CN102727498B - 使用吡啶并嘧啶酮PI3Kα抑制剂的治疗方法 - Google Patents

使用吡啶并嘧啶酮PI3Kα抑制剂的治疗方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供通过施用式I的化合物与其他癌症治疗组合治疗癌症的方法，所述化合物任选地为其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物。

Description

使用吡啶并嘧啶酮PI3Kα抑制剂的治疗方法
本申请是申请号为200880018725.6，申请日为2008年4月9日，优先权日2007年4月10日，发明名称“使用吡啶并嘧啶酮PI3Kα抑制剂的治疗方法”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
申请人根据35U.S.C.119(e)要求2007年4月10日提交的共同未决的临时申请第60/922,899号的优先权，其公开内容通过引用其整体在此并入。
技术领域
本发明涉及用抑制脂质激酶的酶活性并由此调节细胞活性(诸如增殖、分化、程序化细胞死亡、迁移、化学侵入(chemoinvasion)和代谢)的化合物组合抗癌剂来治疗癌症的方法。
背景技术
用于治疗多种疾病状态(诸如癌症、代谢疾病和炎性疾病)的剂的特异性的提高相当令人关注，因为如果与这些剂的施用相关的副作用可以降低而实现的治疗效益。传统地，癌症治疗的显著提高与通过新机制起作用的治疗剂的鉴别相关。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)主要由85kDa调节亚基和110kDa催化亚基组成。这一基因编码的蛋白质代表催化亚基，其使用ATP磷酸化PtdIns、PtdIns4P和PtdIns(4，5)P2。PTEN是通过多机制抑制细胞生长的肿瘤阻抑因子，其可使PIP3(PIK3CA的主要产物)去磷酸化。而PIP3是蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜所需的，其在细胞膜中被磷酸化，并通过上游激酶活化。PTEN对细胞死亡的效应通过PIK3CA/AKT1途径介导。
PI3Kα还牵涉对细胞骨架重构、凋亡、囊泡运输(vesiculartrafficking)、增殖和分化过程的控制。增加的PIK3CA的拷贝数和表达或PIK3CA的p110a催化亚基的激活突变与许多恶性肿瘤相关，恶性肿瘤诸如卵巢癌(Campbell等人，CancerRes2004，64，7678-7681；Levine等人，ClinCancerRes2005，11，2875-2878；Wang等人，HumMutat2005，25，322；Lee等人，GynecolOncol2005，97，26-34)、子宫颈癌、乳癌(Bachman，等人CancerBiolTher2004，3，772-775；Levine，等人，同上；Li等人，BreastCancerResTreat2006，96，91-95；Saal等人，CancerRes2005，65，2554-2559；Samuels和Velculescu，CellCycle2004，3，1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels等人Science2004，304，554；Velho等人EurJCancer2005，41，1649-1654)、子宫内膜癌(Oda等人CancerRes.2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun等人，IntJCancer2003，104，318-327；Li等人，同上；Velho等人，同上；Lee等人，Oncogene2005，24，1477-1480)、肝细胞癌(Lee等人，同上)、小和非小细胞肺癌(Tang等人，LungCancer2006，51，181-191；Massion等人，AmJRespirCritCareMed2004，170，1088-1094)、甲状腺癌(Wu等人，JClinEndocrinolMetab2005，90，4688-4693)、急性粒细胞性白血病(AML)(Sujobert等人，Blood1997，106，1063-1066)、慢性粒细胞性白血病(CML)(Hickey和CotterJBiolChem2006，281，2441-2450)和成胶质细胞瘤(Hartmann等人ActaNeuropathol(Berl)2005，109，639-642；Samuels等人，同上)。
鉴于PI3K-α在生物过程和疾病状态中的重要作用，这一脂质激酶的抑制剂和/或调节剂是期望的。此外，已很好地证实，相对于单独施用的单一治疗，组合不同作用机制的治疗经常产生增强的抗肿瘤活性。对于化学治疗的组合(例如KyrgiouM.等人JNatlCancerInst2006，98，1655)以及抗体和化学治疗的组合(例如PasettoLM等人AnticancerRes2006，26，3973)，这是事实。
例如，PI3K途径的活化引起人肿瘤细胞对许多化疗剂(包括微管稳定剂，诸如紫杉醇)的抗性(Brognard，J.，等人CancerRes2001，61，3986-3997；Clark，A.S.，等人MolCancerTher2002，1，707-717；Kraus，A.C.，等人Oncogene2002，21，8683-8695；Krystal，G.W.，等人MolCancerTher2002，1，913-922；以及Yuan，Z.Q.，等人JBiolChem2003，278，23432-23440)。紫杉醇广泛用于治疗晚期癌症，包括前列腺癌，其经常含有PTEN基因的缺失，引起PI3K下游信号传导提高。许多临床前研究表明，抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如紫杉醇)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard，J.，等人CancerRes2001，61，3986-3997；Clark，A.S.，等人MolCancerTher2002，1，707-717；Kraus，A.C.，等人Oncogene2002，21，8683-8695；Krystal，G.W.，等人MolCancerTher2002，1，913-922；以及Saga，Y.，等人ClinCancerRes2002，8，1248-1252)。
另一种化疗剂雷帕霉素是mTOR/Raptor复合体的强效抑制剂。抑制mTOR/Raptor防止p70S6K和S6磷酸化，但也延缓源自用于下调PI3K的p70S6K的负反馈环(Sarbassov，D.D.，等人Science2005，307，1098-1101)。结果，雷帕霉素治疗可导致PI3K的上调和AKT磷酸化的增加(O′Donnell，A.，等人在ProcAmSocClinOncol.2003提供的论文；以及O′Reilly，K.E.，等人CancerRes2006，66，1500-1508)。因此，将雷帕霉素与PI3K抑制剂组合可增加雷帕霉素的效力(Powis，G.等人ClinicalCancerResearch2006，12，2964-2966；Sun，S.-Y.，等人CancerResearch2005，65，7052-7058)。
临床和临床前数据的增加内容表明PI3K途径的活化赋予对EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼(erlotinib))的抗性(Bianco，R.，等人Oncogene2003，22，2812-2822；Chakravarti，A.，等人CancerRes2002，62，200-207；以及Janmaat，M.L.，等人ClinCancerRes2003，9，2316-2326)。具有K-Ras突变的NSCLC患者和具有PTEN缺失的成胶质细胞瘤患者不能响应埃罗替尼，可能是由于PI3K途径的遗传活化(Mellinghoff，I.K.等人N.Eng.JMed.2006，353，2012-2024)。临床前研究已表明表达EGFR的肿瘤细胞中PI3K信号传导的下调赋予增加的对EGFR抑制剂的敏感性(Ihle，N.T.，等人MolCancerTher2005，4，1349-1357)。因此，用PI3K抑制剂组合EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼)治疗癌症是期望的。
PI3K途径的活化还引起人肿瘤细胞对DNA损伤剂(诸如铂类)的抗性。许多临床前研究表明抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如铂类)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard，J.，等人CancerRes2001，61，3986-3997；以及Yuan，Z.Q.，等人JBiolChem2003，278，23432-23440)。碳铂被广泛用于治疗晚期癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，其经常含有K-Ras基因的激活突变，引起PI3K的活化(Aviel-RonenS.等人ClinLungCancer2006，8，30-38)。具有K-Ras突变的NSCLC患者不响应EGFR抑制剂，诸如Tarceva，并因此代表明显未满足的医学需求(JannePA，等人JClinOncology2005，23，3227-3234)。因此，鉴于缺少有效的治疗，用DNA-损伤剂(诸如铂)组合PI3K抑制剂治疗NSCLC是期望的。
组合PI3K-α抑制剂和其他抗癌剂的治疗是期望的和需要的。
发明内容
下文仅归纳本发明的某些方面，并且无意在性质上是限制性的。这些方面和其他方面以及实施方案在下文中更加充分地描述。本说明书中引用的所有参考文献通过引用其整体在此并入。在本说明书的表达公开内容和通过引用并入的参考文献之间矛盾的情况下，应该以本说明书的表达公开内容为准。
本发明的组合物用于治疗与异常和/或未调节的细胞活性相关的疾病。可通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括癌症。本发明涉及通过施用式I或II的化合物组合一种或多种治疗来治疗这些疾病的方法。
本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体：
其中该化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外任选地为水合物，且额外任选地为其溶剂化物；或施用包含有效治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中式I的化合物是其中如下所述的化合物：
R1是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳基烷基；
R2是氢或烷基，其中该烷基用1、2、3、4或5个R8基团任选地取代；
X是-NR3-；
R3是氢；
R4是任选地取代的烷基；
R5是氢；且
R6是苯基、酰基或杂芳基，其中苯基和杂芳基用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代；
每个R8，当存在时，独立地是羟基、卤代、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基氨基；且
每个R9，当存在时，独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基，且其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基单独或作为R9中另一个基团的一部分时，独立地用1、2、3或4个选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基(haloalkxy)、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选地取代。
本发明的第二个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式II的化合物或其单一异构体：
其中该化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外任选地为其水合物，且额外任选地为其溶剂化物；或施用包含有效治疗量的式II的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中式II的化合物是其中如下所述的化合物：
R1是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳基烷基；
X是S、SO2或-NR3-；
R2是氢、卤代烷基、任选地取代的烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂环烷基-芳基-或任选地取代的杂芳基；R2任选地用一个或多个R8基团进一步取代；
R3、R3a和R3b独立地是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基或任选地取代的杂芳基；
R4是氢、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-NR3a-、任选地取代的烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的C1-C6烷氧基烷基、任选地取代的氨基烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
R5是氢、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的C1-C6烷氧基烷基、任选地取代的氨基烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基C1-C6烷基或任选地取代的杂芳基；且
R6是氢、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-NR3b-、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的C1-C6烷氧基烷基、任选地取代的酰基、任选地取代的氨基烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环烷基或任选地取代的杂芳基；可取代的R6基团用1、2、3、4或5个R9基团任选地进一步取代；
每个R8，当存在时，独立地是羟基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的C1-C6烷氧基烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基烷基氨基烷基、C1-C6烷基羧基杂环烷基、氧化C1-C6烷基杂环烷基、任选地取代的氨基烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基C1-C6烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳基烷基；
每个R9，当存在时，独立地是卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烷氧基、任选地取代的C1-C6烷氧基烷基、任选地取代的C1-C6羧基烷基、任选地取代的烷氧基羰基、任选地取代的氨基烷基、任选地取代的C3-C7环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基C1-C6烷基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂环烷基或任选地取代的杂芳基。
具体实施方式
缩写与定义
以下缩写和术语通篇具有所示的含义：
缩写含义
Ac 乙酰基
br 宽峰
℃ 摄氏度
c- 环
CBZ 苄氧羰基＝苄基氧羰基
d 双峰
dd 双重叠峰(doublet of doublet)
dt 双重三重峰(doublet of triplet)
DCM 二氯甲烷
DME 1，2-二甲氧乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁
EI 电子轰击离子化
g 克
h或hr 小时
HPLC 高效液相色谱
L 升
M 摩尔或摩尔浓度
缩写含义
m 多重峰
mg 毫克
MHz 兆赫兹(频率)
Min 分钟
mL 毫升
μL 微升
μM 微摩尔或微摩尔的5 -->
mM 毫摩尔的
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱分析
N 正常或正常状态
nM 纳摩尔的
NMR 核磁共振色谱
q 四重峰
RT 室温
s 单峰
t或tr 三重锋
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
对式I和II的化合物的定义
符号“-”指单键，“＝”指双键，“≡”指三键，指单键或双键。符号指占据该符号所连接的双键的末端上的任何位置的双键上的基团；即，不清楚双键的几何结构，E-或Z-。当描述从其母式移除基团时，“～”符号将用在按理论裂解以从其母结构式分离该基团的键的末端。
当描绘或描述化学结构时，除非另外清晰地陈述，否则假设所有的碳具有符合四价的氢取代。例如，在以下图示的左侧结构中，具有9个隐含的氢。9个氢描述在右侧结构中。有时，结构中的特定原子描述为具有取代氢(清楚限定的氢)的文本式，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应理解，以上提出的描述方法常见于化学领域以提供对其他复杂结构描述的简练和简单。
如果将基团“R”描述为“浮”在环系统上，如例如在式：
中，则除非另外定义，否则取代基“R”可位于环系统的任何一个原子上，假定取代环原子之一的一个描述的、隐含的或清楚限定的氢，只要形成稳定的结构。
如果将基团“R”描述为浮在稠环系统上，如例如在式：
中，则除非另外定义，否则取代基“R”可位于稠环系统的任何一个原子上，假定取代环原子之一的一个描述的氢(例如上式中的-NH-)、隐含的氢(例如在上式中，其中未显示氢，但知其存在)或清楚限定的氢(例如其中在上式中，“Z”等于＝CH-)，只要形成稳定的结构。在描述的实例中，“R”基团可位于稠环系统的5元或6元环上。在以上描述的式中，例如当y是2时，则2个“R”可位于环系统的任何两个原子上，再次假定各自取代环上描述的、隐含的或清楚限定的氢。
当基团“R”描述为存在于含有饱和碳的环系统上，如例如在式：
中时，其中在这一实例中，“y”可以大于1，假定各自取代当前描述的、隐含的或清楚限定的氢；那么除非另外定义，如果产生的结构是稳定的，则两个“R”可位于相同的碳。一个简单的实例是当R是甲基时；描述的环的一个碳上(“环”碳)可存在孪位的二甲基。在另一个实例中，相同碳上的两个R(包括该碳)，可形成环，由此产生螺环(“螺环基”基团)结构，具有如例如下式中描述的环：
如本文所定义，“酰基”指-C(O)R基团，其中R是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，例如乙酰基、三氟甲基羰基或2-甲氧乙基羰基，以及类似基团。
如本文所定义，“酰基氨基”指-NRR’基团，其中R是氢、羟基、烷基或烷氧基，且R’是酰基。
如本文所定义，“酰氧基”指-OR基团，其中R是酰基，例如氰基甲基羰氧基以及类似的基团。
涉及本发明的化合物的“施用(Administration)”及其变体(例如“施用(administering)”化合物)指将化合物或该化合物的前药导入需要治疗的动物的身体中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其他活性剂(例如手术、放射和化疗等等)组合提供时，“施用”及其变体各自理解为包括同时和顺序地导入化合物或其前药和其他剂。
“烯基”指一至六个碳原子的直链单价烃基，或三至六个碳原子的支链单价烃基，该基团含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基和1-戊-3-烯基，以及类似基团。
如本文所定义，“烷氧基”指-OR基团，其中R是烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及类似基团。
“烷氧基烷基”指用至少一个(优选一个、两个或三个)如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基。代表性的实例包括甲氧甲基以及类似基团。
如本文所定义，“烷氧基烷基氨基”指-NRR’基团，其中R是氢、烷基或烷氧基烷基，且R’是烷氧基烷基。
如本文所定义，“烷氧基烷基氨基烷基”指用至少一个(具体地，一个或两个)烷氧基烷基氨基取代的烷基。
如本文所定义，“烷氧基羰基”指-C(O)R基团，其中R是烷氧基。
“烷基”指一至六个碳原子的直链饱和单价烃基，或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有的异构形式)或戊基(包括所有的异构形式)以及类似基团。
如本文所定义，“烷基氨基”指-NHR基团，其中R是烷基。
如本文所定义，“烷基氨基烷基”指用一个或两个烷基氨基取代的烷基。
如本文所定义，“烷基氨基烷氧基”指-OR基团，其中R是烷基氨基烷基。
如本文所定义，“烷基羰基”指-C(O)R基团，其中R是烷基。
“炔基”指一至六个碳原子的直链单价烃基，或三至六个碳原子的支链单价烃基，该基团含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-炔基，以及类似基团。
“氨基”指-NH2。
“氨基烷基”指用至少一个(例如一个、两个或三个)氨基取代的烷基。
如本文所定义，“氨基烷氧基”指-OR基团，其中R是氨基烷基。
“芳基”指单价六至十四元、单或双碳环，其中单环是芳烃，且双环中至少一个环是芳烃。除非另外陈述，基团的化合价可位于化合价规则允许的基团中任何环的任何原子上。代表性的实例包括苯基、萘基和茚满基，以及类似基团。
“芳基烷基”指用一个或两个如本文所定义的芳基取代的如本文所定义的烷基，例如苄基和苯乙基，以及类似基团。
如本文所定义，“芳氧基”指-OR基团，其中R是芳基。
如本文所定义，“羧基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)-C(O)OH基团取代的烷基。
“环烷基”指单环或稠合双环的，饱和或部分不饱和(但非芳烃)的，三至十个碳环原子的单价烃基。稠合双环烷基包括桥环系统。除非另外陈述，基团的化合价可位于化合价规则允许的基团中任何环的任何原子上。一个或两个环碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团代替。在另一个实施方案中，术语环烷基包括单不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基或环己-3-烯基，以及类似基团。
“环烷基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)如本文所定义的环烷基取代的烷基。
“二烷基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的烷基，或N-氧化物衍生物，或其被保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基，以及类似基团。
如本文所定义，“二烷基氨基烷基”指用一个或两个二烷基氨基取代的烷基。
如本文所定义，“二烷基氨基烷氧基”指-OR基团，其中R是二烷基氨基烷基。代表性的实例包括2-(N，N-二乙基氨基)-乙氧基，以及类似基团。
“稠合多环”或“稠环系统”指含有桥环或稠环的多环系统；即，其中两个环的环结构中具有多于一个的共享原子。在本申请中，稠合多环和稠环系统不必都是芳环系统。一般但不必须，稠合多环共享一组邻位原子，例如萘或1，2，3，4-四氢化萘。按照这一定义，螺环系统不是稠合多环，但本发明的稠合多环系统自身可具有经稠合多环的单个环原子连接到其的螺环。在一些实例中，如本领域普通技术人员所理解，芳烃系统上两个邻接的基团可融合到一起以形成环结构。稠环结构可含有杂原子，且可用一个或多个基团任选地取代。此外，应注意，这种稠合基团的饱和碳(即饱和环结构)可含有两个取代基。
“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。
如本文所定义，“卤代烷氧基”指-OR’基团，其中R’是卤代烷基，例如，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，以及类似基团。
“卤代烷基”指用一个或多个卤素(例如一至五个卤原子)取代的烷基，例如三氟甲基、2-氯乙基和2，2-二氟乙基，以及类似基团。
“杂芳基”指5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环的单价基团，其含有独立地选自-O-、-S(O)N-(n是0、1或2)、-N-、-N(Rx)-的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，且剩余的环原子是碳，其中包含单环基团的环是芳烃，且其中包含双环或三环基团的稠环中的至少一个是芳烃。包含双环或三环基团的任何非芳环的一个或两个环碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。Rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合双环基团包括桥环系统。除非另外陈述，化合价可位于化合价规则允许的杂芳基中任何环的任何原子上。当化合价点位于氮上时，Rx不存在。在另一个实施方案中，术语杂芳基包括但不限于，1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基(包括例如2，3-二氢-1H-吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-5-基，以及类似基团)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、异唑基、二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基，以及类似基团)、吡咯并[3，2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基，以及类似基团)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物，或其N-氧化物或被保护的衍生物。
“杂芳基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)如本文所定义的杂芳基取代的如本文所定义的烷基。
“杂原子”指O、S、N或P。
“杂环烷基”指饱和的或部分不饱和的(但非芳烃)3至8个环原子的单价单环基团，或饱和的或部分不饱和的(但非芳烃)5至12个环原子的单价稠合双环基团，其中一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子独立地选自O、S(O)n(n是0、1或2)、N、N(Ry)(其中Ry是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基)，剩余的环原子是碳。一个或两个环碳原子可由-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团代替。稠合双环烷基包括桥环系统。除非另外陈述，基团的化合价可位于化合价规则允许的基团中任何环的任何原子上。当化合价点位于氮原子上时，Ry不存在。在另一个实施方案中，术语杂环烷基包括但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、硫吗啉基、全氢吖庚因基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、唑啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，及其衍生物，和其N-氧化物或被保护的衍生物。
“杂环烷基烷基”指用一个或两个如本文所定义的杂环烷基取代的如本文所定义的烷基，例如吗啉基甲基、N-吡咯烷基乙基和3-(N-氮杂环丁烷基)丙基，以及类似基团。
如本文所定义，“杂环烷基烷氧基”指-OR基团，其中R是杂环烷基烷基。
“饱和桥环系统”指非芳烃的双环或多环系统。这种系统可含有单独的或共轭的不饱和，但其核结构不是芳环或杂芳环(但其上可具有芳烃取代)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢化萘都包含在类别“饱和桥环系统”中。
“螺环基”或“螺环”指起始于另一个环的特定环碳的环。例如，如下文所描述，饱和桥环系统(环B和B’)的环原子，但非桥头原子，可以是饱和桥环系统与连接到其的螺环基(环A)之间的共享原子。螺环基可以是碳环或杂脂环。
“任选的”或“任选地”指以下描述的事件或情况可能发生或不发生，且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中其不发生的实例。本领域普通技术人员将理解，对于描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，仅意在包括立体上实际的和/或合成上可行的化合物。在术语中，“任选地取代的”指所有其后的修饰词。因此，例如在术语“任选地取代的芳基C1-8烷基”中，任选的取代可发生在分子的“C1-8烷基”部分和“芳基”部分，可以是被取代的或未被取代的。示例性任选的取代的列表提供于以下“取代的”的定义中。
如本文所定义，“任选地取代的烷氧基”指-OR基团，其中R是任选地取代的烷基。
如本文所定义，“任选地取代的烷基”指用一个或多个基团(例如一个、两个、三个、四个或五个基团)任选地取代的烷基，所述基团独立地选自烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、卤代、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc是氢、烷基、任选地取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立地是氢、烷基、任选地取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)。
如本文所定义，“任选地取代的烯基”指用一个或多个基团(例如一个、两个、三个、四个或五个基团)任选地取代的烷基，所述基团独立地选自烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、卤代、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-(其中Rc是氢、烷基、任选地取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基和-C(O)NRaRb(其中RW和Rb独立地是氢、烷基、任选地取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)。
“任选地取代的氨基”指基团-N(H)R或-N(R)R，其中每个R独立地选自以下基团：任选地取代的烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、酰基、羧基、烷氧基羰基、-S(O)2-(任选地取代的烷基)、-S(O)2-任选地取代的芳基)、-S(O)2-(任选地取代的杂环烷基)、-S(O)2-(任选地取代的杂芳基)和-S(O)2-(任选地取代的杂芳基)。例如，“任选地取代的氨基”包括二乙基氨基、甲基磺酰基氨基和呋喃基-氧化-磺氨基。
“任选地取代的氨基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)如本文所定义的任选地取代的氨基取代的如本文所定义的烷基。
如本文所定义，“任选地取代的芳基”指用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基任选地取代的芳基：酰基、酰基氨基、酰氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基，或芳基是五氟苯基。在“芳基”上任选的取代基中，烷基和烯基单独或作为另一基团的一部分时(包括例如，烷氧基羰基中的烷基)，独立地用一个、两个、三个、四个或五个卤任选地取代。
“任选地取代的芳基烷基”指用如本文所定义的任选地取代的芳基取代的如本文所定义的烷基。
如本文所定义，“任选地取代的环烷基”指用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代的环烷基：酰基、酰氧基、酰基氨基、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硝基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、羧基和氰基。在“环烷基”上的以上任选的取代基中，烷基和烯基单独或作为环烷基环上的另一取代基的一部分时，独立地用一个、两个、三个、四个或五个卤任选地取代，例如卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基或卤代烷基磺酰基。
如本文所定义，“任选地取代的环烷基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)任选地取代的环烷基取代的烷基。
“任选地取代的杂芳基”指用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基任选地取代的杂芳基：酰基、酰基氨基、酰氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基。在“杂芳基”上任选的取代基中，烷基和烯基单独或作为另一基团的一部分时(包括例如，烷氧基羰基中的烷基)，独立地用一个、两个、三个、四个或五个卤任选地取代。
“任选地取代的杂芳基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)如本文所定义的任选地取代的杂芳基任选地取代的如本文所定义的烷基。
