ES2430614T3 - Métodos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de piridopirimidinona de PI3K alfa - Google Patents

Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de: **Tabla** un solo isómero del mismo, o una sal, un hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados de rapamicina, un análogo de rapamicina, seleccionado de CCI-779, AP-23573, RAD-001 y TAFA-93, un agente alquilante, un taxano, un platino, un inhibidor de EGFR y un inhibidor de ErbB2, en el tratamiento del cáncer.

Description

Métodos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de piridopirimidinona de PI3K alfa

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Los solicitantes reivindican prioridad según la 35 U.S.C. 119(e) para la Solicitud Provisional Relacionada Nº 60/922.899 presentada el 10 de abril del 2007, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos de tratamiento del cáncer con un compuesto que inhibe la actividad enzimática de quinasas lipídicas y la modulación resultante de actividades celulares (tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración, quimioinvasión y metabolismo) en combinación con agentes anticancerosos.

Antecedentes de la invención

Las mejoras en cuanto a la especificidad de agentes usados para tratar diversas patologías tales como cáncer, enfermedades metabólicas e inflamatorias son de considerable interés debido a los beneficios terapéuticos que se realizarían si pudieran reducirse los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, mejoras espectaculares en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos.

La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K o PIK3CA) está compuesta por una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar Ptdlns, PtdIns4P y Ptdlns(4,5)P2. El PTEN, un supresor tumoral que inhibe el crecimiento celular a través de mecanismos múltiples, puede desfosforilar PIP3, el producto principal de PIK3CA. A su vez, PIP3, se requiere para la translocación de la proteína quinasa B (AKT1, PKB) en la membrana celular, donde se fosforila y activa por quinasas aguas arriba. El efecto del PTEN sobre la muerte celular está mediado a través de la ruta PIK3CA/AKT1.

La PI3Ka se ha implicado en el control de procesos de reorganización citoesquelética, apóptosis, transporte vesicular, proliferación y diferenciación. El aumento del número de copias y la expresión de la PIK3CA o la activación de mutaciones en la subunidad catalítica p110a de la PIK3CA está asociado con diversos tumores malignos tales como cáncer de ovario (Campbell et al., Cáncer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cáncer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), cáncer de cuello uterino, cáncer de mama (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., citado anteriormente; Li, et al., Breast Cancer Res Treat, 2006, 96, 91-95; Saal et al; Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels y Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), cáncer colorrectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cáncer 2005, 41, 1649-1654), cáncer endometrial (Oda et al. Cáncer Res. 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al., Int J Cáncer 2003, 104, 318-327; Li et al., citado anteriormente; Velho et al., citado anteriormente; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al., id), cáncer pulmonar microcítico y no microcítico (Tang et al., Lung Cáncer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004,170, 1088-1094), carcinoma tiroideo (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (LMA) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mielógena crónica (CML) (Hickey y Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), y glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005,109, 639642; Samuels et al., citado anteriormente).

Teniendo en cuenta la importante función de la PI3K-a en procesos biológicos y patologías, se desean inhibidores y/o moduladores de esta quinasa lipídica. Además, está bien establecido que la combinación de tratamientos con diferentes mecanismos de acción a menudo conduce a una actividad antitumoral mejorada en comparación con tratamientos únicos administrados en solitario. Esto es cierto para combinaciones de quimioterapias (por ejemplo Kyrgiou M. et. al. J Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) y combinaciones de anticuerpos y quimioterapia (por ejemplo Pasetto LM et. al. Anticancer Res 2006, 26, 3973).

Por ejemplo, la activación de la ruta PI3K contribuye a la resistencia de células tumorales humanas contra una amplia diversidad de agentes quimioterapéuticos, incluyendo agentes estabilizadores de microtúbulos, tales como taxol (Brognard, J., et. al. Cáncer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., et. al. Mol Cáncer Ther 2002,1, 707-717; Kraus, A. C, et. al. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., et. al. Mol Cáncer Ther 2002, 1, 913-922; y Yuan,

Z. Q., et. al. J Biol Chem 2003, 275, 23432-23440). El taxol se usa ampliamente para tratar cánceres avanzados, incluyendo carcinomas de próstata, que frecuentemente incluyen deleciones en el gen PTEN, dando como resultado una elevada señalización aguas arriba de PI3K. Diversos estudios preclínicos sugieren que la inhibición de la señalización aguas abajo de PI3K restablece o mejora la capacidad de agentes quimioterapéuticos, tales como taxol, para destruir células tumorales (Brognard, J., et. al. Cáncer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., et. al. Mol Cáncer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, A. C, et. al. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., et. al. Mol Cáncer Ther 2002,1, 913-922; y Saga, Y., et. al. Clin Cáncer Res 2002,8, 1248-1252).

La rapamicina, otro agente quimioterapéutico, es un fuerte inhibidor del complejo mTOR/Raptor. La inhibición de mTOR/Raptor impide la fosforilación de p70S6K y S6 pero también conduce a atenuar un bucle de retroalimentación negativo procedente de p70S6K que sirve para regular negativamente PI3K (Sarbassov, D. D., et. al. Science 2005, 307, 1098-1101). Como resultado, el tratamiento con rapamicina puede conducir a la regulación positiva de PI3K y a aumentar la fosforilación de AKT (O'Donnell, A., et. al. documento presentado en Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; y O'Reilly, K. E., et. al. Cáncer Res 2006, 66, 1500-1508). Por tanto, combinando la rapamicina con inhibidores de PI3K puede mejorarse la eficacia de la rapamicina (Powis, G. et. al. Clinical Cáncer Research 2006,12, 2964-2966; Sun, S.-Y., et. al. Cáncer Research 2005, 65, 7052-7058).

Un conjunto cada vez más amplio de datos clínicos y preclínicos indica que la activación de la ruta PI3K confiere resistencia a inhibidores de EGFR tales como erlotinib (Bianco, R., et. al. Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, A., et. al. Cáncer Res 2002, 62, 200-207; y Janmaat, M. L., et. al. Clin Cáncer Res 2003, 9, 2316-2326). Pacientes con NSCLC con mutaciones K-Ras y pacientes con glioblastoma con deleciones PTEN no responden a erlotinib, posiblemente debido a la activación genética de la ruta PI3K (Mellinghoff, I. K., et. al. N. Eng. J Med. 2006, 353, 2012-2024). Estudios preclínicos han demostrado que la regulación negativa de la señalización de PI3K en células tumorales que expresan EGFR confieren sensibilidad aumentada a inhibidores de EGFR (Ihle, N. T., et. al. Mol Cáncer Ther 2005, 4, 1349-1357). Por tanto, el tratamiento del cáncer con un inhibidor de PI3K en combinación con un inhibidor de EGFR, tal como erlotinib, es deseable.

La activación de la ruta PI3K también contribuye a la resistencia de células tumorales humanas contra agentes que dañan el ADN, tales como platino. Diversos estudios preclínicos sugieren que la inhibición de la señalización aguas abajo de PI3K reestablece o mejora la capacidad de agentes quimioterapéuticos, tales como platino, para destruir células tumorales (Brognard, J., et. al. Cáncer Res 2001, 61, 3986-3997; y Yuan, Z. Q., et. al. J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). El carboplatino se usa ampliamente para tratar cánceres avanzados, incluyendo carcinomas pulmonares no microcíticos (NSCLC), que frecuentemente llevan mutaciones activadoras en el gen K-Ras, dando como resultado la activación de PI3K (Aviel-Ronen S., et. al. Clin Lung Cáncer 2006,8, 30-38). Los pacientes con NSCLC con mutaciones K-Ras no responden a inhibidores de EGFR tales como Tarceva, y por tanto representan una necesidad médica insatisfecha significativa (Janne PA, et. al. J Clin Oncology 2005, 23, 3227-3234). Por tanto, vista la ausencia de tratamientos eficaces, el tratamiento de NSCLC con un agente perjudicial para el ADN, tal como un platino en combinación con un inhibidor de PI3K, es deseable.

Los tratamientos que combinan un inhibidor de PI3K-a con otros agentes anticancerosos son deseables y necesarios.

Sumario de la invención

A continuación solo se resumen determinados aspectos de la presente invención y no pretenden ser de naturaleza limitante. Estos y otros aspectos y realizaciones se describen más adelante por completo. En el caso de una discrepancia entre la divulgación explícita de esta memoria descriptiva y las referencias citadas en el presente documento, deberá supervisarse la divulgación explícita de esta memoria descriptiva.

Las composiciones para su uso en la presente invención se usan para tratar enfermedades asociadas con actividades celulares anómalas y/o no reguladas. Las patologías que pueden tratar los métodos y las composiciones que se describen en el presente documento incluyen cáncer. En el presente documento se describen métodos de tratamiento de estas enfermedades administrando un Compuesto de Fórmula I o II en combinación con uno o más tratamientos.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de:

También se describe un método para el tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I:

o un solo isómero del mismo en el que el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo; o administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un

5 compuesto de Fórmula I y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radioactivo y radiación, en el que el compuesto de Fórmula I es aquel en el que:

R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,

10 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

R2

es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R8;

15 X es -NR3-;

R3

hidrógeno;

R4

es alquilo opcionalmente sustituido;

R5

es hidrógeno; y

R6

es fenilo, acilo o heteroarilo, en el que el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 20 2, 3, 4 o 5 grupos R9;

cada R8 , cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilaminoalquilo o alcoxialquilamino; y

cada R9 , cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo,

25 cicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, heterocicloalquilo o heteroarilo y en el que cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, tanto solos, o como parte de otro grupo dentro de R9, están opcional e independientemente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una 30 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II:

o un solo isómero del mismo en el que el compuesto está opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo, o administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un

35 compuesto de Fórmula II y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radiactivo y radiación en el que el compuesto de Fórmula II es aquel en el que:

R1

es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

X es S, SO2 o -NR3-;

R2

5 es hidrógeno, haloalquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilarilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos R8;

10 R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4

es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NR3a-, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente

15 sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R5

es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1

20 C6 opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

R6

es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NR3b-, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente

25 sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; los grupos R6 sustituibles, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9;

cada R8 , cuando está presente, es independientemente hidroxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilaminoalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilcarboxiheterocicloalquilo

30 C1-C6, oxi-alquilheterocicloalquilo C1-C6, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R9 , cuando está presente, es independientemente halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo C1-C6

35 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, carboxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminoalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.

40 Descripción detallada de la invención

Abreviaturas y definiciones

Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados de principio a fin:

Abreviatura Significado Abreviatura Significado

Ac

acetilo

a

ancho

ºC

grados Celsius

c

ciclo

CBZ

CarboBenZoxi = benciloxicarbonilo

d

doblete

dd

doblete de dobletes

dt

doblete de tripletes

DCM

diclorometano

DME

1,2-dimetoxietano

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

dppf

1,1'-bis(difenilfosfano)ferroceno

El

Ionización por Impacto de Electrones

g

gramo o gramos

h

hora u horas

HPLC

cromatografía líquida de alta presión

l

litro o litros

M

molar o molaridad

m

multiplete

mg

miligramo o miligramos

MHz

megahertzio (frecuencia)

Min

minuto o minutos

ml

mililitro o mililitros

!l

microlitro o microlitros

!M

micromol o micromolar

mM

milimolar

mmol

milimol o milimoles

mol

mol o moles

EM

análisis espectral de masas

N

normal o normalidad

nM

Nanomolar

RMN

espectroscopia de resonancia magnética nuclear

c

cuadruplete

TA

temperatura ambiente

s

singlete

t o tr

triplete

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

TLC

cromatografía de capa fina

Definiciones para un Compuesto de Fórmula I y II

El símbolo "-" significa un enlace sencillo, "=" significa un enlace doble, " " significa un enlace triple, " " significa un enlace sencillo o doble. El símbolo "' " se refiere a un grupo en un doble enlace que ocupa ambas posiciones en el extremo de un doble enlace al que el símbolo está unido; es decir, la geometría, E o Z, del doble

5 enlace es ambigua. Cuando un grupo se representa retirado de su fórmula precursora, el símbolo " " se usará

en el extremo del enlace que teóricamente se ha escindido para separar el grupo de su fórmula estructural

precursora.

Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se especifique explícitamente lo contrario, se asume que todos los carbonos tienen sustitución de hidrógeno para adaptarse a una valencia de cuatro. Por 10 ejemplo, en la estructura de la parte izquierda del esquema siguiente hay nueve hidrógenos implicados. Los nueve hidrógenos se representan en la estructura de la parte derecha. Algunas veces, un átomo determinado en una estructura se describe textualmente en la fórmula como poseedor de uno o más hidrógenos como sustitución (hidrógeno definido expresamente), por ejemplo, -CH2CH2-. Se sobreentiende por un experto en la materia que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en las prácticas químicas para proporcionar

15 brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras por lo demás complejas.

35 Si un grupo "R" está representado como "flotante" en un sistema de anillos, como por ejemplo en la fórmula:

entonces, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado, implícito o definido expresamente de uno de los átomos en el anillo, siempre y cuando se forme una estructura estable.

Si un grupo "R" se representa de manera flotante en un sistema de anillos condensado, como por ejemplo en las fórmulas:

entonces, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos condensado, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado (por ejemplo el -NH- en la fórmula anterior), hidrógeno implícito (por ejemplo como en la fórmula anterior, donde los hidrógenos no se muestra pero se comprende que están presentes) o hidrógeno definido expresamente (por ejemplo en el que, en la fórmula anterior, "Z" es igual a =CH-) de uno de los átomos en el anillo, siempre y cuando se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede residir en el anillo de 5 miembros o el de 6 miembros del sistema de anillos condensado. En la fórmula representada anteriormente, cuando y es 2, por ejemplo, entonces los dos "R" pueden residir en dos átomos cualesquiera del sistema de anillos, asumiendo de nuevo que cada uno reemplaza un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el anillo.

Cuando un grupo "R" se representa como existente en un sistema de anillos que contiene carbonos saturados, como por ejemplo en la fórmula:

en la que, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, asumiendo que cada uno reemplaza a un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido actualmente en el anillo; entonces, a menos que se indique otra cosa, cuando la estructura resultante es estable, dos "R" pueden residir en el mismo carbono. Un ejemplo sencillo es cuando R es un grupo metilo; puede existir un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos R en el mismo carbono, incluyendo dicho carbono, pueden formar un anillo, creando por tanto una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo") con con el anillo representado, como por ejemplo en la fórmula:

"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, como se define en la presente memoria, por ejemplo, acetilo, trifluorometilcarbonilo o 2metoxietilcarbonilo y similares.

"Acilamino" se refiere a un radical -NRR', en el que R es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi y R' es acilo, como se define en la presente memoria.

"Aciloxi" se refiere a un radical -OR, en el que R es acilo, como se define en la presente memoria, por ejemplo cianometilcarboniloxi y similares.

"Administración" y variantes de la misma (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención, se refiere a introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema de un animal que necesita tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto de la invención o profármaco del mismo, junto con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, cirugía, radiación y quimioterapia, etc.), se entiende que cada uno de "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente o secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a 6 átomos de carbono, conteniendo dicho radical al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo y 1-pent-3-enilo, y similares.

"Alcoxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es un grupo alquilo como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.

"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, preferiblemente uno, dos o tres, grupos alcoxi como se definen en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoximetilo y similares.

"Alcoxialquilamino" se refiere a un grupo -NRR', en el que R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo y R' es alcoxialquilo, como se define en la presente memoria.

"Alcoxialquilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos uno, específicamente uno o dos, grupos alcoxialquilamino, como se definen en la presente memoria.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)R, en el que R es alcoxi, como se define en la presente memoria.

"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas) o pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares.

"Alquilamino" se refiere a un grupo -NHR, en el que R es alquilo, como se define en la presente memoria.

"Alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alquilamino, como se definen en la presente memoria.

"Alquilaminoalquiloxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es alquilaminoalquilo, como se define en la presente memoria.

"Alquilcarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)R, en el que R es alquilo, como se define en la presente memoria.

"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a 6 átomos de carbono, conteniendo dicho radical al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.

"Amino" se refiere a -NH2.

"Aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un, por ejemplo uno, dos o tres, grupos amino.

"Aminoalquiloxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es aminoalquilo, como se define en la presente memoria.

"Arilo" se refiere a un anillo mono o bicíclico, monovalente de seis a catorce miembros, en el que el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. A menos que se indique lo contrario, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, siempre que las reglas de valencia lo permitan. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo e indanilo, y similares.

"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupos arilo, como se definen en la presente memoria, por ejemplo, bencilo y fenetilo, y similares.

"Ariloxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es arilo, como se define en la presente memoria.

"Carboxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos -C(O)OH.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, monocíclico o bicíclico condensado, saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático), de tres a diez átomos de carbono en el anillo. El radical hidrocarburo bicíclico condensado incluye sistemas de anillos puenteados. A menos que se indique lo contrario, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, siempre que las reglas de valencia lo permitan. Uno o dos átomos de carbono en el anillo pueden estar reemplazados con un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. En otra realización, el término cicloalquilo incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo o ciclohex-3-enilo, y similares.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos cicloalquilo como se definen en la presente memoria.

"Dialquilamino" se refiere a un radical -NRR', en el que R y R' son alquilo como se define en la presente memoria o un derivado N-óxido o un derivado protegido de los mismos, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, N,Nmetilpropilamino o N,N-metiletilamino y similares.

"Dialquilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos dialquilamino, como se definen en la presente memoria.

"Dialquilaminoalquiloxi" se refiere a un grupo -OR, en el que R es dialquilaminoalquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen 2-(N,N-dietilamino)-etiloxi y similares.

"Policíclico condensado" o "sistema de anillos condensado" se refiere a un sistema de anillos policíclico que contiene anillos condensados o puenteados; es decir, en el que dos anillos tienen más de un átomo compartido en sus estructuras de anillo. En la presente solicitud, los sistemas de anillos policíclicos condensados y condensados son son todos necesariamente sistemas de anillo aromáticos. Típicamente, pero no necesariamente, los policíclicos condensados comparten un conjunto de átomos colindantes, por ejemplo naftaleno o 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno. Un sistema de anillos espiro no es un policíclico condensado según esta definición, pero sistemas de anillos policíclicos condensados de la invención pueden tener en sí mismos anillos espiro acoplados a los mismos mediante un sólo átomo del anillo del policíclico condenado. En algunos ejemplos, como apreciará un experto en la materia, dos grupos adyacentes en un sistema aromático pueden condensarse entre sí para formar una estructura de anillo. La estructura de anillo condensado puede contener heteroátomos y puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos. Debe indicarse adicionalmente que carbonos saturados de dichos grupos condensados (es decir, estructuras de anillo saturadas) puede contener dos grupos de sustitución.

"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalcoxi" se refiere a un grupo -OR', en el que R' es haloalquilo como se define en la presente memoria, por ejemplo, trifluorometoxi o 2,2,2- trifluoroetoxi, y similares.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo, de uno a cinco átomos halo átomos, por ejemplo, trifluorometilo, 2-cloroetilo y 2,2-difluoroetilo, y similares.

"Heteroarilo" se refiere a un radical monovalente monocíclico, bicíclico condensado o tricíclico condensado, de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre -O-, -S(O)N- (n es 0, 1 o 2), -N-, -N(RX)-, y siendo los átomos restantes en el anillo carbono, en el que el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en el que al menos uno de los anillos condensados que comprenden un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono en el anillo de cualquiera de los anillos no aromáticos que comprenden un radical bicíclico o tricíclico pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo. El radical bicíclico condensado incluye sistemas de anillos puenteados. A menos que se indique lo contrario, la valencia puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, siempre que las reglas de valencia lo permitan. Cuando el punto de valencia está localizado en el nitrógeno, Rx está ausente. En otra realización, el término heteroarilo incluye, pero sin limitación, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo (incluyendo, por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indol-2ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo y similares), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indolizinilo, naftiridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo y similares), pirrolo[3,2-c]piridinilo (incluyendo, por ejemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo y similares), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo y derivados de los mismos o N-óxido o un derivado protegido de los mismos.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos heteroarilo, como se definen en la presente memoria.

"Heteroátomo" se refiere a O, S, N o P.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 3 a 8 átomos en el anillo o un grupo bicíclico condensado monovalente, saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 5 a 12 átomos en el anillo, en el que uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o

cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre O, S(O)n (n es 0, 1 o 2), N, N(Ry) (en el que Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo), siendo los átomos restantes en el anillo carbono. Uno o dos átomos de carbono en el anillo pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. El radical bicíclico condensado incluye sistemas de anillos puenteados. A menos que se indique otra cosa, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, siempre que las reglas de valencia lo permitan. Cuando el punto de valencia está localizado en un átomo de nitrógeno, RY está ausente. En otra realización, el término heterocicloalquilo incluye, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroihdolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo, y los derivados de los mismos y un N-óxido o un derivado protegido de los mismos.

"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupos heterocicloalquilo, como se definen en la presente memoria, por ejemplo, morfolinilmetilo, Npirrolidiniletilo y 3-(N-azetidinil)propilo, y similares.

"Heterocicloalquilalquiloxi" se refiere a un grupo –OR, en el que R es heterocicloalquilalquilo, como se define en la presente memoria.

"Sistema de anillos puenteados saturado" se refiere a un sistema de anillos bicíclico o policíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura central (pero puede tener sustitución aromática sobre la misma). Por ejemplo, hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno, 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano y 1,2,3,4,4a,5,8,8aoctahidro-naftaleno están todos incluidos en la clase "sistema de anillos puenteados saturado".

"Espirociclilo" o "anillo espirocíclico " se refiere a un anillo procedente de un carbono anular determinado de otro anillo. Por ejemplo, como se representa a continuación, un átomo de anillo de un sistema de anillos puenteado saturado (anillos B y B'), pero no un átomo de cabecera del puente, puede ser un átomo compartido entre el sistema de anillos puenteado saturado y un espirociclilo (anillo A) unido a él. Un espirociclilo puede ser carbocíclico o heteroaricíclico.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito previamente puede suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Un experto en la materia comprendería que con respecto a cualquier molécula descrita como conteniendo uno o más sustituyentes opcionales, sólo pretenden incluirse compuestos estéricamente prácticos y/o sintéticamente factibles. "Opcionalmente sustituido" se refiere a todos los modificadores que preceden al término. Así que, por ejemplo, en la expresión "arilalquilo C1-8 opcionalmente sustituido", la sustitución opcional puede suceder tanto en la porción "alquilo C1-8" como en la porción "arilo" de la molécula que puede estar o no sustituida. Una lista de sustituyentes opcionales ejemplares se presenta más adelante en la definición de "sustituido".

"Alcoxi opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo –OR, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria.

"Alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos, seleccionados independientemente entre alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, halo, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquil-S(O)0-2-, alquenil-S(O)0-2-, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonil-NRc- (en el que Rc es hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi

o cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi y -C(O)NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi o cianoalquilo).

"Alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un radical alquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno o más grupos, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos, seleccionados independientemente entre alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, halo, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquil-S(O)0-2-, alquenil-S(O)0-2-, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonil-NRc- (en el que Rc es hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi

o cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi y -C(O)NRaRb (en el que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi o cianoalquilo).

"Amino opcionalmente sustituido" se refiere al grupo -N(H)R o -N(R)R en el que cada R se selecciona independientemente entre el grupo: alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, -S(O)2-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)2-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O)2(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), -S(O)2-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O)2-(heteroarilo opcionalmente sustituido). Por ejemplo, "amino opcionalmente sustituido " incluye dietilamino, metilsulfonilamino y furaniloxi-sulfonamino.

"Aminoalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos amino opcionalmente sustituidos, como se define en la presente memoria.

"Arilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, acilamino, aciloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi o arilo es pentafluorofenilo. Dentro de los sustituyentes opcionales en "arilo", el alquilo y alquenilo, tanto solos o como parte de otro grupo (incluyendo, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.

"Arilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con arilo opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria.

"Cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a u grupo cicloalquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, acilamino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, halo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, nitro, alcoxialquiloxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, carboxi y ciano. Dentro de los sustituyentes opcionales en "cicloalquilo", el alquilo y alquenilo, solos, o como parte de otros sustituyente en el cicloalquilo, están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo, por ejemplo haloalquilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquilsulfonilo.

"Cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, como se definen en la presente memoria.

"Heteroarilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, acilamino, aciloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi y dialquilaminoalcoxi. Dentro de los sustituyentes opcionales en "heteroarilo", el alquilo y alquenilo, tanto solos, o como parte de otro grupo (incluyendo, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.

"Heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se define en la presente memoria.

"Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, acilamino, aciloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi o arilo es pentafluorofenilo. Dentro de los sustituyentes opcionales en "heterocicloalquilo", el alquilo y alquenilo, tanto solos o como parte de otro grupo (incluyendo, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están opcional e independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.

"Heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, por ejemplo uno o dos, grupos heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos como se definen en la presente memoria.

"Rendimiento" para cada uno de las reacciones descritas en la presente memoria se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.

Definiciones para el Compuesto de fórmula 100

Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 100 se definen en el documento WO 2004/006846 (Solicitud en la Fase Nacional de Estados Unidos Nº de serie 10/522.004) que se incorpora en la presente memoria por referencia. Por ejemplo "alquilo opcionalmente sustituido" para la fórmula 100 tiene el significado dado en el documento WO 2004/006846 (Solicitud en la Fase Nacional de Estados Unidos Nº de serie 10/522,004). Siempre que se describe un compuesto de fórmula 100 en la presente solicitud, tanto por una estructura como mediante el uso de la expresión "fórmula 100", los términos usados para describir dicho compuesto están definidos por el documento WO 2004/006846 (Solicitud en la Fase Nacional de Estados Unidos Nº de serie 10/522.004).

Otras definiciones

Un “inhibidor de AKT” incluye, por ejemplo, LY294002, PKC 412, perifosina, compuestos indicados en la Tabla 2a,

compuestos indicados en la Tabla 2b, y compuestos descritos en los documentos WO 2006/071819 y WO05/117909. Estas referencias también describen ensayos in vitro que pueden usarse para determinar la actividad inhibidora de AKT.

Como “agente alquilante” se incluye, por ejemplo, uno más de los siguientes:

Clorambucilo, Clormetina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalán, Carmustina, Estreptozocina, Fotemustina, Lomustina, Estreptozocina, Carboplatino, Cisplatino, Oxaliplatino, BBR3464, Busulfán, Dacarbacina, Mecloretamina, Procarbacina, Temozolomida, TioTEPA y Uramustina.

Como “anticuerpo” se incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes; un anticuerpo contra IGF1R (incluyendo, por ejemplo, aIGF-IR A12 MoAb, 19D12, h7C10 y CP-751871), un anticuerpo contra EGFR (incluyendo, por ejemplo, Cetuximab (Erbitux®) y Panitumumab), un anticuerpo contra ErbB2 (incluyendo, por ejemplo, Trastuzumab (Herceptin®)), un anticuerpo contra VEGF (incluyendo, por ejemplo, Bevacizumab (Avastin®)), un anticuerpo contra IgG1 (incluyendo, por ejemplo, Ibritumomab (tiuxetan)), un anticuerpo contra CD20 (incluyendo, por ejemplo, Rituximab y Tositumomab), un anticuerpo contra CD33 (incluyendo, por ejemplo, Gemtuzumab y Gemtuzumab ozogamicina) y un anticuerpo contra CD52 (incluyendo, por ejemplo, Alemtuzumab).

Como “antimetabolito” se incluye, por ejemplo, metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, Mercaptopurina, Tioguanina, Capecitabina, Citaravina, Fluorouracilo (administrado con o sin leucovorina o ácido folínico) y Gemcitabina.

Como “agente antimicrotubular” se incluye, por ejemplo, Vincristina, Vinblastina, Vinorrelbina, Vinflunina y Vindesina.

Como “inhibidor de aromatasa” se incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: Aminoglutetimida, Anastrozol

(Arimidex®), Letrozol (Femara®), Exemestano (Aromasin®) y Formestano (Lentaron®).

“Cáncer” se refiera a patologías celulares proliferativas que incluyen, pero sin limitación: Cáncer cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Cáncer pulmonar: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, mesotelioma; Cáncer gastrointestinal: esófago (carcinoma celular escamoso, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoideos, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoideos, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Cáncer del tracto genitourinario: renal (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma celular escamoso, carcinoma celular transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoideos, lipoma); Cáncer de hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Cáncer de hueso: sarcoma osteógenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso malignos, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma tumoral maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Cáncer del Sistema Nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Cáncer Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma de cuello uterino, displasia pretumoral de cuello uterino), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso; cistoadenocarcinoma muncinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fíbrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, carcinoma botrioideo (rabdomiosarcoma embrionario], tubos de Falopio (carcinoma); Cáncer Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Cáncer de Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos con lunares displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; Cáncer de Glándulas Adrenales: neuroblastoma; y cáncer de mama. Por tanto, el término “célula cancerosa”, como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por cualquiera de las

afecciones anteriormente identificadas.

Como “agente quimoterapéutico” se incluye, pero sin limitación, un inhibidor de AKT, un agente alquilante, un

antimetabolito, un agente antimicrotubular, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de c-KIT, un inhibidor de cMET, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de ErbB2, un inhibidor de Flt-3, un inhibidor de HSP90, un inhibidor de IGF1R, un platino, un inhibidor de Raf, rapamicina, un análogo de rapamicina, un inhibidor del Receptor de Tirosina Quinasa, un taxano, un inhibidor de topoisomerasa, un inhibidor de SRC y/o ABL quinasa, un inhibidor de VEGFR. Un experto habitual en la técnica puede preparar una sal, un solvato y/o un hidrato farmacéuticamente aceptable de un agente quimioterapéutico y dicha sal, solvato y/o hidratos de los mismos puede usarse para llevar a la práctica la invención.

Como “inhibidor de c-KIT” se incluye, por ejemplo, imatinib, sunitinib, nilotinib, AMG 706, sorafenib, los compuestos indicados en la Tabla 3b, los compuestos de la Tabla 3c, los compuestos de la Tabla 8, los compuestos de la Tabla 9 y los compuestos descritos en los documentos WO 2006/108059, WO/2005/020921, WO/2006/033943 y WO 2005/030140.

Como “inhibidor de cMET” se incluye, por ejemplo, los compuestos indicados en la Tabla 3a, los compuestos de la Tabla 3b, los compuestos de la Tabla 3c, los compuestos descritos en los documentos WO06/108059, WO 2006/014325 y WO 2005/030140.

Como “inhibidor de EGFR” se incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: pelitinib, lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474, vandetinib), AEE788 y HKI-272, EKB-569, CI-1033, N-(3,4dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3-4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirroI-5il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, los compuestos indicados en la Tabla 4, los compuestos de la Tabla 7 y los compuestos descritos en los documentos WO 2004/006846 y WO 2004/050681.

Como “inhibidor de ErbB2” se incluye, por ejemplo, lapatinib (GW572016), PKI-166, canertinib, CI-1033, HKI272 y EKB-569.

Como “inhibidor de Flt-3” se incluye, por ejemplo CEP-701, PKC 412, MLN 518, sunitinib, sorafenib, los compuestos de la Tabla 3a, los compuestos de la Tabla 3b, los compuestos de la Tabla 3c, los compuestos de la Tabla 9 y los compuestos descritos en los documentos WO 2006/108059, WO/2006/033943, WO 2006/014325 y WO 2005/030140.

La “terapia con hormonas” y la “terapia hormonal” incluye, por ejemplo, el tratamiento con uno o más de los

siguientes: esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, tamoxifeno y un inhibidor de aromatasa.

Como “inhibidor de HSP90” se incluye, por ejemplo, 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina, 5-(2,4-dihidroxi-5isopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)isoxazol-3-carboxamida [NVP-AUY922 (VER 52296)], 6-cloro-9-((4metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)-9H -purin-2-amina (CNF2024, denominado también BIIB021), los compuestos desvelados en el documento WO2004072051 (que se incorpora en el presente documento por referencia), los compuestos desvelados en el documento WO2005028434 (que se incorpora en el presente documento por referencia), los compuestos desvelados en el documento WO2007035620 (que se incorpora en el presente documento por referencia) y los compuestos desvelados en el documento WO2006091963 (que se incorpora en el presente documento por referencia).

Como “inhibidor de IGFIR” se incluye, por ejemplo, Tyrphostin AG 1024, los compuestos de la Tabla 5a, los

compuestos de la Tabla 5b y los compuestos descritos en el documento WO06/074057.

Las “enfermedades o afecciones dependientes de quinasa” se refieren a afecciones patológicas que dependen de la

actividad de una o más proteínas quinasas. Las quinasas participan tanto directa como indirectamente en las rutas de trasducción de señales de diversas actividades celulares, que incluyen, proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas con las actividades quinasa incluyen, crecimiento tumoral, la neovascularización patológica que da soporte al crecimiento de tumores sólidos y está asociado con otras enfermedades en las que está implicada la vascularización local excesiva, tales como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares) e inflamación (soriasis, artritis reumatoide y similares).

Sin el deseo de limitarse a la teoría, como afines de quinasas, las fosfatasas también pueden desempeñar una

función en las “enfermedades o afecciones dependientes de quinasa”; es decir, quinasas fosforiladas y fosfatasas

desfosforiladas, por ejemplo , sustratos de proteína. Por lo tanto, aunque los compuestos de la invención modulen la actividad quinasa, como se describe en el presente documento, también pueden modular, tanto directa como indirectamente, la actividad fosfatasa. Esta modulación adicional, se estuviese presente, puede ser sinérgica (o no) con la actividad de los compuestos de la invención hacia una familia quinasa relacionada o, de otra manera, quinasa independiente. En cualquier caso, como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades caracterizadas en parte por niveles anómalos de proliferación celular (es decir, crecimiento tumoral), muerte celular programada (apóptosis), migración e invasión celular y angiogénesis asociada con crecimiento tumoral.

“Metabolito” se refiere al producto de degradación o final de un compuesto o su sal producido por el metabolismo o

la biotransformación en el organismo de un animal o ser humano; por ejemplo, la biotransformación a una molécula

más polar, tal como por oxidación, reducción o hidrólisis, o a un conjugado (véase Goodman y Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para un análisis de

biotransformación). Como se usa en el presente documento, el metabolito de un compuesto de la invención o su sal puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el organismo. En un ejemplo, puede usarse un profármaco de tal manera que la forma biológicamente activa, un metabolito, se libera in vivo. En otro ejemplo, casualmente se descubrió un metabolito biológicamente activo, es decir, no se realizó un diseño de profarmaco en sí mismo. A la vista de la presente divulgación se da a conocer al experto en la técnica un ensayo de actividad de un metabolito de un compuesto de la presente invención.

Para la finalidad de la presente invención, el término “paciente” incluye seres humanos y otros animales,

particularmente mamíferos y otros organismos. Por tanto, los métodos pueden aplicarse tanto a terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En una realización preferida, el paciente es un mamífero, y en una realización más preferida el paciente es un ser humano.

Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del precursor. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Información adicional sobre sales adecuadas, farmacéuticamente aceptables, puede encontrarse en Remington's PharmaceulicalSciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora por referencia en el presente documento o en S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19 ambos incorporados por referencia en el presente documento.

Como ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen las formadas con ácidos inorgánicos, tales como, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; así como con ácidos orgánicos, tales como, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalonesulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4’-metilen-bis-(3-hidroxi-2-en-1carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, áciod mucónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido salicílico y similares.

Como ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el precursor se sustituye por un ión metálico, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Preferentemente, las sales son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Como sales derivadas de bases no tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables, se incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico. Como ejemplos de bases orgánicas se incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, W-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, resinas poliaminas, y similares. Como bases orgánicas ejemplares se encuentran isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

"Platina" y "agente que contiene plantina" incluyen, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y oxaliplatina.

"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman (de manera habitual rápidamente) in vivo para producir el compuesto precursor de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los ejemplos comunes incluyen, pero sin limitación, formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, alquilésteres (por ejemplo con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos) el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen cicloalquilésteres y arilalquilésteres, tales como, pero sin limitación bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, amidas primarias y alquilamidas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carboonos). Pueden prepararse amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención de acuerdo con procedimientos convencionales. Una descripción minuciones de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los mismos se incorporan en la presente memoria por referencia para todos los propósitos.

Como “inhibidor de Raf” se incluye, por ejemplo, sorafenib, RAF 265 (CHIR 265), los compuestos de la Tabla 6 y los

compuestos descritos en el documento WO 2005/112932. Estas referencias también describen ensayos in vitro que pueden usarse para determinar la actividad inhibidora de RAF.

Como “análogo de rapamicina” se incluye por ejemplo, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93 y los compuestos descritos en los documentos WO 2004/101583 y US 7.160.867 cada uno incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad.

Como “inhibidor del receptor de tirosina quinasa” se incluyen, por ejemplo, inhibidores de AKT, EGFR, ErbB2,

IGF1R, KIT, Met, Raf y VEGFR2. Pueden encontrarse ejemplos de inhibidores de receptores de tirosina quinasa en los documentos WO 2006/108059 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 11/910.720), WO 2006/074057 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 11/722.719), WO 2006/071819 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 11/722.291), WO 2006/014325 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 11/571,140), WO 2005/117909 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 11/568.173), WO 2005/030140 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 10/573.336), WO 2004/050681 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 10/533.555), WO 2005/112932 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 11/568,789) y WO 2004/006846 (Nº de Serie US Nat'l Stage Application 10/522.004), cada uno incorporado en el presente documento por referencia para todas las finalidades. En particular, las solicitudes citadas en este párrafo se incorporan con la afinidad de proporcionar ejemplos específicos y realizaciones genéricas (y las definiciones asociadas con los términos usados en las realizaciones) de los compuestos que con útiles en la realización práctica de la presente invención. Estas referencias también describen ensayos in vitro útiles en la realización práctica de la presente invención.

Como “taxano” se incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: Paclitaxel (Taxol®) y Docetaxel (Taxotere®).

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra

a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, de la patología y su gravedad, de la edad del paciente a tratar y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse rutinariamente por un experto en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y la presente divulgación.

