CN103202842A - 通过用喹喔啉PI3Kα抑制剂抑制来治疗的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是通过用喹喔啉PI3Kα抑制剂抑制来治疗的方法。提供通过施用式I的化合物与其他癌症治疗组合治疗癌症的方法，所述化合物任选地为其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物。

Description

通过用喹喔啉PI3Kα抑制剂抑制来治疗的方法
本发明申请是基于申请日为2008年04月08日，申请号为200880017394.4(国际申请号为PCT/US2008/004570)，发明名称为“通过用喹喔啉PI3Kα抑制剂抑制来治疗的方法”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
申请人根据35U.S.C.119(e)要求2007年4月11日提交的共同未决的临时申请第60/923,164号的优先权，其公开内容通过引用其整体在此并入。
发明领域
本发明涉及用抑制脂质激酶的酶活性并由此调节细胞活性(诸如增殖、分化、程序化细胞死亡、迁移、化学侵入(chemoinvasion)和代谢)的化合物组合抗癌剂来治疗癌症的方法。
发明背景
用于治疗多种疾病状态(诸如癌症、代谢疾病和炎性疾病)的剂的特异性的提高相当令人关注，因为如果与这些剂的施用相关的副作用可以降低而实现的治疗效益。传统地，癌症治疗的显著提高与通过新机制起作用的治疗剂的鉴别相关。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)主要由85kDa调节亚基和110kDa催化亚基组成。这一基因编码的蛋白质代表催化亚基，其使用ATP磷酸化PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4,5)P2。PTEN是通过多机制抑制细胞生长的肿瘤阻抑因子，其可使PIP3(PIK3CA的主要产物)去磷酸化。而PIP3是蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜所需的，其在细胞膜中被磷酸化，并通过上游激酶活化。PTEN对细胞死亡的效应通过PIK3CA/AKT1途径介导。
PI3Kα还牵涉对细胞骨架重构、凋亡、囊泡运输(vesiculartrafficking)、增殖和分化过程的控制。增加的PIK3CA的拷贝数和表达或PIK3CA的p110a催化亚基的激活突变与许多恶性肿瘤相关，恶性肿瘤诸如卵巢癌(Campbell等人,Cancer Res2004,64,7678-7681；Levine等人,Clin Cancer Res2005,11,2875-2878；Wang等人,HumMutat2005,25,322；Lee等人,Gynecol Oncol2005,97,26-34)、子宫颈癌、乳癌(Bachman,等人Cancer Biol Ther2004,3,772-775；Levine,等人，同上；Li等人,Breast Cancer Res Treat2006,96,91-95；Saal等人,Cancer Res2005,65,2554-2559；Samuels和Velculescu,Cell Cycle2004,3,1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels等人Science2004,304,554；Velho等人Eur J Cancer2005,41,1649-1654)、子宫内膜癌(Oda等人CancerRes.2005,65,10669-10673)、胃癌(Byun等人,Int J Cancer2003,104,318-327；Li等人，同上；Velho等人，同上；Lee等人,Oncogene2005,24,1477-1480)、肝细胞癌(Lee等人，同上)、小和非小细胞肺癌(Tang等人,Lung Cancer2006,51,181-191；Massion等人,Am J Respir CritCare Med2004,170,1088-1094)、甲状腺癌(Wu等人,J Clin EndocrinolMetab2005,90,4688-4693)、急性粒细胞性白血病(AML)(Sujobert等人,Blood 1997,106,1063-1066)、慢性粒细胞性白血病(CML)(Hickey和Cotter J Biol Chem2006,281,2441-2450)和成胶质细胞瘤(Hartmann等人Acta Neuropathol(Berl)2005,109,639-642；Samuels等人，同上)。
鉴于PI3K-α在生物过程和疾病状态中的重要作用，这一脂质激酶的抑制剂和/或调节剂是期望的。此外，已很好地证实，相对于单独施用的单一治疗，组合不同作用机制的治疗经常产生增强的抗肿瘤活性。对于化学治疗的组合(例如Kyrgiou M.等人J Natl Cancer Inst2006,98,1655)以及抗体和化学治疗的组合(例如Pasetto LM等人Anticancer Res2006,26,3973)，这是事实。
例如，PI3K途径的活化引起人肿瘤细胞对许多化疗剂(包括微管稳定剂，诸如紫杉醇)的抗性(Brognard,J.,等人Cancer Res2001,61,3986-3997；Clark,A.S.,等人Mol Cancer Ther2002,1,707-717；Kraus,A.C.,等人Oncogene2002,21,8683-8695；Krystal,G.W.,等人MolCancer Ther2002,1,913-922；以及Yuan,Z.Q.,等人J Biol Chem2003,278,23432-23440)。紫杉醇广泛用于治疗晚期癌症，包括前列腺癌，其经常含有PTEN基因的缺失，引起PI3K下游信号传导提高。许多临床前研究表明，抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如紫杉醇)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard,J.,等人Cancer Res2001,61,3986-3997；Clark,A.S.,等人Mol Cancer Ther2002,1,707-717；Kraus,A.C.,等人Oncogene2002,21,8683-8695；Krystal,G.W.,等人MolCancer Ther2002,1,913-922；以及Saga,Y.,等人Clin Cancer Res2002,8,1248-1252)。
另一种化疗剂雷帕霉素是mTOR/Raptor复合体的强效抑制剂。抑制mTOR/Raptor防止p70S6K和S6磷酸化，但也延缓源自用于下调PI3K的p70S6K的负反馈环(Sarbassov,D.D.,等人Science2005,307,1098-1101)。结果，雷帕霉素治疗可导致PI3K的上调和AKT磷酸化的增加(O'Donnell,A.,等人在Proc Am Soc Clin Oncol.2003提供的论文；以及O'Reilly,K.E.,等人Cancer Res2006,66,1500-1508)。因此，将雷帕霉素与PI3K抑制剂组合可增加雷帕霉素的效力(Powis,G.等人Clinical Cancer Research2006,12,2964-2966；Sun,S.-Y.,等人CancerResearch2005,65,7052-7058)。
临床和临床前数据的增加内容表明PI3K途径的活化赋予对EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼(erlotinib))的抗性(Bianco,R.,等人Oncogene2003,22,2812-2822；Chakravarti,A.,等人Cancer Res2002,62,200-207；以及Janmaat,M.L.,等人Clin Cancer Res2003,9,2316-2326)。具有K-Ras突变的NSCLC患者和具有PTEN缺失的成胶质细胞瘤患者不能响应埃罗替尼，可能是由于PI3K途径的遗传活化(Mellinghoff,I.K.等人N.Eng.J Med.2006,353,2012-2024)。临床前研究已表明表达EGFR的肿瘤细胞中PI3K信号传导的下调赋予增加的对EGFR抑制剂的敏感性(Ihle,N.T.,等人Mol Cancer Ther2005,4,1349-1357)。因此，用PI3K抑制剂组合EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼)治疗癌症是期望的。
PI3K途径的活化还引起人肿瘤细胞对DNA损伤剂(诸如铂类)的抗性。许多临床前研究表明抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如铂类)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard,J.,等人Cancer Res2001,61,3986-3997；以及Yuan,Z.Q.,等人J Biol Chem2003,278,23432-23440)。碳铂被广泛用于治疗晚期癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，其经常含有K-Ras基因的激活突变，引起PI3K的活化(Aviel-Ronen S.等人Clin Lung Cancer2006,8,30-38)。具有K-Ras突变的NSCLC患者不响应EGFR抑制剂，诸如Tarceva，并因此代表明显未满足的医学需求(Janne PA,等人J Clin Oncology2005,23,3227-3234)。因此，鉴于缺少有效的治疗，用DNA-损伤剂(诸如铂)组合PI3K抑制剂治疗NSCLC是期望的。
组合PI3K-α抑制剂和其他抗癌剂的治疗是期望的和需要的。
发明概述
下文仅归纳本发明的某些方面，并且无意在性质上是限制性的。这些方面和其他方面以及实施方案在下文中更加充分地描述。本说明书中引用的所有参考文献通过引用其整体在此并入。在本说明书的表达公开内容和通过引用并入的参考文献之间矛盾的情况下，应该以本说明书的表达公开内容为准。
本发明的组合物用于治疗与异常和/或未调节的细胞活性相关的疾病。可通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括癌症。本发明涉及通过施用式I或II的化合物组合一种或多种治疗来治疗这些疾病的方法。
本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体：
Figure BDA00003009419100041
I
其中该化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外任选地为其水合物，且额外任选地为其溶剂化物；或施用包含有效治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗的方法，其中式I的化合物是其中如下所述的化合物：
W1、W2、W3和W4是-C(R1)=；或W1、W2、W3和W4中的一个或两个独立地是-N=，且剩余的是-C(R1)=；且其中每个R1独立地是氢、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
R51是氢或烷基；
R52是氢或卤代；
R50、R53和R54独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基，且其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环烃基；
B是用R3a取代且任选地用一个、两个或三个R3进一步取代的苯基；或
B是用一个、两个或三个R3任选地取代的杂芳基；
R3a是氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或
a)-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7是氢、烷基或烯基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R7a和R7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；
b)-C(O)NR8R8a，其中R8是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和-C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；
c)-NR9C(O)R9a，其中R9是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R9a是氢、C2-C6-烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；
d)-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b，其中R10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基，且R10和R10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基；
e)-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R11和R11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
f)-C(O)R12，其中R12是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；
g)-NR13C(O)OR13a，其中R13是氢、烷基或烯基，且R13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；
h)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)，其中R14、R14a和R14b独立地是氢、烷基或烯基；
i)-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b，其中R15、R15a和R15b独立地是氢、烷基或烯基；
j)-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a，其中R16是氢、烷基或烯基，且R16a是烷基或烯基；
k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；
l)-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)，其中R17、R17a、R17b、R17c和R17d独立地是氢、烷基或烯基；
m)-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a，其中R18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R18和R18b独立地是氢、烷基或烯基；
n)-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a，其中R19是氢、烷基或烯基，且R19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；
o)-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a，其中R20是氢、烷基或烯基，且R20a是环烃基或杂环烃基；
p)-NR21S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)R21a，其中R21是氢、烷基或烯基，且R21a和R21b独立地是氢、烷基或烯基；
q)-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b独立地是氢、烷基或烯基；
r)-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a，其中R23、R23a和R23b独立地是氢、烷基或烯基；或
s)-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a，其中R24是氢、烷基或烯基，且R24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；且
其中R3a中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且
每个R3(当R3存在时)独立地是烷基；烯基；炔基；卤代；羟基；氧代；烷氧基；氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或
a)-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7是氢、烷基或烯基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R7a和R7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；
b)-C(O)NR8R8a，其中R8是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和-C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；
c)-NR9C(O)R9a，其中R9是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R9a是氢、C2-C6-烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(用一个或两卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；
d)-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b，其中R10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基，且R10和R10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基；
e)-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R11和R11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基；
f)-C(O)R12，其中R12是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；
g)-NR13C(O)OR13a，其中R13是氢、烷基或烯基，且R13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；
h)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)，其中R14、R14a和R14b独立地是氢、烷基或烯基；
i)-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b，其中R15、R15a和R15b独立地是氢、烷基或烯基；
j)-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a，其中R16是氢、烷基或烯基，且R16a是烷基或烯基；
k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；
l)-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)，其中R17、R17a、R17b、R17c和R17d独立地是氢、烷基或烯基；
m)-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a，其中R18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R18和R18b独立地是氢、烷基或烯基；
n)-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a，其中R19是氢、烷基或烯基，且R19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；
o)-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a，其中R20是氢、烷基或烯基，且R20a是环烃基或杂环烃基；
p)-NR21S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)R21a，其中R21是氢、烷基或烯基，且R21a和R21b独立地是氢、烷基或烯基；
q)-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b独立地是氢、烷基或烯基；
r)-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a，其中R23、R23a和R23b独立地是氢、烷基或烯基；或
s)-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a，其中R24是氢、烷基或烯基，且R24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；且
其中R3中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且
条件是当R50和R52是氢，R51是氢或甲基，R53是氢或甲氧基，且R54是氢或甲氧基时，则B不是2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑基、噻吩-2-基或用一个R3取代的噻吩-2-基，其中R3是卤代。
本发明的第二个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA00003009419100101
II
或施用包含有效治疗量的式II的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中式I的化合物是其中如下所述的化合物：
W1、W2、W3和W4是-C(R1a)=；或W1、W2、W3和W4中一个或两个独立地是-N=，且剩余的是-C(R1a)=；
X1是-N(R5a)-；
A是芳基、-S(O)2-芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烷氧基或-烷基-N(R7)R7a，其中芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、烷基和烷氧基中的每一个单独或作为A中的另一个基团的一部分时，独立地用一个、两个、三个或四个R2a任选地取代；或
B1是芳基、芳基烷基、烷基、杂芳基或杂芳烷基(heteroaryalkyl)，其中芳基、杂芳基和烷基中的每一个用一个、两个、三个或四个R3d任选地取代；
每个R1a独立地选自氢、烷氧基、烷基、硝基、卤代、氰基和-C0-C6-烷基-N(R7)R7a，其中烷基和烷氧基中的每一个用选自烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-N(R8)R8a和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团任选地取代；
每个R2a(当R2a存在时)独立地选自烷基、烯基、-烯基-C(O)OR6、-OR6、-N(R7)C(O)R6、-N(R7)C(O)-C0-C6烷基-N(R7b)R7a、-OC(O)-C0-C6烷基-N(R7)R7a、-N(R7)C(O)-C1-C6烷基C(O)OR6、C0-C6-烷基-C(O)R6、氧代、二氧代、-S(O)2-N(R7)R7a、-C(O)OR6、-CH(R6)2-C(O)OR6、-S(O)2R6、环烃基、杂环烃基、杂芳基、-C(O)N(R7)-烷基-OR6、-C0-C6烷基-C(O)N(R7)-C0-C6-烷基-C(O)OR6、-C0-C6-烷基-C(O)N(R7)R7a、芳基、芳基烷基、-S-(C1-C6烷基)、卤代、氧代、硝基、-SCN、氰基和-C0-C6烷基-N(R7)R7a，其中烷基(包括例如烷氧基中的烷基)、芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基中的每一个单独或作为R2中的另一个基团的一部分时，独立地用选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、硝基、氰基、羟基、-N(R8)R8a、烷氧基和-C(O)OR9的1、2、3、4或5个基团任选地取代；
每个R3d(当R3d存在时)独立地是氧代、硝基、卤代、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、C3-C6-环烃基、-C0-C6-烷基-杂环烃基、-C0-C6烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-N(R7b)R7a、-C0-C6烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-N(R7b)C(O)R7a、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C6-烷基-N(R7)R7a、-C0-C6-烷基-C(O)N(R7)-C0-C6-烷基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烷基-C(O)N(R7)-C1-C6烷基C(O)OR7a、-C0-C6烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-(R7a)、-C0-C6烷基-N(R7)-C0-C6-烷基-N(R7b)R7a、-C0-C6烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-N(R7b)-N(R7c)R7a、-C0-C6烷基-N(R7)C(O)O-C0-C6-烷基-芳基、-C0-C6烷基-C(O)N(R7)-C0-C6-烷基-N(R7b)R7a、-C0-C6烷基-N(R7)-C0-C6烷基-C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d)、-C0-C6-烷基-芳基、-C0-C6-烷基-杂芳基、-C0-C6烷基-杂环烃基、-O-C0-C6烷基-N(R7)R7a、-C0-C6烷基-OR6、-C0-C6烷基-C(O)OR6、C0-C6-烷基-N(R7)R7a、-C0-C6烷基-C(O)NR7R7a、-C0-C6烷基-C(O)R7、-SR7、-S(O)2R7、-S(O)3R7、-S(O)R7、-SO2N(R7)R7a、-SO2N(R7)-C0-C6烷基-N(R7b)R7a、-C0-C6-烷基-N(R7)-芳基、-C0-C6-烷基-N(R7)-杂芳基、-C0-C6-烷基-N(R7)-杂环烃基、-C0-C6-烷基-C(O)N(R7)-C0-C6-烷基-环烃基、C0-C6-烷基-C(O)N(R7)-C0-C6-烷基-芳基、C0-C6烷基-C(O)N(R7)-C0-C6烷基-杂芳基、C0-C6烷基-C(O)N(R7)-C0-C6-烷基-杂环烃基、-C0-C6-烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-环烃基、-C0-C6-烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-芳基、C0-C6-烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-杂芳基、-C0-C6-烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-杂环烃基、C0-C6-烷基-N(R7)C(O)-C0-C6-烷基-杂环烃基-芳基、-N(R7)C(O)OR6或-NHC(O)H，其中烷基、烯基、环烃基、芳基、(包括例如烷氧基中的烷基)、杂环烃基和杂芳基中的每一个单独或作为R3d中的另一个基团的一部分，独立地用选自以下的1、2、3、4或5个基团任选地取代：烷基、烯基、-C0-C6-烷基-OR9、环烃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)R9、硝基、氰基、氧代、-C0-C6-烷基-N(R8)R8a、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)OR9、烷基硫和羟基烷基；
R4是氢、芳基、-C0-C6-烷基-N(R7)R7a、烷氧基或C1-C6烷基，其中烷基和芳基中的每一个单独或作为R4中的另一个基团的一部分，独立地用选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-N(R8)R8a、烷氧基和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团任选地取代；或
R4和X1与它们所连接的原子一起形成杂环烃基或杂芳基，其中X是-N(R5a)-时R5a不存在，其中杂环烃基或杂芳基中的每一个用选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-N(R7)R7a、烷氧基和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团任选地取代；
R5a是氢、-C1-C6烷基-N(R7)R7a、烷氧基、烷基或芳基，其中烷基和芳基中的每一个用选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-N(R8)R8a、C1-C6烷氧基或-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团任选地取代；或
R5a和R4与它们所连接的原子一起形成杂环烃基或杂芳基，其中所述杂环烃基和杂芳基用选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-N(R7)R7a、C1-C6烷氧基和-C(O)OR6的1、2、3、4或5个基团任选地取代；
R6和R9独立地是氢、羟基、烷基、芳基、芳基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或芳基，每个烷基、芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基单独或作为R6和R9中的另一个基团的一部分，独立地用独立地选自氨基、羟基、烷氧基、烷基和卤代的1、2、3、4或5个基团任选地取代；且
R7、R7a R7b、R7c、R7d、R8和R8a独立地是氢、烷基、烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、-O-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-C(O)OR6、-C0-C6烷基-C(O)R6、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基或杂环烃基烷基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环烃基中的每一个单独或作为R7、R7a R7b、R7c、R7d、R8和R8a中的另一个基团的一部分，独立地用选自以下的1、2、3、4或5个基团任选地取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、-S-C1-C6烷基、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤代、芳基、杂环烃基烷基和用一个或两个C1-C6烷基任选地取代的杂芳基。
发明详述
缩写与定义
以下缩写和术语通篇具有所示的含义：
缩写含义
br 宽峰
°C 摄氏度
CBZ 苄氧羰基=苄基氧羰基
d 双峰
dd 双重叠峰(doublet of doublet)
dt 双重三重峰(doublet of triplet)
EI 电子轰击离子化
Et 乙基
g 克
GC 气相色谱
h或hr 小时
HPLC 高效液相色谱
L 升
M 摩尔或摩尔浓度
m 多重峰
mg 毫克
MHz 兆赫兹(频率)
Min 分钟
mL 毫升
mM 毫摩尔的
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱分析
缩写  含义
N 正常或正常状态
nM 纳摩尔的
NMR 核磁共振色谱
q 四重峰
RT 室温
s 单峰
s- 仲
t- 叔
t或tr 三重锋
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
μL 微升
μM 微摩尔或微摩尔的
对式I、式Ia和II的化合物的定义
符号“-”指单键，“=”指双键，“≡”指三键，且“
Figure BDA00003009419100141
”指单键，且任选地指双键。当描绘或描述化学结构时，除非另外清晰地陈述，否则假设所有的碳具有符合四价的氢取代。
涉及本发明的化合物的“施用(Administration)”及其变体(例如“施用(administering)”化合物)指将化合物或该化合物的前药导入需要治疗的动物的身体中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其他活性剂(例如手术、放射和化疗等等)组合提供时，“施用”及其变体各自理解为包括同时和顺序地导入化合物或其前药和其他剂。
“烯基”或“低级烯基”指具有2至6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基，且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基以及类似基团。
“烯基羰基”指C(O)R基团，其中R是如本文所定义的烯基。
“烯氧基”或“低级烯氧基”指–OR基团，其中R是如本文所定义的烯基。代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、1-甲氧基丙-1-烯-3-基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基以及类似基团。
“烷氧基”或“低级烷氧基”指–OR基团，其中R是如本文所定义的烷基。代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、1-甲氧基丙-1-烯-3-基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基以及类似基团。
“烷氧基烷基”指用一个、两个或三个如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基”指–C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基烷基”指用一个、两个或三个如本文所定义的烷氧基羰基取代的如本文所定义的烷基。
“烷基”或“低级烷基”指具有一至六个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基以及类似基团。“C0”烷基(如在“C0-C6-烷基”中)是共价键。“C6烷基”指例如正己基、异己基以及类似基团。
“烷基氨基”指-NHR基团，其中R是如本文所定义的烷基或其N-氧化物衍生物，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基或甲基氨基-N-氧化物以及类似基团。
“烷基氨基烷基”指用一个或两个如本文所定义的烷基氨基取代的烷基。
“烷基氨基烷氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基氨基烷基。
“烷基羰基”指-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基羰基氨基”指-NRC(O)R’基团，其中R是氢或如本文所定义的烷基，且R’是如本文所定义的烷基。
“亚烷基”指不含有不饱和且具有二至八个碳原子的直链或支链二价烃。亚烷基的实例包括乙-二基(-CH2CH2-)、丙-1,3-二基(-CH2CH2CH2-)、2,2-二甲基丙-1,3-二基(-CH2C(CH3)2CH2-)以及类似基团。
“烷基磺酰基”指-S(O)2R基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基硫”指-SR基团，其中R是如本文所定义的烷基。烷基硫的实例包括甲基硫和乙基硫，以及类似基团。
“烷基硫烷基”指用一个或两个如本文所定义的烷基硫取代的烷基，例如2-(甲基硫)-乙基和2-(乙基硫)-乙基。
“炔基”或“低级炔基”指具有2至6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基，并包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，以及类似基团。
“氨基”指-NH2。
“氨基烷基”指用至少一个(例如一个、两个或三个)氨基取代的烷基。
“氨基烷氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的氨基烷基。
“芳基”指单价六至十四元、单或双碳环，其中单环是芳烃，且双环中至少一个环是芳烃。代表性的实例包括苯基、萘基和茚满基，以及类似基团。
“芳基烷基”指用一个或两个如本文所定义的芳基取代的如本文所定义的烷基。实例包括苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯基烯丙基，以及类似基团。
“芳氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳基烷氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的芳基烷基。
“芳基磺酰基”指-SO2R，其中R是如本文所定义的芳基。
“羧基烷基”指用一个、两个或三个-C(O)OH基团取代的如本文所定义的烷基。
“羧基酯”指-C(O)OR基团，其中R是低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、芳基或芳基烷基，它们每个在本文中定义。代表性的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基，以及类似基团。
“氰基烷基”指用至少一个(例如一个、两个或三个)氰基取代的如本文所定义的烷基、烯基或炔基。
“环烃基”指具有三至十三个碳原子的单环或多环烃基。环烃基可以是饱和的或部分不饱和的，但不能含有芳环。环烃基包括稠环系统、桥环系统和螺环系统。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烃基烷基”指用一个或两个如本文所定义的环烃基取代的烷基。代表性的实例包括环丙基甲基和2-环丁基-乙基，以及类似基团。
“环烃基羰基”指-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的环烃基。
“二烷基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’独立地是如本文所定义的烷基，或N-氧化物衍生物，或其被保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基，以及类似基团。
“二烷基氨基烷基”指用一个或如本文所定义的二烷基氨基取代的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的二烷基氨基烷基。
“稠环系统”和“稠环”指含有桥环或稠环的多环系统；即，其中两个环的环结构中具有多于一个的共享原子。在本申请中，稠合多环和稠环系统不必都是芳环系统。一般但不必须，稠合多环共享一组邻位原子，例如萘或1,2,3,4-四氢化萘。按照这一定义，螺环系统不是稠合多环，但本发明的稠合多环系统自身可具有经稠合多环的单个环原子连接到其的螺环。在一些实例中，如本领域普通技术人员所理解，芳烃系统上两个邻接的基团可融合到一起以形成环结构。稠环结构可含有杂原子，且可用一个或多个基团任选地取代。此外，应注意，这种稠合基团的饱和碳(即饱和环结构)可含有两个取代基。
“卤代烷氧基”指-OR’基团，其中R’是如本文所定义的卤代烷基，例如，三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，以及类似基团。
“卤代烷氧基烷基”指用一个、两个或三个如本文所定义的卤代烷氧基取代的如本文所定义的烷基。
“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
“卤代烯基”指用一个或多个卤素(例如一至五个卤原子)取代的如本文所定义的烯基。
“卤代烷基”指用一个或多个卤素(例如一至五个卤原子)取代的如本文所定义的烷基。代表性的实例包括2,2-二氟乙基、三氟甲基和2-氯-1-氟乙基，以及类似基团。
“杂芳基”指5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环的单价基团，其含有独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(Rx)-的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，且剩余的环原子是碳，其中包含单环基团的环是芳烃，且其中包含双环或三环基团的稠环中的至少一个是芳烃。包含双环或三环基团的任何非芳环的一个或两个环碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团替代。Rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合双环基团包括桥环系统。除非另外陈述，化合价可位于化合价规则允许的杂芳基中任何环的任何原子上。特别是，当化合价点位于氮上时，Rx不存在。在另一个实施方案中，术语杂芳基包括但不限于，1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基，以及类似基团)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BDA00003009419100184
唑基、异
Figure BDA00003009419100185
唑基、
Figure BDA00003009419100186
二唑基、苯并
Figure BDA00003009419100187
唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基，以及类似基团)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基，以及类似基团)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物，或其N-氧化物或被保护的衍生物。
“杂芳基烷基(Hetereoarylalkyl)”指用一个或两个如本文所定义的杂芳基取代的烷基。
“杂环烃基”指饱和的或部分不饱和的3至8个环原子的单价单环基团，或饱和的或部分不饱和的5至12个环原子的单价稠合双环基团，其中一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N=、-N(Ry)-(其中Ry是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基)，剩余的环原子是碳。一个或两个环碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团代替。稠合双环烃基包括桥环系统。除非另外陈述，基团的化合价可位于化合价规则允许的基团中任何环的任何原子上。特别是，当化合价点位于氮原子上时，Ry不存在。在另一个实施方案中，术语杂环烃基包括但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、硫吗啉基、全氢吖庚因基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、
Figure BDA00003009419100181
唑啉基、
Figure BDA00003009419100182
唑烷基、异
Figure BDA00003009419100183
唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，及其衍生物，和其N-氧化物或被保护的衍生物。
“杂环烃基烷基”指用一个或两个如本文所定义的杂环烃基取代的如本文所定义的烷基。
“羟基烷基”指用至少一个(例如一个、两个或三个)羟基取代的如本文所定义的烷基，条件是如果存在两个羟基，则它们不都在同一个碳原子上。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，例如2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基或1-(羟基甲基)-2-羟基乙基以及类似基团。
“羟基氨基”指-NH(OH)基团。
“任选的”或“任选地”指以下描述的事件或情况可能发生或不发生，且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中其不发生的实例。本领域普通技术人员将理解，对于描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，仅意在包括立体上实际的和/或合成上可行的化合物。在术语中，“任选地取代的”指所有其后的修饰词。因此，例如在术语“任选地取代的芳基C1-8烷基”中，分子的“C1-8烷基”部分和“芳基”部分都可以是被取代的或未被取代的。示例性任选的取代的列表提供于以下“取代的”的定义中。
“任选地取代的烷基”指用一个或多个基团(例如一个、两个、三个、四个或五个基团)任选地取代的如本文所定义的烷基，所述基团独立地选自烷基羰基、烯基羰基、环烃基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc是氢、烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立地是氢、烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)。
“任选地取代的烯基”指用一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)任选地取代的如本文所定义的烯基，所述基团独立地选自烷基羰基、烯基羰基、环烃基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基)、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立地是氢、任选地取代的烷基、烯基、任选地取代的炔基、羟基、烷氧基或烯氧基)。
“任选地取代的芳基”指用一个、两个、三个、四个或五个基团任选地取代的如本文所定义的芳基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、羧基、羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选地取代的环烃基、任选地取代的杂环烃基、任选地取代的杂芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳基)。
“任选地取代的杂芳基”指用一个、两个、三个、四个或五个基团任选地取代的如本文所定义的杂芳基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、羟基、氧代(化合价规则允许)、羧基、羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选地取代的环烃基、任选地取代的杂环烃基、杂芳基、任选地取代的芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳基)。
“任选地取代的杂环烃基”指用一个、两个、三个、四个或五个基团任选地取代的如本文所定义的杂环烃基，所述基团选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷氧基、任选地取代的环烃基、杂环烃基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、羧基酯、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烃基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳基)。
“饱和桥环系统”指非芳烃的双环或多环系统。这种系统可含有单独的或共轭的不饱和，但其核结构不是芳环或杂芳环(但其上可具有芳烃取代)。例如，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢化萘都包含在类别“饱和桥环系统”中。
“螺环基”或“螺环”指起始于另一个环的特定环碳的环。例如，如下文所描述，饱和桥环系统(环C和C’)的环原子，但非桥头原子，可以是饱和桥环系统与连接到其的螺环基(环D)之间的共享原子。螺环基可以是碳环或杂脂环的。
本文描述的每个反应的“收率”表达为理论收率的百分比。
式100的化合物的定义
用于描述式100的范围的术语定义在WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)中，其通过引用在此并入。例如，式100的“任选地取代的烷基”具有在WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)中提供的含义。无论何时在本申请中描述式100的化合物时，无论通过结构或通过使用术语“式100”，用于描述该化合物的术语由WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)定义。
其他定义
“AKT抑制剂”包括例如LY294002、PKC412、哌立福新、表2a中的化合物、表2b中的化合物以及WO2006/071819和WO05/117909中描述的化合物。这些参考文献还描述体外测定，其可用于确定AKT的抑制活性。
“烷化剂”包括例如以下中的一个或多个：瘤可宁、氮芥(Chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、链佐星、福莫司汀、洛莫司汀、链佐星、碳铂、顺铂、奥沙利铂、BBR3464、白消安、达卡巴嗪、双氯乙基甲胺(Mechlorethamine)、丙卡巴肼、替莫唑胺、噻替派和乌拉莫司汀。
“抗体”包括例如以下中的一个或多个：IGF1R抗体(包括例如
Figure BDA00003009419100228
IGF-1R A12MoAb、19D12、h7C10和CP-751871)、EGFR抗体(包括例如西妥昔单抗(
Figure BDA00003009419100221
)和帕尼单抗)、ErbB2抗体(包括例如曲妥珠单抗())、VEGF抗体(包括例如贝伐单抗(
Figure BDA00003009419100223
))、IgG1抗体(包括例如伊莫单抗(tiuxetan))、CD20抗体(包括例如利妥昔单抗和托西莫单抗)、CD33抗体(包括例如吉妥珠单抗和吉妥珠单抗奥唑米星)和CD52抗体(包括例如阿仑单抗)。
“抗代谢物”包括例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶(与或不与甲酰四氢叶酸或亚叶酸一起施用)和吉西他滨。
“抗微管剂”包括例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春氟宁和长春地辛。
“芳香酶抑制剂”包括例如以下中的一个或多个：氨鲁米特、阿那曲唑(
Figure BDA00003009419100224
)、来曲唑()、依西美坦(
Figure BDA00003009419100226
)和福美坦(
Figure BDA00003009419100227
)。
“癌症”指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性过误瘤(chondromatous hanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)；胃 肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、肝胆管型肝癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、干细胞腺瘤、血管瘤；骨:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤(malignant giant celltumor chordoma)、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎(osteitisdefornians))、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastorna multiform)、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前期宫颈发育异常(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、卵泡-膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液：血液(粒细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍金奇病、非霍金奇淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi肉瘤、不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；肾上腺：成神经细胞瘤；和乳癌。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受以上确定的疾患中的任何一个所累的细胞。
“化疗剂”包括但不限于AKT抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗微管剂、芳香酶抑制剂、c-KIT抑制剂、cMET抑制剂、EGFR抑制剂、ErbB2抑制剂、Flt-3抑制剂、HSP90抑制剂、IGF1R抑制剂、铂、Raf抑制剂、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、SRC和/或ABL激酶抑制剂和VEGFR抑制剂。化疗剂药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物可由本领域普通技术人员制备，且其这种盐、溶剂化物和/或水合物可用于实践本发明。
“c-KIT抑制剂”包括例如，伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、AMG706、索拉非尼、表3b中的化合物、表3c中的化合物、表8中的化合物、表9中的化合物和WO2006/108059、WO/2005/020921、WO/2006/033943和WO2005/030140中描述的化合物。
“cMET抑制剂”包括例如，表3a中的化合物、表3b中的化合物、表3c中的化合物和WO06/108059、WO2006/014325和WO2005/030140中描述的化合物。
“EGFR抑制剂”包括例如，以下中的一个或多个：培利替尼、拉帕替尼(
Figure BDA00003009419100241
