JP2009504804A - Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 - Google Patents
Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009504804A JP2009504804A JP2008537239A JP2008537239A JP2009504804A JP 2009504804 A JP2009504804 A JP 2009504804A JP 2008537239 A JP2008537239 A JP 2008537239A JP 2008537239 A JP2008537239 A JP 2008537239A JP 2009504804 A JP2009504804 A JP 2009504804A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- thieno
- pyridin
- yloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 108091008603 HGF receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 102000027430 HGF receptors Human genes 0.000 title claims abstract 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 216
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 384
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 303
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 250
- -1 cyano, nitro, tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 231
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 185
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 175
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 153
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 110
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 109
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 97
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 58
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 31
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- VUZMPJUKJCPHTJ-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-3-oxopropanoate Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 VUZMPJUKJCPHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 22
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 20
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 15
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- YUZHVIIXJVNLKI-UHFFFAOYSA-N n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(N)=O YUZHVIIXJVNLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KNCCWVJEKOKTHK-UHFFFAOYSA-N n'-(2-fluorophenyl)propanediamide Chemical compound NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1F KNCCWVJEKOKTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GXDLBQIVQXLQCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N(C=CN=1)C)=C2 GXDLBQIVQXLQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GIOZVUBIPCPOAS-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-(diaminomethylidene)-2-(diaminomethylideneamino)-1-methylguanidine Chemical compound N(C(=N)N)NC(N(N=[N+]=[N-])C)=NC(N)=N GIOZVUBIPCPOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 9
- NYLRLDMHMVCHGD-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-methyl-n-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N(C=CN=2)C)C(F)=CC=1NC(=O)C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 NYLRLDMHMVCHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- QWVYEFCLRGZMJR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-fluoro-4-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxyphenyl)-n-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC=CC=3N=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 QWVYEFCLRGZMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KRKOODRHCFGODQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-methyl-n'-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC(C=1S2)=CC=NC=1C=C2C1=NC=CN1C KRKOODRHCFGODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NSMUQEBVZYHOBF-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=CC(CN3CCCC3)=CC=1)=C2 NSMUQEBVZYHOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- NGRMWDFGQLITRE-UHFFFAOYSA-N CCN1C=C(N=C1)C2=CC3=NC=CC(=C3S2)OC4=C(C=C(C=C4)NC(=O)CC(=O)N)F Chemical compound CCN1C=C(N=C1)C2=CC3=NC=CC(=C3S2)OC4=C(C=C(C=C4)NC(=O)CC(=O)N)F NGRMWDFGQLITRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXQYDSNLJSTXCB-UHFFFAOYSA-N N'-pyrrolidin-3-ylpropanediamide Chemical compound C(CC(=O)NC1CNCC1)(=O)N BXQYDSNLJSTXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NNVAGNOAICOGJZ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 NNVAGNOAICOGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVLIPUSWOSVZPQ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 QVLIPUSWOSVZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUAYYOUQSVCIDW-MHZLTWQESA-N n'-[4-[2-[4-[[(3s)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)C=C1 QUAYYOUQSVCIDW-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 4
- RRSDQGZXKRWMRE-UHFFFAOYSA-N n'-piperidin-4-ylpropanediamide Chemical compound NC(=O)CC(=O)NC1CCNCC1 RRSDQGZXKRWMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- LJHLUJKBQUZEKF-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 LJHLUJKBQUZEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GISPLDIRXLZCTB-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 GISPLDIRXLZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDYSIXDGDGDTAO-HXUWFJFHSA-N n'-[4-[2-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 DDYSIXDGDGDTAO-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- AQPLADVQIWUZQC-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N(C=NC=1)C)=C2 AQPLADVQIWUZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- OMVHEGLHTFATRT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1OC1=C2C(=NC=C1)C=C(S2)C=1N(C=CN=1)C)NC(CC(=O)O)=O OMVHEGLHTFATRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BGHOGQNFMBHPKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-(2-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C(=CC=CC=5)F)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 BGHOGQNFMBHPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UDBMSQJXDRHQKR-UHFFFAOYSA-N 1-N'-[3-fluoro-4-[methyl(thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)amino]phenyl]-1-N'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound CN(c1ccc(cc1F)N(C(=O)C1(CC1)C(N)=O)c1ccccc1)c1ccnc2ccsc12 UDBMSQJXDRHQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCDJMWWIMJMCEG-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1N(C)CCC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)N(C(=O)C4(CC4)C(N)=O)C=4C=CC=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 MCDJMWWIMJMCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGLPRAIGRXDXJI-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)N(C(=O)C4(CC4)C(N)=O)C=4C=CC(F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 IGLPRAIGRXDXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWPGZFBNQBRYJP-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amino]phenyl]-1-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(NC=4C(=CC(=CC=4)N(C(=O)C4(CC4)C(N)=O)C=4C=CC(F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 FWPGZFBNQBRYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILOBUFKVNRILLR-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amino]phenyl]-1-n'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(NC=4C(=CC(=CC=4)N(C(=O)C4(CC4)C(N)=O)C=4C=CC=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 ILOBUFKVNRILLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUGIEPDDOZOEHY-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[methyl-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amino]phenyl]-1-n'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C=1C=NC=2C=C(C=3N=CN(C)C=3)SC=2C=1N(C)C(C(=C1)F)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1(C(N)=O)CC1 VUGIEPDDOZOEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJHSFGNZPLCXEH-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-1-n'-(2-methoxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)N(C(=O)C4(CC4)C(N)=O)C=4C(=CC=CC=4)OC)F)C=CN=C3C=2)=C1 GJHSFGNZPLCXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXDIYDMROBMDPD-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[4-[2-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-1-n'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound CN(C)CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)N(C(=O)C4(CC4)C(N)=O)C=4C=CC=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 VXDIYDMROBMDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDNLCCFEKDHCTK-UHFFFAOYSA-N 1-n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n'-methyl-1-n'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)C1(C(=O)NC=2C=C(F)C(OC=3C=4SC(=CC=4N=CC=3)C=3N=CN(C)C=3)=CC=2)CC1 CDNLCCFEKDHCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVUDDASODREVCY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[7-[4-[(3-anilino-3-oxopropanoyl)amino]-2-fluorophenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]imidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 MVUDDASODREVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- UOGOYOQDRHDIJR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1C1=CC=CC=C1 UOGOYOQDRHDIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZYVPGZQJAOSPR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-oxopropanamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)N5C6=CC=CC=C6OCC5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 QZYVPGZQJAOSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOBZSQUYDRZVHW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydroindol-1-yl)-n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-oxopropanamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)N5C6=CC=CC=C6CC5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 AOBZSQUYDRZVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVZJXHRZGMDPPA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-n-[3-fluoro-4-[2-[1-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CN(CCCN3CCCC3)C=2)C(F)=CC=1NC(=O)N(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1F PVZJXHRZGMDPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRKVEPSQIQTNLR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-n-[3-fluoro-4-[2-[1-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)N(C(=O)NC=2C=C(F)C(OC=3C=4SC(=CC=4N=CC=3)C=3N=CN(CCCN4CCCC4)C=3)=CC=2)CC1 GRKVEPSQIQTNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXBXTSWBNHTFRX-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4,4,4-trifluoro-n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]butanamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(NC=5C=CC=CC=5)C(F)(F)F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 UXBXTSWBNHTFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOYDGXVXUQPGFW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(N)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)N=C1 NOYDGXVXUQPGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- FVWWFRASLMZWEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-n-(2-methoxyphenyl)butanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(C(F)(F)F)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CN(C)C=1)=C2 FVWWFRASLMZWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQLLIQIRTXVXRX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-n-(4-fluorophenyl)butanamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(CC(=O)NC=5C=CC(F)=CC=5)C(F)(F)F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 NQLLIQIRTXVXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXXJTQRLPRCGMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-n-phenylbutanamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)C(F)(F)F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 ZXXJTQRLPRCGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQPHLIZJPKQJEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluoroaniline Chemical compound N1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 MQPHLIZJPKQJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WOBLFEIWTSKVMT-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[7-[2-fluoro-4-[(2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carbonyl)amino]phenoxy]thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NC)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)C=C1 WOBLFEIWTSKVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- DQRXNPIGWYMKBX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-2-fluorophenoxy)-n-(3-methoxyphenyl)thieno[3,2-b]pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2SC3=C(OC=4C(=CC(N)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 DQRXNPIGWYMKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSIBNZGJXOWTSK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)NC(=O)CC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)OC3=C4C(=NC=C3)C=C(S4)C5=CC=C(C=C5)CCl)F Chemical compound C1=CC=C(C=C1)NC(=O)CC(=O)NC2=CC(=C(C=C2)OC3=C4C(=NC=C3)C=C(S4)C5=CC=C(C=C5)CCl)F XSIBNZGJXOWTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COPBBBMOUYSXIB-UHFFFAOYSA-O CCN1C=NC([S+](C=CC2=NC=C3)C2=C3OC(C(F)=CC=C2)=C2C(C=C2)=CC=C2NC(C2(CC2)C(N)=O)=O)=C1 Chemical compound CCN1C=NC([S+](C=CC2=NC=C3)C2=C3OC(C(F)=CC=C2)=C2C(C=C2)=CC=C2NC(C2(CC2)C(N)=O)=O)=C1 COPBBBMOUYSXIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- OUAZTDJDGAYBCX-UHFFFAOYSA-N N'-(1,3-thiazol-2-yl)propanediamide Chemical compound C(CC(=O)N)(=O)NC=1SC=CN=1 OUAZTDJDGAYBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIGRNGONRWYGKH-UHFFFAOYSA-N N'-(2-hydroxyphenyl)propanediamide Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)NC(CC(=O)N)=O VIGRNGONRWYGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULFUOACTDDTWGR-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)sulfanylacetamide Chemical compound C(C)(=O)NSC1=CC=C(C=C1)F ULFUOACTDDTWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFYYNSWCCWJHFP-UHFFFAOYSA-N [2-[[3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-3-oxopropanoyl]amino]phenyl] hypofluorite Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C(=CC=CC=4)OF)=CC=3)F)=C2S1 RFYYNSWCCWJHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- FPLKZXIEKWJNHU-UHFFFAOYSA-N n'-(2-fluorophenyl)-n-[3-fluoro-4-[2-(1-propylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]propanediamide Chemical compound CCCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C(=CC=CC=5)F)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 FPLKZXIEKWJNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFCIJBUVGVEVIF-UHFFFAOYSA-N n'-(4-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CC(N)=O)C=C1 WFCIJBUVGVEVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBZAZCXRYOMJCP-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanediamide Chemical compound NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBZAZCXRYOMJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFKZJWJMJDRSEI-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-(2-pyridin-4-ylthieno[3,2-b]pyridin-7-yl)oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2C=CN=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 KFKZJWJMJDRSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMYRXFYPDMLIOR-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-pyridin-4-ylpropanediamide Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=CN=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 RMYRXFYPDMLIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLHCABAYOYOCPG-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 RLHCABAYOYOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCHKJMSJEWYFKC-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 SCHKJMSJEWYFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEFBLOWIMHORMT-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-(3-methoxyanilino)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 IEFBLOWIMHORMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZITWRUGKKFBWMI-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-[1-(2-hydroxyethyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound OCCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 ZITWRUGKKFBWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGOBJPZGEMZUQU-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-[1-(2-methoxyethyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound COCCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 LGOBJPZGEMZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPKUXRXWSKAORJ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]oxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=C(OC)C(OCCN3CCOCC3)=CC=1)=C2 JPKUXRXWSKAORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEUQVFGVJWKZAM-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2C=CC(CN3CCNCC3)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 HEUQVFGVJWKZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRLXBGAIRLHFNQ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n-phenylpropanediamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)N=C1 XRLXBGAIRLHFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHBMBMFDIVHOAR-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]oxamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C(=O)NCCC=5C(=CC=CC=5)OC)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 ZHBMBMFDIVHOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQHYTWCENUFKDZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)CCC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 HQHYTWCENUFKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUVTUBIXDCLQSR-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)CCC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC(F)=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 AUVTUBIXDCLQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHAAVEBXZINPLX-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-methyl-n'-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC(C=1S2)=CC=NC=1C=C2C1=CCN(C)CC1 LHAAVEBXZINPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTBUICNMPXYSAM-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 MTBUICNMPXYSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCBFJFDGVDUDCH-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(4-methyl-2,3-dihydroquinoxalin-1-yl)-3-oxopropanamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CCN1C(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC(C=1S2)=CC=NC=1C=C2C1=CN(C)C=N1 FCBFJFDGVDUDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSESNHFRHOZYJR-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-methyl-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5(C)C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 GSESNHFRHOZYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBDQNKLDLKXAGY-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=S)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 UBDQNKLDLKXAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMRWFYJZBLPXLP-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-methyl-n'-phenylpropanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC(C=1S2)=CC=NC=1C=C2C1=CN(C)C=N1 MMRWFYJZBLPXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVGZRGTXRASJJB-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-propan-2-ylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 CVGZRGTXRASJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHJCRDAQJTVGIC-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-propan-2-ylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-5-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5CC(=O)N(C5)C=5C=CC=CC=5)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 KHJCRDAQJTVGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXLIUMFPLISAHF-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-propan-2-ylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CN(C=1)C(C)C)=C2 CXLIUMFPLISAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWODWMOEVQWJKL-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1-propylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound CCCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C(=CC=CC=5)OC)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 FWODWMOEVQWJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVXKBKJWHSYACD-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(1h-imidazol-5-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1N=CNC=1)=C2 QVXKBKJWHSYACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDSXABOYJWVQPJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(N1C(CCC1)=O)=C2 YDSXABOYJWVQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUMMUSLHNHXTHC-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(3-hydroxyazetidine-1-carbonyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C(=O)N1CC(O)C1)=C2 TUMMUSLHNHXTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKFWWPIBKJQPDI-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-hydroxyphenyl)propanediamide Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C(=CC=CC=4)O)=CC=3)F)=C2S1 HKFWWPIBKJQPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHFAFAPAVVCVTF-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-pyridin-3-ylpropanediamide Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C=NC=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 NHFAFAPAVVCVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCRWCUYBMFSEMF-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CN(CCN3CCCC3)C=2)C(F)=CC=1NC(=O)C(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 KCRWCUYBMFSEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPCRKJXLHNPYNB-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CN(CCN3CCCC3)C=2)C(F)=CC=1NC(=O)N(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 HPCRKJXLHNPYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSIWQJVGUOKMER-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[1-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CN(CCCN3CCCC3)C=2)C(F)=CC=1NC(=O)C(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 HSIWQJVGUOKMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBNFTDDTRWSQBS-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[1-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CN(CCCN3CCCC3)C=2)C(F)=CC=1NC(=O)N(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 HBNFTDDTRWSQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUERECUWXYQOAO-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[1-(methoxymethyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C(=CC=CC=5)OC)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 FUERECUWXYQOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTQDPPZNHCWPCM-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[1-[2-(methylamino)ethyl]imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound CNCCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C(=CC=CC=5)OC)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 FTQDPPZNHCWPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPPTZOUOPSHOGH-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2C=CC(CN3CCNCC3)=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)N(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 KPPTZOUOPSHOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIDJGUHXBYXHIJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-[(2-methoxyethylamino)methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)N4C(N(CC4)C=4C=CC(F)=CC=4)=O)=CC=3)F)=C2S1 AIDJGUHXBYXHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOHQXBQULPGCNE-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)C=C1 DOHQXBQULPGCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIXXXEWTJFUQDB-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)C=C1 RIXXXEWTJFUQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXQKTXJSRAANGJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-[[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)C=CC=1CN(C)CCN1CCN(C)CC1 UXQKTXJSRAANGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVUXIABNRCIXRF-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[4-[[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)C=CC=1CN(C)CCN1CCN(C)CC1 CVUXIABNRCIXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFTVBAOJGAATCM-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[2-[5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)N=C1 RFTVBAOJGAATCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUNXIVJKMWSACY-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(NC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 GUNXIVJKMWSACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCEFOEYDYCPZJV-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[[2-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amino]phenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC=2C=3SC(=CC=3N=CC=2)C=2N=CN(CCN3CCCC3)C=2)C(F)=CC=1NC(=O)N(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 PCEFOEYDYCPZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEMKZDXEDWYPBI-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[methyl-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=2C=C(C=3N=CN(C)C=3)SC=2C=1N(C)C(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)CCN1C1=CC=CC=C1 DEMKZDXEDWYPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULOZSCMRMJIUOM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)C5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 ULOZSCMRMJIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXLXVWKXBAWMDC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C(=CC=CC=5)OC)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 NXLXVWKXBAWMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTDCAFNNNVCDJN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC(F)=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 GTDCAFNNNVCDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCHXVWBCCCSTPJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=5C(=CC=CC=5)OC)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 WCHXVWBCCCSTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUBLBUWIHAWTIR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]sulfanylphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(SC=3C=CC(NC(=O)N4C(N(CC4)C=4C=CC=CC=4)=O)=CC=3)=C2S1 PUBLBUWIHAWTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVTVMFBDKQPZTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)C=CN=C3C=2)=C1 GVTVMFBDKQPZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DYCOJGXZHWIYRC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-fluorophenyl)propanediamide Chemical compound CCN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)NC=4C(=CC=CC=4)F)=CC=3)F)=C2S1 DYCOJGXZHWIYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWFBDPIMVAAUPY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylaminocarbamoyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C(=O)NN(C)C)=C2 TWFBDPIMVAAUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGOOQWNZZATJCT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylaminocarbamoyl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-methyl-n'-phenylpropanediamide Chemical compound C=12SC(C(=O)NN(C)C)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 PGOOQWNZZATJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPDPKBWIXIMZMC-NRFANRHFSA-N n-[4-[2-[(3s)-3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)N4C(N(CC4)C=4C=CC=CC=4)=O)=CC=3)F)=C2S1 BPDPKBWIXIMZMC-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- ZHXHONUVLFBXSC-XFFZJAGNSA-N n-[4-[2-[(z)-4-(dimethylamino)but-1-enyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-methyl-n'-phenylpropanediamide Chemical compound C=12SC(\C=C/CCN(C)C)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 ZHXHONUVLFBXSC-XFFZJAGNSA-N 0.000 claims 1
- LSVQMMWMDHEWOA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-oxopyridin-3-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C1=CN(CCN(C)C)C(=O)C=C1)=C2 LSVQMMWMDHEWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRQMAEDPCQSZBK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-2-oxo-3-phenylimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 CRQMAEDPCQSZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWKMLDJNESTOPB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]imidazol-4-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(NC(=O)N5C(N(CC5)C=5C=CC(F)=CC=5)=O)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 HWKMLDJNESTOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSSZTEMQRDFTCY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=C(CN(C)C)C=CC=1)=C2 CSSZTEMQRDFTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRTZCQQIFCVPHQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[3-[3-(diaminomethylideneamino)propoxy]phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=C(OCCCNC(N)=N)C=CC=1)=C2 NRTZCQQIFCVPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMSLAPCWSAJWJA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-3-(3-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound N1=CC(CN(C)C)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)N4C(N(CC4)C=4C=C(F)C=CC=4)=O)=CC=3)F)=C2S1 OMSLAPCWSAJWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDNLQACRTKAJPZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[dimethylamino(methyl)carbamoyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluorophenyl]-n'-(2-methoxyphenyl)propanediamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C(=O)N(C)N(C)C)=C2 FDNLQACRTKAJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMQJQTZYZWBAMC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound C=1C=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=CC=1CN(C)CCN1CCN(C)CC1 SMQJQTZYZWBAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- YWIZJSODCFXCBY-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC=C2 YWIZJSODCFXCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- JERACDZUEXGNSE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(Cl)C=CN=C3C=2)=C1 JERACDZUEXGNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 16
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 16
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- BINMGRBJWNEAJX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyaniline Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 BINMGRBJWNEAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- NOJXRHBIVBIMQY-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 NOJXRHBIVBIMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 403-19-0 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KMFQJCZBJFJJAV-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)F)C=CN=C3C=2)=C1 KMFQJCZBJFJJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LJYQFQKUXOCPNI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(Cl)=C2S1 LJYQFQKUXOCPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LDEGHVGGILPJGN-UHFFFAOYSA-N n'-phenylpropanediamide Chemical compound NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 LDEGHVGGILPJGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 6
- TZKUQNXEOOKXOX-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-amino-3-oxopropanoyl)amino]phenyl] hypofluorite Chemical compound FOC1=C(C=CC=C1)NC(CC(=O)N)=O TZKUQNXEOOKXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000309464 bull Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OQLOAKBBORZGFN-UHFFFAOYSA-N tributyl-(7-chlorothieno[3,2-b]pyridin-2-yl)stannane Chemical compound C1=CC(Cl)=C2SC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC2=N1 OQLOAKBBORZGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDZMWVMJZRXGSF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyaniline Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 RDZMWVMJZRXGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 4