Como “inhibidor de topoisomerasa” se incluye, por ejemplo, uno o más de los siguientes: amsacrina, camptotecina, etopósido, fosfato de etopósido, exatecán, írinotecán, lurtotecán, tenipósido y topotecán.

El término “tratar” o “tratamiento” de una enfermedad, trastorno o síndrome, como se usa en el presente documento, incluye (i) prevenir que la enfermedad, trastorno o síndrome se produzca en un ser humano, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o síndrome no se desarrollen en un animal que puede estar expuesto

o predispuesto a la enfermedad, trastorno o síndrome aunque aún no sienta o manifieste los síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, detener su desarrollo y

(iii) remediar la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, producir el retroceso de la enfermedad, trastorno o síndrome. Como se sabe en la técnica, puede ser necesario realizar adaptaciones de administración sistémica frente a localizada, de edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción farmacológica y gravedad de la afección y podrán determinarse con experimentación rutinaria por un experto habitual en la técnica.

Como “inhibidor de SRC y/o ABL quinasa” se incluyen, por ejemplo, dasatinib, imatinib (Gleevec®) y los compuestos descritos en el documento WO 2006/074057.

Como “inhibidor de VEGFR” se incluyen, por ejemplo, uno o más de los siguientes: VEGF Trap, ZD6474

(vandetanib, Zactima), sorafenib, Angiozima, AZD2171 (cediranib), pazopanib, sorafenib, axitinib, SU5416 (semaxanib), PTK787 (vatalanib), AEE778, RAF 265, sunitinib (Sutent), N-(3,4-dicloro-2-fluorofenol)-7({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazoIin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrocicIopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina, los compuestos de la Tabla 7 y los compuestos descritos en los documentos WO 2004/050681 y WO 2004/006846.

Los siguientes párrafos presentan diversas opciones para los compuestos que se describen en el presente documento. En cada caso, la opción incluye tanto los compuestos indicados como isómeros individuales y mezclas de isómeros. Además, en cada caso, la opción incluye las sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos indicados y cualquier isómero individual o mezcla de sus isómeros.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en el que el crecimiento y/o la supervivencia de las células tumorales del cáncer está aumentado, al menos en parte, por la actividad de PI3K; en combinación con uno o más tratamientos seleccionados de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radiactivo y radiación.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, uno o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radiactivo y radiación; en el que el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico (incluyendo tumores carcinoideos gastrointestinales y tumores estromales gastrointestinales), glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pumonar no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer pancreático, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), linfoma no Hodgkin y carcinoma tiroideo. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radiactivo y radiación; en el que el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, NSCLC, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal y glioblastoma. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, uno o más agentes quimioterapéuticos, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radiactivo y radiación; en el que el cáncer se selecciona de NSCLC, cáncer de mama, cáncer de próstata, glioblastoma y cáncer de ovario.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de rapamicina, un análogo de rapamicina, un agente alquilante, un taxano, un platino, un inhibidor de EGFR y un inhibidor de ErbB2. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de rapamicina, temozolomida, paclitaxel, docetaxel, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), HKJ-272, pelitinib, canertinib, un compuesto seleccionado de la Tabla 4, un compuesto de la Tabla 7 y lapatimib. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de rapamicina, temozolomida, paclitaxel, docetaxel, carboplatino, trastuzumab, erlotinib, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil} oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiIoxi)quinazolin-4amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR{,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il3metil}oxi)-6-

(metiloxi)quinazolin-4-amina, un compuesto de la Tabla 7 y lapatinib. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de rapamicina, paclitaxel, carboplatino, erlotinib y N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta-[c]pirrol-5il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un platino y un taxano. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de carboplatino, cisplatino, oxaliplatino y paclitaxel.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de AKT. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de AKT seleccionado de perifosina, PKC 412, un compuesto de la Tabla 2a y un compuesto en la Tabla 2b.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de cMET. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrarle a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de cMET seleccionado de un compuesto de la Tabla 3a, un compuesto de la Tabla 3b, y un compuesto de la Tabla 3c.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento el en que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes qumioterapéuticos es un inhibidor de EGFR. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de EGFR seleccionado de lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE78JL HKI-2J2, EKB-569, CI1033, un compuesto seleccionado de la Tabla 4 y un compuesto de la Tabla 7. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de EGFR seleccionado de lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4-dicloro-2fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6a5)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina y N-(4bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aT,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin4-amina.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de ErbB2. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad específicamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor ErbB2 seleccionado de lapatinib, EKB-569, HKI272, CI1033, PKI-166 y un compuesto seleccionado de la Tabla 4.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de HSP90. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de HSP90 seleccionado de 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina y CNF2024. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de HSP90 seleccionado de 17-AAG, 17-DMAG y Geldanamicina.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de IGF1R. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de IGF1R seleccionado de la Tabla 5a y de la Tabla 5b.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de Raf. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de Raf seleccionado de sorafeniv, RAF 265 (CHIR-265) y un compuesto de la Tabla 6.

También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de VEGFR. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno

o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de VEGFR seleccionado de VEGF Trap, ZD6474 (Zactima), cediranib (AZ2171), pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, AEE788, RAF 265 (CHIR-265), un compuesto seleccionado de la Tabla 4 y un compuesto seleccionado de la Tabla

7.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de cKIT. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de cKIT seleccionado de imatinib, sunitinib, nilotinib, AMG 706, sorafenib, un compuesto de la Tabla 3b, un compuesto de la Tabla 8 y un compuesto de la Tabla 9.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el agente es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de FLT3. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un inhibidor de FLT3 seleccionado de CEP-701, PKC 412, sunitinib, MLN 518, sunitinib, sorafenib, un compuesto de la Tabla 3a, un compuesto de la Tabla 3bm un compuesto de la Tabla 3c, y un compuesto de la Tabla 9.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, un análogo de rapamicina, PI103 y SF 1126. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de rapamicina, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93, PI103, y SF 1126. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es rapamicina.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos tiene la fórmula 100:

en la que q es 1, 2 o 3; E es -NR9-, -O- o está ausente e Y es -CH2CH2-, -CH2-, o está ausente, con la condición de que cuando E sea -NR9- o -O-, entonces Y sea -CH2CH2-; R2 se selecciona entre halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -OR3, y alquilo inferior; R8 se selecciona entre -H, alquilo inferior, -C(O)OR3,- C(O)N(R3)R4, -SO2R4 y -C(O)R3; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o R4; R4 se selecciona entre alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heterociclilo y heterociclilalquilo inferior; o R3 y R4, cuando se toman junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros, dichos heterociclilo de cinco a siete miembros contienen opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S y P; o un sólo isómero geométrico, esteroisómero, racemato, enantiómero o diastereómero, por tanto, y opcionalmente, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y adicional y opcionalmente en forma de un solvato, y adicionalmente en forma de un hidrato de los mismos. Los términos usados para describir el alcance de la fórmula 100 se defienen en el documento WO 2004/006846 (Número de serie de la Solicitud en Fase nacional de Estados Unidos 10/522.004) que se incorpora en la presente memoria por referencia. Siempre que un compuesto de fórmula 100 se describe en la presente dolicitud, tanto por estructura como mediante el uso de la expresión "fórmula 100," los términos usados para definir dicho compuesto están definidos por el documento WO 2004/006846 (Número de serie de la Solicitud en Fase nacional de Estados Unidos 10/522.004). En particular, "alquilo" en la formula 100 pretende incluir estructuras de hidrocarburo lineales, ramificadas o cíclicas y combinaciones de las mismas, incluyendo; "alquilo inferior" significa grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono. "Arilo" en formula 100 se refiere a anillos carbocíclicos aromáticos de seis a catorce miembros que incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, fluoreno y similares. "Arilalquilo inferior" en la fórmula 100 se refiere a un residuo en el que un resto arilo está acoplado a la estructura precursora mediante uno de un radical alquileno, alquenileno o alquinileno, en el que la porción "alquilo" del grupo grupo tiene de uno a seis carbonos; los ejemplos incluyen bencilo; fenetilo, fenilvinilo, fenilalilo y similares. En la fórmula 100, "heterociclilo" se refiere a un radical estable de anillo, monocíclico, bicíclico o tricíclico de tres a quince miembros (incluyendo sistemas de anillo condensados o puenteados) que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre, en el que los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono y azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados en diversos estados de oxidación y el átomo de nitrógeno puede estar opcionlamente cuaternizado; y el radical de anillo puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. "Heterociclilalquilo inferior" se refiere a un residuo en el que un heterociclilo está acoplado a la estructura precursora mediante uno de un radical alquileno, alquenileno y alquinileno que tiene de uno a seis carbonos.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 2a. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 2a.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 2b. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 2b.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 3. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 3a.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 3b. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 3b.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 3c. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 3c.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 4. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla

4.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6a5)-2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina y N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7({[(3aT,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4-dicloro-2fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6a5)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina y N-(4bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aT,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin4-amina, opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 5a. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 5a.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 5b. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla 5b.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 6. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla

6.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 7. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla7.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 8. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla

8.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de un compuesto de la Tabla 9. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de la Tabla

9.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es paclitaxel.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es rapamicina.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es carboplatino.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es erlotinib.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es lapitinib.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos en el que uno de los anticuerpos es trastuzumab.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos en el que uno de los anticuerpos es cetuximab.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos en el que uno de los anticuerpos es panitumumab.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos en el que uno de los anticuerpos es bevacizumab.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es radiación. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es radiación.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos seleccionados independientemente de un anticuerpo IGF1R (incluyendo, por ejemplo, aIGF-1R A12 MoAb, aIGF-1R 19D12 MoAb, aIGF-1R h7C10 MoAb y aIGF-1R CP-751871 MoAb), Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastin®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Ibritumomab tiuxetán, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Omnitarg (pertuzimab), y anticuerpos anti-ErbB2 (incluyendo trastuzumab (Herceptin®)), y anticuerpos anti-EGFR (incluyendo, por ejemplo, cetuximab (Erbitux), panitumumab, nimotuzumab y EMD72000)).

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o dos anticuerpos seleccionados independientemente de un anticuerpo IGF1R (incluyendo, por ejemplo, aIGF-1R A12 MoAb, aIGF-1R 19D12 MoAb, aIGF-1R h7C10 MoAb y aIGF-1R CP-751871 MoAb), Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastin®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Ibritumomab tiuxetán, Panitumumab, Rituximab, Tositumomab, Omnitarg (pertuzimab), y anticuerpos anti-ErbB2 (incluyendo trastuzumab (Herceptin®)), y un anticuerpo anti-EGFR (incluyendo, por ejemplo, cetuximab (Erbitux), panitumumab, nimotuzumab y EMD72000)).

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es temozolomida. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es temozolomida.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es cirugía. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento cirugía.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es una o dos terapias hormonales. También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es una o dos terapias hormonales seleccionadas independientemente de tamoxifeno, Toremifeno, (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), acetato de Megestrol (Megace), ablación ovárica, Raloxifeno, un análogo de la homona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (incluyendo goserelina y leuprolida), acetato de Megestrol (Megace) y uno o más inhibidores de aromatasa. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es una o dos terapias hormonales en el que una de las terapias hormonales es un inhibidor de aromatasa seleccionado de letrozol (Femara), anastrozol (Arimidex) y exemestano (Aromasina). También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es una

o dos terapias hormonales seleccionadas independientemente de tamoxifeno y un inhibidor de aromatasa.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que el tratamiento es una o dos terapias hormonales. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que uno de los tratamientos es una o dos terapias hormonales seleccionadas independientemente de tamoxifeno, Toremifeno (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), acetato de Megestrol (Megace), ablación ovárica, Raloxifeno, un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (incluyendo goserelina y leuprolida), acetato de Megestrol (Megace) y uno o más inhibidores de aromatasa. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que uno de los tratamientos es una o dos terapias hormonales en el que una de las terapias hormonales es un inhibidor de aromatasa seleccionado de letrozol (Femara), anastrozol (Arimidex) y exemestano (Aromasina). También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que uno de los tratamientos es una

o dos terapias hormonales seleccionadas independientemente de tamoxifeno y un inhibidor de aromatasa.

También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente, en combinación con un tratamiento en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo seleccionado de un anticuerpo EGFR y un anticuerpo ErbB2, o el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de una rapamicina, un análogo de rapamicina, un agente alquilante, un taxano, un platino, un inhibidor de EGFR y un inhibidor de ErbB2. También se describe un método de tratamiento del cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I seleccionado de la Tabla 1 en combinación con un tratamiento en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo seleccionado de un anticuerpo EGFR y un anticuerpo Erb2, o el tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de una rapamicina, un análogo de rapamicina, un agente alquilante, un taxano, un platino, un inhibidor de EGFR y un inhibidor de ErbB2.

También se describe un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA) cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de transplante de células madre de médula ósea o de sangre periférica, radiación, uno o dos anticuerpos y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA) cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o dos tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo seleccionado de Gentuzumab ozogamicina (Mylotarg), aIGF-1R A12 MoAb, aIGF-1R 19D12 MoAb, aIGF1R h7C10 MoAb y aIGF-1R CP-751871 MoAb y trastuzumab. También se describe un método de tratamiento de leucemia mielógena aguda (LMA) cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados de Imatinib (es decir Gleevec®), PKC 412, CEP-701, daunorrubicina, doxorrubicina, citarabina (ara-C), un fármaco de antraciclina tal como daunorrubicina o idarrubicina (Daunomicina, Idamicina), 6-tioguanina y un factor estimulante de colonias de granulocitos (tal como Neupogen o Leuquina).

También se describe un método de tratamiento de leucemia mielógena crónica (LMC) cuyo método comprende administra a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de transplante de células madre de médula ósea o de sangre periférica, radiación, uno o dos agentes quimioterapéuticos, inmunoterapia, y uno o dos anticuerpos. También se describe un método de tratamiento de leucemia mielógena crónica (LMC) cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos de los agentes quimioterapéuticos seleccionados de Imatinib (es decir Gleevec®), PKC 412, hidroxiurea (Hydrea), citosina, citosina arabinósido, dasatinib, AMN107, VX680 (MK0457) y citarabina (ara-C). En otra realización, la invención se refiere a un método de tratamiento de leucemia mielógena crónica (LMC) cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados de Imatinib (es decir Gleevec®) y dasatinib. También se describe un método de tratamiento de leucemia mielógena crónica (LMC) cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es inmunoterapia y la inmunoterapia es terapia con interferón, tal como interferón a.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de próstata cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía (incluyendo criocirugía), radiación, uno o dos agentes quimioterapéuticos, uno o dos anticuerpos, y una o dos terapias hormonales. También se describe un método de tratamiento de cáncer de próstata cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo seleccionado de aIGF-1R A12 MoAb, aIGF-1R 19D12 MoAb, aIGF-1R h7C10 MoAb y aIGF-1R CP-751871 MoAb. También se describe un método de tratamiento de cáncer de próstata cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos de los agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de rapamicina, mitoxantrona, prednisona, docetaxel (Taxotere), doxorrubicina, etopósido, vinblastina, paclitaxel y carboplatino. También se describe un método de tratamiento de cáncer de próstata cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es una

o dos de las terapias hormonales seleccionadas independientemente de terapia de privación de andrógenos y terapia de supresión de andrógenos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de próstata cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno

o dos agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es un taxano. También se describe un método de tratamiento de cáncer de próstata cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos en el que uno de los agentes quimioterapéuticos es rapamicina.

También se describe un método de tratamiento de melanoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, una o dos inmunoterapias, una o dos terapias hormonales, y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de melanoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno de los agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un agente alquilante, un taxano, un platino, un inhibidor de Raf. También se describe un método de tratamiento de melanoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de sorafenib, Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®), dacarbacina, rapamicina, mesilato de imatinib (Gleevec®), sorafenib, cisplatino, carboplatino, dacarbacina (DTIC), carmustina (BCNU), vinblastina, temozolomida (Temodar), Melfalán e imiquimod (Aldara). También se describe un método de tratamiento de melanoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es una o dos inmunoterapias seleccionadas independientemente de ipilimumab, interferón-alfa e interleucina-2. También se describe un método de tratamiento de melanoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es terapia hormonal en el que la terapia hormonal es tamoxifeno.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de colon o rectal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, uno o dos anticuerpos, y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de colon o rectal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es cirugía seleccionada de escisión local, electrofulguración, resección segmentaria de colon, polipectomía, resección local transanal, resección inferior anterior, resección abdominoperineal, y exenteración pélvica. También se describe un método de tratamiento de cáncer de colon o rectal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un compuesto que contiene platino (incluyendo cisplatino, oxaliplatino y carboplatino), 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, capecitabina (Xeloda), irinotecán (Camptosar), FOLFOX (ácido Folínico, 5-FU, Oxaliplatino), y leucovorina. También se describe un método de tratamiento de cáncer de colon o rectal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos anticuerpos seleccionados independientemente de cetuximab (Erbitux) y bacizumav (Avastin).

También se describe un método de tratamiento de cáncer pancreático cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, uno o dos anticuerpos, y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer pancreático cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos se selecciona de uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de compuestos que contienen platino (incluyendo cisplatino, oxaliplatino y carboplatino), 5-fluorouracilo (5-FU), gemcitabina, un taxano (incluyendo paclitaxel y docetaxel), topotecán, irinotecán, capecitabina, estreptozocina, erlotinib (Tarceva), leucovorina y capecitabina (Xeloda). También se describe un método de tratamiento de cáncer pancreático cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo en el que el anticuerpo es cetuximab.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, uno o dos agentes quimioterapéuticos, una o dos terapias hormonales, uno o dos anticuerpos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama que cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de lapatinib (Tykreb®), Paclitaxel (Taxol®), docetaxel, capecitabina, Ciclofosfamida (Cytoxan), CMF (ciclofosfamida, fluorouracilo y metotrexato), metotrexato, fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, carboplatino (Paraplatino), cisplatino (Platinol), vinorelbina (Navelbina), capecitabina (Xeloda), doxorrubicina liposómica pegilada (Doxil), paclitaxel unido a albúmina (Abraxano), AC (adriamicina y Ciclofosfamida), adriamicina y ácido pamidrómico o zoledrónico (para tratar la debilidad ósea). También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es una o más terapias hormonales seleccionadas independientemente de tamoxifeno, Toremifeno (Fareston), Fulvestrant (Faslodex), acetato de Megestrol (Megace), ablación ovárica, Raloxifeno, análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (incluyendo goserelina y leuprolida), acetato de Megestrol (Megace), y uno o más inhibidores de aromatasa. También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es una o dos terapias hormonales y una de las terapias hormonales es un inhibidor de aromatasa seleccionado de letrozol (Femara), anastrozol (Arimidex) y exemestano (Aromasin). También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se describe anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos anticuerpos seleccionados independientemente de aIGF-1R A12 MoAb, aIGF-1R 19D12 MoAb, aIGF-1R h7C10 MoAb, aIGF-1R CP-751871 MoAb bevacizumab (Avastin) y trastuzumab.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos y uno de los agentes quimioterapéuticos es erlotinib.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos de los agentes quimioterapéuticos y uno o dos de los agentes quimioterapéuticos se selecciona independientemente de rapamicina, lapatinib, erlotinib, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo, N-(4-bromo-3cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo, N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo y N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos de los anticuerpos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos anticuerpos y uno de los anticuerpos es trastuzumab.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos de los agentes quimioterapéuticos y uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina y N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de mama cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos de los agentes quimioterapéuticos y uno de los agentes quimioterapéuticos es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente ,de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo.

También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, uno o más anticuerpos y uno o más agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, Zactima (ZD6474), Paclitaxel, Docetaxel (Taxotere®), Gemcitabina (Gemzar®), Vinorelbina, irinotecán, Etopósido, Vinblastina, Erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa) y Pemetrexed. También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo y el anticuerpo es Bevacizumab. También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, Paclitaxel, Docetaxel (Taxotere®) y erlotinib (Tarceva®).

También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos y uno de los agentes quimioterapéuticos es carboplatino.

También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos y uno de los agentes quimioterapéuticos se selecciona de N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(4-bromo-3-cloro-2fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, N-(3,4dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina y N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina; opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente, de manera opcional, como un hidrato y adicionalmente, de manera opcional, como un solvato del mismo. También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se describe anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos y uno de los agentes quimioterapéuticos es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable y adicionalmente de manera opcional como un hidrato y adicionalmente de manera opcional como un solvato del mismo.

También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer pulmonar microcítico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un platino (tal como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino) gefitinib, vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, etopósido, fosfamida, idosfamida, ciclofosfamida, ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina (CAV), doxorubicina, vincristina, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, topotecán, irinotecán, metotrexato y docetaxel.

También se describe un método de tratamiento de cáncer tiroideo papilar o anaplásico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, terapia con yodo radiactivo, una o dos terapias hormonales, y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer tiroideo papilar o anaplásico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se describe anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de píldoras hormonales tiroideas, Doxorrubicina y un platino. También se describe un método de tratamiento de cáncer tiroideo papilar o anaplásico cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es terapia hormonal y la terapia hormonal es ablación con yodo radiactivo.

También se describe un método de tratamiento de cáncer endometrial cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, una o dos terapias hormonales y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer endometrial cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es una o dos terapias hormonales independientemente seleccionadas de acetato de megestrol, Tamoxifeno y una progestina incluyendo acetato de medroxiprogesterona (Provera) y acetato de megestrol (Megace). También se describe un método de tratamiento de cáncer endometrial cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un compuesto que contiene platino (incluyendo cisplatino, oxaliplatino y carboplatino, más por ejemplo cisplatino), un taxano (incluyendo paclitaxel), doxorrubicina (Adriamicina), ciclofosfamida, fluorouracilo (5-FU), metotrexato y vinblastina.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de ovario cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, uno o dos anticuerpos, y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de ovario cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo y el anticuerpo es bevacizumab. También se describe un método de tratamiento de cáncer de ovario cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un compuesto que contiene platino (incluyendo cisplatino, oxaliplatino y carboplatino), un taxano (incluyendo paclitaxel y docetaxel), topotecán y antraciclinas (incluyendo doxorubicina y doxorubicina liposómica), gemcitabina, ciclofosfamida, vinorelbina (Nevelbina), hexametilmelamina, ifosfamida, etopósido, bleomicina, vinblastina, ifosfamida, vincristina, y ciclofosfamida. También se describe un método de tratamiento de cáncer de ovario cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un platino y un taxano. También se describe un método de tratamiento de cáncer de ovario cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel.

También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, uno o dos agentes quimioterapéuticos, uno o dos agentes anticonvulsivos, y uno o dos agentes para reducir la inflamación. También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es radiación seleccionada de radiación de haces externos, radioterapia intersticial y radiocirugía estereotáctica. También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de carmustina (BCNU), Erlotinib (Tarceva), bevacizumab, gefitinib (Iressa), rapamicina, temozolomida, cisplatino, BCNU, lomustina, procarbazina y vincristina. También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un agente anticonvulsivo y el agente anticonvulsivo es difenilhidantoína (Dilantin). También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un agente que reduce la inflamación y el agente es dexametasona (Decadron). También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de glioblastoma cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de erlotinib y temozolomida.

También se describe un método de tratamiento de cáncer de cuello uterino cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de cuello uterino cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es cirugía seleccionada de criocirugía, cirugía con láser, escisión electroquirúrgica con asa, conización, histerectomía simple, histerectomía radical y disección de gánglios linfáticos pélvicos. También se describe un método de tratamiento de cáncer de cuello uterino cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es radiación seleccionada de la denominada radioterapia de haz externo y braquiterapia. También se describe un método de tratamiento de cáncer de cuello uterino cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de un compuesto de platino (tal como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino), paclitaxel, topotecán, ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina y fluorouracilo.

También se describe un método de tratamiento de un tumor carcinoideo gastrointestinal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación, inmunoterapia y, uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de un tumor carcinoideo gastrointestinal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es cirugía seleccionada de escisión y electrofulguración. También se describe un método de tratamiento de un tumor carcinoideo gastrointestinal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de ciproheptadina, SOM230, octreotida y lanreotida. También se describe un método de tratamiento de un tumor carcinoideo gastrointestinal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es inmunoterapia y la inmunoterapia es un interferón.

También se describe un método de tratamiento de un tumor estromal gastrointestinal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, radiación y uno o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de un tumor estromal gastrointestinal cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de mesilato de imatinib (Gleevec), sunitinib (Sutent) y nilotinib (AMN107).

También se describe un método de tratamiento de carcinoma hepatocelular cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, ablación por radiofrecuencia, ablación con etanol, criocirugía, embolización arterial hepática, quimioembolización, radiación y uno

o dos agentes quimioterapéuticos. También se describe un método de tratamiento de carcinoma hepatocelular cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es cirugía seleccionada de resección y trasplante. También se describe un método de tratamiento de carcinoma hepatocelular cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o dos agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente de sorafenib, 5fluorouracilo y cisplatino.

También se describe un método de tratamiento de linfoma no Hodgkin cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de radiación, uno o dos agentes quimioterapéuticos, terapia con interferón, uno o dos anticuerpos y transplante de células madre de médula ósea o de sangre periférica. También se describe un método de tratamiento de linfoma no Hodgkin cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), clorambucilo, fludarabina y etopósido. También se describe un método de tratamiento de linfoma no Hodgkin cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo seleccionado de rituximab, ibritumomab, tiuxetan, tositumomab y alemtuzumab. También se describe un método de tratamiento de linfoma no Hodgkin cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es un anticuerpo y el anticuerpo es rituximab.

También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es radiación y el otro tratamiento es cirugía.

También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es radiación y el otro tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos.

También se describe un método de tratamiento de cáncer cuyo método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, como se define anteriormente, en combinación con uno o más tratamientos en el que uno de los tratamientos es cirugía y otro tratamiento es uno o dos agentes quimioterapéuticos.

Para cada una de las opciones anteriores, el compuesto de Fórmula I se selecciona de cualquiera de las siguientes opciones, incluyendo los Compuestos Representativos indicados en la Tabla 1.

Una opción (A) está dirigida al Compuesto de Fórmula I, en la que R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En otra opción, R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido. En otra opción, R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con uno o dos hidroxi, alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, arilalquilo o heterocicloalquilalquilo.

En otra opción, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-etoxietilo, 3metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-isopropoxipropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo o 2piperidin-1-iletilo. En otra opción, R1 es etilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra opción, R1 es etilo.

Otra opción (B) está dirigida a un compuesto de Fórmula I, en la que R2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3,4 o 5 grupos R8. En otra opción, R2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R8. En otra opción, R2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R8; y cada R8, cuando está presente, está seleccionado independientemente entre amino, alquilamino, dialquilamino y halo. En otra opción, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, 3-aminopropilo, 3-(N-metilamino)-propilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo. En otra realización, R2 es hidrógeno o etilo. Incluso más preferiblemente, R2 es hidrógeno.

En otra opción, R2 es hidrógeno.

En otra opción, R2 es alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5, grupos R8. En otra opción, R2 es alquilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R8; y cada R8, cuando está presente, está seleccionado independientemente entre amino, alquilamino, dialquilamino y halo. En otra opción, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, 3-aminopropilo, 3-(N-metilamino)-propilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo. En otra opción, R2 es etilo.

Otra opción (C) está dirigida a un compuesto de Fórmula I, en la que R4 es alquilo opcionalmente sustituido. En otra opción, R4 es metilo o etilo. En otra opción, R4 es metilo.

Otra opción (D) está dirigida a un compuesto de Fórmula I, en la que R6 es acilo. En otra opción, R6 es alquilcarbonilo. En otra opción, R6 es acetilo.

Otra opción (E) está dirigida a un compuesto de Fórmula I, en la que R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9. En otra opción, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9; y cada R9, cuando está presente, está seleccionado independientemente entre arilo, halo, alcoxi, ariloxi y haloalquilo. En otra, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9; y cada R9, cuando está presente, está seleccionado independientemente entre fenilo, flúor, cloro, metoxi, feniloxi y trifluorometilo. En otra, R6 es fenilo, fenilo sustituido con fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, fenilo sustituido con cloro y flúor, metoxifenilo, dimetoxifenilo, feniloxifenilo o trifluorometilfenilo. En otra realización, R6 es fenilo, 2-fenil-fenilo, 3-fenil-fenilo, 4-fenilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-feniloxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4trifluorometilfenilo.

Otra opción (F) está dirigida a un compuesto de Fórmula I, en la que R6 es fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9

.

Otra opción (G) está dirigida a un compuesto de Fórmula I, en la que R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9.

Otra opción (G1) de la opción G es un Compuesto de Fórmula I, en la que R6 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos R9. En otra realización, R6 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9, en el que R9, cuando está presente, es halo. En otra, R6 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo o piridazin-4-ilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con uno o dos R9.

En otra opción (G2) de la opción G, es un Compuesto de Fórmula I, en la que R6 es pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es halo. En otra, R6 es pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo

o piridazin-4-ilo.

Otra opción (G3) de la opción G es un Compuesto de Fórmula I, en la que R6 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos R9. En otra, R6 es pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo o tetrazolilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo. En otra, R6 es pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-1-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo, tetrazol-1-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc-butoxicarbonilo o cloro. En otra, R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tebrazol-5-ilo; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo N-terc-butoxicarbonilo o cloro.

Otra opción (G4) de la opción G es un Compuesto de Fórmula I, en la que R6 es tienilo, pirrolilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc-butoxicarbonilo o cloro. En otra, R6 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, pirrol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo; tiazol-2-ilo, tiazol-5ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc-butoxicarbonilo o cloro. En otra, R6 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, 5-ciano-tien-2-ilo, 4-metil-tien-2-ilo, 4-metil-tien-3-ilo, 5-cloro-tien-5-ilo, 5-fenil-tien-2ilo, pirrol-2-ilo, N-terc-butoxicarbonil-pirrol-2-ilo, N-metil-pirrol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, N-bencil-pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazo-5-ilo, triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo.

Otra opción (G5) de la opción G es un Compuesto de Fórmula I, en la que R6 es tien-2-ilo, tien-3-ilo, pirrol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo, N-terc-butoxicarbonilo o cloro.

Otra opción (G6) de la opción G es un Compuesto de Fórmula I, en la que R6 es indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo o benzoisoxazolilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos R9. En otra, R6 es indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzoimidazol2-ilo, benzoimidazol-4-ilo, benzoimidazol-5-ilo, benzoimidazol-6-ilo, benzoimidazol-7-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, benzoxazol-6-ilo, benzoxazol-7-ilo, benzoisoxazol-3-ilo, benzoisoxazol-4-ilo, benzoisoxazol-5-ilo, benzoisoxazol-6-ilo o benzoisoxazol-7-ilo; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9. En otra realización, R6 es indol-6-ilo.

Otra opción (H) es un Compuesto de Fórmula 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; X es -NH-; R2 es hidrógeno o alquilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R8; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; R6 es fenilo o heteroarilo en el que el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R9; cada R8, cuando está presente, es independientemente amino, alquilamino, dialquilamino o halo; y cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo.

Otra opción (J) es un Compuesto de Fórmula 1, en el que R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9.

Otra opción (K) es un Compuesto de Fórmula I, en la que R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9. En otra realización, cada R9, cuando está presente, es independientemente alquilo, arilalquilo, ciano, arilo, alcoxicarbonilo o halo. En otra realización, R6 es pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-2ilo, pirrol-3-ilo, triazol-4-ilo, triazol-5-ilo o tetrazol-5-ilo; estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con un R9 en el que R9, cuando está presente, es metilo, bencilo, ciano, fenilo o N-terc-butoxicarbonilo.

Otra opción (K1) de la opción K es un Compuesto de Fórmula I, en la que R2 es hidrógeno.

Otra opción (K2) de la opción K es un Compuesto de Fórmula I, en la que R2 es metilo o etilo.

Otra opción (L) es un Compuesto de Fórmula I, en la que R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R9. En otra realización, cada R9, cuando está presente, es independientemente halo, alcoxi o haloalquilo.

Otra opción (M) es un Compuesto de Fórmula I, en la que R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R2 es hidrógeno.

Otra opción (N) es un Compuesto de Fórmula I, en la que R1 es alquilo o cicloalquilo; R4 es metilo; y R2 es alquilo opcionalmente sustituido.

Compuestos representativos

Los compuestos representativos de Fórmula I y/o II se representan a continuación. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan el alcance de la invención de ninguna manera. Los compuestos se nombran de acuerdo con la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura acordadas por la International Union of Pure and Applied

5 Chemistry (IUPAC), International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) y el Chemical Abstracts Service (CAS). Los nombre se generaron usando software de nombrado de ACD/Labs edición 8.00, versión del producto 8.08.

Tabla 1

Los Compuestos de la Tabla 1 pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente

10 aceptables y/o isómeros de los mismos. Dichas combinaciones de sal, solvato, hidrato e isómero del Compuesto de la reivindicación 1 pueden usarse para poner en práctica la invención. En particular, la invención puede ponerse en práctica con una o dos sales farmacéuticamente aceptables de un Compuesto de la reivindicación 1 estando dicha sal o sales formadas con uno o dos ácidos seleccionados independientemente entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico,

15 ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis-(3

20 hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Cualquier compuesto individual (y cualquier sal opcional, solvato opcional e hidrato opcional del mismo) en la Tabla 1 puede usarse junto con cualquiera de las realizaciones anteriores.

Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1 Tabla 1

Ejemplo

Estructura Nombre

1

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

2

6-bromo-8-etil-4-metil-2-[(1-metiletil)amino]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

3

6-bromo-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-8-etil-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

4

6-bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

5

6-(2,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

6

6-(3-cloro4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

7

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

8

6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

9

6-(3,4-difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

10

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

11

6-bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

12

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

13

6-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

14

8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

15

8-etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

16

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

17

8-etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

18

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

19

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

20

6-(3-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

21

6-(4-clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

22

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

23

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

24

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

25

2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3d]pirimidin-6-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

26

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

27

6-(5-cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

28

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

29

8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

30

8-etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

31

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

32

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

33

2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

34

8-etil-2-(etilamino)-6-(1H-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

35

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

36

2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

37

8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

38

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

39

8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

40

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-[3-(metiloxi)propil]pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

41

6-bromo-2-(etilamino)-8-[2-(etiloxi)etil]-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

42

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-piperidin-1-iletil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

43

6-bromo-2-(etilamino)-8-[3-(etiloxi)propil]-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

44

6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-{3-[(1metiletil)oxi]propil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

45

6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroxipropil)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

46

6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

47

6-bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

48

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

49

6-bromo-8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

50

8-ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

51

2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

52

8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

53

2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

54

8-ciclopentil-2-(etilamino)4-metil-6-(1H-pirazol-1-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

55

8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

56

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

57

2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

58

8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

59

2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

60

8-etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

61

2-amino-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

62

2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

63

2-amino4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

64

2-amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

65

2-amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

66

2-amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

67

2-amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

68

2-amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

69

2-amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

70

2-amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

71

2-amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

72

2-amino-8-etil-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

73

2-amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

74

2-amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

75

2-amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

Ejemplo

Estructura Nombre

76

2-amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

77

2-amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

78

5-(2-amino-8-etil4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin6-il)tiofeno-2-carbonitrilo

79

2-amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

80

2-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

81

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

82

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

Ejemplo

Estructura Nombre

83

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

84

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

85

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

86

2-amino-6-bromo-8-ciclopentil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona

87

2-amino-4,8-dietil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona

88

2-amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1,3-tiazol-5-il)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona

Tabla 2a. Inhibidores de AKT representativos

Los Compuestos de la Tabla 2a pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 2a.

