JP5148499B2 - Ｖｅｇｆ受容体およびｈｇｆ受容体シグナル伝達の阻害剤 - Google Patents

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に関する。より特別には、本発明はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害のための化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術の要約
血管新生は、ある正常な生理学的過程、例えば胚形成および創傷治癒など、の重要な要素であるが、異常血管新生は、ある病理学的疾患および特に腫瘍増殖に寄与する。ＶＥＧＦ−Ａ（血管内皮増殖因子Ａ）は、腫瘍の新血管形成（血管新生）を推進する鍵となる要因である。ＶＥＧＦは２つの高親和性受容体、ｆｍｌ様チロシンキナーゼ受容体であるＦｌｔ−１、およびキナーゼ挿入ドメイン含有受容体であるＫＤＲを通じたシグナル伝達により、内皮細胞増殖および遊走を誘導する。かかるシグナル伝達反応は、受容体二量化および内因性受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性に決定的に依存する。ジスルフィド結合ホモ二量体としてのＶＥＧＦの結合は、ＲＴＫドメインの受容体二量化および活性化を刺激する。かかるキナーゼ活性は、細胞質受容体チロシン残基を自己リン酸化し、そしてシグナル伝達カスケードの伝播に関連する分子に対する結合部位の役割を果たす。複数の経路が両方の受容体に対して明らかにされているようであるが、ＫＤＲシグナル伝達が最も大々的にに研究されており、マイトゲン反応がＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２マイトゲン活性化タンパク質キナーゼに関与することが示唆される。
【０００３】
ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達の破壊は、癌において大いに魅力的な治療標的である、なぜなら血管新生は全ての固形腫瘍増殖の必要条件であり、および成熟内皮細胞は相対的に休眠状態のままでいるためである（メスの生殖器系および創傷治癒を除く）。ＶＥＧＦシグナル伝達阻害に対する多くの実験的手段が、中和抗体、受容体拮抗薬、溶解性の受容体、アンチセンスの構築物および優勢阻害の戦略(dominant negative strategies)を含めて、調査されてきている。
【０００４】
ＶＥＧＦ阻害単独による抗脈管新生療法の魅力にもかかわらず、いくつかの問題がこの手段を限定するかもしれない。ＶＥＧＦ発現レベルは、自体、数々の多様な刺激により上昇させることができ、および、ことによると最も重要には、ＶＥＧＦｒ阻害に起因する腫瘍の低酸素状態は、自体腫瘍浸潤およびひいては転移を推進する要素の誘導を導きうるものとなり、癌治療法としてのＶＥＧＦ阻害剤の効果を潜在的に弱体化する。
【０００５】
ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）およびＨＦＧ受容体であるｃ−ｍｅｔは、腫瘍細胞がＶＥＧＦ阻害能を弱体化する能力に関係する。いずれかの間質線維芽細胞周囲腫瘍細胞由来または腫瘍自体から発現するＨＧＦは、腫瘍血管新生、浸潤および転移において決定的な役割を果たすことが示唆されてきた。例えば、ある腫瘍細胞の浸潤性増殖は、腫瘍−間質細胞相互作用関連ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）経路により大幅に増強される。元来肝細胞に対する有力なマイトジェンとして同定されたＨＧＦは、主に間質細胞から分泌され、かかる分泌されたＨＧＦは、ｃ−Ｍｅｔを傍分泌の形式で発現する、さまざまな癌細胞の運動性および浸潤を推進することができる。ＨＧＦがｃ−Ｍｅｔへ結合することにより、受容体リン酸化反応およびＲａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化を導き、その結果癌細胞の悪性挙動を増強する。さらに、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ経路の刺激自体が、ＶＥＧＦ発現の誘発を導くことができ、自体血管新生の活性に直接的に寄与する。
【０００６】
それゆえ、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦｒシグナル伝達およびＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔシグナル伝達の療法を標的とする抗腫瘍候脈管新生戦略または手段は、腫瘍細胞のＶＥＧＦ阻害単独を克服する能力を回避するかもしれなく、また改善された癌療法を表すかもしれない。
【０００７】
ここに、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲおよびＨＧＦ受容体ｃ−ｍｅｔの両方の潜在的な阻害剤である、小分子を記載する。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の要約
本発明は、細胞増殖性疾患を処理するための新規の化合物および方法を提供する。本発明の化合物は二元機能の阻害剤であり、ＶＥＧＦおよびＨＧＦ受容体シグナル伝達の両方を阻害することができる。それゆえ、本発明は、ＶＥＧＦ受容体であるＫＤＲおよびＨＧＦ受容体であるｃ−ｍｅｔを含む、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の新規の阻害剤を提供する。
【０００９】
第一の側面において、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤として有用であり、ならびに、それゆえ、正常および疾患状態の両方においてＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割を研究するための有用なリサーチツールである、式Ａで表される化合物を提供する。
【００１０】
第二の側面において、本発明は、ＶＥＧＦ状態シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤として有用であり、ならびに、それゆえ、正常および疾患状態の両方においてＶＥＧＦおよびＨＧＦの役割を研究するための有用なリサーチツールである、式Ｂで表される化合物を提供する。
【００１１】
第三の側面において、本発明はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤である化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、賦形剤、また希釈剤を含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明の第四の側面は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供し、かかる方法は受容体を本発明による化合物と、または本発明による組成物と接触させることを含む。ＶＥＧＦおよびＨＧＦ活性の阻害は、細胞中または多細胞生物中において可能である。多細胞生物における場合、本発明のこの側面による方法は、かかる生物に本発明による化合物、または本発明による組成物を投与することを含む。好ましくは、かかる生物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【００１３】
前述のものは本発明のある側面を単に要約するものであり、および、事実上制限を意図するものではない。かかる側面ならびに他の側面および態様を以下においてより完全に記載する。
【００１４】
好適な態様の詳細な説明
本発明は、ＶＥＧＦレセプターであるＫＤＲおよびＨＧＦレセプターであるｃ−ｍｅｔを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および状態を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書中で参照する特許明細書および科学文献は、当業者に有用である知識を確立する。本明細書中で引用する、刊行された特許明細書、出願明細書および参考文献は、各々が特定的かつ個別に示されて参照により導入されたのと同一の程度で、参照により本明細書中に導入される。一貫性に欠ける場合には、本開示が優先する。
【００１５】
本発明の目的のために、以下の定義を用いる（他に明確に述べない限り）：
【００１６】
用語「ＶＥＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤」および「ＨＧＦレセプターシグナル伝達の阻害剤」を用いて、ＨＧＦレセプターおよびＶＥＧＦレセプターと相互作用し、ＨＧＦおよびＶＥＧＦの活性を阻害することができる、本明細書において定義する構造を有する化合物を識別する。いくつかの好ましい態様において、活性のこのような減少は、少なくとも約５０％、一層好ましくは少なくとも約７５％、および尚一層好ましくは少なくとも約９０％である。
【００１７】
単純のために、化学的部分を、完全に主に１価の化学的部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義し、言及する。しかし、またこのような用語を用いて、当業者に明らかである適切な構造的な状況の下で、対応する多価の部分を伝達する。例えば、「アルキル」部分が、一般的に１価の基（例えばＣＨ_３−ＣＨ_２−）を意味する一方、ある状況において、２価の結合部分は、「アルキル」であり得、この場合において、当業者は、アルキルが２価の基（例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）であり、これは用語「アルキレン」と同意義であると理解する。（同様に、２価の部分が必要であり、「アリール」であると述べられる状況において、当業者は、用語「アリール」は、対応する２価の部分であるアリーレンを意味すると理解する。）すべての原子は、結合形成のためのこれらの通常の原子価の数（即ち、炭素について４、Ｎについて３、Ｏについて２、およびＳについて、Ｓの酸化状態に依存して２、４または６）を有すると理解される。時々、部分は、例えばａが０または１である、（Ａ）_ａ−Ｂ−として定義され得る。このような例において、ａが０である場合には、当該部分はＢ−であり、ａが１である場合には、当該部分はＡ−Ｂ−である。また、本明細書中に開示された多数の部分は、複数の互変異性型で存在し、これらはすべて、すべての所定の互変異性構造により包含されることを意図する。
【００１８】
本明細書中で用いる用語「ヒドロカルビル」は、各々本明細書中で定義した直鎖状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。「Ｃ_０」ヒドロカルビルを用いて、共有結合を意味する。したがって、「Ｃ_０〜Ｃ_３ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニルおよびシクロプロピルを含む。
【００１９】
本明細書中で用いる用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、一層好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、直鎖状および分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキル基には、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。「Ｃ_０」アルキル（「Ｃ_０〜Ｃ_３アルキル」におけるように）は、共有結合である（「Ｃ_０」ヒドロカルビルと同様に）。
【００２０】
本明細書中で用いる用語「アルケニル」は、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、および一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、不飽和の直鎖状または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルケニル基には、限定することなく、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが含まれる。
【００２１】
本明細書中で用いる用語「アルキニル」は、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、および一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、随意に１個、２個または３個の置換基で置換されている、不飽和の直鎖状または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキニル基には、限定することなく、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが含まれる。
【００２２】
「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に配置され、これらを結合する作用を奏する、上記で定義したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。好ましいアルキレン基には、限定することなく、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。好ましいアルケニレン基には、限定することなく、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンが含まれる。好ましいアルキニレン基には、限定することなく、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレンが含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いる用語「炭素環」は、随意に置換されたシクロアルキルまたはアリール部位を意味することを意図する。かかる「炭素環」の用語は、また、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルケニル部位を含む。
【００２４】
本明細書中で用いる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、および一層好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和した、および部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は、さらに随意に置換されている。好ましいシクロアルキル基には、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の１個または２個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ、またはＮＨＳＯ_２からなる群から選択されたヘテロ原子により置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。
【００２６】
「アリール」基は、随意に置換されている、１〜３個の芳香環を含む、Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。好ましいアリール基には、限定することなく、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが含まれる。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これはいずれも、独立して、随意に置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルク（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールであり、これには、限定することなく、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが含まれる。「低級アリールアルキル」は、基の「アリール」部位が１〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、約３〜約１２個の原子を有する環状構造であり、ここで、１個または２個以上の原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２からなる群から選択される。複素環式基は、１つまたは２つ以上の位置において、炭素上で随意に置換されている。複素環式基はまた、窒素上で、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルで独立して随意に置換されている。好ましい複素環式基には、限定することなく、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが含まれる。ある好ましい態様において、複素環式基は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に縮合している。このような縮合した複素環の例には、限定することなく、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、環状のＯまたはＳ原子が、他のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有する；環状配置中に共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択された、環あたり１個〜３個のヘテロ原子を有する基を意味する。用語「ヘテロアリール」はまた、単環式および二環式基を包含することを意味する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルであってもよい。「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したヘテロアリール基を含み、この各々は、独立して随意に置換されているか、または非置換である。好ましいヘテロアルキル基には、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基および５個、６個、９個または１０個の環原子を有するヘテロアリール基が含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、隣接した環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。好ましいヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチルおよびチアゾリルエチルが含まれる。この用語の範囲から具体的に除外されるのは、隣接する環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
【００２９】
単純のために、「Ｃ_ｎ〜Ｃ_ｍ」ヘテロシクリルまたはヘテロアリールへの言及は、「ｎ個」〜「ｍ個」の環状原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、ここで、「ｎ」および「ｍ」は、整数である。したがって、例えば、Ｃ_５〜Ｃ_６ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５または６員環の環であり、ピロリジニル（Ｃ_５）およびピペリジニル（Ｃ_６）を含む；Ｃ_６ヘテロアリールには、例えば、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。
【００３０】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロシクリレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合する作用を奏する、上記で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００３１】
本明細書中で用いる「アゾリル」は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択された、環原子として２つまたは３つ以上のヘテロ原子を含有し、式中少なくとも１つのヘテロ原子が窒素原子である、５員環の飽和または不飽和の複素環基を意味することを意図する。本発明で用いられるアゾリル基は、随意に置換されてもよい。好適なアゾリル基は、限定することなく、随意に置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルを含む。
【００３２】
ヘテロアリサイクリック基は、特に非芳香族のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロアリサイクリックは不飽和を含有してもよいが、芳香族ではない。
【００３３】
ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリルがアルキレン基、アルキリデン基、またはアルキリジン基の１つを介して親構造へと結合している残基を意味する。例として、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル，２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどを含む。かかるヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン基部位を、随意に置換してもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」は、かかる基の「アルキル」部位が１〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。
【００３４】
ヘテロシクリルアルキル基は、特に、式中かかる基のヘテロシクリル部位が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。
【００３５】
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ピリドトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらには限定されない。
【００３６】
本明細書中で用いるように、部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が、「随意に置換されている」と記載されている場合には、基は随意に、１つ〜４つ、好ましくは１つ〜３つ、一層好ましくは１つまたは２つの非水素置換基を有する。好適な置換基には、限定されずに、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が含まれる。これら自体さらに置換されていない（他に明確に述べない限り）好ましい置換基は、以下のものである：
（ａ）ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ_０〜Ｃ_６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ_２〜Ｃ_１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７複素環、Ｃ_５〜Ｃ_１４ヘテロアリールまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合したか、もしくはスピロ縮合したすべてのこれらの環、ここで、前記の各々は、さらに上記（ａ）に列挙した１つまたは２つ以上の部分で随意に置換されている；および
（ｃ）−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^３１Ｒ^３２、ここで、ｓは、０（この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している）〜６であり、Ｒ^３１およびＲ^３２は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、Ｃ_１〜Ｃ_８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アシル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の各々は、さらに上記（ａ）に列挙した１つもしくは２つ以上の部分で随意に置換されているか；またはＲ^３０およびＲ^３１は、これらが結合しているＮと一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記（ａ）からの１つ〜３つの置換基で置換されている。
【００３７】
アルキル基上のとくに好ましい置換基には、ハロゲンおよびヒドロキシが含まれる。
【００３８】
とくに好ましい置換基または環状基、例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルには、ハロゲン、アルコキシおよびアルキルが含まれる。
【００３９】
明細書中で用いる「ハロヒドロカルビル」は、１つ〜全ての水素が１つまたは２つ以上のハロで置換されているヒドロカルビル部分である。
【００４０】
本明細書中で用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表す。本明細書中で用いる用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を表す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子において結合したアミド基（即ちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）を表す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子において結合したアミド基（即ちＮＨ_２−ＣＯ−）を表す。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合したスルホンアミド置換基を表す。用語「アミノ」は、ＮＨ_２、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基を含むことを意味する。本明細書中で用いる用語「ウレイド」は、置換されているかまたは非置換の尿素部分を表す。
【００４１】
本明細書中で用いる用語「ラジカル」は、１個または２個以上の不対電子を含む化学部分を意味する。
【００４２】
置換されている部分は、１個または２個以上の水素が、独立して他の化学置換基で置換されているものである。非限定的例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的例として、置換ｎ−オクチル類には、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン類（−ＣＨ_２−）である。
【００４３】
上記で定義した「非置換」部分（例えば非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）は、部分の定義（上記）が他に示す随意の置換基のいずれをも有しない、上記で定義した当該部分を意味する。したがって、例えば、「アリール」が、フェニルおよびハロで置換されたフェニルを含む一方、「非置換アリール」は、ハロで置換されたフェニルを含まない。
【００４４】
飽和または不飽和の３〜８員環の炭素間は、好ましくは４〜７員環の、より好ましくは５〜６員環の、飽和または不飽和の炭素環である。飽和または不飽和の３〜８員環の例は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００４５】
飽和または不飽和の３〜８員環の複素環は、酸素、窒素、および硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。かかる飽和または不飽和の３〜８員環の複素環は、好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を行く実、残りの環含有原子は炭素原子である。かかる飽和または不飽和の３〜８員環の複素環は、好ましくは飽和または不飽和の３〜７員環の複素環であり、より好ましくは飽和または不飽和の５または６員環の複素環である。飽和または不飽和の３〜８員環の複素環基は、チエニル、ピリジル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、およびアゼパニルを含む。
【００４６】
飽和または不飽和のカルボン酸基および複素環基は、もう１つの飽和または複素環基と一緒に縮合して二環式の基、好ましくは飽和または不飽和の９〜１２員環の二環式のカルボン酸基または複素環基を形成してもよい。二環式の基は、ナフチル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，４−ベンゾキサニル、インダニル、インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。
【００４７】
カルボン酸基または複素環基が２つのＣ_１〜６アルキル基で置換されるとき、かかつ２つのアルキル基をともに組み合わせてアルキレン鎖、好ましくはＣ_１〜３アルキレン鎖を形成してもよい。この架橋構造を有するカルボン酸基または複素環基は、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびノルボルナニルを含む。
【００４８】
本明細書中で用いる「治療的有効量」という用語は、患者に投与するとき、疾患の兆候を改善する、本発明の化合物の量である。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置する患者の年齢などに依存して異なるであろう。かかる治療的有効量は当業者により定常的に決定されるであろう。
【００４９】
本発明の目的のために本明細書中で用いる「患者」という用語は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳類、ならびに他の生物を含む。そのため、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒト治療および獣医学の両方に適用できる。好適な態様においてかかる患者は哺乳類であり、および、最も好適な態様においてかかる患者はヒトである。
【００５０】
本発明において用いられる「処置する」または「処置」という用語は、哺乳類における疾患状態の処置に及び、その疾患状態は異常細胞増殖および浸潤を特徴とし、以下の少なくとも１つを含む；（ｉ）哺乳類において、特にかかる哺乳類が疾患状態に陥りやすくなっているがまだ疾患状態にあると診断されていないとき、かかる疾患状態が発生することを防ぐこと；（ｉｉ）かかる疾患状態を阻害すること、つまりその進展を妨げること、および（ｉｉｉ）かかる疾患状態を和らげること、つまりかかる疾患状態の後退を生じさせること。本発明の好適な態様において、かかる哺乳類はヒトである。業界で知られるように、局所的輸送、年齢、体重、総体的な健康、性、食事、投与の時間、薬物間相互作用および状態の重症度が必要かもしれなく、当業者による繰り返しの実験で解明可能となるであろう。
【００５１】
明細書全体を通じ、１つまたは２つ以上の化学的置換基の好適な態様を特定する。好ましいのは、また、好適な態様の組み合わせである。例えば、段落〔００５３〕は本発明の化合物におけるＲ^７の好適な態様を記載し、および段落〔０１１４〕は本発明の化合物におけるＧの好適な態様を記載する。そして、本発明の範疇内としてまた検討されるものは、Ｒ^７が段落〔００５３〕において記載されるものおよびＧが段落〔０１１４〕において記載されるものである。さらに、任意の特別な種類の化合物から除外される化合物（例えば、但し書きの項を通じ）は、本発明の範囲から全体的に除外されることを意図し、明示的に反証を述べない限り、他の開示される種類からを含む。
【００５２】
化合物
第１および第２の側面のおいて、本発明は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤である、式（Ａ）および式（Ｂ）で表される化合物、および薬学的に受容可能な塩およびその複合体を含む：
【化１】

式中、
Ｄは、Ｒ^７、Ｒ^１およびＲ^２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ^７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^３７ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＳＯ_２Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ，−ＯＲ^６ａ、−ＳＲ^６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２Ｒ^６ａ、−ＳＯ_３Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＣＯＲ^６ａ、−ＣＯ_２Ｒ^６ａ、−ＣＯＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換され、またはＲ^７は−（ＣＺ^３Ｚ_４）_ａ−アリール、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ^１〜Ｃ^６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ^３Ｚ^４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、水素および−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−アリール、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ^３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ^５Ｚ^６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５およびＺ^６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^３およびＺ^４、またはＺ^５およびＺ^６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ^２およびＹ^３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ） ＮＨＺ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ^７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、−Ｐ（Ｏ）_３（Ｚ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_３Ｚ^７、−Ｚ^７、−ＯＺ^７、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＺ^７、−ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨ_２、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨＺ^３、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＺ^７Ｚ^８、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−アリールおよび−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ^６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_３−からなる群から選択され、
Ｚ^７およびＺ^８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^７およびＺ^８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ^９およびＺ^１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１５）アラルキルおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^９およびＺ^１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ_２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ_３（メチル）、ＣＨ_２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ^１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ^４５Ｒ^４５）_ｎ−Ｒ^４６であり；
それぞれのＲ^４５はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−ＳＯ_２Ｒ^４７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４７Ｒ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４７Ｒ^４８；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４７およびＲ^４８はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^４７およびＲ^４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４９は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^５０およびＲ^５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ^２１は−（Ｚ^１１）−（Ｚ^１２）_ｍ−（Ｚ^１３）_ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ^１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ^１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ^５２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＲ^５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５６、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ^５２はＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５３Ｒ^５３ 、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^５４は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ^５３であり；
Ｒ^５６はＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびＯＲ^５２からなる群から選択され；
Ａ^１は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ_２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｈ））_ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ^１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは随意に置換され；
Ａ^２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
Ａ^３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ａｒは式Ｃで表される基であり、
【化２】

式中、
Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^７はＮおよびＣＨ_２−からなる群から、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^７のただ２つだけがＮであることができるという条件で、独立して選択され、
Ｒ^２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され：および
ｑは０〜４の整数であり；
Ｇは基Ｂ−Ｌ−Ｔであり、式中、
Ｂは不在、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌは不在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ^１４）Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜２アルキル−Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｃ_０〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３−、−Ｃ（＝ＮＲ^１４）−Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−および少なくとも１つの窒素を含む１〜３個の間の環状へテロ原子を含有する随意に置換された４〜６員環のヘテロシクリルからなる群から選択され；および、
ＴはＨ、−Ｒ^１３、−Ｃ_０〜４アルキル、−Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ_０〜４アルキル−Ｏ−Ｑ、−Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−ＳＯ_２Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ_０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ^１３）Ｑおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ_０〜４アルキル−Ｑからなる群から選択され、式中それぞれのＣ_０〜４アルキルは随意に置換され；
Ｒ^１３は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１−４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
２つのＲ^１３は、結合している単数または複数の原子付着する、１〜４つのＲ^６０で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、式中かかるヘテロアリサイクリックは最大４つの環状へテロ原子を有することができ、およびかかるヘテロアリサイクリックはそこへ融合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合かかるアリールまたはヘテロアリールは随意に付加的な１〜４つのＲ^６０で随意に置換され；
Ｒ^１４は、−Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^３、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックの群から選択され、
それぞれのＲ^３は−ＨおよびＲ^４からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜６員環のヘテロシクリルを形成し、かかる随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択された少なくとも１つの付加的な環状へテロ原子を含有し；
Ｒ^６０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
２つのＲ^６０は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ；
Ｑは５〜１０員環の環系であり、０〜４個のＲ^２０で随意に置換され；
Ｒ^２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ_１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
それぞれのＲ^３８は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＯＲ^３７、−ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｊＯ（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｎＲ^３６、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、ＳＯ_２Ｒ^３６、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノから独立して選択され、式中、ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｉは２〜６の範囲の整数であり、前述のＲ^３８基のかかる−（ＣＨ_２）_ｉ−および−（ＣＨ_２）_ｎ−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を随意に含み、そこにおいて、ｎは２〜６の整数であり、および、前述のＲ^３８基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^３６Ｒ^３９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、ｉは２〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ^３６およびＲ^３９は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＲ^３７、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７からなる群から独立して選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり、および前述のＲ^３６およびＲ^３９基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^４１、−ＮＲ^３７Ｒ^４１、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換され、式中、Ｒ^３６およびＲ^３９が同じ窒素にともに結合しているとき、Ｒ^３６およびＲ^３９が酸素を直接通じてかかる窒素に結合しないという条件で、ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ^４０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）から独立して選択され、式中ｎは０〜６の範囲の整数であり；
それぞれのＲ^３７およびＲ^４１はＨ、ＯＲ^３６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルから独立して選択され；
それぞれのＲ^４２およびＲ^４３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｙ−（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−Ｏ−Ｙ^１−ＯＲ^３７、−Ｙ^１−ＣＯ_２−Ｒ^３７、および−Ｙ−ＯＲ^３７からなる群から独立して選択され、式中Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ^３７）（Ｈ））_ｎであり、式中ｎは１〜６の範囲の整数であり、Ｙ^１は−（Ｃ（Ｒ^３７）（Ｈ））_ｎであり、ならびに前述のＲ^４２およびＲ^４３基のかかるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部位はＲ^４４から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換され；または、
Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒に、Ｃ_５〜Ｃ_９のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は、Ｒ^４２およびＲ^４３が酸素を直接通じて窒素にともに結合しないという条件で、１〜５個のＲ^４４置換基で随意に置換され；
それぞれのＲ^４４は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＯＲ^３７、−ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＳＯ_２Ｒ^３６、−ＮＲ^３６ＳＯ_２Ｒ^３９、−ＮＲ^３６ＳＯ_２ＮＲ^３７Ｒ^４１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｊＯ（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｎＲ^３６、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から独立して選択され、式中ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、およびｉは２〜６の範囲の整数であり、前述のＲ^４４基のかかる−（ＣＨ_２）_ｉ−および−（ＣＨ_２）_ｎ１−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、式中ｎは２〜６の整数であり、および前述のＲ^４４基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０，−ＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＳＯ_２Ｒ^３６、−ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換きで随意に置換され、式中ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり；および、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ^５−からなる群から選択され、式中Ｒ^５はＨ、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_５）アシルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、式中Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは随意に置換され；
以下の条件を有する；
ＧがＮＲ^１３（Ｃ＝Ｚ_ｐ）ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）（Ｃ（Ｘ）（Ｘ^１））−Ｑであり、式中Ｚ_ｐはＯ、ＳまたはＮＨであり、ＸおよびＸ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、シアノまたはニトロを独立して表し、式中かかるＣ_１〜Ｃ_６アルキルは随意に置換され、またはＸおよびＸ^１は結合している原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成するとき、Ｑはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、式中かかるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは１〜３つのＲ^２０で随意に置換され、Ａｒは水素、ハロ、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルからなる群から独立して選択された１〜４個の部位で随意に置換されたフェニルであり、式中Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルおよびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され、およびＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＤはＲ^７、Ｒ^１またはＲ^２１ではない；
Ｄが−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＳＯ_２Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ，−ＯＲ^６ａ、−ＳＲ^６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２Ｒ^６ａ、−ＳＯ_３Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＣＯＲ^６ａ、−ＣＯ_２Ｒ^６ａ、−ＣＯＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａＣＮ、ならびに−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−アリール、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される部位から選択され、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、そこにおいてａは０、１、２、または３であり、および式中ａが２または３であるとき、かかるＣＺ^３Ｚ^４単位は同じでも異なっていてもよいとき、Ａ^１は−Ｓ−であり、Ａ^２は−Ｎ−または−ＣＲ−であり、式中ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３またはＯＣＦ_３であり、Ａ^３は−ＣＨ−であり、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ^６およびＡ^７は−ＣＨ_２−であり、そして、Ｂ−Ｌ−Ｔは−Ｘ^３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^３３ではなく、式中Ｘ^３はＯまたはＣＲ^２ａＲ^２ｂであり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂのそれぞれはＨ、ハロゲン、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されたＸ^４基から独立して選択され、式中（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキオキシおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基上の任意数の水素原子はＦで随意に置換されてもよく、またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂはともにオキソまたは（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、３〜６員環のヘテロシクロアルキルおよび＝ＣＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルからなる群から選択された１〜３個の独立して選択されたＸ^４基で随意に置換された部位であることができ、Ｒ^３３はＨ、または−（ＣＺ^１Ｚ^２）_ｓＣＮ、−（ＣＺ^１Ｚ^２）_ｓ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−（ＣＺ^１Ｚ^２）_ｓ−（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^１Ｚ^２）_ｓ−アリール、−（ＣＺ^１Ｚ^２）_ｓ−複素環および（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルからなる群から選択された、１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、式中ｓは０、１、２または３であり、および式中ｓが２または３であるとき、かかるＣＺ^１Ｚ^２単位は同じでも異なっていてもよく、および式中Ｚ^１およびＺ^２はＨ、Ｆ、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されまたはそれぞれのＺ^１およびＺ^２はともに選択され、炭素環を形成し、または２つの隣接する炭素原子上のＺ^１またはＺ^２基は共に選択され随意に炭素環を形成する；
ＤがＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３および−ＣＯ_２Ｒ^４２からなる群から選択され、式中ｎが０〜６の整数であり、およびかかるＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）部位が非置換であるか、またはＲ^３８が−（ＣＨ_２）_３〜６ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、ＳＯ_２Ｒ^３６、またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルでないという条件でＲ^３８からから選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されるとき、Ａ^１は−Ｓ−であり、Ａ^２は−Ｎ−または−ＣＨ−であり、Ａ^３は−ＣＨ−であり、およびＺは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、そしてＡｒ−Ｇが非置換のＣ_６アリールまたは６員環のヘテロシクリル基あるいはＲ^３８が−（ＣＨ_２）_３〜６ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、ＳＯ_２Ｒ^３６、またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルでないという条件でＲ^３８から選択される１〜５個の置換基で置換される６員環のヘテロシクリル基でない；
Ｄがイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、式中かかるイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルはＲ^３８がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノでないという条件でＲ^３８から選択される１〜５個の置換基で随意に置換されるとき、Ｒ^３７およびＲ^４１は−ＯＲ^３６またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルでなく、およびＲ^４０はＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルではないとき、Ａ^１は−Ｓ−であり、Ａ^２はＮ、ＣＨまたはＣ−ＣＮであり、Ａ^３は−ＣＨ−であり、およびＺは−ＮＨ−であり、そしてＡｒ−Ｇは非置換の６員環のヘテロシクリルまたはＲ^３８がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノでないという条件でＲ^３８から選択された１〜５個の置換基で随意に置換された６員環のヘテロシクリルではなく、Ｒ^３６およびＲ^３９は−ＯＨ、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７または−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）Ｒ^３７ではなく、Ｒ^３７およびＲ^４１は−ＯＲ^３６またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルではなく、およびＲ^４０はＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルではない；
ＤがＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中Ｈ以外のかかる基は非置換であるか、またはＲ^３８が−（ＣＨ_２）_３−６ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、ＳＯ_２Ｒ^３６、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノでないという条件でのＲ^３８から選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ^３６およびＲ^３９は−ＯＨ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７または−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＲ^３７ではなく、Ｒ^３７およびＲ^４１はＯＲ^３６またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルではなく、およびＲ^４０がＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルでないとき、Ａ^３が−ＣＨ−のときＡ^１は−Ｓ−であり、またはＡ^３が−Ｓ−のときＡ^１は−ＣＨ−であり、Ａ^２は−Ｎ−または−ＣＨ−であり、およびＺは−ＮＨ−またはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、そしてＡｒ−Ｇは非置換のＣ_６アリールまたは６員環のヘテロシクリルあるいはＲ^３８が−（ＣＨ_２）_３〜６ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、ＳＯ_２Ｒ^３６、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノでないという条件で基Ｒ^３８から選択された１〜５個の置換基で置換されたＣ_６アリールまたは６員環のヘテロシクリルであり、Ｒ^３６およびＲ^３９は−ＯＨ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７または−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ（ＣＨ_２）_ｎＲ^３７ではなく、Ｒ^３７およびＲ^４１はＯＲ^３６またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルではなく、およびＲ^４０はＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルではない；
Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^３７ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４２および−ＣＯ_２Ｒ^４２からなる群から選択され、式中かかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、Ｒ^４４がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミンでないという条件で、基Ｒ^４４からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で随意に置換されるとき、Ａ^１は−Ｓ−であり、Ａ^２はＮ、ＣＨまたはＣ（ＣＮ）であり、Ａ^３はＣＨであり、およびＺはＮＨまたはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＡｒ−Ｇは６員環のヘテロシクリルではなく、式中かかる６員環のヘテロシクリルは、Ｒ^４４がニトロ、アジド、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミンでないという条件で、基Ｒ^４４から選択される１〜５個の置換基で随意に置換される；
Ｄが−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ^４５Ｒ^４５）_ｎ−Ｒ^４６であるとき、Ａ^１は−Ｓ−でありおよびＡ^３は−ＣＨ−であり、あるいはＡ^１は−ＣＨ−でありおよびＡ^３は−Ｓ−であり、Ａ^２はＮであり、およびＺはＮＨまたはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、そしてＡｒ−Ｇはハロ、アルキニル、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５７、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^５７、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎアリールおよび−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、アルキニル、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５７、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^５７、−ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎアリールおよび−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されず、式中Ｒ^５７がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、アリールがハロ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換された−（ＣＨ_２）_ｎアリール、ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルケニレン、ならびにヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換された−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールからなる群から選択される；および
Ｄが−（Ｚ^１１）−（Ｚ^１２）_ｍ−（Ｚ^１３）_ｍ１で定義される基であるとき、Ａ^１は−Ｓ−でありおよびＡ^３はＣＨであり、あるいはＡ^１はＣＨでありおよびＡ^３はＳであり、Ａ^２はＮであり、およびＺはＮＨ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５３であり、そしてＡｒ−Ｇは−（Ｑ^１）−（Ｑ^２）_０〜１−（Ｑ^３）_０〜１、で定義される基ではなく、式中Ｑ^１はアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはアラルキルであり、Ｑ^２はＯ、Ｓ（Ｏ）_２、またはＳであり、およびＱ^３はアラルキル、ヘテロアリール(heteroaryl)、またはアリールである。
【００５３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６ａからなる群から選択され、式中−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ^７は、１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【００５４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、ＳＯ_２ＮＲ４２Ｒ^４３およびＣ（Ｏ）ＯＲ^４２からなる群から選択され、式中−Ｈ以外のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【００５５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４および−ＣＯ_２Ｒ^４２からなる群から選択され、式中かかるＲ^７基−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）は非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＲ^３８基で置換される。
【００５６】
本発明のよる化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選択される。
【００５７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７からなる群から選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、ｉは２〜６の整数であり、かかるＲ^４２およびＲ^４３基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は非置換であるかまたはＲ^３８から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、またはＲ^４２およびＲ^４３は、結合している窒素と一緒に、Ｃ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換され、式中Ｒ^４２およびＲ^４３はともに直接酸素を介して窒素へと結合しない。
【００５８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００５９】
本発明のよる化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００６０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはチオモルホリニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはチオモルホリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００６１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成し、式中かかるピロリジニルまたはピペリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００６２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００６３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒に、ピロリジン−１−イル環を形成し、式中かかるピロリジン−１−イルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００６４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００６５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜８員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜８員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００６６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ（５または６員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ_２）_ｎ（５または６員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００６７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ（５員環のヘテロシクリル）基であり、式中かかる−（ＣＨ_２）_ｎ（５員環のヘテロシクリル）基は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００６８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎチアゾリルであり、式中ｎは０〜６の整数であり、かかる−（ＣＨ_２）_ｎチアゾリルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００６９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はチアゾリルであり、かかるチアゾリルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００７０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はイミダゾリルであり、かかるイミダゾリルは非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８基で置換される。
【００７１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、式中かかるイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルはそれぞれが１〜５個のＲ^３８基で随意に置換される。
【００７２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はハロ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＳＮＨ_２からなる群から選択される。
【００７３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−ＮＲ^３６Ｒ^３７、−ＯＲ^３７、−ＳＯ_２ＮＲ^３６Ｒ^３９、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｊＯ（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル），−（ＣＨ２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９，−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９（ＣＨ_２）_ｉＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^３６、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択される１つまたは２つ以上の部位で随意に置換されるヘテロアリール基であり、式中ｊは０〜２の整数であり、ｎは０〜６の整数であり、ｉは２〜６の整数であり、かかる置換基の−（ＣＨ２）_ｉ−および−（ＣＨ２）_ｎ−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を随意に含み、式中ｎは２〜６の整数であり、およびかかる置換基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は非置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３６Ｃ（Ｏ）Ｒ^３９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３９、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^３６Ｒ^３９、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、ならびに式中Ｒ^３６およびＲ^３９はＨ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）^ｉＯＲ^３７および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７からなる群から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、ならびにかかるＲ^３６およびＲ^３９基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^４１、−ＮＲ^３７Ｒ^４１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、式中ｎは０〜６の整数でありおよびｉは２〜６の整数であり、そこにおいてＲ^３６およびＲ^３９がともに同じ窒素に結合しているとき、Ｒ^３６およびＲ^３９は酸素を直接介してかかる窒素にともに結合しない。
【００７４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）および−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中ＨでないかかるＲ^７は１〜５個のＲ^３８基で随意に置換される。好ましくはＲ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）および−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）であり、１〜５個のＲ^３８基で随意に置換され、より好ましくはフェニルまたはピリジルであり、１〜５個のＲ^３８基で随意に置換される。
【００７５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）および−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中ＨでないＲ^７基はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルおよび１〜３個のＲ^３８基で随意に置換される。
【００７６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^３７ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４２からなる群から選択され、式中Ｒ^４２およびＲ^４３のそれぞれはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７からなる群から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、ならびに前述のＲ^４２およびＲ^４３基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位はＲ^３８からの独立した１〜３個の置換基で随意に置換され、またはＲ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるか１〜５個のＲ^３８置換基でＲ^４２およびＲ^４３が直接酸素を介して窒素にともに結合しないという条件で置換される。
【００７７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３および−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３からなる群から選択される。
【００７８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３のそれぞれはＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^３７からなる群から独立して選択され、式中ｎは０〜６の整数であり、ならびに前述のＲ^４２およびＲ^４３基のアルキル部位はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０、−ＮＲ^３７Ｃ（Ｏ）Ｒ^４１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３７Ｒ^４１、−ＮＲ^３７Ｒ^４１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｎ（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｎＯ（ＣＨ_２）_ｉＯＲ^３７および−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３７からの１〜３個の置換基で独立して随意に置換され、式中ｎは０〜６の整数であり、およびｉは２〜６の整数であり、またはＲ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は非置換であるかまたはＲ^４２およびＲ^４３が酸素を直接介して窒素にともに結合しないという条件で１〜５個のＲ^３８で置換される。
【００７９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００８０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はＣ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環またはピロリジニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アジリジニル環、アゼチジニル環またはピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００８１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アゼチジニル環またはピロリジニル環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環、アゼチジニル環またはピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００８２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環を形成し、式中かかるＣ_５〜Ｃ_９アザビシクリック環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００８３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にアゼチジニル環を形成し、式中かかるアゼチジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００８４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３であり、式中Ｒ^４２およびＲ^４３は結合している窒素と一緒にピロリジニル環を形成し、式中かかるピロリジニル環は非置換であるかまたは１〜５個のＲ^３８置換基で置換される。
【００８５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＳＯ_２Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ，−ＯＲ^６ａ、−ＳＲ^６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２Ｒ^６ａ、−ＳＯ_３Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＣＯＲ^６ａ、−ＣＯ_２Ｒ^６ａ、−ＣＯＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａＣＮ、ならびに−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−アリール、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ^１〜Ｃ^６）アルキルからなる群から選択され、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ^３Ｚ^４単位は同じでも異なっていてもよく；式中
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂのそれぞれは、水素ならびに−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−アリール、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される部位から独立して選択され、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ^３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２または３であり、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ^５Ｚ^６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは隣接する原子形式の原子と一緒に複素環を形成し；
Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５およびＺ^６のそれぞれはＨ、Ｆおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、または
Ｚ^３およびＺ^４、またはＺ^５およびＺ^６のそれぞれはともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^３基はともに選択され随意に炭素環を形成し；
Ｙ^２およびＹ^３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ） ＮＨＺ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ^７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、−Ｐ（Ｏ）_３（Ｚ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_３Ｚ^７、−Ｚ^７、−ＯＺ^７、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＺ^７、−ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨ_２、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨＺ^３、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＺ^７Ｚ^８、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−アリールおよび−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中ｒは１、２、３または４であり；
Ｘ^６はＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_３−からなる群から選択され；
Ｚ^７およびＺ^８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２個の炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６から１４個の炭素原子のアリール、５〜１４個の環原子の複素環、７〜１５炭素原子のアラルキル、および５〜１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^７およびＺ^８はともに随意に複素環を形成してもよく；
Ｚ^９およびＺ^１０はＨ、Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１５）アラルキルおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^９およびＺ^１０はともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^９基はともに選択され炭素環を形成し；または、
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基はともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒ＋１であってもよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ_２基またはＮ、ＯまたはＳ原子に付着しないＣＨ_３（メチル）、ＣＨ_２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基において、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じる。
【００８６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は−Ｈ、−Ｙ−（アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）およびＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルからなる群から選択され、−Ｈを除くそれぞれは１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【００８７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は以下からなる群から選択される。
【化３】

