CN104379565A - 新型氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途，更具体来说，本发明涉及包含上述化学式1的化合物或其衍生物作为有效成分的抗癌用组合物。本发明的化合物可抑制作为新型抗癌剂靶标的AIMP2-DX2的活性，有效地诱导癌细胞的灭亡，对于癌的预防和治疗有效。因此，本发明的化合物可以出于癌疾病的预防和治疗的目的进行使用。

Description

新型氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途
技术领域
本申请要求2012年04月20日提交的韩国专利申请第10-2012-0041623号的优先权，所述说明书整体为本申请的参考文献。
本发明涉及新型氨基吡啶衍生物的癌预防或治疗用途，更详细来说，本发明涉及新型的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐以及包含它们的癌预防或治疗用药物组合物。
背景技术
通过分子和细胞学分析查明了以下内容：AIMP2(ARS-interacting multi-functionalprotein 2，ARS-相互作用多功能蛋白)的遗传性损坏会诱导c-myc的过表达，从而使肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cell)过度增殖，同时诱导大鼠的新生时期死亡(neonatal lethality)，AIMP2被TGF-β所诱导并向核移动，抑制c-myc的表达(M.J.Kim,B.-J.Park,Y.S.-Kang,H.J.-Kim,J.H.Park,J.W.Kang,S.W.Lee,J.-M.Han,H.-W.Lee,S.Kim,Nat.Genet.34,330-336,2003)。
在韩国专利申请第2005-110946号中记载了以下内容：AIMP2为新型肿瘤抑制因子(tumor suppressor)，通过与Smad2/3发生直接的相互作用而起到增强TGF-β的信号传递的作用，从癌细胞株和组织特异性地表达AIMP2-DX2，其为AIMP2的外显子2缺损的形态的变异体。此外，在转化为AIMP2-DX2的细胞中确认到：AIMP2水平与TGF-β无关地急剧减少，AIMP2-DX2生成会引起AIMP2活性的丧失。并且查明了以下内容：AIMP2-DX2会诱发AIMP2水平的减少，与由此所致的癌形成和发展密切相关，因而可以通过AIMP2-DX2的生成来诊断肺癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、骨肉瘤等多种癌。引用上述专利申请的全文作为本申请的参照。
在韩国专利申请第2005-110946号中记载了以下内容：AIMP2为新型抗癌抑制因子(tumor suppressor)，通过与Smad2/3发生直接的相互作用而起到增强TGF-β的信号传递的作用，从癌细胞株和组织特异性地表达AIMP2-DX2，其为AIMP2的外显子2缺损的形态的变异体。此外，在转化为AIMP2-DX2的细胞中确认到：AIMP2水平与TGF-β无关地急剧减少，AIMP2-DX2生成会引起AIMP2活性的丧失。并且查明了以下内容：AIMP2-DX2会诱发AIMP2水平的减少，与由此所致的癌形成和发展密切相关，因而可以通过AIMP2-DX2的生成来诊断肺癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、肾癌、骨肉瘤等多种癌。引用上述专利申请的全文作为本申请的参照。
AIMP2-DX2蛋白是在AIMP2蛋白序列内外显子2的区域缺失的变异体，AIMP2蛋白的序列(312氨基酸版本：AAC50391.1或GI：1215669；320氨基酸版本：AAH13630.1,GI：15489023,BC013630.1)记载于文献(312氨基酸版本：Nicolaides,N.C.,et.al.,Genomics 29(2),329-334(1995)/320氨基酸版本：Generation andinitial analysis of more than 15,000full-lengthhuman and mouse cDNAsequences,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002))中。由本发明人所提交的韩国专利申请10-2003-0018424对AIMP2蛋白的癌治疗效果进行了记载，该专利文献中所记载的对于AIMP2蛋白的说明被引入本发明中。
此外，在DNA受到损伤时，AIMP2使p53活化而促进细胞凋亡(Han JM,et.al.,ProcNatl Acad Sci U.S.A,105:11206-11211(2008))。已查明了以下内容：AIMP2-DX2与这样的AIMP2竞争性地发生作用，妨碍AIMP2与p53的结合，抑制AIMP2的促凋亡功能而诱发癌(Choi JW,et al.,PLOS GENETICS,7(3)：e1001351,2011)。因此，在上述文献中记载了AIMP2-DX2可成为新的抗癌剂靶标。
发明内容
发明要解决的课题
此处，本发明人通过使AIMP2-DX2的mRNA降解而抑制表达，从而抑制癌细胞的生长，由此尝试开发无细胞毒性的能够以癌特异地方式控制癌的抗癌剂，本说明书中查明，由化学式1所定义的化合物显示出上述效果，作为抗癌剂有用，由此完成了本发明。
本发明的目的在于提供由下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐。
化学式1
[上式中，
X1～X2为碳或氮，
R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，
R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。]
本发明的另一目的在于提供一种癌预防或治疗用药物组合物，其包含下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
化学式1
[上式中，
X1～X2为碳或氮，
R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，
R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。]
