KR101626435B1 - Ｐｉ３ｋ 알파의 피리도피리미디논 억제제를 이용한 암 치료 방법 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ 알파의 피리도피리미디논 억제제를 이용한 암 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기타 암 치료와 병행하여, 화학식 I의 화합물, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태를 투여하여, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112009068645619-pct00293
Figure R1020097023351
포스파티딜이노시톨, 암, 화학요법제, 지질 키나제, 면역요법, 항체, 호르몬요법

Description

ＰＩ３Ｋ 알파의 피리도피리미디논 억제제를 이용한 암 치료 방법 {Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K alpha}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원인은 공동 계류중인 2007년 4월 10일 제출된 가출원 제 60/922,899 호에 대해 35 U.S.C. 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 상기 출원에 개시된 것은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 지질 키나아제 효소 활성 및 그에 따른 세포 활성 (예컨대, 증식, 분화, 프로그램된 세포 사멸, 이동, 화학침윤(chemoinvasion) 및 물질대사) 조절을 억제하는 화합물을 항암제와 병용하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
암, 대사, 및 염증성 질환 등의 각종 질병 상태를 치료하는데 사용되는 제제들의 특이성을 향상시키는 것은 이러한 제제들의 투여와 관계된 부작용들이 감소될 경우 실현가능한 치료적 유익들 때문에 상당한 관심을 받고 있다. 전통적으로, 암 치료의 극적인 향상은 신규한 기작으로 작용하는 치료제의 동정과 관련된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K 또는 PIK3CA) 는 85 kDa 조절 소단위 체 및 110 kDa 촉매 소단위체로 구성되어 있다. 상기 유전자로 암호화되는 단백질은 촉매 소단위체를 나타내는데, 이는 ATP를 이용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 인산화한다. 다수의 기작을 통해 세포 성장을 억제하는 종양 억제자인 PTEN은 PIK3CA의 주요 산물인 PIP3을 탈인산화할 수 있다. PIP3은 교대로 단백질 키나아제 B (AKT1, PKB) 의 세포막으로의 전위(translocation)에 필요한데, 여기서 상기 단백질 키나아제는 상류 키나아제에 의해 인산화 및 활성화된다. PTEN이 세포 사멸에 미치는 효과는 PIK3CA/AKT1 경로를 통해 매개된다.
PI3Kα는 세포골격 재조직, 아포토시스(apoptosis), 소포 이동, 증식 및 분화 과정의 제어에 관련되었다. PIK3CA 의 복제수 및 발현 증가 또는 PI3KCA 의 p110a 촉매 소단위체의 활성화 변이는 난소암(Campbell 등, Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine 등, Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang 등, Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee 등, Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), 자궁경부암, 유방암 (Bachman 등 Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine 등, 상기 참조; Li 등, Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal 등, Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels 및 Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), 결장직장암 (Samuels 등 Science 2004, 304, 554; Velho 등 Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), 자궁내막암 (Oda 등 Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), 위 암종 (Byun 등, Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li 등, 상기 참조; Velho 등, 상기 참조; Lee 등, Oncogene 2005, 24, 1477-1480), 간세포 암종 (Lee 등, id.), 소세포 및 비(非)-소세포 폐암 (Tang 등, Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion 등, Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), 갑상선 암종 (Wu 등, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), 급성 골수성 백혈병 (AML) (Sujobert 등, Blood 1997, 106, 1063-1066), 만성 골수성 백혈병 (CML) (Hickey 및 Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), 및 교모세포종 (Hartmann 등 Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels 등, 상기 참조) 등의 다수의 악성 종양과 관련된다.
생물학적 과정 및 질병 상태에서 PI3K-α가 중요한 역할을 한다는 점에서, 상기 지질 키나아제의 억제제 및/또는 조정제가 요구되고 있다. 또한, 상이한 작용 기작을 가진 치료제들을 조합하게 되면 종종 단일 치료제들을 단독으로 투여한 것과 비교하여 강화된 항-종양 활성이 초래된다는 것이 익히 확립되어 있다. 이는 화학요법제들의 조합 (예컨대, Kyrgiou M. 등 J Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) 　및 항체와 화학요법제의 조합 (예컨대 Pasetto LM 등 Anticancer Res 2006, 26, 3973) 에 있어서도 마찬가지이다.
예를 들어, PI3K 경로의 활성화는 탁솔(taxol) 등의 미세소관 안정화제를 포함하는 광범위한 화학요법제들에 대한 인간 종양 세포의 저항성의 원인이다(Brognard, J. 등 Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S. 등 Mol Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, A. C. 등 Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W. 등 Mol Cancer Ther 2002, 1, 913-922; 및 Yuan, Z. Q. 등 J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). 탁솔은 전립선 암종을 비롯한 진행암을 치료하는데 널리 사용되는데, 상기 암종은 빈번히 PTEN 유전자 내 결실을 품고 있으며, 이는 PI3K의 하류 신호전달을 증가시킨다. PI3K의 하류 신호전달을 억제할 경우 종양 세포를 살상하는 탁솔 등의 화학요법제의 능력이 복원 또는 증진된다는 것이 다수의 전임상 연구에 의해 제안되어 있다(Brognard, J. 등 Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S. 등 Mol Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, A. C. 등 Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W. 등 Mol Cancer Ther 2002, 1, 913-922; 및 Saga, Y. 등 Clin Cancer Res 2002, 8, 1248-1252).
또 다른 화학요법제인 라파마이신(rapamycin)은 mTOR/Raptor 복합체에 대한 강력한 억제제이다. mTOR/Raptor에 대한 억제는 p70S6K 및 S6 인산화를 방지할 뿐만 아니라, PI3K의 하향조절에 기여하는 p70S6K로부터 나오는 음성 피드백 고리의 완화를 초래한다(Sarbassov, D. D. 등 Science 2005, 307, 1098-1101). 그 결과, 라파마이신 처리에 의해 PI3K에 대한 상향조절 및 AKT 인산화 증가를 유도할 수 있다(O'Donnell, A. 등 Proc Am Soc Clin Oncol. 에 제출한 논문, 2003; 및 O'Reilly, K. E. 등 Cancer Res 2006, 66, 1500-1508). 따라서, 라파마이신을 PI3K에 대한 억제제와 병용할 경우 라파마이신의 효능을 강화시킬 수 있다(Powis, G. 등 Clinical Cancer Research 2006, 12, 2964-2966; Sun, S.-Y. 등 Cancer Research 2005, 65, 7052-7058).
증가하고 있는 일단의 임상 및 전임상 자료는, PI3K 경로의 활성화가 엘로티닙(erlotinib) 등의 EGFR 억제제에 대한 저항성을 부여한다는 것을 시사하고 있다(Bianco, R. 등 Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, A. 등 Cancer Res 2002, 62, 200-207; 및 Janmaat, M. L. 등 Clin Cancer Res 2003, 9, 2316-2326). K-Ras 변이를 가진 NSCLC 환자 및 PTEN 결실을 가진 교모세포종 환자 모두 엘로티닙에 반응하지 못하는데, 이는 PI3K 경로의 유전적 활성화 때문일 가능성이 있다(Mellinghoff, I. K. 등 N. Eng . J Med . 2006, 353, 2012-2024). EGFR-발현 종양 세포에서 PI3K 신호전달의 하향조절은 EGFR 억제제에 대한 감수성을 증가시킨다는 것이 전임상 연구에 의해 나타났다(Ihle, N. T. 등 Mol Cancer Ther 2005, 4, 1349-1357). 따라서, PI3K 억제제를 엘로티닙 등의 EGFR 억제제와 병용하여 암을 치료하는 것이 바람직하다.
PI3K 경로 활성화는 또한 백금(platin) 등의 DNA 손상제에 대한 인간 종양 세포의 저항성의 원인이다. PI3K의 하류 신호전달을 억제하면 종양 세포를 살상하는 백금 등의 화학요법제의 능력이 복원 또는 증진된다는 것이 다수의 전임상 연구에 의해 제안되어 있다(Brognard, J. 등 Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; 및 Yuan, Z. Q. 등 J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). 카보플라틴(carboplatin)은 비(非)-소세포 폐 암종 (NSCLC) 을 포함하는 진행암을 치료하는데 널리 사용되는데, 상기 암종은 빈번히 K-Ras 유전자 내 활성화 변이를 품고 있으며, 이에 의해 PI3K이 활성화된다(Aviel-Ronen S. 등 Clin Lung Cancer 2006, 8, 30-38). K-Ras 변이를 가진 NSCLC 환자는 타세바(Tarceva)와 같은 EGFR 억제제에 반응하지 않으며, 따라서 미충족된 중요한 의학적 필요를 나타낸다(Janne PA, 등 J Clin Oncology 2005, 23, 3227-3234). 따라서, 효능있는 치료가 부족하다는 견지에서 백금과 같은 DNA-손상제를 PI3K에 대한 억제제와 병용하여 NSCLC를 치료하는 것이 바람직하다.
PI3K-α에 대한 억제제를 기타 항암제와 병용하는 치료가 바람직하며 요구되고 있다.
발명의 요약
하기는 단지 본 발명의 일부 측면들을 요약하는 것으로, 본질상 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다. 이들 측면과 다른 측면 및 구현예들은 하기에서 더욱 상세히 기술된다. 본 명세서에 인용된 모든 참조문헌들은 각각의 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 본 명세서와 참조로 포함되는 참조문헌에 명시된 것 간에 차이가 있는 경우, 본 발명에 명시된 것이 우선한다.
본 발명의 조성물들은 비정상의 및 또는 비조절성 세포 활성과 관련된 질병을 치료하는데 사용된다. 본원에 제시된 방법 및 조성물에 의해 치료가능한 질병 상태에는 암이 포함된다. 본 발명은 1가지 이상의 치료와 병행하여 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여함으로써 이들 질병들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 측면은 수술, 하나 이상의 화학요법제, 하나 이상의 호르몬 요법, 하나 이상의 항체, 하나 이상의 면역요법, 방사성 요오드 요법 및 방사선 조사로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치료와 병행하여, 임의로 약제학적으로 허용가능한 이의 염 형태, 부가적으로 임의로 수화물 형태 및 부가적으로 임의로 용매화물 형태인, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 이성질체를 환자에게 투여하거나, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
Figure 112009068645619-pct00001
상기 식에서,
R1 은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고, 이 때 알킬은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R8 기로 임의로 치환된 것이고;
X 는 -NR3-이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 임의로 치환된 알킬이고;
R5 는 수소이고;
R6 은 페닐, 아실, 또는 헤테로아릴이고, 이 때 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 것이고;
R8 이 존재하는 경우, 각 R8 은 독립적으로 히드록시, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 또는 알콕시알킬아미노이고;
R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이 때 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은, 각각 단독으로 또는 R9 내의 또 다른 기의 일부로서, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 두번째 측면은, 수술, 하나 이상의 화학요법제, 하나 이상의 호르몬 요법, 하나 이상의 항체, 하나 이상의 면역요법, 방사성 요오드 요법 및 방사선 조사로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치료와 병행하여, 임의로 약제학적으로 허용가능한 이의 염 형태, 부가적으로 임의로 수화물 형태 및 부가적으로 임의로 용매화물 형태인, 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 단일 이성질체를 환자에게 투여하거나, 치료적 유효량의 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한 약제학적 조성물을 환자에게 투여 하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
Figure 112009068645619-pct00002
상기 식에서,
R1 은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
X 는 S, SO2, 또는 -NR3-이고;
R2 는 수소, 할로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬-아릴- 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R2 는 임의로는 하나 이상의 R8 기로 추가 치환되고;
R3, R3a, 및 R3b 는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R4 는 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -NR3a-, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 는 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R6 은 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -NR3b-, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤 테로아릴이고; 치환가능한 R6 기는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 추가로 임의 치환되고;
R8 이 존재하는 경우, 각 R8 은 독립적으로 히드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시알킬아미노알킬, C1-C6 알킬카르복시헤테로시클로알킬, 옥시 C1-C6알킬헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 독립적으로 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 임의로 치환된 C1-C6 카르복시알킬, 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
발명의 상세한 설명
약어 및 정의
하기 약어 및 용어들은 명세서 전체에 걸쳐 하기 나타낸 의미를 갖는다:
Figure 112009068645619-pct00003
Figure 112009068645619-pct00004
화학식 I 및 II 의 화합물에 대한 정의
기호 "-"는 단일결합을 의미하고, "="는 이중결합을 의미하고, "≡"은 삼중결합을 의미하고, "
Figure 112009068645619-pct00005
"은 단일- 또는 이중결합을 의미한다. 기호 "
Figure 112009068645619-pct00006
"는 이중결합 상의 어떤 기가 상기 기호가 부착된 이중결합의 말단 상의 양 위치 중 하나를 차지하고 있는 것을 지칭하는데; 즉, 이중결합의 기하구조가 E- 인지 Z- 인지가 불분명하다. 어떤 기가 그의 모 화학식으로부터 제거된 것을 나타낼 때는, 그의 모 구조식으로부터 상기 기를 분리시키기 위해 이론상으로 절단된 결합의 끝에 "
Figure 112009068645619-pct00007
" 기호를 사용할 것이다.
화학적 구조를 묘사 또는 설명할 때는, 명백히 다르게 언급되지 않는 한, 모든 탄소는 4의 원자가를 따르는 수소 치환을 갖는 것으로 간주한다. 예를 들어, 하기 도식의 좌측 구조에서는 9 개의 수소가 함축되어 있다. 그 9 개의 수소는 우측 구조에 나타나 있다. 문자식에서는 간혹, 예를 들어, -CH2CH2- 와 같이, 구조 내의 특정 원자가 치환으로서 수소 또는 수소들을 갖는 것으로 기술된다(수소가 명백히 정의됨). 상기 언급한 서술적 기법은 그렇지 않고는 복잡한 구조를 기술함에 있어서 간결함과 평이함을 제공하기 위해 화학 업계에서 통상적인 것임을 당업자는 이해할 것이다.
Figure 112009068645619-pct00008
"R"기가, 예를 들어 하기 식에서처럼, 고리 시스템 상에 "부유하고 있는" 것으로 묘사되어 있는 경우:
Figure 112009068645619-pct00009
다르게 정의되지 않는 한, 치환기 "R"은, 안정한 구조가 형성되는 것을 조건으로 상기 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있는데, 이 때 이는 고리 원자들 중 하나로부터의, 묘사된, 함축된, 또는 명백히 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정한다.
"R"기가, 예를 들어 하기 식에서처럼, 융합 고리 시스템 상에 부유하고 있는 것으로 묘사되어 있는 경우:
Figure 112009068645619-pct00010
다르게 정의되지 않는 한, 치환기 "R"은, 안정한 구조가 형성되는 것을 조건으로, 상기 융합 고리 시스템의 임의의 원자 상에 존재할 수 있는데, 이 때 이는 묘사된 수소 (예를 들어 상기 식에서 -NH-), 함축된 수소 (예를 들어 상기 식에서와 같이, 수소가 나타나 있지는 않지만 존재하는 것으로 이해되는 경우), 또는 명백히 정의된 수소 (예를 들어 상기 식에서, "Z"가 =CH- 인 경우) 를 대체하는 것으로 가정한다. 상기 나타낸 예에서, "R"기는 상기 융합 고리 시스템의 5-원 또는 6-원 고리 중 하나에 존재할 수 있다. 상기 나타낸 식에서, 예를 들어, y 가 2 일 경우, 상기 두 "R"은 상기 고리 시스템의 임의의 두 원자 상에 존재할 수 있는데, 이 때도 역시 각각이 상기 고리 상의 묘사된, 함축된, 또는 명백히 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정한다.
"R"기가, 예를 들어 하기 식에서처럼 포화 상태의 탄소들을 포함하는 고리 시스템 상에 존재하는 것으로 묘사되어 있고:
Figure 112009068645619-pct00011
이 때, 이 예에서, "y"가 1 개 초과일 수 있으며, 각각이 상기 고리 상의 현재 묘사된, 함축된, 또는 명백히 정의된 수소를 대체하는 것으로 가정되는 경우; 그런 경우, 다르게 정의되지 않는 한, 결과적으로 나타나는 구조가 안정할 경우, 두 "R"은 동일 탄소 상에 존재할 수 있다. 간단한 예는 R 이 메틸기인 경우인데; 상기 묘사된 고리의 탄소 ("환상의" 탄소) 상에 같은자리(geminal) 디메틸이 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 탄소를 포함하는 동일 탄소 상의 2개의 R은 고 리를 형성하여, 예를 들어 하기 식에서와 같이 묘사되는 고리를 갖는 스피로시클릭 고리 ("스피로시클릴"기) 구조를 생성할 수도 있다:
Figure 112009068645619-pct00012
"아실"은 -C(O)R 라디칼로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬, 예컨대, 아세틸, 트리플루오로메틸카르보닐, 또는 2-메톡시에틸카르보닐 등을 의미한다.
"아실아미노"는 -NRR' 라디칼로서 이 때 R 이 수소, 히드록시, 알킬, 또는 알콕시이고 R'는 본원에 정의된 바와 같은 아실인 라디칼을 의미한다.
"아실옥시"는 -OR 라디칼로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 아실인 라디칼, 예컨대 시아노메틸카르보닐옥시 등을 의미한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형어 (예컨대, 화합물을 "투여하는") 은 상기 화합물 또는 상기 화합물의 전구약물(prodrug)을 치료를 요하는 동물의 전신에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물을 하나 이상의 다른 활성 작인(active agents)(예컨대, 수술, 방사선 조사, 및 화학요법 등) 와 병행하여 제공하는 경우, "투여" 및 이의 변형어는 각각 상기 화합물 또는 이의 전구약물과 다른 작인을 동시에 및 순차적으로 도입하는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 탄소수 1 내지 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 및 1-펜트-3-에닐 등을 의미한다.
"알콕시"는, -OR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬기인 기를 의미한다. 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등이 있다.
"알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 알콕시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 대표적인 예로서는 메톡시메틸 등이 있다.
"알콕시알킬아미노"는 -NRR' 기로서 이 때 R 이 수소, 알킬, 또는 알콕시알킬이고 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시알킬인 기를 의미한다.
"알콕시알킬아미노알킬"은 적어도 1개, 구체적으로는 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 알콕시알킬아미노기로 치환된, 알킬기를 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)R 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알콕시인 기를 의미한다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 포함), 또는 펜틸 (모든 이성질체 포함) 등을 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기를 의미한다.
"알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 알킬아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬아미노알킬옥시"는, -OR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬아미노알킬인 기를 의미한다.
"알킬카르보닐"은, -C(O)R 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기를 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 탄소수 1 내지 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2 를 의미한다.
"아미노알킬"은 적어도 1개의, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"아미노알킬옥시"는, -OR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 아미노알킬인 기를 의미한다.
"아릴"은 1가의 6- 내지 14-원, 모노- 또는 비(bi)-카르보시클릭 고리를 의미하는데, 이 때 모노시클릭 고리는 방향족이고, 비시클릭 고리 내 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 다른 언급이 없는 한, 상기 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 상기 라디칼 내의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 대표적인 예로서는 페닐, 나프틸, 및 인다닐 등이 있다.
"아릴알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 아릴기로 치환된 본원 에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는데, 예컨대, 벤질 및 펜에틸 등이 있다.
"아릴옥시"는, -OR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 기를 의미한다.
"카르복시알킬"은, 적어도 1개의, 예를 들어 1 또는 2개의 -C(O)OH 기(들)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"시클로알킬"은 탄소 고리 원자 수가 3 내지 10 인 모노시클릭 또는 융합 비시클릭, 포화 또는 부분 불포화 (그러나 방향족은 아님), 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 융합 비시클릭 탄화수소 라디칼에는 가교(bridged) 고리 시스템이 포함된다. 다른 언급이 없는 한, 상기 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 상기 라디칼 내의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 용어 시클로알킬에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실, 또는 시클로헥스-3-에닐 등이 있다.
"시클로알킬알킬"은 적어도 1개의, 예를 들어 1 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬기(들)로 치환된 알킬기를 의미한다.
"디알킬아미노"는, -NRR' 라디칼로서 이 때 R 및 R'가 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 또는 이의 N-옥시드 유도체, 또는 보호된 유도체인 라디칼을 의미하며, 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아 미노 등이 있다.
"디알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 디알킬아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"디알킬아미노알킬옥시"는, -OR 기로서, 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 디알킬아미노알킬인 기를 의미한다. 대표적인 예로서는 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸옥시 등이 있다.
"융합-폴리시클릭" 또는 "융합 고리 시스템"은 가교된 또는 융합된 고리들을 포함한 폴리시클릭 고리 시스템을 의미하는데; 즉, 2개의 고리가 그들의 고리 구조 내에 1개 초과의 공유된 원자를 가진 것을 의미한다. 본 출원서에서, 융합-폴리시클릭 및 융합 고리 시스템이 반드시 모두 방향족 고리 시스템인 것은 아니다. 반드시 그런 것은 아니나, 전형적으로 융합-폴리시클릭은 일련의 이웃자리(vicinal) 원자들을 공유하는데, 예를 들어 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌이 있다. 스피로 고리 시스템은 이러한 정의에 의해서는 융합-폴리시클릭이 아니나, 본 발명의 융합 폴리시클릭 고리 시스템 자체는 해당 융합-폴리시클릭의 단일 고리 원자를 통해 그에 부착된 스피로 고리를 가질 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 일부 예에서는, 방향족 시스템 상의 인접한 두 기가 서로 융합하여 고리 구조를 형성할 수도 있다. 상기 융합된 고리 구조는 헤테로원자들을 포함할 수도 있고, 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수도 있다. 부가적으로, 이러한 융합 기들의 포화 탄소들 (즉 포화 고리 구조) 이 2개의 치환기를 포함할 수도 있음을 유의해야 한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알콕시"는, -OR'기로서 이 때 R'가 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬인 기이며, 예컨대, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 1 내지 5 개의 할로 원자로 치환된 알킬기, 예컨대, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 및 2,2-디플루오로에틸 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은, -O-, -S(O)n- (n 은 0, 1, 또는 2 임), -N-, -N(Rx)- 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리 원자수 5 내지 14 의 모노시클릭, 융합 비시클릭, 또는 융합 트리시클릭, 1가 라디칼로서, 이 때 모노시클릭 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합 고리 중 적어도 하나는 방향족인 라디칼을 의미한다. 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비(非)방향족 고리 중의 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. Rx 는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬술포닐이다. 융합 비시클릭 라디칼에는 가교 고리 시스템이 포함된다. 다른 언급이 없는 한, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 헤테로아릴기의 임의의 고리 중의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 원자가의 지점이 질소 상에 위치하는 경우, Rx 는 존재하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴이라는 용어에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 등 포함), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-6-일 등 포함), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등 포함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이들의 유도체, 또는 이들의 N-옥시드 또는 보호된 유도체가 포함된다.
