EA016945B1 - ПИРИДОПИРИМИДИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3Kα - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iи их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, а также к способам получения и использования соединений.

Description

Уровень техники Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области исследования протеинкиназ и их ингибиторов. В частности, изобретение относится к ингибиторам путей передачи сигнала, осуществляемой фосфатидилинозитол 3-киназой (ΡΙ3Κ), и способам их использования.

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Авторы изобретения претендуют на приоритет согласно статье 35 И.8.С. 119(е) на основании родственных предварительных заявок № 60/724571, зарегистрированной 7 октября 2005 и № 60/743719, зарегистрированной 23 марта 2006, раскрытие которых во всей своей полноте введено в настоящее описание посредством ссылки.

Краткие сведения, касающиеся смежной области техники

Связь между аномальным фосфорилированием белков и причиной или следствием заболеваний известна больше 20 лет. Поэтому протеинкиназы стали очень важной группой ферментов, представляющей мишени для лекарственных средств. См. Сойсп. №1игс. 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ были клинически использованы в лечении широкого ряда заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Сойсп, Еиг. 1. Вюсйет., 268:5001-5010 (2001).

Протеинкиназы представляют собой большое и разнотипное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков и играют важнейшую роль в передаче сигнала в клетке. Протеинкиназы могут осуществлять положительные или отрицательные регуляторные эффекты в зависимости от их белков-мишеней. Протеинкиназы участвуют в специфических процессах передачи сигнала, которые регулируют функции клетки, такие как, но не ограниченные ими, метаболизм, прогрессия клеточного цикла, адгезия клетки, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушения процессов передачи сигнала ассоциированы со многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регуляция сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенами и генами, подавляющими опухоль, хорошо исследована и документирована. Аналогичным образом продемонстрирована связь между диабетом и родственными состояниями и разрегулированными уровнями протеинкиназ. См. например, 8пбйаг е! а1. Р11аппасеиОса1 Кекеатсй, 17(11):1345-1353 (2000). Вирусные инфекции и состояния, родственные им, были связаны с регуляцией протеинкиназ. Рагк е! а1. Се11 101 (7), 777787 (2000).

Фосфатидилинозитол 3-киназа (Р13Ка), протеинкиназа с двойной специфичностью, состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодированный этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования ΡΐάΙηκ, ΡΐάΙη§4Ρ и РЙ1п§(4,5)Р2. ΡΤΕΝ, опухолевый супрессор, который ингибирует рост клеток посредством многочисленных механизмов, может дефосфорилировать ΡΙΡ3, основной продукт ΡIΚ3СΑ. ΡΙΡ3, в свою очередь, требуется для транслокации протеинкиназы В (АКТ1, РКВ) к клеточной мембране, где она фосфорилируется и активируется восходящими [в каскаде реакций] киназами. Влияние ΡΤΕΝ на гибель клетки опосредуется через ΡIΚ3СΑ/ΑΚΤ1 путь.

ΡΙ3Κα участвует в контролировании реорганизации цитоскелета, апоптозе, направленной миграции везикул, процессах пролиферации и дифференцировки. Повышенное количество копий и экспрессия ΡIΚ3СΑ ассоциированы с рядом злокачественных опухолей, таких как рак яичника (СатрЬе11 е! а1., Сапсег Кек 2004, 64, 7678-7681; Ьеуше е! а1., С1ш Сапсег Кек 2005, 11, 2875-2878; ЭД апд е! а1., Нит Ми!а! 2005, 25, 322; Ьее е! а1., Оупесо1 Опсо1 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак молочной железы (Васйтап, е! а1. Сапсег Вю1 Тйег 2004, 3, 772-775; Ьеуше, е! а1., выше; Ь1 е! а1., Вгеак! Сапсег Кек Тгеа! 2006, 96, 9195; 8аа1 е! а1., Сапсег Кек 2005, 65, 2554-2559; 8атие1к апб Уе1си1екси, Се11 Сус1е 2004, 3, 1221-1224), колоректальный рак (8атие1к, е! а1. 8аепсе 2004, 304, 554; УеШо е! а1. Еиг 1 Сапсег 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Оба е! а1. Сапсег Кек. 2005, 65, 10669-10673), карциномы желудка (Вуип е! а1., Ш! 1 Сапсег 2003, 104, 318-327; Ь1 е! а1., выше; УеШо е! а1., выше; Ьее е! а1., Опсодепе 2005, 24, 1477-1480), печеночноклеточный рак (Ьее е! а1., 1б.), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких (Тапд е! а1., Ьипд Сапсег 2006, 51, 181-191; Маккюп е! а1., Ат 1 Кекр1г Сп! Саге Меб 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (ЭДи е! а1., 1 Сйп Епбосппо1 Ме!аЬ 2005, 90, 4688-4693), острый миелоидный лейкоз (АМЬ) (8и]оЬег1 е! а1., В1ооб 1997, 106, 1063-1066), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ) (Нккеу апб Со!!ег 1 Вю1 Сйет 2006, 281, 2441-2450) и глиобластомы (Найтапп е! а1. Ас!а №игораШо1 (Вег1) 2005, 109, 639-642; 8атие1к е! а1., выше).

Принимая во внимание важную роль ΡΗ^ в биологических процессах и при патологических состояниях, ингибиторы указанной протеинкиназы являются целесообразными.

Сущность изобретения

Следующее описание только суммирует некоторые аспекты изобретения и не стремится к ограничению по природе. Указанные аспекты и другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны подробно ниже. Все ссылки, цитированные в данном описании, включены во всей полноте посредством ссылки. В случае различия между прямым выражением описания данного изобретения и ссылками,

- 1 016945 включенными посредством ссылки, прямое выражение описания данного изобретения необходимо контролировать.

Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют ΡΙ3Κ, которые используют в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у человека. Данное изобретение также относится к способам получения соединений, способам использования таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у человека и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Первый аспект изобретения относится к соединению формулы I:

В⁴ В⁵

I или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где

Я¹ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

Я² означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁸-группами;

X является -ИЯ³-;

Я³ означает водород;

Я⁴ необязательно означает замещенный алкил;

Я⁵ является водородом; и

Я⁶ означает фенил, ацил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами;

каждая Я⁸-группа, если присутствует, независимо означает гидрокси, галоген, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламиноалкил или алкоксиалкиламино; и каждая Я⁹-группа, если присутствует, независимо означает галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, аминоалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил, и где циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, каждый или сам по себе, или как часть другой группы в пределах Я⁹-группы, независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино и диалкиламино.

Второй аспект изобретения относится к соединению формулы II

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где

Я¹ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С₃-С₇ циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

X является 8, 8О₂ или -ИЯ³-;

Я² означает водород, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкиларил или необязательно замещенный гетероарил; Я² также необязательно замещена одной или более Я⁸-группами;

Я³, Я^3а и Я^3Ь независимо означают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С3-С7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил;

Я⁴ означает водород, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -ИЯ^3а-, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С₁-С₆алкокси, необязательно замещенный С₁-С₆алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Я⁵ означает водород, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, необязательно замещенный С₁С₆алкил, необязательно замещенный С|-С₆алкокси. необязательно замещенный С₁-С₆алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил, необязательно за

- 2 016945 мещенный арил, необязательно замещенный арил С1-Сбалкил или необязательно замещенный гетероарил; и

Я⁶ означает водород, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -ΝΚ³⁵-, необязательно замещенный С₁ С₆алкил, необязательно замещенный С₁-С₆алкокси, необязательно замещенный С₁-С₆алкоксиалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С₃С₇циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил; замещаемые Я⁶-группы также необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами;

каждая Я⁸, если присутствует, независимо означает гидрокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С₁-С₆алкокси, необязательно замещенный С₁-С₆алкоксиалкил, необязательно замещенный С₁-С₆алкоксиалкиламиноалкил, С₁С6алкилкарбоксигетероциклоалкил, оксиС1-С6алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил С₁-С₆алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

каждая Я⁹, если присутствует, независимо означает галоген, галогеналкил, галогеналкокси, необязательно замещенный С₁-С₆алкил, необязательно замещенный С^С₆алкокси, необязательно замещенный С₁-С₆алкоксиалкил, необязательно замещенный С₁-С₆карбоксиалкил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил С1-С6алкил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил.

В третьем аспекте изобретение направлено на фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

В четвертом аспекте изобретение относится к способу ингибирования ΡΙ3Κ, включающему осуществление контакта клетки с соединением формулы I или II или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

В пятом аспекте изобретение относится к способу ингибирования ίη νινο активности РККа, способу, включающему введение больному эффективного РККа-ингибирующего количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или фармацевтически приемлемой композиции.

В шестом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания, нарушения или синдрома, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Седьмой аспект изобретения направлен на способ получения соединения формулы I, включающий:

а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 7(а) о

о

7(а)

Г где Я⁶ означает фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами (как определено в разделе сущность изобретения), и Я¹ и Я⁴ являются такими, как определено в разделе сущность изобретения, с промежуточным соединением формулы Я²NΗ₂ (где группа Я² является такой, как определено в разделе сущность изобретения) с получением соединения формулы !(а) о

1(я)1 или

Ь) взаимодействие промежуточного соединения формулы 18

- 3 016945

где Я¹ и Я⁴ являются такими, как определено в разделе сущность изобретения, с трибутил-1этилвинилоловым или с промежуточным соединением формулы Я⁶В(ОН)₂, где Я⁶ является фенилом или гетероарилом, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами (как определено в разделе сущность изобретения), с получением, соответственно, соединения формулы 1(а) или 1(Ь)

с) взаимодействие промежуточного соединения формулы 25(а) о к⁶

25(а)

Г где Я¹ и Я⁴ являются такими, как определено в разделе сущность изобретения, с промежуточным соединением формулы Я²ЫН₂ (где Я² является такой, как определено в разделе сущность изобретения), с получением соединения формулы I (а); и

ά) также необязательно разделение индивидуальных изомеров; и

е) также необязательно модификацию одной из групп Я¹, Я², Я⁴ и Я⁶.

Подробное описание изобретения

Сокращения и определения

Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему описанию:

Ас	Ацетил
Вг	Широкий
°С	градусы Цельсия
с-	Цикло
свг	СагЬоВепгоху = бензилоксикарбонил
ϋ	Дублет
ϋά	двойной дублет
ϋί	двойной триплеш
5ерЪ	Септ

- 4 016945

репс	Пент
ОСМ	Дихлорметан
ΌΜΕ	1,2-диметоксиэтан
ϋΜΓ	Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА)
ϋΜ5Ο	диметилсульфоксид (ДМСО)
6рр£	1,1'-бис(дифенилфосфа но)ферроцен
ΕΙ	Ионизация электронным ударом
д	грамм (г)
11 или йг	час(ы) (ч)
НРЬС	Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
ь	Литр(ы) (л)
м	молярный или молярность
ш	Мультиплет
тпд	Миллиграмм(ы) (мг)
ΜΗζ	мегагерц (частота) (МГц)
Μίη	минута(ы) (мин)
т1	миллилитр(ы) (мл)
цЬ	микролитр(ы) (мкл)
μΜ	микромоль(и) или микромолярный (мкМ)
тМ	Миллимолярный (мМ)
Мто1	миллимоль(и) (ммоль)
Мо1	Моль(и)
М3	Масс-спектральный анализ (МС)
N	нормальный или нормальность
ПМ	Наномолярный (нМ)
ΝΜΡ.	Ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия (ЯМР)
д	Квартет
кт	комнатная температура
3	Синглет
Т или Ьг	Триплет
ТЕА	трифторуксусная кислота (ТФУ)
ТНГ	тетрагидрофуран (ТГФ)
ТЬС	тонкослойная хроматография (ТСХ)

« _ /ζ

Символ означает простую связь, __ // „ “ означает двойную связь,

Ά —О означает тройную связь, ———— означает простую или двойную связь.

Символ 'ΛΛ'ν относится к группе, расположенной у двойной связи, занимающей любое положение на конце двойной связи, к которой символ присоединен, то есть геометрия Е- или Ζ-двойной связи является неопределенной. Когда группу изображают удаленной от ее материнской формулы, символ

- 5 016945 должен быть использован у конца связи, которая теоретически была расщеплена, чтобы отделить группу от ее материнской структурной формулы.

Когда химические структуры изображают или описывают, если не указано особо, предполагается, что все атомы углерода имеют замещение водородами, чтобы соответствовать валентности, равной четырем. Например, в структуре, изображенной на левой стороне схемы ниже, предполагается девять атомов водорода. Девять атомов водорода изображено в структуре, расположенной в правой стороне. Иногда отдельный атом в структуре описывают в текстовой формуле, как имеющий атом водорода или атомы водорода в качестве замещения (точно определенный атом водорода), например, -СН₂СН₂-. Специалисту в данной области будет понятно, что способ описания является общепринятым в химических отраслях для краткости и простоты описания иных сложных структур. н н н

Если группа Я изображена как плавающая на кольцевой системе, как, например, в формуле:

тогда, если не указано особо, заместитель Я может находиться у любого атома кольцевой системы, допускающей смещение изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода от одного из кольцевых атомов, при условии, что образуется стабильная структура.

Если группа Я изображена как плавающая на конденсированной кольцевой системе, как, например, в формуле

тогда, если не указано особо, заместитель Я может находиться у любого атома конденсированной кольцевой системы, допускающей смещение изображенного атома водорода (например, -ΝΗ- в формуле выше), предполагаемого атома водорода (например, как в формуле выше, где атомы водорода не показаны, но очевидно, что они присутствуют) или точно определенного атома водорода (например, как в формуле выше, Ζ равняется =СН-) от одного из кольцевых атомов, при условии, что образуется стабильная структура. В изображенном примере группа Я может находиться на 5-членном или 6-членном кольце конденсированной кольцевой системы. В формуле, изображенной выше, когда у равен, например, 2, тогда две Я''-группы могут находиться у любых двух атомов кольцевой системы, вновь допускающей любые смещения изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода на кольце.

Когда группа Я изображена как существующая на кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле

где в данном примере у может быть равен более чем один, допуская любые смещения теперь изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода на кольце; затем, если не указано особо, если образующаяся структура является стабильной, две группы Я могут находиться у того же атома углерода. Простым примером служит, когда Я является метильной группой; геминальный диметил может существовать у атома углерода изображенного кольца (кольцевой атом углерода). В другом примере, две группы Я у одного и того же атома углерода, включая этот углерод, могут образовывать кольцо, создавая, таким образом, спироциклическую кольцевую (спироциклическая группа) структуру с изображенным кольцом, как, например, в формуле

Ацил означает радикал -С(О)Я, где группа Я является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом, как определено в описании, например, ацетилом, трифторметилкарбонилом или 2-метоксиэтилкарбонилом и тому подобным.

Ациламино означает радикал -ΝΒ^. где Я является водородом, гидрокси, алкилом или алкокси, и Я' является ацилом, как определено в описании.

Ацилокси означает радикал -ОЯ, где Я является ацилом, как определено в описании, например, цианометилкарбонилокси и тому подобным.

- 6 016945

Введение и его варианты (например, применение соединения) в ссылке на соединение согласно изобретению означает внесение соединения или пролекарства соединения в систему животного при необходимости лечения. Когда соединение согласно изобретению или его пролекарство представлено в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, операция, облучение и химиотерапия и т.д.), введение и его варианты подразумевает включить конкурентное и последовательное внесение соединения или его пролекарства и других средств.

Алкенил означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из одногошести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал из трех-6 атомов углерода, при этом радикал содержит по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил,

1- бут-3-енил и 1-пент-3-енил и тому подобное.

Алкокси означает группу -ОН, где Я является алкильной группой, как определено в описании. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и тому подобное.

Алкоксиалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, предпочтительно одной, двумя или тремя алкоксигруппами, как определено в описании. Характерные примеры включают метоксиметил и тому подобное.

Алкоксиалкиламино означает группу -ΝΚΚ', где Я является водородом, алкилом или алкоксиалкилом, и Я' является алкоксиалкилом, как определено в описании.

Алкоксиалкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, алкоксиалкиламиногруппой(ами), как определено в описании.

Алкоксикарбонил означает группу -С(О)Я, где Я является алкокси, как определено в описании.

Алкил означает насыщенный линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из одного-шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включающий все изомерные формы) или пентил (включающий все изомерные формы) и тому подобное.

Алкиламино означает группу -NΗЯ, где Я является алкилом, как определено в описании.

Алкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруппами, как определено в описании.

Алкиламиноалкилокси означает группу -ОЯ, где Я является алкиламиноалкилом, как определено в описании.

Алкилкарбонил означает группу -С(О)Я, где Я является алкилом, как определено в описании.

Алкинил означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, при этом радикал содержит по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил, пентин-

2- ил и тому подобное.

Амино означает -ΝΗ₂.

Аминоалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной, двумя или тремя аминогруппами.

Аминоалкилокси означает группу -ОЯ, где Я является аминоалкилом, как определено в описании.

Арил означает моновалентное шести-четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим, и по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим. Если не указано особо, группа может быть расположена у любого атома любого кольца в радикале, соответствуя правилам валентности. Характерные примеры включают фенил, нафтил и инданил, и тому подобное.

Арилалкил означает алкильный радикал, как определено в описании, замещенный одной или более арильными группами, как определено в описании, например, бензил и этоксифенил и тому подобное.

Арилокси означает группу -ОЯ, где Я является арилом, как определено в описании.

Карбоксиалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, группой(ами) -С(О)ОН.

Циклоалкил означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический), моновалентный углеводородный радикал, состоящий из трех-десяти атомов углерода в кольце. Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает кольцевые системы с внутренним мостиком. Если не указано особо, валентность группы может быть определена у любого атома любого кольца в радикале, соответствуя правилам валентности. Один или два атома углерода в кольце могут быть замещены группой -С(О)-, -С(8)-или -^=ΝΗ)-. Точнее, термин циклоалкил включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогекс-3-енил и тому подобное.

Циклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, циклоалкильной группой(ами), как определено в описании.

Диалкиламино означает радикал -ΝΒΒ'. где Я и Я' являются алкилом, как определено в описании, или производным Ν-оксида, или его защищенным производным, например диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и тому подобным.

Диалкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя диалкиламино

- 7 016945 группами, как определено в описании.

Диалкиламиноалкилокси означает группу -ОН, где Я является диалкиламиноалкилом, как определено в описании. Характерные примеры включают 2-(Х,Ы-диэтиламино)этилокси и тому подобное.

Конденсированная-полициклическая или конденсированная кольцевая система означает полициклическую кольцевую систему, которая содержит кольца с внутренним мостиком или конденсированные кольца, то есть, где два кольца имеют более чем один совместный атом в их кольцевых структурах. В данной заявке конденсированные-полициклические и конденсированные кольцевые системы необязательно являются все ароматическими кольцевыми системами. Обычно, но необязательно, конденсированные полициклические системы совместно используют группу соседних атомов, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. По данному определению спирокольцевая система не является конденсированной полициклической системой, но конденсированные полициклические кольцевые системы согласно изобретению могут сами по себе иметь спирокольца, соединенные посредством единственного кольцевого атома конденсированной полициклической системы. В некоторых примерах, как оценит специалист в данной области, две соседние группы у ароматической системы могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может быть необязательно замещена одной или более группами. Следует также отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенные кольцевые структуры) могут иметь две замещающие группы.

Галоген или галоид относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Галогеналкокси означает группу -ОЯ', где Я' является галогеналкилом, как определено в описании, например, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и тому подобное.

Галогеналкил означает алкильную группу, замещенную одним или более галогенами, особенно одним-пятью атомами галогена, например трифторметил, 2-хлорэтил и 2,2-дифторэтил и тому подобное.

Гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, моновалентный радикал из 5-14 кольцевых атомов, включающий один или более, особенно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранные из -О-, -8(О)_п- (п равен 0, 1 или 2), -Ν-, -Ν(Η^Χ)-, и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, где кольцо, включающее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, включающих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два атома углерода в кольце любых неароматических колец, включающих бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены группой -С(О)-, -С(8)- или ^(=ΝΗ)-. Я^х означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил.

Конденсированный бициклический радикал включает кольцевые системы с внутренним мостиком. Если не указано особо, валентность может быть определена у любого атома любого кольца гетероарильной группы, соответствуя правилам валентности. Когда точка валентности находится у азота, Я^х отсутствует. Точнее, термин гетероарил включает, но не ограничивается ими, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и тому подобное), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и тому подобное), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и тому подобное), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, или Ν-оксид или его защищенное производное.

Гетероарилалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, гетероарильной группой(ами), как определено в описании.

Гетероатом относится к О, 8, N или Р.

Гетероциклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную моноциклическую группу из 3-8 атомов в кольце или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную конденсированную бициклическую группу из 5-12 кольцевых атомов, у которой один или более, особенно один, два, три или четыре, кольцевых гетероатомов независимо выбирают из О, 8(О)_п (п равен 0, 1 или 2), Ν, N (Я^¥) (где Я^¥ означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть заменены группой -С(О)-, -С(8)- или ^=ΝΗ)-. Конденсированный бициклический радикал включает кольцевые системы с внутренним мостиком. Если не указано особо, валентность группы может быть определена у любого атома любого кольца в радикале, соответствуя правилам валентности. Когда точка валентности находится у атома азота, Я^¥ отсутствует. Точнее, термин гетероциклоалкил включает, но не ограничивается ими, азетидинил, пирролидинил, 2оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергид

- 8 016945 роазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, оксагидроиндолил, оксагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные и Ν-оксид или его защищенное производное.

Гетероциклоалкилалкил означает алкильный радикал, как определено в описании, замещенный одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в описании, например, морфолинилметил, Ν-пирролидинилэтил и 3-Щ-азетидинил)пропил и тому подобное.

Гетероциклоалкилалкилокси означает группу -ОК, где К является гетероциклоалкилалкилом, как определено в описании.

Насыщенная кольцевая система с внутренним мостиком относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Такая система может включать изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не ароматические или гетероароматические кольца в ее центральной структуре (но может иметь ароматическое замещение в ней). Например, гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-азабицикло [2.2.1] гептан и 1,2,3,4,4а,5,8,8аоктагидронафталин являются все включенными в класс насыщенная кольцевая система с внутренним мостиком.

Спироциклил или спироциклическое кольцо относится к кольцу, которое создается из отдельного кольцевого атома углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, атом кольца насыщенной кольцевой системы с внутренним мостиком (кольца В и В'), но не атом в голове моста, может быть разделенным атомом между насыщенной кольцевой системой с внутренним мостиком и спироциклилом (кольцо А), присоединенным к ней. Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.

Необязательный или необязательно означает, что последовательно описанное событие или случай может происходить или не может происходить, и что описание включает примеры, где указанное событие или случай происходит, и примеры, в которых указанное событие или случай не происходит. Специалист в данной области понимает, что в отношении любой молекулы, содержащей один или несколько необязательных заместителей, включены только стерически целесообразные и/или синтетически возможные соединения. Необязательно замещенный относится ко всем последующим модификациям в термине. Так, например, в термине необязательно замещенный арилС_1-8 алкил, необязательное замещение может происходить как в С_1-8алкильной части, так и в арильной части молекулы, т.е. молекула может быть замещенной или не может быть замещенной. Перечень примерных необязательных замещений представлен ниже в определении замещенный.

