CN105726534A - SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用，属于药物新用途技术领域。本发明通过小鼠体内实验发现，SecinH3对胃酸分泌有显著的抑制作用，因此SecinH3能用于制备抑制胃酸分泌药物，对慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎和十二指肠溃疡等与胃酸分泌过多相关的疾病具有良好的治疗应用前景。本发明还通过构建ASAP3基因敲除小鼠的模型，验证了Arf6?GTP和Arf6?GDP的互相转化在胃酸分泌中的作用，从分子生物学层面提供了SecinH3抑制胃酸分泌可能的机制。

Description

SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用
技术领域
本发明涉及化合物SecinH3的新用途，尤其涉及SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用。
背景技术
胃酸分泌的增多或减少可以引起多种上消化道的常见疾病，例如胃酸增多促进反流性食管炎的发生。质子泵抑制剂(PPI)类药物是目前对抗胃酸过多的主要药物，包括奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑等。在临床上，它们也与抗生素类药物合用，用于根除幽门螺杆菌的感染。这类药物的靶标是位于壁细胞顶部分泌小管上的质子泵，又称H,K-ATPase。尽管这类药物在大多数病人中有效，但停药后的胃酸反弹性上升现象和耐受是主要的两个缺点。有报道称，标准剂量的质子泵抑制剂治疗下高达百分之三十的胃食管反流病患者仍有明显症状。因此，开发新的胃酸干预方法是治疗酸相关疾病的当务之急。
酸分泌的过程受到多种外部信号和内部分析的调节，并且是消耗能量的多步骤的生理过程。静息状态下，质子泵位于壁细胞的微管泡系统中，而在组胺等刺激因子作用下，携带质子泵的小泡会与顶膜融合，形成分泌小管结构，从而使质子泵发挥功能。已有的基因敲除小鼠模型明确了一些大分子在胃酸分泌中的作用，主要包括质子泵通道，和多种离子通道，包括钾离子通道(SongP,GroosS,RiedererB,etal.KCNQ1istheluminalK+recyclingchannelduringstimulationofgastricacidsecretion.JPhysiol2009；587:3955-65.)和钙离子通道(ChandraM,ZhouH,LiQ,etal.ArolefortheCa2+channelTRPML1ingastricacidsecretion,basedonanalysisofknockoutmice.Gastroenterology2011；140:857-67.)等，在它们敲除后，小鼠表现为胃酸缺乏。近期的小鼠模型也明确了结构蛋白的作用，例如顶膜蛋白ezrin敲低小鼠(TamuraA,KikuchiS,HataM,etal.Achlorhydriabyezrinknockdown:defectsintheformation/expansionofapicalcanaliculiingastricparietalcells.JCellBiol2005；169:21-8.)和壁细胞微管泡转运蛋白Hip1r敲除小鼠(JainRN,Al-MenhaliAA,KeeleyTM,etal.Hip1risexpressedingastricparietalcellsandisrequiredfortubulovesicleformationandcellsurvivalinmice.JClinInvest2008；118:2459-70.)，均抑制了胃酸的分泌。
本发明涉及的化合物SecinH3目前的应用为抑制血管渗漏，抑制病理性血管生成，在体内模型中的应用主要是在风湿关节炎的小鼠模型中，它能抑制关节炎发生中的MYD88-ARNO-Arf6关键信号转导通路的激活，从而阻止关节炎发生(ZhuW,LondonNR,GibsonCC,etal.InterleukinreceptoractivatesaMYD88-ARNO-ARF6cascadetodisruptvascularstability.Nature2012；492:252-5.)。本发明涉及的SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用属于首次公开。
发明内容
本发明的目的在于提供SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用，目前尚未有SecinH3在胃酸抑制方面的任何体外和体内研究报道。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用，该化合物SecinH3的结构如式(I)所示：
本发明还提供了SecinH3的可药用盐在制备抑制胃酸分泌药物中的应用。
进一步地，上述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐和乳酸盐中的一种或几种。
本发明还提供了SecinH3的溶剂化物或水合物在制备抑制胃酸分泌药物中的应用。
进一步地，上述药物可治疗的疾病包括慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎和十二指肠溃疡等与胃酸分泌过多相关的疾病。
进一步地，上述药物为口服剂型或注射剂型。
更进一步地，上述口服剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂和混悬剂中的一种或几种。
本发明还提供了一种抑制胃酸分泌的药物组合物，该药物组合物包含SecinH3。
本发明还提供了一种抑制胃酸分泌的药物组合物，该药物组合物包含SecinH3的可药用盐。
本发明还提供了一种抑制胃酸分泌的药物组合物，该药物组合物包含SecinH3的溶剂化物或水合物。
本发明通过小鼠体内实验发现，SecinH3对胃酸分泌有显著的抑制作用，因此SecinH3能用于制备抑制胃酸分泌药物，对慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎和十二指肠溃疡等与胃酸分泌过多相关的疾病具有良好的治疗应用前景。本发明还通过构建ASAP3基因敲除小鼠的模型，验证了Arf6-GTP和Arf6-GDP的互相转化在胃酸分泌中的作用，从分子生物学层面提供了SecinH3抑制胃酸分泌可能的机制。