"헤테로아릴알킬"은 적어도 1개, 예를 들어 1 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"헤테로원자"는 O, S, N, 및 P를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 O, S(O)n (n 은 0, 1, 또는 2 임), N, N(Ry) (이 때 Ry 는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 또는 알킬술포닐임) 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리 원자수 3 내지 8 의 포화 또는 부분 불포화 (그러나 방향족은 아님) 1가 모노시클릭기 또는 고리 원자수 5 내지 12 의 포화 또는 부분 불포화 (그러나 방향족은 아님) 1가 융합 비시클릭기를 의미한다. 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 융합 비시클릭 라디칼에는 가교 고리 시스템이 포함된다. 다른 언급이 없는 한, 상기 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 상기 라디칼 내의 임의의 고리 중의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 원자가의 지점이 질소 원자 상에 위치하는 경우, Ry 는 존재하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 헤테로시클로알킬이라는 용어에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 및 테트라히드로피라닐, 및 이들의 유도체 및 이들의 N-옥시드 또는 보호된 유도체가 포함된다.
"헤테로시클로알킬알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2 개의 헤테로시클로알킬기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대, 모르폴리닐 메틸, N-피롤리디닐에틸, 및 3-(N-아제티디닐)프로필 등을 의미한다.
"헤테로시클로알킬알킬옥시"는 -OR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬알킬인 기를 의미한다.
"포화 가교 고리 시스템"은 방향족이 아닌 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 이러한 시스템은 핵심 구조 내에 분리된 또는 공액의 불포화를 포함할 수 있지만, 방향족 또는 헤테로방향족 고리들은 포함하지 않는다(그러나 구조 상에 방향족 치환기는 가질 수 있음). 예를 들어, 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인덴, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-나프탈렌은 모두 "포화 가교 고리 시스템" 부류에 포함된다.
"스피로시클릴" 또는 "스피로시클릭 고리"는 또 다른 고리의 특정 환상(annular) 탄소로부터 기원하는 고리를 지칭한다. 예를 들어, 하기 도시한 바와 같이, 포화 가교 고리 시스템 (B 및 B' 고리) 의, 교두보(bridgehead) 원자가 아닌 고리 원자는 포화 가교 고리 시스템 및 이에 부착된 스피로시클릴 (A 고리) 간의 공유된 원자일 수 있다. 스피로시클릴은 카르보시클릭 또는 헤테로알리시클릭(heteroalicyclic)일 수 있다.
Figure 112009068645619-pct00013
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어나거나 그렇지 않을 수 있으며, 그러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 당업자는 하나 이상의 임의적 치환기를 포함하는 것으로 기술된 임의의 분자에 관해서, 원자 입체 배치상으로 실제적인 및/또는 합성이 가능한 화합물만을 포함하는 것으로 의도한 것을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어, "임의로 치환된 아릴C1 -8 알킬"이라는 용어에서, 임의적 치환은 상기 분자의 "C1-8 알킬" 부분 및 "아릴" 부분 둘 다에 일어날 수 있고, 이들 둘 다 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 임의적 치환의 목록은 하기 "치환된"에 대한 정의에서 제시된다.
"임의로 치환된 알콕시"는 -OR 기로서 이 때 R 이 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬인 기를 의미한다.
"임의로 치환된 알킬"은, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 시아노알킬아미노카르보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시, 히드록시알콕시, 할로, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬-S(O)0-2-, 알케닐-S(O)0-2-, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐-NRc- (이 때, Rc 는 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 시아노알킬임), 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬 아미노알킬옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시알킬옥시, 및 -C(O)NRaRb (이 때, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 시아노알킬임) 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"임의로 치환된 알케닐"은, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 시아노알킬아미노카르보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시, 히드록시알콕시, 할로, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬-S(O)0-2-, 알케닐-S(O)0-2-, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐-NRc- (이 때, Rc 는 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 시아노알킬임), 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시알킬옥시, 및 -C(O)NRaRb (이 때, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 시아노알킬임) 로부터 독립적으로 선택되는 하 나 이상의 기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"임의로 치환된 아미노"는 -N(H)R 또는 -N(R)R 기로서 이 때 각 R 이 하기 기로부터 독립적으로 선택되는 기를 지칭한다: 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, -S(O)2-(임의로 치환된 알킬), -S(O)2-임의로 치환된 아릴), -S(O)2-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O)2-(임의로 치환된 헤테로아릴), 및 -S(O)2-(임의로 치환된 헤테로아릴). 예를 들어, "임의로 치환된 아미노"로서는, 디에틸아미노, 메틸술포닐아미노, 및 푸라닐-옥시-술폰아미노가 있다.
"임의로 치환된 아미노알킬"은, 적어도 1개, 예를 들어 1 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아미노기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"임의로 치환된 아릴"은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노알콕시, 또는 아릴, 예컨대 펜타플루오로페닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다. "아릴" 상의 임의적 치환기 내에서, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 (예를 들어, 알콕시카르보닐 중의 알킬 포함), 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의로 치환된다.
"임의로 치환된 아릴알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"임의로 치환된 시클로알킬"은, 하기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 아실아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 니트로, 알콕시알킬옥시, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 카르복시, 및 시아노. 상기 "시클로알킬" 상의 임의적 치환기 내에서, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 상기 시클로알킬 고리 상의 또 다른 치환기의 일부로서, 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의로 치환되며, 예컨대 할로알킬, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 또는 할로알킬술포닐이 있다.
"임의로 치환된 시클로알킬알킬"은 적어도 1개, 예를 들어 1 또는 2개의, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 하기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다: 아실, 아실아미노, 아실옥시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 및 디알킬아미노알콕시. 상기 "헤테로아릴" 상의 임의적 치환기 내에서, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 (예를 들어, 알콕시카르보닐 중의 알킬 포함), 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의로 치환된다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알킬"은, 적어도 1개, 예를 들어 1 또는 2개의, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로시클로알킬"은, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 히드록시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 카르복시, 시아노, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노알콕시, 또는 아릴, 예컨대 펜타플루오로페닐로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기를 의미한다. 상기 "헤테로시클로알킬" 상의 임의적 치환기 내에서, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 (예를 들어, 알콕시카르보닐 중의 알킬 포함), 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의로 치환된다.
"임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬"은, 적어도 1개, 예를 들어 1 또는 2개의, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본원에 기술된 각 반응에 있어서 "수율"은 이론상의 수율에 대한 백분율로 표시된다.
화학식 100의 화합물에 대한 정의
화학식 100의 범위를 기술하기 위해 사용된 용어들은 WO 2004/006846 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/522,004 호) (이는 본원에 참조로 포함됨) 에 정의되어 있다. 예를 들어 화학식 100에 있어서 "임의로 치환된 알킬"은 WO 2004/006846 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/522,004 호) 에서 제시된 정의를 갖는다. 구조로나 또는 "화학식 100"이라는 용어를 사용함으로 본 출원서에서 화학식 100의 화합물이 기술되는 경우에는 언제나, 상기 화합물을 기술하는데 사용된 용어들은 WO 2004/006846 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/522,004 호) 에서 정의된 것이다.
기타 정의들
"AKT 억제제"에는, 예를 들어, LY294002, PKC 412, 페리포신(perifosine), 표 2a의 화합물들, 표 2b의 화합물들, 및 WO 2006/071819 및 WO05/117909에 기재된 화합물들이 포함된다. 이들 참조문헌들에는 또한 AKT 에 대한 억제 활성을 측정하 기 위해 사용될 수 있는 시험관내 검정이 기술되어 있다.
"알킬화제"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 멜팔란(Melphalan), 카르무스틴(Carmustine), 스트렙토조신(Streptozocin), 포테무스틴(Fotemustine), 로무스틴(Lomustine), 스트렙토조신, 카보플라틴, 시스플라틴(Cisplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), BBR3464, 부설판(Busulfan), 다카르바진(Dacarbazine), 메클로레타민(Mechlorethamine), 프로카르바진(Procarbazine), 테모졸로마이드(Temozolomide), 티오테파(ThioTEPA), 및 우라무스틴(Uramustine).
"항체"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: IGF1R 항체 (예를 들어, αIGF-1R A12 MoAb, 19D12, h7C10 및 CP-751871 포함), EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙(Cetuximab; Erbitux®) 및 파니투무맙(Panitumumab) 포함), ErbB2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙(Trastuzumab; Herceptin®) 포함), VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙(Bevacizumab; Avastin®) 포함), IgG1 항체 (예를 들어, 이브리투모맙(Ibritumomab) (티욱세탄(tiuxetan)) 포함), CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙(Rituximab) 및 토시투모맙(Tositumomab) 포함), CD33 항체 (예를 들어, 겜투주맙(Gemtuzumab) 및 겜투주맙 오조가마이신(ozogamicin) 포함), 및 CD52 항체 (예를 들어, 알렘투주맙(Alemtuzumab) 포함).
"대사길항물질"에는, 예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세 드(Pemetrexed), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 플루다라빈(Fludarabine), 메르캅토퓨린(Mercaptopurine), 티오구아닌(Thioguanine), 카페시타빈(Capecitabine), 시타라빈(Cytarabine), 플루오로우라실(fluorouracil) (류코보린(leucovorin) 또는 폴린산(folinic acid) 과 함께 또는 이들 없이 투여), 및 겜시타빈(Gemcitabine) 이 포함된다.
"항미세소관 제제"에는, 예를 들어, 빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 비노렐빈(Vinorelbine), 빈플루닌(Vinflunine), 및 빈데신(Vindesine) 이 포함된다.
"아로마타제 억제제"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 아나스트로졸(Anastrozole; Arimidex®), 레트로졸(Letrozole; Femara®), 엑세메스탄(Exemestane; Aromasin®), 및 포르메스탄(Formestane; Lentaron®).
"암"은 세포 증식성 질병 상태를 지칭하는 것으로, 비제한적으로 하기를 포함한다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종(mesothelioma); 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (췌관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마 (vipoma)), 소장 (선암, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행세포 암종, 선암), 전립선 (선암, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포 암종), 담관암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포종 척색종, 골연골종 (외골 연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액양 섬유종, 유골 골종 및 거대세포종; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막 (뇌수막종, 수막육종 (meningiosarcoma), 신경아교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화 배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종)), 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비(非)-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평 세포 암 종, 카포시 육종, 점 (mole), 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 (keloids), 건선; 부신: 신경모세포종; 및 유방암. 따라서, 본원에서 제공되는 용어 "암 세포"에는, 상기 나타낸 상태들 중 하나를 앓는 세포가 포함된다.
"화학요법제"에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, AKT 억제제, 알킬화제, 대사길항물질, 항미세소관 제제, 아로마타제 억제제, c-KIT 억제제, cMET 억제제, EGFR 억제제, ErbB2 억제제, Flt-3 억제제, HSP90 억제제, IGF1R 억제제, 백금, Raf 억제제, 라파마이신, 라파마이신 유사체, 수용체 티로신 키나아제 억제제, 탁산(taxane), 토포이소머라제 억제제, SRC 및/또는 ABL 키나아제 억제제, 및 VEGFR 억제제가 포함된다. 화학요법제의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 수화물은 당업자에 의해 제조가능하며, 이러한 이들의 염, 용매화물, 및/또는 수화물은 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
"c-KIT 억제제"에는, 예를 들어, 이마티닙(imatinib), 수니티닙(sunitinib), 닐로티닙(nilotinib), AMG 706, 소라페닙(sorafenib), 표 3b의 화합물들, 표 3c의 화합물들, 표 8의 화합물들, 표 9의 화합물들, 및 WO 2006/108059, WO/2005/020921, WO/2006/033943, 및 WO 2005/030140에 기재된 화합물들이 포함된다.
"cMET 억제제"에는, 예를 들어, 표 3a의 화합물들, 표 3b의 화합물들, 표 3c의 화합물들, WO06/108059, WO 2006/014325, 및 WO 2005/030140에 기재된 화합물이 포함된다.
"EGFR 억제제"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: 펠리티 닙(pelitinib), 라파티닙(lapatinib; Tykerb®), 게피티닙(gefitinib; Iressa®), 엘로티닙(erlotinib; Tarceva®), 작티마(Zactima; ZD6474, 반데티닙(vandetinib)), AEE788 및 HKI-272, EKB-569, CI-1033, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 표 4의 화합물들, 표 7의 화합물들, WO 2004/006846 및 WO 2004/050681 에 기재된 화합물.
"ErbB2 억제제"에는, 예를 들어, 라파티닙 (GW572016), PKI-166, 카네르티닙(canertinib), CI-1033, HKI272, 및 EKB-569 가 포함된다.
"Flt-3 억제제"에는, 예를 들어, CEP-701, PKC 412, MLN 518, 수니티닙, 소라페닙, 표 3a의 화합물들, 표 3b의 화합물들, 표 3c의 화합물들, 표 9의 화합물들, 및 WO 2006/108059, WO/2006/033943, WO 2006/014325, 및 WO 2005/030140 에 기재된 화합물들이 포함된다.
"호르몬 요법" 및 "호르몬성 요법"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 이용한 치료가 포함된다: 스테로이드 (예컨대 덱사메타손(dexamethasone)), 피나스테리드(finasteride), 타목시펜(tamoxifen), 및 아로마타제 억제제.
"HSP90 억제제"에는, 예를 들어, 17-AAG, 17-DMAG, 겔다나마이신(Geldanamycin), 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 [NVP-AUY922 (VER 52296)], 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민 (CNF2024, 또한 BIIB021 로도 불림), WO2004072051 (이는 본원에 참조로서 포함됨) 에 개시된 화합물, WO2005028434 (이는 본원에 참조로서 포함됨) 에 개시된 화합물, WO2007035620 (이는 본원에 참조로서 포함됨) 에 개시된 화합물 및 WO2006091963 (이는 본원에 참조로서 포함됨) 에 개시된 화합물이 포함된다.
"IGF1R 억제제"에는, 예를 들어, 티르포스틴 (Tyrphostin) AG 1024, 표 5a의 화합물들, 표 5b의 화합물들, 및 WO06/074057 에 기재된 화합물이 포함된다.
"키나아제-의존성 질환 또는 상태"는 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 좌우되는 병리학적 상태를 지칭한다. 키나아제는 직접적으로든 또는 간접적으로든 증식, 부착, 이동, 분화 및 침윤을 포함하는 다양한 세포 활동의 신호 전달 경로에 참여한다. 키나아제 활성과 관련된 질병에는 종양 성장, 고형 종양 성장을 지원하는 병리학적 신생혈관형성으로서, 과도한 국부적 혈관신생이 수반된 다른 질병, 예컨대 안질환 (당뇨병성 망막증, 노인성 황반변성 등) 과 관련된 것 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
이론에 구애되는 것을 바라지 않지만, 포스파타제 또한 "키나아제-의존성 질환 또는 상태"에서 키나아제의 동족체(cognate)로 역할을 하는데; 즉, 예를 들어 단백질 기질에 대해서, 키나아제는 인산화하고 포스파타제는 탈인산화한다. 따라서 본 발명의 화합물들은 본원에 기재된 바와 같이 키나아제 활성을 조정하는 한편, 또한 포스파타제 활성을 직접적으로나 간접적으로 조정할 수도 있다. 이러한 부가적인 조정이 존재할 경우, 이는 관련된 또는 다른 방식으로 상호 의존적인 키나아제 또는 키나아제 일족(family) 에 대한 본 발명의 화합물들의 활성에 상승작용을 가질 수(도 또는 그렇지 않을 수도) 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 임의의 경우에, 본 발명의 화합물들은 부분적으로 비정상적인 수준의 세포 증식 (즉 종양 성장), 프로그램화된 세포 사멸 (아포토시스), 세포 이동 및 침윤 및 종양 성장과 관련된 신생혈관형성을 특징으로 하는 질병들을 치료하는데 유용하다.
"대사산물"은 동물 또는 인간 신체에서의 물질대사 또는 생체내 변화; 예를 들어, 산화, 환원, 또는 가수분해 등에 의한 보다 극성인 분자로의 또는 접합체로의 생체내 변화에 의해 생성되는 화합물 또는 이의 염의 분해 또는 최종 산물을 지칭한다(생체내 변화에 대한 논의에 대해서는 하기 참조: Goodman 및 Gilman, "The Pharmacoligical Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman 등 (eds), 1990). 본원에서 사용될 때, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 대사산물은 신체 내에서 상기 화합물의 생물학적으로 활성인 형태일 수 있다. 일례로, 전구약물은, 생물학적으로 활성인 형태인 대사산물이 생체내에서 방출될 수 있도록 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적으로 활성인 대사산물은 우연히 발견되는데, 즉, 전구약물 설계 자체가 착수되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성에 대한 검정은 본 개시를 고려할 때 당업자에게 이해될 것이다.
본 발명의 목적상 "환자"에는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 기타 유기체가 포함된다. 즉 당해 방법은 인간 치료 및 수의학적 용도 둘 다에 적용가능하다. 바람직한 구현예에서 환자는 포유동물이며, 가장 바람직한 구현예에서 환자는 인간이다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 요구되는 모 화합물의 약리학적 활성을 지닌 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염이 비(非)-독성임은 이해할 것이다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 부가적인 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] (이는 본원에 참조로 포함됨) 또는 [S. M. Berge 등, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19] (이들 모두 본원에 참조로 포함됨) 에서 찾아볼 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로서는 하기가 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 것; 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산 등과 같은 유기산으로 형성된 것.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예로서는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로 대체할 경우 형성되는 것들을 들 수 있다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비(非)-독성 염기로부터 유도되는 염에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염이 있다. 유기 염기의 예로서는, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민(hydrabamine), 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린류, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등이 있다. 대표적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다.
"백금" 및 "백금-함유 제제"로는, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴이 있다.
"전구약물"은 생체내에서, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해를 통해, (전형적으로는 신속하게) 전환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 흔한 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 카르복실산 부분을 지닌 활성형을 가진 화합물의 에스테르 및 아미드 형태가 있다. 본 발명의 화합물들의 약제학 적으로 허용가능한 에스테르의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 알킬 에스테르 (예를 들어 탄소수가 약 1 내지 약 6 인 것) 가 있다. 허용가능한 에스테르에는 또한 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 벤질이 있다. 본 발명의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 아미드의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 1차 아미드, 및 2차 및 3차 알킬 아미드 (예를 들어 탄소수가 약 1 내지 약 6 인 것) 가 있다. 본 발명의 화합물들의 아미드 및 에스테르는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 전구약물에 대한 상세한 논의는 문헌 [T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14, A.C.S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 둘 다 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨) 에 제공되어 있다.
"Raf 억제제"로서는, 예를 들어, 소라페닙, RAF 265 (CHIR 265), 표 6의 화합물들, 및 WO 2005/112932 에 기재된 화합물을 들 수 있다. 이들 참조문헌들에는 또한 RAF 에 대한 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 시험관내 검정이 기술되어 있다.
"라파마이신 유사체"로는, 예를 들어, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93, 및 WO 2004/101583 및 US 7,160,867 (이들은 각각 그 전문이 참조로서 본원에 포함됨) 에 기재된 화합물이 있다.
"수용체 티로신 키나아제 억제제"로는, 예를 들어, AKT, EGFR, ErbB2, IGF1R, KIT, Met, Raf, 및 VEGFR2 에 대한 억제제를 들 수 있다. 수용체 티로신 키나아제 억제제의 예는 WO 2006/108059 (US 국내단계 출원 일련번호 제 11/910,720 호), WO 2006/074057 (US 국내단계 출원 일련번호 제 11/722,719 호), WO 2006/071819 (US 국내단계 출원 일련번호 제 11/722,291 호), WO 2006/014325 (US 국내단계 출원 일련번호 제 11/571,140 호), WO 2005/117909 (US 국내단계 출원 일련번호 제 11/568,173 호), WO 2005/030140 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/573,336 호), WO 2004/050681 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/533,555 호), WO 2005/112932 (US 국내단계 출원 일련번호 제 11/568,789 호), 및 WO 2004/006846 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/522,004 호) (이들 각각은 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함됨) 에서 찾아볼 수 있다. 특히, 본 단락에 인용된 출원들은 본 발명의 실시에 유용한 화합물들의 특정 예 및 일반적인 구현예 (및 상기 구현예들에 사용된 용어들에 관련된 정의) 를 제공하기 위한 목적으로 포함된다. 이들 참조문헌들에는 또한 본 발명의 실시에 유용한 시험관내 검정이 기술되어 있다.
"탁산"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: 파클리탁셀(Paclitaxel; Taxol®) 및 도세탁셀(Docetaxel; Taxotere®).
"치료적 유효량"은, 환자에 투여시, 해당 질병의 증상을 개선하는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료적 유효량"을 이루는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 그의 경중도, 치료 대상 환자의 연령 등에 따라 다양할 것이다. 치료적 유효량은 당업자가 그의 지식 및 본 개시를 고려하여 일상적으로 결정할 수 있다.
"토포이소머라제 억제제"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: 암사크린(amsacrine), 캄토테신(camptothecin), 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸(exatecan), 이리노테칸(irinotecan), 루르토테칸(lurtotecan), 및 테니포시드(teniposide), 및 토포테칸(topotecan).
본원에서 사용된 바, 질병, 장애, 또는 증후군을 "치료하는 것" 또는 이들에 대한 "치료"에는, 하기가 포함한다: (i) 상기 질병, 장애, 또는 증후군이 인간에서 발생하는 것을 예방함, 즉 상기 질병, 장애, 또는 증후군의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않지만 상기 질병, 장애, 또는 증후군에 노출될 수 있거나 그에 걸리기 쉬울 수 있는 동물에서 상기 질병, 장애, 또는 증후군의 임상적 증상이 나타나지 않도록 하는 것; (ii) 상기 질병, 장애, 또는 증후군을 억제하는 것, 즉, 그의 발달을 정지시키는 것; 및 (iii) 상기 질병, 장애, 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉, 상기 질병, 장애, 또는 증후군의 퇴화를 유발하는 것. 당업계에 공지된 바와 같이, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 상태의 경중도에 따라 전신 대 국부 전달에 대한 조절이 필요할 수 있으며, 이는 당업자가 일상적인 실험을 통해 확인가능할 것이다.
"SRC 및/또는 ABL 키나아제 억제제"로는, 예를 들어, 다사티닙(dasatinib), 이마티닙(Gleevec®), 및 WO 2006/074057에 기재된 화합물들을 들 수 있다.