本发明的另一目的在于提供上述本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐在癌的预防或治疗剂制造中的用途。
本发明的另一目的在于提供一种癌的预防或治疗方法，其包括将上述本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐以有效量给药至需要其的个体的步骤。
用于解决课题的方案
为了达到上述目的，本发明提供下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐。
化学式1
[上式中，
X1～X2为碳或氮，
R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，
R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。]
本发明提供一种癌预防或治疗用药物组合物，其包含下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
化学式1
[上式中，
X1～X2为碳或氮，
R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，
R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。]
本发明提供上述本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐在癌预防或治疗剂制造中的用途。
本发明提供一种癌的预防或治疗方法，其包括将上述本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐以有效量给药至需要其的个体的步骤。
下面，详细说明本发明。
化学式1
本发明的化合物的特征在于，其由上述化学式1表示，
上述X1～X2为碳或氮，R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。
除非另有说明，本发明中使用的术语烷基是指直链或包含侧链的烃自由基。
本发明中使用的术语卤素或卤代表示卤素原子，包括氟、氯、溴、碘等。
除非另有说明，本发明中使用的术语烷氧基是指O-烷氧基(烷基的定义如上所述)。
除非另有说明，本发明中使用的术语环烷基是指饱和的烃环。
此外，上述化学式1的化合物优选从下述物质中选择。
3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(ethyl 3-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-methyl-3-oxopropanoate)、3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(ethyl3-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]-3-oxopropanoate)、3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙酸乙酯(ethyl 3-oxo-3-(quinolin-3-ylamino)propanoate)、3-[(3,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(ethyl3-[(3,6-dimethylpyridin-2-yl)amino]-3-oxopropanoate)、3-[(4-羟基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(ethyl 3-[(4-hydroxypyridin-2-yl)amino]-3-oxopropanoate)、2-甲基-3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙酸乙酯(ethy2-methyl-3-oxo-3-(quinolin-3-ylamino)propanoate)、2-甲基-3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(ethyl2-methyl-3-oxo-3-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]-3-oxopropanoate)、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(ethyl 3-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-3-oxopropanoate)。
本发明的化学式1的化合物包含其药学上可允许的盐。这样的药学上允许的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。酸加成盐中，通过药学上可允许的游离酸(freeacid)形成的酸加成盐是有用的。游离酸可以使用无机酸和有机酸，无机酸可以使用盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等，有机酸可以使用柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、苯甲酸、葡萄糖酸、乙醇酸、琥珀酸、4-吗啉乙烷磺酸、樟脑磺酸、4-硝基苯磺酸、羟基-0-磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、恩波酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
本发明的化学式1的化合物通过使AIMP2的细胞内水平恢复正常，从而恢复作为损伤的癌抑制信号传递过程的TGF-bata的功能，显示出特异性抑制癌细胞的成长并促进细胞灭亡的效果。此外，可以确认：与现有的抗癌剂主要诱发细胞毒性来诱导细胞灭亡的情况不同，通过将癌特异性机制作为靶标来抑制癌症发生机制，并恢复正常信号传递体系，从而可以对癌进行控制，作为与现有的抗癌剂不同的新型机制的抗癌剂是有用的。
在本发明的一个实施例中，对抑制癌细胞内AIMP2-DX2的水平的化合物进行了研究。其结果，确认到4-[(3-乙氧基-1,3-二氧代丙基)氨基]苯甲酸可有效地抑制癌细胞的AIMP2-DX2的活性。
