JP5275792B2 - Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 - Google Patents
Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 Download PDFInfo
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Description
発明の分野
本発明は、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の阻害に関する。さらに特に、本発明は、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の阻害のための化合物および方法に関する。
血管新生は、ある正常な生理学的プロセス、例えば胚形成および創傷治癒の重要な要素であるが、異常な血管新生は、いくつかの病理学的障害および特に腫瘍の成長につながる1、2。VEGF−A(血管内皮増殖因子A)は、腫瘍の新血管新生(血管新生)を促進する重要な因子である3〜7。VEGFは、内皮細胞増殖および移動を、2つの高い親和性のレセプター、即ちfms様チロシンキナーゼレセプターであるFlt−1およびキナーゼ挿入ドメイン含有レセプターであるKDRを介してのシグナル伝達により誘発する8、9、10。これらのシグナル伝達応答は、レセプター二量体形成および内因性のレセプターチロシンキナーゼ(RTK)活性の活性化に極めて大きく依存する。ジスルフィド結合ホモ二量体としてのVEGFの結合は、RTKドメインのレセプター二量体形成および活性化を刺激する11。キナーゼ活性により、細胞質レセプターチロシン残基が自己リン酸化され、次にこれは、シグナル伝達カスケードの繁殖に関与する分子のための結合部位として作用する。複数の経路が、両方のレセプターについて解明されていると評価し得るところ、KDRシグナル伝達は、最も精力的に研究されており、分裂促進的応答は、ERK−1およびERK−2分裂促進因子活性化プロテインキナーゼを伴うと示唆されている12。
本発明は、細胞増殖性疾患を処置するための新規な化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、二重機能阻害剤であり、VEGFおよびHGFレセプターシグナル伝達を共に阻害することができる。従って、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼレセプターシグナル伝達、例えばVEGFレセプターであるKDRおよびHGFレセプターであるc−metを含む、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の新規な阻害剤を提供する。
本発明は、VEGFレセプターであるKDRおよびHGFレセプターであるc−metを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および状態を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書中で参照する特許明細書および科学文献は、当業者に有用である知識を確立する。本明細書中で引用する、刊行された特許明細書、出願明細書および参考文献は、各々が特定的かつ個別に示されて参照により導入されたのと同一の程度で、参照により本明細書中に導入される。一貫性に欠ける場合には、本開示が優先する。
(a)ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N.アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは他のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7複素環、C5〜C14ヘテロアリールまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合したか、もしくはスピロ縮合したすべてのこれらの環、ここで、前記の各々は、さらに上記(a)に列挙した1つまたは2つ以上の部分で随意に置換されている;および
(c)−(CH2)s−NR30R31、ここで、sは、0(この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している)〜6であり、R30およびR31は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、C2〜C8アシル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の各々は、さらに上記(a)に列挙した1つもしくは2つ以上の部分で随意に置換されているか;またはR30およびR31は、これらが結合しているNと一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記(a)からの1つ〜3つの置換基で置換されている。
第1の観点において、本発明は、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の阻害剤である、式(A)で表される化合物並びにN−オキシド類、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得るこれらの塩、プロドラッグおよび複合体を含む:
各々のR20は、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−OCF3、−NR17R18、−S(O)0〜2R17、−S(O)2NR17R17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−N(R17)SO2R17、−N(R17)C(O)R17、−N(R17)C(O)OR17、−C(O)R17、−C(O)SR17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシ、随意にC1〜4アルコキシにより置換されているC1〜4アルキルにより随意に置換されているアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Wは、O、S、NHおよびNMeからなる群から選択され;
Zは、OまたはSおよびNHからなる群から選択され;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、あるいは
XおよびX1は、これらが結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−NR17R18、−C(O)OR17、−C(O)R17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルを表し、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R17は、HおよびR18からなる群から選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に置換されており、あるいは
R17およびR18は、これらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリル、N、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1個の追加の環状のヘテロ原子を随意に含む、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリルを形成し;
R16は、−H、−CN、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニルおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、CH2、O、S、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、N−Y−(アリール)、−N−OMe、−NCH2OMeおよび−N−Bnからなる群から選択され;
Dは、C−EおよびNからなる群から選択され;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、−H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
Eは、E1、E2およびE3からなる群から選択され、ここで
E1は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、−Hおよびハロゲン以外の前記E1基は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR38により置換されており、またはE1は、−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY2基で置換されており、ここで、aは、0、1、2または3であり、またここで、aが2または3である場合には、CZ3Z4単位は、同一であっても異なっていてもよく;ここで、
各々のR38は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C5〜C10ヘテロアリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル);−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環ヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nNR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択され、ここで、jは、0〜2の範囲内の整数であり、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、0〜6の範囲内の整数であり、前記R38基の−(CH2)i−および−(CH2)n−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R38基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり;
各々のR42およびR43は、独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、−Y−(C3〜C10シクロアルキル)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−Y−O−Y1−OR37、−Y1−CO2−R37および−Y−OR37からなる群から選択され、ここで前記R42およびR43基のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してR44から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここで、
Yは、結合であるかまたは−(C(R37)(H))nであり、
nは、1〜6の範囲内の整数であり、また
Y1は、−(C(R37)(H))nであり、あるいは
R42およびR43は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR44置換基により置換されており、ただし、R42およびR43は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合しておらず;
各々のR44は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、−SO2R36、−NR36SO2R39、−NR36SO2NR37R41、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルアミノ、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)および−SO2(CH2)n(5〜10員環複素環)からなる群から選択され、ここで、jは、0〜2の整数であり、nは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R44基の−(CH2)i−および−(CH2)n1−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R44基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、−SO2R36、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の整数であり;また
各々のR40は、独立して、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルおよび−(CH2)n(5〜10員環複素環)から選択され、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり;
各々のR36およびR39は、独立してH、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nCN(CH2)nOR37、−(CH2)nCN(CH2)nR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R36およびR39基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−CO(O)R40、−OC(O)OR40、−NR37C(O)R41、−C(O)NR37R41、−NR37R41、−C1〜C6アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、ただしR36およびR39が共に同一の窒素に結合している場合には、R36およびR39は、両方は、直接酸素を介して窒素に結合しておらず;
各々のR37およびR41は、独立して、H、OR36、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルからなる群から選択され;
各々のR6aおよびR6bは、独立して、水素、−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−ヘテロアリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に、1〜3個の独立して選択されたY3基で置換されており、ここで、uは、0、1、2または3であり、またここで、uが2または3である場合には、CZ5Z6単位は、同一であっても異なっていてもよく、あるいは
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ;
各々のZ3、Z4、Z5およびZ6は、独立して、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のZ3およびZ4、またはZ5およびZ6は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の2個のZ3基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され;
各々のY2およびY3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から選択され、ここで、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され;
Z7およびZ8は、独立して、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜12個の炭素原子を有するアルケニル、2〜12個の炭素原子を有するアルキニル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子を有するアリール、5〜14個の環原子を有する複素環、7〜15個の炭素原子を有するアラルキル、および5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z7およびZ8は、一緒に随意に複素環を形成することができ;
Z9およびZ10は、独立して、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z9およびZ10は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の2個のZ9基は、一緒に炭素環を形成し;あるいは、
隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、一緒になって、−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってもよく、あるいは、
同一の、または隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、炭素環または複素環を形成するように一緒に選択されてもよく;またここで、
ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前述の置換基はいずれも、随意に、前記基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択された置換基を有し;
E2は、−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
R45は、独立して、H、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリール、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリールからなる群から選択され;
R47およびR48は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリール、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、
R47およびR48は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;
R49は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリールが随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール(C1〜C6)アルキレン、ヘテロアリールが随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、並びに随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール、並びに随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から選択され、あるいは、
R50およびR51は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;また
E3は、−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1により定義される基であり、ここで、
Z11は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり;
Z12は、OC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13は、ヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0または1であり;
m1は、0または1であり;
R52は、H、−(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3または4であり;
R53は、(C1〜C3)アルキルであり;
R54は、(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R55は、(C1〜C6)アルキルであり;また
R56は、NH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択される。
ZはOまたはSであり;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−OR17、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、O、S、NH、N(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)であり;
Dは、CR11またはNであり;
Lは、NまたはCRであり、ここでRは、H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−S−アリール、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10またはCO2R9であり、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは随意に置換されており、
各々のR20は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、OR17、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは随意に置換されており、また
各々のR17は、独立して選択されたC1〜C6アルキルであり、ここで、前記C1〜C6アルキルは随意に置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
XおよびX1は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、または
XおよびX1は、これらが結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−SR6a、−S−アリール、−S−(ヘテロアリール)、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10、CO2R9、−C≡C−(CR45R45)n−R46および−C(=NR42)NR37R43であり、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、またここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(C1〜C6ヘテロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11、Y−C(O)OR37および−Y−O−R11から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に1個または2個以上の独立して選択されたR44で置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に1〜5個の独立して選択されたR44で置換されており;
各々のR20は、独立して、H、ハロ、−OR17および−C(O)OR17からなる群から選択され;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R4は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−S−アリール、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10およびCO2R9からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に1個または2個以上の独立して選択されたR44で置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R7は、H、−Y−(アリール)および−Y−(ヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、−Y−(アリール)および−Y−(ヘテロアリール)は、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R12は、H、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)および−Y−(アリール)からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルおよびアリールは、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;また
各々のR20は、独立してHおよびハロゲンからなる群から選択される。
ZはOまたはSであり;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびNR17R18からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R17およびR18は、独立してC1〜C6アルキルであり;
Qは、O、S、NH、N(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)であり;
Dは、CR11またはNであり;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
R13は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R7は、H、−C(O)NR42R43、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−C(O)−(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)−(ヘテロシクリル)、−C(O)−(C6〜C10アリール)および−C(O)−(ヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、H以外の前記R7基は、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R4は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;また
Tは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に1〜3個の独立して選択されたR20で置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−SR6a、−S−アリール、−S−(ヘテロアリール)、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10、CO2R9、−C≡C−(CR45R45)n−R46および−C(=NR42)NR37R43からなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(C1〜C6ヘテロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11、Y−C(O)OR37および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に1個または2個以上の独立して選択されたR44で置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に1〜5個の独立して選択されたR44で置換されており;
各々のR20は、独立してH、ハロ、−OR17および−C(O)OR17からなる群から選択され;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり;また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
各々のR20は、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−OCF3、−NR17R18、−S(O)0〜2R17、−S(O)2NR17R17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−N(R17)SO2R17、−N(R17)C(O)R17、−N(R17)C(O)OR17、−C(O)R17、−C(O)SR17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシ、随意にC1〜4アルコキシにより置換されているC1〜4アルキルにより随意に置換されているアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Wは、O、SおよびNHからなる群から選択され;
Zは、OまたはSおよびNHからなる群から選択され;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、あるいは
XおよびX1は、これらが結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−NR17R18、−C(O)OR17、−C(O)R17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R17は、HおよびR18からなる群から選択され;
R18は、C1〜C6アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、この各々は、随意に置換されており、あるいは
R17およびR18は、これらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリル、N、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1個の追加の環状のヘテロ原子を随意に含む、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリルを形成し;
R16は、−H、−CN、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニルおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Dは、CH2、O、S、NH、N−(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)、−N−OMe、−NCH2OMeおよび−N−Bnからなる群から選択され;
Qは、C−EおよびNからなる群から選択され;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、−H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
Eは、E1、E2およびE3からなる群から選択され、ここで
E1は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、−Hおよびハロゲン以外の前記E1基は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR38により置換されており、またはE1は、−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY2基で置換されており、ここで、aは、0、1、2または3であり、またここで、aが2または3である場合には、CZ3Z4単位は、同一であっても異なっていてもよく;ここで、
各々のR38は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C5〜C10ヘテロアリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル);−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環ヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nNR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択され、ここで、jは、0〜2の範囲内の整数であり、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、0〜6の範囲内の整数であり、前記R38基の−(CH2)i−および−(CH2)n−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R38基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり;
各々のR42およびR43は、独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、−Y−(C3〜C10シクロアルキル)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−Y−O−Y1−OR37、−Y1−CO2−R37および−Y−OR37からなる群から選択され、ここで前記R42およびR43基のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してR44から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここで、
Yは、結合であるかまたは−(C(R37)(H))nであり、
nは、1〜6の範囲内の整数であり、また
Y1は、−(C(R37)(H))nであり、あるいは
R42およびR43は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、1〜5個のR44置換基により置換されており、ただし、R42およびR43は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR44は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、−SO2R36、−NR36SO2R39、−NR36SO2NR37R41、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルアミノ、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)および−SO2(CH2)n(5〜10員環複素環)からなる群から選択され、ここで、jは、0〜2の整数であり、nは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R44基の−(CH2)i−および−(CH2)n1−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R44基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、−SO2R36、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の整数であり;また
各々のR40は、独立して、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルおよび−(CH2)n(5〜10員環複素環)から選択され、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり;
各々のR36およびR39は、独立してH、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nCN(CH2)nOR37、−(CH2)nCN(CH2)nR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R36およびR39基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−CO(O)R40、−OC(O)OR40、−NR37C(O)R41、−C(O)NR37R41、−NR37R41、−C1〜C6アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、ただしR36およびR39が共に同一の窒素に結合している場合には、R36およびR39は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR37およびR41は、独立して、H、OR36、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルからなる群から選択され;
各々のR6aおよびR6bは、独立して、水素、−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY3基で置換されており、ここで、uは、0、1、2または3であり、またここで、uは2または3である場合には、CZ5Z6単位は、同一であっても異なっていてもよく、あるいは
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ;
各々のZ3、Z4、Z5およびZ6は、独立して、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のZ3およびZ4、またはZ5およびZ6は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の2個のZ3基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され;
各々のY2およびY3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から選択され、ここで、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され;
Z7およびZ8は、独立して、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜12個の炭素原子を有するアルケニル、2〜12個の炭素原子を有するアルキニル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子を有するアリール、5〜14個の環原子を有する複素環、7〜15個の炭素原子を有するアラルキル、および5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z7およびZ8は、一緒に随意に複素環を形成することができ;
Z9およびZ10は、独立して、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z9およびZ10は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の2個のZ9基は、一緒に炭素環を形成し;あるいは、
隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、一緒になって、−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってもよく、あるいは、
同一の、または隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、炭素環または複素環を形成するように一緒に選択されてもよく;またここで、
ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前述の置換基はいずれも、随意に、前記基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択された置換基を有し;
E2は、−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
R45は、独立して、H、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリール、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリールからなる群から選択され;
R47およびR48は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリール、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、
R47およびR48は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;
R49は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリールは随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール(C1〜C6)アルキレン、ヘテロアリールは随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、並びに随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール、並びに随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から選択され、あるいは、
R50およびR51は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;また
E3は、−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1により定義される基であり、ここで、
Z11は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり;
Z12は、OC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13は、ヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0または1であり;
m1は、0または1であり;
R52は、H、−(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3または4であり;
R53は、(C1〜C3)アルキルであり;
R54は、(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R55は、(C1〜C6)アルキルであり;また
R56は、NH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択されている。
ZはOまたはSであり;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、O、S、NH、N(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)であり;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10およびCO2R9からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々随意に置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒になって、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
R8は、H、ハロおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10およびCO2R9からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり;
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;また
R12は、H、C1〜C6アルキルおよび−Y−(アリール)からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルおよびアリールは、随意に置換されている。
本発明の化合物を、通常の当業者に知られている方法を用いて、以下に例示する反応スキームまたは例により調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するために用いることができるいくつかの手順を例示する作用を奏する。当業者は、他の一般的な合成手順を用いることができることを認識する。本発明の化合物を、商業的に入手できる出発成分から調製することができる。すべての種類の置換を、出発成分に対して行って、本発明の化合物を、当業者に十分知られている手順により得ることができる。
式A−0で表されるチエノ[3,2−b]ピリジンに基づく化合物を、スキームAに例示した手順により調製することができる。このように、チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(I)を、POCl3での処理により、塩化物IIに変換する。この物質を強塩基、例えばn−BuLiで処理し、続いて二酸化炭素を加えることにより、カルボン酸塩IIIが得られ、これを、さらに精製せずに次の段階において用い、塩化アシルIV(おそらく塩酸塩として)をこの塩化オキサリルとの反応により生成する。塩化アシルIVを、同様にさらに精製せずに次の段階のために用いる:種々の第一および第二アミン類とのこの反応により、化合物IVを、種々の第一および第二アミド類Vに変換し、これをさらに、ピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
1−(4−(2−(ジメチルカルバモイル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(8a)
段階1:7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(2)
チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(1、5.0g、33.1mmol)をPOCl3(15mL)に懸濁させた攪拌した懸濁液を、油浴中で4時間にわたり105℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、POCl3を、減圧下で除去した。残留物を、氷/水浴中で冷却し、冷水を加えた。水を、濃NH4OH溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物を生成し、これを、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:4)により精製して、表題化合物を茶色固体として得た(4.5g、収率72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
2(3.0g、17.8mmol)を乾燥THF(60mL)に溶解した攪拌した溶液に、−78℃で、n−BuLi(7.8mL、19.6mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた懸濁液を、15分間攪拌した。固体の二酸化炭素(過剰)を加え、混合物を、1時間にわたり放置して室温に加温した。溶媒を、減圧下で除去し、得られたカルボン酸リチウム3を、さらに精製せずに用いた(3.88g、定量的)。
5(1.65g、6.85mmol)、炭酸カリウム(5.68g、41.1mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.65g、10.3mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(20mL)中で5時間170℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、9:1、次にMeOH−EtOAc、1:4)により精製して、6を黄色固体として得た(1.02g、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.64 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.8および10.3 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J= 1.3および2.6および9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 0.9および4.8 Hz, 1H), 3.25-3.30 (m, 3H), 3.02-3.11 (m, 3H).
6(190mg、0.55mmol)をMeOH(10mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(241mg、1.02mmol)およびNaBH4(81.4mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、水性溶液を、濃NH4OH溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕して、7を白色固体として得、これを、直ちに次の段階において用いた。
1−(4−(2−(チアゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(13a)
段階1:7−クロロ−2−(トリメチルスタンニル)チエノ[3,2−b]ピリジン
2(1.0g、5.9mmol)を乾燥THF(60mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(2.36mL、5.9mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた茶色沈殿物を、10分間攪拌した。乾燥THF(10mL)中の塩化トリメチルスズ(1.18g、5.9mmol)を、ゆっくりと加え、混合物を、−78℃で2時間放置して攪拌し、−78℃でメタノールで反応停止し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、EtOAcに溶解し、水で洗浄した;有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。EtOAcを、減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:4)により精製して、9(1.2g、収率63%)を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm: 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 0.16 (s, 9H).
9(175mg、0.53mmol)および2−ブロモチアゾール(94mg、0.58mmol)を乾燥トルエン(6mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(62mg、0.053mmol)を加え、反応混合物を、一晩還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ヘキサン/Et2Oで粉砕し、次にカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:1)により精製して、10を白色固体として得た(75mg、収率56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.65 (d, J = 5.1 Hz), 8.2 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz).
10(194mg、0.77mmol)をPh2O(10mL)に懸濁させた懸濁液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(240mg、1.53mmol)および炭酸カリウム(425mg、3.08mmol)を加え、反応混合物を、4時間180℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を、水で洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し;残留物を、DCMに溶解し、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、4:1)により精製して、11(190mg、収率66%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.74および10.37 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
11(190mg、0.55mmol)をMeOH(10mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、NiCl2・6H2O(241mg、1.02mmol)およびNaBH4(81.4mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、水性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、これにより12が灰色固体として沈殿し、これを、濾過により採集し、粗製で次の段階において用いた。
1−(4−(2−(1−ヒドロキシエチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(18a)
段階1:7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(14)
2(200mg、1.18mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(0.57mL、1.42mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた懸濁液を、20分間攪拌した。乾燥DMF(0.5mL、過剰)を加え、反応混合物を、さらに2時間攪拌した。反応混合物を、−78℃でメタノールで反応停止し、水を加えた。混合物を、EtOAcで抽出し、有機抽出物を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた黄色固体を、ヘキサンで粉砕して、14(250mg、収率100%)を淡い黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.2 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
14(200mg、1mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化メチルマグネシウム(0.51mL、1mmol、ジブチルエーテルに溶解した2M溶液)を加え、反応混合物を、−78℃で1時間攪拌した。反応を、水で停止し、EtOAcで抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた固体を、ヘキサンで洗浄して、15を白色固体として得(177mg、収率83%)、これを粗製で次の段階において用いた。
16(129mg、0.39mmol)をMeOH(5mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、NiCl2・6H2O(183mg、0.77mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(57mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、水性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出し、有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、17(110mg、収率94%)を茶色油状物として得、これを直ちに次の段階において用いた。
表題化合物を、化合物18a(例20、スキーム3)について記載したのと同一の手順を用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? d?ppm: 12.46 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 6.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.8 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.9 (dd, J = 0.7および10.2 Hz, 6H).