)、吉非替尼()、埃罗替尼()、Zactima(ZD6474，凡德替尼(vandetinib))、AEE788和HKI-272、EKB-569、CI-1033、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、表4中的化合物、表7中的化合物、WO2004/006846和WO2004/050681中描述的化合物。
“ErbB2抑制剂”包括例如，拉帕替尼(GW572016)、PKI-166、卡奈替尼、CI-1033、HKI272和EKB-569。
“Flt-3抑制剂”包括例如，CEP-701、PKC412、MLN518、舒尼替尼、索拉非尼、表3a中的化合物、表3b中的化合物、表3c中的化合物、表9中的化合物和WO2006/108059、WO/2006/033943、WO2006/014325和WO2005/030140中描述的化合物。
“激素治疗(Hormone therapy)”或“激素治疗(hormonal therapy)”包括例如，用以下中的一种或多种治疗：类固醇(例如地塞米松)、非那司提、它莫西芬和芳香酶抑制剂。
“HSP90抑制剂”包括例如，17-AAG、17-DMAG、格尔德霉素、5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)异唑-3-甲酰胺[NVP-AUY922(VER52296)]、6-氯-9-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-2-胺(CNF2024，也称为BIIB021)、WO2004072051中公开的化合物(其通过引用在此并入)、WO2005028434中公开的化合物(其通过引用在此并入)、WO2007035620中公开的化合物(其通过引用在此并入)和WO2006091963中公开的化合物(其通过引用在此并入)。
“IGF1R抑制剂”包括例如，酪氨酸磷酸化抑制剂AG1024、表5a中的化合物、表5b中的化合物和WO06/074057中描述的化合物。
“激酶依赖性疾病或疾患”指依赖于一种或多种脂质激酶的活性的病理情况。激酶直接或间接参与了多种细胞活性(包括增殖、黏附、迁移、分化和侵入)的信号转导途径。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长，支持实体肿瘤生长且与其中涉及过度的局部新血管形成的其他疾病诸如眼病(糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性以及类似的眼病)和炎症(银屑病，类风湿性关节炎以及类似疾病)相关的病理新血管形成。
不希望受到理论的束缚，作为激酶的同源物，磷酸酶也可在“激酶依赖性疾病或疾患”中起作用；即，激酶使例如脂质底物磷酸化，而磷酸酶使其去磷酸化。因此，本发明的化合物在如本文描述地调节激酶活性的同时，还可直接或间接地调节磷酸酶活性。这种额外的调节如果存在，可以协同(或不协同)于本发明的化合物对相关或其他相互依赖性激酶或激酶家族的活性。在任何情况下，如先前所陈述，本发明的化合物用于治疗部分特征如下的疾病：异常水平的细胞增殖(即肿瘤生长)、程序化细胞死亡(凋亡)、细胞迁移和侵入，以及肿瘤生长相关的血管生成。
“代谢产物”指通过动物或人体内的代谢或生物转化产生的化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，诸如通过氧化、还原或水解生物转化为极性更大的分子，或生物转化为偶联物(参见Goodman和Gilman,"The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗药理学基础)"增刊第8版,Pergamon Press,Gilman等人(编),1990对于生物转化的讨论)。如本文所用，本发明的化合物或其盐的代谢物可以是化合物在体内的生物活性形式。在一个实例中，可使用前药，以致在体内释放生物活性形式，一种代谢物。在另一个实例中，偶然地发现了生物活性代谢物，即本身未经过前药设计。根据本公开，本领域技术人员知晓用于本发明的化合物的代谢物活性的测定。
根据本发明的目的，“患者”包括人和其他动物，特别是哺乳动物，以及其他生物体。因此，本方法可应用于人的治疗和兽医应用。在另一个实施方案中，患者是哺乳动物，在另一个实施方案中，患者是人。
化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的且拥有所需母体化合物的药理学活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的额外信息可参见Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药学),第17版,Mack PublishingCompany,Easton,PA,1985，其通过引用在此并入，或S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts(药物盐),”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，这两者通过引用在此并入。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括用无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的酸；有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、对甲苯磺酸和水杨酸以及类似的酸。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝盐以及类似的盐。优选的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的无毒有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂以及类似的碱。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三乙胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“铂”和“含铂剂”包括例如，顺铂、碳铂和奥沙利铂。
“前药”指，例如通过在血液中水解体内转化(通常是迅速地)以产生上式的母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有含有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如具有约一至约六个之间的碳)，所述烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烃基酯和芳基烷基酯，诸如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺，以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约一至约六个之间的碳)。本发明的化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新型给药系统的前药)”美国化学会出版会议系列丛书的第14卷,和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体),Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987中提供，这两者为所有目的通过引用并入本文。
“Raf抑制剂”包括例如索拉非尼、RAF265(CHIR265)、表6中的化合物以及WO2005/112932中描述的化合物。这些参考文献还描述了可用于确定RAF的抑制活性的体外测定。
“雷帕霉素类似物”包括例如CCI-779、AP23573、RAD001、TAFA93以及WO2004/101583和US7,160,867(通过引用其整体各自在此并入)中描述的化合物。
“受体酪氨酸激酶抑制剂”包括例如AKT、EGFR、ErbB2、IGF1R、KIT、Met、Raf和VEGFR2的抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的实例可参见WO2006/108059(美国国家阶段申请序号11/910,720)、WO2006/074057(美国国家阶段申请序号11/722,719)、WO2006/071819(美国国家阶段申请序号11/722,291)、WO2006/014325(美国国家阶段申请序号11/571,140)、WO2005/117909(美国国家阶段申请序号11/568,173)、WO2005/030140(美国国家阶段申请序号10/573,336)、WO2004/050681(美国国家阶段申请序号10/533,555)、WO2005/112932(美国国家阶段申请序号11/568,789)和WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)，它们各自为所有目的通过引用在此并入。特别地，本段中引用的申请为了提供用于该发明的实践中的化合物的具体实施例和一般实施方案(以及与实施方案中使用的术语相关的定义)的目的而并入。这些参考文献还描述用于这一发明的实践中的体外测定。
“紫杉烷”包括例如以下中的一个或多个：紫杉醇(
Figure BDA00003009419100282
)和多烯紫杉醇(
Figure BDA00003009419100283
)。
“治疗有效量”是本发明的化合物当施用于患者时，改善疾病的症状的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、疾病状态及其严重性、所治疗的患者的年龄以及类似因素而变化。本领域普通技术人员按照他们的知识和本公开，可常规地确定治疗有效量。
“拓扑异构酶抑制剂”包括例如以下中的一个或多个：吖啶、喜树碱、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、依立替康、勒托替康，和替尼泊苷，以及托泊替康。
如本文所用，“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”疾病、病症或综合征包括(i)预防疾病、病症或综合征出现在人类中，即，使得该疾病、病症或综合征的临床症状不在可能接触或易患该疾病、病症或综合征但还没有经受或表现出该疾病、病症或综合征的症状的动物中发展；(ii)抑制该疾病、病症或综合征，即，阻止其发展；且(iii)缓解该疾病、病症或综合征，即，使得该疾病、病症或综合征消退。如在本领域中所知，因全身给药与局部给药、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患的严重性而调整可能是必要的，且将由本领域普通技术人员通过常规实验确定。
“SRC和/或ABL激酶抑制剂”包括例如达沙替尼、伊马替尼(
Figure BDA00003009419100281
)和WO2006/074057中描述的化合物。
“VEGFR抑制剂”包括例如以下中的一个或多个：VEGF Trap、ZD6474(凡德替尼，Zactima)、索拉非尼、血管酶、AZD2171(西地尼布)、帕唑帕尼、索拉非尼、阿西替尼、SU5416(司马沙尼)、PTK787(瓦他拉尼)、AEE778、RAF265、舒尼替尼(Sutent)、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、表7中的化合物以及WO2004/050681和WO2004/006846中描述的化合物。
本发明的实施方案
以下段提供了许多本发明的化合物的实施方案。在各个实例中，实施方案包括所述的化合物以及单一异构体和异构体的混合物。此外，在各个实例中，实施方案任选地包括所述化合物及其任何单一异构体或异构体的混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
对于以下每个实施方案，式I的化合物可，例如是式I(a)，或选自表1中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中癌症的肿瘤细胞的生长和/或存活率通过PI3K的活性至少部分地被增加。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗；其中该癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌(包括胃肠类癌瘤和胃肠间质瘤)、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、非霍金奇淋巴瘤或甲状腺癌。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗；其中该癌症选自前列腺癌、NSCLC、卵巢癌、子宫颈癌、乳癌、结肠癌、直肠癌和成胶质细胞瘤。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗；其中该癌症选自NSCLC、乳癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和卵巢癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、替莫唑胺、紫杉醇、多烯紫杉醇、碳铂、顺铂、奥沙利铂、吉非替尼(
Figure BDA00003009419100301
)、埃罗替尼()、Zactima(ZD6474)、HKI-272、培利替尼、卡奈替尼、选自表4的化合物、表7的化合物和拉帕替尼的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选以下的一种或两种化疗剂：雷帕霉素、替莫唑胺、紫杉醇、多烯紫杉醇、碳铂、曲妥珠单抗、埃罗替尼、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、表7中的化合物和拉帕替尼。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、紫杉醇、碳铂、埃罗替尼和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺的一种或两种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自铂和紫杉烷的一种或两种化疗剂的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自碳铂、顺铂、奥沙利铂和紫杉醇的一种或两种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是AKT抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自哌立福新、PKC412、表2a中的化合物和表2b中的化合物的AKT抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是cMET抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自表3a中的化合物、表3b中的化合物和表3c中的化合物的cMET抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是EGFR抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自拉帕替尼(
Figure BDA00003009419100311
)、吉非替尼(
Figure BDA00003009419100312
)、埃罗替尼(
Figure BDA00003009419100313
)、Zactima(ZD6474)、AEE788、HKI-272、EKB-569、CI1033、选自表4的化合物和表7中的化合物的ErbB2抑制剂。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的EGFR抑制剂：拉帕替尼(
Figure BDA00003009419100321
)、吉非替尼()、埃罗替尼(
Figure BDA00003009419100323
)、Zactima(ZD6474)、AEE788、HKI-272、EKB-569、CI1033、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是ErbB2抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自拉帕替尼、EKB-569、HKI272、CI1033、PKI-166和选自表4的化合物的ErbB2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是HSP90抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自17-AAG、17-DMAG、格尔德霉素和CNF2024的HSP90抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，化疗剂之一是选自17-AAG、17-DMAG和格尔德霉素的HSP90抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂的治疗，其中化疗剂之一是IGF1R抑制剂。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自表5a和表5b的IGF1R抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是Raf抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自索拉非尼、RAF265(CHIR-265)和表6中的化合物的Raf抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是VEGFR抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的VEGFR抑制剂：VEGF Trap、ZD6474(Zactima)、西地尼布(AZ2171)、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、AEE788、RAF265(CHIR-265)、选自表4的化合物和选自表7的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的cKIT抑制剂：伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、AMG706、索拉非尼、表3b中的化合物、表3c中的化合物、表8中的化合物和表9中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是FLT3抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的FLT3抑制剂：CEP-701、PKC412、舒尼替尼、MLN518、舒尼替尼、索拉非尼、表3a中的化合物、表3b中的化合物、表3c中的化合物和表9中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、PI103和SF1126。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自雷帕霉素、CCI-779、AP23573、RAD001、TAFA93、PI103和SF1126。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是式100，或其单一几何异构体、立体异构体、外外消旋体、对映体或非对映体，且任选地为其药学上可接受的盐，额外任选地为其溶剂化物，且额外地为其水合物：
Figure BDA00003009419100341
100
其中q是1、2或3；E是-NR9-、-O-或不存在，且Y是-CH2CH2-、-CH2-或不存在，条件是当E是-NR9-或-O-时，则Y是-CH2CH2-；R2选自卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-OR3和低级烷基；R8选自-H、低级烷基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)R4、-SO2R4和-C(O)R3；R9是氢或低级烷基；R3是氢或R4；R4选自低级烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基；或R3和R4，当连同它们所连接的共同的氮时，形成五至七元杂环基，所述五至七元杂环基任选地含有选自N、O、S和P的一个或多个额外的杂原子。用于描述式100的范围的术语定义在WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)，其通过引用在此并入。在本申请中无论何时描述式100的化合物，无论通过结构或通过使用术语“式100”，用于描述该化合物的术语由WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)定义。特别是，式100中的“烷基”意在开放式包括直链、支链或环烃结构及其组合；“低级烷基”指一至六个碳原子的烷基。式100中的“芳基”指芳族的六至十四元碳环，其包括例如苯、萘、茚满、萘满、芴以及类似物。式100中的“低级芳基烷基”指其中芳基部分经亚烷基、亚烯基或亚炔基之一连接到母体结构的残基，其中基团的“烷基”部分具有一至六个碳原子；实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基以及类似基团。在式100中，“杂环基”指稳定的单环、双环或三环的三至十五元环基团(包括稠环或桥环系统)，其由碳原子和选自由氮、磷、氧和硫原子组成的组的一至五个杂原子组成，其中杂环基中的氮、磷、碳和硫原子可任选地被氧化成多种氧化态，且氮原子可任选地被季铵化；且环基团可以是部分或完全饱和的，或是芳族的。“低级杂环基烷基”指其中杂环基经具有一至六个碳的亚烷基、亚烯基或亚炔基之一连接到母体结构的残基。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2a中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2b中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3a中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3b中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3c中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3c中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3c中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表4中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表4中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表4中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5ac中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5a中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5b中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表6中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表6中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表6中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表7中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表7中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表7中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表8中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表8中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表8中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表9中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表9中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表9中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是紫杉醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是碳铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是埃罗替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是拉帕替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是西妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是帕尼单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是贝伐单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是放射。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是放射。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是放射。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，所述抗体独立地选自IGF1R抗体(包括例如
Figure BDA00003009419100412
IGF-1R A12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1R h7C10MoAb和αIGF-1R CP-751871MoAb)、阿仑单抗、贝伐单抗(
Figure BDA00003009419100411
)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、奥密塔克(帕妥珠单抗)、抗ErbB2抗体(包括曲妥珠单抗(
Figure BDA00003009419100421
))和抗EGFR抗体(包括例如，西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗、尼妥珠单抗和EMD72000))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，所述抗体独立地选自IGF1R抗体(包括例如
Figure BDA00003009419100426
IGF-1R A12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1R h7C10MoAb和αIGF-1R CP-751871MoAb)、阿仑单抗、贝伐单抗(
Figure BDA00003009419100422
)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、奥密塔克(帕妥珠单抗)、抗ErbB2抗体(包括曲妥珠单抗(
Figure BDA00003009419100423
))和抗EGFR抗体(包括例如、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗、尼妥珠单抗和EMD72000))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，所述抗体独立地选自IGF1R抗体(包括例如、
Figure BDA00003009419100427
IGF-1R A12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1R h7C10MoAb和αIGF-1R CP-751871MoAb)、阿仑单抗、贝伐单抗(
Figure BDA00003009419100424
)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、奥密塔克(帕妥珠单抗)、抗ErbB2抗体(包括曲妥珠单抗(
Figure BDA00003009419100425
))和抗EGFR抗体(包括例如，西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗、尼妥珠单抗和EMD72000))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一是替莫唑胺。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一是替莫唑胺。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一是替莫唑胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是手术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是手术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是手术。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I或I(a)的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗，所述激素治疗独立地选自它莫西芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢剥除、雷洛昔芬、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(Megace)和一种或多种芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I或I(a)的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗，其中激素治疗之一是芳香酶抑制剂，其选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依西美坦(Aromasin)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I或I(a)的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自它莫西芬和芳香酶抑制剂的一种或两种激素治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是一种或两种激素治疗，所述激素治疗独立地选自它莫西芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢剥除、雷洛昔芬、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(Megace)和一种或多种芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是一种或两种激素治疗，其中激素治疗之一是芳香酶抑制剂，其选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依西美坦(Aromasin)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是独立地选自它莫西芬和芳香酶抑制剂的一种或两种激素治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式I(a)的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性粒细胞性白血病(AML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，所述治疗独立地选自骨髓或或外周血干细胞移植、放射、一种或两种抗体、以及一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性粒细胞性白血病(AML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或两种治疗，其中所述治疗之一是一种抗体，所述抗体选自吉妥珠单抗奥唑米星(Mylotarg)、αIGF-1R A12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1R h7C10MoAb、αIGF-1R CP-751871MoAb和曲妥珠单抗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性粒细胞性白血病(AML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或两种化疗剂，所述化疗剂选自伊马替尼(即
Figure BDA00003009419100451
)、PKC412、CEP-701、柔红霉素、多柔比星、阿糖胞苷(ara-C)、蒽环类药物(诸如柔红霉素或伊达比星(道诺霉素、去甲氧柔红霉素))、6-硫鸟嘌呤和粒细胞集落刺激因子(诸如优保津(Neupogen)或鲁克因(Leukine))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自骨髓或外周血干细胞移植、放射、一种或两种化疗剂、免疫治疗和一种或两种抗体的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或多种选自以下的化疗剂：伊马替尼(即)、PKC412、羟基脲(Hydrea)、胞嘧啶、阿糖胞苷、达沙替尼、AMN107、VX680(MK0457)和阿糖胞苷(ara-C)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是选自伊马替尼(即
Figure BDA00003009419100453
)和达沙替尼的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是免疫治疗且免疫治疗是干扰素治疗(诸如干扰素-α)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术(包括冷冻手术)、放射、一种或两种化疗剂、一种或两种抗体和一种或两种激素治疗的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，所述抗体选自αIGF-1R A12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1R h7C10MoAb和αIGF-1R CP-751871MoAb。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或多种独立地选自以下的化疗剂的一种或多种治疗：雷帕霉素、米托蒽醌、泼尼松、多烯紫杉醇(Taxotere)、多柔比星、依托泊苷、长春碱、紫杉醇和碳铂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自雄性激素阻断治疗和雄性激素抑制治疗的激素治疗的一种或两种的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，其中化疗剂之一是紫杉烷。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，其中化疗剂之一是雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种免疫治疗、一种或两种激素治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自烷化剂、紫杉烷、铂和Raf抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自索拉非尼、紫杉醇(
Figure BDA00003009419100461
)、多烯紫杉醇(
Figure BDA00003009419100462
、达卡巴嗪、雷帕霉素、甲磺酸伊马替尼()、索拉非尼、顺铂、碳铂、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、长春碱、替莫唑胺(Temodar)、美法仑和咪喹莫特(Aldara)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自ipilimumab、干扰素-α和白介素-2的一种或两种免疫治疗的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是激素治疗的一种或多种治疗，其中激素治疗是它莫西芬。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自局部切除、电灼疗法、部分结肠切除、息肉切除术、经肛局部切除、下前方切除、经腹会阴直肠切除术和盆腔廓清术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、卡培他滨(Xeloda)、依立替康(Camptosar)、FOLFOX(亚叶酸、5-FU、奥沙利铂)和甲酰四氢叶酸。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自西妥昔单抗(Erbitux)和贝伐单抗(Avastin)的一种或两种抗体的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一选自一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、紫杉烷(包括紫杉醇和多烯紫杉醇)、托泊替康、依立替康、卡培他滨、链佐星、埃罗替尼(Tarceva)、甲酰四氢叶酸和卡培他滨(Xeloda)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，其中抗体是西妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种化疗剂、一种或两种激素治疗和一种或两种抗体的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自拉帕替尼(
Figure BDA00003009419100481
)、紫杉醇(
Figure BDA00003009419100482
)、多烯紫杉醇、卡培他滨、环磷酰胺(Cytoxan)、CMF(环磷酰胺、氟尿嘧啶和甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、多柔比星、表柔比星、吉西他滨、Paraplatin、Platinol、长春瑞滨(Navelbine)、卡培他滨(Xeloda)、聚乙二醇脂质体多柔比星(Doxil)、结合白蛋白的紫杉醇(Abraxane)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、阿霉素(adriamyclin)和帕米膦酸盐或唑来膦酸(以治疗骨质疏松)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种激素治疗的一种或多种治疗，所述激素治疗独立地选自它莫西芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢剥除、雷洛昔芬、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(Megace)和一种或多种芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或两种激素治疗，且激素治疗之一是芳香酶抑制剂，所述芳香酶抑制剂选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依西美坦(Aromasin)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种抗体的一种或多种治疗，所述抗体独立地选自
Figure BDA00003009419100483
IGF-1R A12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1R h7C10MoAb、αIGF-1RCP-751871MoAb、贝伐单抗(Avastin)和曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或两种化疗剂，且化疗剂之一是埃罗替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是化疗剂中的一种或两种的一种或多种治疗，且化疗剂中的一种或两种独立地选自雷帕霉素、拉帕替尼、埃罗替尼、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为溶剂化物)、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物)、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物)和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体中的一种或两种的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种抗体的一种或多种治疗，且抗体之一是曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是化疗剂中的一种或两种的一种或多种治疗，且化疗剂之一选自N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是化疗剂中的一种或两种的一种或多种治疗，且化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、Zactima(ZD6474)、紫杉醇、多烯紫杉醇()、吉西他滨(
Figure BDA00003009419100502
)、长春瑞滨、依立替康、依托泊苷、长春碱、埃罗替尼(
Figure BDA00003009419100503
)、吉非替尼(Iressa)和培美曲塞。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，且抗体是贝伐单抗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、紫杉醇、多烯紫杉醇(
Figure BDA00003009419100504
)和埃罗替尼(
Figure BDA00003009419100505
)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，且化疗剂之一是碳铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，且化疗剂之一选自N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，且化疗剂之一是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自铂(诸如顺铂、奥沙利铂和碳铂)、吉非替尼、长春瑞滨、多烯紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷、fosfamide、异环磷酰胺、环磷酰胺、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱(CAV)、多柔比星、长春新碱、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、托泊替康、依立替康、甲氨蝶呤和多烯紫杉醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗甲状腺乳头状癌或甲状腺未分化癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、放射性碘治疗、一种或两种激素治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗甲状腺乳头状癌或甲状腺未分化癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自甲状腺激素药丸、多柔比星(Doxorubucin)和铂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗甲状腺乳头状癌或甲状腺未分化癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种激素治疗的一种或多种治疗，且激素治疗是放射性碘除去术(radioiodine ablation)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种激素治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种激素治疗的一种或多种治疗，所述激素治疗独立地选自醋酸甲地孕酮、它莫西芬和孕酮，包括醋酸甲羟孕酮(Provera)和醋酸甲地孕酮(Megace)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂，更例如顺铂)、紫杉烷(包括紫杉醇)、多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤和长春碱。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体，且抗体是贝伐单抗的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂)、紫杉烷(包括紫杉醇和多烯紫杉醇)、托泊替康、蒽环类(包括多柔比星和脂质体多柔比星)、吉西他滨、环磷酰胺、长春瑞滨(Navelbine)、六甲嘧胺、异环磷酰胺、依托泊苷、博来霉素、长春碱、异环磷酰胺、长春新碱和环磷酰胺。在另一实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自铂和紫杉烷的一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、紫杉醇和多烯紫杉醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种化疗剂、一种或两种抗癫痫剂(anti-seizure agents)和一种或两种减少肿胀剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是放射的一种或多种治疗，所述放射选自外照射放、组织间放射治疗和立体定向放射外科手术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自卡莫司汀(BCNU)、埃罗替尼(Tarceva)、贝伐单抗、吉非替尼(Iressa)、雷帕霉素、替莫唑胺、顺铂、BCNU、洛莫司汀、丙卡巴肼和长春新碱。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗癫痫剂，且抗癫痫剂是苯妥英(Dilantin)的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是减少肿胀剂且该剂是地塞米松(Decadron)的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自埃罗替尼和替莫唑胺的一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自冷冻手术、激光手术、电环切术、锥形切除术、简单子宫切除以及根治性子宫切除术和骨盆腔淋巴腺切除术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是选自称为外照射放疗和短距离放射治疗的放射的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自铂离子化合物(诸如顺铂、碳铂和奥沙利铂)、紫杉醇、托泊替康、异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨和氟尿嘧啶。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、免疫治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自切除术和电灼疗法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自赛庚啶、SOM230、奥曲肽和兰瑞肽。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合组合其中治疗之一是免疫治疗且免疫治疗是干扰素的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠间质瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠间质瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、舒尼替尼(Sutent)和尼罗替尼(AMN107)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、射频消蚀、酒精烧灼术、冷冻手术、肝动脉栓塞形成、化疗栓塞、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自切除术和移植。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自索拉非尼、5-氟尿嘧啶和顺铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自放射、一种或两种化疗剂、干扰素治疗、一种或两种抗体以及骨髓和外周血干细胞移植的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、瘤可宁、氟达拉滨和依托泊苷。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，所述抗体选自利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗和阿仑单抗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体且抗体是利妥昔单抗的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是放射且另一种治疗是手术的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是放射且另一种治疗是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术且另一种治疗是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。
对于以上实施方案的每一个，式I的化合物选自以下实施方案中的任何一个，包括选自表1中的代表性的化合物。
本发明的一个实施方案(A)涉及式I的化合物，其中W1、W2、W3和W4是-C(R1)=；或W1、W2、W3和W4中的一个或两个独立地是–N=，且剩余的是-C(R1)=；其中每个R1独立地是氢、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，W1、W2、W3和W4是-C(R1)=，且每个R1独立地是氢或烷基；或W1和W4中的一个是–N=，且另一个是-C(H)=。在另一个实施方案中，W1、W2、W3和W4是-C(R1)=，其中每个R1独立地是氢或烷基。在另一个实施方案中，R1是氢。
本发明的另一个实施方案(B)是式I的化合物，其中R50是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基；其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R50是氢。
本发明的另一个实施方案(C)是式I的化合物，其中R51是氢或烷基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R51是烷基，在另一个实施方案中，R51是甲基。
本发明的另一个实施方案(D)是式I的化合物，其中R52是氢或卤代；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中R52是氢或氟。在另一个实施方案中，R52是氢。
本发明的另一个实施方案(E)是式I的化合物，其中R53是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基；其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R53是氢、烷氧基、硝基、氨基或-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b。在另一个实施方案中，R53是氢、甲氧基、硝基、氨基或-NHC(O)CH2N(CH3)2。在另一个实施方案中，R53是氢或甲氧基。
本发明的另一个实施方案(F)是式I的化合物，其中R54是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基；其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R54是氢、烷基、烷氧基或卤代。在另一个实施方案中，R54是氢、甲基、甲氧基、溴或氯。在另一个实施方案中，R54是氢、甲氧基或氯。
本发明的另一个实施方案(G)涉及式I的化合物，其中R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基；或R50和R52是氢，且R53和R54与它们所连接的碳一起形成6-元杂芳基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R50、R52和R53是氢，且R54是氯或甲氧基；R50、R52和R54是氢，且R53是甲氧基；或R50和R52是氢，且R53和R54与它们所连接的碳一起形成吡啶基。更加具体地说，R50、R52和R53是氢，且R54是氯或甲氧基；或R50、R52和R54是氢，且R53是甲氧基。
实施方案G的另一个实施方案(G1)是式I的化合物，其中R51是甲基。
本发明的另一个实施方案(H)是式I的化合物，其中B是用R3a取代并用一个、两个或三个R3任选地进一步取代的苯基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，B是用R3a取代的苯基。在另一个实施方案中，化合物是式I(a)：
Figure BDA00003009419100581
I(a).
