MX2007001216A - Inhibidores de la senalizacion del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y del receptor del factor de crecimiento del hepatocito. - Google Patents

Inhibidores de la senalizacion del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y del receptor del factor de crecimiento del hepatocito.

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MX2007001216A
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Abstract

La invencion se relaciona con la inhibicion de la senalizacion del receptor de VEGF y la senalizacion del receptor de HGF; la invencion proporciona compuestos y metodos para inhibir la senalizacion del receptor de VEGF y la senalizacion del receptor de HGF; la invencion tambien proporciona composiciones y metodos para tratar enfermedades y condiciones proliferativas de las celulas.

Description

INHIBIDORES DE LA SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR Y DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL HEPATOCITO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta invención se relaciona con la inhibición de la señalización del receptor del VEGF y la señalización del receptor del HGF. Más particularmente, la invención se relaciona con compuestos y métodos para la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA
[0002] La angiogénesis es un componente importante de ciertos procesos fisiológicos normales tales como la embriogénesis y la curación de las heridas, pero la angiogénesis aberrante contribuye a algunos trastornos patológicos, y en particular al crecimiento del tumor1,2. El VEGF-A (factor A del crecimiento endotelial vascular), es un factor clave que fomenta la neovascularización (angiogénesis) de los tumores3"7. El VEGF induce la proliferación y migración de las células endoteliales mediante la señalización a través de dos receptores de alta afinidad, el receptor de la tirosina cinasa similar a fms, Flt-1 , y el receptor que contiene el dominio del inserto de la cinasa, KDR8,9,10. Estas respuestas de señalización son críticamente dependientes de la dimerización del receptor y la activación de la actividad intrínseca del receptor de la tirosina cinasa (RTK). La unión del VEGF como un homodímero enlazado a disulfuro, estimula la dimerización del receptor y la activación del dominio RTK11. La actividad de la cinasa autofosforila los residuos de tirosina del receptor citoplásmico, que sirven entonces como sitios de unión para las moléculas involucradas en la propagación de una cascada de señalización. Aunque probablemente múltiples trayectorias se elucidan para ambos receptores, la señalización del KDR se ha estudiado de manera más extensa, con una respuesta mitogénica sugerida para involucrar las proteínas cinasas activadas por el mitógeno ERK-1 y ERK-212.
[0003] La ruptura de la señalización del receptor de VEGF es un objetivo terapéutico altamente atractivo en el cáncer, puesto que la angiogénesis es un prerrequisito para el crecimiento de todos los tumores sólidos, y que el endotelio maduro permanezca relativamente quiescente (con la excepción del sistema reproductor femenino y la curación de las heridas). Se han examinado varios procedimientos experimentales para inhibir la señalización del VEGF, incluyendo el uso de anticuerpos neutralizantes13,14,15, antagonistas del receptor16, receptores solubles17, constructos antisentido18 y estrategias dominantes-negativas19.
[0004] A pesar del atractivo de la terapia antiangiogénica para la inhibición del VEGF solo, varios aspectos pueden limitar este procedimiento. Los niveles de expresión del VEGF pueden por sí mismos, estar elevados por numerosos estímulos diversos, y tal vez de manera más importante, por el estado hipóxico de los tumores que resulta de la inhibición del VEGFr, pueden conducir a la inducción de factores que por sí mismos, fomentan la invasión y metástasis, indeterminando por lo tanto potencialmente el impacto de los inhibidores del VEGF como agentes terapéuticos para el cáncer20
[0005] El HGF (factor del crecimiento del hepatocito) y el receptor del HGF, c-met, están implicados en la capacidad de las células del tumor para minar la actividad de la inhibición del VEGF20. Se ha sugerido que el HGF derivado de fibroblastos estromales que rodean las células del tumor o expresado del tumor mismo, juega un papel crítico en la angiogénesis, invasión y metástasis del tumor21,22. Por ejemplo, el crecimiento invasivo de ciertas células cancerosas, se aumenta drásticamente por las interacciones estromales del tumor que involucran la trayectoria HGF/c-Met (receptor del HGF)23,24,25 El HGF, que se identificó originalmente como un potente mitógeno para los hepatocitos26,27, se secreta principalmente de las células estromales, y el HGF secretado puede fomentar la motilidad e invasión de varias células cancerosas que expresan c-Met de una manera de paracrina28,29,30. La unión de HGF a c-Met conduce a la fosforilación del receptor y la activación de la trayectoria de señalización de Ras/proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPK), aumentando por lo tanto los comportamientos malignos de las células cancerosas30,31. Además, la estimulación de la trayectoria HGF/c-met misma, puede conducir a la inducción de la expresión del VEGF, contribuyendo por sí mismo de manera directa a la actividad angiogénica32.
[0006] Así, las estrategias o procedimientos antitumor, antiangiogénicas que tienen como objetivo la señalización de VEGF/VEGFr y la señalización de HGF/c-met, pueden eliminar la capacidad de las células del tumor para superar la inhibición del VEGF solo y pueden representar agentes terapéuticos para el cáncer, mejorados.
[0007] En la presente, describimos moléculas pequeñas que son inhibidores potentes del receptor de VEGF KDR y del receptor de HGF c-met.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0008] La presente invención proporciona nuevos compuestos y métodos para tratar las enfermedades proliferativas celulares. Los compuestos de la invención son inhibidores de función doble, capaces de inhibir tanto el VEGF como el HGF. En consecuencia, la invención proporciona nuevos inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF, incluyendo el receptor de VEGF KDR y el receptor de HGF c-met.
[0009] En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula A que son útiles como inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF.
[0010] En un segundo aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula B que son útiles como inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF.
[0011] En un tercer aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención, que es un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0012] En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para inhibir de manera simultánea la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la cual se desea la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF, con un compuesto de la invención.
[0013] Lo anterior, meramente resume ciertos aspectos de la invención, y no pretende ser de naturaleza limitante. Estos aspectos y otros aspectos y modalidades se describen más completamente a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
[0014] La invención proporciona compuestos y métodos para inhibir el receptor de VEGF KDR y el receptor de HGF c-met. La invención también proporciona composiciones y métodos para tratar las enfermedades y condiciones proliferativas celulares. La patente y la literatura científica referida en la presente, establece el conocimiento que está disponible para aquellos con experiencia en la técnica. Las patentes expedidas, solicitudes y referencias que se citan en la presente, se incorporan en la presente como referencia, al mismo grado como si cada una estuviera indicada de manera específica e individual como incorporada como referencia. En caso de inconsistencias, prevelacerá la presente descripción.
[0015] Para propósitos de la presente invención, se utilizarán las siguientes definiciones (a menos que se indique expresamente de otra manera):
[0016] Los términos "inhibidor de la señalización del receptor de VEGF" e "inhibidor de la señalización del receptor de HGF", se utilizan para identificar un compuesto que tiene una estructura como se define en la presente, que es capaz de interactuar con el receptor de HGF y un receptor de VEGF e inhibir la actividad del HGF y el VEGF. En algunas modalidades preferidas, tal reducción de la actividad es de al menos aproximadamente 50%, de manera más preferida, al menos aproximadamente 75%, y aún de manera más preferida, al menos aproximadamente 90%.
[0017] Por simplicidad, las porciones químicas se definen y refieren principalmente como porciones químicas univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, tales términos también se utilizan para expresar porciones multivalentes correspondientes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, aunque una porción "alquilo" se refiere generalmente a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en ciertas circunstancias, una porción enlazante bivalente puede ser un "alquilo," caso en el cual aquellos con experiencia en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno". (De manera similar, en circunstancias en las cuales una porción divalente se requiere y se indica como que es "arilo," aquellos con experiencia en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere a la porción divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación del enlace (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 ó 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S). En alguna ocasión, una porción puede definirse, por ejemplo, como (A)a-B-, en donde a es 0 ó 1. En tales casos, cuando a es 0, la porción es B- y cuando a es 1, la porción es A-B-. También, varias porciones descritas en la presente existen en múltiples formas tautoméricas, todas las cuales pretenden abarcarse por cualquier estructura tautomérica dada.
[0018] El término "hidrocarbilo" se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, cada como se define en la presente. Un hidrocarbilo de "C0" se utiliza para referirse a un enlace covalente. Así, "hidrocarbilo de C0-C3" incluye un enlace covalente, metilo, etilo, etenilo, etinilo, propilo, propenilo, propinilo y ciclopropilo.
[0019] El término "alquilo" como se emplea en la presente, se refiere a grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, de manera preferida 1-8 átomos de carbono, y de manera más preferida 1-6 átomos de carbono, que están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos alquilo preferidos incluyen, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo y hexilo. Un alquilo de "C0" (como en "alquilo de Co-C3"), es un enlace covalente (como hidrocarbilo de "C0").
[0020] El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alifático de cadena lineal o ramificada, no saturado, con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, de manera preferida 2-8 átomos de carbono, y de manera más preferida 2-6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos alquenilo preferidos incluyen, de manera no exclusiva, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
[0021] El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alifático de cadena lineal o ramificada, no saturado, con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, de manera preferida 2-8 átomos de carbono, y de manera más preferida 2-6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos alquinilo preferidos incluyen, de manera no exclusiva, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
[0022] Un grupo "alquileno", "alquenileno" o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, como se definió aquí anteriormente, que está colocado entre y sirve para conectar dos de otros grupos químicos. Los grupos alquileno preferidos incluyen, de manera no exclusiva, metileno, etileno, propileno y butileno. Los grupos alquenileno preferidos incluyen, de manera no exclusiva, etenileno, propenileno y butenileno. Los grupos alquinileno preferidos incluyen, de manera no exclusiva, etinileno, propinileno y butinileno.
[0023] El término "cicloalquilo" como se emplea en la presente, incluye grupos de hidrocarbono cíclicos saturados y parcialmente no saturados que tienen de 3 a 12 carbonos, de manera preferida 3 a 8 carbonos, y de manera más preferida 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo además, está sustituido opcionalmente. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo y ciclooctilo.
[0024] El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió aquí anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono en la cadena están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S, NH, N-alquilo, SO, SO2, SO2NH o NHSO2.
[0025] Un grupo "arilo" es una porción aromática de C6-C?4 que comprende uno a tres anillos aromáticos, que está sustituido opcionalmente.
De manera preferida, el grupo arilo es un grupo arilo de C6-C?0. Los grupos arilo preferidos incluyen, de manera no exclusiva, fenilo, naftilo, antracenilo y fluorenilo. Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo enlazado de manera covalente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales puede, de manera independiente, estar sustituido opcionalmente o no sustituido. De manera preferida, el grupo aralquilo es alquilo de (Ci-Cßjarilo de (Ce-Cío), incluyendo, de manera no exclusiva, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
[0026] Un grupo "heterociclilo" o "heterocíclico", es una estructura anular que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 átomos, en donde uno o más átomos se seleccionan del grupo que consiste de N, O, S, SO y SO2. El grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente en el carbono en una o más posiciones. El grupo heterocíclico también está, de manera independiente, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen, de manera no exclusiva, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo y morfolino. En ciertas modalidades preferidas, el grupo heterocíclico se fusiona a un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo. Los ejemplos de tales heterociclos fusionados incluyen, de manera no exclusiva, tetrahidroquinolina y dihidrobenzofurano. Excluidos de manera específica del alcance de este término, están los compuestos en donde un átomo anular de O o S está adyacente a otro átomo de O o S.
[0027] Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen 5 a 14 átomos en el anillo, de manera preferida 5, 6, 9 ó 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico; y que tienen, además de los átomos de carbono, de uno a tres heteroátomos por anillo, seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. El término "heteroarilo" también pretende abarcar grupos monocíclicos y bicíclicos. Por ejemplo, un grupo heteroarilo puede ser pirimidinilo, piridinilo, bencimidazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzofuranilo e indolinilo. Un grupo "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" comprende un grupo heteroarilo enlazado de manera covalente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales está, de manera independiente, sustituido opcionalmente o no sustituido. Los grupos heteroalquilo preferidos comprenden un grupo alquilo de C Cß y un grupo heteroarilo que tiene 5, 6, 9 ó 10 átomos en el anillo. Excluidos de manera específica del alcance de este término, están los compuestos que tienen átomos anulares de O y/o S adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo preferidos incluyen piridilmetilo, piridiletilo, pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, tiazolilmetilo y tiazoliletilo. Excluidos de manera específica del alcance de este término, están los compuestos que tienen átomos anulares de O y/o S adyacentes.
[0028] Por simplicidad, la referencia a un heterociclilo o heteroarilo de "Cn-Cm" significa un heterociclilo o heteroarilo que tiene de "n" a "m" átomos anulares, en donde "n" y "m" son enteros. Así, por ejemplo, un heterociclilo de C5-C6 es un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo, e incluye pirrolidinilo (C5) y piperidinilo (Ce); heteroarilo de Ce incluye, por ejemplo, piridilo y pirimidilo.
[0029] Un grupo "arileno", "heteroarileno" o "heterociclileno" es un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, como se definió aquí anteriormente, que está colocado entre, y sirve para conectar otros dos grupos químicos.
[0030] Los heterociclilos y heteroarilos preferidos incluyen, de manera no exclusiva, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, piridotriazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiacinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1 ,2,5-tiadiacinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo.
[0031] Como se emplea en la presente, cuando una porción (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "sustituida opcionalmente", se entiende que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, de manera preferida de uno a tres, de manera más preferida uno a dos sustituyentes que no son hidrógeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, grupos halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH- anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcansulfonilo, arensulfonilo, alcansulfonamido, arensulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido. Los sustituyentes preferidos, que por sí mismos no están sustituidos además (a menos que se indique expresamente de otra manera) son: (a) halo, hidroxi, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, (b) alquilo o alquenilo de C1-C5 o arilalquil imino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo de CrC8, alquenilo de d-C8, alcoxi de C C8, alcoxicarbonilo de CrC8, ariloxicarbonilo, acilo de C2-C8, acilamino de C2-C8, alquiltio de C?-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo de CrC8, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo de C?-C8, arilalquilsulfonilo, ariisulfonilo, N-alquil carbamoilo de Co-C6, N,N-dialquilcarbamoilo de C2-C?5, cicloalquilo de C3-C7, aroilo, ariloxi, éter arilalquílico, arilo, arilo fusionado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo de arilo, heterociclo de C3-C7, heteroarilo de C5-C?4, o cualquier de estos anillos fusionados o espiro fusionados a un cicloalquilo, heterociclilo o arilo, en donde cada uno de los anteriores está sustituido opcionalmente además con una o más porciones listadas en (a), anterior; y (c) -(CH2)S-NR30R31, en donde s es de 0 (caso en el cual el nitrógeno está enlazado directamente a la porción que está sustituida) a 6, y R30 y R31 son cada uno de manera independiente hidrógeno, ciano, oxo, carboxamido, amidino, hidroxialquilo de C?-C8, alquilarilo de C1-C3, arilalquilo de C1-C3, alquilo de C?-C8, alquenilo de CrC8, alcoxi de CrC8, alcoxicarbonilo de C?-C8, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo de CrC3, acilo de C2-C8, alquilsulfonilo de CrC8, arilalquilsulfonilo, ariisulfonilo, aroilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde cada uno de los anteriores está sustituido opcionalmente además con una o más porciones listadas en (a), anterior; o R30 y R31 tomados junto con el N al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes de (a), anterior.
[0032] Los sustituyentes especialmente preferidos en los grupos alquilo incluyen halógeno e hidroxi.
[0033] Los sustituyentes especialmente preferidos en los grupos anulares, tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, incluyen halógeno, alcoxi y alquilo.
[0034] Un "halohidrocarbilo" es una porción hidrocarbilo en la cual de uno a todos los hidrógenos se han reemplazado con uno o más halo.
[0035] El término "halógeno" o "halo" como se emplea en la presente, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo. Como se emplea en la presente, el término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo. El término "acilamino" se refiere a un grupo amida unido al átomo de nitrógeno (es decir, R-CO-NH-). El término "carbamoilo" se refiere a un grupo amida unido al átomo de carbono del carbonilo (es decir, NH2-CO-). El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoilo está sustituido adicionalmente. El término "sulfonamido" se refiere a un sustituyente sulfonamida unido al átomo de azufre o al de nitrógeno. El término "amino" pretende incluir grupos NH2, alquilamino, arilamino y amino cíclicos. El término "ureido" como se emplea en la presente, se refiere a una porción de urea sustituida o no sustituida.
[0036] El término "radical" como se utiliza en la presente, significa una porción química que comprende uno o más electrones no apareados.
[0037] Una porción que está sustituida, es una en la cual uno o más hidrógenos se han reemplazado de manera independiente con otro sustituyente químico. Como ejemplo no limitante, el fenilo sustituido incluye 2-flurofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-fluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, el n-octilo sustituido incluye 2,4-dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentil-octilo. Los metilenos (-CH2-) sustituidos con oxígeno para formar carbonilo -CO-, están incluidos dentro de esta definición. [O038] Una porción "no sustituida" como se definió anteriormente (por ejemplo, cicloalquilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, etc.), significa aquella porción como se definió anteriormente, que no tiene ninguno de los sustituyentes opcionales para los cuales se proporciona de otra manera la definición de porción (anterior). Así, por ejemplo, mientras que un "arilo" incluye fenilo y fenilo sustituido con un halo, un "arilo no sustituido", no incluye fenilo sustituido con un halo.
[0039] A través de la especificación, se identifican las modalidades preferidas de uno o más sustituyentes químicos. También se prefieren las combinaciones de las modalidades preferidas. Por ejemplo, el párrafo
[0048] describe las modalidades preferidas de X y X1 en los compuestos de fórmula (A) y el párrafo
[0053] describe las modalidades preferidas de R1 en los compuestos de fórmula (A). Así, también contemplados como dentro del alcance de la invención están los compuestos de fórmula (A), en los cuales X y X1 son como se describe en el párrafo
[0048], y R1 es como se describe en el párrafo
[0053]. Además, los compuestos excluidos de cualquier género particular de compuestos (por ejemplo, a través de una cláusula de exclusión), pretenden excluirse del alcance de la invención enteramente, incluyendo de otros géneros descritos, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Compuestos
[0040] En el primer aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (A), que son inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde T se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno del arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18, -S(O)o-2R17, -S(O)2NR17R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -N(R17)SO2R17, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -C(O)R17, -C(O)SR17, alcoxi de d-C4l alquiltio de C C4, -O(CH2)narilo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)o- -T2, un alquilcarbonilo de Ci^ sustituido opcionalmente, alcoxi de C- , un amino sustituido opcionalmente con alquilo de C?-4 sustituido opcionalmente con alcoxi de y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2l y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; W se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH y NMe; Z se selecciona del grupo que consiste de O o S y NH; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C6, halo, ciano o nitro, en donde el alquilo de C?-C6 está sustituido opcionalmente, o X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C ; R1, R2, R3 y R4 representan de manera independiente hidrógeno, halo, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -NR17R18, -C(O)OR17, -C(0)R17, C C alcoxi, alquiltio de C C , alquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-Cß y el alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R17 se selecciona del grupo que consiste de H y R18; R18 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo de (C Ce), un arilo, un arilalquilo de (C Cß), un heterociclilo y un heterociclilalquilo de (C C6), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, o R17 y R18, tomados junto con un nitrógeno común al cual están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, el heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, contiene opcionalmente al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste de N, O, S y P; R16 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CN, -(CH2)o-5(arilo), -(CH2)o-5(heteroarilo), alquilo de C Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo de C1-4 sustituido opcionalmente y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros, saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de C Cß, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C -C6 están sustituidos opcionalmente; Q se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, N(H), N(alquilo de C?-C6), N-Y-(arilo), -N-OMe, -NCH2OMe y -N-Bn; D se selecciona del grupo que consiste de C-E y N; L es N, o CR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de -H, halo, -CN, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; y E se selecciona del grupo que consiste de E1, E2 y E3, en donde E1 se selecciona del grupo que consiste de -H, halógeno, nitro, azido, alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C?o, -C(O)NR42R43, -Y-NR42R43, -NR42C(=O)R43, -SO2R42, -SO2NR42R43, -NR37SO2R42, -NR37SO2NR42R43, -C(=N-OR42)R43, -C(=NR 2)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)NR37R43, -C(O)R42, -CO2R42, -C(O)(heterociclilo), -C(O)(arilo de C6-C?o), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de C6-C10), -Y-(heteroarilo), -Y-(heterocíclico de 5-10 miembros), -NR6aR6b, -NR6aSO2R6b, -NR6aC(O)R6b, -OC(O)R6b, -NR6aC(O)OR6b, -OC(O)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(O)R6a, -SO2R6a, -SO3R6a, -SO2NR6aR6 , -SO2NR 2R43, -COR6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -fluoroalquilo de (d-C ), -fluoroalcoxi de (d-C ), -(CZ3Z4)aCN, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 y los grupos E1 mencionados anteriormente, diferentes de -H y halógeno están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 seleccionados de manera independiente R38, o E1 se selecciona de una porción seleccionada del grupo que consiste de -(CZ^^-arilo, -(CZ3Z4)a-heterociclo, alquinilo de (C2-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquenilo de (d-Cß), alquenilo de (C2-C6) y alquilo de (d-Cß), que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados de manera independiente, en donde a es 0,1 , 2 ó 3 y en donde cuando a es 2 ó 3, las unidades CZ3Z4 pueden ser las mismas o diferentes; en donde cada R38 se selecciona de manera independiente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, alquilo de d-C6, -(CH^OÍCH^NR^R39, -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nOR37, -S(O),(alquilo de C Ce), -(CH2)n(ahlo de C6-C10), -(CH2)n(heteroarilo de C5-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros); -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2),(arilo de C6-C?0), -(CH2)nO(CH2),( eteroc¡clilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH^NR^CH^NR^R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CHzJjNR^CH^NR^CÍOJR40, -(CH2)JNR39(CH2)nO(CH2))OR37, -(CH2)JNR39(CH2)lS(0)J(alquilo de d-C6), -(CH^NR^CH^R36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C10), -SO2(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nNR36R39, -NR37SO2NR36R39, SO2R36, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 y alquilamino de C?-C6, en donde j es un entero que varía de 0 a 2, n es un entero que varía de 0 a 6, i es un entero que varía de 0 a 6, las porciones -(CH2)r y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(añlo de C6-C?0), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 e i es un entero que varía de 2 a 6; cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C?-C6, C Cß heteroalquilo, -Y-(cicloalquilo de C3-C10), -Y-(arilo de C6-C?0), -Y-(heteroarilo de C6-do), -Y-(heterocíclico de 5-10 miembros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-CO2-R37 y -Y-OR37, en donde las porciones alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R42 y R43 anteriores, están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44, en donde Y es un enlace o es -(C(R37)(H))n, n es un entero que varía de 1 a 6 y Y1 es -(C(R37)(H))n, o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente, con la condición de que R42 y R43 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R44 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, -SO2R36, -NR36SO2R39, -NR36SO2NR37R41, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, -alquilamino de d-C6, -(CH^OíCH^NR^R39, -(CH^OíCH^OR37, -(CH2)nOR37, -S(O)j(alquilo de C?-C6), -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2)j(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2),(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2),NR39(CH2),NR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH^NR^CH^NR^CÍOJR40, -(CH^NR^CH^OíCH^OR37, -(CH2),NR39(CH2)lS(0),(alquilo de C Ce), -(CH^NR^CH^R36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C10) y -SO2(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en donde j es un entero de 0 a 2, n es un entero de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, las porciones -(CH2),- y -(CH2)n1- de los grupos R44 anteriores, incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero de 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R44 anteriores están sustituidas opcionalmente por 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40,-NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -SO2R36, -SO2NR36R39, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de Ce-Cío), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)?OR37 e -(CH2)nOR37, en donde n es un entero de 0 a 6, e i es un entero de 2 a 6; y cada R40 se selecciona de manera independiente de H, alquilo de d-do, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), cicloalquilo de C3-C10 y -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6; cada R36 y R39 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, -OH, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C?o), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R36 y R39 anteriores, están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de -OH, halo, ciano, nitro, tñfluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41, -NR37R41, -alquilo de d-Ce, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están unidas ambas al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambas unidas al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, OR36, alquilo de d-C6 y cicloalquilo de C3-C10; cada R6a y R6b se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -(CZ5Z6)u-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ5Z6)u-cicloalquenilo de (C5-C6), -(CZ5Z6)u-arilo, -(CZ5Z6)u-heteroarilo, -(CZ5Z6)u-heterociclo, alquenilo de (C2-C6) y alquilo de (CrCe), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0, 1 , 2 ó 3, y en donde cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser las mismas o diferentes, o 6a y R6b tomados junto con los átomos adyacentes pueden formar un heterociclo; cada Z3, Z4, Z5 y Z6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, F y alquilo de (CrCe), o cada Z3 y Z4, o Z5 y Z6 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z3 en átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; cada Y2 y Y3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z7, -OC(O)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(O)NZ7Z8, -NHC(O)Z7, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHZ7, -NHC(O)NZ7Z8, -C(O)OH, -C(O)OZ7, -C(O)NH2, -C(O)NHZ7,-C(O)NZ7Z8, -P(O)3H2, -P(O)3(Z7)2, -S(O)3H, -S(O)Z7, -S(O)2Z7, -S(O)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,-C(=NOH)NH2, -N-morfolino, alquilo de (d-Ce), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), haloalquilo de (CrC6), haloalquenilo de (C2-C6), haloalquinilo de (C2-C6), haloalcoxi de (d-C6), -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-cicloalquilo de (C3-C8), -X6(CZ9Z10)r-cicloalquenilo de (C5-C8), -X6(CZ9Z10)r-arilo y -X6(CZ9Z10) heterociclo, en donde r es 1 , 2, 3 ó 4; X6 se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2- y -S(O)3-; Z7 y Z8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, un arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, un aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono y un heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z7 y Z8 juntos pueden formar opcionalmente un heterociclo; Z9 y Z10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, F, un alquilo de (CrC?2), un arilo de (C6-C ), un heteroarilo de (C5-C1 ), un aralquilo de (C7-C?5) y un heteroaralquilo de (C5-C?4), o Z9 y Z10 se toman juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z9 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos para formar un carbociclo; o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para hacer -O[C(Z9)(Z10)]rO o -O[C(Z9)(Z10)]r+1, o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos al mismo o a átomos de carbono adyacentes, pueden seleccionarse juntos para formar un carbociclo o heterociclo; y en donde cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, un grupo SO o SO2 o a un átomo de N, O o S, porta opcionalmente en el grupo un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, alquilo de (CrC ), alcoxi de (CrC ) y un -N[alquil de (CrC )][alquilo de E2 es -C=CH o -C=C-(CR45R45)n-R46; R45 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, un alquilo de (d-Cß) y un cicloalquilo de (C3-C8); R46 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, -N(R 7)-C(O)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(O)-OR48, -N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48, -N(R47)-SO2R47, -(CH2)nNR 7R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -OC(O)R49, -OC(O)OR49, -C(O)NR47R48, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrC6), -NO2, alquilo de (C?-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-Cß), -NO2, alquilo de (d-Cß), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R47 y R48 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (CrCß), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(O)R49, -C(O)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrC6), -NO2, alquilo de (d-Cß), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroa lo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, o R47 y R48, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R49 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (d-Cß), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilalquileno de (d-Cß), arilalquileno de (d-Cß), en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-Cß), -NO2, alquilo de (C C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, heteroarilalquileno de (CrCß), en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrCe), -NO2, alquilo de (CrCß), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-C6), -NO2, alquilo de (C?-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R50 y R51 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (d-Cß), cicloalquilo de (C3-C8) y -C(O)R45, o R50 y R51, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; y E3 es el grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m?, en donde Z11 es heterociclilo o heterociclileno; Z12 se selecciona del grupo que consiste de OC(O), OC(S) y C(O); Z13 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, aralquilo, N(H)R52, alquilo de (C1-C3), -OR52, halo, S(O)2R56, hidroxialquilo de (C C3) y haloalquilo de (d-C3); m es 0 ó 1 ; m1 es 0 ó 1 ; R52 se selecciona del grupo que consiste de H, -(CH2)qS(O)2R54, R55NR53R53, alquilo de (d-C3), -(CH2)qOR53, -C(O)R54 y -C(O)OR53; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R53 es alquilo de (d-C3) R54 es alquilo de (d-C3) o N(H)R53; R55 es alquilo de (d-C6); y R56 se selecciona del grupo que consiste de NH2, alquilo de (C C3) y OR52.
[0041] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], T es arilo o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente.
[0042] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], T se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde cada uno del arilalquilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente.
[0043] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0041], R20 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OR17 y -C(O)OR17.
[0044] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0043], R20 es flúor o cloro.
[0045] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0044], W es O.
[0046] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0045], Z es S u O.
[0047] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0046], Z es S.
[0048] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0047], X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de C C6, en donde el alquilo de CrC6 está sustituido opcionalmente.
[0049] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0048], X y X1 son ambos H.
[0050] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0048], X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, formar un cicloalquilo de C3-C7. [O051] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0050], R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno, trihalometilo, OR17, -NR17R18 y alquilo de d-C6.
[0052] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0051], R1, R2 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halo y -OR17.
[0053] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0052], R1 es H o halógeno.
[0054] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0053], R1 es halógeno.
[0055] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0054], R2, R3 y R4 son cada uno H.
[0056] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0055], R17 es un alquilo de CrC6.
[0057] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0056], R16 es H o alquilo de d-C6.
[0058] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0057], Q se selecciona del grupo que consiste de CH2) S, -N-(alquilo de d-Ce), N-Y-(arilo) y -N-OMe.
[0059] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0058], Q es S.
[0060] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0058], Q es CH2.
[0061] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0058], Q es -N-(alquilo de d-C6).
[0062] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0058], Q es -N-Y-(arilo).
[0063] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0058], Q es -N-OMe.
[0064] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0063], D es C-E.
[0065] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0064], D es CH.
[0066] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0065], L es C-R.
[0067] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0065], R es H o halógeno.
[0068] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0065], L es N.
[0069] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0068], E se selecciona del grupo que consiste de E1 y E2.
[0070] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0069], E es E1.
[0071] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0070], E es E1, en donde E1 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -C(O)NR42R43, -SO2NR42R43, C(=NR42)NR37R43, -CO2R42, -C(O)(heterociclilo), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de C6-C?0), -Y-(heteroarilo), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -SR6a, -S(O)R6a, -SO2R6a, en donde cada uno de E1 diferente de H y halógeno está sustituida opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente, o E1 es alquilo de (CrC6), que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados de manera independiente.
[0072] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0071], R38 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -C(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, alquilo de d-Ce, -CÍCH^OÍCH^NR^R39, -(CH2)nOR37, -S(O),(alquilo de d-C6), -(CH2)n-(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)O(CH2),(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH^NR^CH^NR^R39, -(CH^NR^CH^R36, -(CH2)nNR36R39, en donde j es un entero que varía de 0 a 2, n es un entero que varía de 0 a 6, i es un entero que varía de 1 a 6, las porciones -(CH2)r y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C10. -(CH2)n(arilo de Ce-do), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6.
[0073] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0072], las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de -OH y -C(O)OR40.
[0074] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0073], cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, -Y-(cicloalquilo de C3-C10), -Y-(arilo de C6-do), -Y-(heteroarilo de C6-C?0) y -Y-(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en donde las porciones cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica de los grupos R42 y R43 anteriores están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44.
[0075] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos [0040J a
[0073], cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrCe, heteroalquilo de C?-C6, -Y1-CO2-R37 y -Y-OR37.
[0076] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0075], uno de R42 y R43 es H.
[0077] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0076], uno de R42 y R43 es -(heteroarilo de C6-C10) o -Y-(heterocíclico de 5 a 10 miembros).
[0078] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0077], Y es un enlace.
[0079] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0077], Y es -(C(R37)(H))n.
[0080] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0079], R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman a anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente, con la condición de que R42 y R43 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno.
[0081] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0080], R44 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -C(O)NR36R39, -OR37 y alquilo de C C6.
[0082] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0081], cada R40 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de C1-C10.
[0083] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0082], cada R36 y R39 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-Cß, -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOR37 y -C(O)OR40, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno.
[0084] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0083], cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de d-Cß.
[0085] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0084], R6a se selecciona del grupo que consiste de -(CZ5Z6)u-arilo, -(CZ5Z6)u-heteroarilo y alquilo de CrCe, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0, 1, 2 ó 3 y en donde cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser las mismas o diferentes.
[0086] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0085], R6a se selecciona del grupo que consiste de -(CZ5Z6)u-arilo y -(CZ5Z6)u-heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0.
[0087] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0083], Y2 es -OH.
[0088] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0086], Y3 es -OH.
[0089] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0040] a
[0069], E2 es -C=C-(CR45R 5)n-R46, en donde n es un entero que varía de 1 a 6.
[0090] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0089], R45 es H.
[0091] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0089] a
[0090], R46 es un heterociclilo.
[0092] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], los compuestos están representados por la fórmula A-0: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es O o S; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-Cß, halo, ciano y nitro, en donde el alquilo de CrC6 está sustituido opcionalmente; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, trihalometilo, -OR17, alquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrCß, alquenilo de d-Cß y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; Q es O, S, NH, N(alquilo de d-Ce), o N-Y-(arilo); D es CR11, o N; L es N, o CR, en donde R es H, halo, -CN, alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; y R7 es H, halógeno, alquilo de d-C6, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de d-Ce, -SO2-alquilo de CrC6, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10 o CO2R9, en donde el alquilo de CrCß, arilo, el heterociclo y el heteroarilo están cada uno, sustituidos opcionalmente de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de d-Cß, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-Ce, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de Cs-Cg, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -( C(R11)(H))t-, R1 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de CrCß, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente, cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, trihalometilo, OR17, alquilo de d-Cß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente y cada R17 es un alquilo de d-Cß seleccionado de manera independiente, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente.
[0093] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0092], X y X1 son ambos hidrógeno.
[0094] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0093], R es hidrógeno o halógeno.
[0095] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0094]0, R1 es flúor.
[0096] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0095], R4 es hidrógeno o halógeno.
[0097] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0096], R4 es flúor.
[0098] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0097], R2 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, trihalometilo y -OR17.
[0099] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0098], R3 y R20 son cada uno hidrógeno.
[0100] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0098], R20 es -OR17.
[0101] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0100], Q es S, N(alquilo de d-C6), o N-Y-(ahlo).
[0102] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a [010], Q es NH.
[0103] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0102], D es CR11.
[0104] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0103], L es CH o N.
[0105] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0104], R7 es H, halógeno, alquilo de C C6, -CONR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de C1-C6, -SO-alquilo de CrCß o -SO2-alquilo de CrCß, en donde el alquilo de CrC6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0106] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0105], R7 es -CONR9R10.
[0107] En una modalidad preferida del compuesto de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0105], R7 es Y-heteroarilo.
[0108] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0106], R9 y R10 son de manera independiente H, alquilo de CrC6, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-CO2-R11 o -Y-(arilo), en donde el alquilo de CrCß está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y el arilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0109] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0106], R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacínilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0110] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0105], R7 es H, halógeno, alquilo de d-Ce, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo) o -Y-(heteroarilo), en donde el alquilo de CrC6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0111] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0092] a
[0110], Z es azufre.
[0112] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], los compuestos están representados por la fórmula A-1 : y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de d-Cß, en donde el alquilo de d-Cß está sustituido opcionalmente, o X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un cicloalquilo de d-C ; R7 es H, halógeno, alquilo de d-C6, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -SR6a, -S-arilo, -S-(heteroarilo), -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de d-Ce, -SO2-alquilo de d-C6, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10, CO2R9, -C=C-(CR45R45)n-R46 y -C(=NR42)NR37R43, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 y en donde el alquilo de CrCß, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de C1-C6, -Y-(cicloalquilo), -Y-(d-C6 heteroalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y -O-R11, -Y1-CO2-R11, Y-C(O)OR37 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-Ce.heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R44 seleccionados de manera independiente; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, halo, -OR17 y -C(O)OR17; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -( C(R11)(H)),- y R 1 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de CrC6, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente.
[0113] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0112], R1 es hidrógeno o halógeno.
[0114] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0112] a
[0113], R1 es flúor.
[0115] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0114], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, -C(=O)NR9R10, -Y-(arilo), -Y-(heteroarilo) y -S-alquilo de d-Ce, en donde el -Y-(arilo), -Y-(heteroañlo) y -S-alquilo de CrC6 están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente.
[0116] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0115], R7 es -C(=O)NR9R10, sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente.
[0117] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0115], R7 es -Y-(arilo), sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente.
[0118] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0115], R7 es -Y-(heteroarilo), sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente.
[0119] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0118], R38 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -OR37, alquilo de d-Cß, -(CH2)n-(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-heteroarilo, -C(O)NR36R39, -(CH2)nO(CH2),(heteroc¡clilo de 5 a 10 miembros) y -(CH2),O(CH2),NR36R39, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, j es un entero que varía de 0 a 2, j es un entero que varía de 1 a 6, y en donde las porciones alquilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6.
[0120] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0119], R38 se selecciona del grupo que consiste de -OR37, alquilo de d-Cß, -(CH2)„(heterocicl¡lo de 5 a 10 miembros) y -(CH2)nO(CH2),(heterociclilo de 5 a 10 miembros).
[0121] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0120], R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrCß, -heteroalquilo de CrCe, -Y- (arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-R11 y Y-C(O)OR37, en donde un alquilo de C1-C6, heteroalquilo de CrC6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con 1 o más R44 seleccionados de manera independiente.
[0122] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0121], R44 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-C6, -OR37, -C(O)NR36R39 y -C(O)OR46.
[0123] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0122], R36 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-C6, -(CH2)nOR37 y -(CH2)n(heterociclilo).
[0124] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0123], R39 es H o alquilo de d-C6.
[0125] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0124], R37 es H o alquilo de d-C6.
[0126] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0125], R20 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OR17 y -C(O)OR17.
[0127] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0126], R17 es H o alquilo de C C6.
[0128] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0127], R20 es halógeno.
[0129] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0128], R20 es Cl o F.
[0130] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0129], R6a es -(CZ5Z6)u-ahlo.
[0131] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0112] a
[0114], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-C6, -CONR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de d-Cß o -SO2-alquilo de CrCß, en donde el alquilo de CrCß está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0132] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0114], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-Ce, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-Cß, -SO-alquilo de CrCe o -SO2-alquilo de CrCe, en donde el alquilo de d-Cß está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0133] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0116], R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, heteroalquilo de d-Cß, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y-CO2-R11, -Y-(ahlo) y -Y-(heteroarilo), en donde el alquilo de d-Cß está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0134] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0116], R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0135] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0116], NR9R10 se selecciona de:
[0136] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0118], R7 es heteroarilo no sustituido.
[0137] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0136], R7 es tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y imidazolilo, cada uno de los cuales está de manera preferida no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi o alquilo.
[0138] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0131] a
[0132], R7 es alquilo de CrCe, no sustituido o sustituido con hidroxi.
[0139] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0138], X y X1 son ambos H.
[0140] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0139], R 7 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de d-Cß-
[0141] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0140], R38 se selecciona del grupo que consiste de -OR37, alquilo de d-Cß y -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6.
[0142] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0112] a
[0141], R37 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de CrCß.
[0143] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], los compuestos están representados por la fórmula A-2: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R4 se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-C6, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-Ce, -SO-alquilo de d-C6, -SO2-alquilo de CrC6, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10 y CO2R9, en donde el alquilo de d-Ce, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-Cß, -Y-(cicloalquilo), -Y-(ahlo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-d, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))r, en donde t es un entero de 1 a 6; Y? es -( C(R11)(H)),- y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de CrCß, en donde el alquilo de d-Cß está sustituido opcionalmente.
[0144] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0143], R1 es hidrógeno o halógeno.
[0145] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0144], R1 es flúor.
[0146] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0145], R4 se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno.
[0147] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0146], R4 es flúor.
[0148] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0147], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C C6, -C(=O)NR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d y -SO2-alquilo de d-d, en donde el alquilo de CrCe, heterociclilo, heteroarilo y arilo están cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente.
[0149] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0147], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C C6, -C(=O)NR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d y -SO2-alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37.
[0150] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0147], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-C6, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d o -SO2-alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37.
[0151] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0150], R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-d, -C(=O)NR9R10, -Y-(heterociclilo, -Y-(heteroarilo), -S-alquilo de d-d y -SO-alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37.
[0152] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0143] a
[0151], R7 es CONR9R10.
[0153] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0152], R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-O-R11 , -Y-(heterociclo), -Y1-CO2-R11 y -Y-(arilo), en donde las porciones alquilo, heterociclilo y arilo de los grupos R9 y R10 anteriores están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44.