1−(4−(6−(2−モルホリノエチルカルバモイル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(26a)
段階1:4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(20)
(COCl)2(7.33mL、84.11mmol)を無水(CH2Cl)2(20mL)に溶解した攪拌した溶液に、0℃で窒素の下で、DMF(4.47mL、57.18mmol)を加えた。20分後、チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(19)(4g、26.28mmol)を無水(CH2Cl)2(5mL)に溶解した溶液を、反応混合物に滴加し、これを、0℃で20分間攪拌し、さらに20分間室温に加温し、80℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。最後に、反応混合物を、水中に注入し、DCMで抽出した。抽出物を、水、ブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物20(4.36g、収率97%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d(ppm): 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.45mL、26.37mmol)を無水THF(50mL)に溶解した攪拌した溶液に、0℃で窒素の下で、n−BuLi(10.55mL、26.37mmol、ヘキサン中2.5M)を加えた。反応混合物を、30分間攪拌し、次に20(3g、17.58mmol)を無水THF(10mL)に溶解した溶液を、−78℃で30分にわたり滴加し、続いてドライアイス(10g)を滴加した。得られた懸濁液を、2時間にわたり室温に加温し、濾過して、カルボン酸リチウム21を黄色固体として得(4.5g)、これをさらに精製せずに次の段階のために用いた。
22(500mg、2.15mmol)を無水DCM(20mL)に溶解した攪拌した溶液に、0℃で窒素の下で、4−(2−アミノエチル)−モルホリン(307mg、2.36mmol)を加えた。反応混合物を、3時間放置して室温に加温し、さらに14時間攪拌し、NHCO3の飽和水性溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液MeOH−DCM、5:95、次に1:9)により精製して、表題化合物23(458mg、収率65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
化合物23(458mg、1.40mmol)をPh2O(6mL)に溶解した攪拌した溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(242mg、1.54mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で2.5時間加熱し、K2CO3(80mg、0.56mmol)で処理し、さらに18時間同一の温度で加熱した。冷却後、反応混合物を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、5:95、1:1、次にMeOH−DCM、5:95および1:9)により精製して、表題化合物24(570mg、収率91%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.4および10.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
24(1.30g、2.72mmol)を無水MeOH(15mL)に溶解した攪拌した溶液に、室温で窒素の下で、それぞれNiCl2×6H2O(605mg、2.54mmol)およびNaBH4(192mg、5.08mmol)を加えた。反応混合物を、50分間攪拌し、濃縮し、0℃に冷却し、HCl(10mL、1M)で処理し、続いてNH4OH(29%)(pH9〜10)を加え、最後にAcOEtで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物25(450mg、収率85%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4および13.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.4および8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
25(450mg、1.07mmol)を無水THF(10mL)に溶解した攪拌した溶液に、窒素の下で、イソチオシアン酸ベンジル(0.5mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を、18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液MeOH−DCM、5:95→10:90)により、続いて逆相クロマトグラフィー精製(カラムPhenomene X、C18、溶離液H2O−MeOH、50:50→5:95、10mL/分)により精製して、表題化合物26a(104mg、収率16%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ((ppm): 12.43(s, 1H), 11.80(s, 1H), 9.07(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(dd, J = 2.4および12.0 Hz, 1H), 7.54(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 1.2および8.8 Hz, 1H), 7.39-7.30(m, 4H), 7.30-7.20(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.60-3.54(m, 4H), 3.45(q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50(m, 2H), 2.48-2.40(m, 4H).
1−(4−(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(31a)
段階1:4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(28)
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(27)(J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730)(643mg、4.15mmol)をDMF(41mL)に溶解した攪拌した溶液に、NaH(鉱油中60%、330mg、8.3mmol)を、一部で、0℃で加え、混合物を、1時間攪拌し、続いてヨウ化メチル(0.28mL、4.5mmol)を加えた。反応混合物を、放置して室温まで加温し、さらに1時間攪拌し、AcOH(1mL)で反応停止して、懸濁液を生成し、これを10分間攪拌し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この物質を、AcOEtに溶解し、溶液を、冷飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物28を淡い黄色の固体として得た(640mg、収率93%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.51 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H). LRMS (M+1) 168.1 (100%), 170.1 (34%).
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(28)(300mg、1.79mmol)、4−ニトロ−2−フルオロフェノール(422mg、2.69mmol)および炭酸セシウム(1.2g、3.58mmol)をジフェニルエーテル(18mL)に懸濁させた懸濁液を、140℃で一晩攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、Et2Oで粉砕し、濾過し、乾燥して、表題化合物29を灰色固体として得た(258mg、収率49%)。LRMS(M+1) 289.1(100%)。
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(29)(253.6mg、0.879mmol)をAcOH(3mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉末(245mg、4.4mmol)を加えた。混合物を、10分間激しく攪拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、固体を得、これをDCMに溶解した。得られた溶液を、冷NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これを、カラムクロマトグラフィー(溶離液MeOH−CH2Cl2、1:20)により精製して、表題化合物30を茶色固体として得た(120.6mg、収率53%)。LRMS(M+1) 240.1(100%)。
4−(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(30)(120.8mg、0.5mmol)およびイソチオシアン酸ベンジル(0.1mL、0.55mmol)をTHF(5mL)に溶解した溶液を、2時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:1)を施して、表題化合物31aを白色固体として得た(97.6mg、45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.42 (s, 1H), 11.79 (s,1H), 8.28 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.3 Hz, J=12.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.1 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.65 (dd, J=0.6 Hz, J=2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H). LRMS (M+1) 436.1 (100%).
1−(4−(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(31b)
表題化合物31bを、スキーム5に従って、例28について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1においてヨウ化エチル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。31bの特徴づけを、表4に示す。
1−(4−(5−ベンジル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(31c)
表題化合物31cを、スキーム5に従って、例28について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1において臭化ベンジル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。31cの特徴づけを、表4に示す。
1−(4−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(36a)
表題化合物36a(スキーム6)を、例28(スキーム5)について記載したものと同様の手順により、しかし出発物質として4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン32(塩化物27の代わりに)を用いて、得た。36aの特徴づけを、表5に示す。
1−(4−(7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(36b)
表題化合物36bを、スキーム6に従って、例31について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1においてヨウ化エチル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。36bの特徴づけを、表5に示す。
1−(4−(7−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(36c)
表題化合物36cを、スキーム6に従って、例31について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1において臭化ベンジル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。36cの特徴づけを、表5に示す。
7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−N,N−ジイソブチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(8l)
段階1:7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチル(37)
2(7.0g、41.3mmol)を無水THF(100mL)に溶解した攪拌した溶液に、−78℃で窒素雰囲気下で、n−BuLi(24.7mL、ヘキサン中2.5M、61.8mmol)を加えた。1時間後、クロロギ酸メチル(9.6ml、124mmol)を加え、反応混合物を、同一の温度でさらに1時間攪拌し、過剰のメタノールで反応停止し、放置して室温に加温した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン−AcOEt(70:30)を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物を、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物37(4.3g、収率46%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.75 (dd, J = 0.8および4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 0.8および5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
37(4.0g、17.6mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(5.5g、35.0mmol)およびK2CO3(12.1g、87.5mmol)のPh2O中の混合物を、180℃で5時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン−AcOEt(70:30)を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物を、酢酸エチル−ヘキサンの混合物から再結晶して、38(3.6g、収率59%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d(ppm): 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.4および10.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0および9.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 0.8および5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
38(2.5g、7.18mmol)をTHF(50ml)に溶解した攪拌した溶液に、KOH(14.3ml、H2O中1.0N、14.3mmol)を加えた。4時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、H2O(50ml)に溶解した。次に、水性層を、酢酸エチルで洗浄し、1NのHCl(pH=1)で酸性化した。酸性化により生成した沈殿物を、濾過により採集し、水で洗浄し、高度の真空の下で乾燥して、表題化合物39(2.3g、収率96%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.8および10.4 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0および8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
39(2.0g、5.98mmol)を無水CH2Cl2(30ml)に溶解した溶液に、窒素の雰囲気の下で、塩化オキサリル(2.6ml、29.8mmol)を加えた。2時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ、無水トルエン(10mL)を加え、得られた混合物を蒸発させて(トルエンを加え、続いて蒸発させる手順を、2回行った)、表題化合物40(2.2g、収率94%)を白色固体として得た。生成物を、さらなる精製および特徴づけをせずに用いたが、これは、一HCl塩であると推測された。
40(150mg、0.385mmol)およびTEA(107μl、0.771mmol)を無水CH2Cl2に溶解した溶液に、窒素の雰囲気の下で、ジイソブチルアミン(67μL、0.385mmol)を加えた。1時間攪拌した後、メタノール(2mL)を加え、続いて鉄粉末(150mg)およびHCl(濃、0.4mL)を加えた。反応混合物を、さらに2時間攪拌し、次に酢酸エチル(20mL)と、H2O(20mL)とNH4OH(2mL)との混合物との間で分別した。有機相を採集し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、THF(2mL)中のイソチオシアン酸2−フェニルアセチル(102mg、0.58mmol)で処理し、得られた混合物を、周囲温度で2時間放置し、メタノール(5.0mL)で反応停止し、5mlのシリカゲル上に負荷させ、ヘキサン−AcOEt(70:30)を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物8l(41mg、18%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0および12.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 1.2および5.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (bs, 4H), 2.18 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.02 (bs, 6H), 0.87 (bs, 6H). LRMS (M+1):592.7(計算値)、593.3(観測値)。
N−(4−(2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(44)
段階1。2−ブロモ−7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(41)
塩化物2(10.12g、5.59mmol)を乾燥THF(200ml)に溶解した攪拌した溶液に、−78℃で、n−BuLi(24ml、76.7mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた懸濁液を、15分間攪拌した。臭素(18.9g、120mmol)を、ゆっくりと加え、反応混合物を、さらに30分間攪拌し、水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(9:1 EtOAc/ヘキサン)による精製により、表題化合物41(10.5g、収率71%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.62 (d, J= 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J= 5.09 Hz, 1H).
臭化物41(5.1g、20.5mmol)、炭酸カリウム(5.65g、4mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(4.82g、30.7mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(25ml)中で3時間190℃で加熱した。室温に冷却した後に、これを、DCMで希釈し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、3:1)により精製して、表題化合物42を黄色固体として得た(5.4g、収率71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.55 (d, J= 5.28 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.5および10.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J= 5.47 Hz, 1H).
ニトロ化合物42(100mg、0.27mmol)をTHF(2ml)および水(0.5ml)に溶解した溶液に、SnCl2×2H2O(76.99mg、1.5当量、0.41mmol)を加え、反応混合物を、3時間還流させ、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。EtOAc抽出物を採集し、水性分画を混ぜ合わせ、DCMで洗浄した。DCM抽出物をAcOEt抽出物と混ぜ合わせ、混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、アミン43(92mg、100%)が生成し、これを、さらに精製せずに用いた。
N−(3−フルオロ−4−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(47a)
段階1。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(45)
ニトロ化合物42(500mg、1.36mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(312mg、2.04mmol)およびCsF(620mg、4.08mmol)の混合物を、DME(12ml)中に懸濁させ、最小量の水に溶解したNaHCO3(342mg、4.08mmol)を加えた。混合物を、溶液中にN2を10分間バブリングすることにより脱気し、80℃で3時間加熱し、濃縮して乾燥させた。生成した残留物を、DCMに溶解し、水で洗浄した。DCMを採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、DCMを蒸発により除去した。得られた固体を、Et2Oで粉砕して、表題化合物45(176mg、収率32%)を得、これを、さらに精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.71 (m, 1H), 8.56 (m 1H), 8.46 (m, 1H), 8.22 (m,2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.47 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
45(176mg、0.44mmol)をMeOH(10ml)およびTHF(10ml)に溶解した溶液に、0℃でNiCl2×6H2O(210mg、0.89mmol)およびNaBH4(65mg、1.76mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、酸性溶液を、水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、Et2Oで粉砕して、アミン46を白色固体として得、これを、次の段階において直ちに用いた。
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (50)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン (48)
42 (461 mg、1.3 mmol、スキーム8)をDME (4 mL)に溶解した溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(500 mg、2.5 mmol)、CsF (391 mg、3.8 mmol)、Pd(PPh3)4 (72 mg、63μmol)およびNaHCO3 (315 mg、3.8 mmol)をH2O (1 ml)に予め溶解して加えた。反応混合物を窒素でパージし、2時間還流した。DMEを減圧下で除去し、水層をEtOAcで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて残留物を生成し、これをカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc/ヘキサン、1:1)で精製して、表題化合物48 (97 mg、収率18%)を白色固体として得た。1HNMR (DMSO) δ(ppm): 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d-d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.58 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), MS (m/z): 444.8 (M+H).
ニトロ化合物48 (97 mg、2 mmol)を、THF (7 mL)とMeOH (15 mL)の混合物中に溶解した;NiCl2. x 6H2O (130 mg、0.5 mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。冷却した混合物に、NaBH4 (42 mg、1.1 mmol)を分割して加えた。反応物を20分間撹拌し、2 MのHClで急冷した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を濃水酸化アンモニウム溶液(pH 10)で処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液 EtOAc)で精製し、表題化合物49 (46.7 mg、収率51%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 10 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 5.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), MS (m/z): 414.8 (M+H).
49 (46.7 mg、0.1mmol)を乾燥THF (5 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(40 mg、0.2 mmol)を加え、反応物を30分間放置で撹拌させた。THFを減圧下で除去し、得られた生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(溶離液:ヘキサン/EtOAc (1:1))で精製して、表題化合物50 (35.4 mg、収率53%)を得た。1HNMR (DMSO) δ (ppm): 12.49 (s, 1H),11.85 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.52 (m, 5H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (brs, 2H), 3.27 (s, 3H) MS (m/z) 592.0 (M+).
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(55)
段階1:(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メタノール(51)
42 (1.0 g、2.71 mmol)を乾燥DME (20 ml)に溶解した溶液に、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(823 mg、5.4 mmol)、NaHCO3 (682 mg、8.13 mmol)、CsF (820 mg、5.4 mmol)および水(10 mL)を加え、反応混合物を窒素下で2時間還流した。室温に冷却した後、DMEを減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。得られた個体残留物をEt2Oで粉砕して、表題化合物51を白色固体として得た(880 mg、収率82%)。MS (m/z): 397.1 (M+H).
アルコール51 (880 mg、2.22 mmol)をSOCl2 (10 ml)中に懸濁させ、反応混合物を1時間還流し、冷却し、氷/水上にゆっくり注いだ。沈殿物が形成され、これを濾過により回収し、追加の冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物52 (919 mg、収率100%)を得、これをさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 415.1(100%) (M+H), 417.1 (36%) (M+H).
52 (823 mg、1.82 mmol)をDMF (10 ml)に懸濁させた懸濁液に、モルホリン(317 mg、3.65 mmol)を加え、反応混合物を60℃で4時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残留固体をEtOAcで粉砕して、濾過により回収した。これを、濾液に色が観察されなくなるまでEtOAcでさらに洗浄して、表題化合物53 (800 mg、収率94%)を生成し、これをさらなる精製なしで用いた。1HNMR (DMSO) δ (ppm): 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.7 and 10.4 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
53 (1.1 g、2.37 mmol)をMeOH (20 mL)およびTHF (20 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (1.12 g、4.73 mmol)およびNaBH4 (350 mg、9.48 mmol)を加えた。反応混合物を1時間放置で撹拌させ、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体残留物を1 MのHClに溶解した。この溶液を、濃水性水酸化アンモニウムで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた個体をEt2Oで粉砕して、アミン54を白色固体(1.02 g、収率100%)として得、これをさらなる精製なしで次の段階で用いた。
1-(3-フルオロ-4-(2-(3-モルホリノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (58)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(3-モルホリノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-b]ピリジン (56)
臭化物42 (100 mg、0.27 mmol)をTHF (5 ml)に溶解した溶液に、4-(プロプ-2-イニル)モルホリン(68 mg、0.54 mmol) [H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734]、トリエチルアミン(68 mg、0.67mmol)、CuI (5 mg、0.03 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (5.3 mg、7.56 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、2時間還流し、室温に冷却し、シリカに吸着させた。カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)による精製で、表題化合物56をベージュ色固体(88 mg、79%)として得た。MS (m/z): 397.1 (M+H).
ニトロ化合物56 (300 mg、0.724 mmol)をTHF (10 mL)およびNH4Cl (6 mL)に溶解した溶液に、SnCl2 x 2H2O (489 mg、2.17 mmol)を加え、反応混合物を3時間還流した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、濃水性水酸化アンモニウムで洗浄した。EtOAc相を分離し、水相をDCMで抽出した。EtOAc相とDCM抽出物の両方を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、アミン57 (277 mg、収率100%)を得、これをさらなる精製なしで用いた。
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(63)
段階1:2-{4-[7-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-ベンジルアミノ}-エタノール(59)
塩化物52 (500 mg、1.1 mmol)をDME (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、エタノールアミン (336 mg、5.5 mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流し、溶媒を減圧下で除去した;残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し蒸発させた。残った固体をEt2Oで粉砕して、表題化合物59を黄色の固体(200 mg、収率41%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.7 and 10.4 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
59 (200 mg、0.45 mmol)をDCM (7 mL)に溶解した溶液に、室温で、トリエチルアミン(188 mg、1.82 mmol)、DMAP (触媒)およびBoc2O (355 mg、1.82 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMを減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、希HCl溶液、飽和NaHCO3およびブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:ヘキサン、3:7)で精製して、表題化合物60 (200 mg、収率69%)を黄色油状物として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.7 and 10.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.36 (m, 18H).
60 (500 mg、1.1 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (148 mg、0.63 mmol)およびNaBH4 (46 mg、1.24 mmol)を加えた。反応混合物を1時間放置で攪拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた個体を1 MのHClに溶解した。次に酸性溶液を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた固体をEt2Oで粉砕し、粗製のアミン61を白色固体(190 mg、収率100%)として得、これを特徴づけおよびさらなる精製なしで次の段階で用いた。
62をDCM (190 mg、0.24 mmol)に溶解した溶液に、TFA(過剰)を室温で加え、反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残留固体をEt2Oで粉砕して、表題化合物63をジ-TFA塩(100 mg、収率51%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.49 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5 and 7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.67 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (m, 1H). MS (m/z) 587.0 (M+H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (76a)
段階1:2-メトキシエチル(3-(ピナコラトボロラン-2-イル)ベンジル)カルバミン酸tert-ブチル(72)
臭化物65 (778 mg、2.3 mmol)を乾燥トルエン(12 mL)に溶解した溶液に、ビス-(ピナコラト二ホウ素(872 mg、3.4 mmol)、KOAc (677 mg、6.9 mmol)およびPd(PPh3)4 (80 mg、69 μmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、2時間還流し、室温に放冷した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMおよび水(30mL/30mL)の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留固体をカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:10) で精製して、表題化合物72 (577 mg、収率64%)を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 9H), 1.28 (s, 12H).
ブロモ-ニトロ化合物42 (272 mg、0.7 mmol)をDME (4mL)に溶解した溶液に、水(2mL)中に予め溶解したピナコラート(pinacolate) 72 (578 mg、1.5 mmol)、CsF (226 mg、2.2 mmol)、Pd(PPh3)4 (43 mg、37 μmol)およびNaHCO3 (186 mg、2.2 mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、1時間還流し、室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮して、茶色の油状物を産生し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ、溶離液EtOAcで精製して、表題化合物73 (347 mg、収率85%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d-d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.21 (s,3H), 2.50 (q, J = 2.2 Hz, 4H), 1.44-1.33 (m, 9H), MS (m/z): 554.0 (M+H).
73 (347 mg、0.6 mmol)をTHF (4 mL)およびMeOH (2 mL)に溶解した溶液に、NiCl2 x6H 2 O(372 mg、1.6 mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。NaBH4 (95 mg、2.5 mmol)を分割して加えた。20分後、反応物を2 MのHClで処理し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮した混合物を水酸化アンモニウム溶液でpH 10の塩基性にし、混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAcで精製し、表題化合物74 (235 mg、収率72%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (q, J = 2.2 Hz, 4H), 1.46-1.35 (m, 9H).
74 (235 mg、0.5 mmol)を乾燥THF (5 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(159 mg、0.9 mmol)を加え、反応物を30分間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィにより、溶離系としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を用いて精製し、所望の生成物(440 mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 ( t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (q, J = 2.2 Hz, 4H), 1.45-1.33 (m, 9H).
75 (440 mg、0.6 mmol)をDCM (10 mL)に溶解した溶液に、TFA (145 μL、1.9 mmol)を加え、反応物を12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ、溶離液MeOH/EtOAc (1:10)で精製して、表題化合物76a (227 mg、収率63%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-8.0 (m, 2H), 7.93 (d-t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H),4.19 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 2.2 Hz, 4H).
例60〜65
1-(3-フルオロ-4-(2-(4-(((テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素 (81)
段階1:(4-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)メチル((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(77)
トリメチルスズ化合物9 (1.4 g、3.06 mmol) (スキーム2)および臭化物70 (2.25g、6.11 mmol) (スキーム14、表8)を乾燥トルエン(50 ml)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4 (176 mg、0.153 mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をヘキサン/エーテルで粉砕し、カラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc/ヘキサン1:9に続いてEtOAc:ヘキサン 4:6で精製して、表題化合物77を白色固体 (1.2 g、収率86%)として得た。MS (m/z): 459.2 / 461.2 (M+H).