- QBCURMALTJZCPZ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 QBCURMALTJZCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJZIXJISOLMKBB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-ethylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxy-3-fluoroaniline Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(N)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 ZJZIXJISOLMKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWWZZZKKPMRZJB-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 NWWZZZKKPMRZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVWTVIZCNAOQCH-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 FVWTVIZCNAOQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 7-chlorothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1SC=C2 GYQUXKQLCNFKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- LLFHLWJSTQTAAM-SECBINFHSA-N (7-chlorothieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=NC=CC(Cl)=C2S1 LLFHLWJSTQTAAM-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- OKCMGTGQOJQMOW-UHFFFAOYSA-N (7-chlorothieno[3,2-b]pyridin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound S1C=2C(Cl)=CC=NC=2C=C1C(=O)N1CCCC1 OKCMGTGQOJQMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- IOFKDQHXYZIBHN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylimidazol-4-yl)-7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CCN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)F)C=CN=C3C=2)=C1 IOFKDQHXYZIBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BANOTGHIHYMTDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1Br BANOTGHIHYMTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMZQZXNHMUDHNZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-7-chlorothieno[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1SC(Br)=C2 XMZQZXNHMUDHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAQSCQXXRMZCDK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyanilino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CC(O)=O AAQSCQXXRMZCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYEQOKUTSWWBCR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(Cl)=O TYEQOKUTSWWBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUOFSRVHZJTWDE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)=O UUOFSRVHZJTWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUVYAQXQAUXPEM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyaniline Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(N)=CC=4)F)C=CN=C3C=2)=C1 UUVYAQXQAUXPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUSWZJZJCUDKNV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=CC(CN3CCCC3)=CC=1)=C2 IUSWZJZJCUDKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AACVULYSNJAKEQ-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound OC1=CC=NC2=C1SC=C2 AACVULYSNJAKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICCKLUZFBZHLBN-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-2-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=CC(CN3CCCC3)=CC=1)=C2 ICCKLUZFBZHLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITJMIPPUFHLSIW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(1-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C=NC(C=2SC3=C(Cl)C=CN=C3C=2)=C1 ITJMIPPUFHLSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWUMCGZQACAQEO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(3-methylimidazol-4-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC2=NC=CC(Cl)=C2S1 WWUMCGZQACAQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 3
- OYZOICORPQVKKH-UHFFFAOYSA-N [7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C(=O)N1CCCC1)=C2 OYZOICORPQVKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUIOQXSUKIZEMG-UHFFFAOYSA-N [7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C(=O)N1CCCC1)=C2 FUIOQXSUKIZEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- WWXYGTDCCXMQGB-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 3-[3-fluoro-4-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyanilino]-3-oxopropanoate Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)CC(=O)OC4CCNCC4)=CC=3)F)=C2S1 WWXYGTDCCXMQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- LCSIHVTZBYADEF-FQEVSTJZSA-N (3s)-1-[[4-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C=2SC3=C(OC=4C(=CC(=CC=4)[N+]([O-])=O)F)C=CN=C3C=2)C=C1 LCSIHVTZBYADEF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- KLXJPQNHFFMLIG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound CCOC(O)C(F)(F)F KLXJPQNHFFMLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQDNIACGPOQYLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]oxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)OC(C(=O)O)C=O CQDNIACGPOQYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULMUOXJBCPKKT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]-7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(C=1C=CC(CCl)=CC=1)=C2 QULMUOXJBCPKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- ZTUKRGQWDZCKQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC(Br)=C2 ZTUKRGQWDZCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKNFEJCGPIJXKT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoroanilino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1F XKNFEJCGPIJXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKAPVXTMOBHFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylamino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)NC1CCCCC1 LUKAPVXTMOBHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBPEAZDCFYJT-UHFFFAOYSA-N 3-(n-methylanilino)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 ONIBPEAZDCFYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYTYWYGQSUFFRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]amino]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(NC(=O)CC(O)=O)CC1 TYTYWYGQSUFFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGZYXMNALDTAQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)NC1=CC=CN=C1 RYGZYXMNALDTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- YTSLCVYDDTVMDK-UHFFFAOYSA-N N'-pyridin-4-ylpropanediamide Chemical compound C(CC(=O)NC1=CC=NC=C1)(=O)N YTSLCVYDDTVMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSMSKPJZOZSLW-UHFFFAOYSA-N [4-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 QUSMSKPJZOZSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKIGRDIYDLPIIV-UHFFFAOYSA-N [Li].OC(=O)CC(=O)NC1=CC=NC=C1 Chemical compound [Li].OC(=O)CC(=O)NC1=CC=NC=C1 MKIGRDIYDLPIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTQOIXBLZHRTFH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-2,4-diyl Chemical group C1C[O+]=CO[CH-]1 FTQOIXBLZHRTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVYXMUYLMCSCX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylimidazol-2-yl)thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound CN1C(=NC=C1)C1=CC2=NC=CC=C2S1 OPVYXMUYLMCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 2-[(e)-4-morpholin-4-ylbut-2-enyl]-1,1-dioxothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide Chemical compound O=S1(=O)C=2SC(S(=O)(=O)N)=CC=2C=CN1C\C=C\CN1CCOCC1 JGMXNNSYEFOBHQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound S1N=C(OCC=2C(=CC(Br)=CC=2F)F)C(C(=O)N)=C1NC(=O)NCCCCN1CCCC1 HXHAJRMTJXHJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNQJPUYGVRWOW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxyaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=NC2=C1SC=C2 RKNQJPUYGVRWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVFPZCLLTRWXOV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C=NC(Br)=C1 MVFPZCLLTRWXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(Br)=C1 IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- HATLLUIOEIXWGD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC=C1Br HATLLUIOEIXWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004411 C5-C6 heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWMJBNPOUGEUEB-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)C(=O)Nc1ccncc1 Chemical compound CC(C(O)=O)C(=O)Nc1ccncc1 YWMJBNPOUGEUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXYZRWQKSNSMM-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)N)C(=O)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)C1N(CCC(C1)N)C(=O)O QFXYZRWQKSNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 229940124179 Kinesin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- FEYVYOVRRQBEIN-UHFFFAOYSA-N N'-pyridin-3-ylpropanediamide Chemical compound N1=CC(=CC=C1)NC(CC(=O)N)=O FEYVYOVRRQBEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- BOMNEVWNBYLOPT-CYBMUJFWSA-N [(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-[7-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)F)=C2S1 BOMNEVWNBYLOPT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCWNIIORGQTQQ-CYBMUJFWSA-N [7-(4-amino-2-fluorophenoxy)thieno[3,2-b]pyridin-2-yl]-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(N)=CC=3)F)=C2S1 ZXCWNIIORGQTQQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930188824 alisol Natural products 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000018212 fibroblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HFQBTBOMXAXHCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(n-methylanilino)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HFQBTBOMXAXHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBCRHAMJFMIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(Cl)=O UTBCRHAMJFMIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000008747 mitogenic response Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- YNADRQHQKCKSCL-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,4-diyl Chemical group C1C[O+]=CC[N-]1 YNADRQHQKCKSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)C1 CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明はVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害に関する。より特別には、本発明はVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害のための化合物および方法に関する。
血管新生は、ある正常な生理学的過程、例えば胚形成および創傷治癒など、の重要な要素であるが、異常血管新生は、ある病理学的疾患および特に腫瘍増殖に寄与する1,2。VEGF−A(血管内皮増殖因子A)は、腫瘍の新血管形成(血管新生)を推進する鍵となる要因である3〜7。VEGFは2つの高親和性受容体、fml様チロシンキナーゼ受容体であるFlt−1、およびキナーゼ挿入ドメイン含有受容体であるKDRを通じたシグナル伝達により、内皮細胞増殖および遊走を誘導する8,9,10。かかるシグナル伝達反応は、受容体二量化および内因性受容体チロシンキナーゼ(RTK)活性に決定的に依存する。ジスルフィド結合ホモ二量体としてのVEGFの結合は、RTKドメインの受容体二量化および活性化を刺激する11。かかるキナーゼ活性は、細胞質受容体チロシン残基を自己リン酸化し、そしてシグナル伝達カスケードの伝播に関連する分子に対する結合部位の役割を果たす。複数の経路が両方の受容体に対して明らかにされているようであるが、KDRシグナル伝達が最も大々的にに研究されており、マイトゲン反応がERK−1およびERK−2マイトゲン活性化タンパク質キナーゼに関与することが示唆される12。
本発明は、細胞増殖性疾患を処理するための新規の化合物および方法を提供する。本発明の化合物は二元機能の阻害剤であり、VEGFおよびHGF受容体シグナル伝達の両方を阻害することができる。それゆえ、本発明は、VEGF受容体であるKDRおよびHGF受容体であるc−metを含む、VEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の新規の阻害剤を提供する。
本発明は、VEGFレセプターであるKDRおよびHGFレセプターであるc−metを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および状態を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書中で参照する特許明細書および科学文献は、当業者に有用である知識を確立する。本明細書中で引用する、刊行された特許明細書、出願明細書および参考文献は、各々が特定的かつ個別に示されて参照により導入されたのと同一の程度で、参照により本明細書中に導入される。一貫性に欠ける場合には、本開示が優先する。
(a)ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
(b)C1〜C5アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2〜C8アシル、C2〜C8アシルアミノ、C1〜C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1〜C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0〜C6N−アルキルカルバモイル、C2〜C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3〜C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは他のアリール環に縮合したアリール、C3〜C7複素環、C5〜C14ヘテロアリールまたはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合したか、もしくはスピロ縮合したすべてのこれらの環、ここで、前記の各々は、さらに上記(a)に列挙した1つまたは2つ以上の部分で随意に置換されている;および
(c)−(CH2)s−NR31R32、ここで、sは、0(この場合において、窒素は、置換されている部分に直接結合している)〜6であり、R31およびR32は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、カルボキサミド、アミジノ、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール−C1〜C3アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−C1〜C3アルコキシカルボニル、C2〜C8アシル、C1〜C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の各々は、さらに上記(a)に列挙した1つもしくは2つ以上の部分で随意に置換されているか;またはR30およびR31は、これらが結合しているNと一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、この各々は、随意に、上記(a)からの1つ〜3つの置換基で置換されている。
第1および第2の側面のおいて、本発明は、VEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害剤である、式(A)および式(B)で表される化合物、および薬学的に受容可能な塩およびその複合体を含む:
Dは、R7、R1およびR21からなる群から選択され、式中、
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、かかるCZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、かかるCZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中かかるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
Arは式Cで表される基であり、
A4、A5、A6およびA7はNおよびCH2−からなる群から、A4、A5、A6およびA7のただ2つだけがNであることができるという条件で、独立して選択され、
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
qは0〜4の整数であり;
Gは基B−L−Tであり、式中、
Bは不在、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0〜2および−C(=O)−からなる群から選択され;
Lは不在、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1〜2アルキル−N(R13)−、−N(R13)C1〜2アルキル−C(=O)−、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)N(R13)−、−C0〜4アルキレン、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)OR3−、−C(=NR14)−C0〜1アルキル−C(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)−および少なくとも1つの窒素を含む1〜3個の間の環状へテロ原子を含有する随意に置換された4〜6員環のヘテロシクリルからなる群から選択され;および、
TはH、−R13、−C0〜4アルキル、−C0〜4アルキル−Q、−O−C0〜4アルキル−Q、−C0〜4アルキル−O−Q、−N(R13)C0〜4アルキル−Q、−SO2C0〜4アルキル−Q、−C(=O)C0〜4アルキル−Q、−C0〜4アルキル−N(R13)Qおよび−C(=O)N(R13)−C0〜4アルキル−Qからなる群から選択され、式中それぞれのC0〜4アルキルは随意に置換され;
R13は、−H、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1−4アルキルカルボニル、および飽和または不飽和3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
2つのR13は、結合している単数または複数の原子付着する、1〜4つのR60で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、式中かかるヘテロアリサイクリックは最大4つの環状へテロ原子を有することができ、およびかかるヘテロアリサイクリックはそこへ融合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合かかるアリールまたはヘテロアリールは随意に付加的な1〜4つのR60で随意に置換され;
R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R4、−CN、−OR3、随意に置換された(C1〜C6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックの群から選択され、
それぞれのR3は−HおよびR4からなる群から独立して選択され;
R4は、(C1〜C6)アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜6員環のヘテロシクリルを形成し、かかる随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルはN、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1つの付加的な環状へテロ原子を含有し;
R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換された(C1〜C6)アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され;
2つのR60は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ;
Qは5〜10員環の環系であり、0〜4個のR20で随意に置換され;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
それぞれのR38は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル);−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環のヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nNR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C6アルキルアミノから独立して選択され、式中、jは0〜2の範囲の整数であり、nは0〜6の範囲の整数であり、iは2〜6の範囲の整数であり、前述のR38基のかかる−(CH2)i−および−(CH2)n−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を随意に含み、そこにおいて、nは2〜6の整数であり、および、前述のR38基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、および−(CH2)nOR37から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、iは2〜6の範囲の整数であり;
それぞれのR36およびR39は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nCN(CH2)nOR37、−(CH2)nCN(CH2)nR37、および−(CH2)nOR37からなる群から独立して選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数でありおよびiは2〜6の範囲の整数であり、および前述のR36およびR39基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−CO(O)R40、−OC(O)OR40、−NR37C(O)R41、−C(O)NR37R41、−NR37R41、−C1〜C6アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、および−(CH2)nOR37から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換され、式中、R36およびR39が同じ窒素にともに結合しているとき、R36およびR39が酸素を直接通じてかかる窒素に結合しないという条件で、nは0〜6の範囲の整数でありおよびiは2〜6の範囲の整数であり;
それぞれのR40は、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキル、および−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)から独立して選択され、式中nは0〜6の範囲の整数であり;
それぞれのR37およびR41はH、OR36、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルから独立して選択され;
それぞれのR42およびR43はH、C1〜C6アルキル、−Y−(C3〜C10シクロアルキル)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−Y−O−Y1−OR37、−Y1−CO2−R37、および−Y−OR37からなる群から独立して選択され、式中Yは結合または−(C(R37)(H))nであり、式中nは1〜6の範囲の整数であり、Y1は−(C(R37)(H))nであり、ならびに前述のR42およびR43基のかかるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部位はR44から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換され;または、
R42およびR43は結合している窒素と一緒に、C5〜C9のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中かかるC5〜C9のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は、R42およびR43が酸素を直接通じて窒素にともに結合しないという条件で、1〜5個のR44置換基で随意に置換され;
それぞれのR44は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、−SO2R36、−NR36SO2R39、−NR36SO2NR37R41、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルアミノ、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環のヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、および−SO2(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)からなる群から独立して選択され、式中jは0〜2の範囲の整数であり、nは0〜6の範囲の整数であり、およびiは2〜6の範囲の整数であり、前述のR44基のかかる−(CH2)i−および−(CH2)n1−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、式中nは2〜6の整数であり、および前述のR44基のかかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40,−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、−SO2R36、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換きで随意に置換され、式中nは0〜6の範囲の整数でありおよびiは2〜6の範囲の整数であり;および、
Zは−O−、−S−、および−NR5−からなる群から選択され、式中R5はH、随意に置換された(C1〜C5)アシルおよびC1〜C6アルキル−O−C(O)からなる群から選択され、式中C1−C6アルキルは随意に置換され;
以下の条件を有する;
GがNR13(C=Zp)NR13C(O)(C(X)(X1))−Qであり、式中ZpはO、SまたはNHであり、XおよびX1はH、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロを独立して表し、式中かかるC1〜C6アルキルは随意に置換され、またはXおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成するとき、Qはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、式中かかるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは1〜3つのR20で随意に置換され、Arは水素、ハロ、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−C(O)OR3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から独立して選択された1〜4個の部位で随意に置換されたフェニルであり、式中C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは随意に置換され、およびZはO、SまたはNHであり、そしてDはR7、R1またはR21ではない;
Dが−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCN、ならびに−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位から選択され、式中かかる部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、そこにおいてaは0、1、2、または3であり、および式中aが2または3であるとき、かかるCZ3Z4単位は同じでも異なっていてもよいとき、A1は−S−であり、A2は−N−または−CR−であり、式中RはH、F、Cl、CF3、CH3、OCH3またはOCF3であり、A3は−CH−であり、Zは−O−または−S−であり、A6およびA7は−CH2−であり、そして、B−L−Tは−X3−C(O)−NH−R33ではなく、式中X3はOまたはCR2aR2bであり、R2aおよびR2bのそれぞれはH、ハロゲン、または(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミンおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択されたX4基から独立して選択され、式中(C1〜C6)アルキオキシおよび(C1〜C6)アルキル基上の任意数の水素原子はFで随意に置換されてもよく、またはR2aおよびR2bはともにオキソまたは(C3〜C6)シクロアルキル、3〜6員環のヘテロシクロアルキルおよび=CH−(C1〜C5)アルキルからなる群から選択された1〜3個の独立して選択されたX4基で随意に置換された部位であることができ、R33はH、または−(CZ1Z2)sCN、−(CZ1Z2)s−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CZ1Z2)s−(C5〜C8)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ1Z2)s−アリール、−(CZ1Z2)s−複素環および(C1〜C8)アルキルからなる群から選択された、1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中sは0、1、2または3であり、および式中sが2または3であるとき、かかるCZ1Z2単位は同じでも異なっていてもよく、および式中Z1およびZ2はH、F、および(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されまたはそれぞれのZ1およびZ2はともに選択され、炭素環を形成し、または2つの隣接する炭素原子上のZ1またはZ2基は共に選択され随意に炭素環を形成する;
DがH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−C(O)(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nNR42R43、−SO2NR42R43および−CO2R42からなる群から選択され、式中nが0〜6の整数であり、およびかかるC1〜C6アルキル、−C(O)(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)部位が非置換であるか、またはR38が−(CH2)3〜6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、またはC2〜C6アルケニルでないという条件でR38からから選択される1つまたは2つ以上の置換基で置換されるとき、A1は−S−であり、A2は−N−または−CH−であり、A3は−CH−であり、およびZは−O−、−S−または−NH−であり、そしてAr−Gが非置換のC6アリールまたは6員環のヘテロシクリル基あるいはR38が−(CH2)3〜6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、またはC2〜C6アルケニルでないという条件でR38から選択される1〜5個の置換基で置換される6員環のヘテロシクリル基でない;
Dがイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、式中かかるイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルはR38がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件でR38から選択される1〜5個の置換基で随意に置換されるとき、R37およびR41は−OR36またはC3〜C10シクロアルキルでなく、およびR40はC3〜C10シクロアルキルではないとき、A1は−S−であり、A2はN、CHまたはC−CNであり、A3は−CH−であり、およびZは−NH−であり、そしてAr−Gは非置換の6員環のヘテロシクリルまたはR38がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件でR38から選択された1〜5個の置換基で随意に置換された6員環のヘテロシクリルではなく、R36およびR39は−OH、C3〜C5シクロアルキル、−(CH2)nCN(CH2)nOR37または−(CH2)nCN(CH2)R37ではなく、R37およびR41は−OR36またはC3〜C10シクロアルキルではなく、およびR40はC3〜C10シクロアルキルではない;
DがC1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、および−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)からなる群から選択され、式中H以外のかかる基は非置換であるか、またはR38が−(CH2)3−6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件でのR38から選択される1〜5個の置換基で置換され、R36およびR39は−OH、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nCN(CH2)nOR37または−(CH2)nCN(CH2)nR37ではなく、R37およびR41はOR36またはC3〜C10シクロアルキルではなく、およびR40がC3〜C10シクロアルキルでないとき、A3が−CH−のときA1は−S−であり、またはA3が−S−のときA1は−CH−であり、A2は−N−または−CH−であり、およびZは−NH−またはN−(C1〜C6アルキル)であり、そしてAr−Gは非置換のC6アリールまたは6員環のヘテロシクリルあるいはR38が−(CH2)3〜6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件で基R38から選択された1〜5個の置換基で置換されたC6アリールまたは6員環のヘテロシクリルであり、R36およびR39は−OH、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nCN(CH2)nOR37または−(CH2)nCN(CH2)nR37ではなく、R37およびR41はOR36またはC3〜C10シクロアルキルではなく、およびR40はC3〜C10シクロアルキルではない;
Dが−C(O)NR42R43、−(CH2)nNR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42および−CO2R42からなる群から選択され、式中かかるアルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、R44がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、OC(O)OR40、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミンでないという条件で、基R44からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されるとき、A1は−S−であり、A2はN、CHまたはC(CN)であり、A3はCHであり、およびZはNHまたはN−(C1〜C6)アルキルであり、そしてAr−Gは6員環のヘテロシクリルではなく、式中かかる6員環のヘテロシクリルは、R44がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、OC(O)OR40、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミンでないという条件で、基R44から選択される1〜5個の置換基で随意に置換される;
Dが−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であるとき、A1は−S−でありおよびA3は−CH−であり、あるいはA1は−CH−でありおよびA3は−S−であり、A2はNであり、およびZはNHまたはN−(C1〜C6)アルキルであり、そしてAr−Gはハロ、アルキニル、−CF3、−(CH2)nOR57、−(CH2)nSR57、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、−(CH2)nアリールおよび−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、アルキニル、−CF3、−(CH2)nOR57、−(CH2)nSR57、−NO2、C1−C6アルキル、−CN、−SO2R50、−(CH2)nアリールおよび−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されず、式中R57がH、C1〜C6アルキル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nヘテロシクリル、アリールがハロ、−CF3、C1〜C6アルコキシ、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換された−(CH2)nアリール、ヘテロアリールがハロ、−CF3、C1〜C6アルコキシ、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールC1〜C6アルケニレン、ならびにヘテロアリールがハロ、−CF3、C1〜C6アルコキシ、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換された−(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択される;および
Dが−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であるとき、A1は−S−でありおよびA3はCHであり、あるいはA1はCHでありおよびA3はSであり、A2はNであり、およびZはNH、N−(C1〜C3アルキル)またはN−C(O)R53であり、そしてAr−Gは−(Q1)−(Q2)0〜1−(Q3)0〜1、で定義される基ではなく、式中Q1はアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはアラルキルであり、Q2はO、S(O)2、またはSであり、およびQ3はアラルキル、ヘテロアリ(heteroary)、またはアリールである。
R6aおよびR6bのそれぞれは、水素ならびに−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位から独立して選択され、式中かかる部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2または3であり、および式中uが2または3であるとき、かかるCZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または
R6aおよびR6bは隣接する原子形式の原子と一緒に複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれはH、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され随意に炭素環を形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中rは1、2、3または4であり;
X6はO、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され;
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12個の炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6から14個の炭素原子のアリール、5〜14個の環原子の複素環、7〜15炭素原子のアラルキル、および5〜14環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8はともに随意に複素環を形成してもよく;
Z9およびZ10はH、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10はともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基はともに選択され炭素環を形成し;または、
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基はともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってもよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、ハロゲン、SOまたはSO2基またはN、OまたはS原子に付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、かかる基において、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じる。
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48、ヘテロアリールであってハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ならびにアリールであってハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたもの、からなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN、アリールであってハロ、−CF3、(C1−C6)アルコキシ、−NO2、(C1−C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ならびにヘテロアリールであってハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたもの、からなる群から独立して選択され、または
R47およびR48は、結合している原子と一緒に3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレンであって式中かかるアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキレンであって式中かかるヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたもの、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、からなる群から随意に選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成する。
R46は−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48および−(CH2)nNR47R48からなる群から選択され;式中、
R47およびR48は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nS(O)2R49および−(CH2)nCNからなる群から独立して選択され、またはR47およびR48は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R50およびR51はHおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成する。
Z11はmおよびm1が0のときはヘテロシクリル、またはmまたはm1のいずれかが1のときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53、(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;および、
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択される。
であり、
mは0であり、および、
Z13は
であり、または、
Z13は(C1〜C3)アルキルであり、または、
Z13は−OHであり、または、
Z13は−OR52であり、式中R52は(C1〜C3)アルキル、好ましくは−CH3であり、または、
Z13はハロ、好ましくは−Fであり、または、
Z13は(C1〜C3)ヒドロキシアルキル、好ましくは−CH3OHである。
A4、A5、A6およびA7は、A4、A5、A6およびA7の2つのみがNであることができるという条件で、Nおよび−CH2−からなる群から選択され;
R2は、それぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2がOH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;および、
R3は−HおよびR4からなる群から選択され
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、N、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの追加の環状ヘテロ原子を含有し;および、
qは0〜4の整数である。
Bは不在、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0〜2および−C(=O)−からなる群から選択され;
Lは不在、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1〜2アルキル−N(R13)−、−N(R13)C1〜2アルキル−C(=O)−、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)N(R13)−、−C0〜4アルキレン、−C(=O)C0−1アルキル−C(=O)OR3−、−C(=NR14)−C0〜1アルキル−C(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)−および少なくとも1つの窒素を含む1〜3個の環状へテロ原子を含有する随意に置換された4〜6員環のヘテロシクリルからなる群から選択され、式中前述のL基のアルキルは1つまたは2つのH、(C1〜C6)アルキル、ハロ、シアノまたはニトロで随意に独立して置換され、式中かかる(C1〜C6)アルキルは随意に置換され;および、
Tは−H、−R13、−C0〜4アルキル、−C0〜4アルキル−Q、−O−C0〜4アルキル−Q、−C0〜4アルキル−O−Q、−N(R13)C0〜4アルキル−Q、−SO2C0〜4アルキル−Q、−C(=O)C0〜4アルキル−Q、−C0〜4アルキル−N(R13)Qおよび−C(=O)N(R13)−C0〜4アルキル−Qからなる群から選択され、式中それぞれのC0〜4アルキルは随意に置換され;
R13は−H,−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、および飽和または不飽和の3〜5員環のカルボキシリックまたは複素環の基からなる群から選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
2つのR13は、結合している1つまたは複数の原子と一緒に、組み合わせて、1〜4個のR60で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成することができ、式中かかるヘテロアリサイクリックは最大4つの環状へテロ原子を有することができ、およびかかるヘテロアリサイクリックはそこの融合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合かかるアリールまたはヘテロアリールは追加の1〜4個のR60で随意に置換され;
R14は−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R4、−CN、−OR3、随意に置換された(C1〜C6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックの群から選択され、
それぞれのR3は−HおよびR4からなる群から独立して選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、かかる随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルはN、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1つの追加の環状へテロ原子を含有し;
R60は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換された(C1〜C6)アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され;
2つのR60は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ;
Qは5〜10員環の環系であり、0〜4個のR20で随意に置換され;および、
R20は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノ、および飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基であって、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および式中かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。
式中、R13、R14、QおよびR3は上で定義され;
任意のメチレン基はR25で独立して随意に置換され、式中、
R25はハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3,R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
2つのR25は、結合している1つまたは複数の炭素と一緒に3〜7員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、および、
単一の炭素上の2つのR25は、オキソであることができ;
R9は、1つまたは2つ以上の水素原子が−R24、−T1−R15、または−NR16R17で随意に置換されたC1〜6アルキル、−N(R18)(R19)部位、飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基であってC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5〜6員環のヘテロシクリル環で随意に置換されたものからなる群から選択され、式中、かかr3〜8員環のカルボン酸基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、かかる2つのアルキル基をともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基はもう1つの飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基と共に縮合させてもよく、
式中、
T1は−O−、−S−および−NHからなる群から選択され;
R21は飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基を表し;
R15、R16、およびR17は、同じでも異なっていてもよく、C1〜6アルキルあるいは飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基を表し;式中R21、R15、R16、およびR17で表されるかかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5〜6員環のヘテロシクリル環で随意に置換され;および、式中かかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、かかる2つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく;および式中かかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基は、もう1つの飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基で縮合させた二環式の気であってもよく;および、
R18およびR19は、同じでもまた異なっていてもよく、(1)水素原子、(2)C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、あるいは飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基で随意に置換されたC1〜6アルキルであって、そこにおいてかかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5または6員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、および、かかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、かかる2つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基はもう1つの飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基で縮合した二環式の基であってよく、または(3)飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基であって、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5または6員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、およびかかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、かかる2つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、またはかかる3〜8員環のカルボン酸基または複素環基はもう1つの飽和または不飽和の3〜8員環のカルボン酸基または複素環基で縮合した二環式の基であってよい;
XおよびX1は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒にC3〜C4シクロアルキルを形成し;
Eは−O−、−N(R13)−、−CH2−および−S(O)0〜2−からなる群から選択され;
Mは−O−、−N(R13)−、−CH2−および−C(=O)N(R13)からなる群から選択され;
M1は−C(R26)(R27)−を表し、式中、
R26およびR27は、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−N(R12)からなる群から独立して選択され、式中、
R12は水素原子またはC1〜4アルキルであり;および、
それぞれのVは=N−および=C(H)−からなる群から独立して選択される。
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3,R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
2つのR25は、結合している1つまたは複数の炭素と一緒に3〜7員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ;
R5は−Hまたは随意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10はアリゾルであって、式中1つまたは2つ以上の水素原子は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、アミノであってC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシカルボニルC1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニルおよびC3〜5サイクリックアルキルの1つまたは2つで随意に独立して置換されるものからなる群から選択される部位で随意に置換され;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、または、
XおよびX1は、結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し、
Eは−O−、−N(R13)−、−CH2−および−S(O)0〜2−からなる群から選択される。
R22およびR23は、−H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、アミノであってC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシカルボニルC1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニルおよびC3〜5サイクリックアルキルの1つまたは2つで随意に独立して置換されるものからなる群から独立して選択される。
それぞれのR20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環の炭素環基または複素環基からなる群から選択され、式中T2は、−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および式中、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。
Dは、R7、R1およびR21からなる群から選択され、式中、
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、かかるCZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、かかるCZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中かかるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
R3は−HおよびR4;からなる群から選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、それはN、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの付加的な環状ヘテロ原子を含み;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
bは0、1、2、3または4であり;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。
Dは、R7、R1およびR21からなる群から選択され、式中、
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、かかるCZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、かかるCZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中かかるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
R3は−HおよびR4;からなる群から選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、それはN、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの付加的な環状ヘテロ原子を含み;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。
Dは、R7、R1およびR21からなる群から選択され、式中、
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中かかる部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、かかるCZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、かかる部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、かかるCZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、かかる基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中かかるC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
R3は−HおよびR4;からなる群から選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、それらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、それはN、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの付加的な環状ヘテロ原子を含み;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
dは0、1、2または3であり;
eは0、1、2または3であり;
fは0または1であり;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、かかるアリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。
合成スキームおよび実験手順
スキームA
スキームB
スキームC
プロピオン酸メチル3−クロロ−3−オキソ(2.0g、14.7mmol)の乾燥DCM(100ml)中の溶液に、アニリン(2.68g、3.6mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間撹拌し、蒸発させ、次にEtOAcに溶解し、希釈したHCl、NaHCO3および塩水を用いて洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、プロピオン酸メチル3−オキソ−3−(フェニルアミノ)を、褐色油状物として得て(2.8g、100%、粗製)、これをさらなる精製なしに用いた。この物質(2.8g、14.5mmol)のTHF(40ml)および水(20ml)中の溶液に、NaOH(1.16g、29mmol)を加えて、反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させ(THFを除去するために)、次にEt2Oを用いて抽出した。水層をpH1まで酸性にし、EtOAcを用いて抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物Iを褐色固体として得て(2.0g、収率77%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): 18.0 (100%) (M+H), 202.0 (44%) (M+Na).
チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(5.0g、33.1mmol)のPOCl3(15mL)の撹拌した懸濁液を、油浴中で4時間にわたり105℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、POCl3を減圧下で除去した。残留物を、氷/水浴中で冷却し、冷水を加えた。混合物を、濃NH4OH溶液を用いて塩基性にし、EtOAcを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、油状物質を得て、これを、カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc−ヘキサン、1:4)により精製して、表題化合物を茶色の固体として得た(4.5g、収率72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
2(500mg、2.95mmol)、炭酸カリウム(1.62g、11.8mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(603mg、3.85mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(10mL)中において170℃で5時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離液をEtOAc−ヘキサン(9:1)からEtOAcまで勾配させたカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物3を得た(660mg、収率76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.60 (d, J = 5.54 Hz, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz), 6.65 (m, 1H).
3(660mg、2.27mmol)のMeOH(10ml)中の溶液に、濃HCl(1ml)およびFe(1.91g、34.8mmol)を加え、反応混合物を0℃において3時間撹拌し、NaHCO3水溶液を用いて中和し、EtOAcを用いて抽出して、次のステップに直接用いることができる、3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−フェニルアミン(4)を、黒色油状物質として得た(500mg、83%)。アミン4(200mg、0.69mmol)のDMF(10ml)中の溶液に、プロパン酸3−オキソ−3−(フェニルアミノ)(1、155mg、0.89mmol)、HOBT(121mg、0.89mmol)およびEDC(198mg、1.035mmol)を加えた。反応混合物を室温において一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解して、水を用いて洗浄した。有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc:ヘキサン 3:1)により精製して、表題の化合物5a(30mg、収率10%)を白色固体として得た(Et2Oを用いた粉末化後)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) :10.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 13.01 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 および 7.43 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H).
アニリン(13mL、143mmol)のDCM(290mL)中の溶液に、室温においてTMSCl(18.2mL、143mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。2,2−ジメチル1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(20.6g、143mmol)を加え、合わせた反応混合物を室温において一晩撹拌し、飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。水層を採集し、濃HClを用いてpH〜3まで酸性化し、2NHClを加え、DCMを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパン酸を、白色固体として得た(1、16.82g、収率65%)。MS (m/z): 180.0 (25%) (M+H), 202.0 (100%) (M+Na).
7−クロロチエン[3,2−b]ピリジン2(9.82g、57.89mmol)のTHF(290mL)中の溶液に、−78℃においてBuLi(2.5N、25mL)を加え、同一の温度において20分間撹拌した。塩化トリブチルすず(63.68mmol、17.3mL)を滴下添加し、混合物を−78℃において2時間撹拌した。このようにして得た均一な混合物を、水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)を用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/ヘキサン 1:4)により精製して、7−クロロ−2−(トリブチルスタンニル)チエノ[3,2−b]ピリジンをシロップ状物質として得た(6、24.79g、収率93%)。MS (m/z): cluster of signals centered around 460.1 (M+1).
すず誘導体6(24.79g、54.05mmol)および2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(10.4g、64.86mmol)[McCallum, P. W.; Weavers, R. T.; Grimmet, M. R.; Blackman, A. G.; Aust. J. Chem.; 52; 3 ;1999; 159-166.] のトルエン(180mL)中の溶液に、Pd[PPh3]4(5g、4.32mmol)を加え、その混合物を窒素雰囲気下で2日間還流し、室温まで冷却した。沈殿物を生成し、これを濾過により採集し、Et2O用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物7を、灰色固体として得た(12.72g、収率94%)。MS (m/z): 250.0 (M+H).
7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(7)(1.0g、4mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(0.942g、6mmol)およびK2CO3(1.1g、8mmol)のPh2O(20mL)中の混合物を、200℃において24時間撹拌した。冷却した反応混合物を、DCM(200mL)を用いて希釈し、1MHCl(200mL)を用いて抽出した。水層を、ペーパーフィルターを通して濾過し、濃NH4OHを用いて塩基性化し(pH〜10)、DMCを用いて抽出して、濁った混合物を得た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物8をオレンジ色の固体として得た(0.667g、収率45%)。MS (m/z): 371.0 (M+H).
ニトロ化合物8およびNiCl2・6H2O(2.02g、8.52mmol)のMeOH/THF(45mL/68mL)中の溶液に、0℃において、NaBH4(0.618g、16.3mmol)を、分割して(0.150g、4.05mmol)、激しく撹拌しながら加えた。反応混合物を、0℃において30分間撹拌し、減圧下において濃縮した。得られた黒色残留物を、1MHCl(10mL)中で懸濁化し、混合物を濃NH4OHを用いて塩基性化した(pH〜11)。濁った懸濁液を濾過し、固体残留物を分離し、水を用いて洗浄し、減圧下で乾燥して、表題の化合物9を褐色固体として得て(0.73g、収率52%)、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 341.1 (M+H).
アミン9(80mg、0.235mmol)、3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパン酸(1)(42mg、0.235mmol)およびBOP(114.6mg、0.259mmol)のDMF(2.4mL)中の溶液に、DIPEA(0.164mL、0.941mmol)を加え、混合物を室温において2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよび水の間で分配した。有機層を採集し、H2Oおよび塩水を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 95:5)を用いて精製し、続いて結晶化(MeOH)により、表題の化合物5bを得た(11mg、収率9%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.55 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (s, 2H). MS (m/z): 502.2 (M+H).
化合物7について記載された手順に従い(例2、ステップ3)、しかし4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールの代わりに2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールを用いて、[a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]、表題の化合物10を、黄色がかった白色の固体として得た(収率29%)。MS (m/z): 250.1 (M+H).
ニトロ化合物8について記載された手順に従い(例2、ステップ4)、しかし化合物10の代わりに化合物7を用いて、表題の化合物11を赤色固体として得た(収率46%)。MS (m/z): 371.1 (M+H).
アミン9について記載された手順に従い(例2、ステップ5)、しかし化合物11の代わりにニトロ化合物8を用いて、表題の化合物12を赤色固体として得た(収率82%)。MS (m/z): 341.1 (M+H).
化合物5aについて記載された手順に従い(例1、ステップ5)、しかし化合物12の代わりにアミン9を用いて、表題の化合物5cを白色固体として得た(収率78%)。MS (m/z): 502.0 (M+H).
化合物7について記載された手順に従い(例2、ステップ3)、しかし4−ブロモ−1−エチル−1H−イミダゾールの代わりに2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールを用いて [a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]、表題の化合物13を黄色固体として得た(収率30%)。MS (m/z): 263.9 (M+H).
8について記載された手順に従い(例2、ステップ4)、しかし化合物10の代わりに化合物7を用いて、表題の化合物14を黄色固体として得た(収率76%)。MS (m/z): 384.9 (M+H).
化合物9について記載された手順に従い(例2、ステップ5)、しかし化合物14の代わりにニトロ化合物8を用いて、表題の化合物15を黄色固体として得た(収率86%)。MS (m/z): 402.1 (M+H).
化合物5aについて記載された手順に従い(例1、ステップ5)、しかし化合物15の代わりにアミン9を用いて、表題の化合物5dを収率57%で得た。MS (m/z): 516.0 (M+H).
窒素を、すず誘導体6(7.19g、15.7mmol)および5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(2.02g、12.5mmol)のトルエン(20mL)中の混合物[a) Begtrup, M.; Larsen, P.; Acta Chem. Scand. 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup, M.; Bull. Soc. Chim. Belg.; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup, M.; Larsen, P.; Chem. Pharm. Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]に通して、5分間泡立た。Pd(PPh3)4(1.50g、1.30mmol)を加え、窒素をさらに5分間泡立てた。最終的に、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流して、得られた黄色懸濁液を減圧下で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/MeOH 90:10)を用いて精製して、表題の化合物16を黄色固体として得た(2.48g、79%収率)。MS (m/z): 250.0(M+H).
化合物16(1.52g、6.09mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(3.87g、24.6mmol)およびK2CO3(4.31g、31.2mmol)のPh2O(20mL)中の混合物を、一晩190℃で加熱した。DCM(250mL)を、得られた暗褐色混合物に加え、次にこれを1MHCl水を用いて抽出した。水層を採集して、DCMを用いて洗浄し、NH4OHを用いて塩基性化した。得られた濁った混合物を、DCMを用いて抽出した。有機層を合わせて濾過し、濾液を水を用いて洗浄して、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィー、溶離液EtOAc/MeOH(80:20)を用いて精製して、表題の化合物17を黄色固体として得た(0.96g、収率43%)。MS (m/z): 371.0 (M+H).
撹拌したニトロ化合物17(0.96g、2.59mmol)およびNiCl2・6H2O(1.24g、5.22mmol)のMeOH/THF(26mL/39mL)中の混合物に、0℃において、NaBH4(0.341g、9.01mmol)を分割して加えた。反応混合物を15分間撹拌して、1MHCl(10mL)を用いて反応停止し、減圧下で濃縮することにより、緑色の残留物を生成し、次にこれを1MHCl(250mL)に溶解して、NH4OHを用いて塩基性化した。濁った懸濁液を、EtOAcを用いて抽出し、有機層を採集し、濾過し、水を用いて洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥した。この溶液の蒸発により、表題の化合物18を褐色固体として得て(0.46g、収率52%)、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 341.1 (M+H).
化合物5bについて記載された手順に従い(例2、ステップ6)、しかし化合物18の代わりにアミン9を用いることにより、表題の化合物5eを収率5%で得た。MS (m/z): 502.0 (M+H).
攪拌した2(11.91g、70.22mmol)の乾燥THF(200mL)中の溶液に、−78℃において、n−BuLi(33.70mL、84.26mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加え、得られた懸濁液を1時間攪拌した。固体の二酸化炭素(過剰)を加え、混合物を1時間以上放置して室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られたカルボン酸リチウム19を、さらなる精製なしに用いた(16.43g、定量的)。攪拌した19(3.5g、15.9mmol)の乾燥DCM(150mL)中の懸濁液に、(COCl)2(12.25mL、140.44mmol)および乾燥DMF(5滴)を加えた。反応混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて20を得て、これを次のステップにおいて直接用いた。塩化アシル20(8.14g、35.11mmol)を、乾燥DCM(300mL)中に0℃で懸濁化し、ピロリジン(3.22mL、38.62mmol)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を生成して、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH−CH2Cl2、2:98、5:95)により精製して、表題の化合物21を褐色固体として得た(16.07g、収率86%)。MS (m/z): 267.1 (M+H).
21(2.4g、8.89mmol)、K2CO3(4.97g、35.96mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.55g、9.89mmol)の混合物を、ジフェニルエーテル(40mL)中において150℃で2日間加熱した。混合物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc−ヘキサン 5:95、2:8、次にMeOH−EtOAc 2:98、5:95)により精製して、表題の化合物22を黄色固体として得た(3.23g、収率93%)。MS (m/z): 388.2 (M+H).
22(3.23g、8.33mmol)およびNiCl2・6H2O(3.96g、16.66mmol)のMeOH/THF(100/100mL)中の溶液に、NaBH4(1.24g、33.32mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、濃縮し、乾燥させ、得られた固体を10%HClに溶解した。次に水溶液を、濃NH4OH溶液を用いて塩基性にし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、23をブロック状固体として得た(2.72g、91%収率)。MS (m/z): 358.2 (M+H).
23(100mg、0.28mmol)、HOBT(49mg、0.36mmol)およびEDC(80mg、0.41mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパン酸(1)(65mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を1日撹拌し、EtOAcを用いて希釈した。得られた溶液を、水および塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH−CH2Cl2、2:98、5:95)により精製して、固体物質を生成し、次にこれをEtOAc/ヘキサンを用いて粉末化して、5fを白色固体として得た(74mg、収率51%)。MS (m/z): 519.2 (M+H).
化合物21について前述された手順に従い(例5f、ステップ1−3)、しかし(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンに代わり、ステップ3においてピロリジンを用いることにより、表題の化合物24を白色固体として得た(収率58%)。MS (m/z): 310.0 (M+H).
アミド24(1.44g、4.65mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(2.21g、14.1mmol)およびK2CO3(2.56g、18.5mmol)のPh2O(5.0mL)中の混合物を、190℃で3時間加熱した。CHCl3(100mL)を、得られた暗褐色の混合物に加え、次に混合物を1MHClを用いて抽出した。水層をCHCl3を用いて洗浄し、NH4OH(pH11)を用いて塩基性化した。得られた濁った混合物を、CHCl3を用いて抽出し、有機層を採集し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留した黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、溶離液CHCl3/MeOH(95:5、次に80:20)、表題の化合物25を白色固体として得た(1.41g、3.28mmol、収率71%)。MS (m/z): 431.0 (M+H).
ニトロ化合物25(708mg、1.64mmol)のAcOH(16mL)中の溶液に、90℃において、鉄粉(928mg、16.6mmol)を加え、反応混合物を20分間激しく撹拌した。灰色の懸濁液を、1NHCl(50mL)に溶解し、CHCl3(50mL)を用いて洗浄した。水層を、NH4OHを用いてpH〜10まで塩基性化し、CHCl3を用いて抽出した。有機層を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物26を白色固体として得た(506mg、77%)。MS (m/z): 401.1(M+H).
化合物5aについて前述された手順に従い(ステップ5、例1)、しかしアミン9を化合物26と置き換えて、表題の化合物5gを収率38%で得た。MS (m/z): 562.0 (M+H).
2−メトキシベンゼンアミン(1.1g、8.93mmol)のDCM(90mL)中の溶液に、TMSCl(1.1mL、8.93mmol)を室温において加えた[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。反応混合物を30分間撹拌し、その後2,2−ジメチル1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.29g、8.93mmol)を加え、次にさらに2時間混合物の撹拌を続けた。水(1mL)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。水層を採集し、濃HClを用いてpH〜4まで酸性化し、EtOAcを用いて抽出し、抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 CHCl3/MeOH/AcOH 9:1:0.1)により精製して、化合物27を白色固体として得た(0.56g、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.62(bs, 1H), 9.52(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 6.88(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H). MS (m/z): 210.1 (M+H).
酸(27)(75mg、0.36mmol)およびHOBt(54mg、0.40mmol)のDMF(6mL)中の溶液に、アミン9(135mg、0.40mmol)を加えた。5分間撹拌した後、EDC(84mg、0.42mmol)を加え、反応混合物を室温においてさらに4時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、有機層を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(Aquasil C-18 カラム、勾配 MeOH/水を60:40から95:5まで)により精製して、28aを白色固体として得た(105mg、収率55%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.80(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.33(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.66(s, 2H). MS (m/z): 532.0 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロオキシフェニル)マロンアミド(30a)
2−フルオロベンゼンアミン(1mL、7.80mmol)のDCM(78mL)中の懸濁液に、室温において、TMSCl(0.99mL、7.80mmol)を加えた[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. and Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]。反応混合物を30分間撹拌し、次に2,2−ジメチル1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.12g、7.80mmol)を加え、混合した混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をNaHCO3溶液に溶解し、これをEtOAcを用いて洗浄した。有機層を捨て、水層を濃HClを用いてpH〜3まで酸性化し、EtOAcを用いて抽出し、抽出物を乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 CHCl3/MeOH/AcOH 8:1:0.1)により精製して、酸29を白色固体として得た(0.4g、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.67(s, broad, 1H), 9.95(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 3.43(s, 2H). MS (m/z): 198.0 (M+H).
アミン9から出発し、化合物28aついて前述された手順に従い(例8、ステップ2)、しかし酸29の代わりに酸27を用いて、表題の化合物30aを収率5%で白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.50(d. 1H), 7099-7.95(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.50(t, 2H) 7.42(dd, 1H), 7.40(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69(d. 1H), 4.00(s, 3H), 3.64(s, 2H). MS (m/z): 520.1 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド(30b)
メチル3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(1mL、9.32mmol)およびN−メチルアニリン(1.01mL、9.32mmol)のDCM(18.6mL)中の溶液を、室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物(N−メチル−N−フェニル−マロンアミド酸メチルエステル、2.55g)をTHF(9mL)に溶解した。LiOH×H2O(0.782g、18.64mmol)の水(9mL)中の溶液を加え、混合物を室温において1時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、残留した水溶液を1NHClを用いて酸性化し(pH〜3まで)、次にEtOAcを用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、酸31(1.67g、収率93%)を褐色泡状物質として得た。MS (m/z): 194.0 (M+H).
アミン9(80mg、0.235mmol)、酸31(47mg、0.235mmmol)、およびBOP(114.6mg、0.254mmol)のDMF(2.4mL)中の溶液に、DIPEA(0.164mL、0.941mmol)を加えて、混合物を室温において2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(100mL)を用いて希釈し、水(50mL)を加え、混合物をペーパーフィルターを通して濾過した。有機層を分離し、水(50mL)および塩水(20mL)を用いて洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/MeOH 10:1)により精製して、表題の化合物32を乳白色固体として得た(36.2mg、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.29 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 8H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.52 (3H, s). MS (m/z): 516.3 (M+H).
3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(1mL、9.32mmol)、ピリジン−4−アミン(0.88g、9.32mmol)、およびEt3N(1.3mL、9.32mmol)のDCM(18.6mL)中の混合物を、室温において2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/MeOH、19/1)により精製し、メチル3−オキソ−3−(ピリジン−4−イルアミノ)プロピオン酸(507.7mg)を得た。この物質の一部(207mg)を、再度THF(1mL)に溶解して、LiOH×H2O(90mg、2.14mmol)を用いて、H2O(1mL)中において室温で1時間処理した。THFを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題の化合物33(1当量のLiClを含有する)を白色固体として得て(243.1mg、収率100%)、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 181.0 (M+H).
3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(0.235mL、2.2mmol)、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボン酸塩(410mg、2.2mmol)、DCM(4.4mL)およびDIPEA(0.766mL、4.4mmol)の混合物を、室温において2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をTHF(2.2mL)に再度溶解し、LiOH×H2O(0.185g、4.4mmol)を用いてH2O(2.2mL)中において室温で1時間処理し、減圧下で濃縮してTHFを除去した。残留した水溶液を、EtOAcを用いて抽出し、2NHClを用いて酸性化し(pH〜5まで)、EtOAcを用いて再度抽出した。混合した有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物35を淡褐色の泡状物質として得て(286mg、収率48%)、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 273.1 (M+H).
アミン9(80mg、0.235mmol)、酸35(64mg、0.235mmol)およびBOP(114.6mg、0.254mmol)のDMF(2.4mL)中の溶液に、DIPEA(0.164mL、0.941mmol)を加え、混合物を室温において2時間撹拌した。EtOAc(100mL)および水(50mL)を加え、混合物をペーパーフィルターを通して濾過した。有機相を採集し、水(50mL)、塩水(20mL)を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/MeOH 7:1)により精製し、tert−ブチル3−(3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−3−オキソプロパンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸塩を、ガラス状の固体として得た(35a、29.7mg、収率21%)。MS (m/z): 595.1 (M+H).
この物質をTFA(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中の溶液に溶解し、室温において1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残留物に加え、混合物を凍結乾燥した。得られた固体を、分取HPLC(Aquasil C-18 カラム、勾配:水中MeOH60%からMeOH95%)により精製し、表題の化合物36を、乳白色綿状固体のトリス−トリフルオロアセテート塩(13.9mg、35%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). MS (m/z): 495.2 (M+H).
化合物1について前述された手順に従い(例2、ステップ1、スキーム2)、表題の化合物37を白色固体として得た(収率58%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.61(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.02(m, 1H), 4.47(q, 1H), 1.31(d, 3H). MS (m/z): 194.1(M+H).
アミン9から出発して、化合物28aについて記載された手順に従い(例8、ステップ2)、しかし酸37の代わりに酸27を用いて、表題の化合物38を白色固体として得た(収率20%)。1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 10.99(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.64(d. 1H), 8.25(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, 2H) 7.57-7.48(m, 2H), 7.28(t, 2H), 7.03(t, 1H), 6.88(d, 1H), 4.08(s, 3H), 1.18(s, 3H). MS (m/z): 516.1 (M+H).
ピリジン−3−アミン(1g、10.6mmol)のDCM(100mL)中の懸濁液に、TMSCl(1.3mL、10.6mmol)を室温において加えた。反応混合物を30分間撹拌した。2,2−ジメチル1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.44g、10.6mmol)を加え、混合した混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、希釈したNaHCO3溶液に溶解し、EtOAcを用いて洗浄した。水層を採集し、濃HClを用いてpH〜3まで酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した固体を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 CHCl3/MeOH/AcOH 8:1:0.1)により精製して、表題の化合物39を白色固体として得た(0.5g、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.04(bs, 1H), 9.67(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.29(m, 1H), 2.97(s, 2H). MS (m/z): 181.1 (M+H).
