EA018964B1

EA018964B1 - СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-АЛЬФА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Info

Publication number: EA018964B1
Application number: EA200970936A
Authority: EA
Inventors: Крис А. Бур; Лунчэн Ван
Original assignee: Экселиксис, Инк.
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2013-12-30
Also published as: IL201209A0; EA200970936A1; MX2009010815A; DOP2009000242A; BRPI0810175A2; EP2142544B1; ECSP099722A; MA31336B1; CA2683820A1; US20100209340A1; NI200900183A; SV2009003389A; ES2425068T3; WO2008127712A1; CR11098A; AU2008239596B2; EP2142544A1; AU2008239596A1; HK1139941A1; TN2009000389A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iи их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, а также к способам получения и использования соединений.

Description

Изобретение относится к протеинкиназам и их ингибиторам. В частности, данное изобретение относится к ингибиторам сигнальных путей фосфатидилинозит-3-киназы (ΡΙ3Κ) и способам их применения.

Уровень техники

Фосфатидилинозит 3-киназа (ΡΙ3Κα), липидкиназа двойной специфичности, состоит из регуляторной субъединицы (85 кДа) и каталитической субъединицы (110 кДа). Белок, кодированный этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования ΡΐάΙηδ, ΡΐάΙηδ4Ρ и ΡΐάΙηδ (4,5) Р2. Опухолевый супрессор ΡΤΕΝ, ингибирующий рост клетки в результате сложных механизмов действия, может дефосфорилировать ΡΙΡ3, основной продукт ΡΙΚ3ΟΑ. ΡΙΡ3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (ΑΚΤ1, ΡΚΒ) в мембрану клетки, где она фосфорилируется и активируется вышележащими киназами. Влияние ΡΤΕΝ на гибель клетки обусловлено механизмом ΡΙΚ3ΟΑ/ΑΚΤ1 каскада.

ΡΙ3Κα вовлечена в механизмы контролирования реорганизации цитоскелета, апоптоза, везикулярной миграции, процессы пролиферации и дифференцировки. Увеличенное число копий и усиленная экспрессия ΡΙΚ3ΟΑ или активирующие мутации в каталитической субъединице р110а ΡΙ3ΚΟΑ связаны с рядом злокачественных опухолей, таких как рак яичников (СашрЬе11 е! а1., Сапсег Век 2004, 64, 76787681; Ьеуте е! а1., С1ш Сапсег Век 2005, 11, 2875-2878; \Уапд е! а1., Нит Ми!а! 2005, 25, 322; Бее е! а1., Оупесо1 Опсо1 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак молочной железы (Васйтап е! а1. Сапсег Βίο1 ΤΙκγ

2004, 3, 112-115; Ьеуте е! а1., кирга; Ь1 е! а1., Вгеак! Сапсег Век ΤιόοΙ 2006, 96, 91-95; 8аа1 е! а1., Сапсег Век

2005, 65, 2554-2559; 8атие1к апб Уе1си1екси, Се11 Сус1е 2004, 3, 1221-1224), рак ободочной и прямой кишки (8атие1к е! а1. 8с1епсе 2004, 304, 554; УеШо е! а1. Еиг 1. Сапсег 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Оба е! а1. Сапсег Век. 2005, 65, 10669-10673), рак желудка (Вуип е! а1., Ш! 1. Сапсег 2003, 104, 318-327; Ы е! а1., кирга; УеШо е! а1., кирга; Ьее е! а1., Опсодепе 2005, 24, 1477-1480), печеночно-клеточный рак (Ьее е! а1., 1б.), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (Гапд е! а1., Ьипд Сапсег 2006, 51, 181-191; Маккюп е! а1., Αт 1. Векрп Сп! Саге Меб 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (^и е! а1., 1. С1т Епбосппо1 Ме!аЬ 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (ΑΜΕ) (8и)оЬег! е! а1., В1ооб 1997, 106, 1063-1066), хронический миелолейкоз (СМЬ) (Нюкеу апб Со!!ег 1. Вю1 СЬет 2006, 281, 2441-2450) и глиобластома (Наг!тапп е! а1. Дс1а №игораШо1 (Вег1) 2005, 109, 639-642; 8атие1к е! а1., кирга).

Учитывая важную роль ΡΙ3Κα в биологических процессах и болезненных состояниях, разработка и исследование ингибиторов этой протеинкиназы являются актуальной задачей.

Сущность изобретения

Нижеследующее описание обобщает определенные аспекты изобретения, но по сути не является ограничивающим. Эти и другие аспекты и варианты реализации более подробно описаны ниже. Все источники, указанные в данном изобретении, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. В случае выявления несоответствия между содержанием представленного описания и источниками, включенными посредством ссылки, содержание представленного описания необходимо проверить.

В настоящем изобретении предложены соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют ΡΙ3Κ и способствуют лечению гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у людей. Также в настоящем изобретении предложены способы получения соединений, способы применения этих соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у людей и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложено соединение формулы Ι к⁴

р¹

I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где

В¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один гетероатом, представляющий собой -О-;

В² представляет собой водород;

В⁴ представляет собой (С1-С₆)алкил;

В⁶ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, и эти гетероатомы выбраны из Ν, О и 8, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами В⁹;

каждая группа В⁹ (при наличии) независимо представляет собой (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₁С₆)алкокси, амино, (С1-С₆)алкиламино или ди(С1-С₆)алкиламино.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в состав которой входит соединение формулы Ι, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли,

- 1 018964 сольвата и/или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель. Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I.

В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии, применения одного или нескольких антител, одного или нескольких видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения.

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии, применения одного или нескольких антител, одного или нескольких видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему реакцию интермедиата формулы 1

где К¹, К² и К⁴ являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с интермедиатом формулы

К⁶8п(«-Ви)3 или В⁶В(ОН)2 где К⁶ является таким, как определено выше для соединения формулы I, с получением соединения формулы I.

Подробное описание изобретения

Сокращения и определения.

В описании настоящего изобретения применяют следующие сокращения и термины, имеющие ука занные значения.

Сокращение	Значение
Ас	ацетил
Ьг	широкий
°С	градусы Цельсия
с-	ЦИКЛО
свг	бензоксикарбонил
б	дублет
бб	дублет дублета
6ΐ	дублет триплета
эви	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
эсм	дихлорметан
ЩЕА	(УЛ-Диизопропилэтиламин
ЭМЕ	1,2-диметоксиэтан
ЕМР	А'.Л'-диметилформамид
ϋΜ8Ο	диметисульфоксид
бррГ	1,1 ’-бис(дифенилфосфино)ферроцен

- 2 018964

ΕΙ	ионизация электронным ударом
ЕЮАс	этилацетат
г	грамм (граммы)
ч	час (часы)
НРЬС	высокоэффективная жидкостная хроматография
Ь	Литр (литры)
М	молярный или молярность
т	мультиплет
МеОН	метанол
мг	миллиграмм (миллиграммы)
ΜΗζ	мегагерц (частота)
мин	минута (минуты)
мл	миллилитр (миллилитры)
мкл	микролитр (микролитры)
мкМ	Микромоль (микромоли) или микромолярный
мМ	Миллимолярный
ммол	Миллимоль (миллимоль)
МОЛ'	моль (моли)
М8	масс-спектральный анализ
N	Нормальный или нормальность
нМ	наномолярный
ΝΜΚ	ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Ч	Квартет
ИТ	Комнатная температура
8	Синглет
заЬ	насыщенный
1 ИЛИ ίί	Триплет
ТЕА	триэтиламин
ТЕА	трифторуксусная кислота
ТНЕ	гетрагидрофуран
ТЬС	тонкослойная хроматография

Символ - обозначает простую связь, обозначает двойную связь, обозначает тройную связь, “----” обозначает простую или двойную связь. Символ “лл/ν” обозначает группу на двойной связи, занимающую любое положение на конце двойной связи, к которой прикреплен этот символ, т.е. характер Е- или Ζ-геометрической изомерии относительно двойной связи неясен. Когда группу изображают несвязанной с исходной формулой, символ “ ” будет использован на конце теоретически разорванной связи, чтобы отделить эту группу от исходной структурной формулы.

Когда изображают или описывают химические структуры, если не указано иное, считают, что все атомы углерода насыщены водородом и являются четырехвалентными. Например, структура, расположенная слева на нижеприведенной схеме, подразумевает наличие девяти атомов водорода. Структурное расположение этих девяти атомов водорода изображено справа на той же схеме. Иногда отдельный атом в структуре описан в текстовой формуле как содержащий атом или атомы водорода в качестве замещения (четко обозначенный водород), например -СН СН-. Любому специалисту в данной области техники известно, что вышеуказанные способы изображения часто встречаются в химии, так как придают лаконичность и простоту изображению сложных структур.

- 3 018964

Если группу Я изображают плавающей в циклической системе, как, например, в формуле

то, если не указано иное, заместитель Я может быть присоединен к любому атому циклической системы, при этом предполагают замещение изображенного, подразумеваемого или четко обозначенного водорода одного из атомов кольца, обусловливающее образование устойчивой структуры.

Если группу Я изображают плавающей в конденсированной циклической системе, как, например, в формуле

то, если не указано иное, заместитель Я может принадлежать любому атому конденсированной циклической системы, при этом предполагают замещение изображенного водорода (например, -ΝΗ- в вышеприведенной формуле), подразумеваемого водорода (например, в вышеуказанной формуле, где атомы водорода не показаны, но их подразумевают) или четко обозначенного водорода (например, где в вышеуказанной формуле Ζ соответствует =СН-) одного из атомов кольца, обусловливающее образование устойчивой структуры. На изображенном примере группа Я может принадлежать как 5-членному, так и 6-членному кольцу конденсированной циклической системы. Когда в вышеуказанной формуле у равен, например, 2, то две группы Я могут принадлежать любым двум атомам циклической системы, при этом также предполагают, что каждая группа замещает изображенный, подразумеваемый или четко обозначенный атом водорода в кольце.

Когда группу Я изображают находящейся в циклической системе, состоящей из насыщенных атомов углерода, как, например, в формуле

где в данном примере у может быть больше единицы, предполагают, что каждая группа замещает непосредственно изображенный, подразумеваемый или четко обозначенный атом водорода кольца, и, если не указано иное, в том случае, когда образующаяся структура является устойчивой, две группы Я могут принадлежать одному атому углерода. Простым примером является вариант, когда Я представляет собой метильную группу; в этом случае имеет место образование геминального диметила при атоме углерода изображенного кольца (кольцевой атом углерода).

Термин ацил, как определено в настоящем описании, означает радикал -С(О)Я, где Я представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, например ацетил, трифторметилкарбонил или 2-метоксиэтилкарбонил и т.п.

Термин ациламино, используемый в настоящем описании, означает радикал -ΝΚΚ', где Я представляет собой водород, гидрокси, алкил или алкокси, Я' представляет собой ацил.

Термин ацилокси, используемый в настоящем описании, означает радикал -ОЯ, где Я представляет собой ацил, например цианометилкарбонилокси и т.п. Термин введение и его варианты (например, введение соединения) в отношении соединения согласно настоящему изобретению означает введение этого соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в таком лечении. Когда соединение согласно настоящему изобретению или его пролекарство предлагается вводить в сочетании с одним или несколькими другими активными агентами (например, хирургическое вмешательство, облучение, химиотерапия и т.д.), подразумевают, что термин введение и его варианты включает совместное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других агентов. Термин алкенил означает линейный моновалентный углеводородный радикал с 2-6 атомами углерода или разветвленный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил, 1-бут-3-енил и 1-пент-3-енил и т.п.

Термин алкокси, используемый в настоящем описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой алкильную группу. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.

Термин алкоксиалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности, одной, двумя или тремя алкоксильными группами. В качестве примера можно назвать метоксиметил и т.п.

Термин алкоксикарбонил, используемый в настоящем описании, означает группу -С(О)Я, где Я представляет собой алкокси.

Термин алкил означает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы) или пентил (включая все изомерные формы) и т.п.

- 4 018964

Термин алкиламино, используемый в настоящем описании, означает группу -ΝΗΚ, где Я представляет собой алкил.

Термин алкиламиноалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруппами.

Термин алкиламиноалкилокси, используемый в настоящем описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой алкиламиноалкил.

Термин алкилкарбонил, используемый в настоящем описании, означает группу -С(О)Я, где Я представляет собой алкил.

Термин алкинил означает линейный моновалентный углеводородный радикал с 2-6 атомами углерода или разветвленный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п.

Термин амино означает -ΝΗ₂.

Термин аминоалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности, одной, двумя или тремя аминогруппами.

Термин аминоалкилокси, используемый в настоящем описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой аминоалкил.

Термин арил означает моновалентный 6-14-членный, моно- или бикарбоциклический цикл, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом цикле является ароматическим. Если не указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца в соответствии с основными правилами определения валентности.

Типичными примерами являются фенил, нафтил, инданил и т.п.

Термин арилалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильный радикал, замещенный, как определено в настоящем описании, одной или двумя арильными группами, например бензил, фенэтил и т.п.

Термин арилокси, используемый в настоящем описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой арил.

Термин карбоксиалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности, одной или двумя группами -С(О)ОН.

Термин циклоалкил означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический), моновалентный углеводородный радикал с 3-10 атомами углерода в цикле. Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца в соответствии с основными правилами определения валентности. Один или два кольцевых углеродных атома могут быть заменены группами -С(О)-, -С(8)- или -С(=ИН)-. Более конкретно, термин циклоалкил включает, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогекс-3-енил и т.п.

Термин циклоалкилалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности, одной или двумя циклоалкильными группами.

Термин диалкиламино, используемый в настоящем описании, означает радикал -ЫЯЯ', где Я и Я' представляют собой алкил, или производное Ν-оксида, или его защищенное производное, например диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и т.п.

Термин диалкиламиноалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильную группу, замещенную одной или двумя диалкиламиногруппами. Термин диалкиламиноалкилокси, используемый в настоящем описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой диалкиламиноалкил. Типичным примером является 2-(^№диэтиламино)этилокси и т.п.

Термин галоген (или гало) означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин галогеналкокси, используемый в настоящем описании, означает группу -ОЯ', где Я' представляют собой галогеналкил, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п.

Термин галогеналкил означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, в частности 1-5 атомами галогена, например трифторметил, 2-хлорэтил, 2,2-дифторэтил и т.п.

Термин гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический моновалентный радикал с 5-14 кольцевыми атомами, содержащий один или несколько, в частности, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -О-, -8(О)_П (п равно 0, 1 или 2), -Ν-, -Ы(Я^Х)-, а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, в которых кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим и по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два атома углерода любых неароматических колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группами С(О)-, -С(8)- или -С(=ИН)-. Я^хпредставляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца гетероарильной группы в

- 5 018964 соответствии с основными правилами определения валентности. Когда свободная валентность локализована на атоме азота, К отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает без ограничения 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, или Ν-оксид или его защищенное производное. Термин гетероарил включает без ограничения 5- или 6членный гетероарил.

Гетероатом представляет собой атом О, 8, N и Р.

Термин гетероциклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную моноциклическую группу с 3-8 кольцевыми атомами или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную конденсированную бициклическую группу с 5-12 кольцевыми атомами, в которой один или несколько, в частности, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома независимо выбраны из О, 8(Ο)_η (п равно 0, 1 или 2), Ν, Ν(Κ^Υ) (где К^у представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), а остальные атомы кольца являются углеродными. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группами -С(О)-, -С(8)или ^(=ΝΉ)-. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме в соответствии с основными правилами определения валентности. Когда свободная валентность локализована на атоме азота, К^у отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но без ограничения, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные, или Ν-оксид или его защищенное производное. Термин гетероциклоалкил включает, но без ограничения, 5- или 6-членный гетероциклоалкил; однако указанный термин 5- или 6-членный гетероциклоалкил, в частности, означает 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое может включать отдельные изомеры или смеси изомеров.

Термин гетероциклоалкилалкил, используемый в настоящем описании, означает алкильный радикал, замещенный, как указано в настоящем описании, одной или двумя гетероциклоалкильными группами, например морфолинилметил, Ν-пирролидинилэтил и 3-Щ-азетидинил)пропил и т.п.

Термин возможный или возможно означает, что описанный далее процесс или условие может иметь место или может отсутствовать и что данное описание включает примеры, в которых указанный процесс или условие имеет место и примеры, в которых оно отсутствует. Любой специалист в данной области техники понимает, что по отношению к любой молекуле, которую описывают как содержащую один или несколько возможных заместителей, могут быть использованы только стерически возможные соединения и/или соединения, которые могут быть получены путем синтеза.