"VEGFR 억제제"에는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상이 포함된다: VEGF Trap, ZD6474 (반데타닙(vandetanib), 작티마), 소라페닙, 엔지오자임(Angiozyme), AZD2171 (세디라닙(cediranib)), 파조파닙(pazopanib), 소라페닙, 악시티닙(axitinib), SU5416 (세막사닙(semaxanib)), PTK787 (바탈라닙(vatalanib)), AEE778, RAF 265, 수니티닙 (수텐트(Sutent)), N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 표 7의 화합물들, 및 WO 2004/050681 및 WO 2004/006846 에 기재된 화합물.
본 발명의 구현예
하기 단락들은 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 화합물들의 다수의 구현예를 나타낸다. 각 경우에서, 해당 구현예에는 언급된 화합물뿐 아니라 개별 이성질체 및 이성질체들의 혼합물이 모두 포함된다. 또한, 각 경우에서, 해당 구현예에는 언급된 화합물 및 이의 임의의 개별 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 1가지 이상의 화학요법제, 1가지 이상의 호르몬 요법, 1가지 이상의 항체, 1가지 이상의 면역요법, 방사성 요오드 치료, 및 방사선 조사로부터 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여; 발명의 요약에 서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 적어도 부분적으로 PI3K의 활성에 의해 암의 종양 세포들의 성장 및/또는 생존이 강화되어 있는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 1가지 이상의 화학요법제, 1가지 이상의 호르몬 요법, 1가지 이상의 항체, 1가지 이상의 면역요법, 방사성 요오드 치료, 및 방사선 조사로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것으로; 이 때, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종 (위장관 유암종 및 위장관 간질 종양 포함), 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비(非)-소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 비(非)-호지킨 림프종, 및 갑상선 암종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 1가지 이상의 화학요법제, 1가지 이상의 호르몬 요법, 1가지 이상의 항체, 1가지 이상의 면역요법, 방사성 요오드 치료, 및 방사선 조사로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것으로; 이 때, 암은 전립선암, NSCLC, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 결장암, 직장암, 및 교모세포종으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 1가지 이상의 화학요법제, 1가지 이상의 호르몬 요법, 1가지 이상의 항체, 1가지 이상의 면역요법, 방사성 요오드 치료, 및 방사선 조사로부터 독 립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것으로; 이 때, 암은 NSCLC, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 및 난소암으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 1가지 이상의 화학요법제로서의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 라파마이신, 라파마이신 유사체, 알킬화제, 탁산, 백금, EGFR 억제제, 및 ErbB2 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 라파마이신, 테모졸로마이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 게피티닙 (Iressa®), 엘로티닙 (Tarceva®), 작티마 (ZD6474), HKI-272, 펠리티닙, 카네르티닙, 표 4에서 선택되는 화합물, 표 7 중의 화합물, 및 라파티닙으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여; 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 라파마이신, 테모졸로마이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙, 엘로티닙, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일] 메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 표 7 중의 화합물, 및 라파티닙으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 라파마이신, 파클리탁셀, 카보플라틴, 엘로티닙, 및 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 백금 및 탁산으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 파클리탁셀로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법 제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 AKT 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 페리포신, PKC 412, 표 2a 중의 화합물, 및 표 2b 중의 화합물로부터 선택되는 AKT 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 cMET 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3a 중의 화합물, 표 3b 중의 화합물, 및 표 3c 중의 화합물로부터 선택되는 cMET 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 EGFR 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파티닙 (Tykerb®), 게피티닙 (Iressa®), 엘로티닙 (Tarceva®), 작티마 (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, 표 4에서 선택되는 화합물, 및 표 7 중의 화합물로부터 선택되는 EGFR 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파티닙 (Tykerb®), 게피티닙 (Iressa®), 엘로티닙 (Tarceva®), 작티마 (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 및 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민으로부터 선택되는 EGFR 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 ErbB2 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파티닙, EKB-569, HKI272, CI 1033, PKI-166, 및 표 4에서 선택되는 화합물로부터 선택되는 ErbB2 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 HSP90 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 17-AAG, 17-DMAG, 겔다나마이신, 및 CNF2024로부터 선택되는 HSP90 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 17-AAG, 17-DMAG, 및 겔다나마이신으로부터 선택되는 HSP90 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 IGF1R 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 5a 및 표 5b로부터 선택되는 IGF1R 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 Raf 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 소라페닙, RAF 265 (CHIR-265), 및 표 6 중의 화합물로부터 선택되는 Raf 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 VEGFR 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 VEGF Trap, ZD6474 (작티마), 세디라닙 (AZ2171), 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, AEE788, RAF 265 (CHIR-265), 표 4에서 선택되는 화합물, 및 표 7에서 선택 되는 화합물로부터 선택되는 VEGFR 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 cKIT 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 이마티닙, 수니티닙, 닐로티닙, AMG 706, 소라페닙, 표 3b 중의 화합물, 표 3c 중의 화합물, 표 8 중의 화합물, 및 표 9 중의 화합물로부터 선택되는 cKIT 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 FLT3 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 CEP-701, PKC 412, 수니티닙, MLN 518, 수니티닙, 소라페닙, 표 3a 중의 화합물, 표 3b 중의 화합물, 표 3c 중의 화합물, 및 표 9 중의 화합물로부터 선택되는 FLT3 억제제인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파마이신, 라파마이신 유사체, PI103, 및 SF 1126으로부터 선택되는 것인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파마이신, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93, PI103, 및 SF 1126으로부터 선택되는 것인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파마이신인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료가 1 또는 2가지의 화학요법제와 병행하여 이루어지며, 당해 화학요법제 중 어느 하나가, 화학식 100의 화합물, 또는 이의 단일 기하 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 이의 염 형태, 부가적으로 임의로 이의 용매화물 형태 및 부가적으로는 이의 수화물 형태로, 이의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 100]
Figure 112009068645619-pct00014
상기 식에서,
q는 1, 2, 또는 3이고; E는 -NR9-, -O-, 또는 부재이고, Y는 -CH2CH2-, -CH2-, 또는 부재이고, 단, E가 -NR9- 또는 -O-일 경우, Y는 -CH2CH2-이고; R2 는 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO2, -OR3, 및 저급 알킬로부터 선택되고; R8 은 -H, 저급 알킬, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)R4, -SO2R4, 및 -C(O)R3 으로부터 선택되고; R9 는 수소 또는 저급 알킬이고; R3 은 수소 또는 R4 이고; R4 는 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴, 및 저급 헤테로시클릴알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4 는, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께 취해질 경우, 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 5- 내지 7-원 헤테로시클릴은 임의로는 N, O, S, 및 P로부터 선택되는 1가지 이상의 부가적인 헤테로원자를 포함한다.
화학식 100의 범위를 기술하기 위해 사용된 용어들은 WO 2004/006846 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/522,004 호) (이는 본원에 참조로 포함됨) 에 정의되 어 있다. 구조로써 또는 "화학식 100"이라는 용어를 사용함으로 본 출원서에서 화학식 100의 화합물이 기술되는 경우에는 언제나, 상기 화합물을 기술하는데 사용된 용어들은 WO 2004/006846 (US 국내단계 출원 일련번호 제 10/522,004 호) 에서 정의된 것이다. 특히, 화학식 100에서의 "알킬"은 선형, 분지형, 또는 환형 탄화수소 구조 및 이들의 조합까지 함께 포함하는 것으로 의도된 것이며; "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 의미한다. 화학식 100에서의 "아릴"은 방향족의 6- 내지 14-원 카르보시클릭 고리를 의미하는 것으로, 이에는, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린, 플루오렌 등이 포함된다. 화학식 100에서 "저급 아릴알킬"은 아릴 부분이 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 라디칼 중 하나를 통해 모 구조에 결합되어 있는 잔기를 의미하고, 이 때, 상기 기의 "알킬" 부분은 탄소수가 1 내지 6이고; 이의 예로서는, 벤질, 펜에틸, 페닐비닐, 페닐알릴 등이 있다. 화학식 100에서, "헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭의 3- 내지 15-원 고리 라디칼 (융합 또는 가교 고리 시스템 포함) 을 의미하며, 이 때 상기 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 인, 탄소 및 황 원자는 임의로는 다양한 산화 상태로 산화된 것일 수 있으며, 상기 질소 원자는 임의로는 4차화된 것일 수 있고; 상기 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된 것이거나 또는 방향족일 수도 있다. "저급 헤테로시클릴알킬"은, 헤테로시클릴이 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 라디칼 중 하나를 통해 모 구조에 결합되어 있는 잔기를 의미한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 2a 중의 화합물로부터 선택되는, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 2a로부터 선택되는 것인, 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 2b 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 2b로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3a 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3a로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3b 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3b로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3c 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 3c로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 4 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 4로부터 선택되는 것인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 또는 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 또는 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7- ({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태인 1 또는 2가지의 화학요법제로서의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태인 1 또는 2가지의 화학요법제로서의 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 5a 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약 에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 5a로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 5b 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 5b로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 6 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 6으로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 7 중의 화합물로 부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 7로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 8 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 8로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 9 중의 화합물로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 표 9로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 파클리탁셀인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파마이신인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 카보플라틴인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 엘로티닙인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 라파티닙인 1 또는 2가지의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 항체 중 하나가 트라스투주맙인 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 항체 중 하나가 세툭시맙인 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 항체 중 하나가 파니투무맙인 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 항체 중 하나가 베바시주맙인 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 방사선 조사인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 방사선 조사인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, IGF1R 항체 (예를 들어, αIGF-1R A12 MoAb, αIGF-1R 19D12 MoAb, αIGF-1R h7C10 MoAb 및 αIGF-1R CP-751871 MoAb 포함), 알렘투주맙, 베바시주맙 (Avastin®), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이브리투모맙 티욱세탄, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 옴니타그(Omnitarg) (페르투주맙(pertuzimab)), 항-ErbB2 항체 (트라스투주맙 (Herceptin®) 포함), 및 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙 (Erbitux), 파니투무맙, 니모투주맙(nimotuzumab), 및 EMD72000 포함) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 1 또는 2가지의 항체로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, IGF1R 항체 (예를 들어, αIGF-1R A12 MoAb, αIGF-1R 19D12 MoAb, αIGF-1R h7C10 MoAb 및 αIGF-1R CP-751871 MoAb 포함), 알렘투주맙, 베바시주맙 (Avastin®), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이브리투모맙 티욱세탄, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 옴니타그 (페르투주맙), 항-ErbB2 항체 (트라스투주맙 (Herceptin®) 포함), 및 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙 (Erbitux), 파니투무맙, 니모투주맙, 및 EMD72000 포함) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 항체로서인 치 료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 테모졸로마이드인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 화학요법제 중 하나가 테모졸로마이드인 1가지 이상의 화학요법제로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 1 또는 2가지의 호르몬 요법으로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 타목시펜, 토레미펜(Toremifene; Fareston), 풀베스트란트 (Fulvestrant; Faslodex), 메게스트롤(Megestrol) 아세테이트 (Megace), 난소 절제, 랄록시펜(Raloxifene), 황체형성호르몬-방출 호르몬(LHRH) 유사체 (고세렐 린(goserelin) 및 류프로라이드(leuprolide) 포함), 메게스트롤 아세테이트 (Megace), 및 1가지 이상의 아로마타제 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 호르몬 요법으로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 호르몬 요법 중 하나가 레트로졸 (letrozole; Femara), 아나스트로졸 (anastrozole; Arimidex), 및 엑세메스탄 (exemestane; Aromasin) 으로부터 선택되는 아로마타제 억제제인 1 또는 2가지의 호르몬 요법으로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 타목시펜 및 아로마타제 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 호르몬 요법으로서인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 1 또는 2가지의 호르몬 요법으로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 타목시펜, 토레미펜 (Fareston), 풀베스트란트 (Faslodex), 메게스트롤 아세테이트 (Megace), 난소 절제, 랄록시펜, 황체형성호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사체 (고세렐린 및 류프로라이드 포함), 메게스트롤 아세테이트 (Megace), 및 1 또는 2가지 아로마타제 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 호르몬 요법 으로서인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 호르몬 요법이고, 호르몬 요법 중 하나가 레트로졸 (Femara), 아나스트로졸 (Arimidex), 및 엑세메스탄 (Aromasin) 으로부터 선택되는 아로마타제 억제제인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 타목시펜 및 아로마타제 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 호르몬 요법인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 EGFR 항체 및 ErbB2 항체로부터 선택되는 1가지 항체이거나, 또는 치료가 라파마이신, 라파마이신 유사체, 알킬화제, 탁산, 백금, EGFR 억제제, 및 ErbB2 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 EGFR 항체 및 ErbB2 항체로부터 선택되는 1가지 항체이거나, 또는 치료가 라파마이신, 라파마이신 유사체, 알킬화제, 탁산, 백금, EGFR 억제제, 및 ErbB2 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 치료와 병행하여, 표 1로부터 선택되는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방 법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 골수 또는 말초혈액 줄기세포 이식, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 항체, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 겜투주맙 오조가마이신 (Mylotarg), αIGF-1R A12 MoAb, αIGF-1R 19D12 MoAb, αIGF-1R h7C10 MoAb, αIGF-1R CP-751871 MoAb 및 트라스투주맙으로부터 선택되는 1가지 항체인 1 또는 2가지의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 이마티닙 (즉 Gleevec®), PKC 412, CEP-701, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 시타라빈(cytarabine) (ara-C), 안트라사이클린(anthracycline) 약물, 예컨대 다우노루비신 또는 이다루비신(idarubicin) (다우노마이신(Daunomycin), 이다마이신(Idamycin)), 6-티오구아닌, 및 과립구 집락-자극 인자 (예컨대, 뉴포젠(Neupogen) 또는 류카인(Leukine)) 로부터 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 골수 또는 말초혈액 줄기세포 이식, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 화학요법제, 면역요법, 및 1 또는 2가지의 항체로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 이마티닙 (즉 Gleevec®), PKC 412, 히드록시우레아 (Hydrea), 시토신, 시토신 아라비노시드, 다사티닙, AMN107, VX680 (MK0457), 및 시타라빈 (ara-C) 으로부터 선택되는 화학요법제 중 1 또는 2가지인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 이마티닙 (즉 Gleevec®) 및 다사티닙으로부터 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 면역요법이고, 상기 면역요법은 인터페론-α 등의 인터페론 요법인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술 (냉동수술 포함), 방사선 조사, 1 또는 2가지의 화학요법제, 1 또는 2가지의 항체, 및 1 또는 2가지의 호르몬 요법으로 부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 αIGF-1R A12 MoAb, αIGF-1R 19D12 MoAb, αIGF-1R h7C10 MoAb, 및 αIGF-1R CP-751871 MoAb 로부터 선택되는 항체인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 라파마이신, 미토잔트론(mitoxantrone), 프레드니손(prednisone), 도세탁셀 (Taxotere), 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 및 카보플라틴으로부터 독립적으로 선택되는 화학요법제 중 1 또는 2가지인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 안드로겐 박탈 요법 및 안드로겐 억제 요법으로부터 독립적으로 선택되는 호르몬 요법 중 1 또는 2가지인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제이고 화학요법제 중 하나가 탁산인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제이고 화학요법제 중 하나가 라파마이신인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 2가지 면역요법, 1 또는 2가지의 호르몬 요법, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 알킬화제, 탁산, 백금, 및 Raf 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 소라페닙, 파클리탁셀 (Taxol®), 도세탁셀 (Taxotere®), 다카르바진, 라파마이신, 이마티닙 메실레이트 (Gleevec®), 소라페닙, 시스플라틴, 카보플라틴, 다카르바진 (DTIC), 카르무스틴 (BCNU), 빈블라스틴, 테모졸로마이드 (Temodar), 멜팔란, 및 이미퀴모드 (imiquimod; Aldara) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 이필리무맙(ipilimumab), 인터페론-알파 및 인터루킨-2로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지 면역요법인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 호르몬 요법이고 상기 호르몬 요법은 타목시펜인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 항체, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 결장 또는 직장암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 국소 절제술, 방전요법(electrofulguration), 결장 분절 절제술(segmental colon resection), 용종절제술, 국소 경항문 절제술(local transanal resection), 저위 전방 절제술(low anterior resection), 복회음 절제술(abdominoperineal resection), 및 골반 장기 적출술(pelvic exenteration)로부터 선택되는 수술인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 결장 또는 직장암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다 른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금-함유 화합물 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카보플라틴 포함), 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린, 카페시타빈 (Xeloda), 이리노테칸 (Camptosar), FOLFOX (폴린산, 5-FU, 옥살리플라틴), 및 류코보린으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 결장 또는 직장암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 세툭시맙 (Erbitux) 및 베바시주맙 (Avastin)으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 항체인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 결장 또는 직장암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 항체, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금-함유 화합물 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카보플라틴 포함), 5-플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈, 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀 포함), 토포테칸, 이리노테칸, 카페시타빈, 스트렙토조신, 엘로티닙 (타세바), 류코보린, 및 카페시타빈 (Xeloda) 으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요 약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 항체이고 상기 항체가 세툭시맙인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 화학요법제, 1 또는 2가지의 호르몬 요법, 및 1 또는 2가지의 항체로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 라파티닙 (Tykerb®), 파클리탁셀 (Taxol®), 도세탁셀, 카페시타빈, 시클로포스파미드 (Cytoxan), CMF (시클로포스파미드, 플루오로우라실, 및 메토트렉세이트), 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 겜시타빈, 카보플라틴 (Paraplatin), 시스플라틴 (Platinol), 비노렐빈 (Navelbine), 카페시타빈 (Xeloda), 페길화 리포좀 독소루비신 (Doxil), 알부민-결합 파클리탁셀 (Abraxane), AC (아드리아마이신(adriamycin) 및 시클로포스파미드), 아드리아마이클린(adriamyclin), 및 파미드로네이트(pamidronate) 또는 졸레드론산(zoledronic acid) (골유약증 치료용) 으로부터 독립적으로 선택되는 화학요법제 중 1 또는 2가지인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유 효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 타목시펜, 토레미펜 (Fareston), 풀베스트란트 (Faslodex), 메게스트롤 아세테이트 (Megace), 난소 절제, 랄록시펜, 황체형성호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사체 (고세렐린 및 류프로라이드 포함), 메게스트롤 아세테이트 (Megace), 및 1가지 이상의 아로마타제 억제제로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 호르몬 요법인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 호르몬 요법이고 호르몬 요법 중 하나가 레트로졸 (Femara), 아나스트로졸 (Arimidex), 및 엑세메스탄 (Aromasin) 으로부터 선택되는 아로마타제 억제제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 αIGF-1R A12 MoAb, αIGF-1R 19D12 MoAb, αIGF-1R h7C10 MoAb, αIGF-1R CP-751871 MoAb, 베바시주맙 (Avastin), 및 트라스투주맙으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 항체인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제 이고 화학요법제 중 하나가 엘로티닙인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 화학요법제 중 1 또는 2가지이고 화학요법제 중 1 또는 2가지는 라파마이신, 라파티닙, 엘로티닙, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태, 및 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태로부터 독립적으로 선택되는 것인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법 에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 항체 중 1 또는 2가지인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 항체이고 항체 중 하나가 트라스투주맙인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 화학요법제 중 1 또는 2가지이고 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 및 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민; 임의로는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 화학요법제 중 1 또는 2가지이고 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1가지 이상의 항체, 및 1가지 이상의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 작티마 (ZD6474), 파클리탁셀, 도세탁셀 (Taxotere®), 겜시타빈 (Gemzar®), 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포시드, 빈블라스틴, 엘로티닙 (Tarceva®), 게피티닙 (Iressa), 및 페메트렉세드로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 항체이고 상기 항체가 베바시주맙인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정 의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀 (Taxotere®), 및 엘로티닙 (Tarceva®) 으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제이고 화학요법제 중 하나가 카보플라틴인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제이고 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 및 N-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로-펜타[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민; 임의로는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가 적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태로부터 선택되는 것인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제이고 화학요법제 중 하나가 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민, 임의로는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 부가적으로 임의로는 수화물 및 부가적으로 임의로는 용매화물 형태인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금 (예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카보플라틴), 게피티닙, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포시드, 포스파미드, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 시클로포스파미드/독소루비신/빈크리스틴 (CAV), 독소루비신, 빈크리스틴, 겜시타빈, 파클리탁셀, 비노렐빈, 토포테칸, 이리노테칸, 메토트렉세이트, 및 도세탁셀로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 방사성 요오드 치료, 1 또는 2가지의 호르몬 요법, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유두상 또는 역형성 갑상선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 갑상선 호르몬 환제, 독소루비신 및 백금으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유두상 또는 역형성 갑상선암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 호르몬 요법이고 상기 호르몬 요법은 방사성 요오드 절제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 유두상 또는 역형성 갑상선암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 가지의 호르몬 요법, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 메게스트롤 아세테이트, 타목시 펜, 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 (Provera) 및 메게스트롤 아세테이트 (Megace) 를 포함하는 프로게스틴(progestin)으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 호르몬 요법인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금-함유 화합물 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카보플라틴 포함, 더 나은 예로서는, 시스플라틴), 탁산 (파클리탁셀 포함), 독소루비신 (아드리아마이신), 시클로포스파미드, 플루오로우라실 (5-FU), 메토트렉세이트, 및 빈블라스틴으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 항체, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 항체이고 상기 항체가 베바시주맙인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금-함유 화합물 (시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴 포함), 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀 포함), 토포테 칸, 안트라사이클린 (독소루비신 및 리포좀 독소루비신 포함), 겜시타빈, 시클로포스파미드, 비노렐빈 (Navelbine), 헥사메틸멜라민, 이포스파미드, 에토포시드, 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴, 이포스파미드, 빈크리스틴, 및 시클로포스파미드로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금 및 탁산으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 및 도세탁셀로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 난소암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 화학요법제, 1 또는 2가지 항경련제, 및 1 또는 2가지 종창 감소제(agents to reduce swelling)로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 외부 빔 방사선 조사, 간질근접 방사선치료(interstitial radiotherapy), 및 정위 방사선수술(stereotactic radiosurgery)로부터 선택되는 방사선 조사인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 카르무스틴 (BCNU), 엘로티닙 (타세바), 베바시주맙, 게피티닙 (Iressa), 라파마이신, 테모졸로마이드, 시스플라틴, BCNU, 로무스틴, 프로카르바진, 및 빈크리스틴으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 항경련제이고 상기 항경련제는 디페닐히단토인 (Dilantin) 인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 종창 감소제이고 상기 종창 감소제는 덱사메타손 (Decadron) 인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 엘로티닙 및 테모졸 로마이드로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 냉동수술, 레이저 수술, 환상 투열 절제술, 원추절제술, 단순 자궁적출술, 및 근치적 자궁적출술 및 골반 림프절 절제술로부터 선택되는 수술인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 소위 외부 빔 방사선 치료 및 근접 방사선 치료로부터 선택되는 방사선 조사인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 백금 화합물 (예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴), 파클리탁셀, 토포테칸, 이포스파미드, 겜시타빈, 비노렐빈, 및 플루오로우라실로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 면역요법, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 위장관 유암종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 절제 및 방전요법으로부터 선택되는 수술인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 위장관 유암종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 시프로헵타딘(cyproheptadine), SOM230, 옥트레오타이드(octreotide) 및 란레오타이드(lanreotide)로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 위장관 유암종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 면역요법이고 상기 면역요법은 인터페론인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 위장관 유암종의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 방사선 조사, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것 을 포함하는, 위장관 간질 종양의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 이마티닙 메실레이트 (Gleevec), 수니티닙 (Sutent), 및 닐로티닙 (AMN107) 으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 위장관 간질 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 수술, 고주파 열치료술(radiofrequency ablation), 에탄올 절제술, 냉동수술, 간동맥 색전술, 화학색전술, 방사선 조사, 및 1 또는 2가지의 화학요법제로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 절제 및 이식으로부터 선택되는 수술인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 소라페닙, 5-플루오로우라실 및 시스플라틴으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 방사선 조사, 1 또는 2가지의 화학요법제, 인터페론 요법, 1 또는 2가지의 항체, 및 골수 또는 말초혈액 줄기세포 이식으로부터 독립적으로 선택되는 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-호지킨 림프종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손), 클로람부실, 플루다라빈, 및 에토포시드로부터 선택되는 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-호지킨 림프종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 및 알렘투주맙으로부터 선택되는 항체인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-호지킨 림프종의 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 항체이고 상기 항체가 리툭시맙인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 비(非)-호지킨 림프종의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 방사선 조사이고 또 다른 치료가 수술인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 방사선 조사이고 또 다른 치료가 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 치료 중 하나가 수술이고 또 다른 치료가 1 또는 2가지의 화학요법제인 1가지 이상의 치료와 병행하여, 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
전술한 구현예 각각에 있어서, 화학식 I의 화합물은, 표 1에서의 대표적인 화합물들을 포함하여, 하기 구현예 중 임의의 것으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예 (A) 는 R1 이 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, R1 은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1 은 수소, 알킬, 1 또는 2개의 히드록시로 치환된 알킬, 알콕시로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R1 은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-이소프로폭시프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질, 또는 2-피페리딘-1-일에틸이다. 또 다른 구현예에서, R1 은 에틸, 이소프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 또 다른 구현예에서, R1 은 에틸이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (B) 는 R2 가 수소 또는 알킬이고, 이 때 알킬은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R8 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, R2 는 수소 또는 알킬이고, 이 때 알킬은 1, 2 또는 3개의 R8 기로 임의로 치환된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2 는 수소 또는 알킬이고, 이때 알킬은 1, 2 또는 3개의 R8 기로 임의로 치환된 것이고; R8 이 존재하는 경우, 각 R8 은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R2 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 3-아미노프로필, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 또 다른 구현예에서, R2 는 수소 또는 에틸이다. 그러나 더욱 더 바람직하게는, R2 는 수소이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, R2 는 수소이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, R2 는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R8 기로 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2 는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 임의로 치환된 알킬이고; R8 이 존재하는 경우, 각 R8 은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 3-아미노프로필, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필, 2-플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 또 다른 구현예에서, R2 는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (C) 는 R4 가 임의로 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, R4 는 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 구현예에서, R4 는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (D) 는 R6 이 아실인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 알킬카르보닐이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 아세틸이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (E) 는 R6 이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임 의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 페닐이고; R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 아릴, 할로, 알콕시, 아릴옥시, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R6 은 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 페닐이고; R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 페닐, 플루오로, 클로로, 메톡시, 페닐옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 구현예에서, R6 은 페닐, 페닐로 치환된 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 클로로 및 플루오로로 치환된 페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 페닐옥시페닐, 또는 트리플루오로메틸페닐이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 페닐, 2-페닐-페닐, 3-페닐-페닐, 4-페닐-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-페닐옥시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 또는 4-트리플루오로메틸페닐이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (F) 는 R6 이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (G) 는 R6 이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
구현예 G 의 또 다른 구현예 (G1) 는 R6 이 1 또는 2개의 R9 로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 할로이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 또는 피리다진-4-일이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 R9 로 임의로 치환된다.
