JP5096142B2 - Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の阻害に関する。さらにとくに、本発明は、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の阻害のための化合物および方法に関する。
血管新生は、ある正常な生理学的プロセス、例えば胚形成および創傷治癒の重要な要素であるが、異常な血管新生は、いくつかの病理学的障害およびとくに腫瘍の成長につながる1、2。VEGF−A(血管内皮増殖因子A)は、腫瘍の新血管新生(血管新生)を促進する重要な因子である3〜7。VEGFは、内皮細胞増殖および移動を、2つの高い親和性のレセプター、即ちfms様チロシンキナーゼレセプターであるFlt−1およびキナーゼ挿入ドメイン含有レセプターであるKDRを介してのシグナル伝達により誘発する8、9、10。これらのシグナル伝達応答は、レセプター二量体形成および内因性のレセプターチロシンキナーゼ(RTK)活性の活性化に極めて大きく依存する。ジスルフィド結合ホモ二量体としてのVEGFの結合は、RTKドメインのレセプター二量体形成および活性化を刺激する11。キナーゼ活性により、細胞質レセプターチロシン残基が自己リン酸化され、次にこれは、シグナル伝達カスケードの繁殖に関与する分子のための結合部位として作用する。複数の経路が、両方のレセプターについて解明されていると評価し得るところ、KDRシグナル伝達は、最も精力的に研究されており、分裂促進的応答は、ERK−1およびERK−2分裂促進因子活性化プロテインキナーゼを伴うと示唆されている12。
本発明は、細胞増殖性疾患を処置するための新規な化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、二重機能阻害剤であり、VEGFおよびHGFを共に阻害することができる。したがって、本発明は、VEGFレセプターであるKDRおよびHGFレセプターであるc−metを含む、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の新規な阻害剤を提供する。
本発明は、VEGFレセプターであるKDRおよびHGFレセプターであるc−metを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および状態を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書中で参照する特許明細書および科学文献は、当業者に有用である知識を確立する。本明細書中で引用する、刊行された特許明細書、出願明細書および参考文献は、各々が特定的かつ個別に示されて参照により導入されたのと同一の程度で、参照により本明細書中に導入される。一貫性に欠ける場合には、本開示が優先する。
(a)ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N.アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは他のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7複素環、C5〜C14ヘテロアリールまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合したか、もしくはスピロ縮合したすべてのこれらの環、ここで、前記の各々は、さらに上記(a)に列挙した1つまたは2つ以上の部分で随意に置換されている;および
(c)−(CH2)s−NR30R31、ここで、sは、0(この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している)〜6であり、R30およびR31は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、C2〜C8アシル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の各々は、さらに上記(a)に列挙した1つもしくは2つ以上の部分で随意に置換されているか;またはR30およびR31は、これらが結合しているNと一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記(a)からの1つ〜3つの置換基で置換されている。
第1の観点において、本発明は、VEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達の阻害剤である、式(A)で表される化合物並びにこれらの薬学的に許容し得る塩および複合体を含む:
各々のR20は、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−OCF3、−NR17R18、−S(O)0〜2R17、−S(O)2NR17R17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−N(R17)SO2R17、−N(R17)C(O)R17、−N(R17)C(O)OR17、−C(O)R17、−C(O)SR17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシ、随意にC1〜4アルコキシにより置換されているC1〜4アルキルにより随意に置換されているアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Wは、O、S、NHおよびNMeからなる群から選択され;
Zは、OまたはSおよびNHからなる群から選択され;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、あるいは
XおよびX1は、これらが結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−NR17R18、−C(O)OR17、−C(O)R17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルを表し、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R17は、HおよびR18からなる群から選択され;
R18は、(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に置換されており、あるいは
R17およびR18は、これらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリル、N、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1個の追加の環状のヘテロ原子を随意に含む、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリルを形成し;
R16は、−H、−CN、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニルおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、CH2、O、S、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、N−Y−(アリール)、−N−OMe、−NCH2OMeおよび−N−Bnからなる群から選択され;
Dは、C−EおよびNからなる群から選択され;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、−H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
Eは、E1、E2およびE3からなる群から選択され、ここで
E1は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、−Hおよびハロゲン以外の前記E1基は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR38により置換されており、またはE1は、−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY2基で置換されており、ここで、aは、0、1、2または3であり、またここで、aが2または3である場合には、CZ3Z4単位は、同一であっても異なっていてもよく;ここで、
各々のR38は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C5〜C10ヘテロアリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル);−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環ヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nNR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択され、ここで、jは、0〜2の範囲内の整数であり、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、0〜6の範囲内の整数であり、前記R38基の−(CH2)i−および−(CH2)n−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R38基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり;
各々のR42およびR43は、独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、−Y−(C3〜C10シクロアルキル)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−Y−O−Y1−OR37、−Y1−CO2−R37および−Y−OR37からなる群から選択され、ここで前記R42およびR43基のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してR44から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここで、
Yは、結合であるかまたは−(C(R37)(H))nであり、
nは、1〜6の範囲内の整数であり、また
Y1は、−(C(R37)(H))nであり、あるいは
R42およびR43は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR44置換基により置換されており、ただし、R42およびR43は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR44は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、−SO2R36、−NR36SO2R39、−NR36SO2NR37R41、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルアミノ、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)および−SO2(CH2)n(5〜10員環複素環)からなる群から選択され、ここで、jは、0〜2の整数であり、nは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R44基の−(CH2)i−および−(CH2)n1−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R44基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、−SO2R36、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の整数であり;また
各々のR40は、独立して、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルおよび−(CH2)n(5〜10員環複素環)から選択され、 ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり;
各々のR36およびR39は、独立してH、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nCN(CH2)nOR37、−(CH2)nCN(CH2)nR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R36およびR39基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−CO(O)R40、−OC(O)OR40、−NR37C(O)R41、−C(O)NR37R41、−NR37R41、−C1〜C6アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、ただしR36およびR39は共に同一の窒素に結合している場合には、R36およびR39は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR37およびR41は、独立して、H、OR36、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルからなる群から選択され;
各々のR6aおよびR6bは、独立して、水素、−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−ヘテロアリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に、1〜3個の独立して選択されたY3基で置換されており、ここで、uは、0、1、2または3であり、またここで、uが2または3である場合には、CZ5Z6単位は、同一であっても異なっていてもよく、あるいは
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ;
各々のZ3、Z4、Z5およびZ6は、独立して、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のZ3およびZ4、またはZ5およびZ6は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の2個のZ3基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され;
各々のY2およびY3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から選択され、ここで、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され;
Z7およびZ8は、独立して、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜12個の炭素原子を有するアルケニル、2〜12個の炭素原子を有するアルキニル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子を有するアリール、5〜14個の環原子を有する複素環、7〜15個の炭素原子を有するアラルキル、および5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z7およびZ8は、一緒に随意に複素環を形成することができ;
Z9およびZ10は、独立して、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z9およびZ10は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の2個のZ9基は、一緒に炭素環を形成し;あるいは、
隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、一緒になって、−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってもよく、あるいは、
同一の、または隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、炭素環または複素環を形成するように一緒に選択されてもよく;またここで、
ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前述の置換基はいずれも、随意に、前記基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択された置換基を有し;
E2は、−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
R45は、独立して、H、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリール、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリールからなる群から選択され;
R47およびR48は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリール、並びにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、
R47およびR48は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;
R49は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリールは随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール(C1〜C6)アルキレン、ヘテロアリールは随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、並びに随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール、並びに随意にハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から選択され、あるいは、
R50およびR51は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;また
E3は、−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1により定義される基であり、ここで、
Z11は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり;
Z12は、OC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13は、ヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0または1であり;
m1は、0または1であり;
R52は、H、−(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3または4であり;
R53は、(C1〜C3)アルキルであり;
R54は、(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R55は、(C1〜C6)アルキルであり;また
R56は、NH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択されている。
ZはOまたはSであり;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−OR17、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、O、S、NH、N(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)であり;
Dは、CR11またはNであり;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−S−アリール、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10またはCO2R9であり、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、
各々のR20は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、OR17、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており、また
各々のR17は、独立して選択されたC1〜C6アルキルであり、ここで、前記C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
XおよびX1は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、または
XおよびX1は、これらが結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−SR6a、−S−アリール、−S−(ヘテロアリール)、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10、CO2R9、−C≡C−(CR45R45)n−R46および−C(=NR42)NR37R43であり、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、またここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(C1〜C6ヘテロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11、Y−C(O)OR37および−Y−O−R11から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に1個または2個以上の独立して選択されたR44で置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に1〜5個の独立して選択されたR44で置換されており;
各々のR20は、独立して、H、ハロ、−OR17および−C(O)OR17からなる群から選択され;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R4は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−S−アリール、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10およびCO2R9からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に1個または2個以上の独立して選択されたR44で置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R7は、H、−Y−(アリール)および−Y−(ヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、−Y−(アリール)および−Y−(ヘテロアリール)は、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R12は、H、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)および−Y−(アリール)からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルおよびアリールは、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;また
各々のR20は、独立してHおよびハロゲンからなる群から選択される。
ZはOまたはSであり;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルおよびNR17R18からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R17およびR18は、独立してC1〜C6アルキルであり;
Qは、O、S、NH、N(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)であり;
Dは、CR11またはNであり;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
R13は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R7は、H、−C(O)NR42R43、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−C(O)−(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)−(ヘテロシクリル)、−C(O)−(C6〜C10アリール)および−C(O)−(ヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、H以外の前記R7基は、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R4は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;また
Tは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、この各々は、随意に1〜3個の独立して選択されたR20で置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−SR6a、−S−アリール、−S−(ヘテロアリール)、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10、CO2R9、−C≡C−(CR45R45)n−R46および−C(=NR42)NR37R43からなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(C1〜C6ヘテロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11、Y−C(O)OR37および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、前記C1〜C6アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に1個または2個以上の独立して選択されたR44で置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に1〜5個の独立して選択されたR44で置換されており;
各々のR20は、独立してH、ハロ、−OR17および−C(O)OR17からなる群から選択され;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり;また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
各々のR20は、独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−OCF3、−NR17R18、−S(O)0〜2R17、−S(O)2NR17R17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R17、−N(R17)SO2R17、−N(R17)C(O)R17、−N(R17)C(O)OR17、−C(O)R17、−C(O)SR17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシ、随意にC1〜4アルコキシにより置換されているC1〜4アルキルにより随意に置換されているアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Wは、O、SおよびNHからなる群から選択され;
Zは、OまたはSおよびNHからなる群から選択され;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており、あるいは
XおよびX1は、これらが結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロ、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR17、−NR17R18、−C(O)OR17、−C(O)R17、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R17は、HおよびR18からなる群から選択され;
R18は、C1〜C6アルキル、アリール、アリール(C1〜C6アルキル)、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)からなる群から選択され、この各々は、随意に置換されており、あるいは
R17およびR18が、これらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリル、N、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1個の追加の環状のヘテロ原子を随意に含む、随意に置換されている5〜7員環ヘテロシクリルを形成し;
R16は、−H、−CN、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されているC1〜4アルキルカルボニルおよび飽和または不飽和の3〜7員環炭素環式または複素環式基からなる群から選択され、ここで、T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、かつここで、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、CH2、O、S、NH、N−(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)、−N−OMe、−NCH2OMeおよび−N−Bnからなる群から選択され;
Dは、C−EおよびNからなる群から選択され;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、−H、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
Eは、E1、E2およびE3からなる群から選択され、ここで
E1は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b、−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、C 1 〜C 4 フルオロアルキル、C 1 〜C 4 フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、−Hおよびハロゲン以外の前記E1基は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR38により置換されており、またはE1は、−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、C 2 〜C 6 アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−(CZ3Z4)a−(C 5 〜C 6 シクロアルケニル)、C 2 〜C 6 アルケニルおよびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY2基で置換されており、ここで、aは、0、1、2または3であり、またここで、aが2または3である場合には、CZ3Z4単位は、同一であっても異なっていてもよく;ここで、