如本文所定义，“任选地取代的杂环烷基”指用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基任选地取代的杂环烷基：酰基、酰基氨基、酰氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基，或芳基是五氟苯基。在“杂环烷基”上任选的取代基中，烷基和烯基单独或作为另一基团的一部分时(包括例如，烷氧基羰基中的烷基)，独立地用一个、两个、三个、四个或五个卤任选地取代。
“任选地取代的杂环烷基烷基”指用至少一个(例如一个或两个)如本文所定义的任选地取代的杂环烷基取代的如本文所定义的烷基。
本文描述的每个反应的“收率”表达为理论收率的百分比。
式100的化合物的定义
用于描述式100的范围的术语定义在WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)中，其通过引用在此并入。例如，式100的“任选地取代的烷基”具有在WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)中提供的含义。无论何时在本申请中描述式100的化合物时，无论通过结构或通过使用术语“式100”，用于描述该化合物的术语由WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)定义。
其他定义
“AKT抑制剂”包括例如LY294002、PKC412、哌立福新、表2a中的化合物、表2b中的化合物以及WO2006/071819和WO05/117909中描述的化合物。这些参考文献还描述体外测定，其可用于确定AKT的抑制活性。
“烷化剂”包括例如以下中的一个或多个：瘤可宁、氮芥(Chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、链佐星、福莫司汀、洛莫司汀、链佐星、碳铂、顺铂、奥沙利铂、BBR3464、白消安、达卡巴嗪、双氯乙基甲胺(Mechlorethamine)、丙卡巴肼、替莫唑胺、噻替派和乌拉莫司汀。
“抗体”包括例如以下中的一个或多个：IGF1R抗体(包括例如αIGF-1RA12MoAb、19D12、h7C10和CP-751871)、EGFR抗体(包括例如西妥昔单抗和帕尼单抗)、ErbB2抗体(包括例如曲妥珠单抗)、VEGF抗体(包括例如贝伐单抗)、IgG1抗体(包括例如伊莫单抗(tiuxetan))、CD20抗体(包括例如利妥昔单抗和托西莫单抗)、CD33抗体(包括例如吉妥珠单抗和吉妥珠单抗奥唑米星)和CD52抗体(包括例如阿仑单抗)。
“抗代谢物”包括例如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈滨、克罗拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶(与或不与甲酰四氢叶酸或亚叶酸一起施用)和吉西他滨。
“抗微管剂”包括例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春氟宁和长春地辛。
“芳香酶抑制剂”包括例如以下中的一个或多个：氨鲁米特、阿那曲唑来曲唑依西美坦和福美坦
“癌症”指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性过误瘤(chondromatoushanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、肝胆管型肝癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、干细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤(malignantgiantcelltumorchordoma)、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎(osteitisdefornians))、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastornamultiform)、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前期宫颈发育异常(pre-tumorcervicaldysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、卵泡-膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液：血液(粒细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍金奇病、非霍金奇淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi肉瘤、不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；肾上腺：成神经细胞瘤；和乳癌。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括受以上确定的疾患中的任何一个所累的细胞。
“化疗剂”包括但不限于AKT抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗微管剂、芳香酶抑制剂、c-KIT抑制剂、cMET抑制剂、EGFR抑制剂、ErbB2抑制剂、Flt-3抑制剂、HSP90抑制剂、IGF1R抑制剂、铂、Raf抑制剂、雷帕霉素、雷帕霉素类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、SRC和/或ABL激酶抑制剂和VEGFR抑制剂。化疗剂药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物可由本领域普通技术人员制备，且其这种盐、溶剂化物和/或水合物可用于实践本发明。
“c-KIT抑制剂”包括例如，伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、AMG706、索拉非尼、表3b中的化合物、表3c中的化合物、表8中的化合物、表9中的化合物和WO2006/108059、WO/2005/020921、WO/2006/033943和WO2005/030140中描述的化合物。
“cMET抑制剂”包括例如，表3a中的化合物、表3b中的化合物、表3c中的化合物和WO06/108059、WO2006/014325和WO2005/030140中描述的化合物。
“EGFR抑制剂”包括例如，以下中的一个或多个：培利替尼、拉帕替尼吉非替尼埃罗替尼Zactima(ZD6474，凡德替尼(vandetinib))、AEE788和HKI-272、EKB-569、CI-1033、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、表4中的化合物、表7中的化合物、WO2004/006846和WO2004/050681中描述的化合物。
“ErbB2抑制剂”包括例如，拉帕替尼(GW572016)、PKI-166、卡奈替尼、CI-1033、HKI272和EKB-569。
“Flt-3抑制剂”包括例如，CEP-701、PKC412、MLN518、舒尼替尼、索拉非尼、表3a中的化合物、表3b中的化合物、表3c中的化合物、表9中的化合物和WO2006/108059、WO/2006/033943、WO2006/014325和WO2005/030140中描述的化合物。
“激素治疗(Hormonetherapy)”和“激素治疗(hormonaltherapy)”包括例如，用以下中的一种或多种治疗：类固醇(例如地塞米松)、非那司提、它莫西芬和芳香酶抑制剂。
“HSP90抑制剂”包括例如，17-AAG、17-DMAG、格尔德霉素、5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉基甲基)苯基)异唑-3-甲酰胺[NVP-AUY922(VER52296)]、6-氯-9-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-2-胺(CNF2024，也称为BIIB021)、WO2004072051中公开的化合物(其通过引用在此并入)、WO2005028434中公开的化合物(其通过引用在此并入)、WO2007035620中公开的化合物(其通过引用在此并入)和WO2006091963中公开的化合物(其通过引用在此并入)。
“IGF1R抑制剂”包括例如，酪氨酸磷酸化抑制剂AG1024、表5a中的化合物、表5b中的化合物和WO06/074057中描述的化合物。
“激酶依赖性疾病或疾患”指依赖于一种或多种蛋白激酶的活性的病理情况。激酶直接或间接参与了多种细胞活性(包括增殖、黏附、迁移、分化和侵入)的信号转导途径。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长，支持实体肿瘤生长且与其中涉及过度的局部新血管形成的其他疾病诸如眼病(糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性以及类似的眼病)和炎症(银屑病，类风湿性关节炎以及类似疾病)相关的病理新血管形成。
不希望受到理论的束缚，作为激酶的同源物，磷酸酶也可在“激酶依赖性疾病或疾患”中起作用；即，激酶使例如蛋白质底物磷酸化，而磷酸酶使其去磷酸化。因此，本发明的化合物在如本文描述地调节激酶活性的同时，还可直接或间接地调节磷酸酶活性。这种额外的调节如果存在，可以协同(或不协同)于本发明的化合物对相关或其他相互依赖性激酶或激酶家族的活性。在任何情况下，如先前所陈述，本发明的化合物用于治疗部分特征如下的疾病：异常水平的细胞增殖(即肿瘤生长)、程序化细胞死亡(凋亡)、细胞迁移和侵入，以及肿瘤生长相关的血管生成。
“代谢产物”指通过动物或人体内的代谢或生物转化产生的化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，诸如通过氧化、还原或水解生物转化为极性更大的分子，或生物转化为偶联物(参见Goodman和Gilman，″ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治疗药理学基础)″增刊第8版，PergamonPress，Gilman等人(编)，1990对于生物转化的讨论)。如本文所用，本发明的化合物或其盐的代谢物可以是化合物在体内的生物活性形式。在一个实例中，可使用前药，以致在体内释放生物活性形式，一种代谢物。在另一个实例中，偶然地发现了生物活性代谢物，即本身未经过前药设计。根据本公开，本领域技术人员知晓用于本发明的化合物的代谢物活性的测定。
根据本发明的目的，“患者”包括人和其他动物，特别是哺乳动物，以及其他生物体。因此，本方法可应用于人的治疗和兽医应用。在一个优选的实施方案中，患者是哺乳动物，在一个最优选的实施方案中，患者是人。
化合物的“药学上可接受的盐”指药学上可接受的且拥有所需母体化合物的药理学活性的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的额外信息可参见Remington’sPharmaceuticalSciences(雷明顿药学)，第17版，MackPublishingCompany，Easton，PA，1985，其通过引用在此并入，或S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts(药物盐)，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，这两者通过引用在此并入。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括用无机酸以及有机酸形成的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的酸；有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、对甲苯磺酸和水杨酸以及类似的酸。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝盐以及类似的盐。优选的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的无毒有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂以及类似的碱。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三乙胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“铂”和“含铂剂”包括例如，顺铂、碳铂和奥沙利铂。
“前药”指，例如通过在血液中水解体内转化(通常是迅速地)以产生上式的母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有含有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯(例如具有约一至约六个之间的碳)，所述烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，诸如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺，以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约一至约六个之间的碳)。本发明的化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作为新型给药系统的前药)”美国化学会出版会议系列丛书的第14卷，和BioreversibleCarriersinDrugDesign(药物设计中的生物可逆载体)，EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供，这两者为所有目的通过引用并入本文。
“Raf抑制剂”包括例如索拉非尼、RAF265(CHIR265)、表6中的化合物以及WO2005/112932中描述的化合物。这些参考文献还描述了可用于确定RAF的抑制活性的体外测定。
“雷帕霉素类似物”包括例如CCI-779、AP23573、RAD001、TAFA93以及WO2004/101583和US7,160,867(通过引用其整体各自在此并入)中描述的化合物。
“受体酪氨酸激酶抑制剂”包括例如AKT、EGFR、ErbB2、IGF1R、KIT、Met、Raf和VEGFR2的抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的实例可参见WO2006/108059(美国国家阶段申请序号11/910,720)、WO2006/074057(美国国家阶段申请序号11/722,719)、WO2006/071819(美国国家阶段申请序号11/722,291)、WO2006/014325(美国国家阶段申请序号11/571,140)、WO2005/117909(美国国家阶段申请序号11/568,173)、WO2005/030140(美国国家阶段申请序号10/573,336)、WO2004/050681(美国国家阶段申请序号10/533,555)、WO2005/112932(美国国家阶段申请序号11/568,789)和WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)，它们各自为所有目的通过引用在此并入。特别地，本段中引用的申请为了提供用于该发明的实践中的化合物的具体实施例和一般实施方案(以及与实施方案中使用的术语相关的定义)的目的而并入。这些参考文献还描述用于这一发明的实践中的体外测定。
“紫杉烷”包括例如以下中的一个或多个：紫杉醇和多烯紫杉醇
“治疗有效量”是本发明的化合物当施用于患者时，改善疾病的症状的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、疾病状态及其严重性、所治疗的患者的年龄以及类似因素而变化。本领域普通技术人员按照他们的知识和本公开，可常规地确定治疗有效量。
“拓扑异构酶抑制剂”包括例如以下中的一个或多个：吖啶、喜树碱、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、依立替康、勒托替康，和替尼泊苷，以及托泊替康。
如本文所用，“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”疾病、病症或综合征包括(i)预防疾病、病症或综合征出现在人类中，即，使得该疾病、病症或综合征的临床症状不在可能接触或易患该疾病、病症或综合征但还没有经受或表现出该疾病、病症或综合征的症状的动物中发展；(ii)抑制该疾病、病症或综合征，即，阻止其发展；且(iii)缓解该疾病、病症或综合征，即，使得该疾病、病症或综合征消退。如在本领域中所知，因全身给药与局部给药、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和疾患的严重性而调整可能是必要的，且将由本领域普通技术人员通过常规实验确定。
“SRC和/或ABL激酶抑制剂”包括例如达沙替尼、伊马替尼和WO2006/074057中描述的化合物。
“VEGFR抑制剂”包括例如以下中的一个或多个：VEGFTrap、ZD6474(凡德替尼，Zactima)、索拉非尼、血管酶、AZD2171(西地尼布)、帕唑帕尼、索拉非尼、阿西替尼、SU5416(司马沙尼)、PTK787(瓦他拉尼)、AEE778、RAF265、舒尼替尼(Sutent)、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、表7中的化合物以及WO2004/050681和WO2004/006846中描述的化合物。
本发明的实施方案
以下段提供了可用于实践本发明的许多化合物的实施方案。在各个实例中，实施方案包括所述的化合物以及单一异构体和异构体的混合物。此外，在各个实例中，实施方案包括所述化合物及其任何单一异构体或异构体的混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中癌症的肿瘤细胞的生长和/或存活率通过PI3K的活性至少部分地被增加。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗；其中该癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌(包括胃肠类癌瘤和胃肠间质瘤)、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、非霍金奇淋巴瘤或甲状腺癌。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗；其中该癌症选自前列腺癌、NSCLC、卵巢癌、子宫颈癌、乳癌、结肠癌、直肠癌和成胶质细胞瘤。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗；其中该癌症选自NSCLC、乳癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤和卵巢癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、替莫唑胺、紫杉醇、多烯紫杉醇、碳铂、顺铂、奥沙利铂、吉非替尼埃罗替尼Zactima(ZD6474)、HKI-272、培利替尼、卡奈替尼、选自表4的化合物、表7的化合物和拉帕替尼的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选以下的一种或两种化疗剂：雷帕霉素、替莫唑胺、紫杉醇、多烯紫杉醇、碳铂、曲妥珠单抗、埃罗替尼、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、表7中的化合物和拉帕替尼。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自雷帕霉素、紫杉醇、碳铂、埃罗替尼和N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺的一种或两种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自铂和紫杉烷的一种或两种化疗剂的。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自碳铂、顺铂、奥沙利铂和紫杉醇的一种或两种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是AKT抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自哌立福新、PKC412、表2a中的化合物和表2b中的化合物的AKT抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是cMET抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自表3a中的化合物、表3b中的化合物和表3c中的化合物的cMET抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是EGFR抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自拉帕替尼吉非替尼埃罗替尼Zactima(ZD6474)、AEE788、HKI-272、EKB-569、CI1033、选自表4的化合物和表7中的化合物的ErbB2抑制剂。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的EGFR抑制剂：拉帕替尼吉非替尼埃罗替尼Zactima(ZD6474)、AEE788、HKI-272、EKB-569、CI1033、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是ErbB2抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自拉帕替尼、EKB-569、HKI272、CI1033、PKI-166和选自表4的化合物的ErbB2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是HSP90抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自17-AAG、17-DMAG、格尔德霉素和CNF2024的HSP90抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，化疗剂之一是选自17-AAG、17-DMAG和格尔德霉素的HSP90抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂的治疗，其中化疗剂之一是IGF1R抑制剂。在另一个实施方案中，在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自表5a和表5b的IGF1R抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是Raf抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自索拉非尼、RAF265(CHIR-265)和表6中的化合物的Raf抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是VEGFR抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的VEGFR抑制剂：VEGFTrap、ZD6474(Zactima)、西地尼布(AZ2171)、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、AEE788、RAF265(CHIR-265)、选自表4的化合物和选自表7的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的cKIT抑制剂：伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、AMG706、索拉非尼、表3b中的化合物、表3c中的化合物、表8中的化合物和表9中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是FLT3抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是选自以下的FLT3抑制剂：CEP-701、PKC412、舒尼替尼、MLN518、舒尼替尼、索拉非尼、表3a中的化合物、表3b中的化合物、表3c中的化合物和表9中的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、PI103和SF1126。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自雷帕霉素、CCI-779、AP23573、RAD001、TAFA93、PI103和SF1126。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中所定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是式100，或其单一几何异构体、立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体，且任选地为其药学上可接受的盐，额外任选地为其溶剂化物，且额外地为其水合物：
其中q是1、2或3；E是-NR9-、-O-或不存在，且Y是-CH2CH2-、-CH2-或不存在，条件是当E是-NR9-或-O-时，则Y是-CH2CH2-；R2选自卤素、三卤代甲基、-CN、-NO2、-OR3和低级烷基；R8选自-H、低级烷基、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)R4、-SO2R4和-C(O)R3；R9是氢或低级烷基；R3是氢或R4；R4选自低级烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基；或R3和R4，当连同它们所连接的共同的氮时，形成五至七元杂环基，所述五至七元杂环基任选地含有选自N、O、S和P的一个或多个额外的杂原子。用于描述式100的范围的术语定义在WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)，其通过引用在此并入。在本申请中无论何时描述式100的化合物，无论通过结构或通过使用术语“式100”，用于描述该化合物的术语由WO2004/006846(美国国家阶段申请序号10/522,004)定义。特别是，式100中的“烷基”意在开放式包括直链、支链或环烃结构及其组合；“低级烷基”指一至六个碳原子的烷基。式100中的“芳基”指芳族的六至十四元碳环，其包括例如苯、萘、茚满、萘满、芴以及类似物。式100中的“低级芳基烷基”指其中芳基部分经亚烷基、亚烯基或亚炔基之一连接到母体结构的残基，其中基团的“烷基”部分具有一至六个碳原子；实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基以及类似基团。在式100中，“杂环基”指稳定的单环、双环或三环的三至十五元环基团(包括稠环或桥环系统)，其由碳原子和选自由氮、磷、氧和硫原子组成的组的一至五个杂原子组成，其中杂环基中的氮、磷、碳和硫原子可任选地被氧化成多种氧化态，且氮原子可任选地被季铵化；且环基团可以是部分或完全饱和的，或是芳族的。“低级杂环基烷基”指其中杂环基经具有一至六个碳的亚烷基、亚烯基或亚炔基之一连接到母体结构的残基。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2a。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表2b。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3a中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3a。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3b。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3c中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表3c。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表4中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一选自表4。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺或N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一是选自表5a的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5a。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5b中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表5b。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表6中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表6。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表7的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表7。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表8中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表8。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表9中的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一选自表9。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是紫杉醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是碳铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是埃罗替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种化疗剂，其中化疗剂之一是拉帕替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是西妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是帕尼单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，其中抗体之一是贝伐单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是放射。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是放射。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，所述抗体独立地选自IGF1R抗体(包括例如αIGF-1RA12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1Rh7C10MoAb和αIGF-1RCP-751871MoAb)、阿仑单抗、贝伐单抗吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、奥密塔克(帕妥珠单抗)、抗ErbB2抗体(包括曲妥珠单抗)和抗EGFR抗体(包括例如，西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗、尼妥珠单抗和EMD72000))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种抗体，所述抗体独立地选自IGF1R抗体(包括例如、αIGF-1RA12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1Rh7C10MoAb和αIGF-1RCP-751871MoAb)、阿仑单抗、贝伐单抗吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、替伊莫单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、奥密塔克(帕妥珠单抗)、抗ErbB2抗体(包括曲妥珠单抗)和抗EGFR抗体(包括例如，西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗、尼妥珠单抗和EMD72000))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一是替莫唑胺。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或多种化疗剂，其中化疗剂之一是替莫唑胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是手术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是手术。