式中、かかる基の員は１〜３個のＲ^３８で随意に置換される。
【００８８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は以下からなる群から選択される。
【化４】

式中、かかる基の員は１〜３個のＲ^３８で随意に置換される。
【００８９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７は以下からなる群から選択される。
【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【００９０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^７はフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【００９１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ^１で定義され、式中Ｒ^１は−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ^４５Ｒ^４５）_ｎ−Ｒ^４６であり；式中、
それぞれのＲ^４５はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−ＳＯ_２Ｒ^４７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４７Ｒ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４７Ｒ^４８、ヘテロアリールであってハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ならびにアリールであってハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、からなる群から選択され；
Ｒ^４７およびＲ^４８はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、アリールであってハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ならびにヘテロアリールであってハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、からなる群から独立して選択され、または
Ｒ^４７およびＲ^４８は、結合している原子と一緒に３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４９は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンであって式中かかるアリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンであって式中かかるヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、ならびにハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、からなる群から随意に選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^５０およびＲ^５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成する。
【００９２】
本発明による化合物の好適な態様において、
Ｒ^４６は−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４８および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４７Ｒ^４８からなる群から選択され；式中、
Ｒ^４７およびＲ^４８は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９および−（ＣＨ_２）_ｎＣＮからなる群から独立して選択され、またはＲ^４７およびＲ^４８は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ^５０およびＲ^５１はＨおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｒ^５０およびＲ^５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成する。
【００９３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^１を以下からなる群から選択する。
【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【００９４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｄは基Ｒ^２１で定義され、式中Ｒ^２１は−（Ｚ^１１）−（Ｚ^１２）_ｍ−（Ｚ^１３）_ｍ１で定義され、式中、
Ｚ^１１はｍおよびｍ１が０のときはヘテロシクリル、またはｍまたはｍ１のいずれかが１のときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ^１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ^５２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＲ^５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５６、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ^５２はＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５３Ｒ^５３、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^５４は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ^５３であり；および、
Ｒ^５６はＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびＯＲ^５２からなる群から選択される。
【００９５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１はヘテロシクリルでありならびにｍおよびｍ１はそれぞれ０である。
【００９６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１はヘテロシクリルでありならびにｍは０およびｎは１であり、かかるヘテロシクリルキは以下からなる群から選択される。
【化１７】

【００９７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１はヘテロシクリレンであり、Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）であり、ｍは１であり、ｍ１は１であり、およびＺ^１３はヘテロシクリルである。
【００９８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１は
【化１８】

であり、
Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）であり、および、
Ｚ^１３は
【化１９】

であるか、または、
Ｚ^１３はＮ（Ｈ）Ｒ^５２であり、式中Ｒ^５２は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。
【００９９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１はヘテロシクリレンであり、Ｚ^１２はＣ（Ｏ）であり、およびｍは１であり、ｍ１は１でありおよびＺ^１３は（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルである。
【０１００】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１は
【化２０】

であり、
Ｚ^１２はＣ（Ｏ）であり、および、
Ｚ^１３は（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ_３である。
【０１０１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１はヘテロシクリレンであり、ｍは０であり、ｍ１は１でありおよびＺ^１３はヘテロシクリルである。
【０１０２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚ^１１は
【化２１】

であり、
ｍは０であり、および、
Ｚ^１３は
【化２２】

であり、または、
Ｚ^１３は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、または、
Ｚ^１３は−ＯＨであり、または、
Ｚ^１３は−ＯＲ^５２であり、式中Ｒ^５２は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、好ましくは−ＣＨ_３であり、または、
Ｚ^１３はハロ、好ましくは−Ｆであり、または、
Ｚ^１３は（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキル、好ましくは−ＣＨ_３ＯＨである。
【０１０３】
本発明による化合物の好ましい態様において、Ｒ^２１は以下からなる群から選択される。
【化２３】

【０１０４】
Ｄが基Ｒ^２１で定義される、本発明による化合物の好適な態様において、かかる複素環基またはヘテロシクリル基は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスファニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスフェニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルで随意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで随意に置換されたカルバモイル、アルキルカルボキシアミド、カルボキシアミド、アルキルで随意に置換されたアミノスルホニル、ウレイド、アリールウレア、アリールチオウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノ、ハロ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で随意に置換される。かかる環は、１つまたは２つ以上の他の「複素環の」間またはシクロアルキル環へ随意に融合してもよい。「複素環」の部位の好適な例は、限定されずに、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサンイル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，４−ピペラジンジオニル、ピロリジニル、ピロリジノン−２−イル、ピロリジノン−３−イル、ピロリジノン−４−イル、ピロリジノン−５−イル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
【０１０５】
Ｄが基Ｒ^２１で定義される、本発明による化合物の好適な態様において、かかるヘテロシクリレン基は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスファニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスフェニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルで随意に置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルで随意に置換されたカルバモイル、アルキルカルボキシアミド、カルボキシアミド、アルキルで随意に置換されたアミノスルホニル、ウレイド、アリールウレア、アリールチオウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、スルホニルウレア、ニトロ、シアノ、ハロおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）ペルフルオロアルキルからなる群から選択された置換基で随意に置換され、多様な置換が可能である。かかる環は、１つまたは２つ以上のベンゼン環または１つまたは２つ以上のもう１つの「複素環の」基またはシクロアルキル基へと融合させてもよい。「ヘテロシクリレン」の好適な例は、限定されずに、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、ピロリジノン−２，３−ジイル、ピロリジノン−２，４−ジイル、ピロリジノン−２，５−ジイル、ピロリジノン−３，４−ジイル、ピロリジノン−３，５−ジイル、ピロリジノン−４，５−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどを含む。
【０１０６】
本発明の好適な態様において、Ｄを以下からなる群から選択する。
【化２４】

【化２５】

【化２６】

【０１０７】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２および−ＮＲ^５−、からなる群から選択され、式中Ｒ^５はＨ、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_５）アシルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、式中Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは随意に置換される。
【０１０８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１０９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒは式Ｃで表される基である。
【化２７】

Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^７は、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^７の２つのみがＮであることができるという条件で、Ｎおよび−ＣＨ_２−からなる群から選択され；
Ｒ^２は、それぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ^２がＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；および、
Ｒ^３は−ＨおよびＲ^４からなる群から選択され
Ｒ^４は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの追加の環状ヘテロ原子を含有し；および、
ｑは０〜４の整数である。
【０１１０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒはフェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され、式中かかるフェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンのそれぞれは０〜４個のＲ^２で随意に置換される。
【０１１１】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒはフェニルであり、０〜４個のＲ^２で随意に置換される。
【０１１２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ａｒはフェニルであり、０〜４個のハロで置換される。
【０１１３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは基Ｂ−Ｌ−Ｔであり、式中、
Ｂは不在、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_０〜２および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌは不在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ^１４）Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜２アルキル−Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ_１〜２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）−、−Ｃ_０〜４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０−１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３−、−Ｃ（＝ＮＲ^１４）−Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜１アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−および少なくとも１つの窒素を含む１〜３個の環状へテロ原子を含有する随意に置換された４〜６員環のヘテロシクリルからなる群から選択され、式中前述のＬ基のアルキルは１つまたは２つのＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ、シアノまたはニトロで随意に独立して置換され、式中かかる（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは随意に置換され；および、
Ｔは−Ｈ、−Ｒ^１３、−Ｃ_０〜４アルキル、−Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｏ−Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ_０〜４アルキル−Ｏ−Ｑ、−Ｎ（Ｒ^１３）Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−ＳＯ_２Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０〜４アルキル−Ｑ、−Ｃ_０〜４アルキル−Ｎ（Ｒ^１３）Ｑおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ_０〜４アルキル−Ｑからなる群から選択され、式中それぞれのＣ_０〜４アルキルは随意に置換され；
Ｒ^１３は−Ｈ，−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和の３〜５員環の炭素環または複素環の基からなる群から選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
２つのＲ^１３は、結合している１つまたは複数の原子と一緒に、組み合わせて、１〜４個のＲ^６０で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成することができ、式中かかるヘテロアリサイクリックは最大４つの環状へテロ原子を有することができ、およびかかるヘテロアリサイクリックはそこの融合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合かかるアリールまたはヘテロアリールは追加の１〜４個のＲ^６０で随意に置換され；
Ｒ^１４は−Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^３、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックからなる群から選択され、
それぞれのＲ^３は−ＨおよびＲ^４からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、かかる随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択された少なくとも１つの追加の環状へテロ原子を含有し；
Ｒ^６０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され；
２つのＲ^６０は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ；
Ｑは５〜１０員環の環系であり、０〜４個のＲ^２０で随意に置換され；および、
Ｒ^２０は−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ_１〜４アルキルで随意に置換されたアミノ、および飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基であって、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換される。
【０１１４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは以下からなる群から選択される。
【化２８】

【化２９】

式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ＱおよびＲ^３は上で定義され；
任意のメチレン基はＲ^２５で独立して随意に置換され、式中、
Ｒ^２５はハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ ^３ Ｒ ^４ 、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
２つのＲ^２５は、結合している１つまたは複数の炭素と一緒に３〜７員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、および、
単一の炭素上の２つのＲ^２５は、オキソであることができ；
Ｒ^９は、１つまたは２つ以上の水素原子が−Ｒ^２４、−Ｔ^１−Ｒ^１５、または−ＮＲ^１６Ｒ^１７で随意に置換されたＣ_１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）部位、飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基であってＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５〜６員環のヘテロシクリル環で随意に置換されたものからなる群から選択され、式中、かかｒ３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ_１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基をともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はもう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基と共に縮合させてもよく、
式中、
Ｔ^１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨからなる群から選択され；
Ｒ^２１は飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基を表し；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７は、同じでも異なっていてもよく、Ｃ_１〜６アルキルあるいは飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基を表し；式中Ｒ^２１、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７で表されるかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５〜６員環のヘテロシクリル環で随意に置換され；および、式中かかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ_１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく；および式中かかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基は、もう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で縮合させた二環式の気であってもよく；および、
Ｒ^１８およびＲ^１９は、同じでもまた異なっていてもよく、（１）水素原子、（２）Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、あるいは飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で随意に置換されたＣ_１〜６アルキルであって、そこにおいてかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５または６員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、および、かかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ_１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はもう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で縮合した二環式の基であってよく、または（３）飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基であって、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、シアノ、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の５または６員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、およびかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基が２つのＣ_１〜６アルキル基で置換されるとき、かかる２つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる３〜８員環のカルボン酸基または複素環基はもう１つの飽和または不飽和の３〜８員環のカルボン酸基または複素環基で縮合した二環式の基であってよい；
ＸおよびＸ^１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ^１は結合している原子と一緒にＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルを形成し；
Ｅは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＣＨ_２−および−Ｓ（Ｏ）_０〜２−からなる群から選択され；
Ｍは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＣＨ_２−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）からなる群から選択され；
Ｍ^１は−Ｃ（Ｒ^２６）（Ｒ^２７）−を表し、式中、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、水素原子、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^１２）からなる群から独立して選択され、式中、
Ｒ^１２は水素原子またはＣ_１〜４アルキルであり；および、
それぞれのＶは＝Ｎ−および＝Ｃ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される。
【０１１５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは以下からなる群から選択される。
【化３０】

【化３１】

【化３２】

【０１１６】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^９で表される随意に置換されたアルキル基は、好ましくは−（ＣＨ_２）ｐ−Ｒ^２４、−（ＣＨ_２）ｐ−Ｔ−Ｒ^１５、または−（ＣＨ_２）ｐ−ＮＲ^１６Ｒ^１７を表し、式中ｐは１〜６の整数であり、ならびにＲ^２４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７は上で定義される。
【０１１７】
Ｒ^９で表される−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）における本発明による化合物の好適な態様において、好ましくは、Ｒ^１８は水素原子またはＣ_１〜６アルキルを表し、およびＲ^１９は随意に置換された飽和または不飽和の５または６員環の炭素環基または複素環基で随意に置換されたＣ_１〜６アルキル；または随意に置換された飽和または不飽和の５または６員環のカルボン酸基または複素環基を表す。
【０１１８】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^９の好適な例は、限定されずに、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、アニリン、フルオロアニリノ、ジフルオロアニリノ、クロロアニリノ、メチルアニリノ、メトキシアニリノ、ナフチル、チエニル−２−イル−メチル、およびチエニル−３−イル−メチルを含む。
【０１１９】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^１９の例は、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびキノリルを含む。
【０１２０】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｇは以下からなる群から選択される。
【化３３】

【化３４】

式中、任意の上の式のそれぞれのメチレンは、描かれた環におけるもの以外は、Ｒ^２５で独立して随意に置換され；
Ｒ^２５は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ ^３ Ｒ ^４ 、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、
２つのＲ^２５は、結合している１つまたは複数の炭素と一緒に３〜７員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ；
Ｒ^５は−Ｈまたは随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０はアリゾルであって、式中１つまたは２つ以上の水素原子は、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、アミノであってＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルおよびＣ_３〜５サイクリックアルキルの１つまたは２つで随意に独立して置換されるものからなる群から選択される部位で随意に置換され；
ＸおよびＸ^１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、または、
ＸおよびＸ^１は、結合している原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成し、
Ｅは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１３）−、−ＣＨ_２−および−Ｓ（Ｏ）_０〜２−からなる群から選択される。
【０１２１】
本発明による化合物の好適な態様において、２つのカルボニル基の間のメチレン基は、随意に置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは随意に置換されたスピロ環のいずれかで一置換または二置換される。
【０１２２】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^１０は以下からなる群から選択される。
【化３５】

式中、Ａ^８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−からなる群から選択され；および、
Ｒ^２２およびＲ^２３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、アミノであってＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルカルボニルおよびＣ_３〜５サイクリックアルキルの１つまたは２つで随意に独立して置換されるものからなる群から独立して選択される。
【０１２３】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｒ^１０は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルからなる群から選択された、随意に置換されたアゾリルである。
【０１２４】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｑは以下からなる群から選択される。
【化３６】

式中Ｐ^１は、５〜７員環の環であり、芳香環の２つの共有する炭素原子を含み、Ｐ^１がそこへ融合し、および式中Ｐ^１が随意に１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【０１２５】
本発明による化合物の好適な態様において、Ｑは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾーリニル、イミダゾリジニル，テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾーリニル、チアゾーリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾーリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され；１〜４個のＲ^２０で随意に置換され、式中、
それぞれのＲ^２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ_１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中Ｔ^２は、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換される。
【０１２６】
本発明による化合物の好適な態様において、かかる化合物は式Ａ−１およびＢ−１で表され：
【化３７】

および、その薬学的に受容可能な塩および複合体であり、式中、
Ｄは、Ｒ^７、Ｒ^１およびＲ^２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ^７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^３７ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＳＯ_２Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ，−ＯＲ^６ａ、−ＳＲ^６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２Ｒ^６ａ、−ＳＯ_３Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＣＯＲ^６ａ、−ＣＯ_２Ｒ^６ａ、−ＣＯＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換され、またはＲ^７は−（ＣＺ^３Ｚ_４）_ａ−アリール、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ^１〜Ｃ^６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ^３Ｚ^４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、水素および−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−アリール、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ^３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ^５Ｚ^６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５およびＺ^６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^３およびＺ^４、またはＺ^５およびＺ^６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ^２およびＹ^３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ） ＮＨＺ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ^７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、−Ｐ（Ｏ）_３（Ｚ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_３Ｚ^７、−Ｚ^７、−ＯＺ^７、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＺ^７、−ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨ_２、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨＺ^３、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＺ^７Ｚ^８、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−アリールおよび−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ^６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_３−からなる群から選択され、
Ｚ^７およびＺ^８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^７およびＺ^８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ^９およびＺ^１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１５）アラルキルおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^９およびＺ^１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ_２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ_３（メチル）、ＣＨ_２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ^１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ^４５Ｒ^４５）_ｎ−Ｒ^４６であり；
それぞれのＲ^４５はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−ＳＯ_２Ｒ^４７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４７Ｒ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４７Ｒ^４８；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４７およびＲ^４８はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^４７およびＲ^４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４９は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^５０およびＲ^５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ^２１は−（Ｚ^１１）−（Ｚ^１２）_ｍ−（Ｚ^１３）_ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ^１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ^１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ^５２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＲ^５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５６、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ^５２はＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５３Ｒ^５３ 、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^５４は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ^５３であり；
Ｒ^５６はＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびＯＲ^５２からなる群から選択され；
Ａ^１は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ_２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｈ））_ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ^１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは随意に置換され；
Ａ^２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
Ａ^３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ^２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され：および
Ｒ^３は−ＨおよびＲ^４；からなる群から選択され；
Ｒ^４は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、それはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な環状ヘテロ原子を含み；
ＸおよびＸ^１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ^１は結合している原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成し；
ｂは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ_１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換される。
【０１２７】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７はＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３および−ＣＯ_２Ｒ^６ａからなる群から選択され、式中−Ｈおよびハロゲン以外のかかる前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【０１２８】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）および−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ^７は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【０１２９】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）および−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ^７は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【０１３０】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ^７は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【０１３１】
式Ａ−１およびＢ−１による好適な化合物は、本発明の好適な態様において定義される基を有する。
【０１３２】
本発明による化合物の好適な態様において、かかる化合物は式Ａ−２およびＢ−２で表され：
【化３８】

およびその薬学的に受容可能な塩および複合体であり、式中、
Ｄは、Ｒ^７、Ｒ^１およびＲ^２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ^７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^３７ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＳＯ_２Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ，−ＯＲ^６ａ、−ＳＲ^６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２Ｒ^６ａ、−ＳＯ_３Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＣＯＲ^６ａ、−ＣＯ_２Ｒ^６ａ、−ＣＯＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換され、またはＲ^７は−（ＣＺ^３Ｚ_４）_ａ−アリール、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ^１〜Ｃ^６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ^３Ｚ^４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、水素および−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−アリール、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ^３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ^５Ｚ^６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５およびＺ^６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^３およびＺ^４、またはＺ^５およびＺ^６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ^２およびＹ^３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ） ＮＨＺ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ^７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、−Ｐ（Ｏ）_３（Ｚ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_３Ｚ^７、−Ｚ^７、−ＯＺ^７、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＺ^７、−ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨ_２、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨＺ^３、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＺ^７Ｚ^８、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−アリールおよび−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ^６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_３−からなる群から選択され、
Ｚ^７およびＺ^８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^７およびＺ^８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ^９およびＺ^１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１５）アラルキルおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^９およびＺ^１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ_２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ_３（メチル）、ＣＨ_２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ^１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ^４５Ｒ^４５）_ｎ−Ｒ^４６であり；
それぞれのＲ^４５はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−ＳＯ_２Ｒ^４７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４７Ｒ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４７Ｒ^４８；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４７およびＲ^４８はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^４７およびＲ^４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４９は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^５０およびＲ^５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ^２１は−（Ｚ^１１）−（Ｚ^１２）_ｍ−（Ｚ^１３）_ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ^１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ^１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ^５２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＲ^５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５６、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ^５２はＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５３Ｒ^５３ 、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^５４は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ^５３であり；
Ｒ^５６はＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびＯＲ^５２からなる群から選択され；
Ａ^１は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ_２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｈ））_ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ^１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは随意に置換され；
Ａ^２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
Ａ^３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ^２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され：および
Ｒ^３は−ＨおよびＲ^４；からなる群から選択され；
Ｒ^４は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、それはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な環状ヘテロ原子を含み；
ＸおよびＸ^１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ^１は結合している原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成し；
Ｒ^２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ_１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換される。
【０１３３】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）および−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３からなる群から選択され、式中−Ｈ以外の前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【０１３４】
式Ａ−２およびＢ−２による好適な化合物は、本発明の好適な態様において定義される基を有する。
【０１３５】
本発明による化合物の好適な態様において、かかる化合物は式Ａ−３およびＢ−３で表され：
【化３９】