各々のR38は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C5〜C10ヘテロアリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル);−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環ヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nNR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C6アルキルアミノから選択され、ここで、jは、0〜2の範囲内の整数であり、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、0〜6の範囲内の整数であり、前記R38基の−(CH2)i−および−(CH2)n−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R38基のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり;
各々のR42およびR43は、独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、−Y−(C3〜C10シクロアルキル)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環複素環)、−Y−O−Y1−OR37、−Y1−CO2−R37および−Y−OR37からなる群から選択され、ここで前記R42およびR43基のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立してR44から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここで、
Yは、結合であるかまたは−(C(R37)(H))nであり、
nは、1〜6の範囲内の整数であり、また
Y1は、−(C(R37)(H))nであり、あるいは
R42およびR43は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、1〜5個のR44置換基により置換されており、ただし、R42およびR43は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR44は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、−SO2R36、−NR36SO2R39、−NR36SO2NR37R41、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルアミノ、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環複素環)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)および−SO2(CH2)n(5〜10員環複素環)からなる群から選択され、ここで、jは、0〜2の整数であり、nは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R44基の−(CH2)i−および−(CH2)n1−部分は、随意に、炭素−炭素二重または三重結合を含み、ここで、nは、2〜6の整数であり、前記R44基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、−SO2R36、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の整数であり、iは、2〜6の整数であり;また
各々のR40は、独立して、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルおよび−(CH2)n(5〜10員環複素環)から選択され、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり;
各々のR36およびR39は、独立してH、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nCN(CH2)nOR37、−(CH2)nCN(CH2)nR37および−(CH2)nOR37からなる群から選択され、ここで、nは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、前記R36およびR39基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立して−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−CO(O)R40、−OC(O)OR40、−NR37C(O)R41、−C(O)NR37R41、−NR37R41、−C1〜C6アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環複素環)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37から選択された1個または2個以上の置換基により置換されており、ここでnは、0〜6の範囲内の整数であり、iは、2〜6の範囲内の整数であり、ただしR36およびR39は共に同一の窒素に結合している場合には、R36およびR39は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR37およびR41は、独立して、H、OR36、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルからなる群から選択され;
各々のR6aおよびR6bは、独立して、水素、−(CZ5Z6)u−(C 3 〜C 6 シクロアルキル)、−(CZ5Z6)u−(C 5 〜C 6 シクロアルケニル)、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、C 2 〜C 6 アルケニルおよびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY3基で置換されており、ここで、uは、0、1、2または3であり、またここで、uは2または3である場合には、CZ5Z6単位は、同一であっても異なっていてもよく、あるいは
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ;
各々のZ3、Z4、Z5およびZ6は、独立して、H、FおよびC 1 〜C 6 アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のZ3およびZ4、またはZ5およびZ6は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の2個のZ3基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され;
各々のY2およびY3は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O)NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7、−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2、−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 2 〜C 6 ハロアルケニル、C 2 〜C 6 ハロアルキニル、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−C 3 〜C 8 シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C 5 〜C 8 シクロアルケニル)、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から選択され、ここで、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され;
Z7およびZ8は、独立して、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜12個の炭素原子を有するアルケニル、2〜12個の炭素原子を有するアルキニル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子を有するアリール、5〜14個の環原子を有する複素環、7〜15個の炭素原子を有するアラルキル、および5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z7およびZ8は、一緒に随意に複素環を形成することができ;
Z9およびZ10は、独立して、H、F、C 1 〜C 12 アルキル、C 6 〜C 14 アリール、C 6 〜C 14 ヘテロアリール、C 7 〜C 15 アラルキルおよびC 6 〜C 14 ヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z9およびZ10は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の2個のZ9基は、一緒に炭素環を形成し;あるいは、
隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、一緒になって、−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってもよく、あるいは、
同一の、または隣接する炭素原子に結合した2つのY2またはY3基はいずれも、炭素環または複素環を形成するように一緒に選択されてもよく;またここで、
ハロゲン、SOもしくはSO2基またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む前述の置換基はいずれも、随意に、前記基上に、ヒドロキシ、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシおよび−N[C 1 〜C 4 アルキル][C 1 〜C 4 アルキル]から選択された置換基を有し;
E2は、−C=CHまたは−C=C−(CR45R45)n−R46であり;
R45は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルおよびC 3 〜C 8 シクロアルキルからなる群から選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48、並びにハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリール、並びにハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリールからなる群から選択され;
R47およびR48は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN、並びにハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているアリール、並びにハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは、
R47およびR48は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;
R49は、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリル(C 1 〜C 6 アルキレン)、アリール(C 1 〜C 6 アルキレン)、アリールは随意にハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール(C 1 〜C 6 アルキレン)、ヘテロアリールは随意にハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールC 1 〜C 6 アルキレン、並びに随意にハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているアリール、並びに随意にハロ、−CF3、C 1 〜C 6 アルコキシ、−NO2、C 1 〜C 6 アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から選択され、あるいは、
R50およびR51は、これらが結合している原子と一緒に、3〜8員環を形成し;また
E3は、−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1により定義される基であり、ここで、
Z11は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンであり;
Z12は、OC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13は、ヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、C 1 〜C 3 アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、C 1 〜C 3 ヒドロキシアルキルおよびC 1 〜C 3 ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0または1であり;
m1は、0または1であり;
R52は、H、−(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、C 1 〜C 3 アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3または4であり;
R53は、C 1 〜C 3 アルキルであり;
R54は、C 1 〜C 3 アルキルまたはN(H)R53であり;
R55は、C 1 〜C 6 アルキルであり;また
R56は、NH2、C 1 〜C 3 アルキルおよびOR52からなる群から選択される。
ZはOまたはSであり;
XおよびX1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
Qは、O、S、NH、N(C1〜C6アルキル)またはN−Y−(アリール)であり;
Lは、NまたはCRであり、ここで、Rは、ハロ、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;また
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10およびCO2R9からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々随意に置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒になって、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
R8は、H、ハロおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜C6アルキルは、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり、また
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されている。
R1は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、随意に置換されており;
R7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(=O)NR9R10、−C(=O)(アリール)、−C(=O)(ヘテロシクリル)、−C(=O)(ヘテロアリール)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−NR9R10、−SO2NR9R10およびCO2R9からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に置換されており;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−Y−(シクロアルキル)、−Y−(アリール)、−Y−(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−O−Y1−O−R11、−Y1−CO2−R11および−Y−O−R11からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールは、各々随意に置換されており、あるいは、
R9およびR10は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に置換されており;
Yは、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;
Y1は、−(C(R11)(H))t−であり;
R11は、各々の存在において、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ここで、C1〜C6アルキルは、随意に置換されており;また
R12は、H、C1〜C6アルキルおよび−Y−(アリール)からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキルおよびアリールは、随意に置換されている。
本発明の化合物を、通常の当業者に知られている方法を用いて、以下に例示する反応スキームまたは例により調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を製造するために用いることができるいくつかの手順を例示する作用を奏する。当業者は、他の一般的な合成手順を用いることができることを認識する。本発明の化合物を、商業的に入手できる出発成分から調製することができる。すべての種類の置換を、出発成分に対して行って、本発明の化合物を、当業者に十分知られている手順により得ることができる。
式A−0で表されるチエノ[3,2−b]ピリジンに基づく化合物を、スキームAに例示した手順により調製することができる。このように、チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(I)を、POCl3での処理により、塩化物IIに変換する。この物質を強塩基、例えばn−BuLiで処理し、続いて二酸化炭素を加えることにより、カルボン酸塩IIIが得られ、これを、さらに精製せずに次の段階において用い、塩化アシルIV(おそらく塩酸塩として)をこの塩化オキサリルとの反応により生成する。塩化アシルIVを、同様にさらに精製せずに次の段階のために用いる:種々の第一および第二アミン類とのこの反応により、化合物IVを、種々の第一および第二アミド類Vに変換し、これをさらに、ピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
1−(4−(2−(ジメチルカルバモイル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(8a)
段階1:7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(2)
チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(1、5.0g、33.1mmol)をPOCl3(15mL)に懸濁させた攪拌した懸濁液を、油浴中で4時間にわたり105℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、POCl3を、減圧下で除去した。残留物を、氷/水浴中で冷却し、冷水を加えた。水を、濃NH4OH溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物を生成し、これを、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:4)により精製して、表題化合物を茶色固体として得た(4.5g、収率72%)。
5(1.65g、6.85mmol)、炭酸カリウム(5.68g、41.1mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.65g、10.3mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(20mL)中で5時間170℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、9:1、次にMeOH−EtOAc、1:4)により精製して、6を黄色固体として得た(1.02g、収率41%)。
6(190mg、0.55mmol)をMeOH(10mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(241mg、1.02mmol)およびNaBH4(81.4mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、水性溶液を、濃NH4OH溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕して、7を白色固体として得、これを、直ちに次の段階において用いた。
1−(4−(2−(チアゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(13a)
段階1:7−クロロ−2−(トリメチルスタンニル)チエノ[3,2−b]ピリジン
2(1.0g、5.9mmol)を乾燥THF(60mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(2.36mL、5.9mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた茶色沈殿物を、10分間攪拌した。乾燥THF(10mL)中の塩化トリメチルスズ(1.18g、5.9mmol)を、ゆっくりと加え、混合物を、−78℃で2時間放置して攪拌し、−78℃でメタノールで反応停止し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、EtOAcに溶解し、水で洗浄した;有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。EtOAcを、減圧下で蒸発させ、得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:4)により精製して、9(1.2g、収率63%)を茶色固体として得た。
9(175mg、0.53mmol)および2−ブロモチアゾール(94mg、0.58mmol)を乾燥トルエン(6mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(62mg、0.053mmol)を加え、反応混合物を、一晩還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ヘキサン/Et2Oで粉砕し、次にカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:1)により精製して、10を白色固体として得た(75mg、収率56%)。
10(194mg、0.77mmol)をPh2O(10mL)に懸濁させた懸濁液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(240mg、1.53mmol)および炭酸カリウム(425mg、3.08mmol)を加え、反応混合物を、4時間180℃で加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を、水で洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し;残留物を、DCMに溶解し、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、4:1)により精製して、11(190mg、収率66%)を黄色固体として得た。
11(190mg、0.55mmol)をMeOH(10mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、NiCl2・6H2O(241mg、1.02mmol)およびNaBH4(81.4mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、水性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、これにより12が灰色固体として沈殿し、これを、濾過により採集し、粗製で次の段階において用いた。
1−(4−(2−(1−ヒドロキシエチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(18a)
段階1:7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(14)
2(200mg、1.18mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(0.57mL、1.42mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた懸濁液を、20分間攪拌した。乾燥DMF(0.5mL、過剰)を加え、反応混合物を、さらに2時間攪拌した。反応混合物を、−78℃でメタノールで反応停止し、水を加えた。混合物を、EtOAcで抽出し、有機抽出物を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた黄色固体を、ヘキサンで粉砕して、14(250mg、収率100%)を淡い黄色の固体として得た。
16(129mg、0.39mmol)をMeOH(5mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、NiCl2・6H2O(183mg、0.77mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(57mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、水性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出し、有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、17(110mg、収率94%)を茶色油状物として得、これを直ちに次の段階において用いた。
表題化合物を、化合物18a(例20、スキーム3)について記載したのと同一の手順を用いて調製した。
1−(4−(6−(2−モルホリノエチルカルバモイル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(26a)
段階1:4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(20)
(COCl)2(7.33mL、84.11mmol)を無水(CH2Cl)2(20mL)に溶解した攪拌した溶液に、0℃で窒素の下で、DMF(4.47mL、57.18mmol)を加えた。20分後、チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(19)(4g、26.28mmol)を無水(CH2Cl)2(5mL)に溶解した溶液を、反応混合物に滴加し、これを、0℃で20分間攪拌し、さらに20分間室温に加温し、80℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。最後に、反応混合物を、水中に注入し、DCMで抽出した。抽出物を、水、ブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物20(4.36g、収率97%)を黄色固体として得た。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.45mL、26.37mmol)を無水THF(50mL)に溶解した攪拌した溶液に、0℃で窒素の下で、n−BuLi(10.55mL、26.37mmol、ヘキサン中2.5M)を加えた。反応混合物を、30分間攪拌し、次に20(3g、17.58mmol)を無水THF(10mL)に溶解した溶液を、−78℃で30分にわたり滴加し、続いてドライアイス(10g)を滴加した。得られた懸濁液を、2時間にわたり室温に加温し、濾過して、カルボン酸リチウム21を黄色固体として得(4.5g)、これをさらに精製せずに次の段階のために用いた。
22(500mg、2.15mmol)を無水DCM(20mL)に溶解した攪拌した溶液に、0℃で窒素の下で、4−(2−アミノエチル)−モルホリン(307mg、2.36mmol)を加えた。反応混合物を、3時間放置して室温に加温し、さらに14時間攪拌し、NHCO3の飽和水性溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液MeOH−DCM、5:95、次に1:9)により精製して、表題化合物23(458mg、収率65%)を白色固体として得た。
化合物23(458mg、1.40mmol)をPh2O(6mL)に溶解した攪拌した溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(242mg、1.54mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で2.5時間加熱し、K2CO3(80mg、0.56mmol)で処理し、さらに18時間同一の温度で加熱した。冷却後、反応混合物を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、5:95、1:1、次にMeOH−DCM、5:95および1:9)により精製して、表題化合物24(570mg、収率91%)を黄色固体として得た。
24(1.30g、2.72mmol)を無水MeOH(15mL)に溶解した攪拌した溶液に、室温で窒素の下で、それぞれNiCl2×6H2O(605mg、2.54mmol)およびNaBH4(192mg、5.08mmol)を加えた。反応混合物を、50分間攪拌し、濃縮し、0℃に冷却し、HCl(10mL、1M)で処理し、続いてNH4OH(29%)(pH9〜10)を加え、最後にAcOEtで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物25(450mg、収率85%)を黄色固体として得た。