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗，所述激素治疗独立地选自它莫西芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢剥除、雷洛昔芬、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(Megace)和一种或多种芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗，其中激素治疗之一是芳香酶抑制剂，其选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依西美坦(Aromasin)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是独立地选自它莫西芬和芳香酶抑制剂的一种或两种激素治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗是一种或两种激素治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是一种或两种激素治疗，所述激素治疗独立地选自它莫西芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢剥除、雷洛昔芬、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(Megace)和一种或多种芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是一种或两种激素治疗，其中激素治疗之一是芳香酶抑制剂，其选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依西美坦(Aromasin)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是独立地选自它莫西芬和芳香酶抑制剂的一种或两种激素治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自表1的式I的化合物组合治疗，其中所述治疗之一是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、铂、EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性粒细胞性白血病(AML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，所述治疗独立地选自骨髓或或外周血干细胞移植、放射、一种或两种抗体、以及一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性粒细胞性白血病(AML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或两种治疗，其中所述治疗之一是一种抗体，所述抗体选自吉妥珠单抗奥唑米星(Mylotarg)、αIGF-1RA12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1Rh7C10MoAb、αIGF-1RCP-751871MoAb和曲妥珠单抗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性粒细胞性白血病(AML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或两种化疗剂，所述化疗剂选自伊马替尼(即)、PKC412、CEP-701、柔红霉素、多柔比星、阿糖胞苷(ara-C)、蒽环类药物(诸如柔红霉素或伊达比星(道诺霉素、去甲氧柔红霉素))、6-硫鸟嘌呤和粒细胞集落刺激因子(诸如优保津(Neupogen)或鲁克因(Leukine))。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自骨髓或外周血干细胞移植、放射、一种或两种化疗剂、免疫治疗和一种或两种抗体的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或多种选自以下的化疗剂：伊马替尼(即)、PKC412、羟基脲(Hydrea)、胞嘧啶、阿糖胞苷、达沙替尼、AMN107、VX680(MK0457)和阿糖胞苷(ara-C)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是选自伊马替尼(即)和达沙替尼的一种或两种化疗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是免疫治疗且免疫治疗是干扰素治疗(诸如干扰素-α)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术(包括冷冻手术)、放射、一种或两种化疗剂、一种或两种抗体和一种或两种激素治疗的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，所述抗体选自αIGF-1RA12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1Rh7C10MoAb和αIGF-1RCP-751871MoAb。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或多种独立地选自以下的化疗剂的一种或多种治疗：雷帕霉素、米托蒽醌、泼尼松、多烯紫杉醇(Taxotere)、多柔比星、依托泊苷、长春碱、紫杉醇和碳铂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自雄性激素阻断治疗和雄性激素抑制治疗的激素治疗的一种或两种的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，其中化疗剂之一是紫杉烷。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，其中化疗剂之一是雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种免疫治疗、一种或两种激素治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自烷化剂、紫杉烷、铂和Raf抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自索拉非尼、紫杉醇多烯紫杉醇达卡巴嗪、雷帕霉素、甲磺酸伊马替尼索拉非尼、顺铂、碳铂、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、长春碱、替莫唑胺(Temodar)、美法仑和咪喹莫特(Aldara)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自ipilimumab、干扰素-α和白介素-2的一种或两种免疫治疗的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是激素治疗的一种或多种治疗，其中激素治疗是它莫西芬。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自局部切除、电灼疗法、部分结肠切除、息肉切除术、经肛局部切除、下前方切除、经腹会阴直肠切除术和盆腔廓清术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、卡培他滨(Xeloda)、依立替康(Camptosar)、FOLFOX(亚叶酸、5-FU、奥沙利铂)和甲酰四氢叶酸。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗结肠或直肠癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自西妥昔单抗(Erbitux)和贝伐单抗(Avastin)的一种或两种抗体的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一选自一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、紫杉烷(包括紫杉醇和多烯紫杉醇)、托泊替康、依立替康、卡培他滨、链佐星、埃罗替尼(Tarceva)、甲酰四氢叶酸和卡培他滨(Xeloda)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，其中抗体是西妥昔单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种化疗剂、一种或两种激素治疗和一种或两种抗体的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自拉帕替尼紫杉醇多烯紫杉醇、卡培他滨、环磷酰胺(Cytoxan)、CMF(环磷酰胺、氟尿嘧啶和甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、多柔比星、表柔比星、吉西他滨、Paraplatin、Platinol、长春瑞滨(Navelbine)、卡培他滨(Xeloda)、聚乙二醇脂质体多柔比星(Doxil)、结合白蛋白的紫杉醇(Abraxane)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、阿霉素(adriamyclin)和帕米膦酸盐或唑来膦酸(以治疗骨质疏松)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种激素治疗的一种或多种治疗，所述激素治疗独立地选自它莫西芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维司群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢剥除、雷洛昔芬、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(Megace)和一种或多种芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或两种激素治疗，且激素治疗之一是芳香酶抑制剂，所述芳香酶抑制剂选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依西美坦(Aromasin)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种抗体的一种或多种治疗，所述抗体独立地选自αIGF-1RA12MoAb、αIGF-1R19D12MoAb、αIGF-1Rh7C10MoAb、αIGF-1RCP-751871MoAb、贝伐单抗(Avastin)和曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合一种或多种治疗，其中所述治疗之一是一种或两种化疗剂，且化疗剂之一是埃罗替尼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是化疗剂中的一种或两种的一种或多种治疗，且化疗剂中的一种或两种独立地选自雷帕霉素、拉帕替尼、埃罗替尼、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为溶剂化物)、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物)、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物)和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体中的一种或两种的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种抗体的一种或多种治疗，且抗体之一是曲妥珠单抗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是化疗剂中的一种或两种的一种或多种治疗，且化疗剂之一选自N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗乳癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是化疗剂中的一种或两种的一种或多种治疗，且化疗剂之一是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、Zactima(ZD6474)、紫杉醇、多烯紫杉醇吉西他滨长春瑞滨、依立替康、依托泊苷、长春碱、埃罗替尼吉非替尼(Iressa)和培美曲塞。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，且抗体是贝伐单抗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、紫杉醇、多烯紫杉醇和埃罗替尼
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，且化疗剂之一是碳铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，且化疗剂之一选自N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和N-(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5s，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，且化疗剂之一是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为水合物且额外地任选地为溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自铂(诸如顺铂、奥沙利铂和碳铂)、吉非替尼、长春瑞滨、多烯紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷、fosfamide、异环磷酰胺、环磷酰胺、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱(CAV)、多柔比星、长春新碱、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、托泊替康、依立替康、甲氨蝶呤和多烯紫杉醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗甲状腺乳头状癌或甲状腺未分化癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、放射性碘治疗、一种或两种激素治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗甲状腺乳头状癌或甲状腺未分化癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自甲状腺激素药丸、多柔比星(Doxorubucin)和铂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗甲状腺乳头状癌或甲状腺未分化癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种激素治疗的一种或多种治疗，且激素治疗是放射性碘除去术(radioiodineablation)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种激素治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种激素治疗的一种或多种治疗，所述激素治疗独立地选自醋酸甲地孕酮、它莫西芬和孕酮，包括醋酸甲羟孕酮(Provera)和醋酸甲地孕酮(Megace)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫内膜癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂，更例如顺铂)、紫杉烷(包括紫杉醇)、多柔比星(阿霉素)、环磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤和长春碱。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种抗体和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体，且抗体是贝伐单抗的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自含铂离子的化合物(包括顺铂、奥沙利铂和碳铂)、紫杉烷(包括紫杉醇和多烯紫杉醇)、托泊替康、蒽环类(包括多柔比星和脂质体多柔比星)、吉西他滨、环磷酰胺、长春瑞滨(Navelbine)、六甲嘧胺、异环磷酰胺、依托泊苷、博来霉素、长春碱、异环磷酰胺、长春新碱和环磷酰胺。在另一实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自铂和紫杉烷的一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、紫杉醇和多烯紫杉醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、一种或两种化疗剂、一种或两种抗癫痫剂(anti-seizureagents)和一种或两种减少肿胀剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是放射的一种或多种治疗，所述放射选自外照射放、组织间放射治疗和立体定向放射外科手术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自卡莫司汀(BCNU)、埃罗替尼(Tarceva)、贝伐单抗、吉非替尼(Iressa)、雷帕霉素、替莫唑胺、顺铂、BCNU、洛莫司汀、丙卡巴肼和长春新碱。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗癫痫剂，且抗癫痫剂是苯妥英(Dilantin)的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是减少肿胀剂且该剂是地塞米松(Decadron)的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是独立地选自埃罗替尼和替莫唑胺的一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自冷冻手术、激光手术、电环切术、锥形切除术、简单子宫切除以及根治性子宫切除术和骨盆腔淋巴腺切除术。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是选自称为外照射放疗和短距离放射治疗的放射的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗子宫颈癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自铂离子化合物(诸如顺铂、碳铂和奥沙利铂)、紫杉醇、托泊替康、异环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨和氟尿嘧啶。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射、免疫治疗和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自切除术和电灼疗法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自赛庚啶、SOM230、奥曲肽和兰瑞肽。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠类癌瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合组合其中治疗之一是免疫治疗且免疫治疗是干扰素的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠间质瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胃肠间质瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、舒尼替尼(Sutent)和尼罗替尼(AMN107)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自手术、射频消蚀、酒精烧灼术、冷冻手术、肝动脉栓塞形成、化疗栓塞、放射和一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术的一种或多种治疗，所述手术选自切除术和移植。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自索拉非尼、5-氟尿嘧啶和顺铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合独立地选自放射、一种或两种化疗剂、干扰素治疗、一种或两种抗体以及骨髓和外周血干细胞移植的一种或多种治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗，所述化疗剂独立地选自CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、瘤可宁、氟达拉滨和依托泊苷。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体的一种或多种治疗，所述抗体选自利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗和阿仑单抗。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是抗体且抗体是利妥昔单抗的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是放射且另一种治疗是手术的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是放射且另一种治疗是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的发明概述中定义的式I的化合物组合其中治疗之一是手术且另一种治疗是一种或两种化疗剂的一种或多种治疗。
对于以上实施方案的每一个，式I的化合物选自以下实施方案中的任何一个，包括选自表1中的代表性的化合物。
本发明的一个实施方案(A)涉及式I的化合物，其中R1是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳基烷基。在另一个实施方案中，R1是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基烷基或任选地取代的杂环烷基烷基。在另一个实施方案中，R1是氢、烷基、用一个或两个羟基取代的烷基、用烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基烷基或杂环烷基烷基。在另一个实施方案中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或2-哌啶-1-基乙基。在另一个实施方案中，R1是乙基、异丙基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中，R1是乙基。
本发明的另一个实施方案(B)涉及式I的化合物，其中R2是氢或烷基，其中烷基用1、2、3、4或5个R8基团任选地取代。在另一个实施方案中，其中R2是氢或烷基，其中烷基用1、2或3个R8基团任选地取代。在另一个实施方案中，R2是氢或烷基，其中烷基用1、2或3个R8基团任选地取代；且每个R8，当存在时，独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤代。在另一个实施方案中，R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。在另一个实施方案中，R2是氢或乙基。更加优选地是，R2是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R2是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R2是用1、2、3、4或5个R8基团任选地取代的烷基。在另一个实施方案中，R2是烷基，其中烷基用1、2或3个R8基团任选地取代；且每个R8，当存在时，独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤代。在另一个实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。在另一个实施方案中，R2是乙基。
本发明的另一个实施方案(C)涉及式I的化合物，其中R4是任选地取代的烷基。在另一个实施方案中，R4是甲基或乙基.在另一个实施方案中，R4是甲基。
本发明的另一个实施方案(D)涉及式I的化合物，其中R6是酰基。在另一个实施方案中，R6是烷基羰基。在另一个实施方案中，R6是乙酰基。
本发明的另一个实施方案(E)涉及式I的化合物，其中R6是用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代的苯基。另一个实施方案中，R6是用1或2个R9基团任选地取代的苯基；且每个R9，当存在时，独立地选自芳基、卤代、烷氧基、芳氧基和卤代烷基。另一个实施方案中，R6是用1或2个R9基团任选地取代的苯基；且每个R9，当存在时，独立地选自苯基、氟、氯、甲氧基、苯氧基和三氟甲基。在另一个实施方案中，R6是苯基、用苯基取代的苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、用氯和氟取代的苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯氧基苯基或三氟甲基苯基。在另一个实施方案中，R6是苯基、2-苯基-苯基、3-苯基-苯基、4-苯基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
本发明的另一个实施方案(F)涉及式I的化合物，其中R6是用1、2、3、4或5个R9基团取代的苯基。
本发明的另一个实施方案(G)涉及式I的化合物，其中R6是用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代的杂芳基。
实施方案G的另一个实施方案(G1)是式I的化合物，其中R6是用1或2个R9任选地取代的6元杂芳基。在另一个实施方案中，R6是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是卤代。在另一个实施方案中，R6是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基，它们每个用一或两个R9任选地取代。
实施方案G的另一个实施方案(G2)是式I的化合物，其中R6是吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是卤代。在另一个实施方案中，R6是吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基。
实施方案G的另一个实施方案(G3)是式I的化合物，其中R6是用1或2个R9任选地取代的5元杂芳基。在另一个实施方案中R6是吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基，它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。在另一个实施方案中，R6是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-1-基、三唑-4-基、三唑-5-基、四唑-1-基或四唑-5-基；它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。在另一个实施方案中，R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。
实施方案G的另一个实施方案(G4)是式I的化合物，其中R6是噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、异唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。在另一个实施方案中，R6是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基、四唑-5-基，它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。在另一个实施方案中，R6是噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氰基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-氯-噻吩-5-基、5-苯基-噻吩-2-基、吡咯-2-基、N-叔丁氧羰基-吡咯-2-基、N-甲基-吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、N-苄基-吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基、四唑-5-基。
实施方案G的另一个实施方案(G5)是式I的化合物，其中R6是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基或四唑-5-基，它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。
实施方案G的另一个实施方案(G6)是式I的化合物，其中R6是吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基或苯并异唑基，它们每个用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代。在另一个实施方案中，R6是吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并唑-2-基、苯并唑-4-基、苯并唑-5-基、苯并唑-6-基、苯并唑-7-基、苯并异唑-3-基、苯并异唑-4-基、苯并异唑-5-基、苯并异唑-6-基或苯并异唑-7-基；它们每个用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代。在另一个实施方案中，R6是吲哚-6-基。
本发明的另一个实施方案(H)是式1的化合物，其中R1是氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基或任选地取代的芳基烷基；X是-NH-；R2是氢或烷基，其中烷基是用一或两个R8基团任选地取代；R4是烷基；R5是氢；R6是苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基用一、二或三个R9基团任选地取代；每个R8，当存在时，独立地是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代；且每个R9，当存在时，独立地是烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。
本发明的另一个实施方案(J)是式1的化合物，其中R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们每个用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代。
本发明的另一个实施方案(K)是式I的化合物，其中R1是烷基或环烷基；R4是甲基；且R6是用一或两个R9基团任选地取代的杂芳基。在另一个实施方案中，每个R9，当存在时，独立地是烷基、芳基烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。在另一个实施方案中，R6是吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们每个用一个R9任选地取代，其中R9，当存在时，是甲基、苄基、氰基、苯基或N-叔丁氧羰基。
实施方案K的另一个实施方案(K1)是式I的化合物，其中R2是氢。
实施方案K的另一个实施方案(K2)是式I的化合物，其中R2是甲基或乙基。
本发明的另一个实施方案(L)是式I的化合物，其中R1是烷基或环烷基；R4是甲基；且R6是用一或两个R9基团任选地取代的苯基。在另一个实施方案中，每个R9，当存在时，独立地是卤代、烷氧基或卤代烷基。
本发明的另一个实施方案(M)是式I的化合物，其中R1是烷基或环烷基；R4是甲基；且R2是氢。
本发明的另一个实施方案(N)是式I的化合物，其中R1是烷基或环烷基；R4是甲基；且R2是任选地取代的烷基。
代表性的化合物
代表性的式I和/或II的化合物描述如下。这些实例仅为示例性的，且不以任何方式限制本发明的范围。根据国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学与分子生物学联盟(IUBMB)和化学文摘社(CAS)约定的命名规则的系统应用，命名本发明的化合物。使用ACD/Labs命名软件8.00release(产品版本8.08)生成命名。
表1
表1中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表1中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。特别地，本发明可用表1中的化合物的一种或两种药学上可接受的盐来实践，所述盐用独立地选自以下的一种或两种酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、对甲苯磺酸和水杨酸。表1中的任何个体化合物(及其任何任选的盐、任选的溶剂化物和任选的水合物)可与以上实施方案中的任何一个组合使用。
表1
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表2a.