Термин возможно замещенный алкил, как определено в настоящем описании, означает алкильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами, в другом примере одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из следующих групп: алкилкарбонил, алкенилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, циано, цианоалкиламинокарбонил, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, галогено, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)₂-, алкенил-8(О)₂-, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфонил-ΝΚ⁰- (где К представляет собой водород, алкил, возможно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и ^(Ο)ΝΚ³Κ⁵ (где К^а и К^ь независимо представляют собой водород, алкил, возможно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).

Термин возможно замещенный алкенил, как определено в настоящем описании, означает алкенильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами, в частности, одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из следующего: алкилкарбонил, алкенилкарбонил, циклоалкилкарбонил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, циано, цианоалкиламино

- 6 018964 карбонил, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, галогено, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)₂-, алкенил-8(О)₂-, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкнлсульфонил-ΝΚ⁰- (где К^с представляет собой водород, алкил, возможно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -0(Θ)ΝΚ³Κ⁵ (где К'¹ и К^Ь независимо представляют собой водород, алкил, возможно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).

Термин возможно замещенный 5- или 6-членный гетероциклоалкил, используемый в настоящем описании, означает гетероциклоалкильную группу, в которой кольцо содержит пять или шесть атомов, возможно замещенных одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из следующей группы: ацил, ациламино, ацилокси, возможно замещенный алкил, возможно замещенный алкенил, алкокси, алкенилокси, галогено, гидрокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, аминоалкокси или арил представляет собой пентафторфенил. Среди возможных заместителей гетероциклоалкила алкил и алкенил как отдельно, так и в составе другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле) являются независимо возможно замещенными одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена.

Термин выход для каждой представленной в настоящем описании реакции выражен в процентах от теоретического выхода.

Термин ингибитор АКТ включает, например, ЬУ294002, РКС 412, перифозин, соединения в табл. 2а, соединения в табл. 2Ь и соединения, описанные в \УО 2006/071819 и \УО 05/117909. В указанных источниках также описаны методики ίη νίίτο, которые можно применять для определения ингибирующей активности АКТ. Термин алкилирующий агент включает, например, одно или несколько следующих веществ: Хлорамбуцил (СЫоташЬисй), Хлорметин (СЫотшеХЫпе), Циклофосфамид (Сус1орйозрйаш1бе), Ифосфамид (Ио81аш1йе), Мелфалан (Ме1рйа1ап), Кармустин (Сатшизйпе), Стрептозоцин (81тер1охос1п). Фотемустин (РоХешивйпе), Ломустин (Ьотивйпе), Карбоплатин (СагЬор1айп), Цисплатин (С18р1айп), Оксалиплатин (ОхайрШш), ВВК3464, Бусульфан (ВизиИап), Дакарбазин (ЭасагЬахше), Мехлорэтамин (МесЫотеШатше), Прокарбазин (РтосатЬахше), Темозоломид (Тето/о1от1бе), Тиотепа (ТЫоТЕРА) и Урамустин (итатизйпе).

Термин антитело включает, например, одно или несколько следующих антител: антитело к 1СЕ1К (включая, например, “ЮЕ-1К. А12 МоАЬ, 19Ό12, Н7С10 и СР-751871), антитело к ЕСЕК (включая, например, Цетуксимаб (Эрбитукс®) (СеШхтаЬ, ЕтЬйих®) и Панитумумаб (РапйититаЬ)), антитело к ЕгЬВ2 (включая, например, Трастузумаб (Герцептин) (ТгазХи/итаЬ, Нетсерйп®)), антитело к УЕСЕ (включая, например, Бевацизумаб (Авастин) (Веνас^ζишаЬ, Аνа8ΐ^η®)), антитело к 1дС1 (включая, например, Ибритумомаб (тиуксетан) (1ЬтйитотаЬ, 1шхе1ап)), антитело к СЭ20 (включая, например, Ритуксимаб (Кйих1таЬ) и Тозитумомаб (ТозйитотаЬ)), антитело к СЭ33 (включая, например, Гемтузумаб (СетШхитаЬ) и Гемтузумаб озогамицин (СетШхитаЬ оходатют)) и антитело к СЭ52 (включая, например, Алемтузумаб (А1ет1ихитаЬ)).

Термин антиметаболит включает, например, метотрексат (ше1йо1геха1:е), Пеметрексед (Реше1техеб), Ралтитрексед (Каййтехеб), Кладрибин (С1абпЬше), Клофарабин (С1о1атаЬше), Флударабин (Е1ибагаЬше), Меркаптопурин (МегсарФритше), Тиогуанин (ТЫодиапше), Капецитабин (СаресйаЬше), Цитарабин (Су1атаЬше), фторурацил (Диотоитасй) (введенный с/без лейковорином или фолиновой кислотой) и Гемцитабин (СетсйаЫпе).

Термин антитубулиновый агент включает, например, Винкристин (Ушспзйпе), Винбластин (УшЫазйпе), Винорелбин (Ушоте1Ьше), Винфлунин (УтПнтпе) и Виндезин (Ушбезше).

Термин ингибитор ароматазы включает, например, одно или несколько следующих веществ: Аминоглутетимид (Атшод1и1е1:Ыт1бе), Анастрозол (Аримидекс®) (Апав1гохо1е, АптМех®), Летрозол (Фемара) (Ье1гохо1е, Еетага®), Экземестан (Аромазин®) (Еxеше8ίаηе, Аготавш®) и Форместан (Лентарон®) (ЕоттезХапе, Ьейатоп®).

Термин рак относится к клеточным пролиферативным болезненным состояниям, включая, но не ограничиваясь следующими: болезненные состояния сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; болезненные состояния легких: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, аденома бронха, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; болезненные состояния желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома,

- 7 018964 нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); болезненные состояния мочеполового тракта: почек (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); болезненные состояния печени: гепатома (печеночно-клеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома; болезненные состояния костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, гигантоклеточная саркома хордома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; болезненные состояния нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулёма, ксантома, деформирующий остит), мозговых оболочек (менингиома, менингосаркома, глиоматоз), мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); гинекологические болезненные состояния: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), наружных половых органов (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома [эмбриональная рабдомиосаркома]), маточные трубы (карцинома); гематологические болезненные состояния: крови (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]); болезненные состояния кожи: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластические невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; болезненные состояния надпочечников: нейробластома; и рак молочной железы. Таким образом, термин раковая клетка, используемый в настоящем описании, включает клетку, пораженную любым одним вышеопределенным заболеванием. Термин химиотерапевтический агент включает, но не ограничивается следующими примерами: ингибитор АКТ, алкилирующй агент, антиметаболит, антитубулиновый агент, ингибитор ароматазы, ингибитор с-ΚΙΤ, ингибитор сМЕТ, ингибитор ЕСЕК, ингибитор ЕгЬВ2, ингибитор ЕН-3, ингибитор Н8Р90, ингибитор 1СЕ1К, платин (р1айи), ингибитор КаЕ, рапамицин (гарашуст), аналог Рапамицина, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, таксан Пахане), ингибитор топоизомеразы, ингибитор 8КС и/или АВЬ киназы и ингибитор УЕСЕК. Фармацевтически приемлемая соль, сольват и/или гидрат химиотерапевтического агента может быть получен специалистом в данной области техники и эта соль, сольват и/или гидраты могут быть применены для практического использования изобретения. Термин ингибитор с-ΚΙΤ включает, например, иматиниб (1шайшЬ), сунитиниб (кипйзшЬ), нилотиниб (пПойшЬ), АМС 706, сорафениб (когаЕешЬ), соединения, представленные табл. 3Ь, соединения, представленные в табл. 3с, соединения, представленные в табл. 8, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные в документах УО 2006/108059, УО/2005/020921, УО/2006/033943 и УО 2005/030140.

Термин ингибитор сМЕТ включает, например, соединения, представленные в табл. 3а, соединения, представленные в табл. 3Ь, соединения, представленные в табл. 3с, и соединения, описанные в документах УО 06/108059, УО 2006/014325 и УО 2005/030140.

Термин ингибитор ЕСЕК включает, например, одно или несколько следующих веществ: пелитиниб (ре1й1П1Ь), лапатиниб (Тикерб) (1арайшЬ, ТукегЬ®), гефитиниб (Пресса®) (деЕШшЬ, 1гекка®), эрлотиниб (Тарцева®) (ег1ойшЬ, Тагсеуа®), Зактима (2асйша) (ΖΌ6474, вандетиниб (уапбейшЬ)), АЕЕ788 и ΗΚΙ-272, ЕКВ-569, С1-1033,

Х-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,

Х-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,

Х-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5к,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,

Х-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5к,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, соединения, представленные в табл. 4, соединения, представленные в табл. 7, и соединения, описанные в документах УО 2004/006846 и УО 2004/050681.

Термин ингибитор ЕгЬВ2 включает, например, лапатиниб (1арайшЬ) (СУ572016), ΡΚΙ-166, канер

- 8 018964 тиниб (сапейтшЬ), С1-1033, ΗΚΙ272 и ЕКВ-569.

Термин ингибитор ЕЙ-3 включает, например, СЕР-701, РКС 412, МЬИ 518, сунитиниб (кипйтшЬ), сорафениб (югаГешЬ). соединения, представленные в табл. 3а, соединения, представленные в табл. 3Ь, соединения, представленные в табл. 3с, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные в документах +О 2006/108059, \\'О 2006/033943, \\'О 2006/014325 и \\'О 2005/030140.

Термины гормонотерапия и гормональная терапия включают, например, лечение одним или несколькими следующими веществами: стероиды (например, дексаметазон (йехате+аюпе)), финастерид (ТшаЧепй), тамоксифен (1атохйеп) и ингибитор ароматазы.

Термин ингибитор Н8Р90 включает, например, 17-ЛЛС, 17-ΌΜΆΟ, Гелданамицин (Се1йапатус1п), 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-Ы-этил-4-(4-(морфолинометил)фенил)изоксазол3-карбоксамид [ΝνΡ-ΑυΥ922 (УЕВ 52296)], 6-хлор-9-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-9Нпурин-2-амин (ΟΝΡ2024, +О 2004072051 (который +О 2005028434 (который +О 2007035620 (который \О 2006091963 (который включен в настоящее описание посредством ссылки).

Термин ингибитор ЮЕ1К включает, например, Тирфостин (Тутрйокйп) АС 1024, соединения, представленные в табл. 5а, соединения, представленные в табл. 5Ь, и соединения, описанные в документе \\'О 06/074057.

также называемый В11В021); соединения, описанные включен в настоящее описание посредством включен в настоящее описание посредством включен в настоящее описание посредством в

в в

в документе документе документе документе ссылки), ссылки), ссылки),

Термин киназазависимые заболевания или состояния означает патологические состояния, которые зависят от активности одной или нескольких липидкиназ. Киназы напрямую или опосредованно участвуют в путях сигнальной трансдукции различных механизмов жизнедеятельности клетки, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназы, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, способствующую росту солидной опухоли, и связаны с другими заболеваниями, сопровождающимися чрезмерной локальной васкуляризацией, такими как заболевания глаз (диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация и т.п.) и воспалительные процессы (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).

Не основываясь на какой-либо конкретной теории, следует отметить, что фосфатазы также могут играть роль в киназазависимых заболеваниях или состояниях в качестве родственных киназам соединений; т.е. киназы фосфорилируют, а фосфатазы дефосфорилируют, например, липидные субстраты. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению кроме модуляции активности киназы, описанной в настоящем изобретении, могут также модулировать активность фосфатазы, как напрямую, так и опосредованно. Если такая дополнительная модуляция имеет место, она может вызывать (или не вызывать) синергетический эффект, связанный с активностью соединений согласно настоящему изобретению по отношению к родственной киназе или иным способом зависимой киназы или семейства киназы. В любом случае, как было установлено, соединения согласно настоящему изобретению эффективны для лечения заболеваний, которые кроме прочего характеризуются аномальными уровнями пролиферации клеток (т.е. ростом опухоли), запрограммированной гибелью клеток (апоптозом), миграцией клеток, инвазией и ангиогенезом, связанных с ростом опухоли.

Термин метаболит относится к продуктам распада или конечным продуктам соединения или его соли, полученным в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, процесс биотрансформации в более полярную молекулу (такой как окисление, восстановление или гидролиз) или в конъюгат (см. Соойтап апй Сйтап, ТНе РНагтасо1одюа1 Ваак оГ ТНегареи11С8 8.5ир.1Н Ей., Регдатоп Ргс55, Сйтап е1 а1. (ей§), 1990 для обсуждения биотрансформации). Используемый в настоящем патенте метаболит соединения согласно настоящему изобретению или его соли может представлять собой биологически активную форму соединения в организме. В одном примере пролекарство может быть использовано таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась 1п νί\Ό. В другом примере биологически активный метаболит обнаруживается с большим трудом, т.е. по сути, формирование пролекарства не происходило. Методика по определению активности метаболита соединения согласно настоящему изобретению известна специалисту в данной области техники в соответствии с данным описанием. Термин пациент в рамках настоящего изобретения включает людей и животных, главным образом млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, эти методы применимы как для лечения людей, так и в ветеринарии. В предпочтительном варианте реализации пациент представляет собой млекопитающее, а в еще более предпочтительном варианте реализации пациент представляет собой человека. Термин фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Подразумевают, что фармацевтически приемлемые соли нетоксичны. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в источнике Ветшд1оп'8 Рйаттасеийса1 Заепсек, 17^4Ь ей., Маск РиЬШЫпд Сотрапу, ЕаЧоп, РА, 1985, который включен в настоящее описание посредством ссылки, или 8.М. Вегде е1 а1., Рйаттасеийса1 8а1й, 1. Рйагт. 8ск, 1977; 66:1-19, оба включены в настоящее описание посредством ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные неорганическими ки

- 9 018964 слотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; а также органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфо кислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п.

Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли, образующиеся при замещении присутствующего в исходном соединении кислого протона на ион металла, например натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, солей алюминия и т.п. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов (включая замещенные амины, встречающиеся в природе), циклических аминов и катионообменных смол. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ы-этилпиперидин, трометамин, Ы-метилглюкамин, полиаминовые смолы и т.п. Типичными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Термины платин (платины) и платинсодержащий агент (агенты) включают, например, цисплатин (οίδρίαΐίη). карбоплатин (сатЬор1айи) и оксалиплатин (о.хаНркШп).

Термин пролекарство относится к соединениям, которые трансформируются (как правило, быстро) ίη νίνο, например, в результате гидролиза в крови, с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы. Общеизвестные примеры включают, но без ограничения сложноэфирные и амидные формы соединения с активной формой, содержащей остаток карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложноэфирных соединений согласно настоящему изобретению включают, но без ограничения алкилэфиры (например, содержащие приблизительно 1-6 атомов углерода), алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкиловые эфиры и арилалкиловые эфиры, неограничивающим примером которых является бензиловый. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно настоящему изобретению включают, но без ограничения первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие приблизительно 1-6 атомами углерода). Амиды и сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению можно получить общеизвестными способами. Подробное обсуждение пролекарств приведено в источниках Т. Нщис1и апб V. 81е11а, Рто-бтидк ак Νονοί Оейуегу 8ук1етк, Уо1. 14 οί 1Нс А.С.8. 8утрокшт 8епек и ВюгеуеШЫе Сагпегк ίη Эгид Оеадп, еб. Еб\\агб В. Воске, Атепсап Ркагшасеибса1 Аккошабоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Термин ингибитор ВаГ включает, например, сорафениб (котаГешЬ), ВАЕ 265 (СН1В 265), соединения в табл. 6 и соединения, описанные в νθ 2005/112932. В этих источниках также описаны методики ш νίϋΌ, которые могут быть использованы для определения ингибирующей активности ВАЕ.

Термин аналог рапамицина включает, например, СС1-779, АР 23573, ВАЭ 001, ТАЕА 93 и соединения, описанные в источниках νθ 2004/101583 и И8 7160867, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Термин ингибитор рецепторной тирозинкиназы включает, например, ингибиторы АКТ, ЕСЕВ, ЕгЬВ2, 1СЕ1В, К1Т, Ме1, ВаГ и νΕΟΕΒ2. Примеры ингибиторов рецепторной тирозинкиназы могут быть найдены в источниках νθ 2006/108059 (И8 Νη1'1 81аде Аррйсайоп 8епа1 Ыо. 11/910720), νθ 2006/074057 (И8 Ыа1'1 81аде Аррйсабоп 8епа1 Ыо. 11/722719), νθ 2006/071819 (И8 Ыа1'1 81аде Аррксабоп 8епа1 Ыо. 11/722291), νθ 2006/014325 (И8 Ыа1'1 81аде Аррйсайоп 8епа1 Ыо. 11/571140), νθ 2005/117909 (И8 Ыа1'1 81аде Аррйсайоп 8епа1 Ыо. 11/568173), νθ 2005/030140 (И8 Ыа1'1 81аде Аррйсайоп 8епа1 Ыо. 10/573336), νθ 2004/050681 И8 Ыа1'1 81аде АррксаРоп 8епа1 Ыо. 10/533555), νθ 2005/112932 (И8 Ыа1'1 81аде Аррйсабоп 8епа1 Ыо. 11/568789) и νθ 2004/006846 (И8 Ыа1'1 81аде Аррйсабоп 8епа1 Ыо. 10/522004), полностью включеных в настоящее описание посредством ссылки. В частности, заявки, указанные в этом абзаце, включены в качестве конкретных примеров и основных вариантов реализации (а также с целью пояснения определений, связанных с терминами, используемыми в описании вариантов реализации) в отношении соединений, обусловливающих практическое применение изобретения. В этих источниках также описаны методики ш уйго, применимые для практического применения изобретения.