[0154] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0152] a
[0153], R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-O-R11 , -Y-(heterociclo), -Y1-CO2-R11 y -Y-(arilo), en donde el alquilo de C C6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y arilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37.
[0155] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0152], R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente.
[0156] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0155], R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0157] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0152], NR9R10 se selecciona del grupo que consiste de:
[0158] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], los compuestos están representados por la fórmula A-3: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de H, -Y-(arilo) y -Y-(heteroarilo), en donde -Y-(arilo) y -Y-(heteroarilo) están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de d-d están sustituidos opcionalmente; R12 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -0(alquilo de d-d) y -Y-(arilo), en donde el alquilo de d-d y el arilo están sustituidos opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; R es H o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente; y cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H y halógeno.
[0159] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0158], R1 es hidrógeno o halógeno.
[0160] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0158] a
[0159], R1 es flúor.
[0161] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0158] a
[0160], R12 es alquilo de d-d no sustituido o -Y-fenilo no sustituido.
[0162] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0158] a
[0161], R20 es Cl.
[0163] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], los compuestos están representados por la fórmula A-4: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es O o S; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, halo, ciano y nitro, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de d-d y NR17R18, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de d- y alquinilo de d-d están sustituidos opcionalmente; R17 y R18 son de manera independiente alquilo de d-d; Q es O, S, NH, N(alquilo de d-d), o N-Y-(arilo); D es CR11 o N; L es N o CR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, halo, -CN, alquilo de d-d, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-d, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; y R13 es heterociclilo o heteroarilo, en donde el heterociclilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de d-d, en donde el alquilo de CrCe está sustituido opcionalmente.
[0164] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0163], X y X1 son ambos hidrógeno.
[0165] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0164], R1, R2, R3 y R4 son de manera independiente H o halógeno.
[0166] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0165], R1 es hidrógeno o halógeno.
[0167] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0166], R1 es flúor o cloro.
[0168] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0167], R4 es hidrógeno o halógeno.
[0169] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0168], R4 es flúor o cloro.
[0170] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0169], R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno.
[0171] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0170], Q se selecciona del grupo que consiste de S, N(alqu¡lo de d-d) y N-Y-(arilo).
[0172] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0171], Q es S.
[0173] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0173], D es CR11.
[0174] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0173], R11 es H.
[0175] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0174], L es CH o N.
[0176] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0175], L es CH.
[0177] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0175], Z es azufre.
[0178] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0177], R38 se selecciona de C(O)OR40 y NR36R39.
[0179] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0178], R40 es H o alquilo de d-C?0.
[0180] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0163] a
[0179], R36 y R39 son de manera independiente alquilo de CrC6.
[0181] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0040], los compuestos están representados por la fórmula A-5: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de H, -C(O)NR R43, -Y-(arilo), -Y-(heteroarilo), -C(O)-(cicloalquilo de C3-C10), -C(O)-(heterociclilo), -C(O)-(arilo de d-do) y -C(O)-(heteroarilo), en donde los grupos R7 mencionados anteriormente diferentes de H, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R4 se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno; y T se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente;
[0182] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0181], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, C(O)NR42R43 y -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente;
[0183] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0181] a
[0182], R7 es C(O)NR42R43;
[0184] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0181] a
[0183], R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente, con la condición de que R42 y R43 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno.
[0185] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0181] a
[0184], R4 es halógeno.
[0186] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0181] a
[0185], R4 es flúor.
[0187] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0181], los compuestos están representados por la fórmula A-6: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-Ce, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -SR6a, -S-arilo, -S-(heteroarilo), -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d, -SO2-alquilo de d-Ce, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10, CO2R9, -C=C-(CR 5R45)n-R46 y -C(=NR42)NR37R43, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, y en donde el alquilo de d-d, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-(cicloalquilo), -Y-(heteroalquilo de d-d), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11, Y-C(O)OR37 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-d, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R44 seleccionados de manera independiente; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, halo, -OR17 y -C(O)OR17; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -( C(R11)(H)),-; y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de Crd, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente.
[0188] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0187], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, C(0)NR9R10 y -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroahlo) está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente;
[0189] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0188], R7 es C(O)NR9R10;
[0190] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0189], R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente.
[0191] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0190], R7 es -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente.
[0192] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0191], R7 es -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con un alquilo de d-d.
[0193] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0192], R1 es halógeno.
[0194] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0193], R1 es flúor.
[0195] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0194], R17 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de CrC6.
[0196] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0195], R38 se selecciona del grupo que consiste de -OR37, alquilo de d-d y -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6.
[0197] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0196], R37 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de d-d.
[0198] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0197], cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno y -O-alquilo de (d-d).
[0199] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0187] a
[0198], dos R20 son H, y el tercer R20 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y -O-(alquilo de CrCe).
[0200] En un segundo aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (B), que son inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde T se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2l -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18, -S(O)0-2R17, -S(O)2NR17R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -N(R17)SO2R17, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -C(O)R17, -C(O)SR17, alcoxi de d-d, alquiltio de C C4, -O(CH2)narilo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)o-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de d-d, alquenilo de d-d, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0- -T2, un alquilcarbonilo de C?-4 sustituido opcionalmente, alcoxi de C?-4, un amino sustituido opcionalmente con alquilo de sustituido opcionalmente con alcoxi de C?-4 y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; W se selecciona del grupo que consiste de O, S y NH; Z se selecciona del grupo que consiste de O, o S y NH; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, halo, ciano o nitro, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente, o X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C7; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -NR17R18, -C(O)OR17, -C(O)R17, alcoxi de C C4, alquiltio de C C4, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R17 se selecciona del grupo que consiste de H y R18; R18 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo de d-d, un arilo, un aril(alquilo de d-d), un heterociclilo y un heterociclil(alquilo de d-d), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, o R17 y R18, tomados junto con el nitrógeno común al cual están unidos, forman un heterociclílo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, el heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente contiene opcionalmente al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste de N, O, S y P; R16 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CN, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de d-d, alquenilo de C2-d, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0- -T2, un alquilcarbonilo de sustituido opcionalmente y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros, saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de d-d, alquenilo de - y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; D se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, NH, N-(alquilo de C C6), o N-Y-(arilo), -N-OMe, -NCH2OMe y -N-Bn; Q se selecciona del grupo que consiste de C-E y N; L es N o CR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de -H, halo, -CN, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-d, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; y E se selecciona del grupo que consiste de E1, E2 y E3, en donde E1 se selecciona del grupo que consiste de -H, halógeno, nitro, azido, alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C10, -C(O)NR42R43, -Y-NR42R43, -NR C(=O)R43, -SO2R42, -SO2NR42R43, -NR37SO2R42, -NR37SO2NR4 R43, -C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)NR37R43, -C(O)R42, -CO2R42, -C(O)(heterociclilo), -C(O)(arilo de Ce-do), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de C6-C?0), -Y-(heteroarilo), -Y-(heterocíclico de 5-10 miembros), -NR6aR6b, -NR6aSO2R6b, -NR6aC(O)R6b, -OC(O)R6b, -NR6aC(O)OR6b, -OC(O)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(O)R6a, -SO2R6a, -SO3R6a, -SO2NR6aR6b, -SO2NR42R43, -COR6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -fluoroalquilo de (C C ), -fluoroalcoxi de (d-d), -(CZ3Z )aCN, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 y los grupos E1 mencionados anteriormente diferentes de -H y halógeno están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente, o E1 se selecciona de una porción seleccionada del grupo que consiste de -(CZ^Ja-arilo, -(CZ3Z4)a-heterociclo, alquinilo de (C2-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquenilo de (d-d), alquenilo de (C2-C6) y alquilo de (CrCe), que están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados de manera independiente, en donde a es 0,1 , 2 ó 3, y en donde cuando a es 2 ó 3, las unidades CZ3Z4 pueden ser las mismas o diferentes; en donde cada R38 se selecciona de manera independiente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, alquilo de d-d, -(CH^OÍCH^NR^R39, -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nOR37, -S(O),(alqu¡lo de d-d), -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heteroarilo de C5-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros); -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CHzJnOíCH^/arilo de C6-C?0), -(CH2)nO(CH2),(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH^NR^CH^.NR^R39, -(CH2),NR39CH2C(O)NR36R39, -(CH^NR^CH^NR^dOJR40, -(CH^NR^CH^OíCH^OR37, -(CH2)JNR39(CH2),S(O))(alquilo de d-d), -SO2(CH2)n(ar¡lo de C6-C10), -SO2(CH2)n(heterocicl¡lo de 5-10 miembros), -(CH2)nNR36R39, -NR37SO2NR36R39, SO2R36, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 y alquilamino de d-d, en donde j es un entero que varía de 0 a 2, n es un entero que varía de 0 a 6, i es un entero que varía de 0 a 6, las porciones -(CH )r y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de d-do), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR37 y -(CH2)„OR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6; cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, heteroalquilo de d-d, -Y-(cicloalquilo de d-do), -Y-(arilo de C6-C10), -Y-(heteroarilo de d-do), -Y-(heterociclico de 5-10 miembros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-CO2-R37 y -Y-OR37, en donde las porciones alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R42 y R43 anteriores, están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44, en donde Y es un enlace o es -(C(R37)(H))n, n es un entero que varía de 1 a 6 y Y1 es -(C(R37)(H))n, o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44, con la condición de que R42 y R43 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R44 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, -SO2R36, -NR36SO2R39, -NR36SO2NR37R41, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, -alquilamino de d-d, -(CH2)jO(CH2),NR36R39, -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nOR37, -S(0),(alquilo de C C6), -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)nO(CH2)j(arilo de C6-C?0), -(CH2)nO(CH2),(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH^NR^CH^NR^R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CHzJjNR^CH^NR^qOJR40, -(CHzJjNR^CHzJr CHz^OR37, -(CH2),NR39(CH2),S(0)j(alquilo de C?-C6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C?0) y -SO2(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en donde j es un entero de 0 a 2, n es un entero de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, las porciones -(CH2)¡- y -(CH2)nr de los grupos R44 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero de 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R44 anteriores están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40,-NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -SO2R36, -SO2NR36R39, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C?o), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero de 0 a 6, e i es un entero de 2 a 6; y cada R40 se selecciona de manera independiente de H, C1-C10 alquilo, -(CH2)n(arilo de C6-C?o), cicloalquilo de C3-C10 y -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6; cada R36 y R39 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, -OH, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de d-do), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6 y las porciones alquilo, arilo y heterociclica de los grupos R36 y R39 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(0)NR37R41, -NR37R41, -alquilo de d-d, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)„OR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, OR36, alquilo de d-d y cicloalquilo de C3-C10; cada R6a y R6b se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -(CZ5Z6)u-cicloalquilo de (d-d), -(CZ5Z6)u-cicloalquenilo de (C5-C6), -(CZ5Z6)u-arilo, -(CZ5Z6)u-heterociclo, alquenilo de (C2-d) y alquilo de (d-d), que están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0, 1 , 2 ó 3, y en donde cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser las mismas o diferentes, o R6a y R6b tomados junto con los átomos adyacentes pueden formar un heterociclo; cada Z3, Z4, Z5 y Z6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, F y alquilo de (CrC6), o cada Z3 y Z4, o Z5 y Z6 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z3 en átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; cada Y2 y Y3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z7, -OC(O)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(0)NZ7Z8, -NHC(O)Z7, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHZ7, -NHC(O)NZ7Z8, -C(0)OH, -C(O)OZ7, -C(O)NH2, -C(O)NHZ7,-C(O)NZ7Z8, -P(O)3H2, -P(O)3(Z7)2, -S(0)3H, -S(O)Z7, -S(0)2Z7, -S(O)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,-C(=NOH)NH2, -N-morfolino, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), haloalquilo de (CrC6), haloalquenilo de (C2-C6), haloalquinilo de (C2-C6), haloalcoxi de (d-Ce), -(CZ9Z 0)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-cicloalquilo de (C3-C8), -X6(CZ9Z10)r-cicloalquenilo de (C5-C8), -X6(CZ9Z 0)r-arilo y -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, en donde r es 1 , 2, 3 ó 4; X6 se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2- y -S(O)3-; Z7 y Z8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, un arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, un aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono y un heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z7 y Z8 juntos pueden formar opcionalmente un heterociclo; Z9 y Z10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, F, un alquilo de (d-C?2), un arilo de (d-C? ), un heteroarilo de (Cd-C ), un aralquilo de (C -C?5) y un heteroaralquilo de (C5-C? ), o Z9 y Z10 se toman juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z9 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos para formar un carbociclo; o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para hacer -O[C(Z9)(Z10)]rO o -O[C(Z9)(Z10)]r+1, o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos al mismo o a átomos de carbono adyacentes, pueden seleccionarse juntos para formar un carbociclo o heterociclo; y en donde cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, un grupo SO o SO2 o a un átomo de N, O o S, porta opcionalmente en el grupo un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, alquilo de (d-d), alcoxi de (d-d) y un -N[alquil de (d-C )][alquilo de E2 es -C=CH o -C=C-(CR45R45)n-R46; R45 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, un alquilo de (d-d) y un cicloalquilo de (d-C8); R46 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, -N(R47)-C(O)-N(R47)(R48), -N(R 7)-C(S)-N(R 7)(R48), -N(R47)-C(0)-OR48, -N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48, -N(R47)-SO2R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -OC(O)R49, -OC(O)OR49, -C(O)NR47R48, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrC6), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (CrCe), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R47 y R48 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (d-d), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(O)R49, -C(O)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-Ce), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, o R47 y R48, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R49 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (CrCe), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilalquileno de (d-d), arilalquileno de (d-d), en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, heteroarilalquileno de (Crd), en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrC6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrCe), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R50 y R51 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (d-d), cicloalquilo de (C3-C8) y -C(O)R45, o R50 y R51, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; y E3 es el grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m?, en donde Z11 es heterociclilo o heterociclileno; Z12 se selecciona del grupo que consiste de OC(O), OC(S) y C(O); Z13 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, aralquilo, N(H)R52, alquilo de (C C3), -OR52, halo, S(O)2R56, hidroxialquilo de (Crd) y haloalquilo de (C C3); m es 0 ó 1 ; m1 es 0 ó 1 ; R52 se selecciona del grupo que consiste de H, -(CH )qS(O)2R54, R55NR53R53 a)qu¡|0 de (C c3) .(CH2)qOR53, -C(O)R54 y -C(O)OR53; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R53 es alquilo de (d-C3) R54 es alquilo de (d-C3) o N(H)R53; R55 es alquilo de (d-C6); y R56 se selecciona del grupo que consiste de NH2, alquilo de (d-d) y OR52.
[0201] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0200], los compuestos están representados por la fórmula B-0: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es O o S; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, halo, ciano, o nitro, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de CrCe, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; Q es O, S, NH, N(alquilo de d-d), o N-Y-(arilo); L es N o CR, en donde R es halo, -CN, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrCe, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; y R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-C6, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-NR9R10, -SO2NR9R10 y CO2R9, en donde el alquilo de d-d, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-C02-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-d, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente, o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))r, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -(C(R11)(H)),- y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de -d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente.
[0202] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0201], X y X1 son ambos hidrógeno.
[0203] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0202], R1 es hidrógeno o halógeno.
[0204] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0203], R1 es flúor.
[0205] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0202], R4 es hidrógeno o halógeno.
[0206] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0202] R4 es flúor.
[0207] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo cqn los párrafos
[0201] a
[0202], R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno.
[0208] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0207], Q es S, N(alquilo de d-d) o N-Y-(arilo).
[0209] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0208], L es CH o N.
[0210] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0209], R8 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con OH o NR1 R15, en donde R14 y R15 son de manera independiente H o alquilo de d-d, o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de d-d, en donde el anillo está sustituido opcionalmente.
[0211] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0210], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -CONR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclo, -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d y -SO2-alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0212] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0211], R7 es -CONR9R10.
[0213] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0212], R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-C02-R11 y -Y-(arilo), en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclo y arilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0214] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0212], R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0215] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0209], R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d y -SO2-alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo.
[0216] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0201] a
[0215], Z es azufre.
[0217] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0200], los compuestos están representados por la fórmula B-1 : y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-NR9R10, -SO2NR9R10 y CO2R9, en donde el alquilo de d-d, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-d, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y? es -( C(R11)(H))r; R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente; y R12 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-d y -Y-(arilo), en donde el alquilo de d-d y arilo están sustituidos opcionalmente.
[0218] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con el párrafo
[0217], R1 es hidrógeno o halógeno.
[0219] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0217] a
[0218], R1 es flúor.
[0220] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0217] a
[0218], R12 es alquilo de C d no sustituido o bencilo no sustituido.
[0221] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0217] a
[0220], R7 es -C(O)NR9R10.
[0222] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0217] a
[0220] R7 se selecciona del grupo que consiste de en donde los miembros del grupo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 R38 seleccionados de manera independiente.
[0223] En una modalidad preferida de los compuestos de acuerdo con los párrafos
[0217] a
[0220], R7 se selecciona del grupo que consiste de en donde los miembros del grupo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 R38 seleccionados de manera independiente.
[0224] En el tercer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de los párrafos
[0040] -
[0223] o como se describe en cualquiera de los Cuadros y Ejemplos en la presente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0225] El cuarto aspecto de la invención proporciona un método para inhibir la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF, el método comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de acuerdo con cualquiera de los párrafos
[0040] -
[0223], como se describe en cualquiera de los Cuadros en la presente, o con una composición de acuerdo con el párrafo
[0224]. La inhibición de la actividad del VEGF y HGF puede ser en una célula o en un organismo multicelular. Si es en un organismo multicelular, el método de acuerdo con este aspecto de la invención comprende administrar al organismo un compuesto de acuerdo con cualquiera de los párrafos
[0040] -
[0223] o como se describe en cualquiera de los Cuadros en la presente, o una composición de acuerdo con el párrafo
[0224]. De manera preferida, el organismo es un mamífero, de manera más preferida un humano.
[0226] Los datos presentados en la presente demuestran los efectos inhibidores de los inhibidores de VEGF y HGF de la invención. Estos datos conducen a que uno espere de manera razonable que los compuestos de la invención sean útiles no solo para la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF, sino también como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer y crecimiento de tumores.
[0227] Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención, incluyen aquellos descritos en los ejemplos siguientes. Los compuestos se nombraron utilizando Chemdraw Ultra versión 6.0.2 o versión 8.0.3, que están disponibles a través de Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, Namepro versión 5.09, que está disponible de ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canadá, o se derivaron de los mismos.
Esquemas de Reacción Sintéticos y Procedimientos Experimentales
[0228] Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas de Reacción o los ejemplos ilustrados a continuación, utilizando métodos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Estos Esquemas de Reacción sirven para ejemplificar algunos procedimientos que pueden utilizarse para hacer los compuestos de la invención. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que otros procedimientos sintéticos generales pueden utilizarse. Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de componentes iniciales que están comercialmente disponibles. Cualquier clase de sustituciones puede hacerse a los componentes iniciales para obtener los compuestos de la invención de acuerdo con los procedimientos que son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
I. Síntesis (Esquemas de Reacción generales)
[0229] Los compuestos basados en tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-O pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema de Reacción A. Así, el tieno[3,2-b]piridin-7-ol (I) tras el tratamiento con POCI3 se convierte al cloruro II. El tratamiento de este material con una base fuerte tal como n-BuLi, seguido por la adición de dióxido de carbono proporciona el carboxilato lll, que se utiliza sin purificación en el siguiente paso, proporcionando el cloruro de acilo IV (supuestamente como una sal de clorhidrato) tras su reacción con cloruro de oxalilo. El cloruro de acilo IV se utiliza para el siguiente paso sin purificación adicional también: tras su reacción con diferentes aminas primarias y secundarias, el compuesto IV se convierte a una variedad de amidas primarias y secundarias V, que pueden derivarse además vía una sustitución del átomo de cloro en el anillo de piridina.
[0230] Así, V que reacciona con los 4-nitrofenoles sustituido den un solvente con un alto punto de ebullición, tal como éter difenílico en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, produce los derivados nitro VI que a continuación se reducen a las aminas Vil tras el tratamiento con una mezcla de NiCI2/NaBH (u otros reactivos convencionales). Las aminas Vil también pueden utilizarse para el siguiente paso sin purificación adicional, y tras el tratamiento con los isotiocianatos de 2-fenilacetilo, proporcionan las fenilacetiltioureas VIII que portan los sustituyentes amido tales como los mostrados en el Esquema de Reacción A.
ESQUEMA DE REACCIÓN A r?r „ ambiente VI Vil VIII R = -NH2, -NHMe, -NMe2, -NEt2, -N(?Me)Me, "|-N
[0321] Los sustituyentes X y Y (hasta tres, los mismos o diferentes en cada uno de los anillos de benceno indicados), se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino de d-d.
[0232] Los compuestos basados en tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula A-O pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema de Reacción B. Así, el tieno[3,2-d]pirimidin-7-ol (IX) tras el tratamiento con POCI3 se convierte al cloruro X. El tratamiento de este material con una base fuerte tal como tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) generada in situ, seguido por la adición de dióxido de carbono, proporciona el carboxilato XI, que se utiliza sin purificación en el siguiente paso, proporcionando el cloruro de acilo XII (supuestamente como una sal de clorhidrato) tras su reacción con cloruro de oxalilo. El cloruro de acilo XII que reacciona con diferentes aminas primarias y secundarias se convierte a una variedad de amidas primarias y secundarias XIII, que pueden derivarse además, via una sustitución del átomo de cloro en el anillo de pirimidina.
[0233] Así, XIII que reacciona con los 4-nitrofenoles sustituidos en un solvente con alto punto de ebullición, tal como éter difenílico en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, produce los derivados nitro XIV que se reducen entonces a las aminas XV tras el tratamiento con una mezcla de NiCI2/NaBH4 (u otros reactivos convencionales). Las aminas XV tras el tratamiento con los isotiocianatos de 2-fenilacetilo proporcionan las fenilacetiltioureas XVI que portan los sustituyentes amido tales como los mostrados en el Esquema de Reacción B.
ESQUEMA DE REACCIÓN B (coafe a >0 H < (coa>2 DMF Cí S-. Buü DMFca, ^ (CH2CI)2 ^ N CC^ solido uo r THF
[0234] Los sustituyentes X y Y (hasta tres, los mismos o diferentes en cada uno de los anillos de benceno indicados) se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino de d-d
[0235] Las fenilacetilureas basadas en tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-O que portan los sustituyentes heteroarilo en lugar de las porciones amido, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema de Reacción C. Así, el tratamiento del cloruro II con una base fuerte tal como n-BuLi, seguido por la adición de cloruro de trimetiltina (o tributiltina) proporciona el derivado de trimetilestanilo (o tributilestanilo) XVII. Este material que reacción con diferentes bromuros de heteroarilo en la presencia de un catalizador de Pd (reacción de acoplamiento de Stille o reacciones del tipo similar), produce las tienopiridinas sustituidas con heteroarilo XVIII, que pueden derivarse además vía una sustitución del átomo de cloro en el anillo de piridina.
ESQUEMA DE REACCIÓN C
[0326] Los sustituyentes X y Y (hasta tres, los mismos o diferentes en cada uno de los anillos de benceno indicados) se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino de d-d.
[0237] Así, XVIII que reacciona con los 4-nitrofenoles sustituidos en un solvente con alto punto de ebullición, tal como éter difenílico en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, produce los derivados nitro XIX que son reducidos a continuación a las aminas XX tras el tratamiento con una mezcla de NiCI2/NaBH4 (u otros reactivos convencionales). Las aminas XX pueden utilizarse para el siguiente paso sin purificación adicional, y tras el tratamiento con isotiocianatos de 2-fenilacetilo, proporcionan las fenilacetiltioureas XXI que portan los sustituyentes heteroarilo, tales como los mostrados en el Esquema de Reacción C. Los heteroarilos mostrados en el Esquema de Reacción B, a su vez, portan sustituyentes adicionales ejemplificados por (de manera no exclusiva) alquilos, aminas, alquilamino, aminoalquilos, alcoxialquilos, hidroxialquilos, alquilsulfonilalquilos, etc., conocidos en la técnica como funcionalidades solubilizantes.
ESQUEMA DE REACCIÓN D XXII XXIII xxiv R = Me, Et, CH2Ph
[0238] Los sustituyentes X y Y (hasta tres, los mismos o diferentes en cada uno de los anillos de benceno indicados) se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino de d-d.
[0239] Los compuestos basados en pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula B-0 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema de Reacción D. El tratamiento de la 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (XXII) con un haluro de alquilo en la presencia de una base tal como hidruro de sodio proporciona los cloruros alquilados XXIII, que reaccionan con los 4-nitrofenoles sustituidos en un solvente con alto punto de ebullición, tal como éter difenílico en la presencia de una base tal como carbonato de cesio, produce los derivados nitro XXIV reducidos a las aminas XXV tras la hidrogenación (o tratamiento con reactivos reductores convencionales). Las aminas XXV que reaccionan con los isotiocianatos de 2-fenilacetilo proporcionan las fenilacetiltioureas XXVI que portan los sustituyentes alquilo tales como los mostrados en el Esquema de Reacción D.
ESQUEMA DE REACCIÓN E XXVII XXVIII R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de alquilo, alcoxi, aminoalquilo, etc. R y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo carbocidico o heterocíclico
[0240] Los sustituyentes X y Y (hasta tres, los mismos o diferentes en cada uno de los anillos de benceno indicados) se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de CrCe, alcoxi de d-d, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino de d-d.
[0241] Las fenilacetilureas basadas en tieno[3,2-b]piridina de fórmula A-O que portan los sustituyentes arilo pueden prepararse acuerdo con los procedimientos ilustrados en el Esquema de Reacción E. Así, el cloruro II tras la litiación y la brotación posterior, se convierte al bromuro XXVII que reacciona con los 4-nitrofenoles sustituidos, que produce el compuesto más elaborado XXVIII. Este material puede utilizarse para las reacciones del tipo de Suzuki (y lo similar) con una variedad de ácidos aril borónicos (o boronatos), en particular con los funcionalizados con grupos básicos, proporcionando así los compuestos XXIX. La reducción de XXIX con una mezcla de NiCI2/NaBH (u otros reactivos convencionales) proporciona las aminas XXX. Las últimas, tras el tratamiento con los isotiocianatos de 2-fenilacetilo proporcionan las fenilacetiltioureas XXXI que portan los sustituyentes arilo tales como los mostrados en el Esquema de Reacción E.
ESQUEMA DE REACCIÓN F R1 y R2 se seleccionan de manera independiente de alquilo, alcoxi, aminoalquilo, etc., R1 y R2 pueden unirse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico
[0242] Los sustituyentes X y Y (hasta tres, los mismos o diferentes en cada uno de los anillos de benceno indicados) se seleccionan de manera independiente de halo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino de d-d.
[0243] Los bromuros XXVIII también pueden utilizarse para las reacciones del tipo de Suzuki (y lo similar) con una variedad de ácidos hidroxifenil borónicos (boronatos), para formar los compuestos fenólicos XXXII. Estos fenoles que reaccionan con diferentes alcoholes (reacción de Mitsunobu), en particular funcionalizados con grupos básicos, proporciona los compuestos XXXIII. La reducción de XXXIII con una mezcla de NiCI2/NaBH (u otros reactivos convencionales) proporciona las aminas XXXIV, que tras el tratamiento con los isotiocianatos de 2-fenilacetilo proporcionan las fenilacetíltioureas XXXV que portan los sustituyentes arilo, tales como los mostrados en el Esquema de Reacción F.
Ejemplos Específicos ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Me R = - -N Me EJEMPLO 1 1-(4-(2-(Dimetilcarbamoil)tienor3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (8a) Paso 1 : 7-Clorotieno[3,2-b]pir¡dina (2)
[0244] Una suspensión agitada del tieno[3,2-b]pir¡din-7-ol (1 , 5.0 g, 33.1 mmoles) en POC (15 mL) se calentó a 105°C en un baño de aceite durante 4 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y el POCI3 se eliminó bajo presión reducida. El residuo se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó agua fría. El agua se hizo básica con una solución concentrada de NH4OH y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-hexano, 1 :4), para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (4.5 g, 72% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1 H).
Pasos 2-4: 7-Cloro-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida {51
[0245] A una solución agitada de 2 (3.0 g, 17.8 mmoles) en THF seco (60 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (7.8 mL, 19.6 mmoles, solución 2.5 M en hexanos), y la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se le agregó dióxido de carbono sólido (exceso), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el carboxilato de litio 3 resultante se utilizó sin purificación adicional (3.88 g, cuantitativo).
[0246] A una suspensión agitada de 3 (3.5 g, 15.9 mmoles) en DCM seco (50 mL), se le agregó (COCI)2 (3.96 g, 31.2 mmoles) y DMF seco (1 gota). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Los solventes se evaporaron para producir 4 (supuestamente como una sal de HCl), que se utilizó directamente en el siguiente paso.
[0247] El cloruro de acilo 4 (2.42 g, 10.5 mmoles) se suspendió en DMC seco (105 mL) a 0°C y se agregó Me2NH (15.7 mL, solución 2M en THF, 31.4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-hexano, 9:1), para proporcionar 5 como un sólido amarillo (1.65 g, 45% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.35-3.25 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 3H).
Paso 5: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-N,N-dimetiltienof3,2-blpiridin-2-carboxamida (6)
[0248] Una mezcla de 5 (1.65 g, 6.85 mmoles), carbonato de potasio (5.68 g, 41.1 mmoles) y 2-fluoro-4-nitrofenol (1.65 g, 10.3 mmoles) se calentó a 170°C en éter difenílico (20 mL) durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes EtOAc-hexano 9:1 , a continuación MeOH-EtOAc 1 :4), para proporcionar 6 como un sólido amarillo (1.02 g, 41% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.8 y 10.3 Hz, 1 H), 8.20 (ddd, J = 1.3 y 2.6 y 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 0.9 y 4.8 Hz, 1 H), 3.25-3.30 (m, 3H), 3.02-3.11 (m, 3H).
Pasos 6-7: 1 -(4-(2-(Dimetilcarbamoil)tienor3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (8a)
[0249] A una solución de 6 (190 mg, 0. 55 mmoles) en MeOH (10 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (241 mg, 1.02 mmoles) y NaBH4 (81.4 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 1 M. La solución acuosa se hizo a continuación básica con una solución concentrada de NH OH y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar 7 como un sólido blanco que se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.
[0250] A una suspensión de 7 (465.8 mg, 1.41 mmoles) en THF (20 mL), se le agregó isotiocianato de bencilo (374 mg, 2.12 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-MeOH 19:1), para proporcionar un sólido amarillo que se trituró con Et2O para proporcionar 8a como un sólido blanco mate (534 mg, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.47 (s, 1 H), 11.78 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.05-7.95 (m, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.33 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (s amplio, 3H), 3.05 (s amplio, 3H).
EJEMPLOS 2-11
[0251] Los Ejemplos 2-11 (compuestos 8b-k) se prepararon utilizando los mismos procedimientos descritos para el compuesto 8a, ejemplo 1 (Esquema de Reacción 1). La caracterización de 8b-k se proporciona en el Cuadro 1. 8b-k: Ejemplos 2-11 CUADRO 1 Caracterización de los compuestos 8b-k (ejemplos 2-11) ESQUEMA DE REACCIÓN 2 11 12 13a: Ejemplo 12 a: Het = j —) ' EJEMPLO 12 1-(4-(2-fTiazol-2-il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (13a) Paso 1 : 7-Cloro-2-(trimet¡lestanil)tieno[3,2-b]pirídina
[0252] A una solución de 2 (1.0 g, 5.9 mmoles) en THF seco (60 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (2.36 mL, 5.9 mmoles, solución 2.5 M en hexanos) y el precipitado marrón resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó lentamente cloruro de trimetitina (1.18 g, 5.9 mmoles) en THF seco (10 mL) y la mezcla se dejó agitar a -78°C durante 2 horas, se enfrió con metanol a -78°C y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua; la fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El EtOAc se evaporó bajo presión reducida y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-hexano 1 :4), para proporcionar 9 (1.2 g, 63% de rendimiento) como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 0.16 (s, 9H).
Paso 2: 7-Cloro-2-(tiazol-2-il)t¡enoí3.2-b]piridina (10)
[0253] A una solución de 9 (175 mg, 0.53 mmoles) y 2-bromotiazol (94 mg, 0.58 mmoles) en tolueno seco (6 mL), se le agregó Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.053 mmoles), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con hexano/Et2O y continuación se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-hexano 1 :1), para proporcionar 10 como un sólido blanco (75 mg, 56% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.65 (d, J = 5.1 Hz), 8.2 (s, 1 H), 7.97 (s, 2H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz).
Paso 3: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(tiazol-2-¡l)tieno[3,2-b]piridina (11)
[0254] A una suspensión de 10 (194 mg, 0.77 mmoles) en Ph20 (10 mL), se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (240 mg, 1.53 mmoles) y carbonato de potasio (425 mg, 3.08 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con agua y la capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida; el residuo se disolvió en DCM, y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-hexano 4:1), para proporcionar 11 (190 mg, 66% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.61 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.74 y 10.37 Hz), 8.24 (s, 1 H), 8.20-8.10 (m, 1 H), 7.95 (s, 2H), 7.73 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
Pasos 4-5. 1 -(4-(2-(T¡azol-2-il)tienor3.2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (13a)
[0255] A una suspensión de 11 (190 mg, 0.55 mmoles) en MeOH (10 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2.6H2O (241 mg, 1.02 mmoles) y NaBH4 (81.4 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 1M. La solución acuosa se hizo a continuación básica con una solución concentrada de hidróxido de amonio, tras lo cual 12 precipitó como un sólido gris, el cual se recolectó mediante filtración y se utilizó crudo en el siguiente paso.
[0256] A una suspensión de la amina 12 (152 mg, 0.44 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de bencilo (118 mg, 0.66 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes EtOAc-hexano 3:1 , a continuación EtOAc), para proporcionar un sólido amarillo. La trituración de este material con Et2O/hexano proporcionó 13a (100 mg, 43% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.48 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 3 H), 7.25 (m, 2H), 6.72 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H).
EJEMPLO 13
[0257] Los ejemplos 13-19 (compuestos 13b-h) se prepararon utilizando los mismos procedimientos descritos para el compuesto 13a (ejemplo 12, Esquema de Reacción 2). La caracterización de los compuestos 13b-h (ejemplos 13-19) se proporciona en el Cuadro 2. 13 b-h: Ejemplos 13-19 CUADRO 2 Caracterización de los compuestos 13b-h (ejemplos 13-19) ESQUEMA DE REACCIÓN 3 18a: Ejemplo 20 EJEMPLO 20 1-(4-(2-(1-Hidroxiet¡l)tienor3.2-b1piridin-7-¡loxi)-3-f1uorofenil)-3-(2- fenilacetiQtiourea (18a) Paso 1. 7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-carbaldehido (14)
[0258] A una solución de 2 (200 mg, 1.18 mmoles) en THF seco (10 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (0.57 mL, 1.42 mmoles, solución 2.5 M en hexanos) y la suspensión resultante se agitó durante 20 minutos. Se le agregó DMF seco (0.5 mL, exceso), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió con metanol a -78°C y se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido amarillo resultante se trituró con hexano para proporcionar 14 (250 mg, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.2 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
Pasos 2-3. 1-(7-(2-Fluoro-4-n¡trofenoxi)tienor3.2-b1piridin-2-i0etanol (16)
[0259] A una solución de 14 (200 mg, 1 mmol) en THF seco (5 mL) a -78°C, se le agregó bromuro de metilmagnesio (0.51 mL, 1 mmol, solución 2 M en éter dibutílico), y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se enfrió con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El sólido resultante se lavó con hexano para proporcionar 15 como un sólido blanco (177 mg, 83% de rendimiento), que se utilizó crudo en el siguiente paso.
[0260] A una suspensión de 15 (170 mg, 0.79 mmoles) en Ph2O (10 mL), se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (250 mg, 1.58 mmoles) y carbonato de potasio (436 mg, 3.16 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con agua y la capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-hexano, 4:1), para proporcionar 16 (125 mg, 47% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.52 (dd, J = 0.8 y 5.5 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J = 2.5 y 10.2 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.96 (dd, J = 0.4 Hz y 4.9 Hz), 5.09 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Pasos 4-5. 1-(4-(2-(1-Hidroxietil)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (18a)
[0261] A una suspensión de 16 (129 mg, 0. 39 mmoles) en MeOH (5 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2.6H2O (183 mg, 0.77 mmoles) y borohidruro de sodio (57 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 1 M. La solución acuosa se hizo a continuación básica con una solución concentrada de hidróxido de amonio, se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, a continuación se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar 17 (110 mg, 94% de rendimiento) como un aceite marrón, que se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.
[0262] A una emulsión de 17 (110 mg, 0.36 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (76 mg, 0.43 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes EtOAc-hexano 3:1 , a continuación EtOAc), para proporcionar un sólido amarillo, que tras la trituración con éter dietílico/hexano proporcionó 18a como un sólido blanco mate (90 mg, 52% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.47 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.9 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 6.57 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 3.9 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 21 18 b: Ejemplo 21 Me R- -K Me 1-(4-(2-(1-H¡drox¡-2-metilpropintieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (18b)
[0263] El compuesto del título se preparó utilizando los mismos procedimientos descritos para el compuesto 18a (ejemplo 20, Esquema de Reacción 3). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.46 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.32 (m, 3H), 7.28 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.8 (s, 2H), 1.95 (m, 1 H), 0.9 (dd, J = 0.7 y 10.2 Hz, 6H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 -78°C a temperatura 21 ambiente ambiente EJEMPLO 22 1-(4-(6-(2-Morfolinoetilcarbamo¡l)tieno[3,2-dlpirimidin-4-ilox¡)-3- fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (26a) Paso 1 : 4-Clorot¡eno[3,2-d]pirimidina (20)
[0264] A una solución agitada de (COCI)2 (7.33 mL, 84.11 mmoles) en (CH2CI)2 anhidro (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le agregó DMF (4.47 mL, 57.18 mmoles). Después de 20 minutos, se agregó gota a gota una solución de tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (19) (4 g, 26.28 mmoles) en (CH2CI)2 anhidro (5 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 20 minutos a 0°C, se calentó a temperatura ambiente durante otros 20 minutos, se calentó a 80°C durante 1.5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Finalmente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. El extracto se lavó secuencialmente con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título 20 (4.36 g, 97% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.02 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1 H).
Paso 2: Cloruro de 4-Clorotieno[312-dlpirimidin-6-carbonilo (22)
[0265] A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4.45 mL, 26.37 mmoles) en THF anhidro (50 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le agregó n-BuL¡ (10.55 mL, 26.37 mmoles, 2.5 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, a continuación se agregó gota a gota una solución de 20 (3 g, 17.58 mmoles) en THF anhidro (10 mL) a -78°C durante 30 minutos, seguido por hielo seco (10 g). La suspensión resultante se calentó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró para proporcionar el carboxilato de litio 21 como un sólido amarillo (4.5 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
[0266] A una solución agitada de (COCI)2 (2.95 mL, 33.82 mmoles) en DMC anhidro (30 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le agregó DMF (0.5 mL, 6.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se trató con una solución del carboxilato 21 (3.71 g, 16.89 mmoles) en DMC anhidro (5 mL) (adición gota a gota a 0°C), se agitó durante 10 minutos adicionales y se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 22 (3.90 g, 99% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.02 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
Paso 3: 4-Cloro-N-(2-morfolinoetil)tienof3,2-d]pirimidin-6-carboxamida (23)
[0267] A una solución agitada de 22 (500 mg, 2.15 mmoles) en DMC anhidro (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le agregó 4-(2-aminoetil)-morfolina (307 mg, 2.36 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 3 horas y se agitó durante 14 horas adicionales, se trató con una solución saturada acuosa de NHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Los residuos se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyentes MeOH-DCM, 5:95, a continuación 1 :9), para proporcionar el compuesto del título 23 (458 mg, 65% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.13 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.44 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
Paso 4: 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)tieno[312-dlpirimidin-6-carboxamida (24)
[0268] A una solución agitada del compuesto 23 (458 mg, 1.40 mmoles) en Ph2O (6 mL), se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (242 mg, 1.54 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2.5 horas, se trató con K2C?3 (80 mg, 0.56 mmoles), y se calentó a la misma temperatura durante 18 horas adicionales. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (eluyentes EtOAc-hexano 5:95, 1:1 , a continuación MeOH-DCM, 5:95 y 1:9), para proporcionar el compuesto del título 24 (570 mg, 91% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.09 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 2.4 y 10.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.4 y 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.45 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
Paso 5: 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)tieno[3,2-dlpirimidin-6-carboxamida (25)
[0269] A una solución agitada de 24 (1.30 g, 2.72 mmoles) en MeOH anhidro (15 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se le agregaron NiCI2 x 6H2O (605 mg, 2.54 mmoles) y NaBH4 (192 mg, 5.08 mmoles), respectivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos, se concentró, se enfrió a 0°C, se trató con HCl (10 mL, 1 M) seguido por la adición de NH4OH (29%) (pH 9-10), y finalmente se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 25 (450 mg, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 2.4 y 13.2 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J = 2.4 y 8.8 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.44 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H).
