CN101987099A - 注射用奥美拉唑钠及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。所述制剂由奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和无菌注射用水配成，经冻干制成注射用奥美拉唑钠。其制备方法是将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠用无菌注射用水溶解，加无菌注射用水至2000ml，调节pH值后，经活性炭脱色、精滤、冻干后制得。本发明所提供的注射用奥美拉唑钠具有水分含量低、稳定性好等特点。

Description

注射用奥美拉唑钠及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。

背景技术

注射用奥美拉唑钠，其化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐一水合物，其结构式如下所示：

奥美拉唑为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于其强大的抑酸作用，因此不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸(DCAMP)刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。奥美拉唑的注射剂在临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎等疾病。

目前上市的静脉给药的奥美拉唑制剂为冻干粉针剂，配专用溶媒。但是现有的冻干粉配成溶液后存在澄清度不好、稳定性不好等缺点。

CN100998593公开了一种稳定的注射用奥美拉唑钠制剂，包括奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸、甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成，其配方是：奥美拉唑钠20-80g(以奥美拉唑计)、乙二胺四乙酸0.5-8g、甘露醇50-500g。该制剂使用了甘露醇作为赋形剂，以增加冻干粉的机械强度，以及保持良好的外形；使用乙二胺四乙酸作为金属螯合剂，减少金属离子对活性药物自身氧化的催化作用。甘露醇本身具有一定的吸水性，在处方中加入，增加了冻干粉针的水分，使得冻干粉不稳定。

CN101229133公开了一种奥美拉唑的冻干粉针制剂，包括奥美拉唑钠和注射用水，含甘露醇或不含甘露醇，其制备方法中使用柠檬酸调节pH值，另一方面，柠檬酸对金属离子有螯合作用。但经试验表明虽然柠檬酸有一定的螯合作用，但作用效果小，该冻干粉针配成溶液后存在澄明度不好等缺点。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种注射用奥美拉唑钠制剂，该制剂具有水分含量低、稳定性好等特点，使用专用溶媒溶解后溶液的澄明度好。

本发明提供的技术方案是：

一种注射用奥美拉唑钠制剂，包括：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)                       40g

乙二胺四乙酸二钠                              0.5g

无菌注射用水                                  加至2000mL

冷冻干燥后制成                                   1000瓶

所述冷冻干燥为：-45℃下预先冷冻2～3小时，然后在-45～-15℃下真空干燥8～12小时，然后再在-15～-25℃下真空干燥45～55小时。

溶剂的确定

奥美拉唑在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中几乎不容。因此优先考虑了无菌注射用水。经试验，0.5g奥美拉唑钠能溶于10ml的无菌注射用水中，且长期放置无析出，重要的是在制成冻干粉针后，其pH值适合人体静脉注射。

金属离子螯合剂的确定

为了减少或防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，向奥美拉唑制剂加入金属离子螯合剂，选择乙二胺四乙酸二钠，其理由是乙二胺四乙酸二钠即具有金属离子螯合作用，也具有使溶液澄明的作用，因此特别适合本制剂使用。对加入螯合剂和未加螯合剂的样品在模拟加速试验的条件下放置5d，考察性状及含量与有关物质等指标。试验结果如下：

结果表明，未加螯合剂的样品在加速5d后含量显著下降，有关物质也大量增加，相反加入螯合剂的样品的含量和有关物质变化小，因此螯合剂乙二胺四乙酸二钠能够有效防止金属离子对药物自身氧化的催化作用。

冻干工艺研究

通过试验(热电偶探头测温)，确定其共晶点为-10℃。将预冻温度设置在-45℃，这样使样品被快速冷冻并固定在搁板上。考虑其共熔点及搁板传热影响，将一次干燥温度定为-45～-15℃，在真空条件下，干燥8～12小时，在上述温度下干燥，水分的升华量及速率较大，冻干效率高。考虑到奥美拉唑钠的热稳定性，将二次干燥温度定在-15～25℃，真空条件下干燥45～55小时，保证了冻干制剂的质量，也使样品仅含少量水份。

按照本发明相同处方的五个样品进行试验，其水份的结果如下：

上述结果表明，样品在上述冻干工艺下进行冷冻干燥，制得的冻干粉针的水分变化小，且水分含量低。

活性炭用量的确定

取处方量的奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，加入适量无菌注射用水，搅拌溶解，并用NaOH溶液(0.5mol/L)调节pH值至10.5～11.5；无菌注射用水稀释至2000ml，混合均匀。将上述溶液均分为5份，每份400ml。每份加入不同溶液体积比例的活性炭，分别按溶液体积(mL)比例的0％、0.1％、0.2％、0.3％和1％加入活性炭的量(g)进行考察，搅拌15min，过滤脱碳。分别依次经0.45μm及0.22μm的微孔滤膜除菌过滤。收集滤液并灌装于10ml的西林瓶中，每瓶灌装2ml，半压塞，冷冻干燥。按照上述冻干工艺进行冻干，考察样品外观、含量、pH值，比较各处方指标的变化。实验结果如下表所示。