在另一个实施方案中，B是用如Ia描述的R3a取代且没有用R3进一步取代的苯基。
本发明的另一个实施方案(J)涉及式I的化合物，其中B是用一个、两个或三个R3任选地取代的杂芳基。在另一个实施方案中，B是噻吩-3-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure BDA00003009419100582
唑基、异
Figure BDA00003009419100583
唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，它们每个用一个或两个R3任选地取代。在另一个实施方案中，B是噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、
Figure BDA00003009419100584
唑-2-基、
Figure BDA00003009419100585
唑-4-基、
Figure BDA00003009419100586
唑-5-基、异
Figure BDA00003009419100587
唑-3-基、异
Figure BDA00003009419100588
唑-4-基、异
Figure BDA00003009419100589
唑-5-基、咪唑-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或吡唑-5-基，它们每个用一个或两个R3任选地取代。在另一个实施方案中，B是噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、异
Figure BDA000030094191005810
唑-4-基或吡唑-4-基，它们每个用一个或两个R3任选地取代。在另一个实施方案中，B是吡啶-3-基、2-羟基-吡啶-5-基、异
Figure BDA000030094191005811
唑-4-基或吡唑-4-基，它们每个用一个或两个R3任选地取代。
另一个实施方案(K)提供式I或Ia的化合物，其中R3a是氰基；羟基氨基；羧基；烷基磺酰基、氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)；-C(O)NR8R8a；-NR9C(O)R9a；-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a；-C(O)R12；-NR13C(O)OR13a；-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)；-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b；-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a；用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)；-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a；-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a；-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)；-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a；或-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a；其中R3a中的每个亚烷基独立地用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。
在另一个实施方案中，R3a是-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2(氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯烷-2-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2OH、-NHC(O)(氮杂环丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH3)2NH(CH3)、-NH2、-NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3)、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHOH、-NHC(O)(哌啶-3-基)、-NHC(O)CH2(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3))、-NHC(O)CH2NHCH2CH2F、-NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2)、-NHC(O)(1-氨基环丙-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2环丙基)、-NHC(O)CH2(3-(二甲基氨基)-氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(哌啶-2-基)、-NHC(O)(吗啉-4-基)、-NHC(O)CH2(吡咯烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2(咪唑-5-基)、-NHC(O)(1-氨基环戊-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)(N-(咪唑-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2)、-NHC(O)CH2(3-羟基-吡咯烷-1-基)、-NHC(O)(1-氨基-环丁-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3、-NHC(O)CH2(3-哌啶-1-基氮杂环丁烷-1基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)(1-羟基环丙基)、-NHC(O)CH2NHN(CH3)2、-NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)(哒嗪-4-基)、-NHC(O)(N-甲基-哌啶-4-基)、-NHC(O)CH2NHCH(CH3)3、-NHC(O)CH2(3-二甲基氨基-吡咯烷-1基)、-NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2、-NHC(O)(1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)CH2NH(CH3)3、-NHC(O)(咪唑-2-基)、-NHC(O)(咪唑-4-基)、-NHC(O)(1,2-
Figure BDA00003009419100601
唑-5-基)、-NHC(O)CH2NHCH2CF3、-NHC(O)CH2CH2(哌啶-1-基)、-NHC(O)(3-氧代-环戊-1-基)、-NHC(O)(2-羟基-吡啶-6-基)、-NHC(O)CH2NH(3-氟-4-羟基苯基)、-NHC(O)(CH2)3N(CH3)2、-NHC(O)(1-(呋喃-2-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(嘧啶-5-基)、-NHC(O)(吡咯-2-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2(3-甲基-1,2-
Figure BDA00003009419100602
唑-5-基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-羟基苯基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯-2-基)、-NHC(O)(2-氨基-四氢吡喃-2-基)、-NHC(O)CH2(4-甲基氨基-哌啶-1-基)、-NHC(O)(哌啶-1-基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯烷-2基)、-NHC(O)(噻吩-3基)、-NHC(O)(N-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)CH2(4-甲基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(N-苄基氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(2-氯-吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2)、-NHC(O)CH2NH(苄基)、-NHC(O)CH2OCH3、-NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)-氮杂环丁烷-3-基]、-NHC(O)(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3、-NHC(O)(1-[C(O)CH3]哌啶-4-基)、-NHC(O)CH2(2-甲基-吡咯烷-1-基)、-NHC(O)(呋喃-3-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)(2-氯-吡啶-5-基)、-NHC(O)(2-氯苯基)、-NHC(O)CH2(吡啶-2-基)、-NHC(O)CH2(3-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)CH2(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2(2-氯苯基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)CH2(2-苄基-吡咯烷-1-基)、-NHC(O)(呋喃-2-基、-NHC(O)(2-氯-吡啶-4-基)、-NHC(O)CH2NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)(4-氯苯基)、-NHC(O)(4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3、-NHC(O)(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、-NHC(O)CH2NHOCH2(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH2[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]、-NHC(O)CH2CH2(吡啶-3-基)、-NHC(O)(四氢呋喃-3-基)、-NHC(O)CH2NHCH2(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)CH2(3-氟苯基)、-NHC(O)CH2C(CH3)2苯基、-NHC(O)(2-甲基-环丙-1-基)、-NHC(O)(2-甲基-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)(2-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2(4-乙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(噻吩-2-基)、-NHC(O)(3-氟-2-甲基苯基)、-NHC(O)(2-溴-噻吩-3-基)、-NHC(O)(4-氟苯基)、-NHC(O)CH2(3-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)(CH2)3CH3、-NHC(O)CH2OCH2CH3、-NHC(O)CH2NH(2-氟苯基)、-NHC(O)(3-二甲基氨基苯基)、-NHC(O)CH2(4-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2NH(2-正丙基苯基)、-NHC(O)苯基、-NHC(O)(吡嗪基2-基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)CH2O(4-氟苯基)、-NHC(O)(1-甲基羰基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)CH2NH(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2NH(苯基)、-NHC(O)CH2(4-烯丙基-哌嗪-1-基)、-NHC(O)(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2CH2OCH3、-NHC(O)(3-甲基-呋喃-2-基)、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)CH2NHO苄基、-NHC(O)CH2NH(3-氯苯基)、-NHC(O)环丁基、-NHC(O)CH2(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)(1-甲基环丙-1-基)、-NHC(O)(3-氟苯基)、-NHC(O)(4-二甲基氨基苯基)、-NHC(O)(3,4-二氯苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(2-甲基硫苯基)、-NHC(O)CH2(2-氟苯基)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2、-NHC(O)(噻唑-4-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)苄基、-NHC(O)CH2NHCH2(噻吩-2-基)、-NHC(O)CH2NHCH2(吡啶-2-基)、-NHC(O)(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-氯-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2(4-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2O(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(环己基)、-NHC(O)(2-苯基-环丙-1-基)、-NHC(O)(3-氯苯基)、-NHC(O)CH2(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2CH2(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2NH(2-氟-4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-氟-苯基)、-NHC(O)CH2(4-甲氧基-苯基)、-NHC(O)苄基、-NHC(O)(2,4-二氯苯基)、-NHC(O)(3-氧代-环己-1-基)、-NHC(O)CH2NH(3-氟苯基)、-NHC(O)CH2(3-氯苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)苯基、-NHC(O)CH2NHCH2(2,4-二甲基苯基)、-NHC(O)CH2(2-甲基-哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2NH(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)、-NHC(O)CH2CH2CH=CH2、-NHC(O)CH2NH(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(4-氧代-哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-氟苯基)、-NHC(O)CH2NHCH(CH3)苯基、-NHC(O)(2-氟-6-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2NH(2-异丙基苯基)、-NHC(O)CH2CH2(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2(2-苯基-吗啉-4-基)、-NHC(O)CH2CH2(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2N(烯丙基)环戊基、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHC(O)CH2CH2C(O)环丙基、-NHC(O)CH2NH(3-叔丁基苯基)、-NHC(O)CH2N(正丙基)(环丙基甲基)、-NHC(O)CH2(2-氧代-环戊基)、-NHC(O)CH2NH(4-氯苯基)、-NHC(O)CH2(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2(4-环戊基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH2(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)CH2NH(2-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)(4-氟-3-甲基苯基)、-NHC(O)(2,3-二氯苯基)、-NHC(O)CH2O苯基、-NHC(O)CH2NH(2,3-二甲基苯基)、-NHC(O)(2-氟-5-甲基苯基)、-NHC(O)CH2NHOCH2(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(4-异丙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH2(4-氟苯基)、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)(2-甲氧基-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(4-正丙基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2O(3-甲基苯基)、-NHC(O)(四氢呋喃-2-基)、-NHC(O)CH2(3-羟基甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)苯基、-NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3、-NHC(O)CH2CH2(环戊基)、-NHC(O)(2,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH2(4-甲基羰基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(5-氟-2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)环己基、-NHC(O)(5-甲基-1,2-
Figure BDA00003009419100621
唑-3-基)、-NHC(O)(3-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(2-甲氧基吡啶-3-基)、-NHC(O)(3,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH2(噻唑烷3-基)、-NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH2(2-吡啶-4-基哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-高哌嗪-1-基)、-NHC(O)(1-苯基环丙-1-基)、-NHC(O)CH2(2,6-二甲基吗啉-4-基)、NHC(O)CH2(2-苯基吡咯烷-1-基)、-NHC(O)CH2(吗啉-4-基)、-C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(O)NH(吡咯烷-3-基)、-C(O)NHCH2CH2(吡咯烷-1-基)、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2(哌啶-2-基)、-C(O)NH(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-C(O)NH(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NH(哌啶-3-基)、-C(O)NHCH2(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2、-C(O)NH(1-乙基哌啶-3-基)、-C(O)NH2、-C(O)(3-氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)OH、-C(O)NHCH2CH2(吗啉-4-基)、-C(O)NHCH2(1-乙基吡咯烷-2-基)、-C(O)(4-氨基-3-氧代-吡唑烷-1-基)、-C(O)NHCH3、-C(O)(3-氨基环丁-1-基)、-C(O)NHCH2(吡啶-3-基)、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NH(3-氧代-吡唑烷-4-基)、-NHCH2CH2(咪唑-4-基)、-C(O)(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)NHCH2(吡啶-4-基)、-C(O)N(CH3)(1-甲基-吡咯烷-3-基)、-C(O)(3-二乙基氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)NH(吡咯-1-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2(吡咯烷-1-基)、-C(O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN、-C(O)(3-氨基哌啶-1-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NH(吗啉-4-基)、-C(O)NHN(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH2(咪唑-1-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CN、-C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2SCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH2(2-氧代-吡咯烷-1-基)、-C(O)NHCH2CH2(吡啶-4-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2(吗啉-4-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH3、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2、-C(O)NHC(CH3)2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)NH(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3、-C(O)NHC(CH3)2CH2(吗啉-4-基)、-C(O)(2-二甲基氨基甲基哌啶-1-基)、-C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3、-C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、-C(O)NHC(CH3)2C(O)(哌啶-1-基)、-C(O)(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(O)(2-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)、氰基、-NHCH3、-CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2、-S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2、5-(N,N-二甲基氨基甲基)-1,3,4-
Figure BDA00003009419100641
二唑-2-基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2]、-OCHF2、-S(O)2CH3、-OCF3或-NHC(O)CH2(4-二甲基氨基哌啶-1-基)。
在另一个实施方案(L)中，式I或Ia的化合物是其中如下所述的化合物：R3a是羟基氨基、-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a、-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b、-NR11C(O)NR11aR11b、-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、-NR13C(O)OR13a、-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a、-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a或-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a；其中R3a中的每个亚烷基独立地用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R3a是-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2(氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯烷-2-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2OH、-NHC(O)(氮杂环丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH3)2NH(CH3)、-NH2、-NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3)、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHOH或-NHC(O)(哌啶-3-基)。
在另一个实施方案(M)中，化合物是式I或Ia，且R3a是-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)；且R7是氢或烷基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R3a是-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2或-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)。
实施方案(N)提供式I的化合物，其中每个R3独立地是卤代；氰基；烷基；烯基；烷氧基；羟基氨基；羧基；烷基磺酰基、氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)；-C(O)NR8R8a；-NR9C(O)R9a；-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a；-C(O)R12；-NR13C(O)OR13a；-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)；-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b；-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a；用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)；-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a；-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a；-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)；-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a；或-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a；其中R3中的每个亚烷基独立地用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。
在另一个实施方案中，每个R3独立地是甲基、溴、氯、氟、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2(氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯烷-2-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2OH、-NHC(O)(氮杂环丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH3)2NH(CH3)、-NH2、-NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3)、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHOH、-NHC(O)(哌啶-3-基)、-NHC(O)CH2(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3))、-NHC(O)CH2NHCH2CH2F、-NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2)、-NHC(O)(1-氨基环丙-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2环丙基)、-NHC(O)CH2(3-(二甲基氨基)-氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(哌啶-2-基)、-NHC(O)(吗啉-4-基)、-NHC(O)CH2(吡咯烷-1-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)CH2(咪唑-5-基)、-NHC(O)(1-氨基环戊1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2)、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3)、-NHC(O)(N-(咪唑-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2)、-NHC(O)CH2(3-羟基-吡咯烷-1-基)、-NHC(O)(1-氨基-环丁-1-基)、-NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3、-NHC(O)CH2(3-哌啶-1-基氮杂环丁烷-1基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)(1-羟基环丙基)、-NHC(O)CH2NHN(CH3)2、-NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2、-NHC(O)CH2OH、-NHC(O)(哒嗪-4-基)、-NHC(O)(N-甲基-哌啶-4-基)、-NHC(O)CH2NHCH(CH3)3、-NHC(O)CH2(3-二甲基氨基-吡咯烷-1基)、-NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2、-NHC(O)(1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)CH2NH(CH3)3、-NHC(O)(咪唑-2-基)、-NHC(O)(咪唑-4-基)、-NHC(O)(1,2-
Figure BDA00003009419100661
唑-5-基)、-NHC(O)CH2NHCH2CF3、-NHC(O)CH2CH2(哌啶-1-基)、-NHC(O)(3-氧代-环戊-1-基)、-NHC(O)(2-羟基-吡啶-6-基)、-NHC(O)CH2NH(3-氟-4-羟基苯基)、-NHC(O)(CH2)3N(CH3)2、-NHC(O)(1-(呋喃-2-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(嘧啶-5-基)、-NHC(O)(吡咯-2-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2(3-甲基-1,2-
Figure BDA00003009419100662
唑-5-基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-羟基苯基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯-2-基)、-NHC(O)(2-氨基-四氢吡喃-2-基)、-NHC(O)CH2(4-甲基氨基-哌啶-1-基)、-NHC(O)(哌啶-1-基)、-NHC(O)(N-甲基-吡咯烷-2基)、-NHC(O)(噻吩-3基)、-NHC(O)(N-(环丙基羰基)氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)CH2(4-甲基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(N-苄基氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)(2-氯-吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2)、-NHC(O)CH2NH(苄基)、-NHC(O)CH2OCH3、-NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)-氮杂环丁烷-3-基]、-NHC(O)(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3、-NHC(O)(1-[C(O)CH3]哌啶-4-基)、-NHC(O)CH2(2-甲基-吡咯烷-1-基)、-NHC(O)(呋喃-3-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)(2-氯-吡啶-5-基)、-NHC(O)(2-氯苯基)、-NHC(O)CH2(吡啶-2-基)、-NHC(O)CH2(3-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)CH2(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2(2-氯苯基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)CH2(2-苄基-吡咯烷-1-基)、-NHC(O)(呋喃-2-基、-NHC(O)(2-氯-吡啶-4-基)、-NHC(O)CH2NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)(4-氯苯基)、-NHC(O)(4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3、-NHC(O)(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、-NHC(O)CH2NHOCH2(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)(吡啶-4-基)、-NHC(O)CH2[4-(3,4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]、-NHC(O)CH2CH2(吡啶-3-基)、-NHC(O)(四氢呋喃-3-基)、-NHC(O)CH2NHCH2(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)CH2(3-氟苯基)、-NHC(O)CH2C(CH3)2苯基、-NHC(O)(2-甲基-环丙-1-基)、-NHC(O)(2-甲基-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)(2-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2(4-乙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(噻吩-2-基)、-NHC(O)(3-氟-2-甲基苯基)、-NHC(O)(2-溴-噻吩-3-基)、-NHC(O)(4-氟苯基)、-NHC(O)CH2(3-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)(CH2)3CH3、-NHC(O)CH2OCH2CH3、-NHC(O)CH2NH(2-氟苯基)、-NHC(O)(3-二甲基氨基苯基)、-NHC(O)CH2(4-甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2NH(2-正丙基苯基)、-NHC(O)苯基、-NHC(O)(吡嗪基2-基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲氧基苯基)、-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3、-NHC(O)CH2O(4-氟苯基)、-NHC(O)(1-甲基羰基-氮杂环丁烷-3-基)、-NHC(O)CH2NH(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2NH(苯基)、-NHC(O)CH2(4-烯丙基-哌嗪-1-基)、-NHC(O)(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2CH2OCH3、-NHC(O)(3-甲基-呋喃-2-基)、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)CH2NHO苄基、-NHC(O)CH2NH(3-氯苯基)、-NHC(O)环丁基、-NHC(O)CH2(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)(1-甲基环丙-1-基)、-NHC(O)(3-氟苯基)、-NHC(O)(4-二甲基氨基苯基)、-NHC(O)(3,4-二氯苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(2-甲基硫苯基)、-NHC(O)CH2(2-氟苯基)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2、-NHC(O)(噻唑-4-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)苄基、-NHC(O)CH2NHCH2(噻吩-2-基)、-NHC(O)CH2NHCH2(吡啶-2-基)、-NHC(O)(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-氯-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2(4-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2O(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(环己基)、-NHC(O)(2-苯基-环丙-1-基)、-NHC(O)(3-氯苯基)、-NHC(O)CH2(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2CH2(3-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2NH(2-氟-4-甲基-苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-氟-苯基)、-NHC(O)CH2(4-甲氧基-苯基)、-NHC(O)苄基、-NHC(O)(2,4-二氯苯基)、-NHC(O)(3-氧代-环己-1-基)、-NHC(O)CH2NH(3-氟苯基)、-NHC(O)CH2(3-氯苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)苯基、-NHC(O)CH2NHCH2(2,4-二甲基苯基)、-NHC(O)CH2(2-甲基-哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2NH(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)、-NHC(O)CH2CH2CH=CH2、-NHC(O)CH2NH(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(4-氧代-哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-氟苯基)、-NHC(O)CH2NHCH(CH3)苯基、-NHC(O)(2-氟-6-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2NH(2-异丙基苯基)、-NHC(O)CH2CH2(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2(2-苯基-吗啉-4-基)、-NHC(O)CH2CH2(4-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2N(烯丙基)环戊基、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHC(O)CH2CH2C(O)环丙基、-NHC(O)CH2NH(3-叔丁基苯基)、-NHC(O)CH2N(正丙基)(环丙基甲基)、-NHC(O)CH2(2-氧代-环戊基)、-NHC(O)CH2NH(4-氯苯基)、-NHC(O)CH2(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2(4-环戊基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH2(2-甲基苯基)、-NHC(O)CH2NHCH2(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)CH2C(CH3)3、-NHC(O)CH2NH(2-氯苯基)、-NHC(O)(3-氟-6-甲基苯基)、-NHC(O)(4-氟-3-甲基苯基)、-NHC(O)(2,3-二氯苯基)、-NHC(O)CH2O苯基、-NHC(O)CH2NH(2,3-二甲基苯基)、-NHC(O)(2-氟-5-甲基苯基)、-NHC(O)CH2NHOCH2(4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(4-异丙基哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH2(4-氟苯基)、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)(2-甲氧基-4-甲基苯基)、-NHC(O)CH2(4-正丙基哌啶-1-基)、-NHC(O)CH2O(3-甲基苯基)、-NHC(O)(四氢呋喃-2-基)、-NHC(O)CH2(3-羟基甲基哌啶-1-基)、-NHC(O)(1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2(吡啶-3-基)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)苯基、-NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3、-NHC(O)CH2CH2(环戊基)、-NHC(O)(2,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH2(4-甲基羰基哌嗪-1-基)、-NHC(O)(5-氟-2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)环己基、-NHC(O)(5-甲基-1,2-
Figure BDA00003009419100691
唑-3-基)、-NHC(O)(3-甲基吡啶-3-基)、-NHC(O)(2-甲氧基吡啶-3-基)、-NHC(O)(3,5-二氯苯基)、-NHC(O)CH2(噻唑烷3-基)、-NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-哌嗪-1-基)、-NHC(O)CH2(2-吡啶-4-基哌啶-1-基)、-NHC(O)(2-甲氧基苯基)、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-高哌嗪-1-基)、-NHC(O)(1-苯基环丙-1-基)、-NHC(O)CH2(2,6-二甲基吗啉-4-基)、NHC(O)CH2(2-苯基吡咯烷-1-基)、-NHC(O)CH2(吗啉-4-基)、-C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(O)NH(吡咯烷-3-基)、-C(O)NHCH2CH2(吡咯烷-1-基)、-C(O)NHCH2CH2NH2、-C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2(哌啶-2-基)、-C(O)NH(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-C(O)NH(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NH(哌啶-3-基)、-C(O)NHCH2(1-甲基哌啶-3-基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2、-C(O)NH(1-乙基哌啶-3-基)、-C(O)NH2、-C(O)(3-氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)OH、-C(O)NHCH2CH2(吗啉-4-基)、-C(O)NHCH2(1-乙基吡咯烷-2-基)、-C(O)(4-氨基-3-氧代-吡唑烷-1-基)、-C(O)NHCH3、-C(O)(3-氨基环丁-1-基)、-C(O)NHCH2(吡啶-3-基)、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NH(3-氧代-吡唑烷-4-基)、-NHCH2CH2(咪唑-4-基)、-C(O)(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)NHCH2(吡啶-4-基)、-C(O)N(CH3)(1-甲基-吡咯烷-3-基)、-C(O)(3-二乙基氨基吡咯烷-1-基)、-C(O)NH(吡咯-1-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2(吡咯烷-1-基)、-C(O)N(CH3)CH2CH2CN、-C(O)NHCH2CH2OCH3、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN、-C(O)(3-氨基哌啶-1-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NH(吗啉-4-基)、-C(O)NHN(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH2(咪唑-1-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CN、-C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3、-C(O)NHCH2CH2SCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH2(2-氧代-吡咯烷-1-基)、-C(O)NHCH2CH2(吡啶-4-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2(吗啉-4-基)、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH3、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2、-C(O)NHC(CH3)2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)N(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)NH(哌啶-1-基)、-C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3、-C(O)NHC(CH3)2CH2(吗啉-4-基)、-C(O)(2-二甲基氨基甲基哌啶-1-基)、-C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3、-C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2、-C(O)NHC(CH3)2C(O)(哌啶-1-基)、-C(O)(4-甲基哌嗪-1-基)、-C(O)(2-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)、氰基、-NHCH3、-CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(O)CH3、-S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2、-S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2、5-(N,N-二甲基氨基甲基)-1,3,4-二唑-2-基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2]、-OCHF2、-CF3、-S(O)2CH3、-OCF3、-NHC(O)CH2(4-二甲基氨基哌啶-1-基)或甲氧基。
在另一个实施方案(P)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：每个R3独立地是卤代、烷基、羟基氨基、-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a、-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b-NR11C(O)NR11aR11b、-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)、-NR13C(O)OR13a、-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a、-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a或-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a；其中R3中的每个亚烷基独立地用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，每个R3独立地是甲基、氯、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2(氮杂环丁烷-1-基)、-NHC(O)(吡咯烷-2-基)、-NHC(O)CH(NH2)CH2OH、-NHC(O)(氮杂环丁烷-4-基)、-NHC(O)C(CH3)2NH(CH3)、-NH2、-NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3)、-NHC(O)CH2CH2NH2、-NHOH或-NHC(O)(哌啶-3-基)。
在另一个实施方案(Q)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：R3是烷基或-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)；且R7是氢或烷基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，每个R3独立地是甲基、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-NHC(O)-CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH3、-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2或-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)。
在另一个实施方案(R)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：B是苯基，R3不存在或R3是卤代、烷基或烷氧基；R3a是-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a、-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)或-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b，其中R3a中的每个亚烷基用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。
在实施方案R的另一个实施方案(R1)中，化合物是其中如下所述的化合物：R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基；或R50和R52是氢，且R53和R54与它们所连接的碳一起形成6-元杂芳基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；或R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基。
在实施方案R的另一个实施方案(R2)中，化合物是其中R51是甲基的化合物。
在另一个实施方案(S)中，式Ia的化合物：
Figure BDA00003009419100721
I(a)
是其中如下所述的化合物：R3不存在，或R3是烷基，且R3a是-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a或-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；其中R3a中的每个亚烷基用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R3不存在，或是甲基。在另一个实施方案中，R3不存在。
在实施方案S的另一个实施方案(S1)中，是其中如下所述的化合物：R7是氢或烷基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；R8是氢或烷基，且R8a是杂环烃基或杂环烃基烷基；R9是氢或烷基，且R9a是氢、杂环烃基或杂环烃基烷基；且R10、R10a和R10b独立地是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
在实施方案S的另一个实施方案(S2)中，是其中如下所述的化合物：R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；或R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基；或R50和R52是氢，且R53和R54与它们所连接的碳一起形成6-元杂芳基。在另一个实施方案中，R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；或R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基。
在实施方案S的另一个实施方案(S3)中，化合物是其中R51是甲基的化合物。
在另一个实施方案(T)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：B是杂芳基，一个R3是卤代、烷基或烷氧基，且第二个R3是-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a、-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)或-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b，其中R3中的每个亚烷基用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；且所有其他基团如发明概述中所定义。
在实施方案T的另一个实施方案(T1)中，化合物是其中如下所述的化合物：R7是氢或烷基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；R8是氢或烷基，且R8a是杂环烃基或杂环烃基烷基；R9是氢或烷基，且R9a是氢、杂环烃基或杂环烃基烷基；R10、R10a和R10b独立地是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
在另一个实施方案U中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：B是
Figure BDA00003009419100731
或
Figure BDA00003009419100732
；每个R3(当R3存在时)独立地是卤代、烷基、烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a、-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)或-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；且所有其他基团如发明概述中所定义。
在实施方案U的另一个实施方案(U1)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基；或R50和R52是氢，且R53和R54与它们所连接的碳一起形成6-元杂芳基；且所有其他基团如发明概述中所定义。在另一个实施方案中，R50、R52和R53是氢，且R54是卤代或烷氧基；或R50、R52和R54是氢，且R53是烷氧基。
在实施方案U1的另一个实施方案(U2)中，式I的化合物是其中R51是甲基的化合物。
在实施方案U的另一个实施方案(U3)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：R7是氢或烷基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；R8是氢或烷基，且R8a是杂环烃基或杂环烃基烷基；R9是氢或烷基，且R9a是氢、杂环烃基或杂环烃基烷基；R10、R10a和R10b独立地是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
在本发明的另一个实施方案(V)中，式I的化合物是其中如下所述的化合物：W1、W2、W3和W4是-C(H)=；或W2和W3是-C(H)=，且W1和W4中的一个是-N=，且另一个是-C(H)=；
R50是氢；
R51是氢或烷基；
R52是氢；
R53是氢、烷氧基、硝基、氨基或-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b；且R54是氢、烷基、烷氧基或卤代；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成6-元杂芳基；
B是用R3a取代，并用一个R3任选地进一步取代的苯基；或
B是用一个或两个R3任选地取代的杂芳基；
R3a是氰基；羟基氨基；羧基；烷基磺酰基、氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)；-C(O)NR8R8a；-NR9C(O)R9a；-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a；-C(O)R12；-NR13C(O)OR13a；-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)；-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b；-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a；用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)；-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a；-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a；-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)；-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a；或-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a；其中R3a中的每个亚烷基独立地用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；
每个R3(当R3存在时)独立地是卤代；氰基；烷基；烯基；烷氧基；羟基氨基；羧基；烷基磺酰基、氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)；-C(O)NR8R8a；-NR9C(O)R9a；-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；-NR11C(O)NR11aR11b其中R11a；-C(O)R12；-NR13C(O)OR13a；-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)；-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b；-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a；用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)；-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a；-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a；-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)；-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a；或-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a；其中R3中的每个亚烷基独立地用1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代，所述基团选自卤代、羟基和氨基；
条件是当R50和R52是氢，R51是氢或甲基，R53是氢或甲氧基，且R54是氢或甲氧基时，则B不是2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑基、噻吩-2-基或用一个R3取代的噻吩-2-基，其中R3是卤代。
本发明的另一个实施方案(W)是式I的化合物，其中R50、R53和R54独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基，且其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环烃基。
本发明的另一个实施方案(X)是式I的化合物，其中R53和R54与它们所连接的碳一起形成5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环烃基。
代表性的化合物
代表性的式I和/或II的化合物描述如下。这些实例仅为示例性的，且不以任何方式限制本发明的范围。根据国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学与分子生物学联盟(IUBMB)和化学文摘社(CAS)约定的命名规则的系统应用，命名本发明的化合物。使用ACD/Labs命名软件8.00release(产品版本8.08)生成表1中的命名，除了化合物374使用ChemDraw v.9.0.1命名。
表1
代表性PI3K-α抑制剂
表1中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表1中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。特别地，本发明可用表1中的化合物的一种或两种药学上可接受的盐来实践，所述盐用独立地选自以下的一种或两种酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、对甲苯磺酸和水杨酸。特别地，本发明可用表1中的化合物的一种或两种药学上可接受的盐来实践，所述盐用独立地选自以下的一种或两种碱形成：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺。表1中的任何个体化合物(及其任何任选的盐、任选的溶剂化物和任选的水合物)可与以上实施方案中的任何一个组合使用。
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Figure BDA00003009419102111
表2a.