Paso 6: 1 -(4-(6-(2-Morfolinoetilcarbamoil)t¡enof3.2-d]pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacet¡l)tiourea (26a)
[0270] A una solución agitada de 25 (450 mg, 1.07 mmoles) en THF anhidro (10 mL) bajo nitrógeno, se le agregó lentamente isotiocianato de bencilo (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (eluyente MeOH-DCM, 5:95?10:90) seguido por purificación con cromatografía en fase inversa (columna Phenomene X, C18, eluyente H2O-MeOH, 50:50?5:95, 10 mL/minuto), para proporcionar el compuesto del título 26a (104 mg, 16% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.43 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H), 9.07 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 2.4 y 12.0 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.2 y 8.8 Hz, 1 H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.45 (c, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 4H).
EJEMPLOS 23-27
[0271] Los-Ejemplos-23=27 (compuestos 26b-e) se prepararon utilizando los mismos procedimientos descritos para el compuesto 26a, ejemplo 22 (Esquema de Reacción 4). La caracterización de los compuestos 26b-e (ejemplos 23-27) se proporciona en el Cuadro 3. 26 b-e: Ejemplos 23-37 CUADRO 3 Caracterización de los compuestos 26b-e (ejemplos 23-27) ESQUEMA DE REACCIÓN 5 EJEMPLO 28 1-(4-(5-Metil-5H-pirrolor3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (31a) Paso 1 : 4-Cloro-5-metil-5H-pirrolof3,2-d]pirimidina (28)
[0272] A una solución agitada de 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (27) (J. Org. Chem., 2001 , 66, 17, 5723-5730) (643 mg, 4.15 mmoles) en DMF (41 mL), se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 330 mg, 8.3 mmoles) en una porción a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora, seguido por la adición de yoduro de metilo (0.28 mL, 4.5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante una hora adicional y se enfrió con AcOH (1 mL) para formar una suspensión, la cual se agitó durante 10 minutos y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido. Este material se disolvió en AcOEt, la solución se lavó con una solución saturada fría de NaHCO3 y agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para producir el compuesto del título 28 como un sólido amarillo pálido (640 mg, 93% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.51 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 1 H). LRMS (M+1) 168.1 (100%), 170.1 (34%).
Paso 2: 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metil-5H-pirrolof3.2-dlpirimidina (29)
[0273] Una suspensión de 4-cloro-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (28) (300 mg, 1.79 mmoles), 4-nitro-2-fluorofenol (422 mg, 2.69 mmoles) y carbonato de cesio (1.2 g, 3.58 mmoles) en éter difenílico (18 mL) se agitó durante la noche a 140°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con Et2O, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título 29 como un sólido gris (258 mg, 49% de rendimiento). LRMS (M+1 ) 289.1 (100%).
Paso 3: 4-(5-Met¡l-5H-pirrolof3.2-d1pirimidin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (30)
[0274] A una solución de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (29) (253.6 mg, 0.879 mmoles) en AcOH (3 mL) a 90°C, se le agregó polvo de hierro (245 mg, 4.4 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un sólido, que se disolvió en DCM. La solución resultante se lavó con una solución fría de NaHCO3 y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente MeOH-CH2CI2 1 :20), para proporcionar el compuesto del título 30 como un sólido marrón (120.6 mg, 53% de rendimiento). LRMS (M+1) 240.1 (100%).
Paso 4: 1-(4-(5-Metil-5H-pirrolof3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (31 a)
[0275] Una solución de 4-(5-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (30) (120.8 mg, 0.5 mmoles) e isotiocianato de bencilo (0.1 mL, 0.55 mmoles) en THF (5 mL), se agitó 2 horas a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de EtOAc-hexano 1 :1), para proporcionar el compuesto del título 31a como un sólido blanco (97.6 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.42 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 2.3 Hz, J = 12.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1 H), 6.65 (dd, J = 0.6 Hz, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H). LRMS (M+1) 436.1 (100%).
EJEMPLO 29 1-(4-(5-Etil-5H-pirrolor3.2-d1pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiQtiourea (31b)
[0276] El compuesto del título 31b se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 5, utilizando procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 28, pero utilizando yoduro de etilo (en lugar de yoduro de metilo) en el paso 1. La caracterización de 31b se proporciona en el Cuadro 4.
EJEMPLO 30 1-(4-(5-Bencil-5H-pirroloí3,2-d1pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiQtiourea (31c)
[0277] El compuesto del título 31c se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 5, utilizando procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 28, pero utilizando bromuro de bencilo (en lugar de yoduro de metilo) en el paso 1. La caracterización de 31c se proporciona en el Cuadro 4. 31b-c: Ejemplos 29-30 CUADRO 4 La caracterización de 31b-c (ejemplos 29-30) ESQUEMA DE REACCIÓN 6 32 33 34 EJEMPLO 31 1-(4-(7-Metil-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenil acetiQtiourea (36a)
[0278] El compuesto del título 36a (Esquema de Reacción 6) se obtuvo de acuerdo con los procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 28 (Esquema de Reacción 5), pero utilizando como materia prima 4-cloro-7H-pirrolo .S-d pirimidina 32 (en lugar del cloruro 27). La caracterización de 36a se proporciona en el Cuadro 5.
EJEMPLO 32 1-(4-(7-Etil-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenil acetiPtiourea (36b)
[0279] El compuesto del título 36b se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 6 utilizando procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 31 , pero utilizando yoduro de etilo (en lugar de yoduro de metilo) en el paso 1. La caracterización de 36b se proporciona en el Cuadro 5.
EJEMPLO 33 1-(4-(7-Bencil-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenil acetiOtiourea (36c)
[0280] El compuesto del título 36c se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 6, utilizando procedimientos similares a los descritos para el ejemplo 31 , pero utilizando bromuro de bencilo (en lugar de yoduro de metilo) en el paso 1. La caracterización de 36c se proporciona en el Cuadro 5. 36a-c: Ejemplos 31-33 CUADRO 5 La caracterización de 36a-c (ejemplos 31-33) ESQUEMA DE REACCIÓN 7 8I: Ejemplo 34 EJEMPLO 34 7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N.N-diisobutiltienof3,2- blpiridin-2-carboxamida (81) Paso 1 : 7-Clorotienof3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (37)
[0281] A una solución agitada de 2 (7.0 g, 41.3 mmoles) en THF anhidro (100 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó n-BuLi (24.7 mL, 2.5 M en hexanos, 61.8 mmoles). Después de 1 hora, se agregó cloroformiato de metilo (9.6 ml, 124 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional a la misma temperatura, se extinguió con un exceso de metanol y se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a continuación, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando hexano-AcOEt (70:30) como un eluyente. El producto de la columna se recristalizó a partir de acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título 37 (4.3 g, 46% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.75 (dd, J = 0.8 y 4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 0.8 y 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Paso 2: 7-(2-Fluoro-4-n¡trofenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-carboxilato de metilo (38)
[0282] Una mezcla de 37 (4.0 g, 17.6 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (5.5 g, 35.0 mmoles) y K2CO3 (12.1 g, 87.5 mmoles) en Ph2O, se calentó a 180°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando hexano-AcOEt (70:30) como un eluyente. El producto de la columna se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 38 (3.6 g, 59% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.4 y 10.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 y 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 0.8 y 5.2 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H).
Paso 3: Acido 7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3.2-b]piridin-2-carboxílico (39)
[0283] A una solución agitada de 38 (2.5 g, 7.18 mmoles) en THF (50 ml) se le agregó KOH (14.3 ml, 1.0 N en H2O, 14.3 mmoles). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en H2O (50 ml). La capa acuosa se lavó a continuación con acetato de etilo y se acidificó con HCl 1 N (pH = 1). El precipitado que se formó tras la acidificación, se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo una alto vacío para proporcionar el compuesto del título 39 (2.3 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.8 y 10.4 Hz, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0 y 8.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1 H).
Paso 4: Cloruro de 7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b1piridin-2-carbonilo (40)
[0284] A una solución de 39 (2.0 g, 5.98 mmoles) en CH2CI2 anhidro (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloruro de oxalilo (2.6 ml, 29.8 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, el solvente se evaporó, se le agregó tolueno anhidro (10 mL), y la mezcla resultante se evaporó (el procedimiento de adición del tolueno seguido por la evaporación se realizó dos veces), para proporcionar el compuesto del título 40 (2.2 g, 94% de rendimiento), como un sólido blanco. El producto se utilizó sin purificación y caracterización adicional y se supuso que era la sal de mono-HCI.
Paso 5: 7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N,N-diisobutilt¡enof3,2-b]piridin-2-carboxamida (81)
[0285] A una solución de 40 (150 mg, 0.385 mmoles) y TEA (107 µl, 0.771 mmoles) en CH2Cl2 anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó diisobutilamina (67 µL, 0.385 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, se agregó metanol (2 mL) seguido por polvo de hierro (150 mg) y HCl (concentrado, 0.4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales, y a continuación se repartió entre acetato de etilo (20 mL) y una mezcla de H2O (20 mL) y NH OH (2 mL). Se recolectó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se trató con isotiocianato de 2-fenilacetilo (102 mg, 0.58 mmoles) en THF (2 mL), la mezcla resultante se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente, se extinguió con metanol (5.0 mL), se cargó en 5 ml de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando hexano-AcOEt (70:30) como un eluyente, para proporcionar el compuesto del título 81 (41 mg, 18%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 2.0 y 12.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 1.2 y 5.6 Hz, 1 H), 3.77 (s, 2H), 3.46 (s amplio, 4H), 2.18 (s amplio, 1 H), 2.02 (s amplio, 1H), 1.02 (s amplio, 6H), 0.87 (s amplio, 6H). LRMS (M+1):592.7 (calculado), 593.3 (encontrado). 8m-y: Ejemplos 35-47 CUADRO 6 Caracterización de los compuestos 8m-v (ejemplos 35-47) ESQUEMA DE REACCIÓN 8 43 44: Ejemplo 48 EJEMPLO 48 N-f4-(2-Bromotienor3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (44) Paso 1. 2-Bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina (41)
[0286] A una solución agitada del cloruro 2 (10.12 g, 5.59 mmoles) en THF seco (200 ml) a -78°C, se le agregó n-BuLi (24 ml, 76.7 mmoles, solución 2.5 M en hexanos), y la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se le agregó lentamente bromo (18.9 g, 120 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, se extinguió con agua y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (9:1 de EtOAc/hexano), proporcionó el compuesto del título 41 (10.5 g, 71% de rendimiento), como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.62 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 5.09 Hz, 1 H).
Paso 2. 2-Bromo-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3.2-b]piridina (42)
[0287] Una mezcla del bromuro 41 (5.1 g, 20.5 mmoles), carbonato de potasio (5.65 g, 4 mmoles) y 2-fluoro-4-nitrofenol (4.82 g, 30.7 mmoles), se calentó a 190°C en éter difenílico (25 ml) durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, ésta se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc:hexano, 3:1), para proporcionar el compuesto del título 42 como un sólido amarillo (5.4 g, 71% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.5 y 10.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J = 5.47 Hz, 1 H).
Pasos 3-4. 1 -(4-(2-Bromotieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (44)
[0288] A una solución del compuesto nitro 42 (100 mg, 0.27 mmoles) en THF (2 ml) y agua (0.5 ml), se le agregó SnCI2 x 2H2O (76.99 mg, 1.5 equivalentes, 0.41 mmoles), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de hidróxido de amonio concentrado. El extracto de EtOAc se recolectó, y las fracciones acuosas se combinaron y se lavaron con DCM. El extracto de DCM se combinó con el extracto de AcOEt, la mezcla se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para formar la amina 43 (92 mg, 100%), la cual se utilizó sin ninguna purificación adicional.
[0289] A una solución de la amina 43 (92 mg, 0.27 mmoles) en THF (10 ml), se le agregó isotiocianato de bencilo (72 mg, 1.5 equivalentes, 0.407 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (7:3 de hexano:EtOAc a 1 :1 de MeOH:EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 44 como un sólido blanco (28 mg, 20% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.48 (s, 1H), 11.81 (s, 1 H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.01 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.45-7.19 (m, 5H), 6.73 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H). MS (m/z): 518.2/520.2 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 46 47a: Ejemplo 49 EJEMPLO 49 N-(3-Fluoro^-(2-(6-metoxipiridin-3-il)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (47a) Paso 1. 7-(2-Fluoro-4-n¡trofenoxi)-2-(6-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-blpiridina (45)
[0290] Una mezcla del compuesto nitro 42 (500 mg, 1.36 mmoles), ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (312 mg, 2.04 mmoles) y CsF (620 mg, 4.08 mmoles), se suspendió en DME (12 ml) y se le agregó NaHCO (342 mg, 4.08 mmoles), disuelto en la cantidad mínima de agua. La mezcla se desaireó burbujeando N2 a través de la solución durante 10 minutos, se calentó a 80°C durante 3 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo formado se disolvió en DCM y se lavó con agua. El DCM se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el DCM se eliminó mediante evaporación. El sólido resultante se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título 45 (176 mg, 32% de rendimiento), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.71 (m, 1 H), 8.56 (m 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.22 (m, 2H), 8.01 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.47 Hz, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 3.97 (s, 3H).
Paso 2. N-(3-Fluoro-4-(2-(6-metox¡piridin-3-il)tieno[3,2-blpirid¡n-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (47a)
[0291] A una solución de 45 (176 mg, 0.44 mmoles) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (210 mg, 0.89 mmoles) y NaBH4 (65 mg, 1.76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 1M. La solución acida se hizo a continuación básica con hidróxido de amonio acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con Et2O, para proporcionar la amina 46 como un sólido blanco, la cual se utilizó inmediatamente en el siguiente paso.
[0292] A una suspensión de la amina 46 (162 mg, 0.44 mmoles) en THF (7 ml), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (117 mg, 0.66 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-MeOH, 95:5); se obtuvo un sólido que se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título 47a (80 mg, 33% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.50 (s, 1 H), 11.85 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 6.07 Hz, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.10 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.61 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 2H).
EJEMPLOS 50-54
[0293] Los Ejemplos 50-54 (compuestos 47b-f), se prepararon de una manera similar al compuesto 47a (ejemplo 49), de acuerdo con el Esquema de Reacción 9. 47b-f: Ejemplos 50-54 CUADRO 7 Caracterización de los compuestos 47b-f (ejemplos 50-54) ESQUEMA DE REACCIÓN 10 49 50: Ejemplo 55 EJEMPLO 55 N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)tienor3.2-blp¡ridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (50) Paso 1. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-tieno[3.2-b]piridina (48)
[0294] A una solución de 42 (461 mg, 1.3 mmoles, Esquema de Reacción 8) en DME (4 mL), se le agregó 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano (500 mg, 2.5 mmoles), CsF (391 mg, 3.8 mmoles), Pd(PPh3)4 (72 mg, 63 µmoles) y NaHCO3 (315 mg, 3.8 mmoles) predisuelto en H2O (1 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se sometió a reflujo durante 2 horas. El DME se eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para formar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc/hexano, 1 :1), para proporcionar el compuesto del título 48 (97 mg, 18% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.49 (d-d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.58 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), MS (m/z): 444.8 (M+H).
Paso 2. 3-Fluoro-4-(2-(4-(metilsulfon¡l)fenil)t¡enoí3,2-b]piridin-7-iloxi)bencenamina (49)
[0295] El compuesto nitro 48 (97 mg, 2 mmoles) se disolvió en una mezcla de THF (7 mL), y se le agregó MeOH (15 mL); NiCI2 x 6H2O (130 mg, 0.5 mmoles) y la solución se enfrió a 0°C. A la mezcla de NaBH4 fría (42 mg, 1.1 mmoles), se le agregó una porción. La reacción se agitó durante 20 minutos y se extinguió con HCl 2M. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio (pH 10), y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 49 (46.7 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 10 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 5.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), MS (m/z): 414.8 (M+H).
Paso 3. N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(met¡lsulfonil)fenil)tieno[3,2-b]pirid¡n-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (50)
[0296] A una solución de 49 (46.7 mg, 0.1 mmoles) en THF seco (5 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (40 mg, 0.2 mmoles), y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. El THF se eliminó bajo presión reducida, y el producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de hexano/EtOAc (1 :1 ), para proporcionar el compuesto del título 50 (35.4 mg, 53% de rendimiento). 1H RMN (DMSO) d (ppm): 12.49 (s, 1 H),11.85 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.52 (m, 5H), 7.34 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.82 (s amplio, 2H), 3.27 (s, 3H) MS (m/z) 592.0 (M+).
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 55: Ejemplo 56 EJEMPLO 56 1-(3-Fluoro-4-(2-(4-(morfolinometil)fenil)tienor3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)-3- (2-fenilacetil)tiourea (55) Paso 1. (4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenil)metanol (51 )
[0297] A una solución de 42 (1.0 g, 2.71 mmoles) en DME seco (20 ml), se le agregó ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (823 mg, 5.4 mmoles), NaHCO3 (682 mg, 8.13 mmoles), CsF (820 mg, 5.4 mmoles) y agua (10 mL), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el DME se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc y la solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo sólido resultante se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título 51 como un sólido blanco (880 mg, 82% de rendimiento). MS (m/z): 397.1 (M+H).
Paso 2. 2-(4-(Clorometil)fenil)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (52)
[0298] El alcohol 51 (880 mg, 2.22 mmoles) se suspendió en SOCI2 (10 ml), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se vertió cuidadosamente en hielo/agua. Se formó un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración, se lavó con agua fría adicional y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título 52 (919 mg, 100% de rendimiento), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (m/z): 415.1 (100%) (M+H), 417.1 (36%) (M+H).
Paso 3. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(4-(morfolinometil)fenil)-tieno[3,2-b]p¡r¡dina (53)
[0299] A una suspensión de 52 (823 mg, 1.82 mmoles) en DMF (10 ml), se le agregó morfolina (317 mg, 3.65 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 60°C, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido residual se trituró con EtOAc y se recolectó mediante filtración. Este se lavó adicionalmente con EtOAc hasta que no se observó color en el filtrado, para formar el compuesto del título 53 (800 mg, 94% de rendimiento), el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 2.7 y 10.4 Hz, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.02 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.56 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
Paso 4. 1-(3-Fluoro-4-(2-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenil)-3-(2-fen¡lacetil)tiourea (55)
[0300] A una solución de 53 (1.1 g, 2.37 mmoles) en MeOH (20 mL) y THF (20 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (1.12 g, 4.73 mmoles) y NaBH4 (350 mg, 9.48 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo sólido resultante se disolvió en HCl 1M. Esta solución se hizo básica con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et2O para proporcionar la amina 54 como un sólido blanco (1.02 g, 100% de rendimiento), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0301] A una suspensión de la amina 54 (1.02 g, 2.34 mmoles) en THF (10 mL) se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (622 mg, 3.52 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc:MeOH, 95:5), para proporcionar el compuesto del título 55 como un polvo amarillo (288 mg, 12% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.48 (s, 1 H), 11.84 (s, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.33 (m, 4H), 6.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.37 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H). MS (m/z) 613.3 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 58: Ejemplo 57 EJEMPLO 57 1-(3-Fluoro-4-(2-(3-morfolinoprop-1-inil)tienor3.2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-3- (2-fenilacetil)tiourea (58) Paso 1. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(3-morfolinoprop-1-inil)tieno[3,2-b]piridina (56)
[0302] A una solución del bromuro 42 (100 mg, 0.27 mmoles) en THF (5 ml), se le agregó 4-(prop-2-inil)morfolina (68 mg, 0.54 mmoles) [H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001 , 44, 2719-2734], trietilamina (68 mg, 0.67 mmoles), Cul (5 mg, 0.03 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (5.3 mg, 7.56 µmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno y se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc), proporcionó el compuesto del título 56 como un sólido beige (88 mg, 79%). MS (m/z): 397.1 (M+H).
Pasos 2-3. 1-(3-Fluoro-4-(2-(3-morfolinoprop-1-inil)tienof3.2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (58)
[0303] A una solución del compuesto nitro 56 (300 mg, 0.724 mmoles) en THF (10 mL) y NH4CI (6 mL), se le agregó SnCI2 x 2H2O (489 mg, 2.17 mmoles), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con hidróxido de amonio acuoso concentrado. La fase de EtOAc se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase de EtOAc y el extracto de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta sequedad para proporcionar la amina 57 (277 mg, 100% de rendimiento), la cual se utilizó sin purificación adicional.
[0304] A una solución de la amina 57 (270 mg, 0.74 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (188 mg, 1.06 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 58 (37 mg, 10% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.47 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (m, 5H), 2.51 (m, 4H). MS (m/z): 561.3 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 13 62 63: Ejemplo 58 EJEMPLO 58 2-((4-(7-(2-Fluoro 4-nitrofenoxi)tienor3.2-blpiridin-2- il)fenil)metilamino)etanol (63) Paso 1. 2-(4-f7-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-tieno[3.2-b1piridin-2-il]-bencilamino)-etanol (59)
[0305] A una suspensión del cloruro 52 (500 mg, 1.1 mmoles) en DME (10 mL), se le agregó etanolamina (336 mg, 5.5 mmoles). La mezcla de reacción sometió a reflujo durante 2 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida; el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El sólido restante se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título 59 como un sólido amarillo (200 mg, 41% de rendimiento). 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.7 y 10.4 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (c, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (m, 1 H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
Paso 2. Ester ter-butílico del éster 2-(ter-butoxicarbonil-{4- [7-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-tieno[3,2-b1piridin-2-il]-bencil)-amino)-etílico del ácido carbónico (60)
[0306] A una solución de 59 (200 mg, 0.45 mmoles) en DCM (7 mL) a temperatura ambiente, se le agregó trietilamina (188 mg, 1.82 mmoles), DMAP (cat) y Boc2O (355 mg, 1.82 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el DCM se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó de manera secuencial con una solución de HCl diluido, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc:hexano, 3:7), para proporcionar el compuesto del título 60 (200 mg, 69% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.7 y 10.3 Hz, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.36 (m, 18H).
Pasos 3-4. Ester ter-butílico del éster 2-fter-butoxicarbonil-(4-(7-[2-fluoro-4-(3-fenilacetil-tioureido)-fenoxi]-tieno[3,2-blpiridin-2-il)-bencil)-amino]-etilico del ácido carbónico (62)
[0307] A una solución de 60 (500 mg, 1.1 mmoles) en MeOH (10 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (148 mg, 0.63 mmoles) y NaBH4 (46 mg, 1.24 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, se concentró hasta sequedad, y el sólido resultante se disolvió en HCl 1M. La solución acida se hizo a continuación básica con una solución concentrada de hidróxido de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con Et2O para proporcionar la amina cruda 61 como un sólido blanco (190 mg, 100% de rendimiento), que se utilizó para el siguiente paso sin caracterización y purificación adicional.
[0308] A una suspensión de la amina 61 (190 g, 0.31 mmoles) en THF (7 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (118 mg, 0.62 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc-MeOH, 6:4), para proporcionar el compuesto del título 62, como un polvo amarillo (190 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.48 (s, 1H), 11.83 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.32 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.37 (m, 18H).
Paso 5. 1-(3-Fluoro-4-(2-(4-((2-hidroxietilamino)metil)fenil)-tienoí3.2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-3-(2-fen¡lacetil)tiourea (63)
[0309] A una solución de 62 en DCM (190 mg, 0.24 mmoles), se le agregó TFA (exceso) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se evaporó bajo presión reducida y el sólido residual se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título 63 como la sal de di-TFA (100 mg, 51% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.49 (s, 1 H), 11.84 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.01 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5 y 7.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (m, 1 H). MS (m/z) 587.0 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 14 Boc20, Bromuros de arilo sustituidos (compuestos 64-71) N-(3-Bromobencil)-2-metoxietanamina (64) 64
[0310] A una solución de 2-metoxietanamina (900 mg, 12 mmoles) en DME (15 mL), se le agregó bromuro de 3-bromobencilo (2.5 g, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C (Esquema de Reacción 14). Después de 30 minutos, se le agregó Et3N (1.01 g, 10 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante otros 10 minutos, se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el bromuro 64 como un aceite incoloro (2.0 g, 80% de rendimiento). MS (m/z): 244.1 / 246.1 (M+H). 3-Bromobencil(2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (65) 65
[0311] A una solución de compuesto 64 (997 mg, 4 mmoles) en CH2CI2 (12 mL), se le agregó carbonato de di-ter-butilo (1.8 g, 8 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas (Esquema de Reacción 14). Se le agregó DMAP (cat.) a la solución, y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 76 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/hexano (1 :10), para proporcionar el compuesto del título 65 (778 mg, 56% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (m/z): 368.1 / 370.1 (M+Na).
CUADRO 8 Bromuros de arilo 66-70 preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 14 2-(3-Bromobencilamino)etil(metil)carbamato de bis-ter-butilo (71)
[0312] A una solución de 2-ter-butiloxicarbonilaminoetil(metil)carbamato de ter-butilo (600 mg, 2.2 mmoles) en THF seco (5 mL) a 0°C, se le agregó NaH (91 mg, 3.8 mmoles), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó bromuro de 3-bromobencilo y la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en MeOH. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de EtOAc/hexano (1 :5), para proporcionar el compuesto del título 71 (672 mg, 80% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (m/z): 343.0/345.0 (M-Boc).
ESQUEMA DE REACCIÓN 15 76a: Ejemplo 59 EJEMPLO 59 N-(3-Fluoro-4-(2-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (76a) Paso 1. 2-Metoxietil(3-(pinacolatoborolan-2-il)bencil)carbamato de ter-butilo (72)
[0313] A una solución del bromuro 65 (778 mg, 2.3 mmoles), en tolueno seco (12 mL), se le agregó bis(pinacolato)diboro (872 mg, 3.4 mmoles), KOAc (677 mg, 6.9 mmoles) y Pd(PPh3)4 (80 mg, 69 µmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se sometió a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua (30 mL/30 mL). La fase orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El sólido restante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/hexano (1 :10), para proporcionar el compuesto del título 72 (577 mg, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 9H), 1.28 (s, 12H).
Paso 2. 3-(7-(2-Fluoro-4-nítrofenoxi)tieno(3.2-b)pir¡din-2-il)bencil(2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (73)
[0314] A una solución del compuesto bromo-nitro 42 (272 mg, 0.7 mmoles) en DME (4mL), se le agregó el pinacolato 72 (578 mg, 1.5 mmoles), CsF (226 mg, 2.2 mmoles), Pd(PPh3) (43 mg, 37 µmoles) y NaHCO3 (186 mg, 2.2 mmoles) predisuelto en agua (2mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyente de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 73 (347 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.47 (d-d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 3.21 (s,3H), 2.50 (c, J = 2.2 Hz, 4H), 1.44-1.33 (m, 9H), MS (m/z): 554.0 (M+H).
Paso 3. 3-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]pir¡din-2-il)bencil(2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (74)
[0315] A una solución de 73 (347 mg, 0.6 mmoles) en THF (4 mL) y MeOH (2 mL), se le agregó NiCI2 (372 mg, 1.6 mmoles) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó NaBH (95 mg, 2.5 mmoles) en una porción. Después de 20 minutos, la reacción se trató con HCl 2M y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla concentrada se basificó a pH 10 con una solución de hidróxido de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 74 (235 mg, 72% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 (c, J = 2.2 Hz, 4H), 1.46-1.35 (m, 9H).
Paso 4. 3-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)t¡oureido)fenoxi)-tieno[3,2-b1pirídin-2-il)bencil(2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (75)
[0316] A una solución de 74 (235 mg, 0.5 mmoles) en THF seco (5 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (159 mg, 0.9 mmoles), y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1 :1) como sistema eluyente para proporcionar el producto deseado (440 mg, 90%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (c, J = 2.2 Hz, 4H), 1.45-1.33 (m, 9H).
Paso 5. N-(3-Fluoro-4-(2-(3-((2-metoxietilamino)metil)fenil)tieno-[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (76a)
[0317] A una solución de 75 (440 mg, 0.6 mmoles) en DCM (10 mL), se le agregó TFA (145 µL, 1.9 mmoles), y la reacción se agitó durante 12 horas, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente MeOH/EtOAc (1 :10), para proporcionar el compuesto del título 76a (227 mg, 63% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1 H), 8.02-8.0 (m, 2H), 7.93 (d-t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.53 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.81 (s, 1 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.84 (c, J = 2.2 Hz, 4H).
EJEMPLOS 60-65
[0318] Los compuestos 76b-g (ejemplos 60-65), se sintetizaron de una manera similar al compuesto 76a (ejemplo 59), de acuerdo con los Esquemas de Reacción 14-15, comenzando a partir de los bromuros 66-69 y 71. La caracterización de 76b-g se proporciona en el Cuadro 8a. 76b-g: Ejemplos 60-65 CUADRO 8a Caracterización de los compuestos 76b-q (ejemplos 60-65) ESQUEMA DE REACCIÓN 16 EJEMPLO 66 1-(3-Fluoro-4-(2-(4-(((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)met¡l)fenil)t¡enor3,2- blpiridin-7-iloxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (81 ) Paso 1. (4-(7-Clorotieno[3.2-b1piridin-2-il)fenil)met¡l-((tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de ter-butilo (77)
[0319] A una solución de trimetilestaño compuesto 9 (1.4 g, 3.06 mmoles) (Esquema de Reacción 2) y bromuro 70 (2.25 g, 6.11 mmoles) (Esquema de Reacción 14, Cuadro 8) en tolueno seco (50 ml), se le agregó Pd(PPh3) (176 mg, 0.153 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con hexano/éter y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes de EtOAc/Hexano 1 :9, a continuación EtOAc:hexano 4:6, para proporcionar el compuesto del título 77 como un sólido blanco (1.2 g, 86% de rendimiento). MS (m/z): 459.2 / 461.2 (M+H).
Paso 2. (4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3.2-b]piridin-2-il)fenil)metil((tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de ter-butilo (78)
[0320] A una solución de 77 (1.0 g, 2.18 mmoles) en Ph2O (10 ml) se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (856 mg, 5.45 mmoles) y carbonato de potasio (904 mg, 6.55 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc:hexano 8:2, para proporcionar el compuesto del título 78 (250 mg, 20% de rendimiento). MS (m/z): 580.3 (M+H).
Pasos 3-4. (4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioure¡do)fenoxi)-t¡eno[3,2-b]piridin-2-il)fenil)metil((tetrahidrofuran-2-il)metil)carbamato de terbutilo (80)
[0321] A una solución de 78 (250 mg, 0.431 mmoles) en MeOH (10 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (205 mg, 0.86 mmoles) y NaBH4 (64 mg, 1.72 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 2M. Esta solución se hizo a continuación básica con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se extrajo con DCM. El extracto de DCM se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para formar la amina 79 (236 mg, 100% de rendimiento), la cual se utilizó sin caracterización y purificación adicional.
[0322] A una solución de la amina 79 (236 mg, 0.43 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (114 mg, 6.44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente - gradiente de EtOAc:hexano 1 :1 a EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 80 (200 mg, 64% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 725.5 (M+H).
Paso 5. 1-(3-Fluoro-4-(2-(4-(((tetrahidrofuran-2-il)metil-amino)metil)fenil)tienof3,2-blp¡ridin-7-iloxi)fenil)-3-(2-fenilacetil)t¡ourea (81 )
[0323] A una solución de 80 (200 mg, 0.28 mmoles) en tolueno (5 mL), se le agregó TFA (exceso). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido restante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título 81 como una sal de di-TFA (130 mg, 57% de rendimiento). 1H RMN (DMSO) d (ppm): 12.47 (s, 1 H), 11.83 (s, 1 H), 9.06 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 2.0 y 5.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.0 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). MS (m/z) 627.3 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 16a 83 84 85: Ejemplo 67 EJEMPLO 67 Metoxi-metil-amida del ácido 7-r2-Fluoro-4-(3-fenilacetil-tioureido)- fenoxp-tienof3,2-blpiridin-2 -sulfónico (85) Paso 1. 7-Cloro-N-metoxi-N-metiltieno[3,2-b]p¡rid¡n-2-sulfonamida (82)
[0324] A una solución del cloruro 2 (Esquema de Reacción 1 ) (700 mg, 4.14 mmoles) en THF (20 ml), se le agregó n-BuL¡ (2 ml, 4.97 mmoles, solución 2.5 M en hexanos) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Gas SO2 se pasó sobre la superficie de la solución durante 3 horas a la misma temperatura, a continuación durante una hora adicional a 0°C. La mezcla de reacción se evaporó. Se le agregó DCM (20 ml) y NCS (605 mg, 4.55 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró para producir un sólido rosa. El sólido se disolvió en acetona (20 ml); se le agregó clorhidrato de MeNH(OMe) (608 mg, 6.21 mmoles) y trietilamina (627 mg, 6.21 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc:hexano, 1 :1), para proporcionar el compuesto del titulo 82 (485 mg, 40% de rendimiento) como un sólido rosa. MS (m/z) 561.1 (M+H).
Paso 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-N-metox¡-N-metiltieno[3,2-blpiridin-2-sulfonamida (83)
[0325] Una mezcla de 82 (400 mg, 1.37 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (321 mg, 2.05 mmoles) y K2CO3 (756 mg, 5.48 mmoles), se calentó a 190°C en éter difenílico (55 ml) durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc:hexano, 1:1), para proporcionar el compuesto del título 83 (225 mg, 40% de rendimiento). MS (m/z) 414.0 (M+H).
Pasos 3-4. Metoxi-metil-amida del ácido 7-[2-fluoro-4-(3-fenilacetil-tioureido)-fenoxi]-tieno[3,2-b]pirid¡n-2-sulfónico (85)
[0326] A una solución del compuesto nitro 83 (225 mg, 0.54 mmoles) en THF (5 ml) y agua (2 ml), se le agregó SnCI2 x 2H2O (742 mg, 3.3 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se diluyó con EtOAc y se lavó con hidróxido de amonio acuoso. Los lavados se combinaron y se extrajeron con DCM. Las fases de EtOAc y DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para producir la amina 84 (168 mg, 81% de rendimiento), la cual se utilizó sin caracterización y purificación adicional.
[0327] A una solución de la amina 84 (225 mg, 0.59 mmoles) en THF (8 ml), se le agregó isotiocianato de fenil-acetilo (208 mg, 1.18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar 85 (323 mg, 98% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.52 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.29 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.96 (s, 3H). MS (m/z): 561.3 (M+H).
EJEMPLO 68 Amida del ácido 7-r2-fluoro-4-(3-fenilacetil-tioureido)-fenoxil-tienor3.2- b]pipdin-2-sulfónico (86) 86: Ejemplo 68
[0328] El compuesto del título 86 se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos para el compuesto 85 (ejemplo 67, Esquema de Reacción 16), pero sustituyendo en el primer paso la O-metil hidroxilamina por amoniaco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 13.82 (s, 1 H), 13.15 (s, 1 H), 9.98 (m, 1H), 9.4-9.2 (m, 4H), 8.87 (s, 2H), 8.64 (m, 5H), 8.15 (s, 1 H), 3.82 (s, 2H). MS (m/z): 517.3 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 17 90: Ejemplo 69 EJEMPLO 69 1 -(4-(2-(1 -Etil-5-metil-1 H-imidazo -il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3- fluorofenil)-3-(2-(2-metoxifenil)acetil)tiourea (90) Paso 1. 7-Cloro-2-(1-etil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-tieno[3.2-b]piridina (87)
[0329] A una solución de 2 (1.14 g, 6.76 mmoles) en THF (60 ml) se le agregó, a -78°C, n-BuLi (3.38 ml, solución 2.5 M en hexanos), y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se le agregó una solución de ZnCI2 (16.9 ml, 2.5 ml, 0.5M en THF), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. A continuación, se le agregó una solución de 1-etil-4-yodo-5-metil-1 H-imidazol (800 mg, 3.38 mmoles) (Pyne, S.G y Cliff, M.D. Synthesis 1994, 681) y Pd(PPh3) (390 mg, 0.34 mmoles) en THF (15 ml), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con una solución de hidróxido de amonio concentrado y se hizo neutra con HCl acuoso concentrado. La solución neutra se extrajo con EtOAc, el extracto se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente MeOH:EtOAc, 1 :9), para proporcionar el compuesto del título 87 (1.1g, 100% de rendimiento) como un aceite marrón. MS (m/z) 278.0 / 280.0 (M+H).
Paso 2. 2-(1-Etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-tieno[3,2-b]piridina (88)
[0330] Una suspensión de 87 (650 mg, 2.35 mmoles), carbonato de potasio (970 mg, 7.04 mmoles) y 2-fluoro-4-nitrofenol (738 mg, 4.7 mmoles), se calentó a 190°C en éter difenílico (15 ml) durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de EtOAc, a continuación MeOH:EtOAc, 1 :9), para proporcionar el compuesto del título 88 (600 mg, 64%) como un sólido amarillo. MS (m/z) 399.0 (M+H).
Pasos 3-4. 1-(4-(2-(1-Etil-5-metil-1 H-¡midazol-4-il)tienof3.2-blp¡ridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(2-metoxifenil)acetil)tiourea (90)
[0331] A una solución de 88 (200 mg, 0.5 mmoles) en MeOH (8 ml) y THF (2 ml) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (237 mg, 1 mmoles) y NaBH4 (74 mg, 2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 1M. La solución acida se hizo a continuación básica con hidróxido de amonio acuoso concentrado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con Et2O para proporcionar la amina cruda 89 (184 mg, 100% de rendimiento), la cual se utilizó inmediatamente en el siguiente paso [son caracterización].
[0332] A una solución de la amina 89 (180 mg, 0.49 mmoles) en THF (10 ml), se le agregó isotiocianato de (2-metoxi-fenil)-acetilo (200 mg, 0.98 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de EtOAc, a continuación a MeOH-EtOAc, 1 :9), para proporcionar el compuesto del título 90 (84 mg, 30% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 12.56 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 7.2Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.0 (c, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.31 (t, J = 3.2 Hz, 2H). MS (m/z) 576.1 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 18 92 93 96: Ejemplo 70 EJEMPLO 70 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-imidazo -il)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (96) Paso 1. 7-Cloro-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-blpiridina (91)
[0333] A una solución de 2 (9.4 g, 56.0 mmoles) en THF (150 ml) a -78°C, se le agregó n-BuLi (28 ml, 70.0 mmoles, solución 2.5 M en hexanos), y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos. Se le agregó una solución de ZnCI2 (140 ml, 70.0 mmoles, 0.5M en THF), y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla calentada se le agregó una solución de 4-yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol [Cari J. Lovey et al, Tetrahedron Lett., 2004, 45(28), 5529-5532] (9.0 g, 28.0 mmoles) y Pd(PPh3)4 (2.5 g, 2.1 mmoles) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con hidróxido de amonio acuoso y se hizo neutra con HCl acuoso. La solución neutra se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de MeOH-EtOAc, 1 :20), para proporcionar el compuesto del título 91 (7.5 g, 73% de rendimiento) como un aceite marrón. MS (m/z) 366.0/368.0 (M+H).
Paso 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1 H-imidazol-4-il)tienoí3.2-b]piridina (92)
[0334] Una suspensión de 91 (4.2 g, 11.5 mmoles), carbonato de potasio (7.95 g, 57.5 mmoles) y 2-fluoro-4-nitrofenol (4.97 g, 31.6 mmoles), se calentó a 190°C en éter difenílico (15 ml) durante 4.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de hexano y acetona/hexano, 45:55), para proporcionar el compuesto del título 92 (3.4 mg, 61% de rendimiento) como un sólido amarillo MS (m/z) 487.0 (M+H).
Paso 3. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(1 H-imidazol-4-íl)tieno[3.2-blpiridina (93)
[0335] A una suspensión de 92 (3.3 g, 6.8 mmoles) en EtOH (8 ml), se le agregó HCl concentrado (7 ml) y agua destilada (4 ml). La mezcla se calentó a 80-90°C durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo restante se sometió a destilación azeotrópica con EtOH, seguido por neutralización con NaHCOß saturado acuoso. El sólido que se precipitó se filtró y se lavó con agua, y el filtrado se extrajo con EtOAc. El sólido y el extracto de EtOAc se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se recolectó y se secó para proporcionar el compuesto del título 93 (2.4 g, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z) 357.0 (M+H).
