于等于0.1％，磷酸肌酸酐含量大于0小于等于0.05％；产品质量显著提高；本发明得到的磷酸肌酸钠，还解决了现有技术获得的磷酸肌酸钠流动性差的问题。

Description

一种磷酸肌酸钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磷酸肌酸钠新的制备方法。

背景技术

磷酸肌酸是人体内自有的活性物质，专为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保护作用的药物，在心脏手术全程中，可作为减少缺血性心肌损害、室性心律失常和改善改善衰竭的重要治疗药物。尤其是在心肌梗塞溶栓疗法和经皮冠状动脉腔内成形术(冠脉内支架)及冠脉搭桥等治疗方法的广泛应用后，更带动了磷酸肌酸市场的快速增长，成为心肌保护和能量补充剂——二磷酸果糖的替代产品。2009年，“缺血状态下的心肌代谢异常”增补进磷酸肌酸的适应症，由于此类疾病在临床多种科室均可能出现，产品外延得到明显拓展，磷酸肌酸正式成为一个全科品种。此外磷酸肌酸作为机体内的一种内源性物质，有着极高的安全性。它是少有的孕妇也可使用的注射药物，临床使用多年未见严重不良反应报告，临床疗效确切，安全性高。

磷酸肌酸钠盐作为一种心肌保护药，已广泛用于心肌缺血、心室肥厚、心肌梗塞及心衰等各类心脏病的预防和辅助治疗，由于其疗效好、无任何毒副作用，所以其医疗价值居同类药物之首。以磷酸肌酸钠为原料的制剂，在临床上以注射剂为主，因此，研究提高磷酸肌酸钠原料的质量，是很多医药工作者的研究重点工作之一。

发明内容

基于上述原因，申请人研究发现，一种磷酸肌酸钠新的制备方法，该方法为：以磷酸肌酸钠开环中间体为原料，加入氢氧化钠调pH值，加入二乙醇胺，升温后降温，加入活性炭，过滤后，加入无水乙醇，静置，过滤，得到磷酸肌酸钠。得到磷酸肌酸钠中肌酸含量大于0小于等于0.1％，肌酐含量大于0小于等于0.1％，磷酸肌酸酐含量大于0小于等于0.05％；产品质量显著提高；本发明得到的磷酸肌酸钠，还解决了现有技术获得的磷酸肌酸钠流动性差的问题。

本发明通过下述方案实现的。

一种磷酸肌酸钠的制备方法，以磷酸肌酸钠开环中间体为原料，加入氢氧化钠调pH值，加入二乙醇胺，升温后降温，加入活性炭，过滤后，加入无水乙醇，静置，过滤，得到磷酸肌酸钠。

优选的磷酸肌酸钠的制备方法为：取注射用水，加入磷酸肌酸钠开环中间体，10℃～30℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值，加入二乙醇胺，升温至40℃-50℃，搅拌30-40分钟，降温至10℃-20℃，加入1-3‰活性炭，搅拌吸附25-35分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积5-9倍无水乙醇，搅拌，0℃-10℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，20℃～40℃真空干燥，即得。

其中5％氢氧化钠溶液调节pH值至9.5～10.5。

本发明所述5％氢氧化钠溶液为质量百分浓度，具体：质量百分浓度为5％氢氧化钠水溶液。

其中加入的二乙醇胺是磷酸肌酸钠开环中间体重量的0.20-0.65倍。

优选的磷酸肌酸钠的制备方法为：取注射用水，加入磷酸肌酸钠开环中间体，20℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入磷酸肌酸钠开环中间体重量0.45倍的二乙醇胺，升温至45℃，搅拌35分钟，降温至15℃，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍的无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得。

其中磷酸肌酸钠中肌酸含量大于0小于等于0.1％，肌酐含量大于0小于等于0.1％，磷酸肌酸酐含量大于0小于等于0.05％。

其中磷酸肌酸钠中总杂质含量大于0小于等于0.5％。

本发明制备方法得到的磷酸肌酸钠含量为99％-101％(标示含量)。

本发明所述的磷酸肌酸钠开环中间体购自海口奇力制药股份有限公司，批号20160306。

本发明所述的磷酸肌酸钠：N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠水合物，其分子结构中含有四个分子结晶水，结构式如下：

具体实施例

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。

本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。

一、对比试验

对照组：取注射用水20ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体20g，20℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍的无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得18.1g。

试验1组：本发明实施例1。

试验2组：本发明实施例2。

试验3组：本发明实施例3。

试验4组：本发明实施例4。

试验5组：本发明实施例5。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo，HyPERSIL GOLD，C₁₈，250mm×4.6mm，5μm；或效能相当的色谱柱)；以含0.2％磷酸二氢钾和0.1％四丁基氢氧化铵的溶液(用磷酸调pH值至6.6)为流动相，检测波长为210nm。取磷酸肌酸钠对照品、肌酸对照品与肌酐对照品各适量，置同一量瓶中，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中分别含1mg、7.5μg和7.5μg的溶液，作为系统适用性溶液，取20μl注入液相色谱仪，出峰顺序依次为肌酸、肌酐、磷酸肌酸钠，理论板数按磷酸肌酸钠峰计算不得低于2000，肌酸峰与肌酐峰的分离度应大于3.0。