77 (1.0 g、2.18 mmol)をPh2O (10 ml)に溶解した溶液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール (856 mg、5.45 mmol)および炭酸カリウム(904 mg、6.55 mmol)を加えた。反応混合物を180℃で4時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ、溶離液EtOAc:ヘキサン 8:2で精製して、表題化合物78 (250 mg、収率20%)を得た。MS (m/z): 580.3 (M+H).
78 (250 mg、0.431 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (205 mg、0.86 mmol)およびNaBH4 (64 mg、1.72 mmol)を加えた。反応混合物を1時間放置で攪拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた固体を2 MのHClに溶解した。この溶液を次に濃水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、DCMで抽出した。DCM抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させて、アミン79 (236 mg、収率100%)を生成した;これを、特徴づけおよびさらなる精製なしで用いた。
80 (200 mg、0.28 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解した溶液に、TFA(過剰)を加えた。反応混合物を一晩放置で攪拌させ、溶媒を減圧下で除去し、残留固体をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物81をジ-TFA塩(130 mg、収率57%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.47 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 2.0 and 5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.0 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (m/z) 627.3 (M+H).
7-[2-フルオロ-4-(3-フェニルアセチル-チオウレイド)-フェノキシ]-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸メトキシ-メチル-アミド(85)
段階1:7-クロロ-N-メトキシ-N-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホンアミド(82)
塩化物2 (スキーム1) (700 mg、4.14 mmol)をTHF (20 ml)に溶解した溶液に、n-BuLi (2 ml、4.97 mmol、ヘキサン中の2.5 M溶液)を−78℃で加え、反応混合物を20分間撹拌した。SO2ガスを溶液表面に同じ温度で3時間通し、次に0℃で1時間通した。反応混合物を蒸発させた。DCM (20 ml)およびNCS (605 mg、4.55 mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し濃縮して、ピンク色の固体を生成した。この固体をアセトン(20 ml)中に溶解した; MeNH(OMe)塩酸塩(608 mg、6.21 mmol)およびトリエチルアミン(627 mg、6.21 mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:ヘキサン、1:1)で精製して、表題化合物82 (485 mg、収率40%)をピンク色の固体として得た。MS (m/z) 561.1 (M+H).
82 (400 mg、1.37 mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール (321 mg、2.05 mmol)およびK2CO3 (756 mg、5.48 mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(55 ml)中で190℃に3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc:ヘキサン、1:1)で精製して、表題化合物83 (225 mg、収率40%)を得た。MS (m/z) 414.0 (M+H).
ニトロ化合物83 (225 mg、0.54 mmol)をTHF (5 ml)および水(2 ml)に溶解した溶液に、SnCl2 x 2H2O (742 mg、3.3 mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流し、EtOAcで希釈し、水性水酸化アンモニウムで洗浄した。洗浄液を混合してDCMで抽出した。EtOAc相とDCM相の両方を混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させてアミン84 (168 mg、収率81%)を生成し、これを特徴づけおよびさらなる精製なしで用いた。
7-[2-フルオロ-4-(3-フェニルアセチル-チオウレイド)-フェノキシ]-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-スルホン酸アミド(86)
1-(4-(2-(1-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-(2-メトキシフェニル)アセチル)チオ尿素 (90)
段階1:7-クロロ-2-(1-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン (87)
2 (1.14 g、6.76 mmol)をTHF (60 ml)に溶解した溶液に、−78℃にて、n-BuLi (3.38 ml、ヘキサン中2.5 M溶液)を加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。ZnCl2 (16.9 ml、2.5ml、THF中0.5M)の溶液を加え、反応混合物を室温に加熱した。次に1-エチル-4-ヨード-5-メチル-1H-イミダゾール(800 mg、3.38 mmol) (Pyne, S.G and Cliff, M.D. Synthesis 1994, 681)およびPd(PPh3)4 (390 mg、0.34 mmol)をTHF (15 ml)に溶解した溶液を加え、反応混合物を3時間還流し、室温に冷却し、濃水酸化アンモニウム溶液で急冷して、濃水性HClで中性にした。中性溶液をEtOAcで抽出し、抽出物を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ (溶離液MeOH:EtOAc、1:9)で精製して、表題化合物87 (1.1g、収率100%)を茶色油状物として得た。MS (m/z) 278.0 / 280.0 (M+H).
87 (650 mg、2.35 mmol)、炭酸カリウム(970 mg、7.04 mmol)および2-フルオロ-4-ニトロフェノール (738 mg、4.7 mmol)の懸濁液をジフェニルエーテル(15 ml)中190℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc、次にMeOH:EtOAc、1:9)で精製して、表題化合物88 (600 mg、64%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 399.0 (M+H).
88 (200 mg、0.5 mmol)をMeOH (8 ml)およびTHF (2 ml)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (237 mg、1 mmol)およびNaBH4 (74 mg、2 mmol)を加えた。反応混合物を1時間放置で撹拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた固体を1 MのHClに溶解した。次に酸性の溶液を濃水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2Oで粉砕して、粗製のアミン89 (184 mg、収率100%)を得、これを直ちに次の段階で用いた[特徴づけなしで]。
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(96)
段階1:7-クロロ-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン (91)
2 (9.4 g、56.0 mmol)をTHF (150 ml)に溶解した溶液に、−78℃でn-BuLi (28 ml、70.0 mmol、ヘキサン中2.5 M溶液)を加え、反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。ZnCl2 (140 ml、70.0 mmol、THF中0.5M)溶液を加え、反応混合物を室温に加温した。加温した混合物に、4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール[Carl J. Lovey et al, Tetrahedron Lett., 2004, 45(28), 5529-5532] (9.0 g, 28.0 mmol)およびPd(PPh3)4 (2.5 g、2.1 mmol)をTHF (50 ml)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムで急冷し、水性HClで中性にした。中性溶液をEtOAcで抽出し、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液MeOH-EtOAc、1:20)で精製して、表題化合物91 (7.5 g、収率73%)を茶色油状物として得た。MS (m/z) 366.0/368.0 (M+H).
91 (4.2 g、11.5 mmol)、炭酸カリウム(7.95 g、57.5 mmol)および2-フルオロ-4-ニトロフェノール (4.97 g、31.6 mmol)の懸濁液を、190℃でジフェニルエーテル(15 ml)中で4.5時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離液ヘキサンおよびアセトン/ヘキサン、45:55)で精製して、表題化合物92 (3.4 mg、収率61%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 487.0 (M+H).
92 (3.3 g、6.8 mmol)をEtOH (8 ml)に懸濁させた懸濁液に、濃HCl (7 ml) および蒸留水(4 ml)を加えた。混合物を80〜90℃で2.5時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残った残留物をEtOHとの共沸蒸留に付し、続いて飽和水性NaHCO3で中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、濾液をEtOAcで抽出した。固体およびEtOAc抽出物を混合し、減圧下で蒸発させ、残留物を回収し、乾燥して表題化合物93 (2.4 g、収率100%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 357.0 (M+H).
93 (300 mg、0.84 mmol)を乾燥DMF (3 ml)に溶解した溶液に、0℃で、NaH (40 mg、 油中の60 %分散体、1.0 mmol)を加えた。混合物を0.5時間放置して室温に加温させ、次に0℃に冷却した。ブロモエチルメチルエーテル(123 mg、0.88 mmol)を加え、混合物を20時間にわたり放置して室温まで加温させ、濃縮して、EtOAcと水の間で分別した。EtOAc相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィ(溶離液:ヘキサンおよびアセトン/ヘキサン75:25)で精製して、表題化合物94 (126 mg、収率36%)を薄い黄色固体として得た。MS (m/z) 415.1.0 (M+H).
化合物89 (スキーム17)について上に記載された手順に従い、ただしニトロ化合物88をニトロ化合物94で置き換えて、表題化合物95をベージュ色固体(23 mg、収率100%)として得た。MS (m/z) 385.2 (M+H).
化合物90 (スキーム17) について上に記載された手順に従い、ただしアミン89をアミン95で置き換え、イソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-フェニルアセチルの代わりに用いて、表題化合物96をベージュ色固体(6 mg、収率17%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.57 (1H, s), 11.77 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=5.48 Hz), 8.08 (1H, d, J=12.03 Hz), 8.02 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=8.22 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.44 Hz), 6.71 (1H, d, J=5.67 Hz), 4.21 (2H, t, J=4.89 Hz), 3.80 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=4.89 Hz), 3.26 (3H, s). MS (m/z) 592.1 (M+H).
(S)-N-(3-フルオロ-4-(2-(4-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (104)
段階1:(S)-1-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-3-オール (97)
表題化合物97を、スキーム14に従い、(S)-ピロリジン-3-オールを臭化3-ブロモベンジルと反応させることにより、白色固体として(1.3g、収率63%)として得た。LRMS 256.1/258.1 (M+1).
塩化物2 (18.72 g、110 mmol)をTHF (200 mL)に溶解した溶液に、−78℃にてn-BuLi (51 mL、127 mmol)を加え、反応混合物を約30分間撹拌した。トリブチルスタンナン(25.4 mL、93 mmol)を加え、混合物を−78℃でさらに60分間撹拌し、水で急冷し[同じ温度で]、放置して室温まで加温させた。加温された混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ、溶離液をEtOAc-ヘキサン(15:85)に続いてEtOAc-ヘキサン(25:75)で精製し、表題化合物98 (30.2 g、収率77%)を黄色油状物として得た。LRMS (M+1) 459.1 (100%).
98 (2.44 g、5.30 mmol)および臭化物97 (1.3g、5.07 mmol)を乾燥トルエン(30 mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4 (290 mg、0.25 mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc-ヘキサン (1:1)に続いてMeOH/EtOAc (20:80)で精製し、表題化合物99 (1.24 g、収率71%)を白色固体として得た。MS (m/z): 345.1/347.1 (M+H).
99 (0.5 g、1.45 mmol)を乾燥THF (7 ml)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、TBDMSOTf (0.5 ml、2.2 mmol)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。Et3N (0.61 ml、4.4 mmol)を加え、混合物を同じ条件でさらに1時間撹拌し、水(~2 ml)を加えて急冷し、濃縮して乾燥させた。残留固体をEtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc/ヘキサン(1:1)に続いてMeOH/EtOAc (5:95)で精製し、表題化合物100 (637 mg、収率96%)を白色固体として得た。MS (m/z): 459.2/461.2 (M+H).
100 (250.0 mg、0.54 mmol)をPh2O (4 ml)に溶解した溶液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール (171 mg、1.1 mmol)および炭酸カリウム(304 mg、2.2 mmol)を加えた。反応混合物を195 ℃で3時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAcに続いてMeOH/EtOAc (20-80)で精製して、表題化合物101 (94 mg、収率30%)を白色固体として得た。MS (m/z): 580.3 (M+H).
ニトロ化合物101 (90 mg、0.16 mmol)をMeOH (4 ml)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (74 mg、0.31 mmol)およびNaBH4 (23 mg、0.62 mmol)を加えた。反応混合物を1時間放置で攪拌させ、濃縮して乾燥させ、得られた個体を2MのHClに溶解した。酸性溶液を次に、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し蒸発させてアミン102 (80 mg、収率95%)を生成し、これをさらなる精製および特徴づけなしで用いた。
103 (34 mg、0.047 mmol)をCH3CN/MeOH (0.5 mL/2.0 mL)に溶解した溶液に、濃HCl (8滴)を加え、反応物を2時間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、次にギルソンHPLC分取システム、カラムAquasil C18 (水中25% MeOH〜100% MeOH)で精製して、表題化合物104 (2.5 mg、収率9%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 11.82 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.23 (1H, s), 8.02-7.98 (2H, m), 7.82 (2H, d, J=7.83 Hz), 7.52 (2H, br), 7.41 (2H, d, J=7.83 Hz), 7.33-7.25 (5H, m), 6.64 (1H, d, J=5.09 Hz), 4.20 (1H, br), 3.83 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.34-2.32 (2H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.56 (2H, br). MS (m/z) 613.3 (M+H).
(S)-1-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸(106)
表題化合物106を、化合物104 (例71、スキーム19)の合成について上記したものと同様の手順に従い、ただし段階2において臭化物97を臭化物105で置き換え、段階4(TBS-保護)を行わず、最終段階においてTFA/DCM混合物をtert-ブチルエステル脱保護のために用いることにより、得た。H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ12.47 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.53 (1H, br), 8.13 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=12.91 Hz), 7.96 (2H, d, J=7.02 Hz), 7.60 (2H, d, J=7.63 Hz), 7.54 (2H, br), 7.34-7.27 (5H, m), 6.67 (1H, d, J=5.09 Hz), 4.40 (1H, br), 4.23 (1H, br), 3.83 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.38 (1H, br), 2.00 (2H, br), 1.85 (1H, br). MS (m/z) 641.3 (M+H).
化合物13a (例12, スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において塩化トリメチルスズを塩化トリブチルスズで置き換え、段階2において2-ブロモチアゾールを表9の臭化ヘテロアリールで置き換えて、表題化合物13i〜13rを合成した。化合物13i〜13r (例73〜82)の特徴づけを表10に示す。
N-(4-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド (113)
段階1:1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(107)
NaH (油中60%分散体、0.65 g、 16.2 mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃で、THF (14 mL)中のイミダゾール(1 g、14.7 mmol)を加えた。混合物を30分かけて室温に加温し、続いて0℃に冷却し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(2.73 ml、15.4 mmol)を加えた。合わせた混合物を1時間かけて室温に加温し、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、濃縮して乾燥させ、水とEtOAcの間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc、次にMeOH/EtOAc 20:80)で精製して、表題化合物(2.04 g、収率70%)を白色固体として得た。MS (m/z) 199.3 (M+H).
107 (100 mg、0.50 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解した溶液に、室温で臭化シアン(107 mg、1.0 mmol)を加え、混合物を室温で3時間放置で撹拌させ、濃縮して乾燥させ、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc/ヘキサン25:75、次にEtOAc)で精製して、表題化合物108 (45 mg、収率32%)を無色油状物として得た。MS (m/z) 277.0/279.0 (M+H).
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物10 (例12、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階2において2-ブロモチアゾールを臭化物108で置き換えて、表題化合物109を白色固体として得た(22 mg、収率41%)。MS (m/z) 366.1/368.1 (M+H).
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物109で置き換えて、表題化合物110を黄色固体(104 mg、収率50%)として得た。MS (m/z) 487.3 (M+H).
化合物13a (例12、段階4〜5、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物110で置き換え、中間体アミン111 (アミン12の代わり)を用いて、表題化合物112をベージュ色固体(48 mg、収率33%)として得た。MS (m/z) 634.3 (M+H).
112 (21 mg、0.033 mmol)をジオキサン(3.5 mL)中の4NのHClに溶解した溶液を、55℃で1時間放置で攪拌させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粘性物質をエーテルで数回粉砕して固体物質を生成し、これを高真空化で乾燥して、生成物113をベージュ色固体(5 mg、収率28%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.50 (1H, s), 11.84 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=5.67 Hz), 8.39 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=12.72 Hz), 7.68 (2H, s), 7.59-7.58 (2H, m), 7.36-7.30 (5H, m), 6.86 (1H, d, J=5.48 Hz), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 504.1 (M+H).
2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(117)
段階1:1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド(115)
1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(0.92 g、7.3 mmol) [Rapoport, H.; et al.; Synthesis 1988; 767.]をジクロロメタン (10 ml)に懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル(2.6 ml、29.2 mmol)を加え、反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、濃縮して乾燥させて、酸塩化物114 (1.05 g、100%)を生成し、これを特徴づけおよびさらなる精製なしで用いた。
115 (550 mg、2.31 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解した溶液に、臭化シアン(489 mg、4.6 mmol)を加えた。反応フラスコをアルミニウム箔で被覆し、混合物を室温で18時間放置で攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液:100% EtOAc〜30%MeOH/EtOAc)で精製して、表題化合物116をベージュ色固体(230 mg、31%)として得た。MS (m/z) 317.1/319.1 (M+H).
化合物13a (例12、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において塩化トリメチルスズを塩化トリブチルスズで、および段階2において2-ブロモチアゾールを臭化物116で置き換えて、表題化合物117を合成した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.55 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.47 (1H, br), 8.04 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=12.52 Hz), 7.67 (1H, s), 7.49 (2H, br), 7.33-7.32 (4H, m), 7.26 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=5.09 Hz), 4.18 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.57 (4H, br), 2.47-2.33 (8H, m). MS (m/z) 674.3 (M+H).
2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(123)、および
N-(3-フルオロ-4-(2-(5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(124)
化合物116 (スキーム21)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物115を1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチルで置き換えて、表題化合物118をベージュ色固体(373 mg、収率49%)として得た。MS (m/z) 219.1/221.1 (M+H).
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物10 (例12、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階2において2-ブロモチアゾールを臭化物118で置き換えて、表題化合物119を白色固体(580 mg、収率100%)として得た。MS (m/z) 308.1/310.0 (M+H).
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物119で置き換えて、表題化合物120を黄色固体(254 mg、収率31%) として得た。MS (m/z) 429.1 (M+H).
化合物12 (例12、段階4、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物120で置き換えて、表題化合物121および122を白色固体(39 mg、収率21%および56 mg、収率32%)として得た。それぞれMS (m/z) 399.1 (M+H)およびMS (m/z) 371.1 (M+H)。
化合物13a (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物12を化合物121で置き換えて、表題化合物123をベージュ色固体(35 mg、収率63%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.58 (1H, dd, 5.48, 0.98 Hz), 8.13 (1H, d, J=0.98 Hz), 8.03 (1H, d, J=12.52 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.17 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.27 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=5.48 Hz), 4.21 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 576.2 (M+H).
化合物13a (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物12を化合物122で置き換えて、表題化合物124をベージュ色固体(32 mg、収率39%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.58 (1H, dd, 5.48, 0.98 Hz), 8.13 (1H, d, J=0.98 Hz), 8.03 (1H, d, J=12.52 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.17 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.27 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=5.48 Hz), 4.21 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 576.2 (M+H).
N-(4-(2-(N,N-ジエチルカルバミミドイル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(130)
段階1:7-クロロチエノ[3,2-b] ピリジン-2-カルバルデヒドオキシム(125)
アルデヒド14 (スキーム3)をMeOHに溶解した溶液に、水(0.5 mL)中のNH2OH x HCl (227 mg、3.26 mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分別した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥し、表題化合物125 (458 mg、収率85%)を白色固体として得た。MS (m/z) 213.1/215.1 (M+H).
オキシム125 (100 mg、0.47 mmol)を無水酢酸 (2 ml)に溶解した溶液を、還流に3時間、続いて90℃に48時間設定した。無水酢酸を減圧下で除去し、残留物を冷水性K2CO3水溶液とEtOAcの間で分別した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、残留固体をカラムクロマトグラフィにより、溶離液:25% EtOAc/ヘキサン(25:75)、次に100% EtOAcで精製して、表題化合物126 (65 mg、収率71%)を得た。MS (m/z) 195.1/197.1 (M+H).
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物126で置き換えて、表題化合物127を黄色固体(114 mg、収率60%)として得た。MS (m/z) 316.0 (M+H).
ニトリル127 (116 mg、0.37 mmol)をMeOH (3 mL)に溶解した溶液に、NaOMe (MeOH中25%、0.09 ml、0.39 mmol)を加え、混合物を室温で18時間放置で攪拌させた。続いてEt2NH x HCl (1.01 g、9.25 mmol)を加え、混合物を12時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcと飽和水性塩化アンモニウムの間で分別し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留固体をカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc次にCHCl3/MeOH/NH4OH 44:5:0.5)により精製し、表題化合物128 (30 mg、収率21%)を白色固体として得た。MS (m/z) 389.2 (M+H).
化合物13a (例12、段階4〜5、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物128で置き換え、また中間体アミン129を用いて(アミン12の代わりに)、表題化合物130をベージュ色固体(5 mg、収率13%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.58 (1H, d, J=5.48 Hz), 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=11.35 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.54 Hz), 7.53 (2H, br), 7.34-7.33 (5H, m), 6.74 (1H, d, J=5.28 Hz), 3.83 (2H, s), 3.40 (4H, q, J=6.91 Hz), 1.16 (6H, t, J=6.95 Hz). MS (m/z) 536.2 (M+H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(モルホリノメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(134)
段階1:4-((7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(131)
アルデヒド14 (スキーム3) (316 mg、1.6 mmol)およびモルホリン(0.15 ml、1.52 mmol)をMeOH (20 mL)に溶解した溶液に、酢酸(0.88 ml、15 mmol)を加え、続いてシアノホウ化水素ナトリウム(105 mg、1.67 mmol)を加えた。得られた混合物を18時間放置で攪拌させ、飽和炭酸カリウム水溶液 (5 mL)で急冷し、減圧下で蒸発させて、残留物をEtOAcと水の間で分別した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、残留固体をカラムクロマトグラフィにより、溶離液をEtOAc/ヘキサン(30:70)に続いてMeOH/EtOAc (1:99)で精製し、表題化合物131 (120 mg、収率29%)を得た。MS (m/z) 269.0/271.0 (M+H).