25(450mg、1.07mmol)を無水THF(10mL)に溶解した攪拌した溶液に、窒素の下で、イソチオシアン酸ベンジル(0.5mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を、18時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液MeOH−DCM、5:95→10:90)により、続いて逆相クロマトグラフィー精製(カラムPhenomene X、C18、溶離液H2O−MeOH、50:50→5:95、10mL/分)により精製して、表題化合物26a(104mg、収率16%)を白色固体として得た。
1−(4−(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(31a)
段階1:4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(28)
4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(27)(J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730)(643mg、4.15mmol)をDMF(41mL)に溶解した攪拌した溶液に、NaH(鉱油中60%、330mg、8.3mmol)を、一部で、0℃で加え、混合物を、1時間攪拌し、続いてヨウ化メチル(0.28mL、4.5mmol)を加えた。反応混合物を、放置して室温まで加温し、さらに1時間攪拌し、AcOH(1mL)で反応停止して、懸濁液を生成し、これを10分間攪拌し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この物質を、AcOEtに溶解し、溶液を、冷飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物28を淡い黄色の固体として得た(640mg、収率93%)。
4−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(28)(300mg、1.79mmol)、4−ニトロ−2−フルオロフェノール(422mg、2.69mmol)および炭酸セシウム(1.2g、3.58mmol)をジフェニルエーテル(18mL)に懸濁させた懸濁液を、140℃で一晩攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、Et2Oで粉砕し、濾過し、乾燥して、表題化合物29を灰色固体として得た(258mg、収率49%)。LRMS(M+1) 289.1(100%)。
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(29)(253.6mg、0.879mmol)をAcOH(3mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉末(245mg、4.4mmol)を加えた。混合物を、10分間激しく攪拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、固体を得、これをDCMに溶解した。得られた溶液を、冷NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これを、カラムクロマトグラフィー(溶離液MeOH−CH2Cl2、1:20)により精製して、表題化合物30を茶色固体として得た(120.6mg、収率53%)。LRMS(M+1) 240.1(100%)。
4−(5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(30)(120.8mg、0.5mmol)およびイソチオシアン酸ベンジル(0.1mL、0.55mmol)をTHF(5mL)に溶解した溶液を、2時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc−ヘキサン、1:1)を施して、表題化合物31aを白色固体として得た(97.6mg、45%)。
1−(4−(5−エチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(31b)
表題化合物31bを、スキーム5に従って、例28について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1においてヨウ化エチル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。31bの特徴づけを、表4に示す。
1−(4−(5−ベンジル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(31c)
表題化合物31cを、スキーム5に従って、例28について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1において臭化ベンジル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。31cの特徴づけを、表4に示す。
1−(4−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(36a)
表題化合物36a(スキーム6)を、例28(スキーム5)について記載したものと同様の手順により、しかし出発物質として4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン32(塩化物27の代わりに)を用いて、得た。36aの特徴づけを、表5に示す。
1−(4−(7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(36b)
表題化合物36bを、スキーム6に従って、例31について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1においてヨウ化エチル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。36bの特徴づけを、表5に示す。
1−(4−(7−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(36c)
表題化合物36cを、スキーム6に従って、例31について記載したものと同様の手順を用いたが、段階1において臭化ベンジル(ヨウ化メチルの代わりに)を用いて、得た。36cの特徴づけを、表5に示す。
7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−N,N−ジイソブチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(8l)
段階1:7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチル(37)
2(7.0g、41.3mmol)を無水THF(100mL)に溶解した攪拌した溶液に、−78℃で窒素雰囲気下で、n−BuLi(24.7mL、ヘキサン中2.5M、61.8mmol)を加えた。1時間後、クロロギ酸メチル(9.6ml、124mmol)を加え、反応混合物を、同一の温度でさらに1時間攪拌し、過剰のメタノールで反応停止し、放置して室温に加温した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン−AcOEt(70:30)を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物を、酢酸エチルから再結晶して、表題化合物37(4.3g、収率46%)を白色固体として得た。
37(4.0g、17.6mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(5.5g、35.0mmol)およびK2CO3(12.1g、87.5mmol)のPh2O中の混合物を、180℃で5時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン−AcOEt(70:30)を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物を、酢酸エチル−ヘキサンの混合物から再結晶して、38(3.6g、収率59%)を白色固体として得た。
38(2.5g、7.18mmol)をTHF(50ml)に溶解した攪拌した溶液に、KOH(14.3ml、H2O中1.0N、14.3mmol)を加えた。4時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、H2O(50ml)に溶解した。次に、水性層を、酢酸エチルで洗浄し、1NのHCl(pH=1)で酸性化した。酸性化により生成した沈殿物を、濾過により採集し、水で洗浄し、高度の真空の下で乾燥して、表題化合物39(2.3g、収率96%)を白色固体として得た。
39(2.0g、5.98mmol)を無水CH2Cl2(30ml)に溶解した溶液に、窒素の雰囲気の下で、塩化オキサリル(2.6ml、29.8mmol)を加えた。2時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ、無水トルエン(10mL)を加え、得られた混合物を蒸発させて(トルエンを加え、続いて蒸発させる手順を、2回行った)、表題化合物40(2.2g、収率94%)を白色固体として得た。生成物を、さらに精製し、特徴づけせずに用い、これは、一HCl塩であると推測された。
40(150mg、0.385mmol)およびTEA(107μl、0.771mmol)を無水CH2Cl2に溶解した溶液に、窒素の雰囲気の下で、ジイソブチルアミン(67μL、0.385mmol)を加えた。1時間攪拌した後、メタノール(2mL)を加え、続いて鉄粉末(150mg)およびHCl(濃、0.4mL)を加えた。反応混合物を、さらに2時間攪拌し、次に酢酸エチル(20mL)と、H2O(20mL)とNH4OH(2mL)との混合物との間で分別した。有機相を採集し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、THF(2mL)中のイソチオシアン酸2−フェニルアセチル(102mg、0.58mmol)で処理し、得られた混合物を、周囲温度で2時間放置し、メタノール(5.0mL)で反応停止し、5mlのシリカゲル上に負荷させ、ヘキサン−AcOEt(70:30)を溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物8l(41mg、18%)を白色固体として得た。
N−(4−(2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(44)
段階1。2−ブロモ−7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(41)
塩化物2(10.12g、5.59mmol)を乾燥THF(200ml)に溶解した攪拌した溶液に、−78℃で、n−BuLi(24ml、76.7mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、得られた懸濁液を、15分間攪拌した。臭素(18.9g、120mmol)を、ゆっくりと加え、反応混合物を、さらに30分間攪拌し、水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(9:1 EtOAc/ヘキサン)による精製により、表題化合物41(10.5g、収率71%)が黄色固体として得られた。
臭素化物41(5.1g、20.5mmol)、炭酸カリウム(5.65g、4mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(4.82g、30.7mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(25ml)中で3時間190℃で加熱した。室温に冷却した後に、これを、DCMで希釈し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、3:1)により精製して、表題化合物42を黄色固体として得た(5.4g、収率71%)。
ニトロ化合物42(100mg、0.27mmol)をTHF(2ml)および水(0.5ml)に溶解した溶液に、SnCl2×2H2O(76.99mg、1.5当量、0.41mmol)を加え、反応混合物を、3時間還流させ、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濃水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。EtOAc抽出物を採集し、水性の部分を混ぜ合わせ、DCMで洗浄した。DCM抽出物をAcOEt抽出物と混ぜ合わせ、混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、アミン43(92mg、100%)が生成し、これを、さらに精製せずに用いた。
N−(3−フルオロ−4−(2−(6−メトキシピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(47a)
段階1。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(45)
ニトロ化合物42(500mg、1.36mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(312mg、2.04mmol)およびCsF(620mg、4.08mmol)の混合物を、DME(12ml)中に懸濁させ、最小量の水に溶解したNaHCO3(342mg、4.08mmol)を加えた。混合物を、溶液中にN2を10分間吹き込むことにより脱気し、80℃で3時間加熱し、濃縮して乾燥させた。生成した残留物を、DCMに溶解し、水で洗浄した。DCMを採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、DCMを蒸発により除去した。得られた固体を、Et2Oで粉砕して、表題化合物45(176mg、収率32%)を得、これを、さらに精製せずに用いた。
45(176mg、0.44mmol)をMeOH(10ml)およびTHF(10ml)に溶解した溶液に、0℃でNiCl2×6H2O(210mg、0.89mmol)およびNaBH4(65mg、1.76mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、酸性溶液を、水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、Et2Oで粉砕して、アミン46を白色固体として得、これを、次の段階において直ちに用いた。
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(50)
段階1。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン(48)
42(461mg、1.3mmol、スキーム8)をDME(4mL)に溶解した溶液に、H2O(1ml)に予め溶解した4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、2.5mmol)、CsF(391mg、3.8mmol)、Pd(PPh3)4(72mg、63μmol)およびNaHCO3(315mg、3.8mmol)を加えた。反応混合物に、窒素をパージし、2時間還流させた。DMEを、減圧下で除去し、水性層を、EtOAcで抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残留物を生成し、これを、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc/ヘキサン、1:1)により精製して、表題化合物48(97mg、収率18%)を白色固体として得た。
ニトロ化合物48(97mg、2mmol)を、THF(7mL)とMeOH(15mL)との混合物に溶解した;NiCl2×6H2O(130mg、0.5mmol)を加え、溶液を、0℃に冷却した。冷却した混合物に、NaBH4(42mg、1.1mmol)を分割して加えた。反応を、20分間攪拌し、2MのHClで停止した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、濃水酸化アンモニウム溶液(pH10)で処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)により精製して、表題化合物49(46.7mg、収率51%)を白色固体として得た。
49(46.7mg、0.1mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(40mg、0.2mmol)を加え、反応を、30分間放置して攪拌した。THFを、減圧下で除去し、得られた生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン/EtOAc(1:1)により精製して、表題化合物50(35.4mg、収率53%)を得た。
1−(3−フルオロ−4−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(55)
段階1。(4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェニル)メタノール(51)
42(1.0g、2.71mmol)を乾燥DME(20ml)に溶解した溶液に、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(823mg、5.4mmol)、NaHCO3(682mg、8.13mmol)、CsF(820mg、5.4mmol)および水(10mL)を加え、反応混合物を、窒素の下で2時間還流させた。室温に冷却した後、DMEを、減圧下で除去し、残留物を、EtOAcに溶解し、有機溶液を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固体残留物を、Et2Oで粉砕して、表題化合物51を白色固体として得た(880mg、収率82%)。MS(m/z):397.1(M+H)。
アルコール51(880mg、2.22mmol)を、SOCl2(10ml)に懸濁させ、反応混合物を、1時間還流させ、冷却し、氷/水上に注意深く注入した。沈殿物が生成し、これを、濾過により採集し、追加の冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物52(919mg、収率100%)を得、これを、さらに精製せずに用いた。MS(m/z):415.1(100%)(M+H)、417.1(36%)(M+H)。
52(823mg、1.82mmol)をDMF(10ml)に懸濁させた懸濁液に、モルホリン(317mg、3.65mmol)を加え、反応混合物を、4時間60℃で加熱し、溶媒を、減圧下で除去し、残留固体を、EtOAcで粉砕し、濾過により採集した。これを、濾液中に色が観察されなくなるまでEtOAcでさらに洗浄して、表題化合物53(800mg、収率94%)が生成し、これを、さらに精製せずに用いた。
53(1.1g、2.37mmol)をMeOH(20mL)およびTHF(20mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(1.12g、4.73mmol)およびNaBH4(350mg、9.48mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、溶媒を、減圧下で除去し、得られた固体残留物を、1MのHClに溶解した。この溶液を、濃水性水酸化アンモニウムで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、得られた固体を、Et2Oで粉砕して、アミン54を白色固体(1.02g、収率100%)として得、これを、さらに精製せずに次の段階において用いた。
1−(3−フルオロ−4−(2−(3−モルホリノプロプ−1−イニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(58)
段階1。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(3−モルホリノプロプ−1−イニル)チエノ[3,2−b]ピリジン(56)
臭化物42(100mg、0.27mmol)をTHF(5ml)に溶解した溶液に、4−(プロプ−2−イニル)モルホリン(68mg、0.54mmol)[H-W. Tsouら、J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734]、トリエチルアミン(68mg、0.67mmol)、CuI(5mg、0.03mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(5.3mg、7.56μmol)を加えた。反応混合物を、窒素で脱気し、2時間還流させ、室温に冷却し、シリカ上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)による精製により、表題化合物56がベージュ色固体として得られた(88mg、79%)。MS(m/z):397.1(M+H)。
ニトロ化合物56(300mg、0.724mmol)をTHF(10mL)およびNH4Cl(6mL)に溶解した溶液に、SnCl2×2H2O(489mg、2.17mmol)を加え、反応混合物を、3時間還流させた。冷却後、混合物を、EtOAcで希釈し、濃水性水酸化アンモニウムで洗浄した。EtOAc相を分離し、水性相を、DCMで抽出した。EtOAc相とDCM抽出物との両方を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させて、アミン57(277mg、収率100%)を得、これを、さらに精製せずに用いた。
2−((4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェニル)メチルアミノ)エタノール(63)
段階1。2−{4−[7−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−ベンジルアミノ}−エタノール(59)
塩化物52(500mg、1.1mmol)をDME(10mL)に懸濁させた懸濁液に、エタノールアミン(336mg、5.5mmol)を加えた。反応混合物を、2時間還流させ、溶媒を、減圧下で除去した;残留物を、EtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残りの固体を、Et2Oで粉砕して、表題化合物59を黄色固体として得た(200mg、収率41%)。
59(200mg、0.45mmol)をDCM(7mL)に溶解した溶液に、室温で、トリエチルアミン(188mg、1.82mmol)、DMAP(触媒)およびBoc2O(355mg、1.82mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、DCMを、減圧下で除去し、残留物を、EtOAcに溶解し、希HCl溶液、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、3:7)により精製して、表題化合物60(200mg、収率69%)を黄色油状物として得た。
60(500mg、1.1mmol)をMeOH(10mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(148mg、0.63mmol)およびNaBH4(46mg、1.24mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、酸性溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、得られた固体を、Et2Oで粉砕して、粗製のアミン61を白色固体として得(190mg、収率100%)、これを、特徴づけおよびさらなる精製をせずに次の段階のために用いた。
62をDCM(190mg、0.24mmol)に溶解した溶液に、TFA(過剰)を室温で加え、反応混合物を、3時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、残留固体を、Et2Oで粉砕して、表題化合物63をジ−TFA塩として得た(100mg、収率51%)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(76a)
段階1。2−メトキシエチル(3−(ピナコラトボロラン−2−イル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(72)
臭化物65(778mg、2.3mmol)を乾燥トルエン(12mL)に溶解した溶液に、ビス(ピナコラト)二ホウ素(872mg、3.4mmol)、KOAc(677mg、6.9mmol)およびPd(PPh3)4(80mg、69μmol)を加えた。反応混合物に、窒素をパージし、2時間還流させ、室温に放冷した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、DCMと水との間で(30mL/30mL)分別した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留固体を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:10)により精製して、表題化合物72(577mg、収率64%)を無色油状物として得た。
ブロモ−ニトロ化合物42(272mg、0.7mmol)をDME(4mL)に溶解した溶液に、ピナコラート(pinacolate)72(578mg、1.5mmol)、CsF(226mg、2.2mmol)、Pd(PPh3)4(43mg、37μmol)および水(2mL)に予め溶解したNaHCO3(186mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物に、窒素をパージし、1時間還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、EtOAcで抽出し、抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー、溶離液EtOAcにより精製して、表題化合物73(347mg、収率85%)を白色固体として得た。
73(347mg、0.6mmol)をTHF(4mL)およびMeOH(2mL)に溶解した溶液に、NiCl2(372mg、1.6mmol)を加え、溶液を、0℃に冷却した。NaBH4(95mg、2.5mmol)を、分割して加えた。20分後、反応を、2MのHClで処理し、溶媒を、減圧下で除去した。濃縮した混合物を、水酸化アンモニウム溶液でpH10に塩基性化し、混合物を、EtOAcで抽出し、抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAcにより精製して、表題化合物74(235mg、収率72%)を白色固体として得た。
74(235mg、0.5mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(159mg、0.9mmol)を加え、反応を、30分間放置して攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた生成物を、溶離系としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(440mg、90%)を白色固体として得た。
75(440mg、0.6mmol)をDCM(10mL)に溶解した溶液に、TFA(145μL、1.9mmol)を加え、反応を、12時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液MeOH/EtOAc(1:10)により精製して、表題化合物76a(227mg、収率63%)を明るい黄色の固体として得た。
1−(3−フルオロ−4−(2−(4−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(81)
段階1。(4−(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェニル)メチル((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(77)
トリメチルスズ化合物9(1.4g、3.06mmol)(スキーム2)および臭化物70(2.25g、6.11mmol)(スキーム14,表8)を乾燥トルエン(50ml)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(176mg、0.153mmol)を加えた。反応混合物を、一晩還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ヘキサン/エーテルで粉砕し、次にカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン1:9、次にEtOAc:ヘキサン4:6により精製して、表題化合物77を白色固体として得た(1.2g、収率86%)。MS(m/z):459.2/461.2(M+H)。
77(1.0g、2.18mmol)をPh2O(10ml)に溶解した溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(856mg、5.45mmol)および炭酸カリウム(904mg、6.55mmol)を加えた。反応混合物を、180℃で4時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc:ヘキサン8:2により精製して、表題化合物78(250mg、収率20%)を得た。MS(m/z):580.3(M+H)。
78(250mg、0.431mmol)をMeOH(10mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(205mg、0.86mmol)およびNaBH4(64mg、1.72mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、2MのHClに溶解した。次に、この溶液を、濃水性水酸化アンモニウムで塩基性とし、DCMで抽出した。DCM抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、アミン79(236mg、収率100%)を生成し、これを、特徴づけおよびさらなる精製を伴わずに用いた。
80(200mg、0.28mmol)をトルエン(5mL)に溶解した溶液に、TFA(過剰)を加えた。反応混合物を、一晩放置して攪拌し、溶媒を、減圧下で除去し、残留固体を、ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物81をジ−TFA塩として得た(130mg、収率57%)。
7−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸メトキシ−メチル−アミド(85)
段階1。7−クロロ−N−メトキシ−N−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホンアミド(82)