代表性的AKT抑制剂
表2a中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表2a中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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Figure BDA00003009419102391
表2b
其它代表性的AKT抑制剂
表2b中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表2b中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
Figure BDA00003009419102401
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Figure BDA00003009419102461
表3a.
代表性c-MET和/或Flt-3抑制剂
表3a中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表3a中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
Figure BDA00003009419102462
Figure BDA00003009419102471
表3b.
其他代表性的c-MET、c-KIT和/或Flt-3抑制剂
表3b中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表3b中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表3c.
其他代表性c-MET、c-KIT和/或Flt-3抑制剂
表3c中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表3c中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表4.
代表性EGFR、ErbB2和/或VEGFR抑制剂
表4中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表4中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。特别地，本发明可用表4中的化合物的一种或两种药学上可接受的盐来实践，所述盐用独立地选自以下的一种或两种酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
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表5a.
代表性的IGF-1R抑制剂
表5a中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表5a中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表5b.
其他代表性的IGF1R抑制剂
表5b中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表5b中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表6.
代表性的Raf抑制剂
表6中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表6中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表7.
代表性的EGFR和/或VEGFR抑制剂
表7中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表7中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表8.c-KIT抑制剂
表8中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表8中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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表9.c-KIT和/或Flt-3抑制剂
表9中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表9中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
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一般施用
在一个方面，本发明提供了包含根据本发明的PI3K的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其他具体的实施方案中，施用可具体通过口服途径。以纯形式或合适的药物组合物的本发明的化合物或它们药学上可接受的盐的施用可经由公认的施用方式或其相似作用的剂中的任何一种来执行。因此，例如，施用可以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(诸如例如片剂、栓剂、丸剂、弹性软明胶胶囊和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶或类似剂型)的形式，特别以适合于简单施用精确剂量的单位剂量形式，口服、鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠内施用。当处理脑癌(包括成胶质细胞瘤)时，施用可具体通过手术期间将gliadel(一种含有化疗药物(特别是BCNU)的可溶材料)直接置入脑肿瘤。
组合物将包括为活性剂的式I或II的化合物，并可包括常规药物载体或赋形剂，并且，此外可包括一般施用于正在治疗癌症的患者的其他药用剂和药剂。
该组合物将包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明的化合物，并且此外可包括载体和佐剂等等。
佐剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、增香剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物)确保防止微生物的作用。还可期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠以及类似物。可通过使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)获得可注射药物形式的延长吸收。
必要时，本发明的药物组合物还可含有少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂、抗氧化剂以及类似的辅助物质，诸如例如柠檬酸、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、叔丁基羟基甲苯等等。
制剂的选择依赖于各种因素，诸如药物施用方式(例如对于口服施用，为片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和药物物质的生物利用度。最近，根据生物利用度可通过增加表面积(即降低粒度)来增加的原理，已经开发了特别针对表现出差生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有尺寸范围从10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性材料被支持在高分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了一种药物制剂的生产，其中药物物质在表面改性剂存在下被粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散到液体基质以获得表现出非常高的生物利用度的药物制剂。
适合于肠胃外注射的组合物可包括生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂，和用于重新构建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油以及类似的醇)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的实例中通过维持所需的粒度，并通过使用表面活性剂维持合适的流动。
一个具体的施用途径是口服，其使用可根据所治疗的疾病状态的严重程度调整的方便的日剂量方案。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性常规赋形剂(或载体)，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增充剂，如例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如，纤维素衍生物、淀粉、藻酸酯(alignates)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)湿润剂，如例如，甘油，(d)崩解剂，如例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、褐藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸酯和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如，季铵化合物，(g)润湿剂，如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁以及类似润湿剂，(h)吸附剂，如例如，高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可用包衣和包壳制备，所述包衣和包壳诸如肠溶衣和本领域公知的其他包衣和包壳。它们可含有不透明剂(pacifying agents)，且还可以是这种组合物，该组合物以延迟的方式在肠道的某一部分释放活性化合物。可使用的包埋的组合物的实例是聚合物和蜡。活性化合物还可以是微胶囊形式，必要时，具有以上提到的赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和任选的药物佐剂溶解、分散(等等)到以下物质，以从而形成溶液或悬浮液来制备：载体，诸如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇以及类似物；增溶剂和乳化剂，如例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯；或这些物质的混合物以及类似物质。
除了活性化合物之外，悬浮液还可包含悬浮剂，如例如，乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物，以及类似物质。
用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，其可通过将本发明的化合物与例如合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，其在常温下是固体，但在体温下是液体，并因而当在合适的体腔中时融化，并在其中释放活性成分。
用于本发明的化合物的局部施用的剂型包括软膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。如可能需要的，活性成分在无菌条件下与生理学上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼部制剂、眼膏、粉末和溶液也涵盖在本发明的范围内。
压缩气体可用于分散气溶胶形式的本发明的化合物。适合于这一目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等等。
一般来说，根据预期施用方式，药学上可接受的组合物将含有按重量计约1%至约99%的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和按重量计99%至1%的合适的药物赋形剂。在一个实例中，该组合物将含有按重量计在约5%和约75%之间的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，且剩余部分是合适的药物赋形剂。
对本领域技术人员而言，制备这种剂型的实际方法是已知的，或将是明显的；例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学)，第18版，(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情况下，施用的组合物将含有治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以根据本发明的教导治疗疾病状态。
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐以治疗有效量施用，所述治疗有效量将根据多种因素变化，包括具体使用的化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长(length of action)、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状态的严重性和经受治疗的宿主。本发明的化合物可以每天约0.1至约1,000mg的范围的剂量水平施用于患者。对于具有约70千克的体重的正常成年人而言，在一个实例中，剂量范围是每天每千克体重约0.01至约100mg。然而，使用的具体剂量可变。例如，剂量可依赖于许多因素，包括患者的需要、治疗的疾患的严重性和使用的化合物的药理学活性。对于具体患者，最佳剂量的确定为本领域普通技术人员所公知。
如果配制成固定剂量，这种组合产物使用在以上描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其批准的剂量范围内的其他药学活性剂。当组合制剂不合适时，可选地按顺序使用本发明的化合物和已知的药学上可接受的剂。
含有式I或II的化合物的代表性药物制剂在以下药物组合物的实施例中描述。
效用
式I的某些化合物已经使用在生物学实施例1中描述的测定来检测，并已确定为是PI3K抑制剂。因此，式I的化合物可用于治疗其中PI3K活性导致了疾病的病理和/或症状学的疾病，特别是癌症。例如其中PI3K活性导致其病理和/或症状学的癌症包括乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)和甲状腺癌，以及类似癌症。
用于测量PI3K活性的合适体外测定和化合物对其的抑制是已知的。通常，该测定将测量PI3K-诱导的ATP消耗。对于用于测量PI3K活性的体外测定的更多细节参见生物学实施例，实施例1，见下文。可使用如生物学实施例2、3和4(见下文)所描述的测定确定细胞活性。合适的癌症体内模型为本领域普通技术人员所知。对于体内测定的更多细节参见生物学实施例5-10，见下文。描述式I的化合物与抗癌剂组合施用的实施例描述于生物学实施例11-16，见下文。按照本文公开的实施例，以及本领域中公开的实施例，本领域普通技术人员可确定何种式I的化合物与抗癌剂的组合将对治疗癌症有效。
本发明的中间体和化合物的制备
本发明的化合物可通过WO2007/044729中描述的合成方案来制备，其公开内容(disclsoure)通过引用在此并入。
在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂可从商业供应商，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)处获得，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中列出的方案来制备，所述参考文献诸如Fieser和Fieser的Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂)，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物化学)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions(有机反应)，第1-40卷(John Wiley和Sons,1991)，March的Advanced OrganicChemistry(高等有机化学)，(John Wiley和Sons，第四版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)(VCH PublishersInc.,1989)。这些方案仅示例可合成本发明的化合物的一些方法，且本领域技术人员参考本公开可进行并将提出对这些方案的各种改良。必要时，可使用常规技术分离并纯化反应的起始材料和中间体，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱以及类似技术。可使用常规方法表征这些材料，包括物理常数和色谱数据。
除非指出相反，否则本文描述的反应发生在大气压和从约-78℃到约150℃的温度范围内，在另一个实施方案中从约0℃至约125℃，且更加具体地，在约室温(或环境温度)，例如约20℃下。除非另外陈述(如在氢化的情况下)，所有的反应在氮气气氛下进行。
可通过本领域技术人员所知的技术制备前药。这些技术一般修饰给定化合物中的合适的官能团。这些被修饰的官能团通过常规操作或在体内重新产生原始官能团。可根据常规方法，制备本发明的化合物的酰胺和酯。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs asNovel Delivery Systems(作为新型给药系统的前药)”美国化学会出版会议系列丛书的第14卷,和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体),Edward B.Roche编辑,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，这两者为所有目的通过引用并入本文。
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称碳原子或季铵化氮原子。可通过本文描述的合成制备的式I的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体，并作为对映体和非对映体的混合物存在。该化合物还可作为几何异构体存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物和几何异构体预期属于本发明的范围。本发明的化合物中的一些可作为互变异构体存在。例如，如果出现酮或醛，分子可以烯醇形式存在；如果出现酰胺，分子可作为亚胺酸存在；且如果出现烯胺，分子可作为亚胺存在。所有这些互变异构体属于本发明的范围。
特别地，在本申请中，B可以是2-羟基-吡啶基，还用其结构描述：
Figure BDA00003009419104571
14.
2-羟基-吡啶基和以上结构14两者都包括，且等同于吡啶-2(1H)-酮及其结构15：
Figure BDA00003009419104581
15.
无论使用哪个结构或哪个术语，每个互变异构体都包含在本发明的范围内。
本发明还包括式I的化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I的化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子可通过本领域公知的方法转化为N-氧化物。当式I的化合物含有诸如羟基、羧基、硫醇或含有氮原子的任何基团的基团时，这些基团可用合适的“保护基(protecting group)”或“保护基(protective group)”保护。合适的保护基的系统列表可参见T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基),John Wiley & Sons,Inc.1991，其公开内容通过引用其整体在此并入。式I的化合物的被保护的衍生物可通过本领域公知的方法制备。
用于从外消旋混合物或立体异构体的非外消旋混合物制备和/或分开和分离单一立体异构体的方法在本领域中是公知的。例如，旋光的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员所知的方法拆分，例如通过：可例如通过结晶分离的非对映体盐或复合体的形成；经可例如通过结晶分离的非对映体衍生物的形成，一个对映体与对映体特异性试剂选择性反应(例如酶促氧化或还原)，随后分离修饰的和未修饰的对映体；或在手性环境中，例如在手性支持体(诸如具有结合的手性配体的硅石)上或存在手性溶剂时的气-液或液相色谱。应理解，如果所需的对映体通过以上描述的分离方案之一转化为另一个化学实体，则可能需要进一步的步骤以释放所需的对映体形式。可选地，可通过不对称合成使用旋光的试剂、物质、催化剂或溶剂，或通过由不对称转化将对映体转化为其他物质，来合成具体的对映体。对于富含一种特定对映体的对映体的混合物，可通过重结晶进一步富集(且伴随着收率的损失)主要成分的对映体。
此外，本发明的化合物可以未溶剂化形式存在以及用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇以及类似溶剂)溶剂化的形式存在。一般来说，就本发明的目的而言，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化的形式。
在式I的化合物中
Figure BDA00003009419104591
-NHS(O)2-基团上的氢具有高度的酸性。因此，产生式I的化合物的中间体以及式I的化合物自身根据B环上的取代和反应条件，可获取为无电荷或两性离子分子，或阳离子盐，诸如钠或钾盐。在以下的实施例中，除非另外指出，否则假设在没有另外已经确定的分析技术时，化合物的最终形式是无电荷分子。
可使用本领域普通技术人员已知的方法制备式I的化合物。在另一个实施方案中，已知在180℃，碱(诸如K2CO3)存在下融合合适的试剂和金属铜提供式1的中间体(参见Dandegaonker和C.K.Mesta,J.Med.Chem.1965,8,884)。
可选地，可根据以下方案制备式3的中间体，其中每个LG1是离去基团(在一个实施方案中是卤代，另一个实施方案中是氯)，且所有其他基团如在发明详述中所定义。
方案1
Figure BDA00003009419104592
在方案1中，可通过在溶剂(诸如DMF或DMSO)中简单地加热商业上可获得的2,3-二氯喹喔啉和式2的中间体(其为商业上可获得的或可由本领域普通技术人员制备)、碱(诸如K2CO3)来制备式3的中间体。当完成后(约2小时)，然后将反应混合物倾入水中，并随后加入2NHCl。然后，将产物萃取到溶剂(诸如乙酸乙酯)中，并用水和盐水洗涤。合并有机层，并用干燥剂(诸如硫酸钠)干燥，过滤，并真空浓缩。
然后，在溶剂(诸如DMF或对二甲苯)中，回流温度下，用式4的中间体处理式3的中间体。当反应完成(约16小时或更短)时，使反应冷却，将其萃取到DCM中，用2N HCl和盐水洗涤，用干燥剂(诸如硫酸钠或硫酸镁)干燥，过滤，并浓缩以获得式I的化合物。
可选地，制备喹喔啉衍生物的其他方法为本领域技术人员所知，且包括但不限于S.V.Litvinenko,V.I.Savich,D.D.Bobrovnik,Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl),1994,30,340和W.C.Lumma,R.D.Hartman,J.Med.Chem.1981,24,93。
以下化合物以与以上描述的方式相似的方式制备。
实施例1：N-(3-{[2,5-双(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。
实施例2：N-(3-{[2,5-双(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-氯苯磺酰胺。
实施例3：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.
实施例4：4-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.
实施例5：4-氯-N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.78(s,1H),8.40-8.60(m,3H),7.98(t,2H),7.62(d,1H),7.41(m,2H),6.98(d,1H),6.59(d,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H)；C22H19N5O6S的MS(EI)m/z：482.1(MH+)。
实施例6：N-(3-(2,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(br s,1H)
Figure BDA00003009419104601
(s,1H),8.55(s,1H),8.08(d,2H),7.98(d,1H),7.78(d,2H),7.62(dd,1H),7.40(m,2H),7.00(d,1H),6.60(dd,1H),3.78(s,6H)；C22H19ClN4O4S的MS(EI)m/z：471.1(MH+)。
实施例7：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0(br s,1H),10.6(s,1H),10.0(br s,1H),9.52(s,1H),8.91(d,1H),8.25(d,1H),7.69(dd,1H),7.47(m,1H),7.39(d,1H),7.16(m,3H),6.01(dd,1H)；C26H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：555(MH+)。
可根据方案2制备式I的化合物，其中B是用R3a取代的苯基，其中R3a是烷基氨基或二烷基氨基，或B是用R3取代的杂芳基，其中R3是氨基、烷基氨基或二烷基氨基，且所有其他基团如在发明概述中所定义。
方案2
Figure BDA00003009419104611
LG是离去基团，诸如氯。5用NHRaRb或HO-C1-C6-亚烷基-NHRaRb处理，其中Ra和Rb独立地是氢或烷基。在碱(诸如KHCO3)存在下，在溶剂(诸如DMF)中进行反应。
可根据方案3制备式I的化合物，其中B是用R3a取代的苯基，其中R3a是氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基，或B是用R3取代的杂芳基，其中R3是氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基，且所有其他基团如在发明概述中所定义。
方案3
Figure BDA00003009419104621
在碱(诸如NaH)存在下，在溶剂(诸如DMF)中进行反应。
可根据方案4，通过与式9(a)、9(b)、9(c)、9(d)、9(e)、9(f)或9(g)的中间体：
9(a)HOC(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中Ra是R7a或N-保护基，诸如Boc或Fmoc；
9(b)HOC(O)R9a；
9(c)HOC(O)NR11aR11b；
9(d)HOC(O)OR13a；
9(e)HOC(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a；
9(f)HOC(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a；
9(g)LG-S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)Ra，其中Ra是R21a或N-保护基，诸如Boc或Fmoc，
反应制备式I的化合物，其中B是用R3a取代的苯基，或B是用R3取代的杂芳基，其中R3a和R3是
i.-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7、R7a和R7b如在发明概述中所定义；
ii.-NR9C(O)R9a，其中R9如在发明概述中所定义；
iii.-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a、R11a和R11b如在发明概述中所定义；
iv.-NR13C(O)OR13a，其中R13和R13a如在发明概述中所定义；
v.-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a，其中R18、R18a和R18b如在发明概述中所定义；
vi.-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a，其中R20和R20a如在发明概述中所定义；
vii.-NR21S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)R21a，其中R21、R21a和R21b如在发明概述中所定义；
viii.-N(R22)C(O)-C0-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b如在发明概述中所定义；
ix.-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a，其中R24和R24a如在发明概述中所定义；
且其中R3和R3a中的亚烷基独立地，任选地被取代，如发明概述中所描述。
方案4
Figure BDA00003009419104631
方案4中的R100是-C(O)R9a、-C(O)NR11aR11b、-C(O)OR13a、-C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a、-C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a或-S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)Ra。在本领域普通技术人员已知的标准酰胺偶联条件下进行反应。特别是，在偶联剂(诸如HATU)，碱(诸如DIEA)存在下，并在溶剂(诸如DMF)中进行反应。适当时，则使用本领域普通技术人员所知的方案除去N-保护基，诸如如果PG是Boc，则用酸处理。
按照方案4所描述进程，可通过必要时变换起始材料制备本发明的化合物，其中B是用R3a取代的苯基，或B是用R3取代的杂芳基，其中R3a和R3是
a)-C(O)NR8R8a；
b)-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；
c)-C(O)R12，其中R12是N-取代的杂环烃基；
d)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)；
e)-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a；或
f)-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a；或。
特别是，使用式11的中间体代替8：
Figure BDA00003009419104641
11
可根据方案5制备式I的化合物，其中B是用R3a取代的苯基，或B是用R3取代的杂芳基，其中R3a和R3是-NHC(O)CH2NR7aR7b，其中R7a和R7b如发明概述中所定义。
方案5
Figure BDA00003009419104642
LG是离去基团，诸如溴或氯。在碱(诸如DIEA)存在下，在溶剂(诸如ACN)中，NH(R7b)R7a与12反应。
可根据方案6制备式I的化合物。
方案6
方案6中LG是离去基团，诸如氯。可通过在溶剂(诸如DMA)中辐射进行反应。可选地，可在乙酸存在下，在溶剂(诸如DMA)中，并通过加热进行反应。
实施例8
6-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA00003009419104652
6-氯吡啶-3-磺酰胺.室温下，将6-氯吡啶-3-磺酰氯(4.1g,19.3mmol)在氢氧化铵(30mL)中搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并滤掉任何不溶材料。将滤液转移至分液漏斗，并分离各相。水相用EtOAc(1x15mL)进一步萃取。合并的EtOAc萃取物用H2O(1x50mL)和饱和NaCl(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩以获得6-氯吡啶-3-磺酰胺(2.58g,69%)。C5H5Cl2N2O2S的MS(EI)m/z：190.9(MH-)。
6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺.将2,3-二氯喹喔啉(1.09g,5.48mmol)、6-氯吡啶-3-磺酰胺(1.05g,5.45mmol)、K2CO3(753mg,5.45mmol)和无水DMSO(30mL)合并，并在剧烈搅拌下加热至150℃，持续3-4小时。使反应混合物冷却至室温，然后在剧烈搅拌下，倾入1%AcOH的冰水溶液(300mL)。过滤产生的固体，用H2O洗涤，并在高度真空下干燥以获得6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.87g,96%)。C13H8Cl2N4O2S的MS(EI)：354.99(MH+)。
6-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺.将6-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(775mg,2.2mmol)、3,5-二甲氧基苯胺(355mg,2.3mmol)和甲苯(12mL)合并，并加热至125℃，搅拌过夜。使反应冷却至室温，并在剧烈搅拌下用Et2O稀释。过滤产生的固体，用Et2O洗涤并干燥以获得6-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(920mg,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br s,1H),9.12(d,1H),9.01(br s,1H),8.53(dd,1H),7.91(br d,1H),7.77(d,1H),7.60(dd,1H),7.40(m,4H),6.26(m,1H),3.78(s,6H)。C21H18ClN5O4S的MS(EI)m/z：472.0(MH+)。
实施例9
N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)-乙基氨基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA00003009419104661
将6-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-吡啶-3-磺酰胺(100mg,0.21mmol,使用与实施例8中使用的方案相似的方案制备)、KHCO3(40mg,0.40mmol)、N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(225μL,2.0mmol)和干燥DMF(1.0mL)合并，并加热至130℃，并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化以获得N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-磺酰胺(21.0mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(br s,1H),8.63(d,1H),8.07(dd,1H),7.40(m,1H),7.34(m,1H),7.28(d,2H),7.14(m,4H),6.47(d,1H),6.12(m,1H),3.75(s,6H),3.35(m,2H),3.14(m,2H),2.74(s,6H)。C25H29N7O4S的MS(EI)m/z：524.1(MH+)。
实施例10:N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺使用与实施例9中使用的方案相似的方案来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(br s,1H),8.92(br s,1H),8.74(d,1H),8.10(dd,1H),7.38(br s,1H),7.54(m,1H),7.33(m,4H),6.70(d,1H),6.22(s,1H),3.77(s,6H),3.08(s,6H)。C23H24N6O4S的MS(EI)m/z：481.1(MH+)。
实施例11
N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)-乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA00003009419104671
将N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg,0.21mmol,使用与以上实施例1中描述的方案相似的方案制备)、2-(二甲基氨基)乙醇(50μL,0.50mmol)和干燥DMF合并，并加入在油中的60%NaH(80mg,2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化以获得N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺(23mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,1H),8.73(s,1H),8.38(dd,1H),7.40(dd,1H),7.31(m,3H),7.14(m,2H),6.85(d,1H),6.12(m,1H),4.56(m,2H),3.76(s,6H),3.43(m,2H),2.77(s,6H)。C25H28N6O5S的MS(EI)m/z：525.1(MH+)。
实施例12
N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA00003009419104681
将N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(220mg,0.47mmol,使用与以上实施例8中描述的方案相似的方案制备)、DMSO(5mL)和3N NaOH(5mL)合并，并加热至100℃，过夜搅拌。当冷却至室温时，反应混合物用H2O稀释，并用1N HCl将pH调节至7.0。过滤产生的固体，用H2O洗涤，并风干。然后固体在EtOAc中超声，过滤，用EtOAc洗涤，并在高真空下干燥以获得N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺(190mg,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br s,1H),12.10(br s,1H),8.97(s,1H),8.23(s,1H),7.95(m,2H),7.59(m,1H),7.37(m,4H),6.43(d,1H),6.25(s,1H),3.77(s,6H)。C21H19N5O5S的MS(EI)m/z：454.0(MH+)。
实施例13：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-磺酰胺.标题化合物根据以上实施例12来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),12.10(br s,1H),9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.14(d,1H),7.94(m,1H),7.85(dd,1H),7.62(m,1H),7.40(m,3H)6.69(dd,1H),6.43(d,1H),3.81(s,3H)。C20H16ClN5O4S的MS(EI)m/z：456.0(MH-)。
实施例14
3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.