以下将结合附图对本发明作进一步说明，以充分说明本发明的目的、技术特征和技术效果。
附图说明
图1示出了SecinH3对组胺刺激后的胃酸pH的影响，SecinH3处理后，在组胺刺激下，小鼠胃酸分泌比对照组减少，胃酸pH明显升高(P＝0.019)。每组例数n＝10；
图2示出了SecinH3处理后胃粘膜组织的Westernblot检测结果,与对照组相比，Arf6-GTP水平降低，总Arf6水平不变，每组为4只不同小鼠；
图3示出了ASAP3基因敲除小鼠的构建：图3a示出了小鼠的ASAP3基因结构(第一行)和为切除第5外显子所构建的质粒(第二行)，小鼠胚胎干细胞中的ASAP3loxP基因；图3b示出了ASAP3loxP的小鼠和UBC-cre/ERT2小鼠杂交，获得带有ASAP3loxP/loxP纯合基因和UBC-cre/ERT2的子代，提取鼠尾DNA并基因型检测显示WT(2.1kb)和loxP基因(1.9kb)，PCR同时确认UBC-cre/ERT2的转基因；图3c示出了他莫昔芬诱导敲除后，PCR检测小鼠的基因型，loxP小鼠和ASAP3基因敲除小鼠基因型条带分别在1.9kb和1.2kb；图3d示出了ASAP3基因敲除小鼠的qPCR检测结果，几乎无法检测到ASAP3的mRNA；图3e示出了ASAP3基因敲除小鼠的Westernblot检测结果，以a-tubulin(a-微管蛋白)为内参，显示ASAP3蛋白的表达缺失；
图4示出了ASAP3基因敲除小鼠的胃酸分泌情况，ASAP3基因敲除小鼠在组胺刺激下的胃酸分泌减少，每组例数n＝9，P<0.01。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明进行进一步描述。
SecinH3给药方法：用SecinH3(abcam公司ab145048)处理C57小鼠，SecinH3的注射方法为0.1毫克/千克体重，腹腔注射每日2次,连续5天。对照组为SecinH3的溶剂50％DMSO等体积注射。每组10只7-8周小鼠。5天后两组小鼠均禁食禁水24小时并用2毫克/千克组胺皮下注射，30分钟后用10％水合氯醛麻醉小鼠，结扎贲门幽门，取胃组织，用2毫升生理盐水收集胃液，1500rpm离心10分钟，取上清测定胃酸pH。结果如图1所示，SecinH3处理后，在组胺刺激下，小鼠胃酸分泌比对照组明显减少，胃酸pH明显升高(P＝0.019)(每组例数n＝10)。同时，SecinH3作为Arf6-GEF的抑制剂，阻断了Arf6-GDP转变为Arf6-GTP，如图2所示，Westernblot检测SecinH3处理后的胃粘膜组织，与对照组相比，Arf6-GTP水平降低，总Arf6水平不变。每组为4只不同小鼠。
为验证Arf6-GTP和Arf6-GDP的互相转化在胃酸分泌中的作用，发明人构建了ASAP3基因敲除小鼠的模型。ASAP3基因编码的蛋白属于Arf-GTP酶激活蛋白(Arf-GTPaseactivatingprotein)家族，它拥有四个不同结构域，其中BAR和PH结构域参与膜的结合和弯曲,而ANK和GAP结构域特异结合Arf6GTP酶(Arf6GTPase)并发挥GAP活性。在正常胃粘膜中，它主要定位于壁细胞。在离体培养的兔的壁细胞中，顶膜蛋白ezrin在组胺刺激时被磷酸化并结合ASAP3，从而促进酸分泌，而GAP结构域缺失的ASAP3突变体的表达会使顶膜发生重塑，胃酸分泌受到抑制。
构建ASAP3基因敲除小鼠模型的方法如下：
通过cre/loxP系统在小鼠体内全身敲除ASAP3基因的第5外显子(如图3a所示)：通过ASAP3loxP的小鼠和UBC-cre/ERT2小鼠杂交，获得带有ASAP3loxP/loxP纯合基因和UBC-cre/ERT2的子代，在他莫昔芬诱导下，获得纯合敲除ASAP3基因的小鼠。通过基因型验证，qPCR和Westernblot,确认了ASAP3的mRNA和蛋白表达缺失(如图3所示)。
在ASAP3基因敲除的小鼠中，观察到胃酸分泌的减少(如图4所示)，且免疫荧光实验进一步确认质子泵不能定位于壁细胞顶膜，从而减少了酸分泌。本实验证明了Arf6-GTP和Arf6-GDP形式的相互转化的抑制，是潜在的新的抑制胃酸分泌的方法。而SecinH3作为Arf6-GEF的抑制剂，既是通过上述机制对胃酸分泌产生抑制。除了SecinH3，能敲除或下调ASAP3的药物，例如siASAP3，也能够抑制胃酸分泌，可应用于制备抑制胃酸分泌药物。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.SecinH3在制备抑制胃酸分泌药物中的应用，所述化合物SecinH3的结构如式(I)所示：
2.SecinH3的可药用盐在制备抑制胃酸分泌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐和乳酸盐中的一种或几种。
4.SecinH3的溶剂化物或水合物在制备抑制胃酸分泌药物中的应用。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物可治疗的疾病包括慢性胃炎、胃溃疡、反流性食管炎和十二指肠溃疡。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物为口服剂型或注射剂型。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂和混悬剂中的一种或几种。
8.一种抑制胃酸分泌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含SecinH3。
9.一种抑制胃酸分泌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含SecinH3的可药用盐。
10.一种抑制胃酸分泌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含SecinH3的溶剂化物或水合物。
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