塩化物2(スキーム1)(700mg、4.14mmol)をTHF(20ml)に溶解した溶液に、n−BuLi(2ml、4.97mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を−78℃で加え、反応混合物を、20分間攪拌した。SO2ガスを、溶液の表面上に同一の温度で3時間、次に0℃でさらに1時間通じた。反応混合物を蒸発させた。DCM(20ml)およびNCS(605mg、4.55mmol)を加え、反応混合物を、室温で1.5時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、ピンク色の固体を生成した。固体を、アセトン(20ml)に溶解した;MeNH(OMe)塩酸塩(608mg、6.21mmol)およびトリエチルアミン(627mg、6.21mmol)を加え、反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、1:1)により精製して、表題化合物82(485mg、収率40%)をピンク色固体として得た。MS(m/z) 561.1(M+H)。
82(400mg、1.37mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(321mg、2.05mmol)およびK2CO3(756mg、5.48mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(55ml)中で3時間190℃に加熱した。混合物を、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc:ヘキサン、1:1)により精製して、表題化合物83(225mg、収率40%)を得た。MS(m/z) 414.0(M+H)。
ニトロ化合物83(225mg、0.54mmol)をTHF(5ml)および水(2ml)に溶解した溶液に、SnCl2×2H2O(742mg、3.3mmol)を加えた。反応混合物を、3時間還流させ、EtOAcで希釈し、水性水酸化アンモニウムで洗浄した。洗浄液を混ぜ合わせ、DCMで抽出した。EtOAc相とDCM相との両方を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、アミン84(168mg、収率81%)を生成し、これを特徴づけおよびさらなる精製を伴わずに用いた。
7−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホン酸アミド(86)
1−(4−(2−(1−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−(2−メトキシフェニル)アセチル)チオ尿素(90)
段階1。7−クロロ−2−(1−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン(87)
2(1.14g、6.76mmol)をTHF(60ml)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(3.38ml、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、反応混合物を、同一の温度で10分間攪拌した。ZnCl2(16.9ml、2.5当量、THF中0.5M)の溶液を加え、反応混合物を、室温に加温した。次に、1−エチル−4−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール(800mg、3.38mmol)(Pyne, S.GおよびCliff, M.D. Synthesis 1994, 681)およびPd(PPh3)4(390mg、0.34mmol)をTHF(15ml)に溶解した溶液を加え、反応混合物を、3時間還流させ、室温に冷却し、濃水酸化アンモニウム溶液で反応停止し、濃水性HClで中性とした。中性の溶液を、EtOAcで抽出し、抽出物を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液MeOH:EtOAc、1:9)により精製して、表題化合物87(1.1g、収率100%)を茶色油状物として得た。MS(m/z) 278.0/280.0(M+H)。
87(650mg、2.35mmol)、炭酸カリウム(970mg、7.04mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(738mg、4.7mmol)の懸濁液を、ジフェニルエーテル(15ml)中で3時間190℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc、次にMeOH:EtOAc、1:9)により精製して、表題化合物88(600mg、64%)を黄色固体として得た。MS(m/z) 399.0(M+H)。
88(200mg、0.5mmol)をMeOH(8ml)およびTHF(2ml)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(237mg、1mmol)およびNaBH4(74mg、2mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、1MのHClに溶解した。次に、酸性溶液を、濃水性水酸化アンモニウムで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、Et2Oで粉砕して、粗製のアミン89(184mg、収率100%)を得、これを、次の段階において直ちに用いた[特徴づけせずに]。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(96)
段階1。7−クロロ−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(91)
2(9.4g、56.0mmol)をTHF(150ml)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(28ml、70.0mmol、ヘキサンに溶解した2.5M溶液)を加え、反応混合物を、−78℃で45分間攪拌した。ZnCl2(140ml、70.0mmol、THF中0.5M)の溶液を加え、反応混合物を、室温に加温した。加温した混合物に、4−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール[Carl J. Loveyら、Tetrahedron Lett., 2004, 45(28), 5529-5532](9.0g、28.0mmol)およびPd(PPh3)4(2.5g、2.1mmol)をTHF(50ml)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を、3時間加熱還流させ、室温に冷却し、水性水酸化アンモニウムで反応停止し、水性HClで中性にした。中性の溶液を、EtOAcで抽出し、有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液MeOH−EtOAc、1:20)により精製して、表題化合物91(7.5g、収率73%)を茶色油状物として得た。MS(m/z) 366.0/368.0(M+H)。
91(4.2g、11.5mmol)、炭酸カリウム(7.95g、57.5mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(4.97g、31.6mmol)の懸濁液を、ジフェニルエーテル(15ml)中で4.5時間190℃で加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサンおよびアセトン/ヘキサン、45:55)により精製して、表題化合物92(3.4mg、収率61%)を黄色固体として得た。MS(m/z) 487.0(M+H)。
92(3.3g、6.8mmol)をEtOH(8ml)に懸濁させた懸濁液に、濃HCl(7ml)および蒸留水(4ml)を加えた。混合物を、80〜90℃で2.5時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残りの残留物に、EtOHとの共沸蒸留、続いて飽和水性NaHCO3での中和を施した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、濾液を、EtOAcで抽出した。固体およびEtOAc抽出物を混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させ、残留物を採集し、乾燥して、表題化合物93(2.4g、収率100%)を黄色固体として得た。MS(m/z) 357.0(M+H)。
93(300mg、0.84mmol)を乾燥DMF(3ml)に溶解した溶液に、0℃で、NaH(40mg、油中60%分散体、1.0mmol)を加えた。混合物を、0.5時間にわたり放置して室温に加温し、次に0℃に再び冷却した。ブロモエチルメチルエーテル(123mg、0.88mmol)を加え、混合物を、20時間にわたり放置して室温に加温し、濃縮し、EtOAcと水との間で分別した。EtOAc相を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液ヘキサンおよびアセトン/ヘキサン75:25)により精製して、表題化合物94(126mg、収率36%)を淡い黄色の固体として得た。MS(m/z) 415.1.0(M+H)。
化合物89(スキーム17)について上記した手順に従って、しかしニトロ化合物88をニトロ化合物94で置換して、表題化合物95をベージュ色の固体として得た(23mg、収率100%)。MS(m/z) 385.2(M+H)。
化合物90(スキーム17)について上記した手順に従って、しかしアミン89をアミン95で置換し、イソチオシアン酸2−(2−メトキシフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2−フェニルアセチルの代わりに用いて、表題化合物96をベージュ色の固体として得た(6mg、収率17%)。
(S)−N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(104)
段階1。(S)−1−(4−ブロモベンジル)ピロリジン−3−オール(97)
(S)−ピロリジン−3−オールを臭化3−ブロモベンジルと反応させることにより、スキーム14に従って、表題化合物97を白色固体として得た(1.3g、収率63%)。LRMS 256.1/258.1(M+1)。
塩化物2(18.72g、110mmol)をTHF(200mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(51mL、127mmol)を加え、反応混合物を、約30分間攪拌した。トリブチルクロロスタンナン(25.4mL、93mmol)を加え、混合物を、−78℃でさらに60分間攪拌し、水で反応停止し[同一の温度において]、室温まで放置して加温した。加温した混合物を、EtOAcで抽出し、抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc−ヘキサン(15:85)、次にEtOAc−ヘキサン(25:75)により精製して、表題化合物98(30.2g、収率77%)を黄色油状物として得た。LRMS(M+1) 459.1(100%)。
98(2.44g、5.30mmol)および臭化物97(1.3g、5.07mmol)を乾燥トルエン(30mL)に溶解した溶液に、Pd(PPh3)4(290mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を、1.5時間加熱還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc−ヘキサン(1:1)、次にMeOH/EtOAc(20:80)により精製して、表題化合物99(1.24g、収率71%)を白色固体として得た。MS(m/z):345.1/347.1(M+H)。
99(0.5g、1.45mmol)を乾燥THF(7ml)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、TBDMSOTf(0.5ml、2.2mmol)を加え、反応混合物を、20分間攪拌した。Et3N(0.61ml、4.4mmol)を加え、混合物を、同一の条件において、さらに1時間攪拌し、水(〜2ml)を加えることにより反応停止し、濃縮して乾燥させた。残留固体を、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)、次にMeOH/EtOAc(5:95)により精製して、表題化合物100(637mg、収率96%)を白色固体として得た。MS(m/z):459.2/461.2(M+H)。
100(250.0mg、0.54mmol)をPh2O(4ml)に溶解した溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(171mg、1.1mmol)および炭酸カリウム(304mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を、3時間195℃に加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc、次にMeOH/EtOAc(20〜80)により精製して、表題化合物101(94mg、収率30%)を白色固体として得た。MS(m/z):580.3(M+H)。
ニトロ化合物101(90mg、0.16mmol)をMeOH(4ml)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(74mg、0.31mmol)およびNaBH4(23mg、0.62mmol)を加えた。反応混合物を、1時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、2MのHClに溶解した。次に、酸性溶液を、水性水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、アミン102(80mg、収率95%)を生成し、これを、さらなる精製および特徴づけを伴わずに用いた。
103(34mg、0.047mmol)をCH3CN/MeOH(0.5mL/2.0mL)に溶解した溶液に、濃HCl(8滴)を加え、反応を、2時間放置して攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕し、続いてGilsonHPLC調製系、カラムAquasilC18(水中25%MeOH〜100%MeOH)により精製して、表題化合物104(2.5mg、収率9%)を白色固体として得た。
(S)−1−(4−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸(106)
化合物104(例71、スキーム19)の合成について上記したものと同様の手順に従って、第2の段階において臭化物97を臭化物105で置換し、段階4(TBS保護)を省略し、最後の段階においてtert−ブチルエステル脱保護のためにTFA/DCM混合物を用いて、表題化合物106を得た。
化合物13a(例12、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1における塩化トリメチルスズを塩化トリブチルスズで置換し、段階2における2−ブロモチアゾールを表9に示す臭化ヘテロアリール類で置換して、表題化合物13i〜13rを合成した。化合物13i〜13rの特徴づけ(例73〜82)を、表10に示す。
N−(4−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(113)
段階1。1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール(107)
NaH(油中60%分散体、0.65g、16.2mmol)の攪拌した懸濁液に、0℃で、THF(14mL)中のイミダゾール(1g、14.7mmol)を加えた。混合物を、30分にわたり室温に加温し、次に0℃に再び冷却し、続いて(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(2.73ml、15.4mmol)を加えた。混ぜ合わせた混合物を、1時間にわたり室温に加温し、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止し、濃縮して乾燥させ、水とEtOAcとの間で分別した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc、次にMeOH/EtOAc20:80)により精製して、表題化合物(2.04g、収率70%)を白色固体として得た。MS(m/z) 199.3(M+H)。
107(100mg、0.50mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解した溶液に、室温で、臭化シアン(107mg、1.0mmol)を加え、混合物を、室温で3時間放置して攪拌し、濃縮して乾燥させ、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc/ヘキサン25:75、次にEtOAc)により精製して、表題化合物108(45mg、収率32%)を無色油状物として得た。MS(m/z) 277.0/279.0(M+H)。
化合物98(スキーム19)から開始して、化合物10(例12、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし段階2における2−ブロモチアゾールを臭化物108で置換して、表題化合物109を白色固体として得た(22mg、収率41%)。MS(m/z) 366.1/368.1(M+H)。
化合物11(例12、段階3、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物10を化合物109で置換して、表題化合物110を黄色固体として得た(104mg、収率50%)。MS(m/z) 487.3(M+H)。
化合物13a(例12、段階4〜5、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物11を化合物110で置換し、中間体アミン111(アミン12の代わりに)を用いて、表題化合物112をベージュ色固体として得た(48mg、収率33%)。MS(m/z) 634.3(M+H)。
112(21mg、0.033mmol)をジオキサン中の4NのHCl(3.5mL)に溶解した溶液を、55℃で1時間放置して攪拌した。次に、混合物を冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。得られた粘性物質を、エーテルで数回粉砕して、固体物質を生成し、これを、高度の真空の下で乾燥して、生成物113をベージュ色固体として得た(5mg、収率28%)。
2−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(117)
段階1。1−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(115)
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(0.92g、7.3mmol)[Rapoport, H.; ら;Synthesis 1988; 767.]をジクロロメタン(10ml)に懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル(2.6ml、29.2mmol)を加え、反応混合物を、1時間加熱還流させ、冷却し、濃縮して乾燥させて、酸塩化物114(1.05g、100%)を生成し、これを、特徴づけおよびさらなる精製を伴わずに用いた。
115(550mg、2.31mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解した溶液に、臭化シアン(489mg、4.6mmol)を加えた。反応フラスコを、アルミニウム箔で覆い、混合物を、室温で18時間放置して攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液100%EtOAc〜30%MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物116をベージュ色固体として得た(230mg、31%)。MS(m/z) 317.1/319.1(M+H)。
化合物13a(例12、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1における塩化トリメチルスズを塩化トリブチルスズで置換し、段階2における2−ブロモチアゾールを臭化物116で置換して、表題化合物117を合成した。
2−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(123)、および
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(124)
段階1。2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(118)
化合物116(スキーム21)について上記した手順に従って、しかし化合物115を1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチルで置換して、表題化合物118をベージュ色固体として得た(373mg、収率49%)。MS(m/z) 219.1/221.1(M+H)。
化合物98(スキーム19)から開始して、化合物10(例12、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし段階2における2−ブロモチアゾールを臭化物118で置換して、表題化合物119を白色固体として得た(580mg、収率100%)。MS(m/z) 308.1/310.0(M+H)。
化合物11(例12、段階3、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物10を化合物119で置換して、表題化合物120を黄色固体として得た(254mg、収率31%)。MS(m/z) 429.1(M+H)。
化合物12(例12、段階4、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物11を化合物120で置換して、表題化合物121および122を白色固体として得た(39mg、収率21%および56mg、収率32%)。それぞれMS(m/z) 399.1(M+H)およびMS(m/z) 371.1(M+H)。
化合物13a(例12、段階3、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物12を化合物121で置換して、表題化合物123をベージュ色固体として得た(35mg、収率63%)。
化合物13a(例12、段階3、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物12を化合物122で置換して、表題化合物124をベージュ色固体として得た(32mg、収率39%)。
N−(4−(2−(N,N−ジエチルカルバミミドイル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(130)
段階1。7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(125)
アルデヒド14(スキーム3)をMeOHに溶解した溶液に、水(0.5mL)中のNH2OH×HCl(227mg、3.26mmol)を加え、混合物を、室温で0.5時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、EtOAcと水との間で分別した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物125(458mg、収率85%)を白色固体として得た。MS(m/z) 213.1/215.1(M+H)。
オキシム125(100mg、0.47mmol)を無水酢酸(2ml)に溶解した溶液を、3時間還流に、および次に48時間90℃に設定した。無水酢酸を、減圧下で除去し、残留物を、冷水性K2CO3溶液とEtOAcとの間で分別した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、残留固体を、カラムクロマトグラフィー、溶離液25%EtOAc/ヘキサン(25:75)、次に100%EtOAcにより精製して、表題化合物126(65mg、収率71%)を得た。MS(m/z) 195.1/197.1(M+H)。
化合物11(例12、段階3、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物10を化合物126で置換して、表題化合物127を黄色固体として得た(114mg、収率60%)。MS(m/z) 316.0(M+H)。
ニトリル127(116mg、0.37mmol)をMeOH(3mL)に溶解した溶液に、NaOMe(MeOH中25%、0.09ml、0.39mmol)を加え、混合物を、室温で18時間放置して攪拌した。その後、Et2NH×HCl(1.01g、9.25mmol)を加え、混合物を、12時間加熱還流させ、室温に冷却し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、EtOAcと飽和水性塩化アンモニウムとの間で分別し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留固体を、カラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc、次にCHCl3/MeOH/NH4OH、44:5:0.5)により精製して、表題化合物128(30mg、収率21%)を白色固体として得た。MS(m/z) 389.2(M+H)。
化合物13a(例12、段階4〜5、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物11を化合物128で置換し、中間体アミン129(アミン12の代わりに)を用いて、表題化合物130をベージュ色固体として得た(5mg、収率13%)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(モルホリノメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(134)
段階1。4−((7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)モルホリン(131)
アルデヒド14(スキーム3)(316mg、1.6mmol)およびモルホリン(0.15ml、1.52mmol)をMeOH(20mL)に溶解した溶液に、酢酸(0.88ml、15mmol)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(105mg、1.67mmol)を加えた。得られた混合物を、18時間放置して攪拌し、飽和水性炭酸カリウム溶液(5mL)で反応停止し、減圧下で蒸発させ、残留物を、EtOAcと水との間で分別した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させ、残留固体を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(30:70)、次にMeOH/EtOAc(1:99)により精製して、表題化合物131(120mg、収率29%)を得た。MS(m/z) 269.0/271.0(M+H)。
化合物11(例12、段階3、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物10を化合物131で置換して、表題化合物132を黄色固体として得た(110mg、収率69%)。MS(m/z) 390.1(M+H)。
化合物13a(例12、段階4〜5、スキーム2)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物11を化合物132で置換し、中間体アミン133(アミン12の代わりに)を用いて、表題化合物134を白色固体として得た(38mg、収率27%)。
1−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−tert−ブチル(135a)
3−((7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(135b)
(R)−N−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(135c)および
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピペリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(135d)
化合物135a〜d(例89〜92)を、化合物8a(例1、スキーム1)の合成について上記した手順に従って得た。135a〜dの特徴づけを、表11に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピペリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(136a)
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピペリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(135d、例92)(686mg、1.25mmol)を、THF(2mL)に可溶化した;ジクロロメタン(4mL)およびエーテル中の1M塩化水素(1.5mL、1.5mmol)を、成功に加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、溶媒を、減圧下で部分的に蒸発させて、沈殿物を生成し、これを濾過により採集して、表題化合物136a(380mg、収率65%)を明るい黄色の固体として得た。この物質の特徴づけを、表12に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(136b)
化合物136a(例93)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物135d(例92、表11)を化合物8o(例37、表6)で置換して、表題化合物136bを得た。この物質の特徴づけを、表12に示す。
(S)−1−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩(136c)
化合物136a(例93)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物135d(例92、表11)を化合物135a(例89、表11)で置換して、表題化合物136cを得た。この物質の特徴づけを、表12に示す。
N−(4−(2−(アゼパン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(136d)