およびその薬学的に受容可能な塩および複合体であり、式中、
Ｄは、Ｒ^７、Ｒ^１およびＲ^２１からなる群から選択され、式中、
Ｒ^７は、−Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アジド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^４２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４３、−ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＮＲ^３７ＳＯ_２Ｒ^４２、−ＮＲ^３７ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）Ｒ^４３、−Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−ＮＲ^３７Ｃ（＝ＮＲ^４２）ＮＲ^３７Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４２、−ＣＯ_２Ｒ^４２、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＳＯ_２Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ｂ、−ＮＲ^６ａＣ（Ｏ）ＯＲ^６ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６ａＲ^６ｂ，−ＯＲ^６ａ、−ＳＲ^６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２Ｒ^６ａ、−ＳＯ_３Ｒ^６ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＣＯＲ^６ａ、−ＣＯ_２Ｒ^６ａ、−ＣＯＮＲ^６ａＲ^６ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）フルオロアルコキシ、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａＣＮからなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換され、またはＲ^７は−（ＣＺ^３Ｚ_４）_ａ−アリール、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^３Ｚ^４）_ａ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ^１〜Ｃ^６）アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は１〜３個の独立して選択されたＹ^２基で随意に置換され、式中ａは０、１、２、または３であり、およびａが２または３であるとき、かかるＣＺ^３Ｚ^４単位は同じでもまたは異なっていてもよく；式中、
それぞれのＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、水素および−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルケニル、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−アリール、−（ＣＺ^５Ｚ^６）_ｕ−複素環、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は１〜３個の独立して選択されるＹ^３基で随意に置換され、式中ｕは０、１、２、または３であって、および式中ｕが２または３であるとき、かかるＣＺ^５Ｚ^６単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し；
Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５およびＺ^６のそれぞれは、Ｈ、Ｆおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^３およびＺ^４、またはＺ^５およびＺ^６のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^３基はともに選択され炭素環を随意に形成し；
Ｙ^２およびＹ^３のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｚ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（Ｏ） ＮＨＺ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ^７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ^７，−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｐ（Ｏ）_３Ｈ_２、−Ｐ（Ｏ）_３（Ｚ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^７、−Ｓ（Ｏ）_３Ｚ^７、−Ｚ^７、−ＯＺ^７、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＺ^７、−ＮＺ^７Ｚ^８、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２，−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、−Ｎ−モルホリノ、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）ハロアルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨ_２、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＨＺ^３、−（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒＮＺ^７Ｚ^８、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−（Ｃ_５〜Ｃ_８）シクロアルケニル、−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−アリールおよび−Ｘ^６（ＣＺ^９Ｚ^１０）_ｒ−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
ｒは、１、２、３または４であり；
Ｘ^６は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_３−からなる群から選択され、
Ｚ^７およびＺ^８は、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、２〜１２炭素原子のアルキニル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルケニル、６〜１４個の炭素原子のアリール、５〜１４環原子の複素環、７〜１５個の炭素原子のアラルキル、および５〜１４個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^７およびＺ^８は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Ｚ^９およびＺ^１０は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１５）アラルキルおよび（Ｃ_５〜Ｃ_１４）ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Ｚ^９およびＺ^１０は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の２つのＺ^９基は、ともに選択し炭素環を形成し；または
隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒＯまたは−Ｏ［Ｃ（Ｚ^９）（Ｚ^１０）］_ｒ＋１であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の２つのＹ^２またはＹ^３基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく；および式中、
ハロゲン、ＳＯまたはＳＯ_２基へとあるいはＮ、ＯまたはＳ原子へと付着しないＣＨ_３（メチル）、ＣＨ_２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよび−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］［（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル］から選択される置換基を随意に生じ；
Ｒ^１は−Ｃ=ＣＨまたは−Ｃ=Ｃ−（ＣＲ^４５Ｒ^４５）_ｎ−Ｒ^４６であり；
それぞれのＲ^４５はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^４６は、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４７）（Ｒ^４８）、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４８、−Ｎ（Ｒ^４７）−ＳＯ_２Ｒ^４７、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４７Ｒ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４８、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^４９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４７Ｒ^４８；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４７およびＲ^４８はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５０、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^４９、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ；ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^４９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択された１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^４７およびＲ^４８は結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４９は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中アリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に選択されるアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、ハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−ＣＦ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＮＯ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^５０および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５０Ｒ^５１；からなる群から選択される１つまたは２つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され；
Ｒ^５０およびＲ^５１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４５からなる群から独立して選択され、または、
Ｒ^５０およびＲ^５１は、結合している原子と一緒に、３〜８員環の炭素環または複素環を形成し；および、
Ｒ^２１は−（Ｚ^１１）−（Ｚ^１２）_ｍ−（Ｚ^１３）_ｍ１で定義される基であって、式中、
Ｚ^１１はｍおよびｍ１が０であるときはヘテロシクリル、あるいはｍまたはｍ１のいずれかが１であるときはヘテロシクリレンであり；
Ｚ^１２はＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚ^１３はヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｈ）Ｒ^５２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−ＯＲ^５２、ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５６、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは０または１であり；
ｍ１は０または１であり；
Ｒ^５２はＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５３Ｒ^５３ 、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５３からなる群から選択され；
ｑは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ^５３は独立して（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^５４は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＮ（Ｈ）Ｒ^５３であり；
Ｒ^５６はＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよびＯＲ^５２からなる群から選択され；
Ａ^１は−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、Ｎ−（Ｙ−アリール）−、−Ｎ−ＯＭｅ、−ＮＣＨ_２ＯＭｅおよびＮ−Ｂｎからなる群から選択され；
Ｙは結合または−（Ｃ（Ｒ^１１）（Ｈ））_ｔ−であり、式中ｔは１〜６の整数であり；および、
Ｒ^１１はそれぞれの出現においてＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から独立して選択され、式中Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは随意に置換され；
Ａ^２はＮおよびＣＲからなる群から選択され、式中Ｒは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルからなる群から選択され、式中かかるＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され；
Ａ^３はＣ−ＤおよびＮからなる群から選択され；
Ｒ^２はそれぞれの出現において、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２からなる群から独立して選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換され：および
Ｒ^３は−ＨおよびＲ^４；からなる群から選択され；
Ｒ^４は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、それはＮ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な環状ヘテロ原子を含み；
ＸおよびＸ^１は、−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
ＸおよびＸ^１は結合している原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを形成し；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１、２または３であり；
ｆは０または１であり；
Ｒ^２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２、随意に置換されたＣ_１〜４アルキルカルボニル、随意に置換されたＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシで随意に置換されたＣ_１〜４アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは随意に置換される。
【０１３６】
本発明による化合物のもう１つの好適な態様において、Ｄは基Ｒ^７で定義され、式中Ｒ^７は−Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４２Ｒ^４３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｙ−（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｙ−（５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｙ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｙ−ＮＲ^４２Ｒ^４３、−ＳＯ_２ＮＲ^４２Ｒ^４３および−ＣＯ_２Ｒ^６ａからなる群から選択され、式中−Ｈおよびハロゲン以外の前述のＲ^７基は１〜５個のＲ^３８で随意に置換される。
【０１３７】
式Ａ−３およびＢ−３による好適な化合物は、本発明の好適な態様において定義される基を有する。
【０１３８】
第３の側面において、本発明は薬学的に受容可能な賦形剤とともに、本発明による化合物を含む組成物を提供する。本側面の好適な態様において、かかる組成物は追加の治療剤をさらに含む。
【０１３９】
本発明の第４の側面はＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達を阻害する方法を提供し、かかる方法はかかる受容体を本発明による化合物と、または本発明による組成物と接触させることを含む。ＶＥＧＦおよびＨＧＦ活性の阻害は、細胞中または多細胞生物中において可能である。多細胞生物のおける場合、本発明の本側面による方法は、かかる生物に本発明による化合物、または本発明による組成物を投与することを含む。好ましくは、かかる生物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【０１４０】
明細書中に記載される化合物および組成物により阻害され、および、明細書中に記載される方法が有用なキナーゼの例は、限定されずに、ｃ−ＭｅｔおよびＫＤＲを含む。
【０１４１】
処置される特別な状態、または疾患に依存して、かかる状態を処置するために通常投与されるであろう追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在してもよい。換言するに、本発明の化合物は単独の薬剤として、または、かかる組み合わせが容認できない副作用を引き起こさないような１つまたは２つ以上の他の追加の治療剤（薬剤）との組み合わせで、投与することができる。これは、癌などの異常増殖性疾患の治療に対して特段の関連性があるかもしれない。この場合、本発明の化合物を公知の細胞毒性物質、シグナル伝達阻害剤、または他の抗癌剤と、ならびに混合物およびその組み合わせと組み合わせることができる。明細書中で用いる、特段の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「かかる疾患、または状態を処置するに適する」として公知である。明細書中で用いる、「追加の治療剤」は、化学療法剤および他の抗増殖性の剤を含むことを意味する。
【０１４２】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖性の剤を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患または癌を処置してもよい。化学療法剤または他の抗増殖性の剤の例は、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５、ＭＧ０１０３、およびWO 2006/010264、WO 03/024448、WO 2004/069823、US 2006/0058298、US 2005/0288282、WO 00/71703、WO 01/38322、WO 01/70675、WO 03/006652、WO 2004/035525、WO 2005/030705、WO 2005/092899で記載されるものを限定されずに含むＨＤＡＣ阻害剤、および５−ａｚａ−ｄＣ、ビダザおよびデシタビンならびにUS 6,268137、US 5,578,716、US 5,919,772、US 6,054,439、US 6,184,211、US 6,020,318、US 6,066,625、US 6,506,735、US 6,221,849、US 6,953,783、US 11/393,380およびPCT/US2006/001791に記載されるものを限定されずに含む脱メチル化剤を含む。
【０１４３】
本発明のもう１つの態様において、例えば、化学療法剤または他の抗増殖性の剤を、本発明による化合物と組み合わせて増殖性疾患および癌を処置してもよい。公知の化学療法剤の例は、限定されずに、例えば、本発明の抗癌剤と組み合わせて用いてもよい他の療法または抗癌剤を含み、ならびに、外科手術、放射線療法（数例を挙げると、ガンマ線放射、中性子線放射治療、電子線放射治療、陽子線治療、近接照射療法、および全身用放射性アイソトープ）、内分泌治療、タキサン類（タキソール、タキソテール、など）、白金誘導体、生体応答調整物質（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＲＡＩＬ受容体標的剤）、温熱療法および凍結療法、任意の副作用を低減する剤（例えば、制吐剤）、ならびに、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝拮抗物質（メソトレキセート、ペメトレキセドなど）、プリン拮抗物質およびピリミジン拮抗物質（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、細胞周期阻害剤（ＫＳＰ有糸分裂キネシン阻害剤、ＣＥＮＰ−ＥおよびＣＤＫ阻害剤）、酵素（アスパラギナーゼ）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドを、限定されずに含む他の認可された化学療法剤を含む。抗血管新生剤（アバスチンおよびなど）。キナーゼ阻害剤（イマチニブ（グリーベック）、スーテント、ネクサバール、エルビタックス、ハーセプチン、タルセバ、イレッサなど）。ｍＴＯＲ、ＨＩＦ（低酸素誘導因子）経路などの癌経路を阻害するまたは活性化する剤。最新の癌治療のより包括的な議論に関し、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmにおけるＦＤＡ認可の腫瘍学の薬剤、およびThe Merck Manual, Eighteenth Ed. 2006を参照とし、その全般の内容を明細書中に参考文献として組み入れる。
【０１４４】
もう１つの態様において、本発明の化合物を細胞障害性抗癌剤と組み合わせることができる。かかる剤の例は、13th Edition of the Merck Index (2001)において見出すことができる。かかる剤は、限定されずに、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトロキセート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンを含む。
【０１４５】
本発明の化合物とともに用いるために適する他の細胞障害性薬剤は、限定されずに、例えばGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill)におけるものなどの腫瘍性疾患において用いられると認知される化合物を含む。かかる薬剤は、限定されずに、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオン酸塩、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンを含む。
【０１４６】
本発明の化合物とともに組み合わせて用いるために適する他の細胞障害性抗癌剤は、また、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロンおよびその天然のまたは合成の誘導体、テモゾロマイド(Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651)、トシツモマブ（ベキサール）、トラベデクチン(trabedectin)(Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181)、およびキネシン紡錘体タンパク質Ｅｇ５の阻害剤(Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377)を含む。
【０１４７】
もう１つの態様において、本発明の化合物を他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。特に関心があるのは、ＥＧＦＲファミリー、例えばＥＧＦＲ，ＨＥＲ−２、およびＨＥＲ−４など(Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114)、およびその各々のリガンドを標的とするシグナル伝達阻害剤である。かかる剤の例は、限定されずに、ハーセプチン（トラスツズマブ）、エルビタックス（セツキシマブ）、およびパーツズマブなどの抗体療法を含む。かかる療法の例は、また、限定されずに、ZD-1839/イレッサ(Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1)、33-40)、OSI-774/タルセバ(Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748)、CI-1033(Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843)、GW-2016(Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 4582)、CP-724,714(Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122)、HKI-272(Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965)、およびEKB-569(Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388)などの小分子キナーゼ阻害剤を含む。
【０１４８】
もう１つの態様において、本発明の化合物を、スプリットキナーゼ(split-kinase)ドメインファミリー（VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fms、など）の受容体キナーゼ、および各々のリガンドを標的とする他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。かかる剤は、限定されずに、アバスチン（ベバシズマブ）などの抗体を含む。かかる剤はまた、限定されずに、STI-571/Gleevec(Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82)、PTK-787(Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189)、SU-11248(Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001)、ZD-6474(Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 3152)、AG-13736(Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253)、KRN-951(Taguchi et al., 95^th AACR Meeting, Orlando, Fla, 2004, abstract 2575)、CP-547,632(Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309)、CP-673,451(Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989)、CHIR-258(Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130)、MLN-518(Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476)、およびAZD-2171(Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539)などの、小分子阻害剤を含む。
【０１４９】
もう１つの態様において、本発明の化合物をＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ伝達経路(Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155)、またはＰＫＢ（ａｋｔ）経路(Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910)の阻害剤とともに組み合わせることができる。かかるものは、限定されずに、PD-325901(Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003)、およびARRY-142886(Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891)を含む。
【０１５０】
もう１つの態様において、本発明の化合物をヒストンデアセチラーゼの阻害剤とともに組み合わせることができる。かかる剤の例は、限定されずに、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ-824(Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024)、LBH-589(Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025)、MS-275(Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452)、FR-901228(Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028)およびMGCD0103(US 6,897,220)を含む。
【０１５１】
もう１つの態様において、本発明の化合物をプロテアソーム阻害剤、およびｍ−ＴＯＲ阻害剤などの他の抗癌剤とともに組み合わせることができる。これらは、限定されずに、ボルテゾミブ(Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109)、およびCCI-779(Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849)を含む。本発明の化合物を、カンプトセシンを限定されずに含む、トポイソメラーゼ阻害剤などの他の抗癌剤とともに組み合わせることができる。
【０１５２】
それらの追加の剤を、本化合物含有組成物と別に、頻回投与処方の一部分として投与してもよい。代わりに、それらの剤は、単一の組成物において本発明の化合物との単回投与形態の一部分であってもよい。頻回投与処方の一部分として投与する場合、かかる２つの活性薬剤は、同時に、順番にまたは互いに一定の期間内に、かかる剤の所望の活性となるように、投与してもよい。
【０１５３】
単回投与形態を為す、坦体材料とともに組み合わせてもよい化合物および（上記の追加の治療剤を含む組成物における）追加の治療剤の両方の量は、処置する宿主および投与の特別な方式に依存して異なるであろう。
【０１５４】
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用するであろう。
【０１５５】
本明細書中で提示するデータは、本発明のＶＥＧＦおよびＨＧＦ阻害剤の阻害作用を実証する。かかるデータにより、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害に対してだけでなく、癌および腫瘍増殖を含む、増殖性疾患の処置に対する治療剤としてもまた有用であるという結果となるであろう。
【０１５６】
本発明による好適な化合物は、以下の例で記載されるものを含む。化合物は、Chemdraw Ultra version 6.0.2またはversion 8.0.3（Cambridgesoft.com、100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140より入手可能）、Namepro version 5.09（ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canadaより入手可能）、またはそれらから派生して命名された。
合成スキームおよび実験手順
【０１５７】
本発明の化合物は、当業者に知られた方法を用いて、以下に例示された反応スキームまたは例に従って調製することができる。これらのスキームは、本発明の化合物を調製するために用いることができる、いくつかの手順を実証することに役立つ。当業者は、他の一般的な合成手順を用いることができることを認識する。本発明の化合物を、商業的に利用可能な出発成分から調製できる。本発明の化合物を、当業者に良く知られた手順に従って得るために、あらゆる種類の置換を出発成分に対して行うことができる。
【０１５８】
式Ａ−１で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸［３−オキソ−３−（アリールアミノ）−または３−オキソ−３−（ヘテロアリールアミノ）−プロパン酸］（Ｉ）と、アミノ−基（ＩＩ）を有するチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体とのアミドカップリング反応により、スキームＡに例示した一般的な手順に従い調製できる。
スキームＡ
【化４０】

【０１５９】
酸類Ｉを、加水分解されるアミノエステル類ＶＩ中間体を経由したアミン類ＩＶの３−クロロ−３−オキソプロパン酸（Ｖ）を用いる反応（２ステップ手順）、または１ステップで所望の酸Ｉを形成する、ＴＭＳＣｌの存在下で２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（Meldrum酸）（ＶＩＩ）を用いる反応により、スキームＢに従って一般的に調製することができる。
スキームＢ
【化４１】

【０１６０】
アミノ−基（ＩＩ）を有するチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体を、チエノピリジン二員環系のチオフェン環の置換基Ｒの性質に依存した、異なる方法により調製できる。例えば、Ｒがアミド基であるとき、スキームＣにおいて示される合成手順を用いることができる。
スキームＣ
【化４２】

【０１６１】
このように、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（ＶＩＩＩ）を、ＰＯＣｌ_３との反応により、塩化物ＸＩに変換する。この物質を強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて二酸化炭素を加えることにより、カルボン酸塩Ｘが得られ、これをさらなる精製なしに次のステップにおいて用い、塩化アシルＸＩを塩化オキサリルとの反応により生成する。塩化アシルＸＩを、同様にさらなる精製なしに次のステップのために用いる。種々の第一および第二アミン類とのこの反応により、化合物ＸＩを、種々の第一および第二アミド類ＸＩＩに変換し、これをさらに、ピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、２−フルオロ−４−ニトロフェノールと反応するＸＩＩにより、ニトロ誘導体ＸＩＩＩが生成し、次にこれを、ＮｉＣｌ_２／ＮａＢＨ_４混合物を用いた処理によりアミン類ＩＩに還元する。アミン類ＩＩ（さらなる精製なしに次のステップのために用いることができる）を、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸（Ｉ）を用いた処理により、チオフェン環にアミド置換基を有するマロンアミド類ＩＩＩ、例えばスキームＣに示すものが得られる。
【０１６２】
スキームＤ
【化４３】

式Ａ−０で表されるチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンに基づく化合物を、スキームＢに例示した手順により調製することができる。アミド基類の代わりにヘテロアリール置換基類を有するＡ−１で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づくマロンアミド類を、スキームＤに例示した手順により調製することができる。このように、塩化物ＩＸを強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて塩化トリブチルすずを加えることにより、トリブチルスタンニル誘導体ＸＩＶを得る。Ｐｄ触媒の存在下で（スティルカップリング反応）、種々の臭化ヘテロアリール類と反応するこの物質により、ヘテロアリール置換チエノピリジン類ＸＩＩ（Ｒ＝ヘテロアリール）が生成し、これをさらに、チエノピリジン環系のピリジン環中の塩素原子の置換により、誘導体化することができる。
【０１６３】
スキームＥ
【化４４】

【０１６４】
したがって、高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、２−フルオロ−４−ニトロフェノールと反応するＸＩＶにより、ニトロ誘導体ＸＩＩＩが生成し、次にこれを、酸性溶媒中において鉄を用いた処理によりアミン類ＩＩに還元する。アミン類ＩＩ（さらなる精製なしに次のステップに用いることができる）を、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸（Ｉ）を用いた処理により、チオフェン環にヘテロアリール置換基を有するマロンアミド類ＩＩＩ、例えばスキームＣに示すものが得られる。
【０１６５】
チオフェン環にアリール置換基、特に塩基性部分を有するアリール置換基を有する、式Ａ−１で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づくマロンアミド類を、スキームＥに例示した手順により調製することができる。このように、塩化物ＩＸを強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて臭素化（例えば、元素臭素を用いて）により、臭化物ＸＶを得る。高沸点の溶媒、例えばジフェニルエーテル中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、２−フルオロ−４−ニトロフェノールと反応するこの物質により、ニトロ誘導体ＸＶＩが生成し、これが塩基およびＰｄ触媒の存在下で４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸と反応して（スズキカップリング反応）、遊離水酸基を有するアリール置換誘導体ＸＶＩＩを得る。ヒドロキシル基をハロゲン（例えば、塩化チオニルを用いる塩化物）により置換して、化合物ＸＶＩＩＩを形成し、これを第二および第一アミン類を用いて処理し、種々のアリール置換化合物ＸＩＩ（Ｒ＝置換されたアリール）に変換する。これらの塩基性物質のニトロ基は、ＮａＢＨ_４／ＮｉＣｌ_２を用いて還元され、アミン類ＩＩを形成する。これらの中間体類（さらなる精製なしに次のステップのために用いることができる）は、Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−マロンアミド酸（Ｉ）を用いた処理により、チオフェン環に結合した塩基性部分を有するアリール置換基類を有するマロンアミド類ＩＩＩ、例えば、スキームＥに示すものが得られる。
【０１６６】
スキームＦ
【化４５】

式ＸＩＸで表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、２−オキソ−１−アリール（ヘテロアリール）ピロリジン−３−カルボン酸（ＸＸ）と、アミノ−基（ＩＩ）有するチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体とのアミドカップリング反応により、スキームＦに示される一般的な手順に従い調製することができる。酸ＸＸを、次の文献の手順により調製することができ[S. Danishefsky, R.K.Singh. JACS, 1975, 97, 3239-3241]、または市販されている場合は購入できる。
【０１６７】
スキームＧ
【化４６】

式ＸＸＩで表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンに基づく化合物を、アミン類ＩＩと、一般式ＸＸＩＩで表される２−オキソ−３−アリール（ヘテロアリール）−１−カルボニルクロライド類との間の、縮合反応（スキームＧ）により調製できる。塩化アシル類ＸＸＩＩを、次の文献の手順(Chem. Abstr.; 88; 6873 および P. Mayer, et al.; J. Med. Chem.; 2000, 43, 3653-3664)により調製することができ、さらにその反応を、例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中において、例えば、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの有機塩基の存在下において行うことができる。
【０１６８】
スキームＨ
【化４７】

一般式ＸＸＩＩＩで表される４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−アリール（ヘテロアリール）−３−（アミノ）ブタンアミド類を、アミン類ＩＩから出発する短い反応シーケンスにより得ることができる。アミン類ＩＩを、酸性条件下（例えば、４−トルエンスルホン酸の存在下）において、例えばエタノールなどの極性溶媒中において、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを用いて処理することにより、一般構造ＸＸＩＶで表されるＮ−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミン類に変換する。塩基性条件下においてマロン酸エステル類と反応する化合物ＸＸＩＶは、例えばＸＸＶのような、マロン酸２−（２，２，２−トリフルオロ１−（アミノ）エチル）類を形成する。アミノジ−エステル類ＸＸＶはアルカリ加水分解を受け、マロン酸中間体を形成し（スキームＡに示されていない）、これはさらにカルボキシル基を除去され、ブタン酸４，４，４−トリフルオロ３−（アミノ）類ＸＸＶＩを得る。酸類ＸＸＶＩを、標準的な技術を用いて種々の第一または第二アミン類と結合して、表題の化合物ＸＸＩＩＩを得る。
【０１６９】
スキームＩ
【化４８】

一般式ＸＸＶＩＩで表される４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−３−（サイクリルアミノ）ブタンアミド類を、チエノピリジン誘導体ＩＩおよびアミン類Ａｒ−ＮＨ_２の、同一の組を用いて、スキームＩに示したように、類似の短い反応シーケンスにより得ることができる。アミン類Ａｒ−ＮＨ_２を、例えばエタノールのような極性溶媒中において、酸性条件下（例えば、４−トルエンスルホン酸の存在下）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを用いて処理することにより、一般構造ＸＸＩＶで表されるＮ−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）アリールアミン類に変換する。塩基性条件下において、マロン酸エステル類と反応する化合物ＸＸＶＩＩＩは、例えばＸＸＩＸのような、マロン酸２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（サイクリルアミノ）エチル）類を形成する。アミノジ−エステル類ＸＸＩＸは、アルカリ加水分解を受け、マロン酸中間体を形成し（スキームＩに示されていない）、これはさらにカルボキシル基を除去され、ブタン酸４，４，４−トリフルオロ−３−（サイクリルアミノ）類ＸＸＸを得る。酸類ＸＸＸを、標準的な技術を用いて、一般構造ＩＩで表される種々のアミン類と結合して、表題の化合物ＸＸＶＩＩを得る。
【０１７０】
格別な例
【化４９】

例１
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ａ）
【０１７１】
ステップ１．３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（２ステップ手順）
プロピオン酸メチル３−クロロ−３−オキソ（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、アニリン（２．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃において１時間撹拌し、蒸発させ、次にＥｔＯＡｃに溶解し、希釈したＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３および塩水を用いて洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、プロピオン酸メチル３−オキソ−３−（フェニルアミノ）を、褐色油状物として得て（２．８ｇ、１００％、粗製）、これをさらなる精製なしに用いた。この物質（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させ（ＴＨＦを除去するために）、次にＥｔ_２Ｏを用いて抽出した。水層をｐＨ１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物Ｉを褐色固体として得て（２．０ｇ、収率７７％）、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): 18.0 (100%) (M+H), 202.0 (44%) (M+Na).
【０１７２】
ステップ２．７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２）
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ）の撹拌した懸濁液を、油浴中で４時間にわたり１０５℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、ＰＯＣｌ_３を減圧下で除去した。残留物を、氷／水浴中で冷却し、冷水を加えた。混合物を、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、油状物質を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４）により精製して、表題化合物を茶色の固体として得た（４．５ｇ、収率７２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
【０１７３】
ステップ３．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３）
２（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（６０３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）中において１７０℃で５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離液をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）からＥｔＯＡｃまで勾配させたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３を得た（６６０ｍｇ、収率７６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm) 8.60 (d, J = 5.54 Hz, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz), 6.65 (m, 1H).
【０１７４】
ステップ４．Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ａ）
３（６６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）およびＦｅ（１．９１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃において３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出して、次のステップに直接用いることができる、３−フルオロ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニルアミン（４）を、黒色油状物質として得た（５００ｍｇ、８３％）。アミン４（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、プロパン酸３−オキソ−３−（フェニルアミノ）（１、１５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９８ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水を用いて洗浄した。有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ３：１）により精製して、表題の化合物５ａ（３０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た（Ｅｔ_２Ｏを用いた粉末化後）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) :10.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 13.01 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 および 7.43 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H).
【０１７５】
【化５０】

例２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｂ）
【０１７６】
ステップ１．３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（１−ステップ手順）
アニリン（１３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９０ｍＬ）中の溶液に、室温においてＴＭＳＣｌ（１８．２ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、合わせた反応混合物を室温において一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を採集し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、２ＮＨＣｌを加え、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸を、白色固体として得た（１、１６．８２ｇ、収率６５％）。MS (m/z): 180.0 (25%) (M+H), 202.0 (100%) (M+Na).
【０１７７】
ステップ２：７−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（６）
７−クロロチエン［３，２−ｂ］ピリジン２（９．８２ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃においてＢｕＬｉ（２．５Ｎ、２５ｍＬ）を加え、同一の温度において２０分間撹拌した。塩化トリブチルすず（６３．６８ｍｍｏｌ、１７．３ｍＬ）を滴下添加し、混合物を−７８℃において２時間撹拌した。このようにして得た均一な混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）により精製して、７−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンをシロップ状物質として得た（６、２４．７９ｇ、収率９３％）。MS (m/z): cluster of signals centered around 460.1 (M+1).
【０１７８】
ステップ３：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（７）
すず誘導体６（２４．７９ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．８６ｍｍｏｌ）[McCallum, P. W.; Weavers, R. T.; Grimmet, M. R.; Blackman, A. G.; Aust. J. Chem.; 52; 3 ;1999; 159-166.] のトルエン（１８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４（５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で２日間還流し、室温まで冷却した。沈殿物を生成し、これを濾過により採集し、Ｅｔ_２Ｏ用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物７を、灰色固体として得た（１２．７２ｇ、収率９４％）。MS (m/z): 250.0 (M+H).
【０１７９】
ステップ４：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（８）
７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（７）（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（０．９４２ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、２００℃において２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、１ＭＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて抽出した。水層を、ペーパーフィルターを通して濾過し、濃ＮＨ_４ＯＨを用いて塩基性化し（ｐＨ〜１０）、ＤＭＣを用いて抽出して、濁った混合物を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物８をオレンジ色の固体として得た（０．６６７ｇ、収率４５％）。MS (m/z): 371.0 (M+H).
【０１８０】
ステップ５：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（９）
ニトロ化合物８およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（２．０２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４５ｍＬ／６８ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮａＢＨ_４（０．６１８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、分割して（０．１５０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、激しく撹拌しながら加えた。反応混合物を、０℃において３０分間撹拌し、減圧下において濃縮した。得られた黒色残留物を、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）中で懸濁化し、混合物を濃ＮＨ_４ＯＨを用いて塩基性化した（ｐＨ〜１１）。濁った懸濁液を濾過し、固体残留物を分離し、水を用いて洗浄し、減圧下で乾燥して、表題の化合物９を褐色固体として得て（０．７３ｇ、収率５２％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 341.1 (M+H).
【０１８１】
ステップ６：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｂ）
アミン９（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（４２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１４．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を採集し、Ｈ_２Ｏおよび塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）を用いて精製し、続いて結晶化（ＭｅＯＨ）により、表題の化合物５ｂを得た（１１ｍｇ、収率９％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (s, 2H). MS (m/z): 502.2 (M+H).
【０１８２】
【化５１】

例３
Ｎ^１−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｃ）
【０１８３】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０）
化合物７について記載された手順に従い（例２、ステップ３）、しかし４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて、[a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]、表題の化合物１０を、黄色がかった白色の固体として得た（収率２９％）。MS (m/z): 250.1 (M+H).
【０１８４】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１）
ニトロ化合物８について記載された手順に従い（例２、ステップ４）、しかし化合物１０の代わりに化合物７を用いて、表題の化合物１１を赤色固体として得た（収率４６％）。MS (m/z): 371.1 (M+H).
【０１８５】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１２）
アミン９について記載された手順に従い（例２、ステップ５）、しかし化合物１１の代わりにニトロ化合物８を用いて、表題の化合物１２を赤色固体として得た（収率８２％）。MS (m/z): 341.1 (M+H).
【０１８６】
ステップ４：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｃ）
化合物５ａについて記載された手順に従い（例１、ステップ５）、しかし化合物１２の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物５ｃを白色固体として得た（収率７８％）。MS (m/z): 502.0 (M+H).
【０１８７】
【化５２】

例４
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｄ）
【０１８８】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３）
化合物７について記載された手順に従い（例２、ステップ３）、しかし４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて [a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]、表題の化合物１３を黄色固体として得た（収率３０％）。MS (m/z): 263.9 (M+H).
【０１８９】
ステップ２：２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１４）
８について記載された手順に従い（例２、ステップ４）、しかし化合物１０の代わりに化合物７を用いて、表題の化合物１４を黄色固体として得た（収率７６％）。MS (m/z): 384.9 (M+H).
【０１９０】
ステップ３：４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（１５）
化合物９について記載された手順に従い（例２、ステップ５）、しかし化合物１４の代わりにニトロ化合物８を用いて、表題の化合物１５を黄色固体として得た（収率８６％）。MS (m/z): 402.1 (M+H).
【０１９１】
ステップ４．Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｄ）
化合物５ａについて記載された手順に従い（例１、ステップ５）、しかし化合物１５の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物５ｄを収率５７％で得た。MS (m/z): 516.0 (M+H).
【０１９２】
【化５３】

例５
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｅ）
【０１９３】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６）
窒素を、すず誘導体６（７．１９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物［a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.］に通して、５分間泡立た。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、窒素をさらに５分間泡立てた。最終的に、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流して、得られた黄色懸濁液を減圧下で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０：１０）を用いて精製して、表題の化合物１６を黄色固体として得た（２．４８ｇ、７９％収率）。MS (m/z): 250.0(M+H).
【０１９４】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１７）
化合物１６（１．５２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．８７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩１９０℃で加熱した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を、得られた暗褐色混合物に加え、次にこれを１ＭＨＣｌ水を用いて抽出した。水層を採集して、ＤＣＭを用いて洗浄し、ＮＨ_４ＯＨを用いて塩基性化した。得られた濁った混合物を、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を合わせて濾過し、濾液を水を用いて洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０：２０）を用いて精製して、表題の化合物１７を黄色固体として得た（０．９６ｇ、収率４３％）。MS (m/z): 371.0 (M+H).
【０１９５】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１８）
撹拌したニトロ化合物１７（０．９６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（１．２４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２６ｍＬ／３９ｍＬ）中の混合物に、０℃において、ＮａＢＨ_４（０．３４１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を１５分間撹拌して、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて反応停止し、減圧下で濃縮することにより、緑色の残留物を生成し、次にこれを１ＭＨＣｌ（２５０ｍＬ）に溶解して、ＮＨ_４ＯＨを用いて塩基性化した。濁った懸濁液を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を採集し、濾過し、水を用いて洗浄し、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この溶液の蒸発により、表題の化合物１８を褐色固体として得て（０．４６ｇ、収率５２％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 341.1 (M+H).
【０１９６】
ステップ４．Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｅ）
化合物５ｂについて記載された手順に従い（例２、ステップ６）、しかし化合物１８の代わりにアミン９を用いることにより、表題の化合物５ｅを収率５％で得た。MS (m/z): 502.0 (M+H).
【０１９７】
【化５４】

例６
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｆ）
【０１９８】
ステップ１−３：（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２１）
攪拌した２（１１．９１ｇ、７０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（３３．７０ｍＬ、８４．２６ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、得られた懸濁液を１時間攪拌した。固体の二酸化炭素（過剰）を加え、混合物を１時間以上放置して室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られたカルボン酸リチウム１９を、さらなる精製なしに用いた（１６．４３ｇ、定量的）。攪拌した１９（３．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、（ＣＯＣｌ）_２（１２．２５ｍＬ、１４０．４４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５滴）を加えた。反応混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて２０を得て、これを次のステップにおいて直接用いた。塩化アシル２０（８．１４ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に０℃で懸濁化し、ピロリジン（３．２２ｍＬ、３８．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を生成して、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、２：９８、５：９５）により精製して、表題の化合物２１を褐色固体として得た（１６．０７ｇ、収率８６％）。MS (m/z): 267.1 (M+H).
【０１９９】
ステップ４：（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２）
２１（２．４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．９７ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．５５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジフェニルエーテル（４０ｍＬ）中において１５０℃で２日間加熱した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ５：９５、２：８、次にＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ ２：９８、５：９５）により精製して、表題の化合物２２を黄色固体として得た（３．２３ｇ、収率９３％）。MS (m/z): 388.2 (M+H).
【０２００】
ステップ４：（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２３）
２２（３．２３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（３．９６ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００／１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．２４ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し、乾燥させ、得られた固体を１０％ＨＣｌに溶解した。次に水溶液を、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２３をブロック状固体として得た（２．７２ｇ、９１％収率）。MS (m/z): 358.2 (M+H).
【０２０１】
ステップ５：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｆ）
２３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（１）（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。得られた溶液を、水および塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、２：９８、５：９５）により精製して、固体物質を生成し、次にこれをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて粉末化して、５ｆを白色固体として得た（７４ｍｇ、収率５１％）。MS (m/z): 519.2 (M+H).
【０２０２】
【化５５】