在本发明的另一个实施例中，制造了结构与4-[(3-乙氧基-1,3-二氧代丙基)氨基]苯甲酸类似的多种新型化合物，对是否可抑制AIMP2-DX2的活性进行了确认。
其结果，确认到本发明的氨基吡啶衍生物可如4-[(3-乙氧基-1,3-二氧代丙基)氨基]苯甲酸那样有效地抑制癌细胞的AIMP2-DX2的活性。
由此，确认到本发明的氨基吡啶衍生物可有效地抑制癌细胞。
因此，本发明提供一种癌的预防和治疗用药物组合物，其包含化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
本发明的抗癌用组合物优选是指药物组合物，但不限定于此。上述药物组合物可以与药学上允许的载体一起以合适的形态进行制剂化。“药学上允许”是指生理学上允许的、在对人给药时通常不会引起胃肠障碍、眩晕症等之类的过敏反应或与其类似的反应的组合物。药学上允许的载体有例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等之类的口服给药用载体以及水、适合的油、盐水、葡萄糖水和二醇等之类的非口服给药用载体等，可以追加含有稳定化剂和防腐剂。适合的稳定化剂有亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸之类的抗氧化化剂。适合的防腐剂有苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。其它药学上允许的载体可以参考下述文献中记载的载体(Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack publishingCompany,Easton,PA,1995)。本发明的药物组合物可以通过公知的方法以各种非口服或口服给药用形态进行制造。在非口服给药用剂型的代表性剂型中，优选作为注射用剂型的等渗性水溶液或悬浮液。注射用剂型可以使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮化剂通过该领域公知的技术进行制造。例如，可以将各成分溶解于盐水或缓冲液中并制剂化为注射用。此外，口服给药用剂型有粉末、颗粒、片剂、丸剂和胶囊等，但不限定于此。
利用上述的方法制剂化的药物组合物能够以有效量通过包括口服、经皮、皮下、静脉或肌肉在内的各种路径进行给药。上文中“有效量”是指在对患者给药时显示出预防或治疗效果的化合物或提取物的量。本发明的药物组合物的给药量可以根据给药途径、给药对象、年龄、性别、体重、个人差和疾病的状态适当选择。上述抗癌用组合物的有效成分的含量可以根据疾病的程度而不同，优选的是，在以成人为基准时，通常1次给药时可以以0.0001μg/kg～10g/kg的有效量1天重复多次进行给药。
上述本发明的抗癌用组合物对癌的治疗极其有效。上述癌例如可以为乳腺癌、大肠癌、肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门附近癌、结肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、脑垂体腺瘤之类的癌或这些癌中的一种以上的组合，但不限定于此，优选为肺癌。
本发明提供上述氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐在癌预防或治疗剂制造中的用途。
本发明提供一种癌的预防或治疗方法，其包括将氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐以有效量给药至需要其的个体的步骤。
其特征在于，上述癌为选自由乳腺癌、大肠癌、肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门附近癌、结肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、脑垂体腺瘤组成的组中的一种以上的疾病。
本发明的上述氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐能够以有效量通过包括口服、经皮、皮下、静脉或肌肉在内的多种路径进行给药。
上文中“有效量”是指在对患者给药时显示出癌的治疗和预防效果的量，上述“个体”也可以为动物、优选为哺乳动物、特别是包含人在内的动物，还可以为来自动物的细胞、组织、器官等。上述个体也可以为需要治疗的患者。
上述本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐本身可以直接给药，或者可以以上述多种剂型进行制造后给药，优选可以给药至可以引出所期望的效果、即癌的预防或治疗效果。本发明的化合物可以通过该领域所公知的方法由多种路径进行给药。即，可以口服或非口服、例如口腔、肌肉内、静脉内、皮内、动脉内、骨髓内、胸膜内、腹腔内、鼻腔内、阴道内、直肠内、舌下或皮下给药，或者可以对胃肠道、粘膜或呼吸器官进行给药。例如，可以通过下述方法进行给药：将本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐直接涂布到皮肤上的方法；或者将上述化合物制成注射用剂型并用30容量(gauge)的细注射针将其一定量注入皮肤下层或用注射针轻刺皮肤的方法。优选也可以直接涂布到皮肤上。此外，本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐也能够以与诱发与靶细胞或组织(例如皮肤细胞或皮肤组织)高亲和性结合的分子结合或在上述分子内胶囊化的形态进行给药。本发明的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐可以利用该领域公知的技术与固醇(例如胆固醇)、脂质(例如，阳离子脂质、病毒脂质体(virosome)或脂质体)或靶细胞特异性结合剂(例如，通过靶细胞特异性受体识别的配体)进行结合。适合的偶联剂或交联剂包含例如蛋白A、碳化二亚胺、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)等。
这些剂型记载于制药化学中通常公知的处方书的文献(Remington'spharmaceutical Science,15th Edition,1975,Mack PublishingCampany,Easton,Pennsyivania)中。
发明的效果