化合物136a(例93、表12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物136dを得た。136dの特徴づけを、表12に示す。
(S)−7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(137a)
135b(表11)(16mg、0.028mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解した溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌し、次に反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、DCMで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物を、DCM(15mL)に溶解し、塩化水素(エーテル中0.5M、46μL、0.046mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、溶媒を、減圧下で部分的に蒸発させて、沈殿物を生成し、これを濾過により採集して、表題化合物137a(10mg、収率87%)を白色固体として得た。
7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−N−(2−(メチルアミノ)エチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(137b)
段階1〜7。2−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(138)
化合物8a(例1、スキーム1)の合成について上記した手順に従って、しかしジメチルアミンを2−アミノエチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルで置換して、表題化合物138を得た(13%)。LRMS(M+1) 638.2(100%)。
137aの合成について上記した手順に従って、しかし化合物135bを化合物138で置換して、表題化合物137bをHCl塩として65%の収率で得た。
N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(142)および
塩化7−(2,6−ジクロロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−4−イウム(143)
段階1〜4。(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(139)
化合物5(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、しかし段階4におけるジメチルアミンをピロリジンで置換して、表題化合物139を得た。LRMS(M+1) 267.1(100%)。
化合物139から開始して、化合物6(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、しかし2−フルオロ−4−ニトロフェノールを2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノールで置換して、表題化合物140を69%の収率で得た。LRMS(M+1) 438.0(100%)、439.1(20%)、440.1(70%)。
ニトロ化合物140から開始して、8a(段階6〜7、スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、表題化合物142を49%の収率で得た。LRMS(M+1) 585.3(100%)、586.2(34%)、587.3(72%)。
化合物136a(表12、例93)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物135dを化合物142で置換して、表題化合物143を42%の収率で得た。143の特徴づけを、表13に示す。
N−(3−クロロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(144)および
N−(3−メチル−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(145)
化合物144〜145(例101〜102)を、化合物143(例100)の合成について上記した手順に従って得た。化合物144〜145の特徴づけを、表13に示す。
2−フェニル−N−(4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(146)および
N−(3−(ジメチルアミノ)−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(147)
化合物146〜147(例103〜104)を、化合物142(例99)の合成について上記した手順に従って得た。化合物145〜147の特徴づけを、表13に示す。
N−(3−フルオロ−4−(6−(チアゾール−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(152a)
段階1。4−クロロ−6−(トリブチルスタンニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(148)
4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(20、スキーム4)から開始して、トリブチルスズ化合物98(スキーム19)の合成について上記した手順に従って、表題化合物148を79%の収率で得た。LRMS(M+1) 461.1(100%)。
トリブチルスズ化合物148から開始して、化合物10(スキーム2、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物149を81%の収率で得た。LRMS(M+1) 254.0(100%)。
ビスアリール化合物149から開始して、化合物11(スキーム2、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物150を65%の収率で得た。LRMS(M+1) 375.0(100%)。
ニトロ化合物150から開始して、化合物13a(中間体アミン12を介して、スキーム2、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物152aを7%の収率で得た[中間体3−フルオロ−4−(6−(チアゾール−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(151)を介して]。152aの特徴づけを、表14に示す。
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(152b)、
N−(3−フルオロ−4−(6−(チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(152c)、および
N−(3−フルオロ−4−(6−(チオフェン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(152d)
化合物152b〜d(例106〜108)を、化合物152a(例105)と同様に、スキーム27に従って合成した。152b〜dの特徴づけを、表14に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155a)
段階1。4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェノール(153)
2−ブロモ−7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン(42、スキーム8)(650mg、1.76mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(18mL)に溶解した溶液に、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(486mg、3.52mmol)、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(203mg、0.18mmol)、フッ化セシウム(802mg、5.28mmol)および重炭酸ナトリウム(444mg、5.28mmol)を水(1mL)に溶解した溶液を加えた。反応混合物を、窒素でパージし、80℃で4時間加熱し、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで抽出した。抽出物を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、メタノールおよびエーテルでの粉砕により精製して、表題化合物153(418mg、収率62%)を黄色固体として得た。LRMS(M+1) 383.1(100%)。
アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしニトロ化合物48をニトロ化合物153で置換して、表題化合物154を99%の収率で得た(粗製の物質、さらに精製せずに次の段階において用いた)。LRMS(M+1) 353.1(100%)。
化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしアミン49をアミン154で置換して、表題化合物155aを3%の収率で得た。155aの特徴づけを、表14aに示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−メトキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155b)、
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−メトキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155c)、
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155d)、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155e)、
N−(3−フルオロ−4−(2−フェニルチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155f)、
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155g)、
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−(2−モルホリノエトキシ)ピリミジン−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155h)、
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−メトキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155i)、および
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155j)
化合物155b〜j(例110〜118)を、化合物155a(例109、スキーム28)と同様にして調製した。155b〜jの特徴づけを、表14aに示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155k)
化合物155i(80mg、0.15mmol)をDCM(3mL)に溶解した冷(−40℃)溶液に、トリブロモボラン(DCM中1M、0.60mL、0.60mmol)を加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌した。水およびメタノールを加え、混合物を、さらに20分間攪拌した。有機相を分離し、水性層を、EtOAcで抽出した。両方の有機相を混ぜ合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液MeOH−DCM、2:98)により精製し、次にメタノールで粉砕して、表題化合物155k(6mg、収率7%)を明るい黄色の固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(155l)
化合物155k(例119、スキーム29)の合成について上記した手順に従って、しかしメトキシ化合物155iをメトキシ化合物155cで置換して、表題化合物155lを62%の収率で調製した。
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド二塩酸塩(159)
段階1。4−(4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(156)
ニトロ−ブロモ化合物42から開始して、化合物48(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかし4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニルボロン酸で置換して、表題化合物156を70%の収率で得た。LRMS(M+1) 550.6(100%)。
アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしニトロ化合物48をニトロ化合物156で置換して、表題化合物157を99%の収率で得た(粗製の物質、さらに精製せずに次の段階において用いた)。LRMS(M+1) 520.2(100%)。
化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしアミン49をアミン157で置換して、表題化合物158を41%の収率で得た。LRMS(M+1) 697.2(100%)。
化合物137a(スキーム25、例97)の合成について上記した手順に従って、しかし化合物135bを化合物158で置換して、表題化合物159を21%の収率で得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(163a)
段階1。3−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェノール(160)
ニトロブロモ化合物42から開始して、化合物153(スキーム28、例109)の合成について上記した手順に従って、しかし4−ヒドロキシフェニルボロン酸を3−ヒドロキシフェニルボロン酸で置換して、表題化合物160を灰色固体として66%の収率で得た。LRMS(M+1) 383.1(100%)。
アゾジカルボン酸ジエチル(0.6mL、3.84mmol)を、160(1.05g、2.75mmol)、2−モルホリノエタノール(0.5mL、3.84mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.01g、3.84mmol)をテトラヒドロフラン(27mL)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を、これが完了するまで攪拌し、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液MeOH−DCM(2:98)により精製して、表題化合物161(906mg、収率66%)を明るい黄色の固体として得た。LRMS(M+1) 496.3(100%)。
アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしニトロ化合物48をニトロ化合物161で置換して、表題化合物162を91%の収率で得た(粗製の物質、さらに精製せずに次の段階において用いた)。LRMS(M+1) 466.2(100%)。
化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしアミン49をアミン162で置換して、表題化合物163aを29%の収率で得た。163aの特徴づけを、表15に示す。LRMS(M+1) 643.3(100%)。
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(163b)
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(163c)
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(163d)
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(163e)
2−(4−(7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(163f)
フェノール153(スキーム28、例109)から開始して、163a(スキーム31、例122)の合成について上記した手順に従って、表題化合物163b〜fを得た。163b〜fの特徴づけを、表15に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(163g)
N−(3−フルオロ−4−(2−(2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(163h)
163a(スキーム31、例122)の合成について上記した手順に従って、しかし最初の段階において3−ヒドロキシフェニルボロン酸を4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニルボロン酸または2−ヒドロキシフェニルボロン酸で置換して、表題化合物163g〜hを得た。163g〜hの特徴づけを、表15に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(167a)
段階1。4−((4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(164)
化合物153(スキーム28に示す)から開始して、化合物161(段階2、スキーム31、例122)の合成について上記した手順に従って、表題化合物164を収率69%で得た。LRMS(M+1) 579.2(100%)。
アミン157(スキーム30、例121)の合成について上記した手順に従って、しかしニトロ化合物156をニトロ化合物164で置換して、表題化合物165を99%の収率で得た(粗製の物質、さらに精製せずに次の段階において用いた)。LRMS(M+1) 549.2(100%)。
化合物158(スキーム30、例121)の合成について上記した手順に従って、しかしアミノ化合物157をアミノ化合物165で置換して、表題化合物166を31%の収率で得た。LRMS(M+1) 726.2(100%)。
化合物159(スキーム30、例121)の合成について上記した手順に従って、しかしBocで保護されたアミノ化合物158をBocで保護されたアミノ化合物166で置換して、表題化合物167a(おそらく二塩酸塩として)を15%の収率で得た。167aの特徴づけを、表16に示す。LRMS(M+1) 626.2(100%)。
例131〜132
(S)−N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(ピロリジン−2−イルメトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(167b)および
N−(4−(2−(4−(4−アミノブトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(167c)
167a(スキーム32、例130)の合成について上記した手順に従って、しかし最初の段階において4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチルまたは4−ヒドロキシブチルカルバミン酸tert−ブチルで置換して、表題化合物167b〜cを得た。167b〜cの特徴づけを、表16に示す。
N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(170a)
段階1。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン(168)
塩化物2(スキーム1)から開始して、化合物6(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、表題化合物168を45%の収率で得た。LRMS(M+1) 290.3(100%)。
ニトロ化合物168から開始して、アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、表題化合物169を41%の収率で得た。LRMS(M+1) 260.3(100%)。
アミン169から開始して、化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、表題化合物170aを29%の収率で得た。
N−(2−クロロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(170b)
スキーム33に従って、塩化物2から開始し、2−フルオロ−4−ニトロフェノール[段階1における]を3−クロロ−4−ニトロフェノールで置換した3段階合成により、表題化合物170b(例134)を得た。
N−(2−クロロ−4−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(173)
段階1。4−(3−クロロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン(171)
塩化物20(スキーム4)から開始して、化合物24(スキーム4、例22)の合成について上記した手順に従って、2−フルオロ−4−ニトロフェノールを3−クロロ−4−ニトロフェノールで置換して、表題化合物171を72%の収率で得た。LRMS(M+1) 307.7(100%)。
ニトロ化合物171から開始して、アミン25(スキーム4、例22)の合成について上記した手順に従って、表題化合物172を80%の収率で得た。LRMS(M+1) 277.7(100%)。
アミン172から開始して、化合物26a(スキーム4、例22)の合成について上記した手順に従って、表題化合物173を9%の収率で得た。
2−フェニル−N−(2−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ピリミジン−5−イルカルバモチオイル)アセトアミド(174)
スキーム34に従って、塩化物20から開始し、3−クロロ−4−ニトロフェノール[段階1における]を5−ニトロピリミジン−2−アミンで置換した3段階合成により、表題化合物174(例136)を得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド(178)
段階1。7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(175)
塩化物2(スキーム1)(2.45g、14.4mmol)をTHF(48mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、7.2mL、18.0mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、1時間[−78℃で]攪拌し、続いてZnCl(THF中0.5M、36mL、18.0mmol)をゆっくりと加えた。数分以内に、反応混合物を、室温に放置して加温し、1時間攪拌した。
塩化物175から開始して、化合物11(スキーム2、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物176を47%の収率で得た。LRMS(M+1) 371.0(100%)。
ニトロ化合物176から開始して、アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、表題化合物177を74%の収率で得た。LRMS(M+1) 341.0(100%)。
アミン177から開始して、化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(2−フルオロフェニル)アセチルで置換して、表題化合物178を24%の収率で得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(179)
アミン177から開始して、化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(2−メトキシフェニル)アセチルで置換して、表題化合物179を52%の収率で得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(184)
段階1。2−(4−(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(180)
塩化物2から開始して、175(スキーム35、例138)の合成について上記した手順に従って、しかし4−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールを2−(4−ヨード−1H−ピラゾール−1−イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルで置換して、表題化合物180を75%の収率で得た。LRMS(M+1) 393.1(100%)。
塩化物180から開始して、化合物11(スキーム2、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物181を37%の収率で得た。LRMS(M+1) 514.1(100%)。
ニトロ化合物181から開始して、アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、表題化合物182を22%の収率で得た。LRMS(M+1) 484.2(100%)。
アミン182から開始して、化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(2−メトキシフェニル)アセチルで置換して、表題化合物183を90%の収率で得た。LRMS(M+1) 691.2(100%)。
化合物183から開始して、化合物159(スキーム30、段階4、例121)の合成について上記した手順に従って、表題化合物184を66%の収率で得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(185)
N−(3−フルオロ−4−(6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(190)
段階1。4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(186)
4−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(20、スキーム4)から開始して、アルデヒド14(スキーム3、段階1、例20)の合成について上記した手順に従って、表題化合物186を84%の収率で得た。LRMS(M+1) 199.0(100%)。
アルデヒド186から開始して、ニトロ化合物16(スキーム3、段階2〜3、例20)の合成について上記した手順に従って、表題化合物188を25%の収率で得た[中間体アルコール187を介して]。LRMS(M+1) 336.0(100%)。
ニトロ化合物188から開始して、化合物18a(スキーム3、段階4〜5、例20)の合成について上記した手順に従って、表題化合物190を24%の収率で得た[中間体アミノアルコール189を介して]。
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(26f)
N−(4−(2−(アゼチジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(26g)
1−(4−(6−(N−エチル−N−メチルカルバモイル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(26h)
N,N−ジエチル−4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(26i)
(R)−N−(3−フルオロ−4−(6−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(26j)
(S)−N−(4−(6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(26k)
1−(4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボニル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(26l)
化合物26f〜l(例142〜148)を、化合物26a(例22、スキーム4)について上記した手順に従うことにより得た。26f〜lの特徴づけを、表17に示す。
N−(4−(6−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(191)
化合物159(スキーム30、例121)の合成について上記した手順に従って、しかしBocで保護されたアミノ化合物158をBocで保護されたアミノ化合物26lで置換して、表題化合物191を40%の収率で得た。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(192a)
アミン169(スキーム33)から開始して、化合物170a(例133)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(2,6−ジクロロフェニル)アセチルで置換して、表題化合物192aを7%の収率で得た。192aの特徴づけを、表18に示す。
N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(チオフェン−2−イル)アセトアミド(192b)
アミン169(スキーム33)から開始して、化合物170a(例133)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(チオフェン−2−イル)アセチルで置換して、表題化合物192bを9%の収率で得た。192bの特徴づけを、表18に示す。
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(192c)
アミン169(スキーム33)から開始して、化合物170a(例133)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルで置換して、表題化合物192cを23%の収率で得た。192cの特徴づけを、表18に示す。
N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(192d)
アミン169(スキーム33)から開始して、化合物170a(例133)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸1−フェニルシクロプロパンカルボニルで置換して、表題化合物192dを41%の収率で得た。192dの特徴づけを、表18に示す。