例７
（Ｒ）−Ｎ^１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｇ）
【０２０３】
ステップ１−３：（Ｒ）−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（２４）
化合物２１について前述された手順に従い（例５ｆ、ステップ１−３）、しかし（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンに代わり、ステップ３においてピロリジンを用いることにより、表題の化合物２４を白色固体として得た（収率５８％）。MS (m/z): 310.0 (M+H).
【０２０４】
ステップ４：（Ｒ）−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン（２５）
アミド２４（１．４４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．２１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（５．０ｍＬ）中の混合物を、１９０℃で３時間加熱した。ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）を、得られた暗褐色の混合物に加え、次に混合物を１ＭＨＣｌを用いて抽出した。水層をＣＨＣｌ_３を用いて洗浄し、ＮＨ_４ＯＨ（ｐＨ１１）を用いて塩基性化した。得られた濁った混合物を、ＣＨＣｌ_３を用いて抽出し、有機層を採集し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留した黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、溶離液ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（９５：５、次に８０：２０）、表題の化合物２５を白色固体として得た（１．４１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率７１％）。MS (m/z): 431.0 (M+H).
【０２０５】
ステップ５：（Ｒ）−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（２６）
ニトロ化合物２５（７０８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液に、９０℃において、鉄粉（９２８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間激しく撹拌した。灰色の懸濁液を、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を、ＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨ〜１０まで塩基性化し、ＣＨＣｌ_３を用いて抽出した。有機層を採集し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物２６を白色固体として得た（５０６ｍｇ、７７％）。MS (m/z): 401.1(M+H).
【０２０６】
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ^１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５ｇ）
化合物５ａについて前述された手順に従い（ステップ５、例１）、しかしアミン９を化合物２６と置き換えて、表題の化合物５ｇを収率３８％で得た。MS (m/z): 562.0 (M+H).
【化５６】

【表１】

【０２０７】
【化５７】

例８
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ａ）
【０２０８】
ステップ１：３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２７）
２−メトキシベンゼンアミン（１．１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１．１ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を室温において加えた［Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.］。反応混合物を３０分間撹拌し、その後２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．２９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、次にさらに２時間混合物の撹拌を続けた。水（１ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を採集し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９：１：０．１）により精製して、化合物２７を白色固体として得た（０．５６ｇ、収率３０％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12.62(bs, 1H), 9.52(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 6.88(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H). MS (m/z): 210.1 (M+H).
【０２０９】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ａ）
酸（２７）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、アミン９（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温においてさらに４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を採集し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18 カラム、勾配 ＭｅＯＨ／水を６０：４０から９５：５まで）により精製して、２８ａを白色固体として得た（１０５ｍｇ、収率５５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.80(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.33(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.66(s, 2H). MS (m/z): 532.0 (M+H).
【０２１０】
例９
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ｂ）
【化５８】

【０２１１】
化合物２８ａについて前述された手順に従い（例８、ステップ２）、しかしアミン９をアミン１５と置き換えて、表題の化合物２８ｂを収率６９％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.78(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.37 (broad, s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.89(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.84(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０２１２】
例１０
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８ｃ）
【化５９】

【０２１３】
化合物２８ａについて前述された手順に従い（例８、ステップ２）、しかしアミン９をアミン１８と置き換えて、表題の化合物２８ｃを収率２４％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.85(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 2H) 6.63(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.63(s, 2H). MS (m/z): 531.8 (M+H).
【０２１４】
【化６０】

例１１
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３０ａ）
【０２１５】
ステップ１：３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２９）
２−フルオロベンゼンアミン（１ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７８ｍＬ）中の懸濁液に、室温において、ＴＭＳＣｌ（０．９９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。反応混合物を３０分間撹拌し、次に２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合した混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３溶液に溶解し、これをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。有機層を捨て、水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ８：１：０．１）により精製して、酸２９を白色固体として得た（０．４ｇ、収率２６％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12.67(s, broad, 1H), 9.95(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 3.43(s, 2H). MS (m/z): 198.0 (M+H).
【０２１６】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３０ａ）
アミン９から出発し、化合物２８ａついて前述された手順に従い（例８、ステップ２）、しかし酸２９の代わりに酸２７を用いて、表題の化合物３０ａを収率５％で白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.50(d. 1H), 7099-7.95(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.50(t, 2H) 7.42(dd, 1H), 7.40(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69(d. 1H), 4.00(s, 3H), 3.64(s, 2H). MS (m/z): 520.1 (M+H).
【０２１７】
例１２
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（３０ｂ）
【化６１】

【０２１８】
化合物３０ａついて前述された手順に従い（例１２、ステップ２）、しかしアミン１５の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物３０ｂを収率４２％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.55(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.41(d. 1H), 7.97(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.57(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.60(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 534.0 (M+H).
【０２１９】
【化６２】

例１３
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（３２）
【化６３】

【０２２０】
ステップ１：３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（３１）
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（１．０１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．６ｍＬ）中の溶液を、室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−マロンアミド酸メチルエステル、２．５５ｇ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（０．７８２ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を室温において１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留した水溶液を１ＮＨＣｌを用いて酸性化し（ｐＨ〜３まで）、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、酸３１（１．６７ｇ、収率９３％）を褐色泡状物質として得た。MS (m/z): 194.0 (M+H).
【０２２１】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（３２）
アミン９（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、酸３１（４７ｍｇ、０．２３５ｍｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１１４．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をペーパーフィルターを通して濾過した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、表題の化合物３２を乳白色固体として得た（３６．２ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.29 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 8H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.52 (3H, s). MS (m/z): 516.3 (M+H).
【０２２２】
【化６４】

例１４
Ｎ^１−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ^３−ピリジン−４−イル−マロンアミド（３４）
【０２２３】
ステップ１：リチウム ３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸（３３）
３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（１ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−アミン（０．８８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．６ｍＬ）中の混合物を、室温において２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１９／１）により精製し、メチル３−オキソ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロピオン酸（５０７．７ｍｇ）を得た。この物質の一部（２０７ｍｇ）を、再度ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解して、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中において室温で１時間処理した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題の化合物３３（１当量のＬｉＣｌを含有する）を白色固体として得て（２４３．１ｍｇ、収率１００％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 181.0 (M+H).
【０２２４】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（ピリジン−４−イル）マロンアミド（３４）
【０２２５】
アミン９から出発して、５ｂについて記載された手順に従い（例２、ステップ６）、しかし塩３３の代わりに酸２７を用いて、表題の化合物を得た（５７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）。精製後（分取ＨＰＬＣ、Ｃ−１８カラム、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）、表題の化合物３４を白色の綿状固体として収率２３％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.68 (s, 2H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.52 (2H, s). MS (m/z): 503.3 (M+H).
【０２２６】
【化６５】

例１５
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（ピロリジン−３−イル）マロンアミド（３６）
【０２２７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−３−オキソプロパンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸塩（３５）
３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（０．２３５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボン酸塩（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２．２ｍＬ）に再度溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（０．１８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いてＨ_２Ｏ（２．２ｍＬ）中において室温で１時間処理し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残留した水溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、２ＮＨＣｌを用いて酸性化し（ｐＨ〜５まで）、ＥｔＯＡｃを用いて再度抽出した。混合した有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物３５を淡褐色の泡状物質として得て（２８６ｍｇ、収率４８％）、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 273.1 (M+H).
【０２２８】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（ピロリジン−３−イル）マロンアミド（３６）
アミン９（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、酸３５（６４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１１４．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物をペーパーフィルターを通して濾過した。有機相を採集し、水（５０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸塩を、ガラス状の固体として得た（３５ａ、２９．７ｍｇ、収率２１％）。MS (m/z): 595.1 (M+H).
この物質をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に溶解し、室温において１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残留物に加え、混合物を凍結乾燥した。得られた固体を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18 カラム、勾配：水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製し、表題の化合物３６を、乳白色綿状固体のトリス−トリフルオロアセテート塩（１３．９ｍｇ、３５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). MS (m/z): 495.2 (M+H).
【０２２９】
【化６６】

例１６
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（３８）
【０２３０】
ステップ１：２−メチル−３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（３７）
化合物１について前述された手順に従い（例２、ステップ１、スキーム２）、表題の化合物３７を白色固体として得た（収率５８％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12.61(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.02(m, 1H), 4.47(q, 1H), 1.31(d, 3H). MS (m/z): 194.1(M+H).
【０２３１】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（３８）
アミン９から出発して、化合物２８ａについて記載された手順に従い（例８、ステップ２）、しかし酸３７の代わりに酸２７を用いて、表題の化合物３８を白色固体として得た（収率２０％）。¹H NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 10.99(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.64(d. 1H), 8.25(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, 2H) 7.57-7.48(m, 2H), 7.28(t, 2H), 7.03(t, 1H), 6.88(d, 1H), 4.08(s, 3H), 1.18(s, 3H). MS (m/z): 516.1 (M+H).
【０２３２】
【化６７】

例１７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ^３ −（ピリジン−３−イル）マロンアミド（４０）
【０２３３】
ステップ１：３−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロパン酸（３９）
ピリジン−３−アミン（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（１．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合した混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、希釈したＮａＨＣＯ_３溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。水層を採集し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した固体を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ８：１：０．１）により精製して、表題の化合物３９を白色固体として得た（０．５ｇ、収率２６％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12.04(bs, 1H), 9.67(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.29(m, 1H), 2.97(s, 2H). MS (m/z): 181.1 (M+H).
【０２３４】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（ピリジン−３−イル）マロンアミド（４０）
酸３９（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アミン９（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌し、次に希釈したＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18、勾配：水中ＭｅＯＨ６０％から９５％）により精製して、表題の化合物４０を白色固体として得た（２０ｍｇ、１２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.65(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.69(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.56(s, 2H). MS (m/z): 503.1 (M+H).
【０２３５】
例１８
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド（４１）
【０２３６】
化合物４０について前述された手順に従い（例１７、ステップ２、スキーム１４）、しかしアミン１２の代わりにアミン９を用いて、表題の化合物４１を収率３３％で得た（スキーム１４）。¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.86(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.42(m, 2H), 7.35(q, 1H), 6.63(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.54(s, 2H). MS (m/z): 502.7 (M+H).
【０２３７】
【化６８】

例１９
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（ピペリジン−４−イル）マロンアミド（４３）
【０２３８】
ステップ１：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（５１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（２３２μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８２８μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩を白色固体として得た（５００ｍｇ、７８％）。MS (m/z): 301.1 (M+H).
この物質（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（２８０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨ_３Ｃｌ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）により精製して、表題の化合物４２（３００ｍｇ、収率６３％）を黄色のシロップ状物質として得た。MS (m/z): 287.1 (M+H).
【０２３９】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（ピペリジン−４−イル）マロンアミド（４３）
酸４２（７６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、アミン９（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において５分間撹拌した。ＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、合わせた混合物をさらに４８時間撹拌した。追加の４２（３８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。再度追加の４２（３８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間以上撹拌し、次にＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配した。有機層を塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、次に濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸塩４２ａを、白色固体として得た（２０ｍｇ、収率１３％）。この物質をＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液に溶解し、２０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム Aquasil C-18、勾配、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製し、表題の化合物４３を、白色固体のトリス−トリフルオロアセテート塩として得た（３１ｍｇ、９９％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.49(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.49(bs, 1H), 8.27(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.39(dd, 2H), 7.26(s, 1H), 6.74(d, 2H), 4.00(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.24(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.56(m, 2H) . MS (m/z): 509.1 (M+H).
【０２４０】
【化６９】

例２０
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 ピペリジン−４−イル エステル（４５）
【０２４１】
ステップ１：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ−３−オキソプロパン酸（４４）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を、一晩還流した［Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7494-7502］。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配した。水層を採集し、２ＮＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を濃縮して、表題の化合物４４を、無色のシロップ状物質として得た（０．８１６ｇ、収率５７％）。MS (m/z): 288.1 (M+H).
【０２４２】
ステップ２：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 ピペリジン−４−イル エステル（４５）
アミン９（３５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酸４４（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、次にＭｅＯＨから結晶化して、固体物質を生成し、これをＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌し、濃縮して、表題の化合物４５を、トリス−トリフルオロアセテート塩として得た（３０ｍｇ、収率５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 8.57(d. 1H), 8.47(bs, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 7.57(s, 2H), 7.51(t, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.29(s, 1H), 6.75(d, 1H), 5.0(m, 4H), 4.02(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.15(m, 3H), 1.98(m, 2H), 1.80(m, 2H). MS (m/z): 510.0 (M+H).
【０２４３】
【化７０】

例２１
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 フェニル エステル（４７）
【０２４４】
ステップ１：３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパン酸（４６）
２，２−ジメチル １，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）およびフェノール（３．２６ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（６９ｍＬ）中の溶液 [Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7494-7502] を、５時間還流し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて抽出し、水性抽出物をトルエンを用いて洗浄し、濃ＨＣｌを用いて酸性化した（ｐＨ〜３）。酸性溶液を、ＤＣＭを用いて抽出し、有機層を採集し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物４６を白色固体として得た（３．８８ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ、６２％）。MS: 181.1 (M+H).
【０２４５】
ステップ２：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−マロンアミド酸 フェニル エステル（４７）
酸４６（６３．５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の、１滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の溶液に、０℃において、塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）に溶解し、アミン９（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）混合物の溶液に加えた。反応混合物を、室温において２時間撹拌し、減圧下でＤＣＭを除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Aquasil C-18 カラム、勾配、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製して、４７を白色の綿状固体として得た（４．８ｍｇ、収率３．２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.70 (s, 2H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.5 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z): 503.3 (M+H).
【０２４６】
【化７１】

例２２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４８）
【０２４７】
ステップ１．２−ブロモ−７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４９）
撹拌した２（１０．１２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（２４ｍｌ、７６．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加え、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。臭素（１８．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水を用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ９：１）による精製で、表題の化合物４９を黄色固体として得た（１０．５ｇ、収率７１％）。¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 8.62 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.09 Hz, 1H).
【０２４８】
ステップ２．２−ブロモ−７−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５０）
４９（５．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６５ｇ、４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．８２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｈ_２Ｏ（２５ｍｌ）中において、１９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＤＣＭを用いて希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液 エチルアセテート／ヘキサン ３：１）により精製して、表題の化合物５０を黄色固体として得た（５．４ｇ、収率７１％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.5 および 10.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J = 5.47 Hz, 1H).
【０２４９】
ステップ３．（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（５１）
５０（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（８２３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（６８２ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で２時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液を水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発して、得られた固体をＥｔ_２Ｏを用いて粉末化し、表題の化合物５１を白色固体として得た（８８０ｍｇ、収率８２％）。MS (m/z): 397.1 (M+H).
【０２５０】
ステップ４．２−（４−（クロロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５２）
アルコール５１（８８０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ_２（１０ｍｌ）中で懸濁化し、反応混合物を１時間還流し、冷却し、氷／水の混合物に注意深く注いだ。沈殿物が生成され、これを濾過により採集し、追加の冷水を用いて洗浄した。その物質を、減圧下で乾燥し、次のステップに直接使用した（粗製物、収率＞１００％）。MS (m/z): 415.1(M+H)
【０２５１】
ステップ５．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５３）
５２（４４４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、前のステップからの粗製物）のｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ピロリジン（２１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。水を用いて溶液を洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発し、得られた油状物質を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨ）により精製し、表題の化合物５３をオレンジ色の固体として得た（２００ｍｇ、収率４５％）。MS (m/z): 450.2 (M+H).
【０２５２】
ステップ６．３−フルオロ−４−［２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニルアミン（５４）
ニトロ化合物５３（２５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中の溶液に、０℃において、ＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（２７９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮａＢＨ_４（８７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物が黒色に変化した１５分後、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、２ＮＨＣｌ中で懸濁化し、固体を濾過により除去した。濾液をＮＨ_４ＯＨを用いてｐＨ〜１０まで塩基性化し、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を濃縮し、表題の化合物５４を黄色発泡物質として得た（２６０ｍｇ、粗製物、収率＞１００％、ＨＰＬＣ純度）。MS (m/z): 420.1 (M+H).
【０２５３】
ステップ７．Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４８）
アミン５４（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、粗製物）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、酸２７（１０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温においてさらに４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム Aquasil C-18、勾配、水中ＭｅＯＨ６０％からＭｅＯＨ９５％）により精製し、表題の化合物４８を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率４６％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.87(bs, 1H), 10.75(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.60(d. 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.89(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.79(d, 1H), 4.39(d, 1H), 6.57(d, 1H), 3.84(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.35(m, 2H), 3.06(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.87(m, 2H). MS (m/z): 610.0 (M+H).
【０２５４】
例２３
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５５）
【化７２】

【０２５５】
アミン５６（WO 2006010264）（１８９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、酸１（１８４ｍｇ、２当量、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３９ｍｇ、２当量、１．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９７ｍｇ、２当量、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよび水の間で分配した。有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから２０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ）により精製し、表題の化合物５５を黄色綿状固体として得た（８０ｍｇ、収率２９％）。¹H NMR (400 MHz, d₆ DMSO) δ (ppm) 10.55 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.44 および 13.11 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.30 (dt, J = 2.15 および 6.65 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 1.17 および 2.35 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.78 および 5.52 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.24 Hz, 3H). MS (m/z): 530.0 (M+H).
【０２５６】
例２４
Ｎ^１−シクロヘキシル−Ｎ^３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）マロンアミド（５７）
【化７３】

【０２５７】
ステップ１：３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロパン酸（５８）
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（２．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、０℃において、シクロヘキシルアミン（４．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１時間撹拌した。反応混合物を、希釈したＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、次に塩水を用いて十分に洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮した。得られた粗製物アミドを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した（３．２ｇ、１００％）。この物質（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／水（１：１、２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３時間撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏを用いて抽出し、次に水層をｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮して、表題の化合物５８をベージュ色の固体として得た（４５０ｍｇ、収率９７％）。MS (m/z): 186.2 (M+H).
【０２５８】
ステップ２：Ｎ^１−シクロヘキシル−Ｎ^３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）マロンアミド（５７）
表題の化合物を、アミン１５（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、５５について記載された手順に従い、しかし酸１の代わりに、酸５８（１２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製の後、表題の化合物５７をピンク色の固体として得た（７ｍｇ、収率５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 2.35 および 13.11 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 0.78 および 5.48 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.16 (m, 4H). MS (m/z): 522.1 (M+H).
【０２５９】
【化７４】

例２５
（Ｓ）−Ｎ^１−（４−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５９）
【０２６０】
ステップ１：（Ｓ）−１−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６０）
５２（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（〜２０ｍｌ）中の懸濁液に、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４１３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８６ｍｇ、２当量、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間で分配し、その二相系を濾過し、得られた黄色固体を濾過により採集し、表題の化合物６０を得た（４５０ｍｇ、収率３８％）。有機層を二相系から分離し、次にそれをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＋１％濃ＮＨ_４ＯＨ溶液）により精製して、６０の追加量を得た（８２ｍｇ、収率７％）。MS (m/z): 493 (M+H).
【０２６１】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ^１−（４−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（５９）
６０（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（〜５ｍｌ）および水（〜２ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．８４当量、０．３４ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２０７ｍｇ、９当量、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏの間で分配し、ＤＣＭを採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミン６１を得て、これを次のステップに直接用いた（１８９ｍｇ、１００％）。
【０２６２】
酸１（１４８ｍｇ、２当量、０．８２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＢＯＰＣｌ（２１０ｍｇ、２当量、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、アミン６１（１８９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（３１６ｍｇ、６当量、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（〜７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて２回洗浄し、次に採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（２：８ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ_４ＯＨ溶液）により精製し、所望の生成物５９を黄色がかった白色固体として得た（５４ｍｇ、収率２１％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.15 および 13.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.41 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 0.78 および 5.48 Hz, 1H), 3.60 (m, 10H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). MS (m/z): 624.0 (M+H). (ギ酸塩)
【０２６３】
【化７５】

例２６
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（６２）
【０２６４】
ステップ１：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（６３）
ニトロ化合物５０（８９０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５９３ｍｇ、２当量、４．８２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．１ｇ、３当量、７．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７８ｍｇ、０．１当量、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（３０ｍｌ）中で懸濁化し、最小量の水に溶解したＮａＨＣＯ_３（６０７ｍｇ、３当量、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、溶液に１０分間Ｎ_２を通して泡立てることにより脱気し、４時間加熱還流し、乾燥するまで濃縮した。形成した残留物を、ＤＣＭに溶解し、水を用いて洗浄した。ＤＣＭを採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発によりＤＣＭを除去した。得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏを用いて粉末化し、表題の化合物６３を得て（６６０ｍｇ、収率７５％）、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): 368.0 (M+H).
【０２６５】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（６４）
６３（６６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（８１ｍｇ、０．８４当量、１．５１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（９０７ｍｇ、９当量、１６．２ｍｍｏｌ）加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏの間で分配し、ＤＣＭを採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミン６４を得て（６０７ｍｇ、１００％）、これを次のステップに直接用いた。
アミン６４（６０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（〜７ｍｌ）中の溶液に、酸１（６４４ｍｇ、２当量、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６５ｍｇ、１．５当量、２．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６９０ｍｇ、２当量、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物６２を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率１７％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 および 7.43 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.78 および 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H). MS (m/z): 499.1 (M+H).
【０２６６】
【化７６】

例２７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（６５）
【０２６７】
アミン６６（WO 2006010264）（１．３９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、酸２７（１．５２ｇ、２当量、７．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８７ｍｇ、１．２当量、４．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６９１ｍｇ、２当量、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６５を白色固体として得た（７００ｍｇ、収率３４％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 および 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).
【０２６８】
例２８
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−モルホリノプロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（６７）
アミン６６（WO 2006010264）（９２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、酸２９（９５３ｍｇ、２当量、４．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６０ｍｇ、１．１当量、２．６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９２４ｍｇ、２当量、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６７を黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率４４％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 および 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).
【０２６９】
【化７７】

例２９
Ｎ^１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（６８）
【０２７０】
ステップ１：３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（６９）
臭化物５０（３．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、４−（プロパ−２−インイル）ジメチルアミン（２．７０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）[H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734]、トリエチルアミン（２．０５ｇ、２．５当量、２０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．１当量、０．８１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３１９ｍｇ、０．０５６当量、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素を用いて脱気し、２時間還流し、室温まで冷却し、シリカに吸着した。カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で、６９を黄色固体として得た（２．５ｇ、収率８３％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.65 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.74 および 10.56 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).
【０２７１】
ステップ２：Ｎ^１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（６８）
６９（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の懸濁液へ、塩化アンモニウム（１３２ｍｇ、０．８４当量、２．４６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１．４８ｇ、９当量、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏの間で分配し、ＤＣＭを採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮してアミン７０を得て、これを次のステップに直接使用した（９００ｍｇ、収率９０％）。アミン７０（９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、酸２７（１．１０ｇ、２当量、５．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３３ｍｇ、１．５当量、３．９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．０１ｇ、２当量、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発により除去し、混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物６８を白色固体として得た（７３４ｍｇ、収率５２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.37 および 8.90 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.70 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).
【０２７２】
例３０
Ｎ^１−（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−インイル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（７１）
表題の化合物を、アミン７０（１．１９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）から出発して、６８について記載された手順に従い、しかし酸２７の代わりにを酸２９（１．３７ｇ、２当量、６．９７ｍｍｏｌ）用いて得た。次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製で、表題の化合物７１を白色固体として得た（７６０ｍｇ、収率４２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) 10.57 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).
【０２７３】
【化７８】

Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）エタンアミン（７５）
【０２７４】
ステップ１：２−（（４−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）エタノール（７２）
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）中の溶液へ、アルコール（３．７６ｇ、２．５当量、５０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、水を用いて洗浄し、有機層を採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製で、７２を黄色油状物質として得た（４．８８ｇ、１００％収率）。MS (m/z): 245/247 (M+H).
【０２７５】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−クロロ−Ｎ−メチルエタンアミン（７３）
７２（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、室温において、ＳＯＣｌ_２（２．８３ｇ、２当量、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に水および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配した。有機層を採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、７３を褐色油状物質として得た（２．９ｇ、収率９３％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
【０２７６】
ステップ３：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７４）
７３（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（３．３３ｇ、２．５当量、３３．３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（ｃａｔ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、水を用いてよく洗浄し、有機層を採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）による精製で、７４を無色の油状物質として得た（３．０ｇ、収率６９％）。MS (m/z): 326.0/328.0 (M+H).
【０２７７】
ステップ４：Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）エタンアミン（７５）
７４（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、ホウ素試薬（７００ｍｇ、１．５当量、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１４ｍｇ、０．１当量、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５４１ｍｇ、３当量、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２を用いて脱気し、Ｎ_２下で３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、次に有機層を採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物７５を黒色油状物質として得て（６８６ｍｇ、１００％収率）、これを次のステップの粗製物として用いた。MS (m/z): 374.2 (M+H).
【０２７８】
【表２】

【０２７９】
【化７９】

例３１
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（７８）
【０２８０】
ステップ１．Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７９）
ニトロ化合物５０（４４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中の混合物に、ボロン酸塩７５（６６７ｍｇ、１．５当量、１．７９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５４２ｍｇ、３当量、３．５７ｍｍｏｌ）、ならびにＤＭＥ（３０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１００ｍｇ、３当量、３．５７ｍｍｏｌ）中で懸濁化して最小量の水に溶解したＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３９ｍｇ、０．１当量、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２を溶液に通して１０分間泡立てることにより脱気し、４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、次に有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）により精製して、表題の化合物７９を褐色油状物質として得た（２４８ｍｇ、３９％収率）。MS (m/z): 536.1 (M+H).
【０２８１】
ステップ２−３．Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（７８）
７９（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮｉＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ（１７６ｍｇ、２当量、０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（５５ｍｇ、４当量、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。この溶液を、次に濃縮した水酸化アンモニウム水を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてアミン８０を得て（１８８ｍｇ、収率１００％）、これを特性解析およびさらなる精製なしに用いた。
【０２８２】
酸１（１６５ｍｇ、２当量、０．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（〜５ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＢＯＰＣｌ（２３４ｍｇ、２当量、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に８０（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（３５６ｍｇ、６当量、２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（〜７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて２回洗浄し、次に採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＴＥＡ）により精製して、表題の化合物７８を、ベージュ色の固体として得た（３６ｍｇ、収率１２％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.59 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4 および 13.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 1.1 および 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.07 (tt, J = 1.2 および 7.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.0 および 5.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０２８３】
例３２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（８１）
表題の化合物を、アミン８０（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、７８（例３１）について記載された手順に従い、しかし酸１の代わりに酸３１（１７８ｍｇ、２当量、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて得た。次に、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中４０％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ溶液）による精製で、表題の化合物８１を白色固体として得た（２６ｍｇ、８％収率）。
【０２８４】
化合物８２（例３３）および８３（例３４）を、それぞれボロン酸塩７６および７７から出発して、スキーム２６に従い、化合物７８と同様に合成した。
【化８０】

【表３】

【０２８５】
【化８１】

例３５
２−（（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロライド（８４）
【０２８６】
ステップ１：２−（（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）エタノール（８５）
５２（１．２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）中の懸濁液に、２−（メチルアミノ）エタノール（２．１７ｇ、１０当量、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間で分配し、ＥｔＯＡｃを採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物の混合物を、カラムクロマトグラフィー（８：２ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物８５を得た（８１３ｍｇ、収率４５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
【０２８７】
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−メチルエタンアミン（８６）
８９（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン／ジクロロメタン（１：１、３０ｍｌ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２６２ｍｇ、２当量、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で２時間加熱し、次に乾燥するまで濃縮し、表題の化合物８６をさらなる精製なしに次のステップに直接用いた（５１９ｍｇ、収率１００％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
【０２８８】
ステップ３−４：Ｎ^１−（４−（２−（４−（（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（８８）
８６（３７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液に、ＳｎＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ（８９１ｍｇ、５当量、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷／水に注ぎ、次にｐＨ９まで塩基性化した。混合物を濾過し、水溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ＥｔＯＡｃを塩水溶液を用いて洗浄した。有機層を採集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−（２−（４−（（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（８７）（３４８ｍｇ、収率１００％）を、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた。
【０２８９】
酸１（１４２ｍｇ、２当量、１．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＢＯＰＣｌ（５０２ｍｇ、２当量、０．８２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次にアミン８７（３４８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（６１０ｍｇ、６当量、４．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて２回洗浄し、次に採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物８８を黄色がかった白色固体として得た（１０２ｍｇ、２１％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
【０２９０】
ステップ５：２−（（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム クロライド（８４）
８８（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＭｅ_３（１５．７ｍｇ、２当量、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密閉した試験管内において１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。精製（Gilson、４５分間、水中４０％ＭｅＯＨから水中８０％ＭｅＯＨ）により、表題の化合物８４を得た（２０ｍｇ、収率９％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.67, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.1 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (m/z) 626.1 (M+H).
【０２９１】
【化８２】

例３５ａ
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（９１）、および
例３６
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（８９）
【０２９２】
ステップ１：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（９１）
３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（９０）（WO 2006010264）（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、酸（１９２ｍｇ、４．５当量、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ、１．５当量、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０６ｍｇ、４．５当量、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物９１を得た（１５０ｍｇ、収率５８％）。MS (m/z): 546.1 (M+H).
【０２９３】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（８９）
９１（８５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ＢＢｒ_３（０．６ｍＬ、４当量、０．６２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を加え、反応混合物をゆっくりと０℃まで温め、そのまま０℃において３０分間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨを用いて反応停止し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（Gilson、水中２５％ＭｅＯＨから水中７５％ＭｅＯＨ）による精製で、表題の化合物８９を得た（２６ｍｇ、収率２７％）。MS (m/z): 532.1 (M+H).
【０２９４】
【化８３】

例３７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９２）
【０２９５】
ステップ１：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９４）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９３）（WO 2006010264）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（４０ｍｇ、油中６０％分散、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をそのまま０．５時間以上かけて室温まで温め、次に０℃まで再冷却した。ＭＯＭＣｌ（７４ｍｇ、１．１当量、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物ををそのまま２０時間以上かけて室温まで温め、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％アセトン）により精製して、表題の化合物９４得た（１２６ｍｇ、収率３６％）。MS (m/z): 401.0 (M+H).
【０２９６】
ステップ２：３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（９５）
９４（１３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（１６ｍｇ、０．９当量、０．３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１５７ｍｇ、８．５当量、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をＤＣＭ／水の間で分配し、ＤＣＭを採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の９５を次のステップに直接用いた（１２２ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): 371.1 (M+H).
【０２９７】
ステップ３：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９２）
９５（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、酸２７（３００ｍｇ、３．０当量、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ、１．５当量、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１０ｍｇ、３．０当量、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、Ｅｔ_２Ｏを用いて粗製物を粉末化し、表題の化合物９２を得た（１５０ｍｇ、収率７２％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.25 (s, 3H). MS (m/z): 562.1 (M+H).
【０２９８】
【化８４】

例３８
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９６）
【０２９９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバメート（９７）（J. Med. Chem., 1999, 42, 11, 2008）
２−（メチルアミノ）エタノール（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、室温において、Ｂｏｃ_２Ｏ（１５．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、表題の化合物９７を、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた（１１．７４ｇ、収率１００％）。MS (m/z): 176.2 (M+H).
【０３００】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨードエチル（メチル）カルバメート（９８）（J. Med. Chem., 1999, 42, 11, 2008）
９７（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（１．２５ｇ、１．６当量、４．７５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３０６ｍｇ、１．５当量、４．５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５７１ｍｇ、１．５当量、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において１時間撹拌し、溶媒を除去した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題の化合物９８を得た（５００ｍｇ、収率３９％）。MS (m/z): 308.1 (M+Na).
【０３０１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメート（９９）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９３）（WO 2006010264）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（３４ｍｇ、油中６０％分散、２当量、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、そのまま０．５時間以上かけて室温まで温め、次に０℃まで再冷却した。化合物９８（１３２ｍｇ、１．１当量、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をそのまま室温において一晩撹拌し、次に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％アセトン）により精製して、表題の化合物９９を得た（３０ｍｇ、収率１４％）。MS (m/z): 514.0 (M+H).
【０３０２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメート（１００）
９９（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中の懸濁液に、塩化アンモニウム（３ｍｇ、０．９当量、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＦｅ（２８ｍｇ、８．５当量、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮して、表題の化合物１００を得た（３０ｍｇ、１００％収率）。MS (m/z): 484.1 (M+H).
【０３０３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメート（１０１）
１００（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、酸（１２５ｍｇ、２．０当量、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、１．５当量、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１５ｍｇ、２．０当量、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％アセトン）により精製して、表題の化合物１０１を得た（４８ｍｇ、収率２４％）。MS (m/z): 675.1 (M+H).
【０３０４】
ステップ６：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（９６）
１０１（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（過剰）を加え、反応混合物を室温において１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体の粉末化の後に、表題の化合物９６を得た（４７ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): 575.1 (M+H).
【０３０５】
【化８５】