구현예 G 의 또 다른 구현예 (G2) 는 R6 이 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 할로인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 또는 피리다진-4-일이다.
구현예 G 의 또 다른 구현예 (G3) 는 R6 이 1 또는 2개의 R9 로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서 R6 은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 알킬, 아릴알킬, 시아노, 아릴, 알콕시카르보닐, 또는 할로이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트리아졸-1-일, 트리아졸-4-일, 트리아졸-5-일, 테트라졸-1-일, 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 메틸, 벤질, 시아노, 페닐, N-tert-부톡시카르보닐, 또는 클로로이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸- 4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트리아졸-4-일, 트리아졸-5-일, 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 메틸, 벤질, 시아노, 페닐, N-tert-부톡시카르보닐, 또는 클로로이다.
구현예 G 의 또 다른 구현예 (G4) 는, R6 이 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 메틸, 벤질, 시아노, 페닐, N-tert-부톡시카르보닐, 또는 클로로인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-5-일, 트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일이고, 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 메틸, 벤질, 시아노, 페닐, N-tert-부톡시카르보닐, 또는 클로로이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 5-시아노-티엔-2-일, 4-메틸-티엔-2-일, 4-메틸-티엔-3-일, 5-클로로-티엔-5-일, 5-페닐-티엔-2-일, 피롤-2-일, N-tert-부톡시카르보닐-피롤-2-일, N-메틸-피롤-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, N-벤질-피라졸-4-일, 피라 졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-5-일, 트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일이다.
구현예 G 의 또 다른 구현예 (G5) 는, R6 이 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-5-일, 트리아졸-5-일, 또는 테트라졸-5-일이고, 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환되고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 메틸, 벤질, 시아노, 페닐, N-tert-부톡시카르보닐, 또는 클로로인 화학식 I의 화합물이다.
구현예 G 의 또 다른 구현예 (G6) 는, R6 이 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 또는 벤조이속사졸릴이고, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조푸란-4-일, 벤조푸란-5-일, 벤조푸란-6-일, 벤조푸란-7-일, 벤족사졸-2-일, 벤족사졸-4-일, 벤족사졸-5-일, 벤족사졸-6-일, 벤족사졸-7-일, 벤조이속사졸-3-일, 벤조이속사졸-4-일, 벤조이속사졸-5-일, 벤조이속사졸-6-일, 또는 벤조이속사졸-7-일이고; 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 것이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 인돌-6-일이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (H) 는, R1 이 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고; X는 -NH-이고; R2 는 수소 또는 알킬이고, 이때 알킬은 1 또는 2개의 R8 기로 임의로 치환된 것이고; R4 는 알킬이고; R5 는 수소이고; R6 은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이 때 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R9 기로 임의로 치환된 것이고; R8 이 존재하는 경우, 각 R8 은 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 할로이고; R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 시아노, 아릴, 알콕시카르보닐, 또는 할로인, 식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (J) 는, R6 이 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트리아졸-4-일, 트리아졸-5-일, 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 것인 식 1의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (K) 는, R1 은 알킬 또는 시클로알킬이고; R4 는 메틸이고; R6 은 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서, R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 시아노, 아릴, 알콕시카르보닐, 또는 할로이다. 또 다른 구현예에서, R6 은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트리아졸-4-일, 트리아졸-5-일, 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개의 R9 로 임의로 치환된 것이고, R9 가 존재하는 경우, R9 는 메틸, 벤질, 시아노, 페닐, 또는 N-tert-부톡시카르보닐이다.
구현예 K 의 또 다른 구현예 (K1) 는, R2 가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
구현예 K 의 또 다른 구현예 (K2) 는, R2 가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (L) 는, R1 이 알킬 또는 시클로알킬이고; R4 는 메틸이고; R6 은 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 구현예에서 R9 가 존재하는 경우, 각 R9 는 독립적으로 할로, 알콕시, 또는 할로알킬이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (M) 는, R1 은 알킬 또는 시클로알킬이고; R4 는 메틸이고; R2 는 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예 (N) 는, R1 이 알킬 또는 시클로알킬이고; R4 는 메틸이고; R2 는 임의로 치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
대표적인 화합물
화학식 I 및/또는 II의 대표적인 화합물들을 하기에 나타내었다. 이 예들은 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것이 아니다. 본 발명의 화합물들은 국제 순수 및 응용 화학 연맹(IUPAC), 국제 생화학 및 분자 생물학 연맹(IUBMB), 및 화학물 발췌 서비스(CAS) 에 의해 합의된 명명 규약의 체계적인 적용에 따라 명명되어 있다. 명칭은 ACD/Labs 네이밍(naming) 소프트웨어 8.00 릴리즈(release), 제품 버전 8.08 을 사용하여 생성한 것이다.
표 1
표 1의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 1의 화합물들의 염, 용매화 물, 수화물, 및 이성질체 조합을 본 발명의 실시에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명은 표 1 중의 화합물의 1 또는 2가지의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 실시가능한데, 상기 염(들)은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지 산으로 형성된다. 표 1 중의 임의의 개별 화합물(및 이의 임의의 임의적 염, 임의적 용매화물, 및 임의적 수화물)은 상기 구현예 중 임의의 것과 조합하여 사용가능하다.
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표 2a.
대표적인 AKT 억제제
표 2a의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 2a의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 2b.
부가적인 대표적인 AKT 억제제
표 2b의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 2b의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 3a.
대표적인 c- MET 및/또는 Flt -3 억제제
표 3a의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 3a의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 3b.
부가적인 대표적인 c- MET , c- KIT , 및/또는 Flt -3 억제제
표 3b의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 3b의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 3c.
추가적인 대표적인 c-MET, c-KIT, 및/또는 Flt-3 억제제
표 3c의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 3c의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 4.
대표적인 EGFR , ErbB2 , 및/또는 VEGFR 억제제
표 4의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 4의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다. 특히, 본 발명은 표 4 중의 화합물의 1 또는 2가지의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하여 실시가능한데, 상기 염(들)은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2가지 산으로 형성된다.
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표 5a.
대표적인 IGF -1R 억제제
표 5a의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 5a의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 5b.
부가적인 대표적인 IGF1R 억제제
표 5b의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 5b의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 6.
대표적인 Raf 억제제
표 6의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 6의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 7.
대표적인 EGFR 및/또는 VEGFR 억제제
표 7의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 7의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 8.
c- KIT 억제제
표 8의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 8의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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표 9. c- KIT 및/또는 Flt -3 억제제
표 9의 화합물들은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및/또는 이성질체로서 제조될 수 있다. 이러한 모든 표 9의 화합물들의 염, 용매화물, 수화물, 및 이성질체 조합은 본 발명의 실시에 사용가능하다.
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일반적인 투여
일 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 PI3K 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 다른 특정 구현예에서, 투여는 경구 경로를 통해서 한다. 순수 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로의 본 발명의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는, 용인된 투여 양식 또는 유사한 용도를 제공하는 제제 중 임의의 것을 통해 실시할 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 경구적으로, 비강으로, 비경구적으로 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소적으로, 경피적으로, 질내로, 방광내로, 수조내로(intracisternally), 또는 직장으로, 고체, 반-고체, 동결건조 분말, 또는 액체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 구체적으로는 간단한 정확한 투여량의 투여에 적합한 단위 투여 형태로일 수 있다.
상기 조성물은 통상의 약제학적 담체 또는 부형제 및 상기/어떤 활성제로서의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 또한, 담체 및 애주번트(adjuvant) 등을 포함할 수도 있다.
애주번트에는 보존제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 향신제, 방향제, 유화제, 및 분산제(dispensing agent) 가 포함된다. 미생물의 작용은, 각종 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 통해 확실히 방지할 수 있다. 또한 등장화제, 예를 들어 당류, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여, 주사가능 약제학적 형태의 장기간에 걸친 흡수를 가져올 수 있다.
바람직한 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 습윤 또는 유화제, pH 완충제, 산화방지제 등, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등과 같은 보조 물질을 소량 포함할 수도 있다.
제형에 대한 선택은 약물 투여 방식 (예컨대, 경구 투여를 위한 것으로서, 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 제형) 및 약물 물질의 생체이용률 등의 각종 인자에 좌우된다. 최근에는, 표면적을 증가시킴에 의해 즉, 입자 크기를 감소시킴에 의해 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초한, 특별히 생체이용률이 좋지 않은 약물을 위한 약제학적 제형이 개발되었다. 예를 들어, U.S. 특허 제 4,107,288 호에는, 활성 물질이 가교된 거대분자 매트릭스 상에 지탱된, 10 내지 1,000 nm 범위의 크기의 입자를 갖는 약제학적 제형이 기재되어 있다. U.S. 특허 제 5,145,684 호에는, 약물 물질을 표면 개질제의 존재 하에 나노입자 (평균 입자 크기: 400 nm) 로 분쇄하고, 그 후 이를 액체 매질 중에 분산시켜 현저히 높은 생체이용률을 나타내는 약제학적 제형을 수득하는, 약제학적 제형의 제조가 기술되어 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비(非)수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적당한 수성 또는 비(非)수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브유) 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트가 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴 등의 코팅물을 사용하여, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지하여 및 계면활성제를 사용하여, 유지시킬 수 있다.
한 가지 특정 투여 경로는, 치료 대상 질병-상태의 경중도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 방법을 사용하는, 경구적 경로이다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는, 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립이 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 제2인산칼슘 등의 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체) 또는 (a) 충전제 또는 증량제(extender), 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아 검, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로오스 나트륨, 규산염 복합체(complex silicate), 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제(solution retarder), 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 부가혼합된다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
상기 기술한 바와 같은 고체 투여 형태는 코팅물 및 외피(shell) 를 갖도록 제조될 수 있는데, 예컨대 장용 코팅물 및 기타 당업계에 주지된 것들이 있다. 이들은 진정제(pacifying agent) 를 함유할 수도 있으며, 또한 이들은 활성 화합물 또는 화합물들을 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물(embedded composition) 의 예는, 중합성 물질 및 왁스류이다. 활성 화합물은 또한, 적절할 경우, 상기 언급한 부형제 중 하나 이상을 가진, 마이크로캡슐화 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태에는, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르(elixir) 가 포함된다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 임의적 약제학적 애주번트를 담체, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 옥배유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질들의 혼합물 등에 용해, 분산시키는 등에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
현탁액은, 활성 화합물에 더하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트(tragacanth), 또는 이들 물질들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물들을, 예를 들어, 적당한 비(非)-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제로서, 이는 상온에서 고체이나 체온에서는 액체이어서, 적당한 체강 내에 있는 동안 용융하여 그 속에 있는 활성 성분을 방출한다.
본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 투여 형태로는 연고, 분말, 분무제, 및 흡입제가 있다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 필요한 바에 따라 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제(propellant) 와 부가혼합된다. 안과용 제형, 안 연고, 분말, 및 용액 역시 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주한다.
압축 기체를 사용하여, 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수도 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 의도한 투여 양식에 좌우되어, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 약 1 내지 약 99중량%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 99 내지 1중량%의 적당한 약제학적 부형제를 함유할 것이다. 일례로, 상기 조성물은, 약 5 내지 약 75중량%는 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 나머지는 적당한 약제학적 부형제일 것이다.
상기 투여 형태들을 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자들에 자명할 것이다; 예를 들어, 하기 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). 투여되는 조성물은, 어떠한 경우에도, 본 발명의 교시에 따른 질병-상태의 치료를 위해 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 치료적 유효량으로 투여되는데, 이는 이용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 양식 및 시간, 배출률, 약물 조합, 특정 질병-상태의 경중도, 및 치료받는 수용자(host)를 비롯한 다양한 요인들에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물들은 하루에 약 0.1 내지 약 1,000 mg 범위의 투여 수준으로 환자에 투여될 수 있다. 체중이 약 70 킬로그램인 정상 성인에 있어서, 하루에 체중 1 킬로그램당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위의 투여량을 일례로 들 수 있다. 그러나, 사용되는 특정한 투여량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구 사항, 치료 대상 상태의 경중도, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 비롯한 다수의 요인들에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량에 대한 결정은 당업자에 주지되어 있다.
고정 용량으로 제형화되는 경우, 상기 조합 생성물들은 본 발명의 화합물들을 상기 기술한 투여 범위 내로 및 기타 약제학적 활성제들을 허용되는 투여 범위 내로 이용한다. 본 발명의 화합물들은, 조합 제형이 부적절한 경우에는 대안적으로 공지된 약제학적으로 허용가능한 제제들과 순차적으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형은 하기 약제학적 조성물 실시예에서 기술된다.
효용성
화학식 I의 특정 화합물들을 생물학적 실시예 1에 기재한 검정을 사용하여 시험한 결과, 이들은 PI3K-억제제인 것으로 결정되었다. 이러한 화학식 I의 화합물들은 PI3K 활성이 해당 질병에서 병리 및/또는 종합적 증상의 원인이 되는 질병, 특히 암의 치료에 유용하다. 예를 들어, PI3K 활성이 병리 및/또는 종합적 증상의 원인이 되는 암에는, 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비(非)-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 갑상선 암종 등이 있다.
PI3K 활성 및 화합물들에 의한 그의 억제를 측정하는 적당한 시험관내 검정은 공지되어 있다. 전형적으로, 상기 검정은 PI3K-유도성 ATP 소비를 측정할 것이다. PI3K 활성을 측정하는 시험관내 검정에 대한 더욱 상세한 것은 하기 생물학적 실시예, 실시예 1을 참조하라. 세포 활성은 하기 생물학적 실시예 2, 3 및 4에 기재된 검정들을 사용하여 측정할 수 있다. 암에 대한 적당한 생체내 모델은 당업자들에 공지되어 있다. 생체내 검정에 대한 더욱 상세한 것은 하기 생물학적 실시예 5-10을 참조하라. 화학식 I의 화합물을 항암제와 병용하여 투여하는 것을 기술하는 예들은 하기 생물학적 실시예 11-16에 기술되어 있다. 본원에 개시된 실시예, 및 당업계에 개시된 것을 따라서, 당업자는 어떠한 조합의 화학식 I의 화합물 및 항암제가 암 치료에 유효할 것인지 결정할 수 있다.
일반적인 합성
본 발명의 화합물들은 하기 기술된 합성 절차로 제조할 수 있다. 이들 화합물들을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약들은 시중의 공급업자들, 예컨대 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), 또는 Bachem (Torrance, Calif.) 로부터 입수하거나, 또는 참조문헌들 예컨대 [Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 및 Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)] 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)] 에 개시된 절차들을 따라 당업자들에 공지된 방법으로 제조한다. 이들 반응식들은 단지 본 발명의 화합물들을 합성할 수 있는 일부 방법들에 대한 예시이며, 이들 반응식들에 대한 다양한 변형이 가해질 수 있고, 이는 본 개시를 참조할 때 당업자에 연상될 것이다. 요구되는 경우, 반응의 출발 물질 및 중간체들을, 이들에 제한되는 것은 아니나 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상의 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특징분석될 수 있다.
반대되는 언급이 없는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압 하에서 및 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 또 다른 구현예에서는 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃ 의 온도 범위 및 또 다른 구현예에서는 대략 실온 (또는 주위온도), 예컨대, 약 20 ℃ 에서 일어난다. 다른 언급이 없는 한 (수소화의 경우에서처럼), 모든 반응은 질소 대기 하에서 수행된다.
전구약물은 당업자에 공지된 기술들에 의해 제조가능하다. 이들 기술들은 일반적으로 주어진 화합물 내의 적절한 작용기들을 변경시킨다. 이러한 변경된 작용기들은 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 본래의 작용기를 재생성한다. 본 발명의 화합물들의 아미드 및 에스테르는 통상의 방법에 따라 제조가능하다. 전구약물에 대한 상세한 논의는 문헌 [T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987] (이들 둘 다 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨) 에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은, 그들의 구조 내에 비대칭 탄소 원자 또는 4차화 질소 원자를 가질 수 있다. 본원에 기술된 합성을 통해 제조될 수 있는 화학식 I 의 화합물들은 단일한 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상이성질체 및 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 화합물들은 또한 기하 이성질체로 존재할 수도 있다. 이러한 모든 단일한 입체이성질체, 이들의 라세미체 및 혼합물, 및 기하 이성질체는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 하고자 한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 호변이성체(tautomer) 로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 케톤 또는 알데히드가 존재하는 경우, 해당 분자는 에놀 형태로 존재할 수 있고; 아미드가 존재하는 경우, 해당 분자는 이미드산(imidic acid)으로 존재할 수 있고; 에나민이 존재하는 경우, 해당 분자는 이민으로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체는 본 발명의 범위에 속한다. 특히, 이미다졸-5-일 및 피라졸-5-일 각각은 또한 각자의 호변이성질 형태인 이미다졸-4-일 및 피라졸-3-일로 존재할 수 있다. 어떤 구조 또는 용어를 사용하는지에 관계없이, 각 호변이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에는 또한 화학식 I 의 화합물의 N-옥시드 유도체 및 보호된 유도체가 포함된다. 예를 들어, 화학식 I 의 화합물들이 산화가능한 질소 원자를 포함하고 있는 경우, 상기 질소 원자를 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 N-옥시드로 전환시킬 수 있다. 화학식 I 의 화합물들이 히드록시, 카르복시, 티올과 같은 기 또는 질소 원자(들)를 함유한 임의의 기를 포함하는 경우, 이들 기들을 적당한 "보호기" 또는 "보호성 기"로 보호화할 수 있다. 적당한 보호성 기에 대한 포괄적인 목록은 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991] (이에 개시된 것은 전체가 본원에 참조로 포함됨) 에서 찾아볼 수 있다. 화학식 I 의 화합물들의 보호된 유도체는 당업계에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
입체이성질체들의 라세미 혼합물 또는 비(非)-라세미 혼합물로부터 단일 입체이성질체들을 제조 및/또는 분리 및 단리하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체들은 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 거울상이성질체 (R- 및 S-이성질체) 는 당업자에 공지된 방법에 의해, 예를 들어: (예를 들어, 결정화에 의해) 분리될 수 있는 부분입체이성질성 염 또는 복합체의 형성으로; (예를 들어, 결정화에 의해) 분리될 수 있는 부분입체이성질성 유도체의 형성, 거울상이성질체-특이적 시약을 이용한 1 가지의 거울상이성질체의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원, 이어서 변형 및 비변형된 거울상이성질체의 분리에 의해; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 리간드가 결합된 실리카 등의 키랄 지지체 상에서, 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해, 분리할 수 있다. 목적하는 거울상이성질체가 상기 기술한 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 변환되는 경우에는, 상기 목적 거울상이성질 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요할 수 있다는 것은 이해될 것이다. 다르게는, 특정 거울상이성질체를, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상이성질체를 다른 것으로 변환시킴으로써 합성할 수도 있다. 특정 거울상이성질체가 풍부한 거울상이성질체 혼합물에 있어서, 주요 구성성분인 거울상이성질체를 재결정화에 의해 (산출물에서 부수물을 소실시켜) 더욱 풍부하게 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 비용매화된 형태뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물들의 제조를 위한 화학은 당업자들에 공지되어 있다. 사실상, 본 발명의 화합물들의 제조 방법은 1 가지 초과일 있다. 구체적인 예에 대해서는, 문헌 [M. Barvian 등 J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616]; [S. N. VanderWei 등 J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387]; [P. L. Toogood 등 J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406]; [J. Kasparec 등 Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570]; 및 이들에 인용된 참조문헌을 참고하라. 또한 U.S. 미등록 공개공보 제 US2004/0009993 A1 호 (M. Angiolini 등) (이는 본원에 참조로 포함됨) 및 이들에 인용된 참조문헌을 참고하라. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 여기에 인용된 모든 참조문헌들은 그 전문이 참조로 포함된다.