Figure BDA00003009419104691
N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(5g,13.7mmol,使用与实施例1中的方案相似的方案制备)、3,5-二甲氧基苯胺(4.2g,27.4mmol)和80mL二甲苯装入烧瓶。150℃下，将反应混合物在氮气气氛下搅拌3小时，此后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并加入10mL二氯甲烷和50mL甲醇。将浆状物加热回流，并趁热过滤，产生4.6g(69.7%)N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺，C22H19N5O6S的MS(EI)m/z：482.2(MH+)。
实施例153-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003009419104692
将N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺(3.4g,7.06mmol,使用与实施例14中的方案相似的方案制备)、氯化锡溶剂化物(6.4g,28.2mmol)和30mL DMA装入烧瓶。加入数滴水，并将反应混合物在80℃下搅拌3小时，此后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并加入50mL水和10mL甲醇。过滤浆状物，并且滤液用MeOH、水和乙醚(各20mL)洗涤，产生3.25g3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.2(br s,1H),8.85(s,1H),7.90(br s,1H),7.50-7.60(m,1H),7.3-7.4(m,4H),7.2(m,3H),6.74(m,1H),6.24(m,1H),5.56(br s,2H),3.76(s,6H)。C22H21N5O4S的MS(EI)m/z：452.0(MH+)。
使用与实施例15中使用的方案相似的方案制备以下化合物。
实施例16：按照以上进程，制备3-氨基-N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.4(br s,1H),9.20(s,1H),8.56(d,1H),7.95(d,1H),7.62(m,1H),7.38(m,2H),7.24(q,2H),7.14(d,1H),6.98(d,1H),6.8(m,1H),6.60(m,1H),5.6(brs,2H),3.78(d,6H)。C22H21N5O4S的MS(EI)m/z：452.3(MH+)。
实施例17：按照以上进程，制备3-氨基-N-(3-(2-氯-5-羟基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。C20H16ClN5O3S1.0x C2H1O2F3的MS(EI)m/z：442.2,444.2(MH+)。
实施例18：按照以上进程，制备3-氨基-N-(3-(6-甲氧基喹啉-8-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。C24H20N6O3S的MS(EI)m/z：473.0(MH+)。
实施例19：3-氨基-N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。C21H18FN5O3S的MS(EI)m/z：439.99(MH+)。
实施例20：3-氨基-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。C21H18ClN5O3S的MS(EI)m/z：457.02(MH+)。
实施例21：3-氨基-N-(3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。C22H21N5O3S的MS(EI)m/z：436.32(MH+)。
实施例22a和实施例22b
3-氨基-N-(3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺和3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003009419104711
将甲酸(938μL)、甲酸钾(203mg)加入到N-(3-{[3-(甲氧基)-5-硝基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg)、THF(2mL)和EtOH(2mL)的混合物中。混合物用N2冲刷后，加入10%wt Pd/C(50mg)。将产生的混合物在60℃下加热搅拌。LC/MS分析表明反应混合物含有完全还原的二氨基化合物的主要产物和部分还原的单氨基化合物的次要产物。一部分粗混合物通过HPLC纯化以获得两种产物。产物A：3-氨基-N-(3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.2(br s,1H),9.51(s,1H),8.77(s,1H),8.21(s,1H),7.92(s,1H),7.48(m,1H),7.43-7.38(m,3H),7.24-7.16(m,3H),6.75(d,1H),5.57(br s,2H),3.90(s,3H)。C21H18N6O5S的MS(EI)：467.00(MH+)。产物B：3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.0(br.s,1H),8.53(s,1H),7.84(s,1H),7.56(d,1H),7.37-7.30(m,2H),7.21-7.17(m,3H),6.87(s,1H),6.81(s,1H),6.74(br s,2H),5.91(s,1H),5.56(br s,3H),3.69(s,3H)。C21H20N6O3S的MS(EI)：437.2(MH+)。
实施例23a和实施例23b
N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(羟基氨基)-苯磺酰胺和3-氨基-N-(3-{[3,5-(二甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003009419104712
将10%wt Pd/C(100mg)加入到N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(1.3g)的20mL THF和10mL MeOH溶液中。将混合物在H2气球下搅拌过夜。取出一部分反应混合物，并过滤，然后通过HPLC纯化以获得两种产物。产物A：N-(3-{[3,5-双(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(羟基氨基)苯磺酰胺。C22H21N5O5S的MS(EI)：468.1(MH+)。产物B：3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.2(br s,1H),8.85(s,1H),7.90(br s,1H),7.50-7.60(m,1H),7.3-7.4(m,4H),7.2(m,3H),6.74(m,1H),6.24(m,1H),5.56(br s,2H),3.76(s,6H)。C22H21N5O4S的MS(EI)：452.0(MH+)。
实施例24
盐酸(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺
Figure BDA00003009419104721
(S)-1-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯.将3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(1.1mmol,500mg,使用与以上实施例15中描述的方案相似的方案制备)、(L)-Boc-Ala-OH(1.5mmol,284mg)、二氯甲烷(15mL)、DMF(10mL)、DIEA(2mmol,330μL)和HATU(2mmol,760mg)在室温下搅拌过夜。粗混合物使用1/1乙酸乙酯/己烷在二氧化硅柱上纯化以获得160mg。
盐酸(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺.将4N HCl的二氧六环(10mL)溶液加入到(S)-1-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(160mg)和DCM(15mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。倾出溶剂，并将醚加至固体，倾出醚，以获得80mg产物的HCl盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure BDA00003009419104732
8.50-8.49(t,1H),7.89-7.87(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.61-7.5(m,3H),7.40-7.36(m,2H),7.21-7.20(d,2H),6.23-6.21(t,1H),4.09-4.03(q,1H),3.78(s,6H),1.60-1.58(d,3H)；C25H26N6O5S·HCl的MS(EI)m/z：523.1(MH+)。
使用与实施例24中的方案相似的方案将以下化合物制备成游离胺和/或HCl盐。如果不需要脱保护步骤，则不进行以上方案中的步骤B。
实施例25：N-(2-氯-5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.14(s,1H),9.03(m,2H),8.63(d,1H),8.44(d,1H),7.98(m,1H),7.91(dd,1H),7.80(d,1H),7.67(m,1H),7.44(m,3H),6.71(dd,1H),4.06(m,2H),3.83(s,3H),2.64(t,3H)。C24H22Cl2N6O4S的MS(EI)m/z：561.0(MH+)。
实施例26：盐酸(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.8.72-8.71(d,1H),8.48-8.46(t,1H),7.86-7.84(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.58-7.55(t,1H),7.41-7.38(m,2H),7.24-7.22(d,1H),6.60-6.58(dd,1H),4.10-4.04(q,1H),3.83(s,3H),1.61-1.60(d,3H)；C24H23ClN6O4S·HCl的MS(EI)m/z：527.2(MH+)。
实施例27：盐酸(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丁酰胺.1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure BDA00003009419104731
8.74-8.73(d,1H),8.80-8.47(t,1H),7.87-7.85(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.59-7.55(t,1H),7.42-7.39(m,2H),7.26-7.24(d,1H),6.62-6.59(dd,1H),3.96-3.93(t,1H),3.84(s,3H),2.02-1.94(m,2H,1.09-1.06(t,3H)；C25H25ClN6O4S·HCl的MS(EI)m/z：541.3(MH+)。
实施例28：盐酸(S)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.8.78-8.77(d,1H),8.47-8.46(t,1H),7.87-7.85(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.59-7.55(t,1H),7.45-7.41(m,2H),7.31-7.28(d,1H),6.65-6.63(dd,1H),4.42-4.38(m,1H),3.86(s,3H),3.48-3.42(m,2H),2.55-2.49(m,1H),2.18-2.08(m,3H)；C26H25ClN6O4S·HCl的MS(EI)m/z：553.3(MH+)。
实施例29：盐酸(S)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺.1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure BDA00003009419104742
10.62(br s,1H),8.50-8.49(t,1H),7.90-7.87(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.63-7.58(m,3H),7.43-7.35(m,2H),7.14(s,2H),6.27-6.26(t,1H),4.43-4.38(m,1H),3.78(s,6H),3.48-3.41(m,1H),3.40-3.36(m,1H(,2.54-2.48(m,1H),2.19-2.05(m,3H)；C27H28N6O5S·HCl的MS(EI)m/z：549.3(MH+)。
实施例30：盐酸(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-羟基丙酰胺.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.8.49-8.48(t,1H),7.89-7.87(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.62-7.55(t,1H),7.44-7.38(m,2H),7.23-7.22(d,2H),6.27-6.26(t,1H),4.07-4.05(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.80(s,6H)；C25H26N6O6S·HCl的MS(EI)m/z：539.1(MH+)。
实施例31：盐酸N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)哌啶-3-甲酰胺.1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure BDA00003009419104741
8.79-8.78(d,1H),8.45(m,1H),7.83-7.81(d,1H),7.76-7.74(m,1H),7.636(m,2H),7.54-7.50(t,1H),7.41(m,2H),7.30-7.28(d,1H),6.65-6.62(dd,1H),3.86(s,3H),3.40-3.32(m,2H),3.20-3.13(m,3H),2.93(m,1H),2.15-2.11(m,1H),1.98-1.93(m,2H),1.83(m,1H)；C27H27ClN6O4S·HCl的MS(EI)m/z：567.3(MH+)。
实施例32：盐酸(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丁酰胺.C26H28N6O5S·HCl的MS(EI)m/z：537.1(MH+)。
实施例33：盐酸(R)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺.C27H28N6O5S·HCl的MS(EI)m/z：549.1(MH+)。
实施例34：盐酸(R)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺.C26H25ClN6O4S·HCl的MS(EI)m/z：553(MH+)。
实施例35：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2
Figure BDA00003009419104751
br s,1H),8.82(s,1H),8.27(m,1H),7.75(m,2H),7.33(m,5H),7.13(m,2H),6.14(t,1H),3.77(s,6H),1.39(d,3H)；C25H26N6O5S的MS(EI)m/z：523(MH+)。
实施例36：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.6
Figure BDA00003009419104752
s,1H),9.48(s,1H),8.95(br s,1H),8.75(br s,1H),8.19(br s,1H),7.77(dd,1H),7.69(dd,1H),7.41(m,4H),7.17(m,2H),6.60(dd,1H),3.91(s,2H),3.82(s,6H),2.62(s,3H)；C24H23ClN6O4S的MS(EI)m/z：527(MH+)。
实施例37：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.5
Figure BDA00003009419104753
s,1H),9.47(s,1H),8.95(d,1H),8.22(d,2H),8.14(br s,2H),7.76(m,2H),7.40(m,4H),7.17(m,2H),6.60(m,1H),3.97(q,1H),3.96(s,3H),1.45(d,3H)；C24H23ClN6O4S的MS(EI)m/z：527(MH+)。
实施例38：2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1
Figure BDA00003009419104754
s,1H),9.46(s,1H),8.95(d,1H),8.50(br s,1H),8.27(m,1H),7.81(m,2H),7.47(m,1H),7.37(m,3H),7.17(m,2H),6.61(dd,1H),3.83(s,3H),1.60(s,6H)；C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：541(MH+)。
实施例39：2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104761
10.33(s,1H),8.89(s,1H),8.32(br s,4H),7.92(m,3H),7.59(m,2H),7.37(m,4H),6.24(s,1H),3.76(s,6H),1.61(s,6H)；C26H28N6O5S的MS(EI)m/z：537(MH+)。
实施例40：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104762
10.58(s,1H),9.80(br s,1H),8.85(s,1H),8.25(s,1H),7.67(dd,1H),7.30(m,7H),6.16(m,1H),4.02(br s,2H),3.77(s,6H),2.81(s,6H),2.54(s,3H)；C27H30N6O5S的MS(EI)m/z：551(MH+)。
实施例41：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104763
10.0(s,1H),9.48(s,1H),8.96(d,1H),8.16(m,1H),7.76(m,2H),7.39(m,4H),7.17(m,2H),6.61(dd,1H),3.82(s,3H),3.40(br s,2H),2.94(br s,2H),2.71(br t,2H),2.60(s,6H),2.33(s,3H)；C28H32ClN7O4S的MS(EI)m/z：598(MH+)。
实施例42：2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.5(s,1H),9.48(s,1H),8.94(s,1H),8.15(s,1H),8.06(br s,3H),7.74(m,2H),7.39(m,4H),7.18(m,2H),6.61(dd,1H),3.83(s,3H),3.77(s,2H)；C23H21ClN6O4S的MS(EI)m/z：513(MH+)。
实施例43：N-(3-(N-(3-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.12.4(s,1H),10.5(s,1H),9.27(s,1H),8.25(s,1H),8.01(d,1H),7.82(d,1H),7.71(d,1H),7.42(m,3H),7.21(m,2H),6.63(dd,1H),3.91(m,5H),2.75(s,6H),2.61(s,3H)；C27H28N6O5S的MS(EI)m/z：549(MH+)。
实施例44：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104771
12.6(s,1H),10.5(s,1H),9.16(s,1H),8.53(br s,1H),8.35(m,2H),8.02(s,1H),7.56(m,7H),6.70(dd,1H),3.83(s,3H)；C22H18ClN5O4S的MS(EI)m/z：484(MH+)。
实施例45：2-氨基-N-(5-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-2-甲基苯基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104772
12.4(s,1H),10.1(br s,1H),8.82(s,1H),8.20(m,3H),7.82(m,1H),7.30(m,6H),6.20(s,1H),3.85(s,2H),3.77(s,6H),2.26(s,3H)；C25H26N6O5S的MS(EI)m/z：523(MH+)。
实施例46：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.10.09(s,1H),9.46(s,1H),8.95(m,3H),8.28(s,1H),7.81(m,2H),7.41(m,4H),7.17(m,2H),6.60(dd,1H),3.82(s,3H),2.53(s,3H),1.60(s,6H)；C26H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：555(MH+)。
实施例47：(S)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.10.61(s,1H),9.47(s,1H),8.95(s,1H),8.82(br s,2H),8.27(m,1H),7.74(m,2H),7.42(m,4H),7.17(m,2H),6.60(dd,1H),3.90(m,1H),3.82(s,3H),2.59(s,3H),1.49(d,3H)；C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：541(MH+)。
实施例48：3-氨基-N-(5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-2-甲基苯基)丙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104773
12.25(s,1H),9.77(s,1H),8.82(s,1H),7.84(m,5H),7.50(d,1H),7.37(m,5H),6.22(m,1H),3.74(s,6H),3.08(m,2H),2.77(m,2H),2.27(s,3H)；C26H28N6O5S的MS(EI)m/z：537(MH+)。
实施例49：1-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)环丙烷甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104781
9.54(brs,1H),9.42(s,1H),8.91(s,1H),8.21(s,1H),8.20(br s,2H),7.81(m,2H),7.48(m,4H),7.22(m,2H),6.61(dd,1H),3.82(s,3H),1.63(m,2H),1.26(m,2H)；C25H23ClN6O4S的MS(EI)m/z：539(MH+)。
实施例50：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-6-(二甲基氨基)己酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.47(br s,1H),8.95(d,1H),8.26(m,1H),7.73(m,2H),7.30(m,4H),7.26(m,4H),7.16(m,2H),6.59(dd,1H),3.82(s,3H),3.34(m,1H),2.20(m,2H),2.09(s,6H),1.50(m,6H)；C29H34ClN7O4S的MS(EI)m/z：610(MH+)。
实施例51：1-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)环戊烷甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104783
10.12(br s,1H),9.46(s,1H),8.95(d,1H),8.26(m,1H),8.16(m,3H),7.84(m,2H),7.35(m,6H),6.60(dd,1H),3.82(s,3H),2.34(m,2H),1.91(m,6H)；C27H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：567(MH+)。
实施例52：N-(5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104784
12.0(br s,1H),9.98(s,1H),9.43(s,1H),8.91(m,1H),8.08(s,1H),7.84(dd,1H),7.32(m,6H),6.61(dd,1H),4.07(s,2H),3.82(s,3H),2.82(s,6H),2.21(s,3H)；C26H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：555(MH+)。
实施例53：1-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)环丁烷甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104785
10.34(br s,1H),8.81(s,1H),8.49(br s,3H),8.34(s,1H),7.83(m,2H),7.43(m,3H),7.31(m,2H),7.16(m,2H),6.16(s,1H),3.77(s,6H),2.83(m,2H),2.25(m,3H),2.05(m,1H)；C27H28N6O5S的MS(EI)m/z：549(MH+)。
实施例54：N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)苯磺酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104791
8.91(brs,1H),8.81(s,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.38(m,9H),6.28(m,1H),6.15(s,1H),3.78(s,6H),3.40(m,2H),3.08(m,2H),2.74(s,6H)；C27H31N7O5S的MS(EI)m/z：566(MH+)。
实施例55：1-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)环戊烷甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104792
12.40(br s,1H),10.58(s,1H),8.46(m,4H),7.80(m,3H),7.59(m,2H),7.34(m,4H),6.25(m,1H),3.76(s,6H),2.35(m,2H),1.90(m,8H)；C28H30N6O5S的MS(EI)m/z：563(MH+)。
实施例56：1-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)环丙烷甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.54(brs,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),7.75(m,2H),7.39(m,6H),7.17(m,2H),6.16(m,1H),3.78(s,6H),1.52(m,2H),1.17(m,2H)；C26H26N6O5S的MS(EI)m/z：535(MH+)。
实施例57：3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.9.78(br s,1H),8.79(s,1H),8.19(s,1H),7.66(d,1H),7.31(m,9H),6.14(m,1H),4.17(t,2H),3.78(s,6H),2.54(t,2H),2.21(s,6H)：C27H30N6O6S的MS(EI)m/z：567(MH+)。
实施例58：4-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104794
12.2(br s,1H),10.6(s,1H),8.74(m,5H),7.93(m,2H),7.47(m,6H),6.24(m,1H),3.77(m,10H),2.45(m,2H),1.81(m,2H)；C28H30N6O6S的MS(EI)m/z：579(MH+)。
实施例59：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-N3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯-1,3-二磺酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104801
9.35(m,2H),8.92(m,1H),8.64(s,1H),8.30(m,1H),8.11(s,1H),7.86(m,1H),7.68(m,1H),7.49(s,1H),7.42(m,2H),7.21(m,2H),6.61(m,1H),3.82(s,3H),3.05(m,4H),2.74(s,6H)；C25H27ClN6O5S2的MS(EI)m/z：591(MH+)。
实施例60：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-N3-(3-(二甲基氨基)丙基)苯-1,3-二磺酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
Figure BDA00003009419104802
9.38(m,2H),8.90(m,1H),8.60(s,1H),8.32(m,1H),8.12(s,1H),7.88(m,1H),7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.40(m,2H),7.20(m,2H),6.67(m,1H),3.82(s,3H),2.97(m,2H),2.78(m,2H),2.71(s,6H),1.70(m,2H)；C26H29ClN6O5S2的MS(EI)m/z：605(MH+)。
实施例61：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-4-甲基苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：541.0(MH+)。
实施例62：(S)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-4-甲基苯基)丙酰胺.C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：541.2(MH+)。
实施例63：(R)-2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-4-甲基苯基)丙酰胺.C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：541.0(MH+)。
实施例64：(S)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺.C26H28N6O5S的MS(EI)m/z：537.1(MH+)。
实施例65：(R)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺.C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：541.1(MH+)。
实施例66：(R)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)丙酰胺.C26H28N6O5S的MS(EI)m/z：537.3(MH+)。
实施例67：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)哌啶-2-甲酰胺.C28H30N6O5S的MS(EI)m/z：563.1(MH+)。
实施例68：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)乙酰胺.C28H33N7O5S的MS(EI)m/z：580.1(MH+)。
实施例69：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙酰胺.C30H35N7O6S的MS(EI)m/z：606.1(MH+)。
实施例70：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酰胺.C31H37N7O5S的MS(EI)m/z：620.1(MH+)。
实施例71：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.4(br s,1H),10.9(s,1H),9.8(s,1H),8.9(s,1H),8.3(br s,1H),7.9(d,2H),7.8(d,1H),7.6(t,2H),7.4(q,2H),7.3(s,1H),6.25(s,1H),4.15(s,2H),3.8(s,6H),2.9(s,6H)。C26H28N6O5S2.0x C2H1O2F3的MS(EI)m/z：537.1(MH+)。
实施例72：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.8(s,1H),9.20(s,1H),8.84(br s,2H),8.64(br s,1H),8.30(s,1H),7.9-8.0(br s,1H),7.80(t,2H),7.55-7.68(m,2H),7.4(d,3H),6.70(m,1H),3.97(br s,2H),3.83(s,3H),3.04(br s,2H),1.3(t,3H)。C25H25ClN6O4S2.0xC2H1O2F3的MS(EI)m/z：541.3,543.2(MH+)。
实施例73：2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.8(s,1H),10.2(s,1H),9.2(s,1H),8.7(s,1H),8.3(s,1H),7.9-8.0(br s,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.65(br s,1H),7.56(t,1H),7.40(d,3H),6.70(m,1H),4.28(s,2H),4.15(m,4H),3.82(s,3H),2.32(br s,1H)。C26H25ClN6O4S2.0x C2H1O2F3的MS(EI)m/z：553.3,555.2(MH+)。
实施例74：N-(3-(N-(3-(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.根据以上实施例制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.6(s,1H),9.5(s,1H),8.95(d,1H),8.18(t,1H),7.78(m,1H),7.70(m,1H),7.54(d,1H),7.46(m,1H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.12-7.22(m,2H),6.56(m,1H),3.90(s,2H),3.82(s,3H),2.62(s,3H)。C24H23BrN6O4S的MS(EI)m/z：572.77,570.90(MH+)。
实施例75：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(6-甲氧基-喹啉-8-基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.根据以上实施例制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.9(s,1H),10.6(s,1H),9.13(s,1H),8.80(d,1H),8.26-8.30(m,2H),7.85(d,1H),7.70(d,1H),7.60(q,1H),7.54(m,1H),7.44(t,2H),7.20(t,2H),6.80(d,1H),4.00(s,2H),3.94(s,3H),2.78(s,6H)。C28H27N7O4S的MS(EI)m/z：558.3(MH+)。
实施例76：N-(3-(N-(3-(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.6(s,1H),9.4(s,1H),8.9(s,1H),8.25(s,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.40(t,2H),6.56(d,1H),4.02(s,2H),3.82(s,3H),2.80(s,6H)。C25H25BrN6O4S的MS(EI)m/z：586.79,584.91(MH+)。
实施例77：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-氟乙基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.6(s,1H),9.4(s,1H),8.9(d,1H),8.20(s,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.48(m,1H),7.36-7.44(m,3H),7.20(q,3H),6.6(m,1H),4.78(t,1H),4.66(t,1H),3.94(s,2H),3.82(s,3H),3.4(t,1H),3.3(t,1H)。C25H24ClFN6O4S的MS(EI)m/z：559.2,561.2(MH+)。
实施例78：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.4(br s,1H),10.5(s,1H),8.90(s,1H),8.3(s,1H),7.9(br s,1H),7.85(d,1H),7.75(d,1H),7.5-7.6(m,2H),7.3-7.4(m,4H),6.2(s,1H),3.8(s,3H)。C23H21N5O5S的MS(EI)m/z：480.1(MH+).
实施例79：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.2(br s,1H),9.5(s,1H),8.95(d,1H),8.2(s,1H),7.75(d,1H),7.65(d,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.30-7.35(t,1H),7.1-7.2(q,2H),6.60(m,1H),3.82(s,3H)。C28H30ClN7O4S的MS(EI)m/z：480.1(MH+)。
实施例80：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺.C28H30N6O5S的MS(EI)m/z：563.18(MH+)。
实施例81：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.0(s,1H),10.6(s,1H),9.65(s,1H),9.5(s,1H),8.95(s,1H),8.25(s,1H),7.8(d,1H),7.70(d,1H),7.45-7.50(d,1H),7.3-7.4(m,3H),7.2(t,2H),6.60(d,1H),4.02(br s,2H),3.82(s,3H),3.14(br s,2H),2.80(s,3H)1.2(t,3H)。C26H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：555.2,557.3(MH+)。
实施例82：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺.C31H34ClN7O4S2.0x C2H1O2F3的MS(EI)m/z：636.3,638.3(MH+)。
实施例83：N-(3-(N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.C24H23FN6O4S的MS(EI)m/z：511.04(MH+)。
实施例84：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺.C29H32N6O5S1.0x C2H4O2的MS(EI)m/z：577.2(MH+)。
实施例85：N-(3-(N-(3-(3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.6(s,1H),8.82(s,1H),8.22(t,1H),7.86(t,1H),7.76(m,1H),7.66(m,1H),7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.38(t,1H),7.28(m1H),7.24(t,1H),7.12(m,2H),6.56(d,1H),3.88(s,2H),3.80(s,3H),2.60(s,3H)。C24H24N6O4S的MS(EI)m/z：492.99(MH+)。
实施例86：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.4(s,1H),9.2(s,1H),8.65(s,1H),8.4(s,1H),8.00(m,1H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.65(q,1H),7.55(t,1H),7.40-7.5(m,3H),6.7(m,1H),3.82(s,3H),3.62(br s,2H),3.55(br d,2H)。C25H22ClF3N6O4S1.0xC2H1O2F3的MS(EI)m/z：595.0,597.0(MH+)。
实施例87：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺.C30H34N6O5S的MS(EI)m/z：591.2(MH+)。
实施例88：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二甲基氨基)丁酰胺.C28H32N6O5S1.0x C2H4O2的MS(EI)m/z：565.2(MH+)。
实施例89：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.9(s,1H),9.8(br s,1H),9.1(s,1H),8.34(s,1H),7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.52-7.68(m,4H),7.40(m,2H),6.54(m,1H),4.16(s,2H),3.82(s,3H),2.86(s,6H)。C25H25FN6O4S的MS(EI)m/z：525.05(MH+)。
实施例90：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺.C29H32N6O5S的MS(EI)m/z：577.37(MH+)。
实施例91：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.5(s,1H),8.8(s,1H),8.25(s,1H),7.83(t,1H),7.76(d,1H),7.64(d,1H),7.3-7.48(m,4H),7.22(t,1H),7.12(t,2H),6.56(m,1H),3.96(s,2H),3.78(s,3H),2.76(s,6H)。C25H26N6O4S的MS(EI)m/z：507.1(MH+).
实施例92：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-羟基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.8(s,1H),9.9(s,1H),9.8(s,1H),9.1(s,1H),8.55(s,1H),8.34(s,1H),7.9-8.0(br s,1H),7.82(d,1H),7.76(d,1H),7.52-7.66(m,2H),7.42(t,1H),7.26(d,1H),6.50(m,1H),4.16(s,2H),2.86(s,6H)。C24H23ClN6O4S的MS(EI)m/z：527.1,529.0(MH+)。
实施例93：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-吗啉基乙酰胺.C28H30N6O6S的MS(EI)m/z：579.1(MH+)。
实施例94：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.C24H23N5O5S的MS(EI)m/z：494.0(MH+)。
实施例97：2-氨基-N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺.C26H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：556.12(MH+)。
实施例98：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.C25H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：542.05(MH+)。
实施例99：2-氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.C24H24N6O5S的MS(EI)m/z：509.59(MH+)。
实施例100
3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酸
Figure BDA00003009419104861
室温下，将6.0N氢氧化钠水溶液(40mL)加入到N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-氰基苯磺酰胺(6.02g,12.95mmol,使用与实施例115或实施例423中的方案相似的方案制备)的甲醇(20mL)和1,4-二氧六环(20mL)溶液中。将溶液在90℃下搅拌3.5h。将反应冷却至室温，并通过加入2.0N盐酸缓慢中和，直到0℃下，溶液的pH范围达到2-3。溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并减压浓缩，获得3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸(5.921g,94%)。C22H17ClN4O5S的MS(EI)m/z：485.0(MH+)。
使用与实施例100中使用的方案相似的方案制备以下化合物。
实施例101：按照以上进程，制备3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酸。C23H20N4O6S的MS(EI)m/z：481.0(MH+)。
实施例102：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺。C31H35ClN6O4S的MS(EI)m/z：623.06(MH+)。
实施例103：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-甲基-1-氧代-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯甲酰胺。C31H33ClN6O5S的MS(EI)m/z：637.65(MH+)。
实施例104
3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
Figure BDA00003009419104871
室温下，将2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HATU,0.32g,0.83mmol)和N-乙基二异丙基胺(DIEA,0.13g,1.04mmol)加入到3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.20g,0.42mmol,使用与实施例100相似的方案制备)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液。将反应搅拌15分钟，然后加入N,N-二甲基乙-1,2-二胺(73mg,0.83mmol)。使反应混合物搅拌过夜。反应用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、1.0N盐酸水溶液(30mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩以获得黄色固体3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(0.20g,87%)。C26H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：555.1(MH+)。
使用与实施例104中的方案相似的方案制备以下化合物。
实施例105：5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.95(d,1H),8.57(d,1H),8.28(t,1H),8.14(dd,1H),7.46(dd,1H),7.39(m,2H),7.17(m,4H),6.60(dd,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.38(m,2H),2.43(m,2H),2.21(s,6H)。C27H29ClN6O5S的MS(EI)m/z：585.3(MH+)。
实施例106：5-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br s,1H),9.16(s,1H),8.73(m,1H),8.67(d,1H),8.36(dd,1H),8.26(m,1H),7.94(br s,1H),7.66(m,1H),7.59(t,1H),7.43(m,3H),6.71(dd,1H),3.83(s,3H),3.62(m,2H),3.27(m,2H),2.85(d,6H)。C26H26ClFN6O4S的MS(EI)m/z：573.1(MH+).