酸39(58mg、0.32mmol)およびHOBt(47mg、0.35mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、アミン9(108mg、0.32mmol)を加えた。5分間撹拌後、EDC(75mg、0.39mmol)を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌し、次に希釈したNaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(Aquasil C-18、勾配:水中MeOH60%から95%)により精製して、表題の化合物40を白色固体として得た(20mg、12%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.65(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.69(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.56(s, 2H). MS (m/z): 503.1 (M+H).
N−{3−フルオロ−4−[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N’−ピリジン−3−イル−マロンアミド(41)
tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボン酸塩酸塩(512mg、2.16mmol)、メチル3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(232μL、2.16mmol)、およびDIPEA(828μL、4.75mmol)のDCM(20mL)中の混合物を、室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc)により精製して、tert−ブチル 4−(3−メトキシ−3−オキソプロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸塩を白色固体として得た(500mg、78%)。MS (m/z): 301.1 (M+H).
この物質(500mg、1.67mmol)を、MeOH/THF/H2O(2mL/2mL/1mL)に溶解し、LiOH×H2O(280mg、6.75mmol)を溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 CH3Cl/MeOH/AcOH)により精製して、表題の化合物42(300mg、収率63%)を黄色のシロップ状物質として得た。MS (m/z): 287.1 (M+H).
酸42(76mg、0.266mmol)およびHOBt(40mg、0.30mmol)中の溶液に、アミン9(100mg、0.29mmol)を加え、混合物を室温において5分間撹拌した。EDC(62mg、0.32mmol)を加え、合わせた混合物をさらに48時間撹拌した。追加の42(38mg、0.133mmol)およびEDC(31mg、0.16mmol)を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。再度追加の42(38mg、0.133mmol)およびEDC(31mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を24時間以上撹拌し、次にEtOAcおよびNaHCO3溶液の間で分配した。有機層を塩水を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、次に濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、tert−ブチル4−(3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−3−オキソプロパンアミド)ピペリジン−1−カルボン酸塩42aを、白色固体として得た(20mg、収率13%)。この物質をTFA/DCM(1mL/2mL)中の溶液に溶解し、20分間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム Aquasil C-18、勾配、水中MeOH60%からMeOH95%)により精製し、表題の化合物43を、白色固体のトリス−トリフルオロアセテート塩として得た(31mg、99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.49(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.49(bs, 1H), 8.27(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.39(dd, 2H), 7.26(s, 1H), 6.74(d, 2H), 4.00(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.24(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.56(m, 2H) . MS (m/z): 509.1 (M+H).
tert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸塩(1g、4.97mmol)および2,2−ジメチル1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(0.72g、4.97mmol)のトルエン中の混合物を、一晩還流した[Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7494-7502]。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcおよびNaHCO3溶液の間で分配した。水層を採集し、2NHClを用いて酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。抽出物を濃縮して、表題の化合物44を、無色のシロップ状物質として得た(0.816g、収率57%)。MS (m/z): 288.1 (M+H).
アミン9(355mg、1.05mmol)、酸44(300mg、1.05mmol)およびBOP(464mg、1.05mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、DIPEA(0.22mL、1.26mmol)を加え、混合物を室温において2時間撹拌し、EtOAcおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/MeOH)により精製し、次にMeOHから結晶化して、固体物質を生成し、これをDCM(1mL)およびTFA(1mL)に溶解し、30分間撹拌し、濃縮して、表題の化合物45を、トリス−トリフルオロアセテート塩として得た(30mg、収率5%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 8.57(d. 1H), 8.47(bs, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 7.57(s, 2H), 7.51(t, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.29(s, 1H), 6.75(d, 1H), 5.0(m, 4H), 4.02(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.15(m, 3H), 1.98(m, 2H), 1.80(m, 2H). MS (m/z): 510.0 (M+H).
2,2−ジメチル 1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(5g、34.69mmol)およびフェノール(3.26g、34.69mmol)のトルエン(69mL)中の溶液 [Ryu, Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett.; 44; 40; 2003; 7494-7502] を、5時間還流し、室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液を用いて抽出し、水性抽出物をトルエンを用いて洗浄し、濃HClを用いて酸性化した(pH〜3)。酸性溶液を、DCMを用いて抽出し、有機層を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物46を白色固体として得た(3.88g、21.55mmol、62%)。MS: 181.1 (M+H).
酸46(63.5mg、0.353mmol)の、1滴のDMFを含むDCM(3.5mL)中の溶液に、0℃において、塩化オキサリル(0.032mL、0.37mmol)を加えた。混合物を、室温において1時間撹拌し、濃縮した。残留物を、DCM(0.7mL)に溶解し、アミン9(100mg、0.294mmol)のDMF(0.5mL)およびDCM(2.5mL)混合物の溶液に加えた。反応混合物を、室温において2時間撹拌し、減圧下でDCMを除去した。残留物を、EtOAcを用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLC(Aquasil C-18 カラム、勾配、水中MeOH60%からMeOH95%)により精製して、47を白色の綿状固体として得た(4.8mg、収率3.2%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (s, 2H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.5 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z): 503.3 (M+H).
撹拌した2(10.12g、5.59mmol)の乾燥THF(200ml)中の溶液に、−78℃において、n−BuLi(24ml、76.7mmol、2.5Mヘキサン溶液)を加え、得られた懸濁液を15分間撹拌した。臭素(18.9g、120mmol)をゆっくり加え、反応混合物をさらに30分間撹拌し、水を用いて反応を停止し、EtOAcを用いて希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/ヘキサン 9:1)による精製で、表題の化合物49を黄色固体として得た(10.5g、収率71%)。1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.62 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.09 Hz, 1H).
49(5.1g、20.5mmol)、炭酸カリウム(5.65g、4mmol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(4.82g、30.7mmol)の混合物を、Ph2O(25ml)中において、190℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、DCMを用いて希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液 エチルアセテート/ヘキサン 3:1)により精製して、表題の化合物50を黄色固体として得た(5.4g、収率71%)。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.5 および 10.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J = 5.47 Hz, 1H).
50(1.0g、2.71mmol)の乾燥DME(20ml)中の溶液に、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(823mg、5.4mmol)、NaHCO3(682mg、8.13mmol)、CsF(820mg、5.4mmol)および水(10ml)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で2時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解し、得られた溶液を水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発して、得られた固体をEt2Oを用いて粉末化し、表題の化合物51を白色固体として得た(880mg、収率82%)。MS (m/z): 397.1 (M+H).
アルコール51(880mg、2.22mmol)を、SOCl2(10ml)中で懸濁化し、反応混合物を1時間還流し、冷却し、氷/水の混合物に注意深く注いだ。沈殿物が生成され、これを濾過により採集し、追加の冷水を用いて洗浄した。その物質を、減圧下で乾燥し、次のステップに直接使用した(粗製物、収率>100%)。MS (m/z): 415.1(M+H)
52(444mg、0.98mmol、前のステップからの粗製物)のiPrOH(10ml)中の懸濁液に、ピロリジン(210mg、2.96mmol)を加え、反応混合物を4時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。水を用いて溶液を洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発し、得られた油状物質を、カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAcからEtOAc中30%MeOH)により精製し、表題の化合物53をオレンジ色の固体として得た(200mg、収率45%)。MS (m/z): 450.2 (M+H).
ニトロ化合物53(256mg、0.57mmol)のMeOH(12mL)およびTHF(4mL)の混合物中の溶液に、0℃において、NiCl2・6H2O(279mg、1.14mmol)を加え、次にNaBH4(87mg、2.27mmol)を分割して加えた。反応混合物が黒色に変化した15分後、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、2NHCl中で懸濁化し、固体を濾過により除去した。濾液をNH4OHを用いてpH〜10まで塩基性化し、次にEtOAcを用いて抽出した。有機層を濃縮し、表題の化合物54を黄色発泡物質として得た(260mg、粗製物、収率>100%、HPLC純度)。MS (m/z): 420.1 (M+H).
アミン54(260mg、0.57mmol、粗製物)のDMF(6mL)中の溶液に、酸27(108mg、0.52mmol)およびHOBt(77mg、0.57mmol)を加えた。5分間撹拌後、EDC(120mg、0.63mmol)を加え、反応混合物を、室温においてさらに4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム Aquasil C-18、勾配、水中MeOH60%からMeOH95%)により精製し、表題の化合物48を白色固体として得た(160mg、収率46%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.87(bs, 1H), 10.75(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.60(d. 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.89(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.79(d, 1H), 4.39(d, 1H), 6.57(d, 1H), 3.84(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.35(m, 2H), 3.06(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.87(m, 2H). MS (m/z): 610.0 (M+H).
メチル3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(2.2g、16.1mmol)の乾燥DCM(30ml)中の溶液に、0℃において、シクロヘキシルアミン(4.0g、40.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温において1時間撹拌した。反応混合物を、希釈したHCl、飽和NaHCO3、次に塩水を用いて十分に洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮した。得られた粗製物アミドを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した(3.2g、100%)。この物質(500mg、2.51mmol)の、THF/水(1:1、20ml)中の溶液に、NaOH(200mg、5.02mmol)を加え、混合物を室温において3時間撹拌した。混合物をEt2Oを用いて抽出し、次に水層をpH1まで酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮して、表題の化合物58をベージュ色の固体として得た(450mg、収率97%)。MS (m/z): 186.2 (M+H).
表題の化合物を、アミン15(117mg、0.33mmol)から出発して、55について記載された手順に従い、しかし酸1の代わりに、酸58(122mg、0.66mmol)を用いて得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAcから10%MeOH/EtOAc)による精製の後、表題の化合物57をピンク色の固体として得た(7mg、収率5%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 2.35 および 13.11 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 0.78 および 5.48 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.16 (m, 4H). MS (m/z): 522.1 (M+H).
(S)−N1−(4−(2−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−フェニルマロンアミド(59)
52(1.0g、2.41mmol)のDME(〜20ml)中の懸濁液に、(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(413mg、3.62mmol)およびTEA(486mg、2当量、4.82mmol)を加え、反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。混合物を、EtOAc/H2Oの間で分配し、その二相系を濾過し、得られた黄色固体を濾過により採集し、表題の化合物60を得た(450mg、収率38%)。有機層を二相系から分離し、次にそれをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(9:1 EtOAc:MeOH+1%濃NH4OH溶液)により精製して、60の追加量を得た(82mg、収率7%)。MS (m/z): 493 (M+H).
60(200mg、0.41mmol)のMeOH(〜5ml)および水(〜2ml)中の懸濁液に、塩化アンモニウム(18mg、0.84当量、0.34mmol)およびFe(207mg、9当量、3.69mmol)を加え、反応混合物を、2時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をDCM/H2Oの間で分配し、DCMを採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミン61を得て、これを次のステップに直接用いた(189mg、100%)。
ニトロ化合物50(890mg、2.41mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(593mg、2当量、4.82mmol)、CsF(1.1g、3当量、7.23mmol)およびPd(PPh3)4(278mg、0.1当量、0.241mmol)の混合物を、DME(30ml)中で懸濁化し、最小量の水に溶解したNaHCO3(607mg、3当量、7.23mmol)を加えた。混合物を、溶液に10分間N2を通して泡立てることにより脱気し、4時間加熱還流し、乾燥するまで濃縮した。形成した残留物を、DCMに溶解し、水を用いて洗浄した。DCMを採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発によりDCMを除去した。得られた固体を、Et2Oを用いて粉末化し、表題の化合物63を得て(660mg、収率75%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): 368.0 (M+H).
63(660mg、1.80mmol)のMeOH(15ml)および水(3ml)中の懸濁液に、塩化アンモニウム(81mg、0.84当量、1.51mmol)およびFe(907mg、9当量、16.2mmol)加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をDCM/H2Oの間で分配し、DCMを採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミン64を得て(607mg、100%)、これを次のステップに直接用いた。
アミン64(607mg、1.80mmol)の乾燥DMF(〜7ml)中の溶液に、酸1(644mg、2当量、3.6mmol)、HOBT(365mg、1.5当量、2.7mmol)およびEDC(690mg、2当量、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、表題の化合物62を白色固体として得た(150mg、収率17%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 および 7.43 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.78 および 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H). MS (m/z): 499.1 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−モルホリノプロパ−1−インイル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド(67)
アミン66(WO 2006010264)(928mg、2.42mmol)のDMF(10ml)中の溶液に、酸29(953mg、2当量、4.84mmol)、HOBT(360mg、1.1当量、2.66mmol)およびEDC(924mg、2当量、4.84mmol)を加えた。反応混合物を、72時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcおよび水の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(EtOAcから10%MeOH/EtOAc)により精製して、67を黄色固体として得た(600mg、収率44%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 および 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).
臭化物50(3.0g、8.13mmol)のTHF(40ml)中の溶液に、4−(プロパ−2−インイル)ジメチルアミン(2.70g、32.5mmol)[H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734]、トリエチルアミン(2.05g、2.5当量、20.3mmol)、CuI(154mg、0.1当量、0.813mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(319mg、0.056当量、0.046mmol)を加えた。反応混合物を、窒素を用いて脱気し、2時間還流し、室温まで冷却し、シリカに吸着した。カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAcから20%MeOH/EtOAc)による精製で、69を黄色固体として得た(2.5g、収率83%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.74 および 10.56 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).
69(1.0g、2.93mmol)のEtOH(15ml)および水(3ml)中の懸濁液へ、塩化アンモニウム(132mg、0.84当量、2.46mmol)およびFe(1.48g、9当量、26.4mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をDCM/H2Oの間で分配し、DCMを採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してアミン70を得て、これを次のステップに直接使用した(900mg、収率90%)。アミン70(900mg、2.63mmol)の溶液へ、酸27(1.10g、2当量、5.27mmol)、HOBT(533mg、1.5当量、3.95mmol)およびEDC(1.01g、2当量、5.27mmol)を加えた。反応混合物を、室温において一晩撹拌した。DMFを蒸発により除去し、混合物を水およびEtOAcの間で分配した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAcから20%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物68を白色固体として得た(734mg、収率52%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.37 および 8.90 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.70 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).
N1−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−インイル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド(71)
表題の化合物を、アミン70(1.19g、3.49mmol)から出発して、68について記載された手順に従い、しかし酸27の代わりにを酸29(1.37g、2当量、6.97mmol)用いて得た。次に、カラムクロマトグラフィー(EtOAcから20%MeOH/EtOAc)による精製で、表題の化合物71を白色固体として得た(760mg、収率42%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.57 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 および 12.91 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).
1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(5.0g、20.0mmol)のDME(30ml)中の溶液へ、アルコール(3.76g、2.5当量、50.0mmol)を加え、反応混合物を40℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却して濃縮した。粗製物をEtOAcに溶解し、水を用いて洗浄し、有機層を採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製で、72を黄色油状物質として得た(4.88g、100%収率)。MS (m/z): 245/247 (M+H).
72(2.9g、11.9mmol)のトルエン(20ml)中の溶液に、室温において、SOCl2(2.83g、2当量、23.8mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をEtOAcに溶解し、次に水および飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製し、73を褐色油状物質として得た(2.9g、収率93%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
73(3.5g、13.3mmol)のDME(20ml)中の溶液に、N−メチルピペラジン(3.33g、2.5当量、33.3mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(cat)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、濃縮した。粗製物をEtOAcに溶解し、水を用いてよく洗浄し、有機層を採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%MeOH+1%TEA)による精製で、74を無色の油状物質として得た(3.0g、収率69%)。MS (m/z): 326.0/328.0 (M+H).
74(600mg、1.84mmol)のトルエン(20ml)中の溶液に、ホウ素試薬(700mg、1.5当量、2.76mmol)、Pd(PPh3)4(214mg、0.1当量、0.184mmol)およびKOAc(541mg、3当量、5.52mmol)を加えた。反応混合物をN2を用いて脱気し、N2下で3時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよび水を用いて希釈し、次に有機層を採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物75を黒色油状物質として得て(686mg、100%収率)、これを次のステップの粗製物として用いた。MS (m/z): 374.2 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド(78)
ニトロ化合物50(440mg、1.19mmol)のDME(20ml)中の混合物に、ボロン酸塩75(667mg、1.5当量、1.79mmol)、CsF(542mg、3当量、3.57mmol)、ならびにDME(30ml)およびNaHCO3(100mg、3当量、3.57mmol)中で懸濁化して最小量の水に溶解したPd(PPh3)4(139mg、0.1当量、0.19mmol)を加えた。混合物を、N2を溶液に通して10分間泡立てることにより脱気し、4時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよび水を用いて希釈し、次に有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%MeOH+1%TEA)により精製して、表題の化合物79を褐色油状物質として得た(248mg、39%収率)。MS (m/z): 536.1 (M+H).
79(200mg、0.37mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、0℃において、NiCl2×6H2O(176mg、2当量、0.74mmol)およびNaBH4(55mg、4当量、1.48mmol)を加えた。反応混合物をそのまま1時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を2MHClに溶解した。この溶液を、次に濃縮した水酸化アンモニウム水を用いて塩基性化し、DCMを用いて抽出した。DCM抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてアミン80を得て(188mg、収率100%)、これを特性解析およびさらなる精製なしに用いた。
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(81)
表題の化合物を、アミン80(232mg、0.46mmol)から出発して、78(例31)について記載された手順に従い、しかし酸1の代わりに酸31(178mg、2当量、0.92mmol)を用いて得た。次に、カラムクロマトグラフィー(EtOAc中40%MeOH+1%NH4OH溶液)による精製で、表題の化合物81を白色固体として得た(26mg、8%収率)。
2−((4−(7−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライド(84)
52(1.2g、2.89mmol)のDME(30ml)中の懸濁液に、2−(メチルアミノ)エタノール(2.17g、10当量、28.9mmol)を加え、反応混合物を、室温において2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にEtOAc/H2Oの間で分配し、EtOAcを採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物の混合物を、カラムクロマトグラフィー(8:2 EtOAc:MeOH)により精製して、表題の化合物85を得た(813mg、収率45%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
89(500mg、1.1mmol)のトルエン/ジクロロメタン(1:1、30ml)中の溶液に、SOCl2(262mg、2当量、2.29mmol)を加えた。反応混合物を、70℃で2時間加熱し、次に乾燥するまで濃縮し、表題の化合物86をさらなる精製なしに次のステップに直接用いた(519mg、収率100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
86(375mg、0.79mmol)のMeOH(15ml)中の溶液に、SnCl2×2H2O(891mg、5当量、3.95mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷/水に注ぎ、次にpH9まで塩基性化した。混合物を濾過し、水溶液をEtOAcを用いて抽出し、EtOAcを塩水溶液を用いて洗浄した。有機層を採集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、4−(2−(4−(((2−クロロエチル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(87)(348mg、収率100%)を、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた。
88(80mg、0.133mmol)のDME(1mL)中の溶液に、NMe3(15.7mg、2当量、0.27mmol)を加え、反応混合物を、密閉した試験管内において100℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。精製(Gilson、45分間、水中40%MeOHから水中80%MeOH)により、表題の化合物84を得た(20mg、収率9%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.67, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.1 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (m/z) 626.1 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド(91)、および
例36
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド(89)
3−フルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゼンアミン(90)(WO 2006010264)(135mg、0.35mmol)の乾燥DMF(7ml)中の溶液に、酸(192mg、4.5当量、1.56mmol)、HOBT(72mg、1.5当量、0.63mmol)およびEDC(306mg、4.5当量、1.56mmol)を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液の間で分配し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(EtOAcからEtOAc中15%MeOH)により精製して、表題の化合物91を得た(150mg、収率58%)。MS (m/z): 546.1 (M+H).
91(85mg、0.156mmol)の乾燥DCM(2mL)中の溶液に、−78℃において、BBr3(0.6mL、4当量、0.62mmol、DCM中1M溶液)を加え、反応混合物をゆっくりと0℃まで温め、そのまま0℃において30分間撹拌した。反応混合物を、MeOHを用いて反応停止し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(Gilson、水中25%MeOHから水中75%MeOH)による精製で、表題の化合物89を得た(26mg、収率27%)。MS (m/z): 532.1 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(92)
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(93)(WO 2006010264)(300mg、0.84mmol)の乾燥DMF(3ml)中の溶液に、0℃において、NaH(40mg、油中60%分散、1.0mmol)を加えた。混合物をそのまま0.5時間以上かけて室温まで温め、次に0℃まで再冷却した。MOMCl(74mg、1.1当量、0.92mmol)を加え、混合物ををそのまま20時間以上かけて室温まで温め、濃縮し、EtOAcおよび水の間で分配した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%アセトン)により精製して、表題の化合物94得た(126mg、収率36%)。MS (m/z): 401.0 (M+H).
94(132mg、0.33mmol)のEtOH(7ml)および水(3ml)中の懸濁液に、塩化アンモニウム(16mg、0.9当量、0.3mmol)およびFe(157mg、8.5当量、0.28mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮した。混合物をDCM/水の間で分配し、DCMを採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の95を次のステップに直接用いた(122mg、収率100%)。MS (m/z): 371.1 (M+H).
95(136mg、0.37mmol)の乾燥DMF(7ml)中の溶液に、酸27(300mg、3.0当量、1.1mmol)、HOBT(74mg、1.5当量、0.55mmol)およびEDC(210mg、3.0当量、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液の間で分配し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、Et2Oを用いて粗製物を粉末化し、表題の化合物92を得た(150mg、収率72%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.25 (s, 3H). MS (m/z): 562.1 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(96)
2−(メチルアミノ)エタノール(5.0g、67mmol)のTHF(50ml)中の溶液に、室温において、Boc2O(15.7g、72mmol)を加え、反応混合物を室温において4時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、表題の化合物97を、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた(11.74g、収率100%)。MS (m/z): 176.2 (M+H).
97(520mg、3.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、PPh3(1.25g、1.6当量、4.75mmol)、イミダゾール(306mg、1.5当量、4.5mmol)およびヨウ素(571mg、1.5当量、4.5mmol)を加えた。反応混合物を、室温において1時間撹拌し、溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3溶液を用いて洗浄し、有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン中20%EtOAc)による精製により、表題の化合物98を得た(500mg、収率39%)。MS (m/z): 308.1 (M+Na).
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(93)(WO 2006010264)(150mg、0.42mmol)の乾燥DMF(2ml)中の溶液に、0℃において、NaH(34mg、油中60%分散、2当量、0.84mmol)を加えた。混合物を、そのまま0.5時間以上かけて室温まで温め、次に0℃まで再冷却した。化合物98(132mg、1.1当量、0.46mmol)を加え、混合物をそのまま室温において一晩撹拌し、次に濃縮し、EtOAcおよび水の間で分配した。EtOAc層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%アセトン)により精製して、表題の化合物99を得た(30mg、収率14%)。MS (m/z): 514.0 (M+H).
99(30mg、0.058mmol)のEtOH(1.6ml)および水(0.6ml)中の懸濁液に、塩化アンモニウム(3mg、0.9当量、0.053mmol)およびFe(28mg、8.5当量、0.49mmol)を加え、反応混合物を45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次に濃縮して、表題の化合物100を得た(30mg、100%収率)。MS (m/z): 484.1 (M+H).
100(145mg、0.30mmol)の乾燥DMF(7ml)中の溶液に、酸(125mg、2.0当量、0.6mmol)、HOBT(45mg、1.5当量、0.33mmol)およびEDC(115mg、2.0当量、0.6mmol)を加え、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcおよび飽和NaHCO3溶液の間で分配し、有機層を採集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%アセトン)により精製して、表題の化合物101を得た(48mg、収率24%)。MS (m/z): 675.1 (M+H).
101(31mg、0.046mmol)のトルエン(1ml)中の溶液に、TFA(過剰)を加え、反応混合物を室温において1時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体の粉末化の後に、表題の化合物96を得た(47mg、収率100%)。MS (m/z): 575.1 (M+H).