例３９
Ｎ^１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０２）
【０３０６】
ステップ１−２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０５）℃
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０３）(WO 2006010264)（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮｉＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ（６５０ｍｇ、２．５当量、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（１６５ｍｇ、４当量、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。この溶液を、次に濃縮した水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−フルオロ−４−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（１０４）を得た（３５０ｍｇ、収率１００％）。
【０３０７】
酸２７（５９ｍｇ、２当量、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、アミン１０４（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＥＤＣ（５４ｍｇ、２当量、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトンから１００％アセトン）による精製で、表題の化合物１０５を得た（５３ｍｇ、収率５８％）。MS (m/z): 648.2 (M+H).
【０３０８】
ステップ３：Ｎ^１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０２）
１０５（４２ｍｇ、０．０６４８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ）中の溶液を、室温において３０分間撹拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、次にジオキサン（０．５ｍｌ）中の４ＮＨＣｌを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテルを用いて粉末化し、表題の化合物１０２を得た（３８ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): 518.1 (M+H).
【０３０９】
【化８６】

例４０
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０６）
【０３１０】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０７）
ｎ−ブチルリチウムを、−７８℃において、７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３、スキーム４）のテトラヒドロフランの溶液に加え、約１５分間撹拌した。ヨウ化メチルをゆっくり加え、反応混合物を、−７８℃において、反応が完了するまで撹拌した。混合物を水を用いて反応を停止し、次にそのまま室温まで温めた。水溶液を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。混合した有機抽出物を、水および塩水を用いて洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ／９８％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物１０７（出発物質１３を約１５％有する混合物として）を、黄色固体として得た（１９０ｍｇ、収率８０％）。MS (m/z): 278.0 (M+H).
【０３１１】
ステップ２：２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８）
塩化物１０７および２−フルオロ−４−ニトロフェノールから出発して、化合物１４（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１０８を収率３１％で得た。MS (m/z): 399.0 (M+H).
【０３１２】
ステップ３：４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１０９）
ニトロ化合物１０８から出発して、化合物２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１０９を収率１６％で得た。MS (m/z): 369.0 (M+H).
【０３１３】
ステップ４：Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１０６）
アミン１０９および酸２７から出発して、化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１０６を収率９％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2 および 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.3 および 13.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 560.0 (M+H).
【０３１４】
【化８７】

例４１
Ｎ^１−（４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１１０）
【０３１５】
ステップ１：４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１１１）
７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３、スキーム４）（１．５０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（３．４ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．６６ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を、−７８℃において、反応が完了するまで撹拌した。混合物を室温まで温め、水を用いて反応停止した。沈殿物を濾過により除去し、水を用いて洗浄し、よく乾燥した。粗製物を、ジクロロメタンを用いた粉末化により精製し、濾過し、追加のジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物１１１を黄色固体として得た（６８２ｍｇ、４１％収率）。MS (m/z): 291.9 (M+H).
【０３１６】
ステップ２：１−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１２）
アルデヒド１１１（３４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）中のジメチルアミン（０．７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（数滴）の混合物を、室温において一晩撹拌した。シアノ水素化ほう素ナトリウム（２３７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、そのまま室温において反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物１１２を黄色固体として得た（１２９ｍｇ、３４％収率）。MS (m/z): 321.1 (M+H).
【０３１７】
ステップ３：１−（１−エチル−４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１３）
塩化物１１２および２−フルオロ−４−ニトロフェノールから出発して、化合物１４（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１３を収率４８％で得た。MS (m/z): 442.1 (M+H).
【０３１８】
ステップ４：４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１１４）
ニトロ化合物１１３から出発して、化合物２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１４を、収率７８％で暗黄色固体として得た。MS (m/z): 412.2 (M+H).
【０３１９】
ステップ５：Ｎ^１−（４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１１０）
アミン１１４および酸２７から出発して、化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１０を収率２２％で白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4 および 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.2 および 12.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m 1H), 6.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (t, 3H). MS (m/z): 603.2 (M+H).
【０３２０】
【化８８】

例４２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド（１１５）
化合物２８ｃ（例１０、スキーム８）（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、−４０℃において、ＢＢｒ_３（１．０Ｍ、０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を用いて希釈し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Thermo C-18カラム、勾配 ＭｅＯＨ／水 ９５：５から６０：４０まで）により精製して、表題の化合物１１５を、白色固体として得た（３０ｍｇ、２７％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.57(s, 1H), 9.88(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.49(d, J = 5.4 Hz,1H), 7.92(dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 12.7 Hz, J = 2.1Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 9.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.93-6.84(m, 2H), 6.75(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.61(s, 2H). MS (m/z): 518.1 (M+H).
【０３２１】
例４３
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド（１１６）
化合物２８ｃ（例１０、スキーム８）から出発して、化合物１１５の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１１６を、淡ベージュ色の固体として収率２３％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.59(s, 1H), 9.90(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.6 および 8.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.0 および 12.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.96-7.90(m, 1H), 6.87(dd, J = 1.2 および 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 532.1 (M+H).
【０３２２】
【化８９】

例４４
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１１７）
【０３２３】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１８）
塩化物２（スキーム１）（４．７７ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．０６ｍＬ、３５．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ_２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７０．３ｍＬ、３５．１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、１時間撹拌した。
【０３２４】
１−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２．０４ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）（Tet. Lett. 2004, 45, 5529）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水および塩水用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ、次にＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１１８を黄色固体として得た（４ｇ、収率５４％）。MS (m/z): 264.1 (M+H).
【０３２５】
ステップ２．２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１９）
１１８（４ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（６０ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．７６ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．３８ｇ、６０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９５℃で１８時間加熱し、室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１から５／５）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９８／２））により精製して、表題の化合物１１９を黄色固体として得た（３．０５ｇ、収率５２％）。MS (m/z): 385.0 (M+H).
【０３２６】
ステップ３．４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１２０）
ニトロ化合物１１９（３．０５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ（３．７７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（１．１８ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。酸性溶液を、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１２０を黄色固体として得た（２．００ｇ、７１％収率）。MS (m/z): 355.1 (M+H).
【０３２７】
ステップ４．Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１１７）
アミノ化合物１２０（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４４４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５１９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（３６４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、そのまま１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１１７を白色固体として得た（３４８ｍｇ、収率５８％）。¹H NMR (DMSO-d₆). δ ppm: 10.58(s, 1H), 10.06(s,1H), 8.52(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.76(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.4 および 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H)), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.66(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 534.1 (M+H).
【０３２８】
例４５
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１２１）
表題の化合物１２１（スキーム３５）を、アミン１２０から出発し、酸２９を酸２７と置き換えて、化合物１１７（例４４、スキーム３５）と同様にして得た。1H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4 および 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.4 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３２９】
【化９０】

例４６
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−２−フルオロフェニル）マロンアミド（１２２）
【０３３０】
ステップ１：７−クロロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１２３）
塩化物２（スキーム１）（２．９３ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．６６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ_２（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、１時間撹拌した。
【０３３１】
４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．０４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）［Tet. Lett. 2004, 45, 5529］のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰ_３）_４（０．５００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、水酸化アンモニウム水溶液を用いて希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を塩水用いて水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ、次にＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１２３を黄色固体として得た（１．１６ｇ、収率２４％）。MS (m/z): 278.0 (M+H).
【０３３２】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１２４）
１２３（１．１６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．３１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９５℃で１８時間加熱し、次に室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１から５／５）、次にＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９８／２）により精製して、表題の化合物１２４を黄色固体として得た（１．４７ｇ、収率８８％）。MS (m/z): 399.0 (M+H).
【０３３３】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１２５）
ニトロ化合物１２４（１．４７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍｌ／５０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ（１．７５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（５５０ｍｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。次に酸溶液を、水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５、９：１）により精製して、表題の化合物１２５をピンク色の固体として得た（３．３１ｇ、収率８８％）。MS (m/z): 368.1 (M+H).
【０３３４】
ステップ４：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−２−フルオロフェニル）マロンアミド（１２２）
アミノ化合物１２５（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（４２７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、そのまま１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１２２を黄色固体として得た（３８４ｍｇ、６５％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆). δ ppm: 10.57(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M+1).
【０３３５】
例４７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１２６）
表題の化合物１２６（スキーム３６）を、アミン１２５から出発し、酸２９を酸２７と置き換えて、化合物１２２（例４５、スキーム３６）と同様に合成した。1H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.92(ddd, J = 2.4, 7.2 および 8.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (m/z): 559.2 (M+H).
【０３３６】
【化９１】

例４８
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（チアゾール−２−イル）マロンアミド（１２７）
【０３３７】
ステップ１：３−オキソ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）プロパン酸（１２９）
２−アミノチアゾール（２．０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、０℃において、ＴＥＡ（４．０３ｇ、２当量、３９．９４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（３．０ｇ、１．１当量、２１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間室温において撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水を用いてよく洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮した。得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏを用いて粉末化し、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた（１．１ｇ、収率３０％）。エステル１２８（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、２０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（２０９ｍｇ、２当量、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２時間撹拌した。混合物を、１ＭＨＣｌ溶液を用いて中和し、シリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、酸１２９を白色固体として得た（３２０ｍｇ、収率６９％）。MS (m/z): 187.2 (M+H).
【０３３８】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（チアゾール−２−イル）マロンアミド（１２７）
表題の化合物を、アミン１２５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（スキーム３６）から出発して、５５（例２３、スキーム１９）について記載された手順に従い、しかし酸１の代わりに酸１２９（１０１ｍｇ、２当量、５．３ｍｍｏｌ）を用いて得た。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題の化合物１２７を白色固体として得た（７ｍｇ、収率５％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 12.32 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS (m/z): 536.9 (M+H).
【０３３９】
【化９２】

例４９
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１３０）
【０３４０】
ステップ１．７−クロロ−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３１）
塩化物２（スキーム１）（４．３８ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍＬ、３２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を、−７８℃において１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ_２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６４．６ｍＬ、３２．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、１時間撹拌した。
【０３４１】
４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール（３．０５ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）［Tet. Lett. 2004, 45, 5529］のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ、次にＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３、９５：５）により精製して、表題の化合物１３１を黄色固体として得た（３．３７ｇ、収率４７％）。MS (m/z): 278.0 (M+H).
【０３４２】
ステップ２．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３２）
１３１（３．３７ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（４０ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３．８１ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７０ｇ、４８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１９５℃で２０時間加熱し、次に室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１から５／５）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９８／２）により精製して、表題の化合物１３２を黄色固体として得た（４．１３ｇ、収率８５％）。MS (m/z): 399.0 (M+H).
【０３４３】
ステップ３．３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１３３）
ニトロ化合物１３２（４．１３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍｌ／１００ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ（４．９２ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（１．５４ｍｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を２ＭＨＣｌに溶解した。酸溶液を、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１３３をピンク色の固体として得た（３．３１ｇ、収率８６％）。MS (m/z): 368.1 (M+H).
【０３４４】
ステップ４．Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１３０）
アミノ化合物１３３（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２９）（４２７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、そのまま１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２、９５：５）により精製して、表題の化合物１３０を黄色固体として得た（２１５ｍｇ、収率３６％）。¹H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.96(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 および 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M + H).
【０３４５】
例５０
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１３４）
表題の化合物１３４（スキーム３８）を、アミン１３３から出発し、酸２９を酸２７と置き換えて、化合物１３０（例４９、スキーム３８）と同様に得た。1H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.2 および 8.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 および 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(ddd,J = 2.4, 6.4 および 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 559.2 (M+H).
【０３４６】
【化９３】

例５１
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１３５）
（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２３、スキーム６）および酸２７から出発して、化合物１３０（スキーム３８、例４９）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１３５を、白色固体として収率５１％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.65(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.92-7.86(m, J = 13.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.20(m, 1H), 7.30(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.97(quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89(quin, J = 6.4 Hz, 2H). MS (m/z): 549.2 (M+H).
【０３４７】
【化９４】

例５２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１３６）
【０３４８】
ステップ１：４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノール（１３７）
ニトロ化合物５０および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールから出発して、化合物６３（スキーム２２）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１３７を、淡褐色の固体として収率７２％で得た。MS (m/z): 413.1 (M+H).
【０３４９】
ステップ２：４−（２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェノキシ）エチル）モルホリン（１３８）
化合物１３７（１．７８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（０．７４ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（１．５９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（０．９６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応停止し、次に酢酸エチルを用いて３回、およびジクロロメタン（少量のメタノール含む）を用いて３回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、濾過し、真空ポンプにより乾燥させて、表題の化合物１３８を黄色−褐色の固体として得た（１．８０ｇ、収率７９％）。MS (m/z): 526.2 (M+H).
【０３５０】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１３９）
ニトロ化合物１３８から出発して、アミン２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１３９を、黄色固体として収率９９％（粗製物）で得た。MS (m/z): 496.3 (M+H).
【０３５１】
ステップ４：エチル２−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１４０）
アミン１３９（３１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、エチルクロロオキソアセテート（０．１１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水性溶液を用いて反応停止し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物１４０を黄色固体として得た（１７８ｍｇ、収率４７％）。 MS (m/z): 596.1 (M+H).
【０３５２】
ステップ５：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１３６）
アミノエステル１４０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシフェニル）エタンアミン（０．２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を混合し、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水性溶液を用いて反応停止し、ジクロロメタンを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）により精製した。この固体生成物を、次に酢酸エチルを用いて粉末化し、純粋な表題の化合物１３６を白色固体として得た（５２ｍｇ、収率５７％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 11.03 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2 および 8.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 1.8 および 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8 および 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 1.0 および 7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), １つのピーク（４Ｈ）が示されなかった。それはおそらくＨ_２ＯまたはＤＭＳＯの下になっている。MS (m/z): 701.1 (M+H).
【０３５３】
【化９５】

例５３
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４１）
【０３５４】
ステップ１．エチル ２−（３−フルオロ−４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１４２）
アミン１５（スキーム４）から出発して、化合物１４０（スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４２を、白色固体として収率１４％で得た。MS (m/z): 455.1 (M+H).
【０３５５】
ステップ２：Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４１）
アミノエステル１４２から出発して、１３６（例５２、スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４１を、白色固体として収率９０％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 11.04(s, 1H), 9.06(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.52(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 および 8.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.2 Hz, 1H),6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).
【０３５６】
例５４
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェネチル）オキサルアミド（１４３）
表題の化合物１４３を、スキーム４１に従う化合物１４１（例５３）と同様にして得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11.04(s, 1H), 9.16(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３５７】
【化９６】

例５５
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４４）
ステップ１．エチル２−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１４５）
アミン１２（スキーム３）から出発して、化合物１４０（スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４５を、白色固体として収率１４％で得た。MS (m/z): 441.1 (M+H).
【０３５８】
ステップ２．Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド（１４４）
アミノエステル１４５から出発して、１３６（例５２、スキーム４０）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４４を、白色固体として収率３３％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11.03(s, 1H), 9.04(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 および 7.6 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 および 7.6 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.799s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.43(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H). MS (m/z): 546.2 (M+H).
【０３５９】
【化９７】

例５６
Ｎ^１−（４−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１４６）
ステップ１：（３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール（１４７）
ニトロ化合物５０および３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸から出発して、化合物６３（スキーム２２）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１４７を、ベージュ色−褐色の固体として収率７１％で得た。MS (m/z): 397.0 (M+H).
【０３６０】
ステップ２：２−（３−（クロロメチル）フェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１４８）
ヒドロキシ−化合物１４７（６８５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（８．６ｍＬ）中で懸濁化し、反応混合物を約１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、次に氷／水混合物に注いだ。得られた固体を濾過により採集し、水を用いて洗浄し、よく乾燥して、表題の化合物１４８を黄色固体として得た（７３０ｍｇ、収率９３％）。MS (m/z): 415.0 (M+H).
【０３６１】
ステップ３：１−（３−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４９）
塩化物１４８（３．８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）中の懸濁液に、ジメチルアミン（８．４ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。数時間後、反応が完了し、ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを用いて粉末化し、濾過により採集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物１４９を黄色固体として得た（１．７１ｇ、収率４８％）。MS (m/z): 424.0 (M+H).
【０３６２】
ステップ４：４−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１５０）
化合物１４９から出発して、化合物２３（スキーム６）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５０を収率４４％で得た。MS (m/z): 394.0 (M+H).
【０３６３】
ステップ５：Ｎ^１−（４−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（１４６）
アミン１５０（３３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（２７）（３５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応停止した。水層を、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物１４６を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率３６％）。¹H NMR (DMSO-d₆)δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (m/z): 585.2 (M+H).
【０３６４】
化合物１５１（例５７）、１５２（例５８）、１５３（例５９）、１５４（例６０）および１５５（例６１）を、スキーム４３に従って調製した。
【表４】

【表５】

【０３６５】
【化９８】

例６２
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−メトキシフェニル）マロンアミド（１５６）
ステップ１：３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸（１５７）
４−メトキシアニリンから出発して、化合物２７（例８、スキーム８）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５７を収率５６％で得た。MS (m/z): 210.0 (M+H).
【０３６６】
ステップ２：Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−メトキシフェニル）マロンアミド（１５６）
アミン１５（スキーム４）から出発して、２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５６を収率４２％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.54(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d. J = 5.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.64(dd, J = 2.4 および 13.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.0 および 9.0 Hz, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.05(q, 2H), 3.70(s, 3H), 3.45(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０３６７】
【化９９】

例６３
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５８）
ステップ１：１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１６１）
二塩基酸１５９（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．４０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下添加し、混合物を、０℃において３０分間撹拌し、その後塩化チオニル（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃において３０分間さらに撹拌し（そこに塩化アシル１６０を生成させるため）、次にアニリン（２．２２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を０℃において４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２ＮＮａＯＨ溶液を用いて３回抽出した。水層を、２ＮＨＣｌ溶液を用いて、ＰＨ〜１−２まで滴定し、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（１６１）を白色固体として得た（２．８６ｇ、収率７２％）。MS (m/z): 206.0 (M+H).
【０３６８】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５８）
アミン１５および酸１６１から出発して、化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物１５８を収率６５％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.35(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.1 および 14.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J = 2.2 および 8.8 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 1.9 および 8.8 Hz, 2H), 7.45(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.26(m, 2H), 7.05(t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.52(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.40(s, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 542.1 (M+H).
【０３６９】
【化１００】

例６４
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（１６２）
ステップ１：１−（２−ヨードエチル）ピロリジン×ＨＩ（１６４）
トリフェニルフォスフィン（４．４６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨード（４．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の懸濁液を、５分間撹拌し、その後２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（１６３）（２ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により採集し、ＥｔＯＡｃを用いて数回洗浄し、一晩乾燥して、表題の化合物１６４を白色固体として得た（４．８５ｇ、７６％）。MS (m/z): 226.0 (M+H).
【０３７０】
ステップ２：２，４，５−トリヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６６）
２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール（１６５）（４．０８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（１．４６ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を、３０分間以上かけて分割して加えた。次に１−（２−ヨードエチル）ピロリジン×ＨＩ１６４（４．８５ｇ，１３．６５ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、反応混合物を、４時間以上かけてそのまま室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＨＣＯ_３水性溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、クエン酸溶液（３％）を用いて抽出し、酸性水性抽出物を、２ＮＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨ〜１０まで塩基性化した。得られた固体を、濾過により採集し、表題の化合物１６６を淡褐色固体として得た（１．７５ｇ，３５％）。MS (m/z): 543.5 (M+H).
【０３７１】
ステップ３：４−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６７）
２，４，５−トリヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６６）（１．７５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ｔＢｕＬｉ（７．５７ｍＬ、１２．８８ｍｍｏｌ）を、１時間以上かけて滴下添加した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機抽出物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物１６７を暗黄色のシロップ状物質として得た（０．９ｇ、９６％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.02(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.63(m, 4H). MS (m/z): 292.1 (M+H).
【０３７２】
ステップ４：７−クロロ−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６８）
化合物１２３（スキーム３６）の合成について前述された手順に従い、しかし４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールを化合物１６７と置き換えて、表題の化合物１６８を収率４７％で黄色固体として得た。MS (m/z): 333.0 (M+H).
【０３７３】
ステップ５：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６９）
化合物１６８から出発して、化合物１２３（スキーム３６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１６９を収率６１％で黄色固体として得た。MS(m/z):454.0(M+H).
【０３７４】
ステップ６：３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１７０）
ニトロ化合物１６９（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、１００℃（浴中）において、鉄粉（４２０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（４１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流温度において１時間激しく撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を採集し、濃縮して、表題の化合物１７０を黄色固体として得た（４．２０ｍｇ、純度８８％）。MS(m/z):424.0(M+H).
【０３７５】
ステップ７：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（１６２）
化合物２８ａ（例８、ステップ２）の合成について前述された手順に従い、しかしアミン９をアミン１７０と置き換えて、表題の化合物１６２を収率４７％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(s,1H), 7.77(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.46(m, 3H), 7.39(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11(t, 2H), 3.19(m, 4H), 3.14(s, 3H), 2.77(t, 2H), 1.65(s, 4H). MS (m/z): 599.0 (M+H).
【０３７６】
【化１０１】

例６５
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７１）
【０３７７】
ステップ１：１−（２−メトキシフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１７２）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを２−メトキシアニリンと置き換えて、表題の化合物１７２を収率４４％で得た。M/S (m/z): 236.0 (M+H).
【０３７８】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７１）
アミン１５から出発して、化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかし酸２７を酸１７２と置き換えて、表題の化合物１７１を収率３３％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.94(s,1H), 7.82(d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.81(s, 3H), 1.59(s, 2H), 1.55(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 572.0 (M+H).
【０３７９】
例６６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７３）
化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかしアミン９をアミン６５に、および酸２７を酸１７２と置き換えて、表題の化合物１７３を収率１１％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13(t, 2H), 3.81(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.53(s, 2H), 2.47(s, 2H), 1.67(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.55(m, 2H). MS (m/z): 641.0 (M+H).
【０３８０】
【化１０２】

例６７
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７４）
【０３８１】
ステップ１：１−（２−メトキシフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１７５）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを４−メトキシアニリンと置き換えて、表題の化合物１７５を収率６８％で得た。M/S (m/z): 236.0 (M+H).
【０３８２】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７４）
化合物５ｃ（スキーム３）の合成について前述された手順に従い、しかしアミン酸１を酸１７５と置き換えて、表題の化合物１７４を収率４４％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.44(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.2 および 7.4 Hz, 1H), 7.84(s,1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.42(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.44(t, 3H). MS (m/z): 558.0 (M+H).
【０３８３】
【化１０３】

例６８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７６）
【０３８４】
ステップ１：１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（６８）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを２−フルオロアニリンと置き換えて、表題の化合物１７７を収率５７％で得た。M/S (m/z): 224.0 (M+H).
【０３８５】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７６）
アミン１２から出発して、化合物５ｃ（スキーム３）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸１７７と置き換えて、表題の化合物１７６を収率３０％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 3H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 546.1 (M+H).
【０３８６】
例６９
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７８）
アミン１５から出発して、化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸１７７と置き換えて、表題の化合物１７８を収率１３％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.77(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.66(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.60-1.53(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).
【０３８７】
例７０
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１７９）
１７０（スキーム４６）から出発して、化合物２８ａ（例８，ステップ２）の合成について前述された手順に従い、しかし酸２７を酸１７７と置き換えて、表題の化合物１７９を収率１１％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.28(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.76(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.66(s, 1H), 7.49(dd, J = 2.1 および 9.0 Hz, 1H),7.45(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.14(m, 2H), 6.54(d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.12(q, 2H), 2.76(t, 2H), 2.45(m, 2H), 1.67-1.64(m, 4H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 629.1 (M+H).
【０３８８】
【化１０４】

例７１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８０）
【０３８９】
ステップ１：１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１８１）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを４−フルオロアニリンと置き換えて、表題の化合物１８１を収率５７％で得た。MS (m/z): 224.0 (M+H).
【０３９０】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８０）
アミン１２（スキーム３）から出発して、化合物５ｃ（例３，スキーム３）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸１８１と置き換えて、表題の化合物１８０を収率２４％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.39(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 14.2 および 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70(d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.66(s, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.50(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.43(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.11(m, 2H), 6.55(d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.71(s, 3H), 1.44(m, 4H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０３９１】
【化１０５】

例７２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（メチル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１８２）
アミン化合物８０（１８９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）（スキーム２６）のＤＭＦ（〜７ｍｌ）中の溶液に、酸１８１（１２５ｍｇ、１．５当量、５．６１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１６ｍｇ、３．５当量、１．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２６ｍｇ、３当量、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。そのＥｔＯＡｃを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて２回洗浄し、その後無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物の混合物を、最初にカラムクロマトグラフィー（２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ_４ＯＨ溶液）、次にＧｉｌｓｏｎ（３０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから８０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ４５分間以上）により精製して、表題の化合物１８２を白色固体として得た（６４ｍｇ、収率２４％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.77 および 12.91 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.99 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.40 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (m, 4H). MS (m/z): 711.1 (M+H). (ギ酸塩)
【０３９２】
【化１０６】

例７３
Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（１８３）
【０３９３】
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジエチル２−ヨードエタンアミン（１８４）
化合物１６４（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８４を収率４２％で得た。MS (m/z): 228.0 (M+H).
【０３９４】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１８５）
化合物１６６（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８５を収率６２％で得た。MS (m/z): 546.0 (M+H).
【０３９５】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１８６）
化合物１６７（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８６を収率９７％で得た。MS (m/z): 294.0 (M+H).
【０３９６】
ステップ４：２−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１８７）
化合物１６８（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８７を収率７８％で得た。MS (m/z): 335.0 (M+H).
【０３９７】
ステップ５：Ｎ，Ｎ−ジエチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１８８）
化合物１６９（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８８を収率１０％で得た。MS (m/z): 456.0 (M+H).
【０３９８】
ステップ６：４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１８９）
化合物１７０（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８９を収率８３％で得た。MS (m/z): 426.0 (M+H).
【０３９９】
ステップ７：Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（１８３）
化合物１６３（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１８３を収率３８％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.34(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.46-7.28(m, 7H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(t, 2H), 3.20-3.19(m, 5H), 2.70(t, 2H), 2.44(q, 4H), 0.89(t, 6H),.MS (m/z): 601.0 (M+H).
【０４００】
【化１０７】

例７４
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド（１９０）
【０４０１】
ステップ１：３−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）プロパン酸（１９１）
化合物２７（スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかし２−メトキシベンゼンアミンを２−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンと置き換えて、表題の化合物１９１を収率６％で得た。MS (m/z): 248.0 (M+H).
【０４０２】
ステップ２：Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド（１９０）
アミン１５から出発して、化合物２８ａ（例８、ステップ２、スキーム８）の合成について前述された手順に従い、しかし酸２７を酸１９１と置き換えて、表題の化合物１９０を収率２７％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.94(d, J =1.2 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.2 および 13.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41-7.40(m, 2H), 6.56(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.54(s, 1H), 1.33(t, 3H). MS (m/z): 583.1.0 (M+H).
【０４０３】
【化１０８】

例７５
Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１９１）
【０４０４】
ステップ１：２−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９２）
化合物１６４（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１９２を収率６１％で得た。MS (m/z): 200.0 (M+H).
【０４０５】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（１９３）
化合物１６６（スキーム４６）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１９３を収率２７％で得た。MS (m/z): 518.0 (M+H).
【０４０６】
ステップ３：２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９４）
化合物１６７（スキーム４６）について前述された手順に従い、表題の化合物１９４を収率９７％で得た。MS (m/z): 266.0 (M+H).
【０４０７】
ステップ４：２−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９５）
化合物１６８（スキーム４６）について前述された手順に従い、表題の化合物１９５を収率４１％で得た。MS (m/z): 307.0 (M+H).
【０４０８】
ステップ５：２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９６）
化合物１６８（スキーム４６）について前述された手順に従い、表題の化合物１９６を収率３６％で得た。MS (m/z): 428.0 (M+H).
【０４０９】
ステップ６：４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（１９７）
化合物１７０（スキーム４６）についての前述された手順に従い、表題の化合物１９７を収率９３％で得た。MS (m/z): 398.0 (M+H).
【０４１０】
ステップ７：Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド（１９１）
化合物１６３（スキーム４６）についての前述された手順に従い、表題の化合物１９１を収率５５％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.99-7.93(m, 1H), 7.90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.1 および 13.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.47(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40(dd, J = 2.1 および 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.23(m,1H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17(s, 6H) . MS (m/z): 577.1 (M+H).
【０４１１】
【化１０９】

例７６
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１９８）
【０４１２】
ステップ１：１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１９９）
化合物１６１（スキーム４５）の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンと置き換えて、表題の化合物１９９を収率６６％で得た。M/S (m/z): 238.0 (M+H).
【０４１３】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１９８）
化合物５ｄ（例４、スキーム４）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物１９８を収率１５％で得た。¹HNMR (CD₃OD) δ (ppm): 8.40(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.79(dd, 2H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12(q, 2H), 3.32(s, 3H, N-Me), 1.50(m, 5H), 1.33(s, 2H). MS (m/z): 574.1 (M+H).
【０４１４】
【化１１０】

例７７
Ｎ^１−エチル−Ｎ^３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^１−フェニルマロンアミド（２００）
【０４１５】
ステップ１：３−（エチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２０１）
化合物３１（スキーム１０）について前述された手順に従い、表題の化合物２０１を収率８１％で得た。MS (m/z): 208.0 (M+H).
【０４１６】
ステップ２：Ｎ^１−エチル−Ｎ^３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^１−フェニルマロンアミド（２００）
化合物５ｄ（例４、スキーム４）について前述された手順に従い、表題の化合物２００を収率４９％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.24(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2.3 および 2.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49-7.27(m, 8H), 6.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.67(q, 2H), 3.14(s, 2H), 1.38(t, 3H), 1.01(t, 3H) MS (m/z): 544.1 (M+H).
【０４１７】
【化１１１】

例７８
Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−イソプロピル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（２０２）
【０４１８】
ステップ１：３−（イソプロピル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２０３）
化合物３１（スキーム１０）について前述された手順に従い、表題の化合物２０３を収率４９％で得た。MS (m/z): 222.0 (M+H).
【０４１９】
ステップ２：Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−イソプロピル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（２０２）
化合物５ｄ（例４、スキーム４）について前述された手順に従い、表題の化合物２０２を収率２８％で得た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.19(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77-7.73(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.49-7.39(m, 4H), 7.28-7.24(m, 3H), 6.54(dd, J = 0.6 および 5.3 Hz, 1H), 4.82(m, 1H), 4.04(q, 1H), 3.02(s, 2H), 1.38(t, 3H), 0.99(s, 3H), 0.98(s, 3H). MS (m/z): 558.0 (M+H).
【０４２０】
【化１１２】