N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルプロパンアミド(192e)
アミン169(スキーム33)から開始して、化合物170a(例133)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸3−メチル−2−フェニルブタノイルで置換して、表題化合物192eを49%の収率で得た。192eの特徴づけを、表18に示す。
N−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−3−フェニルプロパンアミド(192f)
アミン169(スキーム33)から開始して、化合物170a(例133)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸3−フェニルプロパノイルで置換して、表題化合物192fを59%の収率で得た。192fの特徴づけを、表18に示す。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(195a)
段階1。(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(193)
(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(139、スキーム26)から開始して、化合物6(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、表題化合物193を(93%の収率)で得た。LRMS(M+1) 387.4(100%)。
ニトロ化合物193から開始して、アミン7(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、表題化合物194を92%の収率で得た。LRMS(M+1) 357.4(100%)。
アミン194から開始して、化合物50(スキーム10)、170a(スキーム33)または192a〜f(スキーム39)の合成について上記した手順に従って、表題化合物195aを70%の収率で得た。195aの特徴づけを、表19に示す。
アミン194から開始して、化合物195aの合成について上記した手順に従って、イソチオシアン酸2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセチルを適切に置換された類似体で置換して、化合物195b〜q(例157〜181)を得た。195b〜qの特徴づけを、表19に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド塩酸塩(196a)
化合物195oから開始して、化合物155k(スキーム29、例119)の合成について上記した手順に従って、表題化合物196aを62%の収率で得た。196aの特徴づけを、表20に示す。
2−(2,5−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド塩酸塩(196b)
化合物195pから開始して、196aの合成について上記した手順に従って、表題化合物196bを83%の収率で得た。196bの特徴づけを、表20に示す。
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(196c)
化合物195qから開始して、196aの合成について上記した手順に従って、表題化合物196cを25%の収率で得た。196cの特徴づけを、表20に示す。
N−(4−(2−(4−ヒドロキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(200)
段階1。2−ブロモ−7−(4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン(197)
化合物41(スキーム8)から開始して、化合物42(スキーム8)の合成について上記した手順に従って、しかし2−フルオロ−4−ニトロフェノールを4−ニトロフェノールで置換して、表題化合物197を48%の収率で得た。LRMS(M+1) 350.9(100%)、352.9(100%)。
化合物197から開始して、化合物153(スキーム28)の合成について上記した手順に従って、表題化合物198を81%の収率で得た。LRMS(M+1) 365.0(100%)。
化合物198から開始して、化合物154(スキーム28)の合成について上記した手順に従って、表題化合物199を83%の収率で得た。LRMS(M+1) 335.0(100%)。
化合物199から開始して、化合物155a(スキーム28、例109)について上記した手順に従って、表題化合物200を3%の収率で得た。
N−(4−(2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(203)
段階1。4−(2−(4−(7−(4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(201)
化合物198(スキーム42)から開始して、化合物161(スキーム31)について上記した手順に従って、表題化合物201を69%の収率で得た。LRMS(M+1) 478.1(100%)。
化合物201から開始して、化合物162(スキーム31)について上記した手順に従って、表題化合物202を69%の収率で得た。LRMS(M+1) 448.2(100%)。
化合物202から開始して、化合物163a(スキーム31)について上記した手順に従って、表題化合物203を30%の収率で得た。
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(211)
段階1。4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(205)
チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(204)[J. Med. Chem., 1999, 42, 26, 5437-5447, Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 587-591]から開始して、化合物20(スキーム4、例22)の合成について上記した手順に従って、表題化合物205を93%の収率で得た。LRMS(M+1) 169.1(100%)、171.1(32%)。
化合物205から開始して、アミド5(スキーム1、段階2〜4、例1)の合成について上記した手順に従って、表題化合物208を76%の収率で暗い茶色の油状物として得た[中間体206および207を介して](粗製の物質、さらに精製せずに次の段階のために用いた)。LRMS(M+1) 268.2(100%)。
化合物208から開始して、ニトロ化合物6(スキーム1、段階5、例1)の合成について上記した手順に従って、表題化合物209を24%の収率で得た。LRMS(M+1) 389.1(100%)。
化合物209から開始して、アミン7(スキーム1、段階6、例1)の合成について上記した手順に従って、粗製の表題化合物210を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液DCM、続いてDCM−MeOH−Et3N(97.75:2:0.25)により精製して、表題化合物210を54%の収率で黄色固体として得た。LRMS(M+1) 359.1(100%)。
化合物210から開始して、化合物8a(スキーム1、段階7、例1)の合成について上記した手順に従って、粗製の表題化合物211を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液DCMおよびDCM−MeOH−Et3N(97.75:2:0.25)により精製し、次にMeOH−EtOAcの混合物で粉砕して、表題化合物211を17%の収率で黄色固体として得た。
2−フェニル−N−(4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170c)
段階1。7−(4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン(212)
塩化物2から開始して、化合物6(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、しかし2−フルオロ−4−ニトロフェノールを4−ニトロフェノールで置換して、表題化合物212を89%の収率で得た。MS(m/z) 273.0(M+H)。
ニトロ化合物212から開始して、アミン49(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、表題化合物213を90%の収率で得た。MS(m/z) 243.1(M+H)。
アミン213から開始して、化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、表題化合物170cを34%の収率で得た。
2−フェニル−N−(4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170d)
スキーム45に従って、塩化物2から開始し、4−ニトロフェノール[最初の段階における]を4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェノールで置換した3段階合成により、表題化合物170dを得た。
2−フェニル−N−(4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170e)
スキーム45に従って、塩化物2から開始し、4−ニトロフェノール[最初の段階における]を4−ニトロベンゼンアミンで置換した3段階合成により、表題化合物170eを得た。
2−フェニル−N−(4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルチオ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(170f)
スキーム45に従って、塩化物2から開始し、4−ニトロフェノール[最初の段階における]を4−ニトロベンゼンチオールで置換した3段階合成により、表題化合物170fを得た。
N−(2−メトキシ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(170g)
スキーム45に従って、塩化物2から開始し、4−ニトロフェノール[最初の段階における]を3−メトキシ−4−ニトロフェノール[Hodgson, C., J. Chem. Soc., 1929, 2778)で置換した3段階合成により、表題化合物170gを得た。
N−(2−メトキシ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(217)
段階1。7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(214)
トリブチルスズ化合物98(スキーム19)から開始して、化合物10(スキーム2、段階2、例12)の合成について上記した手順に従って、しかし2−ブロモチアゾールを2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールで置換して、表題化合物214を95%の収率で得た。MS(m/z) 250.1(100%)、252.1(37%)、(M+H)。
化合物214から開始して、化合物11(スキーム2、段階3、例12)の合成について上記した手順に従って、しかし2−フルオロ−4−ニトロフェノールを3−メトキシ−4−ニトロフェノール[Hodgson, C., J. Chem. Soc., 1929, 2778]で置換して、表題化合物215を9%の収率で得た。MS(m/z) 383.1(M+H)。
化合物215から開始して、化合物12(スキーム2、段階4、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物216を100%の収率で得た。MS(m/z) 353.1(M+H)。
化合物216から開始して、化合物13a(スキーム2、段階5、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物217を48%の収率で得た。
2−シクロヘキシル−N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220a)
段階1。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(218)
化合物214(スキーム46)から開始して、化合物11(スキーム2、段階3、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物218を45%の収率で得た。MS(m/z) 371.1(M+H)。
化合物218から開始して、化合物12(スキーム2、段階4、例12)の合成について上記した手順に従って、表題化合物219を86%の収率で得た。MS(m/z) 341.1(M+H)。
219(50mg、0.145mmol)をTHF(1.5mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−シクロヘキシルアセチル(40mg、0.22mmol)[P. A. S. SmithおよびR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加え、反応混合物を、3時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc−MeOH混合物(19:1)で溶離させて、表題化合物220a(27.5mg、収率31%)を明るい黄色の固体として得た。220aの特徴づけを、表21に示す。
2−シクロペンチル−N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220b)
表題化合物220bを、アミン219およびイソチオシアン酸2−シクロペンチルアセチル[P. A. S. SmithおよびR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]からの化合物220aと同様にして、47%の収率で得た。220bの特徴づけを、表21に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド(220c)
表題化合物220cを、アミン219およびイソチオシアン酸2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセチル[参考文献P. A. S. SmithおよびR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261に従って調製した]からの化合物220aと同様にして、18%の収率で得た。220cの特徴づけを、表21に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(220d)
表題化合物220dを、アミン219およびイソチオシアン酸2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル[参考文献P. A. S. SmithおよびR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261に従って調製した]からの化合物220aと同様にして、15%の収率で得た。220dの特徴づけを、表21に示す。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド(220e)
表題化合物220fを、アミン219およびイソチオシアン酸アセチルからの化合物220aと同様にして、28%の収率で得た。220fの特徴づけを、表21に示す。
(R)−4−(3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)チオウレイド)−2−ヒドロキシ−4−オキソブタン酸メチル(220f)
219(60mg、0.186mmol)をTHF(1.9mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸(R)−2−(2,2−ジメチル−5−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセチル(60mg、0.28mmol)[P. A. S. SmithおよびR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加えた。反応混合物を、3時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc−MeOH(19:1)により精製して、固体物質(29.5mg)を生成し、これを、MeOHに溶解し、HCl(Et2O中1N、0.1mL)で処理し、混合物を、室温で10分間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を、分取HPLC(Aquasil C18カラム、勾配:水中30%MeOH〜95%MeOH、45分)により精製して、表題化合物220f(15mg、収率13%)を白色固体として得た。220fの特徴づけを、表21に示す。
N−((3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)(メチル)カルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(223)
段階1:N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(13d)およびN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−フェニルアセトアミド(221)
219(400mg、1.18mmol)をTHF(12mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−2−フェニルアセチル(312mg、1.76mmol)[P. A. S. SmithおよびR. O. Kan. J. Org. Chem., 1964, 2261]を加え、反応混合物を、3時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/MeOH混合物(98:2)で溶離させて、表題化合物13d(例15、254mg、収率42%)および221(96mg、収率17%)を得た。
221(274.8mg、0.6mmol)をDMF(6mL)に溶解した溶液に、NaH(鉱油中60%、36mg、0.9mmol)を、0℃で一部で加え、反応混合物を、1時間攪拌し、続いてMeI(0.037mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで放置して加温し、一晩攪拌し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、6NのHCl(3mL)で処理し、100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、水とDCMとの間で分別した。水性相を採集し、1NのNaOHでpH11に塩基性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液EtOAc/MeOH、9:1)により精製して、表題化合物222(102mg、収率46%)をシロップとして得た。MS(m/z):355.1(M+1)。
222(102mg、2.88mmol)をTHF(3ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(51mg、0.288mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、クロマトグラフィーカラム上に移送し、混合物EtOAc/MeOH(19:1)で溶離させて、表題化合物223(30mg、収率20%)を白色固体として得た。
N−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(227)
段階1:7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(224)
化合物98(スキーム19)から開始して、化合物10(スキーム2、段階2、例12)の合成について上記した手順に従って、しかし2−ブロモチアゾールを4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールで置換して、表題化合物224を29%の収率で得た。MS(m/z):250.1(100%)、252.1(37%)(M+1)。
224(950mg、3.81mmol)、4−ニトロフェノール(795mg、5.72mmol)、K2CO3(1.05g、7.62mmol)およびPh2O(5mL)の混合物を、190℃で2時間、密閉した管中で攪拌し、冷却し、追加量の4−ニトロフェノール(795mg、5.72mmol)で処理した。混合物を、さらに1時間同一の条件において攪拌し、室温に冷却し、DCMで希釈した。DCM溶液を、2NのHClで抽出した;水性相を採集し、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し(pH〜11)、EtOAcで抽出した。抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、225(860mg、収率64%)をオレンジ色の固体として得た。MS(m/z):353.1(M+1)。
225(860mg、2.44mmol)およびNiCl2×6H2O(1.16mg、4.88mmol)をMeOH/THF(49/81mL)に溶解した溶液に、NaBH4(278mg、7.32mmol)を注意深く加えた。反応混合物を、10分間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、10%HCl中に懸濁させた。懸濁液を、濃NH4OH溶液で塩基性化し(pH〜11)、EtOAcで抽出した。
226(385mg、〜0.99mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(263mg、1.49mmol)を加えた。反応混合物を、1時間攪拌し、クロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/MeOH(9:1)で溶離させ、固体物質を生成し、これを、MeCNから再結晶させて、表題化合物227(74.3mg、収率15%)を白色固体として得た。
N−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(228)
化合物214(スキーム46)から開始して、化合物227(スキーム49、例201)の合成について上記した手順に従って、表題化合物228を得た。
1−(4−(2−(メチルチオ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(232a)
段階1:7−クロロ−2−(メチルチオ)チエノ[3,2−b]ピリジン(229)
2(200mg、1.18mmol)を乾燥THF(11ml)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(0.57mL、ヘキサンに対する2.5M溶液、1.41mmol)を加え、得られた茶色の沈殿物を、10分間攪拌した。メチルジスルフィド(0.16ml、1.77mmol)をゆっくりと加え、混合物を、−78℃で3時間攪拌し、DCMと水との間で分別した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物229(0.240g、収率94%、粗製)を黄色固体として得た。MS(m/z):216.1(100%)、218.1(39%)(M+1)。
229(100mg、0.463mmol)をジフェニルエーテル(4mL)に懸濁させた懸濁液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(109mg、0.695mmol)および炭酸ナトリウム(147mg、1.39mmol)を加えた。反応混合物を、200℃で一晩加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に負荷させ、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離させて、表題化合物230(0.135mg、収率86%)を黄色固体として得た。MS(m/z):337.0(M+1)。
230(84mg、0.250mmol)を酢酸(5mL)に溶解した溶液に、100℃で、鉄粉末(0.069g、1.249mmol)を加えた。反応混合物を、5分間放置して攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液DCM/MeOH(50:1)により精製して、表題化合物231(61mg、収率80%)を黄色油状物として得た。MS(m/z):307.1(M+1)。
231(61mg)をTHF(2mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(42mg、0.199mmol)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(35:65)により精製して、黄色油状物を生成した。この物質を分取HPLC(カラムC-18 Aquasil、勾配:60%MeOH〜95%MeOH)により精製することにより、表題化合物232a(25mg、収率26%)をクリーム状固体として得た。232aの特徴づけを、表22に示す。
1−(4−(2−(ブチルチオ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(232b)
化合物2から開始して、化合物232a(例203、スキーム50)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1においてメチルジスルフィドをn−ブチルジスルフィドで置換して、表題化合物232bを合成した。232bの特徴づけを、表22に示す。
1−(4−(2−(ベンジルチオ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(232c)
化合物2から開始して、化合物232a(例203、スキーム50)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1においてメチルジスルフィドをベンジルジスルフィドで置換して、表題化合物232cを合成した。232cの特徴づけを、表22に示す。
1−(4−(2−(ピリジン−2−イルチオ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(232d)
化合物2から開始して、化合物232a(例203、スキーム50)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1においてメチルジスルフィドを2−ピリジルジスルフィドで置換して、表題化合物232dを合成した。232dの特徴づけを、表22に示す。
1−(4−(2−(メチルスルフィニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(207)
段階1:7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(メチルスルフィニル)チエノ[3,2−b]ピリジン(233)
230(400mg、1.189mmol、スキーム50)をDCM(12mL)に溶解した溶液に、0℃で、m−CPBA(77%、272mg、1.189mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、水を加え、相を分離した。有機相を採集し、1%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液DCM/MeOH(20:1)により精製して、表題化合物233(414mg、収率90%、粗製)を得、これを、さらに精製せずに次の段階において用いた。MS(m/z):353.0(M+1)。
233(400mg、1.135mmol)を酢酸(10mL)に溶解した溶液に、100℃で、鉄粉末(317mg、5.675mmol)を加えた。反応混合物を、5分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(4:1)により精製して、表題化合物234(0.285g、収率69%)を黄色固体として得た。MS(m/z):323.0(M+1)。
234(280mg、0.868mmol)をTHF(8mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(185mg、1.04mmol)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌し、濃縮した;固体残留物を、Et2Oで洗浄し、乾燥して、表題化合物235(229mg、収率53%)を白色−バラ色固体として得た。
1−(4−(2−(メチルスルホニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フェニルアセチル)チオ尿素(238)
段階1:7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(メチルスルホニル)チエノ[3,2−b]ピリジン(236)
233(50mg、0.142mmol)をDCM(2mL)に溶解した溶液に、mCPBA(77%、33mg、0.142mmol)を、0℃で加えた。混合物を、0℃で1時間攪拌し、水を加え、相を分離した。有機相を採集し、1%水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物236(46mg、収率88%、粗製)を黄色固体として得、これを、さらに精製せずに次の段階において用いた。MS(m/z):369.0(M+1)。
236(45mg、0.122mmol)を酢酸(4mL)に溶解した溶液に、100℃で、鉄粉末(34mg、0.611mmol)を加えた。反応混合物を、5分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物237(20mg、収率48%、粗製)を黄色固体として得、これを、さらに精製せずに次の段階において用いた。MS(m/z):339.0(M+1)。
237(20mg、0.059mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(26mg、0.146mmol)を加えた。反応混合物を、2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/MeOH(19:1)により精製して、固体物質を得、これを、最小量のMeOHに溶解し、ヘキサンで沈殿させて、表題化合物238(9.6mg、31%)を白色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(フラン−2−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(242)