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

1

3-(azetidin-3-ilidenometil)-4-(4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

2

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(3-fluoropiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

3

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(3-cloropiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

4

2-({5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}oxi)-N,Ndimetiletanamina

2-({5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilhenil}oxi)-N,N-dietiletanamina

6

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

7

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-piperazin-1-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

8

N-(3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}prop-2-in-1-il)acetamida

9

N,N-dietil-2-({3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}oxi)etanamina

3-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-2-metilfenil}-N,N-dietilpropan-1amina

11

3-bromo-4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

12

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

13

2-({3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-2-metilfenil}oxi)-N,Ndietiletanamina

14

4-[4-(5-chtoro-2-metil-3-{[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

16

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

17

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-piperidin-1-iletil}oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

18

3-bromo-4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

19

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-piperidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

21

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

22

4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

23

N'-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N,N-dietiletano-1,2diamina

24

4-{4-(5-cloro-2-metil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

4-[4-(5-cloro-3-{[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

26

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

27

3-bromo-4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

28

N'-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-2-metilfenil}-N,N-dietiletano-1,2diamina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

29

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

30

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

31

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

32

N,N-dietil-2-({3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}oxi)etanamina

33

2-[(5-cloro-3-{4-[1-(1,1-dimetiletil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-2metilfenil)oxi]-N,N-dietiletanamina

34

2-[(5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}fenil)oxi)-N,Ndietiletanamina

35

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

36

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}fenil)piperrazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

37

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

38

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-morfolin4-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

39

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

40

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

41

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

42

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

43

4-[4-(5-cloro-3-{[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

44

5-cloro-2-metil-3-[4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

45

5-cloro-2-metil-3-[4-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

46

N'-(5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}fenil)-N,Ndimetiletano-1,2-diamina

47

3-({5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}oxi)-N,N-dietilpropan-1amina

48

N'-(5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il)fenil)-N,Ndietiletano-1,2-diamina

49

5-cloro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1il}anilina

50

3-bromo-4-(4-{4-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

51

4-(4-{4-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

52

3-metil-4-(4-{4-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

53

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

54

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

55

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-piperidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

56

3-[(5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]-N,Ndietilpropan-1-amina

57

5-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

58

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-fluoro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

59

4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

60

3-bromo-4-{4-[5-fluoro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

61

4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

62

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

63

3-bromo-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

64

3-bromo-4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-1H pirazolo[3,4-d]pirimidina

65

3-bromo-4-{4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

66

3-bromo-4-{4-[2-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

67

3-bromo-4-{4-[4-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

68

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

69

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-piperidin-1-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

70

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina

71

4-[4-(5-cloro-3-{[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina

72

3-bromo-4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

73

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina

74

3-bromo-4-[4-(5-cloro-3-{[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

75

3-bromo-4-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

76

3-bromo-4-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

77

3-bromo-4-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

78

3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-fluoro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

79

5-fluoro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1il}anilina

80

4-{4-[3,5-bis(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

81

4-[4-(5-cloro-3-{[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

82

N-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N,N',N'-trimetiletano-1,2diamina

83

3-({3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-2-metilfenil}oxi)-N,N-dietilpropan1-amina

84

3-bromo-4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

85

3-bromo-4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

86

3-bromo-4-[4-(5-cloro-3-{[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

87

3-(5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}fenil)-N,Ndietilpropan-1-amina

88

3-bromo-4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

89

3-bromo-4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

90

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometilil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina

91

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-{[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina

92

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]fenil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

93

3-bromo-4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

94

1-{4-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}etanona

95

3-bromo-4-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

96

3-bromo-4-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

97

3-bromo-4-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

98

3-etil-4-(4-fenilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

99

3-etil-4-{4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

100

4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-piperidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

101

4-[4-(3,6-dimetilpirazin-2-il)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

102

1-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]isoquinolina

103

3-bromo-4-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

104

3-bromo-4-{4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

105

3-bromo-4-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

106

4-{4-[2,4-bis(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

107

3-bromo-4-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

108

3-bromo-4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

109

4-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)quinolina

110

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirazin-2-carbonitrilo

111

4-[4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

112

4-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo

113

4-{4-[3-cloro-5-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

114

4-[4-(3-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

115

2-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]piridin-3-carboxamida

116

3-etil-4-{4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

117

3-bromo-4-{4-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

118

3-bromo-4-{4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

119

2-({3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)-N,N-dimetiletanamina

120

4-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilquinolina

121

3-bromo-4-[4-(2-nitrofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

122

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo

123

4-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]benzonitrilo

124

3-bromo-4-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

125

3-bromo-4-(4-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

126

4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

127

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]piridin-3-carbonitrilo

128

3-bromo-4-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

129

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-cloro-5-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

130

2-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

131

3-bromo-4-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

132

4-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

133

3-bromo-4-{4-[3-(metiloxi)pirazin-2-il]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

134

3-bromo-4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

135

3-bromo-4-{4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

136

3-bromo-4-{4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

137

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(1-metiletil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

138

5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(1-metiletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

139

2-({3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}oxi)-N-etilacetamida

140

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,N-dietilpirimidin-4-amina

141

3-bromo-4-[4-(3-{[(3-metilfenil)metil]oxi}fenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

142

3-bromo-4-(4-{3-[(2-pipendin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

143

3-bromo-4-[4-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

144

6-{2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]pirimidin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona

145

3-etil-4-{4-[2-metil-3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

146

N-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N-metil-N-(1metiletil)etano-1,2-diamina

147

N'-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N-etil-N-metiletano-1,2diamina

148

N-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-5-cloro-2-metilfenil}-N,N-dimetiletano-1,2diamina

149

3-({6-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-cloro-5-metilpirimidin-4-il}oxi)-N,Ndietilpropan-1-amina

150

3-bromo-4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

151

3-bromo-4-{4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

152

3-bromo-4-(4-fenilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

153

3-bromo-4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

154

3-bromo-4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

155

3-bromo-4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

156

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina

157

3-bromo-4-[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

158

3-bromo-4-[3-metil-4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

159

4-[4-(3-bromo-5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina

160

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

161

5-cloro-3-[4-(3-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

162

5-cloro-2-metil-3-{4-[3-(2-metilpropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-1-il}-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

163

4-(4-{5-cloro-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-(2-metilpropil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

164

3-bromo-4-[(3S)-4-(5-cloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

165

5-bromo-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilanilina

166

2-({3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}oxi)-N-ciclopropilacetamida

167

3-bromo-4-(4-{3-[(2-piperidin-1-iletil)oxi]pirazin-2-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

168

4-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-6,7-bis(metiloxi)quinazolina

169

2-({3-cloro-5-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}oxi)-N,N-dietiletanamina

170

4-{4-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

171

3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(2-metilpropil)oxi]-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

172

3-({4-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-6-cloro-5-metilpirimidin-2-il}oxi)-N,Ndietilpropan-1-amina

173

3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(fenilmetil)oxi]-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

174

3-bromo-4-[(3R)-4-(5-cloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

175

3-[(2S)-4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-4-metil-N-fenilbenzamida

176

3-[(2S)-4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida

177

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metilbenzoato de metilo

178

ácido 3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metilbenzoico

179

ácido (2E)-3-(4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin3-il)prop-2-enoico

180

3-(4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)prop-2in-1-ol

181

4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-2-ona

182

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(2-metilpropil)oxi]-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

183

N'-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(2-metilpropil)oxi]fenil}-N,Ndietiletano-1,2-diamina

184

3-bromo-5-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metilbenzoato de metilo

185

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-fenilbenzamida

186

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,4-dimetilbenzamida

187

2-({3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]fenil}oxi)-N,N-dietiletanamina

188

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]benzoato de metilo

189

3-bromo-5-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-4-metil-N-fenilbenzamida

190

3-bromo-5-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-fenilbenzamida

191

N'-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-2-metilfenil}-N-metil-N-(1metiletil)etano-1,2-diamina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

192

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-fenil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

193

N'-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(2-metilpropil)oxi]fenil}-N,Ndimetiletano-1,2-diamina

194

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-N,N,4-trimetilbenzamida

195

3-[4-(3-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-(2-metilpropil)benzamida

196

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,N,4-trimetil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

197

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxopiperazin-1-il]-4-metil-N-fenilbenzamida

198

3-[(2R)-4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]-4-metil-N-fenilbenzamida

199

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

200

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,4-dimetil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

201

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-(4-clorofenil)-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

202

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-(2-clorofenil)-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

203

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(ciclopropilmetil)oxi]-2-metil-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

204

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(3-metilbutil)oxi]-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

205

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(2-etilbutil)oxi]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

206

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(butiloxi)-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

207

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-(1-metiletil)-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

208

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,4-dimetil-N-(1-metiletil)-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

209

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(ciclobutilmetil)oxi]-2-metil-N-(2-pirrolidin1-iletil)anilina

210

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(etiloxi)-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

211

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-metilbenzamida

212

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-(1,1-dimetiletil)-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

213

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-piridin-3-il-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

214

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(2-fluoro-2-metilpropil)oxi]-2-metil-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

215

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(ciclohexilmetil)oxi]-2-metil-N-(2-pirrolidin1-iletil)anilina

216

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(ciclopentilmetil)oxi]-2-metil-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

217

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-etil-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

218

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-[(1-metiletil)oxil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

219

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(2,2-dimetilpropil)oxi]-2-metil-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

220

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)oxi]anilina

221

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-{(2-(metiloxi)etil)oxi}-N-(2-pirrolidin1-iletil)anilina

222

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(propiloxi)-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

223

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-metil-Nfenilbenzamida

224

N'-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(2-fluoro-2-metilpropil)oxi]-2metilfenil}-N,N-dimetiletano-1,2-diamina

225

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-metil-N-(1metiletil)benzamida

226

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}pentan-1-ona

227

N'-(3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}2-metilfenil)-N,N-dimetiletano-1,2-diamina

228

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

229

5-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bifenil-3-amina

230

1-(3-{5-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metilbifenil-3-il}propil)piridinio

231

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-(1,3-tiazol-2il)anilina

232

ácido 3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzoico

233

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(feniletinil)-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

234

{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}(fenil)metanona

235

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-etinil-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

236

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-2-metil-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

237

3-bromo-4-{4-[5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

238

3-bromo-4-{4-[2-metil-5-[(2-metilpropil)oxi]-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

239

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

240

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

241

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}propan-1-ona

242

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(3,3-dimetilbutil)-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

243

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-il)piperazin-1-il]-5-etil-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

244

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-[2(trimetilsilil)etil]anilina

245

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(2-feniletil)-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

246

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}butan-1-ona

247

3-[4-{3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,4-dimetil-N-(metiloxi)-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]benzamida

248

3-bromo-4-[4-(3-bromo-5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina

249

4-[4-(3-bromo-5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

250

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}etanona

251

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(difluorometil)oxi]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

252

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-{((difluorometil)oxi]metil}-2-metil-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

253

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-5-(metiloxi)-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

254

5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilN-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

255

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-3,5,6-trifluoro-N-(3-metilbutil)piridin-4-amina

256

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-[(ciclopropilmetil)oxi]-4-metil-5-[(2pirrolidin-1-iletil)amino]benzamida

257

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(2pirrolidin-1-iletil)anilina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

258

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(etilsulfonil)-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

259

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-5-(metilsulfonil)-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

260

1-{3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}pentan-1-ona

261

3-bromo-4-(4-(5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

262

6-[4(-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-3,5-difluoro-N-4-(3-metilbutil)-N-2-(2pirrolidin-1-iletil)piridin-2,4-diamina

263

3-bromo-5-[4-{3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

264

3-bromo-4-[4-(3',4',6-trifluoro-4-metilbifenil-3-il)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

265

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

266

{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}metanol

267

3-bromo-4-(4-{4-metil-2'-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]bifenil-3-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

268

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-{[(2,2-difluorociclopropil)metil]oxi}-2-metilN-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

269

5-bromo-3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

270

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(etiloxi)metil]-2-metil-N-{2-pirrolidin-1iletil)anilina

271

3-[4-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-il)piperazin-1-il]-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol2-il]propan-1-ol

272

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]fenil}4,4,4-trifluorobutan-1-ona

273

{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}(ciclopropil)metanona

274

3-({3'-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4'-metilbifenil-2-il}oxi)-N,N-dimetilpropan1-amina

275

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(1,1-difluorobutil)-2-metil-N-(2-pirrolidin-1iletil)anilina

276

3-bromo-4-{4-{4-metil-2'-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]bifenil-3-il}-piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

277

3-bromo-4-(4-{4-metil-2'-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]bifenil-3-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

278

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-{[ (2,2,2trifluoroetil)oxi]metil}anilina

279

1-[2-({3'-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4'-metilbifenil-2-il}oxi) etil]pirrolidin2,5-diona

280

3-bromo-4-(4-{3'-fluoro-4-metil-2'-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]bifenil-3-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

281

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]fenil}butan-1ona

282

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-[(3,3,3trifluoropropil)oxi]anilina

283

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-[(2,2,2trifluoroetil)oxi]anilina

284

1-{3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-4-metil-5-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}butan-1-ol

285

3-bromo-4-{4-{4-cloro-2'-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]bifenil-3-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

286

3-[4-(4-{5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]fenil} piperazin-1-il)1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]prop-2-in-1-ol

287

3-bromo-4-(4-{4-cloro-4'-fluoro-2'-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]bifenil-3-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

288

3-bromo-4-(4-{4-metil-3'-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]bifenil-3-il}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

289

ácido (2E)-3-[4-(4-{5-{[2,3-difluoro-2-(fluorometil)propil]oxi}-2-metil-3-[(2-pirrolidin-1iletil)amino]fenil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]prop-2-enoico

290

3-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-[4,4,4trifluoro-1,1-bis(metiloxi)butil]anilina

291

6-(4-fenilpiperazin-1-il)-9H-purina

292

6-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-9H-purina

293

4-(4-fenilpiperazin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

294

4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

295

4-(4-fenilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

296

4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

297

6-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-9H-purina

298

6-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-9H-purina

299

4-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

300

4-{4-[2-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

301

4-{4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

302

4-{4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

303

4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

304

6-{4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-9H-purina

305

6-{4-[2-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-9H-purina

306

6-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-9H-purina

307

6-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-9H-purina

308

4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

309

4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

310

4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

311

4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

312

6-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-9H-purina

313

6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-9H-purina

314

4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

315

4-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

316

4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

317

3-metil-4-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

318

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

319

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

320

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-metil-6-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

321

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

322

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-6-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

323

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-6-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

324

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-6-(1-metiletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

325

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

326

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-({[2-(metiloxi)etil]oxi}metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

327

3-bromo-4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

328

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-propil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

329

4-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenol

330

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-N-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-amina

331

4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

332

4-{4-[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

333

3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenol

334

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

335

3-(1,3-benzodioxoi-5-il)-4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

336

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(2-tienil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

337

3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}anilina

338

ácido 3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}benzoico

339

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

340

N-(4-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)acetamida

341

4-[4-(3-clorofenil)-1,4-diazepan-1-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

342

4-[5-(3-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

343

4-(4-{3-cloro-4-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

344

1-(3-clorofenil)-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-carboxilato de metilo

345

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(3-metilbut-2-en-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

346

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

347

4-(3-clorofenil)-1-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-carboxilato de metilo

348

4-(4-{3-cloro-4-[(2-piperidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

349

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(1-metiletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

350

ácido 1-{3-clorofenil)-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-carboxílico

351

1-(3-clorofenil)-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-metilpiperazin-2-carboxamida

352

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(fenilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

353

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(2-metilpropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

354

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-[4-(metiloxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

355

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)pipezazin-1-il]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

356

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-[4-(feniloxi)fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

357

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-{4-[(piperidin-4-ilmetil)oxi]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

358

1-(3-clorofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-carboxamida

359

4-[4-(5-cloro-2-metil-3-morfolin-4-ilfenil)piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

360

4-(3-clorofenil)-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-metilpiperazin-2-carboxamida

361

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-[2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

362

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

363

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metiloxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

364

4-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}benzonitrilo

365

[5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(metiloxi)fenil]metanol

366

5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(metiloxi)benzoato de metilo

367

ácido (2E)-3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}prop-2-enoico

368

ácido 3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}propanoico

369

3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}propan-1-ol

370

(2E)-3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}prop-2-enoato de metilo

371

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-{4-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

372

5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2(metiloxi)benzamida

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

373

4-(4-{5-cloro-2-(metiloxi)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piperazin-1-il)-3-etil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

374

5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(metiloxi)benzoato de 2(dimetilamino)etilo

375

1-[5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(metiloxi)fenil]-N,Ndimetilmetanamina

376

N'-{[5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(metiloxi)fenil]metil}-N,Ndimetiletano-1,2-diamina

377

[1-(3-clorofenil)-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il]metanol

378

3-[(4-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)oxi]-N,N-dimetilpropan1-amina

379

2-cloro-4-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-metilfenol

380

1-(3-clorofenil)-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-2-carboxamida

381

1-(3-clorofenil)-4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-2-carboxamida

382

2-{[5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(metiloxi)fenil]oxi}-N,Ndiimetiletanamina

383

3-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N,N-dimetilprop-2-in-1amina

384

N'-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N,N-dimetiletano-1,2diamina

385

(2E)-3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}prop-2-enoato de 1,1dimetiletilo

386

3-({2-cloro-4-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-metilfenil}oxi)-N,N-dimetilpropan-1amina

387

2-({2-cloro-4-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-metilfenil}oxi)-N,Ndimetiletanamina

388

4-{4-[5-cloro-2-metil-4-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

389

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

390

3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N,N-dietilprop-2-in-1-amina

391

3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}prop-2-in-1-ol

392

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

393

(3aR,6aS)-5-({4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3il}metilideno)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de fenilmetilo

394

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-[(E)-3aR,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-5(1H)-ilidenometil]1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

395

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-in-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

396

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-in-1-il]-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

397

3-{4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N,N-dietilpropan-1-amina

Tabla 2a

Nº de Comp.

Nombre

398

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

399

4-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

400

3-{5-cloro-3-[4-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-metilfenil}-N,N-dietilpropan-1-amina

401

4-{4-[5-cloro-2-metil-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]piperazin-1-il}-3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2b. Inhibidores de AKT Representativos adicionales

Los Compuestos de la Tabla 2b pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 2b

Tabla 2b

Entrada

Nombre

1

[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metanol

2

2-{[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]oxi}-N,N-dimetiletanamina

3

3-{[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]oxi}-N,N-dimetilpropan-1amina

4

3-bromo-4-{4-[(4-bromofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

5

{4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-[(4-clorofenil)metil]piperazin-2-il}metanol

6

N'-[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]-N,N-dietiletano-1,2diamina

7

3-bromo-4-(4-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

8

4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-[(4-clorofenil)metil]piperazin-2-ona

9

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-2-(4-clorofenil)-N-[2-(dimetilamino) etil]acetamida

10

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-N-(4-clorofenil)-N,N-dietilpropano-1,3diamina

11

3-bromo-4-(4-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

12

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N-(4-clorofenil)-N'-(2-(dimetilamino) etil]urea

13

N-[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]-N'-[2(dimetilamino)etil]urea

14

2-[4-(3-bromo-1H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxopiperazin-1-il]-2-(4-clorofenil)-N-[2(dimetilamino)etil]acetamida

15

[1-(3-bromo-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo

16

3-bromo-4-{4-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

17

3-bromo-4-{4-[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

18

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N-(4-clorofenil)-N',N'-dietiletano-1,2-diamina

19

3-bromo-4-{4-[(4-clorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2b

Entrada

Nombre

20

[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-fluorofenil)metanona

21

N-[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]-N',N'-dietil-N-metiletano1,2-diamina

22

[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-fluorofenil)metanol

23

3-bromo-4-(4-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

24

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N-(4-clorofenil)-N-3-,N-3-dietil-betaalaninamida

25

2-{[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-fluorofenil)metil]oxi}-N,Ndimetiletanamina

26

N-[[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]-N-3-,N-3-dietil-betaalaninamida

27

3-bromo-4-{4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

28

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N-(4-clorofenil)-N'-[2-(dimetilamino) etil]etanodiamida

29

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo13,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N-(4-clorofenil)-2-(dietilamino) etanosulfonamida

30

4-[4-(bifenil4-ilmetil)piperazin-1-il]-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

31

3-bromo-4-{(3S)-4-[(4-clorofenil)metil]-3-metilpiperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

32

3-bromo-4-(4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

33

4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-carboxamida

34

3-bromo-4-{4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

35

N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N-(4-clorofenil)pent-4-enamida

36

3-bromo-4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

37

4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

38

[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metanona

39

3-bromo-4-(4-{[4-(feniloxi)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

40

3-bromo-4-{4-[(3,4-diclorofenil)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

41

4-{[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]metil}-N,N-dimetilanilina

42

4-{[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]metil}benzoato de metilo

43

3-bromo-4-{4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

44

1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-[(4-clorofenil)metil]-N-[3-(dietilamino)propil]piperidin-4carboxamida

45

3-bromo-4-{4-[(2-bromofenil)metil]piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

46

3-bromo-4-{4-[(2-clorofenil)metil]piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

47

3-bromo-4-{4-[(2,4-diclorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

48

3-bromo-4-{4-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

Tabla 2b

Entrada

Nombre

49

1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(4-clorofenil)-N-[3-(dietilamino)propil]piperidin-4carboxamida

50

3-bromo-4-[4-(fenilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

51

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N-piridin-2-ilacetamida

52

3-bromo-4-[4-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

53

3-bromo-4-(4-{[3-(feniloxi)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

54

3-bromo4-{4-[(3-metilfenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

55

3-{[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]metil}benzonitrilo

56

3-bromo-4-{4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

57

3-bromo-4-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

58

3-bromo-4-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

59

1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(4-clorofenil)piperidin-4-amina

60

3-bromo-4-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

61

3-bromo-4-(4-{[2,3,4-tris(metiloxi)fenil]metil}piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

62

3-bromo-4-[4-({3-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

63

3-bromo-4-[4-(naftalen-1-ilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

64

3-bromo-4-(4-{[5-(4-clorofenil)furan-2-il]metil piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

65

3-bromo-4-[4-({4-[(4-fluorofenil)oxi]-3-nitrofenil}metil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

66

3-bromo-4-[4-(furan-2-ilcarbonilo)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

67

3-bromo-4-[4-(1H-indol-6-ilcarbonilo)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

68

3-bromo-4-{4-[2-(2-tienil)etil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

69

3-bromo-4-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

70

3-bromo-4-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

71

3-bromo-4-{4-[(10-cloroantracen-9-il)metil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

72

3-bromo-4-[4-(1-metilpropil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

73

4-(4-{[4,6-bis(metiloxi)pirimidin-2-il]metil}piperazin-1-il)-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

74

3-bromo-4-{4-[2-(metiloxi)etil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

75

3-bromo-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

76

3-bromo-4-{4-[3-(metiloxi)propil]piperazin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

77

4-{4-[[4,6-bis(metiloxi)pirimidin-2-il](fenil)metil]piperazin-1-il}-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

78

3-bromo-4-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

79

3-bromo-4-[4-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

80

3-bromo-4-[4-({3-cloro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

81

4-{[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]metil}-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzamida

Tabla 2b

Entrada

Nombre

82

4-{[4-{3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]metil}-N-[3-(metiloxi)propil]benzamida

83

2-[({4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-[(4-clorofenil)metil]piperazin-2-il}metil)oxi]-N,Ndimetiletanamina

84

3-bromo-4-[4-({4-[(4-clorofenil)oxi]-3-nitrofenil}metil)piperazin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

85

2-[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida

86

2-{[(R)-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]oxi}-N,Ndimetiletanamina

87

N-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-N'-[2(dimetilamino)etil]urea

88

2-({(R)-(4-clorofenil)[1-(3-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metil}oxi)-N,Ndimetiletanamina

89

2-{[(S)-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]oxi}-N,Ndimetiletanamina

90

3-bromo-4-(4-{(R)-(4-clorofenil)[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]metil}piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

91

1-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-1-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)butan-1-ol

92

2-{[(R)-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-cloro-3-fluorofenil)metil]oxi}-N,Ndimetiletamina

93

3-bromo-4-(4-{(R)-(4-clorofenil)[(2-piperidin-1-iletil)oxi]metil}piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

94

4-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-4-(4-clorofenil)N,N-dimetilbutan-1-amina

95

3-bromo-4-(4-{(R}-(4-clorofenil)[(2-morfolin-4-iletil)oxi]metil}piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

96

1-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(furan-2-ilmetil)-Nmetilmetanamina

97

1-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(piridin-2ilmetil)metanamina

98

4-{[{[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-fluorofenil)metil}(metil)amino]metil}-N,Ndimetilanilina

99

[4-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il](1H-indol-6-il)metanol

100

3-bromo-4-(4-{(R)-(4-cloro-3-fluorofenil)[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]metil}piperidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina

101

3-bromo-4-{4-[(4-clorofenil)oxi]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina

102

2-{[(R)-[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il](4-clorofenil)metil]oxi}-N,Ndietiletanamina

103

2-{[1-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]oxi}-5-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina

Tabla 3a. Inhibidores de c-MET y/o Flt-3 Representativos

Los Compuestos de la Tabla 3a pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 3a.

Tabla 3a

Nº de Comp.

Nombre

1

N-(4-fluorofenil)-N'-[3-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]propanodiamida

2

N-(4-fluorofenil)-N'-[3-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida

3

N-({[3-fluoro-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]amino}carbonotioil)-2-fenilacetamida

4

N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida

5

2-fenil-N-{[(4-{[(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4il]oxi}fenil)amino]carbonotioil}acetamida

6

N-(4-fluorofenil)-N'-[4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida

7

2-fenil-N-({[4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]amino}carbonotioil)acetamida

8

N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{[9-tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

9

2-fenil-N-{[(4-{[9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il]oxil}fenil)amino]carbonotioil}acetamida

10

N-(4-fluorofenil)-N'-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida

11

2-fenil-N-({[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]amino}carbonotioil)acetamida

12

N-{3-fluoro-4-[(6-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

Tabla 3b. Inhibidores de c-MET, c-KIT y/o Flt-3 Representativos adicionales

Los Compuestos de la Tabla 3b pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 3b.

Tabla 3b

Entrada

Nombre

1

N-[({3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[(3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ilmetil]oxi}quinazolin-4il)oxi]fenil}amino)carbonotioil]-2-fenilacetamida

2

N-{[(3-fluoro-4-{[7-({[(3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin4-il]oxi}fenil)amino]carbonotioil)-2-fenilacetamida

3

N-{[(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)(metil)amino]carbonotioil}-2-fenilacetamida

4

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)imidazolidin-2-ona

5

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-3-(fenilmetil)imidazolidin-2-ona

6

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-3-(fenilacetil)imidazolidin-2-ona

7

[(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)amino](oxo)acetato de etilo

8

N-{[(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinazolin-4-il]amino}-3-fluorofenil)amino]carbonotioil}-2-fenilacetamida

9

N'-{4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil-N-metil-N-(2-feniletil)sulfamida

10

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-3-(fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-amina

11

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)piperidin-2-ona

Tabla 3b

Entrada

Nombre

12

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(fenilmetil)etanodiamida

13

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-4-fenil-1,3-tiazol-2-amina

14

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(2-feniletil)etanodiamida

15

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-1-fenilmetanosulfonamida

16

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-2-feniletanosulfonamida

17

4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-(fenilmetil)bencenosulfonamida

18

4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-metil-N-(fenilmetil)bencenosulfonamida

19

4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-(2-feniletil)bencenosulfonamida

20

4-([6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-metil-N-(2-feniletil)bencenosulfonamida

21

4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-(3-fenilpropil)bencenosulfonamida

22

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona

23

(fenilmetil)carbamato de 4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenilo

24

(2-feniletil)carbamato de 4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenilo

25

4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-metil-N-(3-fenilpropil)bencenosulfonamida

26

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-feniletanodiamida

27

N-{[(3-fluoro-4-{[7-{[(2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4il]oxi}fenil)amino]carbonotioil}-2-fenilacetamida

28

N-[(Z)-[(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)amino](imino)metil]-2-fenilacetamida

29

4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluoro-N-[2-(feniloxi)etil]bencenosulfonamida

30

N,N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-bis-(3-fenilpropano-1-sulfonamida)

31

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-3-fenilpropano-1-sulfonamida

32

N2-[(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)sulfonil]-N1-fenilglicinamida

33

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)-2-fenilacetamida

34

N-{[(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)amino]carbonotioil}-2-fenilacetamida

35

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-1,3-benzotiazol-2-amina

36

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-amina

37

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin4-il]oxi}-5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

38

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(2-morfolin-4-iletil)etanodiamida

39

éster terc-butílico del ácido bencil-{[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenilcarbamoil]-metil}carbámico

40

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-(fenilmetil)glicinamida

41

N2-acetil-N1-(4-{[67-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-(fenilmetil)glicinamida

42

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-1,3-benzotiazol-2-il)-2-fenilacetamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

43

éster terc-butílico del ácido bencil-{[6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoil]-metil}carbámico

44

N1-(6-{(6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)-N2-(fenilmetil)glicinamida

45

N2-acetil-N1-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)-N2-(fenilmetil)glicinamida

46

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)-3-fenilpropanamida

47

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)-4-fenilbutanamida

48

N1-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridin-3-il)-N2-metil-N2-(fenilmetil)glicinamida

49

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-{2-[4-(metiloxi)fenil]etil}etanodiamida

50

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-metil-N2-(fenilmetil)glicinamida

51

4-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)oxi]-6,7-bis(metiloxi)-1-(2-oxo-2-feniletil)quinolinio

52

N-{[(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]amino}fenil)amino]carbonotioil}-2-fenilacetamida

53

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-3-fenilpropanamida

54

N-{[(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)amino]carbonotioil}-2-fenilacetamida

55

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)etanodiamida

56

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanodiamida

57

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) etanodiamida

58

N'-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N-(2-feniletil)-N-(fenilmetil)sulfamida

59

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-(trifluoroacetil)glicinamida

60

N-{[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenilcarbamoil]-metil}-benzamida

61

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin4-il]oxi}piridin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)propanodiamida

62

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[(2S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il] etanodiamida

63

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[2-(4-metilfenil)etil]etanodiamida

64

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(2-fenilpropil)etanodiamida

65

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[2-(4-clorofenil)etil]etanodiamida

66

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N,N'-bis(fenilmetil)sulfamida

67

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N,N'-bis(2-feniletil)sulfamida

68

[(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)amino](oxo)acetato de etilo

69

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(2-feniletil)etanodiamida

70

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)propanodiamida

71

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)etanodiamida

72

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]etanodiamida

73

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[2-(feniloxi)etil]etanodiamida

74

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[2-hidroxi-1-(fenilmetil)etil]urea

Tabla 3b

Entrada

Nombre

75

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(fenilmetil)imidazolidin-2ona

76

N'-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N-metil-N-(2-feniletil)etanodiamida

77

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etanodiamida

78

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}etanodiamida

79

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-3-oxo-4-fenilbutanamida

80

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida

81

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-N-[2-(feniloxi)etil]-1,3-benzotiazol-2-amina

82

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-N-(2-piperidin-1-iletil)-1,3-benzotiazol-2-amina

83

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-N-metil-N-(2-feniletil)-1,3-benzotiazoi-2-amina

84

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,3-benzotiazoi-2-amina

85

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3-benzotiazol-2-amina

86

6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1,3-benzotiazol-2-amina

87

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]propanodiamida

88

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida

89

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}glicinamida

90

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-(2-feniletil)glicinamida

91

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}glicinamida

92

éster terc-butílico del ácido bencil-{[5-cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoil]-metil}carbámico

93

N1-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N2-(fenilmetil)glicinamida

94

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-[3,5bis(trifluorometil)fenil]acetamida

95

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-[2-cloro-5(trifluorometil)fenil]acetamida

96

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(2feniletil)etanodiamida

97

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(1,2,3,44etrahidroisoquinolin-1-ilmetil) etanodiamida

98

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1il)metil]etanodiamida

99

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-metil-N2-{[3(trifluorometil)fenil]metil}glicinamida

100

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-m etil}glicinamida

101

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N2-metil-N2-(2-feniletil)glicinamida

102

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-4-(fenilmetil)imidazolidin-2-ona

103

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}piridazin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)propanodiamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

104

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(2-clorofenil)propanodiamida

105

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(3-clorofenil)propanodiamida

106

N1-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N2-metil-N2-(fenilmetil)glicinamida

107

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(4-clorofenil)propanodiamida

108

(2E)-N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-2-[(metiloxi)imino]propanamida

109

(2E)-N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-2-[(etiloxi)imino]propanamida

110

(2E)-N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-2-{[(fenilmetil)oxi]imino}propanamida

111

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-1-(fenilmetil)prolinamida

112

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(fenilmetil)imidazolidin-2-ona

113

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-4-(fenilmetil)imidazolidin-2-ona

114

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-4-(fenilmetil)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2'-amina

115

6,7-bis(metiloxi)-4-({4-[4-(fenilmetil)piperazin-1-il]fenil}oxi)quinolina

116

1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-4-(fenilmetil)piperazin-2-ona

117

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N2-(fenilmetil)alaninamida

118

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N2-metil-N2-(fenilmetil)alaninamida

119

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N2-(fenilmetil)leucinamida

120

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N2-metil-N2-(fenilmetil)leucinamida

121

N1-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N2-(fenilmetil)valinamida

122

4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-N-(3-fenil-propil)-benzamida

123

4-bencil-1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-tetrahidropirimidin-2-ona

124

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida

125

2-(Bencil-metil-amino)-N-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-3-metil-butiramida (nota: ignorado orden alfabético de los prefijos al seleccionar la cadena precursora)

126

N-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-2-fenoxiiminopropionamida

127

2-Benciloxiimino-N-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-2-fenil-acetamida

128

4-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-fenoxi]-6,7-dimetoxi-quinolina

129

N-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-N'-(2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)oxalamida

130

N-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-N'-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)oxalamida

131

éster terc-butílico del ácido 4-(4-{3-cloro-5-[2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-acetilamino]-piridin-2-iloxi}-6metoxi-quinolin-7-iloximetil)-piperidin-1-carboxílico

132

N-{5-Cloro-6-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-piridin-3-il}-N'-(4-fluorofenil)-malonamida

133

N-{5-Cloro-6-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-piridin-3-il}-N'-(4-fluorofenil)malonamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

134

N-{4-[7-(3-Dietilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolin-4-iloxi]-3-fluorofenil}-N'-fenetiloxalamida

135

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida

136

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida

137

N-{4-[7-(2-Dietilamino-etoxi)-6-metoxi-quinolin-4-iloxi]-3-fluorofenil}-N'-fenetil-oxalamida

138

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-metil-N'-fenetiloxalamida

139

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'fenetil-oxalamida

140

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-metil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-N'fenetil-oxalamida

141

2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4iloxi]-fenil}-2-oxo-acetamida

142

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-yimetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-2-oxo-2-(3-fenil-pirrolidin-1-il)acetamida

143

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-morfolin-4-il)acetamida

144

N-(2-Dimetilamino-2-fenil-etil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

145

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-oxo-2-feniletil)-oxalamida

146

N-[5-Cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2,2-difluoro-N'-(4-fluoro-fenil)-malonamida

147

N-Bencil-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

148

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]oxalamida

149

N-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

150

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]oxalamida

151

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-piridin-3-iletil)-oxalamida

152

N-Bencil-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

153

N-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

154

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]oxalamida

155

N-[2-(2-Etoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

156

N-[2-(2,4-Dimetil-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

157

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1S-fenil-2-p-toliletil)-oxalamida

158

N-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

159

Ácido N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalámico

Tabla 3b

Entrada

Nombre

160

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]oxalamida

161

N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

162

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]oxalamida

163

N-(1,2-Difenil-etil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

164

N-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

165

N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin_4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

166

N-[2-(4-Etil-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

167

N-[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

168

N-[2-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

169

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil]oxalamida

170

N-[2-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

171

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-piridin-2-il-etil)-oxalamida

172

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-piridin-4-il-etil)-oxalamida

173

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]oxalamida

174

N-[2-(2-Bromo-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

175

N-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

176

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2R-fenil-propil)-oxalamida

177

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-indan-1-il-oxalamida

178

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-isobutiloxalamida

179

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-metil-butil)oxalamida

180

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2R-fenilpropil)oxalamida

181

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-fenilpropil)oxalamida

182

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-indan-2-il-oxalamida

183

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1R-feniletil)-oxalamida

184

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1S-feniletil)-oxalamida

185

N-[2-(3-Bromo-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

186

N-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

187

N-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

188

N-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

189

N-[2-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]fenil}-oxalamida

190

N-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

191

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-o-toliletil)-oxalamida

192

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-m-toliletil)-oxalamida

193

N-[2-(3-Etoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

194

N-[2-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

195

N-[2-(2,5-Dimetil-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

196

N-[2-(3-Cloro-4-propoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

197

N-[2-(4-Butoxi-3-cloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

198

N-[2-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

199

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]oxalamida

200

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)etil]-oxalamida

201

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)etil]-oxalamida

202

N-(2,4-Dicloro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

203

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(4-fluoro-2-trifluorometilbencil)-oxalamida

204

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1-p-toliletil)-oxalamida

205

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-oxalamida

206

N-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

207

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[1-(3-metoxi-fenil)-etil]oxalamida

208

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1-naftalen-2-iletil)-oxalamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

209

N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

210

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1-p-toliletil)-oxalamida

211

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(6-trifluorometil-piridin-3ilmetil)-oxalamida

212

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-metil-bencil)-oxalamida

213

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-metil-bencil)-oxalamida

214

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-oxalamida

215

N-(3,5-Dicloro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

216

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil>-N'-(1R,2,3,4-tetrahidro-naftalen1-il)-oxalamida

217

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1S,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)-oxalamida

218

N-Ciclopentil-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

219

N-[1-(4-Bromo-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

220

N-(2-Fluoro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

221

N-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

222

N-(4-Fluoro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

223

N-(2,3-Difluoro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

224

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-fenoxi- etil)-oxalamida

225

N-(2,2-Difenil-etil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

226

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]oxalamida

227

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-fenilpropil)-oxalamida

228

N-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

229

N-{4-[7-(1-Etil-piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-quinolin-4-iloxi]-3-fluoro-fenil}-2-oxo-2-(2-fenilmorfolin-4-il)acetamida

230

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)-oxalamida

231

N-(3,5-Difluoro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

232

N-(2-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

233

N-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-NX2-dimetilamino-2-fenil-etil)-oxalamida

234

N-{3-Fluoro-4-(6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi)-fenil}-N'-(4-metoxibencil)-oxalamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

235

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(4-trifluorometilbencil)oxalamida

236

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-metoxi-bencil)-oxalamida

237

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-trifluorometil-bencil)oxalamida

238

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-trifluorometoxi-bencil)oxalamida

239

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-metoxi-bencil)-oxalamida

240

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-trifluorometil-bencil)oxalamida

241

N-(3-Cloro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

242

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-trifluorometoxi-bencil)oxalamida

243

N-(2-Cloro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

244

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(4-trifluorometoxi-bencil)oxalamida

245

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(4-metoxi-bencil)oxalamida

246

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(4-trifluorometil-bencil)oxalamida

247

N-{4-[7-(Azetidin-3-ilmetoxi)-6-metoxi-quinolin-4-iloxi]-3-fluorofenil}-N'-fenetil-oxalamida

248

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-azetidin-3-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida

249

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-hidroxi-2-feniletil)-oxalamida

250

N-[5-Cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-il]-N'-(2,4-difluoro-fenil)-malonamida

251

N-[5-Cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-il]-N'-(4-fluoro-fenil)-N'-metil-malonamida

252

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1R-fenilpropil)-oxalamida

253

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(1R-fenilpropil)-oxalamida

254

N-(3,4-Difluoro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

255

N-(2,6-Difluoro-bencil)-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

256

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]oxalamida

257

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenil-oxalamida

258

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-fluoro-fenil)-oxalamida

259

N-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

260

N-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

261

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(3-metil-butil)-oxalamida

262

N-(3,3-Dimetil-butil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

263

N-{5-Cloro-6-[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-piridin-3-il}-N'-(4-fluoro-fenil)malonamida

264

N-{5-Cloro-6-[6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-piridin-3-il}-N'-(4-fluoro-fenil)malonamida

265

N-{5-Cloro-6-[7-(3-dietilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolin-4-iloxi]-piridin-3-il}-N'-(4-fluoro-fenil)malonamida

266

N-(4-Cloro-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

267

N-(3,5-Dimetoxi-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetox)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

268

N-(4-Butil-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

269

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-p-toliletil)-oxalamida

270

N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

271

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-pirazin-2-ilmetil-oxalamida

272

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-piridin-2-ilmetil-oxalamida

273

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida

274

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetil-oxalamida

275

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-fluoro-3-trifluorometilbencil)-oxalamida

276

N-[2-(2-Bromo-6-metoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]fenil}-oxalamida

277

N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-Nmetil-oxalamida

278

N-[2-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

279

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-fluoro-5-trifluorometilbencil)-oxalamida

280

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]oxalamida

281

N-(1S-Bencil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]fenil}-oxalamida

282

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilmetoxi)-quinazolin-4-iloxi]-fenil}-N'-fenetiloxalamida

283

N-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}oxalamida

284

2-(4-Bencil-piperidin-1-il)-N-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-2-oxoacetamida

285

N-[4-(6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-N'-(4-fluoro-fenil)-malonamida

286

N-[5-Cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-il]-N'-(3-fluoro-fenil)-malonamida

287

N-[5-Cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-il]-N'-fenilmalonamida

288

N-[5-Cloro-6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-piridin-3-il]-N'-(4-fluoro-fenil)-2,2-dimetilmalonamida

Tabla 3b

Entrada

Nombre

289

N-Etil-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

290

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-isopropil-oxalamida

291

N-Butil-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

292

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-metoxi-etil)-oxalamida

293

N-Ciclopropilmetil-N'-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-oxalamida

294

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N'-(2-morfolin-4-iletil)-oxalamida

295

N-{3-Fluoro-4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-2-oxo-2-pirrolidin-1-il- acetamida

296

N-Etil-N'-{3-fluoro4-[6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolin-4-iloxi]-fenil}-N-metil-oxalamida

Tabla 3c. Inhibidores de c-MET, c-KIT, y/o Flt-3 representativos adicionales

Los Compuestos de la Tabla 3c pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 3c para poner en práctica la invención.