例７９
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド（２０４）
化合物５ｄ（スキーム４）の合成について前述された手順に従い、しかし酸１を酸２０５と置き換えて、表題の化合物２０４を収率４０％で得た。¹HNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.72(s, 1H), 8.49(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.16(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06(q, 2H), 3.93(m, 2H), 3.77(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42(m, 2H), 1.40(t, 3H). MS (m/z): 542.0 (M+H).
【０４２１】
例８０
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロパンアミド（２０６）
【０４２２】
ステップ１：３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロパン酸（２０７）
化合物３１（スキーム１０）ついて前述された手順に従い、表題の化合物２０７を収率７５％で得た。MS (m/z): 206.0 (M+H).
【０４２３】
ステップ２：Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロパンアミド（２０６）
化合物５ｄ（スキーム４）について前述された手順に従い、表題の化合物２０６を収率４０％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95(s, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.2 および 13.1 Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.5 および 8.0 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 4.06(q, 2H), 3.69(s, 2H), 3.32-3.15(m, 2H), 1.39(t, 3H). MS (m/z): 542.1 (M+H).
【０４２４】
例８１
３−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミド（２０８）
【０４２５】
ステップ１：３−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−３−オキソプロパン酸（２０９）
化合物３１（スキーム１０）について前述された手順に従い、表題の化合物２０９を収率７５％で得た。MS (m/z): 222.0 (M+H).
【０４２６】
ステップ２：３−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミド（２０８）
化合物５ｄ（スキーム４）について前述された手順に従い、表題の化合物２０８を収率４０％で得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.55(s, 1H), 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82(bs, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, 1H), 7.38(bs, 1H), 7.06(bs, 1H), 6.89(m, 2H), 6.60(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32(t, 2H), 4.05(q, 2H), 3.91(t, 2H), 3.81(s, 2H), 1.39(t, 3H). MS (m/z): 558.1 (M+H).
【０４２７】
【化１１３】

例８２
Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２１０）
１−フェニルイミダゾリジン−２−オン（２１１）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［P. Mayer, P. Brunel, C. Chaplain, C. Piedecoq, F. Calmel, P. Schambel, P. Chopin, T. Wurch, P. J. Pauwels, M. Marien, J.-L. Vidaluc, T. Imbert J. Med. Chem. 2000, 43, 3653-3664; W. Su, Y. Zhang J. Chem. Res. Synop. 2000, 9, 440-441］のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（１８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃において３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後アニリン１５（２２９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４８μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。沈殿物が形成され、これを濾過により採集した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。採集した沈殿物を合わせた残留物を、乾燥してカラムに詰め、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を用いて溶離して、表題の化合物２１０（１５０ｍｇ、収率４３％）を黄色がかった白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.57(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 2.5 および 13.3 Hz, 2H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J = 1.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 4H), 7.16(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(q, 2H), 4.04-3.92(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 543.0 (M+H).
【０４２８】
【表６】

【表７】

【０４２９】
化合物２１１−２１４を、アミン１５（スキーム４）から出発して合成し、化合物２１５−２１６を、アミン１９７（スキーム５４）から出発して調製し、化合物２１７を、アミン８０（スキーム２６）から出発して得て、さらに化合物２１８−２１９を、アミン９（スキーム２）から出発して得た。
【０４３０】
【化１１４】

例９２
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２２０）
【０４３１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンジル（２−メトキシエチル）カルバメート（２２３）
アミン２２１（中間体としてアリールボロン酸塩７６を使用して、スキーム２６従って調製した（表２））、および３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボニルクロライド（２２２）から出発して、化合物２１０（例８２、スキーム５９）の合成について前述された手順に従い、表題の化合物２２３を収率４０％で得た。MS (m/z): 730.3 (M+H).
【０４３２】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２２０）
２２３（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を、室温において３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて粉末化し、固体を採集し、乾燥して、表題の化合物２２０（７０ｍｇ、９９．５％）を、黄色がかった白色固体として得た。¹HNMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.55(s, 1H), 8.95(s, broad, 2H), 8.52(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84(dd, J = 2.5 および 13.1 Hz, 1H), 7.65-7.61(m, 4H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.65(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21(t, 1H), 3.93(m, 4H), 3.57(t, 2H), 3.30(s, 3H), 3.11(m, 2H). MS (m/z): 630.3 (M+H).
【０４３３】
【化１１５】

例９３
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２２４）
【０４３４】
ステップ１：４−（２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（２２５）
化合物５０（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（４６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２９ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中の混合物に、１００℃において、Ｆｅ（１．４ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を４０分間激しく撹拌しながら還流した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨを用いて洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で懸濁化し、水を用いて洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、表題の化合物２２５を得た（９１６．１５ｍｇ、収率９１％）。MS (m/z): 338.9 (96 %), 340.9 (100%).
【０４３５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート（２２６）
アニリン２２５（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＯＮ（１９４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中の溶液を、室温において一晩撹拌した。粗製物の混合物を、減圧下で濃縮して、表題の化合物２２６（３８０ｍｇ、収率９８％）を得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 439.1 (96 %), 441.1 (100%).
【０４３６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバメート（２２９）（２ステップ手順）
５−ブロモ−１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２２７（Drinkuth, S; Gruetsch, S; Peter, K; Christl, M. Eur. J. Org. Chem; 14; 2001; 2665-2670）（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．６６ｍｍｏｌ、２．１８ｇ）およびＡｃＯＫ（１．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１７１ｍｍｏｌ、１９８ｍｇ）を一度に加え、混合物をＮ_２下で２時間加熱還流した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、粗製２２８をＤＭＥ（２９ｍＬ）に再溶解し、窒素雰囲気下に保持した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバメート２２６（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．６４ｍｍｏｌ、４０１ｍｇ）、ＮａＨＣＯ_３（２．６４ｍｍｏｌ、２２２ｍｇ）および水（１ｍＬ）を、２２８（４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ中の溶液をアリコートしたものに加え、混合物を一晩窒素雰囲気下で還流した。粗製物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１ＮＨＣｌを用いて抽出した。水層を、ＤＣＭを用いて抽出し、１ＮＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ〜１１まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製２２９（１０５ｍｇ、２６％収率）を得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 456.1 (100%).
【０４３７】
ステップ４：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（２３０）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルカルバメート（２２９）（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温において１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＣＮを用いて再蒸留し、ＭｅＯＨに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（勾配 水中４０％から９５％ＭｅＯＨ、４５分間）により精製して、２３０を白色固体として得た（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率４８％）。MS (m/z): (M+1) 356.1 (100%).
【０４３８】
ステップ５：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２２４）
３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（２３０）（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸２７（３４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）（スキーム８）、ＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の溶液を、室温において一晩撹拌した。さらに２７（３４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物さらに６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（勾配 水中４０％から９５％ＭｅＯＨ、４５分間）、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３／ＮＨ_４Ｃｌ１：９：０．１）により精製して、表題の化合物２２４を白色固体として得た（１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.45(d, J=5.5Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.8Hz, J=1.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=2.3Hz, J=13.1Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.11-7.05(m,2H), 6.92(m,1H), 6.61(dd, J=0.8Hz, J=5.5Hz, 1H), 6.43(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.52-2.50(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.36-2.33(m, 5H). MS (m/z): 547.42 (100%).
【０４３９】
【化１１６】

例９４
（Ｚ）−Ｎ^１−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−エニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（２３１）
【０４４０】
ステップ１：７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（２３２）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２）（２ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、-７８℃において、滴下添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテルを用いて粉末化し、濾過して、表題の化合物２３２を得た（２ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、収率８６％）。MS (m/z): 197.9 (36%), (M + MeOH +1) 230.0 (100%).
【０４４１】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（２３３）
アルデヒド２３２（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（５９５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＰｈ_２Ｏ（３．４ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で１７０℃において１２時間撹拌した。混合物を、水／ＥｔＯＡｃ混合物中で懸濁化し、数分間超音波で分解し、濾過し、固体残留物を水、ＥｔＯＡｃおよびエーテルを用いて続けて洗浄し、粗製２３３（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４６％収率）を得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 319.0 (14%), (M + MeOH + 1) 351.0 (100%).
【０４４２】
ステップ３：４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−３−エン−１−アミン（２３４）
（２−（ジメチルアミノ）エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．７ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を、０℃において滴下添加し、得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド２３３（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を３％クエン酸を用いて抽出し、合わせた水層を、１ＮＮａＯＨの添加によりｐＨ〜１１まで塩基性化した。それを次にＥｔＯＡｃを用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物２３４（３６０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、７８％収率）を粗製物の混合物として得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 388.1 (100%).
【０４４３】
ステップ４：（Ｚ）−４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−エニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（２３５）
４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−３−エン−１−アミン（２３４）（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．４ｍＬ）／水（２．２ｍＬ）中の混合物に、１００℃において、Ｆｅ（２０９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を、４０分間激しく撹拌しながら加熱還流した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨを用いて洗浄し、合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ（勾配 水中４０％から９５％ＭｅＯＨ、４５分間）による精製で、表題の化合物２３５を黄色固体として得た（１２２．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率６９％）。MS (m/z): (M+1) 358.1 (100%).
【０４４４】
ステップ５：（Ｚ）−Ｎ^１−（４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−エニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（２３１）
（Ｚ）−４−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−１−エニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（２３５）（６９．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸３１（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（スキーム１０）、およびＥＤＣ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の溶液を、一晩室温において撹拌した。さらに３１（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮してた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ（勾配 水中４０％から９５％ＭｅＯＨ、４５分間）により２回精製して、表題の化合物２３１を白色固体として得た（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=12.7Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 6.78 (d, J=12.2Hz, 1H), 6.62 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.92 (tt, J=7.2Hz, J=4.5Hz, 11.7Hz, 1H), 3.21 (s, 5H), 2.59 (m, 2H), 2.42 (dd, 6.8Hz, 7.4Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). MS (m/z): (M+1) 533.1 (100 %).
【０４４５】
【化１１７】

例９５
Ｎ^１−（４−（２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２３６）
【０４４６】
ステップ１：７−クロロ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２３７）
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニルクロライド２０（１ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）（スキーム６）のＤＣＭ（２２ｍＬ）中の懸濁液に、１，１−ジメチルヒドラジン（０．３３ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を５時間撹拌した。さらに１，１−ジメチルヒドラジン（０．３３ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温において撹拌した。粗製物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１ＮＨＣｌを用いて抽出し、１ＮＮａＯＨの添加により水溶液をｐＨ〜１１まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２３７（７９８ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，７２％）を粗製物の混合物として得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 255.9 (100%), 257.9 (39%).
【０４４７】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２３８）
７−クロロ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２３７）（７９８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（７４０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＰｈ_２Ｏ（４．２ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内で１７０℃において１２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により精製して、２３８を、褐色泡状物質として得た（７７２．５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率６６％）。MS (m/z): (M+1) 377.0 (100%).
【０４４８】
ステップ３：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２３９）
７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン２３８（７７２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．５ｍＬ）／水（１０．３ｍＬ）中の混合物に、１００℃において、Ｆｅ（９７３ｍｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を激しく撹拌しながら４０分間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨを用いて洗浄し、有機溶液を混合して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：９）により精製して、２３９を得た（６０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、８５％）。MS (m/z): (M+1) 347.0 (100%).
【０４４９】
ステップ４：Ｎ^１−（４−（２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２３６）
７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン２３９（２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸２７（１９５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２３０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．３ｍＬ）中の溶液を、一晩室温において撹拌した。さらに２７（１９５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２３０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間撹拌した。粗製物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により２回精製して、２３６を白色固体として得た（２０７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率６７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.60(s, 1H), 9.94(s, 0.5H), 9.63(s, 1H), 9.49(s, 0.5H), 8.57(dd, J=5.5Hz, J=7.2Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 8.07(d, J=7.4Hz,1H), 7.88(d, J=12.9Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.91(m, 1H), 6.73(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.65(s, 2H), 2.63(s, 3H), 2.61(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 538.0 (100 %).
【０４５０】
例９６
Ｎ^１−（４−（２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（２４０）
化合物２３６（例９５、スキーム６３）について前述された手順に従い、しかし酸２７を３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（３１）と置き換えて、表題の化合物２４０を収率４４％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.36(s, 1H), 10.08(br, 0.3H), 9.52(s, 0.7H), 8.58(dd, J=5.5Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.20(m,1H), 7.79(m, 1H), 7.49-7.30(m, 7H), 6.75(d, J=5.5Hz, 1H), 3.21(s, 2H), 3.2(s, 3H), 2.64(s, 3H) 2.59(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 522.1 (100 %).
【０４５１】
【化１１８】

例９７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１，２，２−トリメチルヒドラジンカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２４１）
【０４５２】
ステップ１：７−クロロ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２４２）
７−クロロ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン２３７（スキーム６３）（３５７．９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）／ＤＭＦ（９ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．１１８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。懸濁液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を０．１ＮＨＣｌを用いて抽出し、水層を１ＮＮａＯＨの添加によりｐＨ〜１１まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２４２を黄色固体として得た（１１１．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２９％）。MS (m/z): (M+1) 269.9 (100%), 271.0 (38%).
【０４５３】
ステップ２：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２４３）
化合物２３８（ステップ２、例９５、スキーム６３）について前述された手順に従い、しかし塩化物２３７を化合物２４２と置き換えて、表題の化合物２４３を収率６６％で得た。MS (m/z): (M+1) 391.1 (100%).
【０４５４】
ステップ３：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２４４）
化合物２３９（ステップ３、例９５、スキーム６３）について前述された手順に従い、しかし２３８を化合物２４３と置き換えて、表題の化合物２４４を収率３３％で得た。MS (m/z): (M+1) 361.1 (100%).
【０４５５】
ステップ４：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１，２，２−トリメチルヒドラジンカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２４１）
化合物２３６（ステップ４、例９５、スキーム６３）について前述された手順に従い、しかしアミン２３９を７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボヒドラジン（２４４）と置き換えて、表題の化合物２４１を収率４３％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.45(s, 1H), 8.45(d, J=5.4Hz, 1H), 7.79(d, J=13.3Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62-7.31(m, 7H), 6.62(d, J=5.4Hz, 1H), 3.40(s, 9H), 3.23(s, 2H), 3.21(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 536.2 (100 %).
【０４５６】
【化１１９】

３−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２４５）
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（１．７５ｍＬ、１５．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３２ｍｌ）中の溶液に、２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（２ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃において１時間撹拌し、蒸発させて、次にＥｔＯＡｃに再溶解し、希釈したＮａＨＣＯ_３および塩水を用いて洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル３−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピオン酸を黄色油状物質として得て、これをさらなる精製なしに用いた（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ、９７％、粗製物）。この物質（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）および水（１６ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．３５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させ（ＴＨＦを除去するため）、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を１ＮＨＣｌの添加によりｐＨ〜１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物２４５を褐色固体として得て、これをさらなる精製なしに用いた（２．７５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、収率８１％）。MS (m/z): (M+1) 218.0 (88%), (2M+Li) 429.0 (100%).
【０４５７】
１−（メチル（フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２４６）
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（１．５ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌しながら塩化チオニル（０．８３ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３０分間撹拌した。Ｎ−メチルアニリン（１．３ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液を、０℃において滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２ＮＮａＯＨを用いて抽出し、２ＮＨＣｌの添加によりｐＨ〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２４６を白色固体として得た（１．２４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、４９％）。MS (m/z): (M+1) 220.0 (100%).
【０４５８】
【表８】

【０４５９】
【表９】

【０４６０】
【化１２０】

例１０７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチルＮ^３−フェニルマロンアミド（２５６）
【０４６１】
ステップ１：１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（２５７）
ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｎ、８．１ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペリジン−４−オン（１．４ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において加え、混合物をそのまま室温まで温め、３０分間撹拌した。溶液を、もう一度−７８℃まで冷却し、ＰｈＮＴｆ_２（５ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）を分割して加え、溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルを用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５）により精製して、２５７をオレンジ色の油状物質として得た（２．３８ｇ、９．７ｍｍｏｌ、８０％）。MS (m/z): (M+1) 245.9 (100% 収率).
【０４６２】
ステップ２：４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２５９）
１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート２５７（４５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５４１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．７ｍｇ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を一度に加え、系をＮ_２下で２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。中間体２５８を含有する濾液に、臭化物５０（４３５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８３８ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（４６３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および水（０．８ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間加熱還流した。反応混合物を水を用いて希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し、有機層を１ＮＨＣｌを用いて抽出し、水層を２ＮＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ〜１１まで塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２５９を褐色の固体として得た（２７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率３９％）。MS (m/z): (M+1) 385.9 (100%).
【０４６３】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（２６０）
４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２５９（２７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）／水（３．６ｍＬ）中の混合物に、１００℃において、Ｆｅ（３４２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を激しく撹拌しながら、４０分間加熱還流した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨを用いて洗浄し、有機溶液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５：１）により精製して、２６０を黄色固体として得た（１７１．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率６７％）。MS (m/z): (M+1) 356.0 (100%).
【０４６４】
ステップ４：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（２５６）
化合物５ｃ（スキーム３）について前述された手順に従い、しかし酸１を酸３１と、およびアミン１２をアミン２６０と置き換えて、表題の化合物２５６を収率４４％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.31(s, 1H), 8.44(d, J=5.48Hz, 1H), 7.79(d, 12.72Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 8H), 6.59(d, J=5.48Hz, 1H), 6.38(t, J=3.52Hz, 1H), 3.22(s, 2H), 3.21(s, 3H), 3.08(m,2H), 2.61(m, 4H), 2.30(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 531.0 (100 %).
【０４６５】
【表１０】

【０４６６】
【化１２１】

例１１１
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２６４）
【０４６７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２６５）
ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｎ、７．２ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（１．９４ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において加え、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１ＮＨＣｌ、水、塩水を用いて洗浄し、減圧下で最小の容量まで濃縮し、濾過した。濾液を採集し、さらに濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、２６５を褐色液体として得た（２．８０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率８６％）。MS (m/z): (M -Boc +1) 232.1 (26%).
【０４６８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２６７）
化合物２５９（スキーム６６）について前述された手順に従い、しかし化合物２５７をｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２６５）と置き換えて、表題の化合物２６７を収率５６％で得た。MS (m/z): (M+1) 472.5 (25%).
【０４６９】
ステップ３：４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２６８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩２６７（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．３ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温において２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液中で懸濁化し、混合物をＤＣＭならびにＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを用いて抽出し、合わせた有機層を濾過し、回収した固体を乾燥した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を先に得られた固体物質と合わせて、２６８を黄色固体として得た（８０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）。MS (m/z): (M+1) 372.1 (100%).
【０４７０】
ステップ４：１−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタンオン（２６９）
４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２６８（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の懸濁液に、室温において、塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物（直ちに均一になる）を１時間撹拌した。粗製物の混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨから１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２６９を白色固体として得た（３５８．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率８０％）。MS (m/z): (M+1) 414.4 (100%).
【０４７１】
ステップ５：１−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタンオン（２７０）
１−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタンオン（２６９）（３５８．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３９．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．７ｍＬ）／水（４．３ｍＬ）中の混合物に、１００℃において、Ｆｅ（４１１．３ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を激しく撹拌しながら、４０分間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨを用いて洗浄し、合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水を用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２７０を白色固体として得た（２５６．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率７７％）。MS (m/z): (M+1) 384.2 (100%).
【０４７２】
ステップ６：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２６４）
トリホスゲン（２０９．２、０．４７ｍｍｏｌ）を、１−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（２０９．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を６時間加熱還流した。１−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタンオン２７０（１２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに移し、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いて溶離して、２６４を白色固体として得た（９７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm):10.55(s, 1H), 8.47(d, 5.5Hz, 1H), 7.84(dd, J=2.4Hz, 13.1Hz, 1H), 7.71-7.63(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 6.63(m,1H), 6.42(m, 1H), 4.21(br, 1H), 4.15(br, 1H), 3.96-3.93(m, 4H), 3.71-3.65(m, 2H), 2.70(br, 1H), 2.59(br, 1H), 2.09(s, 1.5H), 2.05(s, 1.5H). MS (m/z): (M+1) 590.2 (100 %).
【０４７３】
【化１２２】

例１１２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２７１）
【０４７４】
ステップ１：（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン（２７３）
（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン２７２（７４９．７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）(WO2006/010264)、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４６１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５１８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＰｈ_２Ｏ（２．６ｍＬ）の混合物を、密閉した試験管内において、１７０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４：１を用いて続けて溶離した）により精製して、２７３を得た（３３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率３４％）。MS (m/z): (M+1) 504.1 (100%).
【０４７５】
ステップ２：（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン（２７４）
（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン２７３（３３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（３１８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４．７ｍＬ／４．７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（１０１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、０℃において加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＥＤＴＡ・４Ｎａ（１．１ｇ／１００ｍＬ）の溶液に加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて再度抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（純粋ＥｔＯＡｃ）により精製して、２７４をクリーム状の泡状物質として得た（１４５．２ｍｇ、収率４６％）。MS (m/z): (M+1) 474.1 (100%).
【０４７６】
ステップ３：Ｎ^１−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２７５）
（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン２７４（１４５．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２７（７７ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７０．３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の混合物を、室温において一晩撹拌した。粗製物の混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。水を用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物２７５を得て（１７８．４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率８７％）、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 665.1 (100%).
【０４７７】
ステップ４：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド×ＨＣｌ（２７１）
Ｎ^１−（４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド２７５（１７９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＣｌ（ジオキサン中１Ｎ、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温において１５分間撹拌した。減圧下で溶媒除去し、ＭｅＯＨ加え、残留物を濃縮し、残留物を水中で懸濁化し、凍結乾燥して、２７１を白色固体として得た（１０４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.68(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.64(d, J=5.5Hz, 1H), 8.06(dd, J=1.9Hz, J=9Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.89(dd, J=12.9Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.51(t, J=8.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.84(dd, J=5.5Hz, J=1HZ, 1H), 6.90(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.36-4.31(m, 2H), 3.88-3.84(m, 4H), 3.67(s, 2H). MS (m/z): (M+1) 551.0 (100%).
【０４７８】
【化１２３】

例１１３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾリジン−１−カルボキサミド（２７６）
【０４７９】
ステップ１：１−（ピペリジン−１−イル）イミダゾリジン−２−オン（２７８）
ピペリジン−１−アミン（５ｍＬ、４６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍＬ）中の溶液に、１−クロロ−２−イソシアナートエタン（４．３５ｍＬ、５０．９５ｍｍｏｌ）を、０℃において滴下添加し、滴下を完了した後、混合物を０℃において１時間撹拌した。反応を水を用いて停止し、混合物をＤＣＭを用いて抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、塩化物２７７（未分離）を得た。この物質をＴＨＦ（９３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、３．７ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃において一晩撹拌した。溶液を水を用いて反応停止し、ＤＣＭを用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンを用いて粉末化し、濾過して、２７８を白色固体として得た（７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ、収率９２％）。MS (m/z): (M+1) 191.9 (100%).
【０４８０】
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）イミダゾリジン−１−カルボキサミド（２７６）
トリホスゲン（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１−（ピペリジン−１−イル）イミダゾリジン−２−オン（２７８）（１２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．１ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を６時間還流し、溶液を冷却した。３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１２）（１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液をフラッシュクロマトグラフィーカラムに移して、ＤＣＭ中２％から５％ＭｅＯＨを用いて溶離して、表題の化合物２７６を、クリーム状の固体として得た（１７６．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 8.4(d, J=5.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(dd, J=2Hz, J=12.9Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, J=8.9Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 6.58(d, 5.4Hz, 1H), 3.76(dd, J=7.7Hz, J=8.2Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.54(dd, J=8.2Hz, J=7.7Hz, 2H), 2.9-2.87(m, 4H), 1.59(m, 4H), 1.35 (m, 2H). MS (m/z): (M+1) 536.2 (100 %)
【０４８１】
例１１４
３−シクロヘキシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２７９）
【０４８２】
ステップ１：１−（ピペリジン−１−イル）イミダゾリジン−２−オン（２８１）
化合物２７８（スキーム６９）の合成について前述された手順に従い、しかしピペリジン−１−アミンをシクロヘキシルアミンと置き換えて、表題の化合物２８１を収率２３％で得た収率（中間体２８０を経由して）。MS (m/z): (M+1) 169.2 (56%), (2M+23) 359.3 (100%).
【０４８３】
ステップ２：３−シクロヘキシルＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２７９）
化合物２７６（例１１３）の合成について前述された手順に従い、しかし１−（ピペリジン−１−イル）イミダゾリジン−２−オン（２７８）を、１−シクロヘキシルイミダゾリジン−２−オン（２８１）と置き換えて、表題の化合物２７９を収率６８％で得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.69 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.5Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.5Hz, J=13Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, J=8.9Hz, 1H), 7.35(d, J=5.5Hz, 1H), 6.58(d, J=5.5Hz, 1H), 3.8(dd, J=7.6Hz, J=8.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.44(dd, J=7.2Hz, J=8.0Hz, 2H), 1.79-1.60(m, 5H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.36-1.29(m, 2H), 1.7(m, 1H). MS (m/z): (M+1) 535.2.
【０４８４】
【化１２４】

例１１５
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−カルボチオアミド（２８２）
【０４８５】
チオフォスゲン（０．０５２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、１−フェニルイミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。アミン１２（１５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１時間撹拌した。混合物をＤＣＭを用いて希釈し、溶液を３％クエン酸溶液を用いて抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１：９により精製して、２８２を褐色固体として得た（１４３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率６１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 12.37 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2Hz, J=11.3Hz, 1H), 7.87 (d, J=1Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 2H),7.21 (dd, J=7.2Hz, J=7.4Hz, 1H), 6.61 (d, 5.4Hz, 1H), 4.24 (dd, J=7.9Hz, J=6.5Hz, 2H) 3.98 (dd, J=7.9Hz, J=6.5Hz, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (m/z): (M+1) 545.1 (100 %).
【０４８６】
例１１６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２８３）
【化１２５】

【０４８７】
１−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オンおよびアミン９（スキーム２）から出発して、スキーム６９に従い、表題の化合物２８３を、化合物２８２（例１１５）と同様に得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 12.34 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 3.98 (m, 5H). MS (m/z): 563.2 (M+H).
【０４８８】
【化１２６】

例１１７
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８４）
【０４８９】
ステップ１：１−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（２８５）
アミン２２５（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（スキーム６１）、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１，Ｎ^２−ジメチルシクロヘキサン１，２−ジアミン（１７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．０５４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃において一晩撹拌した。粗製物の混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：１９）により精製して、表題の化合物２８５を、オレンジ色の固体として得た（８３．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率４１％）。MS (m/z): (M+1) 344.0 (100%).
【０４９０】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（２８４）
アミノラクタム２８５（８０．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸２７（７６．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液を、一晩室温において撹拌した。さらに２７（７６．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮから結晶化して、表題の化合物２８４を得た（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.73(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.64(d, J=6.5Hz, 1H), 8.06(dd, J=10Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.92(dd, J=13.1Hz, J=2.3Hz, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 7.12-7.05(m, 3H), 6.94-6.90(m, 2H), 4.07(dd, J=7.0Hz, J=7.4Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.69(dd, J=7.8Hz, J=8.2Hz, 2H), 2.24(m, 2H). MS (m/z): (M+1) 535.1 (100 %).
【０４９１】
【化１２７】

例１１８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−フェニル−２−チオキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド（２８６）
【０４９２】
１２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の混合物に、４−ニトロフェニルカルバメート（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３０分間撹拌した。その後、Ｎ^１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（０．０８６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、中間体２８７を生成した（未分離）。チオフォスゲン（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温において撹拌した。さらにチオフォスゲン（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間加熱還流した。混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、次に得られた固体をＭｅＯＨを用いて粉末化して、表題の化合物２８６をクリーム状の固体として得た（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 12.56(s, 1H), 8.45(d, J=5.5Hz, 1H), 7.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.5Hz, J=12.7Hz, 1H), 7.73(d, J=0.8Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.52-7.48(m, 5H), 7.42-7.35(m, 2H), 6.31(dd, J=5.5Hz, J=0.8Hz, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.73(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 545.2 (100 %).
【０４９３】
【表１１】

【０４９４】
【化１２８】

４−ヨード−１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（２９３）
【０４９５】
ステップ１．１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２９２）
撹拌した４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２９１、２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）［a)Y.Heetal.,Tet.Lett.45,2004,5529-5532.b)Panosyan,F.B.,Still,I.W.J.,Can.J.Chem.79,2001,1110-1114.］の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃において窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油中６０％、０．９１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃において２０分間撹拌し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温において２４時間撹拌を続けた。水を加え、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル−ジクロロメタン、４：９６）により精製して、２９２を淡黄色の油状物質として得た（１．３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率４９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H). MS (m/z): 271.0 (M+H, 100%), 273.0 (M+H, 32%).
【０４９６】
ステップ２．４−ヨード−１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（２９３）
塩化物２９２（１．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、６０℃において３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を用いて希釈し、水層を酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 メタノール−ジクロロメタン、５：９５から２０：８０）により精製して、２９３を無色の油状物質として得た（１．０６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H). MS (m/z): 305.9 (M+H).
【０４９７】
イミダゾール２９３を、化合物２９４−２９９（例１２２−１２７）の合成に使用した。表１０。
【表１２】

【表１３】

【０４９８】
【表１４】

【表１５】

【表１６】

【０４９９】
【化１２９】

【０５００】
１−（４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（３１１）
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃において、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。塩化チオニル（０．５６ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃において３０分間撹拌を続け、１−メチル１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（３１０）（１．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）［SmithR.F.etal.,J.Org.Chem.,24,1959,205］を加え、反応混合物をそのまま室温まで温めた。次に１時間撹拌しながら、酢酸エチル加え、得られた混合物を１ＮＮａＯＨ溶液を用いて２回抽出した。合わせた水層を、３ＮＨＣｌ溶液の添加により、ｐＨ４−５まで酸性化し、酢酸エチルを用いて４回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、バイオタージ（Biotage）（Ｓｉ１２Ｍ、勾配：ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０％から１０％）により精製して、表題の化合物３１１を得た（６３８ｍｇ、収率３２％）。MS (m/z): 259.0 (M-H).
【０５０１】
３−（４−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパン酸（３１２）
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）および１−メチル１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（３１０）（１．０９ｇｇ、７．３２ｍｍｏｌ）［Smith R.F. et al., J. Org. Chem., 24, 1959, 205］の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃において窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を、室温までゆっくり温めた（４５分間以上かけて）。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、水溶液をジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチルヘキサン１：１）により精製して、黄色がかった白色の固体を得た（１．８２ｇ）。この固体を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（６１５ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。溶液を１ＨＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルを用いて４回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、バイオタージ（Biotage）（Ｓｉ２５Ｍ、勾配：ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０％から１０％）により精製し、エチルエーテル−ヘキサンの混合物中で粉末化し、表題の化合物３１２を白色固体として得た（１．２７ｇ、７４％）。MS (m/z): 235.1 (M+H).
【０５０２】
３−メチル−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（３１３）
撹拌した１−フェニル−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（２０５）（２００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃において、ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍ溶液、１．６３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０分間撹拌した。ヨードメタン（１５２μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま室温まで温め、１６時間撹拌を続けた。水および酢酸エチルを加えた。水層を採集し、１ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 メタノール−ジクロロメタン２：９８）により精製して、表題の化合物３１３を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、収率８０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7.67 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 7.16 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
【０５０３】
【表１７】

【０５０４】
【化１３０】

例１４１
４，４，４−トリフルオロ−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−フェニルブタンアミド（３１７）
【０５０５】
ステップ１．Ｎ−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゼンアミン（３１８）
１２（スキーム３）（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（０．３５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の混合物を、４８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 メタノールジクロロメタン５：９５から８：９２）により精製して、表題の化合物３１８を得た（４７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率６８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.68 (qd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.59 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS (M+1) 467.0 (100%).
【０５０６】
ステップ２．マロン酸 ジエチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）エチル）（３１９）
３１８（４７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（０．１７ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油中６０％、８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、１ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３まで酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ジクロロメタン、勾配０：１００から２０：８０）により精製して、３１９を得た（４９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率８４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS (M+1) 581.0 (100%).
【０５０７】
ステップ３．４，４，４−トリフルオロ−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）ブタン酸（３２０）
３１９（４９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３３８ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の水（０．７ｍＬ）およびエタノール（３．４ｍＬ）中の溶液を、室温において４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を３ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４まで中和し、それにより生成した固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥した。固体を乾燥トルエン（２０ｍＬ）中で懸濁化し、撹拌をしながら１時間加熱還流し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ジクロロメタン、勾配１０：９０から５０：５０）により精製し、得られた固体を、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびヘキサン混合物中で粉砕化し、濾過により分離し、高真空下で乾燥して、表題の化合物３２０を得た（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３７％）．LRMS (M+1) 480.9 (100%).
【０５０８】
ステップ４．４，４，４−トリフルオロ−３−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−フェニルブタンアミド（３１７）
撹拌した３２０（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アニリン（４３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の溶液に、室温において、ＨＡＴＵ試薬（３５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、水溶液をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ジクロロメタン、勾配３：９７から８：９２）により精製して、表題の化合物３１７を白色固体として得た（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86-4.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H). LRMS (M+1) 556.0 (100%).
【０５０９】
【表１８】