本发明的上述化学式1的化合物可抑制作为新型抗癌剂靶标的AIMP2-DX2的活性，有效地诱导癌细胞的灭亡，对癌的预防和治疗有效。因此，本发明的化合物能够出于癌疾病的预防和治疗的目的使用。
附图说明
图1是为了查明本发明化合物的AIMP2-DX2抑制机理而使用的引物的位置地图。
图2是用于荧光素酶分析的致癌细胞株中所导入的DX2-荧光素酶载体(以在AIMP2-DX2启动子下进行表达的方式调节的载体)。
具体实施方式
下面，通过实施例来详细地说明本发明。
但是，下述实施例仅例示出本发明，本发明的内容并不限定于下述实施例。
<实施例1>肺癌抑制效果化合物的探索
本发明人为了探索在由美国ChemDive公司购入的化合物库中可特异性抑制AIMP2-DX2的活性的化合物，使pGL2-DX2(p-DX2参照图2)转染作为肺癌细胞株的H460，培养24小时后对化合物进行处理。之后，追加培养4小时后，使用基于制造社实验计划(Prpmega,美国)的荧光素酶分析试剂盒，利用光度计对荧光素酶活性进行了测定。
其结果，一次性地探索22个化合物，用22个化合物对作为正常细胞的WI-26细胞进行处理，48小时后进行MTT分析，最终选择无细胞毒性的化合物，结果选择了下述化学式2的化合物(未示出数据)。
化学式2
<实施例2>本发明的化合物的肺癌抑制效果
合成与上述癌抑制效果得到证明的4-[(3-乙氧基-1,3-二氧代丙基)氨基]苯甲酸结构类似的新型苯胺衍生物(参照表1～4)，为了确认它们的癌抑制效果，利用与实施例1同样的方法向作为肺癌细胞株的A549、H460中导入pGL-DX-2，培养24小时后，对化合物进行处理，追加培养4小时后，测定荧光素酶活性。代替本发明的化合物而用DMSO进行处理的试样作为阴性对照组(N.C)，用本发明的4-[(3-乙氧基-1,3-二氧代丙基)氨基]苯甲酸进行处理的试样作为阳性对照组(P.C)，对它们共同进行测定。
其结果，如[表2]所示，确认到本发明的新型氨基吡啶衍生物等与4-[(3-乙氧基-1,3-二氧代丙基)氨基]苯甲酸的癌抑制效果均优异。
表1
表2
工业实用性
如以上所推测的那样，本发明的化合物可抑制作为新型抗癌剂靶标的AIMP2-DX2的活性，有效地诱导癌细胞的灭亡，对于癌的预防和治疗有效。因此，本发明的化合物可以出于癌疾病的预防和治疗的目的进行使用，工业实用性高。

Claims (8)

1.下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐，
<化学式1>
上式中，
X1～X2为碳或氮，
R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，
R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。
2.如权利要求1所述的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，所述化学式1表示的氨基吡啶衍生物为选自由3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯、3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙酸乙酯、3-[(3,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-[(4-羟基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基-3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙酸乙酯、2-甲基-3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯以及3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯组成的组中的一种以上的氨基吡啶衍生物。
3.一种癌的预防或治疗用药物组合物，其包含下述化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分，
化学式1
上式中，
X1～X2为碳或氮，
R1～R5分别选自由氢、C1-C4的直链烷基、带支链的烷基或环烷基、卤素和羟基组成的组，
R6为氢或碳原子数为1～6的烷基。
4.如权利要求3所述的癌的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述化学式1表示的氨基吡啶衍生物为选自由3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯、3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙酸乙酯、3-[(3,6-二甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯、3-[(4-羟基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯、2-甲基-3-氧代-3-(喹啉-3-基氨基)丙酸乙酯、2-甲基-3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯以及3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯组成的组中的一种以上的化合物。
5.如权利要求3所述的癌的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述癌为选自由乳腺癌、大肠癌、肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门附近癌、结肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤和脑垂体腺瘤组成的组中的一种以上的疾病。
6.如权利要求3所述的癌的预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述癌为肺癌。
7.权利要求1的化合物在癌的预防或治疗剂制造中的用途。
8.一种癌的预防或治疗方法，其包括将权利要求1所述的化合物以有效量给药至需要其的个体的步骤。
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