Необязательно замещенная алкокси означает группу -ОК, где К является необязательно замещенным алкилом, как определено в описании.

Необязательно замещенный алкил означает алкильный радикал, как определено в описании, необязательно замещенный одной или более группой(ами), особенно одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, галогена, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)_0-2-, алкенил-8(О)_0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносуль фонила, алкил сульфонилΝΚ- (где К^с означает водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -ί.'(Ο)ΝΚ''Κ^Ι:ι (где К^а и К^Ь независимо означают водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).

Необязательно замещенный алкенил означает алкильный радикал, как определено в описании, необязательно замещенный одной или более группой(ами), особенно одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, галогена, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)_0-2-, алкенил-8(О)_0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-NК^с- (где К^с означает водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси,

- 9 016945 алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -С(О)МЯ^аЯ^ь (где К'¹ и К.¹’ независимо означают водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).

Необязательно замещенный амино относится к группе -Ν(Η)Κ или -Ν(Κ)Κ. где каждую группу К независимо выбирают из группы: необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, -8(О)₂- (необязательно замещенного алкила), -8(О)₂- (необязательно замещенного арила), 8(О)₂- (необязательно замещенного гетероциклоалкила), 8 (О)₂- (необязательно замещенного гетероарила). Например, необязательно замещенный амино включает диэтиламино, метилсульфониламино и фуранилоксисульфонамино.

Необязательно замещенный аминоалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенной аминогруппой(ами), как определено в описании.

Необязательно замещенный арил означает арильную группу, как определено в описании, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламино, ацилокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, аминоалкокси, или арил является пентафторфенилом. В необязательных заместителях у арила, алкил и алкенил, или один или как часть другой группы (включающей, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.

Необязательно замещенный арилалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную необязательно замещенным арилом, как определено в описании.

Необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкильную группу, как определено в описании, замещенную одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из ацила, ацилокси, ациламино, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, нитро, алкоксиалкилокси, аминоалкокси, алкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, карбокси и циано. В вышеуказанных необязательных заместителях у циклоалкила, алкил и алкенил, или сам по себе или как часть другого заместителя у циклоалкильного кольца, независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами, например, галогеналкилом, галогеналкокси, галогеналкенилокси или галогеналкилсульфонил.

Необязательно замещенный циклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенными циклоалкильными группами, как определено в описании.

Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламино, ацилокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, аминоалкокси, алкиламиноалкокси и диалкиламиноалкокси. В необязательных заместителях у гетероарила алкил и алкенил, или сам по себе или как часть другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.

Необязательно замещенный гетероарилалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенной гетероарильной группой(ами), как определено в описании.

Необязательно замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильную группу, как определено в описании, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламино, ацилокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, аминоалкокси, или арил является пентафторфенилом. В необязательных заместителях у гетероциклоалкила, алкил и алкенил, либо сам по себе, либо как часть другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.

- 10 016945

Необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой(ами), как определено в описании.

Выход для каждой из реакций, представленных в описании, выражают в виде процента от теоретического выхода.

Больной в описании настоящего изобретения включает человека или других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы применимы как в терапии человека, так и в ветеринарии. В предпочтительном варианте осуществления изобретения больным является млекопитающее, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения больным является человек.

Киназазависимые заболевания или состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или более протеинкиназ. Киназы либо прямо, либо косвенно принимают участие в путях передачи сигнала ряда клеточных активностей, включающих пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, ассоциированные с активностями киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей, и ассоциированные с другими заболеваниями, в развитие которых вовлекается избыточная локальная васкуляризация, такие как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна и тому подобное), и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и тому подобное).

Не желая вдаваться в теоретические детали, авторы изобретения отмечают, что фосфатазы могут принимать участие в развитии киназазависимых заболеваний или состояний в качестве аналогов киназ; то есть киназы фосфорилируют и фосфатазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения согласно изобретению, наряду с модулированием киназной активности, как указано в описании, также могут модулировать, либо прямо, либо косвенно, фосфатазную активность. Указанная дополнительная модуляция, если происходит, может быть синергической (или нет) для активности соединений согласно изобретению по отношению к родственной или иначе взаимозависимой киназе или семейству киназ. В любом случае, как установлено предварительно, соединения согласно изобретению являются пригодными для лечения заболеваний, отличающихся частично аномальными уровнями клеточной пролиферации (т. е. опухолевый рост), программированной гибелью клеток (апоптоз), клеточной миграцией и инвазией и ангиогенезом, ассоциированным с опухолевым ростом.

Терапевтически эффективное количество является количеством соединения согласно изобретению, которое при введении больному ослабляет симптом заболевания. Количество соединения согласно изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет различаться в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста больного, который подвергается лечению, и тому подобного. Терапевтически эффективное количество может быть определено, как положено, специалистом в данной области, обладающим знанием в данной области и имеющим отношение к раскрытию данного изобретения.

Рак относится к болезненным состояниям, связанным с пролиферацией клеток, включающим, но не ограничивающимся ими:

кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

легочный: бронхогенный рак (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный гигантоклеточный рак, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, аденома бронха, саркома, лимфома, хондроматозная ганлартома, инесотелиома;

желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноиды, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноиды, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);

рак мочеполовой системы: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточный рак, переходноклеточный рак, аденокарцинома), простатическая железа (аденокарцинома, саркома), яички (семинома, тератома, эмбриональный рак, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

печеночный рак: гепатома (печеночноклеточный рак), холангиогенный рак, гепатобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома;

костный рак: остеогенный рак (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юнига, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хондрома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли;

нервной системы: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговая оболочка (менингиома, менингосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобласто

- 11 016945 ма, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендраглиома, невринома, ретинобластома, наследственные опухоли), спинной мозг (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);

женской половой системы: матка (рак эндометрия), шейка матки (рак шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (рак яичника [серозная цистаденокарцинома, слизистая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточный рак, преинвазивный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (гипернефрома, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), фаллопиевы трубы (карцинома);

опухоли кроветворной системы: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома];

кожный: злокачественная меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, диспластические невусы, липома, ангиома, фиброма кожи, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома.

Таким образом, термин раковая клетка, употребляемый в описании, включает клетку, пораженную одним или более идентифицированными выше состояниями.

Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в публикации Кетшд1ои'8 Рйаттасеийса1 8с1еисе5, 17'¹' еб., Маск РиЫщЫид Сотрапу, ЕаЧоп. Р.А., 1985, которая включена в описание посредством ссылки, или в публикации 8.М. Вегде, е! а1., РйагтасеиИса1 8а115, 1. Рйатт. 8ск, 1977, 66:1-19, которая включена в описание посредством ссылки.

Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты включают такие соли, которые образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфокислота и тому подобное.

Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей основания включают такие соли, которые образуются в случае, когда кислотный протон, присутствующий в родительском соединении, заменяется ионом металла, такие соли, как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, произведенные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминовые смолы и тому подобное. Характерными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кафеин.

Пролекарство относится к соединениям, которые трансформируются (обычно быстро) ίη νίνο с образованием родительского соединения указанных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Общепринятые примеры включают, но не ограничиваются ими, сложный эфир и амид соединения, имеющего активную форму, несущую фрагмент карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, алкильные эфиры (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода), где алкильная группа состоит из прямой или разветвленной цепи. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкильные эфиры и арилалкильные эфиры, такие как, но не ограниченные ими, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно данному изобретению включают, но не ограничи

- 12 016945 ваются ими, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода). Амиды и сложные эфиры соединений согласно данному изобретению могут быть получены обычными способами. Исчерпывающее обсуждение пролекарств представлено в публикациях Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, Рго-бгидз аз Νονοί ОеНуегу 8уз1етз, Уо1. 14 οί (Нс А.С.З. Зутрозшт Зепез, апб ίη ВюгеуегмЫе Сатегз ίη Эгид Оез1дп, еб. Еб^агб В. ВосНе, Атепсап РНагтасеи11са1 Аззоаайоп апб Регдатоп Ргезз, 1987, обе из которых включены в описание посредством ссылки полностью.

Метаболит относится к продукту расщепления или конечному продукту соединения или его соли, образованному при метаболизме или путем биотрансформации в организме животного или человека, например, путем биотрансформации до более полярной молекулы, таким как окисление, восстановление или гидролиз, или до конъюгата (см. Сообтап апб С11тап, ТНе РНагтасо1одюа1 Ваз1з оГ Тйегареийсз 8.зир.1й Еб., Регдатоп Ргезз, Сйтап е1 а1. (ебз), 1990 для обсуждения биотрансформации). Как используют в описании, метаболит соединения согласно изобретению или его соли может быть биологически активной формой соединения в организме. В одном примере пролекарство может быть использовано, таким образом биологически активная форма, метаболит, высвобождается ш у1уо. В другом примере обнаружение биологически активного метаболита связано со счастливым случаем, то есть конструкция пролекарства, по существу, не была разработана. Исследование активности метаболита соединения согласно настоящему изобретению известно специалисту в данной области в свете настоящего описания.

Лечение или терапия заболевания, нарушения или синдрома, как используют в описании, включает (ί) профилактику заболевания, нарушения или синдрома, возникающего у человека, т.е. возникновение клинических симптомов заболевания, нарушения или синдрома не должно развиваться у животного, которое может быть подвергнуто или предрасположено к заболеванию, нарушению или синдрому, но пока еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания, нарушения или синдрома; (ίί) подавление заболевания, нарушения или синдрома, т.е. прекращение его развития; и (ш) ослабление заболевания, нарушения или синдрома, т. е. наступление регрессии заболевания, нарушения или синдрома. Как известно в данной области, корректировки относительно системной против локализованной доставки, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, взаимодействия лекарств и тяжести состояния могут потребоваться и должны быть установлены посредством стандартного экспериментирования специалистом в данной области.

Варианты осуществления изобретения

Один вариант (А) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где В¹ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил. В особенности, В¹ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил. Точнее, В¹ означает водород, алкил, алкил, замещенный одним или двумя гидрокси, алкил, замещенный алкокси, циклоалкил, арилалкил или гетероциклоалкилалкил. Даже еще точнее, В¹ означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3-изопропоксипропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил или 2-пиперидин-1илэтил. Даже еще точнее, В¹ означает этил, изопропил, циклопентил или циклогексил. Даже еще точнее, В¹ является этилом.

Другой вариант (В) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где В² означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 В⁸-группами. В особенности, В² означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя В⁸-группами. Точнее, В² означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя В⁸группами; и каждую В⁸-группу, если присутствует, независимо выбирают из амино, алкиламино, диалкиламино и галогена. Даже еще точнее, В² означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, 3-аминопропил, 3-(№метиламино)пропил, 3-^,№диметиламино)пропил, 2-фторэтил или 2,2,2трифторэтил. Даже еще точнее, В² означает водород или этил. Даже еще предпочтительнее В² означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения, В² означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения, В² означает алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 В⁸-группами. В особенности, В означает алкил, где алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя В⁸-группами; и каждую В⁸-группу, если присутствует, независимо выбирают из амино, алкиламино, диалкиламино и галогена. Даже еще точнее, В² означает метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, 3-аминопропил, 3-(№метиламино)пропил, 3-(^№диметиламино)пропил, 2-фторэтил или 2,2,2трифторэтил. Даже еще точнее, В² означает этил.

Другой вариант (С) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где В⁴ является необязательно замещенным алкилом. В особенности, В⁴ является метилом или этилом. Точнее, В⁴ является метилом.

Другой вариант (Ό) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где В⁶ являет

- 13 016945 ся ацилом. Точнее, Я⁶ является алкилкарбонилом. Даже еще точнее, К⁶ является ацетилом.

Другой вариант (Е) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где Я⁶ означает фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами. В особенности, Я⁶ означает фенил, необязательно замещенный одной или двумя Я⁹-группами; и каждую Я⁹-группу, если присутствует, независимо выбирают из арила, галогена, алкокси, арилокси и галогеналкила. Точнее, Я⁶ означает фенил, необязательно замещенный одной или двумя Я⁹-группами; и каждую Я⁹-группу, если присутствует, независимо выбирают из фенила, фтора, хлора, метокси, фенилокси и трифторметила. Даже еще точнее, Я⁶ означает фенил, фенил, замещенный фенилом, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, фенил, замещенный хлором или фтором, метоксифенил, диметоксифенил, фенилоксифенил или трифторметилфенил. Даже еще точнее, Я⁶ означает фенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил, 4-фенилфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил,

3- хлор-4-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил,

4- фенилоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил.

Другой вариант (Е) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где Я⁶ означает фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами.

Другой вариант (С) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где Я⁶ означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами.

Более специфический вариант (С1) варианта (С) осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I, где Я⁶ является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя Я⁹-группами. Точнее, Я⁶ означает пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, является галогеном. Даже еще точнее, Я⁶ означает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя Я⁹-группами.

Еще более специфический вариант (С2) варианта (С) осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I, где Я⁶ означает пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, является галогеном. Даже еще точнее, Я⁶ означает пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил.

Более специфическим вариантом (С3) варианта С осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я⁶ является 5-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя Я⁹группами. В особенности, Я⁶ означает пиразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает алкил, арилалкил, циано, арил, алкоксикарбонил или галоген. Точнее, Я⁶ означает пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1, 2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-1-ил, триазол4-ил, триазол-5-ил, тетразол-1-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, Ν-третбутоксикарбонил или хлор. Даже еще точнее, Я⁶ означает пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор.

Более специфическим вариантом (С4) варианта С осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я⁶ означает тиенил, пирролил, фуранил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор. В особенности, Я⁶ означает тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5-ил, тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор. Точнее, Я⁶ означает тиен-2-ил, тиен3-ил, 5-цианотиен-2-ил, 4-метилтиен-2-ил, 4-метилтиен-3-ил, 5-хлортиен-5-ил, 5-фенилтиен-2-ил, пиррол-2-ил, №трет-бутоксикарбонилпиррол-2-ил, №метилпиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3ил, пиразол-4-ил, №бензилпиразол-4-ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имида

- 14 016945 зол-5-ил, триазол-5-ил, тетразол-5-ил.

Более специфическим вариантом (05) варианта О осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я⁶ означает тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор.

Более специфическим вариантом (06) варианта О осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я⁶ означает индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил или бензоизоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами. В особенности, Я⁶ означает индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-б-ил, бензофуран-7-ил, бензоксазол-2-ил, бензоксазол-4ил, бензоксазол-5-ил, бензоксазол-6-ил, бензоксазол-7-ил, бензоизоксазол-3-ил, бензоизоксазол-4-ил, бензоизоксазол-5-ил, бензоизоксазол-6-ил или бензоизоксазол-7-ил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами. Точнее, Я⁶ означает индол-6-ил.

Другим вариантом осуществления изобретения (Н) является соединение формулы I, где Я¹ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный арилалкил; X является -ΝΗ-; Я² является водородом или алкилом, где алкил необязательно замещен одной или двумя Я⁸-группами; Я⁴ является алкилом; Я⁵ является водородом; Я⁶ является фенилом или герероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя Я⁹-группами; каждая Я⁸-группа, если присутствует, означает независимо амино, алкиламино, диалкиламино или галоген, и каждая Я⁹-группа, если присутствует, независимо означает алкил, арилалкил, циано, арил, алкоксикарбонил или галоген.

Другим вариантом осуществления изобретения (1) является соединение формулы I, где Я⁶ означает пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹группами.

Другим вариантом осуществления изобретения (К) является соединение формулы I, где Я¹ означает алкил или циклоалкил; Я⁴ является метилом; и Я⁶ является гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя Я⁹-группами. В особенности, каждая Я⁹-группа, если присутствует, независимо означает алкил, арилалкил, циано, арил, алкоксикарбонил или галоген. В особенности, Я⁶ означает пиразол-3ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной Я⁹-группой, где Я⁹-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил или Ν-трет-бутоксикарбонил.

Более специфическим вариантом (К1) варианта К осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я² означает водород.

Более специфическим вариантом (К2) варианта К осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я² означает метил или этил.

Другим вариантом (Ь) осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я¹ означает алкил или циклоалкил; Я⁴ является метилом; и Я⁶ является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя Я⁹-группами. В особенности, каждая Я⁹-группа, если присутствует, независимо означает галоген, алкокси или галогеналкил.

Другим вариантом (М) осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я¹ означает алкил или циклоалкил; Я⁴ является метилом; и Я² является водородом.

Другим вариантом (Ν) осуществления изобретения является соединение формулы I, где Я¹ означает алкил или циклоалкил; Я⁴ является метилом; и Я² является необязательно замещенным алкилом.

Другим вариантом (Р) осуществления изобретения является способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, где заболевание ассоциировано с неконтролируемыми, аномальными и/или нежелательными активностями, произведенными прямо или косвенно РОКа, при этом способ включает введение человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его фармацевтической композиции. В особенности, соединением является соединение формулы I.

Другой вариант (О) осуществления изобретения направлен на способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, при этом способ включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фар- 15 016945 мацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В особенности, заболеванием является рак. Точнее, рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ) или рак щитовидной железы. Даже еще точнее, рак представляет собой рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластому.

Другой вариант (Я) осуществления изобретения направлен на способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, при этом способ включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы II и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В особенности, заболеванием является рак. Точнее, рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ) или рак щитовидной железы. Даже еще точнее, рак представляет собой рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластомы.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования пролиферативной активности в клетке, способ, включающий внесение в клетку или массу клеток эффективного количества соединения формулы I или II, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или его фармацевтически приемлемой композиции. В особенности, соединением является соединение формулы I.

Другой аспект изобретения направлен на использование соединений согласно изобретению в способе скрининга потенциальных средств, которые связываются, например, с РОКа. Белок присоединяют к подложке, и соединение согласно изобретению добавляют к образцу. Альтернативно, соединение согласно изобретению присоединяют к подложке, и белок добавляют. Классы потенциальных средств, среди которых новые связывающие средства могут быть найдены, включают специфические антитела, связывающие средства неприродного происхождения, идентифицированные при проверке химических библиотек, аналоги пептидов и т.д. Особый интерес представляют скрининговые исследования потенциальных средств, которые имеют низкую токсичность по отношению к человеческим клеткам. Для этой цели может быть использован широкий ряд анализов, включающий анализы белок-белкового связывания с использованием метки ίη νίίτο, анализы на замедление электрофоретической подвижности, иммунологические анализы белкового связывания, функциональные анализы (анализы фосфорилирования и т.д.) и тому подобное.

Определение связывания потенциального средства, например, с РЕЗКа, может быть осуществлено различными путями. В одном примере, потенциальное средство (соединение согласно изобретению) метят, например, флуоресцентным или радиоактивным фрагментом и прямо определяют связывание. Например, это можно осуществить путем присоединения всего белка РЕЗКа или его части к твердой подложке, добавления меченого средства (например, соединения согласно изобретению, у которого, по меньшей мере, один атом заменен определяемым изотопом), отмывки избытка реагента и определения того, какое количество метки присутствует на твердой подложке. Различные стадии блокировки и промывки могут быть использованы, которые известны в данной области.

Термин меченый, употребляемый в описании, предназначен включить как прямое, так и непрямое мечение соединением, которое обеспечивает определяемый сигнал, например, радиоизотоп, флуоресцентная метка, фермент, антитела, частицы, такие как магнитные частицы, хемилюминесцентная метка или специфические связывающие молекулы и тому подобное.

Специфические связывающие молекулы включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и тому подобное. Что касается специфических связывающих членов, комплементарный член должен быть нормально помечен молекулой, которая обуславливает регистрацию, в соответствии с известными методиками, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления изобретения только один из компонентов является меченым. Например, белок РЕЗКа может быть помечен у остатков тирозина с использованием А или флуорофорами. Альтернативно, более чем один компонент может быть помечен различными метками, используя 'А для белков, например, и флуорофор для потенциальных средств.

Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в качестве конкурентных соединений для проведения скрининга дополнительных потенциальных лекарственных средств. Термины потенциальное биоактивное средство или потенциальное лекарственное средство или грамматические эквиваленты, как употребляют в описании, предусматривают любую молекулу, например белок, олигопептид, небольшую органическую молекулу, полисахарид, полинуклеотид и т.д., которая должна быть проверена на биоактивность. Указанные соединения могут проявлять способность прямо или косвенно изменять фенотип при клеточной пролиферации или экспрессию последовательностей в течение

- '6 016945 клеточной пролиферации, включающих как последовательности нуклеиновых кислот, так и белковые последовательности. В других случаях изменение связывания и/или активности белка, ассоциированного с клеточной пролиферацией, подвергали проверке. В случае проверки связывания или активности белка некоторые варианты осуществления изобретения исключают молекулы, которые, как уже известно, связываются с таким отдельным белком. Типичные варианты осуществления изобретения, приведенные в описании, включают исследования, в которых потенциальные средства, которые не связываются с белком-мишенью в его эндогенном нативном состоянии, названы в описании как экзогенные средства. В одном примере экзогенные средства также исключают антитела к Р13Ка.

Потенциальные средства могут охватывать многочисленные химические классы, хотя обычно они являются органическими молекулами, имеющими молекулярную массу более чем приблизительно 100 и менее чем приблизительно 2500 Да. Потенциальные средства содержат функциональные группы, необходимые для структурного взаимодействия с белками, в частности, во взаимодействие вовлекаются водородные связи и связи, основанные на липофильности соединений, и обычно включают, по меньшей мере, аминогруппу, карбонильную, гидроксильную группу, простой эфир или карбоксильную группу, например по меньшей мере две из функциональных химических групп. Потенциальные средства часто имеют карбоциклические или гетероциклические структуры и/или ароматические или полиароматические структуры, замещенные одной или более из указанных выше функциональных групп. Потенциальные средства также обнаружены среди биомолекул, включающих пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, производные, структурные аналоги или их комбинации.

Потенциальные средства получают из широкого ряда источников, включающих библиотеки синтетических или природных соединений. Например, многочисленные средства являются доступными для синтеза на основе произвольной логики и направленного синтеза широкого ряда органических соединений и биомолекул, включая экспрессию рандомизированных олигонуклеотидов. Альтернативно, библиотеки природных соединений в виде экстрактов из бактерий, грибов, растений и животных являются доступными или легко создаваемыми. Кроме того, природные соединения и синтезированные соединения легко модифицировать обычными химическими, физическими и биохимическими методами. Известные фармакологические средства могут быть подвергнуты направленным или произвольным химическим модификациям, таким как ацилирование, алкилирование, этерификация, амидирование, для создания структурных аналогов.

В одном примере связывание потенциального средства определяют путем использования методов конкурентного связывания. В этом примере конкурентное соединение представляет собой связывающий фрагмент, который, как известно, связывается с Р13Ка, такой как антитело, пептид, связывающий партнер, лиганд и т. д. При определенных условиях может осуществиться конкурентное связывание в отношениях между потенциальным средством и связывающим фрагментом со связывающим фрагментом, вытесняющим потенциальное средство.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, потенциальное средство подвергают мечению. Либо потенциальное средство, либо конкурентное соединение, или оба, добавляют вначале к белку Р13Ка в течение времени, достаточного для осуществления связывания, если имеет место. Инкубации можно проводить при любой температуре, которая способствует проявлению оптимальной активности, обычно между 4 и 40°С.

