CN107496392B - 姜黄素在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种姜黄素在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用。本发明的治疗胃食管反流病的药物，含有治疗有效量的姜黄素。该药物中的姜黄素能够通过PKC信号转导途径发挥对慢性酸反流性食管炎的抗炎作用，从而实现治疗胃食管反流病的目的。

Description

姜黄素在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用
技术领域
本发明涉及一种治疗胃食管反流病的药物，具体涉及一种姜黄素在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用。
背景技术
胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)又称为反流性食管炎，是一种胃食管腔因过度接触或暴露于胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病。胃食管反流病及其并发症的发生是多因素的，其中包括例如食管下括约肌功能障碍和食管体部运动异常等食管本身抗反流机制的缺陷，此外还包括食管外诸多机械因素的功能紊乱。
胃食管反流病在临床上表现为烧心、反流、食管狭窄、溃疡、上消化道出血等，并且可伴随慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等食管外表现。除了在临床表现具有较大的差异之外，胃食管反流病在内镜下的表现也具有较大差异，可以从内镜下无阳性发现的非糜烂性胃食管反流病到食管黏膜出现破损的糜烂性食管炎，严重时可有溃疡、食道狭窄以及巴来特食管(Barrett’s食管)等表现，其中Barrett’s食管与食管腺癌关系密切。
胃食管反流病的传统药物治疗方法包括如下几种方式：
1)H2受体阻滞剂(H2RAS)：H2受体阻滞剂是目前临床治疗胃食管反流病的主要药物，其中包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁等，此类药物与组胺竞争胃壁细胞上H2受体并与之结合，抑制组胺刺激壁细胞的泌酸作用，减少胃酸分泌，从而降低反流液对食管黏膜的损害作用，缓解症状及促进损伤食管黏膜的愈合。
2)质子泵抑制剂(PPI)：质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、冸托拉唑等，其主要通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生较H2受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。
3)促动力药：促动力药包括灭吐灵、多潘立酮、西沙必利、左舒必利、红霉素等，由于胃食管反流病是一种动力障碍性疾病，常存在食管、胃运动功能异常，在H2RAS及PPI治疗无效时，可应用促动力药，其治疗GERS的疗效与H2RAS相似，但对于伴随腹胀、嗳气等动力障碍症状者的效果明显优于抑酸剂。
4)黏膜保护剂：黏膜保护剂包括硫糖铝、铝碳酸镁等，硫糖铝作为一种局部作用制剂，对胃食管反流症状的控制和食管炎的愈合与标准剂量的H2RAS的疗效相似；铝碳酸镁能结合反流的胆酸，减少其对黏膜的损伤，并能作为物理屏障粘附于黏膜表面，现已在临床上广泛应用。
目前，造成胃食管反流病临床及内镜表现差异如此之大的分子和细胞学机制尚不明确，因此亟待进一步研究胃食管反流病的发病机制，从而为开拓治疗胃食管反流病的新方法提供依据。
发明内容
本发明提供一种姜黄素在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用，该药物中的姜黄素能够通过PKC信号转导途径发挥对慢性酸反流性食管炎的抗炎作用，从而实现治疗胃食管反流病的目的。
本发明提供一种姜黄素在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用。
具体地，所述胃食管反流病为慢性酸反流性食管炎。
本发明人经研究发现，施用治疗有效量的姜黄素能够实现治疗胃食管反流病的目的，其原因可能在于：慢性酸反流性食管炎等胃食管反流病患者的食管黏膜中存在炎症介质的释放，姜黄素能够抑制胃食管反流病患者食管黏膜中炎症介质的释放，进而实现治疗胃食管反流病的目的；更具体地，姜黄素主要是通过PKC信号转导途径发挥其抑制和抗炎作用，其中PKCβ、PKCδ、PKCγ、PKCε主要是通过NFκB途径发挥作用，而PKCη则通过其他信号转导途径发挥作用。