【０５１０】
【化１３１】

例１４５
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（フェニルアミノ）ブタンアミド（３２４）
【０５１１】
ステップ１．Ｎ−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンアミン（３２５）
アニリン（２ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（２．６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液を、撹拌を続けながら３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物３２５を黄色油状物質として得て（４．１６ｇ、粗製）、これを次のステップに直接用いた。
【０５１２】
ステップ２．ジエチル２−（２，２，２−トリフルオロ−１−（フェニルアミノ）エチル）マロン酸（３２６）
ジエチルマロン酸（１．９８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃において２０分間以上かけて、水素化ナトリウム（油中６０％、０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の分散液に滴下添加し、次に化合物３２５（２．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度において１６時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、１ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３まで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ジクロロメタン−ヘキサン、０：１００から６０：４０）により精製して、表題の化合物３２６を無色油状物質として得た（２．１６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率５４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.21-7.16 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (M+1) 334.1 (100%).
【０５１３】
ステップ３．４，４，４−トリフルオロ−３−（フェニルアミノ）ブタン酸（３２７）
化合物３２６（２．１６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．６０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の水（５．２ｍＬ）およびエタノール（２６ｍＬ）中の溶液を、室温において２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留した白色固体をエーテル中で粉砕化し、濾過により分離し、エーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。白色固体を水（１２ｍＬ）に溶解し、溶液を３ＮＨＣｌ溶液を用いてｐＨ４まで中和し、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌を続けながら１時間加熱還流し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配０：１００から４０：６０）により精製して、表題の化合物３２７をベージュ色の固体として得た（２０４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率１３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.24-7.18 (m, 2H), 6.82 (tt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H). LRMS (M-1) 231.9 (100%).
【０５１４】
ステップ４．４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−３−（フェニルアミノ）ブタンアミド（３２４）
撹拌した化合物１２（スキーム３）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、化合物３２７（１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、０℃において、ＨＡＴＵ試薬（３３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液加え、水溶液をＥｔＯＡｃを用いて２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ−ジクロロメタン、勾配０：１００から１５：８５）により精製した。得られた固体を、メタノール中で粉末化し、濾過し、減圧下で乾燥して、表題の化合物３２４を白色固体として得た（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 10.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, 1H). LRMS (M+1) 556.0 (100%).
【０５１５】
【表１９】

【０５１６】
【化１３２】

例１４８
Ｎ^１−（４−（２−（３，４−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３３０）
【０５１７】
ステップ１．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３３１）
撹拌した５０（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３９４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２７３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（４９４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、窒素流を用いて１５分間脱気し、窒素雰囲気下、２．５時間加熱還流した。次に室温まで冷却し、反応混合物をＡｃＯＥｔを用いて希釈し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、塩水を用いて続けて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＡｃＯＥｔ／ＣＨ_２Ｃｌ_２：５／９５から３０／７０）により精製し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で粉末化して、表題の化合物３３１を黄色固体として得た（２７３ｍｇ、収率５９％）。MS (m/z): 427.1 (M+H)⁺.
【０５１８】
ステップ２．４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール（３３２）
撹拌した３３１（１７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、−７８℃において、ＢＢｒ_３（〜４ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ）をゆっくり加えた。温度をそのまま１．５時間以上かけて室温まで温め、反応混合物を一晩撹拌した。次に０℃まで冷却し、ＭｅＯＨおよび１ＮＮａＯＨ（数ｍＬ）を各々加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨおよび水を用いて希釈し、３０分間振盪し、濾過により分離し、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。母液を濃縮し、最小量のＭｅＯＨに溶解し、少量の水を用いて希釈した。溶液のｐＨを、１ＮＮａＯＨを用いて４に調整し、淡褐色の懸濁液を得た。次に１５分間振盪し、懸濁液を濾過し、水を用いて洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、表題の化合物３３２を黄色−緑色の固体として得た（１５４ｍｇ、収率９６％）。MS (m/z): 399.0 (M+H)⁺.
【０５１９】
ステップ３．２−（３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３３３）
撹拌した３３２（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を、室温において２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔを用いて希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、水を用いて連続して洗浄し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＡｃＯＥｔ／ＣＨ_２Ｃｌ_２：１０／９０から２０／８０）により精製して、表題の化合物３３３を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、６２％収率）。MS (m/z): 551.0 および 553.0 (M+H)^+..
【０５２０】
ステップ４．４−（２−（３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３３４）
撹拌したニトロ化合物３３３（３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、鉄粉（１６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、濾過し、ＡｃＯＥｔを用いて洗浄した。濾液を、飽和塩化アンモニウム、飽和ＮａＨＣＯ_３、水を用いて続けて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物３３４を淡黄色固体として得た（２５ｍｇ、収率８３％）。MS (m/z): 521.0 および 523.0 (M+H)^+..
【０５２１】
ステップ５．Ｎ^１−（４−（２−（３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３３５）
表題の化合物３３５を、３３４から、例２２、ステップ７（スキーム１８）の記載と同一の手順に従って、黄色がかった白色固体として得た。
【０５２２】
ステップ６．Ｎ^１−（４−（２−（３，４−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３３０）
撹拌した３３５（粗製物）および過剰のジメチルアミン（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液を、６０℃において５時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Thermo,AquasilC₁₈、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶離液 ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ_２Ｈを含む］、３０分間かけて直線勾配４０／６０→８０／２０）により直接２回精製して、表題の化合物３３０を、淡黄色の粘着性の膜として得た（１４．４ｍｇ、２ステップで収率４１％）。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ (ppm) : 9.00-8.20 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 12.5, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (bs ,1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (bd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.86 および 2.85 (2 s, 2x6H), 2.31-2.20 (m, 4H), １つのＣＨ_２が不明. MS (m/z): 730.4 (M+H)^+..
【０５２３】
【化１３３】

例１４９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３３６）
【０５２４】
ステップ１．２−フルオロ−４−ニトロアニリン（３３７）
撹拌した３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．００ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（２０ｍｌ、水中２８％）中の溶液を、密閉したフラスコ中において、３．５時間１５０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた懸濁液を水中で希釈し、１５分間振盪し、固体を濾過により分離し、水を用いて洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、表題の化合物３３７を黄色の結晶質の固体として得た（１．７６ｇ、収率９０％）。MS (m/z): 157.0 (M+H)^+. および 179.0 (M+Na)^+..
【０５２５】
ステップ２．Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（３３８）
撹拌した１０（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、３３７（４０６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルフォスフィン（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（６３８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の懸濁液を、窒素を用いて１５分間室温において脱気し、次に密閉したフラスコ中において、１１０℃で２２時間加熱した。（J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174)。次に室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、トルエンを用いて洗浄し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２：２／９８から１０／９０）により精製し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中において沈殿させて、表題の化合物３３８を黄色−オレンジ色の固体として得た（３７０ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 9.57 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s ,1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (bd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). MS (m/z): 370.0 (M+H)⁺.
【０５２６】
ステップ３．２−フルオロ−Ｎ^１−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（３３９）
撹拌したニトロ化合物３３８（３７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、鉄粉（２８０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、少量のメタノールを用いて希釈し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いて沈殿させて、表題の化合物３３９を黄色固体として得た（４６３ｍｇ、定量的収率、アンモニウム塩）。MS (m/z): 340.0 (M+H)^+..
【０５２７】
ステップ４．Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３３６）
撹拌した３３９（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１８１、１１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２３μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ試薬（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において一晩窒素雰囲気下で撹拌し、ＡｃＯＥｔを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水および塩水を用いて連続して洗浄し、濃縮した。粗製物を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ２％ＮＨ_４ＯＨ、メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２：１０／９０中）により精製し、ＡｃＯＥｔ（微量のアセトンを含む）／ヘキサン中において沈殿させて、表題の化合物３３６を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率５８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 10.32 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.47 (s, 4H). MS (m/z): 545.0 (M+H)^+..
【０５２８】
【表２０】

【０５２９】
【化１３４】

例１５３
Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチル（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３４３）
【０５３０】
ステップ１．Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（３４４）
撹拌した１０（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１５ｇ、２２２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍｌ）中の懸濁液を、密閉したフラスコ中において、１３０℃で４日間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、１ＮＮａＯＨを用いてｐＨを〜１０まで調整した。ＡｃＯＥｔを用いた水層の抽出の後、合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ２％ＮＨ_４ＯＨ、メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２：１０／９０から４０／６０中）により直接精製して、表題の化合物３４４をベージュ色の固体として得た（４８７ｍｇ、収率９９％、水和物の形態）。MS (m/z): 245.0 (M+H)^+..
【０５３１】
ステップ２．Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（３４５）
撹拌した３４４（５００ｍｇ、〜２ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（７９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下８５℃で７時間加熱した。温度をそのまま室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ２％ＮＨ_４ＯＨ、メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２：５／９５から１０／９０中）により直接２回精製して、表題の化合物３４５を粘着性の黄色固体として得た（１４４ｍｇ、収率１９％）。MS (m/z): 384.0 (M+H)⁺.
【０５３２】
ステップ３．Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチル（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３４３）
表題の化合物３４３（ギ酸塩）を、例３３６、ステップ３および４（スキーム７８）の記載と同一の手順に従い、３４５から２ステップを経て、しかし最後のステップで１８１の代わりに酸１６１を用いて、黄色がかった白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.44-8.14 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 0.8, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (bd, J = 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.54-1.44 (m, 4H). MS (m/z): 541.0 (M+H)^+..
【０５３３】
【表２１】

【０５３４】
【化１３５】

例１５６
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（３４８）
【０５３５】
ステップ１．１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（３４９）
密閉したフラスコ内で、撹拌したＣｕＩ（３７ｍｇ、〜０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間脱気した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１４６μＬ、〜１．０ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（２．００ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、２−ピロリジンオン（〜１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）をそれぞれ加えた（A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang, S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729）。窒素流を除去し、次に反応混合物を１２５℃で１８時間加熱した。次に室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２：２／９８から５／９５）により精製して、表題の化合物３４９を黄色油状液体として得た（１．４９ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．．
【０５３６】
ステップ２．メチル２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸塩（３５０）
撹拌した３４９（１．４８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、−７８℃において窒素雰囲気下、ＬＤＡ（単一ＴＨＦ、１３．４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）の溶液をゆっくり加えた。４５分間後、クロロギ酸メチル（７７６μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間以上かけて室温まで温め、次に一晩撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止し、ＡｃＯＥｔを用いて抽出した。分離後、有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水および塩水を用いて連続して洗浄した。水層を、ＡｃＯＥｔを用いて２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２：２／９８から５／９５）により精製して、表題の化合物３５０を淡黄色の粘着性の固体として得た（５２０ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.48-2.29 (m, 2H). MS (m/z): 221.0 (M+H)^+..
【０５３７】
ステップ３．２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（３５１）
撹拌した３５０（５１４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、少量の水を用いて希釈し、濾過し、１ＮＨＣｌを用いて中和し（ｐＨ〜５−６）、ジクロロメタンを用いて２回抽出した。水層を濃縮し、残留物をメタノール（微量のアセトンを含む）中で粉末化した。濾過後、母液を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題の化合物３５１を淡黄色の粘着性の固体として得た（４９３ｍｇ、定量的収率、塩で汚染されている）。MS (m/z): 207.1 (M+H)^+..
【０５３８】
ステップ４．Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（３４８）
表題の化合物３４８（例３１）を、化合物３３６（例１４９、スキーム７８）の合成について前述された手順に従い、酸３５１およびアミン１２のカップリング反応を経由して、ベージュ色の固体として得て、バイオタージ・システム（Biotage System）（Ｓｉ１２Ｍ、勾配 ＭｅＯＨ／ジクロロメタン：０／１００から２０／８０）を用いて精製し、次にジクロロメタンを用いて粉末化した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) : 10.73 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (qd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (m/z): 529.0 (M+H)^+..
【０５３９】
【表２２】

【表２３】

【０５４０】
【化１３６】

例１６６
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（３−グアニジノプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３６１）
【０５４１】
ステップ１：２−（３−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン（３６３）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（２．２３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散、０．５４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、３０分間以上かけて少しずつ加えた。次に１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温において２４時間撹拌した。次にそれを、エーテルおよび水の間で分配し、水および塩水を用いて有機層を洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）ベンゼンを得た（３６２、２．９５ｇ、収率９１％）（さらなる精製なしに用いられる）。
【０５４２】
エーテル３６２（２．９５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で懸濁化し、１０時間加熱還流した。次に混合物を冷却し、トルエンを減圧下で除去した。残留物を、水およびジクロロメタン間で分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ２５％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、表題の化合物３６３を得た（１．００ｇ、収率２９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 7.29 (t, J=7.8, 1H); 7.23 (dt, J=7.2, 1.0, 1H); 7.15 (d, J=2.5, 1H); 7.06 (ddd, J= 8.0, 2.7, 1.4, 1H); 4.06 (t, J=6.1, 2H); 3.78 (t, J=6.7, 2H), 2.14 (quint, J=6.3, 2H); 1.27 (s, 12H). LRMS (M+H): 297.1.
【０５４３】
ステップ２：２−（３−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３６４）
ブロモチエノピリジン５０（０．８８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ボロン酸塩３６３（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．１０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（１．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．７０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を水（それぞれ５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に加え、次にこれを４時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび水の間で分配し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ７５％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、３６４を得た（０．８５ｇ、収率７８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.60 (d, J=6.3, 1H); 8.27-8.24 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 7.58-7.54 (m, 1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.31 (t, J=2.0, 1H); 7.07-7.04 (m, 1H); 6.78 (d, J=6.1, 1H); 4.21 (t, J=5.9, 2H); 3.79 (t, J=6.3, 2H); 2.29 (quint, J=6.1, 2H). LRMS (M+H): 459.1.
【０５４４】
ステップ３：４−（２−（３−（３−クロロプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３６５）
９：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の、ニトロ化合物３６４（０．８４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル六水和物（０．８７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。得られた混合物を、室温において１時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、水およびジクロロメタン間で分配し、有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３６５を得た（０．４３ｇ、収率５４％）。LRMS (M+H): 429.1.
【０５４５】
ステップ４：Ｎ^１−（４−（２−（３−（３−クロロプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３６６）
アニリン３６５（０．４２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、酸１０３（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ×ＨＣｌ（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温において２４時間撹拌した。次にそれを、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、水、ＮａＨＣＯ_３（水）、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、エーテルを用いて粉末化し、３６６を得た（０．６０ｇ、収率９８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 8.50 (d, J=5.3, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.06 (d, J=8.8, 1H); 7.86 (dd, J=12.9, 2.4, 1H); 7.49-7.39 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 3H); 6.92-6.88 (m, 1H); 6.63 (d, J=5.3, 1H); 4.20 (t, J=6.1, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.82 (t, J=6.7, 2H); 2.20 (quint, J=6.3, 2H). LRMS (M+H): 620.1.
【０５４６】
ステップ５：Ｎ^１−（４−（２−（３−（３−アミノプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３６７）
３６６（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムアジド（０．０５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次に混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を採集し、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカの短いプラグ（plug）を通して濾過し、酢酸エチルを用いて溶離し、溶離液を濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル／メタノール（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液にパラジウム（炭素上１０％）を加え、懸濁液を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。次にそれを、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ９５：３：２クロロフォルム／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、３６７を得た（０．０９７ｇ、収率５２％）。LRMS (M+H): 601.2.
【０５４７】
ステップ６：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（３−（３−グアニジノプロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３６１）
アミン３６７（０．０９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピラゾール−１−カルボキサミジン（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（Hunig's base）（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、室温において４８時間撹拌した。次に混合物を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。水層を採集し、塩水を用いて処理し、生成した沈殿物を、吸引濾過により分離した。得られた固体を、１：１ジクロロメタン／メタノールに再溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、３６１を固体として得た（９０ｍｇ、収率８７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.71 (br s, 1H); 9.63 (br s, 1H); 8.49 (d, J=5.5, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.05 (d, J=8.4, 1H); 7.93-7.70 (m, 2H); 7.51-7.40 (m, 5H); 7.08-7.02 (m, 3H); 6.92-6.88 (m, 1H); 6.63 (d, J=5.5, 1H); 4.13 (t, J=5.9, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 1.95 (quint, J=6.3, 2H). [３Ｈに対応する三重項は、残留ＤＭＳＯピークにより隠されている] . LRMS (M+H): 643.0.
【０５４８】
【化１３７】

例１６７
Ｎ^１−（４−（２−（３−（３−（エチルスルフィニル）プロポキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３６８）
【０５４９】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の塩化物３６６（０．０４８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）に、ナトリウムエタンチオラート（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。それを冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカゲルの短いプラグ（plug）を通過させ、濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル／メタノール（５０ｍＬ）中で懸濁化し、水（５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６時間撹拌し、濃縮し、残留物を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、（無水ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物の、逆相ＨＰＬＣ（AquasilC-18カラム、６０−９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯ_２Ｈ、３０分間、直線勾配溶離）、次に凍結乾燥により、３６８を得た（０．０１５ｇ、収率２９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.71 (s, 1H); 9.66 (s, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.07 (d, J=8.8, 1H); 7.89 (dd, J=12.9, 2.2, 1H); 7.53-7.41 (m, 5H); 7.09-7.03 (m, 3H); 6.94-6.90 (m, 1H); 6.64 (dd, J=5.5, 0.5, 1H); 4.22 (t, J=6.3, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 2.93-2.65 (m, 4H); 2.13 (quint, J=8.0, 2H); 1.29 (t, J=7.4, 3H). LCMS: (M+H) 662.0.
【０５５０】
【化１３８】

例１６８
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルチオ）アセトアミド
【０５５１】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアニリン９（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、（ｐ−フルオロフェニルチオ）酢酸（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ×ＨＣｌ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において２４時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、水、ＮａＨＣＯ_３（水）、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル−＞５％メタノール／酢酸エチル）により、３６９を得た（０．０７０ｇ、収率４６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.55 (s, 1H); 8.50 (d, J=5.5, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.80 (dd, J=13.1, 2.5, 1H); 7.50-7.45 (m, 3H); 7.41-7.38 (m, 2H); 7.22-7.17 (m, 2H); 7.03 (d, J=1.2, 1H); 6.67 (d, J=4.7, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.84 (s, 2H). LCMS: (M+H) 508.9.
【０５５２】
例１６９
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）アセトアミド（３７０）
アミド３６９（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃においてｍ−ＣＰＢＡ（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、−１０℃において２４時間放置した。次にそれを、水、ＮａＨＣＯ_３（水）、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 ５％メタノール／酢酸エチル）により、３７０を得た（０．０１２ｇ、収率１８％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 8.52 (d, J=5.7, 1H); 8.04-8.00 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.77 (dd, J=12.5, 2.4, 1H); 7.42-7.32 (m, 5H); 7.20 (d, J=1.4, 1H); 6.70 (dd, J=5.7, 1.2, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.04 (s, 3H). LCMS: (M+H) 541.1.
【０５５３】
【化１３９】

例１７１
２−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（３７１）
【０５５４】
ステップ１：エチル ２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（３７２）
４−ヨードイミダゾール（１．９３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃において、水素化ナトリウム（６０％分散、０．４３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。シリンジを用いてエチルブロモアセテート（１．１ｍＬ、１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、濁った混合物を１５分間撹拌した。次にそれを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（５０％−＞７５％酢酸エチル／ヘキサン）により、３７２を得た（１．８８ｇ、収率６７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7.57 (d, J=1.4, 1H); 7.32 (d, J=1.4, 1H); 4.93 (s, 2H); 4.13 (q, J=8.0, 2H); 1.20 (t, J=7.2, 3H). LRMS (M+H): 281.0.
【０５５５】
ステップ２：エチル２−（４−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（３７３）
７−クロロチエノピリジン（２．２３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２下、−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。得られた懸濁液を、−７８℃において３０分間撹拌し、次にＺｎＣｌ_２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をそのまま０℃まで温めた。次にＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイミダゾール３７２（３．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、アリールリチウム懸濁液に加え、混合物を、２時間加熱還流し、次に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、濾過し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、再度濾過し、濃縮した。得られた固体を、粉末化して（１：１酢酸エチル／ヘキサン）、３７３を得た（１．６２ｇ、４４％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8.55 (d, J=5.1, 1H); 7.91 (d, J=1.2, 1H); 7.78 (d, J=1.2, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.45 (d, J=5.2, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.17 (q, J=7.2, 2H); 1.23 (t, J=7.0, 3H). LRMS (M+H): 322.0
【０５５６】
ステップ３：エチル２−（４−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（３７４）
３７３（１．０５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．１０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１０ｍＬ）中の懸濁液を、撹拌しながら３時間１８５℃で加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）により、３７４を得た（０．９８ｇ、収率６８％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.46 (dd, J=10.4, 2.5, 1H); 8.20-8.17 (m, 1H); 7.89 (d, J=1.2, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.69 (t, J=8.2, 1H); 6.86 (d, J=5.3, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.17 (q, J=7.2, 2H); 1.22 (t, J=7.2, 3H). LRMS (M+H): 442.9.
【０５５７】
ステップ４：エチル２−（４−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（３７５）
チエノピリジン３７４（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル六水和物（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温において１時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、シリカの短いプラグ（plug）を通過させて、１：１酢酸エチル／エタノールを用いて溶離し、濃縮し、表題の化合物３７５を得た（０．２１ｇ、収率９１％）。LRMS (M+H): 413.1.
【０５５８】
ステップ５−６：２−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（３７１）
酸１（０．０８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＢＯＰ−Ｃｌ（０．１０ｇ、０．３９ｇ）を加え、混合物を室温において３０分間撹拌した。次にジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアニリン３７５（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において７２時間撹拌した。次にそれを、水、１ＭＮａＨＣＯ_３（水）、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）により、少量の出発アニリン３７５で汚染されている、表題の化合物３７６を得た（０．０６５ｇ、４３％）。４０％メタノール水溶液（２５ｍＬ）中の純粋でないアミド３７６（０．０５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（３Ｍ水溶液、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１時間撹拌した。次にそれを、ある程度濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（AquasilC-18カラム、４０-９５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯ_２Ｈ、３０分間、直線勾配溶離）により精製し、凍結乾燥した。得られた固体の粉末化（酢酸エチル）により、酸３７１を得た（０．０２１ｇ、収率４４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 11.00 (s, 1H); 10.61 (s, 1H); 8.33-8.31 (m, 3H); 7.87 (d, J=14.5, 1H); 7.78 (d, J=1.0, 1H); 7.63-7.60 (m, 4H); 7.32-7.27 (m, 4H); 7.04 (t, J=7.2, 1H); 6.40 (d, J=5.1, 1H); 4.38 (s, 2H); 3.51 (s, 2H, 水のピークと重複している). LRMS (M+H): 545.9.
【０５５９】
【化１４０】

例１７２
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−オキソ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド
【０５６０】
酸３７１（０．０１６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１０分間撹拌した。１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（０．２ｍＬ、０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温において７２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（AquasilC-18カラム、４５-９０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋ＨＣＯ_２Ｈ、３０分間、直線勾配溶離）により精製し、凍結乾燥した。ジエチルエーテルを用いた、得られた固体の粉末化により、表題の化合物３７２を得た（０．００６ｇ、収率３２％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 8.40 (d, J=5.7, 1H); 7.87 (dd, J=12.5, 2.4, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.60-7.56 (m, 2H); 7.43-7.30 (m, 4H); 7.14-7.09 (m, 1H); 6.59 (d, J=5.5, 1H); 4.85 (s, 2H); 3.59 (s, 0.5H [Ｄとの交換？]), 3.35-3.30 (m, 2H); 3.08 (br s, 4H); 2.97 (t, J=8.0, 2H); 1.98 (br s, 4H); 1.89 (quint, J=7.8, 2H). LRMS: (M+H) 656.0.
【０５６１】
スキーム８６
【化１４１】

例１７３
Ｎ^１−（４−（２−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３７８）
【０５６２】
ステップ１：３−（５−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３７９）
ブロモチエノピリジン５０（１．２２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル １，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン−１−アミン（１．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．８１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、水（それぞれ５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に加えて、これをＮ_２流を用いて脱気し、次に４時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られたオレンジ色の固体を、エーテルを用いて粉末化して、３７９を得た（１．１２ｇ、収率７５％）。LRMS (M+H): 469.2.
【０５６３】
ステップ２：４−（２−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロベンゼンアミン（３８０）
９：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチエノピリジン３７９（１．１１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル六水和物（１．１１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温において１時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、水およびジクロロメタンの間で分配し、有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：９：１クロロフォルム／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ）により、３８０を得た（０．３２ｇ、収率３１％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm): 8.43 (d, J=2.5, 1H); 8.33 (d, J=5.7, 1H); 7.93 (dd, J=8.8, 2.5, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.00 (t, J=8.8, 1H); 6.77 (d, J=8.6, 1H); 6.57 (dd, J=12.5, 2.6, 1H); 6.53-6.49 (m, 2H); 4.29 (t, J=6.3, 2H); 2.48-2.43 (m, 2H); 2.24 (s, 6H); 1.95-1.90 (m, 2H). LRMS (M+H): 439.1.
【０５６４】
ステップ３：Ｎ^１−（４−（２−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（３７８）
アニリン３８０（０．３１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍｌ、０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、酸２７（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ×ＨＣｌ（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１８時間撹拌した。追加のＥＤＣ×ＨＣｌ（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間撹拌した。次にそれを、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、水を用いて洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（クロロフォルム／ＮＨ_４ＯＨ）、続いて再結晶化（９０％酢酸エチル／メタノール）により、３７８を無色固体として得た（０．１５ｇ、収率３２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58 (br s, 1H); 9.63 (br s, 1H); 8.68 (dd, J=2.7, 0.8, 1H); 8.48 (d, J=5.5, 1H); 8.20 (dd, J=8.6, 2.7, 1H); 8.05 (d, J=7.6, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.86 (dd, J=13.1, 2.3, 1H); 7.49 (t, J=8.8, 1H); 7.42 (dd, J=8.8, 1.4, 1H); 7.09-7.03 (m, 2H); 6.94 (dd, J=8.8, 0.7, 1H); 6.92-6.88 (m, 1H); 6.61 (dd, J=5.5, 1.0, 1H); 4.33 (t, J=6.7, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 2.33 (t, J=7.2, 2H); 2.13 (s, 6H); 1.84 (quint, J=7.2, 2H). LRMS (M+H): 630.2.
【０５６５】
【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【０５６６】
【化１４２】

３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（３９６）、および
４−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３９７）
【０５６７】
ステップ１：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９９）
塩化物３９８（RaganJ.A.etal,OrganicProcessResearchandDevelopment2003,7,676-683）（７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１１．１５ｇ、３当量、７１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．０８ｇ、４当量、９４．８ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）中の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭを用いて希釈し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて粉末化し、３９９を得て（７．３ｇ、７４％収率）、これをさらなる精製なしに次のステップに直接用いた。MS(m/z):417.0(M+H).
【０５６８】
ステップ２：６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアルデヒド（４００）
３９９（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチンアルデヒド（４５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、ビス−トリメチルすず（５００uＬ、７８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて連続して処理した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。粗製物を、ＤＣＭ中５％−１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次にＭｅＯＨにより粉末化して、純粋４００（４９４ｍｇ、収率５２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.65 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.48 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=10.4 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=8.2 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J=9.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J=5.5 Hz). MS (m/z): (M+1) 395.9.
【０５６９】
ステップ３：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４０１）
４００（４５１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１５２μＬ、１３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の混合物を、室温において１０分間撹拌した。次にそれを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温において一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を採集し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中３０−５０％ＭｅＯＨ（２％Ｅｔ_３Ｎを含む）の勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４０１を得た（３０８ｍｇ、収率５２％）。MS (m/z): (M+1) 480.0 (100%).
【０５７０】
ステップ３：３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（３９６）
４０１（３０６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の２：１ＥｔＯＨ／水（１０．５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（３０４ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題の化合物３９６を得て、これをさらなる精製なしに用いた（３４３ｍｇ、収率１００％）。MS (m/z): (M+1) 450.0 (100%).
【０５７１】
ステップ４：１−（６−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４０２）
４００（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ＭＴＨＦ溶液、５５０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温において１０分間撹拌した。次にそれを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温において一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ中１０−３０％ＭｅＯＨ勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物４０２を得た（３２１ｍｇ、収率８３％）。MS (m/z): (M+1) 425.1 (100%).
【０５７２】
ステップ５：４−（２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３９７）
４０２（３０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３３ｍｇ、０６１ｍｍｏｌ）の２：１ＥｔＯＨ／水（９ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（３４５ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題の化合物３９７を得て（３５０ｍｇ、定量的収率）、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): (M+1) 395.1 (100%).
【０５７３】
【化１４３】

７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン（４０４）
【０５７４】
ステップ１：７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン（４０３）
３９９（スキーム８７）（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（１９０μＬ、２０６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Xantphos）（１．４３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）（J.Org.Chem.,1999,64,6019-6022）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４０３を得た（４０８ｍｇ、収率５９％）。MS (m/z): (M+1) 412.0 (100%).
【０５７５】
ステップ２：７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン（４０４）
４０３（４０８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（４５ｍｇ、０８４ｍｍｏｌ）の２：１ＥｔＯＨ／水（１５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（４７２ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、４０４を得て（２７８ｍｇ、収率７４％）、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): (M+1) 382.0 (100%).
【０５７６】
【表２８】

【０５７７】
【化１４４】

例１９３
２−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン １−オキサイド（４０９）
【０５７８】
ステップ１：３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（４１０）
３９９（２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２２０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の２：１ＥｔＯＨ／水（７５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（２．２８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、４１０を得て（１．８５ｇ、収率１００％）、これをさらなる精製なしに用いた。MS. (m/z): (M+1) 386.8 (100%).
【０５７９】
ステップ２：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド（４１１）
酸１（４６５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰＣｌ（６６６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＣＭ（５ｍＬ）に混合した溶液を、同じ温度で１５分間撹拌した。次に反応混合物を、４１０（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．３ｍＬ、１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を用いて０℃において処理し、そのまま室温において一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン中７５−１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１１を得た（３８２ｍｇ、収率５４％）。¹H NMRδ(400 MHz, CD₃OD): 8.33 (d, 5.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=12.3 Hz), 7.54 (m, 5H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.09 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.51 (s, 2H), 7.75 (s, 1H). MS (m/z): (M+1) 547.9 (100%).
【０５８０】
ステップ３：２−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン １−オキサイド（４０９）
４１１（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン Ｎ−オキサイド（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ビストリメチルすず（２６μＬ、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、溶離液としてＤＣＭ中５−１０％ＭｅＯＨ勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４０９を得た（１１ｍｇ、収率２７％）。¹H NMRδ(400 MHz, CD₃OD): 8.71 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.6 (m, 3H), 8.04 (dd, 1H, J=2.5 Hz, J=12.3 Hz), 7.85 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.75 (s, 2H). MS (m/z): (M+1) 515.0 (100%).
【０５８１】
【化１４５】

例１９４
Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−モルフォリノエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４１２）
【０５８２】
ステップ１．５−ブロモ−１−（２−モルフォリノエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４１３）
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．２９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（１．１８ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で２．５時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（５−１５％）勾配を用いて溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４１３を得た（１．２９ｇ、収率７８％）。MS (m/z): 288.1 (50%) (M+H), 290.0 (50%) (M+H). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.61 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.46 (d, J=3.3Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.51 (t, J=4.5Hz, 4H), 2.57 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 4H).
【０５８３】
ステップ２：５−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４１４）
トリブチルすず誘導体６（１．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）（スキーム２）のトルエン（３９ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−１−（２−モルフォリノエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４１３、１．２９ｇ、４．５ｍｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘキサン中で粉末化し、次にＥｔＯＡｃ中で粉末化して、表題の化合物４１４を得た（２３６ｍｇ、収率１５％）。 MS (m/z): 377.0 (M+H). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.18 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.76 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.5Hz, 4H), 2.64 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H).
【０５８４】
ステップ３：５−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４１５）
ピリドン４１４（２３６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＰｈ_２Ｏ（１．３ｍＬ）中の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１９７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１時間撹拌し、次に１８０℃で２時間冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中メタノール（２−１０％）勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４１５を得た（８１ｍｇ、収率２６％）。MS (m/z): 498.0 (M+H)。¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9.16 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.47 (dd, J=10,2.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (t, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.58-3.43 (m, 4H), 2.59 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H).
【０５８５】
ステップ４：５−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−モルフォリノエチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４１６）
化合物４１５（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および鉄粉（７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物（４１６）を得た。 MS (m/z): 468.1 (M+H).
【０５８６】
ステップ５：Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−モルフォリノエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４１２）
アミン４１６（０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、酸２７（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ×ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に残留物を、ジクロロメタン中メタノール（０−５％）勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次に水中メタノール（２０−１００％）勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物４１２を得た（１４ｍｇ、収率１３％）。MS (m/z): 659.1 (M+H). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.16 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.69 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, J=13,2.3Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8,1.6Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.67 (d, J=4.7Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 4H), 2.63 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H).
【０５８７】
【化１４６】