化合物11 (例12、段階3、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物10を化合物131で置き換えて、表題化合物132を黄色固体(110 mg、収率69%)として得た。MS (m/z) 390.1 (M+H).
化合物13a (例12、段階4〜5、スキーム2)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物11を化合物132で置き換え、かつ中間体アミン133 (アミン12の代わり)を用いて、表題化合物134を白色固体(38 mg、収率27%)として得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.89 (1H, s), 12.24 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=4.71 Hz), 8.42 (1H, d, J=12.13 Hz), 7.95-7.88 (3H, m), 7.76-7.68 (5H, m), 7.00 (1H, d, J=5.28 Hz), 4.26-4.25 (4H, m), 4.02 (4H, br), 3.76 (2H, s), 2.90 (2H, s). MS (m/z) 537.2 (M+H).
1-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(S)-tert-ブチル(135a),
3-((7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(135b),
(R)-N-(4-(2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(135c)および
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(135d)
化合物135a〜d (例89〜92)を、化合物8a (例1、スキーム1)の合成のための上記の手順に従って得た。135a〜dの特徴づけを表11に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(136a)
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(135d、例92) (686 mg、1.25 mmol)をTHF (2 mL)に可溶化した;ジクロロメタン(4 mL)およびエーテル中の1M塩化水素(1.5 mL、1.5 mmol)を成功に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて沈殿物を形成し、これを濾過により回収して、表題化合物136a (380 mg、収率65%)を淡黄色固体として得た。この物質の特徴づけを表12に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(136b)
化合物136a (例93)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135d (例92、表11)を化合物8o (例37、表6)で置き換えて、表題化合物136bを得た。この物質の特徴づけを表12に示す。
(S)-1-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(136c)
化合物136a (例93)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135d (例92、表11)を化合物135a (例89、表11)で置き換えて、表題化合物136cを得た。この物質の特徴づけを表12に示す。
N-(4-(2-(アゼパン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(136d)
表題化合物136dを、化合物136a (例93、表12)の合成のための上記の手順に従って得た。136dの特徴づけを表12に示す。
(S)-7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イルメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(137a)
135b (表11) (16 mg、0.028 mmol)をCH2Cl2 (15 mL)に溶解した溶液に、TFA (1 mL)を加えた。反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し、次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、DCMで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物をDCM (15 mL)に溶解し、塩化水素(エーテル中0.5M、46 μL、0.046 mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させて沈殿物を形成し、これを濾過により回収して、表題化合物137a (10 mg、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.48(s, 1H), 11.82(s, 1H), 9.49-9.43(m, 1H), 9.24(bs, 1H), 8.74(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.03(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.58-7.5(m, 2H), 7.3-7.30(m, 4H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.79(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80-3.54(m, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.12-2.02(m, 1H), 2.00-1.95(m, 2H), 1.74-1.63(m, 1H).
7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド塩酸塩 (137b)
段階1〜7:2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(138)
化合物8a (例1、スキーム1)の合成のための上記の手順に従い、ただしジメチルアミンを2-アミノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルで置き換えて、表題化合物138を得た(13%)。LRMS (M+1) 638.2 (100%).
137aの合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135bを化合物138で置き換えて、表題化合物137bをHCl塩として65%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.49(s, 1H), 11.83(s, 1H), 9.39(t, J = 5.2Hz, 1H), 8.80(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.04(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.97(bs, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.80(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78-3.71(m, 0.5H), 3.61(q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.21-3.24(m, 0.5H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.60(t, J = 4.8 Hz, 2H).
N-(3,5-ジクロロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(142) および
塩化7-(2,6-ジクロロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム (143)
段階1〜4:(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(139)
化合物5 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階4においてジメチルアミンをピロリジンで置き換えて、表題化合物139を得た。LRMS (M+1) 267.1 (100%).
化合物139から出発し、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物140を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 438.0 (100%), 439.1 (20%), 440.1 (70%).
ニトロ化合物140から出発し、8a (段階6〜7、スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物142を49%の収率で得た。 LRMS (M+1) 585.3 (100%), 586.2 (34%), 587.3 (72%).
化合物136a (表12、例93)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135dを化合物142で置き換えて、表題化合物143を42%の収率で得た。143の特徴づけを表13に示す。
N-(3-クロロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (144)および
N-(3-メチル-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (145)
化合物144〜145 (例101〜102)を、化合物143 (例100)の合成のための上記の手順に従って得た。化合物144〜145の特徴づけを表13に示す。
2-フェニル-N-(4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(146)および
N-(3-(ジメチルアミノ)-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(147)
化合物146〜147 (例103〜104)を、化合物142 (例99)の合成のための上記の手順に従って得た。化合物145〜147の特徴づけを表13に示す。
N-(3-フルオロ-4-(6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152a)
段階1:4-クロロ-6-(トリブチルスタンニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(148)
4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(20、スキーム4)から出発して、トリブチルスズ化合物98 (スキーム19)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物148を79%の収率で得た。LRMS (M+1) 461.1 (100%).
トリブチルスズ化合物148から出発し、化合物10 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物149を81%の収率で得た。LRMS (M+1) 254.0 (100%).
ビス-アリール化合物149から出発し、化合物11 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物150を65%の収率で得た。LRMS (M+1) 375.0 (100%).
ニトロ化合物150から出発し、化合物13a (中間体アミン12を介して、スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物152aを7%の収率で得た[中間体3-フルオロ-4-(6-(チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゼンアミン(151)を介して]。152aの特徴づけを表14に示す。
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152b),
N-(3-フルオロ-4-(6-(チオフェン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152c)、および
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピリミジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(152d)
化合物152b〜d (例106〜108)を、スキーム27に従い、化合物152a (例105)と同様にして得た。152b〜dの特徴づけを表14に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155a)
段階1:4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(153)
2-ブロモ-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(42、スキーム8) (650 mg、1.76 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(18 mL)に溶解した溶液に、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(486 mg、3.52 mmol)、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(0) (203 mg、0.18 mmol)、フッ化セシウム(802 mg、5.28 mmol)、および重炭酸ナトリウム (444 mg、5.28 mmol)を水(1 mL)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージし、80℃で4時間加熱し、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、EtOAcで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールおよびエーテルで粉砕することにより精製して、表題化合物153 (418 mg、収率62%)を黄色固体として得た。LRMS (M+1) 383.1 (100%).
アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物48をニトロ化合物153で置き換えて、表題化合物154を99%の収率で得た(粗製の物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 353.1 (100%).
化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミン49をアミン154で置き換えて、表題化合物155aを3%の収率で得た。155aの特徴づけを表14aに示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155b),
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155c),
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155d),
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-モルホリノフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155e),
N-(3-フルオロ-4-(2-フェニル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155f),
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155g),
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-(2-モルホリノエトキシ)ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155h),
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155i)、および
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155j)
化合物155b〜j (例110〜118)を、化合物155a (例109、スキーム28)と同様にして調製した。155b〜jの特徴づけを表14aに示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155k)
化合物155i (80 mg、0.15 mmol)をDCM (3 mL)に溶解した冷溶液(−40℃)に、トリブロモボラン(DCM中1M、0.60 mL、0.60 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびメタノールを加え、混合物をさらに20分間撹拌した。有機相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。両方の有機相を混合し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液MeOH-DCM、2:98)で精製し、次にメタノールで粉砕して、表題化合物155k (6 mg、収率7%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.47 (d, 1H, J=0.4 Hz), 11.82 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=11.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.01 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.93 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.83 (s, 2H). LRMS (M+1) 530.2 (100%).
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(155l)
化合物155k (例119、スキーム29)の合成のための上記の手順に従い、ただしメトキシ化合物155iをメトキシ化合物155cで置き換えて、表題化合物155lを62%の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.49(s, 1H), 11.84(s, 1H), 8.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.64-7.56(m, 2H), 7.38-7.24(m, 8H), 6.96-6.88(m, 2H), 3.83(s, 2H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(159)
段階1:4-(4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(156)
ニトロ-ブロモ化合物42から出発し、化合物48 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただし4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸で置き換えて、表題化合物156を70%の収率で得た。LRMS (M+1) 550.6 (100%).
アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物48をニトロ化合物156で置き換えて、表題化合物157を99%の収率で得た(粗製物質、次の段階においてさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 520.2 (100%).
化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミン49をアミン157で置き換えて、表題化合物158を41%の収率で得た。LRMS (M+1) 697.2 (100%).
化合物137a (スキーム25、例97)の合成のための上記の手順に従い、ただし化合物135bを化合物158で置き換えて、表題化合物159を21%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.48(s, 1H), 11.84(s, 1H), 9.26(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.58-3.51(m, 4H), 3.26-3.18(m, 4H). LRMS (M+1) 597.2 (100%).
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163a)
段階1:3-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノール(160)
ニトロブロモ化合物42から出発し、化合物153 (スキーム28、例109)の合成のための上記の手順に従い、ただし4-ヒドロキシフェニルボロン酸を3-ヒドロキシフェニルボロン酸で置き換えて、表題化合物160を66%の収率で灰色固体として得た。 LRMS (M+1) 383.1 (100%).
アゾジカルボン酸ジエチル(0.6 mL、3.84 mmol)を、160 (1.05 g、2.75 mmol)、2-モルホリノエタノール(0.5 mL、3.84 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.01 g、3.84 mmol)をテトラヒドロフラン(27 mL)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を反応が完了するまで撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで急冷し、EtOAcで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液MeOH-DCM (2:98)で精製して、表題化合物161 (906 mg、収率66%)を淡黄色固体として得た。LRMS (M+1) 496.3 (100%).
アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物48をニトロ化合物161で置き換えて、表題化合物162を91%の収率で得た (粗製物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 466.2 (100%).
化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミン49をアミン162で置き換えて、表題化合物163aを29%の収率で得た。163aの特徴づけを表15に示す。LRMS (M+1) 643.3 (100%).
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163b)
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163c)
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(2-(ピリジン-2-イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (163d)
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163e)
2-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (163f)
フェノール153 (スキーム28、例109)から出発し、163a (スキーム31、例122)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物163b〜fを得た。163b〜fの特徴づけを表15に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(163g)
N-(3-フルオロ-4-(2-(2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (163h)
163a (スキーム31、例122)の合成のための上記の手順に従い、ただし最初の段階において3-ヒドロキシフェニルボロン酸を4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルボロン酸または2-ヒドロキシフェニルボロン酸で置き換えて、表題化合物163g〜hを得た。163g〜hの特徴づけを表15に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(167a)
段階1:4-((4-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(164)
化合物153 (スキーム28に示す)から出発し、化合物161 (段階2、スキーム31、例122)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物164を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 579.2 (100%).
アミン157 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしニトロ化合物156をニトロ化合物164で置き換えて、表題化合物165を99%の収率で得た(粗製物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 549.2 (100%).
化合物158 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしアミノ化合物157をアミノ化合物165で置き換えて、表題化合物166を31%の収率で得た。LRMS (M+1) 726.2 (100%).
化合物159 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしBoc保護アミノ化合物158をBoc保護アミノ化合物166で置き換えて、表題化合物167a (おそらく二塩酸塩として)を15%の収率で得た。167aの特徴づけを表16に示す。LRMS (M+1) 626.2 (100%).
例131〜132
(S)-N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピロリジン-2-イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(167b)および
N-(4-(2-(4-(4-アミノブトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(167c)
167a (スキーム32、例130)の合成のための上記の手順に従い、ただし最初の段階において4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチルまたは4-ヒドロキシブチルカルバミン酸tert-ブチルで置き換えて、表題化合物167b〜cを得た。167b〜cの特徴づけを表16に示す。
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170a)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(168)
塩化物2 (スキーム1)から出発し、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物168を45%の収率で得た。LRMS (M+1) 290.3 (100%).
段階2:3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)ベンゼンアミン(169)
アミン169から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物170aを29%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.46(s, 1H), 11.81(s, 1H), 8.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.01(dd, J = 2.0および11.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58-7.48(m, 2H), 7.36-7.30(m, 4H), 7.30-7.22(m, 1H), 6.64(d, J = 5.2Hz, 1H), 3.82(s, 2H). LRMS (M+1) 437.5 (100%).
N-(2-クロロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170b)
表題化合物170b (例134)を、スキーム33に従い、塩化物2から出発して2-フルオロ-4-ニトロフェノール[段階1における]を3-クロロ-4-ニトロフェノールで置き換えた3段階合成によって得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.36(s, H), 11.88(s, 1H), 8.55(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.159d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 4H), 7.32(m, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.73(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84(s, 2H).
N-(2-クロロ-4-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(173)
段階1:4-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン(171)
塩化物20 (スキーム4)から出発し、化合物24 (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、2-フルオロ-4-ニトロフェノールを3-クロロ-4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物171を72%の収率で得た。LRMS (M+1) 307.7 (100%).
ニトロ化合物171から出発し、アミン25 (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物172を80%の収率で得た。LRMS (M+1) 277.7 (100%).
アミン172から出発し、化合物26a (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物173を9%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.35(s, 1H), 11.89(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.48(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 2.8 and 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 4H), 7.30-7.24(m, 1H), 3.84(s, 2H). LRMS (M+1) (100%).
2-フェニル-N-(2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピリミジン-5-イルカルバモチオイル)アセトアミド(174)
表題化合物174 (例136)を、スキーム34に従い、塩化物20から出発して3-クロロ-4-ニトロフェノール[段階1における]を5-ニトロピリミジン-2-アミンで置き換えた3段階合成によって得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.85(bs, 2H), 10.91(bs, 1H), 8.71(s, 1H),8.64(s, 2H), 8.63-8.61(m, 1H), 8.25(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 4H), 7.27-7.21(m, 1H), 3.79(s, 2H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド(178)
段階1:7-クロロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(175)
塩化物2 (スキーム1) (2.45 g、14.4 mmol)をTHF (48 mL)に溶解した溶液に、−78℃でn-BuLi (ヘキサン中2.5M、7.2 mL、18.0 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を1時間撹拌し[−78℃にて]、続いてZnCl 2 (THF中0.5M、36 mL、18.0 mmol)をゆっくり加えた。数分以内に、反応混合物を放置して室温まで加温させ、1時間撹拌した。
塩化物175から出発し、化合物11 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物176を47%の収率で得た。LRMS (M+1) 371.0 (100%).
ニトロ化合物176から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物177を74%の収率で得た。 LRMS (M+1) 341.0 (100%).
アミン177から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物178を24%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.44 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.34 (dd, 1H, J=12.3/2.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). LRMS (M+1) 536.1 (100%).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(179)
アミン177から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物179を52%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.58 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=12.3/2.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.92 (dt, 1H, J=7.3/0.9 Hz), 6.58 (d, 1H, J=5.1 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(184)
段階1:2-(4-(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル (180)
塩化物2から出発し、175 (スキーム35、例138)の合成のための上記の手順に従い、ただし4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールを2-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルで置き換えて、表題化合物180を75%の収率で得た。LRMS (M+1) 393.1 (100%).
塩化物180から出発し、化合物11 (スキーム2、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物181を37%の収率で得た。LRMS (M+1) 514.1 (100%).
ニトロ化合物181から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物182を22%の収率で得た。LRMS (M+1) 484.2 (100%).
アミン182から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物183を90%の収率で得た。LRMS (M+1) 691.2 (100%).
化合物183から出発し、化合物159 (スキーム30、段階4、例121)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物184を66%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.85-7.75(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.39(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.88(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28(s, 3H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド(185)
N-(3-フルオロ-4-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(190)
段階1:4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド (186)
4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(20、スキーム4)から出発し、アルデヒド14 (スキーム3、段階1、例20)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物186を84%の収率で得た。LRMS (M+1) 199.0 (100%).
アルデヒド186から出発し、ニトロ化合物16 (スキーム3、段階2〜3、例20)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物188を25%の収率で得た[中間体アルコール187を介して]。LRMS (M+1) 336.0 (100%).
ニトロ化合物188から出発し、化合物18a (スキーム3、段階4〜5、例20)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物190を24%の収率で得た[中間体アミノアルコール189を介して]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.42(s, 1H), 11.80(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.90(dd, J = 2.0 and 12.0 Hz, 1H), 7.52(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.15(d, 4.8 Hz, 1H), 4.82(td, J = 0.8 and 5.2 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 2.10-1.98(m, 1H), 0.93(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.8 Hz, 3H).
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(26f)
N-(4-(2-(アゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩 (26g)
1-(4-(6-(N-エチル-N-メチルカルバモイル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(26h)
N,N-ジエチル-4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキサミド (26i)
(R)-N-(3-フルオロ-4-(6-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(26j)
(S)-N-(4-(6-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(26k)
1-(4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボニル)ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル (26l)
化合物26f〜l (例142〜148)を、化合物26a (例22、スキーム4)の合成のための上記の手順に従って得た。26f〜lの特徴づけを表17に示す。
N-(4-(6-(3-アミノピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(191)
化合物159 (スキーム30、例121)の合成のための上記の手順に従い、ただしBoc保護アミノ化合物158をBoc保護アミノ化合物26lで置き換えて、表題化合物191を40%の収率で得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.77(s, 1H), 8.12(s, 0.5H), 8.06(s, 0.5H), 7.92(dd, J = 2.4 and 12.0 Hz, 1H), 7.54(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 2.4 and 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.30-7.25(m, 1H), 4.2-3.80(m, 1H), 3.08(s, 2H), 3.80-3.50(m, 4H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.82-1.64(m, 1H). LRMS (M+1) 550.6 (100%).
スキーム39
2-(2,6-ジクロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(192a)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物192aを7 %の収率で得た。192aの特徴づけを表18に示す。
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド(192b)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(チオフェン-2-イル)アセチルで置き換えて、表題化合物192bを9 %の収率で得た。192bの特徴づけを表18に示す。
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(192c)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物192cを23 %の収率で得た。192cの特徴づけを表18に示す。
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-1-フェニル-シクロプロパンカルボキサミド (192d)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸1-フェニル-シクロプロパンカルボニルで置き換えて、表題化合物192dを41 %の収率で得た。192dの特徴づけを表18に示す。
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニル-プロパンアミド (192e)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸3-メチル-2-フェニル-ブタノイルで置き換えて、表題化合物192eを49 %の収率で得た。192eの特徴づけを表18に示す。
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-3-フェニル-プロパンアミド (192f)
アミン169 (スキーム33)から出発し、化合物170a (例133)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸3-フェニル-プロパノイルで置き換えて、表題化合物192fを59 %の収率で得た。192fの特徴づけを表18に示す。
2-(2,6-ジクロロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(195a)
段階1:(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(193)
(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(139、スキーム26)から出発して、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物193を得た(収率93%)。LRMS (M+1) 387.4 (100%).
ニトロ化合物193から出発し、アミン7 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物194を92%の収率で得た。LRMS (M+1) 357.4 (100%).
アミン194から出発し、化合物50 (スキーム10)、170a (スキーム33)または192a〜f (スキーム39)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物195aを70%の収率で得た。195aの特徴づけを表19に示す。
化合物195b〜q (例157〜181)を、アミン194から出発して、化合物195aの合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセチルを適切に置換された類似体と置き換えることにより得た。195b〜qの特徴づけを表19に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド塩酸塩 (196a)
化合物195oから出発し、化合物155k (スキーム29、例119)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物196aを62%の収率で得た。196aの特徴づけを表20に示す。
2-(2,5-ジヒドロキシフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド塩酸塩 (196b)
化合物195pから出発し、196aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物196bを83%の収率で得た。196bの特徴づけを表20に示す。
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(196c)
化合物195qから出発し、196aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物196cを25%の収率で得た。196cの特徴づけを表20に示す。
N-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(200)
段階1:2-ブロモ-7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(197)
化合物41 (スキーム8)から出発し、化合物42 (スキーム8)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物197を48%の収率で得た。LRMS (M+1) 350.9 (100%). 352.9 (100%).
化合物197から出発し、化合物153 (スキーム28)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物198を81%の収率で得た。LRMS (M+1) 365.0 (100%).
化合物198から出発し、化合物154 (スキーム28)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物199を83%の収率で得た。 LRMS (M+1) 335.0 (100%).
段階4:N-(4-(2-(4-ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(200)
N-(4-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(203)
段階1:4-(2-(4-(7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(201)
化合物198 (スキーム42)から出発し、化合物161 (スキーム31)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物201を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 478.1 (100%).
化合物201から出発し、化合物162 (スキーム31)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物202を69%の収率で得た。LRMS (M+1) 448.2 (100%).
化合物202から出発し、化合物163a (スキーム31)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物203を30%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.38 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 2H, J=9.0), 7.36 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.43-7.27 (m, 7H), 7.05 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.63 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.15 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.58 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.71 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.51-2.46 (m, 4H). LRMS (M+1) 625.2 (100%).