姜黄(curcuma)为姜黄属植物，药用其根茎；姜黄的黄色物质为略带酸性的酚性物质，是姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素的混合体，称之为姜黄色素，其是姜黄发挥药理作用的主要成分，而姜黄素(curcumin)是其中最重要的活性成分。在本发明中，可以通过普通市购等常规方式获得姜黄素。
本发明还提供一种治疗胃食管反流病的药物，含有治疗有效量的姜黄素。
可以理解的是，本发明的治疗胃食管反流病的药物还含有药学上可接受的载体。
在本发明中，药学上可接受的载体指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料，例如：生理盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲盐水、甘油、乙醇及上述溶液的组合；在本发明中，可以根据所述药物的剂型要求选用适宜的载体。
进一步地，所述药物可以为单位制剂。
在本发明中，所述单位制剂为满足一次给药所需有效成分的制剂，常见的单位制剂如一单位(片)片剂、一单位(针)针剂等。
在本发明中，所述药物可以为注射制剂或口服制剂。
进一步地，所述药物含有治疗有效量为50-500mg的姜黄素；特别是，所述药物含有治疗有效量为50-150mg的姜黄素。
在本发明中，所述治疗有效量是针对一般成人体重、单次施用的药剂中所述有效成分的量。其中，患者一次施用所需的药物的量可以方便地通过计算患者的体重和该患者一次用药所需单位体重剂量的乘积得到；例如，在制备药物的过程中，一般认为成人体重为50-90kg，最初可以通过实验动物与人的单位体重剂量之间的等效剂量换算关系来确定用药量。其中，可以根据FDA、SFDA等药品管理机构提出的指导意见，也可参考(黄继汉等，“药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算”，《中国临床药理学与治疗学》,2004Sep；9(9):1069-1072)来确定。在本发明中，参考“药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算”(表2)进行等效剂量换算。
在本发明中，所述胃食管反流病为慢性酸反流性食管炎。
本发明的实施，至少具有以下优势：
1、本发明证实了胃食管反流病与酸造成局部炎症介质的释放有关，特别是与PKC、NF-kB信号转导通路激活有关，该发病机制为开拓治疗胃食管反流病的新方法提供了依据。
2、本发明证实了姜黄素能够抑制酸返流造成的炎症反应，其主要是通过PKC信号转导途径发挥其抑制和抗炎作用，其中PKCβ、PKCδ、PKCγ、PKCε主要是通过NFκB途径发挥作用，而PKCη则通过其他信号转导途径发挥作用。
附图说明
图1A为不同剂量姜黄素对IL-6表达影响的实时定量PCR结果；
图1B为不同剂量姜黄素对GM-CSF表达影响的实时定量PCR结果；
图1C为不同剂量姜黄素对COX-2表达影响的实时定量PCR结果；
图1D为不同剂量姜黄素对TNF-α表达影响的实时定量PCR结果；
图2A为不同剂量姜黄素对IL-6表达影响的蛋白印迹结果；
图2B为不同剂量姜黄素对GM-CSF表达影响的蛋白印迹结果；
图2C为不同剂量姜黄素对COX-2表达影响的蛋白印迹结果；
图2D为不同剂量姜黄素对TNF-α表达影响的蛋白印迹结果；
图3A为不同剂量姜黄素对PKCα表达影响的实时定量PCR结果；
图3B为不同剂量姜黄素对PKCδ表达影响的实时定量PCR结果；
图3C为不同剂量姜黄素对PKCθ表达影响的实时定量PCR结果；
图3D为不同剂量姜黄素对PKCε表达影响的实时定量PCR结果；
图3E为不同剂量姜黄素对PKCγ表达影响的实时定量PCR结果；
图3F为不同剂量姜黄素对PKCη表达影响的实时定量PCR结果；
图3G为不同剂量姜黄素对PKCβ表达影响的实时定量PCR结果；
图4A为实施例3各组对IL-6表达影响的实时定量PCR结果；
图4B为实施例3各组对COX-2表达影响的实时定量PCR结果；
图4C为实施例3各组对GM-CSF表达影响的实时定量PCR结果；
图4D为实施例3各组对TNF-α表达影响的实时定量PCR结果；
图5A为实施例3各组对IL-6表达影响的蛋白印迹结果；
图5B为实施例3各组对COX-2表达影响的蛋白印迹结果；
图5C为实施例3各组对GM-CSF表达影响的蛋白印迹结果；
图5D为实施例3各组对TNF-α表达影响的蛋白印迹结果；
图6A为实施例3各组对PKCα表达影响的实时定量PCR结果；
图6B为实施例3各组对PKCθ表达影响的实时定量PCR结果；
图6C为实施例3各组对PKCβ表达影响的实时定量PCR结果；
图6D为实施例3各组对PKCδ表达影响的实时定量PCR结果；
图6E为实施例3各组对PKCγ表达影响的实时定量PCR结果；
图6F为实施例3各组对PKCε表达影响的实时定量PCR结果；