Tabla 3c

Entrada

Nombre

1

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

2

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida

3

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(fenilmetil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

4

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida

5

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

6

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperidin-1-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

7

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperidin-1-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclobutano1,1-dicarboxamida

8

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloropiridin-3-il)-N'-(2-feniletil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

9

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-2-metilpiridin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

10

N-{4-[(7-cloroquinolin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

11

N-{4-[(7-cloroquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

12

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

13

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

14

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

15

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

Tabla 3c

Entrada

Nombre

16

N-{5-cloro-6-[(6-(metiloxi)-7-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}quinolin-4-il)oxi]piridin-3-il}-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

17

N-[5-cloro-6-({6-(metiloxi)-7-[(piperidin-4-ilmetil)oxi]quinolin-4-il}oxi)piridin-3-il]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

18

N-[5-cloro-6-({6-(metiloxi)-7-[(fenilmetil)oxi]quinolin-4-il}oxi)piridin-3-il]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

19

N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida

20

N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclobutano1,1-dicarboxamida

21

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

22

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-2-metilfenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

23

N-(4-fluorofenil)-N'-[2-metil-6-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)piridin-3il]ciclopropano-1,1-dicarboxamida

24

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

25

N-(6-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-cloro-2-metilpiridin-3-il)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

26

N-[3-fluoro-4-({7-(metiloxi)-6-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

27

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3,5-difluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

28

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-2,5-difluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

29

N-[3-fluoro-4-({7-(metiloxi)-6-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

30

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-(2-metil-octahidrociclo-penta[c]pirrol-5-ilmetoxi)quinazolin-4-il)oxi]fenil}-N'(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

31

N-{3-fluoro-4-[(7-(metiloxi)-6-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

32

N-[5-fluoro-2-metil-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

33

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-2,3,5-trifluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

34

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-5-fluoro-2-metilfenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

35

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-2-cloro-5-metilfenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

36

N-(3-fluoro-4-{[6-hidroxi-7-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

37

N-(4-fluorofenil)-N'-[2-metil-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano1,1-dicarboxamida

Tabla 3c

Entrada

Nombre

38

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperazin-1-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

39

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

40

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

41

N-(4-fluorofenil)-N'-[4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

42

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

43

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-2-cloro-5-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

44

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-2-(metiltio)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

45

N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{[2-metil-6,7-bis(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

46

N-(4-{[2-amino-6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

47

N-(3-fluoro-4-{[2-(metilamino)-6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida

48

(1S,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

49

(1R,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

50

N-(4-{[6-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-7-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

51

N-(4-{[6-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-7-(metiloxi)quinoiin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida

52

4-(3-{[4-[(2-fluoro-4-{[(1-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}ciclopropil)carbonil]amino}fenil)oxi]-6(metiloxi)quinolin-7-il]oxi}propil)piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

53

(1R,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)2-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

54

(1R,2R)-N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

55

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

56

N-(4-{[7-{[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

57

4-(3-{[4-[(2-fluoro-4-{[((1R,2R)-1-{[(4-fluorofenil)amino]carbonil}-2metilciclopropil)carbonil]amino}fenil)oxi]-6-(metiloxi)quinolin-7-il]oxi}propil)piperazin-1-carboxilato de 1,1dimetiletilo

58

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)-1-(fenilmetil)azetidin-3,3-dicarboxamida

59

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi]fenil)-N'-(4-fluorofenil)azetidin-3,3-dicarboxamida

Tabla 3c

Entrada

Nombre

60

(1R,2S)-N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)-2-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

61

(1R,2R)-N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)-2-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

62

(1R,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperazin-1-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

63

N-(3-fluoro-4-{[7-({3-[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]propil}oxi)-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

64

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

65

(1R,2R)-N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

66

(1R,2R)-N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

67

(1R,2S)-N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

68

(1R,2S)-N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

69

N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclobutano1,1-dicarboxamida

70

(1R,2S)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperazin-1-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

71

(1R,2R,3S)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

72

(1R,2R,3S)-N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)-2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

73

(1R,2R,3S)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N-(4fluorofenil)-2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

74

(1R,2R,3S)-N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinazolin-4-il)oxi]fenil}-N'(4-fluorofenil)-2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

75

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida

76

(2R,3R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

77

(2R,3R)-N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

78

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2,2dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

79

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2,2dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

80

(1R,2R,3S)-N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)-2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

Tabla 3c

Entrada

Nombre

81

N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2,2dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

82

(1R,2R,3S)-N-(4-{(7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

83

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)-2,2dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

84

N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2,2dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

85

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-2,2dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

86

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida

87

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinazolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida

88

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperazin-1-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida

89

(2R,3R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

90

N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclobutano1,1-dicarboxamida

91

N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida

92

(1R,2R)-N-(4-{[7-{[3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)2-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

93

(1R,2R)-N-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]oxi}quinazolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4fluorofenil)-2-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

94

(2R,3R)-N-(4-{(7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

95

(2R,3R)-N-4-([7-([3-(dietilamino)propil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)2,3-dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

96

(1R,2R)-N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-piperazin-1-ilpropil)oxi]quinazolin-4-il}oxi)fenil]-N'-(4fluorofenil)-2-metilciclopropano-1,1-dicarboxamida

97

(2R,3R)-N-(4-{[7-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-2,3dimetilciclopropano-1,1-dicarboxamida

98

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-[(4-fluorofenil)metil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida

99

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(2-morfolin-4-iletil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

100

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(2-(piperidin-1-ilmetil)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

101

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

102

N-{4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

Tabla 3c

Entrada

Nombre

103

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-[2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

104

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida

105

N-[3-(aminometil)fenil]-N'-(4-([6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

106

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

107

N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]ciclopropano-1,1dicarboxamida

Tabla 4. Inhibidores de EGFR, ErbB2 y/o VEGFR representativos

Los Compuestos de la Tabla 4 pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones 5 isoméricas de los Compuestos de la Tabla 4. En particular, la invención puede ponerse en práctica con una o dos sales farmacéuticamente aceptables de un Compuesto de la Tabla 4, estando dicha sal o sales formadas con uno o dos ácidos seleccionados independientemente entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, 10 ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1carboxílico), ácido 3-fenilpropionico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido 15 glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p

toluenosulfónico y ácido salicílico.

Tabla 4

Entrada

Nombre

1

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-(1-metiletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

2

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS-2-(1-metiletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

3

7-({[(3aR,5r,6aS)-2-acetiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

4

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5ilmetil]oxi}quinazolin-4-amina

5

(3aR,6aS)-5-({[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7il]oxi}metil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(H-carboxilato de etilo

6

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-(metilsulfonil) octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil)oxi)quinazolin-4-amina

7

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-etiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

8

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-(2-metilpropil)octahidrociclopenta [c]pirrol5-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

9

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-(([(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

10

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

11

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

12

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-7-(([(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

13

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-7-(([(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

14

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

15

N-(3,4-diclorofenil)-7-(([(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

16

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-(([(3aR,5r,6aS)-2-etiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

17

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-(([(3aR,5r,6aS)-2-(2-metilpropil) octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

18

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-7-{{[(3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi} -6(metiloxi)quinazolin-4-amina

19

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

20

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3ilmetil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

21

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-([(3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

22

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

23

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3ilmetil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

24

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-{[(3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

25

N-(3,4-diclorofenil)-7-[(hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin4-amina

26

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

27

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-7-{{[(3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

28

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3ilmetil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

29

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

30

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(3R,9aS)-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c][1,4]oxazin-3ilmetil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

31

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(3R,8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

32

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

33

N-(3,4-diclorofenil)-7-1[(3S,8aR)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

34

N-{3,4-diclorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

35

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(3R,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

36

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

37

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

38

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

39

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

40

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(3S,8aS)-hexahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilmetil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

41

1,4:3,6-dianhidro-5-({[4-[(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-5desoxi-2-O-metil-D-xilohexitol

42

1,4:3,6-dianhidro-5-desoxi-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-2-O-metilD-glucitol

43

1,4:3,6-dianhidro-5-desoxi-5-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)2-O-metil-D-xilo-hexitol

44

1,4:3,6-dianhidro-5-({[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-5desoxi-2-O-metil-D-xilohexitol

45

1,4:3,6-dianhidro-5-({[4-[(3-cloro-2,4-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-5-desoxi2-O-metil-D-xilohexitol

46

1,4:3,6-dianhidro-5-({[4-[(4-bromo-2,3-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-5-desoxi2-O-metil-D-glucitol

47

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-5-Ometil-D-treo-hexitol

48

1,4:3,6-dianhidro-5-desoxi-5-({[4-[(4,5-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)2-O-metil-D-glucitol

49

(3S,9aS)-3-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)hexahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1(6H)-ona

50

(3S,9aR)-3-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)hexahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1(6H)-ona

51

(3S,8aS)-3-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7il]oxi}metil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona

Tabla 4

Entrada

Nombre

52

(3S,8aR)-3-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7il]oxi}metil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona

53

(3S,8aS)-3-({[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7il]oxi}metil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona

54

(3S,8aS)-3-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-2metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona

55

N-(3,4-diclorofenil)-7-({2-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)amino]etil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

56

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{([(8aR)-tetrahidro-1H-[1,3]tiazolo[4,3-c][1,4]oxazin-6ilmetil]oxi}quinazolin-4-amina

57

N-(3,4-diclorofenil)-7-([2-(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

58

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

59

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(3aR,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

60

N-(3,4-diclorofenil)-7-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

61

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-Liditol

62

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

63

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-Liditol

64

1,4:3,6-dianhidro-2-O-metil-5-O-{6-(metiloxi)-4-[(2,3,4-triclorofenil)amino]quinazolin-7-il}-L-iditol

65

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-O-metil-D-xilo-hexitol

66

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-2,3-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

67

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-L-sorbosa etilenglicol acetal

68

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(3-cloro-2,4-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

69

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4,5-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

70

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-0-(difluorometil)-Liditol

71

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

72

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

73

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

74

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-etil-L-iditol

75

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(3-bromo-2-metilfenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

76

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-iditol

77

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-desoxi-D-xilohexitol

78

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-Ometil-D-glucitol

Tabla 4

Entrada

Nombre

79

3,6-anhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-O-metil-alfa-Lidofuranosuro de metilo

80

3,6-anhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-1,2-O-(1-etiletilideno)-betaL-xilohexofuranosa

81

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-desoxi-5metilideno-D-xilo-hexitol

82

3,6-anhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-O-metil-beta-Lidofuranosuro de metilo

83

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(octahidro-2H-quinolizin-3-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

84

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-{6-(metiloxi)-4-[(2,3,4-trifluorofenil)amino]quinazolin-7-il}-Diditol

85

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(2-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

86

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(2-bromo-4-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

87

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(2,6-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

88

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

89

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-{(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin7-il]-D-iditol

90

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(2,4-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

91

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(2,5-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

92

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(2,3-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

93

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

94

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(3,5-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

95

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-((3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

96

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

97

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoroD-iditol

98

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

99

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-{6-(metiloxi)-4-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]quinazolin-7-il}-Diditol

100

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-{6-(metiloxi)-4-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]quinazolin-7-il}-Diditol

101

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-({4-[(4-clorofenil)oxi]-3,5-difluorofenil}amino)-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2desoxi-2-fluoro-D-iditol

Tabla 4

Entrada

Nombre

102

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

103

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-2,3-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoroD-iditol

104

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-cloro-5-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

105

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(4,5-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoroD-iditol

106

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-{6-(metiloxi)-4-((2,3,4-triclorofenil)amino]quinazolin-7-il}-D-iditol

107

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-{6-(metiloxi)-4-[(3,4,5-triclorofenil)amino]quinazolin-7-il}-D-iditol

108

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

109

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

110

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

111

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

112

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(2-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-D-iditol

113

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-[(2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-D-iditol

114

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-D-iditol

115

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-[(4-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-D-iditol

116

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-D-iditol

117

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

118

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(2,5-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

119

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

120

1,4:3,6-dianhidro-5-O-(4-[(2-bromo-4,6-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

121

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

122

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[2-cloro-5-(triflorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]2-desoxi-2fluoro-D-iditol

123

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino)-6-metiloxi)quinazolin7-il]-D-iditol

124

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

125

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-([2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

126

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin7-il]-D-iditol

Tabla 4

Entrada

Nombre

127

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

128

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(2-bromofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-D-iditol

129

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-D-iditol

130

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-D-iditol

131

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3-bromo-4-metilfenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

132

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(5-cloro-2-metilfenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

133

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-[(3,5-dimetilfenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

134

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[2,5-bis(metiloxi)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoro-Diditol

135

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

136

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-{[4-cloro-2,5-bis(metiloxi)fenil]amino}-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2fluoro-D-iditol

137

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(3-cloro-2,4-difluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-fluoroD-iditol

138

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

139

N-3,4-diclorofenil)-7-[({3-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

140

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

141

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-piperidin-4-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

142

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[5-(1-metilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

143

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

144

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(morfolin-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

145

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-piperidin-2-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

146

N-3,4-diclorofenil)-7-[({2-[(dimetilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

147

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(fenilmetil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

148

2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolina-4-carboxilato de 1,1dimetiletilo

149

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

150

N-{3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxi]quinazolin-4amina

151

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi -6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

152

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(1,4-oxazepan-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

153

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-piperidin-3-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

154

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-6-({[5-(1-metilpiperidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

155

N-(3,4-diclorofenil)-7-1[(4-metil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

156

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[5-(1-metilpiperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

157

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-(1,1-dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

158

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

159

7-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

160

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

161

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-metil-4-fenilisoxazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

162

7-[(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

163

7-[(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

164

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(2-tienil)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

165

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

166

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil)oxi]quinazolin-4amina

167

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)oxi]quinazolin-4amina

168

7-({[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

169

7-({[6-bromo-2-(metiloxi)naftalen-1-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

170

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(1,3-tiazol-4-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

171

7-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

172

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(piridin-4-ilmetil)oxi)quinazolin-4-amina

173

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil)oxi}quinazolin-4-amina

174

7-{[(6-cloro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

175

7-{[(5-cloro-1-metil-3-fenil-1-pirazol-4-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

176

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5il]metil}loxi)quinazolin-4-amina

177

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-([(3-fenilisoxazol-5-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

178

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2,4,6-trimetilfenil)metil]oxi}quinazolin-4-amina

179

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(piridin-3-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

180

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({3-[4-(metiloxi)fenil]isoxazol-5-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

181

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-[(2,4-diclorofenil)oxi]-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

182

7-[(ciclopropilmetil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

183

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

184

7-(ciclopentiloxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

185

7-[(2-ciclohexiletil)oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

186

7-[(ciclohexilmetil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

187

7-[(ciclobutilmetil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

188

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

189

N-(3,4-diclorofenil)-7-([2-(1,3-dioxan-2-il)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

190

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]quinazolin-4-amina

191

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]quinazolin-4-amina

192

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(2-piperidin-1-iletil)oxi]quinazolin-4-amina

193

2-(2-{4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-iloxi}etil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona

194

6-O-[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-alfa-D-glucopiranosuro de metilo

195

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)oxi]quinazolin-4-amina

196

2-[3-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidin-1carboxilato de 1,1-dimetiletilo

197

4-[3-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidin-1carboxilato de 1,1-dimetiletilo

198

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

199

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

200

5-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,3-tiazol-4-il]-2-hidroxibenzamida

201

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

202

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-piridin-2-il-1,3-tiazol-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

203

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-piridin-4-il-1,3-tiazol-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

204

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

205

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(3-morfolin-4-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

206

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[3-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

207

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)oxi]quinazolin-4amina

208

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4amina

209

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

210

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil]-1,3-tiazol-2-il}metil)oxi]-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

211

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-{[(fenilmetil)oxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4amina

212

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-etilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

213

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2-piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

214

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

215

4-[5-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piperazin-1carboxilato de 1,1-dimetiletilo

217

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(3-piperazin-1-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

218

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[3-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

219

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-(1-etilpiperidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

220

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[3-(4-etilpiperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

221

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({5-[4-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

222

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

223

7-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil)oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

224

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin4-amina

225

7-{[(5-cloro-1-benzotien-3-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

226

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({3-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

227

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({5-[2-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

228

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

229

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[1-(fenilmetil)-1H-imidazol-2-il)metil}oxi)quinazolin-4-amina

230

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

231

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

232

7-{[(3,5-dibromofenil)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

233

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

234

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[((3-[(piridin-2-yisulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

235

N-3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

236

7-({[4-cloro-2-(trifluorometil)quinolin-6-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

237

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]oxi}quinazolin-4-amina

238

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-(1-etilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

239

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-(1-etilpiperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

240

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

241

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-etil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

242

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[2-(1-etilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

243

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[((3-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)oxi]quinazolin-4amina

244

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

245

benzoato de [4-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,3-tiazol-2-il]metilo

246

[4-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,3-tiazol-2-il]metanol

247

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2il)metil]oxi)quinazolin-4-amina

248

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({2-[(4S)-1,3-tiazolidin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

249

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2-piperidin-2-il-1,3-tiazol-4-il)metil]oxi)quinazolin-4-amina

250

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(1-metilpiperidin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

251

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(2-piperidin-3-il-1,3-tiazol-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

252

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(1-metilpiperidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

253

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[2-(1-etilpiperidin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

254

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[2-(1-etilpiperidin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

255

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({3-[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin4-amina

256

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({2-[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

257

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(5-etil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)metil]oxi}-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

258

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-([(4-propil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

259

7-({[4-(ciclopropilmetil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

260

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[2-(metiloxi)etil]-1,4-oxazepan-2-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

261

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(1-metiletil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

262

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-([(2-piperazin-1-il-1,3-tiazol-4-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

263

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(5-pirrolidin-2-il-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

264

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[5-(1-etilpirrolidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

265

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({3-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

266

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}metil)oxil]quinazolin-4amina

267

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[2-(4-etilpiperazin-1-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

268

N-(3,4-diclorofenil)-7-([(1,4-dimetilpiperazin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

269

7-{[(4-ciclopentilmorfolin-2-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

270

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

271

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(3-fenilpropil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

272

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[2-(metiloxi)etil]morfolin-2-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

273

2-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]propanoato de etilo

274

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-hex-5-en-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

275

2-({2-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]etil}oxi)etanol

276

3-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]propanoato de metilo

277

6-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]hexanonitrilo

278

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

279

4-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]butanonitrilo

280

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(4-fluorofenil)metil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

281

5-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino)-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]pentanoato de metilo

282

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-oct-7-en-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

283

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-propilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

284

6-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]hexan-1-ol

285

7-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

286

7-({[4-(ciclopropilmetil)morfolin-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

287

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-prop-2-in-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

288

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-piridin-4-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

289

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(piridin-2-ilmetil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

290

N-(3,4-diclorofenil)-6-metiloxi)-7-{[(4-pent-2-in-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

291

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(4-metilpiperein-1-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

292

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[5-(1-metilpirrolidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

293

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

294

7-{[(4-butil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxil-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

295

(3,4-diclorofenil)[7-(metiloxi)-6-({[4-(2-metilpropil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

296

7-{[(4-acetil-1-etilpiperazin-2-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

297

(3,4-diclorofenil)(6-(metiloxi)-7-{[(4-pentil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

298

(3,4-diclorofenil)[6-(metiloxi)-7-({[4-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)quinazolin4-amina

299

(3,4-diclorofenil)[6-(metiloxi)-7-({[4-(3-tienilmetil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

300

N-[4-cloro-2,5-bis(metiloxi)fenil]-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

301

N-(3-bromo-2-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

302

7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi)-6-(metiloxi)-N-(3,4,5-triclorofenil)quinazolin-4-amina

303

N-(3-cloro-2-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin4-amina

304

N-3,4-diclorofenil)-7-{[(4-etanimidoil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

305

N-(4-bromo-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

306

N-(5-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

307

N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

308

N-(2,4-diclorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

309

N-(2,4-dibromofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

310

7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi)-6-(metiloxi)-N-(2,3,4-triclorofenil)quinazolin-4-amina

311

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(1-etil-4-metilpiperazin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

312

N'-ciano-2-(([4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolina-4carboximidamida

313

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

314

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-(([4(tetrahidro-2H-piran-4-il)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

315

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(2-etilbutil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

316

7-({(4-(ciclohexilmetil)morfolin-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

317

2-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]etanol

318

7-{[(4-but-2-in-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

319

7-{[(4-ciclobutilmorfolin-2-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

320

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

321

7-({[4-(2-ciclohexiletil)morfolin-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

322

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

323

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-pent-4-en-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

324

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(2R)-2-metilbutil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

325

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(4-fluorobutil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

326

3-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]butan-2-ona

327

1-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]butan-2-ona

328

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-pentilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

329

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-hexilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

330

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-heptilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

331

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-([(4-octilmorfolin-2-il)metil]oxi)quinazolin-4-amina

332

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(2-feniletil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

333

7-{[(4-butilmorfolin-2-il)metil]oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

334

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-prop-2-en-1-ilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

335

2-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]-1-feniletanona

336

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

337

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(3-metilbut-2-en-1-il)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

338

7-[({4-[(2E)-3-bromoprop-2-en-1-il]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

339

2-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]acetamida

340

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-yioxi)propil]-1,4-oxazepan-2il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

341

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(3-metilbutil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

342

7-({[4-(ciclohexilmetil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-6-(metiloxi)quinazolina

343

7-({(4-(2-ciclohexiletil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)-4-[(3,4-diclorofenil)metil]-6-(metiloxi)quinazolina

345

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(2-etilbutil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

346

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(metilsulfonil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

347

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(1-metilpiperidin-4-il)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

348

N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

349

N'-ciano-2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,4-oxazepano-4carboximidamida

350

N-(3-bromo-4-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

351

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(1,4-dietilpiperazin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

352

4-({[4-[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-N'-cianopiperidin-1carboximidamida

353

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

354

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[(fenilmetil)sulfonil]morfolin-2-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

355

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

356

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(etilsulfonil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

357

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(fenilsulfonil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

358

7-[({4-[(3-cloropropil)sulfonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

359

7-({[4-(butilsulfonil)morfolin-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

360

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[(4-metilfenil)sulfonil]morfolin-2-il}metil)oxi]quinazolin-4-amina

361

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-6- metiloxi)quinazolin4-amina

362

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-{[3-(metiloxi)fenil]acetil}morfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

363

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(2-metilpentanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

364

7-[({4-[(4-butilfenil)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

365

7-[({4-[(4-clorofenil)-acetil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

366

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(2-propilpentanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

367

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(4-metilpentanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

368

N-(3,4-diclorofenil)-7-[({4-[(2,5-difluorofenil)carbonil]morfolin-2-il)metil)oxi]-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

369

7-({[4-(ciclopentilcarbonilo)morfoiin-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

370

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(2-fenilbutanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

371

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-[({4-[(2,3,6-trifluorofenil)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]quinazolin-4amina

372

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(furan-3-ilcarbonilo)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

373

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4-propanoilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

374

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-hexanoyimorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

375

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(2-etilhexanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

376

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(3-fenilpropanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

377

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[4-(2,2-dimetilpropanoil)morfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

378

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[4-(naftalen-1-ilcarbonilo)morfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

379

7-[({4-[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]morfolin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

380

7-[({4-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]morfoiin-2-il}metil)oxi]-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

381

7-({[4-(1,3-benzodioxoi-5-ilcarbonilo)morfolin-2-il]metil}oxi)-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

382

N-(3,4-diclorofenil)-6-[(1-metiletil)oxi]-7-[(morfolin-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

383

N-(3,4-diclorofenil)-6-{[2-{metiloxi)etil]oxi}-7-[(morfolin-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

384

N-(3,4-diclorofenil)-6-(etiloxi)-7-[(morfolin-2-ilmetil)oxi]quinazolin-4-amina

385

N-(3,4-diclorofenil)-6-(etiloxi)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

386

N-(4-bromo-2-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

387

N-(4-cloro-3-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

388

N'-ciano-2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-N-metilmorfolina-4carboximidamida

389

N-(4-bromo-3-clorofenil)-7-{[(4-metilmorfoiin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

390

N-(3,4-diclorofenil)-6-[(1-metiletil)oxi]-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

391

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-{[2-(metiloxi)etil]oxi}quinazolin-4-amina

392

N-(4-bromo-2-clorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

393

7-{[(4-acetil-1,4-oxazepan-2-il)metil]oxi}-N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

394

4-[(3,4-diclorofenil)amino]-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-6-ol

395

N-(3-bromo-4-clorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

396

ácido 3-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]-3oxopropanoico

397

4-[2-({[4-((3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il]-4-oxobutanoato de metilo

398

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-3-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

399

N-(3-bromo-2-clorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

400

N'-ciano-2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-N-[2-(metiloxi)etil]morfolin4-carboximidamida

401

N'-ciano-2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-N-etilmorfolina-4carboximidamida

402

[(1E)-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il](piperidin-1il)metilideno]cianamida

403

[(1E)-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il](pirrolidin-1il)metilideno]cianamida

404

[(1E)-[2-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)morfolin-4-il](4-metilpiperazin1-il)metilideno]cianamida

405

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(6-etil-4,6-dimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

406

N-(4-bromo-3-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

407

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(6,6-dimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

408

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,6,6-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

409

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[2-(5,5-dimetilmorfolin-2-il)etil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

410

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[2-(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)etil]oxi}quinazolin-4-amina

411

2-(2-{[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}etil)-5,5-dimetilmorfolina-4-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

412

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

413

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

414

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

415

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[2-(4,6,6-trimetilmorfolin-2-il)etil]oxi}quinazolin-4-amina

416

N-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

417

N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

418

N-(4-bromo-3,5-difluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

419

N-(3,4-dicloro-2-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

420

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[(2R,5S,6S)-5,6-dimetilmorfolin-2-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

421

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[(2R,5S,6S)-4,5,6-trimetilmorfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

422

N-(3,4-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-({[(2S,5S,6S)-4,5,6-trimetilmorfolin-2-il]metil}oxi)quinazolin-4-amina

423

N-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

424

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

425

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

426

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

427

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

428

N-(2,3-dicloro-4-metilfenil)-7-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

429

6-({[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-3,3,4-trimetilmorfoiin-2-ona

430

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

431

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

432

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

433

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

434

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

435

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(4,5,5-trimetilmorfolin-2-il)metil]oxi}quinazolin-4-amina

436

(6S)-6-({[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-4-metilpiperazin2-ona

437

(6S)-6-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-4-metilpiperazin-2-ona

438

(6S)-6-({[4-[(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,4dimetilpiperazin-2-ona

439

(6S)-6-({[4-[(3,4-dicloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]oxi}metil)-1,4-dimetilpiperazin-2ona

440

N-(4-bromo-3-clorofenil)-7-{[(3a'S,4R,6'S,6a'R)-2,2-dimetiltetrahidrospiro[1,3-dioxolano-4,3'-furo[3,2b]furan]-6'-il]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

441

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-5-C[(metiloxi)metil]-L-glucitol

442

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-0-(metilsulfonil)-Lglucitol

443

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-L-glucitol

444

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-S-metil-5-tio-Diditol

445

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-morfolin4-il-D-iditol

446

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-(4metilpiperazin-1-il)-D-iditol

447

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-pirrolidin1-il-D-iditol

448

2-O-acetil-1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-D-iditol

449

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-1-il]-D-iditol

450

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2(metilsulfonil)-D-iditol

451

2-amino-1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-Diditol

Tabla 4

Entrada

Nombre

452

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2(dimetilamino)-D-iditol

453

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2(dietilamino)-D-iditol

454

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-piperidin1-il-D-iditol

455

2-(acetilamino)-1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2desoxi-D-iditol

456

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-5-C(trifluorometil)-L-glucitol

457

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2[(metilsulfonil)amino]-D-iditol

458

N-(4-bromo-3-clorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-amina

459

N-(4-bromo-3-clorofenil)-6-(metiloxi)-7-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]quinazolin-4-amina

460

N-(4-bromo-3-clorofenil)-6-(metiloxi)-7-{[(3S,4R)-4-(metiloxi)tetrahidrofuran-3-il]oxi}quinazolin-4-amina

461

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-(6-(metiloxi)-4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}quinazolin7-il)-D-iditol

462

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6(metiloxi)quinazolin-7-il]-D-iditol

463

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-{[2,3-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

464

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-{[3,4-dicloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-D-iditol

465

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-C-(trifluorometil)-Dglucitol

466

(3,4-diclorofenil)[6-(metiloxi)-7-({[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,4-oxazepan-2-il]metil}oxi)quinazolin-4amina

467

N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta-[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

468

N-(4-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

469

N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta-[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

470

N-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

471

N-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

472

N-(4-bromo-2,3-diclorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclo-penta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

473

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

Tabla 4

Entrada

Nombre

474

N-(3,4-diclorofenil)-7-[(2-{[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}etil)oxi]-6(metiloxi)quinazolin-4-amina

475

N-(3,4-diclorofenil)-7-({2-[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]etil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

476

N-(3,4-diclorofenil)-7-({[(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina

477

N-(3,4-diclorofenil)-7-{[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]oxi}-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina

478

1,4:3,6-Dianhidro-5-O-[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-O-metil-D-glucitol

479

1,4:3,6-dianhidro-5-O-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-(metiloxi)quin-azolin-7-il}-2-desoxi-2-fluoro-Liditol

480

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-(metilsulfonil)-Dglucitol

481

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-D-glucitol

482

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-S-metil-5-tio-L-iditol

483

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-morfolin4-il-L-iditol

484

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-(4metilpiperazin-1-il)-L-iditol

485

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-pirrolidin1-il-L-iditol

486

2-O-acetil-1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-L-iditol

487

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-L-iditol

488

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2(metilsulfonil)-L-iditol

489

2-amino-1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-Liditol

490

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2(dimetilamino)-L-iditol

491

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2(dietilamino)-L-iditol

492

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2-piperidin1-il-L-iditol

493

2-(acetilamino)-1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2desoxi-L-iditol

494

1,4:3,6-dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-5-C(trifluorometil)-D-glucitol

495

1,4:3,6-dianhidro-5-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-desoxi-2[(metilsulfonil)amino]-L-iditol

496

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-(6-(metiloxi)-4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}quinazolin7-il)-L-iditol

Tabla 4

Entrada

Nombre

497

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-2-fluoro-5-O-[4-{[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6(metiloxi)quinazolin-7-il]-L-iditol

498

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-{[2,3-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-L-iditol

499

1,4:3,6-dianhidro-2-desoxi-5-O-[4-{[3,4-dicloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-fluoro-L-iditol

500

1,4:3,6-Dianhidro-5-O-[4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-2-O-metil-D-glucitol

501

1,4:3,6-Dianhidro-2-O-[4-[(4-bromo-3-clorofenil)amino]-6-(metiloxi)quinazolin-7-il]-5-O-metil-L-glucitol

Inhibidores de IGF-1R representativos

Los Compuestos de la Tabla 5a pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 5a.

Tabla 5a

Entrada

Estructura

1

2

3

4

Tabla 5a

Entrada

Estructura

5

6

7

Tabla 5a

Entrada

Estructura

8

9

10

11

12

13

Tabla 5a

Entrada

Estructura

14

15

16

17

18

19

Tabla 5a

Entrada

Estructura

20

21

22

23

24

25

Tabla 5a

Entrada

Estructura

26

27

28

29

30

31

32

Tabla 5a

Entrada

Estructura

33

34

35

36

37

38

39

Tabla 5a

Entrada

Estructura

40

41

42

43

44

45

46

47

Tabla 5a

Entrada

Estructura

48

49

50

51

52

53

54

Tabla 5a

Entrada

Estructura

55

56

57

58

59

60

61

Tabla 5a

Entrada

Estructura

62

63

64

65

66

67

68

Tabla 5a

Entrada

Estructura

69

70

71

72

73

74

75

76

Tabla 5a

Entrada

Estructura

77

78

79

80

81

82

Tabla 5a

Entrada

Estructura

83

84

85

86

87

88

89

Tabla 5a

Entrada

Estructura

90

91

92

93

94

95

96

Tabla 5a

Entrada

Estructura

97

98

99

100

101

102

103

Tabla 5a

Entrada

Estructura

104

105

106

107

108

109

110

Tabla 5a

Entrada

Estructura

111

112

113

114

115

116

117

Tabla 5a

Entrada

Estructura

118

119

120

121

122

123

124

Tabla 5a

Entrada

Estructura

125

126

127

128

129

130

Tabla 5a

Entrada

Estructura

131

132

133

134

135

136

137

Tabla 5a

Entrada

Estructura

138

139

140

141

142

143

144

Tabla 5a

Entrada

Estructura

145

146

147

148

149

150

151

Tabla 5a

Entrada

Estructura

152

153

154

155

156

157

158

159

Tabla 5a

Entrada

Estructura

160

161

162

163

164

165

166

Tabla 5a

Entrada

Estructura

167

168

169

170

171

172

173

Tabla 5a

Entrada

Estructura

174

175

176

177

178

179

Tabla 5a

Entrada

Estructura

180

181

182

183

184

185

Tabla 5a

Entrada

Estructura

186

187

188

189

190

191

Tabla 5a

Entrada

Estructura

192

193

194

195

196

197

Tabla 5a

Entrada

Estructura

198

199

200

201

202

203

Tabla 5a

Entrada

Estructura

204

205

206

207

208

209

Tabla 5a

Entrada

Estructura

210

211

212

213

214

215

216

Tabla 5a

Entrada

Estructura

217

218

219

220

221

222

Tabla 5a

Entrada

Estructura

223

224

225

226

227

228

Tabla 5a

Entrada

Estructura

229

230

231

232

233

234

Tabla 5a

Entrada

Estructura

235

236

237

238

239

240

Tabla 5a

Entrada

Estructura

241

242

243

244

245

246

Tabla 5a

Entrada

Estructura

247

248

249

250

251

252

Tabla 5a

Entrada

Estructura

253

254

255

256

257

258

Tabla 5a

Entrada

Estructura

259

260

261

262

263

264

Tabla 5a

Entrada

Estructura

265

266

267

268

269

Tabla 5a

Entrada

Estructura

270

271

272

273

274

Tabla 5a

Entrada

Estructura

275

276

277

278

279

Tabla 5a

Entrada

Estructura

280

281

282

283

284

285

286

Tabla 5a

Entrada

Estructura

287

288

289

290

291

292

293

Tabla 5a

Entrada

Estructura

294

295

296

297

298

299

Tabla 5a

Entrada

Estructura

300

301

302

303

304

Tabla 5a

Entrada

Estructura

305

306

307

308

309

310

Tabla 5a

Entrada

Estructura

311

312

313

314

315

316

Tabla 5a

Entrada

Estructura

317

318

319

320

321

322

Tabla 5a

Entrada

Estructura

323

324

325

326

327

328

Tabla 5a

Entrada

Estructura

329

330

331

332

333

334

Tabla 5a

Entrada

Estructura

335

336

337

338

339

Tabla 5a

Entrada

Estructura

340

341

342

343

Tabla 5a

Entrada

Estructura

344

345

346

347

348

Tabla 5a

Entrada

Estructura

349

350

351

352

353

Tabla 5a

Entrada

Estructura

354

355

356

357

358

Tabla 5a

Entrada

Estructura

495

496

497

498

499

500

501

Tabla 5a

Entrada

Estructura

502

503

504

505

506

507

508

Tabla 5a

Entrada

Estructura

509

510

511

512

513

514

515

516

Tabla 5a

Entrada

Estructura

517

518

519

520

521

522

Tabla 5a

Entrada

Estructura

523

524

525

526

527

528

Tabla 5a

Entrada

Estructura

529

530

531

532

533

534

Tabla 5a

Entrada

Estructura

535

536

537

538

539

540

541

Tabla 5a

Entrada

Estructura

542

543

544

545

546

547

548

549

Tabla 5a

Entrada

Estructura

550

551

552

553

554

555

556

557

Tabla 5a

Entrada

Estructura

558

559

560

561

562

563

564

Tabla 5a

Entrada

Estructura

565

566

567

568

Tabla 5a

Entrada

Estructura

569

570

571

572

Tabla 5b. Inhibidores de IGF1R representativos adicionales

Los Compuestos de la Tabla 5b pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 5b.