代表性的AKT抑制剂
表2a中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表2a中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表2b
其它代表性的AKT抑制剂
表2b中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表2b中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表3a.
代表性c-MET和/或Flt-3抑制剂
表3a中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表3a中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表3b.
其他代表性的c-MET、c-KIT和/或Flt-3抑制剂
表3b中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表3b中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表3c.
其他代表性c-MET、c-KIT和/或Flt-3抑制剂
表3c中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表3c中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表4.
代表性EGFR、ErbB2和/或VEGFR抑制剂
表4中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表4中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。特别地，本发明可用表4中的化合物的一种或两种药学上可接受的盐来实践，所述盐用独立地选自以下的一种或两种酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
表5a.
代表性的IGF-1R抑制剂
表5a中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表5a中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表5b.
其他代表性的IGF1R抑制剂
表5b中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表5b中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表6.
代表性的Raf抑制剂
表6中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表6中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表7.
代表性的EGFR和/或VEGFR抑制剂
表7中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表7中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表8.c-KIT抑制剂
表8中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表8中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
表9.c-KIT和/或Flt-3抑制剂
表9中的化合物可制备成其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或异构体。表9中的化合物的所有这种盐、溶剂化物、水合物和异构体组合可用于实践本发明。
一般施用
在一个方面，本发明提供了包含根据本发明的PI3K的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其他具体的实施方案中，施用是通过口服途径。以纯形式或合适的药物组合物的本发明的化合物或它们药学上可接受的盐的施用可经由公认的施用方式或起相似作用的剂中的任何一种来执行。因此，例如，施用可以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(诸如例如片剂、栓剂、丸剂、弹性软明胶胶囊和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶或类似剂型)的形式，特别以适合于简单施用精确剂量的单位剂量形式，口服、鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠内施用。
该组合物将包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明的化合物，并且此外可包括载体和佐剂等等。
佐剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、增香剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物)确保防止微生物的作用。还可期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠以及类似物。可通过使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)获得可注射药物形式的延长吸收。
必要时，本发明的药物组合物还可含有少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂、抗氧化剂以及类似的辅助物质，诸如例如柠檬酸、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、叔丁基羟基甲苯等等。
制剂的选择依赖于各种因素，诸如药物施用方式(例如对于口服施用，为片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和药物物质的生物利用度。最近，根据生物利用度可通过增加表面积(即降低粒度)来增加的原理，已经开发了特别针对表现出差生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有尺寸范围从10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性材料被支持在高分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了一种药物制剂的生产，其中药物物质在表面改性剂存在下被粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)，然后分散到液体基质以获得表现出非常高的生物利用度的药物制剂。
适合于肠胃外注射的组合物可包括生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂，和用于重新构建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油以及类似的醇)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的实例中通过维持所需的粒度，并通过使用表面活性剂维持合适的流动。
一个具体的施用途径是口服，其使用可根据所治疗的疾病状态的严重程度调整的方便的日剂量方案。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性常规赋形剂(或载体)，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增充剂，如例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如例如，纤维素衍生物、淀粉、藻酸酯(alignates)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)湿润剂，如例如，甘油，(d)崩解剂，如例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、褐藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸酯和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，如例如石蜡，(f)吸收加速剂，如例如，季铵化合物，(g)润湿剂，如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁以及类似润湿剂，(h)吸附剂，如例如，高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，如例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可用包衣和包壳制备，所述包衣和包壳诸如肠溶衣和本领域公知的其他包衣和包壳。它们可含有不透明剂(pacifyingagents)，且还可以是这种组合物，该组合物以延迟的方式在肠道的某一部分释放活性化合物。可使用的包埋的组合物的实例是聚合物和蜡。活性化合物还可以是微胶囊形式，必要时，具有以上提到的赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐和任选的药物佐剂溶解、分散(等等)到以下物质：以从而形成溶液或悬浮液来制备：载体，诸如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇以及类似物；增溶剂和乳化剂，如例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯；或这些物质的混合物以及类似物质。
除了活性化合物之外，悬浮液还可包含悬浮剂，如例如，乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物，以及类似物质。
用于直肠施用的组合物是，例如栓剂，其可通过将本发明的化合物与例如合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，其在常温下是固体，但在体温下是液体，并因而当在合适的体腔中时融化，并在其中释放活性成分。
用于本发明的化合物的局部施用的剂型包括软膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。如可能需要的，活性成分在无菌条件下与生理学上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼部制剂、眼膏、粉末和溶液也涵盖在本发明的范围内。
压缩气体可用于分散气溶胶形式的本发明的化合物。适合于这一目的的惰性气体是氮、二氧化碳等等。
一般来说，根据预期施用方式，药学上可接受的组合物将含有按重量计约1％至约99％的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和按重量计99％至1％的合适的药物赋形剂。在一个实例中，该组合物将含有按重量计在约5％和约75％之间的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，且剩余部分是合适的药物赋形剂。
对本领域技术人员而言，制备这种剂型的实际方法是已知的，或将是明显的；例如，参见Remington’sPharmaceuticalSciences(雷明顿药学)，第18版，(MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，施用的组合物将含有治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以根据本发明的教导治疗疾病状态。
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物以治疗有效量施用，所述治疗有效量将根据多种因素变化，包括具体使用的化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长(lengthofaction)、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状态的严重性和经受治疗的宿主。本发明的化合物可以每天约0.1至约1,000mg的范围的剂量水平施用于患者。对于具有约70千克的体重的正常成年人而言，在一个实例中，剂量范围是每天每千克体重约0.01至约100mg。然而，使用的具体剂量可变。例如，剂量可依赖于许多因素，包括患者的需要、治疗的疾患的严重性和使用的化合物的药理学活性。对于具体患者，最佳剂量的确定为本领域普通技术人员所公知。
如果配制成固定剂量，这种组合产物使用在以上描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其批准的剂量范围内的其他药学活性剂。当组合制剂不合适时，可选地按顺序使用本发明的化合物和已知的药学上可接受的剂。
含有式I的化合物的代表性药物制剂在以下药物组合物的实施例中描述。
效用
式I的某些化合物已经使用在生物学实施例1中描述的测定来检测，并已确定为是PI3K抑制剂。因此，式I的化合物可用于治疗其中PI3K活性导致了疾病的病理和/或症状学的疾病、特别是癌症。例如其中PI3K活性导致其病理和/或症状学的癌症包括乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)和甲状腺癌，以及类似癌症。
用于测量PI3K活性的合适体外测定和化合物对其的抑制是已知的。通常，该测定将测量PI3K-诱导的ATP消耗。对于用于测量PI3K活性的体外测定的更多细节参见生物学实施例，实施例1，见下文。可使用如生物学实施例2、3和4(见下文)所描述的测定确定细胞活性。合适的癌症体内模型为本领域普通技术人员所知。对于体内测定的更多细节参见生物学实施例5-10，见下文。描述式I的化合物与抗癌剂组合施用的实施例描述于生物学实施例11-14，见下文。按照本文公开的实施例，以及本领域中公开的实施例，本领域普通技术人员可确定何种式I的化合物与抗癌剂的组合将对治疗癌症有效。
一般合成
本发明的化合物可通过以下描述的合成方案来制备。在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂可从商业供应商，诸如AldrichChemicalCo.(Milwaukee，Wis.)或Bachem(Torrance，Calif.)处获得，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中列出的方案来制备，所述参考文献诸如Fieser和Fieser的ReagentsforOrganicSynthesis(有机合成试剂)，第1-17卷(JohnWileyandSons，1991)；Rodd的ChemistryofCarbonCompounds(碳化合物化学)，第1-5卷和增刊(ElsevierSciencePublishers，1989)；OrganicReactions(有机反应)，第1-40卷(JohnWiley和Sons，1991)，March的AdvancedOrganicChemistry(高等有机化学)，(JohnWiley和Sons，第四版)和Larock的ComprehensiveOrganicTransformations(综合有机转化)(VCHPublishersInc.，1989)。这些方案仅示例可合成本发明的化合物的一些方法，且本领域技术人员参考本公开可进行并将提出对这些方案的各种改良。必要时，可使用常规技术分离并纯化反应的起始材料和中间体，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱以及类似技术。可使用常规方法表征这些材料，包括物理常数和色谱数据。
除非指出相反，否则本文描述的反应发生在大气压和从约-78℃到约150℃的温度范围内，在另一个实施方案中从约0℃至约125℃，且在另一个实施方案中在约室温(或环境温度)，例如约20℃下。除非另外陈述(如在氢化的情况下)，所有的反应在氮气气氛下进行。
可通过本领域技术人员所知的技术制备前药。这些技术一般修饰给定化合物中的合适的官能团。这些被修饰的官能团通过常规操作或在体内重新产生原始官能团。可根据常规方法制备本发明的化合物的酰胺和酯。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作为新型给药系统的前药)”美国化学会出版会议系列丛书的第14卷，和BioreversibleCarriersinDrugDesign(药物设计中的生物可逆载体)，EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供，这两者为所有目的通过引用并入本文。
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐在它们的结构中可具有不对称碳原子或季铵化氮原子。可通过本文描述的合成制备的式I的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体，并作为对映体和非对映体的混合物存在。该化合物还可作为几何异构体存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物和几何异构体预期属于本发明的范围。本发明的化合物中的一些可作为互变异构体存在。例如，如果出现酮或醛，分子可以烯醇形式存在；如果出现酰胺，分子可作为亚胺酸存在；且如果出现烯胺，分子可作为亚胺存在。所有这些互变异构体属于本发明的范围。特别的，咪唑-5-基和吡唑-5-基每个还可以它们各自的互变异构体形式咪唑-4-基和吡唑-3-基存在。不论使用的结构或术语为何，每个互变异构体包含在本发明的范围中。
本发明还包括式I的化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I的化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子可通过本领域公知的方法转化为N-氧化物。当式I的化合物含有诸如羟基、羧基、硫醇或含有氮原子的任何基团的基团时，这些基团可用合适的“保护基(protectinggroup)”或“保护基(protectivegroup)”保护。合适的保护基的综合列表可参见T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，JohnWiley&Sons，Inc.1991，其公开内容通过引用其整体在此并入。式I的化合物的被保护的衍生物可通过本领域公知的方法制备。
用于从外消旋混合物或立体异构体的非外消旋混合物制备和/或分开和分离单一立体异构体的方法在本领域中是公知的。例如，旋光的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员所知的方法拆分，例如通过：可例如通过结晶分离的非对映体盐或复合体的形成；经可例如通过结晶分离的非对映体衍生物的形成，一个对映体与对映体特异性试剂选择性反应(例如酶促氧化或还原)，随后分离修饰的和未修饰的对映体；或在手性环境中，例如在手性支持体(诸如具有结合的手性配体的硅石)上或存在手性溶剂时的气-液或液相色谱。应理解，如果所需的对映体通过以上描述的分离方案之一转化为另一个化学实体，则可能需要进一步的步骤以释放所需的对映体形式。可选地，可通过不对称合成使用旋光的试剂、物质、催化剂或溶剂，或通过由不对称转化将对映体转化为其他物质，来合成具体的对映体。对于富含一种特定对映体的对映体的混合物，可通过重结晶进一步富集(且伴随着收率的损失)主要成分的对映体。
此外，本发明的化合物可以未溶剂化形式存在以及用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇以及类似溶剂)溶剂化的形式存在。一般来说，就本发明的目的而言，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化的形式。
制备本发明的化合物的化学为本领域技术人员所知。事实上，可能有多于一种方法制备本发明的化合物。对于具体的实例，参见M.Barvian等人J.Med.Chem.2000，43，4606-4616；S.N.VanderWei等人J.Med.Chem.2005，48，2371-2387；P.L.Toogood等人J.Med.Chem.2005，48，2388-2406；J.Kasparec等人TetrahedronLetters2003，44，4567-4570；以及其中引用的参考文献。还参见美国早期公布US2004/0009993A1(M.Angiolini等人)，其通过引用在此并入，以及其中引用的参考文献。以下实施例阐释但不限制本发明。本文引用的所有参考文献通过引用其整体并入。
可根据方案1制备本发明的化合物，其中R1是任选地取代的烷基，R2是氢或任选地取代的烷基，R4是甲基或乙基，R6是苯基或杂芳基，它们每个用1、2、3、4或5个R9基团(如在发明概述中所定义)任选地取代，且R2是氢。
方案1
室温下，向商业上可获得的硫酸2-甲基-2-硫代假脲在溶剂(诸如水)中的溶液加入碱(诸如碳酸钠)和式10的中间体。将反应混合物搅拌过夜或更短时间。中和后，通过过滤收集11，随后真空干燥。然后，11用POCl3处理，且将反应加热至回流，持续约2h，然后真空浓缩至干燥。1可直接用于下一反应，且不用进一步纯化。
通过式1的中间体与伯胺R1NH2在溶剂(诸如水)中加热下反应，制备式2的中间体。然后，在约0℃下，2用一氯化碘在溶剂(诸如甲醇)中处理，并使其根据反应完成以生成3的需要而反应大约过夜或更短时间。完成后，残留物用丙酮研磨。然后在溶剂(诸如DMA)中，中间体3在碱(诸如三乙胺)存在时，并且在催化剂(诸如Pd(OAc)2和(+)BINAP)存在时与丙烯酸乙酯反应。将反应加热至约100℃，并使其根据反应完成以生成4的需要而反应大约过夜或更短时间。然后4通过柱色谱任选地被纯化。
通过在室温下，在碱(诸如DIPEA)存在下用DBU处理4制备5。然后将反应混合物加热回流，并反应约15h。蒸发溶剂后，残留物用丙酮研磨，并通过过滤收集以获得5。
通过在室温下，用溴化剂(诸如Br2)在溶剂(诸如DCM)中与5反应制备6。然后，将反应混合物搅拌约过夜。滤出产生的产物，然后悬浮于诸如DCM的溶剂中，并用碱(诸如三乙胺)处理。然后，用水洗涤混合物，并用干燥剂(诸如Na2SO4)干燥以产生6。
然后室温下，在溶剂(诸如DME-H2O混合物)中，在催化剂(诸如Pd(dpppf))和碱(诸如三乙胺)存在下，使用6与式R6B(OH)2的硼酸(或酯)反应，进行Suzuki偶联。将反应混合物加热回流，持续约4h。冷却至室温后，将反应混合物用水和乙酸乙酯分配。分离后，有机层用干燥剂(诸如Na2SO4)干燥以产生7。
然后，在室温下，在溶剂(诸如DCM)中，用m-CPBA并使之搅拌约4h氧化7的甲基硫基团。减压除去溶剂后，产物用式R2NH2的胺在溶剂(诸如二氧六环)中处理，并在室温下搅拌约过夜以产生式I的化合物。
可选地，可根据方案2制备本发明的化合物，其中R1是任选地取代的烷基，R4是甲基或乙基，R6是苯基或杂芳基，它们每个用1、2、3、4或5个R9基团(如在发明概述中所定义)任选地取代，且R2是氢。
方案2
通过式8的中间体与纯POCl3反应，并加热制备式9的中间体。然后，在0℃下，在溶剂(诸如水或THF)中，9用伯胺R1NH2和三乙胺处理以形成10。减压除去溶剂后，然后在0℃下，中间体10与氢化铝锂在溶剂(诸如THF)中反应。猝灭并水后处理后，除去溶剂提供晶体11，且不进一步纯化。室温下，用二氧化锰(II)在溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中处理11，过滤并除去溶剂后，提供醛12。可在回流的THF中，使用(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦烷与醛12的Wittig反应以提供共同中间体4。4可用于使用方案1描述的过程制备式I的化合物。
可根据方案3制备本发明的化合物，其中R1是任选地取代的烷基，R4是甲基或乙基，R6是苯基或杂芳基，它们每个用1、2、3、4或5个R9基团(如在发明概述中所定义)任选地取代，且R2是氢。
方案3
通过式13的中间体与伯胺R1NH2在溶剂(诸如水)中加热下反应，制备式14的中间体。然后，在约0℃下，14用一氯化碘在溶剂(诸如甲醇)中处理，并使其根据反应完成以生成15的需要而反应大约过夜或更短时间。完成后，残留物用丙酮研磨。然后，中间体15在溶剂(诸如DMA)中，在碱(诸如三乙胺)存在下，且在催化剂(诸如Pd(OAc)2和(+)BINAP)存在下与丙烯酸乙酯反应。将反应加热至约100℃，并使其根据反应完成以生成16的需要而反应大约过夜或更短时间。然后，16通过柱色谱任选地被纯化。然后，通过使用按照方案1中描述的相同反应条件由16制备式I的化合物(从由4制备5的点开始)。
可选地根据方案4制备本发明的化合物，其中R1是任选地取代的烷基，R4是甲基或乙基，R6是苯基或杂芳基，它们每个用1、2、3、4或5个R9基团(如在发明概述中所定义)任选地取代，且R2是氢。
方案4
通过式19的中间体与纯POCl3反应，并加热制备式20的中间体。然后，在0℃下，在溶剂(诸如水或THF)中，20用伯胺R1NH2和三乙胺处理以形成21。减压除去溶剂后，然后在0℃下，中间体21与氢化铝锂在溶剂(诸如THF)中反应。猝灭并水后处理后，除去溶剂提供晶体22，且不进一步纯化。室温下，用二氧化锰(II)在溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中处理22，过滤并除去溶剂后，提供醛23。在碱(诸如碳酸钾或氢氧化钠)存在下，在质子溶剂中，23与芳基乙腈的Knovenegal型缩合提供环亚胺24。水解前需要用乙酸酐对亚胺乙酰化，然后在酸的水溶液存在下加热进行水解以获得25。随后，在室温下，可用m-CPBA将25氧化成对应的砜，并用铵置换以提供I。
合成实施例
实施例1
2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
室温下，将碳酸钠(81.44g，0.768mol)和乙酰乙酸乙酯(50g，0.384mol)加入硫酸2-甲基-2-硫代假脲(Aldrich，58.74g，0.422mol)的水(1000mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜。中和至pH＝8后，通过过滤收集固体，随后真空干燥过夜以获得产物6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4(3H)-酮(57.2g，收率95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.47(bs，1H)，5.96(bs，1H)，2.47(s，3H)，2.17(s，3H)。
将POCl3(30mL)加入含有6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4(3H)-酮(19g，121.6mmol)的圆底烧瓶。将反应混合物加热回流，持续2h，然后在旋转蒸发器上浓缩至干燥。粗4-氯-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶直接用于下一反应，不用进一步纯化。
将30mL70％乙胺的水溶液加入到来自上步的4-氯-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶。将反应混合物加热至50℃，持续3h。完成后，在旋转蒸发器上真空蒸发过量的乙胺。滤出固体，并真空干燥以获得N-乙基-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(20g，收率90％)。
0℃下，将一氯化碘(26.58g，163.7mmol)以小份加入N-乙基-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(20g，121.6mmol)的甲醇溶液。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂后，残留物用丙酮研磨。通过过滤收集产物N-乙基-5-碘-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(25.2g，收率75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.37(bs，1H)，3.52(q，J＝7.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
将丙烯酸乙酯(12.23g，122.2mmol)、Pd(OAc)2(3.65g，16.25mmol)、(+)BINAP和三乙胺(24.68g，244.4mmol)加入到N-乙基-5-碘-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺的DMA(260mL)溶液中。然后将反应混合物加热至100℃，并反应过夜。蒸发溶剂后，残留物用水稀释，且水层用乙酸乙酯萃取。通过硅胶柱色谱，用6-8％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂分离产物(E)-乙基-3-(4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基)丙烯酸酯(16.8g，收率73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝16.4Hz，1H)，6.20(d，J＝16.4Hz，1H)，5.15(bs，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.54(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.37(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
室温下，将1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，18.21g，119.6mmol)加入(E)-乙基-3-(4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基)丙烯酸酯(16.8g，59.8mmol)的DIPEA溶液。然后，将反应混合物加热回流，并反应15h。蒸发溶剂后，残留物用丙酮研磨。通过过滤收集产物8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10.77g，收率77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，4.5(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
室温下，将Br2(4.79g，29.52mmol)滴加到8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(6.31g，26.84mmol)的DCM溶液。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，将固体悬浮于DCM(100mL)，并加入三乙胺(20mL)。混合物用水洗涤，并用Na2SO4干燥，然后在蒸发DCM后获得产物6-溴-8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(6.96g，收率83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，4.56(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.62(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
室温下，向6-溴-8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.765g，2.43mmol)的DME-H2O(10∶111mL)溶液加入1H-吡唑-5-基硼酸(Frontier，0.408g，3.65mmol)、与CH2Cl2络合的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dpppf)，0.198g，0.243mmol)和三乙胺(0.736g，7.29mmol)。然后，将反应混合物加热回流，并反应4h。冷却至室温后，反应混合物用水和乙酸乙酯分配。分离后，有机层用Na2SO4干燥，并通过硅胶柱色谱获得产物8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.567g，收率77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ13.3(bs，1H)，8.54(s，1H)，7.82-7.07(m，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.60(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