- 10 018964

Термин ингибитор 8КС и/или АБЬ киназы включает, например, дазатиниб (базайпЬ), иматиниб (Гливек®) (1тайи1Ь, С1ееуес®) и соединения, описанные в документе \¥О 2006/074057.

Термин таксан (таксаны) включает, например, одно или несколько следующих веществ: Паклитаксел (Таксол®) (Рас1йахе1, Тахо1®) и Доцетаксел (Таксотер®) (Оосс1ахс1. Тахо1еге®).

Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту облегчает симптом заболевания. Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, меняется в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено общепринятым способом специалистом в данной области техники, исходя из его знаний и с учетом настоящего описания.

Термин ингибитор топоизомеразы включает, например, одно или несколько следующих веществ: амсакрин (атзасгте), камптотецин (сатрФШест), этопозид (сЮроЧбе), этопозидфосфат (сЮромбе р1ю8р11а1сБ схаЮсап, иринотекан (1г1ио1есаи), луртотекан ДшЮесап), тенипозид (Зешромбе) и топотекан (1оро1ссап).

Термин лечение заболевания, расстройства, или синдрома, используемый в настоящем описании, включает (ί) предупреждение заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. недопущение развития клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено риску заболевания или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но у которого еще не проявлены или не диагностированы симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ίί) ингибирование заболевания, расстройства или синдрома, т.е. замедление его развития; и (ίίί) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. достижение ремиссии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области техники, может потребоваться системное регулирование лечения в зависимости от места доставки, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности введения, взаимодействия лекарственных препаратов и тяжести состояния; которое устанавливается специалистом в данной области техники путем проведения стандартного исследования. Согласно другому варианту реализации термин лечение заболевания, расстройства или синдрома, используемый в настоящем описании, включает (ί) ингибирование заболевания, расстройства или синдрома, т.е. замедление его развития; и (ίί) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. достижение ремиссии заболевания, расстройства или синдрома.

Термин ингибитор УЕСТК включает, например, одно или несколько следующих веществ: УЕСТ Тгар, ΖΌ6474 (вандетаниб, Зактима (уапбе1ап1Ь, 2ас11та)), сорафениб (зогаГегаЬ), Ангиозим (Аидю/утс), ΑΖΌ2171 (цедираниб (себйащЬ)), пазопаниб (ра/орашЬ), акситиниб (ах1Пи1Ь), 8И5416 (семаксаниб (8етахаиЬ)), РТК787 (ваталаниб (уа!а1аи1Ь)), АЕЕ778, КАТ 265, сунитиниб (Сутент) (зипйгшЬ, 8и1ей),

М-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил] метил}окси) -6-(метилокси)хиназолин-4 -амин,

М-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагцдроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,

П-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,

N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5^,6а8)-2-метилоктагцдроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, соединения, представленные в табл. 7, и соединения, описанные в источниках \¥О 2004/050681 и АО 2004/006846.

В нижеследующих абзацах представлено несколько вариантов реализации соединений, которые могут быть использованы для практического применения изобретения. В каждом примере вариант реализации включает как перечисленные соединения, так и конкретные изомеры и смеси изомеров. Кроме того, в каждом примере вариант реализации включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты перечисленных соединений.

Один вариант реализации изобретения относится к соединению формулы I, где К⁶ представляет собой 5-членный гетероарил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами К⁹; где соединение формулы I возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, а К⁹ (при наличии) и все остальные группы являются такими, как определено для соединения формулы I в разделе Сущность изобретения.

Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой пиразолил, имидазолил, тиенил, фуранил, пирролил или тиазолил, каждый из которых возможно замещен одной, двумя или тремя группами К⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, где К⁶ представляет собой пиразолил, имидазолил или тиазолил, каждый из которых возможно замещен одной, двумя или тремя группами К⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I,

- 11 018964 где Я⁶ представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами Я⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(а)

К⁴

где Я², Я⁴, Я⁶ и все остальные группы являются такими, как определено для соединения формулы I в разделе Сущность изобретения; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(а), или его единственный изомер, где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(Ь)

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(Ь), где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(с)

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(с), где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы 1(6)

-12018964 где Я², Я⁴, Я⁶ и все остальные группы являются такими, как определено для соединения формулы I в разделе Сущность изобретения; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы Цб), где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы Це)

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы Це), где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Другим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы Ц£)

Следующим вариантом реализации изобретения является соединение формулы I, соотвествующее соединению формулы Ι(ί), где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Следующий вариант реализации изобретения относится к соединению формулы Цд)

где Я², Я⁴, Я⁶ и все остальные группы являются такими, как определено для соединения формулы I в разделе Сущность изобретения.

В другом примере варианта реализации соединением формулы Ид) является соединение, где Я⁴представляет собой метил; а все остальные группы являются такими, как определено для соединения формулы Цд).

В другом варианте реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, Ца), ф), Це), Цб), Це), ЦГ) или Цд) возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель.

Другой вариант реализации изобретения относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Ца), ф), Це), Цб), Це), ЦГ) или Цд) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата.

Другой вариант реализации изобретения относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей

- 13 018964 соединение формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), Ι(ί) или 1(д).

В другом примере реализации изобретения рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, карциному желудка, глиобластому, печеночноклеточную карциному, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичников, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелобластный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелолейкоз (СМЬ), неходжкинскую лимфому или карциному щитовидной железы.

В другом варианте реализации рак представляет собой рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластому.

В другом примере варианта реализации соединение формулы I выбирают из табл. 1.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), Ι(ά), 1(е), Ι(Γ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии, одного или нескольких антител, одного или нескольких видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), Ι(ά), 1(е), Ι(Γ) или 1(д) или соединение, выбранное из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии, одного или нескольких антител, одного или нескольких видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения. Один или несколько химиотерапевтических агентов независимо выбирают из следующих веществ: рапамицин (таратуст), аналог рапамицина, алкилирующий агент, таксан Пахане), платин (р1айи), ингибитор ЕСЕК и ингибитор ЕгЬВ2. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: рапамицин (таратусш), темозоломид (1ето/о1от1бе), паклитаксел (рас1йахе1), доцетаксел (босе!ахе1), карбоплатин (сатЬор1аби), цисплатин (сшр1айи), оксалиплатин (оха11р1айи), гефитиниб (Пресса®) (цеППп1Ь, Еекка®), эрлотиниб (Тарцева®) (ег1оДи1Ь, Татсеуа®), Зактима (ΖΌ6474) (2асйта), НКЕ272, пелитиниб (ре1Д1И1Ь), канертиниб (саиетПшЬ) и лапатиниб (1арайи1Ь). В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: рапамицин (таратусш), темозоломид (1ето/о1от1бе), паклитаксел (рас1Дахе1), доцетаксел (босе!ахе1), карбоплатин (сатЬор1аби), трастузумаб Цгайи/итаЬ), эрлотиниб (ет1ойи1Ь) и лапатиниб (1арайшЬ). В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: рапамицин (таратусш), паклитаксел (рас1Дахе1), карбоплатин (сагЬор1айи) и эрлотиниб (ег1ойи1Ь). В другом примере один или несколько химиотерапевтических агентов независимо выбирают из следующих веществ: платин (р1айи) и таксан Пахане). В другом варианте один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: карбоплатин (сагЬор1айи), цисплатин (сЦр1а1т), оксалиплатин (охаНр1а1т) и паклитаксел (рас1йахе1).

В другом примере один или несколько химиотерапевтических агентов являются ингибиторами ЕСЕК. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента являются ингибиторами ЕСЕК. В другом варианте реализации один из химиотерапевтических агентов является ингибитором ЕСЕК, выбранным из следующих веществ: лапатиниб (Тикерб®) (1араби1Ь, ТукегЬ®), гефитиниб (Пресса®) (дейДшЬ, йекка®), эрлотиниб (Тарцева®) (ег1о(1П1Ь, Татсеуа®), Зактима ^асйта) (ΖΌ6474), АЕЕ778, НИ-272, ЕКВ-569 и СП033.

В другом примере один или несколько химиотерапевтических агентов представляют собой ингибиторы ЕгЬВ2. В другом варианте реализации один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ЕгЬВ2, выбранный из лапатиниба (1арайшЬ), ЕХВ-569, НШ272, СП033 и РКП-166.

В другом примере один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из следующих веществ: рапамицин (таратуст), ССЕ779, АР23573, КАЭ 001, ТАРА 93, РП03 и 8Е1126. В другом варианте реализации одним из химиотерапевтических агентов является рапамицин (таратусш).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), ДЪ), Дс), Дб), Де), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно дополнительно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), ^), Дс), Дб), Де), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с облучением.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), ДЬ), Дс), Дб),

- 14 018964

1(е), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), Ι(6), 1(е), Ι(ί) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими антителами.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), Ι(6), 1(е), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, Да), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(ί) или Ι(§) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с хирургическим вмешательством.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами гормонотерапии. Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения острого миелобластного лейкоза, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, Ι(α), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель; в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови, облучения, применения одного или нескольких антител и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации антитело выбирают из следующих веществ: Джемтузумаб озогамицин (Милотарг) (Сет1ихитаЬ о/одапнст, Му1о1агд), аЮР-1Я А12 МоАЬ, аЮР-1Я 19Ό12 МоАЬ, аЮР-1Я 117С10 МоАЬ, аЮР-1Я СР-751871 МоАЬ и трастузумаб ЙгайнхитаЬ). В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из следующих веществ: Иматиниб (например, Гливек®) ДтаДшЬ, С1ееуес®), РКС412, СЕР-701, даунорубицин (баипогиЫсш), доксорубицин (бохогиЫсш), цитарабин (ага-С) (су1агаЬте), антрациклиновые препараты, такие как даунорубицин (баипогиЫст) или идарубицин (Дауномицин, Идамицин) ДбагиЫст, Эаипотущп, Иатуст), 6-тиогуанин и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, такой как Нейпоген (№иродеп) или Лейкин (Ьеикте).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения хронического миелолейкоза (СМЬ), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови, облучения, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, иммунотерапии и применения одного или нескольких антител. В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из следующих веществ: Иматиниб (например, Гливек®) ДтабгаЬ, С1ееуес®), РКС412, гидроксиурея (Гидрея) (Нубгохуигеа, Нубгеа), цитозин (суЮмпе), цитозин-арабинозид (су1омпе агаЬтоыбе), дазатиниб факабшЬ), АММ07, УХ680 (МК0457) и цитарабин (ага-С) (су!агаЫпе); в другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из Иматиниба (например, Гливек®) ДтабшЬ, С1ееуес®) и дазатиниба (бакабшЬ). В другом варианте реализации иммунотерапию выбирают из терапии интерфероном, таким как интерферон-α.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака предстательной железы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, Ιφ), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(ί) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства (включая криохирургию), облучения, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких антител и одного или нескольких видов гормонотерапии. В другом

- 15 018964 варианте реализации одним или несколькими антителами являются аЮЕ-1К А12 МоАЬ, аЮЕ-1К 19Ό12 МоАЬ, аЮЕ-1К 117С10 МоАЬ, аЮЕ-1К СР-751871 МоАЬ. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из следующих веществ: рапамицин (тарашусш), митоксантрон (Мйохайтопс), преднизон (ргсбпщопс), доцетаксела (Тарксотер) (босс1ахс1. Тахо1сгс). доксорубицин (бохогиЫсш), этопозид (с1орок1бс), винбластин (ушЫакДпс), паклитаксел (рас1йахс1) и карбоплатин (сагЬор1абп). В другом варианте реализации одним или двумя видами гормонотерапии является андрогенная депривация или супрессия андрогенов. В другом варианте реализации одним или двумя видами лечения являются таксаны (Чахапск).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения меланомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(с), Ι(ί) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), Ι(ά), 1(с), Ι(ί) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, одного или нескольких видов иммунотерапии, одного или нескольких видов гормонотерапии и применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из алкилирующего агента, таксана (1ахапс), платина (р1айи) и ингибитора ВаГ. В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из следующих веществ: сорафениб (котаГсшЬ), Паклитаксел (Таксол®) (Рас1йахс1, Тахо1®), Доцетаксел (Таксотер®) (ЭоссЫхск Тахо1стс®), дакарбазин (басаЛа/шс), рапамицин (гаратусш), иматиниба мезилат (Гливек®) (ЧтайшЬ тску1а1с, 61ссусс®), цисплатин (сщр1а1т), карбоплатин (сагЬор1аби), дакарбазин (ЭТ1С) (басаЛа/шс), кармустин (ВСЫИ) (сагтийшс), винбластин (ушЫайшс), темозоломид (Темодар) (1сто7о1ош1бс, Тстобаг), Мелфалан (Мс1рйа1аи) и имиквимод (Алдара) (ппк|штоб (А1бага). В другом варианте реализации один или два вида иммунотерапии выбирают из ипилимумаба (1рШтитаЬ), интерферона-альфа (т1сгГсгоп-а1рйа) и/или интерлейкина-2 (1п1сг1сик1п-2). В другом варианте реализации одним или двумя видами гормонотерапии является терапия тамоксифеном (1атох1Гсп). Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака толстой или прямой кишки, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(с), 1(Г) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(с), 1(Г) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или нескольких антител и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации хирургический метод выбирают из местного иссечения, электрофульгурации, резекции сегмента толстой кишки, полипэктомии, локальной трансанальной резекции, низкой передней резекции, брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки и экзентерации органов таза. В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из платиносодержащего соединения (включая цисплатин (с15р1а11п), оксалиплатин (охабркШп) и карбоплатин (сатЬор1абп)), 5-фторурацила (5-ФУ) (5-Г1иогоигасб, 5-РИ), лейковорина (1сисоуопп), капецитабина (Ксилода) (СарссйаЬшс, Хс1оба), иринотекана (Камптосар) (1г1по1ссап, СатрФкат), ФОЛФОКСА (фолиниевая кислота, 5-ФУ, Оксалиплатин) (РОЬРОХ (Ройшс ас1б, 5-РИ, ОхайркШп)) и лейковорина (1сисоуопп). В другом варианте реализации одно или несколько антител выбирают из следующих веществ: цетуксимаб (Эрбитукс) (ссФхтаЬ, ЕтЬйих) и бевацизумаб (Авастин) (Ьсуаа/итаЬ, Ауакбп).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака поджелудочной железы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), ф), Дс), Дб), Дс), ДГ) или Кд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), ^), Дс), Дб), Дс), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения и применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из платиносодержащего соединения (включая цисплатин (сщр1а1ш), оксалиплатин (оха11р1абп) и карбоплатин (сатЬор1абп)), 5фторурацила (5-ФУ) (5-Диогоигасй, 5-РИ), гемцитабина (дстсйаЬшс), таксана Дахапс) (включая паклитаксел (рас1Дахс1) и доцетаксел (босс1ахс1)), топотекана (ФроФсап), иринотекана (шпоФсап), капецитабина (сарссйаЬшс), стрептозоцина (йтсрф/осш), эрлотиниба (Тарцева) (сбоДшЬ, Татссуа), цетуксимаба (ссФхшаЬ), лейковорина (1сисоуопп) и капецитабина (Кселода) (сарссйаЬшс, Хс1оба). Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), ^), Дс), Дб), Дс),

- 16 018964

Ι(Γ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, Да), Ιφ), Ис). Ι(6), Де), Ι(Γ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии и одного или нескольких антител. В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из следующих веществ: лапатиниб (Тикерб®) (1ара!1шЬ, Τуке^Ь®), паклитаксел (Таксол®) (Ρас1^ΐаxе1, Τаxο1®), доцетаксел (босе!ахе1), капецитабин (саресИаЫпе), Циклофосфамид (Цитоксан) (Сус1орИокрИат1бе, Су!охап), ЦМФ (циклофосфамид, фторурацил и метотрексат) СМР (сус1орИокрИат1бе, ДиогигасД апб те!Ио!геха!е), метотрексат (те!Ио!геха!е), фторурацил (ДиогоигасД), доксорубицин (бохогиЫст), эпирубицин (еротЫст), гемцитабин (детсИаЫпе), карбоплатин (Параплатин) (сагЬор1а!т, Ρа^ар1аΐ^η), цисплатин (Платинол) (акр1а!ш, Ρ1а!^ηο1), винорелбин (Навельбин) (Утоге1Ыпе, №уе1Ыпе), капецитабин (Кселода) (СаресИаЫпе, Хе1оба), пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксил) (реду1а!еб Ирокота1 бохогиЫст ИохП), альбумин-связанный паклитаксел (Абраксан) (а1Ьитт-Ьоипб рас1Иахе1 ΑЬ^аxаηе), АЦ (адриамицин и циклофосфамид) (ЛС (абпатуст апб Сус1орИокрИат1бе)), адриамицин (абпатусИп) и памидронат (рат1бгопа!е) или золедроновая кислота (хо1ебгошс ас1б) (для лечения хрупкости костей). В другом варианте реализации один или два вида гормонотерапии выбирают из следующих веществ: тамоксифен (!атохгТеп), Торемифен (Фарестон) (^ιόтДепе, Рагек!оп), Фульвестрант (Фазлодекс) (Ри1уек!гап!, Рак1обех), Мегестрола ацетат (Мегейс) (Медек!го1 асе!а!е, Медасе) и один или два ингибитора ароматазы; в другом варианте реализации один или два ингибитора ароматазы выбирают из следующих веществ: летрозол (Фемара) (Ье!гохо1е, Ретага), анастрозол (Аримидекс) (апак!гохо1е, Α^^т^беx) и эксеместан (Аромазин) (ехетек!апе, Α^οтак^η). В другом варианте одно или несколько антител выбирают из аЮР-1В А12 ΜοΑЬ, аШР-1В 19Ό12 ΜοΑЬ, аЮР-1В И7С10 ΜοΑЬ, аЮР-1В СΡ-751871 ΜοΑЬ, бевацизумаба (Авастин) (ВеуаЫхитаЬ, Ανак!^η) и трастузумаба. Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, Да), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(Γ) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, фа), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(Γ) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из одного или нескольких химиотерапевтических агентов и одного или нескольких антител. В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из следующих веществ: рапамицин (гаратуст), лапатиниб (1ара!1п1Ь) и эрлотиниб (еДоДтЬ). В другом варианте реализации одним из антител является трастузумаб (1гак1ихитаЬ).