图6G为实施例3各组对PKCη表达影响的实时定量PCR结果；
图7A为实施例4各组对IL-6表达影响的实时定量PCR结果；
图7B为实施例4各组对COX-2表达影响的实时定量PCR结果；
图7C为实施例4各组对GM-CSF表达影响的实时定量PCR结果；
图7D为实施例4各组对TNF-α表达影响的实时定量PCR结果；
图8A为实施例4各组对IL-6表达影响的蛋白印迹结果；
图8B为实施例4各组对COX-2表达影响的蛋白印迹结果；
图8C为实施例4各组对GM-CSF表达影响的蛋白印迹结果；
图8D为实施例4各组对TNF-α表达影响的蛋白印迹结果；
图9A为实施例4各组对PKCα表达影响的实时定量PCR结果；
图9B为实施例4各组对PKCθ表达影响的实时定量PCR结果；
图9C为实施例4各组对PKCβ表达影响的实时定量PCR结果；
图9D为实施例4各组对PKCδ表达影响的实时定量PCR结果；
图9E为实施例4各组对PKCγ表达影响的实时定量PCR结果；
图9F为实施例4各组对PKCε表达影响的实时定量PCR结果；
图9G为实施例4各组对PKCη表达影响的实时定量PCR结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的附图和实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
各实施例采用的材料如下：
姜黄素：来自sigma公司，分子式为：[HOC6H3(OCH3)CH＝CHCO]2CH2，分子量368.38D；
大鼠：8周Wistar大鼠，200g左右，来自北京维通利华实验动物技术有限公司。
实施例1
1、建立慢性酸反流性食管炎大鼠动物模型
造模方法：将8周200g左右的Wistar大鼠饲养3天以适应环境，造模前禁食24小时，随后采用日本泰尔茂公司生产的Nelaton导管18Fr 2mm宽度环扎临近幽门的十二指肠，并结扎部分胃底，手术后2天内不进食固体食物，适量饮水。
造模后观察大鼠体重下降情况、进食情况以及是否合并呕吐等现象，体重下降明显、进食量减少、合并呕吐现象大鼠的造模成功可能性大；术后2周处死大鼠，解剖食管，实体镜观察，大鼠标本显示食管发生以下改变中的一种以上：①食管壁明显变薄；②食管中段及齿状线上方溃疡或糜烂形成；③食管溃疡形成处周围组织增生，表明造模成功。
2、姜黄素给药
分别设置以下组别：
DMSO阴性对照组：以DMSO作为阴性对照，简称为DMSO组；
10mg/kg姜黄素组：采用DMSO作为溶剂对姜黄素进行溶解(溶解时可适量添加0.5M的NaOH溶液)，简称为10mg/kg组，给药剂量为10mg/kg/d；
20mg/kg姜黄素组：采用DMSO作为溶剂对姜黄素进行溶解，简称为20mg/kg组，给药剂量为20mg/kg/d；
30mg/kg姜黄素组：采用DMSO作为溶剂对姜黄素进行溶解，简称为30mg/kg组，给药剂量为10mg/kg/d。
将24只8周200g左右的Wistar大鼠随机分为四组，每组6只，分别按照以上组别以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药；给药3天后，按照上述造模方法进行手术造模，造模后继续以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药，连续给药10天后，处死大鼠，解剖食管，实体镜观察，结果表明：
DMSO阴性对照组大鼠的食管上形成有溃疡及糜烂；相对于DMSO阴性对照组大鼠，10mg/Kg姜黄素组、20mg/Kg姜黄素组和30mg/Kg姜黄素组大鼠食管上的溃疡和糜烂有所减少。
上述结果表明：姜黄素在治疗慢性酸反流性食管炎上具有一定的功效，因此可用于制备治疗胃食管反流病的药物。
实施例2
分别设置以下组别：
DMSO阴性对照组：以DMSO作为阴性对照，简称为DMSO组；
10mg/kg姜黄素组：采用DMSO作为溶剂对姜黄素进行溶解(溶解时可适量添加0.5M的NaOH溶液)，简称为10mg/kg组，给药剂量为10mg/kg/d；
20mg/kg姜黄素组：采用DMSO作为溶剂对姜黄素进行溶解，简称为20mg/kg组，给药剂量为20mg/kg/d；
30mg/kg姜黄素组：采用DMSO作为溶剂对姜黄素进行溶解，简称为30mg/kg组，给药剂量为10mg/kg/d。
将24只8周200g左右的Wistar大鼠随机分为四组，每组6只，分别按照以上组别以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药；给药3天后，按照实施例1造模方法进行手术造模，造模后继续以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药，连续给药10天后，处死大鼠，观察腹腔及食管成模情况，并取食管下段标本，分别用实时定量PCR(real-time PCR)和蛋白质印迹法(Western-blotting)从基因水平和蛋白水平分别检测IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α的表达情况，同时采用实时定量PCR检测PKC不同亚型(PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCθ、PKCε、PKCγ、PKCη)的分布变化情况。