测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取磷酸肌酸钠对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【有关物质】临用新制。取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液5ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。另取肌酸与肌酐、磷酸肌酸酐对照品各适量，分别精密称定，置同一量瓶中，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含7.5μg的溶液，作为杂质对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取灵敏度溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使磷酸肌酸峰的信噪比大于10，再精密量取供试品溶液、杂质对照品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液两个主峰保留时间相同的色谱峰，按外标法分别以峰面积计算。

试验结果：见表1。

表1不同磷酸肌酸钠原料的杂质谱比较

试验结论：上述试验表明，本发明制备方法得到的磷酸肌酸钠的杂质肌酸、肌酐、磷酸肌酸酐含量以及总杂质的含量都显著低于对照组磷酸肌酸钠；本发明制备方法得到的磷酸肌酸钠具有更好的流动性。

二、冷热循环试验

试验组：见试验一。

试验方法：取不同试验组磷酸肌酸钠1g，加入注射用水150ml，溶解完全，试验方法：取磷酸肌酸钠溶液，置于40℃存放24h，于室温存放24h，再于-5℃存放24h，依次循环3次，按照试验1的检测方法进行检测。

试验结果见表2。

表2不同磷酸肌酸钠原料的杂质谱比较

试验结论：经过冷热循环试验后，对照组的磷酸肌酸钠肌酸含量、肌酐含量、磷酸肌酸酐含量、总杂质含量显著增加，磷酸肌酸钠含量下降，而本发明制备方法得到的磷酸肌酸钠各杂质以及主成分的含量几乎没有变化，充分说明本发明制备方法具有有益的技术效果。

制备实施例

实施例1

取注射用水200ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体200g，10℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值9.5，加入二乙醇胺40g，升温至40℃，搅拌30分钟，降温至10℃，加入1‰活性炭，搅拌吸附25分钟，过滤，向溶液中加入5倍溶液体积的无水乙醇，搅拌，0℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，20℃真空干燥，即得磷酸肌酸钠193.7g。

实施例2

取注射用水300ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体300g，30℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10.5，加入二乙醇胺195g，升温至50℃，搅拌40分钟，降温至20℃，加入3‰活性炭，搅拌吸附35分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积的9倍乙醇，搅拌，10℃析晶，过滤，结晶用无水乙醇洗涤，40℃真空干燥，即得磷酸肌酸钠276.2g。

实施例3

取注射用水250ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体250g，20℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入112.5g二乙醇胺，升温至45℃，搅拌35分钟，降温至15℃，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍的无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得磷酸肌酸钠235.1g。

实施例4

取注射用水2500ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体2500g，20℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入1125g的二乙醇胺，升温至45℃，搅拌35分钟，降温至15℃，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍的无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得磷酸肌酸钠2349.7g。

实施例5

取注射用水5000ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体5000g，20℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入2250g的二乙醇胺，升温至45℃，搅拌35分钟，降温至15℃，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍的无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得磷酸肌酸钠4574.2。

实施例6

取注射用水10000ml，加入磷酸肌酸钠开环中间体10000g，20℃搅拌溶解，加入5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入4500g的二乙醇胺，升温至45℃，搅拌35分钟，降温至15℃，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍的无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得磷酸肌酸钠9132.7g。

卡尔－费休氏法测定水分，含结晶水22.01％.

所述实施例包括但不限于上述。

Claims (6)

1.一种磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于：

取注射用水，加入磷酸肌酸钠开环中间体，10℃-30℃搅拌溶解，加入质量百分浓度为5％氢氧化钠溶液调pH值，加入二乙醇胺，升温至40℃-50℃，搅拌30-40分钟，降温至10℃-20℃，加入1～3‰活性炭，搅拌吸附25-35分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积的5-9倍乙醇，搅拌，0℃～10℃析晶，过滤，结晶用无水乙醇洗涤，20℃-40℃真空干燥，即得；

其中5％氢氧化钠溶液调节pH值至9.5～10.5；

其中加入的二乙醇胺是磷酸肌酸钠开环中间体重量的0.20-0.65倍。

2.根据权利要求1所述的一种磷酸肌酸钠的制备方法，其特征在于：取注射用水，加入磷酸肌酸钠开环中间体，20℃搅拌溶解，加入质量百分浓度为5％氢氧化钠溶液调pH值10，加入磷酸肌酸钠开环中间体重量0.45倍的二乙醇胺，升温至45℃，搅拌35分钟，降温至15℃，加入2‰活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤，向溶液中加入溶液体积7倍无水乙醇，搅拌，5℃析晶，过滤，结晶用乙醇洗涤，30℃真空干燥，即得。

3.根据权利要求1所述的一种磷酸肌酸钠的制备方法，其中磷酸肌酸钠中肌酸含量大于0小于等于0.1％，肌酐含量大于0小于等于0.1％，磷酸肌酸酐含量大于0小于等于0.05％。

4.根据权利要求1所述的一种磷酸 肌酸钠的制备方法，其中磷酸肌酸钠中总杂质含量大于0小于等于0.5％。

5.根据权利要求2所述的一种磷酸肌酸钠的制备方法，其中磷酸肌酸钠中肌酸含量大于0小于等于0.1％，肌酐含量大于0小于等于0.1％，磷酸肌酸酐含量大于0小于等于0.05％。

6.根据权利要求2所述的一种磷酸 肌酸钠的制备方法，其中磷酸肌酸钠中总杂质含量大于0小于等于0.5％。