Другим вариантом реализации изобретения является способ лечения немелкоклеточного рака легких, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, фа), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(Γ) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, фа), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(Γ) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или нескольких антител и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: цисплатин (с1кр1а!т), оксалиплатин (охаНрИДп), карбоплатин (сагЬор1а!т), Зактима (ΖΌ6474) фасИта ΖΌ6474), Паклитаксел фаШ^хей Доцетаксел (Таксотер®) (Иосе!ахе1, Τаxο!е^е®), Гемцитабин (Гемзар®) (СетсИаЫпе, Сетхаг®), Винорелбин (Утоге1Ыпе), Иринотекан ЦппоШсап), Этопозид (Е!орок1бе), Винбластин (УтЫакДпе), Эрлотиниб (Тарцева®) (ЕДоДтЬ, Τπγсеуа®), гефитиниб (Иресса) (деДИтЬ, Декка) и Пеметрексед (Ρетеί^еxеб). В другом варианте реализации одним из антител является Бевацизумаб (Веуас1хитаЬ). В другом варианте реализации химиотерапевтический агент выбирают из следующих веществ: цисплатин (с1кр1аДп), оксалиплатин (охаНрИДп), карбоплатин (сагЬор1а!т), Паклитаксел (ИасШахеф Доцетаксел (Таксотер®) (Посе1ахе1, Τаxο!е^е®) и Эрлотиниб (Тарцева®) (ЕДоДтЬ, Τа^сеνа®).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения мелкоклеточного рака легких, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, фа), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(Γ) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ι, фа), Ιφ), Ιφ), Ι(6), Ιφ), Ι(Γ) или Ιφ) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмеша

- 17 018964 тельства, облучения, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из следующих веществ: платин (ρΐηΐίη) (такой как цисплатин (сДр1а1ш), оксалиплатин (οχαΐίρΐα(ίη) и карбоплатин (сагЬор1аДи)), гефитиниб (дсПцшЬ). винорелбин (ушоге1Ьше), доцетаксел (босс1ахс1). паклитаксел (рас1Дахе1), этопозид (с1оро81бе), фосфамид (ко8кат16е), ифосфамид (1ко8кат16е), циклофосфамид (сус1орЬо8рЬат16е), циклофосфамид/доксорубицин/винкристин (САУ) (сус1орйо8рйат1бе/бохогаЫс1п/у1исг18бпе), доксорубицин (6охогиЫсш), винкристин (ушсгДДие), гемцитабин (детсйаЫие), топотекан (!оро1есаи), иринотекан (ϊηио1есаи) и метотрексат (те11ю1геха1е).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной железы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), 1(к) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), 1(к) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, терапии радиоактивным йодом, одного или нескольких видов гормонотерапии и применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или несколько химиотерапевтических агентов выбирают из препаратов тиреоидных гормонов, Доксорубицина (ПохогиЫсш) и платина (р1а1ш). В другом варианте реализации одним из видов гормонотерапии является абляция радиоактивным йодом.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака эндометрия, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), 1(к) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), 1(к) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, одного или нескольких видов гормонотерапии и применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или два вида гормонотерапии выбирают из следующих веществ: мегестрола ацетат (теде51го1 асе!а1е), Тамоксифен (Татох1кеи) и прогестин (ргодейш), включая медроксипрогестерона ацетат (Провера) (Ме6гохургоде81егоие асе1а1е, Ргоуега) и мегестрола ацетат (Мегейс) (Меде81го1 асе!а1е, Медасе). В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из платиносодержащего соединения (включая цисплатин (сДр1а1ш), оксалиплатин (оха11р1а1ш) и карбоплатин (сагЬор1а1ш); в другом примере цисплатин (сДр1а1ш)), таксана Пахане) (включая паклитаксел (рас16ахе1)), доксорубицина (Адриамицин) (бохогиЫсш Абпатусш), циклофосфамида (сус1орко8рЬат16е), фторурацила (5-ФУ) (йиогоигасй, 5-ЕИ), метотрексата (те1ко!геха1е) и винбластина (ушЫакбие).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака яичников, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), Т(Ь), Дс), Д6), Де), Дк) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), Т(Ь), Дс), Д6), Де), Дк) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или нескольких антител и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации одно из антител выбирают из бевацизумаба (Ьеуас1/итаЬ). В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из платиносодержащего соединения (включая цисплатин (сДр1а1ш), оксалиплатин (охаНрЫш) и карбоплатин (сагЬор1аДи)), таксана Пахане) (включая паклитаксел (рас1Дахе1) и доцетаксел (6осе!ахе1)), топотекана (1оро1есаи), антрациклина (включая доксорубицин (6охогиЬ1сш) и липосомальный доксорубицин (11ро8оша1 6охогиЬ1сш)), гемцитабина (дешсДаЬше), циклофосфамида (сус1ορЬο8ρЬаш^6е), винорелбина (Навелбин) (Ушоге1Ьше, Νιуе1Ьше), гексаметилмеламина (ЬеxашеΐЬу1ше1аш^ие), ифосфамида (1ко8кат16е), этопозида (е1оро816е), блеомицина (Ыеотусш), винбластина (ушЫайше), ифосфамида (1ко8кат16е), винкристина (ушсгЩше) и циклофосфамида (сус1ор1ю5р11а1ш6е). В другом варианте реализации один или несколько видов лечения выбирают из одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина (р1а1ш) и таксана Пахане).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения глиобластомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), Σφ), Дс), Д6), Де), Дк) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), Т(Ь), Дс), Д6), Де), Дк) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в соче

- 18 018964 тании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких противосудорожных агентов и одного или нескольких агентов для уменьшения опухоли. В другом варианте реализации лучевую терапию выбирают из внешнего облучения, внутритканевой радиотерапии и стереотаксической радиохирургии. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из следующих веществ: кармустин (саттизДпе ВСЫИ), Эрлотиниб (Тарцева) (Ετίοΐίηίϋ, Татсеуа), бевацизумаб (Ьеуас1/итаЬ). гефитиниб (Иресса) (деЙтыЬ, 1ге55а). рапамицин (таратусш), темозоломид (1ето/о1о1шбе). цисплатин (с18р1айп), ВСЫИ, ломустин (1оти8Йпе), прокарбазин (ргосагЬахше) и винкристин (ушси81ше). В другом варианте реализации один или два противосудорожных агента выбирают из дифенилгидантоина (Дилантин) (ФрИепуШубаШош, ЭйапДп). В другом варианте реализации один или нескольких агентов для уменьшения опухоли выбирают из дексаметазона (Декадрон) (бехатеШазопе, Эесабтоп). В другом варианте реализации одним из видов лечения является один или два химиотерапевтических агента; в другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из эрлотиниба (ет1ойп1Ь) и темозоломида (1етохо1о1шбе).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака шейки матки, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(е), 1(Г) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(е), 1(Г) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации хирургический метод выбирают из криохирургии, лазерной хирургии, петлевой электрохирургической резекции, конизации, простой гистерэктомии и радикальной гистерэктомии и тазовой лимфодиссекции. В другом варианте реализации облучение выбирают из названной внешней лучевой терапии и брахитерапии. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из платиносодержащего соединения (такого как (с18р1айп), карбоплатин (сатЬор1айп) и оксалиплатин (оха11р1айп)), паклитаксела (рас1Дахе1), топотекана Доро1есап), ифосфамида (йозГатке), гемцитабина (детсйаЬше), винорелбина (ушоте1Ьше) и фторурацила (йиогоигасф. Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения гастроинтестинальной карциноидной опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(е), 1(Г) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(е), 1(Г) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения, иммунотерапии и применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации хирургический метод выбирают из резекции и электрофульгурации. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента выбирают из следующих веществ: ципрогептадин (сургоНер1абше), 8ΘΜ230, октреотид (осйеойбе) и ланреотид (1аптеойбе). В другом варианте реализации иммунотерапией является терапия интерфероном.

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), Т(Ь), Дс), Дф, Де), ДГ) или Ид) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), ДЬ), Дс), Дф, Де), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, облучения и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: иматиниба мезилат (Гливек) (таДшЬ тезу1а1е, С1ееуес), сунитиниб (Сутент) (зишйщЬ, 8и1еп1) и нилотиниб (ΑΜΝ107) (пйойыЬ).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения печеночно-клеточной карциномы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), Σφ), Дс), Дф, Де), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), Т(Ь), Дс), Дф, Де), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, радиочастотной абляции, абляции этанолом, криохирургии, эмболизации печеночной артерии, химиоэмболизации, облучения и одного или нескольких химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации хирургический метод выбирают из резекции и трансплантации. В другом вари

- 19 018964 анте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: сорафениб (когаГешЬ), 5-фторурацил (5-Диогоигас11) и цисплатин (οίδρίηΐίη).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения неходжкинской лимфомы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), 1(Г) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(6), 1(е), 1(Г) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из облучения, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, терапии интерфероном, одного или нескольких антител и трансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови. В другом варианте реализации один или два химиотерапевтических агента независимо выбирают из следующих веществ: СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) (сус1орйо8рйат16е, бохогиЫап, утсгщДпе апб ргебпщопе), хлорамбуцил (сЫогатЬисП), флударабин (ДибагаЫпе) и этопозид (сЮромбе). В другом варианте реализации антитело выбирают из следующих веществ: ритуксимаб (гйих1таЬ), ибритумомаб тиуксетан (1ЬгДитотаЬ 1шхе1ап), тозитумомаб ЦокйитотаЬ) и алемтузумаб (а1ет1ихитаЬ): в другом варианте реализации антителом является ритуксимаб (пЩхипаЬ).

Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(е), 1(Г) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, 1(а), 1(Ь), 1(с), 1(б), 1(е), 1(Г) или 1(д) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с облучением и хирургическим вмешательством. Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, Да), Σφ), Дс), Дб), Де), ДГ) или йд) или соединения, выбранного из табл. 1, возможно в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, Да), Σφ), Дс), Дб), Де), ДГ) или Дд) или соединения, выбранного из табл. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель в сочетании с облучением и применением одним или двумя химиотерапевтическими агентами.

Примеры соединений

Примеры соединений формулы I представлены ниже. Данные соединения приведены исключительно в качестве примеров и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Названия соединений, представленных в настоящем изобретении, даны согласно правилам систематической номенклатуры, в соответствии с правилами Международного союза теоретической и прикладной химии (ШРЛС) (И'Иегпа1юиа1 Ишоп оГ Риге апб Лррйеб СПешМи'), Международного союза биохимии и молекулярной биологии (ГОБМВ) (И'Иегпаиопа! Ипюп оГ БюсйетМгу апб Мо1еси1аг Вю1оду) и химической реферативной службы (СЛ8) (СПет1са1 ЛЬ51гас15 8егу1се). Названия образовывали с использованием версии программного обеспечения для наименований ЛСО/ЬаЬк 8.00, версии 8.08. Каждое из перечисленных соединений в табл. 1 может быть получено в виде конкретного изомера (при необходимости), а также в виде его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата.

Таблица 1

Пример	Строение	Название
1	0.173 ГХ Η₂Ν N '	2-амино-4-метил-6-( 1 Н-пиразол-5-ил )-8-(тетраг идрофуран-3-ил)пиридо[2,3-</]пиримидин7(8Н)-он
2	0173 ι т А Л Η,Ν N	2-амино-4-метил-6-( 1 Я-пиразол-5-ил)-8-[(ЗУ\|-тс трагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-</]пиримидин-7 (8//)-он

- 20 018964

3	О.,уз „ЛА	2-амино-4-метил-6-( 1 Я-пиразол-5-ил)-8-[(32?)-те трагидрофураН“3-ил]пиридо[2,3-<7\|пиримидин-7 (8/0-он
4	ο,γο л Λ Η₂Ν Ν	2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-(тетраг идро-2Я-пиран-4-ил)пиридо[2,Зч/]пиримидин-7 (870-он
5	0,103 I У νΟ λ Λ η₂ν ν	2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-(тетраг идро-2Я-пиран-3-ил)пиридо [2,3 ч/\| пиримидин-7 (870-он
6	α„ν3 X Τ „ЛА	2-амино-4-метил-6-( 1 /7-пиразол-5-ил)-8-[(35)-те трагидро-2Я-пиран-3 -ил] пиридо[2,3 ч/] пирими д ин-7(8Н)-он
7	0,γ3 XX η₂ν ν	2-амино-4-метил-6-(Ш-пиразол-5-ил)-8-[(37?)-те трагидро-2Я-пиран-3-ил]пиридо[2,3-«Г\|пиримид ин-7(8/0“°н
8	Ο ί >3 Η₂Ν^ΛοΑ	2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-6-(1 ,3 -тиазол-2-ил)пиридо [2,3 ч?]пиримидин-7(8Я)-о н
9	οχχ „ЛА	2-амино-4-метил-8-[(35)-тетрагидрофуран-3-ил] -6-( 1 _эЗ-тиазол-2-ил)пиридо[2,Зч(]пиримидин-7( 8Я)-он
10	о,уз „ЛА	2-амино-4-мегил-8-[(ЗЛ)-тетрагидрофуран-3-ил] -6-(13’^та^°^л2ч1л)пиридо[2,3-^пиримидин-7( 870-он

- 21 018964

11	оу? .,’Ο	2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)- 6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-г/\|пиримидин-7(8 Я)-он
12	зла „ЛА	2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)- 6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-г/]пиримидин-7(8 Н)-он
13	η₂ν ЗА	2-амино-4-метил-8-[(3<5)-тетрагидро-2//-пиран-3 -ил]-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-<7]ииримиди н-7(8Я)-он
14	0· λα XX η₂ν ν	2- амино-4-метил-8-[(ЗЯ)-тетрагидро-2Я-пиран- 3- ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-г/]пиримид ин-7(8й)-он
15	1 13 ΑααΑ гАо ο ό <—ο	2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Я-имидазол- 2-ил}-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3- Ηπ)πΗρΗΛθ[2,3-ί/]πΗρΗΜΗΑΗΗ-7(8/7)·θ^Η
16	X ΧΑ Τ 11 ^Ν N33 λ Λ Η₂Ν Ν '	2-амино-6-( 1 Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетра гвдрофуран-3-ил)пиридо[2,3-</]пиримидин-7(877 )-он
17	9 ...τ, “τΆ*· <Α-Τ	2-амино-6-{1 -[(этилокси)метил]-1Я-имидазол- 2-ил}-4-метил-8-[(35)-тетрагидрофуран-3- ил]пиридо[2,3-4]пиримидин-7(87У)-он