Paso 4. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tienof3,2-b]piridina (94)
[0336] A una solución de 93 (300 mg, 0.84 mmoles) en DMF seco (3 ml) a 0°C, se le agregó NaH (40 mg, dispersión al 60% en aceite, 1.0 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, a continuación se enfrió nuevamente a 0°C. Se le agregó éter bromoetilmetílico (123 mg, 0.88 mmoles), y mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. La fase de EtOAc se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de hexano y acetona/hexano 75:25), para proporcionar el compuesto del título 94 (126 mg, 36% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS (m/z) 415.1.0 (M+H).
Paso 5. 3-Fluoro-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3.2-b1piridin-7-iloxi)bencenamina (95)
[0337] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 89 (Esquema de Reacción 17), pero reemplazando el compuesto nitro 88 con el compuesto nitro 94, se obtuvo el compuesto del título 95 como un sólido beige (23 mg, 100% de rendimiento). MS (m/z) 385.2 (M+H).
Paso 6. N-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (96)
[0338] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 90 (Esquema de Reacción 17), pero reemplazando la amina 89 con la amina 95 y utilizando isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetilo en lugar del isotiocianato de 2-fenilacetilo, se obtuvo el compuesto del título 96 como un sólido beige (6 mg, 17% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 12.57 (1 H, s), 11.77 (1H, s), 8.53 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 12.03 Hz), 8.02 (1H, s), 7.91 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.22 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 7.44 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 5.67 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.80 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.26 (3H, s). MS (m/z) 592.1 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 19 EJEMPLO 71 (S)-N-(3-Fluoro-4-(2-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)fenil)tienor3.2- b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (104) Paso 1. (S)-1-(4-Bromobencil)pirrolidin-3-ol (97)
[0339] Se obtuvo el compuesto del título 97, de acuerdo con el Esquema de Reacción 14 haciendo reaccionar el (S)-pirrolidin-3-ol con bromuro de 3-bromobencilo, como un sólido blanco (1.3 g 63% de rendimiento). LRMS 256.1/258.1 (M+1).
Paso 2. 7-Cloro-2-(tr¡butilestanil)t¡eno[3.2-b]piridina (98)
[0340] A una solución del cloruro 2 (18.72 g, 110 mmoles) en THF (200 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (51 mL, 127 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se le agregó tributilcloroestanano (25.4 mL, 93 mmoles), y la mezcla se agitó a -78°C durante otros 60 minutos, se extinguió con agua [a la misma temperatura], y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla calentada se extrajo con EtOAc, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyentes de EtOAc-hexano (15:85), a continuación de EtOAc-hexano (25:75), para proporcionar el compuesto del título 98 (30.2 g, 77% de rendimiento) como un aceite amarillo. LRMS (M+1) 459.1 (100%).
Paso 3. (S)-1 -(4-(7-Clorotienor3,2-b1piridin-2-il)bencil)pirrolidin-3-ol (99)
[0341] A una solución de 98 (2.44 g, 5.30 mmoles) y el bromuro 97 (1.3 g, 5.07 mmoles) en tolueno seco (30 mL), se le agregó Pd(PPh3)4 (290 mg, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante que se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes de EtOAc-Hexano (1:1), a continuación de MeOH/EtOAc (20:80), para proporcionar el compuesto del título 99 (1.24 g, 71% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 345.1/347.1 (M+H).
Paso 4. (S)-2-(4-((3-(ter-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-7-clorotienor3,2-b]piridina (100)
[0342] A una suspensión de 99 (0.5 g, 1.45 mmoles) en THF seco (7 ml) a 0°C, se le agregó TBDMSOTf (0.5 ml, 2.2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se le agregó EtßN (0.61 ml, 4.4 mmoles) y mezcla se agitó a las mismas condiciones durante otra hora, se extinguió mediante la adición de agua (~2 ml) y se concentró hasta sequedad. El sólido restante se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes de EtOAc/hexano (1 :1), a continuación de MeOH/EtOAc (5:95), para proporcionar el compuesto del título 100 (637 mg, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 459.2/461.2 (M+H).
Paso 5. (S)-2-(4-((3-(ter-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-7-(2-fluoro-4-n¡trofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (101)
[0343] A una solución de 100 (250.0 mg, 0.54 mmoles) en Ph2O (4 ml), se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (171 mg, 1.1 mmoles) y carbonato de potasio (304 mg, 2.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 195°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes de EtOAc, a continuación de MeOH/EtOAc (20-80), para proporcionar el compuesto del título 101 (94 mg, 30% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 580.3 (M+H).
Paso 6. (S)-N-(4-(2-(4-((3-(ter-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-iDmetiDfeniDtienofS^-blpiridin^-iloxD-S-f uorofenilcarbamotioil)^-fenilacetamida (103)
[0344] A una solución del compuesto nitro 101 (90 mg, 0.16 mmoles) en MeOH (4 ml) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (74 mg, 0.31 mmoles) y NaBH4 (23 mg, 0.62 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se disolvió en HCl 2M. La solución acida se hizo a continuación básica con una solución de hidróxido de amonio acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para formar la amina 102 (80 mg, 95% de rendimiento), la cual se utilizó sin purificación y caracterización adicional.
[0345] A una solución de la amina 102 (80 mg, 0.15 mmoles) en THF (2 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (64 mg, 0.36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes de EtOAc:hexano (1 :1), a continuación de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 103 (34 mg, 30% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 727.5 (M+H).
Paso 7. (S)-N-(3-Fluoro-4-(2-(4-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenil)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (104)
[0346] A una solución de 103 (34 mg, 0.047 mmoles) en CH3CN/MeOH (0.5 mL/2.0 mL), se le agregó HCl concentrado (8 gotas), y la reacción se dejó agitar 2 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con éter dietílico, seguido por purificación mediante un sistema de HPCL preparativa de Gilson, columna Aquasil C18 (25% de MeOH en agua a 100% de MeOH), para proporcionar el compuesto del título 104 (2.5 mg, 9% de rendimiento), como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 11.82 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.28 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.02-7.98 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 7.83 Hz), 7.52 (2H, amplio), 7.41 (2H, d, J = 7.83 Hz), 7.33-7.25 (5H, m), 6.64 (1 H, d, J = 5.09 Hz), 4.20 (1H, amplio), 3.83 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.34-2.32 (2H, m), 2.03-1.96 (2H, m), 1.56 (2H, amplio). MS (m/z) 613.3 (M+H).
EJEMPLO 72 Acido (S)-1-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)t¡enor3,2- blpiridin-2-iHbencil)pirrolidin-2-carboxílico (106) 106: Ejemplo 72 Paso l . 1-(4-Bromobencil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-ter-butilo (105) 105
[0347] Se obtuvo el compuesto del título 105 de acuerdo con el Esquema de Reacción 14, haciendo reaccionar el pirrolidin-2-carboxilato de (S)-ter-butilo con bromuro de 3-bromobencilo, como un sólido blanco (1.62 g, 94% de rendimiento). LRMS 340.1/342.1 (M+1).
Acido (S)-1-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2- b]piridin-2-il)bencil)pirrolidin-2-carboxílico (106)
[0348] El compuesto del título 106 se obtuvo siguiendo los procedimientos similares a aquéllos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 104 (ejemplo 71 , Esquema de Reacción 19), reemplazando el bromuro 97 con el bromuro 105 en el segundo paso, saltándose el paso 4 (protección con TBS), y utilizando en el último paso una mezcla de TFA/DCM para la desprotección del éster ter-butílíco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.47 (1H, s), 11.82 (1 H, s), 8.53 (1 H, amplio), 8.13 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 12.91 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.02 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.63 Hz), 7.54 (2H, amplio), 7.34-7.27 (5H, m), 6.67 (1 H, d, J = 5.09 Hz), 4.40 (1 H, amplio), 4.23 (1 H, amplio), 3.83 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.38 (1 H, amplio), 2.00 (2H, amplio), 1.85 (1 H, amplio). MS (m/z) 641.3 (M+H).
EJEMPLOS 73-82 (compuestos 13i-13r)
[0349] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el cloruro de trimetilestaño en el paso 1 por el cloruro de tributilestaño y 2-bromotiazol en el paso 2 por los bromuros de heteroarilo mostrados en el Cuadro 9, se sintetizaron los compuestos del título 13i-13r. La caracterización de los compuestos 13i-13r (ejemplos 73-82), se proporciona en el Cuadro 10.
CUADRO 9 Bromuros de heteroarilo utilizados en la síntesis de los compuestos 13i-13r (Ejemplos 73-82) 13i-13r: Ejemplos 73-82 CUADRO 10 Caracterización de los compuestos 13i-13r (ejemplos 73-82) ESQUEMA DE REACCIÓN 20 112 113: Ejemplo 83 EJEMPLO 83 N-(4-(2-(1H-lmidazol-2-il)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (113) Paso 1. 1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol (107)
[0350] A una suspensión agitada de NaH (dispersión al 60% en aceite, 0.65 g, 16.2 mmoles) a 0°C, se le agregó imidazol (1 g, 14.7 mmoles) en THF (14 mL). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se enfrió nuevamente a 0°C, seguido por una adición de (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (2.73 ml, 15.4 mmoles). La mezcla combinada se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso, se concentró hasta sequedad y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de EtOAc, a continuación de MeOH/EtOAc 20:80), para proporcionar el compuesto del título (2.04 g, 70% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z) 199.3 (M+H).
Paso 2. 2-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol (108)
[0351] A una solución de 107 (100 mg, 0.50 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a temperatura ambiente, se le agregó bromuro de cianógeno (107 mg, 1.0 mmoles), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró hasta sequedad y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de EtOAc/hexano 25:75, a continuación de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 108 (45 mg, 32% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (m/z) 277.0/279.0 (M+H).
Paso 3. 7-Cloro-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina (109)
[0352] Comenzando a partir del compuesto 98 (Esquema de Reacción 19) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 10 (ejemplo 12, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el 2-bromotiazol en el paso 2 por el bromuro 108, se obtuvo el compuesto del título 109 como un sólido blanco (22 mg, 41% de rendimiento). MS (m/z) 366.1/368.1 (M+H).
Paso 4. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)t¡enor3,2-b]pir¡dina (110)
[0353] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (ejemplo 12, paso 3, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 10 por el compuesto 109, se obtuvo el compuesto del título 110 como un sólido amarillo (104 mg, 50% de rendimiento). MS (m/z) 487.3 (M+H).
Pasos 5-6. N-(3-Fluoro-4-(2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)tienof 3,2-blpir¡din-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (112)
[0354] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, pasos 4-5, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 11 por el compuesto 110 y utilizando la amina intermediaria 111 (en lugar de la amina 12), se obtuvo el compuesto del título 1 12 como un sólido beige (48 mg, 33% de rendimiento). MS (m/z) 634.3 (M+H).
Paso 7. N-(4-(2-(1 H-lmidazol-2-il)tienof3,2-blp¡ridin-7-iloxi)- 3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (113)
[0355] Una solución de 112 (21 mg, 0.033 mmoles) en HCl 4N en dioxano (3.5 mL) se dejó agitar a 55°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a continuación y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La goma resultante se trituró con éter varias veces para formar un material sólido, que se secó bajo vacío para proporcionar el producto 113 como un sólido beige (5 mg, 28% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.50 (1 H, s), 11.84 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J = 5.67 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J = 12.72 Hz), 7.68 (2H, s), 7.59-7.58 (2H, m), 7.36-7.30 (5H, m), 6.86 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 504.1 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 21 11 115 116 117: Ejemplo 84 EJEMPLO 84 2-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)-1- metil-N-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida (117) Paso 1. 1-Metil-N-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida (115)
[0356] A una suspensión del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilico (0.92 g, 7.3 mmoles) [Rapoport, H.; et al.; Synthesis 1988; 767.] en diclorometano (10 ml), se le agregó cloruro de oxalilo (2.6 ml, 29.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se concentró hasta sequedad para formar el cloruro ácido 114 (1.05 g, 100%) el cual se utilizó sin caracterización y purificación adicional.
[0357] A una suspensión del cloruro ácido 114 (1.05 g, 7.3 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó 2-morfolinoetanamina (2.38 g, 18.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente de cloroformo/MeOH/hidróxido de amonio, 100:2:0.5), para proporcionar el compuesto del título 115 (551 mg, 32% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z) 239.1 (M+H).
Paso 2. 2-Bromo-1-metil-N-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida (116)
[0358] A una solución de 115 (550 mg, 2.31 mmoles) en acetonitrilo (5 mL), se le agregó bromuro de cianógeno (489 mg, 4.6 mmoles). El matraz de reacción se recubrió con una hoja de aluminio y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de 100% de EtOAc a 30% de MeOH/EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 116 como un sólido beige (230 mg (31%). MS (m/z) 317.1/319.1 (M+H).
Paso 3. 2-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioure¡do)fenoxi)-tieno[3,2-b1pirid¡n-2-il)-1-metil-N-(2-morfolinoetil)-1 H-imidazol-5-carboxamida (117)
[0359] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el cloruro de trimetilestaño en el paso 1 por el cloruro de tributilestaño y 2-bromotiazol en el paso 2 por el bromuro 116, se sintetizó el compuesto del titulo 117. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.55 (1H, d, J = 5.28 Hz), 8.47 (1 H, amplio), 8.04 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 12.52 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.49 (2H, amplio), 7.33-7.32 (4H, m), 7.26 (1 H, m), 6.70 (1 H, d, J = 5.09 Hz), 4.18 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.57 (4H, amplio), 2.47-2.33 (8H, m). MS (m/z) 674.3 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 22 120 121 122 PhCH2C0NCS PhCH2C0NCS THF THF 123: Ejemplo 85 124: Ejemplo 86 EJEMPLOS 85 y 86 2-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)-1- metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (123). y N-(3-Fluoro-4-(2-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)t¡enor3,2- blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (124) Paso 1. 2-Bromo-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (118)
[0360] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 116 (Esquema de Reacción 21), pero reemplazando el compuesto 1 15 con 1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título 118 como un sólido beige (373 mg, 49% de rendimiento). MS (m/z) 219.1/221.1 (M+H).
Paso 2. 2-(7-Clorotienof3.2-b1piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (119)
[0361] Comenzando a partir del compuesto 98 (Esquema de Reacción 19) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 10 (ejemplo 12, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el 2-bromotiazol en el paso 2 por el bromuro 118, se obtuvo el compuesto del título 119 como un sólido blanco (580 mg, 100% de rendimiento). MS (m/z) 308.1/310.0 (M+H).
Paso 3. 2-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]p¡ridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (120)
[0362] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (ejemplo 12, paso 3, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 10 por compuesto 119, se obtuvo el compuesto del título 120 como un sólido amarillo (254 mg, 31% de rendimiento). MS (m/z) 429.1 (M+H).
Paso 4. 2-(7-(4-Am¡no-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (121) y (2-(7-(4-amino-2-fluorofenoxQtienoíS^-blpiridin^-iO-l -metil-1 H-imidazol-5-il)metanol (122)
[0363] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 12 (ejemplo 12, paso 4, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 11 por el compuesto 120, se obtuvieron los compuestos del título 121 y 122 como sólidos blancos (39 mg, 21% de rendimiento y 56 mg, 32% de rendimiento). MS (m/z) 399.1 (M+H) y MS (m/z) 371.1 (M+H), respectivamente.
Paso 5. 2-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxilato de metilo (123)
[0364] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, paso 3, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 12 por el compuesto 121 , se obtuvo el compuesto del título 123 como un sólido beige (35 mg, 63% de rendimiento). ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.48 (1 H, s), 11.82 (1 H, s), 8.58 (1 H, dd, 5.48, 0.98 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 0.98 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 12.52 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 1.17 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.27 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 4.21 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 576.2 (M+H).
Paso 5a. N-(3-Fluoro-4-(2-(5-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (124)
[0365] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, paso 3, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 12 por el compuesto 122, se obtuvo el compuesto del título 124 como un sólido beige (32 mg, 39% de rendimiento). ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.48 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.58 (1 H, dd, 5.48, 0.98 Hz), 8.13 (1H, d, J = 0.98 Hz), 8.03 (1H, d, J = 12.52 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 1.17 Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.27 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 4.21 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.83 (2H, s). MS (m/z) 576.2 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 23 129 130: Ejemplo 87 EJEMPLO 87 N-(4-(2-(N,N-Dietilcarbamimidoil)tienor3,2-b1piridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (130) Paso 1. Oxima de 7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-carbaldehido (125)
[0366] A una solución del aldehido 14 (Esquema de Reacción 3) en MeOH, se le agregó NH2OH x HCl (227 mg, 3.26 mmoles) en agua (0.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título 125 (458 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z) 213.1/215.1 (M+H).
Paso 2. 7-Clorot¡enor3.2-b]p¡ridin-2-carbonitrilo (126)
[0367] Una solución de la oxima 125 (100 mg, 0.47 mmoles) en anhídrido acético (2 ml) se mantuvo a reflujo durante 3 horas y a continuación a 90°C durante 48 horas. El anhídrido acético se eliminó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa fría de K2C?3 y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta sequedad y el sólido restante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes al 25% de EtOAc/hexano (25:75), a continuación al 100% de EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 126 (65 mg, 71% de rendimiento). MS (m/z) 195.1/197.1 (M+H).
Paso 3. 7-(2-Fluoro-4-n¡trofenox¡)t¡eno[3,2-b1piridin-2-carbonitrilo (12Z1
[0368] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (ejemplo 12, paso 3, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 10 por el compuesto 126, se obtuvo el compuesto del título 127 como un sólido amarillo (114 mg, 60% de rendimiento). MS (m/z) 316.0 (M+H).
Paso 4. N,N-Dietil-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-carboximidamida (128)
[0369] A una solución del nitrilo 127 (116 mg, 0.37 mmoles) en MeOH (3 mL), se le agregó NaOMe (25% en MeOH, 0.09 ml, 0.39 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, se le agregó Et2NH x HCl (1.01 g, 9.25 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y cloruro de amonio saturado acuoso, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El sólido remanente se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes de EtOAc, a continuación CHCl3/MeOH/NH4OH 44:5:0.5), para proporcionar el compuesto del título 128 (30 mg, 21% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z) 389.2 (M+H).
Pasos 4-5. N-(4-(2-(N,N-D¡etilcarbamimidoil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (130)
[0370] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, pasos 4-5, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 11 por el compuesto 128 y utilizando la amina intermediaria 129 (en lugar de la amina 12), se obtuvo el compuesto del título 130 como un sólido beige (5 mg, 13% de rendimiento). ? RMN (DMSO) d (ppm): 8.58 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J = 11.35 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 2.54 Hz), 7.53 (2H, amplio), 7.34-7.33 (5H, m), 6.74 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 3.83 (2H, s), 3.40 (4H, c, J = 6.91 Hz), 1.16 (6H, t, J = 6.95 Hz). MS (m/z) 536.2 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 24 133 134: Ejemplo 88 EJEMPLO 88 N-(3-Fluoro-4-(2-(morfolinometil)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotio¡l)-2-fenilacetamida (134) Paso 1. 4-((7-Clorot¡enof3,2-b1piridin-2-il)met¡l)morfolina (131 )
[0371] A una solución del aldehido 14 (Esquema de Reacción 3) (316 mg, 1.6 mmoles) y morfolina (0.15 ml, 1.52 mmoles) en MeOH (20 mL), se le agregó ácido acético (0.88 ml, 15 mmoles), seguido por cianoborohidruro de sodio (105 mg, 1.67 mmoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 18 horas, se extinguió con una solución de carbonato de potasio saturado acuoso (5 mL), se evaporó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró hasta sequedad y el sólido restante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyentes de EtOAc/hexano (30:70), a continuación de MeOH/EtOAc (1 :99), para proporcionar el compuesto del título 131 (120 mg, 29% de rendimiento). MS (m/z) 269.0/271.0 (M+H).
Paso 2. 4-((7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]pirid¡n-2-il)metil)morfolina (132)
[0372] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (ejemplo 12, paso 3, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 10 por el compuesto 131 , se obtuvo el compuesto del título 132 como un sólido amarillo (110 mg, 69% de rendimiento). MS (m/z) 390.1 (M+H).
Pasos 3-4. N-(3-Fluoro-4-(2-(morfolinometil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (134)
[0373] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (ejemplo 12, pasos 4-5, Esquema de Reacción 2), pero sustituyendo el compuesto 11 por el compuesto 132 y utilizando la amina intermediaria 133 (en lugar de la amina 12), se obtuvo el compuesto del título 134 como un sólido blanco (38 mg, 27% de rendimiento). ? RMN (DMSO) d (ppm): 12.89 (1 H, s), 12.24 (1 H, s), 8.87 (1 H, d, J = 4.71 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 12.13 Hz), 7.95-7.88 (3H, m), 7.76-7.68 (5H, m), 7.00 (1H, d, J = 5.28 Hz), 4.26-4.25 (4H, m), 4.02 (4H, amplío), 3.76 (2H, s), 2.90 (2H, s). MS (m/z) 537.2 (M+H).
EJEMPLOS 89-92 1-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2-blpiridin-2- carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-ter-butilo (135a). 3-((7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2-blpiridin-2- carboxamido)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (135b).
(R)-N-(4-(2-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (135c). y N-(3-Fluoro-4-(2-(piperidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (135d)
[0374] Los compuestos 135a-d (ejemplos 89-92) se obtuvieron siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 8a (ejemplo 1 , Esquema de Reacción 1). La caracterización de 135a-d se proporciona en el Cuadro 11. 135 a-d: Ejemplos 89-92 CUADRO 11 Caracterización de los compuestos 135a-d (ejemplos 89-92) EJEMPLO 93 Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(piperidin-1 -carbonil)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (136a)
[0375] La N-(3-fluoro-4-(2-(piperidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (135d, ejemplo 92) (686 mg, 1.25 mmoles) se solubilizó en THF (2 mL); diclorometano (4 mL) y se le agregó exitosamente cloruro de hidrógeno 1 M en éter (1.5 mL, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, los solventes se evaporaron parcialmente bajo presión reducida para formar un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título 136a (380 mg, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. La caracterización de este material se proporciona en el Cuadro 12.
EJEMPLO 94 Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tienof3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (136b)
[0376] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 136a (ejemplo 93), pero sustituyendo el compuesto 135d (ejemplo 92, Cuadro 11) por el compuesto 8o (ejemplo 37, Cuadro 6), se obtuvo el compuesto del título 136b. La caracterización de este material se proporciona en el Cuadro 12.
EJEMPLO 95 Clorhidrato del ácido (S)-1-(7-(2-fluoro-4-(3-(2- fenilacetil)tioureido)fenoxi)tieno[3,2-blpiridin-2-carbon¡l)pirrolidin-2- carboxílico (136c)
[0377] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 136a (Ejemplo 93), pero sustituyendo el compuesto 135d (ejemplo 92, Cuadro 11) por el compuesto 135a (Ejemplo 89, Cuadro 1 1), se obtuvo el compuesto del título 136c. La caracterización de este material se proporciona en el Cuadro 12.
EJEMPLO 96 Clorhidrato de N-(4-(2-(azepan-1 -carbonil)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (136d)
[0378] El compuesto del título 136d se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 136a (ejemplo 93, Cuadro 12). La caracterización de 136d se proporciona en el Cuadro 12. 136 a-d: Ejemplos 93-96 CUADRO 12 Caracterización de los compuestos 136a-d (ejemplos 93-96) ESQUEMA DE REACCIÓN 25 138 137b: Ejemplo 98 EJEMPLO 97 Clorhidrato de (S)-7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetmtioureido)fenoxi)-N- (pirrolidin-3-ilmetiHtienor3.2-blpiridin-2-carboxamida (137a)
[0379] A una solución de 135b (Cuadro 11) (16 mg, 0.028 mmoles) en CH2CI2 (15 mL), se le agregó TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó, a continuación la mezcla de reacción se enfrió con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con DCM. El extracto se concentró, el residuo se disolvió en DCM (15 mL) y se le agregó cloruro de hidrógeno (0.5M en éter, 46 µL, 0.046 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora, los solventes se evaporaron parcialmente bajo presión reducida para formar un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título 137a (10 mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.48 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 9.49-9.43 (m, 1 H), 9.24 (s amplio, 1 H), 8.74 (s amplio, 1 H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.58-7.5 (m, 2H), 7.3-7.30 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.80-3.54 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 3.20-3.10 (m, 1 H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1 H).
EJEMPLO 98 Clorhidrato de 7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2- (metilamino)etil)tienor3,2-b1piridin-2-carboxamida (137b) Pasos 1 -7. 2-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-tieno[3,2-blpiridin-2-carboxamido)etil(metil)carbamato de ter-butilo (138)
[0380] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 8a (Ejemplo 1 , Esquema de Reacción 1), pero reemplazando la dimetil amina con 2-aminoetil(metil)carbamato de ter-butilo, se obtuvo el compuesto del título 138 (13%). LRMS (M+1) 638.2 (100%).
Paso 8. Clorhidrato de 7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-(metilamino)etil)t¡eno[3,2-b]piridin-2-carboxamida (137b)
[0381] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 137a, pero reemplazando el compuesto 135b con el compuesto 138, se obtuvo el compuesto del título 137b como una sal de HCl en un 65% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.49 (s, 1 H), 1 1.83 (s, 1 H), 9.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.80 (s amplio, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.97 (s amplio, 1 H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.78-3.71 (m, 0.5H), 3.61 (c, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.21-3.24 (m, 0.5H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 26 142: Ejemplo 99 143: Ejemplo 100 EJEMPLOS 99 y 100 N-(3,5-Dicloro-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tienof3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (142) y Cloruro de 7-(2,6-d¡cloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-2-(pirrol¡din- 1-carbonil)tieno[3.2-b]piridin-4-io (143) Pasos 1-4. (7-Clorotienof3,2-b]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (139)
[0382] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 5 (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1 ), pero reemplazando la dimetil amina en el paso 4 por pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título 139. LRMS (M+1) 267.1 (100%).
Paso 5. (7-(2,6-Dicloro-4-nitrofenoxi)tieno[3.2-b]piridin-2-il)(pirrolidin-1-¡l)metanona (140)
[0383] Comenzando a partir del compuesto 139 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 6 (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1), pero reemplazando el 2-fluoro-4-nitrofenol con 2,6-dicloro-4-nitrofenol, se obtuvo el compuesto del título 140 en un 69% de rendimiento. LRMS (M+1) 438.0 (100%), 439.1 (20%), 440.1 (70%).
Pasos 6-7. N-(3.5-Dicloro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tieno[3,2-b]p¡rid¡n-7-iloxi)fenilcarbamotio¡l)-2-fenilacetamida (142)
[0384] Comenzando a partir del compuesto nitro 140 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis de 8a (pasos 6-7, Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del título 142 en un 49% de rendimiento. LRMS (M+1) 585.3 (100%), 586.2 (34%), 587.3 (72%).
Cloruro de 7-(2,6-dicloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-2-(pirrolid?n- 1-carbonil)tienor3,2-b]piridin-4-io (143)
[0385] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 136a (Cuadro 12, Ejemplo 93), pero reemplazando el compuesto 135d con el compuesto 142, se obtuvo el compuesto del título 143 en un 42% de rendimiento. La caracterización de 143 se proporciona en el Cuadro 13.
EJEMPLOS 101 y 102 Clorhidrato de N-(3-cloro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbon¡l)tienor3,2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (144) y Clorhidrato de N-(3-metil-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (145)
[0386] Los compuestos 144-145 (ejemplos 101-102) se obtuvieron siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 143 (ejemplo 100). La caracterización de los compuestos 144-145 se proporciona en el Cuadro 13.
EJEMPLOS 103 y 104 2-Fenil-N-(4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (146) y N-(3-(Dimetilamino)-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (147)
[0387] Los compuestos 146-147 (Ejemplos 103-104) se obtuvieron siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 142 (Ejemplo 99). La caracterización de los compuestos 145-147 se proporciona en el Cuadro 13. 143-147: Ejemplos 100-104 CUADRO 13 Caracterización de los compuestos 143-146 (ejemplos 99-103) ESQUEMA DE REACCIÓN 27 150 151 152a : Ejemplo 105 EJEMPL0 105 N-(3-Fluoro-4-(6-(tiazol-2-il)tieno[3,2-dlpirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)- 2-fenilacetamida (152a) Paso 1. 4-Cloro-6-(tributilestanil)tieno[3,2-d1pirimidina (148)
[0388] Comenzando a partir de la 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (20, Esquema de Reacción 4), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto de tributilestaño 98 (Esquema de Reacción 19), se obtuvo el compuesto del título 148 en un 79% de rendimiento. LRMS (M+1) 461.1 (100%).
Paso 2. 4-Cloro-6-(tiazol-2-il)tienor3.2-d]pirimidina (149)
[0389] Comenzando a partir del compuesto de tributilestaño 148 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 10 (Esquema de Reacción 2, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del titulo 149 en un 81% de rendimiento. LRMS (M+1) 254.0 (100%).
Paso 3. 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-6-(tiazol-2-il)tienof3,2-d]pirimidina (150)
[0390] Comenzando a partir del compuesto de bis-arilo 149 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (Esquema de Reacción 2, ejemplo 12). Se obtuvo el compuesto del título 150 en un 65% de rendimiento. LRMS (M+1) 375.0 (100%).
Pasos 4-5. N-(3-Fluoro-4-(6-(tiazol-2-¡l)tienoí3,2-d1pirim¡din-4-iloxi)fenilcarbamot¡oil)-2-fenilacetamida (152a)
[0391] Comenzando a partir del compuesto nitro 150, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (vía la amina intermediaria 12, Esquema de Reacción 2, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 152a [vía el intermediario 3-fluoro-4-(6-(tiazol-2- il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)bencenamina (151)] en un 7% de rendimiento. La caracterización de 152a se proporciona en el Cuadro 14.
EJEMPLOS 106-108 N-(3-Fluoro-4-(6-(piridin-2-il)tienor3,2-dlp¡rimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (152b). N-(3-Fluoro-4-(6-(tiofen-2-il)tienor3.2-dlpirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)- 2-fenilacetamida (152c), y N-(3-Fluoro-4-(6-(tiofen-2-il)tienof3,2-d1pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)- 2-fenilacetamida (152d)
[0392] Los compuestos 152b-d (Ejemplos 106-108), se sintetizaron de acuerdo con el Esquema de Reacción 27, se manera similar al compuesto 152a (Ejemplo 105). La caracterización de 152b-d se proporciona en el Cuadro 14.
CUADRO 14 Caracterización de los compuestos 152a-d (Ejemplos 105-108) ESQUEMA DE REACCIÓN 28 154 155a: Ejemplo 109 EJEMPLO 109 N-(3-Fluoro-4-(2-(4-hidroxifenil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155a) Paso 1. 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-ihfenol (153)
[0393] A una solución de 2-bromo-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (42, Esquema de Reacción 8) (650 mg, 1.76 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (18 mL), se le agregó ácido 4-hidroxifenilborónico (486 mg, 3.52 mmoles), tetracis-trifenilfosfina paladio (0) (203 mg, 0.18 mmoles), fluoruro de cesio (802 mg, 5.28 mmoles) y una solución de bicarbonato de sodio (444 mg, 5.28 mmoles) en agua (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se calentó a 80°C durante 4 horas, se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con metanol y éter para proporcionar el compuesto del título 153 (418 mg, 62% de rendimiento), como un sólido amarillo. LRMS (M+1) 383.1 (100%).
Paso 2. 4-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)t¡enof3,2-b]piridin-2- ¡Dfenol (154)
[0394] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero sustituyendo el compuesto nitro 48 por el compuesto nitro 153, se obtuvo el compuesto del título 154 en un 99% de rendimiento (material crudo, utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional). LRMS (M+1) 353.1 (100%).
Paso 3. N-(3-Fluoro-4-(2-(4-hidroxifen¡l)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida ( 155a)
[0395] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del Compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, Ejemplo 55), pero sustituyendo la amina 49 por la amina 154, se obtuvo el compuesto del título 155a en un 3% de rendimiento. La caracterización de 155a se proporciona en el Cuadro 14a.
EJEMPLOS 110-118 N-(3-Fluoro-4-(2-(4-metoxifenil)tienoí3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155b), N-(3-Fluoro-4-(2-(3-metoxifenil)tienor3,2-b]piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155c), N-(3-Fluoro-4-(2-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155d), N-(3-Fluoro^4-(2-(4-morfolinofenil)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155e). N-(3-Fluoro-4-(2-feniltieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (155f). N-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinopirimidin-5-il)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155g). N-(3-Fluoro-4-(2-(2-(2-morfolinoetoxi)pirimidin-5-iHtienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155h). N-(3-Fluoro-4-(2-(2-metoxifen¡l)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155i), y N-(3-Fluoro-4-(2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tienor3,2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155¡)
[0396] Los compuestos 155b-j (Ejemplos 110-118), se prepararon de manera similar al Compuesto 155a (Ejemplo 109, Esquema de Reacción 28). La caracterización de 155b-j se proporciona en el Cuadro 14a. 155a-j: Ejemplos 109-118 CUADRO 14a Caracterización de los compuestos 152a-¡ (ejemplos 109-118) ESQUEMA DE REACCIÓN 29 155i : Ejemplo 117 155k : Ejemplo 119 ambiente 155c : Ejemplo 111 1551 ¡ Ejemplo 120 EJEMPLO 119 N-(3-Fluoro-4-(2-(2-hidroxifenil)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (155k)
[0397] A una solución fría (-40°C) del compuesto 155i (80 mg, 0.15 mmoles) en DCM (3 mL), se le agregó tribromoborano (1 M en DCM, 0.60 mL, 0.60 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó agua y metanol, y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Ambas fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente de MeOH-DCM, 2:98), a continuación se trituró con metanol, para proporcionar el compuesto del título 155k (6 mg, 7% de rendimiento), como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.47 (d, 1 H, J = 0.4 Hz), 1 1.82 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 11.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.01 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.93 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.83 (s, 2H). LRMS (M+1) 530.2 (100%).
EJEMPLO 120 N-(3-Fluoro^4-(2-(3-hidroxifenil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (1551)
[0398] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 155k (ejemplo 119, Esquema de Reacción 29), pero sustituyendo el compuesto de metoxi 155i por el compuesto de metoxi 155c, se preparó el compuesto del título 1551 en un 62% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.49 (s, 1 H), 11.84 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 8H), 6.96-6.88 (m, 2H), 3.83 (s, 2H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 30 159: Ejemplo 121 EJEMPLO 121 Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(4-(piperacin-1-il)fenil)tienor3,2-blpiridin- 7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (159) Paso 1. 4-(4-(7-(2-fluoro-4-n¡trofenoxi)tieno[3,2-b]pirídin-2-il)fenil)piperacin-1 -carboxilato de ter-butilo (156)
[0399] Comenzando a partir del nitro-bromo compuesto 42, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 48 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero sustituyendo el 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano por el ácido 4-(4-(ter-butoxicarbonil)piperacin-1-il)fenilborónico, se obtuvo el compuesto del título 156 en un 70% de rendimiento. LRMS (M+1) 550.6 (100%).
Paso 2. 4-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenil)piperacin-1 -carboxilato de ter-butilo(157)
[0400] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero sustituyendo el compuesto nitro 48 por el compuesto nitro 156, se obtuvo el compuesto del título 157 en un 99% de rendimiento (material crudo, utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional). LRMS (M+1) 520.2 (100%).
Paso 3. 4-(4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-tieno[3,2-b1piridin-2-il)fen¡l)piperacin-1 -carboxilato de ter-butilo (158)
[0401] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero sustituyendo la amina 49 por la amina 157, se obtuvo el compuesto del título 158 en un 41% de rendimiento. LRMS (M+1) 697.2 (100%).
Paso 4. Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(4-(piperacin-1-il)fenil)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotio¡l)-2-fenilacetam¡da (159)
[0402] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 137a (Esquema de Reacción 25, ejemplo 97), pero sustituyendo el compuesto 135b por el compuesto 158, se obtuvo el compuesto del título 159 en un 21% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.48 (s, 1 H), 11.84 (s, 1 H), 9.26 (s amplio, 1 H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 4H). LRMS (M+1) 597.2 (100%).
ESQUEMA DE REACCIÓN 31 EJEMPLO 122 N-(3-Fluoro-4-(2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163a) Paso 1. 3-(7-(2-Fluoro-4-n¡trofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenol (160)
[0403] Comenzando a partir de nitrobromo compuesto 42, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 153 (Esquema de Reacción 28, ejemplo 109), pero sustituyendo el ácido 4-hidroxifenilborónico por el ácido 3-hidroxifenilborónico, se obtuvo el compuesto del título 160 en un 66% de rendimiento como un sólido gris. LRMS (M+1) 383.1 (100%).
Paso 2. 4-(2-(3-(7-(2-Fluoro-4-n¡trofenoxi)tieno[3,2-b]p¡ridin-2-i!)fenoxi)etil)morfolina (161)
[0404] Se agregó dietilazodicarboxilato (0.6 mL, 3.84 mmoles) a la solución de 160 (1.05 g, 2.75 mmoles), 2-morfolinoetanol (0.5 mL, 3.84 mmoles) y trifenilfosfina (1.01 g, 3.84 mmoles) en tetrahidrofurano (27 mL). La mezcla de reacción se agitó hasta su terminación, se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de MeOH-DCM (2:98), para proporcionar el compuesto del título 161 (906 mg, 66% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LRMS (M+1) 496.3 (100%).
Paso 3. 3-Fluoro-4-(2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)bencenamina (162)
[0405] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero sustituyendo el compuesto nitro 48 por el compuesto nitro 161 , se obtuvo el compuesto del título 162 en un 91% de rendimiento (material crudo, utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional). LRMS (M+1) 466.2 (100%).
Paso 4. N-(3-Fluoro-4-(2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamot¡oil)-2-fenilacetamida (163a)
[0406] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero sustituyendo la amina 49 por la amina 162, se obtuvo el compuesto del título 163a en un 29% de rendimiento. La caracterización de 163a se proporciona en el Cuadro 15. LRMS (M+1) 643.3 (100%).
EJEMPLOS 123-127 N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamot¡oil)-2-fenilacetamida (163b) N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163c) Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(4-(2-(piridin-2-il)etoxi)fenil)tienor3,2- blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163d) N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(3-morfol¡nopropoxi)fenil)t¡enor3.2-b]piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163e) 2-(4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2-blpiridin-2- il)fenoxi)etil(metil)carbamato de ter-butilo (163f)
[0407] Comenzando a partir del fenol 153 (Esquema de Reacción 28, ejemplo 109), y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis de 163a (Esquema de Reacción 31 , Ejemplo 122), se obtuvieron los compuestos del título 163b-f. La caracterización de 163b-f se proporciona en el Cuadro 15.
EJEMPLOS 128-129 N-(3-Fluoro-4-(2-(3-metoxi-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163g) Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(2-(2-morfolinoetoxi)feniptienor3,2- b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (163h)
[0408] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del 163a (Esquema de Reacción 31 , ejemplo 122), pero reemplazando en el primer paso el ácido 3-hidroxifenilborónico con el ácido 4-hidroxi-3-metoxifenilborónico o el ácido 2-hidroxifenilborónico, se obtuvieron los compuestos del título 163g-h. La caracterización de 163g-h se proporciona en el Cuadro 15. 163a-h: Ejemplos 122-128 CUADRO 15 Caracterización de los compuestos 163a-h (ejemplos 122-128) ESQUEMA DE REACCIÓN 32 153 164 167a: Ejemplo 130 EJEMPLO 130 N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)tienor312-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167a) Paso 1. 4-((4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)fenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (164)
[0409] Comenzando a partir del compuesto 153 (mostrado en el Esquema de Reacción 28) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 161 (paso 2, Esquema de Reacción 31 , ejemplo 122), se obtuvo el compuesto del título 164 en un 69% de rendimiento. LRMS (M+1) 579.2 (100%).
Paso 2. 4-((4-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tienof3.2-b]piridin-2-¡l)fenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (165)
[0410] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 157 (Esquema de Reacción 30, ejemplo 121), pero sustituyendo el compuesto nitro 156 por el compuesto nitro 164, se obtuvo el compuesto del título 165 en un 99% de rendimiento (material crudo, utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional). LRMS (M+1) 549.2 (100%).
Paso 3. 4-((4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)-fenoxi)tieno[3,2-b1pir¡din-2-¡l)fenoxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (166)
[0411] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 158 (Esquema de Reacción 30, ejemplo 121), pero sustituyendo el compuesto de amino 157 por el compuesto de amino 165, se obtuvo el compuesto del título 166 en un 31% de rendimiento. LRMS (M+1) 726.2 (100%).