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(211)
段階1:4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(205)
チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(204) [J. Med. Chem., 1999, 42, 26, 5437-5447, Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 587-591]から出発し、化合物20 (スキーム4、例22)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物205を93%の収率で得た。LRMS (M+1) 169.1 (100%), 171.1 (32%).
化合物205から出発し、アミド5 (スキーム1、段階2〜4、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物208を76%の収率で濃茶色の油状物として得た[中間体206および207を介して] (粗製物質、次の段階でさらなる精製なしで用いた)。LRMS (M+1) 268.2 (100%).
化合物208から出発し、ニトロ化合物6 (スキーム1、段階5、例1)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物209を24%の収率で得た。LRMS (M+1) 389.1 (100%).
化合物209から出発し、アミン7 (スキーム1、段階6、例1)の合成のための上記の手順に従い、粗製の表題化合物210を得た。これをフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液をDCMに続いてDCM-MeOH-Et3N (97.75:2:0.25)で精製して、表題化合物210を54%の収率で黄色固体として得た。LRMS (M+1) 359.1 (100%).
化合物210から出発し、化合物8a (スキーム1、段階7、例1)の合成のための上記の手順に従い、粗製の表題化合物211を得た。これをフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液をDCMおよびDCM-MeOH-Et3N (97.75:2:0.25)で精製し、続いてMeOH-EtOAcの混合物で粉砕して、表題化合物211を17%の収率で黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.43 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=11.7/2.3 Hz), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 3.90 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.99-1.85 (m, 4H). LRMS (M+1) 536.2 (100%).
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170c)
段階1:7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(212)
塩化物2から出発し、化合物6 (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを4-ニトロフェノールで置き換えて、表題化合物212を89%の収率で得た。MS (m/z) 273.0 (M+H).
ニトロ化合物212から出発し、アミン49 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物213を90%の収率で得た。MS (m/z) 243.1 (M+H).
アミン213から出発し、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物170cを34%の収率で得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.35 (1H, s), 11.69 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.28 Hz), 7.70 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=5.28 Hz), 7.30-7.22 (7H, m), 6.61 (1H, d, J=5.28 Hz), 3.78 (2H, s). MS (m/z) 420.0 (M+H).
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170d)
表題化合物170dを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールで置き換えた3段階合成により得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.29 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.75 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H). MS (m/z): 488.3 (M+H).
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170e)
表題化合物170eを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を4-ニトロベンゼンアミンで置き換えた3段階合成により得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.39 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.94 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H). MS (m/z): 419.2 (M+H).
2-フェニル-N-(4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルチオ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170f)
表題化合物170fを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を4-ニトロベンゼンチオールで置き換えた3段階合成により得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1H, s), 11.91 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=4.70 Hz), 8.28 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.01-7.90 (2H, m), 7.79-7.68 (5H, m), 7.23 (1H, m), 3.95 (2H, m). MS (m/z) 436.0 (M+H)
N-(2-メトキシ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(170g)
表題化合物170gを、スキーム45に従い、塩化物2から出発して4-ニトロフェノール[最初の段階における]を3-メトキシ-4-ニトロフェノール[Hodgson, C., J. Chem. Soc., 1929, 2778)で置き換えた3段階合成により得た。1H NMR (DMSO) δ (ppm): 12.70 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=8.80 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.28 Hz), 8.14 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.50 (1H, dd, J=5.48, 0.78 Hz), 7.36-7.25 (5H, m), 7.13 (1H, d, J=2.54 Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.80, 2.54 Hz), 6.69 (1H, d, J=5.48 Hz), 3.82 (5H, s). MS (m/z) 449.55 (M+H).
N-(2-メトキシ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(217)
段階1:7-クロロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(214)
トリブチルスズ化合物98 (スキーム19) から出発し、化合物10 (スキーム2、段階2、例12)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-ブロモチアゾールを2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾールで置き換えて、表題化合物214を95%の収率で得た。MS (m/z) 250.1 (100%), 252.1 (37%), (M+H).
化合物214から出発し、化合物11 (スキーム2、段階3、例12)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-フルオロ-4-ニトロフェノールを3-メトキシ-4-ニトロフェノール[Hodgson, C., J. Chem. Soc., 1929, 2778]で置き換えて、表題化合物215を9%の収率で得た。MS (m/z) 383.1 (M+H).
化合物215から出発し、化合物12 (スキーム2、段階4、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物216を100%の収率で得た。MS (m/z) 353.1 (M+H).
化合物216から出発し、化合物13a (スキーム2、段階5、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物217を48%の収率で得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.07 (1H, s), 11.59 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.80 Hz), 7.85 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.24-6.98 (8H, m), 6.66 (1H, d, J=5.67 Hz), 3.99 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.59 (2H, s). MS (m/z) 530.2 (M+H).
2-シクロヘキシル-N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220a)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(218)
化合物214 (スキーム46)から出発し、化合物11 (スキーム2、段階3、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物218を45%の収率で得た。MS (m/z) 371.1 (M+H).
化合物218から出発し、化合物12 (スキーム2、段階4、例12)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物219を86%の収率で得た。MS (m/z) 341.1 (M+H).
219 (50 mg、0.145 mmol)をTHF (1.5 mL)に懸濁した懸濁液に、イソチオシアン酸2-シクロヘキシルアセチル(40 mg、0,22 mmol) [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加え、反応混合物を3時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムへ移し、EtOAc-MeOH混合物(19:1)で溶離して、表題化合物220a (27.5 mg、収率31%)を淡黄色固体として得た。220aの特徴づけを表21に示す。
2-シクロペンチル-N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220b)
表題化合物220bを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸2-シクロペンチルアセチル [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]から、47%の収率で得た。220bの特徴づけを表21に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド(220c)
表題化合物220cを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセチル [参考文献P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261に従って調製]から、18%の収率で得た。220cの特徴づけを表21に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(220d)
表題化合物220dを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル [参考文献 P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261に従って調製]から、15%の収率で得た。220dの特徴づけを表21に示す。
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220e)
表題化合物220eを、化合物220aと同様にして、アミン219およびイソチオシアン酸アセチルから、28%の収率で得た。220eの特徴づけを表21に示す。
4-(3-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)チオウレイド)-2-ヒドロキシ-4-オキソブタン酸(R)-メチル(220f)
219 (60 mg、0.186 mmol)をTHF (1.9 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸(R)-2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)アセチル (60 mg、0,28 mmol) [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより溶離液EtOAc-MeOH (19:1)で精製して固形物質(29.5 mg)を生成し、これをMeOHに溶解し、HCl (1N in Et2O、0.1 mL)で処理し、混合物を室温で10分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取HPLC (Aquasil C18カラム、勾配:水中30% MeOH〜95% MeOH、45分)で精製して、表題化合物220f (15 mg、収率13%)を白色固体として得た。220fの特徴づけを表21に示す。
N-((3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)(メチル)カルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(223)
段階1:N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(13d)およびN-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-2-フェニルアセトアミド(221)
219 (400 mg、1.18 mmol)をTHF (12 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-フェニルアセチル(312 mg、1.76 mmol) [P. A. S. Smith and R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加え、反応混合物を3時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH混合物(98:2)で溶離して、表題化合物13d (例15、254 mg、収率42%)および221 (96 mg、収率17%)を得た。
221 (274.8 mg、0.6 mmol)をDMF (6 mL)に溶解した溶液に、NaH (鉱油中60%、36 mg、0.9 mmol)を0℃で一度に加え、反応混合物を1時間撹拌し、続いてMeI (0.037 mL、0.6 mmol)を加えた。反応混合物を放置して室温まで加温させ、一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を6NのHCl (3 mL)で処理し、100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、水とDCMの間で分別した。水相を回収し、1NのNaOHでpH 11に塩基性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液 EtOAc/MeOH、9:1)で精製して、表題化合物222 (102 mg、収率46%)をシロップとして得た。MS (m/z): 355.1 (M+1).
222 (102 mg、2.88 mmol)をTHF (3 ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル (51 mg、0.288 mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、混合物EtOAc/MeOH (19:1)で溶離して、表題化合物223 (30 mg、収率20%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 6H), 7.04 (m, 4H), 6.5 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). MS (m/z): 532.3 (M+1).
N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(227)
段階1:7-クロロ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(224)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物10 (スキーム2、段階2、例12)の合成のための上記の手順に従い、ただし2-ブロモチアゾールを4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾールで置き換えて、表題化合物224を29%の収率で得た。MS (m/z): 250.1 (100%), 252.1 (37%) (M+1).
224 (950mg、3.81 mmol)、4-ニトロフェノール(795 mg、5.72 mmol)、K2CO3 (1.05 g、7.62 mmol)およびPh2O (5 mL)の混合物を、190℃で2時間、密封したチューブ内で撹拌し、冷却して、追加量の4-ニトロフェノール(795 mg、5.72 mmol)で処理した。混合物をさらに1時間同じ条件で撹拌し、室温に冷却し、DCMで希釈した。DCM溶液を2NのHClで抽出した;水相を回収し、濃水酸化アンモニウム溶液(pH~11)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、225 (860 mg、収率64%)を橙色固体として得た。MS (m/z): 353.1(M+1).
225 (860 mg、2.44 mmol)およびNiCl2 x 6H2O (1.16 mg、4.88 mmol)をMeOH/THF (49/81 mL)に溶解した溶液に、NaBH4 (278 mg、7.32 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を10% HClに懸濁させた。懸濁液を濃NH4OH溶液(pH ~11)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。
226 (385 mg、~0.99 mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル (263 mg、1.49 mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH (9:1)で溶離して固形物質を生成し、これをMeCNから再結晶させて、表題化合物227 (74.3 mg、収率15%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) d(ppm): 12.39 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 7H), 6.69 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (m/z): 500.1 (M+1).
N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(228)
表題化合物228を、化合物214 (スキーム46)から出発し、化合物227 (スキーム49、例201)の合成のための上記の手順に従って得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 6.90 (m, 1H), 4.05 (d, J=1Hz, 3H), 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 500.3.
1-(4-(2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232a)
段階1:7-クロロ-2-(メチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン(229)
2 (200 mg、1,18 mmol)を乾燥THF (11ml)に溶解した溶液に、-78°Cで、n-BuLi (0.57 mL、ヘキサンに対する2.5M溶液、1.41 mmol)を加え、得られた茶色の沈殿物を10分間撹拌した。二硫化メチル (0,16ml、1,77mmol)をゆっくり加え、混合物を-78°Cで3時間撹拌し、DCMと水の間で分別した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物229 (0,240g、収率94%、粗製)を黄色固体として得た。MS (m/z): 216.1 (100%), 218.1 (39%) (M+1).
229 (100 mg、0,463 mmol)をジフェニルエーテル(4 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(109 mg、0,695 mmol)および炭酸ナトリウム(147 mg、1,39 mmol)を加えた。反応混合物を200°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィカラムに入れ、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離して、表題化合物230 (0,135 mg、収率86%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 337.0 (M+1).
230 (84 mg、0,250 mmol)を酢酸(5 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(0,069g、1,249mmol)を加えた。反応混合物を放置して5分間撹拌させ、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液DCM/MeOH (50:1)で精製して、表題化合物231 (61 mg、収率80%)を黄色油状物として得た。MS (m/z): 307.1 (M+1).
231 (61 mg)をTHF (2 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(42 mg、0,199 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(35:65)で精製して、黄色油状物を生成した。この物質を分取HPLC (カラムC-18 Aquasil、勾配:60% MeOH〜95% MeOH)で精製して、表題化合物232a (25 mg、収率26%)をクリーム色固体として得た。232aの特徴づけを表22に示す。
1-(4-(2-(ブチルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232b)
化合物2から出発し、化合物232a (例203、スキーム50)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において二硫化メチルを二硫化n−ブチルで置き換えて、表題化合物232bを合成した。232bの特徴づけを表22に示す。
1-(4-(2-(ベンジルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232c)
化合物2から出発し、化合物232a (例203、スキーム50)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において二硫化メチルを二硫化ベンジルで置き換えて、表題化合物232cを合成した。232cの特徴づけを表22に示す。
1-(4-(2-(ピリジン-2-イルチオ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(232d)
化合物2から出発し、化合物232a (例203、スキーム50)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において二硫化メチルを二硫化2-ピリジルで置き換えて、表題化合物232dを合成した。232dの特徴づけを表22に示す。
1-(4-(2-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(207)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-b]ピリジン(233)
230 (400 mg、1.189mmol、スキーム50)をDCM (12 mL)に溶解した溶液に、0°Cで、m-CPBA (77%、272 mg、1.189mmol)を加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、水を加え、相を分離した。有機相を回収し、1%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液DCM/MeOH (20:1)で精製して、表題化合物233 (414 mg、収率90%、粗製)を得て、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 353.0 (M+1).
233 (400 mg、1.135mmol)を酢酸(10 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(317 mg、5.675mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(4:1)で精製して、表題化合物234 (0.285g、収率69%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 323.0 (M+1).
234 (280 mg、0. 868mmol)をTHF (8mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(185 mg、1.04 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌して濃縮した;固体残留物をEt2Oで洗浄して乾燥し、表題化合物235 (229 mg、収率53%)を白バラ色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.41(s,1H), 11.75(s,1H), 8.54(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96(d, J=13.5Hz, 1H), 7.48(d, J=5.0Hz, 2H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.26-7.18(m, 3H), 6.69(d, J=5.5Hz,1H), 3.25(s, 2H), 2.98(s, 3H). MS (m/z): 500.1 (M+1).
1-(4-(2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(2-フェニルアセチル)チオ尿素(238)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-(メチルスルホニル)チエノ[3,2-b]ピリジン(236)
233 (50 mg、0.142mmol)をDCM (2mL)に溶解した溶液に、mCPBA (77%、33 mg、0.142 mmol)を0℃で加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、水を加え、相を分離した。有機層を回収し、1%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物236 (46 mg、収率88%、粗製)を黄色固体として得、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 369.0 (M+1).
236 (45 mg、0.122 mmol)を酢酸(4 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(34 mg、0.611 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物237 (20 mg、収率48%、粗製)を黄色油状物として得、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 339.0 (M+1).
237 (20 mg、0.059mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(26 mg、0.146 mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ:溶離液 EtOAc/MeOH (19:1)で精製して固形物質を得て、これを最少量のMeOHに溶解し、ヘキサンで沈殿させて、表題化合物238 (9.6 mg、31%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.48(s,1H), 11.81(s,1H), 8.69(d,J=5.5 Hz, 1H), 8.36(s,1H), 8.03(d, J=12.13Hz, 1H), 7.55(s,2H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.30-7.24(m, 3H), 6.86(d,J=5.5Hz,1H), 3.83(s,2H), 3.54(s,3H). MS (m/z): 516.2.
N-(3-フルオロ-4-(2-(フラン-2-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(242)
段階1:(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)(フラン-2-イル)メタノン(239)
2 (100 mg、0.589 mmol)をTHF (6mL)に溶解した溶液に、-78℃で、n-BuLi (ヘキサン中2.5 M、0.259 mL、8,84 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。塩化2-フロイル(0.087 mL、0.884 mmol)を滴下で加えた;混合物をさらに2時間撹拌し、DCMと水の間で分別した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物239 (35 mg、収率23%、粗製)を黄色固体として得て、これを次の段階さらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 264.0 (100%), 266.0 (40%) (M+1).
239 (35 mg、0.133mmol)をPh2O (2 mL)に懸濁させた懸濁液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(42 mg、0.265 mmol)およびK2CO3 (73 mg、0.530 mmol)を加えた。反応混合物を180°Cで、密封フラスコ内で60時間加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィカラムに入れ、EtOAc/ヘキサン混合物(1:1)で溶離して、表題化合物240 (20 mg収率39%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 385.1 (M+1).
240 (20 mg、0.052 mmol)を酢酸(2 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(15 mg、0.260 mmol)を加えた。反応混合物を3分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)で精製して、表題化合物241 (3.3 mg、収率18%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 355.1 (M+1).
241 (3.3 mg、0.0093mmol)をTHF (1 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(2 mg、0.011 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィにより溶離液:EtOAc/ヘキサン(20:80)で精製し、続いてアセトン/ヘキサン混合物から沈殿させた。こうして表題化合物242(2.2 mg、収率44%)を、黄色固体として得た。1HNMR: 1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.49(s, 1H), 11.82(s, 1H), 8.67(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.03(d, J=13.1 Hz, 1H), 7.79(d, J=3.7 Hz, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.55-7.25(m,5H), 6.89-6.87(m, 1H), 6.83(d, J=5.5Hz, 1H), 3.82(s, 2H). MS (m/z): 532.1 (M+1).
N-(3-フルオロ-4-(5-(メトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(246)
段階1:4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(243)
27 (0,400g、2,60mmol) [G.B. Evans, R.H. Furneaux, et.al J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730]をジフェニルエーテル(25ml)に懸濁させた懸濁液に、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(614 mg、3.90mmol)およびHCl (Et2O中2N) (0.19 ml、3.90mmol)を加えた。反応混合物を120°Cで4時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物243 (610 mg、収率86%)を黒色固体として得た。MS (m/z): 274.1 (M+1).
段階2:4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-5-(メトキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(244)
244 (85 mg、0.267 mmol)を酢酸(8 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(75 mg、1.34 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、濃縮して乾燥した;残留物をフラッシュクロマトグラフィにより溶離液:DCM/MeOH (30:1)で精製して、表題化合物245 (18 mg、収率23%)を橙色固体として得た。MS (m/z): 289.1 (M+1).
245 (18 mg、0.062 mmol)をTHF (1 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(12 mg、0.069 mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにより溶離液:ヘキサン/EtOAc (3:2)で精製し、続いて再結晶化(MeCN/水)および分取HPLC (Aquasil C-18、勾配:水中60% MeOH〜95% MeOH)により、表題化合物246 (9.2 mg、収率33%)を白色固体として得た。1HNMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 8.03 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.96(d, J=3.13Hz, 1H), 7.44-7.26(m, 6H), 6.69 (d, J=3.13Hz,1H), 5.29 (五重項, J=6.65Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.60 (d, J=10.96Hz, 3H), 1.63(d, J=6.65Hz, 6H). MS (m/z): 464.16 (M+1).
N-(3-フルオロ-4-(5-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(249)
段階1:4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロベンゼンアミン(247)
243 (263 mg、0.966 mmol、スキーム54)をMeOH (10mL)およびPdCl2 (1.8 mg、0.01 mmol)に溶解した溶液を、水素雰囲気下で60時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、水溶液をDCMで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物247 (170 mg、収率72%、粗製)を灰色固体として得た。MS (m/z): 243.08 (M+1).
247 (80 mg、0.327mmol)をTHF (4 mL)に懸濁させた懸濁液に、PPh3 (258 mg、0.983 mmol)、DEAD (0.155ml、0.983mmol)およびイソプロパノール(0.075ml、0.983 mmol)を加え、反応混合物を48時間放置で攪拌させた。3NのHCl溶液(1.0 mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。水相を回収し、NaOH 10% (pH ~11)で中和し、DCMで抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液:EtOAc/ヘキサン(3:7)およびMeOH/DCM (1:20)で2回精製して、表題化合物248 (19 mg、収率31%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 287.1 (M+1).
248 (10 mg、0.035mmol)をTHF (1 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(0.007 mL、0.038mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィ、溶離液 EtOAc/ヘキサン(1:1)、および分取HPLC(C-18 Aquasylカラム、勾配:水中60%〜95% MeOH、45分)で精製して、表題化合物249 (4 mg、収率26%)を白色固体として得た。1HNMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 8.03 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.96(d, J=3.13Hz, 1H), 7.44-7.26(m, 6H), 6.69 (d, J=3.13Hz,1H), 5.29 (五重項, J=6.65Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 3.60 (d, J=10.96Hz, 3H), 1.63(d, J=6.65Hz, 6H). MS (m/z): 464.2 (M+1).
N-(4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド (250)
段階1:N-(4-(5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド (250)
247 (200 mg、0.819 mmol、スキーム55)をTHF (8.2 mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル (302 mg、1.33 mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離した。得られた固形物質をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、表題化合物250 (200 mg、0.408、収率50%)を薄茶色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm) 12.69 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z): 490.1 (100%, 492.1 (77%) (M+1).
N-(3-フルオロ-4-(6-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(255a)
段階1:4-クロロ-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-5-アミン(251)
エチニルベンゼン(0.092 mL、0.92 mmol)を、DME (6.1 mL)に溶解した4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(100 mg、0.61 mmol)、Pd(PPh3)4 (140 mg、0.12 mmol)、CuI (116 mg、0.61 mmol)およびDIPEA (0.5 mL、3.05 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を暗所で一晩、室温で撹拌し、DCMで希釈し、水性希クエン酸および水で順番に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:3)で精製して、表題化合物251 (30.8 mg、収率22%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 230.1 (100.0%), 232.1 (33%) (M+1).