- 22 018964

18	α νο Ν у Ν IX Η_?Ν Ν '	2-амино-6-( 1 Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(ЗЛ^т)тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-г/]пиримидин -7(8Я)-он
19	V ο. νο ΐ !ί ^Νχχ Η/1 Ν ⁴	2-амино-6-{ 1-[(этилокси)метил]-1Я-имидазол- 2-ил}-4-метил-8-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-3- ил]пиридо[2,3-е/]пиримидин-7(8Я)-он
20	0. 'Ν \|[ Ν Ιχ Η₂Ν Ν '	2-амино-6-(1Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(ЗЛ)тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-<7]пиримидин -7(8Я)-он
21	ψ ο^ν^ν^,νη₂''γη	2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Я-имидазол- 2-ил}-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-4- ил)пиридо[2,3-^/]пиримидин-7(8Я)-он
22	Ο. νο Ν Ατ А X η₂ν ν '	2-амино-6-(1Я-имидазоЛ’2-ил)-4-метил-8-(тетра гидро-2Я-пиран-4-ил)пиридо[2,3-<7]пиримидин7(8Я)-он
23	^ο-, ΟγΝ ν^.νη₂ιΑχ	2-амино-6- {1 -[(эталокси)метил]-1 Я-имидазол- 2-ил}-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-3- ил)пиридо[2,3-</]пиримидин-7(8Я)-он
24	ΐΆ Ο ΗΝ·\ ΟΧ Хя⁴	2-амино-6-( 1 Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетра гидро-2Я-пиран-3-ил)пиридо[2,3-с/\|пиримидин7(8Я)-он

- 23 018964

25	°γ^Νγ^Νγ-^ΝΗ2 и ι	2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Я-имидазол- 2-ил}-4-метил-8-[(35)-тетрагидро-2Я-пиран-3ил]пиридо[2,3-йГ]пиримидин-7(8/1}-он
26	аа	2-амино-6-(Ш-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(35)тетрагидро-2/7-пиран-3-ил]пиридо[2,3-<7]пирим идин-7(8Я)-он
27	0 <γ θγΝ Ν^,ΝΗ₂ ΑΑ	2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-Ш-имидазол- 2-ил} -4-метил-8-[(ЗЯ)-тетрагидро-277-пиран-3ил]пирпдо[2,3-<7]пиримидип-7(8/7)-о11
28	О· ол 7 II ^Ν Ν'Χγ л Λ Η₂Ν Ν '	2-амино-6-(1Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(ЗИ)тетрагидро-2/7-пиран-3-ил]пиридо[2,3-с(]пирим идин-7(847)-он
29	αχό IΥ Α Λ Η,Ν Ν	2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил )-6-(1 ,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-</]пиримидин-7(8Л/)'0 н
30	Χ_Νχχ ϊ У XX Η?Ν Ν ⁴	2-амино-4-метил-8-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил] -6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-(/]пиримидин-7( 8Я)-он
31	0 ιη ΥΎ ίχ η₂ν ν	2-амино-4-метил-8-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-3-ил] -6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-г1]пиримидин-7( 8Н)-он
32	α_Νιχ> ΑΑ	2-амино-4-метил-8-{тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)- 6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-<7]пиримидин-7(8 Я)-он
33	αχ» η₂νΧΧ	2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)- 6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-й']ш1римидип-7(8 Я)-он
34	П χχ Ο ί ΑΑ	2-амино-4-метил-8-[(30)-тетрагидро~2Я-пиран-3 -ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-<7]пиримиди п-7(8Я)-ои
35	0.. χχ XX А Λ ΗίΝ Ν ^χ	2- амино-4-метил-8-[(ЗЙ)-тетрагидро-2Я-пиран- 3- ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-<7]11иримид ин-7(8//)-он

- 24 018964

Системное введение

В соответствии с одним аспектом изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие ингибитор Р13К согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель. В некоторых других конкретных вариантах реализации введение осуществляют перорально. Введение соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в составе подходящей фармацевтической композиции можно осуществлять посредством любого из общепринятых способов введения или с помощью агентов, используемых для подобных целей. Таким образом, введение может быть, например, пероральным, назальным, парентеральным (внутривенным, внутримышечным или подкожным), местным, трансдермальным, внутривагинальным, интравезикальным, интрацистернальным или ректальным в форме твердого, полужидкого или лиофилизированного порошка или в жидких лекарственных формах, например, таких как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии, аэрозоли или другие формы, в частности, в дозированных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз.

Композиции будут содержать стандартный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно изобретению в качестве конкретного или одного из возможных активных веществ и, кроме того, могут содержать носители и адъюванты и т.д.

Адъюванты включают консерванты, смачивающие средства, суспендирующие средства, подсластители, отдушки, ароматизирующие добавки, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение развития микроорганизмов может достигаться за счет применения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и др. При необходимости возможно включение изотонических средств, например сахаров, хлорида натрия и др. Пролонгированная абсорбция инъекционной лекарственной формы может быть обеспечена применением агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

При необходимости фармацевтическая композиция изобретения также может содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие средства или эмульгаторы, буферные агенты, антиоксиданты и других, таких как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарства (например, для перорального введения - составы в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного соединения. В последнее время фармацевтические составы совершенствуются, особенно это касается лекарств с низкой биодоступностью; в основу был положен принцип, что биодоступность можно повысить, увеличив контактирующую поверхность, т.е. уменьшив размер частиц. Например, в патенте США № 4107288 описан фармацевтический состав с размером частиц от 10 до 1,000 нм, в котором активное вещество нанесено на матрицу из поперечно сшитых макромолекул. В патенте США № 5145684 описано получение фармацевтического состава, когда лекарственное вещество измельчают до наночастиц (средний размер частиц составляет 400 нм) в присутствии поверхностного модификатора, а затем диспергируют в жидкой среде с образованием фармацевтического состава, обладающего заметно более высокой биодоступностью.

Композиции, предназначенные для парентерального введения, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этиловый спирт, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и др.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может быть сохранена, например, путем использования специального покрытия, такого как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощию поверхностно-активных веществ.

Один из конкретных способов введения представляет собой пероральное введение с подходящим ежедневным режимом приема, который можно регулировать в зависимости от степени тяжести вылечиваемого заболевания.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное вещество смешивают по меньшей мере с одним стандартным инертным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или с (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (Ь) связующими веществами, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская-камедь; (с) смачивателями, такими как, например, глицерин; (й) распадающимися веществами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, кроскармеллоза натрия, сложные силикаты и карбонат натрия; (е) ингибиторами растворения, такими как, например, парафин; (Г) ускорителями абсорбции, такими как, например, соединения четвертичного аммония; (д) увлажняющими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат

- 25 018964 глицерина, стеарат магния и др.; (11) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит; (ί) скользящими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные вещества.

Твердые лекарственные формы, как описано выше, могут быть получены с покрытиями и в оболочке, такой как энтеросолюбильная оболочка и другими, хорошо известными в данной области техники. Они могут содержать успокаивающие вещества и иметь такую композицию, при которой активное соединение или соединения постепенно высвобождаются в определенной части кишечного тракта. Примерами залитых композиций, которые могут быть использованы, являются полимеры и воски. Активные вещества также могут находиться в форме микрокапсул, если необходимо, в смеси с одним или несколькими вышеупомянутыми наполнителями.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, растворением, диспергированием и т.д. соединения (соединений) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и возможных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этиловый спирт и др.; солюбилизирующих компонентах и эмульгаторах, таких как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, диметилформамид; маслах, в частности хлопковом масле, арахисовом масле, кукурузном масле, оливковом масле, касторовом и кунжутном масле, глицерине, тетрагидрофурфуриловом спирте, полиэтиленгликолях и сорбитановых эфирах жирных кислот; или смесях этих и подобных им веществ с образованием раствора или суспензии.

Кроме активных соединений суспензии могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитан-эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих соединений и т.п.

Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые могут быть получены смешением соединений согласно настоящему изобретению, например, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при обычных температурах, но становятся жидкими при температуре тела, а следовательно, плавятся в соответствующей полости тела, и высвобождают активный компонент. Лекарственные формы для поверхностного применения соединения согласно данному изобретению включают мази, порошки, спреи и ингаляционные препараты. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем или любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами при необходимости. Офтальмологические составы (глазные мази, порошки и растворы) также входят в объем настоящего изобретения. Сжатые газы могут быть применены для диспергирования соединения данного изобретения с получением аэрозоля. Подходящими инертными газами являются азот, диоксид углерода и т.д.

Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтически приемлемые композиции содержат приблизительно 1-99% (от общей массы) соединения (соединений) согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 99 до 1% (от общей массы) подходящего фармацевтического наполнителя. В одном примере композиция включает приблизительно 5-75% (от общей массы) соединения (соединений) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с остальными веществами, которые являются подходящими фармацевтическими наполнителями. Современные способы получения таких лекарственных форм известны или очевидны специалистам в данной области техники; см., например, Кеттдоп'к Рйагтасеибса1 8с1епсе5, 1811 Еб., (Маск РиЫЫппд Сотрапу, Еа^оп, Ра., 1990). Такая композиция для введения в любом случае будет содержать терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для лечения болезненного состояния в соответствии с основными идеями данного изобретения.

Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и продолжительность введения, скорость выведения из организма, сочетание препаратов, тяжесть конкретного болезненного состояния и восприимчивость пациента к терапии. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены пациенту в дозировке на уровне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,000 мг в сутки. Например, для обычного взрослого человека с массой тела около 70 кг на 1 кг тела приходится доза от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг в сутки. Однако конкретная используемая доза может варьироваться. Например, доза может зависеть от ряда факторов, включая потребности пациента, тяжесть вылечиваемого состояния и фармакологическую активность используемого соединения. Любой специалист в данной области техники может определить

- 26 018964 оптимальные дозы для конкретного пациента. Если определена фиксированная доза, такая комбинация продуктов содержит соединения согласно данному изобретению в пределах вышеуказанного диапазона доз и другое фармацевтически активное вещество (вещества) в пределах принятого диапазона доз. Соединения рассматриваемого изобретения в качестве альтернативы могут быть последовательно использованы с известным фармацевтически приемлемым агентом (агентами) в случае, когда комбинированный состав не приемлем.

Полезность

Соединения согласно данному изобретению протестированы с помощью анализа, описанного в примере 1 биологического исследования, для определения ингибирующей активности в отношении Р13К. Соединения формулы I эффективны для лечения заболеваний, в частности рака, при которых активность Р13К приводит к патологии и/или симптоматике заболевания. Например, рак, при котором активность Р13К способствует его развитию и/или симптоматике, включает рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, карциному желудка, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичников, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, карциному предстательной железы, острый миелобластный лейкоз (АМЬ), хронический миелолейкоз (СМЬ) или карциному щитовидной железы. Подходящие анализы ш У11го для определения активности Р13К и ее ингибирования с помощью соединений известны в данной области техники. Более детальное описание анализа ш У11го для определение активности Р13К см. ниже в разделе Примеры биологических исследований (пример 1). На основании примеров, описанных в настоящем изобретении, а также примеров, известных из области техники, любой специалист может определить ингибирующую активность соединения согласно данному изобретению.

Исследования для определения ш У11го эффективности в лечении рака известны в данной области техники. Для более детального описания клеточных анализов см. ниже раздел Примеры биологических исследований (примеры 1, 3 и 4). На основании примеров, описанных в настоящем изобретении, а также примеров, известных из области техники, любой специалист в данной области техники может определить клеточную активность соединения изобретения.

Подходящие для рака модели ш утуо известны любому специалисту в данной области техники. Для более детального описания моделей ш утуо аденокарциномы предстательной железы, глиобластомы, карциномы легкого и аденокарциномы молочной железы см. ниже примеры 5-10 биологических исследований; они могут быть использованы для определения клеточной активности соединений согласно настоящему изобретению.

Общая схема синтеза

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов синтеза, приведенных ниже. Исходные материалы и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо поставляют такие коммерческие фирмы, как А1бпск Скет1са1 Со. (М11уаикее, νίκ.) или Васкет (Тоггапсе, СакГ.), либо их получают способами, известными специалистам в данной области техники, руководствуясь такими источниками, как Иекет апб Иекет'к Веадейк Гог Отдашс 8упЛек1к, ^1. 1-17 (бокп νίΒ} апб 8опк, 1991); Вобб'к Скетшку оГ СагЬоп Сотроипбк, ^1. 1-5 апб 8ирр1етеп1а1 (Е1кеу1ег 8аепсе РиЬкккегк, 1989); Отдашс Веасбопк, ^1. 1-40 Иокп νίΒ} апб 8опк, 1991), Магск'к Абуапсеб Отдашс Скет1к1гу Иокп νίΒ} апб 8опк, 4* Ебйюп) и Ьатоск'к Сотртекепкгуе Отдашс ТгапкГогтаРопк (УСН РиЬБккетк 1пс., 1989). Приведенные схемы только иллюстрируют некоторые способы, по которым могут быть синтезированы соединения, согласно настоящему изобретению, при этом указанные схемы могут иметь различные модификации, которые могут быть разработаны в качестве возможного варианта специалистом в данной области техники, на основании данного описания. Исходные соединения и интермедиаты реакции могут быть выделены и очищены, если это необходимо, общеизвестными способами, которые включают, но не ограничиваются такими процессами, как фильтрование, перегонка, кристаллизация, хроматография и т.п. Такие соединения характеризуют обычными параметрами, включая физические константы и спектральные данные. Если не указано иное, описанные ниже реакции проводят при атмосферном давлении и при температуре в диапазоне от приблизительно -78 до приблизительно 150°С, в частности в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 125°С и более конкретно, при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при около 20°С. Если не указано иное (как в случае процесса гидрирования), все реакции проводят в атмосфере азота.

Пролекарства могут быть получены с помощью методик, известных специалисту в данной области техники. Эти методики обычно направлены на модификацию соответствующих функциональных групп данного соединения. Такие модифицированные функциональные группы восстанавливают в исходные функциональные группы с помощью стандартных действий т у1уо. Амиды и эфиры соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены стандартными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в источниках Т. Н1диск1 апб V. 81е11а, Рто-бтидк ак Ыоус1 Ие1гуету 8ук1етк, ^1. 14 оГ Ле А.С.8. 8утрокшт 8епек и Вюгеуегк1Ь1е Сатегк шИгид Иеыдп, еб. Еб\уагб В. Воске, Атепсап Ркаттасеикса1 Аккошабоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать в своей

- 27 018964 структуре асимметричные атомы углерода или кватернизированные атомы азота. Соединения формулы I, которые могут быть получены нижеописанными способами, могут быть представлены в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Эти соединения также могут быть представлены в виде геометрических изомеров. Каждый из таких конкретных стереоизомеров, рацематов и их смесей и геометрических изомеров включен в объем данного изобретения. Некоторые соединения изобретения могут быть представлены в виде таутомеров. Например, когда присутствует кетон или альдегид, молекула может быть представлена в енольной форме; когда присутствует амид, молекула может быть представлена в форме имидокислоты, а когда присутствует енамин, молекула может быть представлена в форме имина. Каждый из таких таутомеров включен в объем изобретения. В частности, имидазол-5-ил и пиразол-5-ил также могут быть представлены в соответствующих таутомерных формах: имидазол-4-ил и пиразол-5-ил. Независимо от используемой структуры или терминологии каждый таутомер включен в объем изобретения.

Настоящее изобретение также включает производные Ν-оксида и защищенные производные соединений формулы I. Например, когда соединения формулы I содержат окисляемый атом азота, этот атом азота может быть превращен в Ν-оксид при помощи способов, известных в этой области техники. В случае, когда соединения формулы I содержат такие группы, как гидроксильная, карбоксильная, тиольная, или любые группы, в состав которой входит атом (атомы) азота, эти группы могут быть защищены подходящей защищающей группой или защитной группой. Полный список подходящих защитных групп можно найти в источнике Т.^. Сгеепе, РгоХесХше Сгоирз ш Огдашс 8упХйез1з, 1ойп \Уйеу & 8опз, Ик. 1991, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Защищенные производные соединений формулы I могут быть получены при помощи способов, общеизвестных в области техники.

Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей и нерацемических смесей стереоизомеров известны в области техники. Например, оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с применением стандартных методов. Энантиомеры (К- и 8-изомеры) могут быть разделены при помощи способов, известных специалисту в данной области техники, например, используя такие процессы, как образование диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; образование диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, селективная реакция одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом (например, ферментативное окисление или восстановление) с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газо-жидкостная или жидкостная хроматография с хиральной фазой, например, на хиральном носителе, таком как кварц (зй1са), со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Необходимо учесть, что когда нужный энантиомер преобразуют в другое химическое соединение одним из вышеописанных способов, может потребоваться дополнительная стадия для того, чтобы выделить нужную энантиомерную форму. В качестве альтернативы конкретный энантиомер может быть получен с помощью асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой с помощью асимметрической трансформации. Для смеси энантиомеров, в которой содержится большое количество определенного изомера, основной энантиомер может быть дополнительно обогащен (с сопутствующей потерей в выходе) посредством перекристаллизации. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены как в несольватированной, так и в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этиловый спирт и т.п. В целом, сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам в рамках настоящего изобретения. Химизм получения соединений изобретения известен специалисту в этой области техники. В действительности, для получения соединений согласно изобретению может существовать не один способ. В качестве конкретных примеров см. М. Ватам еХ а1. I. Мей. Сйет. 2000, 43, 4606-4616; 8.Ν. Уапйег\Уе1 еХ а1. I. Мей. Сйет. 2005, 48, 2371-2387; Р.Ь. Тоодоой еХ а1. I. Мей. Сйет. 2005, 48, 2388-2406; I. Казрагес еХ а1. ТеХгайейгоп ЬеХХегз 2003, 44, 4567-4570; и указанные в этих материалах источники. См. также патентную заявку США № 2004/0009993 А1 (М. АпдюНш еХ а1.), которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки, и указанные в ней источники. Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Все указанные в настоящем описании источники полностью включены посредством ссылки.

Соединение формулы II, где К¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, которым является (-О-), К² представляет собой водород, К⁴ представляет собой метил или этил, а К⁶ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, возможно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами К⁹ (как определено для соединения формулы I в разделе Сущность изобретения), может быть получено согласно схеме 1.

- 28 018964

Схема 1

Пнтермедиат формулы 14 получают по реакции коммерчески доступного интермедиата формулы 13 с коммерчески доступным первичным амином Κ?ΝΗ₂ (также как и со свободным амином или его солью, такой как соль НС1) в растворителях, таких как вода и смесь вода/этиловый спирт, в присутствии основания, такого как ТЕА, и при нагревании указанной реакции. Затем на интермедиат 14 воздействуют монохлоридом йода или монобромидом йода в растворителе, таком как метанол, при температуре около 0°С и выдерживают реакцию при комнатной температуре приблизительно в течение ночи или меньше, в зависимости от количества времени, которое необходимо, чтобы реакция завершилась с образованием соединения 15. После завершения реакции остаток может быть растерт с ацетоном. В качестве альтернативы, после завершения реакционная смесь может быть слита с 0.2н. тиосульфатом натрия для связывания избыточного йода. Затем интермедиат 15 реагирует в растворителе, таком как ΌΜΛ или ΌΜΕ, с эти лакрилатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в присутствии катализатора, такого как Рб(ОАс)₂ в присутствии (+)ВШАР, или такого катализатора, как (Рб(РРй₃))₄. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 95-100°С и оставляют примерно на ночь или меньше, в зависимости от количества времени, которое необходимо, чтобы реакция завершилась с образованием соединения 16. Затем соединение 16 возможно очищают с помощью колоночной хроматографии. Соединение 17 получают по реакции соединения 16 с ЭВи возможно в присутствии основания, такого как ЭША, при температуре, близкой к комнатной. Затем реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником или до приблизительно 170°С и оставляют до завершения реакции примерно на 5-15 ч. После выпаривания растворителя остаток растирают с ацетоном и концентрируют фильтрованием с получением соединения 17. В качестве альтернативы реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, а затем очищают непосредственно с помощью колоночной хроматографии.

Соединение 18 получают по реакции соединения 17 с бромирующим реагентом, таким как Вг₂ в растворителе, таком как ЭСМ, при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно от 4 ч до ночи. Образующийся продукт фильтруют, а затем суспендируют в растворителе, таком как ЭСМ, и проводят реакцию с основанием, таким как триэтиламин. Органические слои промывают водой и высушивают над осушителем, таким как №₂8О₄, с получением соединения 18. В качестве альтернативы, после завершения, реакционную смесь частично концентрируют и добавляют ацетон с последующим концентрированием и осаждением в растворителе, таком как этилацетат, который затем может быть отделен путем фильтрования с получением соединения 18. Реакция сочетания Сузуки может быть проведена для соединения 18 с использованием бороновой кислоты (или сложного эфира) формулы К⁶В(ОН)₂ в растворителе, таком как смесь ЭМЕ-Н^О или смесь диоксан-Н₂О, в присутствии катализатора, такого как Рб(брррГ)₂, и в присутствии основания, такого как триэтиламин. Реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником или приблизительно до 95-100°С в течение около 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяют водой и этилацетатом. После разделения органический слой высушивают над осушителем, таким как №₂8О₄, с получением соединения формулы II.

В качестве альтернативы, реакция сочетания Стилла может быть проведена для соединения 18 (или как свободное основание или как соль, такая как соль НВг) с использованием оловосодержащего реагента формулы К⁶8п(п-Ви)₃, в растворителе, таком как толуол, в присутствии катализатора, такого как Рб(РРй₃)₄, и возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин, основания Хюнига. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 80-110°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционная смесь может быть очищена с помощью колоночной хроматографии с получением соединения формулы II. В качестве альтернативы, после охлаждения до комнатной температуры добавляют 40% КЕ на оксиде алюминия. Затем смесь фильтруют через целит для удаления оксида алюминия, а затем целит промывают растворителем, таким как этилацетат. Образующийся фильтрат затем может быть промыт 1 М водным КЕ и раствором соли. Органические слои высушивают над осушителем, таким как Мд8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Затем остаток может быть растерт с хлористым метиленом и гексаном с получением соединения формулы II.

- 29 018964

Примеры полученных соединений Интермедиат 6(а)

Гидробромид 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)она.

Стадия 1.

К раствору 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (8.10 г, 56.63 ммоль, А1бг1сП) и гидрохлорида Я,8тетрагидрофуран-3-иламина (7.0 г, 56.64 ммоль, 8та11 Мо1еси1ек) добавляли Н₂О (70 мл), ЕЮН (30 мл) и триэтиламин (28.0 мл, 198.2 ммоль). Реакционную смесь нагревали в мягких условиях кипения с обратным холодильником в течение 120 ч. Ход реакции контролировали с помощью БС/М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), по результатам которых судили о завершении реакции. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Летучие органические соединения удаляли при пониженном давлении, а водный слой промывали этилацетатом (50 мл). Водный слой уменьшали примерно до половины объема и высушивали в лиофилизаторе в течение ночи с получением количественного выхода 6-метил-^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамина.

Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОЭ) δ 5.93 (к, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 3.85 (т, 1Н), 3.72 (т, 3Н), 2.30 (т, 1Н), 2.25 (к, 3Н), 1.90 (т, 1Н).

М8 (ΕΙ) для СдН₁₄^О: 195.1 [МН]⁺.

Стадия 2.

К раствору 6-метил-^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (10.90 г, 56.18 ммоль) в метаноле (150 мл), который был охлажден на ледяной бане, добавляли Ю (1.0 М раствор дихлорметана, 85 мл, 84.27 ммоль, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, ход реакции контролировали с помощью БС/М8. По завершении реакции реакционную смесь вливали в 0.2н. тиосульфат натрия и перемешивали в течение 20 мин для связывания избыточного йода. К этой смеси добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз для связывания Ш, образовавшегося в результате реакции. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 млх6) высушивали над Мд§О₄. После фильтрования и выпаривания растворителя на роторном испарителе ее очищали с помощью колоночной хроматографии (30% этилацетат/гексан - 100% этилацетат) с получением твердого 2.53 г (выход 14.0%) 5-йод-6-метил-^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде коричневого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 4.73 (т, 1Н), 4.00 (т, 2Н), 3.83 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 2.51 (к, 3Н), 2.36 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н).

М8 (ΕΙ) для С₉Н₁₃Ш₄О: 321.0 [МН]⁺.

Стадия 3.

К смеси 5-йод-6-метил-^-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамина (1.80 г, 5.62 ммоль), этилакрилата (1.84 мл, 16.86 ммоль), триэтиламина (2.40 мл, 16.86 ммоль) в ЭМЕ (30 мл), которую предварительно продували азотом в течение 5 мин, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (Рб(РРй₃))₄(650 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение ночи. По завершении реакции реакционную смесь вливали в Н2О и экстрагировали этилацетатом (5 раз). Органический слой высушивали над Мд§О₄ и концентрировали до сухого состояния на роторном испарителе. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (50% этилацетат/гексан - 100% этилацетат) с получением твердого желтого порошка (1.45 г, выход 88%) (Е)-этил 3-(2-амино-4-метил-6(тетрагидрофуран-3-иламино)пиримидин-5-ил)акрилата.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.67 (б, 1=15.9 Гц, 2Н), 6.05 (б, 1=15.9 Гц, 2Н), 5.18 (б, 1Н), 4.85 (Ьк, 2Н),

- 30 018964

4.68 (т, 1Н), 4.27 (ΐ, 3Н), 3.97 (т, 2Н), 3.83 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 2.33 (δ, 3Н), 1.84 (т, 1Н), 1.64 (т, 1Н). М8 (Е1) для С_иН20^Оэ: 293.1 [МН]⁺.

Стадия 4.

этил (Е)-этил

Круглодонную колбу заполняли

-(2-амино-4-метил-6-(тетрагидрофуран-3 иламино)пиримидин-5-ил)акрилатом (1.45 г, 4.96 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-еном (ЭВи, 3.0 мл, 19.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 170°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали с помощью колоночной хроматографии (100% этилацетат - 5% МеОН/этилацетат) с получением 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-она в виде твердого продукта коричневого цвета (623.0 мг, выход 51%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7.68 (й, 1=9.4 Гц, 1Н), 6.38 (й, 1=9.4 Гц, 1Н), 6.24 (т, 1Н), 5.19 (δ, 2Н), 4.36 (д, 1Н), 4.12 (ΐ, 1Н), 4.01 (т, 2Н), 2.57 (δ, 3Н), 2.51 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н) (δ, 2Н).

М8 (Е1) для С₁₂Н₁₄^О₂: 247.1 [МН]⁺.

Стадия 5.

К раствору 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (125 мг, 0.508 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли бром (52 мкл, 1.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, ход реакции контролировали с помощью ЬС-М8 и ТЬС. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали до половины исходного объема и добавляли ацетон. Осадок выделяли путем фильтрования и промывали этилацетатом с получением гидробромида 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она в виде желтоватого порошка, 185.0 мг (выход 89%).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 8.40 (δ, 1Н), 7.45 (Ьг., 2Н), 6.20 (т, 1Н), 4.20 (д, 1Н), 3.85 (т, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 2.10 (δ, 3Н), 2.08 (т, 1Н).

М8 (Е1) для С1₂Н₁₃В^₄О₂: 324.1 [М]⁺, 326.1 [(М+2Н)]⁺.

Интермедиат 6(Ь): аналогично получали гидробромид 2-амино-6-бром-4-метил-8-[(3В)тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она, заменяя гидрохлорид В,8-тетрагидрофуран-3иламина, используемый для получения интермедиата 6(а), на гидрохлорид В-тетрагидрофуран-3иламина.

Ή ЯМР (400 МГц, й₆-ЭМ8О) δ 8.41 (δ, 1Н), 7.47 (Ьг δ, 1Н), 6.22-6.10 (т, 1Н), 6.01 (Ьг δ, 1Н), 4.19 (д, 1Н), 3.91-3.80 (т, 3Н), 2.51 (δ, 3Н), 2.37-2.27 (т, 1Н), 2.09-1.97 (т, 1Н).

М8 (Е1) для С1₂Н₁₃В^₄О₂: 325, 327 [МН]⁺ (Вг изотопный паттерн). Аналитическая НРЬС чистота 83%.

Интермедиат 6(с): аналогично получали гидробромид 2-амино-6-бром-4-метил-8-[(38)тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она, заменяя гидрохлорид В,8-тетрагидрофуран-3иламина, используемый для получения интермедиата 6(а), на гидрохлорид 8-тетрагидрофуран-3-иламин.

Ή ЯМР (400 МГц, й₆-ЭМ8О) δ 8.40 (δ, 1Н), 7.42 (Ьг δ, 1Н), 6.61 (Ьг δ, 1Н), 6.21-6.10 (т, 1Н), 4.19 (д, 1Н), 3.91-3.79 (т, 3Н), 2.52 (δ, 3Н), 2.36-2.27 (т, 1Н), 2.09-1.97 (т, 1Н).

М8 (Е1) для С1₂Н1₃В^₄О₂: 325, 327 [МН]⁺ (Вг изотопный паттерн). Аналитическая НРЬС чистота 90%.

Интермедиат 6(й): аналогично получали гидробромид 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она, заменяя гидрохлорид В,8-тетрагидрофуран-3-иламина, используемый для получения интермедиата 6(а), на тетрагидро-2Н-пиран-4-амин.

Ή ЯМР (400 МГц, й₆-ЭМ8О) δ 8.40 (δ, 1Н), 7.52 (Ьг δ, 1Н), 5.71-5.55 (т, 1Н), 5.15 (Ьг δ, 1Н), 3.97 (йй, 2Н), 3.36 (ΐ, 2Н), 2.91-2.75 (т, 2Н), 2.52 (δ, 3Н), 1.46 (йй, 2Н).

М8 (Е1) для С1₃Н₁₅В^₄О₂: 339, 341 [МН]⁺ (Вг изотопный паттерн). Аналитическая НРЬС чистота 92%.

Интермедиат 6(е): аналогично получали гидробромид 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидро-2Нпиран-3-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она, заменяя гидрохлорид В,8-тетрагидрофуран-3-иламина, используемый для получения интермедиата 6(а), на Я,8-тетрагидро-2Н-пиран-3-амин.

- 31 018964

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο) δ 8.41 (§, 1Н), 7.60 (Ьз, 2Н), 5.53 (Ьз, 1Н), 4.37 (т, 1Н), 3.87 (т, 1), 3.39 (т, 2Н), 2.75 (т, 1Н), 1.69 (т, 3Н).

Μ8 (ΕΤ) для ^₃Η₁₅ΒγΝ₄Ο₂: 338.9 (М+), 340.9 (М+2).

Интермедиат 6(Г): (8)-2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)пиридо [2,3 б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен способом, описанным для интермедиата 6(а), с заменой гидрохлорида В,8-тетрагидрофуран-3-иламина, используемого для получения интермедиата 6(а), на гидрохлорид (8)-тетрагидрофуран-3 -иламина.

Интермедиат 6(д): (В)-2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен с помощью способа, описанного для интермедиата 6(а), с заменой В,8-тетрагидрофуран-3-иламин гидрохлорида, используемого для получения интермедиата 6(а), на гидрохлорид (В)-тетрагидрофуран-3-иламина.

Пример 1.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Смесь гидробромида 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она (100 мг, 0.247 ммоль), полученного описанным для интермедиата 6(а) способом, 1Н-пиразол-5ил бороновой кислоты (41.4 мг, 0.371 ммоль), Рб(брррГ)₂ (20.1 мг, 0.0247 ммоль), ТЕА (100 мг, 0.99 ммоль), диоксана (0.8 мл) и воды (0.2 мл) нагревали до 95°С в течение 3 ч (ход реакции контролировали с помощью ЬС/Μδ). Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь разделяли водой и этилацетатом. После разделения органический слой высушивали №ь8О₄. Продукт 2-амино-4-метил-6(1Н-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (27.7 г, 36%) получали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): δ 13.0 (Ьз, 1Н), 8.61 (з, 1Н), 7.72 (з, 1Н), 7.25 (Ьб, 2Н), 6.92 (8, 1Н), 6.25 (т, 1Н), 4.35~4.20 (т, 1Н), 4.05~3.75 (т, 3Н), 2.6 (з, 3Н), 2.48-2.40 (т, 1Н), 2.13~2.0 (т, 1Н).

Μ8 (ЕТ) для С₁₅Н₁₆^О₂: 313.2 (Μ+1⁺).

Соединения в примерах 2, 3, 4 и 5 получали способами, описанными для примера 1, заменяя интермедиат 6(а), используемый в примере 1, на интермедиат 6(с), интермедиат 6(Ь), интермедиат 6(б) и интермедиат 6(е) соответственно.

Пример 2.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он.

Ή ЯМР (300 МГц, (ОСЬ): δ 7.70 (б, ί = 9.0 Гц, 1Н), 6.40 (б, ί = 9.0 Гц, 1Н), 6.30~6.20 (т, 1Н), 6.48~6.38 (т, 1Н), 5.46 (Ьз, 2Н), 4.44-4.00 (т, 4Н), 2.56 (з, 3Н), 2.55~2.46 (т,1Н), 2.23~2.13 (т, 1Н).