段階1:(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(フラン−2−イル)メタノン(239)
2(100mg、0.589mmol)をTHF(6mL)に溶解した溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.259mL、8.84mmol)を加え、反応混合物を、15分間攪拌した。塩化2−フロイル(0.087mL、0.884mmol)を滴加した;混合物を、さらに2時間攪拌し、DCMと水との間で分別した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物239(35mg、収率23%、粗製)を黄色固体として得、これを、さらに精製せずに次の段階において用いた。MS(m/z):264.0(100%)、266.0(40%)(M+1)。
239(35mg、0.133mmol)をPh2O(2mL)に懸濁させた懸濁液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(42mg、0.265mmol)およびK2CO3(73mg、0.530mmol)を加えた。反応混合物を、180℃で、密閉したフラスコ中で60時間加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に負荷させ、EtOAc/ヘキサン混合物(1:1)で溶離させて、表題化合物240(20mg、収率39%)を黄色固体として得た。MS(m/z):385.1(M+1)。
240(20mg、0.052mmol)を酢酸(2mL)に溶解した溶液に、100℃で、鉄粉末(15mg、0.260mmol)を加えた。反応混合物を、3分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)により精製して、表題化合物241(3.3mg、収率18%)を黄色固体として得た。MS(m/z):355.1(M+1)。
241(3.3mg、0.0093mmol)をTHF(1mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(2mg、0.011mmol)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(20:80)により精製し、続いてアセトン/ヘキサン混合物から沈殿させた。このようにして、表題化合物242(2.2mg、収率44%)を黄色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(5−(メトキシメチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(246)
段階1。4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(243)
27(0.400g、2.60mmol)[G.B. Evans, R.H. Furneauxら、J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730]をジフェニルエーテル(25ml)に懸濁させた懸濁液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(614mg、3.90mmol)およびHCl(Et2O中2N)(0.19ml、3.90mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で4時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物243(610mg、収率86%)を黒色固体として得た。MS(m/z):274.1(M+1)。
243(150mg、0.547mmol)をDMF(6mL)に懸濁させた懸濁液に、NaH(66mg、1.64mmol)を加え、反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。クロロメチルメチルエステル(132mg、1.641mmol)を滴加し、混合物を、室温で一晩攪拌した。MeOH(2mL)を加え、混合物を、さらに1時間攪拌し、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物244(86mg、収率49%、粗製)をオレンジ色固体として得た。MS(m/z):319.1(M+1)。
244(85mg、0.267mmol)を酢酸(8mL)に溶解した溶液に、100℃で、鉄粉末(75mg、1.34mmol)を加えた。反応混合物を、5分間攪拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、濃縮して乾燥させた;残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液DCM/MeOH(30:1)により精製して、表題化合物245(18mg、収率23%)をオレンジ色固体として得た。MS(m/z):289.1(M+1)。
245(18mg、0.062mmol)をTHF(1mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(12mg、0.069mmol)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液ヘキサン/EtOAc(3:2)により精製し、続いて再結晶(MeCN/水)および分取HPLC(Aquasil C18、勾配:水中60%MeOH〜95%MeOH)を施して、表題化合物246(9.2mg、収率33%)を白色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(5−イソプロピル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(249)
段階1:4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(247)
243(263mg、0.966mmol、スキーム54)をMeOH(10mL)に溶解した溶液およびPdCl2(1.8mg、0.01mmol)を、水素の雰囲気中で60時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、水性溶液を、DCMで抽出した。抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物247(170mg、収率72%、粗製)を灰色固体として得た。MS(m/z):243.08(M+1)。
247(80mg、0.327mmol)をTHF(4mL)に懸濁させた懸濁液に、PPh3(258mg、0.983mmol)、DEAD(0.155ml、0.983mmol)およびイソプロパノール(0.075ml、0.983mmol)を加え、反応混合物を、48時間放置して攪拌した。3NのHCl溶液(1.0mL)を加え、混合物を、DCMで抽出した。水性相を採集し、NaOH10%(pH〜11)で中和し、DCMで抽出した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー:溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)およびMeOH/DCM(1:20)により2回精製して、表題化合物248(19mg、収率31%)を黄色固体として得た。MS(m/z):287.1(M+1)。
248(10mg、0.035mmol)をTHF(1mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(0.007mL、0.038mmol)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)および分取HPLC(C-18 Aquasylカラム、勾配:水中60%〜95%MeOH、45分)により精製して、表題化合物249(4mg、収率26%)を白色固体として得た。
N−(4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)アセトアミド(250)
段階1:N−(4−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)アセトアミド(250)
247(200mg、0.819mmol、スキーム55)をTHF(8.2mL)に溶解した溶液に、イソチオシアン酸2−(2,6−ジクロロフェニル)アセチル(302mg、1.33mmol)を加えた。混合物を、1時間室温で攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/ヘキサン(1:1)で溶離させた。得られた固体物質を、ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、表題化合物250(200mg、0.408、収率50%)を明るい茶色の固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(6−フェニル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(255a)
段階1:4−クロロ−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−5−アミン(251)
エチニルベンゼン(0.092mL、0.92mmol)を、4,6−ジクロロピリミジン−5−アミン(100mg、0.61mmol)、Pd(PPh3)4(140mg、0.12mmol)、CuI(116mg、0.61mmol)およびDIPEA(0.5mL、3.05mmol)をDME(6.1mL)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を、暗中で一晩室温で攪拌し、DCMで希釈し、希水性クエン酸および水で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:3)により精製して、表題化合物251(30.8mg、収率22%)を黄色固体として得た。MS(m/z):230.1(100.0%)、232.1(33%)(M+1)。
251(30.8mg、0.134mmol)をNMP(1.4mL)に溶解した溶液に、KHを鉱油に懸濁させた懸濁液(35%、31mL、0.268mmol)を、1部で加えた。混合物を、室温で一晩攪拌し、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:2)により精製して、表題化合物252(22.7mg、収率74%)を得た。MS(m/z):230.1(100%) 232.1(33%)(M+1)。
252(47.9mg、0.21mmol)、4−ニトロフェノール(50mg、0.32mmol)、K2CO3(58mg、0.42mmol)およびPh2O(4mL)の混合物を、190℃で一晩、密閉した管中で攪拌した。混合物を冷却し、さらに4−ニトロフェノール(50mg、0.32mmol)を加え、混合物を、190℃でさらに8時間攪拌した。これを再び冷却し、クロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/ヘキサン(1:10)およびEtOAc/ヘキサン(1:3)で連続的に溶離させて、表題化合物253(71.4mg、収率97%)を白色発泡体として得た。MS(m/z):351.1(M+1)。
253(71.4mg、0.21mmol)を酢酸(2.1mL)に溶解した溶液に、100℃で、鉄粉末(59mg、1.05mmol)を加えた。反応混合物を、5分間攪拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(2:1)により精製して、表題化合物254(27.9mg、収率40%)を得た。MS(m/z):321.1(M+1)。
254(26.8mg、0.84mmol)をTHF(1.6ml)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(23mg、0.13mmol)を加えた。混合物を、1時間攪拌し、クロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/MeOH(9:1)およびEtOAc/ヘキサン(1:1)で連続的に溶離させて、表題化合物255a(30mg、収率72%)を白色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピリジン−2−イル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(255b)
N−(4−(2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(258a)
段階1:2−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−7−(4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン(256)
197(300mg、0.86mmol、スキーム42)、4−メチル−1H−ピラゾール(69mg、0.86mmol)、CuI(16.4mg、0.086mmol)、トランス−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(24.4mg、0.172mmol)[J.C. Antilla, A. Klaparsら、JACS, 2002, 124, 11684-1688]およびK2CO3(238mg、1.72mmol)のトルエン(1.7mL)中の混合物を、室温で窒素の雰囲気中で一晩攪拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(1:1)〜EtOAc/ヘキサン(2:1)での勾配溶離で精製して、表題化合物256(88.8mg、収率37%)を白色固体として得た。MS(m/z):352.06(M+1)。
256(168.4mg、0.478mmol)およびNiCl2×6H2O(226mg、0.956mmol)をMeOH/THF(10/10mL)に溶解した溶液に、NaBH4(72mg、1.92mmol)を注意深く加えた。反応混合物を、10分間攪拌し、濃縮して乾燥させ、得られた固体を、10%HClに懸濁させた。水性溶液を、濃水性NH4OHで塩基性化し(pH〜11)、EtOAcで抽出した。有機抽出物を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物257(134.6mg、収率87%)を白色固体として得た。MS(m/z):322.09(M+1)。
257(134.6mg、0.418mmol)をTHF(4.2mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−フェニルアセチル(111mg、0.627mmol)を加えた。反応混合物を、1時間室温で攪拌し、クロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/ヘキサン、1:1〜2:1の勾配で溶離させて、ベージュ色の固体を得、これを、ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物258a(31mg、収率15%)を白色固体として得た。258aの特徴づけを、表23に示す。
N−(4−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(258b)
化合物258a(例215、スキーム58)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1における4−メチル−1H−ピラゾールを1H−ピラゾールで置換して、表題化合物258bを得た。258bの特徴づけを、表23に示す。
N−(4−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(258c)
化合物258a(例215、スキーム58)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1における4−メチル−1H−ピラゾールを3,5−ジメチル−1H−ピラゾールで置換して、表題化合物258cを得た。258cの特徴づけを、表23に示す。
N−(4−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(262a)
段階1。7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(259)
2−クロロ−3−ニトロピリジン(5g、31.5mmol)をTHF(200mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化ビニルマグネシウム(100mL、THF中1.0M)を加えた。反応混合物を、−20℃で8時間攪拌し、NH4Cl溶液(20%、150mL)で反応停止し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:5)により精製して、表題化合物259(1.23g、収率26%)を白色固体として得た[Z. Zhangら、J. Org. Chem., 2002, 67, 2345-2347] 。MS(m/z):153.1(M+H)(観測値)。
259(420mg、2.76mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(651mg、4.14mmol)およびK2CO3(1.14g、8.28mmol)のPh2O(15mL)中の混合物を、200℃で6時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc(3:1)の勾配溶離でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物260(333mg、収率44%)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):274.1(M+H)(観測値)。
260(100mg、0.36mmol)をAcOH(4mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉末(102mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物を、10分間激しく攪拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)により精製して、表題化合物261(87mg、収率99%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):244.1(M+H)(観測値)。
261(44mg、0.18mmol)およびイソチオシアン酸2−フェニルアセチル(36μL、0.19mmol)のTHF(2mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)により精製して、表題化合物262a(30mg、40%)を灰色がかった白色の固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(262b)
段階1。7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(263)
259(250mg、1.64mmol)をDMF(16mL)に溶解した溶液に、0℃で、NaH(197mg、4.92mmol、鉱油中60%)を加え、混合物を、30分間攪拌し、続いてMeI(112μL、1.80mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌し、その後酢酸(1mL)を加えた。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、水とEtOAcとの間で分別した。有機相を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)により精製して、表題化合物263(200mg、収率92%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):167.1(M+H)(観測値)。
化合物263から開始して、ニトロ化合物260(スキーム59、段階2、例218)の合成について上記した手順に従って、表題化合物264を91%の収率で黄色固体として得た。MS(m/z):288.1(M+H)(観測値)。
化合物264から開始して、アミン261(スキーム59、段階3、例218)の合成について上記した手順に従って、表題化合物265を89%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):258.1(M+H)(観測値)。
化合物265から開始して、化合物262a(スキーム59、段階4、例218)の合成について上記した手順に従って、表題化合物262bを87%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。
化合物259から開始して、化合物262b(スキーム60、段階4、例219)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1において臭化ベンジルをヨウ化メチルの代わりに用いて、表題化合物262cを得た。
N−(4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(269a)
段階1。7−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(266)
2−クロロ−3−ニトロピリジン(2.0g、12.6mmol)[C. Almansaら、J. Med. Chem., 2001, 44, 350-361]をTHF(80mL)に溶解した溶液に、−78℃で、臭化ビニルマグネシウム(80mL、THF中1.0M)を加え、反応混合物を、−20℃で8時間攪拌し、NH4Cl溶液(20%、100mL)で反応停止し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(1:1)により精製して、表題化合物266(240mg、11%)を黄色結晶として得た。MS(m/z):153.1(M+H)(観測値)。
266(180mg、1.18mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(558mg、3.55mmol)およびK2CO3(981mg、7.10mmol)のPh2O(4mL)中の混合物を、170℃で8時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配溶離でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物267(84mg、収率26%)を帯黄色の固体として得た。MS(m/z):274.1(M+H)(観測値)。
267(35mg、0.13mmol)をAcOH(1mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉末(36mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物を、10分間激しく攪拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、DCMとNaHCO3飽和溶液との間で分別した。相を分離した;水性相を、AcOHで中和し、DCMで抽出した。最初の有機相および抽出物を混ぜ合わせ、濃縮して、表題化合物268(31mg、99%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):244.1(M+H)(観測値)。
268(20mg、0.08mmol)およびイソチオシアン酸2−フェニルアセチル(16μL、0.08mmol)のTHF(1mL)中の混合物を、室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)、続いて分取HPLC(カラムAquasil C18、水中60〜95%MeOHでの勾配溶離、45分)により精製して、表題化合物269a(13mg、収率40%)を灰色がかった白色の固体として得た。
N−(4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)アセトアミド二塩酸塩(269b)
化合物268から開始して、化合物269a(例221)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸2−(2,6−ジクロロフェニル)アセチルで置換して、白色固体が得られた。この物質を、MeOHに溶解し、HCl(1mL、エーテル中1.0M)で処理した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題化合物269b(収率48%)を帯黄色の固体として得た。
N−(4−(6−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(274)
段階1。6−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(270)
チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(1、2.55g、16.87mmol)を酢酸(50mL)に溶解した溶液に、臭素(1.7mL、32.72mmol)を加えた。混合物を、110℃で1時間加熱し、冷却し、得られた沈殿物を、濾過により分離して、表題化合物270(4.47g、粗製)を暗い茶色の粉末として得、これを、さらに精製せずに次の段階において用いた。M/S(m/z):231.9(M+H)(観測値)。
DMF(0.72mL)を、(COCl)2をDCEに溶解した溶液に、0℃でゆっくりと加え、混合物を、30分間攪拌し、続いて270(上記からの粗製物)を加えた。混ぜ合わせた混合物を、10分間同一の条件において攪拌し、3時間加熱還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、DCMと水との間で分別した。有機相を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)により精製して、表題化合物271(0.66g、化合物1に基づいて収率70%)を帯黄色の固体として得た。MS(m/z):249.0(M+H)(観測値)。
化合物271から開始して、化合物260(スキーム59、例218、段階2)の合成について上記した手順に従って、表題化合物272を61%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):368.9(M+H)。
化合物272から開始して、化合物261(スキーム59、例218、段階3)の合成について上記した手順に従って、表題化合物273を92%の収率で明るい茶色の固体として得た。MS(m/z):340.0(M+H)。
化合物273から開始して、化合物262a(スキーム59、例218、段階4)の合成について上記した手順に従って、表題化合物274を99%の収率で白色固体として得た。
4−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−N,N,7−トリメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(279)
段階1。4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸リチウム(275)
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(92μL、0.54mmol)をTHF(4mL)に溶解した溶液に、−10℃で、n−BuLi(338μL、ヘキサン中1.6M、0.54mmol)を滴加し、反応混合物を、−10℃で10分間攪拌した。化合物33(60mg、0.36mmol)[G. B. Evansら、J. Org. Chem., 2001, 66, 17, 5723-5730、スキーム6に示す]を滴加し、温度を15分にわたり−70℃よりも低く維持した。乾燥CO2ガスを、反応混合物を通して吹き込み、室温で一晩攪拌した。このようにして生成した沈殿物を、濾過により採集し、乾燥して、表題化合物275(78mg、収率100%)を黄色固体として得た。MS(m/z):209.9(RCOOH、M−H)(観測値)。
カルボン酸塩275(78mg、0.36mmol)、塩化オキサリル(63uL、0.72mmol)およびDCM中のDMF1滴を含む反応混合物を、2時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、DCM(4mL)に再び溶解した。この溶液に、THF中のMe2NH(360μL、0.72mmol、THF中2M)を加え、混合物を、室温で4時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)により精製して、表題化合物276(50mg、収率58%)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):239.1(M+H)(観測値)。
化合物276から開始して、化合物260(スキーム59、例218、段階2)の合成について上記した手順に従って、表題化合物277を77%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):360.1(M+H)(観測値)。
化合物277から開始して、化合物261(スキーム59、例218、段階3)の合成について上記した手順に従って、表題化合物278を72%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):330.1(M+H)(観測値)。
化合物278から開始して、化合物262a(スキーム59、例218、段階4)の合成について上記した手順に従って、表題化合物279を98%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(6−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(283)
段階1。4−クロロ−6−(メチルチオ)チエノ[3,2−d]ピリミジン(280)
20(スキーム4に示す)(200mg、1.18mmol)をTHF(11mL)に溶解した溶液に、n−BuLi(566μL、1.42mmol、THF中2.5M)を−78℃で極めてゆっくりと加え、混合物を、同一の条件において15分間攪拌した。ジメチルジスルフィド(160uL、1.77mmol)およびMeI(110μL、1.77mmol)をTHF(1mL)に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を、−78℃で2時間攪拌し、飽和水性NH4Cl溶液で反応停止し、DCMで抽出した。抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物280(210mg、収率82%)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):217.0(M+H)(観測値)。