251 (30.8 mg、0.134 mmol)をNMP (1.4 mL)に溶解した溶液に、鉱油中のKH(35%、31 mL、0.268 mmol)の懸濁液を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:2)で精製して、表題化合物252 (22.7 mg、収率74%)を得た。MS (m/z): 230.1 (100%) 232.1 (33%) (M+1).
252 (47.9mg、0.21 mmol)、4-ニトロフェノール(50 mg、0.32 mmol)、K2CO3 (58 mg、0.42 mmol)およびPh2O (4 mL)の混合物を、190℃で一晩、密封チューブ内で撹拌した。混合物を冷却し、追加の4-ニトロフェノール(50 mg、0.32 mmol)を加え、混合物を190℃でさらに8時間撹拌した。これを再度冷却し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/ヘキサン(1:10)およびEtOAc/ヘキサン(1:3)で順番に溶離して、表題化合物253 (71.4 mg,収率97%)を白色発泡体として得た。MS (m/z): 351.1 (M+1).
253 (71.4 mg、0,21 mmol)を酢酸(2.1 mL)に溶解した溶液に、100°Cで、鉄粉(59 mg、1.05 mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(2:1)で精製して、表題化合物254 (27.9 mg、収率40%)を得た。S (m/z): 321.1 (M+1).
254 (26.8 mg、0.84 mmol)をTHF (1.6 ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(23 mg、0.13 mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH (9:1)およびEtOAc/ヘキサン(1:1)で順番に溶離して、表題化合物255a (30 mg、収率72%)を白色固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm):12.65 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.34, (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 498.2 (M+1).
N-(3-フルオロ-4-(6-(ピリジン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(255b)
N-(4-(2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258a)
段階1:2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-7-(4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(256)
197 (300 mg、0.86 mmol、スキーム42)、4-メチル-1H-ピラゾール(69 mg、0.86 mmol)、CuI (16.4 mg、0.086 mmol)、トランス-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(24.4 mg、0.172 mmol) [J.C. Antilla, A. Klapars, et. al. JACS, 2002, 124, 11684-1688]およびK2CO3 (238 mg、1.72 mmol)をトルエン(1.7 mL)に混合した混合物を、室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌し、EtOAc (100 mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、EtOAc/ヘキサン(1:1)〜EtOAc/ヘキサン(2:1)の勾配溶離で精製し、表題化合物256 (88.8 mg、収率37%)を白色固体として得た。MS (m/z): 352.06 (M+1).
256 (168.4 mg、0.478 mmol)およびNiCl2 x 6H2O (226 mg、0.956 mmol)をMeOH/THF (10/10 mL)に溶解した溶液に、NaBH4 (72 mg、1.92 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を10% HClに懸濁させた。水溶液を水性濃NH4OHで塩基性化し(pH ~11)、EtOAcで抽出した。有機抽出物を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物257 (134.6.mg、収率87%)を白色固体として得た。MS (m/z): 322.09 (M+1).
257 (134.6 mg、0.418 mmol)をTHF (4.2 mL)に懸濁させた濁液液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(111 mg、0.627 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、クロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/ヘキサン 1:1〜2:1の勾配で溶離してベージュ色固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物258a (31 mg、収率15%)を白色固体として得た。258aの特徴づけを表23に示す。
N-(4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258b)
化合物258a (例215、スキーム58)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において4-メチル-1H-ピラゾールを1H-ピラゾールで置き換えて、表題化合物258bを得た。258bの特徴づけを表23に示す。
N-(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(258c)
化合物258a (例215、スキーム58)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において4-メチル-1H-ピラゾールを3,5-ジメチル-1H-ピラゾールで置き換えて、表題化合物258cを得た。258cの特徴づけを表23に示す。
N-(4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262a)
段階1:7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(259)
2-クロロ-3-ニトロピリジン(5g、31.5mmol))をTHF (200mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化ビニルマグネシウム (100mL、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を−20℃で8時間撹拌し、NH4Cl溶液(20%、150mL)で急冷し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:5)で精製し、表題化合物259 (1.23g、収率26%)を白色固体[Z. Zhang, et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 2345-2347]として得た。MS (m/z): 153.1(M+H) (観測値).
259 (420mg、2.76mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(651mg、4.14mmol)およびK2CO3(1.14g、8.28mmol)をPh2O (15 mL)中に混合した混合物を、200℃で6時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc (3:1)の勾配溶離で精製して、表題化合物260 (333 mg、収率44%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 274.1(M+H) (観測値).
260 (100mg、0.36mmol)をAcOH (4mL)に溶解した溶液に、90℃で鉄粉(102mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物を10分間激しく撹拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物261 (87mg、収率99%)を灰色がかった白色(オフホワイト)の固体として得た。MS (m/z): 244.1(M+H) (観測値).
261 (44mg、0.18mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(36 mL、0.19 mmol)をTHF (2 mL)中に混合した混合物を、室温で2時間撹拌して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物262a (30mg、40%)を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.41(s, 1H), 12.07(s, 1H), 11.77(s, 1H), 7.84(dd, 1H, J1= 10.95Hz, J2=2.0Hz), 7.58(t, 1H, J1=J2=2.7Hz), 7.51(d, 1H, J=5.7Hz), 7.43-7.39(m, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.31-7.26(m, 2H), 6.55(dd, 1H, J1= 1.76Hz, J2=2.9Hz), 3.84(s, 2H), MS (m/z): 421.1(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(262b)
段階1:7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(263)
259 (250mg、1.64mmol)をDMF (16mL)に溶解した溶液に、0℃でNaH (197mg、4.92 mmol、鉱油中60%)を加え、混合物を30分間撹拌し、続いてMeI (112 mL、1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸(1mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とEtOAcの間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物263 (200mg、収率92%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS (m/z): 167.1(M+H) (観測値).
化合物263から出発し、ニトロ化合物260 (スキーム59、段階2、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物264を91%の収率で黄色固体として得た。MS (m/z): 288.1(M+H) (観測値).
化合物264から出発し、アミン261 (スキーム59、段階3、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物265を89%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 258.1(M+H) (観測値).
化合物265から出発し、化合物262a (スキーム59、段階4、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物262bを87%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.40(s, 1H), 11.78(s, 1H), 7.83(dd, 1H, J1= 10.95Hz, J2=1.9Hz), 7.56(d, 1H, 2.7Hz), 7.49(d, 1H, J=5.5Hz), 7.43-7.39(m, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.31-7.26(m, 2H), 6.52(d,1H, J2=2.9Hz), 4.11(s, 3H), 3.84(s, 2H), MS (m/z): 435.1(M+H) (観測値).
化合物259から出発し、化合物262b (スキーム60、段階4、例219)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において臭化ベンジルをヨウ化メチルの代わりに用いて、表題化合物262cを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.36 (s, 1H), 11.76(s, 1H), 7.78(m, 1H,), 7.58(t, 1H, J1=J2=2.7Hz), 7.50(d, 1H, J=5.7Hz), 7.34(m, 5H), 7.30-7.221(m, 5H), 7.15(dd, 1H, J1= 8.1Hz, J2=0.4Hz), 7.10(t, 1H), 6.60(d, 1H, J=2.9Hz), 5.68(s, 2H), 3.82(s, 2H). MS (m/z): 511.2(M+H) (観測値).
N-(4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(269a)
段階1:7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(266)
2-クロロ-3-ニトロピリジン(2.0g、12.6mmol) [C. Almansa, et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 350-361]をTHF (80mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化ビニルマグネシウム (80mL、THF中1.0M)を加え、反応混合物を−20℃で8時間撹拌し、NH4Cl溶液(20%、100mL)で急冷し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)で精製して、表題化合物266 (240mg、11%)を黄色の結晶として得た。MS (m/z): 153.1(M+H) (観測値).
266 (180mg、1.18mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(558mg、3.55mmol)およびK2CO3(981mg、7.10mmol)をPh2O(4mL)に混合した混合物を、170℃で8時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc (1:1)の勾配溶離で精製し、表題化合物267 (84 mg、収率26%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 274.1(M+H) (観測値).
267 (35mg、0.13mmol)をAcOH (1mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉(36mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物を10分間激しく撹拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をDCMとNaHCO3飽和溶液の間で分別した。相を分離した;水相をAcOHで中和し、DCMで抽出した。最初の有機相と抽出物を合わせて濃縮し、表題化合物268 (31mg、99%)を灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 244.1(M+H) (観測値).
268 (20mg、0.08mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(16 mL、0.08mmol)をTHF (1 mL)に混合した混合物を、室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で、続いて分取HPLC(カラムAqusil C18、水中60〜95% MeOHの勾配溶離、45分)で精製して、表題化合物269a (13mg、収率40%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.41(s, 1H), 8.16(d. 1H, J= 5.6Hz), 8.02(dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=12.2Hz), 7.62(d, 1H, J=3.3Hz), 7.44(m, 1H), 7.37-7.33(m, 4H) 7.31-7.26(m, 1H), 6.65(d, 1H, J=3.1Hz), 6.52(d, 1H, J=5.7Hz), 3.76(s, 2H), MS (m/z): 421.1(M+H) (観測値).
N-(4-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミド二塩酸塩(269b)
化合物268から出発し、化合物269a (例221)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル) アセチルで置き換えて、白色固体を得た。この物質をMeOHに溶解し、HCl (1mL、エーテル中1.0M)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題化合物269b (収率48%)を黄色がかった固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 13.29(s, 1H), 12.32(s, 1H), 12.05(s, 1H), 8.52(d, 1H,), 8.14(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 6.86(m, 1H), 6.81(dd, 1H), 4.22(s, 2H), MS (m/z): 489.1(M+H) (観測値).
N-(4-(6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(274)
段階1:6-ブロモチエノ[3,2-b]ピリジン-7-オール(270)
チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オール(1、2.55g、16.87 mmol)を酢酸(50mL)に溶解した溶液に、臭素(1.7 mL、32.72 mmol)を加えた。混合物を110℃で1時間加熱し、冷却し、得られた沈殿物を濾過により分離して、表題化合物270 (4.47g、粗製)を濃茶の粉末として得、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。M/S (m/z): 231.9(M+H) (観測値).
DMF (0.72mL)を、(COCl)2をDCEに溶解した溶液に0oCでゆっくり加え、混合物を30分撹拌し、続いて270 (上記からの粗製物)を加えた。合わせた混合物を10分間同じ条件で撹拌し、3時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮し、DCMと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して、表題化合物271 (0.66g、化合物1に基づいて収率70%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 249.0(M+H) (観測値).
化合物271から出発し、化合物260 (スキーム59、例218、段階2)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物272を61%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 368.9(M+H).
化合物272から出発し、化合物261 (スキーム59、例218、段階3)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物273を92%の収率で薄茶色固体として得た。MS (m/z): 340.0(M+H).
化合物273から出発し、化合物262a (スキーム59、例218、段階4)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物274を99%の収率で白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm):12.44(s, 1H), 11.79(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.32-7.24(m, 6H), 3.80(s, 2H). MS (m/z):517.0 (M+H) (観測値).
4-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N,N,7-トリメチル-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド(279)
段階1:4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸リチウム(275)
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(92 μL、0.54mmol)をTHF (4 mL)に溶解した溶液に、−10℃で、n-BuLi (338 μL、ヘキサン中1.6M、0.54mmol)を滴下で加え、反応混合物を−10℃で10分間撹拌した。化合物33 (60mg、0.36mmol) [G. B. Evans et al. J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730およびスキーム6に示す]を、15分にわたり−70℃より低い温度に保って滴下で加えた。乾燥CO2ガスを反応混合物にバブリングし、室温で一晩撹拌した。こうして形成された沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、表題化合物275 (78mg、収率100%)を黄色固体として得た。MS (m/z): 209.9 (RCOOH, M-H) (観測値).
カルボン酸塩275 (78mg、0.36mmol)、塩化オキサリル(63uL、0.72mmol)およびDCM中のDMF1滴を含有する反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM (4mL)に再溶解した。この溶液に、THF中のMe2NH (360 μL、0.72mmol、THF中2M)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液 EtOAc)で精製して、表題化合物276 (50mg、収率58%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 239.1(M+H) (観測値).
化合物276から出発し、化合物260 (スキーム59、例218、段階2)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物277を77%の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 360.1(M+H) (観測値).
化合物277から出発し、化合物261 (スキーム59、例218、段階3)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物278を72 %の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 330.1(M+H) (観測値).
化合物278から出発し、化合物262a (スキーム59、例218、段階4)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物279を98%の収率で灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.45(s, 1H), 11.81(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.28(m, 1H), 6.93(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.82(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.06(s, 3H). MS (m/z): 507.1(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(6-(メチルチオ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(283)
20 (スキーム4に示す) (200mg、1.18mmol)をTHF (11 mL)に溶解した溶液に、n-BuLi (566 μL、1.42mmol、THF中2.5M)を−78℃で非常にゆっくりと加え、混合物を15分間同じ条件で撹拌した。二硫化ジメチル (160uL、1.77mmol)およびMeI (110 μL、1.77mmol)をTHF (1 mL)に溶解した溶液を、滴下で加えた。反応混合物を−78o℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で急冷し、DCMで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物280 (210mg、収率82%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 217.0(M+H) (観測値).
280 (210mg、0.97mmol)、2-フルオロ-4-ニトロフェノール(278mg、1.77mmol)およびK2CO3 (560mg、3.54mmol)をPh2O (10mL)に混合した混合物を、130℃で60時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより、勾配溶離(ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、表題化合物281 (288 mg、収率88%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 338.1(M+H) (観測値).
281 (288mg、0.94mmol)をAcOH (25mL)に溶解した溶液に、90℃で鉄粉(238mg、4.25mmol)を加え、反応混合物を90o℃で10分間激しく撹拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して、表題化合物282 (248mg、95%)を灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 308.1(M+H) (観測値).
282 (248mg、0.80mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(214mg、1.20mmol)をTHF (8 mL)に混合した混合物を2時間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)で精製して、表題化合物283 (200mg、収率52%)を灰色がかった白色固体として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42(s, 1H), 11.80(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.30(m, 1H), 3.81(s, 2H), MS (m/z): 485.1(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(6-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(286)
段階1:4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-(メチルスルフィニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン(284)
281 (1.1g、3.2mmol)およびm-CPBA (77%、890 mg、12.8 mmol)をDCM中に混合した混合物を、0o℃で2時間撹拌し、DCMで希釈し、氷水、NaHCO3および再度水により洗浄し、乾燥し濃縮して、表題化合物284 (1.15 g、定量的)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 354.0(M+H) (観測値).
化合物284から出発し、化合物282 (スキーム64、段階3、例225)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物285を34%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 324.0 (M+H) (観測値).
化合物285から出発し、化合物283 (スキーム64、段階4、例225)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物286を36%の収率で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.45(s, 1H), 11.83(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.93(dd, 1H, J1=2.3Hz, J2=10.9Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.6Hz), 7.48 (m, 1H), 7.34-7.31(m, 4H), 7.28-7.25(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.08(s, 3H). MS (m/z): 501.0(M+H) (観測値).
7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩(288)
段階1: 7-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル(287)
ニトロ化合物38 (スキーム7に示す)から出発し、化合物261 (スキーム59、段階3、例218)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物287を86%の収率で灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z):319.0 (M+H) (観測値).
アミン287から出発し、化合物269b (スキーム61、例222)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-フェニルアセチルで置き換えて、表題化合物288を72%の収率で黄色がかった固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.51(s, 1H), 11.84(s, 1H), 8.64(dd, 1H, J1=5.1Hz, J2=0.4Hz), 8.24(s, 1H, J=0.4Hz), 8.02(dd, 1H, J1=1.8Hz, J2=13.4Hz), 7.56-7.54(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z):496.3 (M+H) (観測値).
7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)-N-(ピロリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(291)
段階1:3-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(289)
40 (スキーム7に示す、600 mg、1.54 mmol)および3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(369 mg、2.0 mmol)をDCM (15 mL)に溶解した溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィにより溶離液EtOAcおよびEtOAc/MeOH (10:1)で精製して、表題化合物289 (160mg、20%)を灰色がかった白色固体として得た。MS (m/z): 503.3 (M+H) (観測値).
289 (90 mg、0.18 mmol)およびPd(OH)2をMeOH (2 mL)に混合した混合物を、1 atmで1時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物290 (60mg、収率70%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 473.2 (M+H) (観測値).
290 (40 mg、0.084 mmol)およびイソチオシアン酸2-フェニルアセチル(22 mg、0.126 mmol)をTHF (2 mL)に溶解した溶液を、30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液EtOAc)で精製して固形物質を得、これをTFA/DCM (0.5 mL/0.5 mL)の混合物に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(Aqusil C18、勾配溶離、水中60〜95% MeOH、45分)で精製して、表題化合物291 (8mg、収率80%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 9.27(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.33-7.31(m, 4H), 7.29-7.25(m, 1H), 6.74(d, 1H), 4.46(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.93-1.89(m, 2H). MS (m/z): 550.2(M+H) (観測値).
N-(2-アミノエチル)-7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド(294)
段階1: 2-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)エチルカルバミン酸tert-ブチル(292)
40 (スキーム7に示す、100 mg、0.26 mmol)、N-Boc-N-メチルエチレンジアミン塩酸塩(50 mg、0.26 mmol)およびEt3N (36 μL、0.52 mmol)をDCM (2 mL)に溶解した溶液を、室温で4時間撹拌し、EtOAc (10mL)で希釈した。合わせた混合物をブラインで洗浄し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、抽出物を有機相と合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物292 (119 mg、96%、粗製)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 477.1 (M+H) (観測値).
292 (80mg、0.17mmol)をMeOH/THF (1.7 mL/1.7 mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2 x 6H2O (85 mg、0.35 mmol)を加え、続いてNaBH4 (26 mg、0.68 mmol)を分割して加えた。反応混合物を15分間攪拌し、2Nの水性HCl (2 mL)で処理し、濾過した;濾液を水性NH4OHでpH 7に中和し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物(75 mg、定量的収率、粗製)を直接次の段階でさらなる精製なしで用いた。MS (m/z): 447.1(M+H) (観測値).
化合物291 (例228)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物を3%の収率で灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 9.00(d, 1H), 8.50(m, 1H), 8.30(m, 1H), 8.20(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.26-7.25(m, 3H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.66(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.30-3.20(m, 6H). MS (m/z): 524.3(M+H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (300)
段階1:3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(295)
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1 g、5.77 mmol)、TBSCl (6.35 mmol、956 mg)をDCM (11.5 mL)に溶解した溶液を、室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcを残留物に加え、固形物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、勾配溶離:EtOAc/ヘキサン(9:1)〜EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いて精製し、表題化合物295 (1.25 g、収率75%)をシロップとして得た。MS (m/z): 310.1 (M+23).
295 (200 mg、0.696 mol)、DCM (1 mL)およびTFA (1mL)の混合物を、室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した;NaOH (1M、15 mL)を残留物に加え、懸濁液をDCMで抽出し、抽出物を乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮して、表題化合物296 (90.4 mg、収率69%)をシロップとして得た。MS (m/z): 188.1 (M+1).
段階3:(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-イル)(7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノン(297)
アミド297から出発し、化合物230 (スキーム50、例203)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物298を39%の収率でシロップとして得た。MS (m/z): 389.05 (M+1).
ニトロ化合物298から出発し、アミン231 (スキーム50、例203)の合成のための上記の手順に従い、表題化合物299を83%の収率で得た。MS (m/z): 359.07 (M+1).
アミン299から出発し、化合物232a (スキーム50、例203)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-フェニルアセチルをイソチオシアン酸(2-メトキシ-フェニル)-アセチルで置き換えて、表題化合物300を39%の収率でクリーム状の固体として得た。1HNMR: (CD3OD) δ (ppm): 12.58 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.09 (d, J=12.3Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.50 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 6H). MS (m/z): 567.0 (M+1).
N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(302)
段階1:N1-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(301)
214 (500mg、2.0mmol、スキーム46)およびベンゼン-1,4-ジアミン(500mg、4.62 mmol)をイソ-PrOH (15 mL)に混合した混合物を一晩還流し、室温に冷却し、濾過した。固体を回収し、イソ-PrOH/H2O混合物で洗浄して、表題化合物301 (300mg、収率44%)を黄色がかった固体として得た。MS (m/z): 322.1(M+H) (観測値).