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(103)(WO 2006010264)(400mg、0.82mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、0℃において、NiCl2×6H2O(650mg、2.5当量、2.73mmol)およびNaBH4(165mg、4当量、4.4mmol)を加えた。反応混合物をそのまま1時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を2MHClに溶解した。この溶液を、次に濃縮した水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、DCMを用いて抽出した。DCM抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、3−フルオロ−4−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゼンアミン(104)を得た(350mg、収率100%)。
105(42mg、0.0648mmol)のTFA(1ml)中の溶液を、室温において30分間撹拌した。TFAを蒸発により除去し、次にジオキサン(0.5ml)中の4NHClを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテルを用いて粉末化し、表題の化合物102を得た(38mg、収率100%)。MS (m/z): 518.1 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(106)
n−ブチルリチウムを、−78℃において、7−クロロ−2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(13、スキーム4)のテトラヒドロフランの溶液に加え、約15分間撹拌した。ヨウ化メチルをゆっくり加え、反応混合物を、−78℃において、反応が完了するまで撹拌した。混合物を水を用いて反応を停止し、次にそのまま室温まで温めた。水溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出した。混合した有機抽出物を、水および塩水を用いて洗浄し、次に無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:100%DCMから2%MeOH/98%DCM)により精製して、表題の化合物107(出発物質13を約15%有する混合物として)を、黄色固体として得た(190mg、収率80%)。MS (m/z): 278.0 (M+H).
塩化物107および2−フルオロ−4−ニトロフェノールから出発して、化合物14(スキーム4)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物108を収率31%で得た。MS (m/z): 399.0 (M+H).
ニトロ化合物108から出発して、化合物23(スキーム6)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物109を収率16%で得た。MS (m/z): 369.0 (M+H).
アミン109および酸27から出発して、化合物5d(スキーム4)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物106を収率9%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2 および 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.3 および 13.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 560.0 (M+H).
N1−(4−(2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(110)
7−クロロ−2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(13、スキーム4)(1.50g、5.69mmol)のテトラヒドロフラン(1.3mL)中の溶液に、−78℃において、n−ブチルリチウム(3.4mL、8.53mmol)を加え、反応混合物を約15分間撹拌した。ジメチルホルムアミド(0.66mL、8.53mmol)をゆっくり加え、反応混合物を、−78℃において、反応が完了するまで撹拌した。混合物を室温まで温め、水を用いて反応停止した。沈殿物を濾過により除去し、水を用いて洗浄し、よく乾燥した。粗製物を、ジクロロメタンを用いた粉末化により精製し、濾過し、追加のジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物111を黄色固体として得た(682mg、41%収率)。MS (m/z): 291.9 (M+H).
アルデヒド111(344mg、1.18mmol)、メタノール(24mL)中のジメチルアミン(0.7mL、1.41mmol)、および酢酸(数滴)の混合物を、室温において一晩撹拌した。シアノ水素化ほう素ナトリウム(237mg、3.77mmol)を加え、反応混合物を、そのまま室温において反応が完了するまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:2.5%MeOH/97.5%DCMから10%MeOH/90%DCM)により精製して、表題の化合物112を黄色固体として得た(129mg、34%収率)。MS (m/z): 321.1 (M+H).
塩化物112および2−フルオロ−4−ニトロフェノールから出発して、化合物14(スキーム4)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物113を収率48%で得た。MS (m/z): 442.1 (M+H).
ニトロ化合物113から出発して、化合物23(スキーム6)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物114を、収率78%で暗黄色固体として得た。MS (m/z): 412.2 (M+H).
アミン114および酸27から出発して、化合物5d(スキーム4)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物110を収率22%で白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4 および 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.2 および 12.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m 1H), 6.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (t, 3H). MS (m/z): 603.2 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−ヒドロキシフェニル)マロンアミド(115)
化合物28c(例10、スキーム8)(115mg、0.21mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、−40℃において、BBr3(1.0M、0.86mL、0.86mmol)を加えた。反応混合物をそのまま1時間撹拌し、次にMeOH(2mL)および水(1mL)を用いて希釈し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(Thermo C-18カラム、勾配 MeOH/水 95:5から60:40まで)により精製して、表題の化合物115を、白色固体として得た(30mg、27%収率)。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.57(s, 1H), 9.88(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.49(d, J = 5.4 Hz,1H), 7.92(dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 12.7 Hz, J = 2.1Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 9.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.93-6.84(m, 2H), 6.75(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.61(s, 2H). MS (m/z): 518.1 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−ヒドロキシフェニル)マロンアミド(116)
化合物28c(例10、スキーム8)から出発して、化合物115の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物116を、淡ベージュ色の固体として収率23%で得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.59(s, 1H), 9.90(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.6 および 8.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.0 および 12.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.96-7.90(m, 1H), 6.87(dd, J = 1.2 および 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 532.1 (M+H).
塩化物2(スキーム1)(4.77g、28.12mmol)のTHF(120mL)中の溶液に、−78℃において、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、14.06mL、35.15mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃において1時間撹拌し、次にZnCl2(THF中0.5M、70.3mL、35.15mmol)をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、1時間撹拌した。
118(4g、15.16mmol)のPh2O(60ml)中の溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(4.76g、30.33mmol)および炭酸カリウム(8.38g、60.66mmol)を加えた。反応混合物を195℃で18時間加熱し、室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/ヘキサン(9/1から5/5)、次にMeOH/CH2Cl2(98/2))により精製して、表題の化合物119を黄色固体として得た(3.05g、収率52%)。MS (m/z): 385.0 (M+H).
ニトロ化合物119(3.05g、7.93mmol)のMeOH/THF(50ml/50mL)中の溶液に、NiCl2×6H2O(3.77g、15.86mmol)およびNaBH4(1.18g、31.73mmol)を加えた。反応混合物をそのまま1時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を2MHClに溶解した。酸性溶液を、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、EtOAcを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM−MeOH、98:2、95:5、9:1)により精製して、表題の化合物120を黄色固体として得た(2.00g、71%収率)。MS (m/z): 355.1 (M+H).
アミノ化合物120(400mg、1.08mmol)のDMF(10mL)中の溶液、3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸(444mg、2.25mmol)、EDC(519mg、2.70mmol)に、HOBT(364mg、2.70mmol)を加えた。反応混合物を、そのまま1時間撹拌した。溶液をEtOAcを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM−MeOH、98:2、95:5)により精製して、表題の化合物117を白色固体として得た(348mg、収率58%)。1H NMR (DMSO-d6). δ ppm: 10.58(s, 1H), 10.06(s,1H), 8.52(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.76(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.4 および 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H)), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.66(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 534.1 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(121)
表題の化合物121(スキーム35)を、アミン120から出発し、酸29を酸27と置き換えて、化合物117(例44、スキーム35)と同様にして得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4 および 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.4 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
塩化物2(スキーム1)(2.93g、17.31mmol)のTHF(120mL)中の溶液に、−78℃において、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、8.66mL、21.64mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃において1時間撹拌し、次にZnCl2(THF中1M、21.6mL、21.64mmol)をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、1時間撹拌した。
123(1.16g、4.18mmol)のPh2O(20ml)中の溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.31g、8.37mmol)および炭酸カリウム(2.31g、16.72mmol)を加えた。反応混合物を195℃で18時間加熱し、次に室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液 EtOAc/ヘキサン(9/1から5/5)、次にMeOH/CH2Cl2(98/2)により精製して、表題の化合物124を黄色固体として得た(1.47g、収率88%)。MS (m/z): 399.0 (M+H).
ニトロ化合物124(1.47g、3.68mmol)のMeOH/THF(50ml/50mL)中の溶液に、NiCl2×6H2O(1.75g、7.37mmol)およびNaBH4(550mg、14.75mmol)を加えた。反応混合物をそのまま1時間撹拌し、次に乾燥するまで濃縮し、得られた固体を2MHClに溶解した。次に酸溶液を、水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、EtOAcを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM−MeOH、98:2、95:5、9:1)により精製して、表題の化合物125をピンク色の固体として得た(3.31g、収率88%)。MS (m/z): 368.1 (M+H).
アミノ化合物125(400mg、1.08mmol)のDMF(20mL)中の溶液、3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸(427mg、2.17mmol)、EDC(352mg、2.60mmol)に、HOBT(499mg、2.60mmol)を加えた。反応混合物を、そのまま1時間撹拌した。溶液をEtOAcを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM−MeOH、98:2、95:5)により精製して、表題の化合物122を黄色固体として得た(384mg、65%収率)。1H NMR (DMSO-d6). δ ppm: 10.57(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M+1).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(126)
表題の化合物126(スキーム36)を、アミン125から出発し、酸29を酸27と置き換えて、化合物122(例45、スキーム36)と同様に合成した。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 および 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.92(ddd, J = 2.4, 7.2 および 8.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (m/z): 559.2 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(チアゾール−2−イル)マロンアミド(127)
2−アミノチアゾール(2.0g、19.97mmol)の乾燥DCM(30ml)中の溶液に、0℃において、TEA(4.03g、2当量、39.94mmol)および3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチル(3.0g、1.1当量、21.97mmol)を加えた。反応混合物を、1時間室温において撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、EtOAcに溶解し、水を用いてよく洗浄した。有機層を採集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、濃縮した。得られた固体を、Et2Oを用いて粉末化し、さらなる精製なしに次のステップに直接用いた(1.1g、収率30%)。エステル128(500mg、2.49mmol)のTHF/水(1:1、20ml)中の溶液に、LiOH×H2O(209mg、2当量、4.98mmol)を加え、混合物を室温において2時間撹拌した。混合物を、1MHCl溶液を用いて中和し、シリカゲルに吸着させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)による精製で、酸129を白色固体として得た(320mg、収率69%)。MS (m/z): 187.2 (M+H).
表題の化合物を、アミン125(100mg、0.27mmol)(スキーム36)から出発して、55(例23、スキーム19)について記載された手順に従い、しかし酸1の代わりに酸129(101mg、2当量、5.3mmol)を用いて得た。カラムクロマトグラフィー(10%MeOH/EtOAc)による精製後、表題の化合物127を白色固体として得た(7mg、収率5%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.32 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS (m/z): 536.9 (M+H).
塩化物2(スキーム1)(4.38g、25.84mmol)のTHF(120mL)中の溶液に、−78℃において、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、12.9mL、32.31mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、−78℃において1時間撹拌し、次にZnCl2(THF中0.5M、64.6mL、32.31mmol)をゆっくり加えた。数分後、反応混合物をそのまま室温まで温め、1時間撹拌した。
131(3.37g、12.13mmol)のPh2O(40ml)中の溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(3.81g、24.26mmol)および炭酸カリウム(6.70g、48.52mmol)を加えた。反応混合物を、195℃で20時間加熱し、次に室温まで冷却した。残留物を、カラムクロマトグラフィー、溶離液 EtOAc/ヘキサン(9/1から5/5)、次にMeOH/DCM(98/2)により精製して、表題の化合物132を黄色固体として得た(4.13g、収率85%)。MS (m/z): 399.0 (M+H).
ニトロ化合物132(4.13g、10.36mmol)のMeOH/THF(100ml/100mL)中の溶液に、NiCl2×6H2O(4.92g、20.73mmol)およびNaBH4(1.54mg、41.44mmol)を加えた。反応混合物をそのまま1時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、得られた固体を2MHClに溶解した。酸溶液を、次に水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化し、EtOAcを用いて抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM−MeOH、98:2、95:5)により精製して、表題の化合物133をピンク色の固体として得た(3.31g、収率86%)。MS (m/z): 368.1 (M+H).
アミノ化合物133(400mg、1.08mmol)のDMF(20mL)中の溶液、3−(2−フルオロフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸(29)(427mg、2.17mmol)、EDC(352mg、2.60mmol)に、HOBT(499mg、2.60mmol)を加えた。反応混合物を、そのまま1時間撹拌した。溶液をEtOAcを用いて抽出し、抽出物を水、塩化アンモニウム水溶液および塩水を用いて洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM−MeOH、98:2、95:5)により精製して、表題の化合物130を黄色固体として得た(215mg、収率36%)。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.96(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 および 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M + H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(134)
表題の化合物134(スキーム38)を、アミン133から出発し、酸29を酸27と置き換えて、化合物130(例49、スキーム38)と同様に得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.2 および 8.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 および 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(ddd,J = 2.4, 6.4 および 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 559.2 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(135)
(7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン(23、スキーム6)および酸27から出発して、化合物130(スキーム38、例49)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物135を、白色固体として収率51%で得た。1H NMR (DMSO-d6). δ (ppm): 10.65(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.92-7.86(m, J = 13.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.20(m, 1H), 7.30(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.97(quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89(quin, J = 6.4 Hz, 2H). MS (m/z): 549.2 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N2−(2−メトキシフェネチル)オキサルアミド(136)
ニトロ化合物50および2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して、化合物63(スキーム22)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物137を、淡褐色の固体として収率72%で得た。MS (m/z): 413.1 (M+H).
化合物137(1.78g、4.33mmol)、2−モルホリノエタノール(0.74mL、6.07mmol)およびトリフェニルフォスフィン(1.59g、6.07mmol)のTHF(43mL)中の溶液に、DEAD(0.96mL、6.07mmol)を加えた。反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて反応停止し、次に酢酸エチルを用いて3回、およびジクロロメタン(少量のメタノール含む)を用いて3回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、濾過し、真空ポンプにより乾燥させて、表題の化合物138を黄色−褐色の固体として得た(1.80g、収率79%)。MS (m/z): 526.2 (M+H).
ニトロ化合物138から出発して、アミン23(スキーム6)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物139を、黄色固体として収率99%(粗製物)で得た。MS (m/z): 496.3 (M+H).
アミン139(313mg、0.63mmol)およびトリエチルアミン(0.18mL、1.26mmol)のジクロロメタン(16mL)中の溶液に、エチルクロロオキソアセテート(0.11mL、0.95mmol)を加えた。反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウムの飽和水性溶液を用いて反応停止し、酢酸エチルを用いて3回抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:5%MeOH/95%DCMから7%MeOH/93%DCM)により精製して、表題の化合物140を黄色固体として得た(178mg、収率47%)。 MS (m/z): 596.1 (M+H).
アミノエステル140(80mg、0.13mmol)および2−(2−メトキシフェニル)エタンアミン(0.2mL、1.34mmol)を混合し、室温において反応が完了するまで撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水性溶液を用いて反応停止し、ジクロロメタンを用いて3回抽出した。合わせた有機層を、塩水を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:3%MeOH/97%DCMから5%MeOH/95%DCM)により精製した。この固体生成物を、次に酢酸エチルを用いて粉末化し、純粋な表題の化合物136を白色固体として得た(52mg、収率57%)。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.03 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2 および 8.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 1.8 および 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8 および 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 1.0 および 7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1つのピーク(4H)が示されなかった。それはおそらくH2OまたはDMSOの下になっている。MS (m/z): 701.1 (M+H).
アミン15(スキーム4)から出発して、化合物140(スキーム40)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物142を、白色固体として収率14%で得た。MS (m/z): 455.1 (M+H).
アミノエステル142から出発して、136(例52、スキーム40)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物141を、白色固体として収率90%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.04(s, 1H), 9.06(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.52(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 および 8.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 および 7.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.2 Hz, 1H),6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェネチル)オキサルアミド(143)
表題の化合物143を、スキーム41に従う化合物141(例53)と同様にして得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.04(s, 1H), 9.16(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N2−(2−メトキシフェネチル)オキサルアミド(144)
ステップ1.エチル2−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−2−オキソアセテート(145)
アミン12(スキーム3)から出発して、化合物140(スキーム40)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物145を、白色固体として収率14%で得た。MS (m/z): 441.1 (M+H).
アミノエステル145から出発して、136(例52、スキーム40)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物144を、白色固体として収率33%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.03(s, 1H), 9.04(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 および 12.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 および 7.6 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 および 7.6 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.799s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.43(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H). MS (m/z): 546.2 (M+H).
N1−(4−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(146)
ステップ1:(3−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)フェニル)メタノール(147)
ニトロ化合物50および3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸から出発して、化合物63(スキーム22)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物147を、ベージュ色−褐色の固体として収率71%で得た。MS (m/z): 397.0 (M+H).
ヒドロキシ−化合物147(685mg、1.73mmol)を、塩化チオニル(8.6mL)中で懸濁化し、反応混合物を約1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、次に氷/水混合物に注いだ。得られた固体を濾過により採集し、水を用いて洗浄し、よく乾燥して、表題の化合物148を黄色固体として得た(730mg、収率93%)。MS (m/z): 415.0 (M+H).
塩化物148(3.8g、8.42mmol)のジメチルホルムアミド(42mL)中の懸濁液に、ジメチルアミン(8.4mL、16.84mmol)を加え、反応混合物を60℃で加熱した。数時間後、反応が完了し、ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを用いて粉末化し、濾過により採集し、酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物149を黄色固体として得た(1.71g、収率48%)。MS (m/z): 424.0 (M+H).
化合物149から出発して、化合物23(スキーム6)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物150を収率44%で得た。MS (m/z): 394.0 (M+H).
アミン150(334mg、0.85mmol)、3−(2−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸(27)(355mg、1.70mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(275mg、2.04mmol)のジメチルホルムアミド(8.5mL)中の溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(391mg、2.04mmol)を加え、反応混合物を、室温において反応が完了するまで撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応停止した。水層を、酢酸エチルを用いて3回抽出した。合わせた有機層を、水および塩水を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題の化合物146を白色固体として得た(180mg、収率36%)。1H NMR (DMSO-d6)δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (m/z): 585.2 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(4−メトキシフェニル)マロンアミド(156)
ステップ1:3−(4−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸(157)
4−メトキシアニリンから出発して、化合物27(例8、スキーム8)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物157を収率56%で得た。MS (m/z): 210.0 (M+H).
アミン15(スキーム4)から出発して、28a(例8、ステップ2、スキーム8)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物156を収率42%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.54(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d. J = 5.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.64(dd, J = 2.4 および 13.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.0 および 9.0 Hz, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.05(q, 2H), 3.70(s, 3H), 3.45(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(158)
ステップ1:1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(161)
二塩基酸159(2.5g、19.2mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、Et3N(1.40mL、19.2mmol)を、窒素雰囲気下で滴下添加し、混合物を、0℃において30分間撹拌し、その後塩化チオニル(2.68mL、19.2mmol)を加えた。反応混合物を、0℃において30分間さらに撹拌し(そこに塩化アシル160を生成させるため)、次にアニリン(2.22mL、21.2mmol)のTHF(25mL)中の溶液を加えた。反応混合物を0℃において4時間撹拌し、次にEtOAcを用いて希釈し、2NNaOH溶液を用いて3回抽出した。水層を、2NHCl溶液を用いて、PH〜1−2まで滴定し、次にEtOAcを用いて抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(161)を白色固体として得た(2.86g、収率72%)。MS (m/z): 206.0 (M+H).
アミン15および酸161から出発して、化合物28a(例8、ステップ2、スキーム8)の合成について前述された同一の手順に従って、表題の化合物158を収率65%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.35(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.1 および 14.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J = 2.2 および 8.8 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 1.9 および 8.8 Hz, 2H), 7.45(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.26(m, 2H), 7.05(t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.52(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.40(s, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 542.1 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(162)
ステップ1:1−(2−ヨードエチル)ピロリジン×HI(164)
トリフェニルフォスフィン(4.46g、17.7mmol)、イミダゾール(1.2g、17.7mmol)およびヨード(4.50g、17.7mmol)のTHF(90mL)中の懸濁液を、5分間撹拌し、その後2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(163)(2mL、17.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を、4時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により採集し、EtOAcを用いて数回洗浄し、一晩乾燥して、表題の化合物164を白色固体として得た(4.85g、76%)。MS (m/z): 226.0 (M+H).
2,4,5−トリヨード−1H−イミダゾール(165)(4.08g,9.1mmol)のDMF(28mL)中の溶液に、0℃において、NaH(1.46g,36.4mmol)を、30分間以上かけて分割して加えた。次に1−(2−ヨードエチル)ピロリジン×HI164(4.85g,13.65mmol)を、0℃において加え、反応混合物を、4時間以上かけてそのまま室温まで温めた。EtOAc(50mL)を加え、混合物をNaHCO3水性溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、クエン酸溶液(3%)を用いて抽出し、酸性水性抽出物を、2NNaOH溶液を用いて、pH〜10まで塩基性化した。得られた固体を、濾過により採集し、表題の化合物166を淡褐色固体として得た(1.75g,35%)。MS (m/z): 543.5 (M+H).
2,4,5−トリヨード−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール(166)(1.75g、3.22mmol)のTHF(32mL)中の溶液に、−78℃において、tBuLi(7.57mL、12.88mmol)を、1時間以上かけて滴下添加した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、有機抽出物を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物167を暗黄色のシロップ状物質として得た(0.9g、96%収率)。1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.02(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.63(m, 4H). MS (m/z): 292.1 (M+H).
化合物123(スキーム36)の合成について前述された手順に従い、しかし4−ヨード−1−イソプロピル−1H−イミダゾールを化合物167と置き換えて、表題の化合物168を収率47%で黄色固体として得た。MS (m/z): 333.0 (M+H).
化合物168から出発して、化合物123(スキーム36)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物169を収率61%で黄色固体として得た。MS(m/z):454.0(M+H).
ニトロ化合物169(400mg、0.88mmol)のEtOH/H2O(8mL/4mL)中の溶液に、100℃(浴中)において、鉄粉(420mg、7.48mmol)およびNH4Cl(41mg、0.76mmol)を加え、反応混合物を、還流温度において1時間激しく撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を採集し、濃縮して、表題の化合物170を黄色固体として得た(4.20mg、純度88%)。MS(m/z):424.0(M+H).
化合物28a(例8、ステップ2)の合成について前述された手順に従い、しかしアミン9をアミン170と置き換えて、表題の化合物162を収率47%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(s,1H), 7.77(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.46(m, 3H), 7.39(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11(t, 2H), 3.19(m, 4H), 3.14(s, 3H), 2.77(t, 2H), 1.65(s, 4H). MS (m/z): 599.0 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(171)
化合物161(スキーム45)の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを2−メトキシアニリンと置き換えて、表題の化合物172を収率44%で得た。M/S (m/z): 236.0 (M+H).
アミン15から出発して、化合物28a(例8、ステップ2、スキーム8)の合成について前述された手順に従い、しかし酸27を酸172と置き換えて、表題の化合物171を収率33%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.94(s,1H), 7.82(d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.81(s, 3H), 1.59(s, 2H), 1.55(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 572.0 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(173)
化合物28a(例8、ステップ2、スキーム8)の合成について前述された手順に従い、しかしアミン9をアミン65に、および酸27を酸172と置き換えて、表題の化合物173を収率11%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13(t, 2H), 3.81(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.53(s, 2H), 2.47(s, 2H), 1.67(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.55(m, 2H). MS (m/z): 641.0 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(174)
化合物161(スキーム45)の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを4−メトキシアニリンと置き換えて、表題の化合物175を収率68%で得た。M/S (m/z): 236.0 (M+H).
化合物5c(スキーム3)の合成について前述された手順に従い、しかしアミン酸1を酸175と置き換えて、表題の化合物174を収率44%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.44(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.2 および 7.4 Hz, 1H), 7.84(s,1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.42(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.44(t, 3H). MS (m/z): 558.0 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(176)
化合物161(スキーム45)の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを2−フルオロアニリンと置き換えて、表題の化合物177を収率57%で得た。M/S (m/z): 224.0 (M+H).
アミン12から出発して、化合物5c(スキーム3)の合成について前述された手順に従い、しかし酸1を酸177と置き換えて、表題の化合物176を収率30%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 3H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 546.1 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(178)
アミン15から出発して、化合物5d(スキーム4)の合成について前述された手順に従い、しかし酸1を酸177と置き換えて、表題の化合物178を収率13%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.77(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.66(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.60-1.53(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(179)
170(スキーム46)から出発して、化合物28a(例8,ステップ2)の合成について前述された手順に従い、しかし酸27を酸177と置き換えて、表題の化合物179を収率11%で得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.28(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.76(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.66(s, 1H), 7.49(dd, J = 2.1 および 9.0 Hz, 1H),7.45(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.14(m, 2H), 6.54(d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.12(q, 2H), 2.76(t, 2H), 2.45(m, 2H), 1.67-1.64(m, 4H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 629.1 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(180)
化合物161(スキーム45)の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを4−フルオロアニリンと置き換えて、表題の化合物181を収率57%で得た。MS (m/z): 224.0 (M+H).