实施例107：3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺.C27H30N6O5S的MS(EI)m/z：551.1(MH+)。
实施例108：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺.C27H29ClN6O4S的MS(EI)m/z：569.1(MH+)。
实施例109：3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺.C28H32N6O5S的MS(EI)m/z：565.1(MH+)。
实施例110：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰胺.C22H18ClN5O4S的MS(EI)m/z：484.0(MH+)。
实施例111：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-吗啉基乙基)苯甲酰胺.C28H29ClN6O5S的MS(EI)m/z：597.0(MH+)。
实施例112：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-甲基苯甲酰胺.C23H20ClN5O4S的MS(EI)m/z：498.0(MH+)。
实施例113：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-吗啉基苯甲酰胺.C26H25ClN6O5S的MS(EI)m/z：569.0(MH+)。
实施例114
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3,4-
Figure BDA00003009419104891
二唑-2-基}苯磺酰胺
Figure BDA00003009419104892
室温下，将2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HATU,0.25g,0.67mmol)和N-乙基二异丙基胺(DIEA,0.11g,0.88mmol)加入到3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯甲酸(0.25g,0.52mmol,如以上实施例100所描述来制备)的二甲基甲酰胺(2.6mL)溶液中。将反应搅拌15分钟，然后加入2-(二甲基氨基)乙酰肼(78mg,0.67mmol)。使反应混合物搅拌过夜。反应用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、1.0N盐酸水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩以获得180mg偶联中间体，然后100℃下，将其在三氯氧磷(5mL)中加热4h。将反应冷却至室温，并用冰水(50mL)处理，并用二氯甲烷(3X50mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩以获得粗产品，其经受反相HPLC以获得黄色固体N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3,4-
Figure BDA00003009419104893
二唑-2-基}-苯磺酰胺(16mg,5%)。C26H24ClN7O4S的MS(EI)m/z：566.0(MH+)。
实施例115
N-(3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.将2,3-二氯喹喔啉(26.1g,131.1mmol)、间硝基苯磺酰胺(26.5g,131.1mmol)和碳酸钾(18.1g,131.1)溶解于无水DMSO(500mL)。将反应加热至150℃，持续2h。将反应混合物倾入水(400mL)中，随后加入2M HCl(60mL)。产物用EtOAc(3x500mL)萃取。合并有机层，并用水(2x500mL)和盐水(2x500mL)洗涤。然后，产物用硫酸钠干燥以获得N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。C14H9ClN4O4S的MS(EI)m/z：364.94,366.97(MH+)。
N-(3-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺.将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(700mg,1.92mmol)、3-甲氧基-5-硝基苯胺(645mg,3.84mmol)和对二甲苯(7mL)合并，并加热至140℃，然后在130℃下搅拌16小时。使反应冷却，置于分液漏斗中，用DCM稀释，并用2M HCl和盐水洗涤，并真空浓缩。产生的固体用Et2O洗涤以获得N-(3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg,42%)。C21H16N6O7S的MS(EI)m/z：496.94(MH+)。
使用与实施例115中的方案相似的方案制备以下化合物。
实施例116：N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氰基苯磺酰胺.C22H16ClN5O3S的MS(EI)m/z：465.9(MH+)。
实施例117：3-氰基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C23H19N5O4S的MS(EI)m/z：462.3(MH+)。
实施例118：N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺.C22H19FN4O4S的MS(EI)m/z：456.0(MH+)。
实施例119：3-溴-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H19BrN4O4S的MS(EI)m/z：516.9(MH+)。
实施例120：3-溴-N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H19BrN4O4S的MS(EI)m/z：516.9(MH+)。
实施例121：N-(3-(3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C21H18N4O3S的MS(EI)m/z：407.0(MH+)。
实施例122：N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C21H17FN4O3S的MS(EI)m/z：425.0(MH+)。
实施例123：N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺.C23H22N4O5S的MS(EI)m/z：467.0(MH+)。
实施例124：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺.C23H22N4O5S的MS(EI)m/z：467.0(MH+)。
实施例125：N-(3-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C21H17ClN4O3S的MS(EI)m/z：440.9(MH+)。
实施例126：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺.C20H18N4O4S2的MS(EI)m/z：443.0(MH+)。
实施例127：N-(3-(6-甲氧基喹啉-8-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C24H18N6O5S的MS(EI)m/z：502.95(MH+)。
实施例128：3-硝基-N-(3-(吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C19H14N6O4S的MS(EI)m/z：423.2(MH+)。
实施例129：N-(3-(2-氯吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C19H13ClN6O4S的MS(EI)m/z：456.93,458.90(MH+)。
实施例130：N-(3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C20H17N7O6S的MS(EI)m/z：484.03(MH+)。
实施例131：N-(3-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-2-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C19H15N7O6S的MS(EI)m/z：469.97(MH+)。
实施例132：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-氟苯磺酰胺.C22H19FN4O4S的MS(EI)m/z：455.3(MH+)。
实施例133：N-(3-(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C21H16BrN5O5S的MS(EI)m/z：531.82,532.84(MH+)。
实施例134：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺.C23H22N4O4S的MS(EI)m/z：451.0(MH+)。
实施例136：N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺.C23H22N4O4S的MS(EI)m/z：451.0(MH+)。
实施例137：N-(3-(3-氟-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C21H16FN5O5S的MS(EI)m/z：470.0(MH+)。
实施例138：4-溴-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H19BrN4O4S的MS(EI)m/z：516.9,514.9(MH+)。
实施例139：N-(3-(3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基-苯磺酰胺.C21H17N5O5S的MS(EI)m/z：451.93(MH+)。
实施例140：N-(3-(2-氯-5-羟基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C20H14ClN5O5S的MS(EI)m/z：472.15,474.13(MH+)。
实施例141：3-乙酰基-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C23H19ClN4O4S的MS(EI)m/z：483.08(MH+)。
实施例142：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H20N4O4S的MS(EI)m/z：437.49(MH+)。
实施例143：N-(3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H20N4O3S的MS(EI)m/z：421.46(MH+)。
实施例144：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C21H17ClN4O3S的MS(EI)m/z：440.59(MH+)。
实施例145：N-(3-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H20N4O4S的MS(EI)m/z：437.53(MH+)。
实施例146：4-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H19ClN4O4S的MS(EI)m/z：470.54(MH+)。
实施例147：N-(3-(5-甲氧基-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C22H19N5O5S的MS(EI)m/z：466.32(MH+)。
实施例148：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.C21H16ClN5O5S的MS(EI)m/z：485.86(MH+)。
实施例149：N-(3-(4-氯-2,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C22H19ClN4O4S的MS(EI)m/z：470.99(MH+)。
实施例150
N-(3-{[3,5-双(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003009419104931
50℃下，将叠氮化钠(0.11g,1.76mmol)和氯化铵(94mg,1.76mmol)加入到搅拌的3-氰基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(0.20g,0.44mmol,使用与实施例115中描述的方案类似的方案制备)的二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液。将粗混合物在100℃下加热过夜。将反应冷却至室温，用冰水(20mL)、随后用浓盐酸(10mL)处理。减压过滤获得的固体，并用己烷(20mL)、乙醚(20mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤以获得淡黄色固体N-(3-{[3,5-双(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(55mg,25%)。C23H20N8O4S的MS(EI)m/z：505.0(MH+)。
实施例151
N-(3-(2,6-二氯吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺.
将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(1g)、2,6-二氯吡啶-4-胺(760mg)和对二甲苯(10mL)的混合物在135℃下加热，并搅拌过夜。当冷却至室温后，将混合物溶解于二氯甲烷，用2N HCl(2x)和盐水洗涤，真空浓缩以获得N-{3-[(2,6-二氯吡啶-4-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺的粗产物。这一粗产物的一小部分通过HPLC纯化以获得N-{3-[(2,6-二氯吡啶-4-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基-苯磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.90(s,1H),8.50(d,2H),8.8.41(d,1H),8.30(s,2H),7.88-7.78(m,27.65(d,1H),7.47-7.37(m,2H)；C19H12Cl2N6O4S的MS(EI)m/z：491.1,493.1(MH+)。
实施例152
N-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺
将无水DMSO(10mL)加入到N-{3-[(2,6-二氯吡啶-4-基)氨基]喹喔啉-2-基}-3-硝基苯磺酰胺的粗产物(1.24g，使用与实施例151的方案相似的方案制备)，随后加入甲醇钠(273mg)。将产生的混合物在100℃下加热3天。混合物用EtOAc和水稀释，并通过加入乙酸将pH调节至约4。产物用EtOAc(3x)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤以获得粗产物。一部分粗产物通过制备型HPLC纯化以获得N-(3-{[2-氯-6-(甲氧基)吡啶-4-基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.90(s,1H),8.50(d,1H),8.42(d,1H),7.88-7.84(m,2H),7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.64(d,1H),7.45-7.38(m,2H),3.82(s,3H)；C20H15ClN6O5S的MS(EI)m/z：496.94(MH+)。
实施例153
2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺
Figure BDA00003009419104951
3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.将N-(3-(3-甲氧基-5-硝基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg,0.81mmol,按照以上实施例115所描述来制备)溶解于1:1THF:EtOH(4mL)，向其加入甲酸(938μl,2.42mmol)和甲酸钾(203mg,2.42mmol)。该系统用氮气冲刷，然后加入10%wt Pd/C(50mg)。然后将反应加热至60℃。通过LC-MS确定反应完成后，使其冷却，并加入DMF以溶解。然后，溶液通过尼龙玻璃料(nylon frit)过滤以除去催化剂。滤液用水稀释，并将pH调节至7，然后用DCM(2x)和EtOAc(2x)萃取。合并所有的有机层，并蒸发至干燥以获得3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(330mg,93%)。C21H20N6O3S的MS(EI)m/z：437.06(MH+)。
2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)-乙酰氨基)-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-氨磺酰)苯基)乙酰胺.将3-氨基-N-(3-(3-氨基-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(330mg,0.76mmol)、DMF(4mL)、N,N,-二甲基甘氨酸(312mg,3.02mmol)、HATU(1.15g,3.02mmol)和1.29(mL)(7.56mmol)DIEA(1.29mL,7,56mmol)合并，并加热至90℃，随后在50℃下加热，超过16小时。使反应冷却，置于分液漏斗中，用水和LiCl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。然后通过制备型HPLC纯化最终的化合物以获得2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-5-甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(t,1H),7.93(t,1H),7.85-7.88(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.58(t,1H),7.34-7.42(m,3H),7.0(t,1H),4.05(d,2H),3.8(s,3H),2.9-3.0(d,12H)。C29H34N8O5S的MS(EI)m/z：607.2(MH+)。
使用与实施例153中的方案相似的方案制备以下标题化合物。
实施例154：N-(3-(2,5-二甲氧基苯基氨基)-7-甲基喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.C23H22N4O4S的MS(EI)m/z：451.0(MH+)。
实施例155a和实施例155b
N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(甲基氨基)苯磺酰胺和N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(二甲基氨基)苯磺酰胺.
Figure BDA00003009419104961
将碘甲烷(114μL)加入到3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(414mg)的DMF(4.5mL)溶液。反应混合物在35-50℃下加热，直到通过LC/MS检测形成单甲基化和二甲基化的产物两者。混合物用EtOAc稀释，用水、10%LiCl(2x)和盐水洗涤。真空除去溶剂后，粗混合物通过快速二氧化硅柱色谱，用15%EtOAc的己烷溶液洗脱来纯化，获得单甲基化和二甲基化的产物。产物A：N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(甲基氨基)-苯磺酰胺(35mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.2(s,1H),8.93(s,1H),7.85(d,1H),7.58(d,1H),7.40-7.20(m,7H),6.76(m,1H),6.24(m,1H),6.16(br s,1H),3.77(s,6H),2.71(s,3H)。C23H23N5O4S的MS(EI)：466.05(MH+)。产物B：N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(二甲基氨基)苯磺酰胺(33mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1220(s,1H),8.98(s,1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.42-7.32(m,7H),6.74(m,1H),6.24(m,1H),3.77(s,6H),2.97(s,6H)。C24H25N5O4S的MS(EI)：480.04(MH+)。
实施例156
N-(3-{[(2-{[3,5-双(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基]磺酰基}苯基)-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-2-甲基甘氨酰胺
Figure BDA00003009419104971
将0.143mL2M Na2CO3水溶液加入到3-氨基-N-(3-{[3,5-(二甲氧基)-苯基]氨基}-喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(126mg,0.28mmol,使用与实施例15所描述的方案相似的方案制备)的THF悬浮液(1.3mL)。向这一黄色悬浮液滴加33μL(0.42mmol)氯乙酰氯。几分钟后，反应混合物变得澄清，并使之在23℃下搅拌1h。向反应加入含有180μL(1.4mmol)N,N’,N’三甲基乙二胺的DMSO(1mL)溶液。然后将反应升至60℃，并搅拌18h。产物通过制备型RP-HPLC(NH4OAc/ACN)梯度分离，合并适当的级分，并冻干以获得黄色固体乙酸盐：59mg(51%)。1H-NMR(400MHz,CDCL3)：δ10.1(br s,1H),8.37(br s,2H),8.18(d,1H),7.97(d,1H),7.60(br d,1H),7.27(s,2H),7.20(br s,3H),6.15(s,1H),3.82(m,2H),3.65(s,6H),3.20(br m,2H),2.82(br s,8H),2.42(s,3H),2.02(s,3H)。C28H34N8O5S的MS(EI)m/z：595.84(MH+)。
使用与实施例156中的方案相似的方案制备以下标题化合物。
实施例157：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)乙酰胺.C30H37N7O5S的MS(EI)m/z：608.1(MH+)。
实施例158：2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.C34H41N7O5S的MS(EI)m/z：660.1(MH+)。
实施例159：2-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.C33H38N6O7S的MS(EI)m/z：663.1(MH+)。
实施例160：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1-(二甲基氨基)丙-2-基)苯甲酰胺.C27H29ClN6O4S的MS(EI)m/z：569.0(MH+)。
实施例161：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-脲基苯磺酰胺.C23H22N6O5S的MS(EI)m/z：495.40(MH+)。
实施例162：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(5-甲氧基-2-甲基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.C26H28N6O4S的MS(EI)m/z：521.69(MH+)。
实施例163：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺.C29H33N7O5S的MS(EI)m/z：592.61(MH+)。
实施例164：2-乙酰氨基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.C26H26N6O6S的MS(EI)m/z：550.59(MH+)。
实施例165：2-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯.C29H32N6O7S的MS(EI)m/z：609.32(MH+)。
实施例166
N-(2-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-硝基苯磺酰胺
Figure BDA00003009419104991
将420mg(2.7mmol)3,5二甲氧基苯胺加入到N-(2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-硝基苯磺酰胺(1g,2.7mmol)(使用与Asier等人J.OrgChem2005,70(7),2878和Leeson等人J.Med.Chem1991,34,1243中的方案相似的方案制备)的二甲苯悬浮液(15mL)。反应回流1h后，将反应冷却，通过过滤收集沉淀，并真空干燥以获得830mg产物，其为～6:1的异构体的混合物，主要产物是N-(2-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-硝基苯磺酰胺，其通过已知化学反应性确定。分析HPLC，保留时间=3.3min(14%),3.05min(86%),(条件：PhenomenexGemini C1850x4.6柱,梯度5%至95%MeCN/H2O,存在0.1%TFA,以3.5ml/min流速运行5min,λ=254nm)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：主要异构体
Figure BDA00003009419104992
9.14(br s,1H),8.69(dd,1H),8.60(dd,1H),8.33(dt,2H),7.77(t,1H),7.49(dd,1H),7.37d,2H),7.05(s,1H),6.26(t,1H),3.77(s,6H)；C21H18N6O6S的MS(EI)m/z：483.08(MH+)。
实施例167
3-氨基-N-(2-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)苯磺酰胺.
将47μL(1.26mmol)甲酸加99mg(1.17mmol)甲酸钾和50mg10%钯炭加入到N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)-吡啶并[3,2-b]吡嗪-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(190mg,0.21mmol)(使用与实施例166中的方案相似的方案制备)的1:1THF/EtOH悬浮液(1mL)中。将反应回流1h后，通过硅藻土热过滤(用少量DMF洗涤)，用30mL水稀释，用5%NaHCO3将pH调节至5.5，分离产物，其为140mg(80%)白色粉末沉淀。分析HPLC,保留时间=2.6min(90%),3.05min(10%),100%纯度(条件：YMC C185x4.6柱,梯度10%至90%MeCN/H2O,存在0.1%TFA,以1ml/min流速运行9min,λ=254nm)。1H-NMR(400MHz,CDCL3)：δ8.48(br s,1H),8.34(dd,1H),7.92(dd,1H),7.41(dd,1H),7.15(m,3H),7.13(d,2H),6.86(dd,1H),6.28(t,1H),3.83(s,6H)；C21H20N6O4S的MS(EI)m/z：453.03(MH+)。
实施例168
3-氨基-N-(3-{[3,5-双(甲氧基)苯基]氨基}吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003009419105001
将46μL(0.63mmol)甲酸加100mg(0.63mmol)甲酸钾和100mg10%钯炭加入到3-硝基-N-(3-{[3,5-双(甲氧基)-苯基]氨基}吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯磺酰胺(100mg,0.21mmol)(使用与实施例166中使用的方案相似的方案制备)的1:1THF/EtOH悬浮液(1mL)。将反应回流1h后，通过硅藻土热过滤，并浓缩，通过制备型RP-HPLC(NH4OAc/ACN)梯度分离产物。合并适当的级分，并冻干以获得黄色固体产物：3.2mg(4%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：
Figure BDA00003009419105003
8.62(d,1H),8.52(s,1H),7.62(d,1H),7.3(m,4H),7.18(d,2H),6.88(d,1H),6.27(t,1H),3.96(br s,2H),3.83(s,6H)。C21H20N6O4S的MS(EI)m/z：453.22(MH+)。
实施例169
N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(1-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}乙基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00003009419105002
向3-乙酰基-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(150mg,0.31mmol,使用与实施例115中的方案相似的方案制备)和51μL(0.37mmol)N,N-二甲基乙二胺的二氯乙烷溶液(0.6mL)加入19μL乙酸，随后加入132mg(0.62mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物在氮气气氛下回流18h。浓缩(真空下)后，通过制备型RP-HPLC(0.1%TFA/ACN)梯度分离产物，随后冻干适当的级分以获得黄色固体：189mg(90%)。1H-NMR(400MHz,d3-MeOD)：δ8.74(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,1H),7.71(m,3H),7.48(m,4H),7.28(d,1H),6.63(d,1H),4.38(q,1H),3.80(s,3H),3.30(m,3H),3.12(m,1H),2.84(s,3H),1.60(d,3H)。C27H31ClN6O3S的MS(EI)m/z：555.56(MH+)。
实施例170
N,N-{[(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-4-甲基苯基)氨基](二甲基氨基)亚甲基}-N-甲基甲铵(methanaminium)
Figure BDA00003009419105011
向3-氨基-N-(3-{[2-氯-5-(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)2-甲基苯磺酰胺(200mg,0.40mmol,使用与实施例115中描述的方案相似的方案制备)的二甲基甲酰胺溶液(1mL)加入312μL(1.8mmol)DIEA和122mg(0.6mmol)HATU。60℃下搅拌18h后，产物从1:1己烷/乙酸乙酯的混合物沉淀出来，过滤并干燥以获得60mg(26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6
Figure BDA00003009419105012
:δ9.26(b rs,1H),8.96(br s,1H),7.80(s,1H),7.51(br s,1H),7.45(d,1H),7.18(brm,4H),6.91(br s,1H),6.60(br d,1H),3.82(s,3H),3.36(s,3H),2.85(s,6H),2.58(s,3H)。C27H31ClN7O3S+的MS(EI)m/z：569.32(MH+)。
实施例171
2-溴-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺
Figure BDA00003009419105021
将2-溴乙酸(1.87g,13.5mmol)、N,N-二异丙基碳二亚胺(860mg,6.8mmol)和10mL DCM加入到50mL圆底烧瓶。将3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(2.03g,4.5mmol,使用与实施例168中的方案相似的方案制备)加入到这一混合物。将反应在室温下搅拌过夜。通过LCMS确定起始的苯胺完全消耗掉。蒸发掉溶剂以获得粗产物(2-溴-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺)。其直接用于下一步骤，且不用进一步纯化。
一般烷基化方案1
Figure BDA00003009419105022
将2-溴-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺(86mg,0.15mmol,使用与实施例171中的方案相似的方案制备)连同2mL乙腈装入2-打兰(dram)瓶。加入八当量(1.2mmol)的所需胺、苯胺、肼或烷氧基胺，随后加入Hunig碱(41μL,0.25mmol)。然后，将反应在50℃下搅拌1小时(苯胺试剂过夜)。使用制备型反相HPLC从粗反应混合物直接分离所需的产物。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。
根据一般文库烷基化方案1制备以下标题化合物。
实施例172：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：8.81(s,1H),8.23(t,1H),7.75(d,1H),7.66(d,1H),7.41-7.38(m,1H),7.35(m,1H),7.32(d,2H),7.29-7.27(m,1H),7.14-7.11(m,2H),6.14(t,1H),3.80(s,1H),3.78(s,6H),2.58(s,3H),1.91(s,2H)；MS(EI)m/z C25H26N605S：523.6(MH+)。
实施例173：2-(环丙基甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.58(s,1H),8.81(s,1H),8.20(t,1H),7.76(d,1H),7.67(d,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32(d,2H),7.27(s,1H),7.14-7.12(m,2H),6.15(t,1H),3.93(s,2H),3.78(s,6H),2.89(s,1H),2.88(s,1H),1.05-1.00(m,1H),0.59(d,1H),0.57(d,1H),0.35(d,1H),0.34(d,1H)；MS(EI)m/zC28H30N605S：563.6(MH+)。
实施例174：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-羟基-丙基氨基)乙酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.49ppm(s,1H),8.81ppm(s,1H),8.23ppm(t,1H),8.13ppm(s,1H),7.76ppm(d,1H),7.765-7.763(dd,1H),7.41-7.37ppm(m,2H),7.33-7.32ppm(d,1H),7.30-7.28ppm(m,1H),7.16-7.09ppm(m,2H),6.55ppm(s,1H),6.14ppm(t,1H),5.49ppm(d,2H),5.25ppm(s,1H),3.85ppm(s,1H),3.78ppm(s,6H)3.67-3.59ppm(m,1H),3.00-2.89ppm(dd,1H),2.79-2.76ppm(m,1H),1.10ppm(d,1H),1.01-0.99ppm(d,1H)；MS(EI)m/z C27H30N6O6S：566.6(MH+)。
实施例175：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-氟苄基氨基)乙酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.42ppm(s,1H),8.82ppm(s,1H),8.23ppm(s,1H),8.14ppm(s,1H),7.75ppm(d,1H),7.65ppm(d,1H),7.49-7.32ppm(m,6H),7.25-7.20ppm(m,1H),7.14-7.12ppm(m,2H),6.55ppm(s,1H),6.15ppm(t,1H),4.14ppm(s,2H),3.78ppm(s,6H),3.74ppm(s,2H)；MS(EI)m/z C31H29FN6O5S：616.7(MH+)。
实施例176：2-(苄基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例177：2-(二乙基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例178：2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/zC34H33Cl2N7O5S：722(MH+)。
实施例179：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2,2-二甲基肼基)乙酰胺.MS(EI)m/z C26H29N7O5S：552(MH+)。
实施例180：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(对甲苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例181：2-(苄氧基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O6S：615(MH+)。
实施例182：2-(2-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27ClN6O5S：619(MH+)。
实施例183：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(异丙基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例184：2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H39N7O5S：646(MH+)。
实施例185：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-丙基哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H38N6O5S：619(MH+)。
实施例186：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(异叔丁氧基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O6S：581(MH+)。
实施例187：2-(3-叔丁基苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C34H36N6O5S：641(MH+)。
实施例188：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-苯基丙-2-基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例189：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27FN6O6S：619(MH+)。
实施例190：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-(甲基硫)苄基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O5S2：645(MH+)。
实施例191：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(5-氟-2-甲基苄基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H31FN6O5S：631(MH+)。
实施例192：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C34H34N6O5S：639(MH+)。
实施例193：2-(2-苄基吡咯烷-1-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C35H36N6O5S：653(MH+)。
实施例194：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-苯基吗啉基)乙酰胺.MS(EI)m/z C34H34N6O6S：655(MH+)。
实施例195：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C34H35N7O5S：654(MH+)。
实施例196：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(邻甲苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例197：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2,4-二甲基苄基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例198：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/zC31H31N7O5S：614(MH+)。
实施例199：2-(3-氯-4-甲基苄基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H31ClN6O5S：647(MH+)。
实施例200：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-((2-(二甲基氨基)-乙基)(甲基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/zC29H35N7O5S：594(MH+)。
实施例201：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H33N7O6S：620(MH+)。
实施例202：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/zC30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例203：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/zC30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例204：2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H35N7O5S：618(MH+)。
实施例205：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酰胺MS(EI)m/z C31H37N7O5S：620(MH+)。
实施例206：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/zC30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例207：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/zC29H33N7O5S：592(MH+)。
实施例208：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H30N6O6S：591(MH+)。
实施例209：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O6S：581(MH+)。
实施例210：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲基苄氧基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O6S：629(MH+)。
实施例211：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲氧基苄氧基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O7S：645(MH+)。
实施例212：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(丙基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例213：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H30N6O5S：551(MH+)。
实施例214：2-(烯丙基(甲基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H30N6O5S：563(MH+)。
实施例215：2-(叔丁基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例216：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(异丁基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例217：2-(丁基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例218：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(异丙基(甲基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O5S：565(MH+)。
实施例219：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲酰哌嗪-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H31N7O6S：606(MH+)。
实施例220：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H35N7O5S：606(MH+)。
实施例221：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲酰-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/zC30H33N7O6S：620(MH+)。
实施例222：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H32N6O6S：581(MH+)。
实施例223：(S)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H30N6O6S：579(MH+)。
实施例224：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2,6-二甲基吗啉基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H34N6O6S：607(MH+)。
实施例225：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲基苄基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例226：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H30N6O6S：567(MH+)。
实施例227：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(噻唑烷-3-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H28N6O5S2：581(MH+)。
实施例228：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H34N6O6S：607(MH+)。
实施例229：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-苯基丙基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例230：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(异丁基(甲基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H34N6O5S：579(MH+)。
实施例231：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H28N6O5S：585(MH+)。
实施例232：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-丙基苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例233：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-异丙基苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H34N6O5S：627(MH+)。
实施例234：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H29FN6O5S：617(MH+)。
实施例235：2-(4-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27ClN6O5S：619(MH+)。
实施例236：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O6S：615(MH+)。
实施例237：2-(3-氯苯基氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27ClN6O5S：619(MH+)。
实施例238：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2,3-二甲基苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例239：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-氟苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27FN6O5S：603(MH+)。
实施例240：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27FN6O5S：603(MH+)。
实施例241：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(噻吩-2-基甲基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H28N6O5S2：605(MH+)。
实施例242：2-(环己基(乙基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H38N6O5S：619(MH+)。
实施例243：2-((环丙基甲基)(丙基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H36N6O5S：605(MH+)。
实施例244：2-(烯丙基(环戊基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H36N6O5S：617(MH+)。
实施例245：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙基(异丙基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H34N6O5S：579(MH+)。
实施例246：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(乙基(苯基)氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例247：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H32N6O5S：577(MH+)。
实施例248：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲基哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H34N6O5S：591(MH+)。
实施例249：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(吡啶-2-基甲基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H29N7O5S：600(MH+)。
实施例250：2-(苄基(甲基)氨基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例251：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(1-苯基乙基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C32H32N6O5S：613(MH+)。
实施例252：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-甲基哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H34N6O5S：591(MH+)。
实施例253：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H34N6O5S：591(MH+)。
实施例254：2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C33H32N6O5S：625(MH+)。
实施例255：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H36N6O5S：605(MH+)。
实施例256：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-羟基苄基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O6S：615(MH+)。
一般文库酰化方案1
Figure BDA00003009419105141
将3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(54mg,0.12mmol,使用与实施例15中描述的方案相似的方案制备)、DMA(2mL)和所需的羧酸(0.17mmol)加入2-打兰瓶中。向该瓶加入DIEA(70μL,0.4mmol)，随后加入HATU(53mg,0.14mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。使用制备型反相HPLC从粗反应混合物直接分离所需的产物。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装有WatersSunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。
根据一般文库酰化方案1制备以下标题化合物。
实施例257：N-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)吗啉-4-甲酰胺：C26H25ClN6O5S的MS(EI)m/z：567(MH-)。
实施例258：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.C26H28N6O5S的MS(EI)m/z：535.1(MH-)。
实施例259：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.37(s,1H),10.20(s,1H),8.88(s,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),7.77(t,2H),7.59(t,1H),7.51(t,1H),7.41-7.34(m,4H),6.24(t,1H),3.76(s,6H),2.36-2.31(dd,2H),1.10(s,1H),1.08(s,1H),1.06(s,1H)；MS(EI)m/z C25H25N505S：508.6(MH+)。
实施例260：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)哒嗪-4-甲酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：11.01(s,1H),9.66(dd,1H),9.52(dd,1H),8.90(s,1H),8.55(s,1H),8.13(dd,1H),7.99(d,1H),7.93(d,1H),7.65-7.58(m,2H),7.42-7.35(m,4H),6.24(t,1H),3.75(s,6H)；MS(EI)m/z C27H23N705S：558.6(MH+)。
实施例261：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基烟酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.78ppm(s,1H),8.90ppm(s,1H),8.58-8.57ppm(dd,2H),7.90-7.86(m,4H),7.60-7.56ppm(m,2H),7.42-7.34(m,5H),6.23ppm(t,1H),3.74ppm(s,6H),2.57ppm(s,3H)；MS(EI)m/z C29H26N5O5S：570.6(MH+)。
实施例262：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(邻甲苯氧基)乙酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.37ppm(s,1H),10.41ppm(s,1H),8.90ppm(s,1H),8.41ppm(s,1H),7.93ppm(s,1H),7.90-7.8(m,2H),7.59-7.53ppm(m,2H),7.42-7.33ppm(m,4H),7.17-7.12ppm(m,2H),6.89-6.85ppm(m,2H),6.24ppm(t,1H),4.74ppm(s,2H),3.76ppm(s,6H),2.33ppm(s,2H)；MS(EI)m/zC31H29N5O6S：599.7(MH+)。
实施例263：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例264：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H24N6O5S：557(MH+)。
实施例265：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)噻唑-4-甲酰胺.MS(EI)m/z C26H22N6O5S2：563(MH+)。
实施例266：2-溴-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)噻吩-3-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H22BrN5O5S2640(MH+)。
实施例267：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)棕榈酰胺.MS(EI)m/z C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例268：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)戊4-烯酰胺.MS(EI)m/z C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例269：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H25N5O5S：556(MH+)。
实施例270：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丁酰胺.MS(EI)m/z C26H27N5O5S：522(MH+)。
实施例271：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲氧基乙酰胺.MS(EI)m/z C25H25N5O6S：524(MH+)。
实施例272：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)环丁烷甲酰胺.MS(EI)m/z C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例273：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基环丙烷甲酰胺.MS(EI)m/z C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例274：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺.MS(EI)m/z C27H27N5O5S：534(MH+)。
实施例275：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲基丁酰胺.MS(EI)m/z C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例276：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-乙氧基乙酰胺.MS(EI)m/z C26H27N5O6S：538(MH+)。
实施例277：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲氧基丙酰胺.MS(EI)m/z C26H27N5O6S：538(MH+)。
实施例278：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-羟基乙酰胺.MS(EI)m/z C24H23N5O6S：510(MH+)。
实施例279：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)异丁酰胺.MS(EI)m/z C26H27N5O5S：522(MH+)。
实施例280：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-羟基环丙烷甲酰胺.MS(EI)m/z C26H25N5O6S：536(MH+)。
实施例281：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)呋喃-3-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H23N5O6S：546(MH+)。
实施例282：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)四氢呋喃-3-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H27N5O6S：550(MH+)。
实施例283：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H27N5O6S：550(MH+)。
实施例284：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)呋喃-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H23N5O6S：546(MH+)。
实施例285：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)异烟酰胺.MS(EI)m/z C28H24N6O5S：557(MH+)。
实施例286：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H24N6O5S：545(MH+)。
实施例287：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)吡嗪-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H23N7O5S：558(MH+)。
实施例288：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C28H26N6O5S：559(MH+)。
实施例289：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-5-甲基异
Figure BDA00003009419105181
唑-3-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H24N6O6S：561(MH+)。
实施例290：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)噻吩-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H23N5O5S2：562(MH+)。
实施例291：(S)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C28H30N6O5S：563(MH+)。
实施例292：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O5S：570(MH+)。
实施例293：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-苯基乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O5S：570(MH+)。
实施例294：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲基吡啶酰胺.MS(EI)m/z C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例295：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例296：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-6-羟基吡啶酰胺.MS(EI)m/z C28H24N6O6S：573(MH+)。
实施例297：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-氟苯甲酰胺MS(EI)m/z C29H24FN5O5S：574(MH+)。
实施例298：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-氟苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H24FN5O5S：574(MH+)。
实施例299：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-氟苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H24FN5O5S：574(MH+)。
实施例300：2-环己基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H33N5O5S：576(MH+)。
实施例301：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-氧代环戊基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H29N5O6S：576(MH+)。
实施例302：4-环丙基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-氧代丁酰胺.MS(EI)m/z C29H29N5O6S：576(MH+)。
实施例303：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-氧代环己烷甲酰胺.MS(EI)m/z C29H29N5O6S：576(MH+)。
实施例304：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺.MS(EI)m/z C30H28N6O5S：585(MH+)。
实施例305：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例306：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例307：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-苯氧基乙酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例308：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O6S：586(MH+)。
实施例309：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例310：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例311：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例312：2-氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H24ClN5O5S：590(MH+)。
实施例313：4-氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H24ClN5O5S：590(MH+)。
实施例314：3-氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H24ClN5O5S：590(MH+)。
实施例315：(1R,2R)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺.MS(EI)m/z C32H29N5O5S：596(MH+)。
实施例316：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-苯基环丙烷甲酰胺.MS(EI)m/z C32H29N5O5S：596(MH+)。
实施例317：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H25N7O5S：560(MH+)。
实施例318：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例319：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例320：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例321：2-(4-氯苯基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26ClN5O5S：604(MH+)。
实施例322：2-(2-氯苯基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26ClN5O5S：604(MH+)。
实施例323：2-(3-氯苯基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C30H26ClN5O5S：604(MH+)。
实施例324：1-乙酰基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)哌啶-4-甲酰胺.MS(EI)m/z C30H32N6O6S：605(MH+)。
实施例325：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例326：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C29H26N6O5S：571(MH+)。
实施例327：2,4-二氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例328：3,4-二氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例329：2,5-二氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例330：3,5-二氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例331：2,3-二氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H23Cl2N5O5S：624(MH+)。
实施例332：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)戊酰胺.MS(EI)m/z C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例333：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基丁酰胺.MS(EI)m/z C27H29N5O5S：536(MH+)。
实施例334：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C26H23N7O5S：546(MH+)。
实施例335：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺.MS(EI)m/z C26H23N7O5S：546(MH+)。
实施例336：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)异
Figure BDA00003009419105221
唑-5-甲酰胺.MS(EI)m/z C26H22N6O6S：547(MH+)。
实施例337：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺.MS(EI)m/z C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例338：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲基戊酰胺.MS(EI)m/z C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例339：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2,2-二甲基丁酰胺.MS(EI)m/z C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例340：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-甲基戊酰胺.MS(EI)m/z C28H31N5O5S：550(MH+)。
实施例341：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H23N7O5S：558(MH+)。
实施例342：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-甲基呋喃-2-甲酰胺.MS(EI)m/z C28H25N5O6S：560(MH+)。
实施例343：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)噻吩-3-甲酰胺.MS(EI)m/z C27H23N5O5S2：562(MH+)。
实施例344：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-氧代环戊烷甲酰胺.MS(EI)m/z C28H27N5O6S：562(MH+)。
实施例345：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺.MS(EI)m/z C27H29N5O7S：568(MH+)。
实施例346：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H27N5O5S：570(MH+)。
实施例347：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-甲基异
Figure BDA00003009419105231
唑-4-基)乙酰胺.MS(EI)m/z C28H26N6O6S：575(MH+)。
实施例348：3-环戊基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)丙酰胺.MS(EI)m/z C30H33N5O5S：576(MH+)。
实施例349：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-邻甲苯基乙酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O5S：584(MH+)。
实施例350：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲氧基烟酰胺.MS(EI)m/z C29H26N6O6S：587(MH+)。
实施例351：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-氟-3-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例352：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-氟-2-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例353：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例354：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例355：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O5S：588(MH+)。
实施例356：6-氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)烟酰胺.MS(EI)m/z C28H23ClN6O5S：591(MH+)。
实施例357：2-氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)烟酰胺.MS(EI)m/z C28H23ClN6O5S：591(MH+)。
实施例358：2-氯-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)异烟酰胺.MS(EI)m/z C28H23ClN6O5S：591(MH+)。
实施例359：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例360：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C31H30N6O5S：599(MH+)。
实施例361：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺.MS(EI)m/zC30H25N5O7S：600(MH+)。
实施例362：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(间甲苯氧基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例363：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例364：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例365：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例366：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C31H29N5O6S：600(MH+)。
实施例367：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例368：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H26FN5O6S：604(MH+)。
实施例369：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺.MS(EI)m/z C32H31N5O6S：614(MH+)。
实施例370：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺.MS(EI)m/z C32H31N5O6S：614(MH+)。
实施例371：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺.MS(EI)m/z C32H31N5O6S：614(MH+)。
实施例372
N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.