R1 이 임의로 치환된 알킬이고, R2 가 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4 가 메틸 또는 에틸이고, R6 이 각각 (발명의 요약에서 정의된 바와 같은) 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, 및 R2 가 수소인 본 발명의 화합물은 반응식 1에 따라 제조가능하다.
반응식 1
Figure 112009068645619-pct00219
시중에서 구입가능한 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트의 물 등의 용매 중의 용액에 탄산나트륨 등의 염기 및 식 10의 중간체를 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 이하 동안 교반한다. 중화 후, 11 을 여과로 수집하고 이어서 진공 하에서 건조한다. 그런 다음, 11 을 POCl3 으로 처리하고, 반응물을 대략 2 h 동안 환류되도록 가열한 후, 진공 하에서 건조될 때까지 농축시킨다. 1 을 추가 정제 없이 다음 반응에서 바로 사용할 수 있다.
식 1의 중간체를 물 등의 용매 중에서 가열하면서 1차 아민 R1NH2 와 반응시켜 식 2의 중간체를 제조한다. 2 를 그 후 약 0 ℃의 메탄올 등의 용매 중에서 일염화요오드로 처리하고, 반응이 완료되는데 필요한 대로 대략 하룻밤 또는 그 이하 동안 반응시켜 3 을 형성시킨다. 완료 후 잔류물을 아세톤으로 분쇄한다. 그런 다음, 중간체 3 을 DMA 등의 용매 중에서, 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서, 및 Pd(OAc)2 및 (+)BINAP 등의 촉매의 존재 하에서, 에틸 아크릴레이트와 반응시킨다. 반응물을 대략 100 ℃가 되도록 가열하고, 반응이 완료되는데 필요한 대로 대략 하룻밤 또는 그 이하 동안 반응시켜 4 를 형성시킨다. 그런 다음, 4 를 임의로는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
4 를 실온에서 DIPEA 등의 염기의 존재 하에서 DBU로 처리하여 5 를 제조한다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 환류되도록 가열하고, 대략 15 h 동안 반응시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고, 여과로 수집하여, 5 를 수득한다.
5 를 실온에서 DCM 등의 용매 중에서 Br2 등의 브롬화제와 반응시켜 6 을 제조한다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 대략 하룻밤 동안 교반한다. 결과적인 생성물을 여과한 후, DCM 등의 용매 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 등의 염기로 처리한다. 그런 다음, 혼합물을 물로 세정하고, Na2SO4 등의 건조제 상에서 건조시켜, 6 을 수득한다.
그런 다음, 6 을 사용하여 실온에서 DME-H2O 혼합물 등의 용매 중에서, Pd(dpppf) 등의 촉매 및 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 식 R6B(OH)2 의 보론산(또는 에스테르)과 반응시켜 스즈키(Suzuki) 커플링을 수행한다. 상기 반응 혼합물을 대략 4 h 동안 환류되도록 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분리시킨다. 분리 후, 유기층을 Na2SO4 등의 건조제 상에서 건조시켜, 7 을 수득한다.
그런 다음, 7 의 메틸티오기를 실온에서 DCM 등의 용매 중에서 대략 4 h 동안 교반되도록 하면서 m-CPBA로 산화시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 생성물을 디옥산 등의 용매 중에서 식 R2NH2 의 아민으로 처리하고, 실온에서 대략 하룻밤 동안 교반하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
대안적으로는, R1 이 임의로 치환된 알킬이고, R4 가 메틸 또는 에틸이고, R6 이 각각 (발명의 요약에서 정의된 바와 같은) 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, R2 가 수소인 본 발명의 화합물은 반응식 2에 따라 제조가능하다.
반응식 2
Figure 112009068645619-pct00220
식 8 의 중간체를 순수 (neat) POCl3 와 반응시키고 가열하여 식 9 의 중간체를 제조한다. 그런 다음, 9 를 0 ℃에서 물 또는 THF 및 트리에틸아민 등의 용매 중에서 1차 아민 R1NH2 으로 처리하여 10 을 형성시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 중간체 10 을 그 후 0 ℃에서 THF 등의 용매 중에서 수소화알루미늄리튬과 반응시킨다. 켄칭(quenching) 및 수성 마무리 작업 후, 용매를 제거하여 추가 정제 없이 결정성 11 을 수득한다. 11 을 실온에서 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 등의 용매 중에서 이산화망간(II)으로 처리하고 여과 및 용매 제거하여 알데하이드 12 를 수득한다. 환류 THF 중에서 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 이용한 알데하이드 12 의 비티히 (Wittig) 반응을 이용하여 공통의 중간체 4 를 수득할 수 있다. 그런 다음, 반응식 1에 기술된 절차를 이용하여 4 를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
R1 이 임의로 치환된 알킬이고, R4 는 메틸 또는 에틸이고, R6 은 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기 (발명의 요약에서 정의된 바와 같은 것) 로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, R2 는 수소인 본 발명의 화합물은 반응식 3에 따라 제조가능하다.
반응식 3
Figure 112009068645619-pct00221
식 13 의 중간체를 물 등의 용매 중에서 및 가열하면서 1차 아민 R1NH2 과 반응시켜 식 14 의 중간체를 제조한다. 그런 다음, 14 를 약 0 ℃에서 메탄올 등의 용매 중에서 일염화요오드로 처리하고, 반응이 완료되는데 필요한 대로 대략 하룻밤 또는 그 이하 동안 반응시켜 15 를 형성시킨다. 완료 후 잔류물을 아세톤으로 분쇄한다. 그 후, 중간체 15 를 DMA 등의 용매 중에서, 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서, 및 Pd(OAc)2, 및 (+)BINAP 등의 촉매의 존재 하에서 에틸 아크릴레이트와 반응시킨다. 반응물을 대략 100 ℃가 되도록 가열하고, 반응이 완료되는데 필요한 대로 대략 하룻밤 또는 그 이하 동안 반응시켜 16 을 형성시킨다. 그런 다음, 16 을 임의로는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 그 후, 반응식 1에 기술된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 16 으로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다(4 로부터 5 를 제조하는 지점부터 출발).
R1 이 임의로 치환된 알킬이고, R4 가 메틸 또는 에틸이고, R6 이 각각 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R9 기 (발명의 요약에서 정의된 바와 같은 것) 로 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, R2 가 수소인 본 발명의 화합물은 대안적으로는 반응식 4에 따라 제조가능하다.
반응식 4
Figure 112009068645619-pct00222
식 19 의 중간체를 순수 POCl3 와 반응시키고 가열하여 식 20 의 중간체를 제조한다. 그런 다음, 20 을 0 ℃에서 물 또는 THF 및 트리에틸아민 등의 용매 중에서 1차 아민 R1NH2 으로 처리하여 21 을 형성시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 중간체 21 을 그 후 0 ℃에서 THF 등의 용매 중에서 수소화알루미늄리튬과 반응시킨다. 켄칭 및 수성 마무리 작업 후, 용매를 제거하면 추가 정제 없이 결정성 22 가 수득된다. 22 를 실온에서 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 등의 용매 중에서 이산화망간(II)으로 처리하고 여과 및 용매 제거하면 알데하이드 23 이 수득된다. 양성자성 용매 중에서 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등의 염기의 존재 하에서 23 과 아릴아세토니트릴을 노베나겔(Knovenegal)형 축합 반응시키면, 고리화된 이민 24 이 수득된다. 상기 이민을 아세트산 무수물로 반드시 아세틸화한 후, 수성 산의 존재 하에서의 가수분해 및 가열을 통해 25 를 수득한다. 그런 다음, 25 를 실온에서 m-CPBA를 이용하여 대응 술폰으로 산화시키고 암모늄으로 치환하여 I 을 수득할 수 있다.
합성예
실시예 1
2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1 H -피라졸-5-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온
Figure 112009068645619-pct00223
2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트 (Aldrich, 58.74 g, 0.422 몰) 의 물 (1000 mL) 중의 용액에 탄산나트륨 (81.44 g, 0.768 몰) 및 에틸 아세토아세테이트 (50 g, 0.384 몰) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. pH = 8 로 중화한 후, 고체를 여과로 수집하고, 이어서 진공 하에서 하룻밤 건조시켜, 6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (57.2 g, 95% 수율) 의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (bs, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.47(s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Figure 112009068645619-pct00224
6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4(3H)-온 (19 g, 121.6 mmol) 이 담긴 둥근바닥 플라스크에 POCl3 (30 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 환류되도록 가열시킨 후, 회전증발기 상에서 건조되도록 농축시켰다. 미정제 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘을 추가 정제 없이 다음 반응에서 바로 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00225
상기로부터의 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘에 수 중의 70% 에틸아민 용액 30 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃가 되도록 3 h 동안 가열하였다. 완료 후, 과잉의 에틸아민을 회전증발기 상에서 진공 하에서 증발시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, N-에틸-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (20 g, 90% 수율) 을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00226
N-에틸-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (20 g, 121.6 mmol) 의 메탄올 중의 용액에 일염화요오드 (26.58 g, 163.7 mmol) 를 0 ℃에서 소량씩 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄(trituration)하였다. 생성물인 N-에틸-5-요오도-6-메틸-2-(메틸티오)피리민-4-아민 (25.2 g, 75% 수율) 을 여과로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.37 (bs, 1H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112009068645619-pct00227
N-에틸-5-요오도-6-메틸-2-(메틸티오)피리민-4-아민 (25.2 g, 81.48 mmol) 의 DMA (260 mL) 중의 용액에 에틸 아크릴레이트 (12.23 g, 122.2 mmol), Pd(OAc)2 (3.65 g, 16.25 mmol), (+)BINAP 및 트리에틸 아민 (24.68 g, 244.4 mmol) 을 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 100 ℃가 되도록 가열하고, 하룻밤 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용리액으로서 헥산 중의 6-8% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 (E)-에틸-3-(4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (16.8 g, 73% 수율) 를 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.28(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112009068645619-pct00228
(E)-에틸-3-(4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (16.8 g, 59.8 mmol) 의 DIPEA 중의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 18.21 g, 119.6 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 환류되도록 가열하고, 15 h 동안 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하였다. 생성물인 8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (10.77 g, 77% 수율) 을 여과로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.5(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112009068645619-pct00229
8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (6.31 g, 26.84 mmol) 의 DCM 중의 용액에 Br2 (4.79 g, 29.52 mmol) 를 실온에서 적가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과 후 고체를 DCM (100 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (20 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, DCM을 증발시킨 후에 생성물인 6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (6.96 g, 83 % 수율) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H).
Figure 112009068645619-pct00230
6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.765 g, 2.43 mmol) 의 DME-H2O (10:1 11 mL) 중의 용액에 1H-피라졸-5-일보론산 (Frontier, 0.408 g, 3.65 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 CH2Cl2 와의 착물 (Pd(dpppf),0.198 g, 0.243 mmol) 및 트리에틸아민 (0.736 g, 7.29 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 환류되도록 가열하고, 4 h 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분리시켰다. 분리 후, 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.567 g, 77% 수율) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.3 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82-7.07 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H).
Figure 112009068645619-pct00231
8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.123 g, 0.41mmol) 의 DCM (2 mL) 중의 용액에 실온에서 MCPBA (0.176 g, 77%, 0.785 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. DCM을 증발시킨 후에, 디옥산 (1 mL) 및 액체 암모니아 (1 mL) 를 도입하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 생성물인 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (50.4 mg) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H); C13H14N6O에 대한 MS (EI): 271.3 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 1a. 2-(아미노)-8-에틸-4-에틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.89 (m, 1H), 0.24 (m, 2H), 0.01 (m, 2H); C14H16N6O에 대한 MS (EI): 285.2 (MH+).
실시예 1b. 8-에틸-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 6.93 (bs, 1H), 4.53 (bs, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.84 (bs, 3H), 1.33 (bs, 3H); C14H16N6O에 대한 MS (EI): 285.3 (MH+).
실시예 1c. 8-에틸-2-[(2-플루오로에틸)아미노]-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 8.34 (bs, 1H), 7.25 (bs, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.60 (dt, J = 5.2, 2.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.78 (dt, J = 5.2, 2.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C15H17FN6O에 대한 MS (EI): 317.3 (MH+).
실시예 1d. 2-아미노-8-시클로펜틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미 딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (bs, 2H), 6.01 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H); C16H18N6O에 대한 MS (EI): 311.8 (M+H).
중간체 1
(E)-에틸-3-(4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 제조의 대안적인 경로
Figure 112009068645619-pct00232
N,N-디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈 (75 g, 0.56 몰) 을 티오우레아 (33.0 g, 0.43 몰) 의 메틸렌 클로라이드 중의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 h 동안 환류 하에 가열시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 5% MeOH 및 디에틸 에테르로부터 결정화하여, (1E)-N'-(아미노카르보노티오일)-N,N-디메틸에탄이미드아미드 (47.8 g, 76% 수율) 를 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00233
(1E)-N'-(아미노카르보노티오일)-N,N-디메틸에탄이미드아미드 (47.8 g, 0.33 몰) 의 메틸 요오다이드 (150 mL) 및 THF (350 mL) 중의 현탁액을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 5% MeOH 및 디에틸 에테 르를 첨가한 후, 상기 화합물이 침전되었는데, 이를 여과로 수집하여, (1E)-N'-[아미노(메틸티오)메틸]-N,N-디메틸에탄이미드아미드 요오드화수소염 (91.0 g, 96% 수율) 을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00234
(1E)-N'-[아미노(메틸티오)메틸]-N,N-디메틸에탄이미드아미드 요오드화수소염 (73.0 g, 0.26 몰) 의 건조 디클로로메탄 (900 mL) 중의 용액에, 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (44 mL, 95% Lancaster, 0.34 몰) 를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (107 mL, 0.78 몰) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, H2O를 첨가하였다. 아세트산으로 pH를 pH = 5.0 로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 증발시키고, 적절한 용매 (에틸아세테이트-헥산 혼합 용매, 대략 20% 에틸아세테이트-헥산) 로부터 결정화하였다. 이를 진공 하에서 건조시킨 후, 에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (36.5 g, 62% 수율) 를 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00235
에틸 4-메틸-2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (60 g, 0.26 몰) 및 옥시염화인 (POCl3, 320 mL) 의 용액을 4 ~ 5 h 동안 환류 하에 가열시켰다(30% 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 TLC로 반응을 모니터함). 반응 완료 후, 옥시염화인을 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 수 회 추출하였다. 수합한 유기층들을 회전증발기 상에서 증발시켜, 미정제 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (65 g) 를 수득하였다. 당해 화합물을 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00236
에틸 4-클로로-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (65 g) 의 THF (1000 mL) 및 트리에틸아민 (110 mL, 0.81 몰) 중의 용액에 에틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.81 몰) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 회전증발기 상에서 제거하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 수합한 유기층들로부터의 용매를 회전증발기 상에서 제거하여, 58 g (86% 수율) 의 에틸 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00237
수소화알루미늄리튬 용액 (LAH, THF 중의 1.0 M 용액, Aldrich, 450 mL) 에 에틸 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (57 g) 의 THF (1000 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 기체 방출이 그칠 때까지 H2O/THF의 1:9 혼합물로 조심스럽게 켄칭한 후, H2O (500 mL) 로 희석시키고, 2 h 동안 충분히 교반하였다. 결과적으로 생성된 슬러리를 에틸아세테이트로 수 회 추출하였다. 그런 다음 수성 층을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 다시 세정하였다. 수합한 유기층들을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여, 41.0 g (85% 수율) 의 [4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메탄올을 담황색 결정으로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00238
[4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메탄올 (41.0 g) 의 클로로포름 (4000 mL) 중의 용액에 산화망간 (125 g, 1.4 몰) 을 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 알콜 화합물의 소실이 관찰될 때까지 산화망간을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 약간의 클로로포름으로 세정하고, 모든 유기 용매를 증발시켜, 38 g (92 % 수율) 의 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드를 무색 고체로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00239
4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (38 g, 180 mmol) 의 THF (500 mL) 중의 용액에 (카르브에톡시메틸렌) 트리페닐포스포란 (95%, Aldrich, 85.18 g, 244 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 환류되도록 가열하고, TLC (4:1 헥산/에틸아세테이트) 로 모니터하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 이를 바로 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸아세테이트) 에 적용하여, (E)-에틸-3-(4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트를 백색 결정으로서, 46.14 g (91% 수율) 수득하였다.
실시예 2
2-아미노-6-브로모-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00240
오버헤드 교반기가 구비된 3구 3-L 플라스크에, 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘 (Aldrich, 100 g, 0.696 mol, 1 당량), 에틸아민 (수 중의 70% 에틸아민, Lancaster, 625 mL), 625 mL H2O, 및 125 mL TEA (0.889 mol, 1.28 당량) 를 이 순서로 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 20 h 동안 환류 하에 가열하였는데, 상 기 시간 동안 반응물은 균질하게 되었다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하였다. 휘발성 에틸아민을 회전증발기 상에서 제거하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 침전물이 함유된 수성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 방치한 후, 여과하였다. 진공 하에서의 건조 후, 106 g (100% 수율) 의 2-아미노-6-에틸아미노피리미딘을 무색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 하기 반응에 그대로 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00241
2-아미노-6-에틸아미노피리미딘 (98 g, 0.64 몰) 의 메탄올 (1.6 L) 중의 용액에 15 ℃에서 ICl (115.0 g, 0.71 몰) 을 소량씩 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다(LC/MS로 모니터함). 용매를 회전증발기로 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하였다. 진공 여과 및 건조하여, 2-아미노-6-에틸아미노-4-요오도피리미딘 염산염 (188.5 g, 93% 단리한 수율) 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.58 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.11 (t, 3H); C7H11N4ClI에 대한 MS (EI): 279.1 (MH+).
Figure 112009068645619-pct00242
오버헤드 기계식 교반기가 구비된 3구 둥근바닥 플라스크에, 2-아미노-6-에틸아미노-4-요오도피리미딘 염산염 (188.5 g, 0.60 몰), 에틸 아크릴레이트 (221 mL, 2.0 몰), 트리에틸아민 (285 mL, 2.0 몰), DMF (1.3 L), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 31.3 g, 0.027 몰) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃가 되도록 가열하고, 3 h 동안 교반하였다(LC/MC로 모니터함). 반응 완료 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 약 1/10이 되도록 증발시키고, 500 mL 의 에틸 아세테이트 및 1000 mL 의 물로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후 아세톤으로부터 재결정화하여, (E)-에틸 3-(2-아미노-4-(에틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (100 g, 67% 수율) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.3 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.2 (t, J = 7.6 Hz, 3H). C12H18N4O2에 대한 MS (EI): 251.3 (MH+).
Figure 112009068645619-pct00243
(E)-에틸 3-(2-아미노-4-(에틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (4.50 g, 18.0 mmol) 를 DBU (10.95 g, 4.0 당량) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 165 ℃가 되도록 가열하고, 24 h 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 70 ℃로 냉각시키고, 이어서 H2O (20 mL) 를 첨가하여, 결정을 침전시킨 후, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 결정을 수집하고, H2O 및 아세톤으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 2.70 g (73.5% 수율) 의 2-아미노-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 담황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS: C10H12N4O에 대한 계산치 (204.2). 실측치: 205.31 (M+1); HPLC 분석 순도: 98.5%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.9 (d, 1H), 7.20 (bs, 2H), 6.20 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.20 (t, 3H); C10H12N4O에 대한 MS (EI): 205.11 (MH+).
Figure 112009068645619-pct00244
2-아미노-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.70 g, 13.2 mmol) 을 디클로로메탄 (100 mL) 에 첨가하고, 그 후 브롬 (0.75 mL, 1.10 당량) 을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 그 후, 진공 하에서 용매를 반응 혼합물의 거의 80% 부피로 증발시킨 후, 아세톤을 첨가하여, 3.54 g의 2-아미노-6-브로모-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 황갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS: C10H11BrN4O에 대한 계산치 (283.12). 실측치: 285.15 (M+2). HPLC 분석 순도: 97.7%.
실시예 3
2-아미노-4-메틸-8-(메틸에틸)-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00245
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조한, N-이소프로필-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (44.6 g, 224 mmol) 의 400 mL의 메탄올 중의 미정제 용액에 ICl (40.0 g, 246 mmol) 을 실온에서 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 LC/MS로 모니터하면서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기로 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하여, 5-요오도-N-이소프로필-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (br m, 1H), 4.47 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4, 6H).