アミン12(スキーム3)から出発して、化合物5c(例3,スキーム3)の合成について前述された手順に従い、しかし酸1を酸181と置き換えて、表題の化合物180を収率24%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.39(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 14.2 および 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70(d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.66(s, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.50(dd, J = 2.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.43(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.11(m, 2H), 6.55(d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.71(s, 3H), 1.44(m, 4H). MS (m/z): 546.0 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(182)
アミン化合物80(189mg、0.374mmol)(スキーム26)のDMF(〜7ml)中の溶液に、酸181(125mg、1.5当量、5.61mmol)、iPr2NEt(16mg、3.5当量、1.31mmol)およびHATU(426mg、3当量、1.12mmol)を加えた。反応混合物を、室温において24時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3溶液およびEtOAcの間で分配した。そのEtOAcを、飽和NaHCO3溶液を用いて2回洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物の混合物を、最初にカラムクロマトグラフィー(25%MeOH/EtOAc+1%NH4OH溶液)、次にGilson(30%MeOH/H2Oから80%MeOH/H2O 45分間以上)により精製して、表題の化合物182を白色固体として得た(64mg、収率24%)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.77 および 12.91 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.99 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.40 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (m, 4H). MS (m/z): 711.1 (M+H). (ギ酸塩)
N1−(4−(2−(1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(183)
化合物164(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物184を収率42%で得た。MS (m/z): 228.0 (M+H).
化合物166(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物185を収率62%で得た。MS (m/z): 546.0 (M+H).
化合物167(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物186を収率97%で得た。MS (m/z): 294.0 (M+H).
化合物168(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物187を収率78%で得た。MS (m/z): 335.0 (M+H).
化合物169(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物188を収率10%で得た。MS (m/z): 456.0 (M+H).
化合物170(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物189を収率83%で得た。MS (m/z): 426.0 (M+H).
化合物163(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物183を収率38%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.34(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.46-7.28(m, 7H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(t, 2H), 3.20-3.19(m, 5H), 2.70(t, 2H), 2.44(q, 4H), 0.89(t, 6H),.MS (m/z): 601.0 (M+H).
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)マロンアミド(190)
化合物27(スキーム8)の合成について前述された手順に従い、しかし2−メトキシベンゼンアミンを2−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンと置き換えて、表題の化合物191を収率6%で得た。MS (m/z): 248.0 (M+H).
アミン15から出発して、化合物28a(例8、ステップ2、スキーム8)の合成について前述された手順に従い、しかし酸27を酸191と置き換えて、表題の化合物190を収率27%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.94(d, J =1.2 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.2 および 13.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41-7.40(m, 2H), 6.56(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.54(s, 1H), 1.33(t, 3H). MS (m/z): 583.1.0 (M+H).
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド(191)
化合物164(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物192を収率61%で得た。MS (m/z): 200.0 (M+H).
化合物166(スキーム46)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物193を収率27%で得た。MS (m/z): 518.0 (M+H).
化合物167(スキーム46)について前述された手順に従い、表題の化合物194を収率97%で得た。MS (m/z): 266.0 (M+H).
化合物168(スキーム46)について前述された手順に従い、表題の化合物195を収率41%で得た。MS (m/z): 307.0 (M+H).
化合物168(スキーム46)について前述された手順に従い、表題の化合物196を収率36%で得た。MS (m/z): 428.0 (M+H).
化合物170(スキーム46)についての前述された手順に従い、表題の化合物197を収率93%で得た。MS (m/z): 398.0 (M+H).
化合物163(スキーム46)についての前述された手順に従い、表題の化合物191を収率55%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.99-7.93(m, 1H), 7.90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 2.1 および 13.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.47(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40(dd, J = 2.1 および 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.23(m,1H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17(s, 6H) . MS (m/z): 577.1 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロフェニル)−N−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(198)
化合物161(スキーム45)の合成について前述された手順に従い、しかしアニリンを4−フルオロ−N−メチルアニリンと置き換えて、表題の化合物199を収率66%で得た。M/S (m/z): 238.0 (M+H).
化合物5d(例4、スキーム4)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物198を収率15%で得た。1HNMR (CD3OD) δ (ppm): 8.40(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.79(dd, 2H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12(q, 2H), 3.32(s, 3H, N-Me), 1.50(m, 5H), 1.33(s, 2H). MS (m/z): 574.1 (M+H).
化合物31(スキーム10)について前述された手順に従い、表題の化合物201を収率81%で得た。MS (m/z): 208.0 (M+H).
化合物5d(例4、スキーム4)について前述された手順に従い、表題の化合物200を収率49%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.24(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 2.3 および 2.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49-7.27(m, 8H), 6.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.67(q, 2H), 3.14(s, 2H), 1.38(t, 3H), 1.01(t, 3H) MS (m/z): 544.1 (M+H).
化合物31(スキーム10)について前述された手順に従い、表題の化合物203を収率49%で得た。MS (m/z): 222.0 (M+H).
化合物5d(例4、スキーム4)について前述された手順に従い、表題の化合物202を収率28%で得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.19(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77-7.73(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.49-7.39(m, 4H), 7.28-7.24(m, 3H), 6.54(dd, J = 0.6 および 5.3 Hz, 1H), 4.82(m, 1H), 4.04(q, 1H), 3.02(s, 2H), 1.38(t, 3H), 0.99(s, 3H), 0.98(s, 3H). MS (m/z): 558.0 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド(204)
化合物5d(スキーム4)の合成について前述された手順に従い、しかし酸1を酸205と置き換えて、表題の化合物204を収率40%で得た。1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.72(s, 1H), 8.49(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.16(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06(q, 2H), 3.93(m, 2H), 3.77(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42(m, 2H), 1.40(t, 3H). MS (m/z): 542.0 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(インドリン−1−イル)−3−オキソプロパンアミド(206)
化合物31(スキーム10)ついて前述された手順に従い、表題の化合物207を収率75%で得た。MS (m/z): 206.0 (M+H).
化合物5d(スキーム4)について前述された手順に従い、表題の化合物206を収率40%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95(s, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.2 および 13.1 Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.5 および 8.0 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 4.06(q, 2H), 3.69(s, 2H), 3.32-3.15(m, 2H), 1.39(t, 3H). MS (m/z): 542.1 (M+H).
3−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)−N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンアミド(208)
化合物31(スキーム10)について前述された手順に従い、表題の化合物209を収率75%で得た。MS (m/z): 222.0 (M+H).
化合物5d(スキーム4)について前述された手順に従い、表題の化合物208を収率40%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.55(s, 1H), 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82(bs, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, 1H), 7.38(bs, 1H), 7.06(bs, 1H), 6.89(m, 2H), 6.60(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32(t, 2H), 4.05(q, 2H), 3.91(t, 2H), 3.81(s, 2H), 1.39(t, 3H). MS (m/z): 558.1 (M+H).
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド(210)
1−フェニルイミダゾリジン−2−オン(211)(100mg、0.62mmol)[P. Mayer, P. Brunel, C. Chaplain, C. Piedecoq, F. Calmel, P. Schambel, P. Chopin, T. Wurch, P. J. Pauwels, M. Marien, J.-L. Vidaluc, T. Imbert J. Med. Chem. 2000, 43, 3653-3664; W. Su, Y. Zhang J. Chem. Res. Synop. 2000, 9, 440-441]のTHF(6mL)中の溶液に、トリホスゲン(189mg、0.62mmol)を加え、溶液を60℃において3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後アニリン15(229mg、0.65mmol)およびDIPEA(648μL、3.72mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水の間で分配した。沈殿物が形成され、これを濾過により採集した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。採集した沈殿物を合わせた残留物を、乾燥してカラムに詰め、EtOAc/MeOH(9:1)を用いて溶離して、表題の化合物210(150mg、収率43%)を黄色がかった白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.57(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 2.5 および 13.3 Hz, 2H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J = 1.0 および 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 4H), 7.16(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(q, 2H), 4.04-3.92(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 543.0 (M+H).
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド(220)
アミン221(中間体としてアリールボロン酸塩76を使用して、スキーム26従って調製した(表2))、および3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボニルクロライド(222)から出発して、化合物210(例82、スキーム59)の合成について前述された手順に従い、表題の化合物223を収率40%で得た。MS (m/z): 730.3 (M+H).
223(60mg、0.082mmol)およびTFA(1mL)のトルエン(2mL)中の溶液を、室温において30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルを用いて粉末化し、固体を採集し、乾燥して、表題の化合物220(70mg、99.5%)を、黄色がかった白色固体として得た。1HNMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.55(s, 1H), 8.95(s, broad, 2H), 8.52(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84(dd, J = 2.5 および 13.1 Hz, 1H), 7.65-7.61(m, 4H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.65(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21(t, 1H), 3.93(m, 4H), 3.57(t, 2H), 3.30(s, 3H), 3.11(m, 2H). MS (m/z): 630.3 (M+H).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(224)
化合物50(1.0g、2.96mmol)およびNH4Cl(46mg、0.86mmol)のEtOH(29mL)/水(15mL)中の混合物に、100℃において、Fe(1.4g、25.15mmol)を一度に加え、混合物を40分間激しく撹拌しながら還流した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをEtOHを用いて洗浄し、濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc中で懸濁化し、水を用いて洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、表題の化合物225を得た(916.15mg、収率91%)。MS (m/z): 338.9 (96 %), 340.9 (100%).
アニリン225(300mg、0.887mmol)およびBocON(194mg、0.887mmol)のMeCN(1.8mL)中の溶液を、室温において一晩撹拌した。粗製物の混合物を、減圧下で濃縮して、表題の化合物226(380mg、収率98%)を得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 439.1 (96 %), 441.1 (100%).
5−ブロモ−1−メチル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン227(Drinkuth, S; Gruetsch, S; Peter, K; Christl, M. Eur. J. Org. Chem; 14; 2001; 2665-2670)(1.0g、5.71mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.66mmol、2.18g)およびAcOK(1.7g、17.3mmol)のトルエン(11.4mL)中の混合物に、Pd(PPh3)4(0.171mmol、198mg)を一度に加え、混合物をN2下で2時間加熱還流した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、粗製228をDME(29mL)に再溶解し、窒素雰囲気下に保持した。tert−ブチル4−(2−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニルカルバメート226(380mg、0.87mmol)、CsF(2.64mmol、401mg)、NaHCO3(2.64mmol、222mg)および水(1mL)を、228(4mL、1.22mmol)のDME中の溶液をアリコートしたものに加え、混合物を一晩窒素雰囲気下で還流した。粗製物を、EtOAcを用いて希釈し、1NHClを用いて抽出した。水層を、DCMを用いて抽出し、1NNaOH溶液の添加によりpH〜11まで塩基性化し、EtOAcを用いて抽出した。抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製229(105mg、26%収率)を得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): 456.1 (100%).
TFA(1mL)を、tert−ブチル3−フルオロ−4−(2−(1−メチル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルカルバメート(229)(105mg、0.23mmol)に加え、混合物を室温において1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、MeCNを用いて再蒸留し、MeOHに再溶解し、分取HPLC(勾配 水中40%から95%MeOH、45分間)により精製して、230を白色固体として得た(50mg、0.1mmol、収率48%)。MS (m/z): (M+1) 356.1 (100%).
3−フルオロ−4−(2−(1−メチル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)アニリン(230)(50mg、0.110mmol)、3−(2−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸27(34mg、0.165mmol)(スキーム8)、EDC(25mg、0.165mmol)およびHOBt(22mg、0.165mmol)のDMF(1.1mL)中の溶液を、室温において一晩撹拌した。さらに27(34mg、0.165mmol)およびEDC(25mg、0.165mmol)を加え、混合物さらに6時間撹拌した。混合物を、EtOAcを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、MeOHに再溶解し、分取HPLC(勾配 水中40%から95%MeOH、45分間)、次にフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3/NH4Cl1:9:0.1)により精製して、表題の化合物224を白色固体として得た(19mg、0.056mmol、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.45(d, J=5.5Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.8Hz, J=1.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=2.3Hz, J=13.1Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.11-7.05(m,2H), 6.92(m,1H), 6.61(dd, J=0.8Hz, J=5.5Hz, 1H), 6.43(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.52-2.50(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.36-2.33(m, 5H). MS (m/z): 547.42 (100%).
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(2)(2g、11.83mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、5.7mL、14.2mmol)を、-78℃において、滴下添加し、反応混合物を1時間撹拌した。DMF(2.7mL、35.5mmol)を加え、さらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテルを用いて粉末化し、濾過して、表題の化合物232を得た(2g、10.12mmol、収率86%)。MS (m/z): 197.9 (36%), (M + MeOH +1) 230.0 (100%).
アルデヒド232(500mg、2.53mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(595mg、3.79mmol)、K2CO3(700mg、5.06mmol)およびPh2O(3.4mL)の混合物を、密閉した試験管内で170℃において12時間撹拌した。混合物を、水/EtOAc混合物中で懸濁化し、数分間超音波で分解し、濾過し、固体残留物を水、EtOAcおよびエーテルを用いて続けて洗浄し、粗製233(500mg、1.17mmol、46%収率)を得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 319.0 (14%), (M + MeOH + 1) 351.0 (100%).
(2−(ジメチルアミノ)エチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(680mg、1.54mmol)のTHF(7.7mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.65mL、1.62mmol)を、0℃において滴下添加し、得られた混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルバルデヒド233(500mg、1.17mmol)を分割して加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、有機層を3%クエン酸を用いて抽出し、合わせた水層を、1NNaOHの添加によりpH〜11まで塩基性化した。それを次にEtOAcを用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物234(360mg、0.929mmol、78%収率)を粗製物の混合物として得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 388.1 (100%).
4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルブタ−3−エン−1−アミン(234)(171mg、0.44mmol)およびNH4Cl(20mg、0.37mmol)のEtOH(4.4mL)/水(2.2mL)中の混合物に、100℃において、Fe(209mg、3.75mmol)を分割して加え、混合物を、40分間激しく撹拌しながら加熱還流した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをEtOHを用いて洗浄し、合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLC(勾配 水中40%から95%MeOH、45分間)による精製で、表題の化合物235を黄色固体として得た(122.8mg、0.3mmol、収率69%)。MS (m/z): (M+1) 358.1 (100%).
(Z)−4−(2−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−1−エニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロアニリン(235)(69.1mg、0.193mmol)、3−(メチル(フェニル)アミノ)−3−オキソプロパン酸31(46mg、0.26mmol)(スキーム10)、およびEDC(45mg、0.24mmol)のDMF(2.8mL)中の溶液を、一晩室温において撹拌した。さらに31(45mg、0.26mmol)およびEDC(45mg、0.24mmol)を加え、混合物を6時間撹拌した。混合物を、EtOAcを用いて希釈し、水を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮してた。残留物をMeOHに溶解し、分取HPLC(勾配 水中40%から95%MeOH、45分間)により2回精製して、表題の化合物231を白色固体として得た(35mg、0.066mmol、収率34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.80 (d, J=12.7Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 6.78 (d, J=12.2Hz, 1H), 6.62 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.92 (tt, J=7.2Hz, J=4.5Hz, 11.7Hz, 1H), 3.21 (s, 5H), 2.59 (m, 2H), 2.42 (dd, 6.8Hz, 7.4Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). MS (m/z): (M+1) 533.1 (100 %).
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニルクロライド20(1g,4.33mmol)(スキーム6)のDCM(22mL)中の懸濁液に、1,1−ジメチルヒドラジン(0.33mL,4.33mmol)を分割して加え、混合物を5時間撹拌した。さらに1,1−ジメチルヒドラジン(0.33mL,4.33mmol)を加え、混合物を一晩室温において撹拌した。粗製物を、EtOAcを用いて希釈し、1NHClを用いて抽出し、1NNaOHの添加により水溶液をpH〜11まで塩基性化し、EtOAcを用いて抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、237(798mg,3.13mmol,72%)を粗製物の混合物として得て、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 255.9 (100%), 257.9 (39%).
7−クロロ−N’,N’−ジメチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボヒドラジン(237)(798mg、3.13mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(740mg、4.70mmol)、K2CO3(830mg、6.26mmol)およびPh2O(4.2mL)の混合物を、密閉した試験管内で170℃において12時間撹拌した。混合物を、DCMを用いて希釈し、水を用いて抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1)により精製して、238を、褐色泡状物質として得た(772.5mg、2.05mmol、収率66%)。MS (m/z): (M+1) 377.0 (100%).
7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−N’,N’−ジメチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボヒドラジン238(772mg、2.05mmol)およびNH4Cl(93mg、1.74mmol)のEtOH(20.5mL)/水(10.3mL)中の混合物に、100℃において、Fe(973mg、17.73mmol)を分割して加え、混合物を激しく撹拌しながら40分間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをEtOHを用いて洗浄し、有機溶液を混合して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM1:9)により精製して、239を得た(605mg、1.75mmol、85%)。MS (m/z): (M+1) 347.0 (100%).
7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−N’,N’−ジメチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボヒドラジン239(200mg、0.578mmol)、3−(2−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸27(195mg、0.693mmol)、およびEDC(230mg、0.693mmol)のDMF(8.3mL)中の溶液を、一晩室温において撹拌した。さらに27(195mg、0.693mmol)およびEDC(230mg、0.693mmol)を加え、混合物をさらに6時間撹拌した。粗製物をEtOAcを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH9:1)により2回精製して、236を白色固体として得た(207mg、0.385mmol、収率67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.60(s, 1H), 9.94(s, 0.5H), 9.63(s, 1H), 9.49(s, 0.5H), 8.57(dd, J=5.5Hz, J=7.2Hz, 1H), 8.26(m, 1H), 8.07(d, J=7.4Hz,1H), 7.88(d, J=12.9Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.91(m, 1H), 6.73(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.65(s, 2H), 2.63(s, 3H), 2.61(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 538.0 (100 %).
N1−(4−(2−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド(240)
化合物236(例95、スキーム63)について前述された手順に従い、しかし酸27を3−(メチル(フェニル)アミノ)−3−オキソプロパン酸(31)と置き換えて、表題の化合物240を収率44%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.36(s, 1H), 10.08(br, 0.3H), 9.52(s, 0.7H), 8.58(dd, J=5.5Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.20(m,1H), 7.79(m, 1H), 7.49-7.30(m, 7H), 6.75(d, J=5.5Hz, 1H), 3.21(s, 2H), 3.2(s, 3H), 2.64(s, 3H) 2.59(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 522.1 (100 %).
7−クロロ−N’,N’−ジメチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボヒドラジン237(スキーム63)(357.9mg、1.4mmol)のTHF(14mL)/DMF(9mL)中の溶液に、0℃において、NaH(鉱物油中60%、112mg、2.8mmol)を分割して加え、混合物を1時間撹拌した。MeI(0.118mL、2.8mmol)を加え、混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。懸濁液を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を0.1NHClを用いて抽出し、水層を1NNaOHの添加によりpH〜11まで塩基性化し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、242を黄色固体として得た(111.2mg、0.41mmol、29%)。MS (m/z): (M+1) 269.9 (100%), 271.0 (38%).
化合物238(ステップ2、例95、スキーム63)について前述された手順に従い、しかし塩化物237を化合物242と置き換えて、表題の化合物243を収率66%で得た。MS (m/z): (M+1) 391.1 (100%).
化合物239(ステップ3、例95、スキーム63)について前述された手順に従い、しかし238を化合物243と置き換えて、表題の化合物244を収率33%で得た。MS (m/z): (M+1) 361.1 (100%).
化合物236(ステップ4、例95、スキーム63)について前述された手順に従い、しかしアミン239を7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−N,N’,N’−トリメチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボヒドラジン(244)と置き換えて、表題の化合物241を収率43%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.45(s, 1H), 8.45(d, J=5.4Hz, 1H), 7.79(d, J=13.3Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62-7.31(m, 7H), 6.62(d, J=5.4Hz, 1H), 3.40(s, 9H), 3.23(s, 2H), 3.21(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 536.2 (100 %).
メチル3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(1.75mL、15.99mmol)の乾燥DCM(32ml)中の溶液に、2−フルオロ−N−メチルアニリン(2g、15.99mmol)を加え、反応混合物を0℃において1時間撹拌し、蒸発させて、次にEtOAcに再溶解し、希釈したNaHCO3および塩水を用いて洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル3−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロピオン酸を黄色油状物質として得て、これをさらなる精製なしに用いた(3.3g、16mmol、97%、粗製物)。この物質(3.3g、16mmol)のTHF(16ml)および水(16ml)中の溶液に、LiOH・H2O(1.35g、31.5mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させ(THFを除去するため)、次にEtOAcを用いて抽出した。水層を1NHClの添加によりpH〜1まで酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物245を褐色固体として得て、これをさらなる精製なしに用いた(2.75g、13.03mmol、収率81%)。MS (m/z): (M+1) 218.0 (88%), (2M+Li) 429.0 (100%).
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(1.5g、11.53mmol)のTHF(24mL)中の溶液に、TEA(1.6mL、11.53mmol)を滴下添加し、撹拌しながら塩化チオニル(0.83mL、11.53mmol)を加え、混合物を室温において30分間撹拌した。N−メチルアニリン(1.3mL、11.53mmol)のTHF(14mL)中の溶液を、0℃において滴下添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物をEtOAcを用いて希釈し、2NNaOHを用いて抽出し、2NHClの添加によりpH〜2まで酸性化し、EtOAcを用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、246を白色固体として得た(1.24g、5.66mmol、49%)。MS (m/z): (M+1) 220.0 (100%).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチルN3−フェニルマロンアミド(256)
LDA(THF中1.5N、8.1mL、12.17mmol)を、1−メチルピペリジン−4−オン(1.4mL、12.17mmol)のTHF(16mL)中の溶液に、−78℃において加え、混合物をそのまま室温まで温め、30分間撹拌した。溶液を、もう一度−78℃まで冷却し、PhNTf2(5g、18.12mmol)を分割して加え、溶液を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルを用いて抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:5)により精製して、257をオレンジ色の油状物質として得た(2.38g、9.7mmol、80%)。MS (m/z): (M+1) 245.9 (100% 収率).
1−メチル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート257(450mg、1.84mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(477mg、2.02mmol)およびK2CO3(541mg、5.52mmol)のDME(3.7mg)中の混合物に、Pd(PPh3)4(106mg、0.092mmol)を一度に加え、系をN2下で2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。中間体258を含有する濾液に、臭化物50(435mg、1.84mmol)、CsF(838mg、5.52mmol)、NaHCO3(463mg、5.52mmol)および水(0.8mL)を加え、混合物をさらに2時間加熱還流した。反応混合物を水を用いて希釈し、DCMを用いて抽出し、有機層を1NHClを用いて抽出し、水層を2NNaOH水溶液の添加によりpH〜11まで塩基性化し、DCMを用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、259を褐色の固体として得た(279mg、0.72mmol、収率39%)。MS (m/z): (M+1) 385.9 (100%).
4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン259(279mg、0.72mmol)およびNH4Cl(33mg、0.612mmol)のEtOH(7.2mL)/水(3.6mL)中の混合物に、100℃において、Fe(342mg、6.2mmol)を一度に加え、混合物を激しく撹拌しながら、40分間加熱還流した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをEtOHを用いて洗浄し、有機溶液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH5:1)により精製して、260を黄色固体として得た(171.3mg、0.48mmol、収率67%)。MS (m/z): (M+1) 356.0 (100%).
化合物5c(スキーム3)について前述された手順に従い、しかし酸1を酸31と、およびアミン12をアミン260と置き換えて、表題の化合物256を収率44%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.31(s, 1H), 8.44(d, J=5.48Hz, 1H), 7.79(d, 12.72Hz, 1H), 7.5-7.3 (m, 8H), 6.59(d, J=5.48Hz, 1H), 6.38(t, J=3.52Hz, 1H), 3.22(s, 2H), 3.21(s, 3H), 3.08(m,2H), 2.61(m, 4H), 2.30(s, 3H). MS (m/z): (M+1) 531.0 (100 %).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド(264)
LDA(THF中1.5N、7.2mL、10.68mmol)を、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボン酸塩(1.94mL、9.74mmol)のTHF(13mL)中の溶液に、−78℃において加え、混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。溶液を−78℃まで冷却し、1,1,1−トリフルオロ−N−(ピリジン−2−イル)−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(4.0g、11.2mmol)を一度に加え、溶液を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物をEtOAcを用いて希釈し、1NHCl、水、塩水を用いて洗浄し、減圧下で最小の容量まで濃縮し、濾過した。濾液を採集し、さらに濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、265を褐色液体として得た(2.80g、8.17mmol、収率86%)。MS (m/z): (M -Boc +1) 232.1 (26%).