图1A至图1D分别为不同剂量姜黄素对IL-6、GM-CSF、COX-2和TNF-α表达影响的实时定量PCR结果；图2A至图2D分别为不同剂量姜黄素对IL-6、GM-CSF、COX-2和TNF-α表达影响的蛋白印迹结果；图3A至图3G分别为不同剂量姜黄素对PKCα、PKCδ、PKCθ、PKCε、PKCγ、PKCη、PKCβ表达影响的实时定量PCR结果。
上述结果表明，相对于DMSO阴性对照组，10mg/kg姜黄素组大鼠中四种炎症介质IL-6、GM-CSF、COX-2和TNF-α的释放水平均降低50倍以上；此外，除PKCα和PKCθ之外，10mg/kg姜黄素组大鼠中其它PKC亚型PKCδ、PKCε、PKCγ、PKCη、PKCβ的表达量明显低于DMSO阴性对照组大鼠。
由此说明：姜黄素能够通过PKC信号转导途径发挥其抗炎作用，且其主要是通过作用于PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCγ、PKCη这几个亚型发挥抗炎作用。
实施例3
1、确定PKC抑制剂(BIM，BisindolylmaleimideI)干预剂量
分别设置BIM0.05mg/kg、BIM0.1mg/kg和BIM0.2mg/kg三个剂量组，各组6只大鼠，分别按各组剂量要求以腹腔注射方式进行给药；给药10天后解剖，记录各大鼠腹腔有无黄染、黏连、出血、积液等情况。
结果表明：最大剂量组BIM0.2mg/kg和最小剂量组BIM0.05mg/kg的大鼠体重均有增长，且二者无差异，腹膜均有轻度黄染(黄染可能与BIM药物本身为有色成分有关)，但均无黏连，积液及出血情况；鉴于各组大鼠均能耐受最大剂量组BIM0.2mg/kg，因此以该最大剂量进行后续干预试验。
2、全亚型PKC抑制剂BIM干预
分别设置以下组别：
A组：0.2mg/kg BIM；
B组：10mg/kg姜黄素；
C组：10mg/kg姜黄素+0.2mg/kg BIM；
D组：阴性对照组，即溶剂组；
空白对照组：简称为对照组。
将30只8周200g左右的Wistar大鼠随机分为五组，每组6只，分别按照以上组别以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药；给药3天后，按照实施例1造模方法进行手术造模，造模后继续以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药，连续给药10天后，处死大鼠，观察腹腔及食管成模情况，并取食管下段标本，分别用实时定量PCR(real-time PCR)和蛋白质印迹法(Western-blotting)从基因水平和蛋白水平分别检测IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α的表达情况，同时采用实时定量PCR检测PKC不同亚型(PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCθ、PKCε、PKCγ、PKCη)的分布变化情况。
图4A至图4D分别为各组对IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α表达影响的实时定量PCR结果；图5A至图5D分别为不同剂量姜黄素对IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α表达影响的蛋白印迹结果；图6A至图6G分别为不同剂量姜黄素对PKCα、PKCθ、PKCβ、PKCδ、PKCγ、PKCε、PKCη表达影响的实时定量PCR结果。
上述结果表明：
(1)炎症介质释放情况：四种炎症介质IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α在C组(10mg/kg姜黄素+0.2mg/kg BIM)均高于A组(0.2mg/kg BIM)和B组(10mg/kg姜黄素)，说明将PKC此信号转导途径全部抑制后，姜黄素将无法发挥其抗炎保护作用，间接说明姜黄素是通过PKC信号转导途径起作用。
(2)PKC亚型分布情况：除PKCθ外，其余PKC亚型(PKCα、PKCβ、PKCγ、PKCε、PKCδ、PKCη)均在C组高于A组和B组，其与BIM对上述PKC亚型具有高度选择性有关，而对PKCθ亚型则不具有抑制作用，与上述结果相符。