Figure 112009068645619-pct00246
5-요오도-N-이소프로필-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (8.1 g, 26.2 mmol), 에틸 아크릴레이트 (5.24 g, 52.4 mmol), 트리에틸아민 (10.6 g, 105 mmol), 아세트산팔라듐(II) (1.17 g, 5.23 mmol), 및 트리-o-톨릴 포스핀 (1.59 g, 5.23 mmol) 을 상기 순서대로 압력관 내의 10.8 mL의 DMA에 첨가하고 밀봉하였다. 반응 혼합물을 100 ℃가 되도록 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 ACN으로 세정하면서 짧은 실리카 플러그(short silica plug)를 통한 여과에 의해 켄칭하였 다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 10 % 수성 LiCl, 이어서 물 및 염수로 추출하였다. 주의: 추출은 크로마토그래피에서 용리를 제공하는 모든 DMA를 제거하기 위해 필요하다. 상기 시료를 용리액으로서 20 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획들을 수합하고, 환원시켜, 2.5 g (34 % 수율) 의 에틸 (2E)-3-[4-(이소프로필아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일]아크릴레이트를 황색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00247
(E)-에틸 3-(4-(이소프로필아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (2.5 g, 8.46 mmol) 를 온건하게 가온하여 아세트산에 용해시켰다. 시료를 6 h 동안 180 ℃, 300 W, 및 200 PSI의 마이크로파 반응기에 두었다. 생성물을, 20 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획들을 수합하고, 황색 분말로서의 8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.20 g, 57 % 수율) 으로 환원시키고, 그 후 이를 고진공 하에서 하룻밤 건조시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9.6, 1H), 6.58 (d, J = 9.6, 1H), 5.84 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8, 6H).
Figure 112009068645619-pct00248
8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (5.38 g, 21.59 mmol) 을 100 mL DCM에 용해시켰다. 상기 용액을 교반하면서 이에 m-CPBA (13.97 g, 64.78 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. LCMS 에 의해 반응이 완료된 것을 확인하였다. 시료를 300 mL의 DCM 및 300 mL K2CO3 으로 희석하고, 염기를 첨가하자, 백색 침전물이 형성되었는데, 이를 과량의 H2O 중에 용해시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 추가로 추출하고, 그 후 Na2CO3 상에 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 생성물인 8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (6.0 g, 99 % 수율) 을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00249
8-이소프로필-4-메틸-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (대략 3.0 g) 을 350 mL 압력관 내의 50 mL THF에 용해시켰다. 교반하면서, 1.5분간 용액 내로 NH3 (g) 를 폭기(bubbling)시켰다. 약 120 초후에 담황색에서 황록색(olive green)으로의 색 변화가 관찰되었다. 상기 관을 밀봉하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 침전물을 포함한 반응 혼합물을 거의 건조될 때까지 감소시키고, 여과하고, 최소 부피의 저온의 THF로 세정하여, 2.88 g의 2-아미노-8-이소프로필-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00250
0 ℃의 DCM 80 mL에 용해시킨 2-아미노-8-이소프로필-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2.88 g, 13.19 mmol) 의 용액에 브롬 (4.21 g, 26.39 mmol) 을 첨가하였다. 반응 용기를 얼음조에서 꺼낸 후, 실온에서 하룻밤 반응시켰다. LCMS에 의해 출발 물질이 생성물로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 시료를 증발시켜 DCM 및 과잉의 브롬을 제거하였다. 오렌지색 고체를 에틸 아세테이트 중에 희석시키고, 10 % NaHSO3, H2O, 및 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 감소시켜, 2-아미노-6-브로모-8-이소프로필-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 담황색 분말로서 수득하였다(2.2 g, 56% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.69 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8, 6H).
Figure 112009068645619-pct00251
350 mL 압력관에서 2-아미노-6-브로모-8-이소프로필-4-메틸피리도[2,3-d]피 리미딘-7(8H)-온 (1.50 g, 5.05 mmol), 1H-피라졸-3-일 보론산 (1.12 g, 10.09 mmol), K2CO3 (336 mg, 15.1 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (583 mg, 0.0504 mmol) 을 50 mL 디옥산 및 5 mL H2O에 용해시켰다. 상기 관을 밀봉하고, 100 ℃가 되도록 가열하고, 하룻밤 반응시켰다. 색 변화가 관찰되었다. LCMS에 의해 출발 물질이 존재하지 않는 것을 확인하였다. 시료를 시린지 필터(syringe filter)로 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산 중에서 분쇄하였다. HPLC에 의해 담황색 분말의 2-아미노-8-이소프로필-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (195 mg, 13.7% 수율) 의 순도가 98%인 것을 확인하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.97 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 2.50 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), C14H16N6O에 대한 MS (EI): 285.0 (MH+).
실시예 4
Figure 112009068645619-pct00252
3-클로로퍼벤조산 (0.565 g, 3.27 mmol) 을 실온에서 6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.308 g, 0.980 mmol) 의 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 이어서 염수로 2회 세정하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 침전시켜, 8-에틸-4-메틸-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (302 mg, 89 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00253
(76.5 mg, 0.221 mmol) 의 1.5 mL의 CH2Cl2 중의 교반 중인 용액에 이소프로필 아민 (709.9 mg, 12.0 mmol, 54 당량) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 로 희석하고, 2N NaOH, H2O, 및 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 제조용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조하여, 19.9 mg (27.6 % 수율) 의 6-브로모-8-에틸-2-(이소프로필아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.48 (bd, 2H), 4.18 (bs, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (bs, 3H), 1.29 (m, 9H), C13H17BrN4O에 대한 MS (EI): 325.2 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화 합물들을 제조하였다:
실시예 4b. 6-브로모-2-(tert-부틸아미노)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 5.47 (bs, 1H), 4.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.58 (bs, 3H), 1.49 (s, 9H), C14H19BrN4O에 대한 MS (EI): 339.2 (MH+)
실시예 4c. 6-브로모-2-(시클로펜틸아미노)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 5.89 (bs, 1H), 4.49 (bd, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), C15H19BrN4O에 대한 MS (EI): 351.2 (MH+)
실시예 4d. 6-브로모-2-(시클로헥실아미노)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.47 (bd, 2H), 3.84 (bs, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (br m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), C16H21BrN4O에 대한 MS (EI): 365.2 (MH+)
실시예 4e. 6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-(2-모르폴리노에틸아미노)피리도[2,3- d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 6.22 (bs, 1H), 4.48 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 (bs, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), C16H22BrN5O에 대한 MS (EI): 396.2 (MH+)
실시예 4f. 6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-[(3-모르폴리노-4-일프로필)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 6.23 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), C17H24BrN5O에 대한 MS (EI): 410.2 (MH+)
실시예 4g. 6-브로모-2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), C15H22BrN5O에 대한 MS (EI): 369.2 (MH+)
실시예 4h. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 5.31 (bs, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (m, 6H); C12H16N4O에 대한 MS (EI): 233.2 (MH+).
실시예 4j. 6-브로모-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.37 (s, 1H), 7.83 (bt, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.20 (t, J = 8.0 Hz, 3H); C14H20BrN5O에 대한 MS (EI): 354.3 (M+).
실시예 4k. 6-브로모-2-(에틸아미노)-4-메틸-8-(1-메틸에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 6.66 (bs, 1H), 5.83 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (dq, J = 12.8, 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C13H17BrN4O에 대한 MS (EI): 324.9 (M+).
실시예 4m. 6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-모르폴린-4-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C14H17Br N4O2에 대한 MS (EI): 355.1 (M2H+).
실시예 4n. 6-브로모-8-에틸-4-메틸-2-[(페닐메틸)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 5.86 (bs, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C17H17BrN4O에 대한 MS (EI): 375.1 (M2H+).
실시예 4p. 6-브로모-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 5.71 (bs, 1H), 4.48 (bs, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.16 (m, 6H); C12H15BrN4O에 대한 MS (EI): 311.9 (MH+).
실시예 5
2-(에틸아미노)-4-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-(2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00254
Pd(dppf) 디클로로메탄 부가생성물 (0.077 g, 0.095 mmol) 을 6-브로모-2-(에틸아미노)-4-메틸-8-(1-메틸에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.154 g, 0.474 mmol), 2-티오펜 보론산 (0.079 g, 0.616 mmol), 및 트리에틸아민 (165 μL, 1.19 mmol) 의 10:1 DME: 물 (1.5 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 100 ℃가 되도록 가열하였다. 5 h 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그로 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (3:2 헥산: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 2-(에틸아미노)-4-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-(2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (28 mg, 18 % 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.2 , 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 5.93 (bsept, 1H), 5.13 (bs, 1H), 3.54 (pent, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); C17H20N4OS에 대한 MS (EI): 329.0 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 5a. 2-(에틸아미노)-6-푸란-2-일-4-메틸-8-(1-메틸에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 8.43 (S, 1H), 7.81 (S, 1H), 7.47 (T, J = 2 HZ, 1H), 6.75 (DD, J = 2.0 , 0.8 HZ, 1H), 5.92 (BSEPT, 1H), 5.25 (BS, 1H), 3.53 (DQ, J = 12.5, 7.6 HZ, 2H), 2.60 (S, 3H), 1.65 (D, J = 6.8 HZ, 6H), 1.29 (T, J = 7.2 HZ, 3H); C17H20N4O2에 대한 MS (EI): 313.1 (MH+).
실시예 5b. 2-(에틸아미노)-4-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (bs, 1H), 5.93 (bs, 1H), 5.44 (bs, 1H), 3.55 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); C16H20N6O에 대한 MS (EI): 313.3 (MH+).
실시예 5c. 2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 :TFA-d, 10:1): δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.59 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.28 (t, J = 8.0 Hz, 3H); C13H14N6O에 대한 MS (EI): 271.0 (MH+).
실시예 5e. 8-시클로펜틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.916 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 2.35 (bs, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H), 1.61 (bs, 2H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H), C18H22N6O에 대한 MS (EI): 339.1 (MH+)
실시예 5f. 6-(2,4-디플루오로페닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리 도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.39 (m, 6H); C18H18F2N4O에 대한 MS (EI): 345.1 (MH+).
실시예 5g. 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.45 (bs, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 1.36 (m, 6H); C18H18ClFN4O에 대한 MS (EI): 361.0 (MH+).
실시예 5h. 6-(2,4-디클로로페닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.24 (m, 6H); C18H18Cl2N4O에 대한 MS (EI): 377.0 (M+), 379.0 (M+2)
실시예 5i. 6-(3,4-디플루오로페닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.39 (bs, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.27 (m, 6H); C18H18F2N4O에 대한 MS (EI): 345.1 (MH+).
실시예 5j. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[4-(페닐옥시)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.04 (d, 4H), 5.38 (bs, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.26 (m, 6H); C24H24N4O2에 대한 MS (EI): 401.1 (MH+).
실시예 5k. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-나프탈렌-1-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (m, 4H), 539 (bs, 1H), 4.55 (bs, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.37 (m, 6H); C22H22N4O에 대한 MS (EI): 359.1 (MH+).
실시예 5m. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 5.59 (bs, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C19H19F3N4O에 대한 MS (EI): 377.1 (MH+).
실시예 5n. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 3.60, 1.20 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.20, 1.20 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.78, 3.60 Hz, 2H), 3.54 (qn, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C16H18N4OS에 대한 MS (EI): 315.0 (MH+).
실시예 5p. 6-(3-클로로페닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.43 (m, 2H0, 3.57 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (m, 6H); C18H19ClN4O에 대한 MS (EI): 343.0 (MH+).
실시예 5q. 6-(4-클로로페닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, 2H0, 7.40 (dd, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (m, 6H); C18H19ClN4O에 대한 MS (EI): 343.0 (MH+).
실시예 5r. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (m, 3H), 7.63 (dd, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (m, 6H); C19H19F3N4O에 대한 MS (EI): 343.0 (MH+).
실시예 5s. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미 딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, J = 2.10, 0.90 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 3.90, 1.20 Hz, 1H), 7.35 (qr, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.52 (qr, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (m, 6H); C16H18N4OS에 대한 MS (EI): 315.0 (MH+).
실시예 5t. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(4-메틸-2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.38 (bs, 1H), 4.58 (qr, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.60 (s, 3H); C17H20N4OS에 대한 MS (EI): 329.0 (MH+).
실시예 5u. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(4-메틸-3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.51 (qr, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (m, 6H); C17H20N4OS에 대한 MS (EI): 329.0 (MH+).
실시예 5v. 1,1-디메틸에틸 2-[8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1H-피롤-1-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.22 (m, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (m, 6H); C21H27N5O3에 대한 MS (EI): 398.0 (MH+).
실시예 5w. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(1H-피롤-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.1 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (m, 6H); C16H19N5O에 대한 MS (EI): 298.1 (MH+).
실시예 5x. 8-에틸-2-(에틸아미노)-6-푸란-3-일-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),6.76 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C16H18N4O2에 대한 MS (EI): 299.1 (MH+).
실시예 5y. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (bs, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (m, 6H) ; C22H24N6O에 대한 MS (EI): 389.3 (MH+).
실시예 5z. 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.43 (bs, 1H), 4.47 (bs, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (m, 6H) ; C17H21N5O2에 대한 MS (EI): 328.1 (MH+).
실시예 5aa. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.43 (bs, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.38 (m, 6H); C15H18N6O에 대한 MS (EI): 299.1 (MH+).
실시예 5bb. 8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); C15H15F3N6O에 대한 MS (EI): 353.0 (MH+).
실시예 5cc. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(1,3-티아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.58 (bs, 2H), 2.72 (s, 3H0, 1.36 (m, 6H); C15H17N5OS에 대한 MS (EI): 316.0 (MH+).
실시예 6
6-비페닐-4-일-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리디미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00255
2-에틸아미노-6-브로모-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (60 mg, 0.194 mmol), K2CO3 (81.0 mg, 3.0 당량), 비페닐 보론산 (17.8 mg, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (10 mol %, 225 mg) 를 디옥산 / H2O (10 mL / 3 mL) 에 첨가하였다. 반응물을 95 ℃가 되도록 가열하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H2O (10 mL) 및 포화 수성 NaCl (5 mL) 을 이용하여 유기 및 수성 층들로 분할하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 6-비페닐-4-일-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리디미딘-7(8H)-온 (48.42 mg, 65 % 수율) 을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C24H24N4O에 대한 MS (EI): 385.1 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 6a. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[4-(메틸옥시)페닐]피리도[2,3-d]피리디미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C19H22N4O2에 대한 MS (EI): 339.1 (MH+).
실시예 6b. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[2-(메틸옥시)페닐]피리도[2,3-d]피리디미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C19H22N4O2에 대한 MS (EI): 339.1 (MH+).
실시예 6c. 6-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C20H24N4O3에 대한 MS (EI): 369.1 (MH+).
실시예 6d. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-[3-(메틸옥시)페닐]피리도[2,3-d]피리디미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C19H22N4O2에 대한 MS (EI): 339.1 (MH+).
실시예 6e. 8-(5-클로로-2-티에닐)-8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C16H17ClN4OS에 대한 MS (EI): 349.2 (MH+).
실시예 6f. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-피리미딘-5-일피리도[2,3-d]피리디미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.19 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C16H18N6O에 대한 MS (EI): 311.3 (MH+).
실시예 6g. 8-에틸-2-(에틸아미노)-6-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C17H18FN5O에 대한 MS (EI): 328.3 (MH+).
실시예 6h. 8-에틸-2-(에틸아미노)-6-(1H-인돌-6-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피 리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.2 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C20H21N5O에 대한 MS (EI): 348.3 (MH+).
실시예 6i. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(5-페닐-2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C22H22N4OS에 대한 MS (EI): 391.3 (MH+).
실시예 6j. 8-에틸-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 5.41 (bs, 1H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); C18H20 N4O에 대한 MS (EI): 309.2 (MH+).
실시예 6k. 8-에틸-2-(에틸아미노)-6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.46-7.02 (m, 4H), 5.41 (bs, 1H), 4.51 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.40 Hz, 3H); C18H19FN4O에 대한 MS (EI): 327.3 (MH+).
실시예 6m. 8-에틸-2-(에틸아미노)-6-(2-플루오로페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.52-7.12 (m, 4H), 5.33 (bs, 1H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 6.80 Hz, 3H); C18H19FN4O에 대한 MS (EI): 327.3 (MH+).
실시예 6n. 8-에틸-2-(에틸아미노)-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.66-7.08 (m, 4H), 5.30 (bs, 1H), 4.52 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.40 Hz, 3H); C18H19FN4O에 대한 MS (EI): 327.3 (MH+).
중간체 2
Figure 112009068645619-pct00256
실온에서 3-클로로퍼벤조산 (1.78 g, 10.4 mmol) 을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조한, 6-브로모-4-메틸-8-(1-메틸에틸)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.33 g, 4.14 mmol) 의 디클로로메탄 (30.0 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 1 후, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 이어서 염수로 2회 세정하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 침전시켜, 대응 술폰 (1.31 g, 93 % 수율) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
2-아미노-4-메틸-8-(페닐메틸)-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00257
트리에틸아민 (3.4 mL, 24.6 mmol) 을 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘 (Aldrich, 1.77 g, 12.3 mmol) 및 벤질아민 (1.98 g, 18.5 mmol) 의 무수 디옥산 (20 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 80 ℃가 되도록 가열하고, 12 h 동안 반응되게 하였다. 실온으로 냉각시키자, 백색 침전물이 형성되었고, 이를 진공 여과로 수집하였다. 고체를 아세톤: 헥산으로부터 재결정화하여, N 4 -벤질-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (2.33 g, 89 % 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00258
요오드 (3.04 g, 12.0 mmol) 를 0 ℃에서 N 4 -벤질-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (2.33 g, 10.9 mmol) 의 무수 MeOH (50 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하룻밤 방치하였다. 12시간 후, 추가적인 0.5 당량의 요오드를 첨가하고, 반응물을 50 ℃가 되도록 가온하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 10% NaHSO3 (200 mL) 으로 세정하였다. 수성 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 한번 더 세정하였다. 유기 상들을 수합하고, 염수로 세정하고, 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 생성물인 N 4 -벤질-5-요오도-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (3.14 g, 85 % 수율) 을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00259
트리에틸아민 (7.60 mL, 54.5 mmol) 을 N 4 -벤질-5-요오도-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (3.14 g, 10.9 mmol), 에틸 아크릴레이트 (3.55 mL, 32.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (629 mg, 0.545 mmol) 의 무수 DMF (20 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에서 95 ℃가 되도록 가열하였다. 24 h 후, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 10% LiCl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세정하고, 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 진공 중에서 농축시키고, SiO2 (3:2 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(벤질아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (0.954 g, 28 % 수율) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00260
2-아미노-4-메틸-8-(페닐메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (1.83 mL, 12.2 mmol) 을 (E)-에틸-3-(2-아미노-4-(벤질아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (0.954 g, 3.05 mmol) 로 충전된 플라스크에 첨가하고, 반응물을 160 ℃에서 질소 대기 하에서 환류시켰다. 20시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. SiO2 (1:1 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 생성물 (0.508 g, 62 % 수율) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00261
브롬 (72 μL, 1.40 mmol) 을 0 ℃에서 2-아미노-4-메틸-8-(페닐메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.340 g, 1.27 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 현탁액에 첨가였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 방치하고, 생성된 침전물을 진공 여과로 수집하여, 건조 후에, 2-아미노-6-브로모-4-메틸-(8-페닐메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.435 g, 99 % 수율) 을 수득하였다. 해당 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00262
디옥산 및 물 (11 mL) 의 10:1 용액을 2-아미노-6-브로모-4-메틸-(8-페닐메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.435 g, 1.27 mmol), 1H-피라졸-5-보론산 (0.284 g, 2.54 mmol), Pd(PPh3)4 (0.073 mg, 0.063 mmol), 및 K2CO3 (0.527 g, 3.81 mmol) 로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크에 질소를 흘려주고, 환류 응축기를 설치하고, 110 ℃가 되도록 가열하였다. 12 h 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성 상을 pH 1.0이 되도록 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하였다. 유기 상들을 수합하고, 염수로 세정하고, 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 침전시켜, 2-아미노-4-메틸-8-(페닐메틸)-6-(1H-피라졸-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.062 g, 15 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.10 (bs, 1H), 12.93 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.55 (bs, 3H); C18H16N6O에 대한 MS (EI): 333.1 (MH+).
실시예 9
2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(4-메틸-3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00263
디옥산 및 물의 3:1 용액 (4 mL) 을 상기로부터의 2-아미노-6-브로모-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.140 g, 0.495 mmol), 4-메틸티오펜-3-보론산 (0.140 g, 0.989 mmol), Pd(PPh3)4 (0.057 mg, 0.050 mmol), 및 K2CO3 (0.205 g, 1.48 mmol) 로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크에 질소를 흘려주고, 환류 응축기를 설치하고, 100 ℃가 되도록 가열하였다. 12 시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (70 mL) 로 희석하고, 물로 세정하였다. 수 성 상을 분리시키고, 추가량의 에틸 아세테이트 (70 mL) 로 세정하였다. 유기 상들을 수합하고, 염수로 세정하고, 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (1:1 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(4-메틸-3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.081 g, 55 % 수율) 을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (bs, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H); C15H16N4OS에 대한 MS (EI): 301.1 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 9a. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 5.21, (bs, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C14H14N4OS에 대한 MS (EI): 287.0 (MH+).
실시예 9b. 2-아미노-8-에틸-6-푸란-3-일-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘- 7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (bs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 5.19, (bs, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C14H14N4O2에 대한 MS (EI): 271.1 (MH+).
실시예 9c. 2-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 5.27, (bs, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C15H17N5O2에 대한 MS (EI): 300.1 (MH+).
실시예 9d. 2-아미노-8-에틸-6-이속사졸-4-일-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.30, (bs, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C13H13N5O2에 대한 MS (EI): 272.0 (MH+).
실시예 9e. 2-아미노-8-에틸-6-푸란-2-일-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz 1H), 5.21, (bs, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C14H14N4O2에 대한 MS (EI): 271.0 (MH+).
실시예 9f. 5-(2-아미노-8-에틸-4-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)티오펜-2-카르보니트릴: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.33, (bs, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C15H13N5OS에 대한 MS (EI): 312.0 (MH+).
실시예 9g. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.10 (bs, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C13H14N6O에 대한 MS (EI): 271.0 (MH+).
실시예 9h. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1,3-티아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C13H13N5OS에 대한 MS (EI): 288.0 (MH+).
실시예 9i. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.81 (s, 1H), 7.20 (bs, 2H), 6.81 6.11 (dd, J = 3.6, 2 .0Hz, 1H), 6.02 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C15H17N5O에 대한 MS (EI): 284.1 (MH+).