结果表明，活性炭用量增加，奥美拉唑钠的含量有所下降，活性炭对奥美拉唑钠有一定的吸附作用。当活性炭的用量控制在0.1～0.2％时，按处方量投料，制得的奥美拉唑钠冻干粉含量能达到要求，冻干粉的外观、澄明度、pH值等指标也不会明显受活性炭的影响。

pH值的确定

奥美拉唑钠在酸性或中性的环境中易分解，而在碱性条件下是稳定。按照本发明的试验奥美拉唑钠在10.5～11.5之间是稳定的，这一pH值也适合人体静脉注射。

本发明还提供了一种注射用奥美拉唑钠制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠加入至无菌注射用水中，完全溶解，用无菌注射用水加至2000mL，制得奥美拉唑钠溶液；

2)将步骤1)所得溶液用0.5mol/L的氢氧化钠调pH值至10.5～11.5，加入0.1～0.2％的活性炭，经精滤后制得滤液；

3)将步骤2)所得滤液分装入瓶中，进行冷冻干燥，制得奥美拉唑钠冻干粉针剂。冷冻干燥过程为：-45℃下预先冷冻2～3小时，然后在-45～-15℃下真空干燥8～12小时，然后再在-15～-25℃下真空干燥45～55小时。

本发明所述的注射用奥美拉唑钠制剂能用于治疗胃肠道疾病，例如十二指肠溃疡、胃溃疡或反流性食管炎等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

注射用奥美拉唑钠制剂由以下配方组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g

乙二胺四乙酸二钠        0.5g

无菌注射用水            加至2000mL    

冷冻干燥后制成          1000瓶

制备步骤包括：

1)将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠加入至无菌注射用水中，完全溶解，用无菌注射用水加至2000mL，制得奥美拉唑钠溶液；

2)将步骤1)所得溶液用0.5mol/L的氢氧化钠调pH值至11.10，加入溶液体积0.1％的活性炭，经精滤后制得滤液；

3)将步骤2)所得滤液分装入瓶中，进行冷冻干燥，制得奥美拉唑钠冻干粉针剂。冷冻干燥过程如下：

将样品在-45℃预先冷冻2小时，样品快速冷冻在搁板上。真空条件下，进行一次干燥，干燥10小时后，温度升至-15℃；在真空条件、温度不超过25℃下，进行二次干燥，干燥50小时。冻干结束后，将样品全压塞出箱，经轧铝塑盖，检验，包装成注射用奥美拉唑钠注射液成品。

取上述成品1份，加入专用溶媒(一水合枸橼酸、聚乙二醇400、注射用水)，检查澄明度合格。

实施例2

注射用奥美拉唑钠制剂由以下配方组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g

乙二胺四乙酸二钠        0.5g

无菌注射用水            加至2000mL

冷冻干燥后制成          1000瓶

制备步骤包括：

1)将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠加入至无菌注射用水中，完全溶解，用无菌注射用水加至2000mL，制得奥美拉唑钠溶液；

2)将步骤1)所得溶液用0.5mol/L的氢氧化钠调pH值至10.60，加入溶液体积0.15％的活性炭，经精滤后制得滤液；

3)将步骤2)所得滤液分装入瓶中，进行冷冻干燥，制得奥美拉唑钠冻干粉针剂。冷冻干燥过程如下：

将样品在-45℃预先冷冻2.5小时，样品快速冷冻在搁板上。真空条件下，进行一次干燥，干燥11小时后，温度升至-15℃；在真空条件、温度不超过25℃下，进行二次干燥，干燥50小时。冻干结束后，将样品全压塞出箱，经轧铝塑盖，检验，包装成注射用奥美拉唑钠注射液成品。

取上述成品1份，加入专用溶媒(一水合枸橼酸、聚乙二醇400、注射用水)，检查澄明度合格。

Claims (8)

1.一种注射用奥美拉唑钠制剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂由以下配方组成：

奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g

乙二胺四乙酸二钠        0.5g

无菌注射用水            加至2000mL

冷冻干燥后制成          1000瓶

2.一种制备如权利要求1所述注射用奥美拉唑钠制剂的方法，包括以下步骤：

1)将所述量的奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠加入至无菌注射用水中，完全溶解，用无菌注射用水加至2000mL，制得奥美拉唑钠溶液；

2)将步骤1)所得溶液调pH值至10.5～11.5，加入活性炭，经精滤后制得滤液；

3)将步骤2)所得滤液分装入瓶中，进行冷冻干燥，制得奥美拉唑钠冻干粉针剂；所述冷冻干燥为：-45℃下预先冷冻2～3小时，然后在-45～-15℃下真空干燥8～12小时，然后再在-15～25℃下真空干燥45～55小时。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤2)使用氢氧化钠溶液进行pH值调节。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.01～1mol/L。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤2)加入所述活性炭的重量为溶液体积的0.1～0.2％。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤3)所述的冷冻干燥为：-45℃下预先冷冻2.5小时，然后在-45～-15℃下真空干燥10小时，然后再在-15～25℃下真空干燥50小时。

7.一种如权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠制剂的用途，其特征在于用于制备治疗胃肠道疾病的药物。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征是所述胃肠道疾病为十二指肠溃疡、胃溃疡或反流性食管炎。