CN103316001A - 注射用奥美拉唑钠组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用奥美拉唑钠组合物，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：奥美拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。本发明提供的注射用奥美拉唑钠组合物，提高了奥美拉唑钠的治疗效果；避免了褪黑素因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小褪黑素的首过效应；减少了褪黑素的用药剂量；速释和缓释相结合的给药设计，符合褪黑素的分泌特点，解决了褪黑素的半衰期短，提高了产品的生物利用度；对奥美拉唑钠治疗胃溃疡有增效作用，将两者组合后不仅能治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高奥美拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了奥美拉唑钠的用量，降低了奥美拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。

Description

注射用奥美拉唑钠组合物

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用奥美拉唑钠组合物，更具体的，涉及一种含有奥美拉唑钠、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H. pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。此外，药物，应激，激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。

胃腔内，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质，具有较强的侵蚀性；胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用，可破坏胃壁上的蛋白质，然而，在这些侵蚀因素的存在下，胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因为胃、十二指肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。我们将胃酸及胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机制，而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。目前认为，正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。但是，当某些因素损害了保护机制中的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明，幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因，胃酸在溃疡形成中起关键作用。

奥美拉唑钠，1979年由瑞典Astra制药公司合成，是一种特异性胃粘膜壁细胞质子泵H+/K+-ATP酶抑制剂，胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与K+小管内交换，H+/K+-ATP酶抑制剂阻断了胃酸分泌的最后通道，从而达到抑制胃酸分泌的目的。奥美拉唑钠具有消除症状迅速和溃疡愈合率高的优点。

褪黑素(Melatonin，褪黑素，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。褪黑素的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，乃松果体钙化所致。褪黑素具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠、觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。褪黑素虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用奥美拉唑钠组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用奥美拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：奥美拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现单一的褪黑素对胃溃疡不能起任何治疗作用，但它同奥美拉唑钠组合后对奥美拉唑钠治疗胃溃疡有增效作用，将两者组合后不仅能治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高奥美拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了奥美拉唑钠的用量，降低了奥美拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。经进一步研究，申请人发现在人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，减轻应激对机体造成的损伤，利于胃溃疡愈合。

本发明的另一个目的是提供一种注射用奥美拉唑钠组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以奥美拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.5%～15%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为1%～35%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将奥美拉唑钠和奥美拉唑钠组分量3.75%的依地酸二钠加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.5%～15%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为1%～35%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值至11.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥美拉唑钠，计每瓶40mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

一种注射用奥美拉唑钠组合物治疗胃溃疡的应用，在临床上不仅治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高奥美拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了奥美拉唑钠的用量，降低奥美拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。

本发明的有益效果为：

本发明提供的组合物有以下优点：1）提高了奥美拉唑钠的治疗效果；2）避免了褪黑素因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小褪黑素的首过效应；3）减少了褪黑素的用药剂量；4）速释和缓释相结合的给药设计，符合褪黑素的分泌特点，解决了褪黑素的半衰期短，提高了产品的生物利用度；5）对奥美拉唑钠治疗胃溃疡有增效作用，将两者组合后不仅能治疗胃溃疡，加速溃疡愈合，提高奥美拉唑钠对胃溃疡的治疗效果，缩短疗程，还减少了奥美拉唑钠的用量，降低了奥美拉唑钠的副作用，且可提高人体免疫力。经进一步研究，我们发现在人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于胃溃疡愈合。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同40mg奥美拉唑钠组合为最优。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例一、注射用奥美拉唑钠组合物冻干粉针剂的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将处方量的奥美拉唑钠和处方量的依地酸二钠加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入1g褪黑素搅拌均匀，制得药液a；

b）将3g褪黑素和处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%，制得药液b；

c）混合上述a、b组药液后加入NaOH溶液调节pH值11.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，然后再用钛棒滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜除菌过滤，检测中间体含量，确定装量；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，全压塞，出箱，轧盖，包装。

实施例二、注射用奥美拉唑钠组合物冻干粉针剂的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将处方量的奥美拉唑钠和处方量的依地酸二钠加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入2g褪黑素搅拌均匀，制得药液a；

b）将6g褪黑素和处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%，制得药液b；

c）混合上述a、b组药液后加入NaOH溶液调节pH值11.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，然后再用钛棒滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜除菌过滤，检测中间体含量，确定装量；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，全压塞，出箱，轧盖，包装。

实施例三、注射用奥美拉唑钠组合物冻干粉针剂的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将处方量的奥美拉唑钠和处方量的依地酸二钠加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.5g褪黑素搅拌均匀，制得药液a；

b）将1.5g褪黑素和处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%，制得药液b；

c）混合上述a、b组药液后加入NaOH溶液调节pH值11.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，然后再用钛棒滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜除菌过滤，检测中间体含量，确定装量；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，全压塞，出箱，轧盖，包装。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的生产工艺制备供注射用奥美拉唑钠药物组合物制剂。

实验资料

实验方法按徐淑云等《药理实验方法学》进行，取雌、雄各半小鼠50只，禁食不禁水24h后，随机分为5组，对照组1(蒸馏水)，对照组2(注射用奥美拉唑钠)，治疗组1(实施例一)、治疗组2(实施例二)、治疗组3(实施例三)，腹腔给药一次。10分钟后，将小鼠四肢固定于鼠板上，垂直侵入23±0.5℃水中。浸入深度至剑突水平，12h后取出，颈椎脱位处死。打开腹腔，结扎贲门和幽门并经胃壁向胃腔内注入1%的甲醛液2ml，将胃取出侵入1%甲醛液中，30min后沿胃大弯剖开，解剖显微镜下计数胃部出现的溃疡点数目，以判断奥美拉唑钠对小鼠水浸应激性溃疡模型的作用。结果如下表：

通过对小鼠水浸应激性溃疡模型的作用试验结果，可以看出，实施例一、二、三制得的奥美拉唑钠褪黑素组合物均对溃疡有良好的治疗作用，治疗组1、2、3的治愈率比单用奥美拉唑钠（对照组2）高，对胃溃疡有良好的治疗效果，并且能修复溃疡面积，且治疗组1、2、3的治疗时间比单用奥美拉唑钠（对照组2）的用药量少30%。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种注射用奥美拉唑钠组合物，其特征在于，该组合物的主药为：奥美拉唑钠、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

2.一种权利要求1所述组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以奥美拉唑钠、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.5%～15%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为1%～35%。

3.一种生产权利要求2所述注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将奥美拉唑钠和奥美拉唑钠组分量3.75%的依地酸二钠加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.5%～15%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为1%～35%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值至11.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥美拉唑钠，计每瓶40mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

4.一种权利要求1所述注射用奥美拉唑钠组合物治疗胃溃疡的应用。