실시예 9j. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), C16H16N4O에 대한 MS (EI): 281.2 (MH+)
실시예 9k. 2-아미노-8-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (bs, 2H), 4.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), C17H18N4O2에 대한 MS (EI): 311.2 (MH+)
실시예 9m. 2-아미노-8-에틸-6-(2-메톡시페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.20 (bs, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), C17H18N4O2에 대한 MS (EI): 311.2 (MH+)
실시예 9n. 2-아미노-6-(4-클로로페닐)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (bs, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), C16H15ClN4O에 대한 MS (EI): 315.1 (MH+)
실시예 9p. 2-아미노-6-(3-클로로페닐)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.25 (bs, 2H), 4.46 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), C16H15ClN4O에 대한 MS (EI): 315.1 (MH+)
실시예 9q. 2-아미노-6-(2-클로로페닐)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.333 (m, 1H), 5.22 (bs, 2H), 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), C16H15ClN4O에 대한 MS (EI): 315.1 (MH+)
실시예 9r. 2-아미노-6-(2,4-디클로로페닐)-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), C16H14Cl2N4O에 대한 MS (EI): 349.1 (MH+)
실시예 9t. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.85-7.13 (m, 5H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C14H14N4OS에 대한 MS (EI): 287.1 (MH+).
실시예 9u. 2-아미노-8-에틸-6-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.99 (s, 1H), 7.76-7.22 (m, 6H), 4.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C16H15FN4O에 대한 MS (EI): 299.2 (MH+).
실시예 9v. 2-아미노-8-에틸-6-(3-플루오로페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.06 (s, 1H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.29 (bs, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C16H15FN4O에 대한 MS (EI): 299.2 (MH+).
실시예 9w. 2-아미노-8-에틸-6-(2-플루오로페닐)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (s, 1H), 7.50-7.23 (m, 6H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C16H15FN4O에 대한 MS (EI): 299.2 (MH+).
실시예 9x. 메틸 3-(2-아미노-8-에틸-4-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.55 (m, 3H), 7.28 (bs, 1H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C18H18N4O3에 대한 MS (EI): 339.2 (MH+).
실시예 9y. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-피리미딘-5-일피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.65-7.30 (m, 5H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C14H14N6O에 대한 MS (EI): 283.2 (MH+).
실시예 10
2-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00264
무수 에탄올 (3.0 mL) 중의 수산화칼륨 (0.139 g, 2.48 mmol) 의 용액을, 중간체 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조한 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (0.229 g, 1.08 mmol) 및 2-(1H-이미다졸-5-일)아세토니트릴 (0.174 g, 162 mmol) 로 충전된 압력관에 첨가하고, 70 ℃가 되도록 가열하였다. 12 h 후, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 중에서 농축시켜, 8-에틸-6-(1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-이민을 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00265
아세트산 무수물 (15.0 mL) 을 미정제 8-에틸-6-(1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-이민으로 충전된 플라스크에 첨가하고, 100 ℃가 되도록 가열하였다. 30분 후, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 중에서 농축시켰다. 아세틸화된 잔류물을 그 후 6 N HCl (16 mL) 로 처리하고, 95 ℃가 되도록 30분간 가열한 후, 대형 플라스크로 옮겼다. NaHCO3 의 포화 용액 (150 mL) 을 0 ℃에서 첨가하여 약 pH = 8.0이 되도록 하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 3회 세정하고, 유기층들을 수합한 후, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과 제거하고, 유기층들을 진공 중에서 농축시켜, 미정제 8-에틸-6-(1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00266
3-클로로퍼벤조산 (0.299 g, 1.73 mmol) 을 실온에서 미정제 8-에틸-6-(1H-이미다졸-5-일)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.260g, 0.866 mmol) 의 디클로로메탄 (10.0 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 1.5 h 후, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 이어서 염수로 2회 세정하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 대응 술폰을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00267
농축 수성 수산화암모늄 (400 μL) 을 0 ℃에서 술폰의 디옥산 중의 용액 (10 mL) 에 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 하룻밤 정치하여, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴: 물 0.1 % TFA, 20-60% 구배) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 모은 후, 절반 부피가 되도록 농축시키고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 3회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 2-아미노-8-에틸-6-(1H-이미다졸-5-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (29 mg, 12 % 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d 4 ): δ 8.52 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H); C13H14N6O에 대한 MS (EI): 271.0 (MH+).
실시예 11
2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00268
트리메틸실릴에틴 (1.44 mL, 10.2 mmol) 을 트리에틸아민 (20 mL) 중의 상기로부터의 2-아미노-6-브로모-8-에틸-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.58 g, 5.59 mmol), CuI (0.053 g, 0.279 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (0.211 g, 0.279 mmol) 로 충전된 압력관에 첨가하였다. 상기 압력관을 질소 하에서 밀봉하고, 50 ℃가 되도록 96 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 의 포화 용액 (150 mL) 에 붓고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 4회 세정하였다. 유기층들을 모은 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (2:1, 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.09 g, 65 % 수율) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00269
탄산칼륨 (1.00 g, 7.28 mmol) 을 무수 메탄올 (15 mL) 중의 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.09 g, 3.64 mmol) 으로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 절반 부피가 되도록 농축시키고, 황색 침전물을 진공 여과로 수집하여, 2-아미노-8-에틸 -6-에티닐-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00270
무수 DMF (5.0 mL) 를 2-아미노-8-에틸 -6-에티닐-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.204 g, 0.894 mmol), 소듐 아지드 (0.070 g, 1.07 mmol), 및 염 화암모늄 (0.057 g, 1.07 mmol) 으로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에서 마개를 덮고, 120 ℃가 되도록 가열하였다. 48 h 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴: 물 0.1 % TFA, 20-60% 구배) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유한 분획들을 모은 후, 절반 부피가 되도록 농축시키고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 3회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (14 mg, 6 % 수율) 을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.55 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 7.32 (bs, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C12H13N7O에 대한 MS (EI): 272.0 (MH+).
실시예 12
2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
Figure 112009068645619-pct00271
탄산칼륨 (0.539 g, 3.90 mmol) 을 상기로부터의 4-(에틸아미노)-6-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (0.413 g, 1.95 mmol) 및 말로노니트릴 (0.194 g, 2.93 mmol) 의 무수 에탄올 (15.0 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 70 ℃가 되도록 가열하였다. 1 h 후, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 분리시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 침전시켜, 8-에틸-7-이미노-4-메틸-2-(메틸티오)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00272
아세트산 무수물 (10.0 mL) 을 8-에틸-7-이미노-4-메틸-2-(메틸티오)-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (0.506 g, 1.95 mmol) 로 충전된 플라스크에 첨가하고, 100 ℃가 되도록 가열하였다. 1 h 후, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 중에서 농축시켰다. 아세틸화된 잔류물을 그 후 6 N HCl (40 mL) 로 처리하고, 95 ℃가 되도록 1시간 동안 가열한 후, 대형 플라스크로 옮겼다. NaHCO3 의 포화 용액(500 mL) 을 ~pH 8.0에 도달할 때까지 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 3회 세정하고, 유기층들을 수합한 후, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 미정제 8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리 도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00273
3-클로로퍼벤조산 (1.00 g, 5.85 mmol) 을 실온에서 미정제 8-에틸-4-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (0.507 g, 1.95 mmol) 의 디클로로메탄 (30.0 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 이어서 염수로 2회 세정하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 2-아미노-8-에틸-4-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
수산화암모늄 (500 μL) 을 0 ℃에서 디옥산 (10 mL) 중의 상기 술폰의 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 하룻밤 정치하여 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00274
트리부틸주석 아지드 (660 μL, 2.41 mmol) 를 무수 톨루엔 (5.0 mL) 중의 2-아미노-8-에틸-4-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (0.184 g, 0.803 mmol) 로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 반응에 환류 응축기를 설치하고, 질소 대기 하에서 140 ℃가 되도록 가열하였다. 20 h 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 진공 여과로 수집하고, 무수 에탄올로 세정하여, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-테트라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (98 mg, 45 % 수율) 을 담갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, D2O 중의 20 % DCl): δ 6.97 (s, 1H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.953 (s, 3H), -0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H); C11H11N8O에 대한 MS (EI): 271.0 (MH+).
실시예 13
Figure 112009068645619-pct00275
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조한 8-(3-메톡시프로필)-4-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.36 g, 1.29 mmol), 디클로로메탄 (10 mL), 및 물을 포함한 77 % 3-클로로퍼벤조산 (0.723 g, 3.23 mmol) 의 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (3회), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 DCM을 제거하였다. 미정제 8-(3-메톡시프로필)-4-메틸-2-(메틸술포닐)피리 도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00276
8-(3-메톡시프로필)-4-메틸-2-(메틸술포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 및 2M 에틸아민의 THF 중의 용액 (20 mL) 을 2 h 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(에틸아미노)-8-(3-메톡시프로필)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.18 g, 2 단계에 걸쳐 50 % 수율) 을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00277
2-(에틸아미노)-8-(3-메톡시프로필)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.18 g, 0.65 mmol), 아세트산 (5 mL) 및 디클로로메탄 (3 mL) 의 용액에 브롬 (36 ul, 0.7 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분간 교반한 후, DCM 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 (3회), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.13 g (56 % 수율) 의 6-브로모-2-(에틸아미노)-8-(3-메톡시프로필)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.44 (Br. s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.30- 1.23 (m, 3H); C14H19BrN4O2에 대한 MS (EI): 355 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 13a. 6-브로모-8-(2-에톡시에틸)-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.37 (Br. s, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.61-3.56 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.19-1.15 (t, 3H); C14H19BrN4O2에 대한 MS (EI): 355 (MH+).
실시예 13b. 6-브로모-8-(3-에톡시프로필)-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.37 (Br. s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.19-1.15 (t, 3H); C15H21BrN4O2에 대한 MS (EI): 369 (MH+).
실시예 13c. 6-브로모-2-(에틸아미노)-8-(3-이소프로폭시프로필)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.37 (Br. s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.13-1.11 (t, 6H); C16H23BrN4O2에 대한 MS (EI): 383 (MH+).
실시예 14
Figure 112009068645619-pct00278
2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (Aldrich, 5 g, 30 mmol), 시클로헥실아민 (3 g, 30 mmol) 및 DIEA (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃에서 12 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 로 용출시켰다. 8-시클로헥실-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 무색 오일로서 수득하였다(2.8 g, 41% 수율).
Figure 112009068645619-pct00279
생성물을 100 ℃에서 12 h 동안 에틸아민 (10 당량) 의 THF 중의 용액과 반응시켰다. 표준 마무리작업 후 미정제 2-에틸아미노-4-시클로헥실아미노-6-메틸피리미딘을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009068645619-pct00280
2-에틸아미노-4-시클로헥실아미노-6-메틸피리미딘 (600 mg, 2.56 mmol) 의 CH3CN (10 mL) 중의 용액에 N-요오도숙신이미드 (NIS, 658 mg, 2.92 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 그런 다음, 유기 상을 중아황산나트륨, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 660 mg (73% 수율) 의 2-에틸아미노-4-시클로헥실아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00281
2-에틸아미노-4-시클로헥실아미노-5-요오도-6-메틸피리미딘 (660 mg, 1.83 mmol) 의 DMA (7 mL) 중의 용액에 에틸 아크릴레이트 (458 mg, 4.58 mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0.18 mmol), (o-Tol)3P (110 mg, 0.37 mmol), 및 Et3N (740 mg, 7.32 mmol) 을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 100 ℃에서 12 h 동안 N2 하에서 교반하였다. 표준 마무리작업 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 411 mg (67% 수율) 의 (E)-에틸 3-(4-(시클로헥실아미노)-2-(에틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트를 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00282
(E)-에틸 3-(4-(시클로헥실아미노)-2-(에틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)아크릴레이트 (200 mg, 0.6 mmol) 를 AcOH (2 mL) 에 용해시켰다. 이 용액을 밀봉된 관 내에서 186 ℃에서 17 h 동안 가열하였다. 표준 마무리작업 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 65 mg (38 % 수율) 의 8-시클로헥실-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00283
AcOH 및 CH2Cl2 중의 8-시클로헥실-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온에 80 ℃에서 Br2 (22 uL, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 표준 마무리작업 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 65 mg (0.17 mmol, 80 % 수율) 의 6-브로모-8-시클로헥실-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다.
Figure 112009068645619-pct00284
상기에서 수득한 브롬화물 (65 mg, 0.17 mmol) 을 100 ℃에서 1,4-디옥산/H2O (1:1) 중에서 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.018 mmol) 및 Na2CO3 (38 mg, 0.36 mmol) 의 존재 하에서 2 h 동안 2-티오펜보론산 (45 mg, 0.36 mmol) 과 반응시켰다. 용매 제거 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 33 mg (50% 수율) 의 8-시클로헥실-2-(에틸아미노)-4-메틸-6-(티오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (br s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.10 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 1.71 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1.30-1.2 (m, 2 H),1.30 (t, 3 H); C20H24N4OS에 대한 MS (EI): 369 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 14a. 6-브로모-8-시클로프로필-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1 H), 5.37 (br s, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 2.94 (br s, 1H), 2.51 (s, 3 H), 1.31-1.25 (m, 5 H), 0.91 (br s, 2 H); C13H15BrN4O에 대한 MS (EI): 323 (MH+).
실시예 15
Figure 112009068645619-pct00285
실시예 14 에 기술된 것과 유사한 절차들을 이용하여 제조한 6-브로모-2-(에틸아미노)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (100 mg, 0.35 mmol) 의 DMF (2 mL) 중의 용액에, NaH (30 mg, 60%, 0.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이를 70 ℃가 되도록 가온시켰다. 그런 다음, 3-브로모프로판올 (48 mg, 0.35 mmol) 을 첨가하였다. 계속해서 12 h 동안 교반하였다. 표준 마무리작업 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 33 mg (27% 수율) 의 6-브로모-2-(에틸아미노)-8-(3-히드록시프로필)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 4.59 (br s, 2 H), 3.50-3.47 (m, 5 H), 2.55 (s, 3 H), 2.02 (br s, 2 H), 1.28 (t, 3 H); C13H17BrN4O2에 대한 MS (EI): 341 (MH+).
동일 또는 유사한 합성 기법을 사용하고 적절한 시약들로 교체하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 15a. 6-브로모-2-(에틸아미노)-8-(2-히드록시에틸)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 3.62-3.55 (m, 2 H), 3.40-3.20 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.15 (t, 3 H); C12H15BrN4O2에 대한 MS (EI): 327 (MH+).
실시예 15b. 6-브로모-2-(에틸아미노)-4-메틸-8-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1 H), 5.39 (br s, 1 H), 4.59 (br s, 2 H), 3.55-3.40 (m, 2 H), 2.70-2.50 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 1.62-1.58 (m, 4 H), 1.46-1.40 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H); C17H24BrN5O에 대한 MS (EI): 394 (MH+).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
PI3K알파 루시페라아제-결합 화학발광 검정 프로토콜
PI3Kα 활성은 루시페라아제-루시페린-결합 화학발광을 이용하여 키나아제 반응 후 소비된 ATP 백분율로서 측정한다. 반응은 384-웰의 백색, 중등도(medium) 결합 마이크로타이터 플레이트 (Greiner) 에서 수행하였다. 시험 화합물, ATP, 기질 (PIP2), 및 키나아제를 20 μL 부피로 완충제 용액 중에서 배합하여 키나아제 반응을 개시하였다. 표준 PI3K알파 검정 완충액은 50 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 0.03% CHAPS 로 구성된다. 효소, ATP, 및 기질에 대한 표준 검정 농도는 각각 0.5-1.1 nM, 1μM, 및 7.5 μM 이다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 대략 2 h 동안 인큐베이션하였다. 상기 키나아제 반응 후, 10 μL 분 취량의 루시페라아제-루시페린 믹스 (Promega Kinase-Glo) 를 첨가하고, Victor2 플레이트 판독기 (Perkin Elmer) 를 이용하여 화학발광 신호를 측정하였다. 총 ATP 소비는 40-60%로 제한되었고, 대조군 화합물의 IC50 수치는 문헌 참조물들과 충분히 상관된다.
본 발명의 일부 화합물들을 상기 검정으로 시험하였는데, 이들은 PI3K에 대해 결합하는 능력을 나타내었다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 9 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 5 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 3 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 1.5 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 1 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 0.6 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 0.3 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 0.2 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 0.1 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 0.04 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, PI3K 억제제는 PI3K-결합 친화력이 약 0.020 μM 이하인 표 1의 화합물들로부터 선택된다.
생물학적 실시예 2
포스포 AKT 검정 PC-3 세포를 6-웰 플레이트에 150,000 개 세포/웰로 파종(seeding)하였다. 세포를 3일간 배양한 후, 무혈청 배지 중에서 화합물들로 3 hr 동안 처리하였다. 마지막 10분 동안에는 EGF (100 ng/mL) 를 첨가하였다. 세포를 TENN 완충액 중에서 용해시켰다. Biosource 검정 프로토콜에 따라 ELISA 를 수행하여 포스포 T308 Akt 및 총 Akt를 정량하였다. 포스포 Akt에 대한 판독결과를 총 Akt 판독결과로 표준화하였다.
생물학적 실시예 3
포스포 S6 검정
PC-3 세포를 96-웰 플레이트 상에 8,000 개 세포/웰로 파종하였다. 각 실험에 있어서, 하기와 같은 이중의 플레이트에 세포를 파종 및 처리하였다: 포스포 S6 CellELISA를 위한 플레이트, 및 총 S6 CellELISA를 위한 플레이트. 세포를 상기 플레이트들 상에서 3일간 배양한 후, 무혈청 배지 중에서 화합물들로 3 hr 동안 처리하였는데 이를 3벌로(in triplicate) 하였다. 세포를 4% 포름알데히드로 고정시키고, 0.6% H2O2 로 켄칭하고, 5% BSA로 차단시키고, 포스포 S6 항체 또는 총 S6 항체 중 하나와 함께 하룻밤 인큐베이션하고, 염소-항-토끼-IgG-HRP와 함께 1 hr 동안 인큐베이션하고, 화학발광 기질로 발현시켰다.
생물학적 실시예 4
PIP 3 검정
10-cm 접시에서 성장시킨 MCF-7 세포를 DMEM 중에서 3시간 동안 기아 상태로 둔 후, 화합물들로 20분간 처리하였다. 화합물들과 함께의 인큐베이션 마지막 2분에, EGF (100 ng/mL) 를 첨가하여 PIP3 생성을 자극하였다. 배지를 흡인하고, 세포를 10% 트리클로로아세트산으로 스크래핑(scraping)하였다. 세포 용해물을 원심분리한 후, 펠렛으로부터 지질을 추출하였다. AlphaScreen 검정으로 상기 세포 지질 추출물 중의 PIP3을 정량하는데, 이 때 PIP3 특이적 탐침자로 Grp1-PH를 사용한다. diC8 PI (3,4,5) P3의 표준 곡선으로부터 세포성 PIP3의 양을 계산하였다.
생물학적 실시예 5-10
생체내 모델
화합물 A는 화학식 I의 화합물이다. 화합물 B는 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민이다.
하기 모델에서 체중이 대략 20-25 g 인 5-8 주령의 암컷 및 수컷 무흉선 누드 마우스 (NCr) 를 사용하였다. 연구 시작 전에, 동물들을 최소 48 h 동안 순응시켰다. 본 연구 동안, 동물들은 음식과 물을 임의대로 제공받았고, 70-75°F 및 60% 상대습도로 조건화된 장소에서 사육되었다. 자동 타이머로 12 h 명 및 12 h 암 주기를 유지하였다. 화합물-유도 또는 종양-관련 사망이 있는지에 대해 모든 동물들을 매일 조사하였다.
PC-3 인간 전립선 선암 세포를 가습된 5% CO2 대기 중에서 37℃에서 20% 소태아혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비(非)-필수 아미노산이 보충된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관내 배양하였다. 제 0 일에, 세포를 트립신 처리하여 수합하고, 0.1 mL의 얼음-냉각 행크 (Hank) 평형 염 용액 중의 3x106 개 세포 (계대 13, 99% 생존) 를 5-8 주령 수컷 누드 마우스의 뒷옆구리(hindflank)에 피하로 주입하였다. 신원확인을 위해 각 마우스에 트랜스폰더(transponder)를 주입하고, 임상적 증상 및 생존 여부에 대해 동물들을 매일 모니터하였다. 체중도 매일 기록하였다. 실험은 단일 제제로서의 화합물 A 및 화합물 A와 탁솔의 병용 및 화합물 A와 라파마이신의 병용을 이용하여 수행되었다. 상기 모델은 화합물 A를 기타 항암제들과 병용하여 치료하는 것의 바람직성을 평가하는데 이용할 수 있다.
U-87 MG 인간 교모세포종 세포를 가습된 5% CO2 대기 중에서 37℃에서 10% 소태아혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비(非)-필수 아미노산이 보충된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관내 배양하였다. 제 0 일에, 세포를 트립신 처리하여 수합하고, 0.1 mL의 얼음-냉각 행크 평형 염 용액 중의 2x106 개 세포 (계대 5, 96% 생존) 를 5-8 주령 암컷 누드 마우스의 뒷옆구리에 피내로 주입하였다. 신원확인을 위해 각 마우스에 트랜스폰더를 주입하고, 임상적 증상 및 생존 여부에 대해 동물들을 매일 모니터하였다. 체중도 매일 기록하였다. 실험은 단일 제제로서의 화합물 A 를 이용하여 수행되었으며, 결과는 포함되어 있지 않다. 상기 모델은 화합물 A를 기타 항암제들과 병용하여 치료하는 것의 바람직성을 평가하는데 이용할 수 있다.
A549 인간 폐 암종 세포를 가습된 5% CO2 대기 중에서 37℃에서 10% 소태아혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비(非)-필수 아미노산이 보충된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관내 배양하였다. 제 0 일에, 세포를 트립신 처리하여 수합하고, 0.1 mL의 얼음-냉각 행크 평형 염 용액 중의 10x106 개 세포 (계대 12, 99% 생존) 를 5-8 주령 암컷 누드 마우스의 뒷옆구리에 피내로 주입하였다. 신원확인을 위해 각 마우스에 트랜스폰더를 주입하고, 임상적 증상 및 생존 여부에 대해 동물들을 매일 모니터하였다. 체중도 매일 기록하였다. 실험은 단일 제제로서의 화합물 A 및 화합물 A와 화합물 B와의 조합을 이용하여 수행되었다. 상기 모델은 화합물 A를 기타 항암제들과 병용하여 치료하는 것의 바람직성을 평가하는데 이용할 수 있다.