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

573

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazoi-3-il)-N6-[3(dietilamino)propil]-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5il]metil}pirimidin-2,4,6-triamina

574

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N6-(dietilamino)etil]N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}pirimidin-2,4,6triamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

575

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[5-(1metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1il]pirimidin-2,4-diamina

576

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-{[2(dimetilamino)etil]oxi}-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5il]metil}pirimidin-2,4-diamina

577

N4-[3-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-[(1-metilpirrolidin3-il)oxi-N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

578

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(1-metilpirrolidin-3il)oxi]pirimidin-2,4-diamina

579

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[3-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-[(1-metilpirrolidin-3il)oxi]pirimidin-2,4-diamina

580

N4-[2-(dietilamino)etil]-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5il]metil}-N6-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]pirimidin2,4,6-triamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

581

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[5-(1metiletil)-1H-pirazol-3-il]pirimidin-2,4-diamina

582

N4-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(1-metilpiperidin3-il)oxi]-N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

583

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[5-(1metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(1-metilpiperidin-3il)oxi]pirimidin-2,4-diamina

584

N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-2-{[(3fenilisoxazol-5-il)metil]oxi}pirimidin-4-amina

585

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-N2-[(4-fenil1H-imidazol-2-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

586

6-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[5-(1-metiletil)-1Hpirazol-3-il]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

587

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[5-(1metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(2-morfolin-4iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

588

N4-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(2-morfolin-4iletil)oxi]-N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

589

N4-[3-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-N2-[(3fenilisoxazol-5-il)metil]-6-[(2-piperidin-1iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

590

N4-[3-(dietilamino)propil]-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol5-il]metil}-N6-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]pirimidin2,4,6-triamina

591

N4-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(3S)-3metilpiperazin-1-il]-N2-[(3-fenilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

592

N4-[2-(dietilamino)etil]-N6-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol3-il]-N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4,6- triamina

593

N4-[5-(1-metiletil)-1H-pirazol-3-il]-6-[(1-metilpiperidin4-il)oxi]-N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

594

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(2-morfolin-4iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

595

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[3-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-[(2-piperidin-1iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

596

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-[3(dietilamino)propil]-N2-[(3-fenilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

597

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(2-piperidin-1iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

598

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(1-metilpiperidin-3il)oxi]pirimidin-2,4-diamina

599

N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[3-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-[(1-metilpiperidin-4il)oxi]pirimidin-2,4-diamina

600

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-N2-[(3metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

601

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-[(3-metilisoxazol5-il)metil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2,4-diamina

602

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-[(3-metilisoxazol5-il)metil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4diamina

603

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(1-metilpiperidin-4il)oxi]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

604

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-{[3-(4fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6-morfolin-4-ilpirimidin2,4-diamina

605

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-{[3-(4fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-2,4-diamina

606

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-{[3-(4fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(2-morfolin-4iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

607

N2-{[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[3-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2,4diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

608

N2-{[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[3-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-2,4-diamina

609

N2-{[3-(4-fluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-N4-[3-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-6-[(2-morfolin-4iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

610

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-N2-[(3piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

611

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin1-il)-N2-[(3-piridin-2-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

612

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-il-N2-[(3-piridin-2-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

613

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-piperazin-1-ilpirimidin2,4-diamina

614

6-(4-acetilpiperazin-1-il)-N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol3-il)-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}pirimidin2,4-diamina

615

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[4(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamina

616

4-{6-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-({[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}amino)pirimidin-4il}piperazin-1-carbaldehído

617

N4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-6-morfolin-4-il-N2-[(3fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

618

6-(4-metilpiperazin-1-il)-N4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

619

N4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-6-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

620

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-N -[(3piridin-4-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

621

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-3,4difluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6-metilpirimidin-2,4diamina

622

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(2,4difluorofenil)isoxazol-5-il]metil}-6-metilpirimidin-2,4diamina

623

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-N2-[(3pirazin-2-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

624

5-cloro-N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-morfolin4-il-N2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

625

5-cloro-N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-(4metilpiperazin-1-il)-N2-[(3-fenilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

626

N2-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-6-(4-metilpiperazin-1il)-N4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina

627

N2-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N4-(3-metil-1Hpirazol-5-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-2,4-diamina

628

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilperazin-1il)-N3-[(3-pirimidin-4-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

629

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-[(3-furan-3ilisoxazol-5-il)metil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin2,4-diamina

630

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N6-(8-metil-8azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-N2-[(3-metilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4,6-triamina

631

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-metil-2,5diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-N2-[(3-metilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

632

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(5-metil-2,5diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}pirimidin-2,4-diamina

633

N4-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol3-il)-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}pirimidin2,4,6-triamina

634

N4-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N6-(5-ciclopropil-1H-pirazol3-il)-N2-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4,6triamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

635

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-[(3- metilisoxazol-5-il)metil]-6-[(1R,4R)-5-(fenilmetil)-2,5diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]pirimidin-2,4-diamina

636

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(1R,4R)-5-(fenilmetil)2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]pirimidin-2,4-diamina

637

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-il-N2-[(3-pirimidin-4-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

638

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-{[2(dimetilamino)etil]oxi}-N2-[(3-pirimidin-4-ilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

639

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(5fluoropiridin-2-il)isoxazol-5-il]metil}-6-metilpirimidin2,4-diamina

640

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin1-il)-N2-{[3-(2-tienil)isoxazol-5-il]metil}pirimidin-2,4diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

641

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-{[2(dimetilamino)etil]oxi}-N2-[(3-piridin-2-ilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

642

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-(4-metilpiperazin1-il)-N2-[(3-pirimidin-5-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin2,4-diamina

643

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-morfolin-4-il-N2-[(3-pirimidin-5-ilisoxazol-5-il)metil]pirimidin-2,4diamina

644

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-{[2(dietilamino)etil]oxi}-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5il]metil}pirimidin-2,4-diamina

645

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-{[3-(1metiletil)isoxazol-5-il]metil}-6-[(2-pirrolidin-1iletil)oxi]pirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

646

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-{[2(dietilamino)etil]oxi}-N2-[(3-metilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

647

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-[(3-metilisoxazol5-il)metil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]pirimidin-2,4diamina

648

N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin1-il)-N2-{[3-(1,3-tiazol-2-il)isoxazol-5il]metil}pirimidin-2,4-diamina

649

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-[2(dimetilamino)etoxi]-N2-[(3-metilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

650

6-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-N2-[(3-metilisoxazol-5il)metil]-N4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2,4diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

651

6-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-N2-[(3-metilisoxazol-5il)metil]-N4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2,4diamina

652

N2-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-N4-(3- metil-1Hpirazol-5-il)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]pirimidin-2,4diamina

653

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-N2-[2-(3fenilisoxazol-5-il)etil]pirimidin-2,4-diamina

654

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-N2-[1-(3fenilisoxazol-5-il)etil]pirimidin-2,4-diamina

655

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-[(3-etilisoxazol5-il)metil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4diamina

656

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-[(3-etilisoxazol5-il)metil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2,4-diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

657

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-{[2(dimetilamino)etil]oxi}-N2-[(3-etilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

658

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-{[2(dietilamino)etil]oxi}-N2-[(3-etilisoxazol-5il)metil]pirimidin-2,4-diamina

659

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-N2-[(3- etilisoxazol5-il)metil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)oxi]pirimidin-2,4diamina

660

N2-{[3-(2-aminopirimidin-4-il)isoxazol-5-il]metil}-N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-2,4-diamina

661

N4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-6-(4-etilpiperazin-1il)-N2-{[3-(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}pirimidin-2,4diamina

Tabla 5b

Entrada

Estructura Nombre

662

2-(1-{6-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-({[3(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}amino)pirimidin-4il}piperidin-4-il)etanol

663

2-(4-{6-[(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-({[3(1-metiletil)isoxazol-5-il]metil}amino)pirimidin-4il}piperazin-1-il)etanol

Tabla 6. Inhibidores de Raf representativos

Los Compuestos de la Tabla 6 pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 6.

Tabla 6

Entrada

Nombre

1

6-(2-butil-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

2

6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

3

6-(1-hidroxi-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

4

6-(1-hidroxi-2-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

5

6-{2-[(4-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

6

6-(1-hidroxi-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

7

6-{2-[(3-bromofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

8

6-{2-[(4-bromofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

9

6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

10

6-{2-[(3,4-diclorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

11

6-{1-hidroxi-2-[(4-metilfenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

12

6-{2-[(4-clorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

13

6-[1-hidroxi-2-(1-metiletil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Tabla 6

Entrada

Nombre

14

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

15

6-{2-[(3,4-dimetilfenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

16

6-(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-ona

17

6-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]metil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona

18

6-[2-(3-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

19

6-[2-(4-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

20

6-[2-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

21

6-[1-hidroxi-2-(4-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

22

3-(2-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)-3-(metiloxi)-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-ona

23

3-(2-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)-2-(1-metiletil)-3-(metiloxi)-2,3-dihidro-1Hisoindol-1-ona

24

3-(2-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)-3-hidroxi-2-fenil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

25

3-(2-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol1-ona

26

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

27

3-(1H-benzoimidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

28

5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-N-metil-1H-benzoimidazol-2-carboxamida

29

3-hidroxi-3-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

30

7-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona

31

2-[2-(3-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona

32

4-{[1-hidroxi-3-oxo-1-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il]metil}piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

33

6-(1-hidroxi-2-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

34

6-{2-[(3-clorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

35

6-{2-[(2-clorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

36

6-{2-[(3-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

37

6-{2-[(2-bromofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

38

6-{2-[(2-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

39

6-[2-(3-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

40

6-[1-hidroxi-2-(3-yodofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

41

6-[2-(3-bromofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

42

6-[1-hidroxi-2-(3-nitrofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Tabla 6

Entrada

Nombre

43

6-{1-hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

44

6-[1-hidroxi-2-(3-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

45

3-hidroxi-3-(1H-indol-5-il)-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

46

[6-(1-hidroxi-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

47

6-[2-(2-aminofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

48

6-{[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

49

6-{[2-(1H-benzoimidazol-2-il)fenil]carbonil}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

50

6-(1-hidroxi-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona

51

6-{2-[(5-bromo-2-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)ona

52

6-{1-hidroxi-2-[(3-nitrofenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

53

6-(1-hidroxi-3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona

54

6-(2-{[2,3-bis(metiloxi)fenil]metil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona

55

6-{1-hidroxi-2-[(3-yodofenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

56

6-[1-hidroxi-3-oxo-2-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-ona

57

6-(1-hidroxi-2-{[2-(metiltio)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

58

6-[2-(3,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

59

6-{1-hidroxi-2-[3-(1-metiletil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

60

6-(1-hidroxi-3-oxo-2-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

61

6-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

62

3-[1-hidroxi-3-oxo-1-(3-0X0-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il]bencenosulfonamida

63

6-{2-[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

64

6-{2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-ona

65

3-hidroxi-3-(1H-indol-6-il)-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

66

6-[2-(3-fluoro-5-yodofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

67

6-[2-(3-aminofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

68

6-[2-(3,5-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

69

6-{1-hidroxi-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

70

3-[1-hidroxi-3-oxo-1-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]benzoato de etilo

71

3-[1-hidroxi-3-oxo-1-(3-0X0-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]benzonitrilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

72

6-[2-(2-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

73

6-[2-(3-amino-5-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

74

6-[2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

75

6-[2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

76

6-[2-(3-etilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

77

6-[2-(3-etinilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

78

6-[1-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

79

6-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(feniloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

80

6-(1-hidroxi-3-oxo-2-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

81

3-[1-hidroxi-3-oxo-1-(3-0X0-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]benzamida

82

6-{1-hidroxi-2-[3-(hidroximetil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

83

6-[2-(2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

84

3-hidroxi-3-[2-(metilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

85

6-(2-bifenil-3-il-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

86

6-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)ona

87

6-[2-(3,5-diclorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

88

6-(1-hidroxi-3-oxo-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

89

6-[2-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-ona

90

6-[1-hidroxi-2-(2-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

91

N-metil-2-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)carbonil]-N-fenilbenzamida

92

{5-[1-(etiloxi)-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

93

2-[(2-{[(metiloxi)carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)carbonil]benzoato de fenilmetilo

94

3-hidroxi-3-(1H-indazol-5-il)-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

95

3-hidroxi-3-(1H-indazol-6-il)-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

96

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de etilo

97

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2metilpropilo

98

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(2-tienilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

99

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

100

3-[2-amino-1-(1,1-dimetiletil)-1H-benzoimidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

101

3-(2-amino-1H-benzoimidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

102

[5-(1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

103

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 3(metiloxi)butilo

104

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1R)-1-feniletil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

105

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1S)-1-feniletil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

106

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2(metiloxi)etilo

107

{6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

108

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de prop-2in-1-ilo

109

5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de but-2in-1-ilo

110

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 1metiletilo

111

{5-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

112

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

113

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

114

(6-{2-[(3-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

115

{5-[1-hidroxi-2-(3-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

116

[5-(1-hidroxi-2-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de de metilo

117

[5-(1-hidroxi-2-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

118

[5-(1-hidroxi-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

119

(6-{2-[(4-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

120

(6-{2-[(3-bromofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

121

(5-{1-hidroxi-2-[(3-yodofenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

122

(5-{2-[(3-clorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

123

(5-{2-[(2-fluorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

124

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

125

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de fenilmetilo

126

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2fluoroetilo

127

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de propilo

128

(5-{1-hidroxi-2-[4-(metiloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

129

(5-{2-[(2-clorofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

130

(5-{2-[(2-bromofenil)metil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

131

(5-{1-hidroxi-2-[(3-metilfenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

132

(5-{1-hidroxi-2-[(4-metilfenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

133

(5-{1-hidroxi-2-[(2-metilfenil)metil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

134

{5-[2-(3-bromofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

135

{5-[2-(3-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

136

{5-[2-(3-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

137

(5-{1-hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

138

{5-[2-(4-bromofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

139

{5-[2-(4-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

140

{5-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

141

{5-[2-(3,5-dimetilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

142

{5-[2-(2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

143

{5-[2-(2-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

144

{5-[1-hidroxi-2-(2-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

145

(5-{1-hidroxi-2-[2-(metiloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

146

{5-[1-hidroxi-2-(4-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

147

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

148

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1R)-1-feniletil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de but-2-in-1-ilo

149

N-etil-N'-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}urea

150

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1R)-1-feniletil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de fenilmetilo

151

{6-[2-(3-amino-5-clorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

152

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de piperidin-4-ilmetilo

153

{5-[2-(ciclopropilmetil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

154

{5-[2-(2,2-dimetilpropil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

155

{5-[2-(3,5-diclorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

156

{5-[2-(3,5-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

157

N-etil-N-(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1R)-1-feniletil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)urea

158

N'-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-N,N-dimetilurea

159

{5-[2-(3-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}fenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

160

{6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 3-(4metilpiperazin-1-il)propilo

161

{5-[2-(ciclohexilmetil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

162

{5-[1-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

163

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

164

{5-[2-(3,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

165

(5-{2-[1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

166

(5-{2-[1-(3-fluorofenil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

167

[5-(2-ciclohexil-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

168

{5-[2-(2,5-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

169

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-N'-(fenilmetil)urea

170

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de piperidin-4-ilo

171

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-N'-metilurea

172

(5-{2-[1-(2-fluorofenil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

173

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[1-(2-tienil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

174

(5-{2-[1-(3-clorofenil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

175

(5-{1-hidroxi-2-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

176

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}propanamida

177

{5-[2-(3,4-diclorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

178

{5-[2-(3-etilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

179

{5-[2-(3-etinilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

180

{5-[2-(4-cloro-3-metilfenil)1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

181

[5-(1-hidroxi-3-oxo-2-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

182

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1R)-1-fenilpropil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

183

[5-(1-hidroxi-3-oxo-2-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

184

{5-[2-(2,3-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

185

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de ciclohexilo

186

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de tetrahidrofuran-2-ilmetilo

187

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de ciclopropilmetilo

188

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}morfolina-4carboxamida

189

{5-[2-(ciclopentilmetil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

190

{5-[2-(2,3-dimetilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

191

{5-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

192

(2S)-ciclohexil[1-hidroxi-1-(2-{[(metiloxi)carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)-3-oxo-1,3-dihidro-2Hisoindol-2-il]etanoato de metilo

193

{5-[2-(2,6-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

194

{5-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

195

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de but-3en-1-ilo

196

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato2,2,2trifluoroetilo

197

{5-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

198

(5-{2-[1-(5-cloro-2-metilfenil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

199

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(1S)-1-fenilpropil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

200

(5-{2-[1-(3-cloro-2-metilfenil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1Hbenzoimidazol-2il)carbamato de metilo

201

(5-{1-hidroxi-2-[1-(5-metil-2-tienil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

202

(5-{2-[1-(5-cloro-2-tienil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

203

{5-[1-hidroxi-2-(3-yodofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

204

(5-{1-hidroxi-2-[3-(1-metiletil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

205

{5-[2-(furan-2-ilmetil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

206

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(3-tienilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

207

{5-[2-(ciclobutilmetil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

208

3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol2-il}-2-(trifluorometil)propanamida

209

(5-{1-hidroxi-2-[1-(4-metil-2-tienil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

210

(5-{2-[1-(4-bromo-2-tienil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

211

{5-[1-hidroxi-2-(3-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

212

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

213

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}piperidin-1carboxamida

214

{5-[2-(3-bromo-4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

215

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2,3dihidroxipropilo

216

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

217

(5-{2-[3-(aminocarbonilo)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

218

4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol2-il}-3-(trifluorometil)butanamida

219

(5-{1-hidroxi-2-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

220

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(feniloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

221

[5-(1-hidroxi-3-oxo-2-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

222

[5-(2-bifenil-3-il-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

223

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2,2dimetil-3-[(fenilmetil)oxi]propilo

224

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

225

{5-[2-(3-cianofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

226

{5-[2-(3-etinil-4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

227

{5-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

228

{6-[2-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

229

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de [(4S)2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo

230

{5-[2-(5-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

231

(5-{2-[3-(acetilamino)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

232

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(fenilmetil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

233

(5-{2-[1-(4-cloro-2-tienil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

234

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(fenilcarbonilo)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

235

[5-(2-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

236

(5-{2-[3-(aminosulfonil)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

237

{5-[2-(3-acetilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

238

{5-[2-(3-etil-4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

239

{5-[2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

240

N-{6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2metilpropanamida

241

(5-{2-[1-(3-cloro-2-tienil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

242

[5-(1-hidroxi-3-oxo-2-piridin-3-il-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

243

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(fenilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

244

{5-[2-(5-bromo-2,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

245

{5-[2-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

246

{5-[2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

247

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2,2dimetil-3-(metiloxi)propilo

248

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 3hidroxi-2,2-dimetilpropilo

249

(5-{2-[1-(5-bromo-2-tienil)etil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

250

{5-[2-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

251

{5-[2-(3-bromo-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

252

{5-[2-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

253

N-{6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}pent-4-inamida

254

(6-{1-metil-3-oxo-2-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

255

[5-(1-hidroxi-3-oxo-2-{3-[(1,1,2,2-tetrafluoroetil)oxi]fenil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

256

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(3-piperidin-4-ilfenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

257

{5-[2-(3-etenilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

258

(5-{2-[3-(dimetilamino)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

259

2,2-difluoro-N-{6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il} ciclopropanocarboxamida

260

N-etil-N'-{6-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}urea

261

{5-[2-(3-aminofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

262

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-4[(fenilmetil)oxi]butanamida

263

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-4-piperidin-1ilbutanamida

264

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-4-(4metilpiperazin-1-il)butanamida

265

N-{6-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}butanamida

266

{6-[2-(3-bromofenil)-5,6-dicloro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

267

[5-(1-hidroxi-2-{3-[metil(fenil)amino]fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

268

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

269

{5-[(2-{[(fenilamino)carbonil]amino}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

270

(5-{[2-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)fenil]carbonil}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

271

[5-({2-[(2-fenilhidrazino)carbonil]fenil}carbonilo)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

272

{5-[(2-{[(feniloxi)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}-carbamato de metilo

273

{5-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de but2-in-1-ilo

274

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-3-piperidin-1ilpropanamida

275

N-{6-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}propanamida

276

N-(4-fluorofenil)-2-{[2-(pent-4-inoilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]carbonil}benzamida

277

4-(dietilamino)-N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}butanamida

278

N-{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-4-pirrolidin-1ilbutanamida

279

{6-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 3piperidin-1-ilpropilo

280

{6-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 3(4-metilpiperazin-1-il)propilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

281

{5-[2-(3-bromofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

282

{5-[2-(3-etinil-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

283

{5-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2piperidin-1-iletilo

284

{5-[2-(3-cloro-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

285

{5-[2-(5-cloro-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

286

N-{6-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2,2-dimetil-3piperidin-1-ilpropanamida

287

N-{5-[2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-4-piperidin-1ilbutanamida

288

N-{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-4piperidin-1-ilbutanamida

289

[6-({2-[(fenilcarbonilo)amino]fenil}carbonilo)-1H-benzoimidazol-2-il]carbamato de metilo

290

{5-[1-hidroxi-2-(3-morfolin-4-ilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

291

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-(dimetilamino)etilo

292

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-(dietilamino)etilo

293

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-piperidin-1-iletilo

294

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 3-piperidin-1-ilpropilo

295

{6-[2-(3-bromofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-piperidin-1iletilo

296

{6-[2-(3-bromofenil)-4,7-difluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

297

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-[metil(fenilmetil)amino]etilo

298

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

299

{5-[2-(5-cloro-2,3-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

300

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(pirrolidin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

301

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(pirrolidin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

302

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de (1-metilpiperidin-2-il)metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

303

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de [(2S)-1-metil pirrolidin-2-il]metilo

304

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de octahidro-2H-quinolizin-1-ilmetilo

305

{5-[2-(5-bromo-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

306

5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1,3-dihidro-2H-benzoimidazol-2ona

307

{5-[2-(3-bromo-2,5-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

308

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-morfolin-4-iletilo

309

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de (1-metilpiperidin-3-il)metilo

310

(5-{2-[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

311

[5-(2-{3-[ciclohexil(metil)amino]fenil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

312

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilmetilo

313

{6-[1-(3-bromofenil)-5-oxopirrolidin-2-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

314

{5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de (1metilpiperidin-4-il)metilo

315

4-({[({5-[1-hidroxi-3-oxo-2-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}amino)carbonil]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

316

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de (1-metilpiperidin-4-il)metilo

317

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo

318

({6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}amino)(oxo)acetato de metilo

319

N-(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[3-(feniloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-4-piperidin1-ilbutanamida

320

{6-[2-(3-bromofenil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

321

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 4-(dietilamino)but-2-in-1-ilo

322

{5-[2-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

323

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo

324

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

325

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2,2,3,3-tetrafluorociclobutilo

326

1-acetil-N-{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}piperidin-4-carboxamida

327

N-{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}ciclobutanocarboxamida

328

[5-(2-{3-[etil(fenil)amino]fenil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-1H-benzoimidazol-2il]carbamato de metilo

329

N-{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2,2difluorociclopropanocarboxamida

330

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de ciclobutilo

331

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2,2-difluoroetilo

332

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-[2-(piridin-2-ilamino)-1benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H- isoindol-1ona

333

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 1-metiletilo

334

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de ciclopropilmetilo

335

N-{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il} ciclopropanocarboxamida

336

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-(metiloxi)etilo

337

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de tetrahidrofuran-2-ilmetilo

338

N-{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-2-(2tienil)acetamida

339

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,7-difluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

340

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de etilo

341

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2-fluoroetilo

342

(5-{1-hidroxi-3-oxo-2-[2-(feniloxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de 2-fluoroetilo

343

N-{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-N,Ndietilpentanodiamida

344

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de ciclobutilmetilo

345

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

346

(5-{2-[3-(1,1-dimetiletil)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

347

{6-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

348

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-[2-(fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

349

{6-[4,7-dicloro-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

350

2-[(2-{[(etiloxi)carbonil]amino}-1,3-benzoxazol-5-il)carbonil]benzoato de fenilmetilo

351

{5-[2-(5-cloro-3-etinil-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

352

{5-[2-(5-etinil-2,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

353

{5-[2-(3-etinil-2,4-difluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

354

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

355

{5-[2-(3-etinil-2-fluorofenil)-4,7-difluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

356

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-[2-(1,3-tiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

357

{5-[2-(3-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1,3-benzoxazol-2-il}carbamato de etilo

358

{5-[2-(5-cloro-3-yodo-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

359

{5-[2-(3-etil-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

360

{5-[2-(5-etinil-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

361

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-[2-(pirazin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H- isoindol1-ona

362

{5-[2-(2-fluoro-3-yodofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

363

{6-[2-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

364

2-(3-etinil-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

365

{5-[2-(2,5-dimetilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

366

{5-[2-(3-etenil-2-fluorofenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

367

(6-{2-[2-fluoro-3-(metiloxi)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

Tabla 6

Entrada

Nombre

368

(5-{1-hidroxi-2-[2-metil-5-(metiloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

369

{5-[2-(3-etinil-2-fluorofenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

370

{5-[2-(2-fluoro-3-prop-1-in-1-ilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

371

{5-[2-(5-cloro-2-metilfenil)-7-fluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

372

{5-[2-(3-etinil-2-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

373

3-hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]-2,3-dihidro-1H- isoindol-1ona

374

3-hidroxi-2-(3-metilphelil)-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

375

2-(5-cloro-2-metilfenil)-3-hidroxi-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]-2,3-dihidro-1H- isoindol1-ona

376

{6-[2-(5-cloro-2-metilfenil)4,7-difluoro-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2il}carbamato de metilo

377

{5-[2-(3-etinil-2-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

378

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-{2-[(6-cloropiridazin-3-il)amino]-1H-benzoimidazol-5-il}-3-hidroxi-2,3- dihidro1H-isoindol-1-ona

379

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-4,7-difluoro-3-hidroxi-3-[2-(pirimidin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3- dihidro-1H-isoindol-1-ona

380

{5-[2-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

381

(5-{2-[2-fluoro-5-(metiloxi)fenil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

382

(5-{1-hidroxi-2-[5-metil-2-(metiloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-1H-benzoimidazol-2il)carbamato de metilo

383

{5-[2-(3-etinil-5-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

384

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-{2-[(5-cloropirimidin-2-il)amino]-1H-benzoimidazol-5-il}-3-hidroxi-2,3- dihidro1H-isoindol-1-ona

385

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-{2-[(4-metilpirimidin-2-il)amino]-1H-benzoimidazol-5-il}-2,3- dihidro1H-isoindol-1-ona

386

3-(2-{[4,6-bis(metiloxi)pirimidin-2-il]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)-2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-1H-isoindol-1-ona

387

2-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(2-{[4-metil-6-(metiloxi)pirimidin-2-il]amino}-1H-benzoimidazol-5-il)2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

388

3-hidroxi-2-(3-metilfenil)-3-[2-(pirazin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona

389

2-(5-cloro-2-metilfenil)-3-hidroxi-3-[2-(pirazin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]-2,3-dihidro-1H- isoindol1-ona

Tabla 6

Entrada

Nombre

390

{6-[2-(2-fluoro-3-metilfenil)-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

391

3-hidroxi-2-[3-(metiloxi)fenil]-3-[2-(pirazin-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-2,3-dihidro-1H- isoindol-1ona

392

{6-[(2-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

393

{6-[(2-{[(3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

394

{6-[(2-{[(3-bromofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

395

{6-[(2-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

396

{6-[(2-{[(3-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

397

(6-{[2-({[3-(metiloxi)fenil]amino}calrbonil)fenil]carbonil}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

398

(6-{[2-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)fenil]carbonil}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

399

{6-[(2-{[(3-etilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

400

{6-[(2-{[(3-etinilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

401

{6-[(2-{[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

402

{6-[(2-{[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

403

{6-[(2-{[(3-yodofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

404

(6-{[2-({[3-(1-metiletil)fenil]amino}carbonilo)fenil]carbonil}-1H-benzoimidazol-2-il)carbamato de metilo

405

{6-[(2-{[(3-tienilmetil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

406

{6-[(2-{[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

407

{6-[(2-{[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

408

{6-[(2-{[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

409

{6-[(2-{[(5-bromo-2-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

410

{6-[(2-{[(5-bromo-2,4-difluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

411

{6-[(2-{[(5-cloro-2,4-difluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

412

{6-[(2-{[(3-bromo-2-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

413

{6-[(2-{[(3-etenilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

414

{6-[(2-{[(3-etinil-2-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

415

{6-[(2-{[(5-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

416

{6-[(2-{[(5-bromo-2-metilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

417

{6-[(2-{[(2-fluoro-3-yodofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

418

{6-[(2-{[(3-etenil-2-fluorofenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

419

{6-[(2-{[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}fenil)carbonil]-1H-benzoimidazol-2-il}carbamato de metilo

Tabla 7. Inhibidores de EGFR y/o VEGFR representativos

Los Compuestos de la Tabla 7 pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 7.

Tabla 7

Entrada

Nombre

1

(3Z)-3-[[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il](fenil)metilideno]-5-{[1-(fenilmetil)pirrolidin-3-il]amino}-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

2

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-3-il)amino]-3-[[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il](fenil)metilideno]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

3

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il](fenil)metilideno]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

4

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[1H-imidazol-2-il(fenil)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

5

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-{[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il][4-(metiloxi)fenil]metilideno}1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

6

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il](4-metilfenil)metilideno]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

7

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(4-nitrofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

8

(3Z)-3-{1H-benzoimidazol-2-il[4-(metiloxi)fenil]metilideno}-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

9

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

10

(3Z)-3-[[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il](fenil)metilideno]-5-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

11

(3Z)-3-[(4-aminofenil)(1H-benzoimidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

12

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(4-metilfenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

13

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[1H-imidazol-2-il(4-metilfenil)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

14

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-3-[[5-(metiloxi)-1H-benzoimidazol-2-il](fenil)metilideno]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

15

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-{1H-imidazol-2-il[4-(metiloxi)fenil]metilideno}-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

16

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(4-fluorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

17

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3,5-difluorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

18

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-fluorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

19

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-nitrofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

20

3-((Z)-1H-benzoimidazol-2-il{5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3ilideno}metil)benzonitrilo

Tabla 7

Entrada

Nombre

21

(3Z)-3-[(3-aminofenil)(1H-benzoimidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

22

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

23

3-((Z)-1H-benzoimidazol-2-il{5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3ilideno}metil)bencenocarboximidamida

24

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

25

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

26

(3Z)-3-{1H-benzoimidazol-2-il[3-(metiloxi)fenil]metilideno}-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

27

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-clorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

28

2-(242-[(Z)-{5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-ilideno}(fenil)metil]-1H- imidazol4-il}etil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona

29

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-({1-[2-(dimetilamino)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

30

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

31

(3Z)-5-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ilamino)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

32

(3Z)-3-{1H-benzoimidazol-2-il[3-(metiloxi)fenil]metilideno}-5-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

33

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3,5-difluorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

34

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-{[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]oxi}-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

35

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-clorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

36

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3,5-difluorofenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}oxi)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

37

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-clorofenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}oxi)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

38

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-clorofenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

39

(3Z)-3-{1H-benzoimidazol-2-il[3-(metiloxi)fenil]metilideno}-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

40

(3Z)-3-[(3-clorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

41

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

42

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3,5-difluorofenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

Tabla 7

Entrada

Nombre

43

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-clorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)(metil)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

44

(3Z)-3-[(3-clorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

45

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(4-clorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

46

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-fluorofenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

47

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(4-fluorofenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

48

(3Z)-3-[(3-clorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

49

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)aminol]-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

50

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(3-fluoro-4-metilfenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

51

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(3-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

52

(3Z)-3-[1H-benzoimidazol-2-il(4-fluoro-3-metilfenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

53

(3Z)-3-[(3-cloro-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

54

(3Z)-3-[(3,4-difluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

55

(3Z)-3-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)(fenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

56

(3Z)-3-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)(3,5-difluorofenil)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

57

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(3-fluoro-4-metilfenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

58

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

59

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[1H-imidazol-2-il(4-propilfenil)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

60

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-{1H-imidazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

61

(3E)-3-[(3,5-difluorofenil)(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

62

(3Z)-3-[(3,5-difluorofenil)(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

63

(3Z)-3-[(3-fluoro-4-metilfenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

64

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(4-metil-1H-imidazol-2-il)(4-metilfenil)metilideno]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

Tabla 7

Entrada

Nombre

65

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil](1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

66

(3Z)-3-[(4-clorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

67

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(3-fluoro-4-metilfenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

68

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-{1H-imidazol-2-il[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metilideno}-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

69

(3Z)-3-[1H-imidazol-2-il(4-metilfenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

70

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

71

(3Z)-3-{1H-imidazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

72

(3Z)-3-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)(fenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

73

(3Z)-3-[(3,5-difluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

74

(3Z)-3-[(3,5-difluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

75

(3Z)-3-[(3,5-difluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

76

(3Z)-3-[(3,5-difluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

77

(3Z)-3-[(4-metil-1H-imidazol-2-il)(4-metilfenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

78

(3Z)-3-[(4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-1-ona

79

(3Z)-3-[(3,4-difluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

80

(3Z)-3-[(3-cloro-4-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

81

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

82

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-{[1-(2-piperidin-1-iletil)piperidin-4-il]amino}-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

83

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-{[1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]amino}-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

84

(3Z)-5-({1-[2-(dietilamino)etil]piperidin-4-il}amino)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

85

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-{[1-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-4-il]amino}-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

86

(3Z)-3-[1H-imidazol-2-il(4-metilfenil)metilideno]-5-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

Tabla 7

Entrada

Nombre

87

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-1,2,4-triazol-5-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

88

2-{(Z)-(3-fluorofenil)[5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3ilideno]metil}-4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo

89

(3Z)-3-[1H-imidazol-2-il(fenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

90

(3Z)-3-{1H-imidazol-2-il[4-(metiloxi)fenil]metilideno}-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

91

(3Z)-3-[(4-clorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

92

(3Z)-3-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil](1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4il}amino)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

93

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

94

(3Z)-3-[1H-imidazol-2-il(4-propilfenil)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

95

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(3-fluorofenil)(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

96

(3Z)-3-[(3-fluorofenil)(4-fenil-1H-imidazol-2-il)metilidenol-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4-il}amino)-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

97

(3Z)-3-[(3-fluoro-4-metilfenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4il}amino)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

98

(3Z)-3-{1H-imidazol-2-il[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metilideno}-5-({1-[2-(metiloxi)etil]piperidin-4il}amino)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

99

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(3-fluorofenil)(1H-1,2,4-triazol-5-il)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

100

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil](1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

101

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-{(4-metil-1H-imidazol-2-il)[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

102

(3Z)-3-[(4-clorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

103

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil](4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

104

(3Z)-3-[(3,4-difluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

105

(3Z)-3-[(3-cloro-4-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

106

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(4-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

107

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[(2-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-1,3-dihidro-2H-indol-2ona

Tabla 7

Entrada

Nombre

108

(3Z)-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil](4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

109

(3Z)-3-[(2,3-difluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

110

(3Z)-3-[(2,3-difluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

111

(3Z)-3-[(2,4-difluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

112

(3Z)-3-[(2,4-difluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2H-indol2-ona

113

(3Z)-3-[(2-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

114

(3Z)-3-[(3-trifluorometilfenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona

115

(3Z)-3-[(3-trifluorometilfenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

116

(3Z)-3-[(2,4-dicloro-5-fluorofenil)(1H-imidazol-2-il)metilideno]5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3-dihidro2H-indol-2-ona

117

(3Z)-3-[(2,4-dicloro-5-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

118

(3Z)-3-[(4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)metilideno]-5-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-1,3dihidro-2H-indol-2-ona

Tabla 8. Inhibidores de c-KIT

Los Compuestos de la Tabla 8 pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 8.