室温下，将MCPBA(0.176g，77％，0.785mmol)以小份加入到8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.123g，0.41mmol)的DCM(2mL)溶液。然后，将反应混合物搅拌4h。蒸发DCM后，导入二氧六环(1mL)和液氨(1mL)。反应在室温下搅拌过夜。通过硅胶柱色谱获得产物2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50.4mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.41(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；C13H14N6O的MS(EI)：271.3(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例1a.2-(氨基)-8-乙基-4-乙基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)：δ8.40(s，1H)，7.27(bs，1H)，7.00(s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，2.95(d，J＝7.20Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(m，1H)，0.24(m，2H)，0.01(m，2H)；C14H16N6O的MS(EI)：285.2(MH+)。
实施例1b.8-乙基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ8.39(s，1H)，7.60(bs，1H)，6.93(bs，1H)，4.53(bs，2H)，3.02(s，3H)，2.84(bs，3H)，1.33(bs，3H)；C14H16N6O的MS(EI)：285.3(MH+)。
实施例1c.8-乙基-2-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲基-6-(1H)吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ8.34(bs，1H)，7.25(bs，1H)，6.90(bs，1H)，4.60(dt，J＝5.2，2.2Hz，2H)，4.49(q，J＝7.20Hz，2H)，3.78(dt，J＝5.2，2.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；C15H17FN6O的MS(EI)：317.3(MH+)。
实施例1d.2-氨基-8-环戊基-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.10(s，1H)，8.42(d，1H)，7.70(s，1H)，7.20(bs，2H)，6.01(m，1H)，2.61(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.60(m，2H)；C16H18N6O的MS(EI)：311.8(M+H)。
中间体1
(E)-乙基-3-(4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基)丙烯酸酯的可选路线
将N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(75g，0.56mol)加入到硫脲(33.0g，0.43mol)的二氯甲烷悬浮液中。将混合物在回流下加热4h。除去溶剂，且残留物在5％MeOH和乙醚中结晶，获得(1E)-N’-(氨基碳硫基)-N，N-二甲基乙脒(ethanimidamide)(47.8g，收率76％)。
室温下，将(1E)-N’-(氨基碳硫基)-N，N-二甲基乙脒(47.8g，0.33mol)在碘甲烷(150mL)和THF(350mL)中的悬浮液搅拌18h。减压蒸发混合物。加入5％MeOH和乙醚后，使化合物沉淀，并通过过滤收集获得(1E)-N’-[氨基(甲基硫)甲基]-N，N-二甲基乙脒氢碘酸盐(91.0g，收率96％)。
在氮气气氛下，将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(44mL，95％Lancaster，0.34mol)加入到(1E)-N’-[氨基(甲基硫)甲基]-N，N-二甲基乙脒氢碘酸盐(73.0g，0.26mol)的无水二氯甲烷(900mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌4h，冷却至0℃，然后加入三乙胺(107mL，0.78mol)。将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，并加入H2O。用乙酸将pH调节至pH＝5.0，并用乙酸乙酯萃取，然后蒸发，并在合适的溶剂(乙酸乙酯-己烷混合物溶剂，约20％乙酸乙酯-己烷)中结晶。这在真空干燥后，获得4-甲基-2-(甲基硫)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(36.5g，收率62％)。
将4-甲基-2-(甲基硫)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(60g，0.26mol)和三氯氧磷(POCl3，320mL)的溶液在回流下加热4至5h(通过使用30％乙酸乙酯和己烷的TLC监测反应)。反应完成后，在旋转蒸发器上除去三氯氧磷。将残留物倒于冰水上，并用乙酸乙酯萃取数次。在旋转蒸发器上蒸发合并的有机层，以获得粗4-氯-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-羧酸乙酯(65g)。这一化合物不用纯化，直接使用。
0℃下，将乙胺(2.0M于THF中，0.81mol)加入到4-氯-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-羧酸乙酯(65g)的THF(1000mL)和三乙胺(110mL，0.81mol)溶液中。将这一反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上除去溶剂。加入H2O，然后混合物用乙酸乙酯萃取数次。在旋转蒸发器上除去合并的有机层中的溶剂，获得58g(收率86％)4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-羧酸乙酯。这一材料不用进一步纯化而原样使用。
将4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-羧酸乙酯(57g)的THF(1000mL)溶液加入到氢化铝锂溶液(LAH，1.0M的THF溶液，Aldrich，450mL)。将反应混合物搅拌过夜。冷却至0℃后，用H2O/THF1∶9的混合物小心地猝灭反应混合物，直到气体逸出停止，然后用H2O(500mL)稀释，并充分搅拌2h。产生的浆体用乙酸乙酯萃取数次。然后，通过硅藻土(Celite)过滤水层，并再次用乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩以获得41.0g(收率85％)淡黄色晶体[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基]甲醇，其用于下一步骤，且不用纯化。
将氧化锰(125g，1.4mol)加入[4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基]甲醇(41.0g)的氯仿(4000mL)溶液，并在室温下搅拌4h。加入更多的氧化锰，直到观察到醇化合物消失。通过硅藻土过滤反应混合物，并用一些氯仿洗涤，然后蒸发掉所有有机溶剂以获得38g(收率92％)无色固体4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-醛(carbaldehyde)，其用于下一步骤，且不用纯化。
将(乙氧基羰基亚甲基)三苯基膦烷(95％，Aldrich，85.18g，244mmol)加入到4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-醛(38g，180mmol)的THF(500mL)溶液中。将反应混合物加热回流，持续1.5h，并通过TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)监控。将反应冷却至室温，并在旋转蒸发器上浓缩。将其直接进行柱色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)以获得白色晶体(E)-乙基-3-(4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基)丙烯酸酯46.14g(收率91％)。
实施例2
2-氨基-6-溴-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(Aldrich，100g，0.696mol，1当量)、乙胺(70％乙胺的水溶液，Lancaster，625mL)，625mLH2O和125mLTEA(0.889mol，1.28当量)按顺序加入装有顶置式搅拌器(overheadstirrer)的3L三颈烧瓶中。将混合物在回流下搅拌并加热20h，在此时间内使反应均匀进行。使反应冷却至室温。在旋转蒸发器上除去易挥发的乙胺。形成沉淀。使含沉淀的水混合物在室温下静置2h，然后过滤。真空干燥后，获得106g(收率100％)无色固体2-氨基-6-乙基氨基嘧啶。这一材料原样用于以下反应。
15℃下，将ICl(115.0g，0.71mol)以小份加入到2-氨基-6-乙基氨基嘧啶(98g，0.64mol)的甲醇(1.6L)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌3h(通过LC/MS监测)。通过旋转蒸发器蒸发溶剂后，残留物用丙酮研磨。通过真空过滤和干燥获得盐酸2-氨基-6-乙基氨基-4-碘嘧啶(188.5g，单独的收率93％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.58(q，2H)，2.14(s，3H)，1.11(t，3H)；C7H11N4ClI的MS(EI)：279.1(MH+)。
将盐酸2-氨基-6-乙基氨基-4-碘嘧啶(188.5g，0.60mol)、丙烯酸乙酯(221mL，2.0mol)、三乙胺(285mL，2.0mol)、DMF(1.3L)和四(三苯基膦)合钯(0)(Pd(PPh3)4，31.3g，0.027mol)加入到装有顶置式机械搅拌器的三颈圆底烧瓶。将反应混合物加热到95℃，并搅拌3h(通过LC/MS监测)。反应完成后，将反应混合物蒸发至约原体积的1/10，并用500mL乙酸乙酯和1000mL水分配。水层用乙酸乙酯萃取5次。蒸发乙酸乙酯后，通过在丙酮中重结晶获得(E)-3-(2-氨基-4-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(100g，收率67％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(dd，J1＝16.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，6.20(dd，J1＝16Hz，J2＝4Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51(q，J＝7.6Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.3(t，J＝7.2Hz，3H)，1.2(t，J＝7.6Hz，3H)。C12H18N4O2的MS(EI)：251.3(MH+)。
将(E)-3-(2-氨基-4-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(4.50g，18.0mmol)加入到DBU(10.95g，4.0当量)，并将混合物加热至165℃，然后搅拌24h。此后，将混合物冷却至70℃，随后加入H2O(20mL)以沉淀出晶体，并在室温下搅拌1h。收集晶体，并用H2O和丙酮洗涤，然后真空干燥以获得2.70g淡黄棕色固体2-氨基-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(收率73.5％)LC/MS：C10H12N4O的计算值(204.2)。实测值：205.31(M+1)；HPLC分析纯度：98.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.9(d，1H)，7.20(bs，2H)，6.20(m，1H)，4.20(q，2H)，2.50(s，3H)，1.20(t，3H)；C10H12N4O的MS(EI)：205.11(MH+)。
将2-氨基-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.70g，13.2mmol)加入到二氯甲烷(100mL)，然后缓慢加入溴(0.75mL，1.10当量)。将这一反应混合物在室温下搅拌3h。此后，溶剂被真空蒸发掉近80％反应混合物的体积，然后加入丙酮以获得3.54g棕黄色固体2-氨基-6-溴-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。LC/MS：C10H11BrN4O的计算值(283.12)。实测值：285.15(M+2)。HPLC分析纯度：97.7％。
实施例3
2-氨基-4-甲基-8-(甲基乙基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
室温下，将ICl(40.0g，246mmol)以小份加入到N-异丙基-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(44.6g，224mmol，使用与实施例1中描述的类似方案制备)的400mL甲醇粗溶液。然后，将反应混合物搅拌3h，通过LC/MS监测。通过旋转蒸发器蒸发溶剂后，残留物用丙酮研磨以获得5-碘-N-异丙基-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.37(brm，1H)，4.47(m，1H)，2.78(s，3H)，2.67(s，3H)，1.41(d，J＝6.4，6H)。
将5-碘-N-异丙基-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(8.1g，26.2mmol)、丙烯酸乙酯(5.24g，52.4mmol)、三乙胺(10.6g，105mmol)、醋酸钯(II)(1.17g，5.23mmol)和三(o-甲苯基)膦(1.59g，5.23mmol)按顺序加入到于压力管中的10.8mLDMA，并密封。将反应混合物加热至100℃，并使之搅拌过夜。通过短的二氧化硅塞过滤，用ACN洗涤，猝灭反应。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯稀释，然后用10％LiCl水溶液，随后水和盐水萃取。应注意，萃取必须除去所有的DMA，使得在色谱中拆分。样品通过硅胶柱色谱使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并浓缩以获得2.5g(收率34％)黄色/橙色油状(2E)-3-[4-(异丙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基]丙烯酸乙酯。
将(E)-3-(4-(异丙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(2.5g，8.46mmol)通过温和加热溶解于乙酸中。将样品装入微波反应器，在180℃，300W和200PSI下持续6h。产物通过硅胶柱色谱，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化。合并所需的级分并浓缩成黄色粉末8-异丙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.20g，收率57％)，然后将其在高真空下干燥过夜。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝9.6，1H)，6.58(d，J＝9.6，1H)，5.84(brs，1H)，2.65(s，3H)，2.63(s，3H)，1.63(d，J＝6.8，6H)。
将8-异丙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5.38g，21.59mmol)溶解于100mLDCM。将m-CPBA(13.97g，64.78mmol)加入到搅拌的溶液中。使得反应在室温下搅拌2.5h。LCMS表明反应已经完成。样品用300mLDCM和300mLK2CO3稀释，当加入碱时，形成白色沉淀，其溶解于过量的H2O。有机层进一步用H2O和盐水萃取，然后用Na2CO3干燥。蒸发溶剂以获得淡黄色油状产物8-异丙基-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(6.0g，收率99％)，其直接用于下一反应。
在350mL的压力管中，将8-异丙基-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(约3.0g)溶解于50mLTHF。搅拌，同时将NH3(g)通入溶液起泡，持续1.5分钟。观察到在约120秒内从淡黄色到橄榄绿的颜色变化。将管密封，并在室温下搅拌过夜。形成沉淀。将反应混合物(包括沉淀)浓缩至接近干燥，过滤并用少量冷THF洗涤，获得2.88g2-氨基-8-异丙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
0℃下，将溴(4.21g，26.39mmol)加入到溶解于80mLDCM的2-氨基-8-异丙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.88g，13.19mmol)的溶液中。将反应容器移出冰浴，并使之在室温下反应过夜。LCMS表明起始材料完全转化为产物。蒸发样品以除去DCM和过量的溴。将橙色固体稀释于乙酸乙酯中，并用10％NaHSO3、H2O和盐水萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥，产生淡黄色粉末2-氨基-6-溴-8-异丙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.2g，收率56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，5.83(m，1H)，5.69(brs，2H)，2.60(s，3H)，1.58(d，J＝6.8，6H)。
在350mL压力管中，将2-氨基-6-溴-8-异丙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.50g，5.05mmol)、1H-吡唑-3-基硼酸(1.12g，10.09mmol)、K2CO3(336mg，15.1mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(583mg，0.0504mmol)溶解于50mL二氧六环和5mLH2O中。将该管密封，加热至100℃，并使之反应过夜。观察到颜色变化。LCMS表明没有起始材料。通过针筒式滤器过滤样品，并蒸发至干燥。将化合物溶解于乙酸乙酯，并在己烷中研磨。通过HPLC测定淡黄色粉末2-氨基-8-异丙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(195mg，收率13.7％)的纯度为98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.97(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.60(brs，1H)，7.21(s，2H)，6.94(s，1H)，5.86(brs，1H)，2.50(m，6H)，1.54(s，3H)，C14H16N6O的MS(EI)：285.0(MH+)。
实施例4
室温下，将3-氯过苯甲酸(0.565g，3.27mmol)加入到6-溴-8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.308g，0.980mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中。30分钟后，反应用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3，随后用盐水洗涤两次。将有机相分离，并用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯沉淀，以获得黄色固体8-乙基-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(302mg，收率89％)。
将异丙胺(709.9mg，12.0mmol，54当量)加入到搅拌的(76.5mg，0.221mmol)的1.5mLCH2Cl2溶液中。将反应在室温下搅拌15h。反应用CH2Cl2稀释，并用2NNaOH、H2O和盐水萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用制备型HPLC纯化粗材料。冻干含有产物的级分，获得19.9mg6-溴-8-乙基-2-(异丙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(收率27.6％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.48(bd，2H)，4.18(bs，1H)，2.52(s，3H)，1.62(bs，3H)，1.29(m，9H)，C13H17BrN4O的MS(EI)：325.2(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例4b.6-溴-2-(叔丁基氨基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8h)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，5.47(bs，1H)，4.48(m，2H)，2.50(s，3H)，1.58(bs，3H)，1.49(s，9H)，C14H19BrN4O的MS(EI)：339.2(MH+)
实施例4c.6-溴-2-(环戊基氨基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，5.89(bs，1H)，4.49(bd，2H)，2.51(s，3H)，2.07(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.31(t，3H)，C15H19BrN4O的MS(EI)：351.2(MH+)
实施例4d.6-溴-2-(环己基氨基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，5.41(bs，1H)，4.47(bd，2H)，3.84(bs，1H)，2.51(s，3H)，2.05(d，J＝12.4Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.64(brm，4H)，1.39(m，2H)，1.30(m，3H)，C16H21BrN4O的MS(EI)：365.2(MH+)
实施例4e.6-溴-8-乙基-4-甲基-2-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，6.22(bs，1H)，4.48(q，J＝6.4Hz，2H)，3.74(t，J＝4.4Hz，1H)，3.57(q，J＝4.8Hz，3H)，2.98(bs，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，2H)，C16H22BrN5O的MS(EI)：396.2(MH+)
实施例4f.6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(3-吗啉基-4-基丙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，6.23(bs，1H)，4.47(bs，1H)，3.75(m，4H)，3.57(m，2H)，2.52(m，4H)，2.48(m，2H)，1.82(m，2H)，1.28(s，3H)，C17H24BrN5O的MS(EI)：410.2(MH+)
实施例4g.6-溴-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.26(bs，1H)，4.47(m，2H)，3.54(m，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.50(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，C15H22BrN5O的MS(EI)：369.2(MH+)
实施例4h.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，6.39(d，J＝9.2Hz，1H)，5.31(bs，1H)，2.54(s，3H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，3.52(q，J＝6.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.15(m，6H)；C12H16N4O的MS(EI)：233.2(MH+)。
实施例4j.6-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.83(bt，J＝8.0Hz，1H)，4.34(q，J＝8.0Hz，2H)，3.42(q，J＝4.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.45(t，J＝4.0Hz，2H)，1.83(s，6H)，1.20(t，J＝8.0Hz，3H)；C14H20BrN5O的MS(EI)：354.3(M+)。
实施例4k.6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，6.66(bs，1H)，5.83(sept，J＝6.8Hz，1H)，3.54(dq，J＝12.8，7.6Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；C13H17BrN4O的MS(EI)：324.9(M+)。
实施例4m.6-溴-8-乙基-4-甲基-2-吗啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，4.45(q，J＝6.8Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.79(s，3H)，2.55(s，3H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H)；C14H17BrN4O2的MS(EI)：355.1(M2H+)。
实施例4n.6-溴-8-乙基-4-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.32(m，5H)，5.86(bs，1H)，4.68(s，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)；C17H17BrN4O的MS(EI)：375.1(M2H+)。
实施例4p.6-溴-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，5.71(bs，1H)，4.48(bs，2H)，3.54(q，J＝6.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.16(m，6H)；C12H15BrN4O的MS(EI)：311.9(MH+)。
实施例5
2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将Pd(dppf)二氯甲烷加和物(0.077g，0.095mmol)加入到6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.154g，0.474mmol)、2-噻吩硼酸(0.079g，0.616mmol)和三乙胺(165μL，1.19mmol)的10∶1DME∶水(1.5mL)的悬浮液中。将反应加热至100℃。5h后，将反应冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，并真空浓缩。将残留物在SiO2(3∶2己烷∶乙酸乙酯)上纯化以获得淡黄色固体2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(28mg，收率18％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.60(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，5.93(bsept，1H)，5.13(bs，1H)，3.54(pent，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.66(d，J＝6.8Hz，6H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)；C17H20N4OS的MS(EI)：329.0(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例5a.2-(乙基氨基)-6-呋喃-2-基-4-甲基-8-(1-甲基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，7.81(s，1H)，7.47(t，J＝2Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，5.92(bsept，1H)，5.25(bs，1H)，3.53(dq，J＝12.5，7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；C17H20N4O2的MS(EI)：313.1(MH+)。
实施例5b.2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(bs，1H)，5.93(bs，1H)，5.44(bs，1H)，3.55(dq，J＝12.8，6.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，6H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)；C16H20N6O的MS(EI)：313.3(MH+)。
实施例5c.2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，MeOH-d4∶TFA-d，10∶1)：δ8.59(s，1H)，8.07(s，1H)，7.30(s，1H)，3.59(q，J＝8.0Hz，2H)，2.88(s，3H)，1.28(t，J＝8.0Hz，3H)；C13H14N6O的MS(EI)：271.0(MH+)。
实施例5e.8-环戊基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.80(s，1H)，7.59(s，1H)，6.916(s，1H)，5.95(m，1H)，2.35(bs，2H)，1.95(bs，2H)，1.73(bs，2H)，1.61(bs，2H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)，C18H22N6O的MS(EI)：339.1(MH+)
实施例5f.6-(2，4-二氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，2H)，7.52(m，1H)，6.85(m，2H)，5.38(bs，1H)，4.48(m，2H)，3.56(m，2H)，2.57(s，3H)，1.39(m，6H)；C18H18F2N4O的MS(EI)：345.1(MH+)。
实施例5g.6-(3-氯-4-氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(s，2H)，7.57(m，1H)，7.19(m，1H)，5.41(bs，1H)，4.45(bs，2H)，3.58(m，2H)，2.59(m，3H)，1.36(m，6H)；C18H18ClFN4O的MS(EI)：361.0(MH+)。
实施例5h.6-(2，4-二氯苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.42(d，1H)，7.38(m，2H)，5.38(bs，1H)，4.42(m，2H)，3.59(m，2H)，2.56(s，3H)，1.24(m，6H)；C18H18Cl2N4O的MS(EI)：377.0(M+)，379.0(M+2)
实施例5i.6-(3，4-二氟苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.59(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，1H)，5.39(bs，1H)，4.46(m，2H)，3.58(m，2H)，2.59(s，3H)，1.27(m，6H)；C18H18F2N4O的MS(EI)：345.1(MH+)。
实施例5j.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[4-(苯氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.63(d，2H)，7.39(t，2H)，7.16(t，1H)，7.04(d，4H)，5.38(bs，1H)，4.47(m，2H)，3.57(m，2H)，2.59(s，3H)，1.26(m，6H)；C24H24N4O2的MS(EI)：401.1(MH+).