Μ8 (Еф для С₁₅Н₁₆^О₂: 313.2 (Μ+1⁺).

Пример 3.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он.

Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 8.39 (8, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 6.95 (з, 1Н), 6.48~6.38 (т, 1Н), 4.44~4.40 (т, 1Н), 4.19~3.97 (т, 3Н), 2.64 (з, 3Н), 2.59-2.50 (т, 1Н), 2.23~2.15 (т, 1Н).

Μ8 (ЕД для С1зН16^О2: 313.2 (М+1⁺).

Пример 4.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он.

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): δ 13.0 (Ьз, 1Н), 8.37 (Ьз, 1Н), 7.7~7.2 (т, 3Н), 6.95 (Ьз, 1Н), 5.70 (т, 1Н), 4.2~4.00 (т, 2Н), 3.1~2.8 (т, 2Н), 2.57 (з, 3Н), 1.50~1.40 (т, 2Н), 1.0~0.8 (т, 2Н).

Μ8 (ЕД для С16Н^О2: 327.2 (Μ+1⁺).

Пример 5.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он.

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): δ 13.0 (Ьз, 1Н), 8.34 (Ьз, 1Н), 7.49 (Ьз, 1Н), 7.32 (Ьз, 1Н), 7.21 (Ьз, 1Н), 6.91 (Ьз, 1Н), 5.60 (т, 1Н), 4.49 (т, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.44 (з, 3Н), 1.70-1.60 (т, 3Н).

Μ8 (ЕД для ^₆Η₁₈Ν₆Ο₂: 327.2 (Μ+1⁺).

- 32 018964

Пример 6.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных выше для примера 1, с заменой интермедиата 6(а) в примере 1 на интермедиат 6(Г).

Пример 7.

2-Амино-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-8-[(3Я)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных выше для примера 1, с заменой интермедиата 6(а) в примере 1 на интермедиат 6(д).

Пример 8.

2-Амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3 -ил)-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он

К раствору 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (60 мг, 0.185 ммоль), полученного описанными для интермедиата 6(а) способами, в толуоле (5 мл) и трибутилстаннилтиазоле (139 мг, 0.370 ммоль) добавляли Рб(РРй₃)₄ (21 мг, 10 мол.%). Реакционную смесь нагревали до 110°С. По прошествии 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40% КР на оксиде алюминия. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре оксид алюминия отделяли путем фильтрования на целите, а целит промывали этилацетатом. Полученный фильтрат последовательно промывали 1 М водным КР и раствором соли. Органические слои высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с метиленхлоридом и гексаном с получением 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она (58 мг, чистота 85%), который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с образованием продукта в виде твердого вещества желтого цвета (24 мг, выход 40%).

'11 ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8.97 (8, 1Н), 7.92 (б, 1=3.4 Гц, 1Н), 7.61 (б, 1=3.4 Гц, 1Н), 6.45 (т, 1Н), 4.43 ф, 1Н), 4.19 (ΐ, 1Н), 4.01 (т, 2Н), 2.69 (8, 3Н), 2.57 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н).

Ί1 ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8.84 (8, 1Н), 7.95 (б, 1=3.4 Гц, 1Н), 7.74 (б, 1=3.4 Гц, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 6.27 (т, 1Н), 4.30 (дг, 1Н), 4.00 фп, 1Н), 3.91 (т, 2Н), 2.44 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н).

М8 (Ы) для С1₅Н₁₅^О₂8: 330.1 [МН]⁺. Аналитическая НРЬС чистота > 96%.

Пример 9.

2-Амино-4-метил-8-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он (5.9 мг, выход 4.9%) получали с помощью способов, описанных для примера 8, заменяя интермедиат 6(а) в примере 8 на интермедиат 6(с).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃); б 8.7 (8, 1Н), 7.95 (б, 1Н), 7.46 (8, 1Н), 6.38 (т, 1Н), 5.38 (8, 2Н), 4.46 ф, 1Н), 4.25 (ΐ, 1Н), 4.06 (т, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.60 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н).

М8 (Ы) для С1₃Н15^О28: 330.1 (МН⁺).

Пример 10.

2-Амино-4-метил-8-[(3Я)-тетрагидрофуран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он (1.0 мг, 0.8%) получали с помощью способов, описанных для примера 8, заменяя интермедиат 6(а) в примере 8 на интермедиат 6(Ь).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃); 8.70 (8, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.47 (8, 1Н), 6.39 (т, 1Н), 5.37 (8, 2Н), 4.44 ф, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 4.06 (т, 2Н), 2.73 (8, 3Н), 2.61 (т, 1Н), 2.25 (т, 1Н).

М8 (Ы) для С₁₅Н₁₅^О₂8: 330.1 (МН⁺).

Пример 11.

2-Амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)он получали с помощью способов, описанных для примера 8, заменяя интермедиат 6(а) в примере 8 на интермедиат 6(б).

М8 (Ы) для С16Н_п^О28: 344.2 (МН⁺).

Пример 12.

2-Амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)он (8.2 мг, 9%) получали с помощью способов, описанных для примера 8, заменяя интермедиат 6(а) в примере 8 на интермедиат 6(е).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О) δ 8.82 (8, 1Н), 7.94 (б, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 7.56 (8, 2Н), 5.65 (Ь8, 1Н), 4.51 (Ь8, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 2.90 (т, 1Н), 2.63 (8, 3Н), 1.75 (т, 3Н).

М8 (Ы) для С₁₆Н₁₇^О₂8: 344.2 (МН⁺).

Пример 13.

2-Амино-4-метил-8-[(3 8)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных выше для примера 8, с заменой интермедиата 6(а) в примере 8 на интермедиат 6(Г), который может быть получен, как описано выше.

- 33 018964

Пример 14.

2-Амино-4-метил-8-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных выше для примера 8, с заменой интермедиата 6(а) в примере 8 на интермедиат 6(д), который может быть получен, как описано выше.

Пример 15.

Трифторацетатная соль 2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-она

Смесь гидробромидной соли 2-амино-6-бром-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (150 мг, 0.369 ммоль), полученной с помощью способов, описанных для интермедиата (а), триэтиламина (0.052 мл, 0.373 ммоль) и 1-этоксиметил-2-трибутилстаннил-1Н-имидазола (чистота 85%; 720 мг, 1.47 ммоль), полученного, как описано в источнике Х1е, Ь. е! а1. И8 2003220348, в толуоле (5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин. Добавляли Рб(РР1₃)₄ (854 мг, 0.738 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°С. По прошествии 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (81О₂ ~60 мл) (с использованием ЕЮАс - 50% МеОН в ЕЮАс с 1% триэтиламином в качестве элюента). Вещество из самых чистых фракций затем очищали с помощью препаративной НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии), используя трифторуксусную кислоту в качестве буфера элюента, с получением трифторацетатной соли 2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (40.5 мг, выход 23%) в виде твердого вещества почти белого цвета.

^!Н ЯМР (400 Мгц, б₆-ЭМ8О) δ 8.59 (8, 1Н), 7.99 (б, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.85-7.70 (Ьг б, 2Н), 6.26-6.16 (т, 1Н), 5.54 (8, 2Н), 4.21 (ц, 1Н), 3.98-3.86 (т, 3Н), 3.51 (ц, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 2.48-2.35 (т, 1Н), 2.16-2.04 (т, 1Н), 1.09 (ΐ, 3Н).

М8 (ЕЦ для С1₈Н₂₂Ы₆О₃: 371 [МН]⁺. Аналитическая НРЬС чистота > 93%.

Пример 16.

Трифторацетатную соль 2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(38)тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (26 мг, выход 18%) получали с помощью способов, описанных для примера 15, заменяя интермедиат 6(а) в примере 15 на интермедиат 6(с).

^!Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 8.70 (8, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 6.45-6.35 (т, 1Н), 5.60 (8, 2Н), 4.35 (ц, 1Н), 4.13 (ΐ, 1Н), 4.03-3.95 (т, 2Н), 3.67 (ц, 2Н), 2.62 (8, 3Н), 2.56-2.45 (т, 1Н), 2.28-2.16 (т, 1Н), 1.22 (ΐ, 3Н).

М8 (ЕТ) для С₁₈Н₂₂Ы₆О₃: 371 [МН]⁺.

Пример 17.

Трифторацетатную соль 2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(3К)тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (10.7 мг, выход 6%) получали с помощью способов, описанных для примера 15, заменяя интермедиат 6(а) в примере 15 на интермедиат 6(Ь).

^!Н ЯМР (400 МГц, СШО1Ю δ 8.70 (8, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 6.45-6.35 (т, 1Н), 5.60 (8, 2Н), 4.35 (ц, 1Н), 4.13 (ΐ, 1Н), 4.03-3.94 (т, 2Н), 3.67 (ц, 2Н), 2.62 (8, 3Н), 2.55-2.45 (т, 1Н), 2.27-2.16 (т, 1Н), 1.22 (ΐ, 3Н).

М8 (ЕЬ для С1₈Н₂₂Ы₆О₃: 371 [МН]⁺. Аналитическая НРЬС чистота > 92%.

Пример 18.

2-Амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных в примере 15, с заменой интермедиата 6(а) в примере 15 на интермедиат 6(б), полученный, как описано выше.

Пример 19.

2-Амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных в примере 15, с заменой интермедиата 6(а) в примере 15 на интермедиат 6(е), полученный, как описано выше.

Пример 20.

2-Амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных в примере 15, с заменой интермедиата 6(а) в примере 15 на интермедиат 6(ί), который может быть получен, как описано выше.

- 34 018964

Пример 21.

2-Амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(3В)-тетрагидро-2Н-пиран-3ил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных в примере 15, с заменой интермедиата 6(а) в примере 15 на интермедиат 6(д), который может быть получен, как описано выше.

Пример 22.

2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)он может быть получен из продукта примера 15 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 23.

2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен из продукта примера 16 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 24.

2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(3В)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен из продукта примера 17 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 25.

2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен из продукта примера 18 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 26.

2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен из продукта примера 19 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 27. 2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен из продукта примера 20 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 28.

2-Амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(3В)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он может быть получен из продукта примера 21 с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, в частности, по реакции с подходящей кислотой Льюиса и нуклеофилом.

Пример 29.

2-Амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он

Смесь гидробромидной соли 2-амино-6-бромо-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (155 мг, 0.369 ммоль), полученной с помощью способов, описанных для интермедиата 6(е), триэтиламина (0.052 мл, 0.373 ммоль) и 5-(трибутилстаннил)тиазола (700 мг, 1.87 ммоль) в толуоле (5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин. Добавляли Ρ6(ΡΡΗ₃)₄ (427 мг, 0.369 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°С. По прошествии 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (81О₂ ~60 мл) (с использованием 0-10% МеОН в Ε!ОΑс в качестве элюента). Самые чистые фракции объединяли и концентрировали, а остаток растирали с метанолом. Твердое вещество выделяли путем фильтрования, промывали метанолом, а затем высушивали с получением 2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-(1,3-тиазол-5ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (20 мг, выход 16%) в виде желто-коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, б₆-ИМ8О) δ 9.02 (к, 1Н), 8.64 (к, 1Н), 8.52 (к, 1Н), 7.40 (к, 2Н), 5.64 (Ьг к, 1Н), 4.48 (Ьг к, 1Н), 3.88 (б, 1Н), 3.69 (бб, 1Н), 3.49-3.35 (т, 1Н), 2.95-2.78 (т, 1Н), 2.63 (к, 3Н), 1.82-1.65 (т, 3Н).

М8 φΙ) для С1₆Н17^О₂8: 344 [МН]⁺. Аналитическая НИИС чистота > 90%.

Пример 30.

2-Амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3 -ил)-6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он получали с помощью способов, описанных для примера 29, заменяя интермедиат 6(е) в примере 29 на интермедиат 6(а).

Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б₆) δ 9.04 (к, 1Н), 8.68 (к, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 7.38 (к, 2Н), 6.26 (т, 1Н), 4.27

- 35 018964 (ЯГ, 1Н), 3.91 (т, 3Н), 2.64 (к, 3Н), 2.43 (т, 1Н), 2.06 (т, 1Н).

М8 (ЕД для С₁₅Н₁₅Н₅О₂8: 330.03 [МН]⁺. Аналитическая НРЬС чистота > 89%.

Пример 31.

2-Амино-4-метил-8-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он получали с помощью способов, описанных для примера 29, заменяя интермедиат 6(е) в примере 29 на интермедиат 6(с).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 9.05 (к, 1Н), 8.62 (к, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 7.41 (Ьг, 2Н), 6.28 (т, 1Н), 4.30 (я, 1Н), 3.90 (т, 3Н), 2.50 (к, 3Н), 2.40 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н).

М8 (ЕД для С15Н₁₅М₅О₂8: 330.1. Аналитическая НРЬС > 87% чистота.

Пример 32.

2-Амино-4-метил-8-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он (6.1 мг, выход 7.5%) получали с помощью способов, описанных для примера 29, заменяя интермедиат 6(е) в примере 29 на интермедиат 6(Ь).

Ή ЯМР (400 МГц, б₆-ОМ8О): 9.03 (к, 1Н), 8.66 (к, 1Н), 8.54 (к, 1Н), 7.38 (Ьг к, 2Н), 6.31-6.21 (т, 1Н), 4.28 (ф 1Н), 3.99-3.84 (т, 3Н), 2.64 (к, 3Н), 2.44-2.38 (т, 1Н), 2.14-2.03 (т, 1Н).

М8 (Е) для С₁₅Н₁₅М5О₂8: 330 (МН⁺).

Пример 33.

2-Амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)он получали с помощью способов, описанных для примера 29, заменяя интермедиат 6(е) в примере 29 на интермедиат 6(б).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 9.03 (к, 1Н), 8.62 (к, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 7.39 (Ьг, 2Н), 5.78 (т, 1Н), 4.02 (бб, 2Н), 3.41 (ί, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 2.61 (к, 3Н), 1.50 (Ьгб, 2Н).

М8 (ЕД для С1₆Н₁₇М₅О₂8: 344.2. Аналитическая НРЬС чистота > 95%.

Пример 34.

2-Амино-4-метил-8-[(3 8)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных выше для примера 29, с заменой интермедиата 6(е) в примере 29 на интермедиат 6(Г).

Пример 35.

2-Амино-4-метил-8-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин7(8Н)-он может быть получен с помощью способов, описанных выше для примера 29, с заменой интермедиата 6(е) в примере 29 на интермедиат 6(д).

Примеры биологических исследований Пример биологического исследования 1

Протокол хемилюминесцентного анализа для определения активности РВКа с использованием люциферазы

Активность РВКа определяли по результатам измерения процента АТФ, израсходованного в киназной реакции, с применением хемилюминесценции со смесью люцифераза-люциферин. Реакции проводили в 384-луночных белых титрационных микропланшетах со средней связывающей способностью (Сгстсг). Киназные реакции инициировали смешиванием тестируемых соединений, АТФ, субстрата (РГР2) и киназы в 20 мкл объеме в буферном растворе. Стандартный буфер для определения активности РВКа состоял из следующих составляющих: 50 мМ Тпк, рН 7.5, 1 мМ Е6ТА, 10 мМ МдС1, 1 мМ ОТТ и 0.03% СНАР8. Стандартные концентрации фермента, АТФ и субстрата составляли 0.5-1.1 нМ, 1 мкМ и 7.5 мкМ соответственно. Реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение приблизительно 2 ч. После завершения киназной реакции добавляли 10 мкМ аликвоту смеси люцифераза-люциферин (Рготсда К1пакс-С1о) и измеряли хемилюминесцентный сигнал с помощью планшетридера Ую1ог2 (Рсгкт Е1тсг). Общее потребление АТФ ограничивали до 40-60% и значения Κ.’₅₀ контрольных соединений хорошо коррелируют с соответствующими литературными данными.

Соединения согласно настоящему изобретению были тестированы с помощью этого анализа и продемонстрировали способность связываться с РВК. В частности, соединения согласно настоящему изобретению продемонстрировали аффинность к связыванию с РВК около 0.06 мкМ или меньше; подмножество этих соединений продемонстрировало аффинность к связыванию с РВК около 0.05 мкМ или меньше; подмножество этих соединений продемонстрировало аффинность к связыванию с РВК около 0.04 мкМ или меньше; подмножество этих соединений продемонстрировало аффинность к связыванию с РПК около 0.03 мкМ или меньше; подмножество этих соединений продемонстрировало аффинность к связыванию с РГ3К около 0.02 мкМ или меньше; подмножество этих соединений продемонстрировало аффинность к связыванию с РКК около 0.01 мкМ или меньше. В одном варианте реализации изобретения ингибитор РГ3К выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с РГ3К около 0.1 мкМ или меньше. В другом варианте реализации ингибитор РГ3К выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с РГ3К около 0.06 мкМ или меньше. В другом варианте реализации ингибитор РГ3К выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с Р!31< около 0.05 мкМ или меньше. В другом варианте реализации ингибитор

- 36 018964

И3К выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с РОК около 0.04 мкМ или меньше. В другом варианте реализации ингибитор И3К выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с РОК около 0.03 мкМ или меньше. В другом варианте реализации ингибитор РОК выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с РОК около 0.02 мкМ или меньше. В другом варианте реализации ингибитор РОК выбирают из соединений, представленных в табл. 1, с аффинностью к связыванию с РОК около 0.01 мкМ или меньше.