化合物259(スキーム66)について前述された手順に従い、しかし化合物257をtert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸塩(265)と置き換えて、表題の化合物267を収率56%で得た。MS (m/z): (M+1) 472.5 (25%).
tert−ブチル4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸塩267(1g、2.13mmol)のDCM(4.3mL)中の溶液に、TFA(4.3mL)を加え、反応混合物を、室温において2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液中で懸濁化し、混合物をDCMならびにEtOAcおよびDCMを用いて抽出し、合わせた有機層を濾過し、回収した固体を乾燥した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を先に得られた固体物質と合わせて、268を黄色固体として得た(806mg、2.12mmol、収率100%)。MS (m/z): (M+1) 372.1 (100%).
4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン268(400mg、1.08mmol)およびDIPEA(0.207mL、1.19mmol)のDCM中の懸濁液に、室温において、塩化アセチル(0.15mL、2.16mmol)を加え、混合物(直ちに均一になる)を1時間撹拌した。粗製物の混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOHから10%MeOH)により精製して、269を白色固体として得た(358.2mg、0.87mmol、収率80%)。MS (m/z): (M+1) 414.4 (100%).
1−(4−(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタンオン(269)(358.2mg、0.87mmol)およびNH4Cl(39.4mg、0.74mmol)のEtOH(8.7mL)/水(4.3mL)中の混合物に、100℃において、Fe(411.3mg、7.36mmol)を一度に加え、混合物を激しく撹拌しながら、40分間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをEtOHを用いて洗浄し、合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水を用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、270を白色固体として得た(256.5mg、0.67mmol、収率77%)。MS (m/z): (M+1) 384.2 (100%).
トリホスゲン(209.2、0.47mmol)を、1−(4−フルオロフェニル)イミダゾリジン−2−オン(209.2mg、0.71mmol)のTHF(4.7mL)中の溶液に加え、混合物を6時間加熱還流した。1−(4−(7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタンオン270(120.0mg、0.31mmol)およびDIPEA(0.1mL、0.5mmol)を加え、混合物を室温において1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに移し、DCM中3%MeOHを用いて溶離して、264を白色固体として得た(97.6mg、0.16mmol、収率52%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):10.55(s, 1H), 8.47(d, 5.5Hz, 1H), 7.84(dd, J=2.4Hz, 13.1Hz, 1H), 7.71-7.63(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 6.63(m,1H), 6.42(m, 1H), 4.21(br, 1H), 4.15(br, 1H), 3.96-3.93(m, 4H), 3.71-3.65(m, 2H), 2.70(br, 1H), 2.59(br, 1H), 2.09(s, 1.5H), 2.05(s, 1.5H). MS (m/z): (M+1) 590.2 (100 %).
(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン−1−イル)(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノン272(749.7mg、1.96mmol)(WO2006/010264)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(461mg、2.94mmol)、K2CO3(518mg、3.92mmol)およびPh2O(2.6mL)の混合物を、密閉した試験管内において、170℃で1.5時間撹拌した。混合物をDCMを用いて希釈し、水を用いて抽出し、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1、EtOAc、EtOAc/MeOH4:1を用いて続けて溶離した)により精製して、273を得た(336mg、0.67mmol、収率34%)。MS (m/z): (M+1) 504.1 (100%).
(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン−1−イル)(7−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノン273(336mg、0.67mmol)およびNiCl2・6H2O(318g、1.34mmol)のMeOH/THF(4.7mL/4.7mL)中の溶液に、NaBH4(101g、2.68mmol)を、0℃において加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、EDTA・4Na(1.1g/100mL)の溶液に加え、EtOAcを用いて抽出した。水層を濾過し、EtOAcを用いて再度抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(純粋EtOAc)により精製して、274をクリーム状の泡状物質として得た(145.2mg、収率46%)。MS (m/z): (M+1) 474.1 (100%).
(7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン−1−イル)メタノン274(145.2mg、0.31mmol)、27(77mg、0.367mmol)、およびEDC(70.3mg、0.367mmol)のDMF(4.4mL)中の混合物を、室温において一晩撹拌した。粗製物の混合物を、EtOAcを用いて希釈した。水を用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物275を得て(178.4mg、0.269mmol、収率87%)、さらなる精製なしに次のステップに用いた。MS (m/z): (M+1) 665.1 (100%).
N1−(4−(2−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アゼチジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド275(179mg、0.268mmol)のMeOH(18mL)中の懸濁液に、HCl(ジオキサン中1N、0.54mL、0.54mmol)を滴下添加し、混合物を室温において15分間撹拌した。減圧下で溶媒除去し、MeOH加え、残留物を濃縮し、残留物を水中で懸濁化し、凍結乾燥して、271を白色固体として得た(104.6mg、0.18mmol、収率67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.68(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.64(d, J=5.5Hz, 1H), 8.06(dd, J=1.9Hz, J=9Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.89(dd, J=12.9Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.51(t, J=8.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=1.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.84(dd, J=5.5Hz, J=1HZ, 1H), 6.90(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.36-4.31(m, 2H), 3.88-3.84(m, 4H), 3.67(s, 2H). MS (m/z): (M+1) 551.0 (100%).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)イミダゾリジン−1−カルボキサミド(276)
ピペリジン−1−アミン(5mL、46.32mmol)のTHF(46mL)中の溶液に、1−クロロ−2−イソシアナートエタン(4.35mL、50.95mmol)を、0℃において滴下添加し、滴下を完了した後、混合物を0℃において1時間撹拌した。反応を水を用いて停止し、混合物をDCMを用いて抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、塩化物277(未分離)を得た。この物質をTHF(93mL)中に溶解し、NaH(鉱物油中60%、3.7g、93mmol)を加え、混合物を0℃において一晩撹拌した。溶液を水を用いて反応停止し、DCMを用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンを用いて粉末化し、濾過して、278を白色固体として得た(7.2g、43mmol、収率92%)。MS (m/z): (M+1) 191.9 (100%).
トリホスゲン(107mg、0.36mmol)を、1−(ピペリジン−1−イル)イミダゾリジン−2−オン(278)(120mg、0.71mmol)のTHF(7.1mL)中の溶液に加え、混合物を6時間還流し、溶液を冷却した。3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)アニリン(12)(150.0mg、0.44mmol)およびDIPEA(0.186mL、1.07mmol)を加え、混合物を室温において1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液をフラッシュクロマトグラフィーカラムに移して、DCM中2%から5%MeOHを用いて溶離して、表題の化合物276を、クリーム状の固体として得た(176.4mg、0.33mmol、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 8.4(d, J=5.4Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(dd, J=2Hz, J=12.9Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, J=8.9Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 6.58(d, 5.4Hz, 1H), 3.76(dd, J=7.7Hz, J=8.2Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.54(dd, J=8.2Hz, J=7.7Hz, 2H), 2.9-2.87(m, 4H), 1.59(m, 4H), 1.35 (m, 2H). MS (m/z): (M+1) 536.2 (100 %)
3−シクロヘキシル−N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド(279)
化合物278(スキーム69)の合成について前述された手順に従い、しかしピペリジン−1−アミンをシクロヘキシルアミンと置き換えて、表題の化合物281を収率23%で得た収率(中間体280を経由して)。MS (m/z): (M+1) 169.2 (56%), (2M+23) 359.3 (100%).
化合物276(例113)の合成について前述された手順に従い、しかし1−(ピペリジン−1−イル)イミダゾリジン−2−オン(278)を、1−シクロヘキシルイミダゾリジン−2−オン(281)と置き換えて、表題の化合物279を収率68%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.69 (s, 1H), 8.44 (dd, J=5.5Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.5Hz, J=13Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, J=8.9Hz, 1H), 7.35(d, J=5.5Hz, 1H), 6.58(d, J=5.5Hz, 1H), 3.8(dd, J=7.6Hz, J=8.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.44(dd, J=7.2Hz, J=8.0Hz, 2H), 1.79-1.60(m, 5H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.36-1.29(m, 2H), 1.7(m, 1H). MS (m/z): (M+1) 535.2.
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボチオアミド(282)
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド(283)
アミン225(200mg、0.59mmol)(スキーム61)、trans−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン1,2−ジアミン(17mg、0.118mmol)、ピロリジン−2−オン(0.054mL、0.71mmol)、CuI(22mg、0.118mmol)およびK3PO4(250mg、1.18mmol)のジオキサン(0.6mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、70℃において一晩撹拌した。粗製物の混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM1:19)により精製して、表題の化合物285を、オレンジ色の固体として得た(83.7mg、0.243mmol、収率41%)。MS (m/z): (M+1) 344.0 (100%).
アミノラクタム285(80.7mg、0.243mmol)、3−(2−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロパン酸27(76.1mg、0.365mmol)、EDC(70mg、0.365mmol)およびHOBt(56mg、0.365mmol)のDMF(2.4mL)中の溶液を、一晩室温において撹拌した。さらに27(76.1mg、0.365mmol)およびEDC(70mg、0.365mmol)を加え、混合物をさらに6時間撹拌した。混合物をEtOAcを用いて希釈し、水を用いて抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をMeCNから結晶化して、表題の化合物284を得た(24mg、0.044mmol、収率18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.73(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.64(d, J=6.5Hz, 1H), 8.06(dd, J=10Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.92(dd, J=13.1Hz, J=2.3Hz, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 7.12-7.05(m, 3H), 6.94-6.90(m, 2H), 4.07(dd, J=7.0Hz, J=7.4Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.69(dd, J=7.8Hz, J=8.2Hz, 2H), 2.24(m, 2H). MS (m/z): (M+1) 535.1 (100 %).
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド(286)
撹拌した4−ヨード−1H−イミダゾール(291、2g、10.3mmol)[a)Y.Heetal.,Tet.Lett.45,2004,5529-5532.b)Panosyan,F.B.,Still,I.W.J.,Can.J.Chem.79,2001,1110-1114.]の乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、0℃において窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(油中60%、0.91g、22.7mmol)を加えた。混合物を、0℃において20分間撹拌し、1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.2mL、12.4mmol)を加え、室温において24時間撹拌を続けた。水を加え、酢酸エチルを用いて2回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル−ジクロロメタン、4:96)により精製して、292を淡黄色の油状物質として得た(1.35g、5.0mmol、収率49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H). MS (m/z): 271.0 (M+H, 100%), 273.0 (M+H, 32%).
塩化物292(1.2g、4.44mmol)およびピロリジン(1.1mL、13.3mmol)の乾燥DMSO(2mL)中の溶液を、窒素雰囲気下、60℃において3時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を用いて希釈し、水層を酢酸エチルを用いて2回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 メタノール−ジクロロメタン、5:95から20:80)により精製して、293を無色の油状物質として得た(1.06g、3.47mmol、収率78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H). MS (m/z): 305.9 (M+H).
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(1g、7.69mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、0℃において、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(1.07mL、7.69mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。塩化チオニル(0.56mL、7.69mmol)を加え、0℃において30分間撹拌を続け、1−メチル1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(310)(1.2g、8.46mmol)[SmithR.F.etal.,J.Org.Chem.,24,1959,205]を加え、反応混合物をそのまま室温まで温めた。次に1時間撹拌しながら、酢酸エチル加え、得られた混合物を1NNaOH溶液を用いて2回抽出した。合わせた水層を、3NHCl溶液の添加により、pH4−5まで酸性化し、酢酸エチルを用いて4回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、バイオタージ(Biotage)(Si12M、勾配:ジクロロメタン中MeOH0%から10%)により精製して、表題の化合物311を得た(638mg、収率32%)。MS (m/z): 259.0 (M-H).
メチル3−クロロ−3−オキソプロピオン酸(1g、7.32mmol)および1−メチル1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン(310)(1.09gg、7.32mmol)[Smith R.F. et al., J. Org. Chem., 24, 1959, 205]の乾燥ジクロロメタン(40mL)中の溶液に、0℃において窒素雰囲気下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.55mL、14.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、室温までゆっくり温めた(45分間以上かけて)。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、水溶液をジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチルヘキサン1:1)により精製して、黄色がかった白色の固体を得た(1.82g)。この固体を、テトラヒドロフラン(40mL)および水(20mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(615mg、14.7mmol)を加え、反応混合物を室温において16時間撹拌した。溶液を1HHCl溶液を用いてpH4まで酸性化し、酢酸エチルを用いて4回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、バイオタージ(Biotage)(Si25M、勾配:ジクロロメタン中MeOH0%から10%)により精製し、エチルエーテル−ヘキサンの混合物中で粉末化し、表題の化合物312を白色固体として得た(1.27g、74%)。MS (m/z): 235.1 (M+H).
撹拌した1−フェニル−2−オキソ−3−ピロリジンカルボン酸(205)(200mg、0.975mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の溶液に、−78℃において、LDA(シクロヘキサン中1.5M溶液、1.63mL、2.44mmol)を加え、混合物を40分間撹拌した。ヨードメタン(152μL、2.44mmol)を加え、反応混合物をそのまま室温まで温め、16時間撹拌を続けた。水および酢酸エチルを加えた。水層を採集し、1NHCl溶液を用いてpH4まで酸性化し、酢酸エチルを用いて2回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 メタノール−ジクロロメタン2:98)により精製して、表題の化合物313を黄色固体として得た(170mg、収率80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 7.16 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
4,4,4−トリフルオロ−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−N−フェニルブタンアミド(317)
12(スキーム3)(500mg、1.47mmol)、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(0.35mL、2.94mmol)および4−トルエンスルホン酸一水和物(280mg、1.47mmol)のエタノール(25mL)中の混合物を、48時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 メタノールジクロロメタン5:95から8:92)により精製して、表題の化合物318を得た(470mg、1.01mmol、収率68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.68 (qd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.59 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS (M+1) 467.0 (100%).
318(470mg、1.01mmol)およびマロン酸ジエチル(0.17mL、1.11mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(油中60%、89mg、2.22mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、冷却し、EtOAcおよび水を用いて希釈し、1NHCl溶液を用いてpH3まで酸性化した。有機層を分離し、水層をEtOAcを用いて2回抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH−ジクロロメタン、勾配0:100から20:80)により精製して、319を得た(490mg、0.84mmol、収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 4H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LRMS (M+1) 581.0 (100%).
319(490mg、0.84mmol)および水酸化ナトリウム(338mg、8.44mmol)の水(0.7mL)およびエタノール(3.4mL)中の溶液を、室温において48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(20mL)に溶解した。溶液を3NHCl溶液を用いてpH4まで中和し、それにより生成した固体を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥した。固体を乾燥トルエン(20mL)中で懸濁化し、撹拌をしながら1時間加熱還流し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH−ジクロロメタン、勾配10:90から50:50)により精製し、得られた固体を、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびヘキサン混合物中で粉砕化し、濾過により分離し、高真空下で乾燥して、表題の化合物320を得た(150mg、0.31mmol、収率37%).LRMS (M+1) 480.9 (100%).
撹拌した320(150mg、0.31mmol)、アニリン(43μL、0.47mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.09mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の溶液に、室温において、HATU試薬(356mg、0.94mmol)を加えた。混合物を、室温において16時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、水溶液をEtOAcを用いて2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH−ジクロロメタン、勾配3:97から8:92)により精製して、表題の化合物317を白色固体として得た(111mg、0.20mmol、収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86-4.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H). LRMS (M+1) 556.0 (100%).
4,4,4−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(フェニルアミノ)ブタンアミド(324)
アニリン(2mL、21.9mmol)、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(2.6mL、21.9mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(220mg、1.16mmol)のエタノール(25mL)中の溶液を、撹拌を続けながら3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物325を黄色油状物質として得て(4.16g、粗製)、これを次のステップに直接用いた。
ジエチルマロン酸(1.98mL、13.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を、0℃において20分間以上かけて、水素化ナトリウム(油中60%、0.52g、13.0mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の分散液に滴下添加し、次に化合物325(2.6g、11.9mmol)を加え、混合物を還流温度において16時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、1NHCl溶液を用いてpH3まで酸性化した。水層を、EtOAcを用いて2回抽出した。抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 ジクロロメタン−ヘキサン、0:100から60:40)により精製して、表題の化合物326を無色油状物質として得た(2.16g、6.48mmol、収率54%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.21-7.16 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (M+1) 334.1 (100%).
化合物326(2.16g、6.48mmol)および水酸化ナトリウム(2.60g、64.8mmol)の水(5.2mL)およびエタノール(26mL)中の溶液を、室温において24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留した白色固体をエーテル中で粉砕化し、濾過により分離し、エーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。白色固体を水(12mL)に溶解し、溶液を3NHCl溶液を用いてpH4まで中和し、EtOAcを用いて2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。固体を乾燥トルエン(20mL)に溶解し、撹拌を続けながら1時間加熱還流し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc−ヘキサン、勾配0:100から40:60)により精製して、表題の化合物327をベージュ色の固体として得た(204mg、0.87mmol、収率13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.24-7.18 (m, 2H), 6.82 (tt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H). LRMS (M-1) 231.9 (100%).
撹拌した化合物12(スキーム3)(100mg、0.29mmol)、化合物327(103mg、0.44mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.03mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、0℃において、HATU試薬(335mg、0.88mmol)を加えた。混合物を、室温において16時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液加え、水溶液をEtOAcを用いて2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH−ジクロロメタン、勾配0:100から15:85)により精製した。得られた固体を、メタノール中で粉末化し、濾過し、減圧下で乾燥して、表題の化合物324を白色固体として得た(81mg、0.15mmol、収率50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.50 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 15.6, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, 1H). LRMS (M+1) 556.0 (100%).
N1−(4−(2−(3,4−ビス(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(330)
撹拌した50(400mg、1.08mmol)のDME(20ml)中の溶液に、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(394mg、2.17mmol)、NaHCO3(273mg、3.25mmol)、CsF(494mg、3.25mmol)、Pd(PPh3)4(125mg、0.11mmol)および水(10ml)を加えた。反応混合物を、窒素流を用いて15分間脱気し、窒素雰囲気下、2.5時間加熱還流した。次に室温まで冷却し、反応混合物をAcOEtを用いて希釈し、水、飽和NH4Cl、塩水を用いて続けて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 AcOEt/CH2Cl2:5/95から30/70)により精製し、AcOEt/ヘキサン中で粉末化して、表題の化合物331を黄色固体として得た(273mg、収率59%)。MS (m/z): 427.1 (M+H)+.
撹拌した331(172mg、0.40mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)中の溶液に、−78℃において、BBr3(〜4mL、CH2Cl2中1.0M)をゆっくり加えた。温度をそのまま1.5時間以上かけて室温まで温め、反応混合物を一晩撹拌した。次に0℃まで冷却し、MeOHおよび1NNaOH(数mL)を各々加えた。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮し、MeOHおよび水を用いて希釈し、30分間振盪し、濾過により分離し、MeOHを用いて洗浄した。母液を濃縮し、最小量のMeOHに溶解し、少量の水を用いて希釈した。溶液のpHを、1NNaOHを用いて4に調整し、淡褐色の懸濁液を得た。次に15分間振盪し、懸濁液を濾過し、水を用いて洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、表題の化合物332を黄色−緑色の固体として得た(154mg、収率96%)。MS (m/z): 399.0 (M+H)+.
撹拌した332(140mg、0.35mmol)の無水DMF(5ml)中の溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(553mg、3.51mmol)および炭酸セシウム(573mg、1.76mmol)をそれぞれ加えた。反応混合物を、室温において2時間撹拌し、AcOEtを用いて希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、水を用いて連続して洗浄し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 AcOEt/CH2Cl2:10/90から20/80)により精製して、表題の化合物333を黄色固体として得た(120mg、62%収率)。MS (m/z): 551.0 および 553.0 (M+H)+..
撹拌したニトロ化合物333(32mg、0.57mmol)のMeOH(2mL)および水(1mL)の混合物中の懸濁液に、鉄粉(16mg、0.29mmol)およびNH4Cl(2.8mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を、2.5時間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて希釈し、濾過し、AcOEtを用いて洗浄した。濾液を、飽和塩化アンモニウム、飽和NaHCO3、水を用いて続けて洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題の化合物334を淡黄色固体として得た(25mg、収率83%)。MS (m/z): 521.0 および 523.0 (M+H)+..
表題の化合物335を、334から、例22、ステップ7(スキーム18)の記載と同一の手順に従って、黄色がかった白色固体として得た。
撹拌した335(粗製物)および過剰のジメチルアミン(2.3mL、THF中2M)の無水DMSO(2mL)中の溶液を、60℃において5時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、次に濃縮し、分取HPLC(Thermo,AquasilC18、250×21.2mm、5μm;溶離液 MeOH/H2O[両方とも0.05%HCO2Hを含む]、30分間かけて直線勾配40/60→80/20)により直接2回精製して、表題の化合物330を、淡黄色の粘着性の膜として得た(14.4mg、2ステップで収率41%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 9.00-8.20 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 12.5, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (bs ,1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (bd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.86 および 2.85 (2 s, 2x6H), 2.31-2.20 (m, 4H), 1つのCH2が不明. MS (m/z): 730.4 (M+H)+..
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(336)
撹拌した3,4−ジフルオロニトロベンゼン(2.00g、12.57mmol)の水酸化アンモニウム(20ml、水中28%)中の溶液を、密閉したフラスコ中において、3.5時間150℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた懸濁液を水中で希釈し、15分間振盪し、固体を濾過により分離し、水を用いて洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥して、表題の化合物337を黄色の結晶質の固体として得た(1.76g、収率90%)。MS (m/z): 157.0 (M+H)+. および 179.0 (M+Na)+..
撹拌した10(500mg、2.00mmol)、337(406mg、2.60mmol)、Pd2(dba)3(73mg、0.08mmol)、(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルフォスフィン(56mg、0.16mmol)、およびK3PO4(638mg、3.00mmol)のトルエン(20ml)中の懸濁液を、窒素を用いて15分間室温において脱気し、次に密閉したフラスコ中において、110℃で22時間加熱した。(J. P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174)。次に室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、トルエンを用いて洗浄し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH/CH2Cl2:2/98から10/90)により精製し、AcOEt/ヘキサン中において沈殿させて、表題の化合物338を黄色−オレンジ色の固体として得た(370mg、収率50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9.57 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s ,1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (bd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). MS (m/z): 370.0 (M+H)+.
撹拌したニトロ化合物338(370mg、1.00mmol)のMeOH(20mL)および水(10mL)の混合物中の懸濁液に、鉄粉(280mg、5.01mmol)およびNH4Cl(107mg、2.00mmol)を加えた。反応混合物を、2時間加熱還流し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、少量のメタノールを用いて希釈し、AcOEt/ヘキサンを用いて沈殿させて、表題の化合物339を黄色固体として得た(463mg、定量的収率、アンモニウム塩)。MS (m/z): 340.0 (M+H)+..
撹拌した339(80mg、0.24mmol)および1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(181、111mg、0.50mmol)の無水DMF中の溶液に、DIPEA(123μL、0.71mmol)およびHATU試薬(256mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を、室温において一晩窒素雰囲気下で撹拌し、AcOEtを用いて希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和NH4Cl、水および塩水を用いて連続して洗浄し、濃縮した。粗製物を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 2%NH4OH、メタノール/CH2Cl2:10/90中)により精製し、AcOEt(微量のアセトンを含む)/ヘキサン中において沈殿させて、表題の化合物336を白色固体として得た(75mg、収率58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.32 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.47 (s, 4H). MS (m/z): 545.0 (M+H)+..
N−(3−フルオロ−4−(メチル(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(343)
撹拌した10(500mg、2mmol)およびメチルアミン塩酸塩(15g、222mmol)のイソプロパノール(50ml)中の懸濁液を、密閉したフラスコ中において、130℃で4日間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、1NNaOHを用いてpHを〜10まで調整した。AcOEtを用いた水層の抽出の後、合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 2%NH4OH、メタノール/CH2Cl2:10/90から40/60中)により直接精製して、表題の化合物344をベージュ色の固体として得た(487mg、収率99%、水和物の形態)。MS (m/z): 245.0 (M+H)+..
撹拌した344(500mg、〜2mmol)、3,4−ジフルオロニトロベンゼン(795mg、5mmol)および炭酸セシウム(1.63g、5mmol)の無水DMF(50ml)中の懸濁液を、窒素雰囲気下85℃で7時間加熱した。温度をそのまま室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 2%NH4OH、メタノール/CH2Cl2:5/95から10/90中)により直接2回精製して、表題の化合物345を粘着性の黄色固体として得た(144mg、収率19%)。MS (m/z): 384.0 (M+H)+.