Tabla 8

Entrada

Nombre

1

N-[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

2

N-fenil-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

3

N-(2-metilfenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

4

N-(2-clorofenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

5

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

6

2-[({[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

7

N-(3-cloro-2-metilfenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

8

N-(3-fluorofenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

9

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]oxi}acetamida

10

N-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

11

N-(4-bromo-3-metilfenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

Tabla 8

Entrada

Nombre

12

N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

13

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

14

N-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

15

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

16

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}propanamida

17

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

18

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[2-metil-5-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

19

N-(4-clorofenil)-N-metil-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

20

N-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

21

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)fenil]oxi}acetamida

22

(2E)-N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]prop-2-enamida

23

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

24

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]oxi}acetamida

25

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[2,4-dicloro-5-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

26

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]tio}acetamida

27

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]glicinamida

28

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

29

1-{3-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-2-oxoetil)oxi]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo

30

{4-[({[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetil)amino]fenil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

31

{4-[({[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetil)amino]fenil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

32

N-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]fenil}-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

33

N-{4-[(1-etilpiperidin-3-il)amino]fenil}-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

34

N-(4-aminofenil)-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

35

N-{4-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]fenil}-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

36

N-{4-[(1-etilpiperidin-3-il)amino]fenil}-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

37

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(3-piridin-4-ilfenil)oxi]acetamida

38

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-metil-N-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]glicinamida

39

N-1,3-benzotiazol-2-il-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

40

N-quinolin-8-il-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

41

N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

42

N-isoquinolin-5-il-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

43

N-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

44

N-[5-metil-2-(metiloxi)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

Tabla 8

Entrada

Nombre

45

N-[2,5-bis(metiloxi)fenil]-2-{(3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

46

N-(6-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

47

3-[({[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetil)amino]benzoato de metilo

48

5-cloro-2-[({[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetil)amino]benzamida

49

N-[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

50

N-[2-(feniloxi)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

51

N-[3-(aminosulfonil)fenil]-2-([3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

52

N-[2-(metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

53

N-(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino)fenil)-2-([3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

54

N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

55

N-1,3-benzotiazol-2-il-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

56

N-quinolin-8-il-2-([4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

57

2-{3-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-2-oxoetil)oxi]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1dimetiletilo

58

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-pirrol-2-il)fenil]oxi}acetamida

59

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(3-pirimidin-5-ilfenil)oxi]acetamida

60

N-[4-cloro-3-{trifluorometil)fenil]-2-{[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)oxi}acetamida

61

4-cloro-N-(2-{(3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}etil)-3-(trifluorometil)anilina

62

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-(2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)pheny]oxi}etil)formamida

63

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(3-piridin-3-ilfenil)oxi]acetamida

64

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-[(3-furan-3-ilfenil)oxi]acetamida

65

(2E)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]prop-2-enamida

66

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]propanamida

67

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[6-(1H-tetrazol-1-il)pirimidin-4-il]oxi}acetamida

68

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]oxi}acetamida

69

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(3-quinolin-7-ilfenil)oxi]acetamida

70

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(3-furan-2-ilfenil)oxi]acetamida

71

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]hidrazinacarboxamida

72

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(3-dibenzo[b,d]furan-4-ilfenil)oxi]acetamida

73

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4-pirimidin-5-ilfenil)oxi]acetamida

74

N-metil-N-[4-(metiloxi)fenil]-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

75

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metil}urea

76

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-metil-2-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

77

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]glicinamida

Tabla 8

Entrada

Nombre

78

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-(piridin-2-ilamino)fenil]oxi}acetamida

79

N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]hidrazinacarboxamida

80

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4-piridin-3-ilfenil)oxi]acetamida

81

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(3-pirimidin-5-ilfenil)metil]urea

82

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(4-pirimidin-5-ilfenil)metil]urea

83

N-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-N'-[(4-piridin-3-ilfenil)metil]urea

84

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

85

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4-pirimidin-5-ilfenil)oxi]acetamida

86

N-2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenill]glicinamida

87

2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]oxi}-N-[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acetamida

88

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[3-metil-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

89

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

90

N-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-2-{[3-fluoro-4-(1H-tetreol-1-il)fenil]oxi}acetamida

91

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[2-fluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

92

N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)-3-(1H-tetrazol-1-il)bencenosulfonamida

93

N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonilo)-N-metil-3-(1H-tetrazol-1-il)bencenosulfonamida

94

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4-piridin-3-ilfenil)oxi]acetamida

95

2-({4-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]fenil}oxi)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]acetamida

96

2-({4-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]fenil}oxi)-N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]acetamida

97

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4-piridin-4-ilfenil)oxi]acetamida

98

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-[3-(metiloxi)-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]glicinamida

99

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-[4-(metiloxi)-3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]glicinamida

100

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]glicinamida

101

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-pirimidin-5-ilfenil)hidrazinacarboxamida

102

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metil)urea

103

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-pirimidin-5-ilfenil)hidrazinacarboxamida

104

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(3-piridin-3-ilfenil)metil]urea

105

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-metil-2-{[3-(1H4etrazol-1-il)fenil]oxil}propanamida

106

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-([4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)oxi}propanamida

107

N-({4-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]fenil}metil)-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

108

N-/4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-({3-(2-(metiloxi)pirimidin-5-il]fenil}metil)urea

109

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({3-[6-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}metil)urea

110

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({4-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]fenil)metil)urea

Tabla 8

Entrada

Nombre

111

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({4-[6-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}metil)urea

112

2-{4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]armino)-2-oxoetil)oxi]fenil)-1H-indolo-1-carboxilato de 1,1dimetiletilo

113

N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)-4-(1H-tetrazol-1-il)bencenosulfonamida

114

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]glicinamida

115

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[2,6-difluoro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

116

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (3-piridin-3-ilfenil)metilo

117

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (3-pirimidin-5-ilfenil)metilo

118

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (3-piridin-4-ilfenil)metilo

119

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]hidrazinacarboxamida

120

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridin-3-ilfenil)hidrazinacarboxamida

121

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (4-piridin-3-ilfenil)metilo

122

[4-cloro-3-(trifluommetil)fenil]carbamato de (4-piridin-4-ilfenil)metilo

123

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (4-pirimidin-5-ilfenil)metilo

124

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(4-piridin-4-ilfenil)metil]urea

125

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(3-piridin-3-ilfenil)hidrazinacarboxamida

126

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(3-pirimidin-5-ilfenil)hidrazinacarboxamida

127

N-[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]-N'-[(4-pirimidin-5-ilfenil)metil]urea

128

N-[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]-N'-[(4-piridin-3-ilfenil)metil]urea

129

[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]carbamato de (4-pirimidin-5-ilfenil)metilo

130

(5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]carbamato de (4-piridin-3-ilfenil)metilo

131

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de 1-(4-piridin-3-ilfenil)etilo

132

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de 1-(4-pirimidin-5-ilfenil)etilo

133

N-[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]-N'-[(3-piridin-3-ilfenil)metil]urea

134

N-[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]-N'-[(3-pirimidin-5-ilfenil)metil]urea

135

[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]carbamato de (3-piridin-3-ilfenil)metilo

136

[5-cloro-2,4-bis(metiloxi)fenil]carbamato de (3-pirimidin-5-ilfenil)metilo

137

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-metil-2-(3-pirimidin-5-ilfenil)hidrazinacarboxamida

138

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(4-piridin-3-ilfenil)metil]urea

139

N-([3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

140

N-{[4-(6-aminopiridin-3-il)fenil]metil)-N'-[4-cloro-3-(triflurometil)fenil]urea

141

N-{[3-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

142

N-{[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

143

N-[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]-N'-[1-(4-piridin-3-ilfenil)etil]urea

Tabla 8

Entrada

Nombre

144

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[1-(4-pirimidin-5-ilfenil)etil]urea

145

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[4-(1H-indol-2-il)fenil]oxi}acetamida

146

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(isoquinolin-7-iloxi)acetamida

147

N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(4-piridin-4-ilfenil)hidrazinacarboxamida

148

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-(3-piridin-4-ilfenil)hidrazinacarboxamida

149

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(3-piridin-4-ilfenil)metil]urea

150

N-[4-cloro-3-{trifluorometil)fenil]-N'-[(3-quinoxalin-6-ilfenil)metil]urea

151

3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo

152

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(4-quinoxalin-6-ilfenil)metil]urea

153

N-{[3-(2-amino-5-metilpiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

154

3-amino-6-(4-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2-carboxilato de metilo

155

[3-cloro-4-(metiloxi)fenil]carbamato de [3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

156

N-[3-cloro-4-(metiloxi)fenil]-N-{[3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metil}urea

157

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-{[4-(5-hidroxi-1H-tetrazol-1-il)fenil]oxi}acetamida

158

N-{[3-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenil]metil)-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

159

N-{[4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

160

N-([3-(6-cloropiridin-3-il)fenil]metil)-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

161

N-([4-(6-cloropiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

162

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[4-(pirimidin-2-iloxi)fenil]metil} urea

163

N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)-3-(1H-tetrazol-1-il)benzamida

164

3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino)carbonilo)amino]metil}fenil)-N-[2(dimetilamino)etil]pirazin-2-carboxamida

165

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[3-(6-fluoropiridin-3-y)fenil]metil}urea

166

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({3-[2-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}metil)urea

167

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-([4-(6-fluropiridin-3-il)fenil]metil}urea

168

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({4-[2-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}metil)urea

169

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[4-(6-metilpiridin-3-il)Fenil]metil}urea

170

N-{[4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

171

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-([3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]metil}urea

172

N-{[4-(2-aminopiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

173

N-{(3-(2-aminopiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

174

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(6-metilpiridin-3-il)fenil]metilo

Tabla 8

Entrada

Nombre

175

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (3-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenil]metilo

176

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(2-aminopiridin-3-il)fenil]metilo

177

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (3-pirazin-2-ilfenil)metilo

178

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-({3-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]fenil}metil)urea

179

N-{[3-(6-acetilpiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

180

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{(3-(6-cianopiridin-3-il)fenil]metil}urea

181

(3S)-3-({[3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2il]carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

182

3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)-N-[(3S-piperidin-3il]pirazin-2-carboxamida

183

(3S)-3-({[3-amino-6-{4-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2il]carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

184

3-amino-6-(4-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)-N-[(3S-piperidin-3il]pirazin-2-carboxamida

185

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil]metilo

186

N-{[3-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

187

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [6-(1 H-tetrazol-1-il)piridin-2-il]metilo

188

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (3-(1H-benzoimidazol-2-il)fenil]metilo

189

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)fenil]metilo

190

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({3-[5-(metiltio)piridin-3-il]fenil)metil)urea

191

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]metilo

192

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [4-(2-amino-5-fluoropiridin-3-il)fenil]metilo

193

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (4-(2-aminopiridin-3-il)fenil]metilo

194

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (4-pirazin-2-ilfenil)metilo

195

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)fenil]metilo

196

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [4-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)fenil]metilo

197

1,3-benzotiazol-2-ilcarbamato de [3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

198

(5-bromopiridin-2-il)carbamato de (3-(1 H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

199

(3,5-dimetilfenil)carbamato de (3-piridin-3-ilfenil)metilo

200

[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]carbamato de (3-piridin-3-ilfenil)metilo

201

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

202

(5-cloro-2-(metiloxi)fenil]carbamato de (3-pirimidin-5-ilfenil)metilo

203

(3,4-dimetilfenil)carbamato de (4-pirimidin-5-ilfenil)metilo

204

(3,4-dimetilfenil)carbamato de (3-piridin-3-ilfenil)metilo

Tabla 8

Entrada

Nombre

205

3-({[3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2il)carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

206

3-({[3-amino-6-(4-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2il]carbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

207

3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)-N-piperidin-3-ilpirazin2-carboxamida

208

3-amino-6-(4-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}phenyt)-N-piperidin-3ilpirazin-2-carboxamida

209

4-{[3-amino-6-(3-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2il]carbonil}piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

210

4-{[3-amino-6-(4-{[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonilo)amino]metil}fenil)pirazin-2il]carbonil}piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

211

N-({3-[5-amino-6-(piperazin-1-ilcarbonilo)pirazin-2-il]fenil}metil)-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

212

N-({4-[5-amino-6-(piperazin-1-ilcarbonilo)pirazin-2-il]fenil}metil)-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

213

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}urea

214

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-([4-1H-pirazol-4-il)fenil]metil}urea

215

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)fenil]metilo

216

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [4-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)fenil]metilo

217

N-{[3-(2-cloropiridin-3-il)fenil]metil)-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

218

N-{[4-(2-cloropiridin-3-il)fenil]metil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

219

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}urea

220

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-{[4-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]metil}urea

221

[3-(trifluometil)fenil]carbamato de [3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

222

[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de [3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

223

[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de [3-(1H-tetrazol-1-il)fenil]metilo

224

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-({3-[5-(metiltio)piridin-2-il]fenil)metil)urea

225

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)fenil]metilo

226

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de {3-[5-(metiloxi)piridin-3-il]fenil}metilo

227

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de 2,3'-bipiridin-6-ilmetilo

228

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (6-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)metilo

229

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(3-isoquinolin-4-ilfenil)metil]urea

230

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[(4-isoquinolin-4-ilfenil)metil]urea

231

[4-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamato de [6-(1H-tetrazol-1-il)piridin-2-il]metilo

232

(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de [3-(1H-pirazol-4-il)fenil]metilo

233

[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de (4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metilo

Tabla 9. Inhibidores de c-KIT y/o Flt-3

Los Compuestos de la Tabla 9 pueden prepararse en forma de sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y/o isómeros de los mismos. Pueden usarse todas estas sales, solvatos, hidratos y combinaciones isoméricas de los Compuestos de la Tabla 9.

Tabla 9

Entrada

Nombre

1

4-((E)-2-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}etenil)fenol

2

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(4-{3-[5-(4-etilpiperazin-il)1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il}fenil)urea

3

N-(3-etilfenil)-N'-(4-{3-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

4

N-(4-{3-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'-(3-(trifluorometil)fenil]urea

5

N-(3-acetilfenil)-N-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il)fenil)urea

6

N-(3,4-diclorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il)fenil)urea

7

N-3-bromofenil)-N'-4-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

8

N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il}fenil)urea

9

N-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'-(4-feniloxi)fenil]urea

10

N-(3-clorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzirnidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil]urea

11

N-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-N'-(4-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il)fenil)urea

12

N-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'{4[(trifluorometil)oxi]fenil}urea

13

N-(4-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'-[4(trifluorometil)fenil]urea

14

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N44-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il}fenil)urea

15

N-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'-[3(trifluorometil)fenil]urea

16

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N44-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

17

N-(3,4-dimetilfenil)-N'-(4-(5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-3-il}fenil)urea

18

N-(4-clorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

19

N-(3,5-difluorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

20

N-[3-(metiloxi)fenil]-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

21

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(4-{3-[4-{4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

22

N-(3-fluorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

23

N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{ 3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

24

N-{3-cianofenil)-N'-(4-{3-[6-{4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

25

N-(3,4-difluorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il}fenil)fenil)urea

26

N-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il}fenil)urea

27

N-[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]-N'-(4-{5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-3-il}fenil)urea

28

N-(4-{5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-3-il}fenil-N'-[4-(feniloxi)fenil]urea

29

N-(2,4-difluorofenil)-N'-(4-{3-[6-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

30

N-{4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea

31

N-{4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea

32

N-(2,4-difluorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

33

N-{4-(3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-N'-fenilurea

34

N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-(4-(3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-pirazol-5il}fenil)urea

35

N-(2-fluorofenil)-N'-(4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

36

4-((E)-2-{5-[(E)-2-feniletenil]-1H-pirazol-3-il}etenil)fenol

37

2-(metiloxi)-4-((E)-2-{5-[(E)-2-feniletenil)-1H-pirazol-3-il}etenil)fenol

38

N-(5-fluoro-2-metilfenil)-N'-(4-{3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

39

N-4-(3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'-fenilurea

40

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-(4-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

41

N-(2,4-difluorofenil)-N'-(4-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

42

N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N'-(4-{5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-3-il}fenil)urea

43

N-[2,4-bis(metiloxi)fenil]-N'-(4-{5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-3-il)fenil)urea

44

4-((E)-2-{3-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-1H-pirazol-5-il}etenil)-2-(metiloxi)fenol

45

4-{(E)-2-[3-(1-benzofuran-2-il)-1H-pirazol-5-il]etenil}fenol

46

N-(4-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazol-5-il}fenil)-N'-(2-feniletil)etanodiamida

47

4-{(E)-2-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]etenil)fenol

48

4-((E)-2-(3-[(E)-2-(4-clorofenil)etenil]-1H-pirazol-5-il}etenil)-2-(metiloxi)fenol

49

4-{(E)-2-[3-(1-benzotien-2-il)-1H-pirazol-5-il]etenil}fenol

50

N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-N'-[4-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)fenil]urea

51

4-((E)-2-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-5-il}etenil)fenol

52

(4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}carbamato de 1,1-dimetiletilo

53

N-(5-fluoro-2-metilfenil)-N'-(4-{5-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-3-il}fenil)urea

54

4-[(E)-2-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)etenil]fenol

55

2-(metiloxi)-4-[(E)-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)etenil]fenol

56

4-[(E)-2-(5-naftalen-2-il-1H-pirazol-3-il)etenil]fenol

57

4-{(E)-2-[5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]etenil}fenol

58

4-((E)-2-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol-5-il}etenil)fenol

59

4-((E)-2-{3-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)etenil]-1H-pirazol-5-il)etenil)-2-(metiloxi)fenol

60

4-{(E)-2-[5-{4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]etenil}fenol

61

4-{(E)-2-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)etenil}fenol

62

4-[(E)-2-(5-piridin-2-il-1H-pirazol-3-il)etenil]fenol

63

4-{(E)-2-[3-{5-cloro-1-benzofuran-2-il)-1H-pirazol-5-il]etenil}fenol

64

N-(1,1-dimetiletil)-N'-(4-{3-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-5-il}fenil)urea

65

4-[(E)-2-(3-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il)etenil]fenol

66

4-{(E)-2-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]etenil)fenol

67

4-((E)-2-{5-[2-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-3-il}etenil)fenol

68

4-{(E)-2-[3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]etenil}fenol

69

4-[(E)-2-(3-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)etenil]fenol

70

4-((E)-2-{5-[3-(metiloxi)fenil]-1H-pirazol-3-il)etenil)fenol

71

{4-{3-[(E)-2-feniletenil]-1H-pirazol-5-il}fenil)carbamato de 1,1-dimetiletilo

72

4-{(E)-2-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il]etenil}fenol

73

2-{5-[(E)-2-feniletenil]-1H-pirazol-3-il)-1H-benzofuran-6-ol

74

4-{(E)-2-[5-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]etenil}fenol

75

2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-1H-benzoimidazol

76

N-fenil-N'-[4-(3-fenil-1H-pirazol-5-il)fenil]urea

77

4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-5-il]anilina

78

4-[(E)-2-(5-bifenil-3-il-1H-pirazol-3-il)etenil]fenol

79

4-((E)-2-{5-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-pirazol-3-il}etenil)fenol

Administración general

También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de PI3K, como se describe en el presente documento y un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser por vía oral. La administración de los compuestos para su uso en la invención, o sus sales 5 farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes que realizan utilidades similares. Por tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), por vía tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal o rectal, en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas, polvo liofilizado o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios,

10 píldoras, cápsulas de gelatina elástica blanda y dura, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o similares, específicamente en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración sencilla de dosificaciones exactas.

Las composiciones incluirán un transportador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto para su uso en la invención como el/un agente activo, y, además, puede incluir trasportadores y adyuvantes, etc.

15 Como adyuvantes se incluyen, agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, saporíferos, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede realizarse mediante el uso de agentes

20 que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Si se desea, una composición farmacéutica para su uso en la invención también puede contener menores cantidades de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.

25 La elección de la formulación depende de diversos factores tales como el modo de la administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, la formulación es en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan mala biodisponibilidad basándose en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentar aumentando el área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño que varía de 10 a 1.000 nm en la que el material activo se mantiene sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente de Estados Unidos Nº 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza a nanopartículas (tamaño promedio de partícula de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y después se dispersa en un medio líquido para proporcionar una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente alta.

Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstrucción en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Como ejemplos de transportadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez correcta puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y usando tensioactivos.

Una vía de administración específica es la vía oral, usando un régimen de dosificación diario conveniente que pueda ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la patología que vaya a tratarse.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o transportador) habitual inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) cargas o expansores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivilpirrolidona, azúcar y goma arábiga, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardantes de solución, como por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita, e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.

Las formas de dosificación sólidas, como las descritas anteriormente, pueden prepararse con recubrimientos y carcasas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes calmantes, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto o los compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de una manera retardada. Son ejemplos de composiciones incorporadas que pueden usarse las sustancias poliméricas y las ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de otros excipientes mencionados anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto (o compuestos) de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un transportador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etílo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitán de ácidos grasos; o mezclas de estas sustancias, y similares, para formar de esta manera una solución o suspensión.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares.

Las composiciones para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con, por ejemplo, excipientes o transportadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura normal pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo que se encuentra en su interior.

Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. El componente activo se mezcla, en condiciones estériles, con un transportador fisiológicamente aceptable y con cualquiera de los conservantes, tampones o propulsores según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se consideran dentro del ámbito de la presente invención.

Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de la presente invención en una forma en aerosol. Los gases inertes adecuados para esta finalidad son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Generalmente, dependiendo del modo de administración deseado, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente del 1% a aproximadamente el 99% en peso de un compuesto (o compuestos) de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y del 99% al 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición será entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 75% en peso de un compuesto (o compuestos) para su uso en la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.

Los expertos conocen, o para ellos será obvio, métodos actuales para la preparación de dichas formas de dosificación en esta técnica; véase, por ejemplo, Remington´s Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., (Mack Publishing Company, Eatson, Pa., 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para su uso en la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una patología de acuerdo con los principios de la presente invención.

Los compuestos para su uso en la invención, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica, gravedad de la patología particular, y del hospedador que se somete a terapia. Los compuestos para su uso en la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg al día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día es un ejemplo. Sin embargo, la dosificación específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de diversos factores incluyendo las necesidades del paciente, la gravedad de la afección que vaya a tratarse, y de la actividad farmacológica del compuesto que vaya a usarse. La determinación de dosificaciones óptimas para un paciente en particular es bien conocida por un experto habitual en la técnica.

Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos para su uso en la presente invención en el intervalo de dosificación descrito anteriormente y los otros agentes farmacéuticamente activos en su intervalo de dosificación aprobado. Como alternativa, cuando una formulación de combinación resulta inapropiada, los compuestos para su uso en la presente invención pueden usarse secuencialmente con agentes conocidos farmacéuticamente aceptables.

Más adelante, en los Ejemplos de Composiciones Farmacéuticas se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I.

Utilidad

Usando el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1 se han ensayado determinados compuestos de Fórmula I y se ha determinado que son inhibidores de PI3K. Como tal, los compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades, particularmente cáncer, en el que la actividad de PI3K contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, el cáncer en el que la actividad de PI3K contribuye a su patología y/o sintomatología incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, carcinoma prostático, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC) y carcinoma tiroideo, y similares.

Se conocen ensayos in vitro adecuados para medir la actividad de PI3K y su inhibición por compuestos. Típicamente, el ensayo medirá el consumo de ATP inducido por PI3K. Para detalles adicionales de un ensayo in vitro para medir la actividad de PI3K véase el apartado Ejemplos Biológicos, Ejemplo 1, más adelante. La actividad celular puede determinarse usando ensayos como los descritos en los Ejemplos Biológicos 2, 3 y 4 más adelante. Los expertos habituales en la técnica conocen modelos de cáncer in vivo adecuados. Para detalles adicionales de ensayos in vivo véanse los Ejemplos Biológicos 5-10, más adelante. En los Ejemplos Biológicos 11-14, más adelante, se describen ejemplos que describen la administración de un Compuesto de Fórmula I en combinación con agentes anticancerosos. Siguiendo los ejemplos descritos en el presente documento, así como los descritos en la técnica, un experto habitual en la materia puede determinar qué combinaciones de un Compuesto de Fórmula I y qué agentes anticancerosos serían eficaces para el tratamiento del cáncer.

Síntesis Generales

Pueden prepararse compuesto para su uso en la presente invención por los procedimientos sintéticos que se describen a continuación. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) o Bachem (Torrance, Calif.) o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la materia, siguiendo procedimientos expuestos en las referencias, tales como Fieserand Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1 -5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos mediante los que pueden sintetizarse los compuestos para su uso en la presente invención, y pueden hacerse diversas modificaciones a estos esquemas y se le sugerirá al experto en la materia que tenga en cuenta la presente divulgación. Los materiales de partida y los intermedios de reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando técnicas convencionales, que incluyen, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica y en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 150 ºC, en otra realización, de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 125 ºC y en otra realización a aproximadamente la temperatura de la sala (o ambiente), por ejemplo, aproximadamente 20 ºC. A menos que se indique otra cosa (como en el caso de una hidrogenación), todas las reacciones se realizan en una atmósfera de nitrógeno.

Pueden prepararse profármacos por técnicas conocidas para un experto en la materia. Generalmente, estas técnicas modifican los grupos funcionales adecuados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados regeneran los grupos funcionales originales por manipulación habitual o in vivo. Pueden preparase amidas y ésteres de los compuestos para su uso en la presente invención de acuerdo con métodos convencionales. En T. Higuchi and

V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers en Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, se proporciona una descripción exhaustiva de profármacos.

Los compuestos para su uso en la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternizados en sus estructuras. Los Compuestos de Fórmula 1 que pueden prepararse a través de las síntesis descritas en la presente memoria pueden existir en forma de estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir en forma de isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos e isómeros geométricos están destinados para su uso dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos para su uso en la invención pueden existir en forma de tautómeros. Por ejemplo, cuando una cetona o aldehído está presente, la molécula puede existir en la forma; cuando una amida está presente, la molécula puede existir en forma del ácido imídico; y cuando una enamina está presente, la molécula puede existir en forma de una imina. Todos estos tautómeros están dentro del alcance de la invención. En particular, cada uno de imidazol-5-ilo y pirazol-5-ilo también puede existir en sus formas tautoméricas respectivas imidazol-4-ilo y pirazol-3-ilo. Independientemente de qué estructura o terminología se use, cada tautómero está incluido para su uso dentro del alcance la Invención.

En la presente memoria, también se describen derivados N-óxido y derivados protegidos de los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, cuando los Compuestos de Fórmula I contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse en un N-óxido por métodos bien conocidos en la técnica. Cuando los Compuestos de Fórmula I contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga uno o más átomos de nitrógeno, estos grupos pueden protegerse con un "grupo de protección" o "grupo protector". En T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991, puede encontrarse una lista completa de grupos protectores adecuados. Los derivados protegidos de los Compuestos de Fórmula I pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica.

Los métodos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros individuales de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse isómeros (R) y (S) ópticamente activos, usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Pueden resolverse enantiómeros (isómeros R y S) por métodos conocidos para un experto en la materia, por ejemplo por: formación de sales diastereoméricas o complejos, que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; mediante formación de derivados estereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo enantioméricamente específico, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral de enlace o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede requerirse una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, puede sintetizarse un enantiómero específico por síntesis asimétricas usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero en particular, el enantiómero de componente principal puede enriquecerse adicionalmente (con pérdida en rendimiento concomitante) por recristalización.

Además, los compuestos para su uso en la presente invención pueden existir en formas sin solvatar, así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la presente invención.

Los procedimientos químicos para la preparación de los compuestos para su uso en la presente invención son conocidos para los expertos en la materia. De hecho, hay más de un procedimiento para preparar los compuestos de la invención. Para ejemplos específicos, véase M. Barvian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616; S. N. VanderWei et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387; P. L. Toogood et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406; J. Kasparec et al. Tetrahedron Letters 2003, 44,4567-4570; y referencias citadas en los mismos. Véase también la publicación de patente de Estados Unidos previa a la concesión, US2004/0009993 A1 (M. Angiolini et al.), y referencias citadas en ese documento. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, la invención.

Un compuesto en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se ha definido en el Compendio de la Invención), y R2 es hidrógeno puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1.

A una solución de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea disponible en el mercado, en un disolvente, tal como agua, se le añade una base, tal como carbonato sódico y un intermedio de fórmula 10 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante una noche o menos. Después de neutralizar, se recoge 11 a través de filtración y seguido de secado al vacío. Después, 11 se trata con POCI3 y la reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 2 h y después se concentra a sequedad al vacío. 1 puede usarse directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Un intermedio de fórmula 2 se prepara por reacción de un intermedio de fórmula 1 con una amina primaria R1NH2 en un disolvente, tal como agua y con calentamiento. Después, 2 se trata con monocloruro de yodo en un disolvente, tal como metanol a aproximadamente 0 ºC y se deja reaccionar durante aproximadamente una noche o menos según se necesite para que la reacción se complete para formar 3. Después de completarse, el residuo se tritura con acetona. Después, el intermedio 3 se hace reaccionar en un disolvente, tal como DMA, con acrilato de etilo, en presencia de una base, tal como trietilamina y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 y (+)BINAP. La reacción se calienta a aproximadamente 100 ºC y se deja reaccionar durante aproximadamente una noche o menos según se necesite para que la reacción se complete para formar 4. Después, 4 opcionalmente se purifica por cromatografía en columna.

5 se prepara por tratamiento de 4 con DBU, en presencia de una base, tal como DIPEA, a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calienta a reflujo y se hace reaccionar durante aproximadamente 15 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se tritura con acetona y se recoge por filtración para producir 5.

6 se prepara por reacción de 5 con un agente de bromación, tal como Br2, en un disolvente, tal como DCM a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente una noche. El producto resultante se filtra y después se suspende en un disolvente, tal como DCM y se trata con una base, tal como trietilamina. Después, la mezcla se lava con agua y se seca sobre un agente de secado, tal como Na2SO4 para producir 6.

Después, se realiza un acoplamiento de Suzuki usando 6, haciendo reaccionar con un ácido borónico (o éster) de fórmula R6B(OH)2 en un disolvente, tal como una mezcla de DME-H2O, en presencia de un catalizador, tal como Pd(dpppf) y una base, tal como trietilamina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se reparte con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se seca sobre un agente de secado, tal como Na2SO4 para producir 7.

Después, el grupo metiltio de 7 se oxida con m-CPBA en un disolvente, tal como DCM a temperatura ambiente, dejándolo en agitación durante aproximadamente 4 h. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el producto se trata con con una amina de fórmula R2NH2, en un disolvente, tal como dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente una noche para producir un Compuesto de Fórmula I.

Como alternativa, un compuesto en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se ha definido anteriormente) y R2 es hidrógeno, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 2.

Un intermedio de fórmula 9 se prepara por reacción de un intermedio de fórmula 8 con POCI3 puro y calentamiento. Después, 9 se trata con una amina primaria R1NH2, en un disolvente, tal como agua o THF y trietilamina a 0 ºC para formar 10. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el intermedio 10 se hace reaccionar después con hidruro de litio y aluminio, en un disolvente, tal como THF a 0 ºC. Después de inactivación y tratamiento acuoso, 15 la retirada del disolvente proporcionó 11 cristalino sin purificación adicional. El tratamiento de 11 con dióxido de manganeso (II), en un disolvente, tal como cloruro de metileno o cloroformo a temperatura ambiente proporcionó el aldehído 12 después de filtración y retirada del disolvente. Una reacción de Wittig con el aldehído 12 puede emplearse con (carbetoximetileno)trifenilfosforano en THF a reflujo, para proporcionar el intermedio común 4. Después, 4 puede usarse para preparar un Compuesto de Fórmula I, usando los procedimientos descritos en el

20 Esquema 1.

Un compuesto en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se ha definido en el Compendio de la Invención) y R2 es hidrógeno, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 3.

25 Un intermedio de fórmula 14 se prepara por reacción de un intermedio de fórmula 13, con una amina primaria R1NH2, en un disolvente, tal como agua y con calentamiento. Después, 14 se trata con monocloruro de yodo en un disolvente, tal como metanol a aproximadamente 0 ºC y se deja reaccionar durante aproximadamente una noche o menos, según se necesite para que la reacción se complete para formar 15. Después de que se complete, el residuo se tritura con acetona. Después, el intermedio 15 se hace reaccionar en un disolvente, tal como DMA, con acrilato de

30 etilo en presencia de una base, tal como trietilamina y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 y (+)BINAP. La reacción se calienta a aproximadamente 100 ºC y se deja reaccionar durante aproximadamente una noche o menos según se necesite para que la reacción se complete para formar 16. Después, 16 se purifica opcionalmente por cromatografía en columna. Después, un Compuesto de Fórmula I puede prepararse a partir de 16 usando las mismas condiciones de reacción que se han descrito en el Esquema 1 (partiendo del punto de la preparación de 5 a partir de 4).

Un compuesto en el que R1 es alquilo opcionalmente sustituido, R4 es metilo o etilo, R6 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno de los mismos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9 (como se ha definido en el Compendio de la Invención) y R2 es hidrógeno puede, como alternativa, prepararse de acuerdo con el Esquema 4.

10 Un intermedio de fórmula 20 se prepara por reacción de un intermedio de fórmula 19 con POCI3 puro y calentamiento. Después, 20 se trata con una amina primaria R1NH2, en un disolvente, tal como agua o THF y trietilamina a 0 ºC para formar 21. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, después, el intermedio 21 se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio en un disolvente, tal como THF a 0 ºC. Después de inactivación y tratamiento acuoso, la retirada del disolvente proporciona 22 cristalino sin purificación adicional. El tratamiento de

15 22 con dióxido de manganeso (II), en un disolvente, tal como cloruro de metileno o cloroformo a temperatura ambiente, proporciona el aldehído 23 después de filtración y retirada del disolvente. Una condensación de tipo Knovenegal con 23 y un arilacetonitrilo, en presencia de una base, tal como carbonato potásico o hidróxido sódico, en un disolvente prótico, proporciona la imina ciclada 24. La acetilación de la imina con anhídrido acético se requiera antes de la hidrólisis que tiene lugar en presencia de un ácido acuoso y calentamiento para proporcionar 25.

20 Posteriormente, 25 puede oxidarse en la sulfona correspondiente con m-CPBA a temperatura ambiente y desplazarse con amonio para proporcionar I.

Ejemplos sintéticos

Ejemplo 1

2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (Aldrich, 58,74 g, 0,422 mol) en agua (1000 ml) se le añadieron carbonato sódico (81,44 g, 0,768 mol) y acetoacetato de etilo (50 g, 0,384 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de neutralizar a pH = 8, el sólido se recogió a través de filtración, seguido de secado al vacío durante una noche para proporcionar 6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (57,2 g,

30 rendimiento de 95%) del producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,47 (s a, 1H), 5,96 (s a, 1H), 2,47(s, 3H), 2,17 (s, 3H).

En el matraz de fondo redondo que contenía 6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (19 g, 121,6 mmol) se añadió POCI3 (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró en un evaporador rotatorio a sequedad. La 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina en bruto se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.

A la solución de 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidina de antes se le añadieron 30 ml de una solución de etilamina a 70% en agua. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 3 h. Después de que se completara, se evaporó el exceso de etilamina en el evaporador rotatorio al vacío. El sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar N-etil6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (20 g, rendimiento de 90%).

A la solución de N-etil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (20 g, 121,6 mmol) en metanol se le añadió monocloruro de yodo (26,58 g, 163,7 mmol) en pequeñas porciones a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró con acetona. El producto N-etil-5-yodo-6-metil2-(metiltio)pirimin-4-amina (25,2 g, rendimiento de 75%) se recogió por filtración. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 5,37

15 (s a, 1H), 3,52 (c, J= 7,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H).

A la solución de N-etil-5-yodo-6-metil-2-(metiltio)pirimin-4-amina (25,2 g, 81,48 mmol) en DMA (260 ml) se le añadieron acrilato de etilo (12,23 g, 122,2 mmol), Pd(OAc)2 (3,65 g, 16,25 mmol) (+)BINAP y trietilamina (24,68 g, 244,4 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se hizo reaccionar durante una noche. Después

20 de la evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El producto (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato (16,8 g, rendimiento de 73%) se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo a 6-8% en hexano como eluyente. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,65 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,28(c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

25 A una solución de (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato (16,8 g, 59,8 mmol) en DIPEA se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 18,21 g, 119,6 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante 15 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró con acetona. El producto 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (10,77 g,

30 rendimiento de 77%) se recogió por filtración. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,78 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,5(c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A una solución de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6,31 g, 26,84 mmol) en DCM se le añadió gota a gota Br2 (4,79 g, 29,52 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración, el sólido se suspendió en DCM (100 ml) y se añadió tretilamina (20 ml). La mezcla se lavó con agua y se secó con Na2SO4 y el producto 6-bromo-8-etil-4-metil-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6,96 g, rendimiento de 83%) se obtuvo después de la evaporación de DCM. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,22 (s, 1H), 4,56 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

A una solución de 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,765 g, 2,43 mmol) en DME-H2O (10:1, 11 ml) se le añadieron ácido 1H-pirazol-5-ilborónico (Frontier, 0,408 g, 3,65 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll) complejado con CH2CI2 (Pd(dpppf), 0,198 g, 0,243 mmol) y trietilamina (0,736 g, 7,29 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió con agua y acetato de etilo. Después de separación, la fase orgánica se secó con Na2SO4 y el producto 8-etil-4-metil-2(metiltio)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,567 g, rendimiento de 77%) se obtuvo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 13,3 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82-7,07 (m, 2H), 4,45 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H)..

A la solución de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,123 g, 0,41 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió MCPBA (0,176 g, 77%, 0,785 mmol) en una pequeña porción a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Después de la evaporación de DCM, se introdujeron dioxano (1 ml) y amoniaco líquido (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto 2amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (50,4 mg) se obtuvo por cromatografía en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,41 (s, 1H), 7,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,51 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C13H14N6O: 271,3 (MH+).

Usando las mismas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con los reactivos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 1a. 2-(amino)-8-etil-4-etil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 8 8,40 (s, 1H), 7,27 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,24 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); EM (IE) para C14H16N6O: 285,2 (MH+). Ejemplo 1b. 8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CH3OH-d4): 8 8,39 (s, 1H), 7,60 (s a, 1H), 6,93 (s a, 1H), 4,53 (s a, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,84 (s a, 3H), 1,33 (s a, 3H); EM (IE) para C14H16N6O: 285,3 (MH+). Ejemplo 1c. 8-Etil-2-[(2-fluoroetil)amino]4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CH3OH-d4): 8 8,34 (s a, 1H), 7,25 (s a, 1H), 6,90 (s a, 1H), 4,60 (dt, J= 5,2, 2,2 Hz, 2H), 4,49 (c, J= 7,20 Hz, 2H), 3,78 (dt, J= 5,2,2,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C15H17FN6O: 317,3 (MH+).

Ejemplo 1d. 2-Amino-8-ciclopentil-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (s a, 2H), 6,01 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); EM (IE) para C16H18N6O: 311,8 (M+H).

Intermedio 1 Ruta alternativa para (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato

Se añadió N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (75 g, 0,56 mol) a una suspensión de tiourea (33,0 g, 0,43 mol) en cloruro de metileno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se retiró y el residuo se cristalizó en MeOH a 5% y éter dietílico, proporcionando (1E)-N'-(aminocarbonotioil)-N,N-dimetiletanimidamida (47,8 g,

10 rendimiento de 76%).

Una suspensión de (1E)-N'-(aminocarbonotioil)-N,N-dimetiletanimidamida (47,8 g, 0,33 mol) en yoduro de metilo (150 ml) y THF (350 ml) se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida. Después de la adición de MeOH a 5% y éter dietílico, el compuesto precipitó y se recogió por filtración,

15 proporcionando sal yoduro de hidrógeno de (1E)-N'-[amino(metiltio)metil]-N,N-dimetiletanimidamida (91,0 g, rendimiento de 96%).