例１９５
Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４１７）
【０５８８】
ステップ１．７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１８）
トリブチルすず誘導体６（２．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）（スキーム９１）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｈ（ＰＰｈ_３）_４（０．５０３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、次に５−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．６２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、直接反応混合物中に３０分間泡立て、その後１６時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、黄色沈殿物を濾過により採集し、ヘキサンを用いて洗浄した。次にその物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン中酢酸エチル２０から５０％）によりさらに精製して、表題の化合物４１８を綿状の白色固体として得た（０．７５２ｇ、収率６２％）。MS (m/z): 277.0 (M+H).
【０５８９】
ステップ２．７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１９）
４１８（０．６３８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（０．７２５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６３８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（６ｍＬ）中の懸濁液を、圧力管中において１７０℃で８時間加熱した。得られた暗色溶液を、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて希釈し、次に濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 １００％ヘキサンから５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の化合物４１９を黄色固体として得た（０．３９５ｇ、収率４３％）。MS (m/z): 398.0 (M+H).
【０５９０】
ステップ３．５−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２０）
４１９（０．２９９ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の懸濁液を含むフラスコに、クロロトリメチルシラン（０．０９５ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）、次にヨウ化ナトリウム（０．１１２ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を、７０から１００°Ｃの間で２４時間以上加熱した。次に、クロロトリメチルシラン（各部０．０９５ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（各部０．１１２ｇ）の、追加の４部を加えた。次に反応混合物を室温まで冷却し、生成した沈殿物を濾過により採集し、ＮＨ_４ＯＨおよび水を用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物４２０を褐色固体として得た（０．２８３ｇ、９８％）。MS (m/z): 284.0(M+H), 406.0 (M+Na).
【０５９１】
ステップ４．１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（７−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２１）
ピリジノン４２０（０．２８３ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．１２８ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中において７０°Ｃで３日間加熱した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２８９ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の追加の１部を加えた。反応混合物を、さらに８時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、水（５０ｍＬ）および５％エタノール／ジクロロメタンの間で分配した。有機層を採集し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物を、２５Ｍバイオタージ（Biotage）カラムおよび１％酢酸含有ジクロロメタン中３から２０％メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物４２１を固体物質として得た（０．１０８ｇ、収率３２％）。MS (m/z): 228.0 ([M+2H]/2), 455.0(M+H), 477.0 (M+Na).
【０５９２】
ステップ５．５−（７−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２２）
ニトロ化合物４２１（０．１０３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に、０℃において、塩化ニッケル六水和物（０．１６２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、次に水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃において１時間撹拌した後、塩化ニッケル六水和物（０．１０８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の追加の部を加えた。次に反応混合物を、室温において５時間撹拌し、その後濃縮し、１ＮＨＣｌ（水）およびジクロロメタンを用いて処理した。混合物を１０分間撹拌し、次にＮＨ_４ＯＨ添加によりｐＨ１０まで塩基性化した。次に塩基性化した溶液を、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル中１０から１００％メタノール勾配）により精製して、表題の化合物４２２を黄色固体として得た（２６ｍｇ、収率２７％）。MS (m/z): 425.0(M+H).
【０５９３】
ステップ６．Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド（４１７）
化合物４２２（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、酸２７（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、次にＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温において６時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３（８ｍＬ）を加えた。次に混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ジクロロメタン中０から２０％メタノール勾配）により精製して、表題の化合物４１７を白色固体として得た（１９ｍｇ、収率５３％）。1H NMR: (DMSO-d₆)δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.8, 9.6Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.60 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.6Hz 1H), 4.05 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.53 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.47 (s, 6H). MS (m/z): 308.5 ([M+2H]/2), 616.1 (M+H).
【０５９４】
以下の化合物および本明細書に記載の他の化合物、ならびに以下のアッセイ例に記載された化合物を、本明細書に記載のスキーム、チャート、例および調製に概要を説明された手順に基本的に従って調製した。
【表２９】

【表３０】

【０５９５】
医薬組成物
第３の観点において、本発明は、本発明のＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤、および薬学的に許容し得る坦体、賦型剤、希釈剤からなる医薬組成物を提供する。本発明の組成物を、当該分野においてよく知られた方法により調製してもよく、これらに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内または直腸内の投与経路のために調製してもよい。ある好ましい態様において、本発明の組成物は、病院内において静脈内投与される。他の好ましい態様において、投与方法は経口経路でもよい。
【０５９６】
坦体の性質は、投与の経路に依存する。本明細書における使用において、「薬学的に許容可能な」の用語は、細胞、細胞培養、組織、器官と相性がよい無毒性物質を意味し、それは、活性成分の生物学的活性の効果を妨げない。このように、本発明に記載の組成物は、阻害剤に加えて、当該分野においてよく知られた、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、溶解剤および他の物質を含んでもよい。薬学的に許容し得る製剤の調製は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990に記載されている。
【０５９７】
本明細書における使用において、薬学的に許容可能な塩の用語は、上記に定義された化合物の所望の生物学的活性を保持し、最小量の望まない毒物学的効果を示すか、または示さない塩に関する。このような塩の例として、これらに限定されないが、無機酸により生成される塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、ヤシ酸（palmoic acid）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸により生成される塩が挙げられる。化合物をまた、当業者により知られた薬学的に許容され得る第４級塩として投与することができ、式−−ＮＲ＋Ｚ−−で表される第４級アンモニウム塩を具体的に挙げることができ、式中Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは対イオンであり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、および酢酸ジフェニルなど）が挙げられる。
【０５９８】
活性化合物は、患者に、患者に深刻な毒性効果を引き起こさない治療上の有効量を届けるために、十分な量の薬学的に許容可能な坦体または希釈剤を含む。薬学的に許容可能な誘導体の有効な用量の範囲は、届けられる親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体活性を示す場合には、有効な用量を、前記のとおり誘導体重量の使用として、または当業者に知られた他の方法により見積もることができる。
【０５９９】
ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害
第４の観点において、本発明は、細胞中におけるＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害方法を提供し、当該方法は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害を望まれる細胞を、本発明のＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害物質と接触させることを含む。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達を阻害するため、それらは、生物学的プロセスにおけるＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の役割の、インビトロ研究のための有用な研究ツールである。
【０６００】
好ましくは、本発明の第４の観点に記載の方法は、接触した細胞の細胞増殖の阻害を引き起こす。「細胞増殖の阻害」の語句は、接触していない細胞と比較して、阻害剤と接触した細胞の成長を遅延させる、ＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤の能力を示すために用いられる。細胞増殖の評価を、血球計数機（Coulter, Miami, Fla.）または血球計を用いて、接触および非接触の細胞を計算することにより行うことができる。充実性増殖（例えば、固形腫瘍または器官）中の細胞の場合では、当該細胞増殖の評価は、側径器を用いた成長の計測、および接触させた細胞と非接触の細胞との成長寸法の比較により行うことができる。
【０６０１】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の成長は、非接触の細胞の成長と比較して少なくとも５０％妨げられる。さらに好ましくは、細胞増殖は１００％阻害される（換言すれば、接触した細胞は数の上では増加しない）。もっとも好ましくは、「細胞増殖の阻害」の語句は、非接触の細胞と比較した、接触した細胞の数または寸法の減少が含まれる。このように、接触した細胞において細胞増殖を阻害する、本発明のＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤は、接触した細胞を、成長阻害、成長停止、プログラムされた細胞死（換言すればアポトーシス）、または壊死性細胞死を受けるように誘導してもよい。
【０６０２】
いくつかの好ましい態様において、接触した細胞は、腫瘍細胞である。「腫瘍細胞」の用語は、異常な細胞成長を示す細胞を表すために用いられる。好ましくは、腫瘍細胞の異常な細胞成長は、細胞成長を増加させる。腫瘍細胞は、増殖性細胞、in vitroにおいて成長阻害への接触不足を示す細胞、in vivoにおいて転移する能力のない良性腫瘍、またはin vivoにおいて転移する能力のある癌細胞でもよく、さらに除去しようとしても再発するものでもよい。「腫瘍形成」の用語は、腫瘍性成長の症状を引き起こす、細胞増殖の誘発を表すために用いられる。
【０６０３】
いくつかの好ましい態様において、接触した細胞は、動物のものである。したがって、本発明は、前記処置に必要な、本発明のＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤の治療上の有効量を、動物へ投与することを含む、動物における細胞増殖性の病気または状態の処置方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは、家畜であり、もっとも好ましくは、動物は人間である。
【０６０４】
「細胞増殖性の病気または状態」の用語は、異常な細胞成長により特徴づけられる種々の症状に関し、好ましくは、細胞増殖の異常な増加を意味する。阻害および処置の影響を受けやすい細胞増殖性の病気または症状の例としては、これに限定されないが、癌が挙げられる。典型的な癌の例としては、これらに限定されないが、乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、膀胱癌、白血病、および腎臓癌が挙げられる。特に好ましい態様において、本発明は、少なくとも１つの腫瘍細胞をその体内中に有する動物へ、本発明のＶＥＧＦ受容体シグナル伝達およびＨＧＦ受容体シグナル伝達の阻害剤の、治療上の有効量を投与することを含む、動物における腫瘍性の細胞増殖を阻害するための方法を提供する。
【０６０５】
アッセイ例
アッセイ例１
ｃ−ｍｅｔおよびＶＥＧＦ活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物のアッセイを行った。
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏでの受容体チロシンキナーゼアッセイ（ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体およびＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ）
これらの試験は、組換えヒトｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体の酵素活性およびＶＥＧＦ受容体の酵素活性を阻害する、化合物の能力を測定する。
【０６０６】
ｃ−Ｍｅｔ ＩＣタンパク質を、Ｈｉ−５細胞（Trichoplusia Ni）中で、組換えバキュロウイルス構築の感染により発現させた。簡単に述べると、Ｈｉ−５細胞を懸濁液中で増殖させ、血清非含有培地（ゲンタマイシンを補足したＳｆ９００ ＩＩ）中において、約２×１０^６細胞／ｍｌの細胞密度に維持し、これを前述のウイルスで、０．２の感染効率（ＭＯＩ）で２７℃にて７２時間にわたり１２０ｒｐｍで攪拌しながらロータリーシェーカーにおいて感染させた。感染した細胞を、３９８ｇで１５分間遠心分離することにより収穫した。細胞ペレットを、精製を行うまで−８０℃で凍結した。
【０６０７】
細胞抽出および精製において記載したすべてのステップを４℃で行った。Ｃ−Ｍｅｔ ＩＣ組換えバキュロウイルスで感染させた、凍結Ｈｉ−５細胞ペレットを解凍し、緩衝液Ａ（２０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ ８．０、１０％のグリセロール、１μｇ／ｍｌのペプスタチン、２μｇ／ｍｌのアプロチニンおよびロイペプチン、５０μｇ／ｍｌのＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍｌのＴＬＣＫおよび１０μＭのＥ６４、０．５ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのレバミソール）中に、細胞１グラムあたり３ｍｌの緩衝液を用いてゆっくりと再懸濁させた。懸濁液を加圧型細胞粉砕装置にかけ（Dounce homogenize）、その後これを２２５００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上清（細胞抽出物）を、ｃ−Ｍｅｔ ＩＣ精製のための出発物質として用いた。
【０６０８】
上清を、０．０５ＭのＮａＣｌを補足した緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ ８．０、１０％のグリセロール）で平衡にしたＱセファロースＦＦカラム（Amersham Biosciences）上に負荷した。平衡緩衝液での１０カラム容積（ＣＶ）の洗浄に続いて、結合したタンパク質を、緩衝液Ｂ中の０．０５〜１ＭのＮａＣｌの塩直線勾配、５ＣＶで溶離した。一般に、選択された画分の伝導率は６．５〜３７ｍＳ／ｃｍの間であった。このＱセファロース溶離液は、０．３３Ｍの推定ＮａＣｌ濃度を有しており、５ＭのＮａＣｌ溶液を補足することによりＮａＣｌ濃度が０．５Ｍに増加され、また５Ｍのイミダゾール（ｐＨ ８．０）溶液を補足することにより１５ｍＭの最終イミダゾール濃度が達成された。この物質を、１５ｍＭのイミダゾールを補足した緩衝液Ｃ（５０ｍＭのＮａＰＯ_４、ｐＨ ８．０、０．５ＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール）で平衡にしたＨｉｓＴｒａｐアフィニティーカラム（GE Healthcare）上に負荷した。平衡緩衝液での１０ＣＶの洗浄および緩衝液Ｃ＋４０ｍＭのイミダゾールでの８ＣＶの洗浄の後に、結合したタンパク質を、緩衝液Ｃ中のイミダゾールの直線勾配（１５〜５００ｍＭ）８ＣＶで溶離した。このクロマトグラフィーステップからのＣ−Ｍｅｔ ＩＣ富化画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいてプールした。酵素のこのプールに、緩衝液Ｄ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、０．１ＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロールおよび２ｍＭのｂ−メルカプトエタノール）に対するＰＤ−１０カラム（GE Healthcare）を用いた緩衝液交換を施した。最終的なＣ−Ｍｅｔ ＩＣタンパク質調製物濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌであり、純度は約８０％であった。精製したＣ−Ｍｅｔ ＩＣタンパク質貯蔵液に１ｍｇ／ｍｌでＢＳＡを補足し、等分し、−８０℃で凍結し、その後酵素アッセイにおいて用いた。
【０６０９】
ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲの場合には、ＶＥＧＦＲ２またはＫＤＲの触媒的ドメインに相当する１．６−ｋｂのｃＤＮＡ（Genbank受託番号ＡＦ０３５１２１、アミノ酸８０６〜１３５６）を、ｐＤＥＳＴ２０ Gatewayベクター（Invitrogen）のＰｓｔ Ｉ部位中に、当該酵素のＧＳＴタグ化様式の産生のためにクローン化した。この構築を用い、Bac-to-Bac（商標）システムを製造者（Invitrogen）の指示に従って用いて、組換えバキュロウイルスを発生させた。
【０６１０】
ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２_{８０６−１３５６}タンパク質を、Ｓｆ９細胞（Spodoptera frugiperda）中で、組換えバキュロウイルス構築での感染により発現させた。簡単に述べると、Ｓｆ９細胞を懸濁液中で増殖させ、血清非含有培地（ゲンタマイシンを補足したＳｆ９００ ＩＩ）中において、約２×１０^６細胞／ｍｌの細胞密度に維持し、これを前述のウイルスで、０．１の感染効率（ＭＯＩ）で２７℃にて７２時間にわたり１２０ｒｐｍで攪拌しながらロータリーシェーカーにおいて感染させた。感染した細胞を、３９８ｇで１５分間遠心分離することにより収穫した。細胞ペレットを、精製を行うまで−８０℃で凍結した。
【０６１１】
細胞抽出および精製において記載したすべてのステップを４℃で行った。ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２_{８０６−１３５６}組換えバキュロウイルスで感染させた凍結Ｓｆ９細胞ペレットを解凍し、緩衝液Ａ（１μｇ／ｍｌのペプスタチン、２μｇ／ｍｌのアプロチニンおよびロイペプチン、５０μｇ／ｍｌのＰＭＳＦ、５０μｇ／ｍｌのＴＬＣＫおよび１０μＭのＥ６４および０．５ｍＭのＤＴＴを補足したＰＢＳ、ｐＨ７．３）中に、細胞１グラムあたり３ｍｌの緩衝液を用いてゆっくり再懸濁させた。懸濁液を加圧型細胞粉砕装置にかけ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００をホモジネートに加え、その後これを、２２５００ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。上清（細胞抽出物）を、ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２_{８０６−１３５６}の精製のための出発物質として用いた。
【０６１２】
上清を、ｐＨ７．３のＰＢＳで平衡にしたＧＳＴ−アガロースカラム（Sigma）上に負荷した。ｐＨ ７．３のＰＢＳ＋１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００での４カラム容積（ＣＶ）の洗浄および緩衝液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、２０％のグリセロールおよび１００ｍＭのＮａＣｌ）での４ＣＶの洗浄に続いて、結合したタンパク質を、５ｍＭのＤＴＴおよび１５ｍＭのグルタチオンを補足した５ＣＶの緩衝液Ｂでステップ的に溶離した。このクロマトグラフィーステップからのＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２_{８０６−１３５６}富化画分、即ち高いＯ．Ｄ．_２８０を有する画分を、Ｕ．Ｖ．痕跡に基づいてプールした。最終的なＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２_{８０６−１３５６}タンパク質調製物の濃度は約０．７ｍｇ／ｍｌであり、純度は約７０％であった。精製したＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２_{８０６−１３５６}タンパク質貯蔵液を等分し、−８０℃で凍結し、その後酵素アッセイにおいて用いた。
【０６１３】
ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体およびＶＥＧＦＲ／ＫＤＲの阻害を、ＤＥＬＦＩＡ（商標）アッセイ（Perkin Elmer）において測定した。基質ポリ（Ｇｌｕ_４，Ｔｙｒ）を、黒色の高結合ポリスチレン９６ウェルプレート上に固定化した。被覆したプレートを洗浄し、４℃で貯蔵した。アッセイの間、酵素を、阻害剤およびＭｇ−ＡＴＰと共に氷上でポリプロピレン９６ウェルプレート中で４分間プレインキュベートし、次に被覆したプレートに移送した。その後のキナーゼ反応は３０℃で１０〜３０分間行われた。アッセイにおけるＡＴＰ濃度は、Ｃ−Ｍｅｔ（５×Ｋ_ｍ）について１０ｕＭおよびＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ（２×Ｋ_ｍ）について０．６ｕＭであった。酵素濃度は、２５ｎＭ（Ｃ−Ｍｅｔ）または５ｎＭ（ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ）であった。インキュベーションの後、キナーゼ反応をＥＤＴＡで停止し、プレートを洗浄した。リン酸化された生成物を、ユーロピウムで標識した抗ホスホチロシンＭｏＡｂとのインキュベーションにより検出した。プレートの洗浄後、結合したＭｏＡｂを、Gemini SpectraMax読取装置（Molecular Devices）における時間分解蛍光法により検出した。化合物をある範囲の濃度にわたり評価し、ＩＣ_５０（酵素活性の５０％阻害をもたらす化合物濃度）を決定した。
【０６１４】
Ｃ−Ｍｅｔリン酸化細胞に基づくアッセイ
この試験は、全細胞系における、ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦ受容体自体のＨＧＦにより刺激された自己リン酸化を阻害する、化合物の能力を測定する。
【０６１５】
ＴＰＲ−ＭＥＴ融合タンパク質を発現するＭＮＮＧＨＯＳ細胞系を、ＡＴＣＣから購入した。ＴＰＲ−ＭＥＴは、この細胞質領域触媒ドメインをコードする染色体７上のＭＥＴ遺伝子の上流の染色体１上にＴＰＲ座を配置する染色体転座の産物である。ＴＰＲ部分によりコードされるロイシンジッパーモチーフによるＭ_ｒ６５，０００ＴＰＲ−Ｍｅｔ腫瘍性タンパク質の二量体化により、ｍｅｔキナーゼの恒常的な活性化がもたらされる。恒常的な自己リン酸化は、ＴＰＲ−Ｍｅｔの残基Ｔｙｒ３６１／３６５／３６６において起こる。これらの残基は、ＭＥＴのＴｙｒ１２３０／１２３４／１２３５と相同であり、これは、ＨＧＦ結合による受容体の二量体化によりリン酸化される。
【０６１６】
ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を、ＤＭＳＯ中の３０ｍＭ貯蔵液として処方した。ＭＮＮＧＨＯＳ処理のために、示された用量で細胞、化合物を、細胞溶解の前の３時間で組織培養培地に加えた。細胞を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭのフッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩、２００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン、１０μｇ／ｍｌのアプロチニン／ｍｌ、１ｕｇ／ｍｌのペプスタチンおよび５０ｕｇ／ｍｌのＮａ−ｐ−トシル−Ｌ−リシンクロロメチルケトン塩酸塩を含む、氷冷した溶解緩衝液中で溶解した。
【０６１７】
溶解物を５〜２０％のＰＡＧＥ−ＳＤＳ上で分離し、製造者の取扱説明書に従いImmobilon Ｐ 二フッ化ポリビニリデン膜（Amersham）を用いて、免疫ブロットを行った。ブロットを、０．１％のＴｗｅｅｎ ２０洗浄剤を含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳＴ）中で洗浄した。ＴＰＲ−ＭｅｔのＴｙｒ３６１／３６５／３６６を、チロシンリン酸化Ｍｅｔ（Biosource International）に対するポリクローナルウサギ抗体で検出し、化学発光アッセイ（Amersham、ECL）による二次抗体抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Sigma）を製造者の指示に従って行い、続いてフィルム露光を行った。シグナルを、Alpha-Imagerにおける濃度測定により定量した。ＩＣ_５０値を、ＨＧＦで刺激されリン酸化された最大ｃ−Ｍｅｔレベルの５０％阻害を得るのに必要な用量として定義した。
【０６１８】
【表３１】

【０６１９】
In Vivoでの充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
【０６２０】
腫瘍異種移植片を、雌の胸腺欠損ＣＤ１マウス（Charles River Inc.）の側腹部において、１×１０^６のＵ８７、Ａ４３１またはＳＫＬＭＳ細胞／マウスの皮下注射により確立した。確立後、腫瘍をヌードマウス宿主において皮下に連続的に通じた。これらの宿主動物からの腫瘍断片を、その後の化合物評価実験において用いた。化合物評価実験のために、体重約２０ｇの雌のヌードマウスに、ドナー腫瘍からの〜３０ｍｇの腫瘍断片を、外科的移植により皮下に移植した。腫瘍が約１００ｍｍ^３の大きさになった（移植後〜７ないし１０日）時に動物を任意抽出し、処置群と対照群にランダム化した。各々の群は６〜８匹の腫瘍を有するマウスを含んでおり、この各々の耳にタグを付し、実験全体を通して個別に追跡した。
【０６２１】
マウスを秤量し、腫瘍測定を、ノギスにより毎週３回、１日目から開始して行った。これらの腫瘍測定値を、周知の式（Ｌ＋Ｗ／４）^３ ４／３πにより腫瘍容積に換算した。実験は、対照の腫瘍が約１５００ｍｍ^３の大きさに達した時に終了させた。このモデルにおいて、（化合物で処置した群についての平均腫瘍容積の変化）／（対照群（非処置またはビヒクル処置）の平均腫瘍容積の変化）×１００（ΔＴ／ΔＣ）を、１００から減じて、各々の試験化合物についての腫瘍増殖阻害の百分率（％ＴＧＩ）を得た。腫瘍容積に加えて、動物の体重を毎週２回、３週目までモニタリングした。
【０６２２】
種々のアッセイにより測定した本発明の多数の化合物の活性を、表２１および表２２に示す。表中、「ａ」は５０ナノモル未満の濃度での阻害活性を示し、「ｂ」は５０以上かつ２５０ナノモル未満の濃度での阻害活性を示し、「ｃ」は２５０以上かつ５００ナノモル未満での阻害活性を示し、「ｄ」は５００ナノモル以上の濃度での阻害活性を示し、「ｅ」は当該アッセイにより測定して活性がないことを示す。
【０６２３】
ＨＧＦは、分散および遊走を誘発すること（創傷治癒）についてよく知られた活性を有する（Wells et al., Cell Motil Cytoskeleton. 2005 Nov 62(3):180-94;Miura et al., Urology 2001 Dec 58(6):1064-9;Nishimura et al., Int J Urol. 1998 May 5(3):276-81;Wang et al., Mol Cancer Ther. 2003 Nov;2(11):1085-92;およびChristensen et al., Cancer Res. 2003 Nov1;63(21):7345-55）。これらのＨＧＦ依存活性を遮断する阻害能力を評価するアッセイを用い、Christensen et al.で用いられた方法に従った。表２２において、Ａ５４９の創傷治癒阻害およびＤＵ１４５の分散阻害の欄については、ＩＣ_５０値はｍＭの単位で示し、「Ａ」は１ｍＭ未満のＩＣ_５０値を、「Ｂ」は１ｍＭ以上かつ５ｍＭ未満のＩＣ_５０値を、「Ｃ」は５ｍＭ以上かつ１０ｍＭ未満のＩＣ_５０値を、そして「Ｄ」は１０ｍＭ以上のＩＣ_５０値を示す。
【０６２４】
表２３において、「ａ」は７５−１００の範囲のＴＧＩ％を、「ｂ」は５０−７４のの範囲のＴＧＩ％を、「ｃ」は２５−４９の範囲のＴＧＩ％を、そして「ｄ」は０−２４のの範囲のＴＧＩ％を示す。投与の管理は１日１回であった。
【０６２５】
【表３２】

【０６２６】
【表３３】

【０６２７】
【表３４】

【０６２８】
【表３５】

【０６２９】
【表３６】

【０６３０】
【表３７】

【０６３１】
【表３８】

【０６３２】
【表３９】

【０６３３】
【表４０】

【０６３４】
【表４１】

【０６３５】
【表４２】

【０６３６】
【表４３】

【０６３７】
【表４４】

【０６３８】
【表４５】

【０６３９】
【表４６】

【０６４０】
【表４７】

【０６４１】
【表４８】

【０６４２】
【表４９】

【０６４３】
【表５０】

【０６４４】
【表５１】

【０６４５】
【表５２】

【０６４６】
【表５３】

【０６４７】
【表５４】

【０６４８】
【表５５】

【０６４９】
【表５６】

【０６５０】
【表５７】

【０６５１】
【表５８】

【０６５２】
【表５９】

【０６５３】
【表６０】

Claims (7)

1. 式Ａ
   

   

   で表される化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、式中、
   Ｄは、Ｒ^７ であり、ここで
   Ｒ^７は、
   

   

   

   

   

   からなる群から選択され、ここで、Ｒ ^７ 基が１〜５個のＲ ^３８ で随意に置換され、
   それぞれのＲ ^３８ は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４０ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^４０ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^４０ 、−ＮＲ ^３６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３９ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−ＯＲ ^３７ 、−ＳＯ _２ ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｊ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｉ ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｉ ＯＲ ^３７ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＲ ^３７ 、−Ｓ（Ｏ） _ｊ （Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （５〜１０員環のヘテロシクリル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _ｎ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｊ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｉ （５〜１０員環のヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ _２ ） _ｎ （５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ _２ ） _ｊ ＮＲ ^３９ （ＣＨ _２ ） _ｉ ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−（ＣＨ _２ ） _ｊ ＮＲ ^３９ ＣＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−（ＣＨ _２ ） _ｊ ＮＲ ^３９ （ＣＨ _２ ） _ｉ ＮＲ ^３７ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４０ 、−（ＣＨ _２ ） _ｊ ＮＲ ^３９ （ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｉ ＯＲ ^３７ 、−（ＣＨ _２ ） _ｊ ＮＲ ^３９ （ＣＨ _２ ） _ｉ Ｓ（Ｏ） _ｊ （Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル）、−（ＣＨ _２ ） _ｊ ＮＲ ^３９ （ＣＨ _２ ） _ｎ Ｒ ^３６ 、−ＳＯ _２ （ＣＨ _２ ） _ｎ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、−ＳＯ _２ （ＣＨ _２ ） _ｎ （５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−ＮＲ ^３７ ＳＯ _２ ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、ＳＯ _２ Ｒ ^３６ 、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ シクロアルキルおよびＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルアミノから独立して選択され、式中、ｊは０〜２の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｉは２〜６の範囲の整数であり；
   それぞれのＲ ^３６ およびＲ ^３９ は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ シクロアルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｉ ＯＲ ^３７ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＣＮ（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＲ ^３７ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＣＮ（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｒ ^３７ 、および−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＲ ^３７ からなる群から独立して選択され、式中、ｎは０〜６の範囲の整数でありおよびｉは２〜６の範囲の整数であり；
   それぞれのＲ ^４０ は、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ アルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ シクロアルキル、および−（ＣＨ _２ ） _ｎ （５〜１０員環のヘテロシクリル）から独立して選択され、式中ｎは０〜６の範囲の整数であり；
   それぞれのＲ ^３７ およびＲ ^４１ はＨ、ＯＲ ^３６ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルおよびＣ _３ 〜Ｃ _１０ シクロアルキルから独立して選択され；
   Ａｒは式Ｃで表される基であり、
   

   

   式中、
   Ｒ^２はそれぞれの出現において、−Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、：および
   ｑは０〜４の整数であり；
   Ｇは
   

   

   からなる群から選択され、
   ＸおよびＸ ^１ は−Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から互いに独立して選択され、または
   ＸおよびＸ ^１ は結合している原子と一緒に、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキルを形成し；
   Ｒ^１３は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２ 、置換されたＣ_１−４アルキルカルボニル、および飽和または不飽和３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択され；
   それぞれのＲ^３は−ＨおよびＲ^４からなる群から独立して選択され；
   Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、または、
   Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している共通の窒素と一緒に、置換された５〜７員環のヘテロシクリルを形成し、；
   Ｑはフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾーリニル、イミダゾリジニル，テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾーリニル、チアゾーリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾーリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され；１〜４個のＲ ^２０ で随意に置換され、
   Ｒ^２０は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ^３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎアリール、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_０〜５（アリール）、−（ＣＨ_２）_０〜５（ヘテロアリール）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_０〜４−Ｔ^２ 、Ｃ _１〜４アルキルカルボニル、Ｃ _１〜４アルコキシ、アミノおよび飽和または不飽和の３〜７員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中、Ｔ^２は−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ_２からなる群から選択される。
2. 請求項１に記載される化合物であって、Ｒ ^３８ 基のアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４０ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４０ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^４０ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ^４０ 、−ＮＲ ^３６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３９ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＮＲ ^３６ Ｒ ^３９ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _１０ シクロアルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ アリール）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ （５〜１０員環のヘテロシクリル）、−（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｉ ＯＲ ^３７ 、および−（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＲ ^３７ から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換され、ここで、ｎは０〜６の範囲の整数であり、および、ｉは２〜６の範囲の整数である、前記化合物。
3. 請求項１に記載される化合物であって、式中、Ｇが：
   

   

   からなる群から選択される、前記化合物。
4. 式中、Ｒ ^１３ がＨである、請求項３に記載の化合物。
5. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド，
   Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−４−イル−マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−フェニル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イル−マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−シクロヘキシル−Ｎ^３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−ヒドロキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−２−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（チアゾール−２−イル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェネチル）オキサルアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^２−（２−メトキシフェネチル）オキサルアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（４−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド，
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−エチル−Ｎ^３−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^１−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−イソプロピル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（インドリン−１−イル）−３−オキソプロパンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチルマロンアミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−イソプロピル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−メチル−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ^３−（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（３−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ１−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）マロンアミド、
   Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−（３−フルオロフェニル）マロンアミド、
   ２−（４−（７−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（フェニルアミノ）プロパンアミド）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸、
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−オキソ−２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド、
   Ｎ^１−（４−（２−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ３−（２−メトキシフェニル）マロンアミド、
   Ｎ１−（３−フルオロ−４−（２−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ３−フェニルマロンアミド、および
   Ｎ^１−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−Ｎ^３−フェニルマロンアミド。
6. 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な坦体を含む医薬組成物。
7. 付加的な治療剤さらに含む、請求項６に記載の組成物。