Периоды инкубации выбирают для проявления оптимальной активности, но также они могут быть оптимизированы для выполнения быстрого высокопроизводительного скрининга. Обычно, периоды должны быть достаточными между 0,1 и 1 ч. Обычно избыточный реагент удаляют или вымывают. Затем добавляют второй компонент, и присутствие или отсутствие меченого соединения исследуют для установления связывания.

В одном примере конкурентное соединение добавляют первым, затем добавляют потенциальное средство. Вытеснение конкурентного соединения является признаком связывания потенциального средства с Р13Ка, и, таким образом, потенциальное средство проявляет способность связываться с Р13Ка и потенциально модулировать активность Р13Ка. В данном варианте осуществления изобретения любой компонент можно метить. Таким образом, например, если метят конкурентное соединение, присутствие метки в промывном растворе указывает на вытеснение средством. Альтернативно, если метят потенциальное средство, присутствие метки на подложке указывает на замещение.

В альтернативном варианте осуществления изобретения потенциальное средство добавляют первым, с инкубацией и промывкой, следующими за добавлением конкурентного соединения. Отсутствие связывания конкурентным соединением может указывать на связывание потенциального средства с Р13Ка с более высоким сродством. Таким образом, потенциальное средство метят, присутствие метки на подложке, связанное с отсутствием конкурентного связывания, может указывать на способность потенциального средства связываться с Р13Ка.

Идентификация участка связывания Р13Ка может иметь значение. Идентификация такого участка можно осуществить различными путями. В одном варианте осуществления изобретения, поскольку белок Р13Ка идентифицируют как связывающийся с потенциальным средством, Р13Ка подвергают фраг

- 17 016945 ментированию или модификации, и анализы повторяют для идентификации необходимых для связывания компонентов.

Модуляцию проверяют путем скрининга потенциальных средств, способных модулировать активность РИКа, который включает стадии сочетания потенциального средства с РИКа, как указано выше, и определения изменения биологической активности РИКа. Таким образом, в данном варианте осуществления изобретения потенциальное средство должно связываться (хотя это может не быть необходимым), а также изменять биологическую или биохимическую активность белка, как указано в описании. Способы включают методы скрининга клеток как ίη νίίτο, так и ίη νινο относительно изменений в клеточной выживаемости, морфологии и тому подобном.

Альтернативно, дифференциальный скрининг может быть использован для идентификации потенциальных лекарственных средств, которые связываются с нативным белком РИКа, но не могут связываться с модифицированным РИКа.

Положительные контроли и отрицательные контроли могут быть использованы в исследованиях. Например, все контрольные и испытуемые пробы приготовляют по меньшей мере в трех экземплярах для получения статистически значимых результатов.

Инкубацию проб проводят в течение времени, достаточного для связывания средства с белком. После инкубации пробы отмывают от не специфически связанного материала, и количество связавшегося, обычно меченого средства определяют. Например, в случае, когда используют радиоизотопную метку, радиоактивность в пробах просчитывают в сцинтилляторе, чтобы определить количество связанного соединения.

Ряд других реагентов может быть включен в скрининговые исследования. Эти исследования включают реагенты, подобные солям, нейтральным белкам, например, альбумину, детергентам и т.д., которые могут быть использованы для осуществления оптимального белок-белкового связывания и/или снижения неспецифических или фоновых взаимодействий. Кроме того, реагенты, которые иным образом улучшают эффективность исследования, такие как ингибиторы протеаз, ингибиторы нуклеаз, противомикробные средства и т.д., могут быть использованы. Смесь компонентов может быть добавлена в любом порядке, который обеспечивает необходимое связывание.

Специалист в данной области должен признать, что некоторые кристаллические комплексы белоклиганд, в частности РИКа-лиганд-лиганд комплексы и их соответствующие рентгеноструктурные координаты могут быть использованы для получения новой структурной информации, используемой для понимания биологической активности киназ, как представлено в описании. Также ключевые структурные характеристики указанных выше белков, в частности форму лигандсвязывающего сайта, используют в методах создания или идентификации избирательных модуляторов киназ и в выяснении структур других белков с подобными характеристиками. Такие комплексы белок-лиганд, включающие соединения согласно изобретению в качестве их лигандного компонента, являются аспектом изобретения.

Также, специалист в данной области должен признать, что такие подходящие рентгенографические методы могут быть использованы как часть способа идентификации потенциального средства, способного связываться с киназами или модулировать их активность. Такие способы могут быть охарактеризованы следующими аспектами: а) внесение в подходящую компьютерную программу информации, позволяющей выявить домен киназы, связывающий лиганд, и его конформацию (например, как определено с помощью координат рентгеноструктурного анализа, полученных на основе подходящего рентгенографического метода, описанного выше), где компьютерная программа создает модель трехмерных структур лигандсвязывающего домена, Ь) внесение модели трехмерной структуры потенциального средства в компьютерную программу, с) наложение модели потенциального средства на модель лигандсвязывающего домена и б) оценка того, подходит ли пространственно модель потенциального средства лигандсвязывающему домену. Аспекты а-б необязательно выполняют в указанном выше порядке. Такие способы могут также повлечь за собой исполнение рационального создания лекарственного средства с моделью трехмерной структуры и отбор потенциального средства в сочетании с компьютерным моделированием.

Кроме того, специалист в данной области должен признать, что такие способы могут также содержать в себе использование потенциального средства, выявленного, как пространственно подходящего для лигандсвязывающего домена, подходящего в анализе биологической активности для оценки модуляции киназы, и определение того, модулирует ли указанное выше потенциальное средство активность киназы в исследовании. Такие способы также могут включать введение потенциального средства, выявленного как модулирующего киназную активность, млекопитающему, страдающему от состояния, которое подвергают лечению посредством модуляции киназы, такие как способы, описанные выше.

Кроме того, специалист в данной области должен признать, что соединения согласно изобретению могут быть использованы в способе оценки способности испытуемого средства связываться с молекулой или комплексом молекул, содержащим лигандсвязывающий домен киназы. Такой способ может быть охарактеризован следующими аспектами:

а) создание компьютерной модели связывающего кармана киназы с помощью структурных координат, определенных посредством подходящего рентгеноструктурного анализа киназы, Ь) использование

- 18 016945 вычислительных алгоритмов для выполнения работы по подгонке испытуемого средства и компьютерной модели связывающего кармана и с) анализ результатов работы по подгонке для оценки связывания между испытуемым средством и компьютерной моделью связывающего кармана.

Характерные соединения

Характерные соединения формулы I и/или II представлены ниже. Примеры только иллюстрируют и, во всяком случае, не ограничивают объем изобретения. Соединения согласно изобретению названы согласно систематическому применению правил номенклатуры, установленных Международным союзом по теоретической и прикладной химии (ГОРАС), Международным союзом по биохимии и молекулярной биологии (ΐυΒΜΒ) и химической реферативной службой (СА8). Названия были даны с использованием АСО/ЬаЬк программы именований 8.00 подверсии, версия продукта 8.08.

Таблица 1

Пример	Структура	Наименование
1	сн3 9 ζ ν А/ А Н3С $ N СН,	8-этил-2-(этиламино)-4-метил-бфенилпиридо [2,3—с?] пиримидин7(8Н)-он
2	СН, О А* сн3 3 н 3	6-бром~8-этил-4-метил-2~[(1- метилэтил)амино]пиридо[2, 3- 6] пиримидин-7(8Н)-он
3	сн3сн3м^ аыАА,н СН3 $ N сн3	б-бром-2-[(1,1- диметилэтил)амино]-8-этил-4метилпиридо [2, 3-с7] пиримидин- 7 (8Н) -он

- 19 016945

4	снэ 0 НзС^-^Н-^	«ч/Ць, ‘сн,	υΟ у	6-бифенил-4-ил-8-этил-2(этиламино)-4-метилпиридо[2, 3с?] пиримидин-7 (8Я) -он
	СНа	К	Ο	'Ρ	6-(2,4-дифторфенил)-8-этил-2-
		^υ
5	Ν Ιί н/'нА/	4 Η5	ο		(этиламино)-4-метилпиридо[2, 3-
		%Η3		с?] пиримидин-7 ( 8Н) -он
	СН,		ο	„8	6-(З-хлор-4-фторфенил)-8-этил-2-
	ΐ [(			''ΟΙ	(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-
6			0
	Чн,		с!] пиримидин-7 (8 Я) -он
	РН, (?		νο·<=Η,	й-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-
		^А>ч
7		у			[4-(метилокси)фенил)пиридо[2,3-
	Ν ίΓ η/-νΑΑ	сн,			С?] пиримидин-7 ( 8Н) -он
	РН,	С1х	Ο	,ΟΪ	6- (2,4-дихлорфенил)-8-этил-2-
В					(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-
? ιί Η,Ο'^Ν^Ν^’		0
	'СН	,		б] пиримидин-7(8Н) -он
	СН5		Ρ £Ϊ	>Ρ	6-(3,4-дифторфенил)-8-этил-2-
9	Ν ιί	V	-4>χ 0		(этиламино)-4-метилпиридо[2,3- <ϊ] пиримидин-7 (8Н) -он
		'сн.
	СН,	о			В-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-
	к Ν		V
10		Ι| β	°'СН,	[2-(метилокси)фенил]пиридо[2,3-
	,^, ΑНзС Д Ν	ι! СН	3		ά] пиримидин-7 (8Я) -он
		9¼ Ρ ''ьг			6-бром-2-{[3-
		Ν'^τ'			(диметиламино)пропил]амино)-8-
11	6η,	л Λ Μ	СН,		этил-4-метилпиридо[2,3-
				с?] пиримидин-7 (8И) -он (

- 20 016945

12	^СН,	| В-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- [4- (фенилокси)фенил]пирило[2,3- Э] пиримидин-7 (θН) -он
13	«А-Х °'СН. ϊ Ί Н,СЛМ N СН3 н	6-[2,4-бис(метилокси)фенил]-8этил-2-(этиламино)-4метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7 (8Н) -он
14	СН, О схлх, Ах Ч[Г1ЮсН5	8-этил-2~(этиламино)-6-(3фторфенил)-4-метилпиридо[2,3а’] пиримидин-7 (8 Я) -он
15	<А О Угг СНа к Л А 1| Н СН,	8-этил-2-(этиламино)-6-(2фторфенил)-4-метилпиридо[2,3- а] пиримидин-7(8Я)-он
16	X3 сн, у, να^αα л а! I ЮН,	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-б[3- (трифторметил)фенил]пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Л)-он
17	<?нз 9 гПГР зА сн,	8-этил-2-(этиламино)-6-(4фторфенил)-4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7 (817) -он
18	СН, П ΓιΤί ηΑΑνΑΑ 3 Η Г СН,	З-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- (2-тиенил)пиридо[2,3- Э]пиримидин-7(8Н)-он
19	СН, О СА УуАМн* νΑΑ Н,С^|^»АсН,	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6- [3-(метилокси)фенил]пиридо[2,3- Э] пиримидин-7(8Я) -он

- 21 016945

20	С1 ?н’ ίΑΐ Η,Ο^'^Ν^'Ν'^Ο юн,	6- (3-хлорфенил)-8-отил-2(этиламино)-4-метилпиридо[2,3а] пиримидин-7 (8 И) -он
21	СПз г^С1 Η,Ο-^ΑΧίΑο юн,	6-(4-хлорфенил)-8-этил-2(этиламино)-4-метилпиридо[2,3с7] пиримидин-7 (8 Я) -он
22	н к СНЭ	8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- (3-тиенил)пиридо[2,3- а] пиримидин-7 ( 8Я) -он
23	СНз Г\_ I л ДДу-СН, н.с'-'^-'ЧАгАо ЮН,	Э-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- (4-метил-2-тиенил)пиридо[2,3сГ] пиримидин-7 (8 Я) -он
24	СН3 Ν |ИЧТ1 л Л, 1 X сн, η,ο^^ν^ν^ο 3 ЮН,	8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- (4-метил-З-тиенил)пиридо[2,3- с!) пиримидин-7 (8Н) -он
25	V Р	1,1-диметилэтил 2-[8-этил-2- (этиламино)-4-метил-7~оксо-7,8дигидропиридо [2, 3-с(] пиримидин-6ил]-1Я-пиррол-1-карбоксилат
26	СН3 ΗΝ-^ _ XЭГл Η,Ο Ν Ν ΝΟ 3 Η [ 0Η3	8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- (1Я-пиррол-2-ил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8Н)-он
27	сн, о з-Г '’Ν'^'Γ _ XX Η,Ο^Ν'^Ν'^ΌΗ, п	6-(5-хлор-2-тиенил)-8-этил-2- (этиламино)-4-метилпиридо[2,3сЦпиримидин-7(8Н)-он

- 22 016945

28	?Нз О4 И Н3С Д М СН3	Ί1 χΝ	б-этил-2-(этиламино)-4-метил-6пиримидин-5-штпиридо[2,3άΐпиримидин-7(877)-он
	СН, О А	N	8-этил-2-(этиламино)-6-(3-
29	к?А		фторпиридин-4-ил)-4-
ыДЭ р
	^ХХ Η3€ Μ Ν ΟΗ3		метилпиридо[2,3-Ц]пиримидин- 7 (877) -он
	СН3 ц-	-0
	1 . [1	А	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-фуран-З-
	N [И4!
30	Η,Ο’^Ν'^Ν^'Ν'^Ο		ил-4-метилпиридо[2,3-
	Н к сн5		с1] пиримидин-7 (877)-он
	,гО	8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-
	Г· Пн		[1-(фенилметил)-177-пираэол-4~
31	ХХл н»с й н ¥ о сн,
ил] пиридо [2, З-с?] пиримидин-7 (8 Я) -
		ОН
	сн3 Р
	«.лА»		б-бром-2-(этиламино)-4-метил-8-
32			(1-метилэтил)пиридо[2,3-
	н3с^ыЛг-Асн3		с!] пиримидин-7 (8Л) -он
	?н“ и Г		2-(этиламино)-4-метил-8-(1-
	η,ο^νΑα4?		метилэтил)-б- (2-
33	^ХХ НзС-^^Ы^СНз		тиенил)пиридо[2,3-ά]пиримидин-
		7 (877) -он
	к3Л Л	л	З-этил-2-(этиламино)-6-(1Н-
34		'Ν Н	индол-6-ил)-4-метилпиридо[2,3-
	Ν 11 НзС-^^Х-^СНз		с/] пиримидин-7 (877) -он
	сн, о г*а к А Λ ΧΖ		З-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-
	*? 1Г3 А
35		(5-фенил-2-тиенил)пиридо[2,3-
	нр-^-^ы-^он,		ό] пиримидин-7 (877) - он

- 23 016945

2- (этиламино)-6-фуран-3-ил-4метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3а’]пиримидин-7(8Н)-он

8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4метилпиридо [2,3-с£] пиримидин- (877) -он

3- этил-2-(этиламино)-4-метил-6(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-

ά] пиримидин-7 (877) -он

8-циклогексил-2-(этилаыино)-4метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3</] пиримидин-7 (8 Я) -он

6-бром-2-(этиламино)-4-метил-8[3-(метилокси)пропил]пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8 Я) -он

6-бром-2-(этиламино)-8-[2(этилокси)этил]-4метилпиридо [2, 3-с/] пиримидин7 (877) -он

6-бром-2-(этиламино)-4-метил-8(2-пиперидин-1илэтил) пиридо [2,3 —с7] пиримидин7 (8Я)-он

- 24 016945

43	Αί /ААЛ / >	6-бром-2-(этиламино)-8-(3- (этилокси)пропил]-4- метилпиридо[2, 3-й]пиримидин- 7 (8Н)-он
44	ι[ί'^γχνΒΓ н / 0 А.	б-бром-2-(этиламино)-4-метил-8- {3-[(1- метилэтил)окси]пропил)пиридо[2,3 -й]пиримидин-7(8Н)-он
45	Λγ н \ ΌΗ	6-бром-2-(этиламино)-8-(3гидроксипропил)-4метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8Я) -он
46	/О0С к он	6-бром-2-(этиламино)-8-(2гидроксиэтил)-4-метилпиридо[2,3й] пиримидин-7(8Н)-он
47	<?Η3 ХлХ Н,С Ц Ν Ν^Ο Α	6-бром-8-циклопропил-2- (этиламино)-4-метилпиридо[2,3- й]пиримидин-7(8Н)-он
48	СН3 8-Α νΑ^Αν Η-Ο^Ν^Ν^Ν^Ο а Η [ СН3	Э-этил-2-(этиламино)-4-метил-6- (1,З-тиазол-2-ил)пиридо[2,3- й]пиримидин-7(8й)-он
49	ΑΑ», ΑΑ	6-бром-8-циклопентил-2- (этиламино)-4-метилпиридо[2,3- й] пиримидин-7(8 Н) -он

- 25 016945

й] пиримидин-7(8Н) -он

Й] пиримидин-7(8Н)-он

8-циклопентил-2-(этиламино)-4 метил-6-(1Н-пиразол-3ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)~

2-(этиламино)-4-метил-8-(1метилэтил)-6-(1Н-пиразол-5 ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н) 8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил~6 (1Н-пиразол-1-ил)пиридо[2,32- (этиламино)-4-метил-8-(1 метилэтил)-6-(1Н-пиразол-1 ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)8-циклопентил-2-(этиламино)-4

-пиразол-1ил) пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н) 8-этил-4-метил-6-(1Я-пиразол-5ИЛ)-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]пиридо[2,32-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н пиразол-5-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Я)-он

2- (этиламино)-4-метил-6-(1Япиразол-З-ил)пиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-он

- 26 016945

58	1 °ι ΗΝΧ νΧτ< /Л	8-этил-4-метил-2-(метиламино)-6(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2,3- ά]пиримидин-7(8 Я)-он
59	/—ι 0 Ν-ΝΗ <Αγ> Λ X Η2Ν Ν^~	2-амино-8-циклопентил-4-метил-6- (1Я-пиразол-3-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7 (8Я) -он
ео	ι Ο ΗΝ—Ν л X Η	8-этил~2-[(2-фторэтил)амино]-4метил-6-(1Н-пиразол-5- ил)пиридо[2,3-Й]пиримидин-7(8Н) - он
61	ι 0 Ν'ΝΗ Αγ> νΧ< А X ' Η2Ν Ν '	2-амино-4-метил-8-(1-метилэтил)- 6-(ΙΗ-пиразол-З-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7(8 И)-он
62	X	2-амино-8-этил~4- метилпиридо [2,3-с?] пиримидин- 7(8Н)-он
63	1 Ν'ΝΗ ΝΑ^γΑ/ Αλί η2ν ν νό Ό	2-амино-4-метил-8-(фенилметил)- 6-(1Я-пиразол-3-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Я) -он
64	ΝΑγ^γΧ/ Η,Ν'^Ν'νΧο к	2-амино-8-этил-4-метил-б-(4метил-3-тиенил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8 Я) -он
65	^Λγ^γΑ δ Η2Ν^'Ν^Ν'^Ο	2-амино-8-этил-4-метил-6-(2тиенил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Я)-он

- 27 016945

66	η2ν ν ιΡ^ο	2-амино-8-этил-6-(4-фторфенил)- 4-метилпирило [2,3-<ϊ] пиримидин- 7 (8Я)-он
67	ДАА Η2Ν Ν ΝΌ	2-амино-8-этил-6-(3-фторфенил)- 4-метилпиридо [2,3-с/] пиримидин- 7 (8 Я) -он
68	Д Α Α ρ η2ν ν ν^*ο	2-амино-8-этил-6-(2-фторфенил)- 4-метилпиридо [2,3—о?] пиримидин- 7 (8Н) -он
69	ΗζΝ^Ν^ΙΓ'ό	2-амино-8-этил-4-метил-6-(3тиенил)пиридо[2,З-й]пиримидин7(8Я> -он
70	ι Л-9 ΐΑγ-^γΑ/	2-амино-8-этил-6-фуран-3-ил-4- метилпиридо [2,3-с?) пиримидин- 7 (8Я)-он
71	л£) νΎτ^ η2νΛΑ	2-амино-8-этил-4-метил-6фенилпиридо [2, З-οί] пиримидин- 7 (8Я) -он
72	-α/Υ λ Λ η2ν ν^	2-амино-8-этил-4-метил-6-[4(метилокси)фенил]пиридо[2,3й] пиримидин-7 (ЗН) -он
73	5 ΓΤ νΥ< Λ Α η2ν ν^-	2-амино-6-(4-хлорфенил)-8-этил- 4-метилпиридо [2, 3-с(] пиримидин- 71 8Я) -он

- 28 016945

2-амино-6-(3-хлорфенил)-8-этил-

4-метилпиридо [2,3-сГ] пиримидин- (8Н) -он

2-амино-8-этил-6-изоксазол-4-ил-

4-метилпиридо[2,3-Э]пиримидин-

7(8Я)-он

2-амино-8-этил-6-фуран-2-ил-4- метилпиридо[2,3-Э]пиримидин7(8Н)-он

2-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-8этил-4-метилпиридо[2,3-

Э]пиримидин-7(ЭЯ) -он

5- (2-амино-8-этил-4-метил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2,3ά]пиримидин-6-ил)тиофен-2карбонитрил

2-амино-8-этил-4-метил-бпиримидин-5-илпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Н) -он

2-амино-8-этил-б-(1Я-имидазол-5- ил)-4-ме тилпиридо[2,3οϊ] пиримидин-7(8 Я)-он

- 29 016945

81	Др/?	2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Я- 1,2,З-триазол-5-ил)пиридо[2,3α] пиримидин-7 (877) -он
82	1 ΓΝ'Η 1___Л /ζΝ АЛА η2ν ν	2-амино-8-этил-4-метил~6-(1Н- пиразол-4-ил)пиридо[2,3— с?) лиримидин-7 (8Я) -он
83		2-амино-8-этил-4-метил-6-(1,3- триазол-2-ил)пиридо[2,3- с/1 пиримидин-7 (87?) -он
84	1 Γ* Α λ, 'Ν Λ Α Λ Η η2ν ν νό к	2-амино-8-этил-4-метил-6- (17?тетразол-5-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (87?) -он
85	λ Λ Λ ' η2ν ν ν ο	2-амино-8-этил-4-метил-6-(1метил-17?-пиррол-2-ил) пиридо [2,3с?] пиримидин-7 (8И) -он
86	уу	2-амино-6-бром-8-циклопентил-4- ыетилпиридо [ 2,3-с7] пиримидин- 7 (87?) -он
87	ί ί? ΗΤΝ^ Ιί А А/ η2ν ν	2-амино-4,8-диэтил-б-(1Япиразол-5-ил)пиридо[2,3с?1 пиримидин-7 (87?)-он
88	ό	2-амино-8-циклопентил-4-метил-6- (1,З-тиазол-5-ил)пиридо[2,3- с?] пиримидин-7 (87?) -он

Общее введение

В одном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор РОК согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В некоторых других отдельных вариантах осуществления изобретения введение осуществляется пероральным путем. Введение соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в соответствующей фармацевтической композиции, может быть осуществлено любым из принятых способов введения или посредством агентов, применяемых для подобных программ. Таким образом, введение может быть осуществлено, например, перорально, назально, парентерально (внутривенное, внутримышечное или подкожное), местно, трансдермально, интравагинально, внутрь пузыря, интрацистернально или ректально, в виде твердых, полутвердых, лиофилизированных порошковых или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или тому подобное, в особенности в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения определенных дозировок.