Paso 4. Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenil)tieno[3,2-b]pir¡din-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167a)
[0412] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 159 (Esquema de Reacción 30, ejemplo 121), pero sustituyendo compuesto de amino protegido con Boc 158 por el compuesto de amino protegido con Boc 166, se obtuvo el compuesto del título 167a (presumiblemente como una sal de diclorhidrato) en un 15% de rendimiento. La caracterización de 167a se proporciona en el Cuadro 16. LRMS (M+1) 626.2 (100%).
EJEMPLO 131-132 (S)-N-(3-Fluoro-4-(2-(4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)fenil)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167b) y N-(4-(2-(4-(4-Aminobutoxi)fenil)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (167c)
[0413] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del 167a (Esquema de Reacción 32, ejemplo 130), pero reemplazando en el primer paso el 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo con el 2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo o el 4-hidroxibutilcarbamato de ter-butilo, se obtuvieron los compuestos del título 167b-c. La caracterización de 167b-c se proporciona en el Cuadro 16. 167a-c: Ejemplos 130-132 CUADRO 16 Caracterización de los compuestos 167a-c (ejemplos 130-132) ESQUEMA DE REACCIÓN 33 PhCH2CONCS THF 170b: Ejemplo 134 170a: Ejemplo 133 EJEMPLO 133 N-(3-Fluoro-4-(tienof3.2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (170a) Paso 1. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (168)
[0413] Comenzando a partir del cloruro 2 (Esquema de Reacción 1) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 6 (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del título 168 en un 45% de rendimiento. LRMS (M+1) 290.3 (100%).
Paso 2. 3-Fluoro-4-(t¡eno[3,2-b]piridin-7-iloxi)bencenamina Ü691
[0414] Comenzando a partir del compuesto nitro 168 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), se obtuvo el compuesto del título 169 en un 41% de rendimiento. LRMS (M+1) 260.3 (100%).
Paso 3. N-(3-Fluoro-4-(tienof3.2-b1p¡ridin-7-iloxi)fenil-carbamotioil)-2-fenilacetamida (170a)
[0415] Comenzando a partir de la amina 169 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), se obtuvo el compuesto del título 170a en un 29% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.46 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 2.0 y 11.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H). LRMS (M+1) 437.5 (100%).
EJEMPLO 134 N-(2-Cloro-4-(tienof3.2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (170b)
[0416] El compuesto del título 170b (ejemplo 134) se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 33, vía una síntesis de 3 pasos, comenzando a partir del cloruro 2 y reemplazando el 2-fluoro-4-nitrofenol [en el paso 1] con 3-cloro-4-nitrofenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.36 (s, H), 11.88 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.32 (m, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 2H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 34 20 171 172 PhCH2C0NCS THF 174: Ejemplo 136 173: Ejemplo 135 EJEMPLO 135 N-(2-Cloro-4-(tieno[3,2-dlpirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (173) Paso 1. 4-(3-Cloro-4-nitrofenoxi)t¡eno[3,2-d1pirimidina (171)
[0417] Comenzando a partir del cloruro 20 (Esquema de Reacción 4) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 24 (Esquema de Reacción 4, ejemplo 22), reemplazando el 2-fluoro-4-nitrofenol con el 3-cloro-4-nitrofenol, se obtuvo el compuesto del título 171 en un 72% de rendimiento. LRMS (M+1) 307.7 (100%).
Paso 2. 2-Cloro-4-(tieno[3,2-d1pirimidin-4-iloxi)bencenamina (172)
[0418] Comenzando a partir del compuesto nitro 171 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 25 (Esquema de Reacción 4, ejemplo 22), se obtuvo el compuesto del título 172 en un 80% de rendimiento. LRMS (M+1) 277.7 (100%).
Paso 3. N-(2-Cloro-4-(tienof3.2-d1pirimidin-4-iloxi)fenil-carbamotioil)-2-fenilacetamida (173)
[0419] Comenzando a partir de la amina 172 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 26a (Esquema de Reacción 4, ejemplo 22), se obtuvo el compuesto del título 173 en un 9% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.35 (s, 1 H), 11.89 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 2.8 y 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.84 (s, 2H). LRMS (M+1) (100%).
EJEMPLO 136 2-Fenil-N-(2-(tienor3,2-d1pirimidin-4-ilamino)pirimidin-5- ilcarbamotioiQacetamida (174)
[0420] El compuesto del título 174 (ejemplo 136) se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 34, vía una síntesis de 3 pasos, comenzando a partir del cloruro 20 y reemplazando el 3-cloro-4-nitrofenol [en el paso 1], con la 5-nitropirimidin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11.85 (s amplio, 2H), 10.91 (s amplio, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.64 (s, 2H), 8.63-8.61 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 3.79 (s, 2H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 35 178: Ejemplo 137 179: Ejemplo 138 EJEMPLO 137 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-met¡l-1H-imidazol-4-il)tienor3,2-blpiridin-7- ilox¡)fenilcarbamotioil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (178) Paso 1. 7-Cloro-2-(1 -metil-1 H-¡midazol-4-il)tieno[3,2-b]piridina ÜZ5)
[0421] A una solución del cloruro 2 (Esquema de Reacción 1) (2.45 g, 14.4 mmoles) en THF (48 mL) a -78°C, se le agregó lentamente n-BuLi (2.5M en hexano, 7.2 mL, 18.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante una hora [a -78°C], seguido por la adición lenta de ZnCI (0.5M en THF, 36 mL, 18.0 mmoles). En unos pocos minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora.
[0422] Una solución del 4-yodo-1 -metil-1 H-imidazol (1.50 g, 7.2 mmoles) [Tet. Lett. 2004, 45, 5529] en THF (5 mL) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.83 g, 0.72 mmoles), se agregó a la mezcla de reacción, que se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hidróxido de amonio acuoso y, finalmente se neutralizó con una solución de HCl 1N. La solución acida se extrajo con DCM, el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyentes de DCM, a continuación DCM-MeOH, 97:3), para proporcionar el compuesto del título 175 (1.45 g, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo. LRMS (M+1 ) 263.9 (100%), 265.9 (33%).
Paso 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-b]pir¡dina (176)
[0423] Comenzando a partir del cloruro 175 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (Esquema de Reacción 2, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 176 en un 47% de rendimiento. LRMS (M+1) 371.0 (100%).
Paso 3. 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tienor3,2-b]pir¡din-7-iloxi)bencenamina (177)
[0424] Comenzando a partir del compuesto nitro 176 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), se obtuvo el compuesto del título 177 en un 74% de rendimiento. LRMS (M+1) 341.0 (100%).
Paso 4. N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3.2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (178)
[0425] Comenzando a partir de la amina 177, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetilo, se obtuvo el compuesto del título 178 en un 24% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.44 (s, 1 H), 11.88 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.34 (dd, 1 H, J = 12.3/2.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
LRMS (M+1 ) 536.1 (100%).
EJEMPLO 138 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (179)
[0426] Comenzando a partir de la amina 177, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetilo, se obtuvo el compuesto del título 179 en un 52% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.58 (s, 1 H), 11.75 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.72 (dd, 1 H, J = 12.3/2.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.92 (dt, 1H, J = 7.3/0.9 Hz), 6.58 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 36 EJEMPLO 139 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-(metilamino)etil)-1H-pirazoM-il)tienor3.2-blpiridin- 7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (184) Paso 1. 2-(4-(7-Clorotienor3.2-b1piridin-2-il)-1 H-pirazol- 1 -il)etil(metil)carbamato de ter-butilo (180)
[0427] Comenzando a partir del cloruro 2 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 175 (Esquema de Reacción 35, ejemplo 138), pero reemplazando el 4-yodo-1 -metil-1 H-imidazol con el 2-(4-yodo-1 H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ter-butilo, se obtuvo el compuesto del título 180 en un 75% de rendimiento. LRMS (M+1) 393.1 (100%).
Paso 2. 2-(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tienor3,2-b]p¡ridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ter-butilo (181)
[0428] Comenzando a partir del cloruro 180 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (Esquema de Reacción 2, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 181 en un 37% de rendimiento. LRMS (M+1) 514.1 (100%).
Paso 3. 2-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3.2-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ter-butilo (182)
[0429] Comenzando a partir del compuesto nitro 181 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), se obtuvo el compuesto del título 182 en un 22% de rendimiento. LRMS (M+1) 484.2 (100%).
Paso 4. 2-(4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-(2-metoxifenil)acetil)-tioureido)fenoxi)tienof 3,2-b]piridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)etil(metil)carbamato de ter-butilo (183)
[0430] Comenzando a partir de la amina 182, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetilo, se obtuvo el compuesto del título 183 en un 90% de rendimiento. LRMS (M+1) 691.2 (100%).
Paso 5. N-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-(metilamino)etil)-1 H-pirazol-4-¡l)t¡eno[3,2-b1pir¡d¡n-7-¡loxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (184)
[0431] Comenzando a partir del compuesto 183 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 159 (Esquema de Reacción 30, paso 4, ejemplo 121), se obtuvo el compuesto del título 184 en un 66% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35-7.28 (m, 1 H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 140 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-4-il)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (185) 185: Ejemplo 140
[0432] El compuesto del título 185 (ejemplo 140) se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el compuesto 183 [de acuerdo con el Esquema de Reacción 36], vía una síntesis de 4 pasos, comenzando a partir del cloruro 2 y reemplazando el 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)etil(metil)carbamato de ter-butilo [en el paso 1] con la 4-(2-(4-yodo-1 H-imidazol-1-il)etil)morfolina [Tet. Lett. 2004, 45, 5529]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.56 (s, 1 H), 11.75 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50-8.20 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.6 y 7.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (td, J = 0.8 y 7.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, H), 3.48 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 4.4 Hz, 4H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 37 188 189 190: Ejemplo 141 EJEMPLO 141 N-(3-Fluoro-4-(6-(1-hidroxi-2-metilpropil)tienof3,2-d1pirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (190) Paso 1. 4-Cloro-tieno[3,2-d1pirimidin-6-carbaldehido (186)
[0433] Comenzando a partir de la 4-cloro-tieno[3,2-d]pirimidina (20, Esquema de Reacción 4), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del aldehido 14 (Esquema de Reacción 3, paso 1 , ejemplo 20), se obtuvo el compuesto del título 186 en un 84% de rendimiento. LRMS (M+1) 199.0 (100%).
Pasos 2-3. 1 -f4-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-tieno[3,2-d]pirímidin-6-il]-etanol (188)
[0434] Comenzando a partir del aldehido 186 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto nitro 16 (Esquema de Reacción 3, pasos 2-3, ejemplo 20), se obtuvo el compuesto del título 188 [vía el alcohol intermediario 187], en un 25% de rendimiento. LRMS (M+1 ) 336.0 (100%).
Pasos 3-4. N-(3-Fluoro-4-(6-(1-hidroxi-2-metilpropil)tienof3.2-d1pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (190)
[0435] Comenzando a partir del compuesto nitro 188 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 18a (Esquema de Reacción 3, pasos 4-5, ejemplo 20), se obtuvo el compuesto del título 190 [vía el amino alcohol intermediario 189], en un 24% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.42 (s, 1H), 11.80 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.0 y 12.0 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0 y 8.4 Hz, 1 H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 1 H), 6.15 (d, 4.8 Hz, 1 H), 4.82 (td, J = 0.8 y 5.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
EJEMPLOS 142-148 N-(3-Fluoro-4-(6-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[3,2-d1pirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26f) Clorhidrato de N-(4-(2-(azetidin-1 -carbonil)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26g) 1-(4-(6-(N-Etil-N-metilcarbamoil)tienor3,2-dlpirimidin-4-iloxi)-3- fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (26h) N.N-Dietil-4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2- dlpirimidin-6-carboxamida (26i) (R)-N-(3-Fluoro-4-(6-(2-(hidrox¡metil)pirrolidin-1-carbonil)tienor3,2- d1pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26¡) (S)-N-(4-(6-(3-(ter-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-carbonil)tienor3,2- dlpirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (26k) 1-(4-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2-dlpirimidin-6- carbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (261)
[0436] Los compuestos 26f-l (ejemplos 142-148) se obtuvieron siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el compuesto 26a (ejemplo 22, Esquema de Reacción 4). La caracterización de 26f-l se proporciona en el Cuadro 17. 26f-l: Ejemplos 142-148 CUADRO 17 Caracterización de los compuestos 26f-l (ejemplos 142-148) ESQUEMA DE REACCIÓN 38 261: Ejemplo 148 191: Ejemplo 149 EJEMPLO 149 Clorhidrato de N-(4-(6-(3-aminopirrolidin-1 -carbonil)tienor3,2-dlpirimidin- 4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotio¡l)-2-fenilacetamida (191)
[0437] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 159 (Esquema de Reacción 30, ejemplo 121), pero sustituyendo el compuesto de amino protegido con Boc 158 por el compuesto de amino protegido con Boc 26I, se obtuvo el compuesto del título 191 en un 40% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.77 (s, 1 H), 8.12 (s, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 7.92 (dd, J = 2.4 y 12.0 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.4 y 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.2-3.80 (m, 1 H), 3.08 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.82-1.64 (m, 1 H). LRMS (M+1) 550.6 (100%).
ESQUEMA DE REACCIÓN 39 169 192a: Ejemplo 150 EJEMPLO 150 2-(2,6-D¡clorofenin-N-(3-fluoro-4-(tienoí3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (192a)
[0438] Comenzando a partir de la amina 169 (Esquema de Reacción 33), siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 170a (ejemplo 133), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetilo, se obtuvo el compuesto del título 192a en un 7% de rendimiento. La caracterización de 192a se proporciona en el Cuadro 18.
EJEMPLO 151 N-(3-Fluoro-4-(t¡enof3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(tiofen-2- iDacetamida (192b)
[0439] Comenzando a partir de la amina 169 (Esquema de Reacción 33), siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 170a (ejemplo 133), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 2-(tiofen-2-il)acetilo, se obtuvo el compuesto del título 192b en un 9% de rendimiento. La caracterización de 192b se proporciona en el Cuadro 18.
EJEMPLO 152 2-(2.6-Difluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (192c)
[0440] Comenzando a partir de la amina 169 (Esquema de Reacción 33), siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 170a (ejemplo 133), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 2-(2,6-difluorofenil)acetilo, se obtuvo el compuesto del título 192c en un 23% de rendimiento. La caracterización de 192c se proporciona en el Cuadro 18.
EJEMPLO 153 N-(3-Fluoro-4-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-1- fenilciclopropancarboxamida (192d)
[0441] Comenzando a partir de la amina 169 (Esquema de Reacción 33), siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 170a (ejemplo 133), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 1-fenilciclopropancarbonilo, se obtuvo el compuesto del título 192d en un 41% de rendimiento. La caracterización de 192d se proporciona en el Cuadro 18.
EJEMPLO 154 N-(3-Fluoro-4-(tieno[3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilpropanamida (192e)
[0442] Comenzando a partir de la amina 169 (Esquema de Reacción 33), siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 170a (ejemplo 133), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 3-metil-2-fenilbutanoilo, se obtuvo el compuesto del título 192e en un 49% de rendimiento. La caracterización de 192e se proporciona en el Cuadro 18.
EJEMPLO 155 N-(3-Fluoro-4-(tienor3,2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-3- fenilpropanamida (192f)
[0443] Comenzando a partir de la amina 169 (Esquema de Reacción 33), siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 170a (ejemplo 133), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de 3-fenilpropanoilo, se obtuvo el compuesto del título 192f en un 59% de rendimiento. La caracterización de 192f se proporciona en el Cuadro 18. 192a-f: Ejemplos 150-155 CUADRO 18 Caracterización de los compuestos 192a-f (ejemplos 150-155) ESQUEMA DE REACCIÓN 40 139 193 194 195a: Ejemplo 156 EJEMPLO 156 2-(2.6-Diclorofenil)-N-(3-fluoro^4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tienor3.2- b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (195a) Paso 1. (7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3,2-b]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (193)
[0444] Comenzando a partir de la (7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (139, Esquema de Reacción 26) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 6 (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del titulo 193 en un (93% de rendimiento). LRMS (M+1) 387.4 (100%).
Paso 2. (7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (194)
[0445] Comenzando a partir del compuesto nitro 193 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis de la amina 7, (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1 ), se obtuvo el compuesto del título 194 en un 92% de rendimiento. LRMS (M+1) 357.4 (100%).
Paso 3. 2-(2.6-Diclorofen¡l)-N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fen¡lcarbamotioil)acetamida (195a)
[0446] Comenzando a partir de la amina 194 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de los compuestos 50 (Esquema de Reacción 10), 170a (Esquema de Reacción 33) o 192a-f (Esquema de Reacción 39), se obtuvo el compuesto del título 195a en un 70% de rendimiento. La caracterización de 195a se proporciona en el Cuadro 19.
EJEMPLOS 157-181 (Compuestos 195b-q)
[0447] Los compuestos 195b-q (ejemplos 157-181), se obtuvieron comenzando a partir de la amina 194, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 195a y reemplazando el isotiocianato de 2-(2,6-difluorofenil)acetilo con un homólogo sustituido apropiado. La caracterización de 195b-q se proporciona en el Cuadro 19. 195a-q: Ejemplos 156-181 CUADRO 19 Caracterización de los compuestos 195a-q (ejemplos 156-181) ESQUEMA DE REACCIÓN 41 195o:-Ejemplo_179_ 196a: Ejemplo 182 HO ?:R= -^~) EJEMPLO 182 Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tienor3,2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-hidroxifenil)acetamida (196a)
[0448] Comenzando a partir del compuesto 195o y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 155k (Esquema de Reacción 29, ejemplo 119), se obtuvo el compuesto del título 196a en un 62% de rendimiento. La caracterización de 196a se proporciona en el Cuadro 20.
EJEMPLO 183 Clorhidrato de 2-(2.5-Dihidroxifenil)-N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1 - carbonil)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (196b)
[0449] Comenzando a partir del compuesto 195p y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 196a, se obtuvo el compuesto del título 196b en un 83% de rendimiento. La caracterización de 196b se proporciona en el Cuadro 20.
EJEMPLO 184 2-(3,4-Dihidroxifenil)-N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-carbonil)tienof3,2- b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (196c)
[0450] Comenzando a partir del compuesto 195q y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 196a, se obtuvo el compuesto del título 196c en un 25% de rendimiento. La caracterización de 196c se proporciona en el Cuadro 20.
CUADRO 20 Caracterización de los compuestos 196a-c (ejemplos 182-184) ESQUEMA DE REACCIÓN 42 41 197 200: Ejemplo 185 EJEMPLO 185 N-(4-(2-(4-Hidroxifen¡l)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (200) Paso 1. 2-Bromo-7-(4-nitrofenoxi)tienof3,2-b1piridina (197)
[0451] Comenzando a partir del compuesto 41 (Esquema de Reacción 8), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 42 (Esquema de Reacción 8), pero reemplazando el 2-fluoro-4-nitrofenol por el 4-nitrofenol, se obtuvo el compuesto del título 197 en un 48% de rendimiento. LRMS (M+1) 350.9 (100%). 352.9 (100%).
Paso 2. 4-(7-(4-Nitrofenox¡)tienof3.2-b]p¡ridin-2-il)fenol (198)
[0452] Comenzando a partir del compuesto 197 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 153 (Esquema de Reacción 28), se obtuvo el compuesto del título 198 en un 81% de rendimiento. LRMS (M+1) 365.0 (100%).
Paso 3. 4-(7-(4-Aminofenoxi)tienof3,2-b]piridin-2-il)fenol (199)
[0453] Comenzando a partir del compuesto 198 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 154 (Esquema de Reacción 28), se obtuvo el compuesto del título 199 en un 83% de rendimiento. LRMS (M+1) 335.0 (100%).
Paso 4. N-(4-(2-(4-Hidroxifenil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil-carbamotioil)-2-fenilacetamida (200)
[0454] Comenzando a partir del compuesto 199 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 155a (Esquema de Reacción 28, ejemplo 109), se obtuvo el compuesto del título 200 en un 3% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.38 (s, 1H), 11.74 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 8.46 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.72 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.69 (dd, 2H, J = 67/1.8 Hz), 7.34-7.27 (m, 7H), 6.86 (dd, 2H, J = 6.7/1.8 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.82 (s, 2H). LRMS (M+1) 512.1 (100%).
ESQUEMA DE REACCIÓN 43 EJEMPLO 186 N-(4-(2-f4-(2-Morfolinoetoxi)fenil)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (203) Paso 1. 4-(2-(4-(7-(4-N¡trofenoxi)t¡eno[3,2-blp¡ridin-2-¡l)fenoxi)-etil)morfolina (201)
[0455] Comenzando a partir del compuesto 198 (Esquema de Reacción 42), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 161 (Esquema de Reacción 31), se obtuvo el compuesto del título 201 en un 69% de rendimiento. LRMS (M+1) 478.1 (100%).
Paso 2. 4-(2-(4-(2-Morfolinoetoxi)fenil)tieno[3,2-b1piridin-7-iloxQbencenamina (202)
[0456] Comenzando a partir del compuesto 201 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 162 (Esquema de Reacción 31), se obtuvo el compuesto del título 202 en un 69% de rendimiento. LRMS (M+1) 448.2 (100%).
Paso 3. N-(4-(2-(4-(2-Morfolinoetoxi)fenil)tienor3,2-b1piridin- 7-¡loxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (203)
[0457] Comenzando a partir del compuesto 202 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 163a (Esquema de Reacción 31), se obtuvo el compuesto del título 203 en un 30% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.38 (s, 1H), 11.73 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 2H, J = 9.0), 7.36 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.43-7.27 (m. 7H), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.63 (d, 1 H. J = 5.3 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.58 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 271 (t, 2H, J = 57 Hz), 2.51-2.46 (m, 4H). LRMS (M+1) 625.2 (100%).
ESQUEMA DE REACCIÓN 44 204 205 206 EJEMPLO 187 N-(3-fluoro-4-(6-(pirrolidin-1-carbonil)tienor2,3-d]pirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (211 ) Paso 1. 4-Clorotienof2,3-dlp¡rimidina (205)
[0458] Comenzando a partir de la tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (204) [J. Med. Chem., 1999, 42, 26, 5437-5447, Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 587- 591], y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 20 (Esquema de Reacción 4, ejemplo 22), se obtuvo el compuesto del título 205 en un 93% de rendimiento. LRMS (M+1) 169.1 (100%), 171.1 (32%).
Pasos 2-4. (4-Clorotieno[2,3-d1pirimidin-6-il)(pirrolidin-1-iPmetanona (208)
[0459] Comenzando a partir del compuesto 205 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis de la amida 5 (Esquema de Reacción 1 , pasos 2-4, ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del título 208 [vía los intermediarios 206 y 207], en un 76% de rendimiento como un aceite marrón oscuro (material crudo, se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional). LRMS (M+1) 268.2 (100%).
Paso 5. (4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)(pirrolidin-1 -iDmetanona (209)
[0460] Comenzando a partir del compuesto 208 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis de compuesto nitro 6 (Esquema de Reacción 1 , paso 5, ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del título 209 en un 24% de rendimiento. LRMS (M+1) 389.1 (100%).
Paso 6. (4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)t¡eno[2,3-d]pirim¡din-6-il)(pirrolidin-1-il)metanona (210)
[0461] Comenzando a partir del compuesto 209 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis de amina 7 (Esquema de Reacción 1 , paso 6, ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del título crudo 210. Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyentes de DCM seguido por DCM-MeOH-Et3N (9775:2:0.25), para proporcionar el compuesto del título 210 en un 54% de rendimiento como un sólido amarillo. LRMS (M+1) 359.1 (100%).
Paso 7. N-(3-Fluoro-4-(6-(pirrolidin-1-carbonil)tieno[2,3-dlpirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (211)
[0462] Comenzando a partir del compuesto 210 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 8a (Esquema de Reacción 1 , paso 7, ejemplo 1), se obtuvo el compuesto del título crudo 211. Este se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyentes de DCM y DCM-MeOH-Et3N (9775:2:0.25), seguido por trituración con una mezcla de MeOH-EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 211 en un 17% de rendimiento como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.43 (s. 1 H), 11.80 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 117/2.3 Hz), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 3.90 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.99-1.85 (m, 4H). LRMS (M+1) 536.2 (100%).
ESQUEMA DE REACCIÓN 45 EJEMPL0 188 2-Fenil-N-(4-(tlenor3.2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (170c) Paso 1. 7-(4-Nitrofenoxi)tieno[3.2-blpiridina (212)
[0463] Comenzando a partir del cloruro 2, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 6 (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1), pero sustituyendo el 2-fluoro-4-nitrofenol por el 4-nitrofenol, se obtuvo el compuesto del título 212 en un 89% de rendimiento. MS (m/z) 273.0 (M+H).
Paso 2. 4-(T¡eno[3,2-b]piridin-7-iloxi)bencenamina (213)
[0464] Comenzando a partir del compuesto nitro 212, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 49 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), se obtuvo el compuesto del título 213 en un 90% de rendimiento. MS (m/z) 243.1 (M+H).
Paso 3. 2-Fenil-N-(4-(t¡eno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenil-carbamotioiDacetamida (170c)
[0465] Comenzando a partir de la amina 213, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), se obtuvo el compuesto del título 170c en un 34% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.35 (1 H, s), 11.69 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 7.30-7.22 (7H, m), 6.61 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 3.78 (2H, s). MS (m/z) 420.0 (M+H).
EJEMPLO 189 2-Fenil-N-(4-(tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)-2- (trifluorometil)fenilcarbamotioil)acetamida (170d)
[0466] El compuesto del título 170d se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 45, vía una síntesis de tres pasos, comenzando a partir del cloruro 2 y reemplazando el 4-nitrofenol [en el primer paso] con el 4-nitro-3-(trifluorometil)fenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.29 (s, 1 H), 11.99 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.84 (d. J = 8.6 Hz, 1 H), 774 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 1 H). MS (m/z): 488.3 (M+H).
EJEMPLO 190 2-Fenil-N-(4-(tienor3,2-b1piridin-7-ilamino)fenilcarbamotioil)acetamida (170e)
[0467] El compuesto del título 170e se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 45, vía una síntesis de tres pasos, comenzando a partir del cloruro 2 y reemplazando el 4-nitrofenol [en el primer paso] con la 4-nitrobencenamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 12.39 (s, 1 H), 11.72 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 738 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.94 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 1 H). MS (m/z): 419.2 (M+H).
EJEMPLO 191 2-Fenil-N-(4-(tienor3.2-blpiridin-7-iltio)fenilcarbamotioil)acetamida (170f)
[0468] El compuesto del título 170f se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 45, vía una síntesis de tres pasos, comenzando a partir del cloruro 2 y reemplazando el 4-nitrofenol [en el primer paso] con el 4-nitrobencentiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.65 (1 H, s), 11.91 (1 H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.70 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 8.01-7.90 (2H, m), 779-7.68 (5H, m), 7.23 (1 H, m), 3.95 (2H, m). MS (m/z) 436.0 (M+H).
EJEMPL0 192 N-(2-Metoxi-4-(tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (170g)
[0469] El compuesto del título 170g se obtuvo de acuerdo con el Esquema de Reacción 45, vía una síntesis de tres pasos, comenzando a partir del cloruro 2 y reemplazando el 4-nitrofenol [en el primer paso] con el 3-metoxi-4-nitrofenol [Hodgson, C, J. Chem. Soc, 1929, 2778]. 1H RMN (DMSO) d (ppm): 1270 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.28 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.48 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.48, 078 Hz), 7.36-7.25 (5H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.54 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.80, 2.54 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.48 Hz), 3.82 (5H, s). MS (m/z) 449.55 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 46 98 214 S 215 216 217: Ejemplo 193 EJEMPLO 193 N-(2-Metoxi-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienoí3,2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (217) Paso 1. 7-Cloro-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-blpiridina (214)
[0470] Comenzando a partir del compuesto de tributilestaño 98 (Esquema de Reacción 19), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 10 (Esquema de Reacción 2, paso 2, ejemplo 12), pero reemplazando el 2-bromotiazol con el 2-bromo-1-metil-1 H-imidazol, se obtuvo el compuesto del título 214 en un 95% de rendimiento. MS (m/z) 250.1 (100%), 252.1 (37%), (M+H).
Paso 2. 7-(3-Metoxi-4-nitrofenoxi)-2-(1 -metil-1 H-imidazo -2-il)tienoí3.2-blpiridina (215)
[0471] Comenzando a partir del compuesto 214, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (Esquema de Reacción 2, paso 3, ejemplo 12), pero reemplazando el 2-fluoro-4-nitrofenol con el 3-metoxi-4-nitrofenol [Hodgson, C, J. Chem. Soc, 1929, 2778], se obtuvo el compuesto del título 215 en un 9% de rendimiento. MS (m/z) 383.1 (M+H).
Paso 3. 2-Metoxi-4-(2-(1-metil-1 H-im¡dazol-2-¡l)tieno[3.2-b]pir¡din-7-iloxi)bencenamina (216)
[0472] Comenzando a partir de compuesto 215 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 12 (Esquema de Reacción 2, paso 4, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 216 en un 100% de rendimiento. MS (m/z) 353.1 (M+H).
Paso 4. N-(2-Metoxi-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b1pir¡din-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (217)
[0473] Comenzando a partir de compuesto 216 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 13a (Esquema de Reacción 2, paso 5, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 217 en un 48% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.07 (1H, s), 11.59 (1 H, s), 8.45 (1 H, d, J = 5.48 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.41 (1 H, s), 7.24-6.98 (8H, m), 6.66 (1 H, d, J = 5.67 Hz), 3.99 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.59 (2H, s). MS (m/z) 530.2 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 47 220f: Ejemplo 199 220a: Ejemplo 194 EJEMPL0 194 2-Ciclohexil-N-(3-fluoro^4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienor3.2-blpiridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220a) Paso 1. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(1 -metil-1 H-imidazo -2-il)tienof3.2-b]piridina (218)
[0474] Comenzando a partir de compuesto 214 (Esquema de Reacción 46), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 11 (Esquema de Reacción 2, paso 3, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 218 en un 45% de rendimiento. MS (m/z) 371.1 (M+H).
Paso 2. 3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-iloxi)bencenamina (219)
[0475] Comenzando a partir de compuesto 218 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 12 (Esquema de Reacción 2, paso 4, ejemplo 12), se obtuvo el compuesto del título 219 en un 86% de rendimiento. MS (m/z) 341.1 (M+H).
Paso 3: 2-Ciclohexil-N-(3-fluoro-4-(2-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienof3,2-blp¡ridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220a)
[0476] A una suspensión de 219 (50 mg, 0.145 mmoles) en THF (1.5 mL), se le agregó isotíocianato de 2-ciclohexilacetilo (40 mg, 0.22 mmoles) [P. A. S. Smith y R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261], y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se transfirió en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con una mezcla de EtOAc-MeOH (19:1), para proporcionar el compuesto del título 220a (27.5 mg, 31% de rendimiento), como un sólido amarillo claro. La caracterización de 220a se proporciona en el Cuadro 21.
EJEMPLO 195 2-Ciclopentil-N-(3-f1uoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-intienof3,2-blpiridin- 7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220b)
[0477] El compuesto del título 220b se obtuvo de manera similar al compuesto 220a a partir de la amina 219 y el isotiocianato de 2-ciclopentilacetilo [P. A. S. Smith y R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261], en un 47% de rendimiento. La caracterización de 220b se proporciona en el Cuadro 21.
EJEMPLO 196 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)acetamida (220c)
[0478] El compuesto del título 220c se obtuvo de manera similar al compuesto 220a a partir de la amina 219 y el isotiocianato de 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)acetilo [preparado de acuerdo con la referencia P. A. S. Smith y R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261], en un 18% de rendimiento. La caracterización de 220c se proporciona en el Cuadro 21.
EJEMPLO 197 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (220d)
[0479] El compuesto del título 220d se obtuvo de manera similar al compuesto 220a a partir de la amina 219 y el isotiocianato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetílo [preparado de acuerdo con la referencia P. A. S. Smith y R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261], en un 15% de rendimiento. La caracterización de 220d se proporciona en el Cuadro 21.
EJEMPLO 198 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)t¡enor3.2-b1pir¡din-7- iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (220e)
[0480] El compuesto del título 220f se obtuvo de manera similar al compuesto 220a a partir de la amina 219 y el ¡sotiocianato de acetilo en un 28% de rendimiento. La caracterización de 220f se proporciona en el Cuadro 21.
EJEMPLO 199 4-(3-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenil)tioureido)-2-hidroxi-4-oxobutanoato de (R)-metilo (220f)
[0481] A una suspensión de 219 (60 mg, 0.186 mmoles) en THF (1.9 mL), se le agregó isotiocianato de (R)-2-(2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)acetilo (60 mg, 0.28 mmoles) [P. A. S. Smith y R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró, y se purificó medíante cromatografía instantánea, eluyente de EtOAc-MeOH (19:1), para producir un sólido material (29.5 mg), el cual se disolvió en MeOH, se trató con HCl (1N en Et2O, 0.1 mL), y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Aquasíl C18, gradiente: 30% de MeOH a 95% de MeOH en agua, 45 minutos), para proporcionar el compuesto del título 220f (15 mg, 13% de rendimiento) como un sólido blanco. La caracterización de 220f se proporciona en el Cuadro 21. 220a-f: Ejemplos 194-199 CUADRO 21 Caracterización de los compuestos 220a-f (ejemplos 194-199) ESQUEMA DE REACCIÓN 48 219 13d: Ejemplo 15 221 1) NaH DMF 2) Mel 3) HCl (6N) 223: Ejemplo 200 222 EJEMPLO 200 N-((3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-¡l)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenil)(metil)carbamotioil)-2-fenilacetamida (223) Paso 1 : N-(3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3.2-b1p¡ridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (13d) y N-(3-fluoro-4-(2-(1-meti -1 H-imidazol-2-¡l)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-2-fenilacetamida (221 )
[0482] A una suspensión de 219 (400 mg, 1.18 mmoles) en THF (12 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (312 mg, 176 mmoles) [P. A. S. Smith y R. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261], la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se transfirió en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con una mezcla de EtOAc/MeOH (98:2), para proporcionar los compuestos del título 13d (ejemplo 15, 254 mg, 42% de rendimiento) y 221 (96 mg, 17% de rendimiento).
[0483] La caracterización de 13d (ejemplo 15) se proporciona en el Cuadro 2. El compuesto 221 se caracterizó mediante su espectro de masas: MS (m/z): 459.1 (M+1).
Paso 2. 3-Fluoro-N-metil-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienof3.2-blpiridin-7-iloxi)bencenamina (222)
[0484] A una solución de 221 (274.8 mg, 0.6 mmoles) en DMF (6 mL), se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 36 mg, 0.9 mmoles) en una porción a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, seguido por la adición de Mel (0.037 mL, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCl 6N (3 mL), y se calentó a 100°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se recolectó, se basificó con NaOH 1N a pH 11 , y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente de EtOAc/MeOH, 9:1), para proporcionar el compuesto del título 222 (102 mg, 46% de rendimiento) como un jarabe. MS (m/z): 355.1 (M+1).
Paso 3: N-((3-Fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3,2-blpiridin-7-i!oxi)fenil)(met¡l)carbamotioil)-2-fen¡lacetamida (223)
[0485] A una suspensión de 222 (102 mg, 2.88 mmoles) en THF (3 ml), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetílo (51 mg, 0.288 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se transfirió en una columna de cromatografía y se eluyó con una mezcla de EtOAc/MeOH (19:1), para proporcionar el compuesto del título 223 (30 mg, 20% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN: (DMSO-d6) d (ppm): 10.88 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 6H), 7.04 (m, 4H), 6.5 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). MS (m/z): 532.3 (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 49 02N HQ OH K2C03, Ph2O 180°C 98 224 225 226 227: Ejemplo 201 EJEMPLO 201 N-(4-(2-(1 -Metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (227) Paso 1 : 7-Cloro-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3.2-blpiridina (224)
[0486] Comenzando a partir del compuesto 98 (Esquema de Reacción 19), siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 10 (Esquema de Reacción 2, paso 2, ejemplo 12), pero reemplazando el 2-bromotiazol con 4-bromo-1 -metil-1 H-imidazol, el compuesto del título 224 se obtuvo en un 29% de rendimiento. MS (m/z): 250.1 (100%), 252.1 (37%) (M+1).
Paso 2: 2-(1-Met¡l-1 H-imidazol-4-il)-7-(4-nitrofenoxi)tienor3,2-blpiridina (225)
[0487] Una mezcla de 224 (950 mg, 3.81 mmoles), 4-nitrofenol (795 mg, 572 mmoles), K2CO3 (1.05 g, 7.62 mmoles) y Ph2O (5 mL), se agitó a 190°C durante 2 horas en un tubo sellado, se enfrió y se trató con una cantidad adicional de 4-nitrofenol (795 mg, 5.72 mmoles). La mezcla se agitó durante otra hora a las mismas condiciones, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La solución de DCM se extrajo con HCl 2N; la fase acuosa se recolectó, se basificó con una solución concentrada de hidróxido de amonio (pH~11) y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 225 (860 mg, 64% de rendimiento) como un sólido anaranjado. MS (m/z): 353.1 (M+1).
Paso 3: 4-(2-(1-Metil-1H-im¡dazol-4-il)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)bencenamina (226)
[0488] A una solución de 225 (860 mg, 2.44 mmoles) y N¡CI2 x 6H2O (1.16 mg, 4.88 mmoles) en MeOH/THF (49/81 mL), se le agregó cuidadosamente NaBH (278 mg, 7.32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en HCl al 10%. La suspensión se basificó con una solución concentrada de NH OH (pH ~11) y se extrajo con EtOAc.
[0489] El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir un sólido material. La fase acuosa (una suspensión) se filtró; el precipitado se recolectó, se lavó con MeOH y se secó bajo presión reducida.
[0490] Tanto el precipitado y el sólido obtenidos de la fase orgánica, se combinaron para proporcionar el compuesto del título 226 (947.4 mg, crudo), como un sólido marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 323.1 (M+1).
Paso 4: N-(4-(2-(1-Metil-1 H-¡midazol-4-il)tieno[3.2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (227)
[0491] A una suspensión de 226 (385 mg, -0.99 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (263 mg, 1.49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se transfirió en una columna de cromatografía y se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1), produciendo un material sólido, que se recristalizó a partir de MeCN, para proporcionar el compuesto del título 227 (74.3 mg, 15% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN: (DMSO-d6) d (ppm): 12.39 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 772 (m, 3H), 7.66 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 7H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (m/z): 500.1 (M+1). 228: Ejemplo 202 EJEMPLO 202 N-(4-(2-(1 -Metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (228)
[0492] El compuesto del título 228 se obtuvo a partir del compuesto 214 (Esquema de Reacción 46) y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 227 (Esquema de Reacción 49, ejemplo 201). 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.42 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 8.37 (m, 1H), 7.87-778 (m, 1 H), 7.70 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 6.90 (m, 1 H), 4.05 (d, J = 1 Hz, 3H), 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 500.3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 50 EJEMPLO 203 1-(4-(2-(Metiltio)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (232a) Paso 1 : 7-Cloro-2-(metiltio)tieno[3,2-blpiridina (229)
[0493] A una solución de 2 (200 mg, 1.18 mmoles) en THF seco (11 ml) a -78°C, se le agregó n-BuLi (0.57 mL, solución 2.5M en hexano, 1.41 mmoles), y el precipitado marrón resultante se agitó durante 10 minutos. Se le agregó lentamente disulfuro de metilo (0.16 ml, 1.77 mmoles), la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas y se repartió entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 229 (0.240 g, 94% de rendimiento, crudo) como un sólido amarillo. MS (m/z): 216.1 (100%), 218.1 (39%) (M+1).
Paso 2: 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(metiltio)tieno[3.2-blpiridina (230)
[0494] A una suspensión de 229 (100 mg, 0.463 mmoles) en éter difenílico (4 mL), se le agregó 2-fluoro-4-nítrofenol (109 mg, 0.695 mmoles) y carbonato de sodio (147 mg, 1.39 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 200°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se cargó en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con EtOAc/hexano (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 230 (0.135 mg, 86% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 337.0 (M+1).
Paso 3: 4-(2-(Metiltio)tienof3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluoro-bencenamina (231)
[0495] A una solución de 230 (84 mg, 0.250 mmoles) en ácido acético (5 mL) a 100°C, se le agregó polvo de hierro (0.069 g, 1.249 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 5 minutos, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de DCM/MeOH (50:1), para proporcionar el compuesto del título 231 (61 mg, 80% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (m/z): 307.1 (M+1).
Paso 4: 1-(4-(2-(Met¡ltio)tienor3,2-b1piridin-7-ilox¡)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (232a)
[0496] A una suspensión de 231 (61 mg) en THF (2 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (42 mg, 0.199 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/hexano (35:65), para producir un aceite amarillo. La purificación de este material mediante HPLC preparativa (columna C-18 Aquasil, gradiente: 60% de MeOH a 95% de MeOH), proporcionó el compuesto del título 232a (25 mg, 26% de rendimiento) como un sólido cremoso. La caracterización de 232a se proporciona en el Cuadro 22.