实施例5k.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-萘-1-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(d，2H)，7.80(s，1H)，7.73(d，1H)，7.48(m，4H)，539(bs，1H)，4.55(bs，2H)，3.59(m，2H)，2.54(s，3H)，1.37(m，6H)；C22H22N4O的MS(EI)：359.1(MH+)。
实施例5m.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(m，3H)，7.56(m，2H)，5.59(bs，1H)，4.47(d，2H)，3.51(m，2H)，2.58(s，3H)，1.30(m，6H)；C19H19F3N4O的MS(EI)：377.1(MH+)。
实施例5n.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.64(dd，J＝3.60，1.20Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.20，1.20Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.78，3.60Hz，2H)，3.54(qn，2H)，2.62(s，3H)，1.30(m，6H)；C16H18N4OS的MS(EI)：315.0(MH+)。
实施例5p.6-(3-氯苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.34(m，2H)，5.39(bs，1H)，4.43(m，2H0，3.57(m，2H)，2.59(s，3H)，1.32(m，6H)；C18H19ClN4O的MS(EI)：343.0(MH+)。
实施例5q.6-(4-氯苯基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.62(dd，2H0，7.40(dd，2H)，5.38(bs，1H)，4.47(m，2H)，3.58(m，2H)，2.59(s，3H)，1.39(m，6H)；C18H19ClN4O的MS(EI)：343.0(MH+)。
实施例5r.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(m，3H)，7.63(dd，2H)，5.39(bs，1H)，4.51(m，2H)，3.58(m，2H)，2.58(s，3H)，1.33(m，6H)；C19H19F3N4O的MS(EI)：343.0(MH+)。
实施例5s.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(dd，J＝2.10，0.90Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.52(dd，J＝3.90，1.20Hz，1H)，7.35(qr，1H)，5.33(bs，1H)，4.52(qr，2H)，3.54(m，2H)，2.58(s，3H)，1.28(m，6H)；C16H18N4OS的MS(EI)：315.0(MH+)。
实施例5t.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.52(s，1H)，6.93(s，1H)，5.38(bs，1H)，4.58(qr，2H)，3.57(m，2H)，2.61(s，1H)，2.33(s，1H)，1.60(s，3H)；C17H20N4OS的MS(EI)：329.0(MH+)。
实施例5u.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.38(d，1H)，6.99(m，1H)，5.35(bs，1H)，4.51(qr，2H)，3.57(m，2H)，2.58(s，3H)，2.22(s，3H)，1.32(m，6H)；C17H20N4OS的MS(EI)：329.0(MH+)。
实施例5v.2-[8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙酯：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.38(d，1H)，6.22(m，2H)，5.29(bs，1H)，4.41(m，2H)，3.57(m，2H)，2.56(s，3H)，1.41(s，9H)，1.22(m，6H)；C21H27N5O3的MS(EI)：398.0(MH+)。
实施例5w.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡咯-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ11.1(bs，1H)，7.99(s，1H)，6.85(d，1H)，6.62(d，1H)，6.29(d，1H)，5.28(bs，1H)，4.57(m，2H)，3.56(m，2H)，2.61(s，3H)，1.35(m，6H)；C16H19N5O的MS(EI)：298.1(MH+)。
实施例5x.8-乙基-2-(乙基氨基)-6-呋喃-3-基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.83(s，1H)，7.43(s，1H)，6.76(s，1H)，5.37(bs，1H)，4.52(m，2H)，3.58(m，2H)，2.61(s，3H)，1.30(m，6H)；C16H18N4O2的MS(EI)：299.1(MH+)。
实施例5y.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，7.98(d，1H)，7.96(d，1H)，7.35(m，5H)，5.39(s，2H)，5.35(bs，1H)，4.52(m，2H)，3.58(m，2H)，2.62(s，3H)，1.35(m，6H)；C22H24N6O的MS(EI)：389.3(MH+)。
实施例5z.6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，7.24(s，1H)，5.43(bs，1H)，4.47(bs，2H)，3.56(m，2H)，2.58(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)，1.29(m，6H)；C17H21N5O2的MS(EI)：328.1(MH+)。
实施例5aa.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.62(s，1H)，6.65(d，1H)，5.43(bs，1H)，4.58(m，2H)，3.59(m，2H)，2.62(s，3H)，1.38(m，6H)；C15H18N6O的MS(EI)：299.1(MH+)。
实施例5bb.8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.63(d，1H)，6.73(d，1H)，5.62(bs，1H)，4.58(m，2H)，4.30(m，2H)，2.74(s，3H)，1.35(t，3H)；C15H15F3N6O的MS(EI)：353.0(MH+)。
实施例5cc.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，7.98(s，1H)，7.43(s，1H)，7.22(s，1H)，5.56(bs，1H)，4.58(bs，2H)，2.72(s，3H0，1.36(m，6H)；C15H17N5OS的MS(EI)：316.0(MH+)。
实施例6
6-联苯-4-基-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶(pyridimidiN)-7(8H)-酮
将2-乙基氨基-6-溴-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，0.194mmol)、K2CO3(81.0mg，3.0当量)、联苯硼酸(17.8mg，1.5当量)和Pd(PPh3)4(10mol％，225mg)加入到二氧六环/H2O(10mL/3mL)。将反应加热到95℃，并搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)以及H2O(10mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)在有机层和水层之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发以获得6-联苯-4-基-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(48.42mg，收率65％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.74(m，2H)，7.60(m，4H)，7.42(m，2H)，7.38(m，1H)，4.50(q，2H)，3.60(q，2H)，2.60(s，3H)，1.30(m，6H)；C24H24N4O的MS(EI)：385.1(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例6a.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[4-(甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.60(d，2H)，6.96(d，2H)，4.50(q，2H)，3.82(s，3H)，3.58(q，2H)，2.58(s，3H)，1.30(m，6H)；C19H22N4O2的MS(EI)：339.1(MH+)。
实施例6b.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[2-(甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.60(d，2H)，6.96(d，2H)，4.50(q，2H)，3.80(s，3H)，3.58(q，2H)，2.50(s，3H)，1.30(m，6H)；C19H22N4O2的MS(EI)：339.1(MH+)。
实施例6c.6-[2，4-双(甲氧基)苯基]-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.30(s，1H)，6.60(m，2H)，4.50(q，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.45(q，2H)，2.50(s，3H)，1.30(m，6H)；C20H24N4O3的MS(EI)：369.1(MH+)。
实施例6d.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-[3-(甲氧基)苯基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.60(d，2H)，6.96(d，2H)，4.50(q，2H)，3.80(s，3H)，3.58(q，2H)，2.50(s，3H)，1.30(m，6H)；C19H22N4O2的MS(EI)：339.1(MH+)。
实施例6e.8-(5-氯-2-噻吩基)-8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.38(d，2H)，6.96(d，2H)，4.50(q，2H)，3.58(q，2H)，2.60(s，3H)，1.30(m，6H)；C16H17ClN4OS的MS(EI)：349.2(MH+)。
实施例6f.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-嘧啶-5-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，9.16(s，1H)，8.23(s，1H)，8.00(m，1H)，4.38(q，2H)，3.40(q，2H)，2.50(s，3H)，1.30(m，6H)；C16H18N6O的MS(EI)：311.3(MH+)。
实施例6g.8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.42(d，1H)，7.98(s，1H)，7.60(t，1H)，4.50(q，2H)，3.58(q，2H)，2.60(s，3H)，1.30(m，6H)；C17H18FN5O的MS(EI)：328.3(MH+)。
实施例6h.8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(1H-吲哚-6-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.2(s，1H)，7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(s，2H)，7.38(s，1H)，6.50(s，1H)，4.40(q，2H)，3.40(q，2H)，2.42(s，3H)，1.30(m，6H)；C20H21N5O的MS(EI)：348.3(MH+)。
实施例6i.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(5-苯基-2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，4.40(q，2H)，3.40(q，2H)，2.42(s，3H)，1.30(m，6H)；C22H22N4OS的MS(EI)：391.3(MH+)。
实施例6j.8-乙基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.46(m，5H)，5.41(bs，1H)，4.50(q，J＝6.8Hz，2H)，3.60(m，2H)，2.57(s，3H)，1.30(m，6H)；C18H20N4O的MS(EI)：309.2(MH+)。
实施例6k.8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(3-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.46-7.02(m，4H)，5.41(bs，1H)，4.51(q，J＝6.4Hz，2H)，3.55(q，J＝6.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.34(t，J＝6.80Hz，3H)，1.29(t，J＝6.40Hz，3H)；C18H19FN4O的MS(EI)：327.3(MH+)。
实施例6m.8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(2-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.52-7.12(m，4H)，5.33(bs，1H)，4.49(q，J＝6.8Hz，2H)，3.53(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.34(t，J＝7.20Hz，3H)，1.28(t，J＝6.80Hz，3H)；C18H19FN4O的MS(EI)：327.3(MH+)。
实施例6n.8-乙基-2-(乙基氨基)-6-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.66-7.08(m，4H)，5.30(bs，1H)，4.52(q，J＝6.4Hz，2H)，3.54(q，J＝6.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.34(t，J＝6.80Hz，3H)，1.29(t，J＝6.40Hz，3H)；C18H19FN4O的MS(EI)：327.3(MH+)。
中间体2
室温下，将3-氯过苯甲酸(1.78g，10.4mmol)加入到6-溴-4-甲基-8-(1-甲基乙基)-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.33g，4.14mmol，使用与实施例1中描述的过程近似的过程制备)的二氯甲烷(30.0mL)溶液。1后，反应用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用饱和NaHCO3，随后用盐水洗涤两次。将有机相分离，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷沉淀，以提供对应的砜(1.31g，收率93％)，其为灰白色固体。
实施例8
2-氨基-4-甲基-8-(苯基甲基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将三乙胺(3.4mL，24.6mmol)加入到2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(Aldrich，1.77g，12.3mmol)和苄胺(1.98g，18.5mmol)的无水二氧六环(20mL)悬浮液。将反应加热至80℃，并使之进行12h。当冷却至室温时，形成白色沉淀，其通过真空过滤收集。将固体在丙酮∶己烷中重结晶以获得白色固体N4-苄基-6-甲基嘧啶-2，4-二胺(2.33g，收率89％)。
0℃下，将碘(3.04g，12.0mmol)加入到N4-苄基-6-甲基嘧啶-2，4-二胺(2.33g，10.9mmol)的无水MeOH(50mL)溶液。使得反应升至室温，过夜。12小时后，加入额外的0.5当量的碘，并将反应升至50℃。四小时后，将反应冷却至室温，并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用10％NaHSO3(200mL)洗涤。分离水相，并用乙酸乙酯(200mL)再次洗涤。合并有机相，用盐水洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩以获得产物N4-苄基-5-碘-6-甲基嘧啶-2，4-二胺(3.14g，收率85％)。
将三乙胺(7.60mL，54.5mmol)加入到N4-苄基-5-碘-6-甲基嘧啶-2，4-二胺(3.14g，10.9mmol)、丙烯酸乙酯(3.55mL，32.7mmol)和Pd(PPh3)4(629mg，0.545mmol)的无水DMF(20mL)悬浮液中。将反应在氮气下加热至95℃。24h后，使得反应冷却至室温，并真空浓缩。将残留物倾入10％LiCl溶液，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。分离有机相，并用盐水洗涤，分离并用Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，并在SiO2(3∶2二氯甲烷∶乙酸乙酯)上纯化以获得淡黄色固体(E)-乙基-3-(2-氨基-4-(苄基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸酯(0.954g，收率28％)。
将2-氨基-4-甲基-8-(苯基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.83mL，12.2mmol)加入装有(E)-乙基-3-(2-氨基-4-(苄基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸酯(0.954g，3.05mmol)的烧瓶中，并将反应在氮气气氛和160℃下回流。20小时后，将反应冷却至室温，并真空浓缩。在SiO2(1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯)上纯化获得灰白色固体产物(0.508g，收率62％)。
0℃下，将溴(72μL，1.40mmol)加入到2-氨基-4-甲基-8-(苯基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.340g，1.27mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中。1小时内，使反应升至室温，并且通过真空过滤收集产生的沉淀以在干燥后获得2-氨基-6-溴-4-甲基-(8-苯基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.435g，收率99％)。将黄色固体用于下一步骤，且不用进一步纯化。
将10∶1二氧六环和水的溶液(11mL)加入到装有2-氨基-6-溴-4-甲基-(8-苯基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.435g，1.27mmol)、1H-吡唑-5-硼酸(0.284g，2.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.073mg，0.063mmol)和K2CO3(0.527g，3.81mmol)的烧瓶中。烧瓶用氮气吹扫，并安装回流冷凝器，然后加热至110℃。12h后，将反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水洗涤。将水相酸化至pH1.0，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。合并有机相，然后用盐水洗涤，分离并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯沉淀，以获得黄色固体2-氨基-4-甲基-8-(苯基甲基)-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.062g，收率15％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.10(bs，1H)，12.93(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.76(bs，1H)，7.51(bs，1H)，7.28(m，5H)，6.97(s，1H)，5.55(s，2H)，2.55(bs，3H)；C18H16N6O的MS(EI)：333.1(MH+)。
实施例9
2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将3∶1二氧六环和水的溶液(4mL)加入到装有上面的2-氨基-6-溴-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.140g，0.495mmol)、4-甲基噻吩-3-硼酸(0.140g，0.989mmol)、Pd(PPh3)4(0.057mg，0.050mmol)和K2CO3(0.205g，1.48mmol)的烧瓶中。烧瓶用氮气吹扫，并安装回流冷凝器，然后加热至100℃。12h后，将反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(70mL)稀释，然后用水洗涤。分离水相，并用额外量的乙酸乙酯(70mL)洗涤。合并有机相，然后用盐水洗涤，分离并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在SiO2(1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯)上纯化以获得灰白色固体2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.081g，收率55％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.84(s，1H)，7.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.19(m，3H)，4.32(q，J＝8.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.11(bs，3H)，1.19(t，J＝8.0Hz，3H)；C15H16N4OS的MS(EI)：301.1(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例9a.2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.51(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，5.21，(bs，2H)，4.48(q，J＝6.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N4OS的MS(EI)：287.0(MH+)。
实施例9b.2-氨基-8-乙基-6-呋喃-3-基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.49(t，J＝1.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，5.19，(bs，2H)，4.48(q，J＝6.8Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N4O2的MS(EI)：271.1(MH+)。
实施例9c.2-氨基-6-(3，5-二甲基异唑-4-基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(s，1H)，5.27，(bs，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)；C15H17N5O2的MS(EI)：300.1(MH+)。
实施例9d.2-氨基-8-乙基-6-异唑-4-基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.36(s，1H)，8.71(s，1H)，7.91(s，1H)，5.30，(bs，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)；C13H13N5O2的MS(EI)：272.0(MH+)。
实施例9e.2-氨基-8-乙基-6-呋喃-2-基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.48(d，J＝0.8Hz，1H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.6，2.0Hz1H)，5.21，(bs，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)；C14H14N4O2的MS(EI)：271.0(MH+)。
实施例9f.5-(2-氨基-8-乙基-4-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)噻吩-2-腈：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，5.33，(bs，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)；C15H13N5OS的MS(EI)：312.0(MH+)。
