CN102612373B - 消化器官疾病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种消化器官疾病的治疗剂及预防剂。氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐，由于能够促进消化道粘膜组织的创伤治愈，所以作为消化器官疾病的治疗剂或预防剂有用。另外，将(a)氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐、及(b)氨基酸序列以Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐组合给药时，这些药物协同地发挥作用，可以显著地促进消化道粘膜组织的创伤治愈。

Description

消化器官疾病治疗剂
技术领域
本发明涉及一种含有氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗剂或预防剂。另外，本发明还涉及一种含有(a)氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐、及(b)氨基酸序列以Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗剂或预防剂。
背景技术
消化道是负责食物消化和营养物吸收的脏器，维持生命所必需的营养素通过肠管的粘膜组织被摄取。但是，由于病理性损伤或外科损伤，导致消化道的粘膜组织萎缩、膜组织中产生溃疡，引起消化道的功能障碍，肠管粘膜的通透性异常亢进。另外，已知由暴露于强的放射线、肠管手术、药剂等破坏细胞增殖的刺激也导致消化道的粘痕组织萎缩。如上所述，如果消化道受到侵袭、萎缩则引起严重的消化道障碍，因此期望消化道的迅速治愈及消化道的功能迅速恢复。
另一方面，氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽(以下称作“SSSR”)为胰岛素样生长因子-1的部分肽，另外，氨基酸序列以Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽(以下称作“FGLM-NH2”)为物质P的C末端侧的四肽。作为并用SSSR和FGLM-NH2的药物的用途，在眼科领域中报道了用作角膜障碍的治疗剂，另外在皮肤领域中报道了用作皮肤创伤的治疗剂(专利文献1)。
但是，对于针对消化器官疾病，分别单独给与SSSR、FGLM-NH2、或同时给与SSSR和FGLM-NH2时显示何种药理作用，完全没有研究。
专利文献1：日本特开2003-231695号公报
发明内容
探索作为消化道粘膜的萎缩、消化道的功能障碍、消化膜的创伤等消化器官疾病的治疗剂及预防剂有用的新型药物是非常有趣的课题。
本发明人等通过使用小肠粘膜组织细胞进行药理试验，发现SSSR促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动、进而发挥消化道损伤的恢复等对消化器官疾病的治疗优异的效果，从而完成了本发明。进而，发现并用SSSR和FGLM-NH2时，即使SSSR为低浓度这些药物也会协同地发挥作用，显著地促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动。
即，本发明涉及一种含有SSSR或其药学上允许的盐、及FGLM-NH2或其药学上允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗剂或预防剂，另外，本发明涉及一种含有(a)氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐、及(b)氨基酸序列以Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐作为有效成分的消化器官疾病的治疗剂或预防剂。
本发明中，作为药物允许的盐类，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，对于SSSR来说，较优选乙酸盐、三氟乙酸盐，对于FGLM-NH2来说，较优选盐酸盐、三氟乙酸盐。
本发明中，作为消化器官，可以举出例如食道、胃、十二指肠、小肠、大肠等器官，作为消化器官疾病，可以举出例如溃疡性或炎症性消化器官疾病、由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病、消化道切除、暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或先天性消化吸收障碍等各种疾病。此处溃疡性消化器官疾病中不仅包括消化性溃疡，还包括糜烂和急性溃疡等急性粘膜病变。
另外，期待本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂对由肠炎、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、溃疡性大肠炎等炎症性疾病引起的粘膜病态和倾倒症候群的治疗或预防也有效，进而，也可以促进外科性侵袭的治愈和改善消化道功能。
本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂等，可以利用常用的技术将它们制剂化。
例如为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂时，可以根据需要使用下述物质进行制备：乳糖、甘露糖醇、淀粉、晶态纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂；硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂；淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂；羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等涂布剂；对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂；甜味剂、酸味剂、香料等矫味矫臭剂等。
另外，为注射剂等非口服制剂时，可以根据需要使用下述物质进行制备：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯(Polyoxyl40Stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、羟基苯甲酸酯等防腐剂等。