EJEMPLO 204 1-(4-(2-(Butiltio)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiPtiourea (232b)
[0497] Comenzando a partir del compuesto 2, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 232a (ejemplo 203, Esquema de Reacción 50), pero reemplazando el disulfuro de metilo con disulfuro de n-butilo en el paso 1 , se sintetizó el compuesto del título 232b. La caracterización de 232b se proporciona en el Cuadro 22.
EJEMPLO 205 1-(4-(2-(Benciltio)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiPtiourea (232c)
[0498] Comenzando a partir del compuesto 2, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 232a (ejemplo 203, Esquema de Reacción 50), pero reemplazando el disulfuro de metilo con disulfuro de metilo en el paso 1 , se sintetizó el compuesto del título 232c. La caracterización de 232c se proporciona en el Cuadro 22.
EJEMPLO 206 1-(4-(2-(Piridin-2-iltio)tienof3.2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (232d)
[0499] Comenzando a partir del compuesto 2, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 232a (ejemplo 203, Esquema de Reacción 50), pero reemplazando el disulfuro de metilo con el disulfuro de 2-piridilo en el paso 1 , se sintetizó el compuesto del título 232d. La caracterización de 232d se proporciona en el Cuadro 22. 232a -d: Ejemplos 203-206 CUADRO 22 Caracterización de los compuestos 232a-d (ejemplos 203-206) ESQUEMA DE REACCIÓN 51 235: Ejemplo 207 EJEMPLO 207 1-(4-(2-(Metilsulfln¡l)t¡enoí3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-f1uorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (207) Paso 1 : 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(metilsulfinil)tienof3.2-blpiridina (233)
[0500] A una solución de 230 (400 mg, 1.189 mmoles, Esquema de Reacción 50) en DCM (12 mL) a 0°C, se le agregó m-CPBA (77%, 272 mg, 1.189 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se le agregó agua y las fases se separaron. La fase orgánica se recolectó, se lavó con una solución al 1% de hidróxído de sodio, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de DCM/MeOH (20:1), para proporcionar el compuesto del título 233 (414 mg, 90% de rendimiento, crudo), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 353.0 (M+1 ).
Paso 2: 4-(2-(Metilsulfin¡l)tienor3.2-b]pirídin-7-iloxi)-3-fluorobencenamina (234)
[0501] A una solución de 233 (400 mg. 1.135 mmoles) en ácido acético (10 mL) a 100°C, se le agregó polvo de hierro (317 mg, 5.675 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/hexano (4:1), para proporcionar el compuesto del título 234 (0.285g, 69% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 323.0 (M+1).
Paso 3: 1-(4-(2-(Metilsulfinil)tieno[3.2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (235)
[0502] A una suspensión de 234 (280 mg, 0. 868 mmoles) en THF (8 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenil acetilo (185 mg, 1.04 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró; el residuo sólido se lavó con Et2O y se secó para proporcionar el compuesto del título 235 (229 mg, 53% de rendimiento) como un sólido blanco-rosa. 1H RMN: (DMSO-d6) d (ppm): 12.41 (s, 1 H), 11.75 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz. 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.25 (s, 2H), 2.98 (s, 3H). MS (m/z): 500.1 (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 52 233 236 237 PhCH2CONCS/7?F 238: Ejemplo 208 EJEMPLO 208 1-(4-(2-(Metilsulfonil)tienoí3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fenilacetiDtiourea (238) Paso 1 : 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(metilsulfonil)tieno[3.2-blpiridina (236)
[0503] A una solución de 233 (50 mg, 0.142 mmoles) en DCM (2 mL), se le agregó mCPBA (77%, 33 mg, 0.142 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, se le agregó agua y las fases se separaron. La capa orgánica se recolectó, se lavó con una solución al 1% de hidróxido de sodio, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 236 (46 mg, 88% de rendimiento, crudo) como un sólido amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 369.0 (M+1).
Paso 2: 4-(2-(Metilsulfonil)t¡enor3.2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorobencenamina (237)
[0504] A una solución de 236 (45 mg, 0.122 mmoles) en ácido acético (4 mL) a 100°C, se le agregó polvo de hierro (34 mg, 0.611 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 237 (20 mg, 48% de rendimiento, crudo) como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 339.0 (M+1).
Paso 3. 1-(4-(2-(Met¡lsulfon¡l)tieno[3.2-b1p¡ridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-fenilacetil)tiourea (238)
[0505] A una suspensión de 237 (20 mg, 0.059 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (26 mg, 0.146 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/MeOH (19:1), para proporcionar un material sólido, que se disolvió en un mínimo de MeOH y se precipitó con hexano para proporcionar el compuesto del título 238 (9.6 mg, 31%) como un sólido blanco. 1H RMN: (DMSO-de) d (ppm): 12.48 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 12.13 Hz, 1 H), 7.55 (s, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). MS (m/z): 516.2.
ESQUEMA DE REACCIÓN 53 242: Ejemplo 209 EJEMPLO 209 N-(3-Fluoro-4-(2-(furan-2-carbonil)tienor3.2-blpiridin-7- ¡loxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (242) Paso 1 : (7-Clorotieno[3.2-b]piridin-2-il)(furan-2-il)metanona (239)
[0506] A una solución de 2 (100 mg, 0.589 mmoles) en THF (6 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 0.259 mL, 8.84 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó 15 minutos. Se le agregó gota a gota cloruro de 2-furoilo (0.087 mL, 0.884 mmoles); la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 239 (35 mg, 23% de rendimiento, crudo) como un sólido amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 264.0 (100%), 266.0 (40%) (M+1).
Paso 2: (7-(2-Fluoro-4-nitrobenc¡l)tieno[3.2-b]p¡ridin-2-il)(furan-2-iDmetanona (240)
[0507] A una suspensión de 239 (35 mg, 0.133 mmoles) en Ph2O (2 mL), se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (42 mg, 0.265 mmoles) y K2CO3 (73 mg, 0.530 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 180°C en un matraz sellado durante 60 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se cargó en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con una mezcla de EtOAc/hexano (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 240 (20 mg 39% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 385.1 (M+1).
Paso 3: (7-(4-Amino-2-fluorobencil)tieno[3,2-b1piridin-2-il)(furan-2-il)metanona (241 )
[0508] A una solución de 240 (20 mg, 0.052 mmoles) en ácido acético (2 mL) a 100°C, se le agregó polvo de hierro (15 mg, 0.260 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 minutos, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de EtOAc/hexano (3:7), para proporcionar el compuesto del título 241 (3.3 mg, 18% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 355.1 (M+1).
Paso 4: N-(3-Fluoro-4-(2-(furan-2-carbonil)tienof3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (242)
[0509] A una solución de 241 (3.3 mg, 0.0093 mmoles) en THF (1 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (2 mg, 0.011 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/hexano (20:80), seguido por precipitación a partir de una mezcla acetona/hexano. Así, se obtuvo el compuesto del título 242 (2.2 mg, 44% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN: 1 H RMN: (DMSO-d6) d (ppm): 12.49 (s, 1H), 11.82 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 5H), 6.89-6.87 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H). MS (m/z): 532.1 (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 54 27 243 244 245 246: Ejemplo 210 EJEMPLO 210 N-(3-Fluoro-4-(5-(metoximetil)-5H-pirrolor3,2-dlpirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (246) Paso 1. 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (243)
[0510] A una suspensión de 27 (0.400 g, 2.60 mmoles) [G.B. Evans, R.H. Fumeaux, et. al J. Org. Chem., 2001 , 66, 17, 5723-5730] en éter difenílíco (25 ml), se le agregó 2-fluoro-4-nitrofenol (614 mg, 3.90 mmoles) y HCl (2N en Et2O) (0.19 ml, 3.90 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 243 (610 mg, 86% de rendimiento) como un sólido negro. MS (m/z): 274.1 (M+1).
Paso 2: 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-5-(metoximetil)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidina (244)
[0511] A una suspensión de 243 (150 mg, 0.547 mmoles en DMF (6 mL)), se le agregó NaH (66 mg, 1.64 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se le agregó gota a gota éster clorometil metílico (132 mg, 1.641 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó MeOH (2 mL) y la mezcla se agitó durante una hora adicional y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 244 (86 mg, 49% de rendimiento, crudo) como un sólido anaranjado. MS (m/z): 319.1 (M+1).
Paso 3: 3-Fluoro-4-(5-(metoximetil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-¡loxpbencenamina (245)
[0512] A una solución de 244 (85 mg, 0.267 mmoles) en ácido acético (8 mL) a 100°C, se le agregó polvo de hierro (75 mg, 1.34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró hasta sequedad; el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de DCM/MeOH (30:1), para proporcionar el compuesto del título 245 (18 mg, 23% de rendimiento) como un sólido anaranjado. MS (m/z): 289.1 (M+1).
Paso 4: N-(3-Fluoro-4-(5-(metoximetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (246)
[0513] A una suspensión de 245 (18 mg, 0.062 mmoles) en THF (1 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (12 mg, 0.069 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de hexano/EtOAc (3:2), seguido por recristalización (MeCN/agua), y HPLC preparativa (Aquasil C-18, gradiente: 60% de MeOH a 95% de MeOH en agua), para proporcionar el compuesto del título 246 (9.2 mg, 33% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN: (CD3OD) d (ppm): 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 3.13 Hz, 1 H), 7.44-7.26 (m, 6H), 6.69 (d, J = 3.13 Hz, 1 H), 5.29 (quintuplete, J = 6.65 Hz, 1 H), 375 (s, 2H), 3.60 (d, J = 10.96 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS (m/z): 464.16 (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 55 243 247 248 249: Ejemplo 211 EJEMPLO 211 N-(3-Fluoro-4-(5-isopropil-5H-pirrolor3,2-d]pirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (249) Paso 1 : 4-(5H-Pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (247}
[0514] Una solución de 243 (263 mg, 0.966 mmoles, Esquema de Reacción 54) en MeOH (10 mL) y PdCI2 (1.8 mg, 0.01 mmoles) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, y la solución acuosa se extrajo con DCM. El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 247 (170 mg, 72% de rendimiento, crudo) como un sólido gris. MS (m/z): 243.08 (M+1).
Paso 2: 3-Fluoro-4-(5-isopropil-5H-p¡rrolo[3.2-d]pirímidin-4-iloxflbencenamina (248)
[0515] A una suspensión de 247 (80 mg, 0.327 mmoles) en THF (4 mL), se le agregó PPh3 (258 mg, 0.983 mmoles), DEAD (0.155 ml, 0.983 mmoles) e isopropanol (0.075 ml, 0.983 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 48 horas. Se agregó una solución de HCl 3N (1.0 mL) y la mezcla se extrajo con DCM. La fase acuosa se recolectó, se neutralizó con NaOH al 10% (pH -11), y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna: eluyentes de EtOAc/hexano (3:7) y de MeOH/DCM (1 :20), para proporcionar el compuesto del título 248 (19 mg, 31% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 287.1 (M+1).
Paso 3: N-(3-Fluoro-4-(5-isopropil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (249)
[0516] A una suspensión de 248 (10 mg, 0.035 mmoles) en THF (1 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (0.007 mL, 0.038 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de EtOAc/hexano (1 :1) y HPLC preparativa (columna C-18 Aquasyl, gradiente: 60% a 95% de MeOH en agua, 45 minutos), para proporcionar el compuesto del título 249 (4 mg, 26% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN: (CD3OD) d (ppm): 8.35 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 3.13 Hz, 1 H), 7.44-7.26 (m, 6H), 6.69 (d, J = 3.13 Hz, 1 H), 5.29 (quintuplete, J = 6.65 Hz, 1H), 375 (s, 2H), 3.60 (d, J = 10.96 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS (m/z): 464.2 (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 56 247 250: Ejemplo 212 EJEMPLO 212 N-(4-(5H-Pirrolor3.2-d1pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(2.6- diclorofeniDacetamida (250) Paso 1 : N-(4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida (250)
[0517] A una solución de 247 (200 mg, 0.819 mmoles, Esquema de Reacción 55) en THF (8.2 mL), se le agregó isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetilo (302 mg, 1.33 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se transfirió en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con EtOAc/hexano (1 :1). El material sólido obtenido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título 250 (200 mg, 0.408, 50% de rendimiento) como un sólido marrón claro. 1H RMN: (DMSO-d6) d (ppm) 12.69 (s, 1 H), 12.26 (s, 1H), 12.04 (s, 1 H), 7.94 (m, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.22 (s, 2H). MS (m/z): 490.1 (100%, 492.1 (77%) (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 57 253 254 PhCH2CONCS THF 255a: Ejemplo 213 EJEMPLO 213 N-(3-Fluoro-4-(6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimid¡n-4-iloxi)fenilcarbamotioil)- 2-fenilacetamida (255a) Paso 1 : 4-Cloro-6-(feniletinil)pirimidin-5-amina (251)
[0518] Se agregó etinilbenceno (0.092 mL, 0.92 mmoles) a una solución de 4,6-dicloropirimidin-5-amina (100 mg, 0.61 mmoles), Pd(PPh3)4 (140 mg, 0.12 mmoles), Cul (116 mg, 0.61 mmoles) y DIPEA (0.5 mL, 3.05 mmoles) en DME (6.1 mL). La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso diluido y agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de EtOAc/hexano (1 :3), para proporcionar el compuesto del título 251 (30.8 mg, 22% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 230.1 (100.0%), 232.1 (33%) (M+1).
Paso 2: 4-Cloro-6-fen¡l-5H-p¡rrolo[3,2-dlpirimidina (252)
[0519] A una solución de 251 (30.8 mg, 0.134 mmoles) en NMP (1.4 mL), se le agregó en una porción una suspensión de KH en aceite mineral (35%, 31 mL, 0.268 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de EtOAc/hexano (1 :2), para proporcionar el compuesto del título 252 (22.7 mg, 74% de rendimiento). MS (m/z): 230.1 (100%) 232.1 (33%) (M+1).
Paso 3: 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-6-fenil-5H-pirrolof3.2-dlpirimidina (253)
[0520] Una mezcla de 252 (47.9mg, 0.21 mmoles), 4-nitrofenol (50 mg, 0.32 mmoles), K2CO3 (58 mg, 0.42 mmoles) y Ph2O (4 mL) se agitó a 190°C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla se enfrió, se le agregó más 4-nitrofenol (50 mg, 0.32 mmoles) y la mezcla se agitó a 190°C durante 8 horas adicionales. Esta se enfrió nuevamente, se transfirió en una columna de cromatografía y se eluyó secuencialmente con EtOAc/hexano (1 :10) y EtOAc/hexano (1 :3), para proporcionar el compuesto del título 253 (71.4 mg, 97% de rendimiento) como una espuma blanca. MS (m/z): 351.1 (M+1 ).
Paso 4: 3-Fluoro-4-(6-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡din-4-i!oxi)bencenamina (254)
[0521] A una solución de 253 (71.4 mg, 0.21 mmoles) en ácido acético (2.1 mL) a 100°C, se le agregó polvo de hierro (59 mg, 1.05 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, se filtró a través de una almohadilla de Celíte® y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente de EtOAc/hexano (2:1), para proporcionar el compuesto del título 254 (27.9 mg, 40% de rendimiento). MS (m/z): 321.1 (M+1).
Paso 5: N-(3-Fluoro-4-(6-fenil-5H-pirrolof3.2-d1pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (255a)
[0522] A una suspensión de 254 (26.8 mg, 0.84 mmoles) en THF (1.6 ml), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (23 mg, 0.13 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, se transfirió en una columna de cromatografía y se eluyó secuencialmente con EtOAc/MeOH (9:1) y EtOAc/hexano (1 :1 ), para proporcionar el compuesto del título 255a (30 mg, 72% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN: (DMSO-d6) d (ppm): 12.65 (s, 1 H), 12.43 (s, 1H), 11.79 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (m, 1 H), 7.52 (m, 4H), 7.43 (m, 1 H), 7.34, (m, 4H), 7.27 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 498.2 (M+1).
EJEMPLO 214 N-(3-Fluoro-4-(6-(piridin-2-il)-5H-pirrolor3,2-d1pirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (255b) 255b: Ejemplo 214
[0523] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 255a (ejemplo 213, Esquema de Reacción 57), pero reemplazando el etinilbenceno en el paso 1 con 2-etinilpiridina, se obtuvo el compuesto del título 255b. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.85 (amplío, 1 H), 12.65 (amplio, 1 H), 11.75 (amplio, 1 H), 8.71 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 5H), 7.28 (m, 1H) , 3.83 (s, 2H). MS (m/z): 499.2 (M+1 ).
ESQUEMA DE REACCIÓN 58 257 258a: Ejemplo 215 EJEMPLO 215 N-(4-(2-(4-Metil-1 H-pirazol-1 -il)t¡enoí3,2-blpirid¡n-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (258a) Paso 1 : 2-(4-Metil-1 H-pirazol-1-il)-7-(4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (256)
[0524] Una mezcla de 197 (300 mg, 0.86 mmoles, Esquema de Reacción 42), 4-metil-1 H-pirazol (69 mg, 0.86 mmoles), Cul (16.4 mg, 0.086 mmoles), trans-N1, N2-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (24.4 mg, 0.172 mmoles) [J.C. Antilla, A. Klapars, et. al. JACS, 2002, 124, 11684-1688] y K2CO3 (238 mg, 1.72 mmoles) en tolueno (1.7 mL), se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante la noche, se diluyó con EtOAc (100 mL), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con un gradiente de elusión con EtOAc/hexano (1 :1) a EtOAc/hexano (2:1), para proporcionar el compuesto del título 256 (88.8 mg, 37% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 352.06 (M+1).
Paso 2: 4-(2-(4-Metil-1H-pirazol-1-il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)bencenamina (257)
[0525] A una solución de 256 (168.4 mg, 0.478 mmoles) y NiCI2 x 6H2O (226 mg, 0.956 mmoles) en MeOH/THF (10/10 mL), se le agregó cuidadosamente NaBH4 (72 mg, 1.92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se suspendió en HCl al 10%. La solución acuosa se basificó (pH ~11 ) con NH OH concentrado acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se recolectó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 257 (134.6.mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (m/z): 322.09 (M+1).
Paso 3: N-(4-(2-(4-Metil-1 H-pirazol-1-il)tienof3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (258a)
[0526] A una suspensión de 257 (134.6 mg, 0.418 mmoles) en THF (4.2 mL), se le agregó isotiocianato de 2-fenilacetilo (111 mg, 0.627 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se transfirió en una columna de cromatografía y se eluyó con un gradiente de EtOAc/hexano, 1 :1 a 2:1 , para proporcionar un sólido beige, el cual se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título 258a (31 mg, 15% de rendimiento) como un sólido blanco. La caracterización de 258a se proporciona en el Cuadro 23.
EJEMPLO 216 N-(4-(2-(1H-Pirazol-1-il)tienor3.2-blpiridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (258b)
[0527] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 258a (ejemplo 215, Esquema de Reacción 58), pero reemplazando el 4-metil-1 H-pirazol en el paso 1 con 1 H-pirazol, se obtuvo el compuesto del título 258b. La caracterización de 258b se proporciona en el Cuadro 23.
EJEMPLO 217 N-(4-(2-(3.5-Dimetil-1 H-pirazol-1 -i!)tienoí3,2-blpiridin-7- ¡loxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (258c)
[0528] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 258a (ejemplo 215, Esquema de Reacción 58), pero reemplazando el 4-metil-1 H-pirazol en el paso 1 con 3, 5-d¡metil-1 H-pirazol, se obtuvo el compuesto del título 258c. La caracterización de 258c se proporciona en el Cuadro 23. 258a -c: Ejemplos 215-217 CUADRO 23 Caracterización de los compuestos 258a-c (ejemplos 215-217) ESQUEMA DE REACCIÓN 59 259 260 261 a: R = H 262a: Ejemplo 218 EJEMPLO 218 N-(4-(1H-Pirrolor2.3-c1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (262a) Paso 1. 7-Cloro-1 H-pirrolo[2.3-c]pirid¡na (259)
[0529] A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (5g, 31.5 mmoles) en THF (200mL) a -78°C, se le agregó bromuro de vinilmagnesio (100 mL, 1.0M en THF). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 8 horas, se extinguió con una solución de NH CI (20%, 150 mL), se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyente de EtOAc/hexano (1 :5), para proporcionar el compuesto del título 259 (1.23 g, 26% de rendimiento) como un sólido blanco [Z. Zhang, et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 2345-2347]. MS (m/z): 153.1 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡na (260)
[0530] Una mezcla de 259 (420 mg, 276 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (651 mg, 4.14 mmoles) y K2CO3 (1.14 g, 8.28 mmoles) en Ph2O (15 mL), se calentó a 200°C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con un gradiente de elusión de hexano a hexano/EtOAc (3:1), para proporcionar el compuesto del título 260 (333 mg, 44% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 274.1 (M+H) (encontrado).
Paso 3. 4-(1 H-Pirrolof2,3-c1piridin-7-¡loxi)-3-fluoro-bencenamina (261)
[0531] A una solución de 260 (100 mg, 0.36 mmoles) en AcOH (4mL) a 90°C, se le agregó polvo de hierro (102 mg, 2.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos, se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celíte y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyente de EtOAc/hexano (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 261 (87 mg, 99% de rendimiento) como un sólido blanco mate. MS (m/z): 244.1 (M+H) (encontrado).
Paso 4. N-(4-(1H-Pirrolor2,3-c1piridin-7-iloxi)-3-fluoro-fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (262a)
[0532] Una mezcla de 261 (44 mg, 0.18 mmoles) e isotiocianato de 2-fenilacetilo (36 µL, 0.19 mmoles) en THF (2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyente de EtOAc/hexano (1 : 1), para proporcionar el compuesto del título 262a (30 mg, 40%) como un sólido blanco mate. 1H RMN (DMSO-de) d (ppm): 12.41 (s, 1 H), 12.07 (s, 1H), 11.77 (s, 1 H), 7.84 (dd, 1 H, Jt = 10.95 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.58 (t, 1 H, Ji= J2= 2.7 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.55 (dd, 1 H, J^ 1.76 Hz, J2= 2.9 Hz), 3.84 (s, 2H), MS (m/z): 421.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 60 265 a: R = Me 262b: Ejemplo 219 EJEMPLO 219 N-(3-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (262b) Paso 1. 7-Cloro-1 -metil-1 H-pirrolof2,3-c]piridina (263)
[0533] A una solución de 259 (250 mg, 1.64 mmoles) en DMF (16 mL) a 0°C, se le agregó NaH (197 mg, 4.92 mmoles, 60% en aceite mineral), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición de Mel (112 µL, 1.80 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar ácido acético (1 mL). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Se recolectó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyente de EtOAc/hexano (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 263 (200 mg, 92% de rendimiento) como un sólido blanco mate. MS (m/z): 167.1 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1 -metil-1 H-pirrolo[2, 3-clpiridina (264)
[0534] Comenzando a partir del compuesto 263 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto nitro 260 (Esquema de Reacción 59, paso 2, ejemplo 218), se obtuvo el compuesto del título 264 en un 91% de rendimiento como un sólido amarillo. MS (m/z): 288.1 (M+H) (encontrado).
Paso 3. Fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-7-iloxQbencenamina (265)
[0535] Comenzando a partir del compuesto 264 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 261 (Esquema de Reacción 59, paso 3, ejemplo 218), se obtuvo el compuesto del título 265 en un 89% de rendimiento como un sólido blanco mate. MS (m/z): 258.1 (M+H) (encontrado).
Paso 4. N-(3-Fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2.3-clpiridin-7-¡lox¡)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (262b)
[0536] Comenzando a partir del compuesto 265 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 262a (Esquema de Reacción 59, paso 4, ejemplo 218), se obtuvo el compuesto del título 262b en un 87% de rendimiento como un sólido blanco mate. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.40 (s, 1 H), 11.78 (s, 1 H), 7.83 (dd, 1H, J1= 10.95 Hz, J2= 1.9 Hz), 7.56 (d, 1 H, 2.7 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J2= 2.9 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), MS (m/z): 435.1 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 220 262c: Ejemplo 220 N-(4-(1-Benc¡l-1H-pirrolo[2,3-c1piridin-7-iloxi)-3-fluorofeni carbamotioil)-2- fenilacetamida (262c)
[0537] Comenzando a partir del compuesto 259 y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 262b (Esquema de Reacción 60, paso 4, ejemplo 219), pero utilizando el bromuro de bencilo en el paso 1 en lugar de yoduro de metilo, se obtuvo el compuesto del título 262c. 1H RMN (DMSO-de) d (ppm): 12.36 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.78 (m, 1 H,), 7.58 (t, 1 H, J^ J2= 2.7 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.34 (m, 5H), 7.30-7.221 (m, 5H), 7.15 (dd, 1 H, J,= 8.1 Hz, J2= 0.4 Hz), 7.10 (t, 1H), 6.60 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 5.68 (s, 2H), 3.82 (s, 2H). MS (m/z): 511.2 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 61 266 267 269b: Ejemplo 222 EJEMPLO 221 N-(4-(1H-PirroloF3,2-blpiridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenil acetamida (269a) Paso 1. 7-Cloro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina (266)
[0538] A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (2.0 g, 12.6 mmoles) [C.
Almansa, et al., J. Med. Chem., 2001 , 44, 350-361] en THF (80 mL) a -78°C, se le agregó bromuro de vinilmagnesio (80 mL, 1.0M en THF), y la mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 8 horas, se extinguió con una solución de NH CI (20%, 100 mL), se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyente de EtOAc/Hexano (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 266 (240 mg, 11%) como cristales amarillos. MS (m/z): 153.1 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina (267)
[0539] Una mezcla de 266 (180 mg, 1.18 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (558 mg, 3.55 mmoles) y K2CO3 (981 mg, 7.10 mmoles) en Ph2O (4 mL) se calentó a 170°C durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre Na2SO anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con un gradiente de elusión de hexano a hexano/EtOAc (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 267 (84 mg, 26% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 274.1 (M+H) (encontrado).
Paso 3. 4-(1 H-P¡rrolof3.2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluoro-bencenamina (268)
[0540] A una solución de 267 (35 mg, 0.13 mmoles) en AcOH (1 mL) a 90°C, se le agregó polvo de hierro (36 mg, 0.65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos, se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se repartió entre DCM y una solución saturada de NaHCO3. Las fases se separaron; la fase acuosa se neutralizo con AcOH y se extrajo con DCM. La fase orgánica primaria y el extracto se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título 268 (31 mg, 99%) como un sólido blanco mate. MS (m/z): 244.1 (M+H) (encontrado).
Paso 4. N-(4-(1 H-Pirrolof3.2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-fenil acetamida (269a)
[0541] Una mezcla de 268 (20 mg, 0.08 mmoles) e isotiocianato de 2-fenilacetilo (16 µL, 0.08 mmoles) en THF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente de EtOAc), seguido por HPLC preparativa (columna Aquasil C18, gradiente de elusión con 60-95% de MeOH en agua, 45 minutos), para proporcionar el compuesto del título 269a (13 mg, 40% de rendimiento) como un sólido blanco mate. 1H RMN (CD3OD) d (ppm): 8.41 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.02 (dd, 1 H, J,= 2.3 Hz, J2= 12.2 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 4H) 7.31-7.26 (m, 1 H), 6.65 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.76 (s, 2H), MS (m/z): 421.1 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 222 Diclorhidrato de N-(4-(1H-pirrolor3.2-blpiridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-(2,6-diclorofenil)acetamida (269b)
[0542] Comenzando a partir del compuesto 268 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 269a (ejemplo 221), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetilo, se obtuvo un sólido blanco. Este material se disolvió en MeOH y se trató con HCl (1 mL, 1.0M en éter). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se liofilizó, para proporcionar el compuesto del título 269b (48% de rendimiento) como un sólido amarillento. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 13.29 (s, 1 H), 12.32 (s, 1H), 12.05 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H,), 8.14 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (dd, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 4.22 (s, 2H), MS (m/z): 489.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 62 272 273 274: Ejemplo 223 EJEMPLO 223 N-(4-(6-Bromotienof3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (274) Paso 1. 6-Bromot¡eno[3,2-b]piridin-7-ol (270)
[0543] A una solución de tíeno[3,2-b]piridin-7-ol (1 , 2.55 g, 16.87 mmoles) en ácido acético (50 mL), se le agregó bromuro (1.7 mL, 3272 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C durante 1 hora, se enfrió y el precipitado resultante se separó mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título 270 (4.47 g, crudo), como un polvo marrón oscuro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. M/S (m/z): 231.9 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 6-Bromo-7-clorot¡eno[3,2-b1piridina (271)
[0544] Se agregó lentamente DMF (0.72 mL) a una solución de (COCI)2 en DCE a 0°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición de 270 (materia cruda de lo anterior). La mezcla combinada se agitó durante 10 minutos a las mismas condiciones y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró y se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se recolectó y se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 271 (0.66 g, 70% de rendimiento con base en el compuesto 1), como un sólido amarillento. MS (m/z): 249.0 (M+H) (encontrado).
Paso 3. 6-Bromo-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tienof3,2-blpiridina (272)
[0545] Comenzando a partir del compuesto 271 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 260 (Esquema de Reacción 59, ejemplo 218, paso 2), se obtuvo el compuesto del título 272 en un 61% de rendimiento como un sólido blanco mate. MS (m/z): 368.9 (M+H).
Paso 4. 4-(6-Bromotieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluoro-bencenamina (273)
[0546] Comenzando a partir del compuesto 272 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 261 (Esquema de Reacción 59, ejemplo 218, paso 3), se obtuvo el compuesto del título 273 en un 92% de rendimiento como un sólido marrón claro. MS (m/z): 340.0 (M+H).
Paso 5. N-(4-(6-Bromotieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluoro-fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (274)
[0547] Comenzando a partir del compuesto 273 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 262a (Esquema de Reacción 59, ejemplo 218, paso 4), se obtuvo el compuesto del título 274 en un 99% de rendimiento como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.44 (s, 1 H), 11.79 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.32-7.24 (m, 6H), 3.80 (s, 2H). MS (m/z):517.0 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 63 277 278 EJEMPLO 224 4-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N.N.7-trimetil-7H- pirrolor2.3-dlpirimidin-6-carboxamida (279) Paso 1. 4-Cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de litio (275)
[0548] A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (92 µL, 0.54 mmoles) en THF (4 mL) a -10°C, se le agregó gota a gota n-BuLi (338 µL, 1 .6M en hexano, 0.54 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 10 minutos. El compuesto 33 (60 mg, 0.36 mmoles) [G. B. Evans et al. J. Org. Chem., 2001 , 66, 17, 5723-5730 y mostrado en el Esquema de Reacción 6], se agregó gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de -70°C durante un periodo de 15 minutos. Se burbujeó gas CO2 seco a través de la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado asi formado se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título 275 (78 mg, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (m/z): 209.9 (RCOOH, M-H) (encontrado).
Paso 2. 4-Cloro-N,N7-trimetil-7H-pirrolor2.3-d1p¡rimidin-6-carboxamida (276)
[0549] Una mezcla de reacción que contiene el carboxilato 275 (78 mg, 0.36 mmoles), cloruro de oxalilo (63 uL, 0.72 mmoles), y una gota de DMF en DCM, se agitó durante 2 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió nuevamente en DCM (4 mL). A esta solución se le agregó Me2NH (360 µL, 0.72 mmoles, 2M en THF) en THF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 276 (50 mg, 58% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 239.1 (M+H) (encontrado).
Paso 3. 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-N,N.7-trimetil-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-6-carboxamida (277)
[0550] Comenzando a partir del compuesto 276 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 260 (Esquema de Reacción 59, ejemplo 218, paso 2), se obtuvo el compuesto del título 277 en un 77% de rendimiento como un sólido blanco mate. MS (m/z): 360.1 (M+H) (encontrado).
Paso 4. 4-(4-Am¡no-2-fluorofenox¡)-N,N,7-trimetil-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-carboxamida (278)
[0551] Comenzando a partir del compuesto 277 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 261 (Esquema de Reacción 59, ejemplo 218, paso 3), se obtuvo el compuesto del título 278 en un 72% de rendimiento como un sólido blanco mate. MS (m/z): 330.1 (M+H) (encontrado).
Paso 5. 4-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N,N,7-trimetil-7H-pirro!o [2,3-d]pirimidin-6-carboxamida (279)
[0552] Comenzando a partir del compuesto 278 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 262a (Esquema de Reacción 59, ejemplo 218, paso 4), se obtuvo el compuesto del título 279 en un 98% de rendimiento como un sólido blanco mate. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.45 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 4.03 (s, 3H), 3.82 {s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). MS (m/z): 507.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 64 282 283: Ejemplo 225 EJEMPLO 225 N-(3-Fluoro-4-(6-(metiltio)t¡enof3,2-d1p¡rimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (283) Paso 1. 4-Cloro-6-(metiltio)tieno[3,2-d]pirimidina (280)
[0553] A una solución de 20 (mostrado en el Esquema de Reacción 4) (200 mg, 1.18 mmoles) en THF (11 mL), se le agregó n-Buü (566 µL, 1.42 mmoles, 2.5M en THF) muy lentamente a -78°C, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a las mismas condiciones. Unas soluciones de disulfuro de dimetilo (160 uL, 1.77 mmoles) y Mel (110 µL, 1.77 mmoles) en THF (1 mL) se agregaron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C, se extinguió con una solución de NH CI saturado acuoso, y se extrajo con DCM. El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título 280 (210 mg, 82% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 217.0 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-6-(metiltio)tieno[3,2-dlpirimidina (281)
[0554] Una mezcla de 280 (210 mg, 0.97 mmoles), 2-fluoro-4-nitrofenol (278 mg, 1.77 mmoles) y K2CO3 (560 mg, 3.54 mmoles) en Ph2O (10 mL), se calentó a 130°C 60 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con un gradiente de elusi?n (hexano a hexano/EtOAc, 1 :1), para proporcionar el compuesto del título 281 (288 mg, 88% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 338.1 (M+H) (encontrado).
Paso 3, 3-Fluoro-4-(6-(metiltio)tienof3,2-d]pirimidin-4-iloxQbencenamina (282)
[0555] A una solución de 281 (288 mg, 0.94 mmoles) en AcOH (25mL) a 90°C, se le agregó polvo de hierro (238 mg, 4.25 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 90°C durante 10 minutos, se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 282 (248 mg, 95%) como un sólido blanco mate. MS (m/z): 308.1 (M+H) (encontrado).
Paso 4. N-(3-Fluoro-4-(6-(metiltio)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (283)
[0556] Una mezcla de 282 (248 mg, 0.80 mmoles) e isotiocianato de 2-fenilacetilo (214 mg, 1.20 mmoles) en THF (8 mL) se agitó durante 2 horas, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyente de EtOAc/hexano (3:7), para proporcionar el compuesto del título 283 (200 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco mate. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.42 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), MS (m/z): 485.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 65 EJEMPLO 226 N-(3-Fluoro-4-(6-(met¡lsulflni nienoí3,2-dlpirimidin-4- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (286) Paso 1. 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-6-(metilsulfinil)tieno[3,2-djpirimidina (284)
[0557] Una mezcla de 281 (1.1 g, 3.2 mmoles) y m-CPBA (77%, 890 mg, 12.8 mmoles) en DCM a 0°C, se agitó durante 2 horas, se diluyó con DCM, se lavó con agua fría, una solución de NaHCO3 y nuevamente con agua; se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título 284 (1.15 g, cuantitativo), como un sólido amarillento. MS (m/z): 354.0 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-6-(metilsulfinil)tieno[3,2-dlpirimidina (285)
[0558] Comenzando a partir del compuesto 284 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 282 (Esquema de Reacción 64, paso 3, ejemplo 225), se obtuvo el compuesto del título 285 en un 34% de rendimiento como un sólido blanco mate. MS (m/z): 324.0 (M+H) (encontrado).
Paso 3. N-(3-Fluoro-4-(6-(met¡lsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil carbamotioil)-2-fenilacetamida (286)
[0559] Comenzando a partir del compuesto 285 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 283 (Esquema de Reacción 64, paso 4, ejemplo 225), se obtuvo el compuesto del título 286 en un 36% de rendimiento como un sólido blanco mate. 1H RMN (DMSO-de) d (ppm): 12.45 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (dd, 1 H, J?= 2.3 Hz, J2= 10.9 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.48 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 3.81 (s, 2H), 3.08 (s, 3H). MS (m/z): 501.0 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 66 288: Ejemplo 227 EJEMPLO 227 Clorhidrato de 7-(2-f1uoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienof3,2- blpiridin-2-carboxilato de metilo (288) Paso 1. 7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (287)
[0560] Comenzando a partir del compuesto nitro 38 (mostrado en el Esquema de Reacción 7), y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 261 (Esquema de Reacción 59, paso 3, ejemplo 218), se obtuvo el compuesto del título 287 en un 86% de rendimiento como un sólido blanco mate. MS (m/z):319.0 (M+H) (encontrado).
Paso 2. Clorhidrato de 7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)-tioureido)fenoxi)tienof3,2-b1piridin-2-carboxilato de metilo (288)
[0561] Comenzando a partir de la amina 287, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 269b (Esquema de Reacción 561 , ejemplo 222), y reemplazando el isotiocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetilo con el isotiocianato de 2-fenilacetilo, se obtuvo el compuesto del título 288 en un 72% de rendimiento como un sólido amarillento. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 12.51 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, Ü!= 5.1 Hz, J2= 0.4 Hz), 8.24 (s, 1H, J = 0.4 Hz), 8.02 (dd, 1 H, Jt= 1.8 Hz, J2= 13.4 Hz), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z):496.3 (M+H) (encontrado). ESQUEMA DE REACCIÓN 67 1) PhCH2C?NCS 2) TFA DCM 1) PhCH2C?NCS 2) TFA DCM THF THF l ro 291: E?jemplo 228 294: Ejemplo 229 EJEMPLO 228 7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(pirrolidin-3-il)tienor3.2- blpiridin-2-carboxamida (291) Paso 1. 3-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenox¡)tieno[3.2-b]piridin-2-carboxamido)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (289)
[0562] Una solución de 40 (mostrada en el Esquema de Reacción 7, 600 mg, 1.54 mmoles), 3-aminopirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (369 mg, 2.0 mmoles) en DCM (15 mL), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna, eluyentes de EtOAc y de EtOAc/MeOH (10:1), para proporcionar el compuesto del título 289 (160 mg, 20%) como un sólido blanco mate. MS (m/z): 503.3 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 3-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tienoí3.2-b1piridin-2-carboxamido)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (290)
[0563] Una mezcla de 289 (90 mg, 0.18 mmoles) y Pd(OH)2 en MeOH (2 mL) se sometió a hidrogenación a 1 atmósfera durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título 290 (60 mg, 70% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 473.2 (M+H) (encontrado).
Paso 3. 7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N- (pirrolidin-3-il)t¡eno[3,2-b1piridin-2-carboxamida (291 )
[0564] Una solución de 290 (40 mg, 0.084 mmoles) e isotiocianato de 2-fenilacetilo (22 mg, 0.126 mmoles) en THF (2 mL), se agitó durante 30 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente de EtOAc), para proporcionar un sólido material, el cual se disolvió en una mezcla de TFA/DCM (0.5 mL/0.5 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Aquasil C18, gradiente de elusión, 60-95% de MeOH en agua, 45 minutos), para proporcionar el compuesto del título 291 (8 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco mate. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 9.27 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H). MS (m/z): 550.2 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 229 N-(2-Aminoetil)-7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)tienor3.2- blpiridin-2-carboxamida (294) Paso 1. 2-(7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)t¡eno[3,2-b]p¡rid¡n-2-carboxamido)etilcarbamato de ter-butilo (292)
[0565] Una solución de 40 (mostrada en el Esquema de Reacción 7, 100 mg, 0.26 mmoles), clorhidrato de N-Boc-N-metiletilendiamina (50 mg, 0.26 mmoles) y Et3N (36 µL, 0.52 mmoles) en DCM (2 mL), se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 mL). La mezcla combinada se lavó con salmuera y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y el extracto se combinó con la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título 292 (119 mg, 96%, crudo) como un sólido amarillento. MS (m/z): 477.1 (M+H) (encontrado).
Paso 2. 2-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tienof3,2-b]piridin-2-carboxamido)etilcarbamato de ter-butilo (293)
[0566] A una solución de 292 (80 mg, 0.17 mmoles) en MeOH/THF (1.7 mL/1.7 mL) a 0°C, se le agregó NiCI2 x 6H2O (85 mg, 0.35 mmoles), seguido por la adición en una porción de NaBH (26 mg, 0.68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se trató con HCl 2N acuoso (2 mL), se filtró; el filtrado se neutralizó con NH OH acuoso a pH 7 y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recolectó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo (75 mg, rendimiento cuantitativo, crudo) se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (m/z): 447.1 (M+H) (encontrado).