上述结果进一步证实姜黄素是通过PKC信号转导途径发挥其对慢性酸反流性食管炎大鼠的抗炎作用的。
实施例4
1、确定NF-κB抑制剂(PDTC)干预剂量
分别设置PDTC50mg/kg、PDTC100mg/kg和PDTC200mg/kg三个剂量组，各组6只大鼠，分别按各组剂量要求以腹腔注射方式进行给药；给药10天后解剖，记录各大鼠腹腔有无黄染、黏连、出血、积液等情况。
结果表明：最大剂量组PDTC200mg/kg和最小剂量组PDTC50mg/kg的大鼠体重均有小量增长，但二者之间无差异，腹腔内均无黄染、黏连、腹腔出血及积液等情况；鉴于各组大鼠均能耐受最大剂量组PDTC200mg/kg，因此以该最大剂量进行后续干预试验。
2、NF-κB抑制剂PDTC干预
分别设置以下组别：
A组：200mg/kg PDTC；
B组：10mg/kg姜黄素；
C组：10mg/kg姜黄素+200mg/kg PDTC；
D组：阴性对照组，即溶剂组；
空白对照组：简称为对照组。
将30只8周200g左右的Wistar大鼠随机分为五组，每组6只，分别按照以上组别以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药；给药3天后，按照实施例1造模方法进行手术造模，造模后继续以腹腔注射(1mL/d)方式进行给药，连续给药10天后，处死大鼠，观察腹腔及食管成模情况，并取食管下段标本，分别用实时定量PCR(real-time PCR)和蛋白质印迹法(Western-blotting)从基因水平和蛋白水平分别检测IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α的表达情况，同时采用实时定量PCR检测PKC不同亚型(PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCθ、PKCε、PKCγ、PKCη)的分布变化情况。
图7A至图7D分别为各组对IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α表达影响的实时定量PCR结果；图8A至图8D分别为不同剂量姜黄素对IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α表达影响的蛋白印迹结果；图9A至图9G分别为不同剂量姜黄素对PKCα、PKCθ、PKCβ、PKCδ、PKCγ、PKCε、PKCη表达影响的实时定量PCR结果。
上述结果表明：：
(1)炎症介质释放情况：四种炎症介质IL-6、COX-2、GM-CSF和TNF-α在C组(10mg/kg姜黄素+200mg/kg PDTC)均高于A组(200mg/kg PDTC)和B组(10mg/kg姜黄素)，说明将NF-κB抑制剂此信号转导途径抑制后，姜黄素将无法发挥其抗炎保护作用，间接说明姜黄素是通过NF-κB抑制剂信号转导途径起作用。
(2)PKC亚型分布情况：除PKCα、PKCθ、PKCη外，其余PKC亚型(PKCβ、PKCδ、PKCγ、PKCε)均在C组高于A组和B组，说明PKC四种亚型PKCβ、PKCδ、PCKγ、PKCε是通过NFκB信号转导途径起作用，而PKCη则通过NF-κB以外的其他信号途径发挥作用。
综上所述，可以得出以下结论：
1、姜黄素能够抑制慢性酸反流性食管炎大鼠食管黏膜中炎症介质的释放。
2、姜黄素通过PKC-NFκB信号转导途径发挥其抑制作用。
3、姜黄素通过PKC以下亚型PKCβ，PKCδ，PKCγ，PKCε，PKCη发挥其抗炎作用，而其中PKCβ，PKCδ，PKCγ，PKCε通过NFκB途径发挥作用，而PKCη则可能通过其他信号转导途径发挥作用。
本发明不仅通过动物实验证实了姜黄素可以对慢性酸反流性食管炎大鼠起到抗炎作用，从而实现治疗胃食管反流病的目的；此外，本发明进一步阐明了其作用机制，即，姜黄素主要是通过PKC-NFκB信号转导途径发挥其作用。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (6)

1.姜黄素通过PKC信号转导途径发挥对慢性酸反流性食管炎的抗炎作用在制备治疗胃食管反流病的药物上的应用；所述药物含有治疗有效量为50-500mg的姜黄素。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还含有药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为单位制剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物含有治疗有效量为50-150mg的姜黄素。
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