Композиции будут включать обычный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно изобретению в качестве активного средства и, кроме того, могут включать носители и адъюванты и т. д.

- 30 016945

Адъюванты включают консерванты, смачивающие реагенты, суспендирующие реагенты, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие добавки, эмульгаторы и распыляющие средства. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобным. Также желательно включить изотоничные средства, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. Продолжительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута путем использования средств, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Если желательно, фармацевтическая композиция согласно изобретению также может содержать незначительные количества добавочных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, буферные реагенты, регулирующие рН, антиоксиданты и тому подобное, такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Выбор препарата зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения, препараты в виде таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. Недавно были разработаны фармацевтические препараты, особенно для лекарственных средств, которые проявляют плохую биодоступность, на основании принципа, что биодоступность можно увеличить путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтический препарат, имеющий частицы размером в диапазоне от 10 до 1000 нм, в котором активный материал наносится на поперечно-сшитый матрикс макромолекул. Патент США № 5145684 описывает изготовление фармацевтического препарата, в котором лекарственное вещество измельчено до наночастиц (средний размер частиц составляет 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде с получением фармацевтического препарата, который проявляет поразительно высокую биодоступность.

Композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для реконструкции в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат.

Характерная текучесть может быть сохранена, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.

Одним специфическим путем введения является пероральное введение с использованием обычного суточного режима дозирования, которое можно регулировать соответственно степени тяжести болезненного состояния, которое подвергается лечению.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным обычным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или вторичный кислый фосфат кальция, или (а) наполнителями или сухими разбавителями, как, например, крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой, (Ь) связующими веществами, как, например, производными целлюлозы, крахмалом, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и гуммиарабиком, с) смачивающими веществами, как, например, глицерином, (б) дезинтегрирующими реагентами, как, например, агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным крахмалом или крахмалом из маниоки, альгиновой кислотой, кроскармелозой натрия, комплексными силикатами и карбонатом натрия, (е) замедлителями растворения, как, например, парафином, (ί) ускорителями абсорбции, как, например, четвертичными аммониевыми соединениями, (д) увлажняющими веществами, как, например, цетиловым спиртом и глицеринмоностеаратом, стеаратом магния и тому подобным, (11) адсорбентами, как, например, каолином и бентонитом и (1) смазывающими добавками, как, например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы также могут содержать буферные реагенты.

Твердые дозированные формы, описанные выше, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в данной области. Они могут содержать успокаивающие средства и также могут быть представлены в виде такой композиции, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленного действия. Примерами покрытых композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть представлены в микроинкапсулированном виде, если уместно, с одним или более из вышеприведенных наполнителей.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие дозированные формы приготовляют, например, путем растворения, диспергирования и т. д. соединения(й) согласно изобретению или его фармацев

- 31 016945 тически приемлемой соли и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таких как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобное; солюбилизирующих средств и эмульгаторов, как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масел, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, или смеси этих веществ, и тому подобное, чтобы таким образом образовать раствор или суспензию.

Суспензии, кроме активных соединений, могут содержать суспендирующие средства, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ, и тому подобное.

Композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению, например, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела, и поэтому расплавляются, когда находятся в подходящей полости тела и высвобождают активное соединение.

Дозированные формы для местного введения соединения согласно данному изобретению включают мази, порошки, спреи и ингаляционные формы. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллантами, которые могут потребоваться. Препараты от глазных болезней, глазные мази, порошки и растворы также предполагается включить в объем настоящего изобретения.

Сжатые газы могут быть использованы для рассеивания соединения согласно данному изобретению в виде аэрозоля. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот, двуокись углерода и т.д.

Как правило, в зависимости от предназначенного способа введения, фармацевтически приемлемые композиции будут содержать приблизительно от 1 до 99 мас.% соединения(й) согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 99 до 1 мас.% фармацевтически приемлемого наполнителя. В одном примере композиция будет содержать приблизительно между 5 и 75 мас.% соединения(й) согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с остаточными компонентами в виде подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей.

Действующие способы получения таких дозированных форм известны, или будут очевидны специалистам в данной области; например, смотри публикацию Яетшд1оп'8 РНагтасси11са1 §с1спсс8, 18^4Ь Еб., (Маск РнЫМипд Сотрапу, Еайоп, Ра., 1990). Композиция, которую предполагают вводить, во всяком случае, будет содержать терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния в соответствии с идеями данного изобретения.

Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое будет различаться в зависимости от ряда факторов, включающих активность отдельного используемого соединения, метаболическую устойчивость и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол больного, питание, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть отдельных болезненных состояний и хозяина, подвергающегося терапии. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены больному при дозированных уровнях в диапазоне приблизительно от 0,1 до 1000 мг в день. Для нормального взрослого человека, имеющего вес приблизительно 70 кг, примером дозировки является дозировка в диапазоне приблизительно от 0,01 до 100 мг на килограмм веса тела в день. Специфические используемые дозировки, однако, могут отличаться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включающих требования больного, тяжесть состояния, подвергаемого лечению, и фармакологической активности используемого соединения. Определение оптимальных дозировок для отдельного больного хорошо известно специалисту в данной области.

При приготовлении в виде заданной дозы в такой комбинации продуктов используют соединения согласно настоящему изобретению в диапазоне дозировок, описанном выше, и другое фармацевтически активное средство(а) в утвержденном для него диапазоне дозировок. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы последовательно с известным фармацевтически приемлемым средством(ами), когда комбинированный препарат не подходит.

Характерные фармацевтические препараты, содержащие соединение формулы I, описаны ниже в разделе примеры фармацевтических композиций.

- 32 016945

Полезность

Некоторые соединения согласно данному изобретению проверяли, используя способ, описанный в разделе биологический пример 1, и установили, что они являются ингибиторами РВК. Как таковые соединения формулы I являются пригодными для лечения заболеваний, особенно рака, при котором активность РВК вносит вклад в патологию и/или симптоматику заболевания. Например, рак, при котором активность РВК вносит вклад в патологию и/или симптоматику заболевания, включает рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелоидный лейкоз (АМЬ) , хронический миелоидный лейкоз (СМЬ) или рак щитовидной железы.

Подходящие ш У1(го методы, позволяющие измерить активность РВК и ингибирование активности соединениями, известны в данной области. Для подробного изучения методов ш У1(го, позволяющих измерить активность РВК, смотри раздел биологические примеры, пример 1, ниже. После примеров, представленных в описании, а также раскрытых в данной области, специалист в данной области сможет определить ингибиторную активность соединения согласно настоящему изобретению.

Методы измерения ш νίΙΐΌ эффективности соединений в лечении рака известны в данной области. Кроме того, клеточные модели опухолей описаны в разделе биологические примеры, пример 2, 3 и 4, ниже.

Подходящие ш у1уо модели рака известны специалистам в данной области. Для подробного изучения ш у1уо моделей аденокарциномы предстательной железы, глиобластомы, карциномы легкого и меланомы смотри раздел биологические примеры 5, 6, 7, 8, 9 и 10, ниже.

Общий синтез

Соединения согласно данному изобретению могут быть получены способами синтеза, описанными ниже. Исходные материалы и реагенты, использованные в получении указанных соединений, являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как А1бпс11 СНет1са1 Со. (Мй^аикее, XV 1з.) или ВасНет (Тоггапсе, Са11Г.), или приготовляют способами, известными специалистам в данной области, следуя методикам, указанным в ссылках, таких как Иезег апб Пезег'з ВеадеШз Гог Огдатс 8уп1Нез18, ^1итез 1-17 НоНп УНеу апб Зопз, 1991); Вобб'з СНеиизЦу оГ СагЬоп Сотроипбз, ^1итез 1-5 апб Зирр1етеп1а1з (Е1зеу1ег Зтепсе РиЬйзНегз, 1989); Огдатс Веасйопз, ^1итез 1-40 НоНп ХУПеу апб Зопз, 1991), МагсН'з Абуапсеб Огдатс СНет1з1гу, (1оНп ХУПеу апб Зопз, 4'¹' ЕбШоп) апб Ьагоск'з С’отргеНепзл'е Огдатс ТгапзГогтайопз (УСН РиЬйзйегз Мс., 1989). Представленные схемы только иллюстрируют некоторые способы, с помощью которых соединения данного изобретения могут быть синтезированы и различные модификации указанных схем могут быть сделаны и будут предложены специалисту в данной области, имеющему отношение к данному раскрытию. Исходные материалы и промежуточные соединения реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, обычными способами, включающими, но не ограниченными ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие материалы могут быть охарактеризованы обычными средствами, включающими физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, описанные реакции протекают при атмосферном давлении и в диапазоне температур приблизительно от -78°С до 150°С, точнее приблизительно от 0 до 125°С и еще точнее приблизительно при комнатной (или окружающей среды) температуре, например, приблизительно 20°С. Если не указано особо (как в случае гидрирования), все реакции проводили в атмосфере азота.

Пролекарства могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Указанные способы обычно заключаются в модификации функциональных групп в данном соединении. Такие модифицированные функциональные группы восстанавливают до исходных функциональных групп с помощью стандартной манипуляции или ш у1уо. Амиды и сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Полное обсуждение пролекарств представлено в публикациях Т. Н1дисЫ апб V. З(е11а, Рго-бгцдз аз №ус1 Пейуегу Зуз1етз, Vο1 14 оГ (Не А.С.З. Зутрозшт Зепез, и в Вюгеуегз1Ь1е Сатегз т Огид Оез1дп, еб. Еб^агб В. ВосНе, Атепсап РНагтасеиРса1 Аззотайоп апб Регдатоп Ргезз, 1987, которые обе включены в описание посредством ссылки во всей полноте.

Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь асимметричные атомы углерода или четвертичную форму атомов азота в их структуре. Соединения формулы I, которые могут быть получены посредством описанного синтеза, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения также могут существовать в виде геометрических изомеров. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси и геометрические изомеры предназначены быть включенными в объем данного изобретения. Некоторые из соединений изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, где присутствует кетон или альдегид, молекула может существовать в енольной форме; где присутствует амид, молекула может существовать в виде имидовой кислоты; и где присутствует енамин, молекула может существовать в виде имина. Все такие таутомеры входят в объем изобретения. В частности, каждый имидазол-5ил и пиразол-5-ил также может существовать в их соответствующих таутомерных формах имидазол-4-ил

- 33 016945 и пиразол-3-ил. Независимо от того, которая из структур или которая из терминологий используется, каждый таутомер подпадает под объем данного изобретения.

Настоящее изобретение также включает производные Ν-оксида и защищенные производные соединений формулы I. Например, когда соединения формулы I содержат окисляемый атом азота, атом азота может быть превращен в Ν-оксид способами, хорошо известными в данной области. Когда соединения формулы I содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(ы) азота, такие группы могут быть защищены подходящей защищающей группой или защитной группой. Обширный перечень подходящих защитных групп можно найти в публикации Т. Отееие, Рго1се1й'с Отоирк ίη Огдашс 8уи1йе818, 1оНи \УПеу & 8оик, 1пс. 1991, раскрытие которой включено в описание посредством ссылки во всей полноте. Защищенные производные соединений формулы I могут быть получены способами, хорошо известными в данной области.

Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны в данной области. Например, оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены посредством обычных методик. Энантиомеры (К- и 8-изомеры) могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области, например: путем образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; путем образования диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, избирательной реакцией одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например, ферментативным окислением или восстановлением, с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газо-жидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральной подложке, такой как двуокись кремния, со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Следует признать, что в случае, когда желательный энантиомер превращают в другую сущность одним из методов разделения, описанных выше, следующая стадия может потребоваться для выделения желательной энантиомерной формы. Альтернативно, специфический энантиомер может быть синтезирован асимметричным синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем превращения энантиомера с другой асимметричной трансформацией. Что касается смеси энантиомеров, обогащенной отдельным энантиомером, основной входящий в состав энантиомер может быть также обогащенным (с сопутствующей потерей в выходе) кристаллизацией.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированном, а также сольватированном виде с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Как правило, сольватированные виды соединений рассматриваются как эквивалентные несольватированным видам в описании настоящего изобретения.

Химические подходы получения соединений согласно настоящему изобретению известны специалистам в данной области. Действительно, существует более чем один способ получения соединений изобретения. Для отдельных примеров, смотри публикации М. ВаМаи е! а1. 1. Меб. СНет. 2000, 43, 46064616; 8. Ν. УапбегАе1 е! а1. 1. Меб. СНет. 2005, 48, 2371-2387; Р. Ь. Тоодооб е! а1. 1. Меб. СНет. 2005, 48, 2388-2406; 1. Какрагес е! а1. Те!гайебгои Ьейетк 2003, 44, 4567-4570; и ссылки, цитированные в описании. См. также Рге-дгаи! публикацию США И8 2004/0009993 А1 (М. Аидюйш е! а1.), которая включена в описание посредством ссылки, и ссылки, цитированные в описании. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Все ссылки, цитированные в описании, включены посредством ссылки во всей полноте.

Соединение согласно изобретению, где группа К¹ необязательно является замещенным алкилом, К² является водородом или необязательно замещенным алкилом, К⁴ является метилом или этилом, К⁶ является фенилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 К⁹-группами (как определено в разделе сущность изобретения), и К² является водородом, может быть получено по схеме 1.

- 34 016945

К раствору коммерчески доступного сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины в растворителе, таком как вода, добавляют основание, такое как карбонат натрия, и промежуточное соединение формулы 10 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи или меньшего периода времени. После нейтрализации соединение 11 собирают фильтрацией и потом сушат в вакууме. Соединение 11 затем обрабатывают РОС1₃, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч и затем концентрируют в вакууме досуха. Соединение 1 может быть использовано прямо в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Промежуточное соединение формулы 2 получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы 1 с первичным амином Я¹NΗ₂ в растворителе, таком как вода, и при нагревании. Затем соединение 2 обрабатывают однохлористым йодом в растворителе, таком как метанол, приблизительно при 0°С и оставляют взаимодействовать в течение приблизительно ночи или меньшего периода времени, как требуется для завершения реакции с образованием соединения 3. По окончании реакции остаток растирают в ацетоне. Затем промежуточное соединение 3 подвергают взаимодействию в растворителе, таком как ΌΜΆ, с этилакрилатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в присутствии катализатора, такого как Рб(ОАс)₂ и (+)ВШЛР. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 100°С и оставляют взаимодействовать в течение приблизительно ночи или меньшего периода времени, как требуется для завершения реакции с образованием соединения 4. Затем соединение 4 необязательно очищают колоночной хроматографией.

Соединение 5 получают обработкой соединения 4 ИВИ в присутствии основания, такого как ИГРЕА, при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и подвергают взаимодействию в течение приблизительно 15 ч. После упаривания растворителя остаток растирают в ацетоне и собирают фильтрацией с получением соединения 5.

Соединение 6 получают взаимодействием соединения 5 с бронирующим средством, таким как Вг₂, в растворителе, таком как ИСМ, при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение ночи. Полученный продукт фильтруют и затем суспендируют в растворителе, таком как ИСМ, и обрабатывают основанием, таким как триэтиламин. Затем смесь промывают водой и сушат над осушителем, таким как №₂8О₊ с получением соединения 6.

Затем реакцию сочетания Сузуки осуществляют путем взаимодействия соединения 6 с бороновой кислотой (или сложным эфиром) формулы Я⁶В(ОН)₂ в растворителе(ях), таком как смесь ИМЕ-Н₂О, в присутствии катализатора, такого как Рб(бррр£), и основания, такого как триэтиламин, при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником приблизительно в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. После разделения органический слой сушат над осушителем, таким как №₂8О₄, с получением соединения 7.

Затем метилтиогруппу соединения 7 окисляют т-СРВА в растворителе, таком как ИСМ, при комнатной температуре, оставляя смесь перемешивать в течение приблизительно 4 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении продукт обрабатывают амином формулы Я²NН₂ в растворителе, таком как диоксан, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно ночи в получением соединения формулы I.

Альтернативно, соединение согласно изобретению, где Я¹ необязательно является замещенным алкилом, Я⁴ является метилом или этилом, Я⁶ является фенилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами (как определено в разделе сущность изобретения), и Я² является водородом, может быть получено по схеме 2.

- 35 016945

Схема 2

Промежуточное соединение формулы 9 получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы 8 с чистым РОС1₃ и при нагревании. Затем соединение 9 обрабатывают первичным амином Я¹NΗ₂ в растворителе, таком как вода или ТГФ и тризтиламин, при 0°С с образованием 10. После удаления растворителя при пониженном давлении промежуточное соединение 10 подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом в растворителе, таком как ТГФ, при 0°С. После гашения реакции и обработки водой удаление растворителя приводит к кристаллическому соединению 11 без дальнейшей очистки. Обработка соединения 11 двуокисью марганца(П) в растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, при комнатной температуре приводит к альдегиду 12 после фильтрации и удаления растворителя. Реакция Виттига с альдегидом 12 может быть использована с (карбетоксиметилен)трифенилфосфораном в ТГФ при кипячении с обратным холодильником с получением общего промежуточного соединения 4. Затем соединение 4 может быть использовано для получения соединения формулы I способами, представленными на схеме 1.

Соединение согласно изобретению, где Я¹ необязательно является замещенным алкилом, Я⁴ является метилом или этилом, Я⁶ является фенилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами (как определено в разделе сущность изобретения), и Я² является водородом, может быть получено по схеме 3.

Промежуточное соединение формулы 14 получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы 13 с первичным амином Я¹NΗ₂ в растворителе, таком как вода, и при нагревании. Затем соединение 14 обрабатывают однохлористым йодом в растворителе, таком как метанол, при температуре приблизительно 0°С и оставляют для осуществления реакции в течение приблизительно ночи или меньшего периода времени, как потребуется для завершения реакции с образованием соединения 15. По окончании реакции остаток растирают в ацетоне. Затем промежуточное соединение 15 подвергают взаимодействию в растворителе, таком как ΌΜΆ, с этилакрилатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в присутствии катализатора, такого как Рб(ОЛс)₂ и (+)ВГЫЛР. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 100°С и оставляют для осуществления реакции в течение приблизительно ночи или меньшего периода времени, как потребуется для завершения реакции с образованием соединения 16. Затем соединение 16 необязательно очищают колоночной хроматографией. Затем соединение формулы I может быть получено из соединения 16 при использовании таких же условий реакции, которые описаны для схемы 1 (начиная от места получения 5 из 4).

Соединение согласно изобретению, где Я¹ необязательно является замещенным алкилом, Я⁴ является метилом или этилом, Я⁶ является фенилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами (как определено в разделе сущность изобретения), и Я² является водородом, может быть получено по схеме 4.

- 36 016945

Схема 4

Промежуточное соединение формулы 20 получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы 19 с чистым БОСЬ и при нагревании. Затем соединение 20 обрабатывают первичным амином β,'ΝΗ в растворителе, таком как вода или ТГФ и триэтиламин, при 0°С с образованием соединения 21. После удаления растворителя при пониженном давлении промежуточное соединение 21 затем подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом в растворителе, таком как ТГФ, при 0°С. После гашения реакции и обработки водой удаление растворителя приводит к кристаллическому соединению 22 без дальнейшей очистки. Обработка соединения 22 двуокисью марганца(П) в растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, при комнатной температуре приводит к альдегиду 23 после фильтрации и удаления растворителя. Реакцией конденсации Кневенагеля с 23 и арилацетонитрилом в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, в протонном растворителе получают циклоимин 24. Ацетилирование имина уксусным ангидридом требуется до гидролиза, который имеет место в присутствии водного раствора кислоты и при нагревании с получением соединения 25. Затем соединение 25 может быть окислено до соответствующего сульфона т-СРВА при комнатной температуре и замещено аммонием с получением соединения Ι.

Примеры синтеза соединений

Пример 1. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

К раствору сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (Л1бпс1г 58,74 г, 0,422 моль) в воде (1000 мл) добавляли карбонат натрия (81,44 г, 0,768 моль) и этилацетоацетат (50 г, 0,384 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После нейтрализации до рН 8, твердое вещество собирали фильтрацией с последующей сушкой в вакууме в течение ночи с получением продукта

6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она (57,2 г, 95% выход).

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 12,47 (ушир.с, 1Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 2,47(с, 3Н), 2,17 (с, 3Н).

В круглодонную колбу, содержащую 6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (19 г, 121,6 ммоль), добавляли ΡОС1з (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали на роторном испарителе досуха. Неочищенный 4-хлор-6-метил-2(метилтио)пиримидин использовали прямо на следующей стадии без дальнейшей очистки.

К 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидину, получение которого описано выше, добавляли 30 мл 70% раствора этиламина в воде. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. По окончании реакции избыток этиламина упаривали на роторном испарителе в вакууме. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением №этил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (20 г, 90% выход).

К раствору №этил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (20 г, 121,6 ммоль) в метаноле добавляли однохлористый йод (26,58 г, 163,7 ммоль) небольшими порциями при 0°С. Затем реакционную

- 37 016945 смесь перемешивали в течение ночи. После упаривания растворителя остаток растирали в ацетоне. Продукт №этил-5-йод-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (25,2 г, 75% выход) собирали фильтрацией. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 5,37 (ушир.с, 1Н), 3,52 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н)

К раствору №этил-5-йод-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (25,2 г, 81,48 ммоль) в ΌΜΑ (260 мл) добавляли этилакрилат (12,23 г, 122,2 ммоль), Рб(ОЛс)₂ (3,65 г, 16,25 ммоль), (+)ВШАР и триэтиламин (24,68 г, 244,4 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 100°С и реакцию осуществляли в течение ночи. После упаривания растворителя остаток разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Продукт (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)акрилат (16,8 г, 73% выход) выделяли колоночной хроматографией на силикагеле посредством элюции 6-8% этилацетатом в гексане.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,65 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,15 (ушир.с, 1Н), 4,28 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) .

К раствору (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)акрилата (16,8 г, 59,8 ммоль) в ΌΦΕΑ добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ЭВИ, 18,21 г, 119,6 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и реакцию проводили в течение 15 ч. После упаривания растворителя остаток растирали в ацетоне. Продукт 8-этил-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (10,77 г, 77% выход) собирали фильтрацией.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,5 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

К раствору 8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-она (6,31 г, 26,84 ммоль) в ИСМ добавляли Вг₂ (4,79 г, 29,52 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования твердое вещество суспендировали в ИСМ (100 мл), и триэтиламин (20 мл) добавляли. Смесь промывали водой и сушили с №₂8О₄, и продукт 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (6,96 г, 83% выход) получали после упаривания ИСМ. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,22 (с, 1Н), 4,56 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

К раствору 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,765 г, 2,43 ммоль) в смеси ИМЕ-Н₂О (10:1, 11 мл) добавляли 1Н-пиразол-5-илбороновую кислоту (ЕгопИег, 0,408 г, 3,65 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаллидиевый(П) комплекс с СН₂С1₂ (Рб(брррЦ, 0,198 г, 0,243 ммоль) и триэтиламин (0,736 г, 7,29 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и реакцию осуществляли в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. После разделения органический слой сушили с №₂8О₄, и продукт 8-этил-4-метил-2-(метилтио)-6-(1Н-пиразол-

5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,567 г, 77% выход) получали колоночной хроматографией на силикагеле. ^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 13,3 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,82-7,07 (м, 2Н), 4,45 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

- 38 016945

К раствору 8-этил-4-метил-2-(метилтио)-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (0,123 г, 0,41 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли МСРВА (0,176 г, 77%, 0,785 ммоль) небольшими порциями при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После упаривания ЭСМ вводили диоксан (1 мл) и жидкий аммиак (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,36]пиримидин-7(8Н)-он (50,4 мг) получали колоночной хроматографией на силикагеле.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ): δ 8,41 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е) для С ;11Х..О: 271,3 (МН⁺) .