Paso 3. N-(2-Aminoet¡l)-7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)-fenoxQtienoP^-blpiridin^-carboxamida (294)
[0567] Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 291 (ejemplo 228), se obtuvo el compuesto del título en un 3% de rendimiento como un sólido blanco mate. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 9.00 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.30 (m, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.92 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 3.75 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H). MS (m/z): 524.3 (M+H).
ESQUEMA DE REACCIÓN 68 TBSCI , TFA BocN <0 >-<OH BocN XOJBS HN o >-?OTBS 295 296 EJEMPLO 230 N-(3-Fluoro-4-(2-(3-hidroxiazetidin-1-carbonil)tieno[3,2-b]pir¡din-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (300) Paso 1. 3-(ter-Butildimetilsililoxi)azetidin-1 -carboxilato de terbutilo (295)
[0568] Una solución del 3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1 g, 5.77 mmoles), TBSCI (6.35 mmoles, 956 mg) en DCM (11.5 mL), se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, se le agregó EtOAc al residuo, y el material sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con un gradiente de elusión con EtOAc/hexano (9:1) a EtOAc/hexano (1 :1), para proporcionar el compuesto del título 295 (1.25 g, 75% de rendimiento) como un jarabe. MS (m/z): 310.1 (M+23).
Paso 2: 3-(ter-Butildimetilsililox¡)azetidina (296)
[0569] Una mezcla de 295 (200 mg, 0.696 moles), DCM (1 mL) y TFA (1 mL) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida; se le agregó NaOH (1 M, 15 mL) al residuo y la suspensión se extrajo con DCM, el extracto se secó (Na2SO4 anhidro) y se concentró para proporcionar el compuesto del título 296 (90.4 mg, 69% de rendimiento) como un jarabe. MS (m/z): 188.1 (M+1).
Paso 3: (3-(ter-Butildimetilsililoxi)azetidin-1 -il)(7-clorotieno[3,2-b1piridin-2-il)metanona (297)
[0570] Comenzando a partir del cloruro de acilo 4 (Esquema de Reacción 1), reemplazando la dimetil amina con la amina 296 y siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de la amida 5 (Esquema de Reacción 1 también), se obtuvo el compuesto del título 297 en un 64% de rendimiento como un jarabe. MS (m/z): 383.0 (M+1).
Paso 4: (7-(2-Fluoro-4-n¡trofenoxi)tienof3.2-b]p¡ridin-2-il)(3-hidroxiazetidin-1 -iDmetanona (298)
[0571] Comenzando a partir de la amida 297 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 230 (Esquema de Reacción 50, ejemplo 203), se obtuvo el compuesto del título 298 en un 39% de rendimiento como un jarabe. MS (m/z): 389.05 (M+1).
Paso 5: (7-(4-Am¡no-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)(3-hidroxiazetidin-1 -iDmetanona (299)
[0572] Comenzando a partir del compuesto nitro 298 y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de la amina 231 (Esquema de Reacción 50, ejemplo 203), se obtuvo el compuesto del título 299 en un 83% de rendimiento. MS (m/z): 359.07 (M+1).
Paso 6: N-(3-Fluoro-4-(2-(3-hidroxiazetidin-1 -carbonil)tieno[3,2-b1piridin-7-i!oxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (300)
[0573] Comenzando a partir de la amina 299, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 232a (Esquema de Reacción 50, ejemplo 203), pero reemplazando el isotiocianato de 2-fenilacetilo con el isotiocianato de (2-metoxi-fenil)-acetilo, se obtuvo el compuesto del titulo 300 en un 39% de rendimiento como un sólido cremoso. 1H RMN: (CD3OD) d (ppm): 12.58 (s, 1 H), 11.77 (s, 1H), 8.62 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.81 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 6H). MS (m/z): 567.0 (M+1).
ESQUEMA DE REACCIÓN 69 302: Ejemplo 231 EJEMPLO 231 N-(4-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilUienoí3,2-blpiridin-7-ilamino)fenil carbamotioil)-2-fenilacetamida (302) Paso 1. N1-(2-(1-Metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3.2-blpiridin-7-il)bencen-1 ,4-diamina (301)
[0574] Una mezcla de 214 (500 mg, 2.0 mmoles, Esquema de Reacción 46) y bencen-1 ,4-diamina (500 mg, 4.62 mmoles) en iso-PrOH (15 mL), se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se recolectó, se lavó con una mezcla de iso-PrOH/H2O, para proporcionar el compuesto del título 301 (300 mg, 44% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (m/z): 322.1 (M+H) (encontrado).
Paso 2. N-(4-(2-(1-Metil-1 H-im¡dazol-2-il)tienor3.2-b]piridin-7-ilamino)fenil carbamotioil)-2-fenilacetamida (302)
[0575] Comenzando a partir del compuesto 301 , siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 269b (Esquema de Reacción 61 , ejemplo 222), pero reemplazando el isotíocianato de 2-(2,6-diclorofenil)acetilo con el isotiocianato de 2-fenilacetilo, se obtuvo el compuesto del título 302 en un 12% de rendimiento, como un sólido amarillo. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 12.47 (s, 1H), 11.76 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H), 8.41 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.84 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.20 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z): 499.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 70 303a: Ejemplo 232 219 (Esquema de 303b: Ejemplo 233 Reacción 47) a: R = F; b: R = OMe; EJEMPLO 232 Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3,2- b1piridin-7-iloxi)fenil carbamotioil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (303a)
[0576] Una mezcla de la anilina 219 (100 mg, 0.29 mmoles, Esquema de Reacción 47) y el isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetilo (115 mg, 0.58 mmoles) en THF (3 mL), se agitó durante 1 hora, se cargó directamente en una columna que contiene gel de sílice y se eluyó secuencialmente con EtOAc y EtOAc/MeOH (100:1), para producir un sólido blanco. Este material se suspendió en MeOH (5 mL) y se le agregó HCl (1.0M en éter, 1 mL) para formar una solución clara, que se evaporó hasta sequedad. El residuo se lavó con éter, se suspendió en H2O y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 45% de rendimiento) como un sólido amarillento. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 12.42 (s, 1 H), 11.88 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.58- 7.55 (m, 3H) 7.39-7.32 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), MS (m/z): 536.2(M+H) (encontrado).
EJEMPLO 233 Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3,2- b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (303b)
[0577] Comenzando a partir del compuesto 219, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 303a (ejemplo 232), pero reemplazando el isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetilo con el isotiocianato de 2-(2-metoxifenil)acetilo, se obtuvo el compuesto del titulo 303b en un 44% como un sólido blanco mate. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 12.55 (s, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.27-7.20 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.90 (dt, 1 H, J1= 1.0 Hz, J2= 7.4 Hz), 6.79 (m, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). MS (m/z): 548.3 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 234 Diclorhidrato de 2-(2-fluorofenil)-N-(4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2- il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)acetamida (304) 304: Ejemplo 234
[0578] Comenzando a partir del compuesto 214 (Esquema de Reacción 46), y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 228 (ejemplo 202) y 303a (ejemplo 232), se obtuvo el compuesto del título 234 en un 31% de rendimiento como un sólido blanco mate. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 12.34 (s, 1 H), 11.81 (s, 1 H), 8.68 (m, 1 H,) 8.24 (s, 1 H), 7.79 (m, 3H), 7.62 (s, 1 H), 7.40-7.13 (m, 6H), 6.86 (d, 1 H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 2H). MS (m/z): 518.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 71 194 (Esquema de Reacción 40) 305a: Ejemplo 235 219 (Esquema de Reacción 47) 305b: Ejemplo 236 177 (Esquema de Reacción 35) 305c: Ejemplo 237 EJEMPLOS 235 Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(pirrolidin-1 -carbonil)tienof3.2-b1piridin-7- iloxQfenil carbamoil)-2-fenilacetamida (305a)
[0579] Una mezcla de 194 (93 mg, 0.26 mmoles, Esquema de Reacción 40) e isocianato de 2-fenilacetilo (83 mg, 0.62 mmoles) [J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595], se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó directamente en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con EtOAc. Se obtuvo un sólido blanco, el cual se suspendió en MeOH y se trató con HCl (1 mL, 1.0M en Et2O) para formar una solución clara. La solución se concentró para formar un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración, para proporcionar el compuesto del título 305a (48 mg, 33% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 11.05 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, 1 H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 6.74 (d, 1 H), 3.85 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H). MS (m/z): 519.2 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 236 Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienor3.2- b1piridin-7-iloxi)fenil carbamoil)-2-fenilacetamida (305b)
[0580] Comenzando a partir del compuesto 219 (Esquema de Reacción 47) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 305a, se obtuvo el compuesto del título 305b en un 15% de rendimiento como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 11.07 (s, 1 H), 10.66 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.27 (s, 1 H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.51 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.46 (d, 1 H), 7.34-7.28 (m, 5H), 6.85 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.74 (s, 2H). MS (m/z): 502.2 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 237 Diclorhidrato de N-(3-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3,2- blpiridin-7-iloxi)fenil carbamoil)-2-fenilacetamida (305c)
[0581] Comenzando a partir del compuesto 177 (Esquema de Reacción 35) y siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 305a, se obtuvo el compuesto del título 305c en un 54% de rendimiento como un sólido blanco. H RMN (d-DMSO) d (ppm): 11.08 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 8.26 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J,= 12.9 Hz, J2= 2.5 Hz), 7.53 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.94 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 2H). MS (m/z): 502.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 72 306 307: Ejemplo 238 EJEMPLO 238 N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)fenil carbamo¡l)-2-fenilacetamida (307) 3-Fluoro-4-r2-(1-met¡l-1H-im¡dazol-5-il)-tienor3,2-blpiridin-7-ilox¡1- fenilamina (306)
[0582] Comenzando a partir del compuesto 98 (Esquema de Reacción 19) y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 12 (Esquema de Reacción 2, pasos 1-4), pero reemplazando el 2-bromotiazol en la etapa de acoplamiento de Stille con el 5-bromo-1-met¡l-1 H-imidazol (Cuadro 9), se obtuvo el compuesto del título 306. MS (m/z): 341.0 (M+H) (encontrado).
N-(3-Fluoro-4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)fenil carbamoil)-2-fenilacetamida (307)
[0583] Una mezcla de 306 (99 mg, 0.29 mmoles) e isocianato de 2-fenilacetilo (97 mg, 0.60 mmoles) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595], se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó directamente en una columna de cromatografía instantánea y el gradiente se eluyó con EtOAc, a MeOH/EtOAc (10:90), para proporcionar el compuesto del título 307 (42% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 11.11 (s, 1 H), 10.68 (s, 1H, J = 5.5 Hz), 8.49 (d), 7.85 (s, 1 H), 7.82 (dd, 1 H, J,= 12.9 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (m, 4H), 7.28 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 2H). MS (m/z):502.4 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 73 309a: Ejemplo 239 a: R = = H 308 309b: Ejemplo 240 b: R = = F 309c: Ejemplo 241 c: R = = OMT EJEMPLO 239 N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil carbamoil)-2-fenilacetamida (309a) 4-r2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)-tieno[3,2-b1piridin-7-iloxp-3-fluoro-fenilamina (308)
[0584] Comenzando a partir del compuesto 98 (Esquema de Reacción 19) y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 12 (Esquema de Reacción 2, pasos 1-4), pero reemplazando el 2-bromotiazol en la etapa de acoplamiento de Stille con el 4-bromo-1-etil-1 H- imidazol (Cuadro 9), se obtuvo el compuesto del título 308. MS (m/z): 355.1 (M+H) (encontrado).
N-(4-(2-(1-Etil-1H-im¡dazol-4-¡l)tienoí3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil carbamoil)-2-fenilacetamida (309a)
[0585] Una mezcla de 308 (300 mg, 0.85 mmoles) e isocianato de 2-fenilacetilo (164 mg, 1.02 mmoles) [Arthur J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595], se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó directamente en una columna de cromatografía instantánea y el gradiente se eluyó con EtOAc, a MeOH/EtOAc (20:80), para proporcionar el compuesto del título 309a (45% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 11.07 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.80 (dd, 1H, Jn= 13.1 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.35-7.19 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 6.54 (dd, 1 H, J^ 5.5 Hz, J2= 0.8 Hz), 4.03 (c, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.38 (t, 3H). MS (m/z): 516.1 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 240 N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazol-4-il)tienor3.2-b1piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil carbamoil)-2-(2-fluorofenil)acetamida (309b)
[0586] Una mezcla de 308 (320 mg, 0.90 mmoles) e isocianato de (2-fluoro-fenil)-acetilo (600 mg, 3.35 mmoles) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595], se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó directamente en una columna de cromatografía instantánea y el gradiente se eluyó con EtOAc, a MeOH/EtOAc (20:80), para proporcionar el compuesto del título 309b en un 42% de rendimiento como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 11.10 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H, J,= 0.7 Hz, J2= 5.4 Hz), 4.04 (c, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.38 (t, 3H). MS (m/z): 534.1 (M+H) (encontrado).
EJEMPLO 241 N-(4-(2-(1-Etil-1H-imidazo -ilUienof3,2-b1piridin-7-iloxi)-3-f1uorofenil carbamoil)-2-(2-metoxifenil)acetamida (309c)
[0587] Una mezcla de 308 (370 mg, 1.05 mmoles) e isocianato de (2-metoxi-fenil)-acetilo (240 mg, 1.25 mmoles) [A. J. Hill, et al. JACS, 62; 1940; 1595], se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se cargó directamente en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con EtOAc, para proporcionar el compuesto del título 309c en un 42% de rendimiento como un sólido blanco. 1H RMN (d-DMSO) d (ppm): 10.98 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.41 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J^ 13.1 Hz, J2= 2.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.89 (dt, 1 H, J^ 0.8 Hz, J2= 8.2 Hz ), 6.54 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 4.04 (c, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.38 (t, 3H). MS (m/z): 546.1 (M+H) (encontrado).
ESQUEMA DE REACCIÓN 74 310a: Ejemplo 242 308 310b: Ejemplo 243 PhC 13m: Ejemplo 77 (Cuadro 10) EJEMPLO 242 1 -f4-f2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)-tienor3.2-blpiridin-7-iloxi1-3-fluoro-fenil>-3- r2-(2-fluoro-fenil)-acetin-tiourea (310a)
[0588] A una suspensión de 308 (385 mg, 0.99 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetilo (263 mg, 1.49 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se transfirió en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con EtOAc/MeOH 19:1 , para proporcionar el compuesto del título 310a (366.9 mg, 67% de rendimiento) como un sólido cremoso. 1H RMN: (DMSO-de) d (ppm): 12.42 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.04 (c, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.4 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (m/z): 550.0 (M+1).
EJEMPLO 243 1 4-r2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-il)-tienor3.2-b1piridin-7-iloxp-3-fluoro-fenil)-3- r2-(2-metoxi-fenil)-acet¡n-tiourea (310b)
[0589] Comenzando a partir del compuesto 308, siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 310a, pero reemplazando el isotiocianato de 2-(2-fluorofenil)acetilo con el isotiocianato de (2-metoxi-fenil)-acetilo, se obtuvo el compuesto del título 310b en un 82% de rendimiento. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.57 (s, 1 H), 11.76 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.0 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.06 (c, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.4 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (m/z): 562.0 (M+1).
EJEMPLO 244 311: Ejemplo 244 N-Etil-7-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-metiltienor3,2- blpiridin-2-carboxamida (311)
[0590] El compuesto del título 311 se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 8a (Esquema de Reacción 1 , ejemplo 1), pero reemplazando la dimetilamina en el paso 4 con N-metiletanamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) 12.49 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 12.7 Hz, 1 H) 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1 H), 6.82 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 1.10 m, 3H). MS (calculado) 522.1 , encontrado 523.2 (M+H).
EJEMPLO 245 312: Ejemplo 245 N-(4-(2-(4-(Dimetilamino)fenil)tienor3t2-b1piridin-7-iloxi)-3- fluorofenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (312)
[0591] El compuesto del título 312 se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 50 (Esquema de Reacción 10, ejemplo 55), pero reemplazando el 4,4,5,5-tetrametíl-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1 ,3,2-dioxaborolano en el primer paso con el ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico. 1H RMN (DMSO): 12.48 (1 H, s), 11.83 (1 H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.48 Hz), 7.99 (1H, d, J = 12.91 Hz), 7.77 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.41 Hz), 7.51 (2H, amplio), 7.33-7.28 (5H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.22 Hz), 6.56 (1H, d, J = 4.89 Hz), 3.81 (2H, s), 2.96 (6H, s). MS: calculado: 556.7, encontrado: 556.9 (M+H).
EJEMPLO 246 313: Ejemplo 246 N-(3-Fluoro-4-(2-(3-(morfolinometinfen¡ntienor3.2-b1piridin-7- iloxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (313)
[0592] El compuesto del título 313 se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 75 (Esquema de Reacción 15), pero comenzando a partir de la 4-(3-bromobencil)morfolina en lugar del 3-bromobencil(2-metoxietil)carbamato de ter-butilo (65). 1H RMN (DMSO): 12.49 (1 H, s), 11.84 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.48 Hz), 8.05 (1H, s), 8.01 (1 H, d, J = 12.72 Hz), 7.79-7.78 (2H, m), 7.53 (2H, amplio), 7.46 (1 H, t, J = 7.63 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.63 Hz), 7.34-7.26 (5H, m), 6.66 (1 H, d, J = 5.28 Hz), 3.82 (2H, s), 3.57 (4H, amplio), 3.32 (2H, s), 2.38 (4H, amplio). MS: calculado: 612.7, encontrado: 613.3 (M+1).
EJEMPLO 247 314: Ejemplo 247 N-(3-Fluoro-4-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (314)
[0593] El compuesto del título 314 se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 173 (Esquema de Reacción 34, ejemplo 135), pero reemplazando el 3-cloro-4-nitrofenol en el paso 1 con el 2-fluoro-4-nitrofenol. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.42 (s amplio, 1 H), 11.79 (s amplio, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.4 y 12.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.4 y 8.4 Hz, 1 H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). LRMS: 438.1 (calculado) 439.1 (encontrado).
EJEMPLO 248 315: Ejemplo 248 N-(3-Fluoro-4-(tienof2,3-dlpirimidin-4-iloxi)fenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (315)
[0594] El compuesto del título 315 se obtuvo a partir del compuesto 205 (Esquema de Reacción 44) y siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 314. 1H RMN (DMSO-de) d (ppm): 12.42 (s, 1 H), 11.80 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.0 y 12.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.4 y 8.4 Hz, 1 H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 3.82 (s, 2H). LRMS: 438.4 (calculado) 439.3 (encontrado).
EJEMPLO 249 316: Ejemplo 249 N-(4-(5H-Pirrolor3,2-dlpirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2- fenilacetamida (316)
[0595] El compuesto del título 316 se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 31a (Esquema de Reacción 5, ejemplo 28), pero saltándose el paso de N-metilación. 1H RMN (DMSO-de) d (ppm): 12.41 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.83 (s, 2H). LRMS: 421.1 (calculado) 422.1 (encontrado).
EJEMPLOS DE ENSAYO EJEMPLO DE ENSAYO 1 Inhibición de c-met y actividad del VEGF
[0596] Los siguientes protocolos se utilizaron para probar los compuestos de la invención.
Ensayos in vitro del receptor de tirosina cinasa (c-Met/receptor de HGF y receptor de VEGF KDR)
[0597] Estas pruebas miden la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad enzimática de la actividad enzimática del c-Met/receptor de HGF y receptor de VEGA humanos recombinantes.
[0598] Un ADNc de 1.3-kb que corresponde al dominio intracelular de c- Met o c-Met IC (número de acceso de Genbank NP000236-1 aminoácido 1078 a 1337) se clonó en los sitios BamHI/Xhol del vector pBlueBacHis2A (Invitrogen) para la producción de una versión marcada con histidina de esa enzima. Este constructo se utilizó para generar el baculovirus recombinante utilizando el sistema Bac-N-Blue™ de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen).
[0599] La proteína c-Met IC se expresó en las células Hi-5 (Trichoplusia Ni) tras la infección con el constructo del baculovirus recombinante. Brevemente, las células Hi-5 se cultivaron en la suspensión y se mantuvieron en medio libre de suero (Sf900 II suplementado con gentamicina) a una densidad celular de aproximadamente 2 X 106 células/ml se infectaron con los virus mencionados anteriormente a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.2 durante 72 horas a 27°C con agitación a 120 rpm en un agitador giratorio. Las células infectadas se recolectaron mediante centrifugación a 398 g durante 15 minutos. Las pelotillas celulares se congelaron a -80°C hasta que se realizó la purificación.
[0600] Todos los pasos descritos en la extracción celular y la purificación se realizaron a 4°C. Las pelotillas celulares de Hi-5 congeladas infectadas con el baculovirus recombinante C-Met IC se descongelaron y se resuspendieron suavemente en Amortiguador A (Tris 20mM pH 8.0, glicerol al 10%, 1 µg/ml de pepstatina, 2 µg/ml de Aprotinina y leupeptina, 50 µg/ml de PMSF, 50 µg/ml de TLCK y E64 10 µM, DTT 0.5mM y Levamisol 1mM) utilizando 3 ml de amortiguador por gramo de células. La suspensión se homogeneizó en un homogeneizador Dounce, después de lo cual se centrifugó a 22500 g, 30 minutos, 4°C. El sobrenadante (extracto celular) se utilizó como un material para la purificación del c-Met IC.
[0601] El sobrenadante se cargó en una columna QsepharoseFF (Amersham Biosciences) equilibrada con Amortiguador B (Tris 20mM pH 8.0, glicerol al 10%) suplementada con NaCI 0.05 M. Después de un lavado con un volumen de diez columnas (CV) con amortiguador de equilibrio, las proteínas unidas se eluyeron con un gradiente lineal salino de 5 CV que abarca de NaCI 0.05 a 1M en Amortiguador B. Típicamente, la conductividad de las fracciones seleccionadas varió entre 6.5 y 37 mS/cm. Este eluato de Qsepharose tuvo una concentración estimada de NaCI de 0.33 M y se suplemento con una solución de NaCI 5M con el fin de incrementar la concentración de NaCI a 0.5 M y también con una solución de Imidazol 5 M (pH 8.0) para lograr una concentración final de imidazol de 15 mM. Este material se cargó en una columna de afinidad HisTrap (GE Healthcare) equilibrada con Amortiguador C (NaPO 50 mM pH 8.0, NaCI 0.5 M, glicerol al 10%) suplementada con imidazol 15 mM. Después de un lavado con 10 CV con amortiguador de equilibrio y un lavado con 8 CV con amortiguador C + ¡midazol 40 mM, las proteínas unidas se eluyeron con un gradiente lineal de 8 CV (15 a 500 mM) de imidazol en amortiguador C. Las fracciones enriquecidas con C-Met de este paso de la cromatografía se recolectaron basándose en un análisis SDS-PAGE. Esta recolección de la enzima se sometió a un intercambio de amortiguador utilizando una columna PD-10 (GE Healthcare) contra amortiguador D (HEPES 25 mM pH 7.5, NaCI 0.1 M, glicerol al 10% y D-mercaptoetanol 2mM). Las concentraciones finales de las preparaciones de proteína C-Met IC fueron de aproximadamente 0.5 mg/ml con una pureza que se aproxima al 80%. Los patrones purificados de proteína c-Met IC se suplementaron con BSA a 1 mg/ml, se tomaron alícuotas y se congelaron a -80°C antes de utilizarse en el ensayo enzimático.
[0602] En el caso del receptor de VEGF KDR, un ADNc de 1.6-kb que corresponde al dominio catalítico de VEGFR2 o KDR (número de acceso de Genbank AF035121 aminoácido 806 a 1356) se clonó en el sitio Pst I del vector pDEST20 Gateway (Invitrogen) para la producción de una versión marcada con GST de esa enzima. Este constructo se utilizó para generar un baculovirus recombinante utilizando el sistema Bac-to-Bac™ de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Invitrogen).
[0603] La proteína GST-VEGFR2806-1356 se expresó en células Sf9 (Spodoptera frugiperda) tras la infección con el constructo del baculovirus recombinante. Brevemente, las células Sf9 que se cultivaron en suspensión y se mantuvieron en un medio libre de suero (Sf900 II suplementado con gentamicina) a una densidad celular de aproximadamente 2 X 106 células/ml, se infectaron con los virus mencionados anteriormente a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.1 durante 72 horas a 27°C con agitación a 120 rpm en un agitador giratorio. Las células infectadas se recolectaron mediante centrifugación a 398 g durante 15 minutos. Las pelotillas celulares se congelaron a -80°C hasta que se realizó la purificación.
[0604] Todos los pasos descritos en la extracción y purificación celular se realizaron a 4°C. Las pelotillas celulares de Sf9 congeladas infectadas con el baculovirus recombinante GST-VEGFR2806-1356 se descongelaron y se resuspendieron suavemente en Amortiguador A (PBS pH 7.3 suplementado con 1 µg/ml de pepstatina, 2 µg/ml de Aprotinina y leupeptina, 50 µg/ml de PMSF, 50 µg/ml de TLCK y E64 10 µM y DTT 0.5mM) utilizando 3 ml de amortiguador por gramo de células. La suspensión se homogeneizó en un homogeneizador Dounce y se agregó Tritón X-100 al 1% al homogenado, después de lo cual se centrifugó a 22500 g, 30 minutos, 4°C. El sobrenadante (extracto celular) se utilizó como una materia prima para la purificación del GST-VEGFR2806-1356-
[0605] El sobrenadante se cargó en una columna de GST-agarosa (Sigma) equilibrada con PBS pH 7.3. Después de un lavado con cuatro volúmenes de la columna (CV) con PBS pH 7.3 + Tritón X-100 al 1% y un lavado con 4 CV con amortiguador B (Tris 50 mM pH 8.0, glicerol al 20% y NaCI 100 mM), las proteínas unidas se eluyeron por pasos con 5 CV de amortiguador B suplementado con DTT 5 mM y glutationa 15 mM. Las fracciones enriquecidas con GST-VEGFR2806-1356 de este paso de la cromatografía se recolectaron basándose en las trazas de U.V., es decir, las fracciones con alta O.D.280. Las concentraciones finales de las preparaciones de proteína GST-VEGFR2806-1356 fueron de aproximadamente 0.7 mg/ml con una pureza que se aproxima al 70%. Se tomaron alícuotas de los patrones purificados de proteína GST-VEGFR2806-1356 y se congelaron a -80°C ante del uso en el ensayo enzimático.
[0606] La inhibición de c-Met/receptor de HGF y VEGFR/KDR se midió en un ensayo DELFIA™ (Perkin Elmer). El sustrato poli(Glu , Tyr) se inmovilizó en placas de 96 pozos de poliestireno negro de alta unión. Las placas recubiertas se lavaron y almacenaron a 4°C. Durante el ensayo, las enzimas se preincubaron con inhibidor y Mg-ATP en hielo en placas de 96 pozos de polipropileno durante 4 minutos, y a continuación se transfirieron a las placas recubiertas. La reacción de la cinasa subsiguiente tuvo lugar a 30°C durante 10-30 minutos. Las concentraciones de ATP en el ensayo fueron de 10 uM para C-Met (5X la Km) y 0.6 uM para VEGFR/KDR (2X la Km). La concentración de la enzima fue 25 nM (C-Met) o 5 nM (VEGFR/KDR). Después de la incubación, las reacciones de la cinasa se extinguieron con EDTA y las placas se lavaron. El producto fosforilado se detectó mediante la incubación con MoAb anti-fosfotirosina marcada con Europio. Después de lavar las placas, el MoAb unido se detectó mediante fluorescencia resuelta con el tiempo en un lector Gemini SpectraMax (Molecular Devices). Los compuestos se evaluaron sobre un intervalo de concentraciones y se determinaron las Cl50 (concentración de los compuestos que proporcionan una inhibición del 50% de la actividad enzimática.
Ensayo basado en las células de la fosforilación de C-Met
[0607] Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir la autofosforilación estimulada por HGF del c-Met/receptor de HGF mismo en un sistema celular completo.
[0608] La línea celular MNNGHOS que expresa la proteína de fusión TPR-MET se compró de la ATCC. La TPR-MET es el producto de una translocación cromosomal que coloca el sitio TPR en el cromosoma 1 corriente arriba del gen MET en el cromosoma 7 que codifica su dominio catalítico de la región citoplásmica. La dimerización de la oncoproteína TPR-Met Mr 65,000 a través de un motivo de cremallera de leucina codificado por la porción TPR conduce a la activación constitutiva de la cinasa met. La autofosforilación constitutiva ocurre en los residuos Tyr361/365/366 de TPR- Met. Estos residuos son homólogos a Tyr1230/1234/1235 de MET, que se fosforilan tras la dimerización del receptor tras la unión a HGF. [609] El inhibidor de c-Met se formuló como patrones de 30 mM en DMSO. Para los tratamientos con MNNGHOS, las células, los compuestos se agregaron al medio de cultivo del tejido a las dosis indicadas durante 3 horas antes de la lisis celular. Las células se usaron en amortiguador de lisis enfriado con hielo que contiene HEPES 50 mM (pH 7.5), NaCI 150 mM, MgCI2 1.5 mM, glicerol al 10%, Tritón X-100 al 1%, clorhidrato de fluoruro de 4-(2-Aminoetil)bencensulfonilo 1 mM, ortovanadato de sodio 200 µM, fluoruro de sodio 1 mM, 10 µg/ml de leupeptina, 10 µg/ml de aprotinina/ml, 1 ug/ml de pepstatina y 50ug/ml de clorhidrato de Na-p-Tosil-L-lisina clorometil cetona.
[0610] El lisado se separó en PAGE-SDS al 5-20% y las inmunotransferencias se realizaron utilizando membranas de difluoruro de polivinilideno Immobilon P (Amersham), de acuerdo con las instrucciones del fabricante para el manejo. Las transferencias se lavaron en suero fisiológico amortiguado con Tris con detergente Tween 20 al 0.1% (TBST). Tyr361/365/366 de TPR-Met se detectó con anticuerpos policlonales de conejo contra Met fosforilado con tirosina (Biosource International) y se realizaron anticuerpos secundarios anti-conejo de peroxidasa de rábano picante (Sigma) mediante ensayos de quimioluminiscencia (Amersham, ECL), de acuerdo con las instrucciones del fabricante y seguido por exposición de la película. La señal se cuantificó mediante densitometría en un Alpha-lmager.
Los valores de Cl50 se definieron como la dosis requerida para obtener 50% de inhibición de los niveles máximos de c-Met fosforilado estimulado con HGF.
Modelo de la enfermedad del tumor sólido in vivo
[0611] Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de un tumor sólido.
[0612] Los xenoinjertos del tumor se establecieron en el flanco de ratones AC1 atímicos hembra (Charles River Inc.), mediante inyección subcutánea de 1X106 células U87, A431 o SKLMS/ratón. Una vez establecidos, los tumores se pasaron serialmente s.c. en hospederos de ratones atímicos. Los fragmentos de tumor de estos animales hospederos se utilizaron en experimentos subsiguientes de evaluación del compuesto. Para los experimentos de evaluación del compuesto, ratones atímicos hembra que pesan aproximadamente 20 g se implantaron s.c. mediante implante quirúrgico con fragmentos del tumor de -30 mg de tumores donadores. Cuando los tumores eran de aproximadamente 100 mm3 de tamaño (-7-10 días después del implante), los animales se aleatorizaron por separado en grupos de tratamiento y de control. Cada grupo contenía 6-8 ratones que portaban el tumor, cada de de los cuales se marcó en la oreja y se siguió de manera individual a través del experimento.
[0613] Los ratones se pesaron y se tomaron las mediciones del tumor mediante calibradores tres veces a la semana, iniciando en el Día 1. Estas mediciones del tumor se convirtieron a volumen del tumor mediante la fórmula bien conocida (L+W/4)34/3p. El experimento se terminó cuando los tumores de control alcanzaron un tamaño de aproximadamente 1500 mm3. En este modelo, el cambio en el volumen medio del tumor para un grupo tratado con el compuesto/el cambio en el volumen medio del tumo del grupo de control (no tratado o tratado con el vehículo) x 100 (?T/?C) se sustrajo de 100 para proporcionar el por ciento de inhibición del crecimiento del tumor (%TGI) para cada compuesto de prueba. Además de los volúmenes del tumor, el peso corporal de los animales se verificó dos veces a la semana hasta por 3 semanas.
[0614] Las actividades de varios de los compuestos de acuerdo con la invención, medidas mediante varios ensayos se muestran en el siguiente cuadro, Cuadro 24. En el cuadro, "a" indica la actividad inhibidora a una concentración de menos que 50 nanomolar; "b" índica la actividad inhibidora a una concentración > 50 pero < 250 nanomolar, "c" indica la actividad inhibidora a > 250 pero < 500 y "d" indica la actividad inhibidora a una concentración de > 500 nanomolar; y "e" indica ninguna actividad, medida mediante ese ensayo.
CUADRO 24
[0615] En el siguiente Cuadro, el Cuadro 25, "a" indica el % de TGl en el intervalo de 75-100; "b" indica el % de TGl en el intervalo de 50-74; "c" indica el % de TGl en el intervalo de 25-49, y "d" indica el % de TGl en el intervalo de 0-24. El régimen de administración fue de una vez al día.
CUADRO 25 4» ro Referencias 1. Fan, T. P. D.; Jaggar, R.; Bicknell, R. Controlling the vasculature: angiogenesis, antí-angiogenesis and vascular targetting of gene therapy. Trends Pharmacol. Sci. 1995, 16, 57-66. 2. Folkman, J. Angiogenesis ¡n cáncer, vascular, rheumtoid and other disease. Nat. Med. 1995, 1 , 27-31. 3. Jakeman, L. B.; Armanini, M.; Phillips, H. S.; Ferrara, N. Developmental expression of binding sites and messenger ríbonucleic acid for vascular endothelial growth factor suggests a role for this protein in vasculogenesis and angiogenesis. Endocrinology 1993, 133, 848-859. 4. Connolly, D. T.; Olander, J. V.; Heuvelman, D.; Nelson, R.; Monsell, R.; Síegel, N.; Haymore, B. L.; Leimgruber, R.; Feder, J. Human vascular permeability factor. Isolation from U937 cells. J. Biol. Chem. 1989, 264, 20017-20024. 5. Plowman, G. D.; Ullrich, A.; Shawver, L. K. Receptor tyrosine kinases as targets for drug intervention. Drug News Perspect. 1994, 7, 334-339. 6. Straw, L. M.; Shawver, L. K. Tyrosine kinases in disease: overview of kinase inhibitors as therapeutic agents and current drugs in clinical triáis. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 553-573. 7. Shawver, L. K.; Lipson, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M. Receptor tyrosine kinases as targets for inhibition of angiogenesis. Drug Discov. Today 1997, 2, 50-63. 8. De Vries, C; Escobedo, J. A.; Ueno, H.; Houck, K.; Ferrara, N.; Williams, L. T. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor. Science 1992, 255, 989-991. 9. Terman, B. I.; Dougher-Vermazen, M.; Carrion, M. E.; Dimitrov, D.; Armellino, D. C; Gospodarowicz, D.; Bohlen, P. Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor. Biochem. Bíophys. Res. Commun. 1992, 187, 1579-1586. 10. Píate K. H., Breier G., Weich H. A., Mennel H. D., Risau W. Vascular endothelial growth factor and glioma angiogenesis: coordínate induction of receptor de VEGFs, distributíon of VEGF protein and possible in vivo regulatory mechanisms. Int. J. Cáncer, 59: 520-529, 1994. 11. Fuh G., Li B., Crowley C, Cunningham B., Wells J. A. Requirements for binding and signaling of the kinase domain receptor for vascular endothelial growth factor. J. Biol. Chem., 273: 11197-11204, 1998. 12. Wheeler-Jones C, Abu-Ghazaleh R., Cospedal R., Houliston R. A., Martin J., Zachary I. Vascular endothelial growth factor stimulates prostacyclin production and activation of cytosolic phospholipase A2 in endothelial cells via p42/p44 mitogen-activated protein kinase. FEBS Lett., 420: 28-32, 1997. 13. Kim K. J., Li B., Winer J., Armanini M., Gillett N., Phillips H.