本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂的给药量可以根据症状、年龄、剂形等适当选择。例如对于口服制剂来说，将SSSR或其药学上允许的盐制成单剂时，通常可以每1日1次或分多次给与0.01～5000mg、优选0.01～1000mg。另外，并用SSSR或其药学上允许的盐和FGLM-NH2或其药学上允许的盐时，对于SSSR或其药学上允许的盐来说，通常可以每1日1次或分多次给与0.0001～500mg、优选0.001～100mg，另外，对于FGLM-NH2或其药学上允许的盐来说，通常可以每1日1次或分多次给与0.001～5000mg、优选0.01～1000mg。
根据药理试验的结果，SSSR的盐具有促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动的效果。因此，SSSR或其药学上允许的盐可以期待作为多种消化器官疾病的治疗剂或预防剂发挥效果，所述多种消化器官疾病包括溃疡性或炎症性消化器官疾病、由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病、消化道切除、暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或先天性消化吸收障碍等。
另外，并用SSSR的盐和FGLM-NH2的盐时，这些药物协同地发挥作用，结果即使在无法以SSSR单剂促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动的低浓度下，也可以显著地促进消化道粘膜组织细胞的细胞移动，因此并用SSSR或其药学上允许的盐和FGLM-NH2或其药学上允许的盐对消化器官疾病的治疗或预防有用。
具体实施方式
以下给出药理试验的结果及制剂例，这些例子用于更好地理解本发明，不限定本发明的范围。
1、药理试验[对来自消化道粘膜组织的细胞的细胞移动的作用]
使用来自人结肠癌的细胞株即Caco-2细胞，按照以下方法研究对细胞移动的影响。
(实验方法)
在用IV型胶原蛋白涂布的24孔板上在每1个孔中接种1×105个Caco-2细胞，直至覆盖其整个面，用含有10％FBS的DMEM培养基培养。使用刮刀在细胞层中引入切口，用棉棒制作无细胞区域，用含有1％FBS的DMEM培养基清洗后，在含有各受试化合物的同一培养基中、在37℃·5％CO2的条件下培养18小时。在添加受试化合物前及添加受试化合物18小时后拍摄照片，比较一定区域内添加受试化合物18小时后的细胞伸展面积，由此研究对Caco-2细胞的细胞移动的影响。另外，在不含受试化合物的培养基中同样地进行培养，将其作为对照。
(结果)
使用SSSR单剂时的结果示于表1，另外，并用SSSR和FGLM-NH2时的结果示于表2。表中的Caco-2细胞移动是以对照的细胞移动作为基准(100％)算出的各8例的平均值及标准偏差。需要说明的是，**表示相对于对照p＜0.001、有统计学意义。
[表1]
受试化合物(浓度) Caco-2细胞移动(％)
对照 100.0±3.8
SSSR(30μM) 125.0±2.0**
[表2]
(讨论)
由表1可知，30μM的SSSR三氟乙酸盐促进Caco-2细胞移动。
另外，由表2可知，10nM的SSSR三氟乙酸盐单剂或20μM的FGLM-NH2三氟乙酸盐单剂不会促进Caco-2细胞移动，相对于此，使10nM的SSSR三氟乙酸盐和20μM的FGLM-NH2三氟乙酸盐共存时，确认到显著地促进Caco-2细胞移动的效果。
2.制剂例
本发明的消化器官疾病的治疗剂或预防剂的一般的制剂例如下所示。
1)片剂
处方11000mg中
使用包衣剂(例如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等包衣剂)对上述处方的片剂进行包衣，得到目标包衣片。另外，通过适当改变添加物的量，可以得到所期望的片剂。
处方21000mg中
使用包衣剂(例如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等包衣剂)对上述处方的片剂进行包衣，得到目标包衣片。另外，通过适当改变添加物的量，可以得到所期望的片剂。
处方31000mg中
使用包衣剂(例如羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等包衣剂)对上述处方的片剂进行包衣，得到目标包衣片。另外，通过适当改变添加物的量，可以得到所期望的片剂。
2)胶囊剂
处方1150mg中
SSSR三氟乙酸盐100mg
乳糖50mg
适当改变药物与乳糖的混合比、填充到胶囊中，由此可以得到所期望的胶囊剂。胶囊的原料可以使用明胶或羟丙甲基纤维素等。
处方2150mg中
SSSR三氟乙酸盐0.1mg
FGLM-NH2三氟乙酸盐10mg
乳糖139.9mg
适当改变药物与乳糖的混合比、填充到胶囊中，由此可以得到所期望的胶囊剂。胶囊的原料可以使用明胶或羟丙甲基纤维素等。
处方3150mg中
SSSR乙酸盐0.05mg
FGLM-NH2盐酸盐10mg
乳糖139.95mg
适当改变药物与乳糖的混合比、填充到胶囊中，由此可以得到所期望的胶囊剂。胶囊的原料可以使用明胶或羟丙甲基纤维素等。
产业上的可利用性
本发明提供溃疡性或炎症性消化器官疾病、由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病、消化道切除、暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍或先天性消化吸收障碍等消化器官疾病的治疗剂或预防剂。

Claims (3)

1.治疗有效量的氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐在制备用于治疗或预防消化器官疾病的药剂中的用途，所述消化器官疾病为溃疡性或炎症性消化器官疾病，由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病，由于消化道切除、暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍。
2.下述成分(a)及(b)的组合在制备用于治疗或预防消化器官疾病的药剂中的用途，所述消化器官疾病为溃疡性或炎症性消化器官疾病，由粘膜通透性异常引起的消化器官疾病，由于消化道切除、暴露于放射线或药物引起的消化道损伤而导致的后天性消化吸收障碍：
(a)氨基酸序列以Ser-Ser-Ser-Arg表示的肽或其药学上允许的盐；
(b)氨基酸序列以Phe-Gly-Leu-Met-NH2表示的肽或其药学上允许的盐。
3.权利要求1或2所述的用途，用于制备口服治疗剂或预防剂。
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