MDA-MB-468 인간 유방 선암 세포 (계대수 <6) 를 가습된, 5% CO2 대기 중에서 37 ℃에서 10% 소태아혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비(非)-필수 아미노산이 보충된 L-글루타민 함유 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM; Mediatech) 중에서 유지시키고, 대수기 성장으로 증식시켰다. 제 0 일에, 세포를 트립신 처리하여 수합하고, 50% 냉각 행크 평형 염 용액/50% Matrigel (마우스당 총 부피 100 μL) 중의 10 x 106 개 세포 (계대 10, 98% 생존) 를 암컷 누드 마우스의 유방 지방 패드 (mammary fat pad) 내로 피하로 주입하였다. 실험은 단일 제제로서의 화합물 A 및 화합물 A와 엘로티닙과의 조합을 이용하여 수행되었다. 상기 모델은 화합물 A를 기타 항암제들과 병용하여 치료하는 것의 바람직성을 평가하는데 이용할 수 있다.
Calu-6 인간 폐 역형성 암종 세포를 가습된, 5% CO2 대기 중에서 37 ℃에서 10% 소태아혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비(非)-필수 아미노산이 보충된 DMEM (Mediatech) 중에서 시험관내 배양하였다. 제 0 일에, 세포를 트립신 처리하여 수합하고, 0.1 mL 얼음-냉각 행크 평형 염 용액 중의 5x106 세포 (계대 #8, 96% 생존) 를 5-8 주령 암컷 무흉선 누드 마우스의 뒷옆구리에 피내로 주입하였다. 신원확인을 위해 각 마우스에 트랜스폰더를 주입하고, 임상적 증상 및 생존 여부에 대해 동물들을 매일 모니터하였다. 체중도 매일 기록하였다. 실험은 단일 제제로서의 화합물 A 및 화합물 A와 카보플라틴의 병용을 이용하여 수행되었다. 상기 모델은 화합물 A를 기타 항암제들과 병용하여 치료하는 것의 바람직성을 평가하는데 이용할 수 있다.
MCF7 인간 유방 선암 세포를 가습된, 5% CO2 대기 중에서 37 ℃에서 10% 소태아혈청 (Cellgro), 페니실린-스트렙토마이신 및 비(非)-필수 아미노산이 보충된 DMEM (Cellgro) 중에서 시험관내 배양하였다. 제 0 일에, 세포를 트립신 처리하여 수합하고, 성장 인자가 50% 감소된 마트리겔(matrigel) (연구 1에 있어서는 R&D Systems 및 연구 2에 있어서는 Becton Dickinson) 이 함유된 50% 냉각 행크 평형 염 용액으로 제조된 용액 100 μL 중의 5x106 세포 (연구 1에 있어서는 계대 10 및 95% 생존, 연구 2에 있어서는 계대 9 및 90% 생존) 를 암컷 누드 마우스의 뒷옆구리에 피하로 주입하였다. 신원확인 및 데이터 추적을 위해 각 마우스에 트랜스폰더를 주입하고, 임상적 증상 및 생존 여부에 대해 동물들을 매일 모니터하였다. 투여 기간 동안, 각 동물의 종양 중량을 주 2회 측정하였고, 각 동물의 체중을 매일 측정하였다. 실험은 단일 제제로서의 화합물 A 및 화합물 A와 화합물 B와의 조합을 이용하여 수행되었다. 상기 모델은 화합물 A를 기타 항암제들과 병용하여 치료하는 것의 바람직성을 평가하는데 이용할 수 있다.
피하 또는 피내 종양에 있어서, 연구 기간 동안 각 대조군 및 처리군 내의 각 동물의 평균 종양 중량을 주 2회 측정하였다. 종양 중량 (TW) 은, 캘리퍼스로 수직 직경을 측정하여, 하기 식을 사용하여 결정하였다:
종양 중량 (mg) = [종양 용적 = 길이 (mm) x 너비2 (mm2)]/2
상기 데이터를 기록하고, 주입후 일수에 대한 종양 중량의 선형 그래프를 작성하고, 종양 성장률에 대한 표시로서 그래프로 나타내었다. 종양 성장 억제율 (TGI) 은 하기 식으로 결정한다:
Figure 112009068645619-pct00286
{식 중, X0 = 분류일(group day)의 모든 종양의 평균 TW
Xf = 제 f 일의 처리군의 TW
Yf = 제 f 일의 비히클 대조군의 TW}.
종양이 출발 크기 미만으로 퇴화하는 경우에는, 하기 식으로 종양 퇴화율을 결정한다:
Figure 112009068645619-pct00287
각 종양에 대해 개별적으로 종양 크기를 계산하여, 각 실험군에 대해 평균 ± SEM 값을 수득한다. 통계학적 유의성은 양측(2-tailed) 스튜던트 t-테스트 (유의성은 P<0.05로 정의됨) 를 사용하여 결정한다.
생물학적 실시예 11-16
화합물 A는 화학식 I의 화합물로서, 클래스(class) I PI3-키나아제의 억제제이다. 화합물 B는 N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-메틸옥타히드로시클로펜타-[c]피롤-5-일]메틸}옥시)-6-(메틸옥시)퀴나졸린-4-아민이다.
전립선암 이종이식 모델 - 화학식 I의 화합물과 탁솔의 병용
전립선 암종 종양 모델에서 화합물 A를 단독으로 및 탁솔과 병용하여 시험하였다. PC-3은 PTEN 내 동형 소실(homozygous deletion) 변이를 가져, PI3K 경로의 구성적 활성화를 초래하는, 인간 전립선 암종 세포주이다. 단일 용량 약물 역학 실험에서, 화합물 A를 경구 투여한 결과, 마우스에서 이소적(ectopical)으로 성장시 킨 PC-3 종양에서의 AKT, p70S6K, 및 S6의 인산화가 용량-의존적으로 감소되었다. 화합물 A의 반복 투여 역시 이들 종양의 성장을 억제하였으나, 퇴화를 유도하지는 못하였다.
100mg/kg q2d 또는 30 mg/kg bid로 화합물 A를 경구 투여한 결과, 상당한 종양 성장 억제가 나타났다. 도 1을 참조하라. 7.5 mg/kg 탁솔을 주 2회 정맥내로 투여한 것에 의해서도 그에 필적하는 종양 성장 억제가 달성되었다. 종양 성장이 화합물 A 단독에 의해서 상당히 억제되었지만, 화합물 A의 용량 중 하나와 탁솔의 병용은 상기 제제들 단독보다 더 우수하여, 종양의 현저한 퇴화를 유도하였다. 모든 군에서 체중 감소 및 투약 건너뜀 (dose skipping) 이 최소한의 수준이었고, 병용 군에서 악화되지 않았는데, 이는 상기 병용이 만족스럽게 용인된 것을 나타낸다. 이러한 결과는 PI3K 신호전달이 구성적으로 활성화되어 있는 종양에서 화학식 I의 화합물과 탁솔을 병용하는 것을 지지한다.
전립선암 이종이식 모델 - 화학식 I의 화합물과 라파마이신의 병용
화합물 A를 전립선 암종 종양 모델 (PC-3 세포주) 에서 단독으로 및 라파마이신과 병용하여 시험하였다. 100mg/kg q2d로 화합물 A를 경구 투여한 결과 현저한 종양 성장 억제가 나타났다. 도 2를 참조하라. 현저한 종양 성장 억제는 또한 5 mg/kg 라파마이신을 매일 복강내로 투여한 것에 의해서도 관찰되었다. 종양 성장이 화합물 A 단독에 의해서 상당히 억제되었지만, 화합물 A와 라파마이신의 병용은 상기 제제들 단독보다 일시적으로 더 우수하여, 종양의 퇴화를 유도하였으나, 최종 종양 중량은 라파마이신 단독 및 병용 처리 간에 유사하였다. 각 제제 단독으로는 체중 감소 및 투약 건너뜀이 최소한이었으나, 병용 군에서는 체중 감소가 악화되어 투약을 건너뛰는 것이 요구되었다. 투약 건너뜀에도 불구하고 종양 퇴화가 관찰된 사실은 간헐적 투약 계획을 사용하여도 효능이 유지되고 내약성이 향상되리라는 것을 시사한다.
상기 효능 연구의 말미에, 증식 (Ki67) 및 아포토시스 (TUNEL) 의 표지자들에 대한 조직학적 분석을 위해 종양들을 절단하고 가공처리하였다. 단독요법으로서의 화합물 A 의 투여 (100mg/kg q2d) 는 증식 세포 분획에서의 현저한 44% 감소와 관련되었다. 단독요법으로서의 라파마이신의 투여 역시 증식 세포 분획에서의 감소 (77%) 와 관련되었다. 화합물 A와 라파마이신을 조합하여 투여한 것은 강한 항-증식 효과 (96% 감소) 를 나타내었는데, 이는 단독요법에서 나타난 것에 비해 현저히 강화된 것이었다(도 6). 단독요법으로서의 화합물 A의 투여는 아포토시스 세포 분획에서의 현저한 3.6배 유도와 관련되었으나, 단독요법으로서의 라파마이신 투여는 유의미한 아포토시스 촉진(pro-apoptotic) 효과를 나타내지 못하였다. 화합물 A와 라파마이신을 조합하여 투여한 것은 아포토시스 세포 분획에서 7배 유도를 초래하였는데, 이는 단독요법에서 나타난 것에 비해 현저히 강화된 것이었다(도 7). 종합하면, 이들 자료들은 화합물 A와 라파마이신의 공동투여가 각 제제를 단독요법으로서 투여한 것에 비해 종양 세포 증식의 현저한 감소 및 종양 세포 아포토시스의 현저한 증가를 야기한다는 것을 시사한다. 이러한 결과들은 PI3K 신호전달이 구성적으로 활성화되어 있는 종양에서 화학식 I의 화합물을 라파마이신과 병용하는 것을 지지한다.
비(非)-소세포 폐암 이종이식 모델 - 화학식 I의 화합물과 카보플라틴의 병용
화합물 A를 NSCLC 종양 모델에서 단일 제제로서 및 카보플라틴과 병용하여 시험하였다. Calu-6은 K-Ras에서의 이형접합 활성화 변이 (Q61K) 를 가진 인간 NSCLC 세포주이다.
Calu-6 종양을 가진 마우스에 대해 100mg/kg q2d 또는 30 mg/kg bid로 화합물 A를 경구 투여한 결과, 상당한 종양 성장 억제가 나타났다. 도 3을 참조하라. 상기 두 투약 계획 모두 유사한 종양 성장 억제를 야기하였다. 유의미한 종양 성장 억제는 또한 50 mg/kg 카보플라틴을 정맥내 q4d 투여한 것에 의해서도 관찰되었는데, 그러나 이는 화합물 A에 의한 것만큼 현저하지는 않았다. 100 mg/kg q2d의 화합물 A와 카보플라틴의 병용은 각 제제 단독에 비해 우수하였으나, 30 mg/kg bid의 화합물 A와 카보플라틴의 병용은 30 mg/kg bid의 화합물 A 단독과 크게 상이하지는 않았다. 모든 군에서 체중 감소 및 투약 건너뜀이 최소한이었으며, 병용 군에서 악화되지 않았는데, 이는 상기 병용이 만족스럽게 용인된 것을 시사한다. 이러한 결과들은 K-Ras에서의 활성화 변이를 가진 종양에서 화학식 I의 화합물를 백금과 병용하는 것을 지지한다.
비(非)-소세포 폐암 이종이식 모델 - 화학식 I의 화합물과 화합물 B의 병용
화합물 A를 NSCLC 종양 모델에서 단일 제제로서 및 EGFR 억제제인 화합물 B와 병용하여 시험하였다. A549 인간 비(非)-소세포 폐 암종 세포주는 LKB1를 인코딩하는 유전자에서 동형접합 정지 변이, 및 K-Ras에서 활성화 G12S 변이를 지녀, PI3K 및 mTOR의 활성화가 모두 촉진되어 있다. A549 세포는 또한 야생형 EGFR을 발 현한다.
30 mg/kg qd의 화합물 B를 이용한 18일간의 경구 단일-제제 투여에 의해 80%의 현저한 종양 성장 억제가 야기되었다. 도 4a를 참조하라. 화합물 A를 단일 제제로서 30 mg/kg로 qd 투여함에 의해, 80%의 현저한 종양 성장 억제가 야기되었다. 30 mg/kg qd로의 화합물 B에 이어서 약 6시간 후 30 mg/kg qd로 화합물 A를 경구 투여한 것은, 93%의 현저한 TGI를 초래하였는데, 이는 단일 치료들의 효능에 비해 항-종양 효능 증가 경향을 나타내었으나, 이는 당해 연구에서 통계학적 유의미성에 이르지는 못하였다. 상기 병용의 미미한 효과에 대한 한 가지 가능성 있는 설명은 투약 기간이 단기간(14일)이었다는 것으로서, 이는 상기 병용의 완전한 유익을 관찰하기에는 너무 짧은 것일 수 있다. 투약을 더 오래할 경우, PI3K/mTOR 및 EGFR에 대한 이중적 억제가 세포 성장 및 생존에 미치는 예상되는 효과가 더 명백해질 것이므로, 더욱 현저한 차이를 생성할 수도 있다.
30 mg/kg qd로 투여된 단일 제제로서의 화합물 B에 의한 체중 감소는 1.5 내지 7%이었고, 투약 생략은 없었던 바, 상기 화합물 B는 전반적으로 만족스럽게 용인되었다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A 역시 투약 건너뜀이 없었고 유의미한 체중 감소가 없었던 바 만족스럽게 용인되었다. 30 mg/kg qd로의 화합물 B와 30 mg/kg qd로의 화합물 A의 공동투여는 3 내지 12%의 체중 감소와 관련되었는데, 이는 최소한의 투약 건너뜀 (2회 투약) 을 필요로 하였으며, 마지막 8일 동안에 투약 건너뜀은 없었다.
유방암 이종이식 모델 - 화학식 I의 화합물과 화합물 B의 병용
PI3K 억제제인 화합물 A를 유방암 종양 모델에서 단일 제제로서 및 EGFR 억제제인 화합물 B와 병용하여 시험하였다. MCF7 인간 유방 선암 세포주는 PI3K에서 이형접합의 활성화 변이 (PI3KCA/E545K) 를 지니며, 야생형 EGFR을 발현한다.
화합물 B를 30 mg/kg로 1일 1회(qd) 경구 투여하였고, 화합물 A는 30 mg/kg로 1일 1회 경구 투여하였다. 병용 요법은 30 mg/kg qd로의 화합물 B 투여, 이어서 약 6-7 시간 이내에 30 mg/kg qd로의 화합물 A의 투여로 이루어졌다. 30 mg/kg qd로의 화합물 B를 이용한 14일간의 단일 제제 투여에 의해, 38 내지 61%의 종양 성장 억제가 야기되었다. 도 4b-1 및 4b-2를 참조하라. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A에 의해서는 53-76%의 종양 성장 억제가 관찰되었다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 B와 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A의 병용은 83-87%의 현저한 종양 성장 억제를 야기하였는데, 이는 단일 치료들의 효능에 비해 항-종양 효능 증가 경향을 나타내었으나, 이는 당해 연구에서 통계학적 유의미성에 이르지는 못하였다. 상기 병용의 미미한 효과에 대한 한 가지 가능성 있는 설명은 투약 기간이 단기간(14일)이었다는 것으로서, 이는 상기 병용의 완전한 유익을 관찰하기에는 너무 짧은 것일 수 있다. 투약을 더 오래할 경우, PI3K 및 EGFR에 대한 이중적 억제가 세포 성장 및 생존에 미치는 예상되는 효과가 더 명백해질 것이므로, 더욱 현저한 차이를 생성할 수도 있다. 두 연구 모두에서(도 4b-1 및 4b-2) 병용 군에서의 평균 종양 크기는 마지막 측정 시점에서 여전히 감소하고 있다.
상기 연구의 말미에, 증식 세포 분석(Ki67 염색), CD31에 대한 면역염색 후 미세혈관 밀도 (MVD) 측정, 및 TUNEL (아포토시스 세포) 분석을 위해, 종양들을 절 단하고 가공처리하였다(표 8 및 9 참조). 비히클 대조-처리군과 비교하여, 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 B의 투여는, 생존하는 Ki67-양성 증식 종양 세포의 수에 있어서 현저한 14 내지 19% 감소를 야기하였다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A는 연구 2에서만 Ki67-양성 세포의 현저한 13% 감소를 야기하였다. 화합물 B와 화합물 A의 병용은, Ki67 양성 종양 세포의 현저한 23 내지 37% 감소를 야기하였는데, 이는 당해 모델에서 단일 제제 처리보다 현저하게 더 효능이 있었다(그러나 연구 1에서의 화합물 B 단독 사례보다 더 좋지는 않음). 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 B를 이용한 치료는 비히클 대조-처리군와 비교할 때 TUNEL-양성 (아포토시스) 세포의 현저한 유도를 초래하지는 못하였다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A의 투여는 아포토시스 종양 세포의 현저한 유도를 초래하지 못하였다. 화합물 B와 화합물 A의 병용은 비히클 대조군과 비교할 때 현저한 아포토시스 유도를 초래하지 못하였다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 B 및 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A의 투여는, CD31-양성 종양 혈관에서, 각각 현저한 31% 및 32% 감소를 야기하였다. 화합물 B와 화합물 A의 병용은 MVD의 22% 감소를 야기하였는데, 이는 화합물 B 또는 화합물 A 단일 제제 치료와 크게 상이하지 않았다. 연구 말미의 면역조직화학적 분석은, 화합물 B와 화합물 A의 공동투여가 MCF-7 종양에서의 단일 제제들의 항증식 효과에 대해 추가적인 유익을 제공할 수 있지만, 항-신생혈관 효과에 대해서는 그렇지 않을 수 있음을 시사한다.
30 mg/kg qd로 투여된 단일 제제로서 화합물 B는, 최종 체중 감소가 4.5 내지 6.1% (비히클-처리 대조군과 크게 상이하지 않음) 이었고, 투약 생략이 7 내지 13회로, 전반적으로 만족스럽게 용인되었다. 연구 1에서 건너뛴 투약의 대부분 (13회 중 11회) 은 투약 제3일로부터 실험 기간 내내 저체중을 유지한 1마리 마우스로부터 기인한 것이었다. 30 mg/kg qd로 투여된 화합물 A의 투여 또한 투약 건너뜀이 3 내지 9회이고 유의미한 체중 감소 또는 증가가 없었던 바 만족스럽게 용인되었다. 30 mg/kg qd로의 화합물 B와 30 mg/kg qd로의 화합물 A의 공동투여는 당해 연구 전체에 걸쳐 0.3 내지 10%의 체중 감소 및 최소한의 투약 건너뜀 (6 내지 11회) 과 관련되었다. 투약 기간 말미에, 0.3 내지 6.2%의 유의미하지 않은 체중 감소가 있었다.
유방암 이종이식 모델 - 화학식 I의 화합물과 엘로티닙의 병용
화합물 A를 PI3K 신호전달이 증가되어 있는 엘로티닙-저항성 종양 모델에서 단일 제제로서 및 엘로티닙과 병용하여 시험하였다. MDA-MB-468은 EGFR 유전자의 복제수 증가 및 PTEN의 동형 소실을 가진 인간 유방 암종 세포주이다. 이들 세포를 엘로티닙 등의 EGFR 억제제로 시험관내 처리하면 EGFR 활성은 억제되나 PI3K 경로의 하향조절에는 실패한다.
MDA-MB-468 종양을 가진 마우스에 100 mg/kg qd로의 엘로티닙을 경구 투여한 결과, 유의미하나 불완전한 종양 성장 억제가 나타났다. 도 5를 참조하라. 화합물 A를 100mg/kg q2d로 경구 투여한 결과도 역시 종양 성장 억제를 나타내었다. 상기 두 제제의 병용은 상기 각 제제 단독에 비해 약간 더 우수하였다. 병용 군에서의 효능의 상대적으로 미미한 증가는 화합물 A 투여에 대한 용량 및 일정을 변경함으로써 개선시킬 수 있을 것이다.
화합물 A가 100 mg/kg q2d로 투여된 마우스들은 비히클 대조군과 비교하여 일정 비율의 체중 증가를 나타내었다. 엘로티닙이 투여된 마우스들은 비히클 대조군에 대한 체중 증가율에 있어서 뚜렷한 감소를 나타내었다. 엘로티닙과 공동투여한 경우 화합물 A 처리된 마우스들에 있어서 체중 감소가 야기되었다(투여 시작시로부터 10% 체중 감소). 이들 자료와 일치하는 것으로서, 화합물 A를 단독요법으로서 투여한 경우 단지 최소한의 투약 건너뜀(1-3회 투약 건너뜀)이 필요하였으나, 엘로티닙을 공동투여한 경우 화합물 A에 대해 상당한 투약 건너뜀이 필요하였다. 이러한 결과는, EGF 수용체를 발현하며 PTEN 결실을 지닌 종양에서 화학식 I의 화합물과 엘로티닙을 병용하는 것을 지지한다.
전술한 본 발명은 명료성 및 이해를 위해 예시 및 실례로 다소 상세히 기술되었다. 본 발명은 다양한 특정 구현예 및 기술들을 언급하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다수의 변동 및 변경이 가해질 수 있음을 이해해야 한다. 첨부된 청구항들의 범위 내에서 변화 및 변경이 행해질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 예시적인 것으로서, 제한적인 것이 아닌 것을 의도했다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는, 상기 상세한 설명을 참조해서 결정되어야 하는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구항들을 이들 청구항들의 전 범위의 등가물들과 함께 참조해서 결정되어야 한다. 본 출원서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개물들은, 각 개별 특허, 특허 출원 및 공개물들이 개별적으로 그렇게 표시된 경우와 동일한 정도로, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (27)

  1. 암 치료용 약학적 조성물로서, 상기 조성물이 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 이의 수화물; 또는 이의 용매화물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하고,
    Figure 112015112424789-pct00304
    라파마이신; CCI-779, AP 23573, RAD 001 및 TAFA 93로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라파마이신 유도체; 알킬화제; 탁산; 백금(platin); EGFR 억제제; 및 ErbB2 억제제로부터 선택되는 1가지 이상의 화학요법제와 병용되는, 암 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위장관 유암종, 위장관 간질 종양, 교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비(非)-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립선 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비(非)-호지킨 림프종 및 갑상선 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 백금인 약학적 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 탁산인 약학적 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 라파마이신; 또는 CCI-779, AP 23573, RAD 001 및 TAFA 93로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라파마이신 유도체인 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 라파마이신, 파클리탁셀, 카보플라틴, 라파티닙 또는 엘로티닙으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2가지의 화학요법제와 병용되는, 약학적 조성물.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 엘로티닙인 약학적 조성물.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 라파티닙인 약학적 조성물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 카보플라틴인 약학적 조성물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 파클리탁셀인 약학적 조성물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 라파마이신인 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화학요법제가 테모졸로마이드인 약학적 조성물.
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