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены:

Пример 1а. 2-(Амино)-8-этил-4-этил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,40 (с, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,40 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н) , 2,95 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,89 (м, 1Н), 0,24 (м, 2Н), 0,01 (м, 2Н); МС (Е) для С₁₄Н_1&Ы₆О: 285,2 (МН⁺).

Пример 1Ь. 8-Этил-4-метил-2-(метиламино)-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он:

^!Н-ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-6₄): δ 8,39 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,84 (ушир.с, 3Н), 1,33 (ушир.с, 3Н); МС (Е) для СцНи^О: 285,3 (МН⁺).

Пример 1с. 8-Этил-2-[(2-фторэтил)амино]-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СН₃ОН- 6₄): δ 8,34 (ушир.с, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 4,60 (дт, 1=5,2, 2,2 Гц, 2Н), 4,49 (кв., 1=7,20 Гц, 2Н), 3,78 (дт, 1=5,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (Е) для С1₅Н₁₇Е^О: 317,3 (МН⁺) .

Пример 16. 2-Амино-8-циклопентил-4-метил-6-(1Н-пиразол-3 -ил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 13,10 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 2Н), 6,01 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н); МС (ЕТ) для С_1бН₁₈^О: 311,8 (М+Н).

Промежуточное соединение 1. Альтернативный путь синтеза (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2(метилтио)пиримидин-5 -ил)акрилата

Ν,Ν-Диметилацетамиддиметилацеталь (75 г, 0,56 моль) добавляли к суспензии тиомочевины (33,0 г, 0,43 моль) в метиленхлориде. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли, и остаток кристаллизовали из 5% МеОН и диэтилового эфира с получением (1Е)-Ы'(аминокарбонотиоил)-Ы,№диметилэтанимидамида (47,8 г, 76% выход).

Суспензию (1Е)-Ы'-(аминокарбонотиоил)-Ы,№диметилэтанимидамида (47,8 г, 0,33 моль) в метилйодиде (150 мл) и ТГФ (350 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении. После добавления 5% МеОН и диэтилового эфира соединение осаждали и осадок собирали фильтрацией с получением иодоводородной соли (1Е)-Ы'[амино(метилтио)метил]-Ы,№диметилэтанимидамида (91,0 г, 96% выход).

К раствору иодоводородной соли (1Е)-М'-[амино(метилтио)метил]-Ы,№диметилэтанимидамида (73,0 г, 0,26 моль) в сухом дихлорметане (900 мл) добавляли этил 3-хлор-3-оксопропаноат (44 мл, 95% Ьапса^сг, 0,34 моль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, охлаждали до 0°С, затем добавляли триэтиламин (107 мл, 0,78 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и Н2О добавляли. рН доводили до рН 5,0 уксусной кислотой и

- 39 016945 смесь экстрагировали этилацетатом, затем растворитель упаривали и остаток кристаллизовали из соответствующего растворителя (смесь растворителей этилацетат-гексаны, приблизительно 20% этилацетатгексаны) . После сушки в вакууме получали этил 4-метил-2-(метилтио)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5карбоксилат (36,5 г, 62% выход).

О О 01 о

Раствор этил 4-метил-2-(метилтио)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (60 г, 0,26 моль) и хлорокиси фосфора (РОС13, 320 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 ч (за реакцией следили с помощью ТСХ, используя 30% смесь этилацетат-гексаны). По окончании реакции хлорокись фосфора удаляли на роторном испарителе. Остаток выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои упаривали на роторном испарителе с получением неочищенного этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (65 г). Полученное соединение использовали без очистки.

С1 О ΝΗ О

К раствору этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (65 г) в ТГФ (1000 мл) и триэтиламина (110 мл, 0,81 моль) добавляли этиламин (2,0 М в ТГФ, 0,81 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем растворители удаляли на роторном испарителе. Добавляли Н2О и смесь экстрагировали этилацетатом несколько раз. Растворители из объединенных органических слоев удаляли на роторном испарителе, получая 58 г (86% выход) этил 4(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата. Полученный материал использовали как таковой без дальнейшей очистки.

К раствору литийалюминийгидрида (ЬАН, 1,0 М раствор в ТГФ, А1бпск 450 мл) добавляли раствор этил 4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (57 г) в ТГФ (1000 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения до 0°С реакцию осторожно гасили смесью 1:9 Н₂О/ТГФ до тех пор, пока не прекращалось выделение газа, затем смесь разбавляли Н₂О (500 мл) и основательно перемешивали в течение 2 ч. Образовавшуюся суспензию экстрагировали этилацетатом несколько раз. Затем водный слой фильтровали через целит и промывали вновь этилацетатом. Объеди ненные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением 41,0 г (85% выход) [4-(этиламино)-6-метил-2(метилтио)пиримидин-5-ил] метанола в виде кристаллов светло-желтого цвета, который использовали без очистки на следующей стадии.

К раствору [4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метанола (41,0 г) в хлороформе (4000 мл) добавляли оксид марганца (125 г, 1,4 моль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Оксида марганца добавляли больше до тех пор, пока не наблюдали исчезновение спиртового соединения. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали некоторым количеством хлороформа, и все органические растворители упаривали с получением 38 г (92% выход) 4-(этиламино)-6метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.

К раствору 4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (38 г, 180 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (95%, А1бпск 85,18 г, 244 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, и реакцию контролировали ТСХ (4:1 смесь гексаны/этилацетат). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентри

- 40 016945 ровали на роторном испарителе. Продукт непосредственно подвергали колоночной хроматографии (4:1 смесь гексаны/этилацетат) с получением (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5ил)акрилата в виде белых кристаллов, 46,14 г (91% выход).

Пример 2. 2-Амино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2 ,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

В 3-горлую 3-литровую колбу, снабженную подвесной мешалкой, добавляли по порядку 2-амино-4хлор-6-метилпиримидин (ЛИпсЕ 100 г, 0,696 моль, 1 эквивалент), этиламин (70% этиламин в воде, ЬапеаЧсг. 625 мл) , 625 мл Н₂О и 125 мл ТЭА (0,889 моль, 1,28 эквивалента). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч, в течение данного времени реакционная смесь становилась гомогенной. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Летучий этиламин удаляли на роторном испарителе. Образовывался осадок. Водную смесь, содержащую осадок, оставляли при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. После сушки в вакууме получали 106 г (100% выход) 2-амино-6-этиламинопиримидина в виде бесцветного твердого вещества. Полученный материал использовали как таковой в следующей реакции.

К раствору 2-амино-6-этиламинопиримидина (98 г, 0,64 моль) в метаноле (1,6 л) добавляли 1С1 (115,0 г, 0,71 моль) небольшими порциями при 15°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (контролирование ЖХ/МС). После упаривания растворителя на роторном испарителе остаток растирали в ацетоне. Хлоргидрат 2-амино-6-этиламино-4-йодпиримидина (188,5 г, 93% единичный выход) получали вакуумной фильтрацией и сушкой.

^!Н-ЯМР (400 МГц, С1ГОО12) δ 3,58 (кв., 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,11 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С₇Н_ПМ₄С11: 279,1 (МН⁺).

К трехгорлой круглодонной колбе, снабженной подвесной механической мешалкой, добавляли хлоргидрат 2-амино-6-этиламино-4-йодпиримидина (188,5 г, 0,60 моль), этилакрилат (221 мл, 2,0 моль), триэтиламин (285 мл, 2,0 моль), ДМФА (1,3 л) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Р6(РРй₃)₄) (31,3 г, 0,027 моль). Реакционную смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 3 ч (контролирование ЖХ/МС). По окончании реакции реакционную смесь упаривали приблизительно до 1/10 первоначального объема и распределяли между 500 мл этилацетата и 1000 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом 5 раз.

(Е)-Этил 3-(2-амино-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (100 г, 67% выход) получали перекристаллизацией из ацетона после упаривания этилацетата.

^!Н-ЯМР (400 МГц, С1ГОО12) δ 7,48 (дд, Л=16,0 Гц, 12=4,0 Гц, 1Н), 6,20 (дд, Л=16 Гц, 12=4 Гц, 1Н), 4,25 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,3 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,2 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). МС (ΕΙ) для С12Н18Л4О2: 251,3 (МН⁺).

(Е)-Этил 3-(2-амино-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (4,50 г, 18,0 ммоль) добавляли к ΌΒυ (10,95 г, 4,0 эквивалента) и смесь нагревали до 165°С и перемешивали в течение 24 ч. После этого смесь охлаждали до 70°С с последующим добавлением Н2О (20 мл) для осаждения кристаллов и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали и промывали Н2О и ацетоном и сушили в вакууме с получением 2,70 г (73,5% выход) 2-амино-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-она в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета. ЖХ/МС: рассчитано для С1₀Н1₂Л₄О (204,2). Найдено: 205,31 (М+1); ВЭЖХ аналитическая чистота: 98,5%. ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ

7,9 (д, 1Н), 7,20 (ушир.с, 2Н), 6,20 (м, 1Н), 4,20 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С1₀Н₁₂Л₄О: 205,11 (МН⁺) .

- 41 016945

2-Амино-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (2,70 г, 13,2 ммоль) добавляли к дихлорметану (100 мл) и затем медленно добавляли бром (0,75 мл, 1,10 эквавалента). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого растворитель упаривали, около 80% объема реакционной смеси, в вакууме и затем добавляли ацетон с получением 3,54 г 2амино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в виде твердого рыжевато-коричневого вещества. ЖХ/МС: Рассчитано для Οι₀Η₁₁ΒγΝ₄Θ (283,12). Найдено: 285,15 (М+2). ВЭЖХ аналитическая чистота: 97,7%.

Пример 3. 2-Амино-4-метил-8-(метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

К раствору неочищенного Кизопропил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (44,6 г, 224 ммоль), полученного аналогичными способами, описанными в примере 1, в 400 мл метанола добавляли 1С1 (40,0 г, 246 ммоль) небольшими порциями при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, контролируя реакцию ЖХ/МС. После упаривания растворителя на роторном испарителе остаток растирали в ацетоне с получением 5-йод-Кизопропил-6-метил-2(метилтио)пиримидин-4-амина.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 6,37 (ушир.м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).

этиакрилат РС(ОАсЬ Р(о-толуол)₃

5-Йод-Кизопропил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (8,1 г, 26,2 ммоль), этилакрилат (5,24 г, 52,4 ммоль), триэтиламин (10,6 г, 105 ммоль), ацетат палладия(11) (1,17 г, 5,23 ммоль) и три-отолилфосфин (1,59 г, 5,23 ммоль) добавляли в таком порядке к 10,8 мл ΌΜΆ в пробирке под давлением и запаивали. Реакционную смесь нагревали до 100°С и оставляли перемешивать на ночь. Реакцию гасили фильтрованием через невысокий слой кремнезема, промывая АСК Растворитель упаривали и разбавляли этилацетатом, затем экстрагировали 10% водным раствором ЫС1 с последующей экстракцией водой и насыщенным раствором соли. Примечание: экстракция необходима для удаления всего количества ΌΜΑ, дающего разрешение в хроматографии. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 20% смесь этилацетат/гексан в качестве элюента. Желаемые фракции объединяли и уменьшали объем с получением 2,5 г (34% выход) этил (2Е)-3-[4-(изопропиламино)-6-метил-2(метилтио)пиримидин-5-ил]акрилата в виде желтого/оранжевого масла.

	.......
МеЗ'Аг''	АсОН ' микроволны | 4 180 °С /Ч

(Е)-Этил 3-(4-(изопропиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)акрилат (2,5 г, 8,46 ммоль) растворяли в уксусной кислоте путем легкого нагревания. Пробу помещали в микроволновый химический реактор в течение 6 ч при 180°С, 300 Вт и 200 фунтов/кв. дюйм. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% смесью этилацетат/гексан. Желаемые фракции собирали и объем уменьшали с получением 8-изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в виде желтого порошка (1,20 г, 57% выход), который затем сушили в высоком вакууме в течение ночи.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 7,74 (д, 1=9,6, 1Н), 6,58 (д, 1=9,6, 1Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 1,63 (д, 1=6,8, 6Н).

8-Изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (5,38 г, 21,59 ммоль) растворяли в 100 мл БСМ. К перемешиваемому раствору добавляли т-СРВА (13,97 г, 64,78 ммоль). Реакцион

- 42 016945 ную смесь оставляли перемешивать в течение 2,5 ч при комнатной температуре. ЖХМС показала, что реакция закончилась. Пробу разбавляли 300 мл ЭСМ и 300 мл К₂СО₃, при добавлении основания образовался белый осадок, который растворяли в избытке Н₂О. Органический слой экстрагировали также Н₂О и насыщенным раствором соли и затем сушили над №ьСО₃. Растворитель упаривали с получением продукта 8-изопропил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (6,0 г, 99% выход) в виде светло-желтого масла, которое использовали немедленно в следующей реакции.

8-Изопропил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (приблизительно 3,0 г) растворяли в 50 мл ТГФ в 350-мл трубке под давлением. При перемешивании ΝΉ₃ (газ) пропускали через раствор в течение 1,5 мин. Изменение окрашивания наблюдали от светло-желтого до оливково-зеленого в течение приблизительно 120 с. Трубку запаивали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок образовывался. Реакционную смесь, включая осадок, концентрировали почти досуха, фильтровали и промывали минимальным объемом холодного ТГФ, получая 2,88 г 2-амино-8-изопропил4-метилпиридо [2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она.

К раствору 2-амино-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (2,88 г, 13,19 ммоль), растворенного в 80 мл ЭСМ при 0°С, добавляли бром (4,21 г, 26,39 ммоль). Реакционный сосуд отставляли от бани со льдом и оставляли для проведения реакции при комнатной температуре в течение ночи. ЖХМС показала полное превращение исходного материала в продукт. Пробу упаривали для удаления ЭСМ и избытка брома. Оранжевое твердое вещество растворяли в этилацетате и экстрагировали 10% NаН8О₃, Н₂О и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2-амино-6-бром-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она в виде светло-желтого порошка (2,2 г, 56% выход).

' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,08 (с, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,69 (ушир.с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=6,8, 6Н).

В 350-мл трубке под давлением 2-амино-6-бром-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он (1,50 г, 5,05 ммоль), 1Н-пиразол-3-илбороновую кислоту (1,12 г, 10,09 ммоль), К₂СО₃ (336 мг, 15,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (583 мг, 0,0504 ммоль) растворяли в 50 мл диоксана и 5 мл Н2О. Трубку запаивали, нагревали до 100°С и оставляли для проведения реакции в течение ночи. Изменение окрашивания наблюдали. ЖХМС показала отсутствие исходного материала. Пробу фильтровали через шприцевой фильтр и упаривали досуха. Соединение растворяли в этилацетате и растирали в гексане. Светло-желтый порошок 2-амино-8-изопропил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (195 мг, 13,7% выход) получали с чистотой 98%, определенной ВЭЖХ.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 12,97 (ушир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 5,86 (ушир.с, 1Н), 2,50 (м, 6Н), 1,54 (с, 3Н). МС (ΕΙ) ДЛЯ С1₄Н₁₆^О: 285,0 (МН⁺).

Пример 4.

3-Хлорнадбензойную кислоту (0,565 г, 3,27 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-8-этил-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,308 г, 0,980 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) при комнатной температуре. После 30 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали дважды насыщенным раствором NаНСО₃, а затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяли и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали этилацета- 43 016945 том с получением 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (302 мг, 89% выход) в виде желтого твердого вещества.

Вг

К перемешиваемому раствору 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-она (76,5 мг, 0,221 ммоль) в 1,5 мл СН2С12 добавляли изопропиламин (709,9 мг, 12,0 ммоль, 54 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли СН₂С1₂ и экстрагировали 2Н №ОН, Н₂О и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ. Лиофилизацией продукта, содержащего фракции, получали 19,9 мг (27,6% выход) 6-бром-8-этил-2(изопропиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 4,48 (ушир.д, 2Н), 4,18 (ушир.с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,62 (ушир.с, 3Н), 1,29 (м, 9Н). МС (ЕЦ для С₁₃Н₁₇ВгЩО: 325,2 (МН⁴).

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены:

Пример 4Ь. 6-Бром-2-(трет-бутиламино)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 5,47 (ушир.с, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,58 (ушир.с, 3Н), 1,49 (с, 9Н). МС (ЕЦ для С₁₄Н₁₉ВгЩО: 339,2 (МН⁴).

Пример 4с. 6-Бром-2-(циклопентиламино)-8-этил-4-метилпиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,07 (с, 1Н), 5,89 (ушир.с, 1Н), 4,49 (ушир.д, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н). МС (ЕЦ для С1₅Н₁₉Вг^О: 351,2 (МН⁴).

Пример 4б. 6-Бром-2-(циклогексиламино)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-НМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,07 (с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,47 (ушир.д, 2Н), 3,84 (ушир.с, 1Н) , 2,51 (с, 3Н) , 2,05 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,64 (ушир.м, 4Н), 1,39 (м, 2Н), 1,30 (м, 3Н). МС (ЕЦ для С’иН₂|ВгМ|О: 365,2 (МН⁴) .

Пример 4е. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-(2-морфолиноэтиламино)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,08 (с, 1Н) , 6,22 (ушир.с, 1Н), 4,48 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,57 (кв., 1=4,8 Гц, 3Н), 2,98 (ушир.с, 2Н), 2,63 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 2Н). МС (Ы) для С₁₆Н₂₂Вг^О: 396,2 (МН⁴).

Пример 4Г. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-[(3-морфолино-4-илпропил)амино]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он ' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,07 (с, 1Н), 6,23 (ушир.с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,75 (м, 4Н), 3,57 (м, 2Н), 2,52 (м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,28 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С₁₇Н₂₄Вг^О: 410,2 (МН⁴).

Пример 4д. 6-Бром-2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он ' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 2,78 (т, 1=7,6 Гц, 2Н) , 2,52 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ЕЦ для С11.ΒιΝ-Ό: 369,2 (МН⁴) .

Пример 4Н. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,67 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,31 (ушир.с, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 4,32 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,52 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,15 (м, 6Н); МС (ЕЦ для С^Н^О:

233,2 (МН⁴).

Пример 4_). 6-Бром-2-{[2-(диметиламино)этил]амино}-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,37 (с, 1Н), 7,83 (ушир.т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,34 (кв., 1=8,0 Гц, 2Н), 3,42 (кв., 1=4,0 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,45 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 1,83 (с, 6Н), 1,20 (т, 1=8,0 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С₁₄Н₂₀Вг^О: 354,3 (М⁴).

Пример 4к. 6-Бром-2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,04 (с, 1Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 5,83 (септ., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,54 (дкв., 1=12,8, 7,6 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,60 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С₁₃Н₁₇Вг^О:

324,9 (М⁴).

Пример 4т. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-морфолин-4-илпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-НМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 4,45 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 2,55 (с, ЗН), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С₁₄Н₁₇Вг^О₂: 355,1 (М2Н⁴) .

Пример 4п. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-[(фенилметил)амино]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 5,86 (ушир.с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,43 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С₁₇Н₁₇В^₄О: 375,1 (М2Н⁴).

- 44 016945

Пример 4р. 6-Бром-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 2Н), 3,54 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,16 (м, 6Н); МС (ЕЦ для С₁₂Н₁₅ВгЩО: 311,9 (МН⁺).

Пример 5. 2-(Этиламино)-4-метил-8-( 1 -метилэтил)-6-(2-тиенил)пиридо [2,3-б] пиримидин-7 (8Н)-он

Ат	О ХЗ^В(ОН)2 | 3-^
н А	100 °С н

Аддукт Рб(брр1) и дихлорметана (0,077 г, 0,095 ммоль) добавляли к суспензии 6-бром-2(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,154 г, 0,474 ммоль), 2тиофенбороновой кислоты (0,079 г, 0,616 ммоль) и триэтиламина (165 мкл, 1,19 ммоль) в смеси 10:1 ЭМЕ: вода (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С. После 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 81О₂ (смесь 3:2 гексаны:этилацетат) с получением 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(2тиенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (28 мг, 18% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,06 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=4,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=4,8, 3,2 Гц, 1Н), 5,93 (ушир.септ., 1Н), 5,13 (ушир.с, 1Н), 3,54 (пент., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С-1Е УО8: 329,0 (МН⁺) .

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены.

Пример 5а. 2-(Этиламино)-6-фуран-2-ил-4-метил-8-( 1-метилэтил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7 (8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГЦ, СИС1₃): δ 8,43 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,47 (т, 1=2 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=2,0, 0,8 Гц, 1Н), 5,92 (ушир.септ., 1Н), 5,25 (ушир.с, 1Н), 3,53 (дкв., 1=12,5, 7,6 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,65 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С1₇Н₂₀^О₂: 313,1 (МН⁺).

Пример 5Ь. 2-(Этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,65 (ушир.с, 1Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н) , 3,55 (дкв., 1=12,8, 6,4 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,30 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С₁₆Н₂₀Ц5О: 313,3 (МН⁺).

Пример 5с. 2-(Этиламино)-4-метил-6-( 1Н-пиразол-3 -ил)пиридо [2,3-б] пиримидин-7 (8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б₄:ТФУ-б, 10:1): 5 8,59 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,59 (кв., 1=8,0 Гц, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=8,0 Гц, 3Н); МС (ЕЦ для С-_;11У.О: 271,0 (МН⁺).

Пример 5е. 8-Циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,32 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н) , 6,916 (с, 1Н) , 5,95 (м, 1Н), 2,35 (ушир.с, 2Н) , 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,73 (ушир.с, 2Н), 1,61 (ушир.с, 2Н) , 1,12 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).

МС (ЕЦ для С18Н22^О: 339,1 (МН⁺) .

Пример 5£. 6-(2,4-Дифторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он: ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (д, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,39 (м, 6Н); МС (ЕЦ для С1₈Н₁₈Е₂^О: 345,1 (МН⁺).

Пример 5д. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,79 (с, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,45 (ушир.с, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,59 (м, 3Н), 1,36 (м, 6Н); МС (ЕЦ для С₁₈Н₁₈С1™₄О: 361,0 (МН⁺).

Пример 5Н. 6-(2,4-Дихлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,42 (м, 2Н),

3,59 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,24 (м, 6Н); МС (ИЦ для С₁₈Н₁₈С1₂ЩО: 377,0 (М⁴), 379,0 (М+2).

Пример 51. 6-(3,4-Дифторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо [2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,27 (м, 6Н); МС (ИЦ для С₁₈Н₁₈Е₂ЩО: 345,1 (МН⁺).

Пример 5_). 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4-(фенилокси)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,04 (д, 4Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,26 (м, 6Н); МС (ИЦ для С₂₄Н₂ЛО₂: 401,1 (МН⁺).