化合物301から出発し、化合物269b (スキーム61、例222)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-フェニルアセチルで置き換えて、表題化合物302を12%の収率で黄色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.47(s, 1H), 11.76(s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=6.9Hz), 7.84(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.32(m, 4H), 7.28-7.20(m, 1H), 7.20(s, 1H), 6.94(d, 1H, J=6.8Hz), 3.98(s, 3H), 3.81(s, 2H). MS (m/z): 499.1(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド二塩酸塩(303a)
アニリン219 (100 mg、0.29 mmol、スキーム47)およびイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチル (115 mg、0.58 mmol)をTHF (3 mL)に混合した混合物を、1時間攪拌し、シリカゲルを含むカラムに直接入れ、EtOAcおよびEtOAc/MeOH (100:1)で順番に溶離して、白色固体を生成した。この物質をMeOH (5 mL)に懸濁させ、HCl (エーテル中1.0M、1 mL)を加えて透明な溶液を形成し、これを蒸発させて乾燥させた。残留物をエーテルで洗浄し、H2Oに懸濁させ、凍結乾燥して、表題化合物(80mg、収率45%)を黄色がかった固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42(s, 1H), 11.88(s, 1H), 8.65(d. 1H, J= 5.5Hz), 8.20(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=1.7Hz), 7.74(s, 1H), 7.58-7.55(m, 3H) 7.39-7.32(m, 2H), 7.21-7.16(m, 2H), 6.82(d, 1H, J=5.5Hz), 4.02(s, 3H), 3.93(s, 2H), MS (m/z): 536.2(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド二塩酸塩(303b)
化合物219から出発し、303a (例232)の合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチルで置き換えて、表題化合物303bを44%で、灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 12.55 (s, 1H), 11.73(s, 1H), 8.62(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 6.90(dt, 1H, J1=1.0Hz, J2=7.4Hz), 6.79(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.77(s, 3H). MS (m/z): 548.3(M+H) (観測値).
2-(2-フルオロフェニル)-N-(4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド二塩酸塩(304)
N-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩(305a)
194 (93 mg、0.26 mmol、スキーム40)およびイソシアン酸2-フェニルアセチル(83 mg、0.62 mmoL) [J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAcで溶離した。白色固体を得て、これをMeOHに懸濁させ、HCl (1 mL、Et2O中1.0M)で処理して透明な溶液を形成した。この溶液を濃縮して沈殿物を形成し、これを濾過により回収して、表題化合物305a (48 mg、収率33%)を白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.05(s, 1H), 10.62(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.33-7.25(m, 5H), 6.74(d, 1H), 3.85(t, 2H), 3.78(s, 2H), 3.51(t, 2H), 1.98-1.86(m, 2H). MS (m/z): 519.2(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(305b)
化合物219 (スキーム47)から出発し、化合物305aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物305bを15%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.07(s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=5.5Hz), 8.27(s, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.51(t, 1H, J=8.6Hz), 7.46(d, 1H), 7.34-7.28(m, 5H), 6.85(d, 1H, J=5.3Hz), 4.03(s, 3H), 3.74(s, 2H). MS (m/z): 502.2(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド二塩酸塩(305c)
化合物177 (スキーム35)から出発し、化合物305aの合成のための上記の手順に従い、表題化合物305cを54%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.08(s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=6.2Hz), 8.26(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.85(dd, 1H, J1=12.9Hz, J2=2.5Hz), 7.53(t, 1H, J=8.8Hz), 7.65(s, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.35-7.30(m, 4H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.94(d, 1H, J=6.1Hz), 3.79(s, 3H), 3.75(s, 2H). MS (m/z): 502.1(M+H) (観測値).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルボニル)-2-フェニルアセトアミド(307)
3-フルオロ-4-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-フェニルアミン(306)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物12 (スキーム2、段階1〜4)の合成のための上記の手順に従い、ただしスティルカップリング段階において2-ブロモチアゾールを5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(表9)で置き換えて、表題化合物306を得た。MS (m/z): 341.0(M+H) (観測値).
306 (99mg、0.29 mmol)およびイソシアン酸2-フェニルアセチル(97 mg、0.60 mmoL) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAc〜MeOH/EtOAc (10:90)で勾配溶離して、表題化合物307 (収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.11(s, 1H), 10.68(s, 1H, J=5.5Hz), 8.49(d), 7.85(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J1=12.9Hz, J2=2.4Hz), 7.76(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.32(m, 4H), 7.28(m, 1H), 6.61(d, 1H, J=5.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.74(s, 2H). MS (m/z):502.4 (M+H) (観測値).
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-フェニルアセトアミド(309a)
4-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-3-フルオロ-フェニルアミン(308)
化合物98 (スキーム19)から出発し、化合物12 (スキーム2、段階1〜4)の合成のための上記の手順に従い、ただしスティルカップリング段階において2-ブロモチアゾールを4-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール(表9)で置き換えて、表題化合物308を得た。MS (m/z): 355.1 (M+H) (観測値).
308 (300mg、0.85 mmol)およびイソシアン酸2-フェニルアセチル(164 mg、1.02 mmoL) [Arthur J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAc〜MeOH/EtOAc (20:80)で勾配溶離して、表題化合物309a (収率45%)を白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.07(s, 1H), 10.63(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.5Hz), 7.94(d, 1H, J=1.4Hz), 7.80(dd, 1H, J1=13.1Hz, J2=2.4Hz), 7.77(d, 1H, J=1.1Hz), 7.65(s, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.35-7.19(m, 4H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.54(dd, 1H, J1=5.5Hz, J2=0.8Hz), 4.03(q, 2H), 3.73(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 516.1(M+H) (観測値).
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド (309b)
308 (320 mg、0.90 mmol)およびイソシアン酸(2-フルオロ-フェニル)-アセチル (600 mg、3.35 mmoL) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAc〜MeOH/EtOAc( 20:80)で勾配溶離して、表題化合物309bを42%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 11.10(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=5.5Hz), 7.94(d, 1H, J=1.1Hz), 7.82-7.77(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.45-7.30(m, 4H), 7.19-7.16(m, 2H), 6.54(dd, 1H, J1=0.7Hz, J2=5.4Hz), 4.04(q, 2H), 3.83(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 534.1(M+H) (観測値).
N-(4-(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (309c)
308 (370 mg、1.05 mmol)およびイソシアン酸(2-メトキシ-フェニル)-アセチル (240 mg、1.25 mmoL) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を室温で1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに直接入れ、EtOAcで溶離して、表題化合物309cを42%の収率で白色固体として得た。1H NMR (d-DMSO) δ (ppm): 10.98(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.41(d, 1H, J=5.3Hz), 7.94(d, 1H, J=1.2Hz), 7.81(dd, 1H, J1=13.1Hz, J2=2.4Hz), 7.77(d, 1H, J=0.9Hz), 7.65(s, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.26-7.19(m, 2H), 6.97(d, 1H, J=8.0Hz), 6.89(dt, 1H, J1=0.8Hz, J2=8.2Hz ), 6.54(d, 1H, J=5.5Hz), 4.04(q, 2H), 3.75(s, 3H), 3.70(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 546.1(M+H) (観測値).
1-{4-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-3-フルオロ-フェニル}-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-アセチル]-チオ尿素(310a)
308 (385 mg、0.99 mmol)をTHF (10 mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチル (263 mg、1.49 mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィカラムに移し、EtOAc/MeOH 19:1で溶離して、表題化合物310a (366.9 mg、収率67%)をクリーム状の固体として得た。1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.02 (d, J=11.5Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.3Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.4 (t, J=7.3Hz, 3H). MS (m/z): 550.0 (M+1).
1-{4-[2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ]-3-フルオロ-フェニル}-3-[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]-チオ尿素(310b)
化合物308から出発し、310aの合成のための上記の手順に従い、ただしイソチオシアン酸2-(2-フルオロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸(2-メトキシ-フェニル)-アセチルで置き換えて、表題化合物310bを82%の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12,57 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J=1Hz, 1H), 7.79 (d, J=1Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.0 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.59 (d, J=5.5Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.4 (t, J=7.4Hz, 3H). MS (m/z): 562.0 (M+1).
表題化合物311を、化合物8a (スキーム1、例1)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階4においてジメチルアミンをN-メチルエタンアミンで置き換えることにより、得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 12.49 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.64 (d, J= 5.48 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H) 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.82 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 1.10 m, 3H). MS (計算値) 522.1, 観測値 523.2 (M+H).
表題化合物312を、化合物50 (スキーム10、例55)の合成のための上記の手順に従い、ただし最初の段階において4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを4-(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸で置き換えることにより、得た。1H NMR (DMSO): 12.48 (1H, s), 11,83 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=5.48 Hz), 7.99 (1H, d, J=12.91 Hz), 7.77 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.41 Hz), 7.51 (2H, br), 7.33-7.28 (5H, m), 6.77 (2H, d, J=8.22 Hz), 6.56 (1H, d, J=4.89 Hz), 3.81 (2H, s), 2.96 (6H, s). MS: 計算値: 556.7, 観測値: 556.9 (M+H).
表題化合物313を、化合物75 (スキーム15)の合成のための上記の手順に従い、ただし3-ブロモベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(65)の代わりに、4-(3-ブロモベンジル)モルホリンから出発して、得た。1H NMR (DMSO): 12.49 (1H, s), 11.84 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.48 Hz), 8.05 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=12.72 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.53 (2H, br), 7.46 (1H, t, J=7.63 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.63 Hz), 7.34-7.26 (5H, m), 6.66 (1H, d, J=5.28 Hz), 3.82 (2H, s), 3.57 (4H, br), 3.32 (2H, s), 2.38 (4H, br). MS: 計算値: 612.7, 観測値: 613.3 (M+1).
表題化合物314を、化合物173 (スキーム34、例135)の合成のための上記の手順に従い、ただし段階1において3-クロロ-4-ニトロフェノールを2-フルオロ-4-ニトロフェノールで置き換えることにより、得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (bs, 1H), 11.79 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4および12.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4および8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). LRMS: 438.1(計算値) 439.1 (観測値).
表題化合物315を、化合物205 (スキーム44)から出発し、化合物314の合成のための上記の手順に従って得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0および12.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4 および 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). LRMS: 438.4 (計算値) 439.3 (観測値).
表題化合物316を、化合物31a (スキーム5、例28)の合成のための上記の手順に従い、ただしN-メチル化段階を省略することにより得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.41(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m , 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.83 (s, 2H). LRMS: 421.1 (計算値) 422.1 (観測値).
段階1:2-(2-ヨードフェニル)酢酸メチル(318)
2-ヨードフェニル酢酸(5.05 g、19.3 mmol)および硫酸(0.5 mL)をメタノールに溶解した溶液を、還流下で6時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分別し、有機相を回収し、1MのNaOH、ブラインで洗浄し、(MgSO4)で乾燥し、濾過し濃縮して、純粋な318 (5.05 g、収率95 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H); 7.34-7.27 (m, 2H); 6.97 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.73 (s, 3H).
エステル318 (7.50 g、27.2 mmol)を乾燥DME (125 mL)に溶解した溶液に、0℃で、トリエチルアミン(6.0 mL、4.3 g、43 mmol)、ヨウ化銅(I) (1.00 g、5.25 mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.65 g、0.93 mmol)を加えた。混合物をN2流で5分間脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン(5.8 mL、4.1 g、41 mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で分別し、ブラインで洗浄し、(無水MgSO4)で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物にフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:4 %酢酸エチル/ヘキサン)を施して、表題化合物319 (4.65 g、収率69 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.22 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H); 7.07-6.95 (m, 3H); 3.58 (s, 2H); 3.45 (s, 3H); 0.00 (s, 9H). LCMS: (M+H) 247.1.
エステル319 (4.65 g、18.9 mmol)を1:1のTHF/メタノール (100 mL)に溶解した溶液に、水(25 mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.60 g、38.1 mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次にこの一部を濃縮し、水性の残留物をエーテルで洗浄し、3MのHCl (水性)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルのショートプラグに通し、濃縮して、320 (2.77 g、収率92 %)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.40 (br s, 1H); 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 4.36 (s, 1H); 3.72 (s, 2H). LCMS: (M+Na) 183.1
乾燥ジクロロメタン(25 mL)中の酸319 (0.34 g、2.1 mmol)に、塩化オキサリル(0.39 mL、0.57 g、4.5 mmol)および乾燥DMF (0.05 mL)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(40 mL)に再溶解し、チオシアン酸鉛(0.75 g、2.3 mmol)を加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら3時間加熱還流し、次に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製の317を得、これをさらなる精製なしで用いた。
段階1:1-(ブロモメチル)-4-フルオロ-2-ヨードベンゼン(322)
N-ブロモスクシンイミド(0.61 g、3.4 mmol)およびVAZO (0.10 g、0.41 mmol)を、4-フルオロ-2-ヨードトルエン(0.75 g、3.2 mmol)を四塩化炭素(45 mL)に溶解した溶液に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、還流下で18時間加熱した。これを次に冷却して濾過し、固体を四塩化炭素(5 mL)ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサンで溶離)で精製して、322 (0.58 g、収率58 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.51 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H); 7.00 (dt, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H); 4.54 (s, 2H).
エタノール(50 mL)中のベンジル型臭化物322 (4.90 g、15.6 mmol)に、水(10 mL)中のシアン化ナトリウム(1.60 g、32.6 mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。これを次に濃縮し、ジエチルエーテルと水の間で分別し、有機相を回収し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し濃縮して、粗製のニトリル323を得た。1:1のTHF/メタノール (50 mL)中のこの物質に、水(12 mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.75 g、41.7 mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。これを次に冷却し、一部を濃縮し、水性残留物をエーテルで洗浄し、次に3MのHCl (水性)で酸性化し、エーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し濃縮して、酸324 (3.95 g、2段階で収率90 %)を産生した。LCMS: (M+Na) 303.0.
酸324 (3.95 g、14.1 mmol)および硫酸(0.5 mL)をメタノール(50 mL)に溶解した溶液を、還流下で18時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分別し、有機相を回収し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し濃縮して、純粋な325 (3.93 g、収率95 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.57 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H); 7.25 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H); 7.05 (dt, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.72 (s, 3H). LCMS: (M+H) 295.0.
エステル325 (3.80 g、12.9 mmol)を乾燥DME (100 mL)に溶解した溶液に、0℃で、トリエチルアミン(4.5 mL、3.3 g、33 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.50 g、2.6 mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.38 g、0.54 mmol)を加えた。混合物をN2流で5分間脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン(4.0 mL、2.8 g、29 mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。これを次に減圧下で濃縮し、エーテルに再溶解し、濾過し濃縮した。残留物にシリカゲルクロマトグラフィを施して(溶離液 10 % 酢酸エチル/ヘキサン)、326 (3.30 g、収率97 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.23 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H); 7.00 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H); 3.79 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 0.25 (s, 9H). LCMS: (M+H) 265.2.
エステル326 (3.30 g、12.5 mmol)を1:1 THF/メタノール (100 mL)に溶解した溶液に、水(25 mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.60 g、38.1 mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次にこれの一部を濃縮した;水性残留物をエーテルで洗浄した;次に3MのHCl (水性)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し濃縮して、酸327 (2.10 g、収率95 %)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.36 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H); 7.30 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.21 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H); 4.48 (s, 1H); 3.70 (s, 2H). LCMS: (M+Na) 201.1.
酸327 (2.10 g、11.8 mmol)を乾燥ジクロロメタン(50 mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル(2.0 mL、2.9 g、23 mmol)および乾燥DMF (0.1 mL)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(75 mL)に再溶解し、チオシアン酸鉛(4.0 g、12 mmol)を加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌しながら3時間加熱還流し、次に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製の321を得、これをさらなる精製なしで用いた。
段階1:2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)アセトニトリル(329)
2-ブロモ-6-フルオロトルエン(5.00 g、26.45 mmol)、NBS (5.18 g、29.10 mmol)およびVAZO (323 mg、1.32 mmol)をCCl4 (100 mL)に懸濁させた懸濁液を、激しく撹拌しながら一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をエタノール(90mL)に再溶解し、NaCN (2.59 g、52.9 mmol)を水(20 mL)に溶解した溶液で処理し、合わせた混合物を5時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水性残留物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液AcOEt/ヘキサン:10/90〜20/80)で精製して、表題化合物329 (3.92 g、2段階で収率69%、やや汚染あり)を淡黄色の粘着性の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7.62-7.57 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 4.08 (s, 2H).
329 (3.89 g、18.17 mmol)および濃硫酸(35 mL)をエタノール(80mL)に溶解した溶液を、一晩加熱還流した。混合物を放置して室温までさまし、氷/水の混合物中に注ぎ入れ、15分間振動させ、AcOEtで抽出した。抽出物を水、飽和NaHCO3、水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物330 (4.86 g、定量的収率、汚染有り)を黄色の油性液体として得た。LCMS: 261.0および263.0 (M+H)+.
330 (4.85 g、18.0 mmol)を無水THF (100 ml)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)2Cl2 (632 mg、0.9 mmol)、CuI (343 mg、1.8 mmol)、TMSアセチレン(3.24 mL、23.4 mmol)をそれぞれ加えた。反応混合物を窒素で15分間脱気し、Et3N (7.53 mL、54 mmol)で処理し、窒素下で一晩撹拌し、AcOEtで希釈した。AcOEt溶液を続いて飽和NH4Clで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液AcOEt/ヘキサン:2/98〜10/90)で精製して、331と330の混合物を得、これを同じ反応条件および操作に付した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液AcOEt/ヘキサン:2/98)により3回精製して、表題化合物331 (611 mg、2段階で収率12%、やや汚染あり)を茶色油性液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7.38-7.25 (m, 3H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.23 (s, 9H).
331 (607 mg、2.18 mmol)および1NのNaOH (5.5 mL)をメタノール(15 mL)に溶解して撹拌した溶液を、45℃で16時間、窒素下で加熱した。反応混合物を放置して室温に冷ました;これを次に濃縮し、水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を回収し、3NのHClで酸性化し、AcOEtで2回抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物332 (400 mg、収率94%、一水和物)を橙色の粘着性固体として得た。LCMS: 201.1 (M+Na)+..
332 (390 mg、2.19 mmol)を0°Cで無水CH2Cl2 (25 ml)に溶解して撹拌した溶液に、塩化オキサリル(420 μL、4.82 mmol)および無水DMF(数滴)を加えた。反応混合物を窒素下0℃で40分間、次に室温で1時間撹拌し、濃縮し、高真空下で乾燥した。固体残留物を無水トルエン(50 mL)に溶解し、Pb(NCS)2を加えた(780 mg、2.41 mmol)。懸濁液を3.5時間、窒素下で加熱還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、AcOEtですすいだ。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物328 (474 mg、収率98%)を濃い茶色の油性液体として得た。
段階1:2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)酢酸 (335)
2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)酢酸メチル(334、770.8 mg、4.015 mmol) (Hakamoto, T.; Kobayashi, T. J. Org. Chem. 2003, 68, 6354-6359)およびLiOH x H2O (185 mg、4.41 mmol)をH2O/THF (1:1、11 mL)に懸濁させた懸濁液を、室温で一晩撹拌した。THFを減圧下で蒸発させて除去し、水性残留物を水で希釈し、EtOAcで洗浄し、1NのHClを加えてpH~3に酸性化し、DCMで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、335 (557.2 mg、収率77%)を白色固体として得た。LCMS: (M-1) 187.1 (100%).
2-(2-(1-フルオロビニル)フェニル)酢酸(335、557.2 mg、3.9 mmol)をDCM (6.2 mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル(810 mL、9.28 mmol)を一度に加え、続いてDMF1滴を加えた。混合物を気泡が出なくなるまで撹拌し(〜1時間)、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(30.9 mL)に再溶解し、Pb(NCS)2 (999.6 mg、3.09 mmol)を加え、混合物を激しく撹拌しつつ3時間加熱還流した。懸濁液をセライト(登録商標)を通して濾過し、セライト(登録商標)をトルエンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物333 (630.3 mg、収率92%)を赤いシロップとして得て、これを次の段階でさらなる精製なしで用いた。 LCMS: (M+MeOH+1) 254.1 (40%).
段階1:1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(377)
LDA (THF中1.5 N、8.1 mL、12.17 mmol)を、THF (16 mL)中の1-メチルピペリジン-4-オン(1.4 mL、12.17 mmol)の溶液に−78℃で加えた;混合物を放置して室温まで加温させ、30分撹拌した。溶液を再度−78℃に冷却し、PhNTf2 (5 g、18.12 mmol)を一度に加え、反応混合物を放置して室温まで加温させ、3時間撹拌し、水中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc / ヘキサン 1:5)で精製して、377 (2.38 g、収率80%)を橙色油状物として得た。LCMS:(M+H) 245.9.
トリフラート377 (450 mg、1.84 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (477 mg、2.02 mmol)およびK2CO3 (541 mg、5.52 mmol)をDME (3.7 mg)に混合した混合物に、Pd(PPh3)4 (106 mg、0.092 mmol)を一度に加え、この系を2時間、N2下で加熱還流した。反応混合物を冷却して濾過した。中間体378を含有する濾液に、臭化物42 (435 mg、1.84 mmol、スキーム8)、CsF (838 mg、5.52 mmol)、NaHCO3 (463 mg、5.52 mmol)および水(0.8 mL)を加え、混合物をさらに2時間加熱還流した。これを次に水で希釈し、DCMで抽出した;有機溶液を1NのHClで抽出し、水相を2Nの水性NaOHを加えてpH~11に塩基性化し、DCMで抽出した;抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、379 (279 mg、収率39%)を茶色固体として得た。LCMS:(M+H) 385.9.
ニトロ化合物379 (279 mg、0.72 mmol)およびNH4Cl (33 mg、0.612 mmol)をEtOH (7.2 mL) /水(3.6 mL)に混合した混合物に、100℃で、Fe粉(342 mg、6.2 mmol)を一度に加え、混合物を激しく撹拌しつつ40分加熱還流した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、セライト(登録商標)をEtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH 5:1)で精製して、376 (171.3 mg、0.48 mmol、収率67%)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H) 356.0.