Figure BDA00003009419105261
将3-氨基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(0.24mmol,1当量,使用与实施例15中描述的方案相似的方案制备)、DMA(5mL)和1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(0.336mmol,1.4当量)加入到20mL瓶中。将Hunig碱(0.792mmol,3.3当量)和HATU(0.288mmol,1.2当量)加入该瓶，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS指示反应的完成。通过旋转蒸发除去溶剂。将粗混合物向前运行，且不用进一步纯化。将残留物悬浮在5mL乙酸乙酯中，并在冰浴中冷却。搅拌下，加入4N HCl的二氧六环(3mL,5当量)溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体材料，用乙酸乙酯洗涤，然后通过制备型反相HPLC(醋酸铵/ACN)进一步纯化。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFirePrep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。获得N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.26(s,1H),8.81(s,1H),8.25(t,1H),8.14(s,1H),7.74(d,1H),7.69(d,1H),7.41-7.39(m,1H),7.36(d,1H),7.32(d,2H),7.30-7.28(dd,1H),7.14-7.11(m,2H),6.14(t,1H),4.09(d,4H),3.78(s,6H)；MS(EI)m/z C26H26N605S：535.6(MH+)。
实施例373
N-(3-(4-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA00003009419105271
将2,3-二氯喹喔啉(3.5g,18mmol)、85mL二甲基亚砜、苯磺酰胺(2.8g,18mmol)和碳酸铯(5.8g,18mmol)装入烧瓶中。150℃下，将反应混合物在氮气气氛下搅拌15h，此后将其转移至分液漏斗，并加入100mL水。然后加入浓HCl，以将反应混合物酸化至pH<2。随后，水层用90mL乙酸乙酯洗涤三次。然后乙酸乙酯层用150mL水洗涤两次，用100mL盐水洗涤三次，然后用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去乙酸乙酯。通过将乙酸乙酯和二氯甲烷加入到干燥的粗产物以形成浆状物，过滤，产生N-(3-氯喹喔啉-2-基)-苯磺酰胺，其不用进一步纯化，直接使用。MS(EI)m/z C14H10ClN3O2S：319.9(MH+)。
将N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(52mg,0.16mmol,使用与以上步骤中描述的方案相似的方案制备)、4-氟苯胺(36mg,0.32mmol)和0.8mL二甲基乙酰胺装入CEM微波反应容器。将该容器密封，并在120℃下，将该反应混合物在CEM Discover微波器中，在微波辐射下加热25m。将甲醇(1mL)加入到反应混合物中，20分钟后产物从溶液沉淀出来。过滤产生N-(3-(4-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(39mg,62%)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ12.30(s,1H),9.11(s,1H),8.16-8.10(d,2H),8.02-7.90(m,3H),7.68-7.58(m,3H),7.55-7.51(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.25-7.16(m,2H)；MS(EI)m/z C20H15FN4O2S：395.0(MH+)。
实施例374
N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
Figure BDA00003009419105281
方案A
将3-氨基苯磺酰胺(3.3g,19mmol)和20mL1:1丙酮:H2O装入烧瓶。将溶液在室温下搅拌，直到氨基苯磺酰胺溶解。然后将烧瓶在冰浴中冷却，并加入盐酸二甲基氨基-乙酰氯(4.6g,29mmol)。15分钟的时间内，向产生的浆状物加入碳酸氢钠(4.8g,57mmol)。30分钟后，将反应从冰浴中移出，并使之在室温下搅拌15h。然后，过滤反应混合物，并用甲醇和乙腈洗涤。滤液在旋转蒸发器上干燥以获得2-(二甲基氨基)-N-(3-氨磺酰-苯基)乙酰胺，用其进行下一步骤，且不用进一步纯化。MS(EI)m/z C10H15N3O3S：258.0(MH+)。
方案B
将二氯喹喔啉(dichloroquinozaline)(1.0g,5.8mmol)、10mL二甲基乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-(3-氨磺酰苯基)乙酰胺(0.70g,2.7mmol)和碳酸铯(1.8g,5.5mmol)装入烧瓶。将反应混合物在140℃下搅拌3h，然后过滤。在旋转蒸发器上，将溶剂从滤液中蒸发，以产生(N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺)，用其进行下一步骤，且不用进一步纯化。MS(EI)m/z C18H18ClN5O3S：420.0(MH+)。
一般氨化方案1a
Figure BDA00003009419105291
将N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(30mg,0.071mmol,使用与实施例374中描述的方案相似的方案制备)、所需的苯胺(16mg,0.14mmol,2当量)和0.5mL二甲基乙酰胺装入CEM微波反应容器。将该容器密封，并在140℃下，将该反应混合物在CEM Discover微波器中，在微波辐射下加热70min。通过旋转蒸发除去溶剂。通过制备型反相HPLC和25mM NH4OAc水溶液/ACN的洗脱液，完成将最终产物纯化为所需产物。
根据以上一般氨化方案1a制备以下化合物。
实施例375：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(3-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：9.40ppm(s,1H),8.43ppm(s,1H),8.22ppm(s,1H),8.07-8.02ppm(d,1H),7.97-7.93ppm(d,1H),7.76-7.71(m,2H),7.53-7.48ppm(t,1H),7.45-7.36ppm(m,4H),7.35-7.28ppm(m,2H),6.84-6.77ppm(t,1H),3.10ppm(s,2H),2.38ppm(s,6H)；MS(EI)m/z C24H23FN6O3S：495(MH+)。
实施例376：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C24H23FN6O3S：495(MH+)。
实施例377：N-(3-(N-(3-(4-氯-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C24H23ClN6O3S：511(MH+)。
一般氨化方案1b
Figure BDA00003009419105301
将N-(3-(N-(3-氯喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(62mg,0.147mmol,使用与实施例374中的方案相似的方案制备)、所需的苯胺(0.567mmol,4当量)和1.0mL甲苯装入CEM微波反应容器。将该容器密封，并在180℃下，将该反应混合物在CEM Discover微波器中，在微波辐射下加热60min。在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备型HPLC和NH4OAc/ACN的洗脱液，完成将最终产物纯化为所需产物。
根据以上一般氨化方案1b制备以下化合物。
实施例378：N-(3-(N-(3-(3-氯-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺.MS(EI)m/z C24H23ClN6O3S：511(MH+)。
实施例379：2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.2-(二甲基氨基)-N-(3-(N-(3-(4-氟-3-甲氧基苯氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.47(s,1H),8.36(s,1H),8.29(s,1H),7.91-7.87(d,1H),7.80-7.73(m,2H),7.66-7.63(d,1H),7.53-7.47(t,1H),7.43-7.30(m,4H),7.10-7.04(t,1H),6.55-5.95(br s,1H),3.96(s,3H),3.12(s,2H),2.39(s,6H),2.08(s,3H(Ac0H)；MS(EI)m/z C25H25FN6O4S：525(MH+)。
实施例380
N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-异丙氧基苯磺酰胺
Figure BDA00003009419105311
N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-异丙氧基-苯磺酰胺.将2,3-二氯喹喔啉的溶液(2.0mL,0.38M)与K2CO3(105mg,0.76mmol)在玻璃瓶中合并。加入4-异丙氧基苯磺酰胺的溶液(1.75mL,0.43M)，并将溶液在125℃下搅拌过夜。冷却后，加入乙酸(45mL,0.79mmol)和3,5-二甲氧基苯胺(230mg,1.5mmol)。将反应混合物在125℃下再次搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用8mL甲醇，然后用8mL水稀释。通过过滤收集沉淀，并在N,N-二甲基乙酰胺/水中重结晶以获得N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-异丙氧基-苯磺酰胺(45mg,12%)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.16(bs,1H),8.93(s,1H),8.03(d,2H),7.92(bs,1H),7.56(d,1H),7.36(m,4H),7.07(d,2H),6.24(s,1H),4.72(m,1H),3.76(s,6H),1.27(d,6H)；MS(EI)m/zC25H26N405S：495(MH+)。
按照以上实施例423的进程，合成实施例381-411。在其中产物不沉淀的情况中，通过反相HPLC纯化混合物。
实施例381：3-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-甲基苯磺酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.31(bs,1H),8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.98(d,1H),7.92(bs,1H),7.58(d,2H),7.43-7.33(m,4H),6.24(t,1H),3.76(s,6H),2.39(s,3H)；MS(EI)m/z C23H21ClN404S：485(MH+)。
实施例382：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)萘-1-磺酰胺.MS(EI)m/z C26H22N4O4S：487(MH+)。
实施例383：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺.MS(EI)m/z C22H19FN4O4S：455(MH+)。
实施例384：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氟苯磺酰胺.MS(EI)m/z C22H19FN4O4S：455(MH+)。
实施例385：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H19F3N4O4S：505(MH+)。
实施例386：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H19F3N4O4S：505(MH+)。
实施例387：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H19F3N4O5S：521(MH+)。
实施例388：N-(4-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)乙酰胺.MS(EI)m/z C24H23N5O5S：494(MH+)。
实施例389：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟-2-甲基苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H21FN4O4S：469(MH+)。
实施例390：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-甲基苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H22N4O4S：451(MH+)。
实施例391：2-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C22H19ClN4O4S：471(MH+)。
实施例392：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3,5-二氟苯磺酰胺.MS(EI)m/z C22H18F2N4O4S：473(MH+)。
实施例393：3,5-二氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C22H18Cl2N4O4S：505(MH+)。
实施例394：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H21FN4O4S：469(MH+)。
实施例395：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H19F3N4O4S：505(MH+)。
实施例396：4-氰基-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H19N5O4S：462(MH+)。
实施例397：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-1-苯基甲磺酰胺.MS(EI)m/z C23H22N4O4S：451(MH+)。
实施例398：4,5-二氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)噻吩-2-磺酰胺.MS(EI)m/z C20H16Cl2N4O4S2：511(MH+)。
实施例399：1-(3-氯苯基)-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)甲磺酰胺.MS(EI)m/z C23H21ClN4O4S：485(MH+)。
实施例400：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2,5-二甲基噻吩-3-磺酰胺.MS(EI)m/z C22H22N4O4S2：471(MH+)。
实施例401：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C24H18F6N4O4S：573(MH+)。
实施例402：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H18F4N4O4S：523(MH+)。
实施例403：5-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺.MS(EI)m/z C21H21ClN6O4S：489(MH+)。
实施例404：5-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H21ClN4O5S：501(MH+)。
实施例405：5-溴-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H21BrN4O5S：545(MH+)。
实施例406：2,5-二氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)噻吩-3-磺酰胺.MS(EI)m/z C20H16Cl2N4O4S2：511(MH+)。
实施例407：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3,5-二甲基异
Figure BDA00003009419105342
唑-4-磺酰胺.MS(EI)m/z C21H21N5O5S：456(MH+)。
实施例408：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺.MS(EI)m/z C24H24N4O6S：497(MH+)。
实施例409：3-氯-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺.MS(EI)m/z C22H18ClFN4O4S：489(MH+)。
实施例410：4-(二氟甲氧基)-N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺MS(EI)m/z C23H20F2N4O5S：503(MH+)。
实施例411：N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C23H22N4O6S2：515(MH+)。
一般酰化方案2
Figure BDA00003009419105341
在10mL园底烧瓶中，将N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(125mg,0.23mmol,使用与实施例372中描述的方案相似的方案制备)溶解于5mL DCE。然后，搅拌下加入DIEA(1.17mmol,5.0当量)，随后加入酰氯(0.47mmol,2.0当量)。将反应在室温下搅拌1小时，或直到LCMS指示反应完成。随后在旋转蒸发器上减压除去溶剂。然后将粗材料再次溶解于甲醇中。通过制备型反相HPLC和25mM NH4OAc水溶液/CAN的洗脱液，完成最终产物的纯化。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。
根据一般酰化方案2制备以下化合物。
实施例412：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-丙酰氮杂环丁烷-3-甲酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.40(s,1H),10.45(s,1H),8.88(s,1H),8.40(s,1H),7.93(s,1H),7.82(d,1H),7.77(d,1H),7.60-7.45(m,2H),7.41-7.30(m,4H),6.24(s,1H),4.26(t,1H),4.22-4.17(m,1H),3.99(t,1H),3.95-3.89(m,1H),3.76(s,6H),3.59-3.45(m,1H),2.05(dd,2H),0.95(t,3H)；MS(EI)m/zC29H30N606S：591(MH+)。
实施例413：1-乙酰基-N-(3-{[(3-{[3,5-双(甲氧基)-苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.MS(EI)m/zC28H28N6O6S：577(MH+)。
实施例414：1-(环丙烷羰基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.MS(EI)m/zC30H30N6O6S：603(MH+)。
一般还原氨化方案1
Figure BDA00003009419105361
将醛(0.77mmol,4.0当量)缓慢加入到N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(110mg,0.19mmol,使用与实施例372中描述的方案相似的方案制备)的3mL DCE和200μL DMF溶液中，随后加入四甲基三铵(1.16mmol,6.0当量)。将反应在室温下搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。随后在旋转蒸发器上减压除去溶剂。然后将粗材料再次溶解于甲醇中。通过制备型反相HPLC和25mM NH4OAc水溶液/CAN的洗脱液，完成最终产物的纯化。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFire PrepC18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。
根据一般还原氨化方案1制备以下标题化合物。
实施例415：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：10.29(s,1H),8.82(s,1H),8.25(t,1H),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.375-7.340(m,1H),7.338-7.310(d,2H),7.305-7.262(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.56(s,1H),6.15(t,1H),4.15-4.08(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.78(s,6H),3.65-3.56(m,1H),3.12-3.04(m,2H),1.03(t,3H)；MS(EI)m/z C28H30N605S：563(MH+)。
实施例416：1-(环丙基甲基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.MS(EI)m/zC30H32N6O5S：589(MH+)。
实施例417：1-苄基-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.MS(EI)m/z C33H32N6O5S：625(MH+)。
实施例418：N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.MS(EI)m/zC31H30N6O6S：615(MH+)。
实施例419：1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺.MS(EI)m/zC30H30N8O5S：615(MH+)。
一般酰胺形成方案1a
将3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)-喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酸(61mg,0.13mmol,1.1当量,使用实施例100中描述的方案制备)加入到小的1打兰瓶中。将该酸溶解于DMA(1mL)，然后将DIEA(42μL,0.24mmol,2当量)加入该溶液。搅拌下，将胺试剂(1mL0.12M的DMA溶液)加入到溶液中，随后加入HATU(64mg,0.17mMol,1.4当量)。反应在室温下搅拌过夜。当LCMS分析指示反应完成，将2mL甲醇加入到溶液。使用制备型反相HPLC分离所需的产物。使用WatersFractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。
根据一般酰胺形成方案1制备以下标题化合物。
实施例420：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺.3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.44(s,1H),8.94(s,1H),8.79(t,1H),8.54(s,1H),8.24(d,1H),7.87(d,1H),7.48(m,3H),7.33(d,1H),7.18(m,2H),6.60(dd,1H),3.82(1H),3.04(m,3H),2.51(m,5H),1.91(s,1H),1.86(m,3H)；C27H29ClN6O4S的MS(EI)m/z：569(MH+)。
实施例421：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺.3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺：1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：9.43(s,1H),9.23(d,1H),8.94(d,1H),8.58(s,1H),8.29(d,1H),7.89(d,1H),7.56(t,1H),7.47(d,1H),7.44(d,1H),7.33(d,1H),7.18(m,2H),6.60(dd,1H),4.81(m,1H),4.33(m,2H),4.19(m,2H),3.82(s,1H),2.51(s,3H)；C26H25ClN6O4S的MS(EI)m/z：553(MH+)。
实施例422：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H23ClN6O4S：575(MH+)。
实施例423：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H26ClN7O4S：592(MH+)。
实施例424：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(2,2-二甲基肼羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C24H23ClN6O4S：527(MH+)。
实施例425：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-甲氧乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C25H24ClN5O5S：542(MH+)。
实施例426：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例427：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例428：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H25ClN6O4S：589(MH+)。
实施例429：N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C27H24ClN7O4S：578(MH+)。
实施例430：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例431：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C24H22ClN5O5S：528(MH+)。
实施例432：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-乙氧基丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C27H28ClN5O5S：570(MH+)。
实施例433：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例434：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H33ClN6O4S：597(MH+)。
实施例435：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/zC29H29ClN6O5S：609(MH+)。
实施例436：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H23ClN6O4S：575(MH+)。
实施例437：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-氰基乙基)-N-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H23ClN6O4S：551(MH+)。
实施例438：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C27H25ClN6O4S：565(MH+)。
实施例439：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(乙基硫)乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H26ClN5O4S2：572(MH+)。
实施例440：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-丙氧基丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H30ClN5O5S：584(MH+)。
实施例441：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(5-(二乙基氨基)戊-2-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C31H37ClN6O4S：625(MH+)。
实施例442：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H26ClN5O5S：556(MH+)。
实施例443：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-吗啉基丙基)苯甲酰胺MS(EI)m/z C29H31ClN6O5S：611(MH+)。
实施例444：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺MS(EI)m/z C28H23ClN6O4S：575(MH+)。
实施例445：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C25H21ClN6O4S：537(MH+)。
实施例446：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H26ClN5O5S：556(MH+)。
实施例447：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(甲基硫)乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C25H24ClN5O4S2：558(MH+)。
实施例448：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-甲基苯甲酰胺.MS(EI)m/zC28H31ClN6O4S：583(MH+)。
实施例449：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-异丙氧基丙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H30ClN5O5S：584(MH+)。
实施例450：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-乙基苯甲酰胺.MS(EI)m/zC28H31ClN6O4S：583(MH+)。
实施例451：N-(3-丁氧基丙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H32ClN5O5S：598(MH+)。
实施例452：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C28H31ClN6O4S：583(MH+)。
实施例453：3-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰氨基)丙酸甲酯.MS(EI)m/z C26H24ClN5O6S：570(MH+)。
实施例454：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-甲基-N-丙基苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H26ClN5O4S：540(MH+)。
实施例455：3-(3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰氨基)丙酸乙酯.MS(EI)m/z C27H26ClN5O6S：584(MH+)。
实施例456：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例457：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)苯甲酰胺.MS(EI)m/zC29H31ClN6O4S：595(MH+)。
实施例458：N-(2-(双(2-羟基乙基)氨基)乙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰胺.MS(EI)m/zC28H31ClN6O6S：615(MH+)。
实施例459：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C30H33ClN6O4S：609(MH+)。
实施例460：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/zC28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例461：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C28H29ClN6O4S：581(MH+)。
实施例462：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(2-甲基-1-吗啉基丙-2-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C30H33ClN6O5S：625(MH+)。
实施例463：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H21ClN6O4S：549(MH+)。
实施例464：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(3-氧代吡唑烷-4-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C25H22ClN7O5S：568(MH+)。
实施例465：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C30H33ClN6O4S：609(MH+)。
实施例466：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(2-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C33H37ClN6O4S：649(MH+)。
实施例467：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1-乙基哌啶-3-基)苯甲酰胺MS(EI)m/z C29H31ClN6O4S：595(MH+)。
一般酰胺形成方案1b
一般酰胺形成方案1a中描述的方案用于掺入多个含有保护为叔丁基氨基甲酸酯的仲胺基的胺(即其中NHR’R”中的R’含有Boc-保护的胺基)。Boc-保护的前体的HPLC纯化后，进行脱保护。
将3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酸(61mg,0.13mmol,1.1当量)加入到小的1打兰瓶中。将该酸溶解于1mL DMA，然后将DIEA(42μL,0.24mmol,2当量)加入到该溶液。搅拌下，将单Boc-保护的二胺试剂(1mL0.12M DMA溶液,1当量)加入到溶液中，随后加入HATU(64mg,0.17mmol,1.4当量)。将反应在室温下搅拌过夜。当LCMS分析指示反应完成，将2mL甲醇加入到溶液。使用制备型反相HPLC从这一粗反应溶液中直接分离所需的产物。使用Waters Fractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。将产物级分合并，并通过旋转蒸发减压浓缩至干燥。加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。然后，溶液在室温下搅拌，直到检测不到起始材料。被保护的产物的盐酸盐从溶液中沉淀出来，并通过过滤收集，用醚洗涤，并真空干燥。
根据以上一般酰胺形成方案1b制备以下化合物。
实施例468：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺.3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.82(s,1H),9.12(s,1H),9.04(s,1H),8.85(d,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.18(m,1H),7.98(s,1H),7.69(m,2H),7.43(m,2H),6.69(dd,1H),4.21(s,1H),3.83(s,3H),3.69(m,1H),3.48(m,1H),3.18(s,1H),2.84(q,2H),1.91(s,2H)；C27H27ClN6O4S的MS(EI)m/z：567(MH+)。
实施例469：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺.3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺：NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.78(s,1H),9.16(s,1H),9.09(s,1H),8.79(s,1H),8.59(d,2H),8.22(t,2H),7.99(s,1H),7.74(t,1H),7.66(s,1H),7.42(m,2H),6.69(dd,1H),3.82(s,3H),3.69(dd,1H),3.57(m,1H),3.50(m,3H),3.22(s,2H),2.82(d,1H),1.68(m,5H)；C28H29ClN6O4S的MS(EI)m/z：581(MH+)。
实施例470：3-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C26H25ClN6O4S：553(MH+)。
实施例471：3-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C25H23ClN6O4S：539(MH+)。
实施例472：3-(3-氨基哌啶-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例473：3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C26H25ClN6O4S：553(MH+)。
实施例474：N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)-3-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C27H27ClN6O4S：567(MH+)。
实施例475：N-(2-氨基乙基)-3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)苯甲酰胺.MS(EI)m/z C24H23ClN6O4S：527(MH+)。
实施例476：3-(4-氨基-3-氧代吡唑烷-1-羰基)-N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)苯磺酰胺.MS(EI)m/z C25H22ClN7O5S：568(MH+)。
实施例477
3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯甲酰胺
将3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(哌啶-2-基甲基)苯甲酰胺(299mg,0.51mmol,1当量,使用与实施例514中描述的方案相似的方案制备)溶解于2.3mL DMA。搅拌下，将甲酸(388μL,10.28mmol,20当量)加入到溶液中，随后加入甲醛(508μL37%水溶液)。然后，将反应在室温下搅拌过夜。通过LCMS分析小份反应混合物来指示起始材料完全消耗。反应用甲醇(2mL)稀释。使用制备型反相HPLC从这一粗反应混合物中直接分离所需的产物。使用WatersFractionlynx制备型反相HPLC(装有Waters SunFire Prep C18,OCD5μM,30X70mm柱，并用含25mM醋酸铵的水/乙腈的二元溶剂系统运行5-100%梯度)进行纯化。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：9.44(s,1H),8.94(s,1H),8.79(t,1H),8.57(s,1H),8.27(d,1H),7.90(d,1H)7.54(t,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.33(d,1H),7.18(m,2H),6.60(dd,1H),3.82(s,3H),3.59(m,2H),3.00(s,1H),2.90(s,3H),1.62(m,7H)；C29H31ClN6O4S的MS(EI)m/z：595(MH+)。
实施例478
3-(N-(3-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰)-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺
使用与实施例522中使用的方案相似的方案制备标题化合物。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：9.43(s,1H),8.93(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,1H),7.87(d,1H),7.47(m,2H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.19(m,2H),6.60(dd,1H),4.21(s,1H),3.82(s,1H),2.76(s,1H),2.50(m,7H),1.91(m,2H),1.63(m,2H)；C28H29ClN6O4S的MS(EI)m/z：581(MH+)。
生物学实施例
生物学实施例1
PI3Kα萤光素酶偶联化学发光测定方案
PI3Kα活性被测定为使用萤光素酶-萤光素偶联化学发光的激酶反应后，消耗的ATP的百分比。反应在384孔白色培养基结合微量滴定板(Greiner)上进行。通过在20μL体积的缓冲液中结合测试化合物、ATP、底物(PIP2)和激酶启动激酶反应。标准的PI3Kα测定缓冲液主要由50mM Tris，pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT和0.03%CHAPS组成。酶、ATP和底物的标准测定浓度分别是0.5-1.1nM、1μM和7.5μM。反应混合物在环境温度下孵育约2h。激酶反应后，加入10μL小份萤光素酶-萤光素混合物(Promega Kinase-Glo)，并且使用Victor2读板器(Perkin Elmer)测量化学发光信号。总ATP消耗限制于40-60%，且对照化合物的IC50值与文献参考较好地相关。