Пример 5к. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-нафталин-1 -илпиридо [2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,84 (д, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,48 (м, 4Н), 539 (ушир.с, 1Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,37 (м, 6Н); МС (ЕЦ для С₂₂Н₂₂^О: 359,1 (МН⁺).

Пример 5т. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он

- 45 016945 ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,82 (м, 3Н), 7,56 (м, 2Н), 5,59 (ушир.с, 1Н), 4,47 (д, 2Н), 3,51 (м, 2Н),

2,58 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ЕЕ) для С1₉Н₁₉Е^₄О: 377,1 (МН⁺).

Пример 5п. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=3,60, 1,20 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=5,20, 1,20 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=4,78, 3,60 Гц, 2Н), 3,54 (квин., 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ЕТ) для С₁₆Н₁₈^О8: 315,0 (МН⁺).

Пример 5р. 6-(3-Хлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,32 (м, 6Н); МС (ЕТ) для С1₈Н₁₉СШ₄О: 343,0 (МН⁺).

Пример 5ц. 6-(4-Хлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : δ 7,77 (с, 1Н), 7,62 (дд, 2Н), 7,40 (дд, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,39 (м, 6Н); МС (Е) для С1₈Н₁₉СШ₄О: 343,0 (МН⁺).

Пример 5 г. 8 - Этил-2-(этиламино)-4-метил-6 -[4-(трифторметил) фенил] пиридо [2,3-б] пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,80 (м, 3Н), 7,63 (дд, 2Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,51 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н),

2.58 (с, 3Н), 1,33 (м, 6Н); МС (Е) для С1₉Н₁₉Е^₄О: 343,0 (МН⁺).

Пример 5§. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,11 (дд, 1=2,10, 0,90 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1=3,90, 1,20 Гц, 1Н), 7,35 (кварт., 1Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 4,52 (кварт., 2Н), 3,54 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,28 (м, 6Н); МС (Е) для С16Н^О8: 315,0 (МН⁺).

Пример 51. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-2-тиенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,01 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,58 (кварт., 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,61 (с, 1Н), 2,33 (с, 1Н), 1,60 (с, 3Н); МС (Е) для С1₇Н₂₍^₄О8: 329,0 (МН⁺).

Пример 5и. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-3 -тиенил)пиридо [2,3-б] пиримидин-7 (8Н)-он:

^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 57,69 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 4,51 (кварт., 2Н), 3,57 (м, 2Н) , 2,58 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,32 (м, 6Н); МС (Е) для С₁₇Н₂₀^О8: 329,0 (МН⁺).

Пример 5ν. 1,1 -Диметилэтил-2-[8-этил-2-(этиламино)-4-метил-7 -оксо-7,8-дигидропиридо [2,3 б]пиримидин-6-ил]-1Н-пиррол-1 -карбоксилат ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 57,65 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н),6,22 (м, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 4,41 (м, 2Н),

3.57 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,22 (м, 6Н); МС (Е) для С₂1Н₂₇^О₃: 398,0 (МН⁺).

Пример 5\ν. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиррол-2-ил)пиридо [2,3-б] пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 11,1 (ушир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 5,28 (ушир.с, 1Н), 4,57 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,35 (м, 6Н); МС (Е) для СкД^О: 298,1 (МН⁺).

Пример 5х. 8-Этил-2-(этиламино)-6-фуран-3-ил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,42 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6, 76 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (Е) для С₁₆Н₁₈^О₂: 299,1 (МН⁺).

Пример 5у. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[1-(фенилметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,39 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 5,39 (с, 2Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,35 (м, 6Н); МС (Е) для С₂₂Н₂₄^О: 389,3 (МН⁺).

Пример 5ζ. 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,З-б]пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,59 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,29 (м, 6Н); МС (Е) для С1₇Н₂₁^О₂: 328,1 (МН⁺).

Пример 5аа. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,11 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,58 (м, 2Н),

3.59 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,38 (м, 6Н); МС (Е) для С₁₅Н₁₈^О: 299,1 (МН⁺).

Пример 5ЬЬ. 8-Этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,18 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 5,62 (ушир.с, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н); МС (Е) для С₁₅Н₁₅Е₃^О: 353,0 (МН⁺).

Пример 5сс. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,87 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,56 (ушир.с, 1Н),

4.58 (ушир.с, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 1,36 (м, 6Н); МС (Е) для С1₅Н₁₇^О8: 316,0 (МН⁺).

Пример 6. 6-Бифенил-4-ил-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

- 46 016945

2-Этиламино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он (60 мг, 0,194 ммоль), К₂СО₃ (81,0 мг, 3,0 эквивалента), бифенилбороновую кислоту (17,8 мг, 1,5 эквивалента) и Р6(РРЬ₃)₄ (10 мол.%, 225 мг) добавляли к смеси диоксан/Н2О (10 мл/3 мл). Реакционную смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между органическим и водным слоями с этилацетатом (20 мл) и Н₂О (10 мл) и насыщенным водным раствором ЫаС1 (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 6-бифенил-4-ил-8-этил-2(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-6] пиримидин-7(8Н)-она (48,42 мг, 65% выход) ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,60 (м, 4Н), 7,42 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,60 (кв., 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С₂₄Н₂₄Ы₄О: 385,1 (МН⁺).

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены:

Пример 6а. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4-(метилокси)фенил]пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С₁₉Н₂₂Ы₄О₂: 339,1 (МН⁺).

Пример 6Ь. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[2-(метилокси)фенил]пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С1₉Н₂₂Ы₄О₂: 339,1 (МН⁺).

Пример 6с. 6-[2,4-Бис(метилокси)фенил]-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,70 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,45 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С₂₀Н₂₄Ы₄О₃: 369,1 (МН⁺).

Пример 66. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[3-(метилокси)фенил]пиридо[2,3-6] пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С Н-_;\₄О_;: 339,1 (МН⁺).

Пример 6е. 8-(5-Хлор-2-тиенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,00 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₇С1Ы₄О8: 349,2 (МН⁺).

Пример 6£. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 9,19 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 4,38 (кв., 2Н), 3,40 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₈Ы₆О: 311,3 (МН⁺).

Пример 6д. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,58 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С1₇Н₁₈РМ₅О: 328,3 (МН⁺).

Пример 611. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(1Н-индол-6-ил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 11,2 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,40 (кв., 2Н), 3,40 (кв., 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С₂₀Н₂₁Ы₅О: 348,3 (МН⁺).

Пример 61. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(5-фенил-2-тиенил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,40 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 4,40 (кв., 2Н), 3,40 (кв., 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С₂₂Н₂₂Ы₄О8: 391,3 (МН⁺).

Пример 6]. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,46 (м, 5Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,50 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н),

3,60 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н); МС (ΕΙ) для С1₈Н₂₀Ы₄О: 309,2 (МН⁺).

Пример 6к. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,46-7,02 (м, 4Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,51 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 3,55 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=6,80 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=6,40 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С1₈Н₁₉РЫ₄О: 327,3 (МН⁺).

Пример 6т. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,80 (с, 1Н), 7,52-7,12 (м, 4Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 4,49 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,53 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=6,80 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₉РЫ₄О: 327,3 (МН⁺).

- 47 016945

Пример 6п. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СЦС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,66-7,08 (м, 4Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 4,52 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 3,54 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=6,80 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=6,40 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₉Е^О: 327,3 (МН⁺).

Промежуточное соединение 2

3-Хлорнадбензойную кислоту (1,78 г, 10,4 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-4-метил-8-(1метилэтил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (1,33 г, 4,14 ммоль), полученного способами, подобными способам, описанным в примере 1, в дихлорметане (30,0 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали дважды насыщенным раствором NаΗСО₃, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяли и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали смесью этилацетат/гексаны с получением соответствующего сульфона (1,31 г, 93% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Пример 8. 2-Амино-4-метил-8-(фенилметил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он бензиламин

Триэтиламин (3,4 мл, 24,6 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (А1йпс11. 1,77 г, 12,3 ммоль) и бензиламина (1,98 г, 18,5 ммоль) в безводном диоксане (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и оставляли для осуществления реакции в течение 12 ч. При охлаждении до комнатной температуры образовывался белый осадок, который собирали вакуум-фильтрацией. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси ацетон:гексаны с получением А-бензил-6-метилпиримидин2,4-диамина (2,33 г, 89% выход) в виде белого твердого вещества.

Йод (3,04 г, 12,0 ммоль) добавляли к раствору А-бензил-6-метилпиримидин-2,4-диамина (2,33 г,

10,9 ммоль) в безводном МеОН (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Через 12 ч дополнительные 0,5 эквивалента йода добавляли и реакционную смесь нагревали до 50°С. Через четыре часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 10% ΝαН8О₃ (200 мл). Водную фазу отделяли и промывали более одного раза этилацетатом (200 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, разделяли и сушили над №ь8О₄. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта Ν -бензил-5-йод-6-метилпиримидин-2,4диамина (3,14 г, 85 % выход).

Триэтиламин (7,60 мл, 54,5 ммоль) добавляли к суспензии А-бензил-5-йод-6-метилпиримидин-2,4диамина (3,14 г, 10,9 ммоль), этилакрилата (3,55 мл, 32,7 ммоль) и Ρά(ΡΡΕ₃)₄ (629 мг, 0,545 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 95°С в атмосфере азота. Через 24 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в 10% раствор Ь1С1 и промывали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором соли, отделяли и сушили над №ь8О₄. Фильтрат концентрировали в вакууме и продукт очищали на 81О₂ (смесь 3:2 метиленхлорид: этилацетат) с получением (Е)-этил-3-(2амино-4-(бензиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилата (0,954 г, 28% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

- 48 016945

Диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ЭВИ) (1,83 мл, 12,2 ммоль) добавляли в колбу, в которую загружали (Е)-этил-3-(2-амино-4-(бензиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (0,954 г, 3,05 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 160°С в атмосфере азота. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Очистка на 81О₂ (смесь 1:1 метиленхлорид: этилацетат) привела к продукту 2-амино-4-метил-8-(фенилметил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-ону (0,508 г, 62% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Бром (72 мкл, 1,40 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-4-метил-8-(фенилметил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (0,340 г, 1,27 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагревать до комнатной температуры в течение одного часа, и образовавшийся осадок собирали вакуум-фильтрацией с получением после сушки 2-амино-6-бром-4-метил-(8-фенилметил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (0,435 г, 99% выход). Желтое твердое вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Раствор 10:1 диоксана и воды (11 мл) добавляли в колбу, в которую загружали 2-амино-6-бром-4метил-(8-фенилметил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,435 г, 1,27 ммоль), 1Н-пиразол-5-бороновую кислоту (0,284 г, 2,54 ммоль), Ρ6(ΡΡ1₃)₄ (0,073 мг, 0,063 ммоль) и К₂СО₃ (0,527 г, 3,81 ммоль). Колбу наполняли азотом и устанавливали дефлегматор и нагревали до 110°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой. Водную фазу подкисляли до рН 1,0 и промывали этилацетатом (100 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли, отделяли и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали этилацетатом с получением 2-амино-4-метил-8-(фенилметил)-6-(1Н-пиразол-

3-ил)пиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-она (0,062 г, 15% выход) в виде желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 13,10 (ушир.с, 1Н), 12,93 (ушир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,28 (м, 5Н), 6,97 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 2,55 (ушир.с, 3Н); МС (ΕΙ) для СДДр: 333,1 (МН⁺).

Пример 9. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-3-тиенил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Раствор 3:1 диоксана и воды (4 мл) добавляли в колбу, в которую загружали 2-амино-6-бром-8этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,140 г, 0,495 ммоль), получение которого описано выше, 4-метилтиофен-3-бороновую кислоту (0,140 г, 0,989 ммоль), Ρ6(ΡΡ1₃)₄ (0,057 мг, 0,050 ммоль) и К₂СО₃ (0,205 г, 1,48 ммоль). Колбу наполняли азотом и устанавливали дефлегматор и нагревали до 100°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали водой. Водную фазу отделяли и промывали дополнительным количеством этилацетата (70 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли, отделяли и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 81О₂ (смесь 1:1 метиленхлорид:этилацетат) с получением 2-амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-3-тиенил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она (0,081 г, 55% выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 7,84 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 4,32 (кв., 1=8,0 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,11 (ушир.с, 3Н), 1,19 (т, 1=8,0 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₅Н₁₆ЩО8: 301,1 (МН⁺).

- 49 016945

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены:

Пример 9а. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7(8Н)-он ¹Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,11 (дд, 1=2,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=4,8, 3,2 Гц, 1Н), 5,21, (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₄ЩО8: 287,0 (МН⁺).

Пример 9Ь. 2-Амино-8-этил-6-фуран-3-ил-4-метилпиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,49 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=2,0, 0,8 Гц, 1Н), 5,19, (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₄ЩО₂: 271,1 (МН⁺).

Пример 9с. 2-Амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,62 (с, 1Н), 5,27 (ушир.с, 2Н), 4,44 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С1₅Н₁₇^О₂: 300,1 (МН⁺).

Пример 96. 2-Амино-8-этил-6-изоксазол-4-ил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 9,36 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₃К₅О₂: 272,0 (МН⁺).

Пример 9е. 2-Амино-8-этил-6-фуран-2-ил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,19 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=3,6, 2,0 Гц, 1Н), 5,21 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₄ЩО₂: 271, 0 (МН⁺).

Пример 9£. 5-(2-Амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6-ил)тиофен-2карбонитрил ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,24 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,33 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С1₅Н_1;№О8: 312.0 (МН⁺).

Пример 9д. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 12,88 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,10 (ушир.с, 2Н), 4,35 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С ₃11\О: 271,0 (МН⁺).

Пример 911. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,94 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,34 (ушир.с, 2Н), 4,54 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н ; МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₃К₅О8: 288,0 (МН⁺).

Пример 91. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 7,81 (с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 2Н), 6,81-6,11 (дд, 1=3,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,32 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С1₅Н₁₇^О: 284.1 (МН⁺).

Пример 9|. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 4,47 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₆ЩО: 281,2 (МН⁺).

Пример 9к. 2-Амино-8-этил-6-(4-метоксифенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,17 (ушир.с, 2Н), 4,47 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=7,2 Гц, 3Н) . МС (ΕΙ) для С₁₇Н₁₈ЩО₂: 311,2 (МН⁺).

Пример 9т. 2-Амино-8-этил-6-(2-метоксифенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,75 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 5,20 (ушир.с, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 1,31 (м, 3Н). МС (ΕΙ) для С_ПН₁₈ЩО₂: 311,2 (МН⁺).

Пример 9п. 2-Амино-6-(4-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,23 (ушир.с, 2Н), 4,46 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ΕΙ) для С_1бН₁₅С1К|О: 315,1 (МН⁺).

Пример 9р. 2-Амино-6-(3-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 5,25 (ушир.с, 2Н), 4,46 (кв., 1=5,6 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₅СШ₄О: 315,1 (МН⁺).

Пример 9с.|. 2-Амино-6-(2-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,333 (м, 1Н), 5,22 (ушир.с, 2Н), 4,46 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 3Н). МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₅СШ₄О: 315,1 (МН⁺).

Пример 9г. 2-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,77 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 4,45 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (ΕΙ) для С_1бН₁₄С1₂ЩО: 349,1 (МН⁺).

Пример 91. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,39 (с, 1Н), 7,85-7,13 (м, 5Н), 4,37 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н),

- 50 016945

1.18 (т, 1=12 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₄ЩО8: 287,1 (МН⁺).

Пример 9и. 2-Амино-8-этил-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 7,99 (с, 1Н), 7,76-7,22 (м, 6Н), 4,34 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₅ГЩО: 299,2 (МН⁺).

Пример 9ν. 2-Амино-8-этил-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,06 (с, 1Н), 7,61-7,44 (м, 3Н), 7,29 (ушир.с, 2Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 4,34 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₅ЕЩО: 299,2 (МН⁺).

Пример 9^. 2-Амино-8-этил-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 7,96 (с, 1Н), 7,50-7,23 (м, 6Н), 4,32 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н),

1.19 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С1Щ5ЕЩО: 299,2 (МН⁺).

Пример 9х. Метил 3-(2-амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-6]пиримидин-6ил)бензоат 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 8,34 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,95-7,55 (м, 3Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 4,35 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₈ЩО₃: 339,2 (МН⁺).

Пример 9у. 2-Амино -8 -этил-4 -метил-6 -пиримидин-5 -илпиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н)-он 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,39 (с, 1Н), 7,65-7,30 (м, 5Н), 4,31 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₄^О: 283,2 (МН⁺).

Пример 10. 2-Амино-8-этил-6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он

	МС'Х===/’ Ν|
	КОН, ЕЮН*
н	70 С ί

Раствор гидроксида калия (0,139 г, 2,48 ммоль) в абсолютном этаноле (3,0 мл) добавляли в трубку под давлением, нагруженную 4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегидом (0,229 г, 1,08 ммоль), полученным способами, подобными способам, описанным для промежуточного соединения 1, и 2-(1Н-имидазол-5-ил)ацетонитрилом (0,174 г, 162 ммоль) и нагревали до 70°С. Через 12 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением 8-этил-6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)имина в виде твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Уксусный ангидрид (15,0 мл) добавляли в колбу, нагруженную неочищенным 8-этил-6-(1Нимидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)имином, и нагревали до 100°С. Через 30 мин реакционную смесь оставляли охлаждать до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Затем ацетилированный остаток обрабатывали 6Н НС1 (16 мл) и нагревали до 95°С в течение 30 мин, затем содержимое переносили в большую колбу. Насыщенный раствор NаНСΟ₃ (150 мл) добавляли при 0°С приблизительно до рН 8,0. Водную фазу промывали трижды этилацетатом (100 мл) и органические слои объединяли, затем промывали насыщенным раствором соли и сушили над №₂8О₄. Осушитель отфильтровывали и органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенного 8-этил-

6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

3-Хлорнадбензойную кислоту (0,299 г, 1,73 ммоль) добавляли к раствору неочищенного 8-этил-6(1Н-имидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (0,260 г, 0,866 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при комнатной температуре. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали дважды насыщенным раствором NаНСΟ₃, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяли и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный соответствующий сульфон использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Концентрированный водный раствор гидроксида аммония (400 мкл) добавляли к раствору сульфона в диоксане (10 мл) при 0°С. Реакционный сосуд запаивали и оставляли нагревать до комнатной температуры, выдерживая в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали ВЭЖХ с

- 51 016945 обращенной фазой (ацетонитрил:вода 0,1% ТФУ, 20-60% градиент). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до половины объема и выливали в насыщенный раствор NаΗСОз (50 мл). Водную фазу промывали трижды этилацетатом (50 мл) и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в метиленхлориде и этилацетате с получением 2-амино-8-этил-6(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-она (29 мг, 12% выход) в виде светложелтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (400 МГц, СН_ЗОН-б₄): δ 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 4,30 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,29 (т, 1=6,8 Гц, ЗН) ; МС (Е) для ^₃Η₁₄Ν₆Ο: 271,0 (МН⁺).

Пример 11. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)пиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-он

Триметилсилилэтин (1,44 мл, 10,2 ммоль) добавляли в трубку под давлением, нагруженную 2амино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-оном (1,58 г, 5,59 ммоль), полученным способом, описанным выше, Си! (0,05З г, 0,279 ммоль) и РбС1₂(РРй_З)₂ (0,211 г, 0,279 ммоль) в триэтиламине (20 мл). Трубку под давлением запаивали в атмосфере азота и нагревали до 50°С в течение 96 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ (150 мл), затем промывали четыре раза этилацетатом (50 мл) Органические слои объединяли и сушили над №₂8О₊ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 8ίΟ₂ (смесь 2:1, метиленхлорид: этилацетат) с получением 2-амино-8-этил-4-метил-6-((триметилсилил)этинил)пиридо[2,З-б]пиримидин7(8Н)-она (1,09 г, 65% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

Карбонат калия (1,00 г, 7,28 ммоль) добавляли в колбу, нагруженную 2-амино-8-этил-4-метил-6((триметилсилил)этинил)пиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-оном (1,09 г, З,64 ммоль) в безводном метаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема и желтый осадок собирали вакуумной фильтрацией с получением 2-амино-8-этил-6-этинил-4-метилпиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-она.

Безводный ДМФА (5,0 мл) добавляли в колбу, нагруженную 2-амино-8-этил-6-этинил-4метилпиридо[2,З-б]пиримидин-7(8Н)-оном (0,204 г, 0,894 ммоль), азидом натрия (0,070 г, 1,07 ммоль) и хлоридом аммония (0,057 г, 1,07 ммоль). Колбу с реакционной смесью закупоривали в атмосфере азота и нагревали до 120°С. Через 48 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (смесь ацетонитрил:воды 0,1% ТФУ, 2060% градиент). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали до половины объема и выливали в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ (50 мл). Водную фазу промывали трижды этилацетатом (50 мл) и сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в метиленхлориде и этилацетате с получением 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)пиридо[2,З-б]пиримидин7(8Н)-она (14 мг, 6% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н), 7,З2 (ушир.с, 2Н), 4,З7 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, ЗН); МС (Е) для С₁₂Н_1З^О: 272,0 (МН⁺).

- 52 016945

Пример 12. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридо[2 ,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Карбонат калия (0,539 г, 3,90 ммоль) добавляли к суспензии 4-(этиламино)-6-метил-2(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (0,413 г, 1,95 ммоль), получение которого описано выше, и малононитрила (0,194 г, 2,93 ммоль) в абсолютном этаноле (15,0 мл) и нагревали до 70°С. Через один час реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ (50 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали этилацетатом и гексанами с получением 8-этил-7-имино-4-метил-2-(метилтио)-7,8-дигидропиридо[2,3б]пиримидин-6-карбонитрила в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Уксусный ангидрид (10,0 мл) добавляли в колбу, нагруженную 8-этил-7-имино-4-метил-2(метилтио)-7,8-дигидропиридо[2,3-б] пиримидин-6-карбонитрилом (0,506 г, 1,95 ммоль) и нагревали до 100°С. Через один час реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Затем ацетилированный остаток обрабатывали 6Н НС1 (40 мл) и нагревали до 95°С в течение одного часа, затем переносили в большую колбу. Насыщенный раствор ЫаНСО₃ (500 мл) медленно добавляли при 0°С до достижения рН~8,0. Водную фазу промывали трижды этилацетатом (100 мл), и органические слои объединяли, затем промывали насыщенным раствором соли и сушили над Ыа₂8О₄. Осушитель отфильтровывали и органический слой концентрировали в вакууме с получением неочищенного 8-этил-4-метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбонитрила, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

		1. т-СРВА
X. Д М©3^ N	'Ν'Χ‘0	2. ΝΗ4ΟΗ, к.т.	д η2ν ν
	к			к

3-Хлорнадбензойную кислоту (1,00 г, 5,85 ммоль) добавляли к раствору неочищенного 8-этил-4метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбонитрила (0,507 г, 1,95 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) при комнатной температуре. Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали дважды насыщенным раствором ЫаНСО₃, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяли и сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. 2Амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбонитрил использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Гидроксид аммония (500 мкл) добавляли к раствору описанного выше сульфона в диоксане (10 мл) при 0°С. Реакционную колбу запаивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растирали в этилацетате с получением продукта, который использовали на последующей стадии без дальнейшей очистки.