实施例9g.2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H)吡唑-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.88(s，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，2H)，7.10(bs，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；C13H14N6O的MS(EI)：271.0(MH+)。
实施例9h.2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，7.94(d，J＝3.2Hz，1H)，7.46(d，J＝3.2Hz，1H)，5.34(bs，2H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；C13H13N5OS的MS(EI)：288.0(MH+)。
实施例9i.2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(s，1H)，7.20(bs，2H)，6.816.11(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)，6.02(t，J＝3.2Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.52(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；C15H17N5O的MS(EI)：284.1(MH+)。
实施例9j.2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，5.24(bs，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)，C16H16N4O的MS(EI)：281.2(MH+)
实施例9k2-氨基-8-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，5.17(bs，2H)，4.47(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.60(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)，C17H18N4O2的MS(EI)：311.2(MH+)
实施例9m2-氨基-8-乙基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(m，1H)，7.36(m，2H)，7.01(m，2H)，5.20(bs，2H)，4.45(m，2H)，3.82(s，3H)，2.56(s，3H)，1.31(m，3H)，C17H18N4O2的MS(EI)：311.2(MH+)
实施例9n2-氨基-6-(4-氯苯基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，5.23(bs，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，C16H15ClN4O的MS(EI)：315.1(MH+)
实施例9p2-氨基-6-(3-氯苯基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.35(m，2H)，5.25(bs，2H)，4.46(q，J＝5.6Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)，C16H15ClN4O的MS(EI)：315.1(MH+)
实施例9q2-氨基-6-(2-氯苯基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.67(m，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，1H)，7.333(m，1H)，5.22(bs，2H)，4.46(q，J＝6.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，C16H15ClN4O的MS(EI)：315.1(MH+)
实施例9r2-氨基-6-(2，4-二氯苯基)-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.67(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，1H)，5.24(bs，2H)，4.45(q，J＝6.8Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，C16H14Cl2N4O的MS(EI)：349.1(MH+)
实施例9t2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.85-7.13(m，5H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N4OS的MS(EI)：287.1(MH+)。
实施例9u2-氨基-8-乙基-6-(4-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(s，1H)，7.76-7.22(m，6H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；C16H15FN4O的MS(EI)：299.2(MH+)。
实施例9v2-氨基-8-乙基-6-(3-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.61-7.44(m，3H)，7.29(bs，2H)，7.20-7.15(m，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；C16H15FN4O的MS(EI)：299.2(MH+)。
实施例9w2-氨基-8-乙基-6-(2-氟苯基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，7.50-7.23(m，6H)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)；C16H15FN4O的MS(EI)：299.2(MH+)。
实施例9x3-(2-氨基-8-乙基-4-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95-7.55(m，3H)，7.28(bs，1H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.58(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)；C18H18N4O3的MS(EI)：339.2(MH+)。
实施例9y2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-嘧啶-5-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.65-7.30(m，5H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N6O的MS(EI)：283.2(MH+)。
实施例10
2-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-5-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将氢氧化钾(0.139g，2.48mmol)的无水乙醇(3.0mL)溶液加入到装有4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-醛(0.229g，1.08mmol，使用与描述用于中间体1的过程相似的过程制备)和2-(1H-咪唑-5-基)乙腈(0.174g，162mmol)的压力管中，并加热至70℃。12h小时后，使反应冷却至室温，并真空浓缩，获得固体8-乙基-6-(1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-亚胺。将产物用于下一步骤，且不用进一步纯化。
将乙酸酐(15.0mL)加入到装有粗8-乙基-6-(1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-亚胺的烧瓶中，并加热至100℃。30分钟后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。然后用6NHCl(16mL)处理乙酰化的残留物，并加热至95℃，持续30分钟，然后转移至大烧瓶中。0℃下，加入NaHCO3的饱和溶液(150mL)至约pH＝8.0。水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤三次，并合并有机层，然后用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。滤掉干燥剂，然后将有机层真空浓缩以获得粗8-乙基-6-(1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其用于下一步骤，且不用进一步纯化。
室温下，将3-氯过苯甲酸(0.299g，1.73mmol)加入到粗8-乙基-6-(1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.260g，0.866mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液。1.5h后，反应用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3，随后用盐水洗涤两次。分离有机相，并用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。对应的砜用于以下步骤，且不用进一步纯化。
0℃下，将浓氢氧化铵水溶液(400μL)加入到砜的二氧六环(10mL)溶液中。将反应烧瓶密封，并在静置过夜后，使之升至室温。将反应真空浓缩，并在反相HPLC(乙腈∶水0.1％TFA，20-60％梯度)上纯化。收集含有产物的级分，并浓缩至一半体积，并倾入饱和NaHCO3(50mL)。水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤三次(trice)，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用二氯甲烷和乙酸乙酯研磨以获得淡黄色固体2-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-5-基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(29mg，收率12％)：1HNMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ8.52(bs，1H)，7.88(bs，1H)，7.76(s，1H)，4.30(q，J＝6.8Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)；C13H14N6O的MS(EI)：271.0(MH+)。
实施例11
2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将三甲基硅烷基乙炔(1.44mL，10.2mmol)加入到装有在三乙胺(20mL)中的上面的2-氨基-6-溴-8-乙基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.58g，5.59mmol)、CuI(0.053g，0.279mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.211g，0.279mmol)的压力管。将压力管在氮气下密封，并加热至50℃，96h。将反应冷却至室温，并倾入NaHCO3的饱和溶液(150mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)洗涤四次。合并有机层，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在SiO2(2∶1，二氯甲烷∶乙酸乙酯)上纯化以获得灰白色固体2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.09g，收率65％)。
将碳酸钾(1.00g，7.28mmol)加入到装有在无水甲醇(15mL)中的2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.09g，3.64mmol)的烧瓶中。室温下，将反应在氮气下搅拌16h。将反应浓缩至一半体积，并通过真空过滤收集黄色沉淀以获得2-氨基-8-乙基-6-乙炔基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
将无水DMF(5.0mL)加入到装有2-氨基-8-乙基-6-乙炔基-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.204g，0.894mmol)、叠氮化钠(0.070g，1.07mmol)和氯化铵(0.057g，1.07mmol)的烧瓶中。将反应在氮气下盖住，并加热至120℃。48h后，将反应冷却至室温，并真空浓缩。残留物在反相HPLC(乙腈∶水0.1％TFA，20-60％梯度)上纯化。收集含有产物的级分，并浓缩至一半体积，然后倾入饱和NaHCO3(50mL)。水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤三次(trice)，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用二氯甲烷和乙酸乙酯研磨以获得淡黄色固体2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(14mg，收率6％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55(bs，1H)，8.41(bs，1H)，7.32(bs，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；C12H13N7O的MS(EI)：272.0(MH+)。
实施例12
2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-四唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将碳酸钾(0.539g，3.90mmol)加入到上面的4-(乙基氨基)-6-甲基-2-(甲基硫)嘧啶-5-醛(0.413g，1.95mmol)和丙二腈(0.194g，2.93mmol)的无水乙醇(15.0mL)悬浮液中，并加热至70℃。1h后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3(50mL)和盐水洗涤。分离有机相，并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯和己烷沉淀以获得棕色固体8-乙基-7-亚氨基-4-甲基-2-(甲基硫)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈，其用于下一步骤，且不用进一步纯化。
将乙酸酐(10.0mL)加入到装有8-乙基-7-亚氨基-4-甲基-2-(甲基硫)-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(0.506g，1.95mmol)的烧瓶中，并加热至100℃。1h后，使反应冷却至室温，并真空浓缩。然后，用6NHCl(40mL)处理乙酰化残留物，并加热至95℃，持续1小时，然后转移到大烧瓶中。0℃下，缓慢加入NaHCO3饱和溶液(500mL)，直到实现～pH8.0。水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤三次，并合并有机层，然后用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将干燥剂滤出，然后真空浓缩以获得粗8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈，其用于下一步骤，且不用进一步纯化。
室温下，将3-氯过苯甲酸(1.00g，5.85mmol)加入到粗8-乙基-4-甲基-2-(甲基硫)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(0.507g，1.95mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液。2.5小时后，反应用二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3，随后用盐水洗涤两次。分离有机相，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。2-氨基-8-乙基-4-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈用于下一步骤，且不用进一步纯化。
0℃下，将氢氧化铵(500μL)加入到上面的砜的二氧六环(10mL)溶液中。将反应烧瓶密封，并在静置过夜后使之升至室温。将反应真空浓缩，用乙酸乙酯研磨以获得产物，其用于下一步骤，且不用进一步纯化。
将叠氮三丁基锡(660μL，2.41mmol)加入到装有在无水甲苯(5.0mL)中的2-氨基-8-乙基-4-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(0.184g，0.803mmol)的烧瓶中。反应装有回流冷凝器，并在氮气气氛下加热至140℃。20h后，将反应冷却至室温，并通过真空过滤收集沉淀，并用无水乙醇洗涤以获得淡棕色固体2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-四唑-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(98mg，收率45％)：1HNMR(400MHz，20％DCl的D2O溶液)：δ6.97(s，1H)，2.42(q，J＝7.2Hz，2H)，0.953(s，3H)，-0.73(t，J＝7.2Hz，3H)；C11H11N8O的MS(EI)：271.0(MH+)。
实施例13
将8-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-2-(甲基硫)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.36g，1.29mmol，使用与实施例1中描述的过程相似的过程制备)、二氯甲烷(10mL)和77％含水3-氯过苯甲酸(0.723g，3.23mmol)的混合物搅拌1h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠(3次)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压除去DCM。粗8-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮用于下一步骤，且不用进一步纯化。
将8-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和2M乙胺的THF(20mL)溶液搅拌2h。减压除去THF，且粗产物通过快速柱色谱纯化以获得2-(乙基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.18g，两步总收率50％)。
将溴(36ul，0.7mmol)加入到2-(乙基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.18g，0.65mmol)、乙酸(5mL)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后用DCM和水稀释。有机层用饱和碳酸氢钠(3次)、盐水洗涤，用硫酸钠干躁，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化以获得0.13g(收率56％)6-溴-2-(乙基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，5.44(Br.s，1H)，4.55(m，2H)，3.54-3.47(m，4H)，3.33(s，3H)，2.53(s，3H)，2.05-2.00(m，2H)，1.30-1.23(m，3H)；C14H19BrN4O2的MS(EI)：355(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例13a.6-溴-8-(2-乙氧基乙基)-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，5.37(Br.s，1H)，4.67(m，2H)，3.74(m，2H)，3.61-3.56(t，2H)，3.51(m，2H)，2.53(s，3H)，1.29-1.25(t，3H)，1.19-1.15(t，3H)；C14H19BrN4O2的MS(EI)：355(MH+)。
实施例13b.6-溴-8-(3-乙氧基丙基)-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，5.37(Br.s，1H)，4.53(m，2H)，3.52(m，4H)，3.48-3.43(m，2H)，2.53(s，3H)，2.04-2.00(m，2H)，1.29-1.25(t，3H)，1.19-1.15(t，3H)；C15H21BrN4O2的MS(EI)：369(MH+)。
实施例13c.6-溴-2-(乙基氨基)-8-(3-异丙氧基丙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，5.37(Br.s，1H)，4.53(m，2H)，3.59-3.49(m，5H)，2.52(s，3H)，2.01-1.98(m，2H)，1.28-1.25(t，3H)，1.13-1.11(t，6H)；C16H23BrN4O2的MS(EI)：383(MH+)。
实施例14
将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(Aldrich，5g，30mmol)、环己胺(3g，30mmol)和DIEA(10mL)的混合物在80℃下，搅拌12h。减压除去易挥发材料。将残留物装于硅胶柱，并用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。获得无色油状8-环己基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.8g，收率41％)。
产物与乙胺(10当量)的THF溶液在100℃下反应12h。由标准后处理获得粗2-乙基氨基-4-环己基氨基-6-甲基嘧啶，并用于下一步骤。
将N-碘琥珀酰亚胺(NIS，658mg，2.92mmol)加入到2-乙基氨基-4-环己基氨基-6-甲基嘧啶(600mg，2.56mmol)的CH3CN(10mL)溶液。将反应在室温下搅拌2h。除去溶剂后，将残留物溶解于EtOAc中。然后，有机相用亚硫酸氢钠、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。通过快速柱色谱纯化获得660mg(收率73％)2-乙基氨基-4-环己基氨基-5-碘-6-甲基嘧啶。
将丙烯酸乙酯(458mg，4.58mmol)、Pd(OAc)2(121mg，0.18mmol)、(o-Tol)3P(110mg，0.37mmol)和Et3N(740mg，7.32mmol)加入到2-乙基氨基-4-环己基氨基-5-碘-6-甲基嘧啶(660mg，1.83mmol)的DMA(7mL)溶液中。然后在100℃和氮气下，将混合物搅拌12h。标准后处理和柱色谱的纯化获得411mg(收率67％)(E)-3-(4-(环己基氨基)-2-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯。
将(E)-3-(4-(环己基氨基)-2-(乙基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯(200mg，0.6mmol)溶解于AcOH(2mL)。186℃下，这一溶液在密封管中加热17小时。标准后处理和柱色谱的纯化获得65mg(收率38％)8-环己基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
80℃下，将Br2(22uL，0.42mmol)加入到在AcOH和CH2Cl2中的8-环己基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。标准后处理和柱色谱的纯化获得65mg(0.17mmol，收率80％)6-溴-8-环己基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
100℃下，在Pd(PPh3)4(20mg，0.018mmol)和Na2CO3(38mg，0.36mmol)存在下，以上获得的溴(65mg，0.17mmol)与2-噻吩硼酸(45mg，0.36mmol)在1，4-二氧六环/H2O(1∶1)中反应2h。除去溶剂和柱色谱纯化获得33mg(收率50％)8-环己基-2-(乙基氨基)-4-甲基-6-(噻吩-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 8.01(brs，1H)，7.60(m，1H)，7.37(m，1H)，7.10(m，1H)，5.60-5.40(m，1H)，3.55(m，2H)，2.85(m，1H)，2.61(s，3H)，1.90(m，2H)，1.71(m，4H)，1.43(m，2H)，1.30-1.2(m，2H)，1.30(t，3H)；C20H24N4OS的MS(EI)：369(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例14a.6-溴-8-环丙基-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)8.06.(s，1H)，5.37(brs，1H)，3.54(m，2H)，2.94(brs，1H)，2.51(s，3H)，1.31-1.25(m，5H)，0.91(brs，2H)；C13H15BrN4O的MS(EI)：323(MH+)。
实施例15
将NaH(30mg，60％，0.7mmol)加入到6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.35mmol，使用与实施例14中描述的过程类似的过程制备)的DMF(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，并升至70℃。然后加入3-溴丙醇(48mg，0.35mmol)。搅拌持续12h。标准后处理和柱色谱纯化获得33mg(收率27％)6-溴-2-(乙基氨基)-8-(3-羟基丙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)13(s，1H)，5.42(brs，1H)，4.59(brs，2H)，3.50-3.47(m，5H)，2.55(s，3H)，2.02(brs，2H)，1.28(t，3H)；C13H17BrN4O2的MS(EI)：341(MH+)。