A una solución de sal yoduro de hidrógeno de (1 E)-N'-[amino(metiltio)metil]-N,N-dimetiletanimidamida (73,0 g, 0,26 mol) en diclorometano seco (900 ml), se le añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (44 ml, 95% Lancaster, 0,34 mol) 20 en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0 ºC y después se añadió trietilamina (107 ml, 0,78 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y se añadió H2O. El pH se ajustó a pH = 5,0 con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo, después se evaporó y se cristalizó en el disolvente adecuado (disolvente mezcla de acetato de etilo-hexanos, aproximadamente acetato de etilo a 20%-Hexanos). Esto proporcionó 4-metil-2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (36,5 g,

25 rendimiento de 62%) después de secado al vacío.

Una solución de 4-metil-2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (60 g, 0,26 mol) y oxicloruro de fósforo (POCI3, 320 ml) se calentó a reflujo durante 4 a 5 h (reacción supervisada por TLC usando acetato de etilo a 30% y hexanos). Después de que se completara la reacción, se retiró oxicloruro de fósforo en un evaporador

30 rotatorio. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron en un evaporador rotatorio, para dar 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5carboxilato de etilo en bruto (65 g). Este compuesto se usó sin purificación.

A una solución de 4-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (65 g) en THF (1000 ml) y trietilamina (110 ml, 0,81 mol) se le añadió etilamina (2,0 M en THF, 0,81 mol) a 0 ºC. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio. se añadió H2O y la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los disolventes de las fases orgánicas combinadas se retiraron en un evaporador rotatorio, proporcionando 58 g (rendimiento de 86%) de 4-(etilamino)-6metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo. Este material se usó como tal sin purificación adicional.

A una solución de hidruro de litio y aluminio (LAH, solución 1,0 M en THF, Aldrich, 450 ml) se le añadió una solución

10 de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (57 g) en THF (1000 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de enfriar a 0 ºC, la mezcla de reacción se interrumpió cuidadosamente con una mezcla 1:9 de H2O/THF hasta que cesó el desprendimiento de gas, después se diluyó con H2O (500 ml) y se agitó bien durante 2 h. La suspensión resultante se extrajo varias veces con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se filtró a través de Celite y se lavó de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con

15 salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida para dar 41,0 g (rendimiento de 85%) de [4-(etilamino)-6metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol en forma de un cristal de color amarillo claro, que se usó sin purificación en la siguiente etapa.

A una solución de [4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol (41,0 g) en cloroformo (4000 ml) se le añadió

20 óxido de manganeso (125 g, 1,4 mol) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de óxido de manganeso hasta que se observó la desaparición del compuesto de alcohol. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con un poco de cloroformo y se evaporaron todos los disolventes orgánicos para dar 38 g (rendimiento de 92%) de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído en forma de un sólido incoloro, que se usó sin purificación en la siguiente etapa.

A una solución de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído (38 g, 180 mmol) en THF (500 ml) se le añadió (Carbetoximetileno) trifenilfosforano (95%, Aldrich, 85,18 g, 244 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h y se supervisó por TLC (4:1 de hexanos/acetato de etilo). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un evaporador rotatorio. Se sometió directamente a cromatografía en columna (4:1 de

30 hexanos/etilacetato) para dar (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato en forma de un cristal de color blanco, 46,14 g (rendimiento de 91%).

Ejemplo 2 2-Amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

En un matraz de 3 bocas y 3 l, que se equipó con un agitador en su parte superior, se añadieron en orden 2-amino

5 4-cloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 100 g, 0,696 mol, 1 equiv.), etilamina (etilamina a 70% en agua, Lancaster, 625 ml), 625 ml de H2O y 125 ml de TEA (0,889 mol, 1,28 equiv.). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 20 h, tiempo durante el cual, la reacción se volvió homogénea. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La etilamina volátil se retiró en un evaporador rotatorio. Se formó un precipitado. La mezcla acuosa que contenía el precipitado se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h y después se filtró. Después del secado al vacío,

10 se obtuvieron 106 g (rendimiento de 100%) de 2-amino-6-etilaminopirimidina en forma de un sólido incoloro. Este material se usó como tal en la siguiente reacción.

A una solución de 2-amino-6-etilaminopirimidina (98 g, 0,64 mol) en metanol (1,6 l) se le añadió ICI (115,0 g, 0,71 mol) en una pequeña porción a 15 ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h

15 (supervisado por CL/EM). Después de la evaporación del disolvente mediante un evaporador rotatorio, el residuo se trituró con acetona. Se obtuvo clorhidrato de 2-amino-6-etilamino-4-yodopirimidina (188,5 g, rendimiento aislado del 93%) por filtración al vacío y secado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,58 (c, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,11 (t, 3H); EM (IE) para C7H11N4CII: 279,1 (MH+).

20 En un matraz de tres bocas y fondo redondo equipado con un agitador mecánico en su parte superior se añadieron clorhidrato de 2-amino-6-etilamino-4-yodopirimidina (188,5 g, 0,60 mol), acrilato de etilo (221 ml, 2,0 mol), trietilamina (285 ml, 2,0 mol), DMF (1,3 l) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4, 31,3 g, 0,027 mol). La mezcla de reacción se calentó a 95 ºC y se agitó durante 3 h (supervisado por CL/EM). Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se evaporó aproximadamente a 1/10 del volumen original y se repartió con 500 ml

25 de acetato de etilo y 1000 ml de agua. La fase acuosa se extrajo 5 veces con acetato de etilo. Se obtuvo 3-(2-amino4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (100 g, rendimiento de 67%) por recristalización en acetona, después de la evaporación de acetato de etilo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,48 (dd, J1 = 16,0 Hz, J2 = 4,0 Hz, 1H), 6,20 (dd, J1 = 16 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 4,25 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,2 (t, J= 7,6 Hz, 3H). EM (IE) para C12H18N4O2: 251,3 (MH+).

Se añadió 3-(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato e (E)-etilo (4,50 g, 18,0 mmol) a DBU (10,95 g, 4,0 equiv.) y la mezcla se calentó a 165 ºC y se agitó durante 24 h. Después de esto, la mezcla se enfrió a 70 ºC seguido de la adición de H2O (20 ml) para precipitar el cristal y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El cristal se recogió, se lavó con H2O y acetona y se secó al vacío para proporcionar 2,70 g (rendimiento de 73,5% de 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un sólido de color pardo amarillento claro.. CL/EM: Calculado para C10H12N4O (204,2). Encontrado: 205,31 (M+1); pureza analítica según HPLC: 98,5%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,9 (d, 1H), 7,20 (s a, 2H), 6,20 (m, 1H), 4,20 (c, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); EM (IE) para C10H12N4O: 205,11 (MH+).

Se añadió 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,70 g, 13,2 mmol) a diclorometano (100 ml), y después se añadió lentamente bromo (0,75 ml, 1,10 equiv.). Esta mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de esto, el disolvente se evaporó aproximadamente a 80% de volumen de la mezcla

10 de reacción al vacío y después se añadió acetona para dar 3,54 g de 2-amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un sólido de color castaño. CL/EM: Calculado para C10H11BrN4O (283,12). Encontrado: 285,15 (M+2). Pureza analítica de HPLC: 97,7%.

Ejemplo 3

2-Amino-4-metil-8-(metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

A una solución en bruto de N-isopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (44,6 g, 224 mmol), preparada usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1, en 400 ml de metanol, se le añadió en pequeñas porciones ICI (40,0 g, 246 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h supervisando por CL/EM. Después de la evaporación del disolvente por evaporación rotatoria, el residuo se trituró con acetona

20 para producir 5-yodo-N-isopropil-6-metil-2-(metiltio) pirimidin-4-amina. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 6,37 (m a, 1H), 4,47 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,4, 6H).

Se añadieron 5-yodo-N-isopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (8,1 g, 26,2 mmol), acrilato de etilo (5,24 g, 52,4 mmol), trietilamina (10,6 g, 105 mmol), acetato de paladio (II) (1,17 g, 5,23 mmol) y tri-o-tolil fosfina (1,59 g, 5,23 25 mmol), en ese orden, a 10,8 ml de DMA en un tubo a presión y cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se dejó en agitación durante una noche. La reacción se interrumpió por filtración a través de un lecho corto de sílice, lavando con ACN. El disolvente se evaporó y se diluyó con acetato de etilo, después se extrajo con LiCl acuoso a 10%, seguido de agua y salmuera. NOTA: Es necesaria extracción para retirar toda el DMA, para dar resolución en la cromatografía. La muestra se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando

30 acetato de etilo a 20%/hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y se redujeron para proporcionar 2,5 g (rendimiento de 34%) de (2E)-3-[4-(isopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]acrilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo/naranja.

Se disolvió 3-(4-(isopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (2,5 g, 8,46 mmol) en ácido acético con calentamiento suave. Se puso la muestra en un reactor de microondas durante 6 h a 180 ºC, 300 W y 200 psi. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo a 20%/hexano. Las fracciones deseadas se combinaron y se redujeron en 8-isopropil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un polvo de color amarillo (1,20 g, rendimiento de 57%) que después se secó a alto vacío durante una noche. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,74 (d, J -9,6, 1H), 6,58 (d, J= 9,6, 1H), 5,84 (s a, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,63 (d, J= 6,8, 6H).

Se disolvió 8-isopropil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (5,38 g, 21,59 mmol) en 100 ml de DCM. A la solución en agitación, se le añadió m-CPBA (13,97 g, 64,78 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2,5 h a temperatura ambiente. El análisis CLEM indicó que la reacción se había completado. La muestra se diluyó con 300 ml de DCM y 300 ml K2CO3, después de la adición de base, se formó un precipitado de color blanco que se disolvió en un exceso de H2O. La fase orgánica se extrajo adicionalmente con H2O y salmuera, y después se secó sobre Na2CO3. El disolvente se evaporó para proporcionar el producto 8-isopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona (6,0 g, rendimiento de 99%), en forma de un aceite de color amarillo claro que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.

Se disolvió 8-isopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (aproximadamente 3,0 g) en 50 ml de THF, en un tubo a presión de 350 ml. Mientras se agitaba, se burbujeó NH3 (g) en a través de la solución durante 1,5 minutos. Se observó un cambio en el color de amarillo claro a verde oliva en aproximadamente 120 segundos. El tubo se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Un precipitado se había formado. La mezcla de reacción, incluyendo el precipitado, se redujo a aproximadamente sequedad, se filtró y se lavó con un volumen mínimo de THF frío, proporcionando 2,88 g de 2-amino-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona.

A una solución de 2-amino-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,88 g, 13,19 mmol) disuelta en 80 ml de DCM a 0 ºC, se le añadió bromo (4,21 g, 26,39 mmol). El recipiente de reacción se retiró del baño de hielo y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. El análisis CLEM indicó la conversión completa del material en el producto. La muestra, se evaporó para retirar el DCM y el exceso de bromo. El sólido de color naranja se diluyó en acetato de etilo y se extrajo con NaHSO3 a 10%, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se redujo a sequedad, produciendo 2-amino-6-bromo-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin7(8H)-ona en forma de un polvo amarillo claro (2,2 g, rendimiento de 56%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,08 (s, 1 H), 5,83 (m, 1H), 5,69 (s a, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8, 6H).

En un tubo a presión de 350 ml se disolvieron 2-amino-6-bromo-8-isopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,50 g, 5,05 mmol), ácido 1H-pirazol-3-il-borónico (1,12 g, 10,09 mmol), K2CO3 (336 mg, 15,1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (583 mg, 0,0504 mmol) en 50 ml de dioxano y 5 ml de H2O. El tubo se cerró 5 herméticamente, se calentó a 100 ºC y se dejó reaccionar durante una noche. Se observó un cambio de color. El análisis CLEM no indicó presencia del material de partida. La muestra se filtró a través de un filtro de jeringa y se evaporó a sequedad. El Compuesto se disolvió en acetato de etilo y se trituró en hexano. Se descubrió que el polvo de color amarillo claro de 2-amino-8-isopropil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (195 mg, rendimiento de 13,7%) era 98% puro por HPLC. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 12,97 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (s a,

10 1H), 7,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,86 (s a, 1H), 2,50 (m, 6H), 1,54 (s, 3H), EM (IE) para C14H16N6O: 285,0 (MH+).

Ejemplo 4

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,565 g, 3,27 mmol) a una solución de 6-bromo-8-etil-4-metil-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,308 g, 0,980 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a temperatura ambiente.

15 Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se precipitó con acetato de etilo para proporcionar 8-etil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (302 mg, rendimiento de 89%) en forma de un sólido de color amarillo.

20 A una solución agitada de (76,5 mg, 0,221 mmol) en 1,5 ml de CH2CI2 se le añadió isopropilamina (709,9 mg, 12,0 mmol, 54 equiv.) La reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con NaOH 2 N, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó usando HPLC preparativa. La liofilización del producto que contenía las fracciones proporcionó 19,9 mg (rendimiento de 27,6%) de 6-bromo-8-etil-2-(isopropilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H

25 (400 MHz, CDCI3): 8 8,08 (s, 1H), 5,30 (s a, 1H), 4,48 (d a, 2H), 4,18 (s a, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,62 (s a, 3H), 1,29 (m, 9H), EM (IE) para C13H17BrN4O: 325,2 (MH+).

Usando las mismas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con los reactivos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 4b. 6-bromo-2-(terc-butilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona:

30 RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,08 (s, 1H), 5,47 (s a, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,58 (s a, 3H), 1,49 (s, 9H), EM (IE) para C14H19BrN4O: 339,2 (MH+) Ejemplo 4c. 6-Bromo-2-(ciclopentilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,07 (s, 1H), 5,89 (s a, 1H), 4,49 (d a, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), EM (IE) para C15H19BrN4O: 351,2 (MH+)

35 Ejemplo 4d. 6-Bromo-2-(ciclohexilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,07 (s, 1H), 5,41 (s a, 1H), 4,47 (d a, 2H), 3,84 (s a, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,05 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m a, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), EM (IE) para C16H21BrN4O: 365,2 (MH+)

Ejemplo 4e. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-(2-morfolinoetilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,08 (s, 1H), 6,22 (s a, 1H), 4,48 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 4,8 Hz, 3H), 2,98 (s a, 2H), 2,63 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), EM (IE) para C16H22BrN5O: 396,2 (MH+) Ejemplo 4f. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(3-morfolino-4-ilpropil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,07 (s, 1H), 6,23 (s a, 1H), 4,47 (s a, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), EM (IE) para C17H24BrN5O: 410,2 (MH+) Ejemplo 4 g. 6-Bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,08 (s, 1H), 7,26 (s a, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,29 (t, J= 7,2 Hz, 3H), EM (IE) para C15H22BrN5O: 369,2 (MH+) Ejemplo 4h. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (s a, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,32 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 3,52 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,15 (m, 6H); EM (IE) para C12H16N4O: 233,2 (MH+). Ejemplo 4j. 6-Bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,37 (s, 1H), 7,83 (t a, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,42 (c, J = 4,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (t, J= 4,0 Hz, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,20 (t, J= 8,0 Hz, 3H); EM (IE) para C14H20BrN5O: 354,3 (M+). Ejemplo 4k. 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,04 (s, 1H), 6,66 (s a, 1H), 5,83 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 3,54 (dc, J = 12,8, 7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,60 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C13H17BrN4O: 324,9 (M+). Ejemplo 4m. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-morfolin-4-ilpirido[2,3-olpirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,09 (s, 1H), 4,45 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C14H17BrN4O2: 355,1 (M2H+). Ejemplo 4n. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,09 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,86 (s a, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,43 (c, J = 12 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C17H17BrN4O: 375,1 (M2H+). Ejemplo 4p. 6-Bromo-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,09 (s, 1H), 5,71 (s a, 1H), 4,48 (s a, 2H), 3,54 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,16 (m, 6H); EM (IE) para C12H15BrN4O: 311,9 (MH+).

Ejemplo 5

2-(Etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(24hienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió aducto de Pd(dppf) diclorometano (0,077 g, 0,095 mmol) a una suspensión de 6-bromo-2-(etilamino)-4metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,154 g, 0,474 mmol), ácido 2-tiofeno-borónico (0,079 g, 0,616 mmol) y trietilamina (165 !l, 1,19 mmol) en 10:1 de DME:agua (1,5 ml). La reacción se calentó a 100 ºC. Después de 5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (3:2 de hexanos:acetato de etilo) para dar 2-(etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (28 mg, rendimiento de 18%) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,06 (s, 1H), 7,60 (66, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,2 , 0,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 1H), 5,93 (sept. a, 1H),5,13 (s a, 1H), 3,54 (pent., J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,28 (t, J= 7,6 Hz, 3H); EM (IE) para C17H20N4OS: 329,0 (MH+).

Usando las misas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con los reactivos adecuados , se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 5a. 2-(Etilamino)-6-furan-2-il-4-metil-8-(1-metiletil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHZ, CDCl3): 8 8,43 (S, 1H), 7,81 (S, 1H), 7,47 (T, J = 2 HZ, 1H), 6,75 (DD, J = 2,0 , 0,8 HZ, 1H), 5,92 (sept. a, 1H), 5,25 (s a, 1H), 3,53 (c d, J = 12,5, 7,6 HZ, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,65 (d, J= 6,8 HZ, 6H), 1,29 (t, J = 7,2 HZ, 3H); EM (IE) para C17H20N4O2: 313,1 (MH+). Ejemplo 5b. 2-(Etilamino)-4-metil-8-(1-metiletil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,08 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (s a, 1H), 5,93 (s a, 1H), 5,44 (s a, 1H), 3,55 (dc, J = 12,8, 6,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (IE) para

C16H20N6O: 313,3 (MH+). Ejemplo 5c. 2-(Etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, Me-OH-d4:TFA-d, 10:1): 8 8,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,59 (c, J= 8,0 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,28 (t, J= 8,0 Hz, 3H); EM (IE) para C13H14N6O: 271,0 (MH+). Ejemplo 5e. 8-Ciclopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,916 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 2,35 (s a, 2H), 1,95 (sa, 2H), 1,73(s a, 2H), 1,61 (sa, 2H), 1,12 (t, J= 6,8 Hz, 3H), EM (IE) para C18H22N6O: 339,1 (MH+) Ejemplo 5f. 6-(2,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,38 (s a, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,39 (m, 6H); EM (IE) para C18H18F2N4O: 345,1 (MH+). Ejemplo 5g. 6-(3-Cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,79 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,41 (s a, 1H), 4,45 (s a, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 1,36 (m, 6H); EM (IE) para C18H18CIFN4O: 361,0 (MH+). Ejemplo 5h. 6-(2,4-Diclorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,75 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 5,38 (s a, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,24 (m, 6H); EM (IE) para C18H18CI2N4O: 377,0 (M+), 379,0 (M+2) Ejemplo 5i. 6-(3,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,79 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,39 (s a, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (m, 6H); EM (IE) para C18H18F2N4O: 345,1 (MH+). Ejemplo 5j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloxi)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,78 (s. 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,04 (d, 4H), 5,38 (s a, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,26 (m, 6H); EM (IE) para C24H24N4O2: 401,1 (MH+). Ejemplo 5k. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-naftaleN-1-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,84 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (m, 4H), 539 (s a, 1H), 4,55 (s a, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,37 (m, 6H); EM (IE) para C22H22N4O: 359,1 (MH+). Ejemplo 5m. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,82 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 5,59 (s a, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C19H19F3N4O: 377,1 (MH+). Ejemplo 5n. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,09 (s, 1H), 7,64 (dd, J= 3,60,1,20 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 5,20, 1,20 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,78, 3,60 Hz, 2H), 3,54 (c n, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C16H18N4OS: 315,0 (MH+). Ejemplo 5p. 6-(3-Clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (m, 2H), 5,39 (s a, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,32 (m, 6H); EM (IE) para C18H19CIN4O: 343,0 (MH+). Ejemplo 5q. 6-(4-Clorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,77 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,40 (dd, 2H), 5,38 (s a, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (m, 6H); EM (IE) para C18H19CIN4O: 343,0 (MH+). Ejemplo 5r. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,80 (m, 3H), 7,63 (dd, 2H), 5,39 (s a, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,33 (m, 6H); EM (IE) para C19H19F3N4O: 343,0 (MH+). Ejemplo 5s. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,11 (dd, J= 2,10, 0,90 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H),7,52 (dd, J= 3,90, 1,20 Hz, 1H), 7,35 (c r, 1H), 5,33 (s a, 1H), 4,52 (c r, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (m, 6H); EM (IE) para C16H18N4OS: 315,0 (MH+). Ejemplo 5t. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,01 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,58 (c r, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,60 (s, 3H); EM (IE) para C17H20N4OS: 329,0 (MH+). Ejemplo 5u. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,69 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,51 (c r, 2H), 3,57 (m, 2H),2,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (m, 6H); EM (IE) para C17H20N4OS: 329,0 (MH+). Ejemplo 5v. 2-[8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-1H-pirrol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,65 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,29 (s a, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,22 (m, 6H); EM (IE) para C21H27N5O3: 398,0 (MH+). Ejemplo 5w. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 11,1 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,28 (s a, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,35 (m, 6H); EM (IE) para C16H19N5O: 298,1 (MH+). Ejemplo 5x. 8-Etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,42 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),6,76 (s, 1 H), 5,37 (s a, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C16H18N4O2: 299,1 (MH+). Ejemplo 5y. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-pirazol-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,39 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 5,35 (s a, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (m, 6H); EM (IE) para C22H24N6O: 389,3 (MH+). Ejemplo 5z. 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona:

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,59 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,47 (s a, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,29 (m, 6H); EM (IE) para C17H21N5O2: 328,1 (MH+). Ejemplo 5aa. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1H)-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,11 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,43 (s a, 1H),4,58 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,38 (m, 6H); EM (IE) para C15H18N6O: 299,1 (MH+). Ejemplo 5bb. 8-Etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3-c(]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,18 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,35 (t, 3H); EM (IE) para C15H15F3N6O: 353,0 (MH+). Ejemplo 5cc. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-c(]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,87 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,58 (s a, 2H), 2,72 (s, 3H0, 1,36 (m, 6H); EM (IE) para C15H17N5OS: 316,0 (MH+).

Ejemplo 6

6-Bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]piridimidiN-7(8H)-ona

Se añadieron 2-etilamino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (60 mg, 0,194 mmol), K2CO3 (81,0 mg, 3,0 equiv.), ácido bifenilborónico (17,8 mg, 1,5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (10 mol%, 225 mg) a dioxano/H2O (10 ml/3 ml). La reacción se calentó a 95 ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre las fases orgánica e inorgánica con acetato de etilo (20 ml) y H2O (10 ml) y NaCl acuoso saturado (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dar 6-bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3d]piridimidin-7(8H)-ona (48,42 mg, rendimiento de 65%): RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,50 (c, 2H), 3,60 (c, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C24H24N4O: 385,1 (MH+).

Usando las misas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con los reactivos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 6a. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (c, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C19H22N4O2: 339,1 (MH+). Ejemplo 6b. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (c, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C19H22N4O2: 339,1 (MH+). Ejemplo 6c. 6-[2,4-Bis(metiloxi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,70 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,50 (c, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (c, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C20H24N4O3: 369,1 (MH+). Ejemplo 6d. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloxi)fenil]pirido[2,3-d]piridimidiN-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (c, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C19H22N4O2: 339,1 (MH+): Ejemplo 6e. 8-(5-Cloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,00 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,50 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C16H17CIN4OS: 349,2 (MH+). Ejemplo 6f. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]piridimidN-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,19 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 4,38 (c, 2H), 3,40 (c, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C16H18N6O: 311,3 (MH+). Ejemplo 6g. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridin-4-il)4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 4,50 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C17H18FN5O: 328,3 (MH+). Ejemplo 6h. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(1H-indolo-6-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,2 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,38 (s, I H), 6,50 (s, 1H), 4,40 (c, 2H), 3,40 (c, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C20H21N5O: 348,3 (MH+). Ejemplo 6i. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 1H),

4,40 (c, 2H), 3,40 (c, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C22H22N4OS: 391,3 (MH+). Ejemplo 6j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,78 (s, 1H), 7,46 (m, 5H), 5,41 (s a, 1H), 4,50 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,30 (m, 6H); EM (IE) para C18H20N4O: 309,2 (MH+). Ejemplo 6k. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,79 (s, 1H), 7,46-7,02 (m, 4H), 5,41 (s a, 1H), 4,51 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,40 Hz, 3H); EM (IE) para C18H19FN4O: 327,3 (MH+). Ejemplo 6m. 8-etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,80 (s, 1H), 7,52-7,12 (m, 4H), 5,33 (s a, 1H), 4,49 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,53 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 6,80 Hz, 3H); EM (IE) para C18H19FN4O: 327,3 (MH+). Ejemplo 6n. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,75 (s, 1H), 7,66-7,08 (m, 4H), 5,30 (s a, 1H), 4,52 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 6,40 Hz, 3H); EM (IE) para C18H19FN4O: 327,3 (MH+).

Intermedio 2

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico ácido (1,78 g, 10,4 mmol) a una solución de 6-bromo-4-metil-8-(1-metiletil)-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,33 g, 4,14 mmol), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, en diclorometano (30,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 1, la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se precipitó con acetato de etilo/hexanos para proporcionar la sulfona correspondiente (1,31 g, rendimiento de 93%) en forma de un sólido de color blanquecino.

Ejemplo 8

2-Amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió trietilamina (3,4 ml, 24,6 mmol) a una suspensión de 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 1,77 g, 12,3 mmol) y bencilamina (1,98 g, 18,5 mmol) en dioxano anhidro (20 ml). La reacción se calentó a 80 ºC y se dejó desarrollar durante 12 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, se formó un precipitado de color blanco, que se recogió por filtración al vacío. El sólido se recristalizó en acetona:hexanos para proporcionar N4bencil-6-metilpirimidin-2,4-diamina (2,33 g, rendimiento de 89%) en forma de un sólido de color blanco.

Se añadió yodo (3,04 g, 12,0 mmol) a una solución de N4-bencil-6-metilpirimidin-2,4-diamina (2,33 g, 10,9 mmol) en MeOH anhidro (50 ml) a 0 ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después de 12 horas, se añadieron 0,5 equiv. más de yodo, y la reacción se calentó a 50 ºC. Después de cuatro horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaHSO3 a 10% (200 ml). La fase acuosa se separó y se lavó una vez más con acetato de etilo (200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre Na2SO4. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto N4-bencil-5-yodo-6-metilpirimidin-2,4-diamina (3,14 g, rendimiento de 85%).

10 Se añadió trietilamina (7,60 ml, 54,5 mmol) a una suspensión de N4-bencil-5-yodo-6-metilpirimidin-2,4-diamina (3,14 g, 10,9 mmol), acrilato de etilo (3,55 ml, 32,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (629 mg, 0,545 mmol) en DMF anhidra (20 ml). La reacción se calentó a 95 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 24 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió en una solución a 10% de LiCl y se lavó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El

15 filtrado se concentró al vacío y se purificó sobre SiO2 (3:2 de cloruro de metileno:acetato de etilo) para proporcionar 3-(2-amino-4-(bencilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,954 g, rendimiento de 28%) en forma de un sólido de color amarillo claro.

2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

20 Se añadió diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (1,83 ml, 12,2 mmol) un matraz cargado con 3-(2-amino-4(bencilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (0,954 g, 3,05 mmol) y la reacción se sometió a reflujo a 160 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación sobre SiO2 (1:1 de cloruro de metileno:acetato de etilo) proporcionó el producto (0,508 g, rendimiento de 62%) en forma de un sólido de color blanquecino.

Se añadió bromo (72 !l, 1,40 mmol) a una suspensión de 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (0,340 g, 1,27 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0 ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar 2-amino-6-bromo-4metil-(8-fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,435 g, rendimiento de 99%) después del secado. El sólido de

30 color amarillo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Una solución 10:1 de dioxano y agua (11 ml) se añadió a un matraz cargado con 2-amino-6-bromo-4-metil-(8fenilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,435 g, 1,27 mmol), ácido 1H-pirazol-5-borónico (0,284 g, 2,54 mmol), Pd(PPh3)4 (0,073 mg, 0,063 mmol) y K2CO3 (0,527 g, 3,81 mmol). El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno, se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 110 ºC. Después de 12 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 1,0 y se lavó con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se precipitó con acetato de etilo para dar 2-amino4-metil-8-(fenilmetil)-6-(1H-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,062 g, rendimiento de 15%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 13,10 (s a, 1H), 12,93 (s a, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (s a, 3H); EM (IE) para C18H16N6O: 333,1 (MH+).

Ejemplo 9

2-Amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Una solución 3:1 de dioxano y agua (4 ml) se añadió a un matraz cargado con 2-amino-6-bromo-8-etil-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,140 g, 0,495 mmol) de antes, ácido 4-metiltiofeno-3-borónico (0,140 g, 0,989 mmol), Pd(PPh3)4 (0,057 mg, 0,050 mmol) y K2CO3 (0,205 g, 1,48 mmol). El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno, se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 100 ºC. Después de 12 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lavó con agua. La fase acuosa se separó y se lavó con una cantidad adicional de acetato de etilo (70 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (1:1 de cloruro de metileno:acetato de etilo) para dar 2-amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona (0,081 g, rendimiento de 55%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 114), 7,19 (m, 3H), 4,32 (c, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,11 (s a, 3H), 1,19 (t, J= 8,0 Hz, 3H); EM (IE) para C15H16N4OS: 301,1 (MH+).

Usando las misas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con los reactivos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 9a. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,1 (dd, J= 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 1H), 5,21, (s a, 2H), 4,48 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C14H14N4OS: 287,0 (MH+). Ejemplo 9b. 2-Amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,47 (s a, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = . 2,0, 0,8 Hz, 1H), 5,19, (s a, 2H), 4,48 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C14H14N4O2: 271,1 (MH+). Ejemplo 9c. 2-Amino-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,62 (s, 1H), 5,27, (s a, 2H), 4,44 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C15H17N5O2: 300,1 (MH+). Ejemplo 9d. 2-Amino-8-etil-6-isoxazol-4-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 9,36 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,30, (s a, 2H), 4,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C13H13N5O2: 272,0 (MH+). Ejemplo 9e. 2-Amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona:

RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,19 (s, 1H), 7,48 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J= 3,6, 2,0 Hz 1H), 5,21, (s a, 2H), 4,48 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C14H14N4O2: 271,0 (MH+). Ejemplo 9f. 5-(2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)tiofeno-2-carbonitrilo: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,24 (s, 1H), 7,61 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,33, (s a, 2H), 4,48 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (t, J= 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C15H13N5OS: 312,0 (MH+). Ejemplo 9g. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,10 (s a, 2H), 4,35 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,20 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C13H14N6O: 271,0 (MH+). Ejemplo 9h. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,94 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,34 (s a, 2H), 4,54 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C13H13N5OS: 288,0 (MH+). Ejemplo 9i. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)pirido[2,3-c(]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,81 (s, 1H), 7,20 (s a, 2H), 6,81 6,1 (dd, J= 3,6, 2 .0 Hz, 1H), 6,02 (t, J= 3,2 Hz, 1H),4,32 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C15H17N5O: 284,1 (MH+). Ejemplo 9j. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,24 (s a, 2H), 4,47 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), EM (IE) para C16H16N4O: 281,2 (MH+) Ejemplo 9k. 2-Amino-8-etil-6-(4-metoxifenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,17 (s a, 2H), 4,47 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), EM (IE) para C17H18N4O2: 31 1,2 (MH+). Ejemplo 9m. 2-Amino-8-etil-6-(2-metoxifenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,75 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,20 (s a, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,31 (m, 3H), EM (IE) para C17H18N4O2: 311,2 (MH+) Ejemplo 9n. 2-Amino-6-(4-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (s a, 2H), 4,46 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,8 Hz, 3H), EM (IE) para C16H15CIN4O: 315,1 (MH+) Ejemplo 9p. 2-Amino-6-(3-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,79 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,25 (s a, 2H), 4,46 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H), EM (IE) para C16H15CIN4O: 315,1 (MH+) Ejemplo 9q. 2-Amino-6-(2-clorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,333 (m, 1H), 5,22 (s a, 2H), 4,46 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,8 Hz, 3H), EM (IE) para C16H15CIN4O: 315,1 (MH+) Ejemplo 9r. 2-Amino-6-(2,4-diclorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,24 (s a, 2H), 4,45 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), EM (IE) para C16H14CI2N4O: 349,1 (MH+) Ejemplo 9t. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,39 (s, 1H), 7,85-7,13 (m, 5H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C14H14N4OS: 287,1 (MH+). Ejemplo 9u. 2-Amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,99 (s, 1H), 7,76-7,22 (m, 6H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C16H15FN4O: 299,2 (MH+). Ejemplo 9v. 2-Amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,06 (s, 1H), 7,61-7,44 (m, 3H), 7,29 (s a, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 4,34 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C16H15FN4O: 299,2 (MH+). Ejemplo 9w. 2-Amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,96 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 6H), 4,32 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C16H15FN4O: 299,2 (MH+). Ejemplo 9x. 3-(2-Amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)benzoato de metilo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95-7,55 (m, 3H), 7,28 (s a, 1H), 4,35 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C18H18N4O3: 339,2 (MH+). Ejemplo 9y. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 8 8,39 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 5H), 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C14H14N6O: 283,2 (MH+).

Ejemplo 10 2-Amino-8-etil-b-(1H imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Una solución de hidróxido potásico (0,139 g, 2,48 mmol) en etanol absoluto (3,0 ml) se añadió a un tubo a presión cargado con 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído (0,229 g, 1,08 mmol), preparado usando procedimientos similares a los descritos para el Intermedio 1 y 2-(1H-imidazol-5-il)acetonitrilo (0,174 g, 162 mmol) y se calentó a 70 ºC. Después de 12 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-imina en forma de un sólido. El producto se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió anhídrido acético (15,0 ml) a un matraz cargado con 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-imina en bruto y se calentó a 100 ºC. Después de 30 minutos, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Después, el residuo acilado se trató con HCl 6 N (16 ml) y se calentó a 95 ºC durante 30 minutos, después se transfirió a un matraz grande. Una solución saturada de

15 NaHCO3 (150 ml) se añadió a 0 ºC a aproximadamente pH = 8,0. La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (100 ml) las fases orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. EL agente de secado se retiró por filtración y las fases orgánicas se concentraron al vacío para proporcionar 8-etil-6(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,299 g, 1,73 mmol) a una solución de 8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metil-2(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto (0,260 g, 0,866 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío.

25 La sulfona correspondiente usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado (400 !l) a una solución de la sulfona en dioxano (10 ml) a 0 ºC. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se dejó calentar a temperatura ambiente después de un periodo de reposo durante una noche. La reacción se concentró al vacío y se purificó en HPLC de fase inversa 30 (acetonitrilo:agua TFA a 0,1%, gradiente del 20-60%). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se concentraron a la mitad del volumen en NaHCO3 saturado (50 ml). La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con cloruro de metileno y

acetato de etilo para proporcionar 2-amino-8-etil-6-(1H-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (29 mg, rendimiento de 12%) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CH3OH-d4): 8 8,52 (s a, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,30 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H); EM (IE) para C13H14N6O: 271,0 (MH+).

Ejemplo 11

2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

Se añadió trimetilsililetino (1,44 ml, 10,2 mmol) a un tubo a presión cargado con 2-amino-6-bromo-8-etil-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,58 g, 5,59 mmol) de antes, Cul (0,053 g, 0,279 mmol) y PdCI2 (PPh3)2 (0,211 10 g, 0,279 mmol) en trietilamina (20 ml). El tubo a presión se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 50 ºC durante 96 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (150 ml), después se lavó cuatro veces con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (2:1, cloruro de metileno:acetato de etilo) para proporcionar 2-amino-8-etil-4-metil-6-((trimetilsilil)etinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

15 (1,09 g, rendimiento de 65%) en forma de un sólido blanquecino.

Se añadió carbonato potásico (1,00 g, 7,28 mmol) a un matraz cargado con 2-amino-8-etil-4-metil-6((trimetilsilil)etinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,09 g, 3,64 mmol) en metanol anhidro (15 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La reacción se concentró a la mitad del

20 volumen y el precipitado de color amarillo se recogió por filtración al vacío para proporcionar 2-amino-8-etil-6-etinil-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

Se añadió DMF anhidra (5,0 ml) a un matraz cargado con 2-amino-8-etil-6-etinil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (0,204 g, 0,894 mmol), azida sódica (0,070 g, 1,07 mmol) y cloruro de amonio (0,057 g, 1,07 mmol). La reacción 25 se tapó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 120 ºC. Después de 48 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó en HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua TFA a 0,1%, gradiente de 20-60%). Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se concentraron a la mitad del volumen y se vertieron en NaHCO3 saturado (50 ml). La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (50 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con cloruro de metileno y acetato de etilo

30 para proporcionar 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1H-1,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (14 mg, rendimiento de 6%) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (s a, 1H), 8,41 (s a, 1H), 7,32 (s a, 2H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C12H13N7O: 272,0 (MH+).

Se añadió carbonato potásico (0,539 g, 3,90 mmol) a una suspensión de 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5

5 carbaldehído (0,413 g, 1,95 mmol) de antes y malononitrilo (0,194 g, 2,93 mmol) en etanol absoluto (15,0 ml) y se calentó a 70 ºC. Después de una h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se precipitó con acetato de etilo y hexanos para dar 8-etil-7-imino-4metil-2-(metiltio)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo en forma de un sólido de color pardo que se usó en la

10 etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió anhídrido acético (10,0 ml) a un matraz cargado con 8-etil-7-imino-4-metil-2-(metiltio)-7,8dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo (0,506 g, 1,95 mmol) y se calentó a 100 ºC. Después de una h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Después, el residuo acilado se trató con HCl 6 N (40 15 ml), se calentó a 95 ºC durante una hora y después se transfirió a un matraz grande. Una solución saturada de NaHCO3 (500 ml) se añadió lentamente a 0 ºC hasta que se consiguió ~pH 8,0. La fase acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (100 ml) y las fases orgánicas se combinaron, después se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El agente de secado se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-7oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo en bruto, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,00 g, 5,85 mmol) a una solución de 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo en bruto (0,507 g, 1,95 mmol) en diclorometano (30,0 ml) a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado, seguido de salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío.