Азид трибутилолова (660 мкл, 2,41 ммоль) добавляли в колбу, нагруженную 2-амино-8-этил-4метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-б]пиримидин-6-карбонитрилом (0,184 г, 0,803 ммоль) в безводном толуоле (5,0 мл). Колбу снабжали обратным холодильником, и реакционную смесь нагревали до 140°С в атмосфере азота. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выпавший осадок собирали вакуумной фильтрацией и промывали абсолютным этанолом с получением 2-амино-8-этил-

4-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (98 мг, 45% выход) в виде светлокоричневого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, 20% ЭС1 в Э₂О): δ 6,97 (с, 1Н), 2,42 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 0,953 (с, 3Н), -0,73 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) ; МС (ΕΙ) для СцН₁₁Ы₈О: 271,0 (МН⁺).

- 53 016945

Пример 13.

Смесь 8-(3-метоксипропил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (0,36 г, 1,29 ммоль), полученного способами, подобными способам, описанным в примере 1, дихлорметана (10 мл) и 77% 3-хлорнадбензойной кислоты с водой (0,723 г, 3,23 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза), насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и ЭСМ удаляли при пониженном давлении.

Неочищенный 8-(3-метоксипропил)-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он использовали без дальнейшей очистки для следующей стадии.

8-(3-Метоксипропил)-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он и раствор 2 М этиламина в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. ТГФ удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 2-(этиламино)-8-(3метоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (0,18 г, 50% выход с учетом 2 стадий).

К раствору 2-(этиламино)-8-(3-метоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она (0,18 г, 0,65 ммоль), уксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (3 мл) добавляли бром (36 мкл, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем разбавляли ЭСМ и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза), насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 0,13 г (56% выход) 6-бром-2-(этиламино)-8-(3метоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,09 (с, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,05-2,00 (м, 2Н), 1,30-1,23 (м, 3Н); МС (Е) для СЩ^Вг^О^ 355 (МН⁺).

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены:

Пример 13а. 6-Бром-8-(2-этоксиэтил)-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-6] пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,09 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,61-3,56 (т, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,29-1,25 (т, 3Н), 1,19-1,15 (т, 3Н); МС (Е) для С₁₄Н₁₉Вг^О₂: 355 (МН⁺).

Пример 13Ь. 6-Бром-8-(3-этоксипропил)-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,09 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,04-2,00 (м, 2Н), 1,29-1,25 (т, 3Н), 1,19-1,15 (т, 3Н); МС (Е) для С₁₅Н₂₁ВгЫ₄О2: 369 (МН⁺).

Пример 13с. 6-Бром-2-(этиламино)-8-(3-изопропоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он ^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,09 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 3,59-3,49 (м, 5Н), 2,52 (с, 3Н), 2,01-1,98 (м, 2Н), 1,28-1,25 (т, 3Н), 1,13-1,11 (т, 6Н); МС (Е) для СкНаВ^Д: 383 (МН⁺).

Пример 14.

Смесь 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (Л16псй, 5 г, 30 ммоль), циклогексиламина (3 г, 30 ммоль) и ОГЕЛ (10 мл) перемешивали при 8 0°С в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном дав

- 54 016945 лении. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью гексаны/этилацетат (3:1). 8-Циклогексил-2-(этиламино)-4-метил-6-(тиофен-2-ил)пиридо [2,3-6] пиримидин-7(8Н)-он получали в виде бесцветного масла (2,8 г, 41% выход).

Продукт подвергали реакции с этиламином (10 эквив.) в ТГФ при 100°С в течение 12 ч. Неочищенный 2-этиламино-4-циклогексиламино-6-метилпиримидин получали посредством стандартной обработки и использовали на следующей стадии.

К раствору 2-этиламино-4-циклогексиламино-6-метилпиримидина (600 мг, 2,56 ммоль) в 0Η^Ν (10 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (ΝΙ8, 658 мг, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяли в ЕЮАс. Затем органическую фазу промывали бисульфитом натрия, насыщенным раствором соли и сушили над №₂8О₄. Очисткой колоночной флэш-хроматографией получали 660 мг (73% выход) 2-этиламино-4циклогексиламино-5-йод-6-метилпиримидина.

К раствору 2-этиламино-4-циклогексиламино-5-йод-6-метилпиримидина (660 мг, 1,83 ммоль) в ΌΜΑ (7 мл) добавляли этилакрилат (458 мг, 4,58 ммоль), Р6(ОАс)₂ (121 мг, 0,18 ммоль), (о-То1)₃Р (110 мг, 0,37 ммоль) и Ε!₃Ν (740 мг, 7,32 ммоль). Затем смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере Ν₂. Стандартная обработка и очистка колоночной хроматографией привела к получению 411 мг (67% выход) (Е)-этил 3-(4-(циклогексиламино)-2-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилата.

(Е)-этил 3-(4-(циклогексиламино)-2-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (200 мг, 0,6 ммоль) растворяли в АсОН (2 мл). Полученный раствор нагревали в запаянной трубке при 186°С в течение 17 ч. Стандартной обработкой и очисткой колоночной хроматографией получали 65 мг (38% выход) 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метилпиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н)-она.

К 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-ону в АсОН и СН₂С1₂ добавляли Вг₂ (22 мкл, 0,42 ммоль) при 80°С. Стандартной обработкой и очисткой колоночной хроматографией получали 65 мг (0,17 ммоль, 80% выход) метилпиридо [2,3 -6] пиримидин-7(8Н)-она.

6-бром-8-циклогексил-2-(этиламино)-4В(ОН)₂ №₂СОз

Бромид (65 мг, 0,17 ммоль), получение которого описано выше, подвергали взаимодействию с 2тиофенбороновой кислотой (45 мг, 0,36 ммоль) в присутствии Р6(РРй₃)₄ (20 мг, 0,018 ммоль) и №₂СО₃, (38 мг, 0,36 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н₂О (1:1) при 100°С в течение 2 ч. Удалением растворителей и очисткой колоночной хроматографией получали 33 мг (50% выход) 8-циклогексил-2-(этиламино)-4

- 55 016945 метил-6-(тиофен-2 -ил)пиридо [2,3 -б] пиримидин-7 (8Н)-она.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,01, (ушир.с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 5,60-5,40 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 1,90 (м, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1,43 (м, 2Н), 1,30-1,2 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С₂.1ГХОБ: 369 (МН⁺).

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующее соединение было получено:

Пример 14а. 6-Бром-8-циклопропил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,06 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 2,94 (ушир.с, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 1,31-1,25 (м, 5Н), 0,91 (ушир.с, 2Н); МС (ΕΙ) для ^₃Η₁₅ΒγΝ₄Ο: 323 (МН⁺).

Пример 15.

К раствору 6-бром-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (2 мл), полученного способами, аналогичными способам, описанным в примере 14, добавляли ΝαΗ (30 мг, 60%, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали до 70°С. Затем добавляли 3-бромпропанол (48 мг, 0,35 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 12 ч. Стандартной обработкой и очисткой колоночной хроматографией получали 33 мг (27% выход) 6-бром-2-(этиламино)-8-(3-гидроксипропил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,13 (с, 1Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,50-3,47 (м, 5Н), 2,55 (с, 3Н), 2,02 (ушир.с, 2Н), 1,28 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для ^₃Η₁₇ΒγΝ₄Ο₂: 341 (МН⁺).

Используя такие же или аналогичные способы синтеза и замещения соответствующими реагентами, следующие соединения были получены:

Пример 15а. 6-Бром-2-(этиламино)-8-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиридо[2,3-б] пиримидин-7(8Н)-он

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,38 (с, 1Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,40-3,20 (м, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для ^₂Η₁₅ΒγΝ₄Ο₂: 327 (МН⁺).

Пример 15Ь. 6-Бром-2-(этиламино)-4-метил-8-(2-пиперидин-1-ил)этил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ 8,08 (с, 1Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 2,70-2,50 (м, 6Н), 2,52 (с, 3Н), 1,62-1,58 (м, 4Н), 1,46-1,40 (м, 2Н), 1,27 (т, 3Н); МС (ΕΙ) для С₁₇Н₂₄ВгК₅О: 394 (МН⁺).

Биологические примеры

Биологический пример 1. Протокол хемилюминесцентного анализа РККа, связанного с люциферазой

Активность РККа измеряли в виде количества потребляемой АТФ, выраженного в процентах, после киназной реакции, используя хемилюминесцентный анализ, связанный с люциферин-люциферазной реакцией. Реакции осуществляли в 384-луночных белых, титрационных микропланшетах со средней степенью связывания (Стешет). Киназные реакции инициировали путем комбинирования испытуемых соединений, АТФ, субстрата (РГР2) и киназы в объеме 20 мкл буферного раствора. Стандартный буфер для анализа РККа состоит из 50 мМ триса, рН 7,5, 1 мМ ΕΟΤΑ, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ΌΤΤ и 0,03% СНАРБ. Стандартными концентрациями фермента, АТФ и субстрата в анализе являются 0,5-1,1 нМ, 1 мкМ и 7,5 мкМ, соответственно. Реакционную смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение приблизительно 2 ч. После киназной реакции добавляли аликвоту 10 мкл смеси люциферин-люцифераза (Рготеда Кта§е-С1о) и сигнал хемилюминесценции измеряли, используя аппарат для прочтения планшетов У|с1ог2 (Реткт Б1тег). Полное потребление АТФ было ограничено до 40-60%, и величины ΙΟ’₅₀ контрольных соединений хорошо коррелировали с литературными ссылками.

Некоторые соединения согласно изобретению испытывали в данном анализе и продемонстрировали их способность связываться с РКК. Например, в одном варианте осуществления изобретения ингибитор РКК выбирали из соединений, перечисленных в таблице 1, имеющих РКК-связывающую способность приблизительно 9 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор РКК выбирали из соединений, перечисленных в таблице 1, имеющих РКК-связывающую способность приблизительно 5 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор РКК выбирали из соединений, перечисленных в таблице 1, имеющих РКК-связывающую способность приблизительно 3 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор РКК выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих РКК-связывающую способность приблизительно 1,5 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор РКК выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих РКК-связывающую способность приблизительно 1 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор РКК выбирали из соединений, перечисленных в

- 56 016945 табл. 1, имеющих ΡI3К-связывающую способность приблизительно 0,6 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор ΡΙ3Κ выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих ΡI3К-связывающую способность приблизительно 0,3 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор ΡΙ3Κ выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих ΡI3К-связывающую способность приблизительно 0,2 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор ΡΙ3Κ выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих ΡΙ3 Ксвязывающую способность приблизительно 0,1 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор ΡΙ3Κ выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих ΡΙ3^ связывающую способность приблизительно 0,04 мкМ или меньше. В другом варианте осуществления изобретения ингибитор ΡΙ3Κ выбирали из соединений, перечисленных в табл. 1, имеющих ΡΙ3Πсвязывающую способность приблизительно 0,020 мкМ или меньше.

Биологический пример 2. Анализ фосфо-АКТ

РС3 клетки засевали в 6-луночные планшеты по 150000 клеток/лунку. Клетки культивировали в течение 3 дней, затем обрабатывали соединениями в бессывороточной среде в течение 3 ч. ΕΟΕ (100 нг/мл) добавляли в течение последних 10 мин. Клетки подвергали лизису в буфере ΤΕΝΝ. Уровень протеинкиназы фосфо-Т308-Ак! и общей протеинкиназы Ак! измеряли с помощью метода ΕΗδΑ, выполненного согласно протоколу анализа Вюкоигсе. Показатели фосфо-Ак! были нормализованы до показателей общей Ак!.

Биологический пример 3. Анализ Фосфо-86

Клетки РС3 засевали в 96-луночные планшеты по 8000 клеток/лунку. Для каждого эксперимента клетки засевали и обрабатывали в дублирующих планшетах: один планшет для фосфо-86 СейБЫЗА и один для общего 86 СеКВЫЗА. Клетки культивировали в планшетах в течение 3 дней, затем обрабатывали соединениями в бессывороточной среде в течение 3 ч в трех экземплярах. Клетки фиксировали 4% формальдегидом, заливали 0,6% Н₂О₂, блокировали 5% БСА, инкубировали или с антителом против фосфо-86, или с антителом против общего 86 в течение ночи, инкубировали с конъюгатом козьего антитела против Ι§Ο (иммуноглобулина) кролика с НК₽ в течение 1 ч и связывание развивали в хемилюминесцентном субстрате.

Биологический пример 4. Анализ ΡΙΡ3

Клетки МСЕ-7, выращенные в 10-см чашках, растили в течение 3 ч в среде ЭМНМ и затем обрабатывали соединениями в течение 20 мин. В последние 2 мин инкубации с соединениями ΕΟΕ (100 нг/мл) добавляли, чтобы стимулировать продукцию ΡΙΡ3. Среду аспирировали, и клетки снимали с 10% трихлоруксусной кислотой. Липиды экстрагировали из осадка после того, как клеточные лизаты были центрифугированы. ΡΙΡ3 в экстракте липидов клеток определяли количественно с помощью анализа А1рйа8сгееп, в котором Сгр1-ГН использовали в качестве специфического зонда ΡΙΡ3. Количество клеточного ΡΙΡ3 рассчитывали, исходя из стандартной кривой б1С₈ ΡΙ (3,4,5)Р3.

Биологический пример 5-10. Модели ш у1уо

Самок и самцов бестимусных голых мышей (ΝΡγ) 5-8 недель и весивших приблизительно 20 г использовали в следующей модели. До начала исследования животных оставляли акклиматизироваться в течение минимум 48 ч. В течение этого исследования животных обеспечивали пищей и водой свободно и содержали в помещении с кондиционированным воздухом при 70-75°Е и 60% относительной влажности. 12-часовой период света и 12-часовой период темноты поддерживали посредством автоматических таймеров. Всех животных проверяли ежедневно на наличие индуцированных соединением или связанных с опухолями смертей.

Клетки РС-3 аденокарциномы простаты человека культивировали ш уйго в ЭМНМ (Меб1а!есй), набженной 20% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллин-стрептомицином и несущественными аминокислотами, при 37°С в увлажненной с 5% СО₂ атмосфере. На день 0 клетки собирали посредством трипсинизации, и 3х10⁶ клеток (пассаж 13, 99% выживаемости) в 0,1 мл охлажденного льдом раствора Хэнкса имплантировали подкожно в заднюю боковую часть спины 5-8 недельных самцов голых мышей. Транспондер имплантировали в каждую мышь для идентификации и животных проверяли ежедневно на клинические симптомы и выживаемость. Вес тела записывали ежедневно.

Клетки глиобластомы человека И-87 МО культивировали ш уйго в среде ЭМНМ (Меб1а!есй), снабженной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллин-стрептомицином и несущественными аминокислотами, при 37°С в увлажненной с 5% СО₂ атмосфере. На день 0 клетки собирали посредством трипсинизации, и 2х10⁶ клеток (пассаж 5, 96% выживаемости) в 0,1 мл охлажденного льдом раствора Хэнкса имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть спины 5-8 недельных самок голых мышей. Транспондер имплантировали в каждую мышь для идентификации, и животных проверяли ежедневно на клинические симптомы и выживаемость. Вес тела записывали ежедневно.

Клетки рака легкого человека А549 культивировали ш уйго в среде ЭМНМ (Меб1а!есй), снабженной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллин-стрептомицином и несущественными аминокислотами, при 37°С в увлажненной с 5% СО₂ атмосфере. На день 0 клетки собирали посредством трипсинизации, и 10х10⁶ клеток (пассаж 12, 99% выживаемости) в 0,1 мл охлажденного льдом раствора Хэн

- 57 016945 кса имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть спины 5-8 недельных самок голых мышей. Транспондер имплантировали в каждую мышь для идентификации, и животных проверяли ежедневно на клинические симптомы и выживаемость. Вес тела записывали ежедневно.

Клетки меланомы человека А2058 культивировали ίη νίΐτο в среде ΌΜΕΜ (Μοάίαίοοίι) , снабженной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллин-стрептомицином и несущественными аминокислотами, при 37°С в увлажненной с 5% СО₂ атмосфере. На день 0 клетки собирали посредством трипсинизации, и 3х10⁶ клеток (пассаж 3, 95% выживаемости) в 0,1 мл охлажденного льдом раствора Хэнкса имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть спины 5-8 недельных самок бестимусных голых мышей. Транспондер имплантировали в каждую мышь для идентификации, и животных проверяли ежедневно на клинические симптомы и выживаемость. Вес тела записывали ежедневно.

Клетки меланомы человека ХУМ-266-4 культивировали ίη νίΐΓΟ в среде ΌΜΕΜ (Меб1а1есй), снабженной 10% фетальной бычьей сывороткой (Нус1опе), пенициллин-стрептомицином и несущественными аминокислотами, при 37°С в увлажненной с 5% СО₂ атмосфере. На день 0 клетки собирали посредством трипсинизации, и 3х10⁶ клеток (пассаж 5, 99% выживаемости) в 0,1 мл охлажденного льдом раствора Хэнкса имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть спины 5-8 недельных самок бестимусных голых мышей. Транспондер имплантировали в каждую мышь для идентификации и животных проверяли ежедневно на клинические симптомы и выживаемость. Вес тела записывали ежедневно.

Для подкожных и внутрикожных опухолей средний вес опухоли каждого животного в соответствующих контрольных и экспериментальных группах определяли дважды в неделю в течение всего исследования. Вес опухоли (Т\У) определяли путем измерения перпендикулярных диаметров циркулем, используя следующую формулу:

Вес опухоли (мг) = [объем опухоли=длина (мм) х ширина² (мм²) ] /2

Полученные данные записывали и откладывали на линейном графике зависимости веса опухоли от дней после имплантирования и представляли графически как показатель скорости опухолевого роста. Ингибирование в процентах опухолевого роста (Т6Ц определяли по следующей формуле:

С
1 -	(Хг-Хо)
к.	£¥Г-Хо)^

где Х₀ = средний Т\У всех опухолей на день группирования/оценки стадии распространения;

Х_£ равно Т\У обработанной группы на день £;

У_г равно Т\У контрольной группы на день £.

Если опухоли становятся меньше их начальных размеров, тогда процент опухолевой регрессии определяют по следующей формуле:

Размер опухоли рассчитывали индивидуально для каждой опухоли, чтобы получить среднюю ± 8ΕΜ величину для каждой экспериментальной группы. Статистическую достоверность определяли, используя 2-хвостовой ΐ-критерий Стьюдента (достоверность определена как Р<0,05).

Примеры фармацевтических композиций

Следующие примеры представляют собой характерные фармацевтические препараты, содержащие соединение формулы I.

Препарат в виде таблетки

Следующие ингредиенты тщательно смешивали и прессовали в виде единообразных шероховатых таблеток.

Ингредиент	Количество на таблетку, мг
соединение данного изобретения	400
кукурузный крахмал	50
кроскармеллоза натрия	25
лактоза	12 0
стеарат магния	5

Препарат в виде капсулы

Следующие ингредиенты тщательно смешивали и загружали в желатиновые капсулы с твердой оболочкой.

- 58 016945

Ингредиент	Количество на капсулу, мг
соединение данного изобретения	200
лактоза, высушенная распылением	148
стеарат магния	2

Препарат в виде суспензии

Все следующие ингредиенты смешивали с образованием суспензии для перорального введения.

Ингредиент	Количество
соединение данного изобретения	1,0 г
фумаровая кислота	0,5 г
хлорид натрия	2,0 г
метилпарабен	0,15 г
пропилпарабен	0,05 г
гранулированный сахар	25,5 г
сорбит (70% раствор)	12,85 Г
Уеедигп К (УапбегЬИР Со.)	1,0 г
Вкусовая добавка	0,035 ыл
Красители	0,5 мг
Дистиллированная вода	Доведено до 100 мл

Инъецируемый препарат

Следующие ингредиенты смешивали с образованием инъецируемого препарата.

Ингредиент	Количество
соединение данного изобретения	1,2 г
натрий-ацетатный буферный раствор	0,4 М 2,0 мл
НС1 (1Н) или ЦаОН (1 М)	Доводили до подходящего рН
вода (дистиллированная, стерильная)	Доводили до 20 мл

Все из перечисленных выше ингредиентов, за исключением воды, объединяли и нагревали до 6070°С при перемешивании. Затем достаточное количество воды при 60°С добавляли при энергичном перемешивании, чтобы эмульгировать ингредиенты, и затем добавляли воду до 100 г.

Препарат в виде суппозитория

Суппозиторий общего веса 2,5 г получали путем смешивания соединения согласно изобретению с ^йет8о1.ЯТМ. Н-15 (триглицериды насыщенных жирных кислот растительного происхождения; Якйек№1§оп, 1пс., Кед Уотк), и он имел следующий состав:

Ингредиент	Количество на суппозиторий, мг
соединение данного изобретения	500
Итбегзо!® Н-15	Равновесие

Вышеизложенное изобретение было описано в некоторых деталях путем иллюстрации и примера для ясности и понимания. Изобретение описано со ссылкой на различные специфические варианты осуществления изобретения и способы. Однако следует понимать, что многие вариации и модификации могут быть сделаны при сохранении истинного объема данного изобретения. Специалист в данной области должен признать, что изменения и модификации могут быть осуществлены в объеме приложенной формулы изобретения. Поэтому понятно, что данное описание предназначено быть иллюстративным и неограничивающим. Объем изобретения, поэтому, должен быть определен не со ссылкой на представленное выше описание, но должен быть определен со ссылкой на следующую приложенную формулу изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые такая формула изобретения дает право. Все патенты, патентные заявки и публикации, цитированные в данной заявке, включены посредством ссылки во всей полноте, по существу, до некоторой степени, как если бы каждый индивидуальный патент, патентная заявка или публикация были индивидуально указаны.