使用相同的或类似的合成技术，并用合适的试剂代替，制备以下化合物：
实施例15a.6-溴-2-(乙基氨基)-8-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.38(s，1H)，4.82(brs，1H)，4.40(brs，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.40-3.20(m，3H)，2.55(s，3H)，1.15(t，3H)；C12H15BrN4O2的MS(EI)：327(MH+)。
实施例15b.6-溴-2-(乙基氨基)-4-甲基-8-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：1HNMR(400MHz，CDCl3)8.08(s，1H)，5.39(brs，1H)，4.59(brs，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.70-2.50(m，6H)，2.52(s，3H)，1.62-1.58(m，4H)，1.46-1.40(m，2H)，1.27(t，3H)；C17H24BrN5O的MS(EI)：394(MH+)。
生物学实施例
生物学实施例1
PI3Kα萤光素酶偶联化学发光测定方案
PI3Kα活性被测定为使用萤光素酶-萤光素偶联化学发光的激酶反应后，消耗的ATP的百分比。反应在384孔白色培养基结合微量滴定板(Greiner)上进行。通过在20μL体积的缓冲液中结合测试化合物、ATP、底物(PIP2)和激酶启动激酶反应。标准的PI3Kα测定缓冲液主要由50mMTris，pH7.5、1mMEGTA、10mMMgCl2、1mMDTT和0.03％CHAPS组成。酶、ATP和底物的标准测定浓度分别是0.5-1.1nM、1μM和7.5μM。反应混合物在环境温度下孵育约2h。激酶反应后，加入10μL小份萤光素酶-萤光素混合物(PromegaKinase-Glo)，并且使用Victor2读板器(PerkinElmer)测量化学发光信号。总ATP消耗限制于40-60％，且对照化合物的IC50值与文献参考较好地相关。
本发明的某些化合物在这一测定中检测，并证实其结合PI3K的能力。例如，在本发明的一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约9μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约5μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约3μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约1.5μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约1μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.6μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.3μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.2μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.1μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.04μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自表1中具有约0.020μM或更少的PI3K结合亲和力的化合物。
生物学实施例2
磷酸AKT测定将PC-3细胞以150,000个细胞/孔接种于6孔板上。将细胞孵育3天，然后用化合物在无血清培养基中处理3hr。最后10分钟，加入EGF(100ng/mL)。细胞在TENN缓冲液中溶解。通过根据生物源测定规程(Biosourceassayprotocol)执行的ELISA定量磷酸T308Akt和总Akt。将磷酸Akt的读数归一化于总Akt读数。
生物学实施例3
磷酸S6测定
将PC-3细胞以8,000个细胞/孔接种于96孔板上。对于每个实验，将细胞在两个重复板中接种和处理：一个板用于磷酸S6细胞ELISA，且一个板用于总S6细胞ELISA。细胞在板上孵育3天，然后重复三次用化合物在无血清培养基中处理3hr。细胞用4％甲醛固定，用0.6％H2O2猝灭，用5％BSA阻断，并用磷酸S6抗体或总S6抗体孵育过夜，用山羊抗兔IgG-HRP孵育1hr，并在化学发光底物中培养。
生物学实施例4
PIP3测定
在10-cm盘中生长的MCF-7细胞在DMEM中饥饿3小时，然后用化合物处理20分钟。在用化合物孵育的最后2分钟内，加入EGF(100ng/mL)刺激PIP3的产生。将培养基抽吸，并用10％三氯乙酸破碎(scraped)细胞。将细胞溶解产物离心后，从沉淀提取脂质。用其中Grp1-PH用作PIP3特异性探针的AlphaScreen测定定量细胞脂质提取物中的PIP3。细胞PIP3的量由diC8PI(3，4，5)P3的标准曲线计算。
生物学实施例5-10
体内模型
化合物A是式I的化合物。化合物B是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
以下模型使用年龄5-8周和重量约20-25g的雌性和雄性无胸腺裸小鼠(NCr)。开始研究前，使动物适应至少48h。在这些研究期间，任意地为动物提供食物和水，并饲养于条件为70-75°F和60％相对湿度的房间中。用自动定时器维持12h光亮和12h黑暗的周期。每天检查所有动物的化合物诱导的或肿瘤相关的死亡。
37℃加湿的5％CO2气氛中，在增补了20％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养PC-3人前列腺癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的3x106个细胞(第13代，99％生存力)皮下植入5-8周鼠龄的雄性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合紫杉醇和化合物A组合雷帕霉素来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5％CO2气氛中，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养U-87MG人成胶质细胞瘤细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的2x106个细胞(第5代，96％生存力)皮内植入5-8周鼠龄的雌性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂来进行，且不包含结果。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5％CO2气氛中，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养A549人肺癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的10x106个细胞(第12代，99％生存力)皮内植入5-8周鼠龄的雌性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合化合物B来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5％CO2气氛中，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的含有L-谷氨酰胺的Eagles的Dulbecco改良培养基(DMEM；Mediatech)中维持MDA-MB-468人乳腺癌细胞，并以对数期生长来繁殖。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在50％冰冷Hank平衡盐溶液/50％基质胶(每只小鼠100μL总体积)中的10x106个细胞(第10代，98％生存力)皮下植入雌性裸小鼠的乳腺脂肪垫。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合埃罗替尼来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5％CO2气氛中，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养Calu-6人肺未分化癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在0.1mL冰冷Hank平衡盐溶液中的5x106个细胞(第8代，96％生存力)皮内植入5-8周鼠龄的雌性无胸腺裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定，且每天监测动物的临床症状和存活。每天记录体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合碳铂来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
37℃加湿的5％CO2气氛中，在增补了10％胎牛血清(Cellgro)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM(Cellgro)中体外培养MCF7人乳腺癌细胞。第0天，通过胰蛋白酶消化收获细胞，并将在100μL的由50％冰冷Hank平衡盐溶液和50％生长因子减少的基质胶(研究1为R&DSystems，且研究2为BectonDickinson)组成的溶液中的5x106个细胞(研究1为第10代和95％生存力，研究2为第9代和90％生存力)皮下植入雌性裸小鼠的后胁。将转发器植入每个小鼠用于鉴定和数据追踪，且每天监测动物的临床症状和存活。在给药期间，每只动物的肿瘤重量每周确定两次，并且每天测量每只动物的体重。实验用化合物A作为单一剂，以及化合物A组合化合物B来进行。这一模型可用于评价用化合物A组合其他抗癌剂处理的需要性。
对于皮下或皮内肿瘤，在各自对照和处理组中的每只动物的平均肿瘤重量在研究期间每周确定两次。肿瘤重量(TW)通过用测径器测量垂直直径，使用以下公式确定：
肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长(mm)x宽2(mm2)]/2
记录这些数据，并绘制在肿瘤重量与植入后天数的线图上，并图解地提供为肿瘤生长速率的指示。肿瘤生长的百分比抑制(TGI)用以下公式确定：
其中X0＝成组日的所有肿瘤的平均TW
Xf＝处理组第f天的TW
Yf＝媒介物对照组第f天的TW
如果肿瘤消退到低于它们的起始大小，则肿瘤消退的百分比用以下公式计算：
单独计算每个肿瘤的肿瘤大小以获得每个实验组的平均±SEM值。使用2尾Studentt检验确定统计学显著性(显著性定义为P＜0.05)。
生物学实施例11-14
化合物A是式I的化合物，并且是I类PI3-激酶的抑制剂。化合物B是N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
前列腺癌异种移植物模型-式I的化合物组合紫杉醇
在前列腺癌肿瘤模型中，单独检测化合物A，并检测化合物A与紫杉醇组合。PC-3是含有PTEN纯合缺失突变的人前列腺癌细胞系，所述突变导致PI3K途径的组成型活化。在单剂量的药物动力学实验中，口服施用化合物A导致小鼠异常生长的PC-3肿瘤中AKT、p70S6K和S6的磷酸化的剂量依赖性减少。重复剂量施用化合物A还抑制这些肿瘤的生长，但不引起消退。
以100mg/kg两天一次或30mg/kg一天两次口服施用化合物A引起明显的肿瘤生长抑制。参见图1，每周两次静脉内施用7.5mg/kg紫杉醇实现相当的肿瘤生长抑制。虽然单一化合物A明显抑制肿瘤生长，但任一剂量的化合物A与紫杉醇的组合优于单一的任一剂，且诱导明显的肿瘤消退。在所有组中，体重损失和剂量跳跃(doseskipping)是最小的，且在组合组中没有加剧，表明该组合被良好地耐受。这些结果支持在具有组成型活化的PI3K信号传导的肿瘤中使用式I的化合物与紫杉醇的组合。
前列腺癌异种移植物模型-式I的化合物组合雷帕霉素
在前列腺癌肿瘤模型(PC-3细胞系)中，单独检测化合物A，并检测化合物A与雷帕霉素组合。以100mg/kg两天一次口服施用化合物A引起明显的肿瘤生长抑制。参见图2。还观察到每天腹膜内施用5mg/kg雷帕霉素产生明显的肿瘤生长抑制。虽然单一化合物A明显抑制肿瘤生长，但化合物A与雷帕霉素的组合短暂地优于单一的任一剂，并诱导肿瘤的消退，尽管单一的雷帕霉素和组合治疗之间的最终肿瘤重量是相似的。单一各剂的体重损失和剂量跳跃是最小的，但在组合组中，体重损失加剧，使剂量跳跃是必要的。尽管剂量跳跃，但观察到肿瘤消退的事实表明使用间歇给药方案将维持功效，而改善耐受性。
在功效研究的最后，切除肿瘤，并进行增殖(Ki67)和凋亡(TUNEL)的标记的组织学分析。化合物A作为单一治疗(100mg/kg两天一次)施用伴随着明显的增殖细胞比例的44％的减少。雷帕霉素作为单一治疗施用也伴随着增殖细胞比例的减少(77％)。化合物A和雷帕霉素的组合施用引起强烈的抗增殖效应(96％减少)，该抗增殖效应显著被增强，优于单一治疗中所观察到的抗增殖效应(图6)。化合物A作为单一治疗施用伴随着明显的3.6倍的凋亡细胞比例的诱导，而雷帕霉素作为单一治疗施用不产生明显的促凋亡效应。化合物A和雷帕霉素的组合施用产生7倍的凋亡细胞比例的诱导，该诱导显著被增强，优于单一治疗中所观察到的诱导(图7)。总之，这些数据表明化合物A和雷帕霉素的共施用与任一剂作为单一治疗施用相比，导致肿瘤细胞增殖的明显减少和肿瘤细胞凋亡的明显增加。这些结果支持在具有组成型活化的PI3K信号传导的肿瘤中使用式I的化合物与雷帕霉素的组合。
非小细胞肺癌异种移植物模型-式I的化合物组合碳铂
在NSCLC肿瘤模型中，化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与碳铂组合。Calu-6是含有K-Ras杂合活化突变(Q61K)的人NSCLC细胞系。
向含有Calu-6肿瘤的小鼠以100mg/kg两天一次或30mg/kg一天两次口服施用化合物A引起明显的肿瘤生长抑制。参见图3。两种给药方案产生相似的肿瘤生长抑制。还观察到四天一次静脉内施用50mg/kg碳铂产生明显的肿瘤生长抑制，但不如使用化合物A显著。化合物A100mg/kg两天一次与碳铂的组合优于单一的任一剂，然而，化合物A30mg/kg一天两次与碳铂的组合与单一的化合物A30mg/kg一天两次没有明显差别。在所有组中，体重损失和剂量跳跃是最小的，并在组合组中没有加剧，表明组合被良好地耐受。这些结果支持在具有K-Ras活化突变的肿瘤中使用式I的化合物与铂的组合。
非小细胞肺癌异种移植物模型-式I的化合物组合化合物B
在NSCLC肿瘤模型中，化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与化合物B(一种EGFR抑制剂)组合。A549人非小细胞肺癌细胞系含有编码LKB1的基因的纯合终止突变和K-Ras的活化G12S突变，促进PI3K和mTOR两者的活化。A549细胞还表达野生型EGFR。
以30mg/kg一天一次持续18天口服单一剂施用化合物B引起明显的80％的肿瘤生长抑制。参见图4a。以30mg/kg一天一次施用为单一剂的化合物A引起明显的80％的肿瘤生长抑制。以30mg/kg一天一次口服施用化合物B，随后约6小时后，以30mg/kg一天一次施用化合物A产生明显的93％的TGI，这与单一治疗的效力相比，倾向于增加抗肿瘤效力，尽管在这些研究中，其没有到达统计学显著性。组合的适度效应的一个可能解释是短的给药期的持续时间(14天)，其可能太短，以致于未观察到组合的全部功效。较长的给药方案可产生更加明显的差异，因为预期的PI3K/mTOR和EGFR对细胞生长和生存的双重抑制效应变得更加明显。
以30mg/kg一天一次给药的为单一剂的化合物B一般被良好地耐受，具有1.5至7％的体重损失，且没有剂量省略(doseomission)。以30mg/kg一天一次给药的化合物A也被良好地耐受，无剂量跳跃和不显著的体重损失。30mg/kg一天一次的化合物B和30mg/kg一天一次的化合物A的共施用伴随着3至12％的体重损失，其使最小剂量跳跃(2剂量)为必要的，且在最后8天无剂量跳跃。
乳癌异种移植物模型-式I的化合物组合化合物B
在乳癌肿瘤模型中，化合物A(一种PI3K抑制剂)作为单一剂被检测，并检测化合物A与化合物B(一种EGFR抑制剂)组合。MCF7人乳腺癌细胞系含有杂合的PI3K活化突变(PI3KCA/E545K)，并表达野生型EGFR。
化合物B以30mg/kg一天一次(qd)口服施用，且化合物A以30mg/kg一天一次口服施用。组合治疗由以30mg/kg一天一次施用化合物B，随后在约6-7小时内以30mg/kg一天一次施用化合物A组成。化合物B以30mg/kg一天一次单一剂施用14天产生38至61％的肿瘤生长抑制。参见图4b-1和4b-2。观察到以30mg/kg一天一次施用化合物A产生53-76％的肿瘤生长抑制。以30mg/kg一天一次单一剂施用化合物B与以30mg/kg一天一次施用化合物A的组合产生明显的83-87％的肿瘤生长抑制，这与单一治疗的效力相比，倾向于增加抗肿瘤效力，尽管在这些研究中，其没有到达统计学显著性。组合的适度效应的一个可能解释是短的给药期的持续时间(14天)，其可能太短以致于未观察到组合的全部功效。较长的给药方案可产生更加明显的差异，因为预期的PI3K和EGFR对细胞生长和生存的双重抑制效应变得更加明显。在两个研究(图4b-1和4b-2)中，组合组中的平均肿瘤大小仍旧在最后的测量点处减少。
在研究末期，切除肿瘤，并进行增殖细胞分析(Ki67染色)、免疫染色CD31后的微血管密度(MVD)的确定以及TUNEL(凋亡细胞)分析(参见表8和9)。当与媒介物对照处理组对比时，施用以30mg/kg一天一次给药的化合物B引起明显的活的Ki67-阳性增殖肿瘤细胞的数量的14至19％的减少。以30mg/kg一天一次给药的化合物A仅在研究2中引起明显的Ki67-阳性细胞的13％的减少。化合物B和化合物A的组合引起明显的Ki67阳性肿瘤细胞的23至37％，在这一模型中，其明显比单一剂治疗更加有效(然而在研究1中不好于化合物B单组)。以30mg/kg一天一次给药化合物B的治疗与媒介物对照处理组相比，不引起明显的TUNEL-阳性(凋亡)细胞的诱导。以30mg/kg一天一次给药的化合物A的施用不引起明显的凋亡肿瘤细胞的诱导。化合物B和化合物A的组合与媒介物对照相比，不引起明显的凋亡的诱导。以30mg/kg一天一次给药的化合物B和以30mg/kg一天一次给药的化合物A的施用分别引起明显的CD31-阳性肿瘤血管的31％和32％的减少。化合物B和化合物A的组合引起22％的MVD的减少，其与化合物B或化合物A单一剂治疗没有明显差异。研究末期的免疫组织化学分析表明化合物B和化合物A的共施用可提供对单一剂在MCF-7肿瘤中的抗增殖效应而非抗血管生成效应的额外益处。
以30mg/kg一天一次给药的为单一剂的化合物B一般被良好地耐受，具有4.5至6.1％的最终体重损失(与媒介物治疗的对照组没有显著不同)，和7至13个剂量省略。研究1中主要的跳跃剂量(13个中的11个)出现在从给药第3天开始在整个研究中维持低体重的一只小鼠。以30mg/kg一天一次给药的A的施用也被良好地耐受，具有3至9次剂量跳跃和不显著的体重损失或增加。30mg/kg一天一次的化合物B和30mg/kg一天一次的化合物A的共施用在整个研究中伴随着0.3至10％的体重损失，和最小剂量跳跃(6至11剂量)。给药期结束时，体重具有不显著的0.3至6.2％的损失。
乳癌异种移植物模型-式I的化合物组合埃罗替尼
在具有升高的PI3K信号传导的耐埃罗替尼肿瘤模型中，化合物A作为单一剂被检测，并检测化合物A与埃罗替尼组合。MDA-MB-468是具有EGFR基因拷贝数量增加和PTEN纯合缺失的人乳癌细胞系。用EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼)体外处理这些细胞抑制EGFR活性，但不能下调PI3K途径。
以100mg/kg一天一次向具有MDA-MB-468肿瘤的小鼠口服施用埃罗替尼产生明显的，但不完全的肿瘤生长抑制。参见图5。以100mg/kg两天一次口服施用化合物A也产生肿瘤生长抑制。两个剂的组合适度地优于单一的任一剂。组合组中功效的相对适度的增加可随着改变施用化合物A的剂量和方案而改善。
以100mg/kg两天一次施用化合物A的小鼠表现出与媒介物对照相当的体重增加速率。施用埃罗替尼的小鼠表现出它们的体重增加速率相对于媒介物对照明显降低。与埃罗替尼的共施用使得用化合物A处理的小鼠的体重损失(从给药开始起，10％体重损失)。与这些数据一致，当化合物A作为单一治疗施用时仅需要最小的剂量跳跃(1-3剂量跳跃)，但当共施用埃罗替尼时，化合物A需要大量的剂量跳跃。这些结果支持在表达EGF受体和含有PTEN缺失的肿瘤中，使用式I的化合物与埃罗替尼的组合。
为了清楚和理解，通过示例说明和实施例在一些细节上描述了前述发明。参考各种具体的实施方案和技术，已描述了本发明。然而，应理解，可进行许多变化和改良，且仍然属于本发明的精神和范围。可在附加的权利要求的范围内实践变化和改良，这对本领域技术人员将是明显的。因此，应理解以上描述意在示例，而非限制。因此，本发明的范围不应该参考以上的描述来确定，而是应该参考下附权利要求连同这些权利要求被赋予的等同替代的全部范围来确定。本申请引用的所有专利、专利申请和出版物为所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同每个专利、专利申请或出版物被如此单独指明。

Claims (16)

1.药物制品在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述药物制品包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
以及一种或多种化疗剂，其中所述式I的化合物是其中如下所述的式I化合物：
R1是氢、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂环烷基烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳基烷基；
R2是氢或烷基，其中所述烷基用1、2、3、4或5个R8基团任选地取代；
X是-NR3-；
R3是氢；
R4是任选地取代的烷基；
R5是氢；且
R6是苯基、酰基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代；
每个R8，当存在时，独立地是羟基、卤代、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基氨基；且
每个R9，当存在时，独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基，且其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自单独或作为R9中另一个基团的一部分时，独立地用1、2、3或4个选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选地取代；
其中所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤或甲状腺癌；且
其中所述化疗剂独立选自雷帕霉素或雷帕霉素类似物、紫杉烷、铂、拉帕替尼、替莫唑胺或埃罗替尼。
2.药物制品在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述药物制品包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
以及一种或多种化疗剂，其中所述式I的化合物是其中如下所述的式I化合物：
R1是任选地取代的烷基；
R2是氢或烷基，其中所述烷基用1、2、3、4或5个R8基团任选地取代；
X是-NR3-；
R3是氢；
R4是任选地取代的烷基；
R5是氢；且
R6是苯基、酰基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基用1、2、3、4或5个R9基团任选地取代；
每个R8，当存在时，独立地是羟基、卤代、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基氨基；且
每个R9，当存在时，独立地是卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基，且其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自单独或作为R9中另一个基团的一部分时，独立地用1、2、3或4个选自卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选地取代；
其中所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤或甲状腺癌；且
其中所述化疗剂独立选自雷帕霉素或雷帕霉素类似物、紫杉烷、铂、拉帕替尼、替莫唑胺或埃罗替尼。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述化疗剂是铂。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述化疗剂是紫杉烷。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述化疗剂是雷帕霉素或雷帕霉素类似物。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中式I的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述一种或多种化疗剂独立地选自雷帕霉素、紫杉醇、碳铂、拉帕替尼、埃罗替尼。
8.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述化疗剂是埃罗替尼。
9.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述化疗剂是拉帕替尼。
10.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述化疗剂是碳铂。
11.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述化疗剂是紫杉醇。
12.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述化疗剂是雷帕霉素。
13.如权利要求1、2或6所述的用途，其中所述化疗剂是替莫唑胺。
14.如权利要求1或2所述的用途，其中式I的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1或2所述的用途，其中式I的化合物为：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述化疗剂是雷帕霉素、紫杉醇、碳铂或埃罗替尼。
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