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NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (A), que son inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde T se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, añlo y heteroarilo, en donde cada uno del arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18, -S(O)o- R17, -S(O)2NR17R17, -C(O)OR17, -C(O)NR 7R17, -N(R17)SO2R17, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -C(O)R17, -C(O)SR17, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C C4, -O(CH2)nañlo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)0.5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0. -T2, un alquilcarbonilo de sustituido opcionalmente, alcoxi de

Claims (1)

  1. C- , un amino sustituido opcionalmente con alquilo de C1. sustituido opcionalmente con alcoxi de C- y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de C C6, alquenilo de C2-Cß y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; W se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH y NMe; Z se selecciona del grupo que consiste de O o S y NH; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C Cß, halo, ciano o nitro, en donde el alquilo de Ci-Cß está sustituido opcionalmente, o X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C7; R1, R2, R3 y R4 representan de manera independiente hidrógeno, halo, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -NR17R18, -C(O)OR17, -C(O)R17, C C4 alcoxi, alquiltio de C?-C4, alquilo de C-pCß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y el alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R17 se selecciona del grupo que consiste de H y R18; R18 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo de (C?-C6), un arilo, un arilalquilo de (C Cß), un heterociclilo y un heterociclilalquilo de (C?-C6), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, o R17 y R18, tomados junto con un nitrógeno común al cual están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, el heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, contiene opcionalmente al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste de N, O, S y P; R16 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CN, -(CH2)0-5(arilo), -CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de C Cd, alquenílo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo de C1- sustituido opcionalmente y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros, saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; Q se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, N(H), N(alquilo de CrC6), N-Y-(arilo), -N-OMe, -NCH2OMe y -N-Bn; D se selecciona del grupo que consiste de C-E y N; L es N, o CR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de -H, halo, -CN, alquilo de alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de C Cß, alquenílo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; y E se selecciona del grupo que consiste de E1, E2 y E3, en donde E1 se selecciona del grupo que consiste de -H, halógeno, nitro, azido, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C10, -C(O)NR 2R43, -Y-NR42R43, -NR42C(=O)R43, -SO2R42, -SO2NR 2R43, -NR37SO2R42, -NR37SO2NR42R43, -C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR 2)NR37R43, -C(O)R42, -CO2R42, -C(O)(heterocíclilo), -C(O)(arilo de C6-C10), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de C6-C?0), -Y-(heteroañlo), -Y-(heterocíclico de 5-10 miembros), _NR6aR6b .NR6aSO2R6b, -NR6aC(O)R6b, -OC(O)R6b, -NR6aC(O)OR6b, -OC(O)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(O)R6a, -SO2R6a, -SO3R6a, -SO2NR6aR6b, -SO2NR42R43, -COR6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -fluoroalquilo de (C C4), -fluoroalcoxi de (CrC ), -(CZ3Z4)aCN, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 y los grupos E1 mencionados anteriormente, diferentes de -H y halógeno están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 seleccionados de manera independiente R38, o E1 se selecciona de una porción seleccionada del grupo que consiste de -(CZ3Z4)a-arilo, -(CZ3Z4)a-heterociclo, alquinilo de (C2-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquenilo de (C5-C6), alquenilo de (C2-Ce) y alquilo de (C Cß), que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados de manera independiente, en donde a es 0,1 , 2 ó 3 y en donde cuando a es 2 ó 3, las unidades CZ3Z4 pueden ser las mismas o diferentes; en donde cada R38 se selecciona de manera independiente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, alquilo de C?-C6, -(CH^OíCH^NR^R39, -(CH^nOÍCHsJ.OR37, -(CH2)nOR37, -S(O),(alquilo de d-Cß). -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heteroañlo de C5-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros); -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)„0(CH2)j(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2),(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CHzJjNR^CH^NR^R39, -(CH^NR^CH^OJNR^R39, -(CH^NR^CH^NR^C^R40, -(CH^NR^CH^r CH^OR37, -(CH2)jNR39(CH2)lS(0)J(alqu¡lo de C C6), -(CH^NR^CHzJnR36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C10), -SO2(CH2)n(heterociclílo de 5-10 miembros), -(CH2)nNR36R39, -NR37SO2NR36R39, SO2R36, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 y alquilamino de C Cß, en donde j es un entero que varía de 0 a 2, n es un entero que varía de 0 a 6, i es un entero que varía de 0 a 6, las porciones -(CH2)r y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 e i es un entero que varía de 2 a 6; cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Ce, Ci-Ce heteroalquilo, -Y-(cicloalquilo de C3-C10), -Y-(arilo de C6-C10), -Y-(heteroarilo de C6-C?0), -Y-(heterocíclico de 5-10 miembros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-CO2-R37 y -Y-OR37, en donde las porciones alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R42 y R43 anteriores, están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44, en donde Y es un enlace o es -(C(R37)(H))n, n es un entero que varía de 1 a 6 y Y1 es -(C(R37)(H))n, o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente, con la condición de que R42 y R43 no están unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R44 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halo, cíano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -S02NR36R39, -SO2R36, -NR36SO2R39, -NR36SO2NR37R41, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, -alquilamíno de C Cß, -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nOR37, -S(0),(alquilo de Ci-Ce), -(CH2)n(arilo de Ce-Cío), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2))(arilo de C6-C10), -(CH2)nO(CH2)l(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH^NR^CH^NR^R39, -(CH^NR^CHzCíOJNR^R39, -(CH^NR^ÍCH^NR^CÍOJR40, -(CH2))NR39(CH2)nO(CH2)lOR37, -(CH2),NR39(CH2)lS(O)J(alqu¡lo de C?-C6), -(CH^NR^CH^nR36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C?o) y -SO2(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en donde j es un entero de 0 a 2, n es un entero de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, las porciones -(CH2)r y -(CH2)n de los grupos R44 anteriores, incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero de 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R44 anteriores están sustituidas opcionalmente por 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40,-NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -SO2R36, -SO2NR36R39, alquilo de d-Ce, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de Ce-do), -(CH2)n(heterocíclíco de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 e -(CH2)nOR37, en donde n es un entero de 0 a 6, e i es un entero de 2 a 6; y cada R40 se selecciona de manera independiente de H, alquilo de C1-C10, -(CH2)n(añlo de C6-C?0), cicloalquilo de C3-C10 y -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6; cada R36 y R39 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, -OH, alquilo de CI-CT, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C?o), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R36 y R39 anteriores, están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41, -NR37R41, -alquilo de d-C6, -(CH2)n(arilo de Ce-do), -(CH2)n(heterociclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2),OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están unidas ambas al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambas unidas al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, OR36, alquilo de C C6 y cicloalquilo de C3-C10; cada R6a y R6b se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -(CZ5Z6)u-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ5Z6)u-cicloalquenilo de (C5-C6), -(CZ5Z6)u-arilo, -(CZ5Z6)u-heteroañlo, -(CZ5Z6)u-heterociclo, alquenilo de (C2-C6) y alquilo de (C?-C6), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0, 1 , 2 ó 3, y en donde cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser las mismas o diferentes, o R6a y R6b tomados junto con los átomos adyacentes pueden formar un heterociclo; cada Z3, Z4, Z5 y Z6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, F y alquilo de (d-Cß), o cada Z3 y Z4, o Z5 y Z6 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z3 en átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; cada Y2 y Y3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amídino, metilguanidino, azido, -C(O)Z7, -OC(O)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(O)NZ7Z8, -NHC(O)Z7, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHZ7, -NHC(O)NZ7Z8, -C(O)OH, -C(O)OZ7, -C(O)NH2, -C(O)NHZ7,-C(O)NZ7Z8, -P(O)3H2, -P(0)3(Z7)2, -S(O)3H, -S(O)Z7, -S(O)2Z7, -S(O)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2l-C(=NOH)NH2, -N-morfolino, alquilo de (d-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinílo de (C2-C6), haloalquilo de (CrC6), haloalquenilo de (C2-C6), haloalquinilo de (C2-C6), haloalcoxi de (d-C6), -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-cicloalquilo de (C3-C8), -X6(CZ9Z10)rcicloalquenilo de (C5-C8), -X6(CZ9Z10)r-arilo y -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, en donde r es 1 , 2, 3 ó 4; X6 se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2- y -S(O)3-; Z7 y Z8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, un arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, un aralquílo de 7 a 15 átomos de carbono y un heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z7 y Z8 juntos pueden formar opcionalmente un heterociclo; Z9 y Z10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, F, un alquilo de (d-C?2), un arilo de (C6-C? ), un heteroarilo de (C5-C?4), un aralquilo de (C7-C15) y un heteroaralquilo de (C5-d4), o Z9 y Z10 se toman juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z9 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos para formar un carbocíclo; o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para hacer -O[C(Z9)(Z10)]rO o -O[C(Z9)(Z10)]r+?, o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos al mismo o a átomos de carbono adyacentes, pueden seleccionarse juntos para formar un carbociclo o heterociclo; y en donde cualquiera de los sustítuyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, un grupo SO o SO o a un átomo de N, O o S, porta opcionalmente en el grupo un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, alquilo de (d-C ), alcoxi de (C C4) y un -N[alquil de (d-C )][alquilo de (C1-C4)]; E2 es -C=CH o -C=C-(CR45R 5)n-R46; R45 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, un alquilo de (C?-C6) y un cicloalquilo de (d-Cß); R46 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, -N(R47)-C(O)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R 7)(R48), -N(R 7)-C(O)-OR48, -N(R47)-C(O)-(CH2)n- 48, -N(R 7)-SO2R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -OC(O)R49, -OC(O)OR49, -C(O)NR47R48, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y arilo sustituido opcíonalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (Ci-Cß), -NO2, alquilo de (C?-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R47 y R48 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C6), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(O)R49, -C(O)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (Ci-Cß), -NO2, alquilo de (Ci-Ce), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, o R47 y R48, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R49 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (d-Cß), cicloalquílo de (C3-Cß), heterociclilalquileno de (CrC6), arilalquileno de (d-C6), en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-Cß), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, heteroarilalquileno de (d-C6), en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), 'CN. -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroañlo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxí de (C?-C6), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R50 y R51 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C8) y -C(O)R45, o R50 y R51, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; y E3 es el grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m?, en donde Z11 es heterociclilo o heterociclileno; Z12 se selecciona del grupo que consiste de OC(O), OC(S) y C(O); Z13 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, aralquilo, N(H)R52, alquilo de (C1-C3), -OR52, halo, S(O)2R56, hidroxialquilo de (C1-C3) y haloalquílo de (CrC3); m es 0 ó 1; m1 es 0 ó 1 ; R52 se selecciona del grupo que consiste de H, -(CH2)qS(O)2R54, R55NR53R53, alquilo de (d-C3), -(CH2)qOR53, -C(O)R54 y -C(O)OR53; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R53 es alquilo de (C1-C3); R54 es alquilo de (C1-C3) o N(H)R53; R55 es alquilo de (C?-C6); y R56 se selecciona del grupo que consiste de NH2, alquilo de (C1-C3) y OR52. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es arilo o heteroarilo, en donde cada uno del arilo y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde cada uno del arilalquilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R20 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OR17 y -C(O)OR17. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R20 es flúor o cloro. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es O. 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S u O. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de C?-C6, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X y X1 son ambos H. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, formar un cicloalquilo de C3-C . 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno, trihalometilo, OR17, -NR17R18 y alquilo de d-C6. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R2 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, halo y -OR17. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H o halógeno. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2, R3 y R4 son cada uno H. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R17 es un alquilo de C?-C6. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R16 es H o alquilo de C1-C6. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q se selecciona del grupo que consiste de CH2, S, -N-(alquilo de C Ce), N-Y-(arilo) y -N-OMe. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es S. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es CH2. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -N-(alquilo de d-Cß). 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -N-Y-(arilo). 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -N-OMe. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es C-E. 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es CH. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es C-R. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H o halógeno. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es N. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E se selecciona del grupo que consiste de E1 y E2. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E es E1. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E es E1, en donde E1 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -C(O)NR4 R43, -SO2NR42R43, C(=NR42)NR37R43, -CO2R42, -C(O)(heterociclilo), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de C6-C?0), -Y-(heteroarilo), -Y-(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -SR6a, -S(O)R6a, -SO R6a, en donde cada uno de E1 diferente de H y halógeno está sustituida opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente, o E1 es alquilo de (CrC6), que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados de manera independiente. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R38 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -C(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, alquilo de C?-C6, -C(CH2)jO(CH2),NR36R39, -(CH2)nOR37, -S(0)j(alquilo de d-C6), -(CH2)n-(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)O(CH2),(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nNR36R39, en donde j es un entero que varía de 0 a 2, n es un entero que varía de 0 a 6, i es un entero que varía de 1 a 6, las porciones -(CH2)¡- y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de CrC6, cícloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de Ce-Cío), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)jOR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de -OH y -C(O)OR40. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, -Y-(cícloalquilo de C3-C10), -Y-(arilo de C6-d0), -Y-(heteroarilo de C6-C?0) y -Y-(heterociclico de 5 a 10 miembros), en donde las porciones cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclica de los grupos R42 y R43 anteriores están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustítuyentes seleccionados de manera independiente de R44. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Cß, heteroalquilo de CrC6, -Y1-CO2-R37 y -Y-OR37. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R42 y R43 es H. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R42 y R43 es -(heteroarilo de C6-C?0) o -Y-(heterocíclico de 5 a 10 miembros). 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es un enlace. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -(C(R37)(H))n. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman a anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente, con la condición de que R42 y R43 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R44 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -C(O)NR36R39, -OR37 y alquilo de d-C6. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R40 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de C1-C10. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R36 y R39 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOR37 y -C(O)OR40, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de CrC6. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a se selecciona del grupo que consiste de -(CZ5Z6)u-arilo, -(CZ5Z6)u-heteroarilo y alquilo de CrC6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0, 1 , 2 ó 3 y en donde cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser las mismas o diferentes. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6a se selecciona del grupo que consiste de -(CZ5Z6)u-arilo y -(CZ5Z6)u-heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y2 es -OH. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y3 es -OH. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E2 es -C=C-(CR45R45)n-R46, en donde n es un entero que varía de 1 a 6. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R45 es H. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R46 es un heterociclilo. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-0: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es O o S; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, halo, ciano y nitro, en donde el alquilo de CrC6 está sustituido opcionalmente; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, trihalometilo, -OR17, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de d-Cß, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y alquinílo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; Q es O, S, NH, N(alquilo de CrC6), o N-Y-(arilo); D es CR11, o N; L es N, o CR, en donde R es H, halo, -CN, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; y R7 es H, halógeno, alquilo de C C6, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclílo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-C6, -SO-alquilo de CrC6, -SO2-alquilo de d-Ce, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10 o CO2R9, en donde el alquilo de d-C6, arilo, el heterociclo y el heteroarilo están cada uno, sustituidos opcionalmente de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de CrC6, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-C6, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -( C(R11)(H))t-, R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de C?-C6, en donde el alquilo de CrC6 está sustituido opcionalmente, cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, trihalometilo, OR17, alquilo de CrC6, alquenilo de d-Cß o alquinilo de d-Cß, en donde el alquilo de d-Cß, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente y cada R17 es un alquilo de d-C6 seleccionado de manera independiente, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque X y X1 son ambos hidrógeno. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R1 es flúor. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o halógeno. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R4 es flúor. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, trihalometilo y -OR17. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R3 y R20 son cada uno hidrógeno. 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R20 es -OR17. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Q es S, N(alquilo de CrC6), o N-Y-(arilo). 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Q es NH. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque D es CR11. 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque L es CH o N. 66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R7 es H, halógeno, alquilo de CrC6, -CONR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de C1-C6 o -S?2-alquilo de C1-C6, en donde el alquilo de CrC6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 67 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R7 es -CONR9R10. 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R7 es Y-heteroarilo. 69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque R9 y R10 son de manera independiente H, alquilo de d-Ce, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-CO2-R11 o -Y-(arilo), en donde el alquilo de CrC6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y el arilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 70.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 71.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque R7 es H, halógeno, alquilo de CrCß, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo) o -Y-(heteroarilo), en donde el alquilo de CrCe está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 72.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque Z es azufre. 73.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-1 : y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H y alquilo de d-Cß, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente, o X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C7; R7 es H, halógeno, alquilo de d-Ce, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -SR6a, -S-arilo, -S-(heteroarilo), -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de d-C6, -SO2-alquilo de C C6, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10, CO2R9, -C=C-(CR45R45)n-R46 y -C(=NR 2)NR37R43, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 y en donde el alquilo de CrC6, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R9.y R10 se seleccionan de manera independiente de H, alquilo de CrC6, -Y-(cicloalquilo), -Y-(d-C6 heteroalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11, Y-C(O)OR37 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de CrC6,heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R44 seleccionados de manera independiente; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, halo, -OR17 y -C(O)OR17; Y es un enlace o es -(C(R11)(H)),-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -( C(R11)(H)),- y 74.- R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de CrC6, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente. 75.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R1 es flúor. 77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, -C(=O)NR9R10, -Y-(arilo), -Y-(heteroarilo) y -S-alquilo de C C6, en donde el -Y-(arilo), -Y-(heteroarilo) y -S-alquilo de CrCß están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independíente. 78.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 es -C(=O)NR9R10, sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente. 79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 es -Y-(arilo), sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente. 80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 es -Y-(heteroarilo), sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente. 81.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R38 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -OR37, alquilo de d-C6, -(CH2)n-(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)¡NR36R39, -(CH2)n-heteroarilo, -C(O)NR36R39, -(CH2)nO(CH2)¡(heterociclilo de 5 a 10 miembros) y -(CH2)jO(CH2)¡NR36R39, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, j es un entero que varía de 0 a 2, j es un entero que varía de 1 a 6, y en donde las porciones alquilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6. 82.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R38 se selecciona del grupo que consiste de -OR37, alquilo de CrCß, -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros) y -(CH2)nO(CH2)¡(heterocicl¡lo de 5 a 10 miembros). 83.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, -heteroalquilo de d-C6, -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-R11 y Y-C(O)OR37, en donde un alquilo de CrC6, heteroalquilo de CrC6, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con 1 o más R44 seleccionados de manera independiente. 84.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R44 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C6, -OR37, -C(0)NR36R39 y -C(O)OR46. 85.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R36 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-C6, -(CH2)nOR37 y -(CH2)n(heterociclilo). 86.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R39 es H o alquilo de d-C6. 87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R37 es H o alquilo de d-C6. 88.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R20 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -OR17 y -C(O)OR17. 89.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R17 es H o alquilo de CrCß- 90.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R20 es halógeno. 91.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R20 es Cl o F. 92.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R6a es -(CZ5Z6)u-arilo. 93.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C C6, -CONR9R10, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de CrC6 o -S?2-alquilo de d-C6, en donde el alquilo de d-C6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hídroxi o halógeno, y el heterocíclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 94.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-C6, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-C6, -SO-alquilo de CrC6 o -SO2-alquilo de d-Cß, en donde el alquilo de C C6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 95.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrCß, heteroalquilo de CrC6, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y-CO2-R11, -Y-(arilo) y -Y-(heteroarilo), en donde el alquilo de CrCß está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo, arilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 96.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinílo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 97.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque NR9R10 se selecciona de: 98.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 es heteroarilo no sustituido. 99.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 es tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y imidazolilo, cada uno de los cuales está de manera preferida no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi o alquilo. 100.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R7 es alquilo de CrCß, no sustituido o sustituido con hidroxi. 101.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque X y X1 son ambos H. 102.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R17 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de C1-C6. 103.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R38 se selecciona del grupo que consiste de -OR37, alquilo de CrCß y -(CH2)n(heterociclílo de 5 a 10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6. 104.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque R37 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de d-C6. 105.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-2: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-Cß y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R4 se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de CrCß, -C(=O)NR9R10, -C(=0)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de C C6, -SO2-alquilo de C C6, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10 y CO2R9, en donde el alquilo de CrC6l arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclílo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de CrCß, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independíente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; Y, es -( C(R11)(H)),- y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de CrCß, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente. 106.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 107.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R1 es flúor. 108.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno. 109.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R4 es flúor. 110.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C?-C6, -C(=O)NR9R10, -S02NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de Ci-Ce y -SO2-alquilo de CrCe, en donde el alquilo de CrCe, heterociclilo, heteroarilo y arilo están cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente. 111.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-C6, -C(=O)NR9R10, -S02NH2, -SO2NR9R10, -Y-heterociclilo -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de CrC6 y -SO2-alquilo de CrC6) en donde el alquilo de CrCe está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)¡OR37. 112.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de CrC6, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de CrC6, -SO-alquilo de d-Cß o -SO2-alquilo de CrCß, en donde el alquilo de CrCß está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH^NR^ÍCHzJnOíCH^OR37. 113.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C C6, -C(=O)NR9R10, -Y-(heterociclilo, -Y-(heteroarilo), -S-alquilo de CrC6 y -SO-alquilo de CrCß, en donde el alquilo de d-C6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxí o halógeno, y el heterocíclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH^NR^CH^nOíCH^OR37. 114.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque R7 es CONR9R10. 115.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-C?2-R11 y -Y-(arilo), en donde las porciones alquilo, heterociclilo y arilo de los grupos R9 y R10 anteriores están sustituidas opcíonalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44. 116.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrCß, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-CO2-R11 y -Y-(arílo), en donde el alquilo de CrC6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y arilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo, haloalquilo o (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)¡OR37. 117.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente. 118.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 119.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado además porque NR9R10 se selecciona del grupo que consiste de: 120.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-3: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de H, -Y-(arilo) y -Y-(heteroarilo), en donde -Y-(arilo) y -Y-(heteroarílo) están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de CrC6, alquenilo de d-Cß y alquinílo de C -C6, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R12 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de CrCß, -O(alquilo de d-Cß) y -Y-(arilo), en donde el alquilo de CrC6 y el arilo están sustituidos opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H)),-, en donde t es un entero de 1 a 6; R11 es H o alquilo de C C6, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente; y cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H y halógeno. 121.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 122.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado además porque R1 es flúor. 123.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado además porque R12 es alquilo de CrC3 no sustituido o -Y-fenilo no sustituido. 124.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado además porque R20 es Cl. 125.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-4: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es O o S; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de C1-C6, halo, ciano y nitro, en donde el alquilo de CrCß está sustituido opcionalmente; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de d-d, alquinilo de C2-C6 y NR17R18, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de d-d están sustituidos opcionalmente; R17 y R18 son de manera independiente alquilo de d-C6; Q es O, S, NH, N(alquilo de d-d), o N-Y-(arilo); D es CR11 o N; L es N o CR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, halo, -CN, alquilo de d-d, alquenílo de d-C6 y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de d-d y alquinilo de d-C6 están sustituidos opcionalmente; y R13 es heterociclilo o heteroarilo, en donde el heterociclilo y el heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))t-, en donde t es un entero de 1 a 6; y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de CrC6, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente. 126.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque X y X1 son ambos hidrógeno. 127.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R1, R2, R3 y R4 son de manera independiente H o halógeno. 128.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 129.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R1 es flúor o cloro. 130.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o halógeno. 131.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R4 es flúor o cloro. 132.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno. 133.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque Q se selecciona del grupo que consiste de S, N(alquilo de d-C6) y N-Y-(arilo). 134.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque Q es S. 135.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque D es CR11. 136.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R11 es H. 137.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque L es CH o N. 138.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque L es CH. 139.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque Z es azufre. 140.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R38 se selecciona de C(O)OR40 y NR36R39. 141.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R40 es H o alquilo de C1-C10. 142.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado además porque R36 y R39 son de manera independiente alquilo de d-C6. 143.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-5: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de H, -C(O)NR42R43, -Y-(arilo), -Y-(heteroarilo), -C(O)-(cicloalquilo de C3-C10), -C(O)-(heterociclilo), -C(O)-(arilo de Ce-Cío) y -C(O)-(heteroarilo), en donde los grupos R7 mencionados anteriormente diferentes de H, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R4 se selecciona del grupo que consiste de H y halógeno; y T se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20 seleccionados de manera independiente. 144.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, C(O)NR42R43 y -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; 145.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado además porque R7 es C(O)NR42R43; 146.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado además porque R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente, con la condición de que R42 y R43 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno. 147.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado además porque R4 es halógeno. 148.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado además porque R4 es flúor. 149.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula A-6: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-d, en donde el alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=O)(heteroarilo), -Y-(arílo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -SR6a, -S-arilo, -S-(heteroarilo), -S-alquilo de d-C6, -SO-alquilo de C C6, -SO2-alquilo de d-d, -Y-NR9R10, -SO2NR9R10, CO2R9, -C=C-(CR45R 5)n-R46 y -C(=NR42)NR37R43, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, y en donde el alquilo de d-C6, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; R9 y R10 se seleccionan de manera independíente del grupo que consiste de H, alquilo de d-C6, -Y-(cícloalquilo), -Y-(heteroalquilo de d-C6), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-O-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11, Y-C(O)OR37 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-C6, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente con uno o más R44 seleccionados de manera independiente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R44 seleccionados de manera independiente; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, halo, -OR17 y -C(O)OR17; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))r, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -( C(R11)(H))r; y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de d-C6, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente. 150.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, C(O)NR9R10 y -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente; 151.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R7 es C(O)NR9R10; 152.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44 seleccionados de manera independiente. 153.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R7 es -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente. 154.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R7 es -Y-(heteroarilo), en donde el -Y-(heteroarilo) está sustituido opcionalmente con un alquilo de d-d. 155.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R1 es halógeno. 156.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R1 es flúor. 157.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R17 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de d-d. 158.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R38 se selecciona del grupo que consiste de -OR37, alquilo de d-C6 y -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), en donde n es un entero que varía de 0 a 6. 159.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque R37 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo de d-C6. 160.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, halógeno y -O-alquilo de (d-d). 161.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado además porque dos R20 son H, y el tercer R20 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno y -O-(alquilo de CrC6). 162.- Un compuesto de la fórmula (B), que es un inhibidor de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde T se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cada uno del cicloalquilo, heterociclilo, arilo y el heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 R20; cada R20 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -OCF3, -NR17R18, -S(O)0-2R17, -S(O)2NR17R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -N(R17)SO2R17, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -C(O)R17, -C(O)SR17, alcoxi de C C4, alquiltio de C C4, -0(CH2)narilo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)o-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-d, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo de Ci^ sustituido opcionalmente, alcoxi de Ci^, un amino sustituido opcionalmente con alquilo de sustituido opcionalmente con alcoxi de y un grupo carboxílico o heterocíclíco de tres a siete miembros saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; W se selecciona del grupo que consiste de O, S y NH; Z se selecciona del grupo que consiste de O, o S y NH; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de Crd, halo, ciano o nitro, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente, o X y X1 tomados junto con el átomo al cual están unidos, forman un cicloalquilo de C3-C ; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR17, -NR17R18, -C(O)OR17, -C(O)R17, alcoxi de d-C4, alquiltio de d-d, alquilo de d-d, alquenilo de d-d o alquinilo de d-d, en donde el alquilo de CrC6, alquenilo de C -C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; R17 se selecciona del grupo que consiste de H y R18; R18 se selecciona del grupo que consiste de un alquilo de d-d, un arilo, un aril(alquilo de d-d), un heterociclilo y un heterociclil(alquilo de d-C6), cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente, o R17 y R18, tomados junto con el nitrógeno común al cual están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, el heterociclilo de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente contiene opcionalmente al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste de N, O, S y P; R16 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CN, -(CH2)o-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo de d-d, alquenilo de C -C6, alquinilo de d-d, -CH2(CH2)o-4-T2, un alquilcarbonilo de C?- sustituido opcionalmente y un grupo carboxílico o heterocíclíco de tres a siete miembros, saturado o no saturado, en donde T2 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -OMe, -OEt, -NH , -NHMe, -NMe2, -NHEt y -NEt2, y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo de Crd, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; D se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S, NH, N-(alquilo de d-d), o N-Y-(arilo), -N-OMe, -NCH2OMe y -N-Bn; Q se selecciona del grupo que consiste de C-E y N; L es N o CR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de -H, halo, -CN, alquilo de d-d, alquenilo de C2-d y alquinilo de d-d, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de -y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; y E se selecciona del grupo que consiste de E1, E2 y E3, en donde E1 se selecciona del grupo que consiste de -H, halógeno, nitro, azido, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C10, -C(O)NR42R43, -Y-NR42R43, -NR42C(=O)R43, -SO2R42, -SO2NR42R43, -NR37SO2R42, -NR37SO2NR42R43, -C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, -NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)NR37R43, -C(O)R42, -CO2R42, -C(O)(heterociclilo), -C(O)(arilo de C6-C?0), -C(O)(heteroarilo), -Y-(arilo de d-Cio), -Y-(heteroarilo), -Y-(heterocíclico de 5-10 miembros), -NR6aR6b, -NR6aSO2R6b, -NR6aC(O)R6b, -OC(O)R6b, -NR6aC(O)OR6b, -OC(O)NR6aR6b,-OR6a, -SR6a, -S(O)R6a, -SO2R6a, -SO3R6a, -S02NR6aR6b, -SO2NR42R43, -COR6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -fluoroalquilo de (d-C4), -fluoroalcoxi de (CrC ), -(CZ3Z4)aCN, en donde n es un entero que varía de 0 a 6 y los grupos E1 mencionados anteriormente diferentes de -H y halógeno están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 R38 seleccionados de manera independiente, o E1 se selecciona de una porción seleccionada del grupo que consiste de -(CZ^Ja-arilo, -(CZ3Z4)a-heterociclo, alquinilo de (C2-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ3Z4)a-cicloalquenilo de (C5-d), alquenilo de (C2-d) y alquilo de (d-d), que están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados de manera independiente, en donde a es 0,1 , 2 ó 3, y en donde cuando a es 2 ó 3, las unidades CZ3Z4 pueden ser las mismas o diferentes; en donde cada R38 se selecciona de manera independiente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, alquilo de d-d, -(CH2)jO(CH2),NR36R39, -(CH2)nO(CH2),OR37, -(CH2)nOR37, -S(O),(alquilo de d-C6), -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heteroarilo de C5-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros); -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C?0), de C6-C?0), -(CH2)nO(CH2),(heteroc¡clilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)¡NR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH^NR^CH^SíO^alquilo de CrC6), -(CH^NR^CH^R36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C?o), -SO2(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nNR36R39, -NR37SO2NR36R39, SO2R36, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10 y alquilamino de CrC6, en donde j es un entero que varía de 0 a 2, n es un entero que varía de 0 a 6, i es un entero que varía de 0 a 6, las porciones -(CH2),- y -(CH2)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, ciano, nitro, trifluorometHo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6; cada R42 y R43 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, heteroalquilo de d-d, -Y-(cicloalquílo de C3-C?0), -Y-(arilo de d-do), -Y-(heteroarilo de Ce-Cío), -Y-(heterociclico de 5-10 miembros), -Y-O-Y1-OR37, -Y1-CO2-R37 y -Y-OR37, en donde las porciones alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico de los grupos R42 y R43 anteriores, están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de R44, en donde Y es un enlace o es -(C(R37)(H))n, n es un entero que varía de 1 a 6 y Y1 es -(C(R37)(H))n, o R42 y R43 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de d-d, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes R44, con la condición de que R42 y R43 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno; cada R44 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, -SO2R36, -NR36SO2R39, -NR36SO2NR37R41, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, -alquilamino de d-d, -(CH2)nO(CH2)¡OR37, -(CH2)nOR37, -S(O)¡(alquilo de Ci-d), -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)nO(CH2)j(arilo de Ce-Cío), -(CH2)nO(CH2)¡(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)¡NR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH^NR^CH^NR^dOJR40, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)¡OR37, -(CH2)jNR39(CH2)¡S(O)j(alquilo de CrC6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(arilo de C6-C?0) y -SO2(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), en donde j es un entero de 0 a 2, n es un entero de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, las porciones -(CH2)¡- y -(CH2)nr de los grupos R44 anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono-carbono doble o triple, en donde n es un entero de 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R44 anteriores están sustituidas opcionalmente con 1 o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40,-NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, -SO2R36, -SO2NR36R39, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)n(arilo de d-Cio), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero de 0 a 6, e i es un entero de 2 a 6; y cada R40 se selecciona de manera independiente de H, C1-C10 alquilo, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), cicloalquilo de C3-C?0 y -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), en donde n es un entero que varia de 0 a 6; cada R36 y R39 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, -OH, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C?0, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterocíclico de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6 y las porciones alquilo, arilo y heterocíclica de los grupos R36 y R39 anteriores están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41, -NR37R41, -alquilo de d-d, -(CH2)n(arilo de C6-C?0), -(CH2)n(heterocíclico de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)¡OR37 y -(CH2)nOR37, en donde n es un entero que varía de 0 a 6, e i es un entero que varía de 2 a 6, con la condición de que cuando R36 y R39 están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no están ambos unidos al nitrógeno directamente a través de un oxigeno; cada R37 y R41 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, OR36, alquilo de d-d y cícloalquilo de C3-C?o; cada R6a y R6b se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, -(CZ5Z6)u-cicloalquilo de (C3-C6), -(CZ5Z6)u-cicloalquenilo de (C5-C6), -(CZ5Z6)U-arilo, -(CZ5Z6)u-heterociclo, alquenilo de (C2-C6) y alquilo de (CrC6), que están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados de manera independiente, en donde u es 0, 1 , 2 ó 3, y en donde cuando u es 2 ó 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser las mismas o diferentes, o R6a y R6b tomados junto con los átomos adyacentes pueden formar un heterociclo; cada Z3, Z4, Z5 y Z6 se selecciona de manera independíente del grupo que consiste de H, F y alquilo de (CrC6), o cada Z3 y Z4, o Z5 y Z6 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z3 en átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; cada Y2 y Y3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(0)Z7, -OC(O)NH2, -OC(O) NHZ7, -OC(O)NZ7Z8, -NHC(O)Z7, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHZ7, -NHC(O)NZ7Z8, -C(O)OH, -C(O)OZ7, -C(O)NH2, -C(O)NHZ7,-C(O)NZ7Z8, -P(O)3H2, -P(O)3(Z7)2, -S(O)3H, -S(O)Z7, -S(0)2Z7, -S(0)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2,-C(=NOH)NH2, -N-morfolino, alquenílo de (C2-d), alquinilo de (C2-C6), haloalquilo de (d-d), haloalquenilo de (C2-C6), haloalquinilo de (C2-C6), haloalcoxi de (CrC6), -(CZ9Z10)rNH2, -(CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-cicloalquilo de (C3-C8), -X6(CZ9Z10)r-cícloalquenilo de (C5-C8), -X6(CZ9Z10)r-arilo y -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, en donde r es 1 , 2, 3 ó 4; X6 se selecciona del grupo que consiste de O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2- y -S(0)3-; Z7 y Z8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, un alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, un alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, un arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un heterociclo de 5 a 14 átomos en el anillo, un aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono y un heteroaralquilo de 5 a 14 átomos en el anillo, o Z7 y Z8 juntos pueden formar opcionalmente un heterociclo; Z9 y Z10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, F, un alquilo de (d-C?2), un arilo de (d-C?4), un heteroarilo de (C5-C? ), un aralquilo de (C -C?5) y un heteroaralquílo de (C5-d4), o Z9 y Z10 se toman juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z9 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos para formar un carbocíclo; o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para hacer -O[C(Z9)(Z10)]rO o -O[C(Z9)(Z10)]r+?, o cualquiera de dos grupos Y2 o Y3 unidos al mismo o a átomos de carbono adyacentes, pueden seleccionarse juntos para formar un carbociclo o heterociclo; y en donde cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), o CH (metino) que no está unido a un halógeno, un grupo SO o SO2 o a un átomo de N, O o S, porta opcionalmente en el grupo un sustituyente seleccionado de hidroxí, halógeno, alquilo de (d-C4), alcoxi de (d-d) y un -Nfalquil de (CrC )][alquilo de (d-d)]; E2 es -C=CH o -C=C-(CR45R 5)n-R46; R45 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, un alquilo de (d-d) y un cicloalquilo de (C3-d); R46 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, -N(R47)-C(O)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(S)-N(R47)(R48), -N(R47)-C(O)-OR48, -N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48, -N(R47)-SO2R47, -(CH2)nNR47R48, -(CH2)nOR48, -(CH2)nSR49, -ÍCH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(O)2R49, -OC(O)R49, -OC(O)OR49, -C(O)NR47R48, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrC6), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (Crd), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R47 y R48 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (d-d), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilo, -(CH2)nNR50R51, -(CH2)nOR50, -(CH2)nC(O)R49, -C(O)2R49, -(CH2)nSR49, -(CH2)nS(O)R49, -(CH2)nS(0)2R49, -(CH2)nR49, -(CH2)nCN, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (CrC6), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -(CH2)nOR49, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)nheteroarilo, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, o R47 y R48, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R49 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (d-d), cicloalquilo de (C3-C8), heterociclilalquileno de (d-d), arilalquileno de (d-d), en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (d-d), -CN, -S02R50 y -(CH2)nNR50R51, heteroarilalquileno de (d-d), en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (d-C6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (d-d), -NO2, alquilo de (CrC6), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51 y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -CF3, alcoxi de (C C6), -NO2, alquilo de (d-Ce), -CN, -SO2R50 y -(CH2)nNR50R51; R50 y R51 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de (d-d), cicloalquilo de (C3-C8) y -C(O)R45, o R50 y R51, junto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; y E3 es el grupo definido por -(Z11)-(Z12)m-(Z13)m?, en donde Z11 es heterociclilo o heterociclileno; Z12 se selecciona del grupo que consiste de OC(O), OC(S) y C(O); Z13 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, aralquilo, N(H)R52, alquilo de (d-C3), -OR52, halo, S(O)2R56, hidroxialquilo de (d-C3) y haloalquilo de (d-d); m es 0 ó 1 ; m1 es 0 ó 1 ; R52 se selecciona del grupo que consiste de H, -(CH2)qS(O)2R54, R55NR53R53, alquilo de (CrC3), -(CH2)qOR53, -C(O)R54 y -C(O)OR53; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R53 es alquilo de (CrC3), R54 es alquilo de (C C3) o N(H)R53; R55 es alquilo de (d-C6); y R56 se selecciona del grupo que consiste de NH2, alquilo de (C C3) y OR52. 163.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 161 , caracterizado además porque está representado por la fórmula B-0: y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es O o S; X y X1 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, halo, ciano, o nitro, en donde el alquilo de d- está sustituido opcionalmente; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-d y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; Q es O, S, NH, N(alquilo de d-d), o N-Y-(arilo); L es N o CR, en donde R es halo, -CN, alquilo de d-d, alquenilo de C2-d o alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 están sustituidos opcionalmente; y R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de C C6, -C(=O)NR9R10, -C(=O)(arilo), -C(=O)(heterociclilo), -C(=0)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-NR9R10, -S02NR9R1° y C02R9, en donde el alquilo de d-d, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-0-Y1-O-R11, -Y1-CO2-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-d, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente, o R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de d-d, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-C6 está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))r, en donde t es un entero de 1 a 6; Y1 es -(C(R11)(H))r y R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de d-d, en donde el alquilo de CrC6 está sustituido opcionalmente. 164.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque X y X1 son ambos hidrógeno. 165.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 166.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R1 es flúor. 167.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o halógeno. 168.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R4 es flúor. 169.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R2, R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno. 170.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque Q es S, N(alquilo de d-d) o N-Y-(arilo). 171.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque L es CH o N. 172.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R8 se selecciona del grupo que consiste de H, halo y alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente con OH o NR14R15, en donde R14 y R15 son de manera independiente H o alquilo de d-d, o R14 y R15 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de C5-C9, en donde el anillo está sustituido opcionalmente. 173.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -CONR9R10, -S02NH2, -S02NR9R10, -Y-heterociclo, -Y-heteroarilo, -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de d-d y -S02-alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-C6 está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 174.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R7 es -CONR9R10. 175.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 173, caracterizado además porque R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-O-R11, -Y-(heterociclo), -Y1-CO2-R11 y -Y-(arilo), en donde el alquilo de d-d está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclo y arilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 176.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 173, caracterizado además porque R9 y R10 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 177.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -SO2NR9R10, -C(=O)(heterociclilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -S-arilo, -S-alquilo de d-d, -SO-alquilo de Cr y -SO2-alquílo de d-d, en donde el alquilo de d- está no sustituido o está sustituido con uno o dos de hidroxi o halógeno, y el heterociclilo y heteroarilo están no sustituidos o están sustituidos con uno o dos de alcoxi, alquilo o haloalquilo. 178.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado además porque Z es azufre. 179.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 161 , caracterizado además porque está representado por la fórmula B-1 : y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo de d-d, alquenilo de - y alquinilo de C2-C6, en donde el alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-d están sustituidos opcionalmente; R7 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de d-d, -C(=0)NR9R?o, -C(=0)(arilo), -C(=0)(heterociclilo), -C(=0)(heteroarilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-NR9R10, -S02NR9R10 y C02R9, en donde el alquilo de d-d, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente; R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo de d-d, -Y-(cicloalquilo), -Y-(arilo), -Y-(heterociclilo), -Y-(heteroarilo), -Y-0-Y1-0-R11, -Y1-C02-R11 y -Y-O-R11, en donde el alquilo de d-d, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo están cada uno sustituido opcionalmente, o R9 y R10 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo de d-d, en donde el anillo está sustituido opcionalmente; Y es un enlace o es -(C(R11)(H))r, en donde t es un entero de 1 a 6; Yi es -( C(R11)(H))r; R11 en cada aparición es de manera independiente H o alquilo de d-d, en donde el alquilo de d-d está sustituido opcionalmente; y R12 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d-d y -Y-(arilo), en donde el alquilo de d-d y arilo están sustituidos opcionalmente. 180.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado además porque R1 es hidrógeno o halógeno. 181.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado además porque R1 es flúor. 182.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado además porque R12 es alquilo de d-d no sustituido o bencilo no sustituido. 183.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado además porque R7 es -C(0)NR9R10. 184.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de ^ H ? p L H H H LH H M i- ?? JH- ?? H I0 H- i0 H en donde los miembros del grupo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 R38 seleccionados de manera independiente. 185.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de en donde los miembros del grupo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 R38 seleccionados de manera independiente. 186.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un portador farmacéuticamente aceptable. 187.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 161 y un portador farmacéuticamente aceptable. 188.- Un método in vitro para inhibir la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF, el método comprende poner en contacto el receptor con una cantidad que inhibe el receptor de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 189. -Un método in vitro para inhibir la señalización del receptor de VEGA y la señalización del receptor de HGF, el método comprende poner en contacto el receptor con una cantidad que inhibe el receptor de un compuesto de conformidad con la reivindicación 161. 190.- Un método in vitro para inhibir la señalización del receptor de VEGA y la señalización del receptor de HGF, en una célula, el método comprende poner en contacto la célula con una cantidad que inhibe el receptor de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 191.- Un método in vítro para inhibir la señalización del receptor de VEGA y la señalización del receptor de HGF, en una célula, el método comprende poner en contacto la célula con una cantidad que inhibe el receptor de una composición de conformidad con la reivindicación 185. 192.- Un método in vitro para inhibir la señalización del receptor de VEGA y la señalización del receptor de HGF, en una célula, el método comprende poner en contacto la célula con una cantidad que inhibe el receptor de un compuesto de conformidad con la reivindicación 161. 193.- Un método in vitro para inhibir la señalización del receptor de VEGA y ia señalización del receptor de HGF, en una célula, el método comprende poner en contacto la célula con una cantidad que inhibe el receptor de una composición de conformidad con la reivindicación 186. 194.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 185, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir la señalización del receptor de VEGA y la señalización del receptor de HGF en un animal. 195.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 186, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir la señalización del receptor de VEGA y la señalización del receptor de HGF en un animal. 196.- El uso que se reclama en la reivindicación 194, en donde el animal es un humano. 197.- El uso que se reclama en la reivindicación 195, en donde el animal es un humano. 198.- Un método in vitro para inhibir la actividad proliferativa de una célula, el método comprende poner en contacto la célula con una cantidad inhibidora prolíferativa efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 199.- Un método in vitro para inhibir la actividad proliferativa de una célula, el método comprende poner en contacto la célula con una cantidad inhibidora proliferativa efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 161. 200.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 185, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad proliferativa celular en un paciente. 201.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 186, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad proliferativa celular en un paciente. 202.- El uso que se reclama en la reivindicación 200, en donde el paciente es un humano. 203.- El uso que se reclama en la reivindicación 200, en donde la enfermedad proliferativa de la célula es cáncer. 204.- El uso que se reclama en la reivindicación 201 , en donde el paciente es un humano. 205.- El uso que se reclama en la reivindicación 201 , en donde la enfermedad proliferativa de la célula es cáncer. 206.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 185, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir el crecimiento de un tumor en un paciente. 207.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 186, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir el crecimiento de un tumor en un paciente. 208.- El uso que se reclama en la reivindicación 206, en donde el paciente es un humano. 209.- El uso que se reclama en la reivindicación 207, en donde el paciente es un humano.
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