Claims (54)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I

   - 59 016945 или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где

   К¹ представляет собой водород, С_1-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С_1-6алкиламино, диС_1-6алкиламино, С_3-6алкокси, гидрокси; С₃-₆циклоалкил, С_3-6циклоалкилС_1-6алкил, арил, арилС_1-6алкил, С₃-₆гетероциклоалкил, необязательно замещенный галогеном, или С₃-₆гетероциклоалкилС_1-6алкил;

   К² представляет собой водород, С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, где С_1-6алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 К⁸-группами;

   X представляет собой -ΝΚ³-;

   К³ представляет собой водород;

   К⁴ представляет собой С_1-6алкил;

   К⁵ представляет собой водород и

   К⁶ представляет собой фенил, галоген или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 К⁹-группами;

   каждая К⁸-группа, если присутствует, независимо представляет собой галоген, амино, С_1-6алкиламино, диС_1-6алкиламиноС_1-6алкил, С_3-6гетероциклоалкил или арил и каждая К⁹-группа, если присутствует, независимо представляет собой галоген, С1-6алкил, галогенС1-6алкил, С1-6алкокси, циано, С1-6алкоксиС1-6алкил, карбоксиС1-6алкил, арил, арилС1-6алкил, арилокси, где арил сам по себе или как часть другой группы в пределах К⁹-группы независимо необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из галогена, С1-6алкила и С_1-6алкокси, где Арил означает моновалентное шести-четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим,

   Гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, моновалентный радикал из 5-14 кольцевых атомов, включающий один или более, особенно 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранные из -О-, -8(О)_п- (п равен 0, 1 или 2), -Ν-, -Ν(Η^Χ)-, и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, где кольцо, включающее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, включающих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим.
2. 2. Соединение по п.1, в котором К¹ представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1-6-алкиламино, диС1-6алкиламино, С1-6алкокси, гидрокси; С3-6циклоалкил, С3-6гетероциклоалкилС1-6алкил или арилС1-6алкил; X представляет собой -ΝΗ-; К² представляет собой водород или С1-6алкил, где С_1-6алкил необязательно замещен одной или двумя К⁸-группами; К⁴ представляет собой С1-6алкил; К⁵ представляет собой водород; К⁶ представляет собой фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 К⁹-группами; каждая К⁸-группа, если присутствует, независимо представляет собой амино, С1-6алкиламино, диСц ₆алкиламино или галоген; и каждая К⁹-группа, если присутствует, независимо представляет собой Сц ₆алкил, арилС_1-6алкил, циано, арил или галоген;

   или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
3. 3. Соединение по п.1, в котором К² представляет собой водород; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
4. 4. Соединение по п.3, в котором К⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
5. 5. Соединение по п.3, в котором К¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С_1-6алкиламино, диС_1-6алкиламино, С_1-6алкокси, гидрокси; или С3-6циклоалкил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
6. 6. Соединение по п.4, в котором К¹ представляет собой С_1-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С_1-6алкиламино, диС_1-6алкиламино, С_1-6алкокси, гидрокси; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
7. 7. Соединение по п.3, в котором К⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве

   - 60 016945 его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
8. 8. Соединение по п.7, в котором каждая В⁹-группа, если присутствует, независимо представляет собой арил, галоген, С_1-6алкокси, арилокси или галогенС_1-6алкил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
9. 9. Соединение по п.7, в котором В⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
10. 10. Соединение по п.3, в котором В⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 В⁹-группами, или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
11. 11. Соединение по п.10, в котором каждая В⁹-группа, если присутствует, независимо представляет собой С1-6алкил, арилС1-6алкил, циано, арил или галоген; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
12. 12. Соединение по п.3, в котором В⁶ представляет собой пиразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 В⁹-группами, или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
13. 13. Соединение по п.3, в котором В⁶ представляет собой пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 В⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
14. 14. Соединение по п.12, в котором В⁴ представляет собой метил, или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
15. 15. Соединение по п.3, в котором В⁶ представляет собой пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 В⁹-группами, или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
16. 16. Соединение по п.15, в котором В⁴ представляет собой метил, или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
17. 17. Соединение по п.1, в котором В² представляет собой водород, В⁴ представляет собой метил, В¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1_-6алкиламино, диС1_-6алкиламино, С1_-6алкокси, гидрокси, или С_3-6циклоалкил и В⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 В⁹-группами, или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
18. 18. Соединение по п.1, в котором В² представляет собой водород, В⁴ представляет собой метил, В¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1_-6алкиламино, диС1_-6алкиламино, С1_-6алкокси, гидрокси, или С_3-6циклоалкил, и В⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 В⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
19. 19. Соединение по п.18, где В¹ представляет собой С1_-6алкил или С_3-6циклоалкил; В² представляет собой водород; В⁴ представляет собой метил; В⁶ представляет собой пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил; каждый из которых необязательно замещен одной В⁹, где В⁹, если присутствует, представляет собой метил, бензил, циано, фенил или Ν-третбутоксикарбонил; его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
20. 20. Соединение по п.3, в котором В¹ представляет собой С3-6гетероциклоалкил и В⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
21. 21. Соединение по п.20, в котором В⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 В⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
22. 22. Соединение по п.20, в котором В⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 В⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в ка

    - 61 016945 честве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
23. 23. Соединение по п.3, в котором К¹ представляет собой С_3-6гетероциклоалкилС1_-6алкил и К⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
24. 24. Соединение по п.23, в котором К⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
25. 25. Соединение по п.23, в котором К⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
26. 26. Соединение по п.1, в котором К² представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
27. 27. Соединение по п.26, в котором К⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
28. 28. Соединение по п.26, в котором К¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1_-6алкиламино, диС1_-6алкиламино, С1_-6алкокси, гидрокси или С3-6циклоалкил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
29. 29. Соединение по п.26, в котором К¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1_-6алкиламино, диС1_-6алкиламино, С1_-6алкокси, гидрокси; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
30. 30. Соединение по п.26, в котором К⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
31. 31. Соединение по п.30, в котором каждая группа К³, если присутствует, независимо представляет собой арил, галоген, С1-6алкокси, арилокси или галогенС1-6алкил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
32. 32. Соединение по п.30, в котором К⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
33. 33. Соединение по п.26, в котором К⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
34. 34. Соединение по п.33, в котором каждая группа К⁹, если присутствует, независимо представляет собой С1_-6алкил, арилС1_-6алкил, циано, арил или галоген; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
35. 35. Соединение по п.26, в котором К⁶ представляет собой пиразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
36. 36. Соединение по п.26, в котором К⁶ представляет собой пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
37. 37. Соединение по п.35, в котором К⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
38. 38. Соединение по п.26, в котором К⁶ представляет собой пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 К⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
39. 39. Соединение по п.38, в котором К⁴ представляет собой метил или его единичный стереоизомер, или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
40. 40. Соединение по п.1, в котором К² представляет собой водород, К⁴ представляет собой метил, К¹ представляет собой С1-₆алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо вы

    - 62 016945 бранными из амино, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, С1-6алкокси, гидрокси, или С3-6циклоалкил и Я⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Я⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
41. 41. Соединение по п.1, в котором Я² представляет собой водород, Я⁴ представляет собой метил, Я¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из амино, С1_-6алкиламино, диС1_-6алкиламино, С1_-6алкокси, гидрокси; или С_3-6циклоалкилом, и Я⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 Я⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
42. 42. Соединение по п.26, в котором Я¹ представляет собой С_3-6гетероциклоалкил или С_3-6гетероциклоалкилС1-6алкил и Я⁴ представляет собой метил; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
43. 43. Соединение по п.42, в котором Я⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Я⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
44. 44. Соединение по п.42, в котором Я⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Я⁹-группами; или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
45. 45. Соединение, выбранное из

    6-[2,4-бис(метилокси)фенил]-8-этил-2-(этиламино)-4метилпиридо[2, 3-й]пиримидин-7(8Н)-она;

    8-этил-2-(этиламино)-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-б-[3(трифторметил) фенил] пиридо [2,3-й] пиримидин-7 (8/7) - она;

    - 63 016945

    8-этил-2-(этиламино)-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3— □'] пиримидин-7 (8 Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3а’] пиримидин-7(8Н)-она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-[3(метилокси) фенил] пиридо [2, З-с?] пиримидин-7 (8Н) -она;

    6-(3-хлорфенил)-8—этил-2-[этиламино)-4-метилпиридо[2,3б] пиримидин-7(8Я) —она;

    6-(4-хлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8 Я)-она;

    б-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-2-тиенил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Н)-она;

    б-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-З-тиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н) -она;

    1,1-диметилэтил 2-[8-этил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3—<οί] пиримидин-6-ил] -1Н-пиррол-1-карбоксилата;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3с(] пиримидин-7 (8Я)-она;

    6-(5-хлор-2-тиенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3Я, пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3εί] пиримидин-7 (8Я) -она;

    Э-этил-2-(этиламино)-6-(З-фторпиридин-4-ил)-4метилпиридо [2,3-<3] пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-фуран-З-ил-4-метилпиридо[2,3сг]пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[1-(фенилметил)-1Н-пираэол-4ил]пиридо[2,3-Ф]пиримидин-7(ЗН)-она;

    6-бром-2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Н) -она;

    2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(2-тиенил)пиридо[2,3□] пиримидин-7 (8Я) -она;

    - 64 016945

    б-этил-2-(этиламино)-6-(1Я-индол-б-ил)-4-метилпиридо[2,3б] пиримидин-7(8Н) -она; 8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-(5-фенил-2-тиенил)пиридо[2,3с/] пиримидин-7(8Я)-она; 2-(этиламино)-6-фуран-3-ил-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3с/]пиримидин-7(8Я)-она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-с!]пиримидин-7(8Я) - она; 8-этил-2-(этиламино)-4-матил-б-(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2,3с/] пиримидин-7 ( 8Н) -она; 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3с/] пиримидин-7 (8Я) -она; 6-бром-2-(этиламино}-4-ыетил-8-[3- (метилокси)пропил]пиридо[ 2,3 — с?]пиримидин-7(ЗЯ)-она; 6-бром-2-(этиламино)-8-[2-(этилокси}этил]-4-метилпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я} -она; 6-бром-2-(этиламино)-4-метил-8-[2-пиперидин-1илэтил) пиридо [2, 3-с?] пиримидин-7 (8Я) -она; б-йоом-2-ίзтиламино5-Я- Г 3-ί этилокси)поопил1-4метилпиридо[2, 3-с/] пиримидин-7 (8Я) -она; 6-бром-2-(этиламино)-4-метил-8- { 3-[(1- метилэтил)окси]пропил}пиридо[2,3-с?]пиримидин-7(8Н)-она; 6-бром-2-(этиламино)-8-(3-гидроксипропил)-4-метилпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 6-бром-2-(этиламино)-8-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 6-бром-8-циклопропил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Н) -она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1,З-тиазол-2-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 6-бром-8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3— с?]пиримидин-7 (8Н) -она; 8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Я-пиразол-3ил) пиридо [2,3-сГ] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(1Я-пиразол-5ил) пиридо [2, 3-с/] пиримидин-7 (8Н) -она;

    - 65 016945

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Я-пиравол-1-ил)пиридо[2,3й]пиримидин-7{8Я)-она; 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(1Я-пиразол-1ил)пиридо[2,3-й] пиримидин-7(8Н)-она; 8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Я-пиразол-1ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она; 8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-2- [(2,2,2трифторэтил)амино]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-Ί (8 Я)-она; 2-(этиламино)-4-метил-б-(1 Я-пиразол-3-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Я)-она; 8-этил-4-метил-2-(метиламино)-6-(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8 Я) -она; 2-амино-8-циклопентил-4-метил-б-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3й]пиримидин-7(8Я)-она; 8-этил-2-[(2-фторэтил)амино]-4-метил-б-(1Я-пиразол-5- ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она; 2-амино-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(1Я-пиразол-3ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я) -она; 2-амино-8-этил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она; 2-амино-4-метил-8-(фенилметил)-6-(1Я-пиразол-3-ил)пиридо[2, 3й] пиримидин-7(8Я)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-3-тиенил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Я)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2, З-й]пиримидин- 7(8Я)-она; 2-амино-8-этил-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,З-б]пиримидин- 71 8Я)-она; 2-амино-б-этил-б-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7(8Я)-она; 2-амино-8-этил-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7(8Я)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8Я) -она;

    - 66 016945

    2-амино-8-этил-б-фуран-3-ил-4-метилпиридо[2,3-ά]пиримидин- 7 (8Я) -она; 2’амино-8-этил-4-метил-6-фенилпиридо [2, З-ά] пиримидин-7 (8Ή) она; 2-амино-8-этил-4-метил-б-[4-(метилокси)фенил]пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино-6-(4-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-<3] пиримидин- 7 (8Я) -она; 2-амино-б-(3-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7(ЗН)-она; 2-амино-8-этил-6-изоксазол-4-ил-4-метилпиридо[2,3с7] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино-8-этил-б-фуран-2-ил-4-метилпиридо[2,З-й]пиримидин- 7(8Я)-она; 2-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3- Й] пиримидин-7(8Я) -она; 5-(2-амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3с7] пиримидин-6-ил) тиофен-2-карбонитрила; 2-амино-8-этил-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3с!] пиримидин-7 (8Я)-она; 2-амино-8-этил-6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Я-1,2,З-триазол-5-ил)пиридо[2,3с7] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино~8-этил-4-метил-6-(1Я-пиразол-4-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1,З-тиазол-2-ил)пиридо[2,3с?) пиримидин-7 ( 8Я) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Я-тетразол-5-ил)пиридо[2,3,□] пиримидин-7 ( 87?) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1-метил-1Я-пиррол-2-ил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Я) -она; 2-амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3- с?]пиримидин- 7 (8Я) -она;

    2-амино-4 , 8-диэтил-б- (1Я-пиразол-5-ил) пиридо [2,3-с(] пиримидин

    7(87?)-она и

    2-амино~8-циклопентил-4~метил-6-(1,З-тиазол-5-ил)пиридо[2,3 Э]пиримидин-7(8 Я) -она;

    и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
46. 46. Соединение по п.1, выбранное из

    - 67 016945 б-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-й]пиримидин

    7 (8.4) -она ;

    6-бифенил-4-ил-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2, 3й] пиримидин-7(8Я) -она;

    6-(2,4-дифторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3 с?] пиримидин-7 (8 Я) -она;

    6- : 3-хлор- 4-фторфенил) -8-этил-2- (этиламино) -4метилпиридо [2,3-й] пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4(метилокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она;

    6- (2,4-дихлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3 й] пиримидин-7(8Н)-она;

    6-(3,4-дифторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3 й]пиримидин-7(8И)-она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-[2(метилокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4(фенилокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она;

    6-[2,4-бис(метилокси)фенил]-8-этил-2-(этиламино)-4метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Я)-она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Я)-она;

    Й-этил-2-(этиламино)-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3й] пиримидин-7(8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-б-[3(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8 Я)-она;

    - 68 016945

    8-этил-2-(этиламино )-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3а| пиримидин-7(8Н) -она;

    З-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Н) -она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-б-[3(метилокси)фенил]пиридо[2,З-Э]пиримидин-7(8И)-она;

    6-(3-хлорфенил)-8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3с1] пиримидин-7 (ЗН) -она;

    6-(4-хлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(ЗЯ)-она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Я)-она;

    Э-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-2-тиенил)пиридо[2, 3с?] пиримидин-7 (8Н)-она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-3-тиенил)пиридо[2,3Й] пиримидин-7(8Я) -она;

    1,1-диметилэтил 2-[8-этил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,З-αί] пиримидин-6-ил]-1Я-пиррол-1-карбоксилата; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин- 7(8 Я)-она;

    6-(5-хлор-2-тиенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3<7] пиримидин-7 ( 8 Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3о] пиримидин-7(8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-(З-фторпиридин-4-ил)-4метилпиридо [2, 3-с!] пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-б-фуран-З-ил-4-метилпиридо[2,3с£] пиримидин-7 (8Н) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-[1-(фенилметил)-1Я-пиразол-4ил] пиридо [2, 3-с2] пиримидин-7 (8Я) -она;

    2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(2-тиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-(1Н-индол-6-ил)-4-метилпиридо[2,3с(] пиримидин-7 (8Н) -она;

    - 69 016945

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(5-фенил-2-тиенил)пиридо[2,3- 6]пиримидин-7(8Я)-она; 2-(этиламино)-6-фуран-3-ил-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7 (8Я) -она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7(8Я) -она; 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7(8 Я)-она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1,З-тиазол-2-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7(8Я)-она; 8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Й-пиразол-3ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она; 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(1Я-пиразол-5ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Я)-она; 8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Я-пиразол-1-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7(8Я) -она; 2- (этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(1Я-пиразол-1ил) пиридо [2,3-6] пиримидин-7 (8Н) -она; 8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Н-пиразол-1ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Я)-она; 8-этил-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7(8Я)-она; 2-(этиламино)-4-метил-6-(1Я-пиразол-3-ил)пиридо[2,3- 6]пиримидин-7(8Я)-она; 8-этил-4-метил-2-(метиламино)-6-(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2,3- 6] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино-8-циклопентил-4-метил-6-(1Я-пиразол-3-ил)пиридо[2,3- 6]пиримидин-7(8Я) -она; 8-этил-2-[(2-фторэтил)амино]-4-метил-6-(1Н-пиразол-5ил)пиридо[2,3-6] пиримидин-7(8Я)-она; 2-амино-4-метил~8-(1-метилэтил)-6-(1Я-пиразол~3~ ил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она;

    - 70 016945

    2-амино-4-метил-8-(фенилметил)-6-(1Н-пиразол~3-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-З-тиенил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8 Н) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6- (2-тиенил) пиридо [2 , З-ά] пиримидин- 7 (8 Я) -сна; 2-амино-8-этил-б-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-3]пиримидин- 7 (8Н) -она; 2-амино-8-этил-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8Н) -она; 2-амино-8-этил-б-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8Я) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-б-(3-тиенил)пиридо[2,З-ά]пиримидин- 7 (8Я) -она; 2-амино-8-этил-6-фуран-З-ил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8И) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-фенилпиридо[2,З-ά]пиримидин-7(8Я)сна; 2-амино-8-этил-4-метил-6-[4-(метилокси}фенил]пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Я) -она; 2-амино-6-(4-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2_г 3-сПпиримидин- 7 (8Я) -она; 2-амино-б-(3-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8Н) -она; 2-амино-8-этил-6-изоксазол-4-ил-4-метилпиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н) -она; 2-амино-8-этил-6-фуран~2-ил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (87?) -она; 2-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3й] пиримидин-7 (8И)-она; 5-(2-амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3й]пиримидин-6-ил)тиофен-2-карбонитрила; 2-амино-8-этил-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-8-этил-6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,3 ά]пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)пиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-8-этил-4-метил-6-(1,З-тиазол-2-ил)пиридо[2,3с![пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-8-этил-4~метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридо[2,3с1]пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-8-этил-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3 — ά] пиримидин-7(8Н)-она;

    2-амино-4,8-диэтил-б- (1Н-пиразол-5-ил) пиридо [2,3-с1] пиримидин7(8Н)-она и

    2-амино-8-циклопентил-4-метил-6-(1,З-тиазол-5-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она;

    и необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
47. 47. Соединение по п.1, выбранное из

    - 71 016945

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-б-(2-тиенил)пиридо[2,3сП пиримидин-7(8Н) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-б-(3-тиенил)пиридо[2,3<3] пиримидин-7 (8Н) -она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-б-(4-метил-2-тиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-З-тиенил)пиридо[2,3ά] лиримидин-7 (8Н)-она;

    1,1-диметилэтил 2-[8-этил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7_г8дигидропиридо [2, З-с?] пиримидин-б-ил] -1Я-пиррол-1-карбоксилата 8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я)-она;

    6-(5-хлор-2-тиенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3сЦпиримидин-7(8й)-она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она;

    8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-{З-фторпиридин-4-ил)-4метилпиридо [2, 3 —с7] пиримидин-7 (877) -она; 8-этил-2-(этиламино)-б-фуран-З-ил-4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н}-она; 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(2-тиенил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 {8Н) -она; 8-этил-2-(этиламино)-6-(1Н-индол-6-ил)-4-метилпиридо[2,3с?] пиримидин-7 (877) -она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-б-(5-фенил-2-тиенил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 2-(этиламино)-6-фуран-3-ил-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Я) -она; 8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Н) -она; 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метил-б-(2-тиенил)пиридо[2,3сЦ пиримидин-7 (8 Я) -она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-б-(1,3-тиазол-2-ил)пиридо[2,3— с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Я-пиразол-3ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин-7(8 Я)-она; 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-б-(1Я-пиразол-5ил) пиридо [2 , З-с?] пиримидин-7 (8Н) -она; 8-этил-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Я-пиразол-1-ил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н) -она; 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-б-(1Н-пиразол-1ил) пиридо [2, 3 —с7] пиримидин-7 (8Я) -она; 8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-б-(1Н-пираэол-1ил) пиридо [ 2, 3 — с?] пиримидин-7 (8Я) -она; 8-этил-4-метил-б-(1Я-пираэол-5-ил)-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]пиридо[2,З-ά]пиримидин-7(8Я) -она; 2-(этиламино)-4-метил-б-(1Я- пиразол-3-ил)пиридо[2,3с/] пиримидин-7 (8Я) -она; 8-этил-4-метил-2-(метиламино)-б-(1Я- пиразол-5-ил)пиридо[2,3с?] пиримидин-7 (8Н} -она; и

    - 72 016945

    8-этил-2-[(2-фторэтил)амино]-4-метил-б-(1Н-пиразол-5 ил) пиридо [2, 3-й] пиримидин-7 (ЗН) -она;

    или его фармацевтически приемлемой соли.
48. 48. Соединение по п.1, выбранное из

    2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Я-пиразол-5-ил)пиридо[2 _г3οί] пиримидин-7 (ЗН) -она; 2-амино-8-циклопентил-4-метил-6-(1Я-пиразол-3-ил)пиридо[2,3с/] пиримидин-7 (8Н) -она; 2-амино-4-метил-8- (1-метилэтил) -6- (1/7-пиразол-Зил) пиридо [2, 3-й] пиримидин-7 (8/7) -она; 2-амино-4-метил-8-(фенилметил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3с7]пиримидин-7 (8/7)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-З-тиенил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-б- (2-тиенил) пиридо [2,3-с?) пиримидин- 7 (ЗН) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-б-(3-тиенил)пиридо[2,3-й]пиримидин- 7 (8Я) -она; 2-амино-8 -этил-б-фуран-3-ил-4-метил пиридо [ 2,3 - с?] пиримидин- 7 (ЗН) -она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-фенилпиридо[2,З-ά]пиримидин-7(8Н) она; 2-амино-8-этил-б-изоксазол-4-ил-4-метилпиридо[2,3сЦ пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-8-этил-б-фуран-2-ил-4-метилпиридо[2,З-ά]пиримидин- 7 (8Н)-она; 5-(2-амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дипидропиридо[2,3ά]пиримидин-6-ил)тиофен-2-карбонитрила; 2-амино-8-этил-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-З-этил-б-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1,З-тиазол-2-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-этил-4-метил-б-(1Н-тетразол-5-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она; 2-аминО“8-этил-4~метил-6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-она; 2-амино-4,8-диэтил—б-(1Н“пиразол-5-ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин- 7 ί8Н)-она; и 2-амино-8-циклопентил-4-метил-б-(1,З-тиазол-5-ил)пиридо[2,3ά]пиримидин-7(8И)-она;

    или его фармацевтически приемлемой соли.
49. 49. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она или его фармацевтически приемлемую соль.
50. 50. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п.1 или его единичный стереоизомер или смесь стереоизомеров необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
51. 51. Способ получения соединения по пп.1-49, включающий:

    (а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 7(а)

    - 73 016945 о

    II О

    7 (а) где К⁶ означает фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 К⁹-группами, с промежуточным соединением формулы Ρ/ΝΗ с получением соединения формулы 1(а) о

    I(а); или (Ь) взаимодействие промежуточного соединения формулы 18 о

    с трибутил-1-этилвинилоловом или с промежуточным соединением формулы К⁶В(ОН)₂, где К⁶ является фенилом или гетероарилом, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 К⁹-группами, с получением, соответственно, соединения формулы 1(а) или 1(Ь)

    1(а) 1(Ь) (с) или взаимодействие промежуточного соединения формулы 25(а): о о

    25 (а) с промежуточным соединением формулы К²№Н₂ с получением соединения формулы 1(а) о

    1(а) (б) также необязательно разделение индивидуальных изомеров и

    е) также необязательно модификацию одной из групп К¹, К², К⁴ и К⁶.
52. 52. Способ лечения рака, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения по п.1, или его единичного стереоизомера, или смеси стереоизомеров необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или введение больному фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1, или его единичный стереоизомер, или смесь стереоизомеров необязательно в качестве его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
53. 53. Способ по п.52, в котором рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), рак щитовидной железы или лимфому.
54. 54. Способ по п.52, в котором рак представляет собой рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластому.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2