Пример биологического исследования 2

Анализ фосфо-АКТ. Клетки РС-3 высаживали на 96-луночные планшеты по 24,000 клеток на лунку. Клетки культивировали в течение 2 дней, затем на них действовали соединениями в бессывороточной среде в течение 3 ч. В последние 10 мин добавляли ЕСЕ (100 нг/мл). Клетки лизировали в буфере ИРА. Фосфо Т308 Ак! (Се11 81диа1тд ТесЬио1оду, 7144) и общий Ак!1 (Се11 81диа1тд Тескио1оду, 7142) количественно определяли с помощью ЕЫ8А (твердофазного иммуноферментного анализа), выполненного согласно протоколам фирмы-изготовителя. Данные фосфо-Ак! приводили к общим данным Ак!. ВША: 50 мМ Тпк, рН 7.5, 150 мМ ЫаС1, 1% ТгДои Х-100, 0.5% дезоксихолат натрия, 0.1% 808, 1 мМ ΕΌΤΆ, 1 мМ №1₃УО₄,1 мМ Ν;·ιΕ, 1 мМ β-глицерофосфат, набор ингибиторов протеазы (Воске, 11 873 580 001) и смесь ингибиторов протеаз 1 (81дта, Р2850).

Пример биологического исследования 3

Анализ фосфо-86

Клетки РС-3 высаживали на 96-луночные планшеты по 8,000 клеток на лунку. Для каждого эксперимента клетки высаживали и подвергали воздействию на двойных планшетах: один планшет для фосфо-86 Се11ЕЫ8А и один планшет для общего 86 Се11ЕЫ8А. Клетки культивировали на планшетах в течение трех дней, затем на них действовали соединениями в бессывороточной среде в течение 3 ч в трипликате. Клетки фиксировали 4% формальдегидом, гасили 0.6% Н₂О, блокировали 5% В8А, инкубировали либо с антителом к фосфо-86 или с антителом к общему 86 в течение ночи, инкубировали с доа!-аи!1гаЬЬОЛдС-НВР в течение одного часа и обнаруживали с помощью хемилюминесцентного субстрата.

Пример биологического исследования 4

Анализ РГР

Клетки МСЕ-7, выращенные в 10-см планшетах, оставляют на 3 ч в ΌΜΕΜ, а затем на них действуют соединениями в течение 20 мин. В течение последних 2 мин инкубирования с соединениями добавляют ЕСЕ (100 нг/мл) для стимулирования образования РГР3. Среду удаляют, а клетки смывают с помощью 10% трифторуксусной кислоты. Липиды экстрагируют из осадка после центрифугирования клеточных лизатов. РГР3 в клеточном липидном экстракте количественно определяют с помощью анализа А1рка8сгееи, в котором в качестве специфической пробы на РГР3 используют Сгр1-РН. Количество клеточного РШ3 рассчитывают исходя из калибровочной кривой 61С РI (3,4,5) Р3.

Примеры биологических исследований 5-10

Модели 1и у1уо

В следующей модели используют женские и мужские особи 5-8-недельных бестимусных мышей линии ии6е (Ν&) с весом приблизительно 20 г. Перед началом исследования животным дают минимум 48 ч для адаптации. В процессе исследований животным дают неограниченное количество еды и воды и держат в помещении при поддержании температуры 70-75°Е и относительной влажности 60%. 12часовой цикл дня и 12-часовой цикл ночи соблюдают с помощью автоматических таймеров. Всех животных ежедневно осматривают на предмет гибели, вызванной действием соединений или связанной с опухолью.

Клетки РС-3 аденокарциномы предстательной железы человека культивируют ш уйго в ОМЕМ (Ме61а!еск) с добавлением 20% фетальной бычьей сыворотки (Нус1оие), Пенициллин-Стрептомицина и заменимых аминокислот при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО. На 0 день клетки собирают путем трипсинизации и 3х10⁶ клеток (пересев 13, 99% выживаемость) в 0.1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенкса вводят подкожно в задний пах 5-8-недельным мужским особям мышей линии ии6е. Для идентификации каждой мыши вводят передатчик и животных ежедневно наблюдают на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Массу тела регистрируют ежедневно. Клетки и-87 МС глиобластомы человека культивируют 1и уДго в ОМЕМ (Ме61а!еск) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус1оие), Пенициллин-Стрептомицина и заменимых аминокислот при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО. На 0 день клетки собирают путем трипсинизации и 2х10⁶ клеток (пересев 5, 96% выживаемость) в 0.1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенкса вводят внутрикожно в задний пах 5-8-недельным женским особям мышей линии ии6е. Для идентификации каждой мыши вводят передатчик и животных ежедневно наблюдают на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Массу тела регистрируют ежедневно.

Клетки А549 карциномы легкого человека культивируют 1и уДго в ОМЕМ (Ме61а!еск) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус1оие), Пенициллин-Стрептомицина и заменимых аминокислот при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО. На 0 день клетки собирают путем трипсинизации и 10х10⁶

- 37 018964 клеток (пересев 12, 99% выживаемость) в 0.1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенкса вводят внутрикожно в задний пах 5-8-недельным женским особям мышей линии пибе. Для идентификации каждой мыши вводят передатчик и животных ежедневно наблюдают на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Массу тела регистрируют ежедневно.

Клетки МЭА-МВ-468 аденокарциномы молочной железы человека, количество пересевов <6, сохраняют и культивируют в лог-фазе роста в модифицированной по Дульбекко среде Игла (ЭМЕМ; Меб1а1ес11), содержащей Ь-глутамин с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус1опе), Пенициллин-Стрептомицина и заменимых аминокислот при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО. На нулевой день клетки собирают путем трипсинизации и 10х10⁶ клеток (пересев 10, 98% выживаемость) в 0.1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенкса/50% Матригель (100 мкл общего объема на каждую мышь) вводят подкожно в жировое тело молочной железы женским особям мышей линии пибе. Клетки Са1и-6 недифференцированной карциномы легкого человека культивируют т νίΙΐΌ в ЭМЕМ (Меб1а1есН) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус1опе), Пенициллин-Стрептомицина и заменимых аминокислот при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО. На 0 день клетки собирают путем трипсинизации и 5х10⁶ клеток (пересев 8, 96% выживаемость) в 0.1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенкса вводят внутрикожно в задний пах 5-8-недельным женским особям бестимусных мышей линии пибе. Для идентификации каждой мыши вводят передатчик и животных ежедневно наблюдают на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Массу тела регистрируют ежедневно.

Что касается подкожных или внутрикожных опухолей, то среднюю массу опухоли каждого животного в соответствующих контрольных и лечебных группах определяли два раза в неделю на протяжении всего исследования. Массу опухоли (Τν) определяли измерением перпендикулярных диаметров с помощью циркуля с использованием следующей формулы:

масса опухоли (мг) = [объем опухоли = длина (мм) х ширина² (мм²)]/2

Эти данные регистрируют и изображают в виде линейной зависимости массы опухоли от количества дней, прошедших со времени введения, и представляют графически в качестве показателя скоростей роста опухоли. Процент ингибирования роста опухоли (ΤΟΙ) определяют с помощью следующей формулы:

(Хг-Хр)У (\-х.Ц *100 где Х₀ = средняя Τν (масса опухоли) всех опухолей на 0 день; Х_г = Τν лечебной группы на £ день;

У, = Τν контрольной группы на £ день.

Если опухоли регрессируют ниже исходных размеров, то процент регрессии опухоли определяют с помощью следующей формулы:

Размер опухоли рассчитывают индивидуально для каждой опухоли для получения среднего значения ± величина 8ЕМ для каждой экспериментальной группы. Статистическую значимость определяют с использованием двустороннего ΐ-критерия Стьюдента (уровень значимости Р<0.05).

Вышеизложенное изобретение подробно описано с помощью иллюстраций и примеров для его ясного и полного понимания. Изобретение представлено со ссылками на различные конкретные варианты и методики. Однако необходимо учитывать, что по сути возможно множество вариаций и различных модификаций на основании материалов, изложенных в объеме данного изобретения. Специалистам в данной области техники очевидно, что изменения и модификации реализации изобретения предполагаются включенными в объем прилагаемой формулы изобретения. Поэтому следует понимать, что вышеприведенное описание является иллюстративным и не ограничивает объем изобретения. Следовательно, объем изобретения определяется не вышеприведенным описанием, а нижеприлагаемой формулой изобретения, полностью включая эквиваленты, которым эта формула соответствует. Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в этом изобретении, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки таким образом, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация была включена отдельно.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где

К¹ представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один гетероатом, представляющий собой -О-;

К² представляет собой водород;

К⁴ представляет собой (С1-С₆)алкил;

К⁶ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, и эти гетероатомы выбраны из Ν, О и 8, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами К⁹;

каждая группа К⁹ (при наличии) независимо представляет собой (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₁С₆)алкокси, амино, (С1-С₆)алкиламино или ди(С1-С₆)алкиламино.
2. Соединение по п.1, где К⁶ представляет собой 5-членный гетероарил, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами К⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
3. Соединение по п.1 или 2, где К⁶ - пиразолил, имидазолил, тиенил, фуранил, пирролил или тиазолил, каждый из которых возможно замещен одной, двумя или тремя группами К⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
4. Соединение по п.1 или 2, где К⁶ представляет собой пиразолил, имидазолил или тиазолил, каждый из которых возможно замещен одной, двумя или тремя группами К⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
5. Соединение по п.1 или 2, где К⁶ представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами К⁹; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически при емлемую соль, сольват или гидрат.
6. Соединение по пп.1-5, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
7. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы Да) где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
8. Соединение по п.7, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
9. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
10. Соединение по п.9, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
11. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы Дс)

- 39 018964

1(с) где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
12. Соединение по п.11, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
13. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы Т(й) где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
14. Соединение по п.13, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
15. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы Де) где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
16. Соединение по п.15, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
17. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы Τ(ί) где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
18. Соединение по п.17, где К⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
19. Соединение по п.1, соотвествующее соединению формулы Дд) где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

- 40 018964
20. Соединение по п.19, где Я⁴ представляет собой метил; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

21. Соединение по п.1, выбранное из

Название 2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-</]пирими дин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-[(35)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-</]пир имидин-7(8Я)-оп: 2-амино-4-метил-6-(1//-пиразол-5-ил)-8-[(ЗЛ)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-(/]пи римидин-7 (8Я)-он; 2-амино-4-мети л-6-( 1 Я-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пиридо[2,3 -<7]пир имидин-7(8//)-он; 2-амино-4-метил-6-( 1 Я-пиразо.т-5 -ил )-8-(тетрагидро-2Я-пирап-3 -ил)пиридо[2,3 -б]пир имидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-[(3*5')-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]пиридо[2,3-б ]пиримидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-[(ЗЛ)-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]пиридо[2,3-<7 ]пиримидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-<7]пиримид ин-7(8//)-он; 2-амино-4-метил-8-[(3^)-тетрагидрофуран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-б]пири мидин-7(8Я}-он; 2-амино-4-метил-8-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-б]пир имидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-Щпири мидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)-6-(1,3-ти азол-2-ил)пиридо[2,3-Ц]пири мидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-[(35)-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-;7] пиримидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-[(ЗЛ)-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Я)-он; 2-амино-6-(1Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-</]пирим идин-7(8Я)-он; 2-амино-6-( 1Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(3*5)-тетрагидрофуран-3 -ил] пиридо[2,3 -б] п прими дин-7(8Я)-он; 2-амино-6-(1Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(ЗЛ)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-<7]п иримидин-7(8Н)-он; 2-амино-6-(1Н-имидазол-2-ил)-4-мстил-8-(тстрап1дро-2//-пиран-4-ил)пиридо[2,3-</]ш1 римидин-7( 8Н)-он; 2-амино-6-(1Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-(тетрагидро-277-пиран-3-ил)пиридо[2,3-б/]пи римидин-7(87/)-он; 2-амино-6-( 1 Я-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(35)-тетрагидро-2Я-пиран-3 -ил] пиридо[2,3 -с/|пиримидин-7(8//)-он; 2-амино-6-(177-имидазол-2-ил)-4-метил-8-[(ЗЛ)-тетрагидро-2//-пиран-3-ил]пиридо[2,3 -</]пиримидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3 -ил)-6-( 1,3 -тиазол-5-ил)пиридо[2,3 -Щпиримид ин-7(8Я)-он; 2-амино-4-мети л-8- [(35')-тетрагидрофуран-3 -ил] -6-( 1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3 -(/] пири мидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-[(ЗА)-тетрагидрофуран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-</]пир имидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-</]пири мидин-7(8//)-он; 2-ами!Ю-4-мстил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-( 1,3 -тиазол-5 -ил)пиридо[2,3 -И] пири мидин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-[(35)-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-</] пиримидин-7(877)-он; и 2-амино-4-метил-8-[(ЗЙ)-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-г/] пиримидин-7(8Я)-он

где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

22. Соединение по п.1, выбранное из

- 41 018964

Название 2-амино-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-4]пирими дин-7(8й)-он; 2-амино-4-метил-б-(1//-пиразол-5-ил)-8-[(35)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-4)пир имидин-7(8/7)-он; 2-амино-4-метил-6-(1/7-пиразол-5-ил)-8-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[2,3-</]пи римидин-7(8//)-он; 2-амино-4-метил-6-( 1 Н-пиразол-5-ил)-8 -(тетрагидро-2Я-пирап-4-ил)пиридо[2,3 -<7]пир имидин-7(8//)-он; 2-амино-4-мстил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-8-(те'1рагидро-2Я-ппран-3-ил)пиридо[2,3-Э|пир имидин-7(8//)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-й?]пиримид ин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-[(35)-тетрагидрофуран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-4]пири мидин-7(8/7)-он; 2-амино-4-метил-8-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-</]пир имидин-7(8й)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-<2]пири мидин-7(8/7)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3-ил )-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-4]пиримид ин-7(8Я)-он; 2-амино-4-метил-8-[(35)-тетрагидрофуран-3-ил]-б-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-4]пири мидин-7(8/7)-ощ 2-амино-4-метил-8-[(ЗЛ)-тетрагидрофуран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-4]пир имидин-7(8//)-он; 2-амино-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-й]пири мидин-7(8#)-он; 2-амияо-4-метил-8-(тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-<7]пири мидин-7(8//)-он; 2-амино-4-метил-8-[(35)-тетрагидро-2//-пиран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-<2] пиримидин-7(87/)-он; и 2-амино-4-метил-8-[(ЗЛ)-тетрагидро-2Я-пиран-3-ил]-6-(1,3-тиазол-5-ил)пиридо[2,3-</| пиримидин-7(8Я)-он

23. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридо[2,3-

й] пиримидин-7 (8Н)-он;

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(3К)-тетрагидрофуран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он;

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(38)-тетрагидрофуран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он;

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он;

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он;

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он и

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он, где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
24. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиридо[2,3-

й] пиримидин-7 (8Н)-он;

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(3К)-тетрагидрофуран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он и

2-амино-6-{1-[(этилокси)метил]-1Н-имидазол-2-ил}-4-метил-8-[(38)-тетрагидрофуран-3ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он;

где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-24 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или растворитель; где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

- 42 018964
26. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-24, где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
27. Способ по п.26, где рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, карциному желудка, глиобластому, печеночно-клеточную карциному, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичников, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелобластный лейкоз (АМЬ), хронический миелолейкоз (СМЬ), неходжкинскую лимфому или карциному щитовидной железы.
28. Способ по п.26, где рак представляет собой рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластому.
29. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-24, где соединение возможно представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии, одного или нескольких антител, одного или нескольких видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения.
30. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1-24.
31. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1-24, в сочетании с одним или несколькими видами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или нескольких видов гормонотерапии, одного или нескольких антител, одного или нескольких видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения.
32. Способ получения соединения по п.1, включающий реакцию интермедиата формулы 1

Вг я⁴

Κ²ΗΝ N К⁴ где К¹, К² и К⁴ являются такими, как определено по п.1, с интермедиатом формулы

К⁶8п(«-Ви)3 или В⁶В(ОН)2 где К⁶ является таким, как определено по п.1, с получением соединения по п.1.