当本发明的某些化合物在这一测定中检测时证实了其结合PI3K的能力。以下的实施方案涉及化合物自身，以及它们在治疗方法中的用途。例如，在本发明的一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约8μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约4μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约3μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约2μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约1.5μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约1μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.750μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.5μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.3μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.2μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.1μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.075μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.050μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。
生物学实施例2
磷酸AKT测定
将PC-3细胞以150,000个细胞/孔接种于6孔板上。将细胞孵育3天，然后用化合物在无血清培养基中处理3hr。最后10分钟，加入EGF(100ng/ml)。细胞在TENN缓冲液中溶解。通过根据Biosource测定规程(Biosource assay protocol)执行的ELISA定量磷酸T308Akt和总Akt。将磷酸Akt的读数归一化于总Akt读数。
生物学实施例3
磷酸S6测定
将PC-3细胞以8,000个细胞/孔接种于96孔板上。对于每个实验，将细胞在两个重复板中接种和处理：一个板用于磷酸S6细胞ELISA，且一个板用于总S6细胞ELISA。细胞在板上孵育3天，然后重复三次用化合物在无血清培养基中处理3hr。细胞用4%甲醛固定，用0.6%H2O2猝灭，用5%BSA阻断，并用磷酸S6抗体或总S6抗体孵育过夜，用山羊抗兔IgG-HRP孵育1hr，并在化学发光底物中培养。
生物学实施例4
PIP3测定
在10-cm盘中生长的MCF-7细胞在DMEM中饥饿3小时，然后用化合物处理20分钟。在用化合物孵育的最后2分钟内，加入EGF(100ng/ml)刺激PIP3的产生。将培养基抽吸，并用10%三氯乙酸破碎(scraped)细胞。将细胞溶解产物离心后，从沉淀提取脂质。用其中Grp1-PH用作PIP3特异性探针的AlphaScreen[PerkinElmer的注册商标]测定定量细胞脂质提取物中的PIP3。细胞PIP3的量由diC8PI(3,4,5)P3的标准曲线计算。
生物学实施例5-10
体内模型
化合物A是式I的化合物。化合物B是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
以下模型使用年龄5-8周和重量约20-25g的雌性和雄性无胸腺裸小鼠(NCr)。开始研究前，使动物适应至少48h。在这些研究期间，任意地为动物提供食物和水，并饲养于条件为70-75°F和60%相对湿度的房间中。用自动定时器维持12h光亮和12h黑暗的周期。每天检查所有动物的化合物诱导的或肿瘤相关的死亡。
37℃加湿的5%CO2气氛中，在增补了20%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养PC-3人前列腺癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的3x106个细胞(第13代，99%生存力)皮下植入5-8周鼠龄的雄性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合紫杉醇和化合物A组合雷帕霉素来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5%CO2气氛中，在增补了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养U-87MG人成胶质细胞瘤细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的2x106个细胞(第5代，96%生存力)皮内植入5-8周鼠龄的雌性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂来进行，且不包含结果。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5%CO2气氛中，在增补了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养A549人肺癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的10x106个细胞(第12代，99%生存力)皮内植入5-8周鼠龄的雌性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合化合物B来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5%CO2气氛中，在增补了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的含有L-谷氨酰胺的Eagles的Dulbecco改良培养基(DMEM；Mediatech)中维持MDA-MB-468人乳腺癌细胞，并以对数期生长来繁殖。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在50%冰冷Hank平衡盐溶液/50%基质胶(每只小鼠100μL总体积)中的10x106个细胞(第10代，98%生存力)皮下植入雌性裸小鼠的乳腺脂肪垫。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合埃罗替尼来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5%CO2气氛中，在增补了10%胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养Calu-6人肺未分化癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的5x106个细胞(第8代，96%生存力)皮内植入5-8周鼠龄的雌性无胸腺裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合碳铂来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5%CO2气氛中，在增补了10%胎牛血清(Cellgro)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Cellgro)中体外培养MCF7人乳腺癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在100μL的由50%冰冷Hank平衡盐溶液和50%生长因子减少的基质胶(研究1为R&D Systems，且研究2为Becton Dickinson)组成的溶液中的5x106个细胞(研究1为第10代和95.4%生存力，研究2为第9代和90%生存力)皮下植入雌性裸小鼠的后胁。
对于皮下或皮内肿瘤，在各自对照和处理组中的每只动物的平均肿瘤重量在研究期间每周确定两次。肿瘤重量(TW)通过用测径器测量垂直直径，使用以下公式确定：
肿瘤重量(mg)=[肿瘤体积=长(mm)x宽2(mm2)]/2
记录这些数据，并绘制在肿瘤重量与植入后天数的线图上，并图解地提供为肿瘤生长速率的指示。肿瘤生长的百分比抑制(TGI)用以下公式确定：
( 1 - ( ( X f - X 0 ) ( Y f - X 0 ) ) ) * 100
其中X0=成组日的所有肿瘤的平均TW
Xf=处理组第f天的TW
Yf=媒介物对照组第f天的TW
如果肿瘤消退到低于它们的起始大小，则肿瘤消退的百分比用以下公式计算：
( ( X 0 - X f ) X 0 ) * 100
单独计算每个肿瘤的肿瘤大小以获得每个实验组的平均±SEM值。使用2尾Student t检验确定统计学显著性(显著性定义为P<0.05)。
生物学实施例11-16
化合物A是式I的化合物，并且是I类PI3-激酶的抑制剂。化合物B是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
前列腺癌异种移植物模型–式I的化合物组合紫杉醇
在前列腺癌肿瘤模型中，单独检测化合物A，并检测化合物A与紫杉醇组合。PC-3是含有PTEN纯合缺失突变的人前列腺癌细胞系，所述突变导致PI3K途径的组成型活化。在单剂量的药物动力学实验中，口服施用化合物A导致小鼠异常生长的PC-3肿瘤中AKT、p70S6K和S6的磷酸化的剂量依赖性减少。重复剂量施用化合物A还抑制这些肿瘤的生长，但不引起消退。
以100mg/kg一天一次或300mg/kg两周一次(biw)口服施用化合物A在小鼠中引起明显的肿瘤生长抑制。参见图1，每周两次静脉内施用7.5mg/kg紫杉醇实现相当的肿瘤生长抑制。虽然单一化合物A明显抑制肿瘤生长，但任一剂量的化合物A与紫杉醇的组合优于单一的任一剂，且诱导明显的肿瘤消退。在所有组中，体重损失和剂量跳跃(doseskipping)是最小的，且在组合组中没有加剧，表明该组合被良好地耐受。这些结果支持在具有组成型活化的PI3K信号传导的肿瘤中使用式I的化合物与紫杉醇的组合。
前列腺癌异种移植物模型–式I的化合物组合雷帕霉素
在前列腺癌肿瘤模型(PC-3细胞系)中，单独检测化合物A，并检测化合物A与雷帕霉素组合。以100mg/kg一天一次口服施用化合物A引起明显的肿瘤生长抑制。参见图2。每天腹膜内施用5mg/kg雷帕霉素实现了相当的肿瘤生长抑制。虽然单一化合物A明显抑制肿瘤生长，但化合物A与雷帕霉素的组合优于单一的任一剂，并诱导明显的肿瘤消退。单一各剂的体重损失和剂量跳跃是最小的，但在组合组中，体重损失加剧，使剂量跳跃是必要的。尽管剂量跳跃，但观察到肿瘤消退的事实表明使用间歇给药方案将维持功效，而改善耐受性。这些结果支持在具有组成型活化的PI3K信号传导的肿瘤中使用式I的化合物与雷帕霉素的组合。
非小细胞肺癌异种移植物模型–式I的化合物组合碳铂
在NSCLC肿瘤模型中，化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与碳铂组合。
Calu-6是含有K-Ras杂合活化突变(Q61K)的人NSCLC细胞系。向含有Calu-6肿瘤的小鼠以100mg/kg一天一次或300mg/kg四天一次(q4d)口服施用化合物A引起明显的肿瘤生长抑制。参见图3。两种给药方案产生相似的肿瘤生长抑制。还观察到四天一次静脉内施用50mg/kg碳铂产生明显的肿瘤生长抑制，但不如使用化合物Ａ显著。虽然单一化合物A明显抑制肿瘤生长，但两种剂的组合优于单一的任一剂，并产生几乎完全的肿瘤生长抑制。在所有组中，体重损失和剂量跳跃是最小的，并在组合组中没有加剧，表明组合被良好地耐受。这些结果支持式I的化合物作为单一剂和与铂组合在具有K-Ras活化突变的肿瘤中使用。
非小细胞肺癌异种移植物模型–式I的化合物组合化合物B
化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与化合物B的组合。A549人非小细胞肺癌细胞系含有编码LKB1的基因的纯合终止突变和K-Ras的活化G12S突变，促进PI3K和mTOR两者的活化。A549细胞还表达野生型EGFR。
作为单一剂，化合物B(一种EGFR抑制剂)以30mg/kg一天一次口服施用，而化合物A以30mg/kg一天一次或100mg/kg两天一次口服施用。组合治疗由化合物B与30mg/kg或100mg/kg的化合物A组成。组合组中各剂的施用间隔6h。化合物B单一剂施用18天引起明显的80%的肿瘤生长抑制。参见图4a。观察到化合物A100mg/kg两天一次产生明显的96%的肿瘤生长抑制，而化合物A30mg/kg一天一次产生了较低的，但仍然明显的76%的TGI。化合物B30mg/kg一天一次与化合物A30mg/kg一天一次或与化合物A100mg/kg两天一次的组合分别产生明显的伴随15%和39%消退的功效，这明显高于单独的单一剂治疗中的任何一个。
以30mg/kg一天一次给药的为单一剂的化合物B一般被良好地耐受，具有1.5-6.9%的体重损失，且没有剂量省略(dose omission)。以30mg/kg一天一次给药的化合物A的施用被良好地耐受，在研究开始具有4次剂量跳跃，这与化合物无关。以100mg/kg两天一次给药的化合物A被良好地耐受，在研究开始具有1次剂量跳跃，这与化合物无关。化合物B30mg/kg一天一次与化合物A30mg/kg一天一次的组合完全地被良好地耐受，具有1%至8%的体重损失和2剂量跳跃。然而，在前10天内，化合物B30mg/kg一天一次与化合物A100mg/kg两天一次的组合伴随着2至11%的体重损失和13次剂量跳跃；然而在研究结束时，体重与媒介物处理对照组没有明显差别。化合物B和化合物A的单一剂施用被良好地耐受，具有最少的剂量跳跃。当组合施用时，观察到主要在100mg/kg两天一次的组中使剂量跳跃为必要的较小的体重损失。
乳癌异种移植物模型–式I的化合物组合化合物B
在乳癌肿瘤模型中，化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与化合物B(一种EGFR抑制剂)组合。MCF7人乳癌细胞系含有杂合的PI3K活化突变(PI3KCA/E545K)，并表达野生型EGFR。
化合物B以30mg/kg一天一次(qd)口服施用，且化合物A以30mg/kg一天一次或100mg/kg两天一次(q2d)施用。组合治疗由化合物B与化合物A30mg/kg一天一次或100mg/kg两天一次一起组成。化合物B以30mg/kg一天一次单一剂施用14天产生38%-61%的肿瘤生长抑制。参见图4b-1和4b-2。观察到以化合物A100mg/kg两天一次产生明显的83-91%的肿瘤生长抑制，而化合物A30mg/kg一天一次产生了较低的，但仍然明显的57%的TGI。化合物B30mg/kg一天一次与化合物A100mg/kg两天一次的组合产生明显的伴随16-22%消退的功效，这明显高于单独的单一剂治疗中的任何一个。化合物B30mg/kg一天一次与化合物A30mg/kg一天一次的组合产生了较低的，但仍然明显的66%的肿瘤生长抑制，但对单一治疗的抗肿瘤功效未增加任何益处。
以30mg/kg一天一次给药的为单一剂的化合物B一般被良好地耐受，具有不明显的4.5至6.1%的最终体重损失，和7至13个剂量省略。30mg/kg一天一次和100mg/kg两天一次的化合物A的施用被良好地耐受，具有最小的剂量跳跃和体重损失。化合物B30mg/kg一天一次与化合物A30mg/kg一天一次的组合在整个研究中产生4至13%的体重损失，并产生14次剂量跳跃，大部分在前9天内。化合物B30mg/kg一天一次与化合物A100mg/kg两天一次的组合伴随着在整个研究中的3.7至13%的体重损失，和20至32剂量省略。
乳癌异种移植物模型–式I的化合物组合埃罗替尼
在具有升高的PI3K信号传导的耐埃罗替尼肿瘤模型中，化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与埃罗替尼组合。
MDA-MB-468是具有EGFR基因拷贝数量增加和PTEN纯合缺失的人乳癌细胞系。用EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼)体外处理这些细胞，抑制EGFR活性，但不能下调PI3K途径。以100mg/kg一天一次向具有MDA-MB-468肿瘤的小鼠口服施用埃罗替尼产生明显的，但不完全的肿瘤生长抑制。参见图5。以100mg/kg一天一次口服施用化合物A产生相似的肿瘤生长抑制水平。虽然单一化合物A明显抑制肿瘤生长，但两种剂的组合优于单一的任一剂，并诱导肿瘤的消退。
以100mg/kg一天一次施用化合物A的小鼠表现出与媒介物对照相当的体重的适度(～3%)减少。施用埃罗替尼的小鼠表现出它们的体重增加速率相对于媒介物对照明显降低。与埃罗替尼的共施用使得用化合物A处理的小鼠的体重明显降低(从给药开始起，19%体重损失)。与这些数据一致，当化合物A作为单一治疗施用时仅需要最小的剂量跳跃(1-3剂量跳跃)，但当共施用埃罗替尼时，化合物A需要大量的剂量跳跃。尽管剂量跳跃，仍观察到肿瘤消退的这一事实表明使用间歇给药方案可维持功效，并改善耐受性。这些结果支持在表达EGF受体和含有PTEN缺失的肿瘤中，使用式I的化合物与埃罗替尼的组合。
附图说明
更具体地，通过附图更详细地阐明了本发明：
图1：PC-3前列腺癌肿瘤模型中的化合物A＋紫杉醇
图2：PC-3前列腺癌肿瘤模型中的化合物A＋雷帕霉素
图3：Calu-6NSCLC肿瘤模型中的化合物A＋碳铂
图4a：A549非小细胞肺癌模型中的化合物A＋化合物B
图4b-1：MCF7乳癌肿瘤模型中的化合物A＋化合物B(研究1)
图4b-2：MCF7乳癌肿瘤模型中的化合物A＋化合物B(研究2)
图5：MDA-MB-468乳癌肿瘤模型中的化合物A＋埃罗替尼
为了清楚和理解，通过示例说明和实施例在一些细节上描述了前述发明。可在所附权利要求的范围内实践变化和改良，这对本领域技术人员将是明显的。因此，应理解以上描述意在示例，而非限制。因此，本发明的范围不应该参考以上的描述来确定，而是应该参考下附权利要求连同这些权利要求被赋予的等同替代的全部范围来确定。本申请引用的所有专利、专利申请和出版物为所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同每个专利、专利申请或出版物被如此单独指明。

Claims (28)

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体：
Figure FDA00003009419000011
I
其中该化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外任选地为其水合物，且额外任选地为其溶剂化物；或施用包含有效治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种的药物组合物，组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中式I的化合物是其中如下所述的化合物：
W1、W2、W3和W4是-C(R1)=；或W1、W2、W3和W4中的一个或两个独立地是-N=，且剩余的是-C(R1)=；且其中每个R1独立地是氢、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
R51是氢或烷基；
R52是氢或卤代；
R50、R53和R54独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基，且其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环烃基；
B是用R3a取代的苯基，且任选地用一个、两个或三个R3进一步取代；或
B是用一个、两个或三个R3任选地取代的杂芳基；
R3a是氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或
a)-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7是氢、烷基或烯基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R7a和R7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；
b)-C(O)NR8R8a，其中R8是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和-C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；
c)-NR9C(O)R9a，其中R9是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R9a是氢、C2-C6-烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；
d)-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b，其中R10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基，且R10和R10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基；
e)-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R11和R11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
f)-C(O)R12，其中R12是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；
g)-NR13C(O)OR13a，其中R13是氢、烷基或烯基，且R13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；
h)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)，其中R14、R14a和R14b独立地是氢、烷基或烯基；
i)-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b，其中R15、R15a和R15b独立地是氢、烷基或烯基；
j)-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a，其中R16是氢、烷基或烯基，且R16a是烷基或烯基；
k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；
l)-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)，其中R17、R17a、R17b、R17c和R17d独立地是氢、烷基或烯基；
m)-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a，其中R18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R18和R18b独立地是氢、烷基或烯基；
n)-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a，其中R19是氢、烷基或烯基，且R19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；
o)-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a，其中R20是氢、烷基或烯基，且R20a是环烃基或杂环烃基；
p)-NR21S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)R21a，其中R21是氢、烷基或烯基，且R21a和R21b独立地是氢、烷基或烯基；
q)-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b独立地是氢、烷基或烯基；
r)-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a，其中R23、R23a和R23b独立地是氢、烷基或烯基；或
s)-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a，其中R24是氢、烷基或烯基，且R24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；且
其中R3a中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且
每个R3(当R3存在时)独立地是烷基；烯基；炔基；卤代；羟基；氧代；烷氧基；氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或
a)-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)，其中R7是氢、烷基或烯基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R7a和R7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；
b)-C(O)NR8R8a，其中R8是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和-C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；
c)-NR9C(O)R9a，其中R9是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R9a是氢、C2-C6-烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；
d)-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b，其中R10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基，且R10和R10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基；
e)-NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R11和R11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基；
f)-C(O)R12，其中R12是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；
g)-NR13C(O)OR13a，其中R13是氢、烷基或烯基，且R13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；
h)-C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)，其中R14、R14a和R14b独立地是氢、烷基或烯基；
i)-S(O)2N(R15)-C1-C6-亚烷基-N(R15a)R15b，其中R15、R15a和R15b独立地是氢、烷基或烯基；
j)-C(O)N(R16)-C1-C6-亚烷基-C(O)OR16a，其中R16是氢、烷基或烯基，且R16a是烷基或烯基；
k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；
l)-N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)，其中R17、R17a、R17b、R17c和R17d独立地是氢、烷基或烯基；
m)-N(R18)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R18b)C(O)R18a，其中R18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R18和R18b独立地是氢、烷基或烯基；
n)-C(O)N(R19)-C1-C6-亚烷基-C(O)R19a，其中R19是氢、烷基或烯基，且R19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；
o)-N(R20)C(O)-C1-C6-亚烷基-C(O)R20a，其中R20是氢、烷基或烯基，且R20a是环烃基或杂环烃基；
p)-NR21S(O)2-C1-C6-亚烷基-N(R21b)R21a，其中R21是氢、烷基或烯基，且R21a和R21b独立地是氢、烷基或烯基；
q)-N(R22)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R22b)-N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b独立地是氢、烷基或烯基；
r)-C0-C6-亚烷基-N(R23)-C1-C6-亚烷基-N(R23b)R23a，其中R23、R23a和R23b独立地是氢、烷基或烯基；或
s)-NR24C(O)-C1-C6-亚烷基-OR24a，其中R24是氢、烷基或烯基，且R24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；
其中R3中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且
条件是当R50和R52是氢，R51是氢或甲基，R53是氢或甲氧基，且R54是氢或甲氧基时，则B不是2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑基、噻吩-2-基或用一个R3取代的噻吩-2-基，其中R3是卤代。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗是一种或两种化疗剂。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述治疗是独立地选自以下的一种或两种化疗剂：雷帕霉素、紫杉醇、碳铂、拉帕替尼、埃罗替尼和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是EGFR抑制剂。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是铂。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是紫杉烷。
9.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，且所述治疗是选自雷帕霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇的一种或两种化疗剂。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是拉帕替尼。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是埃罗替尼。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，且所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是碳铂。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，且所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物依据式I(a)
I(a)
其中
W1、W2、W3和W4是-C(R1)=；或W1、W2、W3和W4中的一个或两个独立地是–N=，且剩余的是-C(R1)=；且其中每个R1独立地是氢、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
R51是氢或烷基；
R52是氢或卤代；
R50、R53和R54独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R55)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基，且其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环烃基；
R3不存在，或R3是烷基；且
R3a是-N(R7)C(O)-C1-C6-亚烷基-N(R7a)(R7b)、-C(O)NR8R8a、-NR9C(O)R9a或-C(O)N(R10)-C1-C6-亚烷基-N(R10a)R10b；其中R3a中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基和氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且
其中所述化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式I的化合物选自：
Figure FDA00003009419000091
Figure FDA00003009419000101
Figure FDA00003009419000111
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Figure FDA00003009419000201
Figure FDA00003009419000211
Figure FDA00003009419000221
Figure FDA00003009419000231
Figure FDA00003009419000241
Figure FDA00003009419000251
Figure FDA00003009419000261
Figure FDA00003009419000271
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Figure FDA00003009419000291
Figure FDA00003009419000301
Figure FDA00003009419000311
Figure FDA00003009419000321
Figure FDA00003009419000331
其中所述化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
19.如权利要求1、2、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述治疗是独立地选自下述的一种或多种化疗剂：雷帕霉素、紫杉醇、碳铂、拉帕替尼、埃罗替尼和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
21.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物，且额外地任选地为其溶剂化物。
22.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是埃罗替尼。
23.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是拉帕替尼。
24.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是碳铂。
25.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是紫杉醇。
26.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是雷帕霉素。
27.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是选自贝伐单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗的一种抗体。
28.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是式100，或其单一几何异构体、立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体，且任选地为其药学上可接受的盐，额外任选地为其溶剂化物，且额外地为其水合物：
Figure FDA00003009419000341
100
其中q是1、2或3；E是-NR9-、-O-或不存在，且Y是-CH2CH2-、-CH2-或不存在，条件是当E是-NR9-或-O-时，则Y是-CH2CH2-；R2选自卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-OR3和低级烷基；R8选自-H、低级烷基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)R4、-SO2R4和-C(O)R3；R9是氢或低级烷基；R3是氢或R4；R4选自低级烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基；或R3和R4连同它们所连接的共同的氮一起形成五至七元杂环基，所述五至七元杂环基任选地含有选自N、O、S和P的一个或多个额外的杂原子。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ594628A (en) * 2005-10-07 2013-04-26 Exelixis Inc PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Ka
CA2623768C (en) * 2005-10-07 2016-04-12 Exelixis, Inc. N-(3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2008021389A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
SI2139484T1 (sl) * 2007-04-10 2013-10-30 Exelixis, Inc. Postopki za zdravljenje raka s pirido pirimidin PI3K alfa inhibitorji
EP2374802B1 (en) * 2008-11-10 2014-04-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Kynurenine production inhibitor
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
US8901137B2 (en) 2010-02-09 2014-12-02 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors
EA201390085A1 (ru) 2010-07-09 2013-06-28 Экселиксис, Инк. Композиции ингибиторов киназ для лечения рака
US9670212B2 (en) 2010-09-14 2017-06-06 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
AU2011317675A1 (en) 2010-10-20 2013-05-02 Merck Serono S.A. Geneva Method for preparing substituted N-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides and their intermediates N-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)sulfonamides
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012065057A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2012308414A1 (en) * 2011-09-14 2014-05-01 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP2763994A4 (en) * 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
WO2013056067A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Exelixis, Inc. Compounds for use in the treatment of basal cell carcinoma
SG11201400543TA (en) * 2011-10-28 2014-08-28 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
US20140303172A1 (en) * 2011-11-01 2014-10-09 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for the Treatment of Lymphoproliferative Malignancies
WO2013067306A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of childhood cancers
EP2797628A4 (en) 2011-12-27 2015-07-29 Kadmon Corp Llc METHODS OF TREATING BREAST CANCER NOT RESPONDING TO TRASTUZUMAB
JP6077642B2 (ja) 2012-04-10 2017-02-08 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、その調製法、中間体、組成物、及び使用
EP2882722B1 (en) 2012-08-13 2016-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
JP6139789B2 (ja) 2013-10-16 2017-05-31 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用
JP6526034B2 (ja) 2014-02-14 2019-06-05 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ６のピリドピラジンモジュレーター
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
WO2019119206A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060276527A1 (en) * 2003-01-17 2006-12-07 Thresold Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
BRPI0615233A2 (pt) * 2005-08-26 2011-05-10 Serono Lab derivados de pirazina e uso dos mesmos como inibidores p13k
CA2623768C (en) 2005-10-07 2016-04-12 Exelixis, Inc. N-(3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
NZ594628A (en) 2005-10-07 2013-04-26 Exelixis Inc PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Ka
WO2008021389A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
BRPI0808013A2 (pt) 2007-02-22 2014-06-17 Merck Serono Sa Compostos de quinoxalina e uso dos mesmos
SI2139484T1 (sl) 2007-04-10 2013-10-30 Exelixis, Inc. Postopki za zdravljenje raka s pirido pirimidin PI3K alfa inhibitorji
JP4623164B2 (ja) * 2008-08-21 2011-02-02 セイコーエプソン株式会社 プロジェクタ

Also Published As

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