280(210mg、0.97mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(278mg、1.77mmol)およびK2CO3(560mg、3.54mmol)のPh2O(10mL)中の混合物を、130℃で60時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、勾配溶離(ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc、1:1)でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物281(288mg、収率88%)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):338.1(M+H)(観測値)。
281(288mg、0.94mmol)をAcOH(25mL)に溶解した溶液に、90℃で、鉄粉末(238mg、4.25mmol)を加え、反応混合物を、90℃で10分間激しく攪拌し、冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)により精製して、表題化合物282(248mg、95%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):308.1(M+H)(観測値)。
282(248mg、0.80mmol)およびイソチオシアン酸2−フェニルアセチル(214mg、1.20mmol)のTHF(8mL)中の混合物を、2時間攪拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/ヘキサン(3:7)により精製して、表題化合物283(200mg、収率52%)を灰色がかった白色の固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(6−(メチルスルフィニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(286)
段階1。4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−6−(メチルスルフィニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(284)
281(1.1g、3.2mmol)およびm−CPBA(77%、890mg、12.8mmol)のDCM中の混合物を、0℃で2時間攪拌し、DCMで希釈し、氷水、NaHCO3溶液および再び水で洗浄し;乾燥し、濃縮して、表題化合物284(1.15g、定量的)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):354.0(M+H)(観測値)。
化合物284から開始して、化合物282(スキーム64、段階3、例225)の合成について上記した手順に従って、表題化合物285を34%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):324.0(M+H)(観測値)。
化合物285から開始して、化合物283(スキーム64、段階4、例225)の合成について上記した手順に従って、表題化合物286を36%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。
7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(288)
段階1。7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸メチル(287)
ニトロ化合物38(スキーム7に示す)から開始して、化合物261(スキーム59、段階3、例218)の合成について上記した手順に従って、表題化合物287を86%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):319.0(M+H)(観測値)。
アミン287から開始して、化合物269b(スキーム561、例222)の合成について上記した手順に従って、イソチオシアン酸2−(2,6−ジクロロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2−フェニルアセチルで置換して、表題化合物288を72%の収率で帯黄色固体として得た。
7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)−N−(ピロリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(291)
段階1。3−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(289)
40(スキーム7に示す、600mg、1.54mmol)、3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(369mg、2.0mmol)をDCM(15mL)に溶解した溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶離液EtOAcおよびEtOAc/MeOH(10:1)により精製して、表題化合物289(160mg、20%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS(m/z):503.3(M+H)(観測値)。
289(90mg、0.18mmol)およびPd(OH)2のMeOH(2mL)中の混合物を、1atmで1時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物290(60mg、収率70%)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):473.2(M+H)(観測値)。
290(40mg、0.084mmol)およびイソチオシアン酸2−フェニルアセチル(22mg、0.126mmol)をTHF(2mL)に溶解した溶液を、30分間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)により精製して、固体物質を得、これを、TFA/DCM(0.5mL/0.5mL)の混合物に溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、分取HPLC(Aquasil C18、勾配溶離、水中60〜95%MeOH、45分)により精製して、表題化合物291(8mg、収率80%)を灰色がかった白色の固体として得た。
N−(2−アミノエチル)−7−(2−フルオロ−4−(3−(2−フェニルアセチル)チオウレイド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド(294)
段階1。2−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド)エチルカルバミン酸tert−ブチル(292)
40(スキーム7に示す、100mg、0.26mmol)、N−Boc−N−メチルエチレンジアミン塩酸塩(50mg、0.26mmol)およびEt3N(36μL、0.52mmol)をDCM(2mL)に溶解した溶液を、4時間室温で攪拌し、EtOAc(10mL)で希釈した。混ぜ合わせた混合物を、ブラインで洗浄し、相を分離した。水性相を、EtOAcで抽出し、抽出物を、有機相と混ぜ合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物292(119mg、96%、粗製)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):477.1(M+H)(観測値)。
292(80mg、0.17mmol)をMeOH/THF(1.7mL/1.7mL)に溶解した溶液に、0℃で、NiCl2×6H2O(85mg、0.35mmol)を加え、続いてNaBH4(26mg、0.68mmol)を分割して加えた。反応混合物を、15分間攪拌し、2Nの水性HCl(2mL)で処理し、濾過した;濾液を、水性NH4OHでpH7に中和し、EtOAcと水との間で分別した。有機相を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物(75mg、定量的収率、粗製)を、さらに精製せずに次の段階において直接用いた。MS(m/z):447.1(M+H)(観測値)。
化合物291(例228)の合成について上記した手順に従って、表題化合物を3%の収率で灰色がかった白色の固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(300)
段階1。3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(295)
3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、5.77mmol)、TBSCl(6.35mmol、956mg)をDCM(11.5mL)に溶解した溶液を、72時間室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、EtOAcを残留物に加え、固体物質を、濾過により除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc/ヘキサン(9:1)〜EtOAc/ヘキサン(1:1)での勾配溶離でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物295(1.25g、収率75%)をシロップとして得た。MS(m/z):310.1(M+23)。
295(200mg、0.696mol)、DCM(1mL)およびTFA(1mL)の混合物を、1時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した;NaOH(1M、15mL)を、残留物に加え、懸濁液を、DCMで抽出し、抽出物を乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮して、表題化合物296(90.4mg、収率69%)をシロップとして得た。MS(m/z):188.1(M+1)。
塩化アシル4(スキーム1)から開始して、ジメチルアミンをアミン296で置換し、アミド5(同様にスキーム1)の合成について記載した手順に従って、表題化合物297を64%の収率でシロップとして得た。MS(m/z):383.0(M+1)。
アミド297から開始して、化合物230(スキーム50、例203)の合成について上記した手順に従って、表題化合物298を39%の収率でシロップとして得た。MS(m/z):389.05(M+1)。
ニトロ化合物298から開始して、アミン231(スキーム50、例203)の合成について上記した手順に従って、表題化合物299を83%の収率で得た。MS(m/z):359.07(M+1)。
アミン299から開始して、化合物232a(スキーム50、例203)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−フェニルアセチルをイソチオシアン酸(2−メトキシ−フェニル)−アセチルで置換して、表題化合物300を39%の収率でクリーム状固体として得た。
N−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニルカルバモチオイル)−2−フェニルアセトアミド(302)
段階1。N1−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン(301)
214(500mg、2.0mmol、スキーム46)およびベンゼン−1,4−ジアミン(500mg、4.62mmol)のイソ−PrOH(15mL)中の混合物を、一晩還流させ、室温に冷却し、濾過した。固体を採集し、イソ−PrOH/H2O混合物で洗浄して、表題化合物301(300mg、収率44%)を帯黄色固体として得た。MS(m/z):322.1(M+H)(観測値)。
化合物301から開始して、化合物269b(スキーム61、例222)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−(2,6−ジクロロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2−フェニルアセチルで置換して、表題化合物302を12%の収率で黄色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド二塩酸塩(303a)
アニリン219(100mg、0.29mmol、スキーム47)およびイソチオシアン酸2−(2−フルオロフェニル)アセチル(115mg、0.58mmol)のTHF(3mL)中の混合物を、1時間攪拌し、シリカゲルを含むカラム上に直接負荷させ、EtOAcおよびEtOAc/MeOH(100:1)で連続的に溶離させて、白色固体を生成した。この物質を、MeOH(5mL)中に懸濁させ、HCl(エーテル中1.0M、1mL)を加えて、透明な溶液を生成し、これを、蒸発乾固させた。残留物を、エーテルで洗浄し、H2O中に懸濁させ、凍結乾燥して、表題化合物(80mg、収率45%)を帯黄色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド二塩酸塩(303b)
化合物219から開始して、303a(例232)の合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−(2−フルオロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸2−(2−メトキシフェニル)アセチルで置換して、表題化合物303bを44%で灰色がかった白色の固体として得た。
2−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモチオイル)アセトアミド二塩酸塩(304)
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−フェニルアセトアミド塩酸塩(305a)
194(93mg、0.26mmol、スキーム40)およびイソシアン酸2−フェニルアセチル(83mg、0.62mmol)[J. Hillら、JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を、1時間室温で攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接負荷させ、EtOAcで溶離させた。白色固体が得られ、これを、MeOH中に懸濁させ、HCl(1mL、Et2O中1.0M)で処理して、透明な溶液を生成した。溶液を濃縮して、沈殿物を生成し、これを、濾過により採集して、表題化合物305a(48mg、収率33%)を白色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−フェニルアセトアミド二塩酸塩(305b)
化合物219(スキーム47)から開始して、化合物305aの合成について上記した手順に従って、表題化合物305bを15%の収率で白色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−フェニルアセトアミド二塩酸塩(305c)
化合物177(スキーム35)から開始して、化合物305aの合成について上記した手順に従って、表題化合物305cを54%の収率で白色固体として得た。
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−フェニルアセトアミド(307)
3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニルアミン(306)
化合物98(スキーム19)から開始して、化合物12(スキーム2、段階1〜4)の合成について上記した手順に従って、しかしスティレカップリング段階における2−ブロモチアゾールを5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(表9)で置換して、表題化合物306を得た。MS(m/z):341.0M+H)(観測値)。
306(99mg、0.29mmol)およびイソシアン酸2−フェニルアセチル(97mg、0.60mmol)[A. J. Hillら、JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を、1時間室温で攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接負荷させ、EtOAc〜MeOH/EtOAc(10:90)で勾配溶離させて、表題化合物307(収率42%)を白色固体として得た。
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−2−フェニルアセトアミド(309a)
4−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−3−フルオロ−フェニルアミン(308)
化合物98(スキーム19)から開始して、化合物12(スキーム2、段階1〜4)の合成について上記した手順に従って、しかしスティレカップリング段階における2−ブロモチアゾールを4−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾール(表9)で置換して、表題化合物308を得た。MS(m/z):355.1(M+H)(観測値)。
308(300mg、0.85mmol)およびイソシアン酸2−フェニルアセチル(164mg、1.02mmol)[Arthur J. Hillら、JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を、1時間室温で攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接負荷させ、EtOAc〜MeOH/EtOAc(20:80)で勾配溶離させて、表題化合物309a(収率45%)を白色固体として得た。
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド(309b)
308(320mg、0.90mmol)およびイソシアン酸(2−フルオロ−フェニル)−アセチル(600mg、3.35mmol)[A. J. Hillら、JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を、1時間室温で攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接負荷させ、EtOAc〜MeOH/EtOAc(20:80)で勾配溶離させて、表題化合物309bを42%の収率で白色固体として得た。
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバモイル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(309c)
308(370mg、1.05mmol)およびイソシアン酸(2−メトキシ−フェニル)−アセチル(240mg、1.25mmol)[A. J. Hillら、JACS, 62; 1940; 1595]の混合物を、1時間室温で攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接負荷させ、EtOAcで溶離させて、表題化合物309cを42%の収率で白色固体として得た。
1−{4−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−3−フルオロ−フェニル}−3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−アセチル]−チオ尿素(310a)
308(385mg、0.99mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた懸濁液に、イソチオシアン酸2−(2−フルオロフェニル)アセチル(263mg、1.49mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に移送し、EtOAc/MeOH 19:1で溶離させて、表題化合物310a(366.9mg、収率67%)をクリーム状固体として得た。
1−{4−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−3−フルオロ−フェニル}−3−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチル]−チオ尿素(310b)
化合物308から開始して、310aの合成について上記した手順に従って、しかしイソチオシアン酸2−(2−フルオロフェニル)アセチルをイソチオシアン酸(2−メトキシ−フェニル)−アセチルで置換して、表題化合物310bを82%の収率で得た。
化合物8a(スキーム1、例1)の合成について上記した手順に従って、しかし段階4におけるジメチルアミンをN−メチルエタンアミンで置換することにより、表題化合物311を得た。
化合物50(スキーム10、例55)の合成について上記した手順に従って、しかし最初の段階における4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸で置換することにより、表題化合物312を得た。
化合物75(スキーム15)の合成について上記した手順に従って、しかし3−ブロモベンジル(2−メトキシエチル)カルバミン酸tert−ブチル(65)の代わりに4−(3−ブロモベンジル)モルホリンから開始することにより、表題化合物313を得た。
化合物173(スキーム34、例135)の合成について上記した手順に従って、しかし段階1における3−クロロ−4−ニトロフェノールを2−フルオロ−4−ニトロフェノールで置換することにより、表題化合物314を得た。
化合物205(スキーム44)から開始し、化合物314の合成について上記した手順に従って、表題化合物315を得た。
化合物31a(スキーム5、例28)の合成について上記した手順に従って、しかしN−メチル化段階を省略することにより、表題化合物316を得た。
アッセイ例1
c−metおよびVEGF活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物をアッセイした。
これらの試験は、組換えヒトc−Met/HGFレセプターの酵素活性およびVEGFレセプター酵素活性を阻害する化合物の能力を測定する。
この試験は、全細胞系におけるc−Met/HGFレセプター自体のHGFにより刺激された自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定する。
この試験は、固体腫瘍増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
Claims (13)
- 式(A’)で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩:
Wは、OおよびNHからなる群から選択され;
Zは、OおよびSからなる群から選択され;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、−F、−Clまたは−OMeを表し;
Qは、CH2、S、N(H)、N(C1〜C6アルキル)、N−Y−(アリール)および−N−OMeからなる群から選択され;
Eは、−H、C1〜C6アルキル、−C(O)NR42R43、−C(O)(ヘテロシクリル)、−Y−(C6〜C10アリール)および−Y−(ヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、C1〜C6アルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、各々独立して、随意に、1〜5個の独立して選択されたR38により置換されており、またはEは、−(CZ3Z4)a−複素環、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6シクロアルキル)、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6シクロアルケニル)、からなる群から選択された部分から選択され、これは、随意に、1〜3個の独立して選択されたY2基で置換されており、ここで、aは、0、1、2または3であり;ここで、
各々のR38は、独立して、−OR37、C1〜C6アルキル、−(CH2)n2 (5〜10員環ヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)n2 R36、−(CH2)n2 NR36R39から選択され、ここで、jは、0〜2の範囲内の整数であり、n2は、0〜6の範囲内の整数であり;
各々のR42およびR43は、独立してH、C1〜C6アルキル、C1〜C6ヘテロアルキル、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、および−Y−OR37からなる群から選択され、ここで前記R42およびR43基のアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環部分は、随意に、独立して選択された1個または2個以上のR44により置換されており、ここで、
Yは、結合であるかまたは−(C(R37)(H))n3 であり、
n3は、1〜6の範囲内の整数であり、あるいは
R42およびR43は、これらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環は、随意に、1〜5個の独立して選択されたR44置換基により置換されており、ただし、R42およびR43は、両方が酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR44は、独立して、−C(O)R40、−C(O)NR36R39、−NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)n4 (5〜10員環複素環)、−(CH2)jNR39(CH2)n4 R36からなる群から選択され、ここで、jは、0〜2の整数であり、n4が、0〜6の整数であり、前記R44基のアルキル、アリールおよび複素環部分は、随意に、独立してC1〜C6アルキルにより置換されており;また
各々のR40は、独立して、C1〜C10アルキルであり;
各々のR36およびR39は、独立してH、C1〜C6アルキル、−(CH2)n5 (5〜10員環複素環)、および−(CH2)n5 OR37からなる群から選択され、ここで、n5は、0〜6の範囲内の整数であり、ただしR36およびR39が共に同一の窒素に結合している場合には、R36およびR39は、両方が直接酸素を介して窒素に結合していることはなく;
各々のR37は、H、C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各々のZ3およびZ4は、独立して、H、FおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され、あるいは、
各々のZ3およびZ4は、一緒に炭素環を形成するように選択され、あるいは
隣接する炭素原子上の2個のZ3基は、一緒に随意に炭素環を形成するように選択され;
各々のY2は、C1〜C6アルキル、−(CZ9Z10)rNZ7Z8からなる群から選択され、ここで、
rは、1、2、3または4であり;
Z7およびZ8は、独立して、1〜12個の炭素原子を有するアルキル、2〜12個の炭素原子を有するアルケニル、2〜12個の炭素原子を有するアルキニル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子を有するアリール、5〜14個の環原子を有する複素環、7〜15個の炭素原子を有するアラルキル、および5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは、
Z7およびZ8は、一緒に随意に複素環を形成することができ;
Z9およびZ10は、独立して、Hであり、あるいは、
Z9およびZ10は、一緒に炭素環を形成し、あるいは、
隣接している炭素原子上の2個のZ9基は、一緒に炭素環を形成する。 - WがOである、請求項1に記載の化合物。
- R1がFであり、R2、R3およびR4がそれぞれ水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- ZがSである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- QがSである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、H、−Y−(C6〜C10アリール)および−Y−(ヘテロアリール)からなる群から選択され、ここで、−Y−(C6〜C10アリール)および−Y−(ヘテロアリール)は、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており;
Yが、結合であるかまたは−(C(R11)(H))t−であり、ここでtは、1〜6の整数であり;また
R11が、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが−COR13であり、ここで、R13は、ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Eが−COR13であり、R13が−N(CH3)2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Eが、−Y−(ヘテロアリール)であり、随意に1〜5個の独立して選択されたR38で置換されており、Yが結合である、請求項1〜6に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の医薬組成物の製造のための使用であって、該医薬組成物は動物におけるVEGFレセプターシグナル伝達およびHGFレセプターシグナル伝達を阻害するためのものである、前記使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の医薬組成物の製造のための使用であって、該医薬組成物は患者における細胞増殖性疾患を処置するためのものである、前記使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の医薬組成物の製造のための使用であって、該医薬組成物は患者における腫瘍増殖を阻害するためのものである、前記使用。
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US20030199525A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
CL2003002287A1 (es) * | 2002-11-25 | 2005-01-14 | Wyeth Corp | COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS |
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