N-(4-(2-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(385)
段階1: 4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(386)
LDA (THF中1.5 N、7.2 mL、10.68 mmol)を、THF (13 mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.94 mL、9.74 mmol)の溶液に−78 ℃で加え、混合物を放置して室温まで加温させ、30分間撹拌した。溶液を−78 ℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロ-N-(ピリジン-2-イル)-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(4 g、11.2 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に加温してさらに1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1NのHCl、水、ブラインで洗浄し、減圧下で最小体積まで濃縮した。こうして形成された白色沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、386 (2.80 g、収率86%)を茶色の液体として得た。LCMS:(M - Boc +H) 232.1 (26%).
化合物379 (スキーム80)のための上記の手順に従い、ただしトリフラート377をトリフラート386で置き換えて、表題化合物388を56%の収率で得た。LCMS: (M+H) 472.5 (反応混合物から単離されなかった中間体ボロン酸塩387を介して).
カルボン酸塩388 (1 g、2.13 mmol)をDCM (4.3 mL)に溶解した溶液に、TFA (4.3 mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水性重炭酸ナトリウムに懸濁させ、混合物をDCM、EtOAcおよびDCMで抽出した;合わせた抽出物を濾過し、回収した固体を集めて乾燥した。濾液を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を濾過で得た固形物質と合わせて、389 (806 mg、収率100%)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H) 372.1.
ニトロアミン389 (400 mg、1.08 mmol)およびDIPEA (0.207 mL、1.19 mmol)をDCMに懸濁させた懸濁液に、塩化アセチル(0.15 mL、2.16 mmol)を室温で加え、混合物を1時間撹拌した。これを次に減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM中5% MeOH〜10% MeOH)で精製して、390 (358.2 mg、収率80%)を白色固体として得た。LCMS: (M+H) 414.4.
ニトロ化合物390 (358.2 mg、0.87 mmol)およびNH4Cl (39.4 mg、0.74 mmol)をEtOH (8.7 mL) /水(4.3 mL)に混合した混合物に、100 ℃でFe粉(411.3 mg、7.36 mmol)を一度に加え、混合物を激しく撹拌しつつ40分加熱還流した。これを次にセライト(登録商標)を通して濾過し、セライト(登録商標)をEtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して、391 (256.5 mg、収率77%)を白色固体として得た。LCMS:(M+H) 384.2.
化合物391から出発し、化合物31b (スキーム5、段階4、例28)のための上記の手順に従い、表題化合物385を70%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.45(s, 1H), 11.83(s, 1H), 8.49 (dd, J = 5.5 Hz, J = 0.8Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 5.5, 1 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.09 (s, 1.5H), 2.04 (s, 1.5H). LCMS: 579.2(M+H).
N-(4-(2-エチニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(406)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-ヨードチエノ[3,2-b]ピリジン(408)
塩化物407 (Ragan J. A. et al, Organic Process Research and Development 2003, 7, 676-683) (7.0 g、23.7 mmol)、フェノール(11.15 g、3当量、71.1 mmol)、K2CO3 (13.08 g、4当量、94.8 mmol)をPh2O (30 ml)に混合した混合物を、200℃で3時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、DCMで希釈し、濾過して次に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により回収して、408 (7.3 g、収率74%)を得、これを次の段階でさらなる精製なしに直接用いた。LCMS: 417.0 (M+H).
ヨウ化物408 (4.5 g、10.8 mmol)を乾燥THF (120 ml)に溶解した溶液に、CuI (205 mg、0.1当量、1.08 mmol)、TEA (2.73 g、2.5当量、27 mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.12 g、2当量、21.6 mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (212 mg、0.028当量、0.30 mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。これを次に室温に冷却し、EtOAcと水の間で分別した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してシリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィ (30% EtOAc/ヘキサン)で精製して、409 (2.2 g、収率53%)を得た。LCMS: 387.1 (M+H).
アルキン 409 (2.2 g、5.69 mmol)をTHF (30 ml)に溶解した溶液に、TBAF (8.53 mL、1.5当量、THF中1M溶液)をHOAc (30 ml)に溶解した溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを次に濃縮して乾燥させ、水とEtOAcの間で分別した。有機相を飽和NaHCO3溶液でよく洗浄し、回収し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の混合物をシリカゲル上に吸着させ、次にカラムクロマトグラフィ (ヘキサン中30% EtOAc)で精製して、410 (1.4 g、収率72%)を得た。LCMS: 415.2 (M+H).
アルキン 410 (200 mg、0.64 mmol)をMeOH (10 ml)に溶解した溶液に、SnCl2 x 2H2O (574 mg、4当量、2.54 mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。これを次に室温に冷却し、濃縮して、粗製のアミン411を直接次の段階でさらなる精製なしで用いた(182 mg、100%)。411 (182 mg、0.64 mmol)をEtOH (2 ml)およびトルエン(6 ml)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(227 mg、2当量、1.28 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(1:3のEtOAc:ヘキサン)で精製して、406を白色固体(25 mg、収率9%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.49 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 6.73 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.81 (s, 2H). LCMS: 462.2 (M+H).
N-(4-(2-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)-3-フルオロフェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(412)
段階1:2-(1-エチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン(413)
NaN3 (107.3 mg、1.65 mmol)をDMSO (5 ml)に溶解した溶液に、ヨウ化エチル(257 mg、1.65 mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。アルキン410 (520 mg、1.65 mmol)およびCu(OAc)2 x H2O (66 mg、0.2当量、0.331 mmol)を加え、濃い赤色の反応混合物を室温で一晩、放置で攪拌させた。72時間後、橙色沈殿物が形成された。混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収した。橙色固体413を、直接次の段階でさらなる精製なしで用いた(620 mg、収率97%)。LCMS: 386.2 (M+H).
ニトロ化合物413 (300 mg、0.78 mmol)をMeOH (20 ml)、THF (20 ml)および水(4 ml)に懸濁させた懸濁液に、亜鉛(456 mg、9当量、7.01 mmol.)を加え、続いてNH4Cl (83 mg、2当量、1.56 mmol)を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、アミン414を白色固体(ZnCl2との混合物)として得て、これを粗製のまま次の段階で用いた(198 mg、収率71%)。アミン414 (198 mg、0.57 mmol)をEtOH (~2 ml)およびトルエン(~ 6 ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(197 mg、2当量、1.11 mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc)で精製して、412を淡黄色固体(115 mg、収率38 %)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 12.51 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 6.65 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.43 Hz, 3H). LCMS: 574.2 (M+H).
N-(3-フルオロ-4-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(415)
段階1. 2-フルオロ-4-ニトロアニリン(416)
3,4-ジフルオロニトロベンゼン(2.00 g、12.57 mmol)を水酸化アンモニウム(20 ml、水中28%)に溶解し撹拌した溶液を、密封フラスコ内150℃で3.5時間加熱した。次にこれを室温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈し、15分間振動させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、表題化合物416 (1.76 g、収率90%)を黄色の結晶固体として得た。LCMS: 157.0 (M+H)+.および179.0 (M+Na)+..
175 (500 mg、2.00 mmol、スキーム35)、416 (406 mg、2.60 mmol)、Pd2(dba)3 (73 mg、0.08 mmol)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(56 mg、0.16 mmol)およびK3PO4 (638 mg、3.00 mmol)をトルエン(20 ml)に懸濁させた懸濁液を、窒素で15分間脱気し、次に110℃で22時間、密封フラスコ内で加熱した[ J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174]。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:MeOH/CH2Cl2: 2/98〜10/90)を施した。生成物を含有する留分を合わせて濃縮し、AcOEt/ヘキサンで処理して、表題化合物417 (370 mg、収率50%)を黄橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 9.57 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s ,1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (bd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). LCMS: 370.0 (M+H)+..
ニトロ化合物417 (370 mg、1.00 mmol)をMeOH (20 mL)と水(10 mL)の混合物に懸濁させ撹拌した懸濁液に、鉄粉(280 mg、5.01 mmol)および NH4Cl (107 mg、2.00 mmol)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、最少量のメタノールで希釈し、AcOEt/ヘキサンで処理して、表題化合物418 (463 mg、定量的収率、アンモニウム塩)を黄色固体として得た。LCMS: 340.0 (M+H)+..
418 (200 mg、0.59 mmol)を無水トルエン/エタノール (15mL/15mL)の混合物に溶解し撹拌した溶液に、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(522 mg、2.95 mmol)を無水トルエン/エタノール(5mL/5mL)の混合物に溶解した溶液を加えた。反応混合物を室温で4時間、窒素下で撹拌し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:メタノール中2%NH4OH /CH2Cl2、5/95〜10/90)で精製し、続いてAcOEt(微量のアセトンと共に)/ヘキサンで粉砕して、表題化合物415 (183 mg、収率60%)をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.51 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 6H), 6.42 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). LCMS: 517.0 (M+H)+..
N-(3-フルオロ-4-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(419)
N-(3-フルオロ-4-(メチル(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(324)
段階1:N-メチル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン(421)
175 (500 mg、2 mmol)および塩酸メチルアミン(15 g、222 mmol)をイソプロパノール (50 ml)に懸濁させ撹拌した懸濁液を、密封フラスコ内130℃で4日間加熱した。これを次に室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、1NのNaOHでpH〜10に調節した。水相をAcOEtで抽出した後、合わせた有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:メタノール中2% NH4OH /CH2Cl2:10/90〜40/60)で精製して、表題化合物421 (487 mg、収率99%、水和物形態)をベージュ色固体として得た。LCMS: 245.0 (M+H)+..
421 (500 mg、~2 mmol)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(795 mg、5 mmol)および炭酸セシウム(1.63 g、5 mmol)を無水DMF (50 ml)に懸濁させ撹拌した懸濁液を、窒素下85℃で7時間加熱した。これを次に室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:メタノール中2%のNH4OH/CH2Cl2:5/95〜10/90)で2回精製して、表題化合物422 (144 mg、収率19%)を粘着性の黄色固体として得た。LCMS: 384.0 (M+H)+..
表題化合物420を、2段階で422から、例306、段階3および4 (スキーム84)と同様の手順に従って、薄茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 12.68 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). LCMS: 531.0 (M+H)+..
N-(3-フルオロ-4-(メチル(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(423)
N-(3-フルオロ-4-(メチル(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)アミノ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(424)
2-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリジン1-オキシド(430)
段階1: 3-フルオロ-4-(2-ヨードチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバミン酸tert-ブチル(431)
408 (2 g、4.81 mmol)およびNH4Cl (220 mg、4.1 mmol)をEtOH/水(75 mL)の2:1混合物に溶解した溶液を、鉄粉(2.28 g、40.8 mmol)で処理し、激しく撹拌しつつ1時間加熱還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物をTHF (10 mL)中のBoc2O (5 g、22.9 mmol)と混合し、3日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィによりヘキサン中40% EtOAcを溶離液として用いて精製し、1.5 gの431 (収率60%)を産生した。LCMS: (M+H) 487.0.
431 (460 mg、0.94 mmol)、2-ブロモピリジンN-オキシド(420 mg、2.41mmol)、ビストリメチルスズ (294 μL、465 mg、1.42 mmol)およびPd(PPh3)4 (109 mg、0.09 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解した溶液を、窒素下で8時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによりEtOAc中の勾配5〜20%のMeOHを溶離液として用いて精製し、432 (243 mg、収率57%)を産生した。LCMS: (M+H) 454.1.
432 (243 mg、0.53 mmol)をDCM/TFA (8 mL)の3:1混合物中に混合した混合物を、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOH/トルエン(10 mL)の1:1混合物に溶解し、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(140 mg、0.8 mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィにより、EtOAc中の勾配0〜20%のMeOHを溶離液として用いて精製し、430 (101 mg、収率36%)を産生した。MeOH-d4 / CDCl3 (1:1) 8.5 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.38 (m, 3H), 8.0 (d, 1H, 11.9 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 6.64 (5.1 Hz), 3.75 (s, 2H). LCMS: (M+H) 531.2.
N-(3-フルオロ-4-(2-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-フェニルアセトアミド(437)
段階1: 6-(7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ニコチンアルデヒド (438)
408 (1 g、2.40 mmol)および6-ブロモニコチンアルデヒド(450 mg、2.40 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解した溶液を、ビストリメチルスズ(500 μL、787 mg、2.40 mmol)およびPd(PPh3)4 (270 mg、0.24 mmol)で順番に処理した。反応混合物を窒素下で一晩加熱還流し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、DCM中の勾配5%〜10%のMeOHを溶離液として用いて精製し、続いてMeOHで粉砕して、純粋な438 (494 mg、収率52%)を産生した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.11 (s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.65 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.48 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=10.4 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=8.2 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J=9.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J=5.5 Hz).LCMS: (M+H) 395.9.
438 (451 mg、1.14 mmol)および1-メチルピペラジン(152 μL、137 mg、1.37 mmol)をDCM (7 mL)に混合した混合物を、室温で10分間撹拌した。これを次にNaBH(OAc)3 (340 mg、1.60 mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM (20 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(20 mL)で洗浄した。これを次に無水Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより、EtOAc中の勾配30〜50%のMeOH (2% Et3Nと共に)を溶離液として用いて精製し、439 (308 mg、収率52%)を産生した。LCMS: (M+H) 480.0 (100%).
439 (306 mg、0.64 mmol)およびNH4Cl (30 mg、0.54 mmol)を、EtOH/水(10.5 mL)の2:1混合物に溶解した溶液を、鉄粉(304 mg、5.43 mmol)で処理し、1時間加熱還流した。反応混合物を次にセライトを通して濾過し、濃縮して、440 (343 mg、収率100%)を産生し、これをさらなる精製なしで用いた。LCMS: (M+H) 450.0 (100%).
EtOH/トルエン(2 mL)の1:1混合物中の溶液440 (100 mg、0.22 mmol)を、イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(394 mg、2.22 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによりDCM中の勾配10〜30%のMeOH(2% NH4OHを含有)を溶離液として用いて、437 (39 mg、収率28%)を産生した。DMSO-d6 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J=11.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.53 (s, 1H0, 7.2-7.4 (m, 5H), 6.66 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.4 (m, 8H), 2.13 (s, 3H) LCMS: (M+H) 627.0 (100%).
N-(3-フルオロ-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド (447)
段階1:7-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-アミン(448)
408 (700 mg、1.68 mmol)、Cs2CO3 (1.12 g、3.43 mmol)、3-メトキシアニリン(190μL、206 mg、1.68 mmol)、Pd(OAc)2 (70mg、0.17 mmol)およびXantphos (1.43 g、2.52 mmol) ( J. Org. Chem., 1999, 64, 6019-6022)をジオキサン(15 mL)に溶解した溶液を、5時間加熱還流した。反応混合物を次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中の80% EtOAcを溶離液として用いて精製し、448 (408 mg、収率59%)を産生した。LCMS: (M+H) 412.0.
448 (408 mg、0.99 mmol)およびNH4Cl (45 mg、084 mmol)を、EtOH/水(15 mL)の2:1混合物に溶解した溶液を、鉄粉(472 mg、8.43 mmol)で処理し、激しく撹拌しつつ1時間加熱還流した。反応混合物を次にセライトを通して濾過し、濃縮して、449を産生し、これをさらなる精製なしで用いた(278 mg、収率74%)。LCMS: (M+H) 382.0.
449 (40 mg、0.10 mmol)をEtOH/トルエン(2 mL)の1:1混合物に溶解した溶液を、イソチオシアン酸2-(2-メトキシフェニル)アセチル(394 mg、2.22 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより、ヘキサン中の勾配75〜100%のEtOAcを溶離液として用いて、447 (15 mg、収率24%)を産生した。CDCl3 12.39 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.0, 11.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 6.80 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 2H) LCMS: (M+H) 589.0
N-(3-フルオロ-4-(2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-カルボキサミド(450)
段階1: 4-(4-ブロモベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(451)
1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(8.078 g、32.3 mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.625 g、35.6 mmol)をDMF (40 ml)に溶解し、K2CO3 (8.93 g、64.6 mmol)を加えた。反応混合物を60o℃で4時間加熱し、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をヘキサン中で粉砕して、化合物451を白色固体(9.46 g、収率82%)として生成した。LCMS: 255.0 (M+H)+.
化合物451 (9.46 g、26.63 mmol)、KOAc (7.84 g、79.88 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (10.14 g、39.95 mmol)、Pd(PPh3)4 (3.07 g、2.663 mmol)およびトルエン(133 mL)を250 mLの丸底フラスコ中に入れた。反応混合物を窒素で半時間パージし、4時間加熱還流した。これを次にRTに冷却し、EtOAc (400 mL)で希釈し、H2O (100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮して、表題化合物452を茶色の油状物として得た。(22.36 g、収率>100%). LCMS: 403 (M+H)+。この物質を、次の段階でさらなる精製なしで用いた。
化合物452 (22.36 g、26.6 mmol)、ヨウ化物408 (7.904 g、19.0 mmol)、CsF (8.658 g、57 mmol)、NaHCO3 (4.788g、57 mmol)およびPd(PPh3)4 (2.195 g、1.9 mmol)を、H2O (25 mL)とDME (100 mL)の混合物と合わせ、これを窒素で半時間パージし、一晩加熱還流した。これを次にRTに冷却し、EtOAc (200ml)で希釈し、水性NaHCO3 (50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離液:純粋EtOAc〜5% MeOH/EtOAc)で精製し、EtOAc/エーテルで粉砕して、化合物453を灰色がかった白色固体 (5.4 g、収率50%)として生成した。LCMS: 565 (M+H)+.
化合物453 (5.4 g、9.56 mmol)、鉄粉(1.602 g、28.69 mmol)およびNH4Cl (0.78 g、14.34 mmol)を、H2O (24mL)とEtOH (48 mL)の混合物中に入れた。反応混合物を5時間加熱還流し、次にRTに冷却し、MeOHで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、化合物454を白色固体 (4.2 g、収率83%)として得た。LCMS: 535 (M+H)+.
化合物454 (0.3323 g、0.62 mmol)をEtOH/トルエン(3 mL/3 mL)中にRTで懸濁させ、30分間撹拌した。イソチオシアン酸2-フェニルアセチル(0.165 g、0.93 mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、MeOH (2 mL)で急冷し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:9/1/90のMeOH/NH4OH/DCM)で精製して、化合物450を白色固体(60 mg、収率16%)として得た。1H NMR δ(400 MHz, CD3CN): 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.5, 12.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.53 (m, 9H), 6.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.30-2.53 (bs, 8 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS: 613 (M+H)+.
4-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(455)
化合物450 (0.367 g、0.60 mmol)をジクロロメタン(2 mL)にRTで溶解し、次にEt3N (0.25 mL、1.803 mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、イソシアナトメタン(0.16 mL、3.43 mmol)で処理し、0℃で10分間撹拌した。反応混合物を次に30分間かけてRTに加温し、続いてMeOHで急冷した。これを次に濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液 9/1/10のMeOH/NH4Cl/DCM)で精製して、表題化合物455を淡黄色固体 (0.16 g、収率39%)として得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6): 12.48 (s, 1 H), 11.83 (s, 1 H), 8.51 (dd, J =1.2, 5.5 Hz, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.23-7.38 (m, 5H) 6.65 (dd, J = 0.8, 5.5 Hz, 1 H), 6.39 (q, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.25 (m, 4 H), 2.53 (d, J = 4.3 Hz, 3 H), 2.31 (m, 4 H). LCMS: 669 (M+H)+..
N-エチル-4-(4-(7-(2-フルオロ-4-(3-(2-フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキサミド(456)
表題化合物456を、スキーム90に従い、化合物455と同様にして、82%の収率で得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6): ): 8.53 (dd, J = 0.5, 5.4 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 4 H), 7.24 -7.32 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.97 - 3.60 (m, 2 H), 2.32 (m, 4 H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS: 683 (M+H)+..
アッセイ例1
c-metおよびVEGF活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物のアッセイを行った。
これらの試験は、組換えヒトc-Met/HGFレセプターの酵素活性およびVEGFレセプターの酵素活性を阻害する、化合物の能力を測定する。
この試験は、全細胞系における、c-Met/HGFレセプター自体のHGFにより刺激された自己リン酸化を阻害する、化合物の能力を測定する。
この試験は、充実性腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
Claims (19)
- Eがピリジンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
- Eがフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはその複合体。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- さらに追加の治療剤を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体を含む、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達を阻害するための組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体を含む、細胞中のVEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達を阻害するための組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体を含む、動物におけるVEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達を阻害するための組成物。
- 動物がヒトである、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体を含む、細胞の増殖活性を阻害するための組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体を含む、患者における細胞増殖性疾患を処置するための組成物。
- 患者がヒトである、請求項15に記載の組成物。
- 細胞増殖性疾患が癌である、請求項15または16に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および/またはその複合体を含む、患者における腫瘍増殖を阻害するための組成物。
- 患者がヒトである、請求項18に記載の組成物。
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