25 Se usó 2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo en la etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió hidróxido de amonio (500 !l) a una solución de la sulfona anterior en dioxano (10 ml) a 0 ºC. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se dejó calentar a temperatura ambiente después de un periodo de reposo durante una noche. La reacción se concentró al vacío, se trituró con acetato de etilo para proporcionar el producto,

30 que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

Se añadió azida de tributilestaño (660 !l, 2,41 mmol) a un matraz cargado con 2-amino-8-etil-4-metil-7-oxo-7,8dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo (0,184 g, 0,803 mmol) en tolueno anhidro (5,0 ml). La reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 140 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con etanol absoluto para dar 2-amino-8-etil-4-metil-6-(1 H-tetrazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (98 mg, rendimiento de 45%) en forma de un sólido de color pardo claro: RMN 1H (400 MHz, 20% DCI en D2O): 5 6,97 (s, 1H), 2,42 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 0,953 (s, 3H), -0,73 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (IE) para C11H11N8O: 271,0 (MH+).

Ejemplo 13

Una mezcla de 8-(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,36 g, 1,29 mmol), preparada usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1, diclorometano (10 ml) y ácido 3-cloroperbenzoico a 77% con agua (0,723 g, 3,23 mmol) se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico sat. (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se retiró DCM a presión reducida. La 8(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en bruto se usó sin purificación adicional para la etapa posterior.

Se agitó 8-(3-metoxipropil)-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, y una solución de etilamina 2 M en THF (20 ml) durante 2 h. Se retiró THF a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar 2-(etilamino)-8-(3-metoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,18 g, rendimiento de 50% en 2 etapas).

A una solución de 2-(etilamino)-8-(3-metoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,18 g, 0,65 mmol), ácido acético (5 ml) y diclorometano (3 ml) se le añadió bromo (36 ul, 0,7 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos y después se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico sat. (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar 0,13 g (rendimiento de 56%) de 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3metoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,09 (s, 1H), 5,44 (Br. s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 3H); EM (IE) para C14H19BrN4O2: 355 (MH+).

Usando las misas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con los reactivos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 13a. 6-Bromo-8-(2-etoxietil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,09 (s, 1H), 5,37 (Br. s, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,61-3,56 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,29-1,25 (t, 3H), 1,19-1,15 (t, 3H); EM (IE) para C14H19BrN4O2: 355 (MH+).

Ejemplo 13b. 6-bromo-8-(3-etoxipropil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,09 (s, 1H), 5,37 (Br. s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,48-3,43 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,29-1,25 (t, 3H), 1,19-1,15 (t, 3H); EM (IE) para C15H21BrN4O2: 369 (MH+). Ejemplo 13c. 6-Bromo-2-(etilamino)-8-(3-isopropoxipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,09 (s, 1H), 5,37 (Br. s, 1H), 4,53 (m, 2H), 3,59-3,49 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,011,98 (m, 2H), 1,28-1,25 (t, 3H), 1,13-1,11 (t, 6H); EM (IE) para C16H23BrN4O2: 383 (MH+).

Ejemplo 14

Una mezcla de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 5 g, 30 mmol), ciclohexilamina (3 g, 30 mmol) y DIEA (10 ml) se

10 agitó a 80 ºC durante 12 h. El material volátil se retiró a presión reducida. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con hexanos/acetato de etilo (3:1). Se obtuvo 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(tiofen-2il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en forma de un aceite incoloro (2,8 g, rendimiento 41%).

El producto se hizo reaccionar con una solución de etilamina (10 equiv.) en THE a 100 ºC durante 12 h. La 215 etilamino-4-ciclohexilamino-6-metilpirimidina en bruto se obtuvo a partir de tratamiento acuoso y se usó en la siguiente etapa.

A una solución de 2-etilamino-4-ciclohexilamino-6-metilpirimidina (600 mg, 2,56 mmol) en CH3CN (10 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (NIS, 658 mg, 2,92 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente.

20 Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc. Después, la fase orgánica se lavó con bisulfito sódico, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida dio 660 mg (rendimiento de 73%) de 2-etilamino-4-ciclohexilamino-5-yodo-6-metilpirimidina.

A una solución de 2-etilamino-4-ciclohexilamino-5-yodo-6-metilpirimidina (660 mg, 1,83 mmol) en DMA (7 ml) se le 25 añadió acrilato de etilo (458 mg, 4,58 mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0,18 mmol), (o-Tol)3P (110 mg, 0,37 mmol) y Et3N (740 mg, 7,32 mmol). Después, la mezcla se agitó a 100 ºC durante 12 h, en una atmósfera de N2. El tratamiento

convencional y la purificación por cromatografía en columna dieron 411 mg (rendimiento de 67%) de 3-(4(ciclohexilamino)-2-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo.

Se disolvió 3-(4-(ciclohexilamino)-2-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilato de (E)-etilo (200 mg, 0,6 mmol) en AcOH (2 ml). Esta solución se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 186 ºC durante 17 h. El tratamiento acuoso y la purificación por cromatografía en columna dieron 65 mg (rendimiento de 38%) de 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

A 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona en AcOH y CH2CI2 se le añadió Br2 (22 ul, 0,42 10 mmol) a 80 ºC. El tratamiento acuoso y la purificación por cromatografía en columna dieron 65 mg (0,17 mmol, rendimiento de 80%) de 6-bromo-8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

El bromuro (65 mg, 0,17 mmol) obtenido anterior se hizo reaccionar con ácido 2-tiofenoborónico (45 mg, 0,36 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,018 mmol) y Na2CO3 (38 mg, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (1:1) a 100 ºC

15 durante 2 h. La retirada de los disolventes y la purificación por cromatografía en columna dieron 33 mg (rendimiento de 50%) de 8-ciclohexil-2-(etilamino)-4-metil-6-(tiopheN-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,01 (s a, 1 H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 1 H), 7,10 (m, 1H), 5,60-5,40 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 1,43 (m, 2 H), 1,30-1,2 (m, 2 H),1,30 (t, 3 H); EM (IE) para C20H24N4OS: 369 (MH+).

20 Usando las misas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con reactivos adecuados, se preparó el siguiente compuesto:

Ejemplo 14a. 6-Bromo-8-ciclopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,06, (s, 1 H), 5,37 (s a, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 2,94 (s a, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 1,31-1,25 (m, 5 H), 0,91 (s a, 2 H); EM (IE) para C13H15BrN4O: 323 (MH+).

Ejemplo 15

A una solución de 6-bromo-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 0,35 mmol) en DMF (2 ml), preparada usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 14, se le añadió NaH (30 mg, 60%, 0,7 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se calentó a 70 ºC. Después, se añadió 3bromopropanol (48 mg, 0,35 mmol). La agitación se continuó durante 12 h. El tratamiento acuoso y la purificación por cromatografía en columna dieron 33 mg (rendimiento de 27%) de 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroxipropil)-4metilpirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,13 (s, I H), 5,42 (s a, 1 H), 4,59 (s a, 2 H), 3,503,47 (m, 5 H), 2,55 (s, 3 H), 2,02 (s a, 2 H), 1,28 (t, 3 H); EM (IE) para C13H17BrN4O2: 341 (MH+).

Usando las misas técnicas sintéticas, o análogas, y sustituyendo con reactivos adecuados, se prepararon los siguiente compuestos:

Ejemplo 15a. 6-Bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroxietil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,38 (s, I H), 4,82 (s a, 1 H), 4,40 (s a, 2 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 3,40-3,20 (m, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,15 (t, 3 H); EM (IE) para C12H15BrN4O2: 327 (MH+). Ejemplo 15b. 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-(piperidin-1-il)etil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,08 (s, 1 H), 5,39 (s a, 1 H), 4,59 (s a, 2 H), 3,55-3,40 (m, 2 H), 2,70-2,50 (m, 6 H), 2,52 (s, 3 H), 1,62-1,58 (m, 4 H), 1,46-1,40 (m, 2 H), 1,27 (t, 3 H); EM (IE) para C17H24BrN5O: 394 (MH+).

Ejemplos Biológicos

Ejemplo Biológico 1

Protocolo de ensayo quimioluminiscente de PI3Kalfa acoplada a luciferasa

La actividad de PI3Ka se midió como el porcentaje de ATP consumido siguiendo la reacción quinasa usando quimioluminiscencia acoplada a luciferasa-luciferinN. Las reacciones se realizaron en placas de microtitulación blancas, de 384 pocillos, de unón a medio (Greiner). Las reacciones quinasa comenzaron combinando en una solución tampón los compuestos de ensayo, el ATP, el sustrato (PIP2) y la quinasa en un volumen de 20 !l. El tampón de ensayo PI3Kalfa convencional está compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM y CHAPS al 0,03%. Las concentraciones de ensayo convencionales para la enzima, el ATP y el sustrato son 0,5-1,1 nM, 1 !M y 7,5 !M, respectivamente. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. Después de la reacción quinasa, se añadió una alícuota de 10 !l de mezcla luciferasaluciferina (Promega Kinase-Glo) y la señal quimioluminiscente se midió usando un lector de placa Victor2 (Perkin Elmer). El consumo de ATP total se limitó al 40-60% y los valores CI50 de los compuestos de control se correlacionaron bien con las referencias de la bibliografía.

En este ensayo, se ensayaron determinados compuestos de la invención y demostraron la capacidad de unirse a PI3K. Por ejemplo, en una realización de la invención, el inhibidor de PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 9 !M o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 5 !M o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 3 !M o menor. En otra realización, el inhibidor de PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 1,5 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 1 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,6 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,3 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,2 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,1 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,04 !M o menor. En otra realización, el inhibidor PI3K se seleccionó de los compuestos indicados en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,020 !M o menor.

Ejemplo Biológico 2

Ensayo Fosfo AKT

En placas de 6 pocillos se sembraron células PC-3 a 150.000 células/pocillo. Las células se cultivaron durante 3 días, después se trataron con los compuestos en medio asérico durante 3 h. Se añadió EGF (100 ng/ml) durante los últimos 10 min. Las células se sometieron a lisis en tampón TENN. El Fosfo T308 Akt y Akt total se cuantificaron por ELISA realizado de acuerdo con el protocolo de ensayo de Biosource. Las lecturas de fosfo Akt se normalizaron a lecturas Akt totales.

Ejemplo Biológico 3

Ensayo Fosfo S6

En placas de 96 pocillos se sembraron células PC-3 a 8.000 células/pocillo. Para cada experimento, las células se sembraron y se trataron en placas por duplicado: una placa para fosfo S6 CellELISA y una placa para S6 CellELISA total. Las células se cultivaron en las placas durante 3 días, después se trataron con los compuestos en medio asérico durante 3 h por triplicado. Las células se fijaron con formaldehído al 4%, se inactivaron con H2O2 al 0,6%, se bloquearon con BSA al 5%, se incubaron con anticuerpo fosfo S6 o anticuerpo S6 total durante una noche, se incubaron con anti IgG de conejo de cabra conjugado con HRP durante 1 h y se reveló en sustrato quimioluminiscente.

Ejemplo Biológico 4

Ensayo PIP3

Células MCF-7 cultivadas en placas de 10 cm se privaron en DMEM durante 3 horas y después se trataron con los compuestos durante 20 minutos. Los últimos 2 minutos de la incubación con los compuestos, se añadió EGF (100 ng/ml) para estimular la producción de PIP3. El medio se aspiró y las células se separaron con ácido tricloroacético al 10%. Los lípidos se extrajeron del sedimento después de centrifugar los lisados celulares. En la extracción de lípidos celular se cuantificó PIP3 con el ensayo AlphaScreen en el que se usó GrpI-PH como sonda específica de PIP3. La cantidad de PIP3 celular se calculó a partir de la curva patrón de diC8 PI (3,4,5) P3.

Ejemplo Biológico 5-10

Modelos in vivo

El Compuesto A es un Compuesto de Fórmula I. El Compuesto B es N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina.

En el siguiente modelo se utilizaron ratones desnudos atímicos (NCr) hembra y macho de 5-8 semanas de vida y de un peso aproximado de 20-25 g. Antes de iniciar el estudio, se dejó que los animales se aclimatasen durante un mínimo de 48 horas. Durante estos estudios, los animales disponían de alimento y agua a discreción y se instalaron en una sala climatizada a 21,11-23,89 ºC (70-75 ºF) y con una humedad relativa del 60%. Se mantuvo un ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad con temporizadores automáticos. Todos los animales se examinaron diariamente con respecto a muertes inducidas por los compuestos o relacionadas con tumores.

Se cultivaron células de adenocarcinoma de próstata humano PC-3 in vitro en DMEM (Mediatech) complementado con Suero Bovino Fetal al 20% (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. El día 0, las células se recogieron por tripsinización y 3 x 106 células (pase 13, viabilidad 13,99%) en 0,1 ml de solución salina equilibrada con Hank enfriada con hielo se implantaron por vía subcutánea en el costado posterior de ratones macho desnudos de 5-8 semanas de vida. En cada ratón se implantó un transpondedor para la identificación y los animales se monitorizaron diariamente con respecto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente. Los experimentos se realizaron con el Compuesto A como único agente así como con el Compuesto A en combinación con Taxol y el Compuesto A en combinación con Rapamicina. Este modelo puede usarse para evaluar la conveniencia de tratamiento con el Compuesto A en combinación con otros agentes anticancerosos.

Se cultivaron células de glioblastoma humano U-87 MG in vitro en DMEM (Mediatech) complementado con Suero Bovino Fetal al 10% (Hyclone), PeniciliN-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. El día 0, las células se recogieron por tripsinización y 2 x 106 células (pase 5, viabilidad 5,96%) en 0,1 ml de solución salina equilibrada con Hank enfriada con hielo se implantaron por vía intradérmica en el costado posterior de ratones hembra desnudos de 5-8 semanas de vida. En cada ratón se implantó un transpondedor para la identificación y los animales se monitorizaron diariamente con respecto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente. Los experimentos se realizaron con el Compuesto A como único agente y los resultados no se incluyeron. Este modelo puede usarse para evaluar la conveniencia del tratamiento con el Compuesto A en combinación con otros agentes anticancerosos.

Se cultivaron células de carcinoma de pulmón humano A549 en DMEM (Mediatech) complementado con Suero Bovino Fetal al 10% (Hyclone), PeniciliN -Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. El día 0, las células se recogieron por tripsinización y 10 x 106 células (pase 12, viabilidad 12,99%) en 0,1 ml de solución salina equilibrada con Hank enfriada con hielo se implantaron por vía intradérmica en el costado posterior de ratones hembra desnudos de 5-8 semanas de vida. En cada ratón se implantó un transpondedor para la identificación y los animales se monitorizaron diariamente con respecto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente. Los experimentos se realizaron con el Compuesto A como único agente así como con el Compuesto A en combinación con el Compuesto B. Este modelo puede usarse para evaluar la conveniencia del tratamiento con el Compuesto A en combinación con otros agentes anticancerosos.

Se cultivaron células de adenocarcinoma mamario humano MDA-MB-468, número de pase <6, se conservaron y se propagaron en cultivo de fase logarítmica en medio de Eagle Modificado por Dulbecco DMEM (DMEM; Mediatech) que contenía L-Glutamina complementado con Suero Bovino Fetal al 10% (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. El día 0, las células se recogieron por tripsinización y 10 x 106 células (pase 10, viabilidad 10,98%) en solución salina equilibrada con Hanks enfriada al 50%/Matrigel al 50% (volumen total 100 !l por ratón) se implantaron por vía subcutánea en las almohadillas de grasa mamaria de ratones hembra desnudos. Los experimentos se realizaron con el Compuesto A como único agente así como con el Compuesto A en combinación con erlotinib. Este modelo puede usarse para evaluar la conveniencia del tratamiento con el Compuesto A en combinación con otros agentes anticancerosos.

Se cultivaron células de carcinoma anaplásico de pulmón humano Calu-6 in vitro en DMEM (Mediatech) complementado con Suero Bovino Fetal al 10% (Hyclone), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. El día 0, las células se recogieron por tripsinización y 5 x 106 células (pase Nº 8, viabilidad 96%) en solución salina equilibrada con Hank enfriada con hielo 0,1 ml se implantaron por vía intradérmica en el costado posterior de ratones hembra desnudos atímicos de 5-8 semanas de vida. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación y los animales se monitorizaron diariamente con respecto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente. Los experimentos se realizaron con el compuesto A como único agente así como con el compuesto A en combinación con carboplatino. Este modelo puede usarse para evaluar la conveniencia del tratamiento con el compuesto A en combinación con otros agentes anticancerosos.

Se cultivaron células de adenocarcinoma mamario humano MCF7 in vitro en DMEM (Cellgro) complementado con Suero Bovino Fetal al 10% (Cellgro), Penicilina-Estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5%. El día 0, las células se recogieron por tripsinización y 5 x 106 células (pase 10 y viabilidad 95% para el Estudio 1, pase 9 y viabilidad 99% para el Estudio 2) en 100 !l de una solución constituida por solución salina equilibrada con Hanks enfriada al 50% con matrigel reductor del factor de crecimiento al 50% (R&D Systems para el Estudio 1 y Becton Dickinson para el Estudio 2) se implantaron por vía subcutánea en el costado posterior de ratones hembra desnudos. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación y registro de datos y los animales se monitorizaron diariamente con respecto a síntomas clínicos y supervivencia. Durante el periodo de dosificación, el peso tumoral de cada animal se determinó dos veces a la semana y el peso corporal de cada animal se midió diariamente. Los experimentos se realizaron con el compuesto A como único agente así como con el compuesto A en combinación con el compuesto B. Este modelo puede usarse para evaluar la conveniencia del tratamiento con el compuesto A en combinación con otros agentes anticancerosos.

Para tumores subcutáneos o intradérmicos, se determinó el peso tumoral medio de cada animal en los grupos de control y tratamiento respectivos dos veces a la semana durante el estudio. El peso tumoral (PT) se determinó midiendo diámetros perpendiculares con un calibrador, usando la siguiente fórmula:

peso tumoral (mg) = [volumen tumoral = longitud (mm) x anchura2 (mm2)]/2

Estos datos se registraron y se representaron en un gráfico lineal de peso tumoral frente a días después del implante y se presentó gráficamente como una indicación de tasas de crecimiento tumoral. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (ICT) se determinó con la siguiente fórmula:

en la que X0 = PT promedio de todos los tumores el día de grupo Xf = PT del grupo tratado el Día f Yf = PT del grupo de control con vehículo el Día f

Si los tumores disminuyen por debajo de sus tamaños de partida, entonces el porcentaje de disminución tumoral se determina con la siguiente fórmula:

El tamaño del tumor se calcula individualmente para cada tumor para obtener un valor medio ± ETM para cada grupo experimental. El significado estadístico se determinó usando el ensayo bilateral de la t de Student (significado definido como P<0,05).

Ejemplos Biológicos 11-14

El compuesto A es un compuesto de Fórmula I y es un inhibidor de PI3-quinasas de clase I. El compuesto B es N(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4amina.

Modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata - un compuesto de fórmula I en combinación con Taxol

El compuesto A se sometió a ensayo en solitario y en combinación con taxol en un modelo de tumor de carcinoma de próstata. PC-3 es una línea celular de carcinoma de próstata humano que lleva una mutación de deleción homocigota en PTEN, que da como resultado la activación constitutiva de la ruta PI3K. En experimentos farmacodinámicos de una sola dosis, la administración oral del compuesto A dio como resultado una disminución dependiente de la dosis en la fosforilación de AKT, p70S6K y S6 en tumores PC-3 desarrollados ectópicamente en ratones. La administración repetida de la dosis del compuesto A también inhibió el crecimiento de estos tumores pero no indujo regresiones.

La administración oral del Compuesto A a 100 mg/kg c2d o 30 mg/kg 2vd dio como resultado una inhibición sustancial del crecimiento tumoral. Véase la Figura 1. Se consiguió una inhibición del crecimiento tumoral comparable con 7,5 mg/kg de taxol administrado por vía intravenosa (i.v.) dos veces a la semana. Aunque el Compuesto A en solitario inhibió sustancialmente el crecimiento tumoral, la combinación de cualquier dosis del compuesto A con taxol fue superior a la de cualquier agente en solitario e indujo una regresión significativa de los tumores. La pérdida de peso corporal y omisión de dosis fueron mínimas en todos los grupos y no se agravó en el grupo de combinación lo que indicaba que la combinación se toleraba bien. Estos resultados confirman el uso de un Compuesto de Fórmula I en combinación con taxol en tumores con señalización de PI3K activada de manera constitutiva.

Modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata - un compuesto de fórmula I en combinación con rapamicina

El compuesto A se sometió a ensayo en solitario y en combinación con rapamicina en un modelo de tumor de carcinoma de próstata (línea celular PC-3). La administración oral del Compuesto A a 100 mg/kg c2d dio como resultado una inhibición significativa del crecimiento tumoral. Véase la Figura 2. También se observó inhibición significativa del crecimiento tumoral con 5 mg/kg de rapamicina administrada diariamente por vía intraperitoneal (i.p.). Aunque el Compuesto A en solitario inhibió sustancialmente el crecimiento tumoral, la combinación del compuesto A con rapamicina fue transitoriamente superior que la de cualquier agente en solitario e indujo regresión de los tumores, aunque los pesos tumorales finales fueron similares entre la rapamicina en solitario y el tratamiento de combinación. La pérdida de peso corporal y omisión de dosis fueron mínimas con cada agente en solitario, pero la pérdida de peso corporal se agravó en el grupo de combinación necesitando omisión de dosis. El hecho de que se observase regresión tumoral a pesar de una omisión de dosis sugiere que usando un programa de dosificación intermitente podría conservarse la eficacia y mejorar la tolerabilidad.

Al final del estudio de eficacia, los tumores se resecaron y se procesaron para realizar un análisis histológico de marcadores de proliferación (Ki67) y apóptosis (TUNEL). La administración del compuesto A como monoterapia (100 mg/kg c2d) se asoció con una disminución significativa del 44% en la fracción de células proliferativas. La administración de rapamicina como monoterapia también se asoció con una disminución (77%) en la fracción de células proliferativas. La administración combinada del compuesto A y rapamicina dio como resultado un fuerte efecto antiproliferativo (disminución del 96%) que mejoró significativamente sobre la observada con monoterapia (Figura 6). La administración del compuesto A como monoterapia se asoció con una inducción significativa de 3,6 veces en la fracción de células apoptóticas, mientras que la rapamicina administrada como monoterapia no ejerció efectos proapoptóticos significativos. La administración combinada del compuesto A y rapamicina dio como resultado una inducción de 7 veces en la fracción de células apoptóticas, que mejoró significativamente sobre la observada con monoterapia (Figura 7). En su conjunto, estos datos indican que la administración conjunta del compuesto A y rapamicina conduce a una disminución significativa en la proliferación de células tumorales y a un aumento significativo en la apóptosis de células tumorales en comparación con cualquier agente administrado como monoterapia. Estos resultados confirman el uso de un compuesto de Fórmula I en combinación con rapamicina en tumores con señalización de PI3K activada de manera constitutiva

Modelo de xenoinjerto de cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) - un compuesto de fórmula I en combinación con carboplatino.

El Compuesto A se sometió a ensayo tanto como un solo agente como en combinación con carboplatino en un modelo tumoral de NSCLC (por sus siglas en inglés Non small Cell Lung Cancer). Calu-6 es una línea celular de NSCLC humana que lleva una mutación activadora heterocigota en K-Ras (Q61K).

La administración oral del compuesto A a 100 mg/kg c2d o 30 mg/kg 2vd a ratones portadores de tumores Calu-6 dio como resultado una inhibición sustancial de crecimiento tumoral. Véase la Figura 3. Ambas pautas posológicas dieron como resultado una inhibición similar del crecimiento tumoral. También se observó inhibición significativa del crecimiento tumoral con 50 mg/kg de carboplatino administrado i.v. c4d, pero no fue tan pronunciada como con el compuesto A. La combinación del Compuesto A a 100 mg/kg c2d y carboplatino fue superior a la de cualquier agente en solitario, sin embargo, la combinación del Compuesto A a 30 mg/kg 2vd con carboplatino no fue significativamente diferente de la del Compuesto A a 30 mg/kg 2vd en solitario. La pérdida de peso corporal y la omisión de dosis fueron mínimas en todos los grupos, y no se agravó en el grupo de combinación indicando que la combinación se toleraba bien. Estos resultados confirman el uso de un Compuesto de Fórmula I en combinación con platinos en tumores con mutaciones activadores en K-Ras.

Modelo de xenoinjerto de cáncer pulmonar no microcítico - un Compuesto A de fórmula I en combinación con el Compuesto B

El compuesto A se sometió a ensayo tanto como un solo agente como en combinación con el compuesto B, un inhibidor de EGFR, en un modelo tumoral de NSCLC. La línea celular de carcinoma pulmonar no microcítico humano A549 lleva una mutación de terminación homocigota en el gen que codifica LKB1, y una mutación G12S activadora en K-Ras, que promueve la activación de PI3K y mTOR. Las células A549 también expresan EGFR de tipo silvestre.

La administración oral de un solo agente del Compuesto B a 30 mg/kg cd durante 18 días produjo una inhibición significativa de crecimiento tumoral del 80%. Véase la Figura 4a. El compuesto A administrado cd como un solo agente a 30 mg/kg produjo una inhibición significativa de crecimiento tumoral del 80%. La administración oral del compuesto B a 30 mg/kg cd seguido de administración del compuesto A a 30 mg/kg cd después de aproximadamente seis horas condujo a una ICT significativa del 93%, con tendencia hacia un aumento de la eficacia antitumoral en comparación con la eficacia de los tratamientos en solitario, aunque en estos estudios no se consiguió ningún significado estadístico. Una posible explicación de este moderado efecto de la combinación es la corta duración del periodo de dosificación (14 días), que puede ser demasiado corto para observar todo el beneficio de la combinación. Pautas posológicas más prolongadas pueden producir diferencias más significativas, como el efecto esperado de la doble inhibición de PI3K/mTOR y EGFR sobre el crecimiento y la supervivencia celular que resulta ser más evidente.

Como un solo agente, el Compuesto B a una dosis de 30 mg/kg cd fue generalmente bien tolerado, con una pérdida de peso corporal del 1,5 al 7% sin omisión de dosis. El compuesto A a una dosis de 30 mg/kg cd también se toleró bien sin omisión de dosis y con una pérdida de peso corporal no significativa. La administración conjunta del Compuesto B a 30 mg/kg cd con el Compuesto A a 30 mg/kg cd se asoció con una pérdida de peso corporal del 3 al 12%, lo que precisó una omisión de dosis mínima (2 dosis) sin omisión de dosis durante los 8 últimos días.

Modelo de xenoinjerto de cáncer de mama - un compuesto de fórmula I en combinación con el Compuesto B

El Compuesto A, un inhibidor de PI3K, se sometió a ensayo tanto como un solo agente como en combinación con el Compuesto B, un inhibidor de EGFR, en un modelo tumoral de cáncer de mama. La línea celular de adenocarcinoma mamario humano, MCF7 lleva una mutación activadora, heterocigota en PI3K (PI3KCA/E545K) y expresa EGFR de tipo silvestre.

El Compuesto B se administró por vía oral una vez al día (cd) a 30 mg/kg, y el compuesto A se administró por vía oral una vez al día a 30 mg/kg. Las terapias de combinación consistieron en administrar el Compuesto B a 30 mg/kg cd seguido de administración del Compuesto A a 30 mg/kg cd aproximadamente a las 6-7 horas. La administración de un solo agente del Compuesto B a 30 mg/kg cd durante 14 días produjo una inhibición de crecimiento tumoral del 38 al 61%. Véanse las Figuras 4b-1 y 4b-2. La inhibición del crecimiento tumoral del 53-76% se observó con el Compuesto A administrado a 30 mg/kg cd. La combinación del Compuesto B a una dosis de 30 mg/kg cd con el Compuesto A a una dosis de 30 mg/kg cd dio como resultado una inhibición significativa del crecimiento tumoral del 83-87%, que tendió hacia una mayor eficacia antitumoral en comparación con la eficacia de los tratamientos sencillos, aunque en estos estudios no se consiguió ningún significado estadístico. Una posible explicación del efecto moderado de la combinación es la corta duración del periodo de dosificación (14 días), que es demasiado corta para observar todo el beneficio de la combinación. Pautas posológicas más prolongadas pueden producir diferencias más significativas, como el efecto esperado de la doble inhibición de PI3K/mTOR y EGFR sobre el crecimiento y la supervivencia celular que resulta ser más evidente. En ambos estudios (Figuras 4b-1 y 4b-2), el tamaño tumoral promedio en los grupos de combinación está aún disminuyendo en el último punto de medición.

Al final del estudio, los tumores se resecaron y se procesaron para análisis de células proliferativas (tinción Ki67), determinación de densidad de microvasos (DMV) seguido de inmunotinción de CD31 y para análisis TUNEL (células apoptóticas) (véanse las Tablas 8 y 9). La administración del compuesto B a una dosis de 30 mg/kg cd produjo una disminución significativa del 14 al 19% en el número de células tumorales proliferativas Ki67 positivas, viables, cuando se comparó con el grupo control tratado con vehículo. El compuesto A administrado a 30 mg/kg cd produjo una disminución significativa del 13% en células Ki67 positivas solo en el Estudio 2. La combinación del compuesto B con el compuesto A dio como resultado una disminución significativa del 23 al 37% en células tumorales Ki67 positivas, que fue significativamente más eficaz en este modelo que en los tratamientos con un solo agente (sin embargo no mejor que en el grupo del compuesto B en solitario en el Estudio 1). El tratamiento con el compuesto B administrado a 30 mg/kg cd no dio como resultado una inducción significativa de células TUNEL-positivas (apoptóticas) en comparación con el grupo control tratado con vehículo. La administración del compuesto A administrado a 30 mg/kg cd no dio como resultado una inducción significativa de células tumorales apoptóticas. La combinación del compuesto A con el compuesto B no dio como resultado una inducción significativa de apóptosis en comparación con el control tratado con vehículo. La administración del compuesto B administrado a 30 mg/kg cd y el compuesto A administrado a 30 mg/kg cd dio como resultado una disminución significativa del 31% y 32%, respectivamente, en vasos tumorales CD31-positivos. La combinación del compuesto B con el compuesto A dio como resultado una disminución del 22% en DMV, que no fue significativamente diferente de la del tratamiento con un solo agente, el compuesto B o compuesto A. Análisis inmunohistoquímicos al final del estudio sugieren que la administración conjunta del compuesto B y el compuesto A puede proporcionar un beneficio adicional sobre el efecto anti-proliferativo, aunque no sobre el anti-angiogénico de los agentes sencillos en tumores MCF-7.

Como un agente sencillo, el compuesto B administrado a 30 mg/kg cd fue generalmente bien tolerado, con una pérdida de peso corporal final del 4,5 al 6,1% (no significativamente diferente de la del grupo control tratado con vehículo) y de 7 a 13 omisiones de dosis. La mayoría de las dosis omitidas (11 de 13) en el Estudio 1 procedían de un ratón que mantenía un peso corporal bajo durante el estudio desde la dosis del día 3. La administración del compuesto A a una dosis de 30 mg/kg cd también se toleró bien con 3 a 9 dosis omitidas y pérdida o aumento de peso corporal no significativo. La administración conjunta del compuesto B a 30 mg/kg cd con el compuesto A a 30 mg/kg cd se asoció con una pérdida de peso corporal del 0,3 al 10% a lo largo del estudio y omisiones de dosis mínimas (6 a 11 dosis). Al final del periodo de dosificación hubo una pérdida no significativa del 0,3 al 6,2% de peso corporal.

Modelo de xenoinjerto de cáncer de mama - un compuesto de Fórmula I en combinación con erlotinib

El compuesto A se sometió a ensayo tanto como un solo agente como en combinación con erlotinib, en un modelo tumoral resistente a erlotinib con una señalización PI3K elevada. MDA-MB-468 es una línea celular de carcinoma de mama humano que tiene un aumento en el número de copias del gen EGFR y una deleción homocigota de PTEN. El tratamiento in vivo de estas células con inhibidores de EGFR, tales como erlotinib, inhibe la actividad de EGFR pero no regula negativamente la ruta PI3K.

La administración oral de erlotinib a 100 mg/kg cd a ratones portadores de tumores MDA-MB-468 da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral significativa aunque incompleta. Véase la Figura 5. La administración oral del compuesto A a 100 mg/kg c2d también da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral. La combinación de los dos agentes fue moderadamente superior a la de cualquier agente en solitario. El aumento relativamente moderado de la eficacia en el grupo de combinación podría mejorar modificando la dosis y el régimen para la administración del compuesto A.

Ratones a los que se administró el compuesto A a 100 mg/kg c2d mostraron una tasa de aumento de peso corporal comprable a la de los controles tratados con vehículo. Los ratones a los que se había administrado erlotinib presentaron una clara disminución en su tasa de aumento de peso corporal con respecto a los controles tratados con vehículo. La coadministración con erlotinib dio como resultado la pérdida de peso corporal en los ratones tratados con el compuesto A (pérdida de peso corporal del 10% desde el inicio de la dosificación). De acuerdo con estos datos, solo se necesitó una omisión de dosis mínima cuando el compuesto A se administró como monoterapia (1-3 dosis omitidas), pero se necesitó una omisión de dosis sustancial para el compuesto A cuando se coadministró erlotinib. Estos resultados confirman el uso de un compuesto de Fórmula I en combinación con erlotinib en tumores que expresan receptores de EGF y que contienen deleciones PTEN.

La invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con la finalidad de aclarar y comprender. La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones sin salirse del ámbito de la invención. Será obvio para un experto en la técnica que puedan llevarse a la práctica cambios y modificaciones dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no limitativa. Por tanto, el ámbito de la invención debe determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con todo el ámbito de equivalentes a las que tienen derecho dichas reivindicaciones.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de:

   o un solo isómero del mismo, o una sal, un hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso

   5 en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados de rapamicina, un análogo de rapamicina, seleccionado de CCI-779, AP-23573, RAD-001 y TAFA-93, un agente alquilante, un taxano, un platino, un inhibidor de EGFR y un inhibidor de ErbB2, en el tratamiento del cáncer.
2. 2. El Compuesto, único isómero del mismo, sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 en el que el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer

   10 endometrial, tumores carcinoideos gastrointestinales, tumores estromales gastrointestinales, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar no microcítico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer pancreático, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda, leucémica mielógena crónica, linfoma no Hodgkin o carcinoma tiroideo.
3. 3. El Compuesto, único isómero del mismo, sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de la

   15 reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el tratamiento es un agente quimioterapéutico y el agente quimioterapéutico es erlotinib.
4. 4. El Compuesto, único isómero del mismo, sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el tratamiento es un agente quimioterapéutico y el agente quimioterapéutico es carboplatino.

   20 5. El Compuesto, único isómero del mismo, sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el tratamiento es un agente quimioterapéutico y el agente quimioterapéutico es taxol.
5. 6. El Compuesto, único isómero del mismo, sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de la

   reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el tratamiento es un agente quimioterapéutico y el agente 25 quimioterapéutico es rapamicina.

6. 7.

   El uso de la reivindicación 1, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, cáncer pulmonar no microcítico y cáncer de mama.

7. 8.

   El uso de la reivindicación 1, en el que el agente quimioterapéutico es taxol y el cáncer es cáncer de próstata.

8. 9. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente quimioterapéutico es rapamicina y el cáncer es cáncer de 30 próstata.

9. 10.

   El uso de la reivindicación 1, en el que el agente quimioterapéutico es carboplatino y el cáncer es cáncer pulmonar no microcítico.

10. 11.

    El uso de la reivindicación 1, en el que el agente quimioterapéutico es erlotinib y el cáncer es cáncer de mama.

    Tabla 8. Análisis Inmunohistoquímico de Proliferación, Vascularidad y Apoptosis en Tumores de Xenoinjerto MCF7 (Estudio 1)

    Grupo

    Expresión de Ki67 Análisis TUNEL Análisis de CD31

    % de Células Positivasa

    % de Reducciónb % de Células Positivasa Factor de Aumentoa DMVC % de Reducciónb

    Vehículo 1 Vehículo 2

    39,4 ± 2,84 na 0,95 ± 0,45 na 43,2 ±2,45 na

    Compuesto B 30 mg/kg Vehículo 2

    33,7 ±4,69 14 1,52 ±0,60 1,6 (ns) 29,7 ±5,13 31

    Vehículo 1 Compuesto A 30 mg/kg

    36,4 ± 3,54 8(ns) 1,35 ±0,52 1,4 (ns) 29,3 ±5,17 32

    Compuesto B 30 mg/kg Compuesto A 30 mg/kg

    30,4 ± 4,34 23 1,52±0,49 1,6(ns) 33,8 ±5,70 22

    aLos valores son la media ± DT bLos valores son respecto al control con vehículo cDensidad media de los vasos na: no aplicable; ns: no significativo

    Tabla 9. Análisis Inmunohistoquímico de Proliferación, Vascularidad y Apoptosis en Tumores de Xenoinjerto MCF7 (Estudio 2)

    Grupo

    Expresión de Ki67 Análisis TUNEL

    % de Células Positivasa

    % de Reducciónb % de Células Positivasa Factor de Aumentob

    Vehículo 1 Vehículo 2

    44,5 ± 4,07 na 0,32 ±0,19 na

    Compuesto B 30 mg/kg Vehículo 2

    35,9 ± 5,97 19 0,51 ±0,26 1,6 (ns)

    Vehículo 1 Compuesto A 30 mg/kg

    38,7 ± 1,98 13 054 ± 0,22 1,7 (ns)

    Compuesto B 30 mg/kg Compuesto A 30 mg/kg

    28,0 ± 1,94 37 0,31 ±0,04 1,0 (ns)

    aLos valores son la media ± DT bLos valores son respecto al control con vehículo na: no aplicable; ns: no significativo