表題の化合物343(ギ酸塩)を、例336、ステップ3および4(スキーム78)の記載と同一の手順に従い、345から2ステップを経て、しかし最後のステップで181の代わりに酸161を用いて、黄色がかった白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.44-8.14 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 0.8, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (bd, J = 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.54-1.44 (m, 4H). MS (m/z): 541.0 (M+H)+..
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド(348)
密閉したフラスコ内で、撹拌したCuI(37mg、〜0.2mmol)および炭酸カリウム(2.70g、19.5mmol)の混合物を、15分間脱気した。N,N’−ジメチルエチレンジアミン(146μL、〜1.0mmol)、3−ヨードピリジン(2.00g、9.8mmol)、2−ピロリジンオン(〜1g、11.7mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)をそれぞれ加えた(A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang, S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729)。窒素流を除去し、次に反応混合物を125℃で18時間加熱した。次に室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH/CH2Cl2:2/98から5/95)により精製して、表題の化合物349を黄色油状液体として得た(1.49g、収率94%)。MS(m/z):163.1(M+H)+..
撹拌した349(1.48g、9.1mmol)の無水THF(25ml)中の溶液に、−78℃において窒素雰囲気下、LDA(単一THF、13.4mL、20.1mmol、シクロヘキサン中1.5M)の溶液をゆっくり加えた。45分間後、クロロギ酸メチル(776μL、10.0mmol)を加えた。混合物を2時間以上かけて室温まで温め、次に一晩撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止し、AcOEtを用いて抽出した。分離後、有機層を、飽和NH4Cl、水および塩水を用いて連続して洗浄した。水層を、AcOEtを用いて2回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液 MeOH/CH2Cl2:2/98から5/95)により精製して、表題の化合物350を淡黄色の粘着性の固体として得た(520mg、収率26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.48-2.29 (m, 2H). MS (m/z): 221.0 (M+H)+..
撹拌した350(514mg、2.33mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、窒素雰囲気下、LiOH・H2O(147mg、3.50mmol)の水(5mL)中の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、少量の水を用いて希釈し、濾過し、1NHClを用いて中和し(pH〜5−6)、ジクロロメタンを用いて2回抽出した。水層を濃縮し、残留物をメタノール(微量のアセトンを含む)中で粉末化した。濾過後、母液を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題の化合物351を淡黄色の粘着性の固体として得た(493mg、定量的収率、塩で汚染されている)。MS (m/z): 207.1 (M+H)+..
表題の化合物348(例31)を、化合物336(例149、スキーム78)の合成について前述された手順に従い、酸351およびアミン12のカップリング反応を経由して、ベージュ色の固体として得て、バイオタージ・システム(Biotage System)(Si12M、勾配 MeOH/ジクロロメタン:0/100から20/80)を用いて精製し、次にジクロロメタンを用いて粉末化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10.73 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (qd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (m/z): 529.0 (M+H)+..
DMF(100mL)中の3−ブロモフェノール(2.23g、12.9mmol)に、水素化ナトリウム(60%分散、0.54g、13mmol)を、30分間以上かけて少しずつ加えた。次に1−ブロモ−3−クロロプロパン(2.1g、13mmol)を滴下添加し、混合物を室温において24時間撹拌した。次にそれを、エーテルおよび水の間で分配し、水および塩水を用いて有機層を洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濃縮して、1−ブロモ−3−(3−クロロプロポキシ)ベンゼンを得た(362、2.95g、収率91%)(さらなる精製なしに用いられる)。
ブロモチエノピリジン50(0.88g、2.38mmol)、ボロン酸塩363(1.00g、3.40mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.10g、0.086mmol)を、乾燥DME(100mL)に溶解した。フッ化セシウム(1.26g、8.3mmol)および重炭酸ナトリウム(0.70g、8.3mmol)を水(それぞれ5ml)に溶解し、反応混合物に加え、次にこれを4時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび水の間で分配し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 75%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、364を得た(0.85g、収率78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.60 (d, J=6.3, 1H); 8.27-8.24 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 7.58-7.54 (m, 1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.31 (t, J=2.0, 1H); 7.07-7.04 (m, 1H); 6.78 (d, J=6.1, 1H); 4.21 (t, J=5.9, 2H); 3.79 (t, J=6.3, 2H); 2.29 (quint, J=6.1, 2H). LRMS (M+H): 459.1.
9:1MeOH/THF中の、ニトロ化合物364(0.84g、1.8mmol)および塩化ニッケル六水和物(0.87g、3.7mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.30g、7.9mmol)を、少しずつ加えた。得られた混合物を、室温において1時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、水およびジクロロメタン間で分配し、有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 90%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、365を得た(0.43g、収率54%)。LRMS (M+H): 429.1.
アニリン365(0.42g、0.98mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、酸103(0.42g、2.0mmol)、HOBt(0.050g、0.38mmol)、およびEDC×HCl(0.54g、2.8mmol)を加え、混合物を、室温において24時間撹拌した。次にそれを、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、水、NaHCO3(水)、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、エーテルを用いて粉末化し、366を得た(0.60g、収率98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); 8.50 (d, J=5.3, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.06 (d, J=8.8, 1H); 7.86 (dd, J=12.9, 2.4, 1H); 7.49-7.39 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 3H); 6.92-6.88 (m, 1H); 6.63 (d, J=5.3, 1H); 4.20 (t, J=6.1, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.82 (t, J=6.7, 2H); 2.20 (quint, J=6.3, 2H). LRMS (M+H): 620.1.
366(0.19g、0.31mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、ナトリウムアジド(0.050g、0.77mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間加熱した。次に混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を採集し、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカの短いプラグ(plug)を通して濾過し、酢酸エチルを用いて溶離し、溶離液を濃縮した。残留物を、1:1酢酸エチル/メタノール(30mL)の混合物に溶解し、この溶液にパラジウム(炭素上10%)を加え、懸濁液を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。次にそれを、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 95:3:2クロロフォルム/メタノール/NH4OH)により精製して、367を得た(0.097g、収率52%)。LRMS (M+H): 601.2.
アミン367(0.095g、0.16mmol)、ピラゾール−1−カルボキサミジン(60mg、0.41mmol)、およびヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(0.07g、0.5mmol)を、乾燥DMF(10mL)中で、室温において48時間撹拌した。次に混合物を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。水層を採集し、塩水を用いて処理し、生成した沈殿物を、吸引濾過により分離した。得られた固体を、1:1ジクロロメタン/メタノールに再溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、361を固体として得た(90mg、収率87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.71 (br s, 1H); 9.63 (br s, 1H); 8.49 (d, J=5.5, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.05 (d, J=8.4, 1H); 7.93-7.70 (m, 2H); 7.51-7.40 (m, 5H); 7.08-7.02 (m, 3H); 6.92-6.88 (m, 1H); 6.63 (d, J=5.5, 1H); 4.13 (t, J=5.9, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 1.95 (quint, J=6.3, 2H). [3Hに対応する三重項は、残留DMSOピークにより隠されている] . LRMS (M+H): 643.0.
N1−(4−(2−(3−(3−(エチルスルフィニル)プロポキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(368)
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)アセトアミド(370)
アミド369(0.067g、0.13mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、0℃においてm−CPBA(0.040g、0.24mmol)を加え、混合物を、−10℃において24時間放置した。次にそれを、水、NaHCO3(水)、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 5%メタノール/酢酸エチル)により、370を得た(0.012g、収率18%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.52 (d, J=5.7, 1H); 8.04-8.00 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.77 (dd, J=12.5, 2.4, 1H); 7.42-7.32 (m, 5H); 7.20 (d, J=1.4, 1H); 6.70 (dd, J=5.7, 1.2, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.04 (s, 3H). LCMS: (M+H) 541.1.
4−ヨードイミダゾール(1.93g、9.95mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、0℃において、水素化ナトリウム(60%分散、0.43g、10.8mmol)を加え、混合物を20分間撹拌した。シリンジを用いてエチルブロモアセテート(1.1mL、1.7g、10mmol)を加え、濁った混合物を15分間撹拌した。次にそれを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(50%−>75%酢酸エチル/ヘキサン)により、372を得た(1.88g、収率67%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.57 (d, J=1.4, 1H); 7.32 (d, J=1.4, 1H); 4.93 (s, 2H); 4.13 (q, J=8.0, 2H); 1.20 (t, J=7.2, 3H). LRMS (M+H): 281.0.
7−クロロチエノピリジン(2.23g、13.1mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、N2下、−78℃において、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、5.6mL、14mmol)を、撹拌しながら滴下添加した。得られた懸濁液を、−78℃において30分間撹拌し、次にZnCl2(THF中0.5M、30mL、15mmol)を加え、混合物をそのまま0℃まで温めた。次にTHF(50mL)中のイミダゾール372(3.20g、11.4mmol)およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.40g、0.35mmol)を、アリールリチウム懸濁液に加え、混合物を、2時間加熱還流し、次に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、濾過し、乾燥し(無水MgSO4)、再度濾過し、濃縮した。得られた固体を、粉末化して(1:1酢酸エチル/ヘキサン)、373を得た(1.62g、44%収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.55 (d, J=5.1, 1H); 7.91 (d, J=1.2, 1H); 7.78 (d, J=1.2, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.45 (d, J=5.2, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.17 (q, J=7.2, 2H); 1.23 (t, J=7.0, 3H). LRMS (M+H): 322.0
373(1.05g、3.26mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.10g、7.00mmol)、およびK2CO3(2.0g、15mmol)のジフェニルエーテル(10mL)中の懸濁液を、撹拌しながら3時間185℃で加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(75%酢酸エチル/ヘキサン)により、374を得た(0.98g、収率68%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.52 (d, J=5.3, 1H); 8.46 (dd, J=10.4, 2.5, 1H); 8.20-8.17 (m, 1H); 7.89 (d, J=1.2, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.69 (t, J=8.2, 1H); 6.86 (d, J=5.3, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.17 (q, J=7.2, 2H); 1.22 (t, J=7.2, 3H). LRMS (M+H): 442.9.
チエノピリジン374(0.25g、0.56mmol)および塩化ニッケル六水和物(0.26g、1.1mmol)の無水EtOH(50mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.085g、2.2mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温において1時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、シリカの短いプラグ(plug)を通過させて、1:1酢酸エチル/エタノールを用いて溶離し、濃縮し、表題の化合物375を得た(0.21g、収率91%)。LRMS (M+H): 413.1.
酸1(0.080g、0.44mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のBOP−Cl(0.10g、0.39g)を加え、混合物を室温において30分間撹拌した。次にジクロロメタン(10mL)中のアニリン375(0.11g、0.27mmol)およびDIPEA(0.20mL、0.15g、1.1mmol)を加え、混合物を室温において72時間撹拌した。次にそれを、水、1MNaHCO3(水)、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/酢酸エチル)により、少量の出発アニリン375で汚染されている、表題の化合物376を得た(0.065g、43%)。40%メタノール水溶液(25mL)中の純粋でないアミド376(0.050g、0.87mmol)に、NaOH(3M水溶液、1mL、3mmol)を加え、混合物を室温において1時間撹拌した。次にそれを、ある程度濃縮し、残留物を逆相HPLC(AquasilC-18カラム、40-95%MeOH/H2O+HCO2H、30分間、直線勾配溶離)により精製し、凍結乾燥した。得られた固体の粉末化(酢酸エチル)により、酸371を得た(0.021g、収率44%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.00 (s, 1H); 10.61 (s, 1H); 8.33-8.31 (m, 3H); 7.87 (d, J=14.5, 1H); 7.78 (d, J=1.0, 1H); 7.63-7.60 (m, 4H); 7.32-7.27 (m, 4H); 7.04 (t, J=7.2, 1H); 6.40 (d, J=5.1, 1H); 4.38 (s, 2H); 3.51 (s, 2H, 水のピークと重複している). LRMS (M+H): 545.9.
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−オキソ−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド
N1−(4−(2−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(378)
ブロモチエノピリジン50(1.22g、3.30mmol)、N,N−ジメチル 3−(5−(4,4,5,5−テトラメチル 1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルオキシ)プロパン−1−アミン(1.15g、3.76mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.14g、0.12mmol)を、乾燥DME(100mL)に溶解した。フッ化セシウム(1.51g、10.0mmol)および重炭酸ナトリウム(0.81g、9.6mmol)を、水(それぞれ5ml)に溶解し、反応混合物に加えて、これをN2流を用いて脱気し、次に4時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られたオレンジ色の固体を、エーテルを用いて粉末化して、379を得た(1.12g、収率75%)。LRMS (M+H): 469.2.
9:1MeOH/THF(50mL)中のチエノピリジン379(1.11g、2.37mmol)および塩化ニッケル六水和物(1.11g、4.68mmol)に、水素化ホウ素ナトリウム(0.45g、11.9mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を、室温において1時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、水およびジクロロメタンの間で分配し、有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(90:9:1クロロフォルム/メタノール/NH4OH)により、380を得た(0.32g、収率31%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.43 (d, J=2.5, 1H); 8.33 (d, J=5.7, 1H); 7.93 (dd, J=8.8, 2.5, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.00 (t, J=8.8, 1H); 6.77 (d, J=8.6, 1H); 6.57 (dd, J=12.5, 2.6, 1H); 6.53-6.49 (m, 2H); 4.29 (t, J=6.3, 2H); 2.48-2.43 (m, 2H); 2.24 (s, 6H); 1.95-1.90 (m, 2H). LRMS (M+H): 439.1.
アニリン380(0.31g、0.71mmol)およびDIPEA(0.7ml、0.4g、3mmol)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、酸27(0.30g、1.4mmol)、HOBt(0.040g、0.30mmol)、およびEDC×HCl(0.40g、2.1mmol)を加え、混合物を室温において18時間撹拌した。追加のEDC×HCl(0.050g、0.26mmol)を加え、混合物をさらに6時間撹拌した。次にそれを、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を採集し、水を用いて洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(クロロフォルム/NH4OH)、続いて再結晶化(90%酢酸エチル/メタノール)により、378を無色固体として得た(0.15g、収率32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.58 (br s, 1H); 9.63 (br s, 1H); 8.68 (dd, J=2.7, 0.8, 1H); 8.48 (d, J=5.5, 1H); 8.20 (dd, J=8.6, 2.7, 1H); 8.05 (d, J=7.6, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.86 (dd, J=13.1, 2.3, 1H); 7.49 (t, J=8.8, 1H); 7.42 (dd, J=8.8, 1.4, 1H); 7.09-7.03 (m, 2H); 6.94 (dd, J=8.8, 0.7, 1H); 6.92-6.88 (m, 1H); 6.61 (dd, J=5.5, 1.0, 1H); 4.33 (t, J=6.7, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 2.33 (t, J=7.2, 2H); 2.13 (s, 6H); 1.84 (quint, J=7.2, 2H). LRMS (M+H): 630.2.
4−(2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロアニリン(397)
塩化物398(RaganJ.A.etal,OrganicProcessResearchandDevelopment2003,7,676-683)(7.0g、23.7mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(11.15g、3当量、71.1mmol)、K2CO3(13.08g、4当量、94.8mmol)のPh2O(30ml)中の混合物を、200℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、DCMを用いて希釈し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて粉末化し、399を得て(7.3g、74%収率)、これをさらなる精製なしに次のステップに直接用いた。MS(m/z):417.0(M+H).
399(1g、2.40mmol)および6−ブロモニコチンアルデヒド(450mg、2.40mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液を、ビス−トリメチルすず(500uL、787mg、2.40mmol)、およびPd(PPh3)4(270mg、0.24mmol)を用いて連続して処理した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。粗製物を、DCM中5%−10%MeOHの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次にMeOHにより粉末化して、純粋400(494mg、収率52%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.65 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.48 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=10.4 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=8.2 Hz), 8.20 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J=9.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J=5.5 Hz). MS (m/z): (M+1) 395.9.
400(451mg、1.14mmol)および1−メチルピペラジン(152μL、137mg、1.37mmol)のDCM(7mL)中の混合物を、室温において10分間撹拌した。次にそれを、NaBH(OAc)3(340mg、1.60mmol)を用いて処理し、室温において一晩撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3溶液(20mL)を用いて洗浄した。有機層を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc中30−50%MeOH(2%Et3Nを含む)の勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、401を得た(308mg、収率52%)。MS (m/z): (M+1) 480.0 (100%).
401(306mg、0.64mmol)およびNH4Cl(30mg、0.54mmol)の2:1EtOH/水(10.5mL)中の溶液に、鉄粉(304mg、5.43mmol)を加え、懸濁液を1時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題の化合物396を得て、これをさらなる精製なしに用いた(343mg、収率100%)。MS (m/z): (M+1) 450.0 (100%).
400(360mg、0.91mmol)およびジメチルアミン(2MTHF溶液、550μL、1.09mmol)のDCM(10mL)中の混合物を、室温において10分間撹拌した。次にそれを、NaBH(OAc)3(270mg、1.27mmol)を用いて処理し、室温において一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(30mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3溶液(30mL)を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液としてDCM中10−30%MeOH勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物402を得た(321mg、収率83%)。MS (m/z): (M+1) 425.1 (100%).
402(308mg、0.72mmol)およびNH4Cl(33mg、061mmol)の2:1EtOH/水(9mL)中の溶液に、鉄粉(345mg、6.17mmol)を加え、懸濁液を1時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題の化合物397を得て(350mg、定量的収率)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): (M+1) 395.1 (100%).
399(スキーム87)(700mg、1.68mmol)、Cs2CO3(1.12g、3.43mmol)、3−メトキシアニリン(190μL、206mg、1.68mmol)、Pd(OAc)2(70mg、0.17mmol)およびキサントホス(Xantphos)(1.43g、2.52mmol)(J.Org.Chem.,1999,64,6019-6022)のジオキサン(15mL)中の溶液を、5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン中80%EtOAcを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、403を得た(408mg、収率59%)。MS (m/z): (M+1) 412.0 (100%).
403(408mg、0.99mmol)およびNH4Cl(45mg、084mmol)の2:1EtOH/水(15mL)中の溶液に、鉄粉(472mg、8.43mmol)を加え、懸濁液を1時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、404を得て(278mg、収率74%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS (m/z): (M+1) 382.0 (100%).
399(2g、4.81mmol)およびNH4Cl(220mg、4.08mmol)の2:1EtOH/水(75mL)中の溶液に、鉄粉(2.28g、40.8mmol)を加え、懸濁液を1時間加熱還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、410を得て(1.85g、収率100%)、これをさらなる精製なしに用いた。MS. (m/z): (M+1) 386.8 (100%).
酸1(465mg、2.59mmol)およびBOPCl(666mg、2.59mmol)を、0℃においてDCM(5mL)に混合した溶液を、同じ温度で15分間撹拌した。次に反応混合物を、410(500mg、1.29mmol)およびiPr2NEt(1.3mL、1g、7.79mmol)のDCM(5mL)中の溶液を用いて0℃において処理し、そのまま室温において一晩撹拌した。混合物を、DCM(30mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3溶液(30mL)を用いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン中75−100%EtOAc勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、411を得た(382mg、収率54%)。1H NMRδ(400 MHz, CD3OD): 8.33 (d, 5.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=12.3 Hz), 7.54 (m, 5H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.09 (t, 1H, J=7.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.51 (s, 2H), 7.75 (s, 1H). MS (m/z): (M+1) 547.9 (100%).
411(45mg、0.08mmol)、4−ブロモピリジン N−オキサイド(250mg、1.43mmol)、ビストリメチルすず(26μL、40mg、0.12mmol)およびPd(PPh3)4(10mg、0.01mmol)のジオキサン(1mL)中の溶液を、4時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を、溶離液としてDCM中5−10%MeOH勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、409を得た(11mg、収率27%)。1H NMRδ(400 MHz, CD3OD): 8.71 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.6 (m, 3H), 8.04 (dd, 1H, J=2.5 Hz, J=12.3 Hz), 7.85 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.75 (s, 2H). MS (m/z): (M+1) 515.0 (100%).
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルフォリノエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(412)
5−ブロモ−2−ヒドロキシピリミジン(1.00g、5.75mmol)のDMF(19mL)中の溶液に、ヨウ化ナトリウム(1.29g、8.6mmol)、炭酸セシウム(4.68g、14.4mmol)、塩酸4−(2−クロロエチル)モルホリン(1.18g、6.32mmol)を加え、反応混合物を、60℃で2.5時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノール(5−15%)勾配を用いて溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物413を得た(1.29g、収率78%)。MS (m/z): 288.1 (50%) (M+H), 290.0 (50%) (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.61 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.46 (d, J=3.3Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.51 (t, J=4.5Hz, 4H), 2.57 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 4H).
トリブチルすず誘導体6(1.88g、4.1mmol)(スキーム2)のトルエン(39mL)中の溶液に、5−ブロモ−1−(2−モルフォリノエチル)ピリミジン−2(1H)−オン(413、1.29g、4.5mmmol)およびPd(PPh3)4(474mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を、100℃において16時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘキサン中で粉末化し、次にEtOAc中で粉末化して、表題の化合物414を得た(236mg、収率15%)。 MS (m/z): 377.0 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.18 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.76 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.5Hz, 4H), 2.64 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H).
ピリドン414(236mg、0.63mmol)のPh2O(1.3mL)中の溶液に、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(197mg、1.26mmol)およびK2CO3(173mg、1.26mmol)を加えた。混合物を、100℃で1時間撹拌し、次に180℃で2時間冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中メタノール(2−10%)勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物415を得た(81mg、収率26%)。MS (m/z): 498.0 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.16 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.66 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.60 (d, J=5.3Hz, 1H), 8.47 (dd, J=10,2.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (t, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.58-3.43 (m, 4H), 2.59 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H).
化合物415(81mg、0.16mmol)のエタノール(1mL)および水(0.5mL)中の溶液に、NH4Cl(9mg、0.16mmol)および鉄粉(73mg、1.30mmol)を加えた。混合物を、80℃で45分間撹拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物(416)を得た。 MS (m/z): 468.1 (M+H).
アミン416(0.16mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、酸27(38mg、0.18mmol)、HOBT(24mg、0.18mmol)およびEDC×HCl(46mg、0.24mmol)を加えた。混合物を、室温において16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に残留物を、ジクロロメタン中メタノール(0−5%)勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次に水中メタノール(20−100%)勾配を用いた分取HPLCにより精製して、表題の化合物412を得た(14mg、収率13%)。MS (m/z): 659.1 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.16 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.69 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, J=13,2.3Hz, 1H), 7.51 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.8,1.6Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.67 (d, J=4.7Hz, 1H), 4.05 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 4H), 2.63 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 4H).
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド(417)
トリブチルすず誘導体6(2.00g、4.36mmol)(スキーム91)のトルエン(10mL)中の溶液に、Ph(PPh3)4(0.503g、0.436mmol)、次に5−ブロモ−2−メトキシピリジン(0.62mL、4.8mmol)を加えた。窒素を、直接反応混合物中に30分間泡立て、その後16時間加熱還流した。次に反応混合物を室温まで冷却し、黄色沈殿物を濾過により採集し、ヘキサンを用いて洗浄した。次にその物質を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 ヘキサン中酢酸エチル20から50%)によりさらに精製して、表題の化合物418を綿状の白色固体として得た(0.752g、収率62%)。MS (m/z): 277.0 (M+H).
418(0.638g、2.31mmol)、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(0.725g、4.61mmol)および炭酸カリウム(0.638g、4.61mmol)のジフェニルエーテル(6mL)中の懸濁液を、圧力管中において170℃で8時間加熱した。得られた暗色溶液を、室温まで冷却し、CH2Cl2を用いて希釈し、次に濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 100%ヘキサンから50/50酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題の化合物419を黄色固体として得た(0.395g、収率43%)。MS (m/z): 398.0 (M+H).
419(0.299g、0.753mmol)のアセトニトリル(8mL)中の懸濁液を含むフラスコに、クロロトリメチルシラン(0.095mL、0.748mmol)、次にヨウ化ナトリウム(0.112g、0.748mmol)を加えた。次に混合物を、70から100°Cの間で24時間以上加熱した。次に、クロロトリメチルシラン(各部0.095mL)およびヨウ化ナトリウム(各部0.112g)の、追加の4部を加えた。次に反応混合物を室温まで冷却し、生成した沈殿物を濾過により採集し、NH4OHおよび水を用いて洗浄し、乾燥して、表題の化合物420を褐色固体として得た(0.283g、98%)。MS (m/z): 284.0(M+H), 406.0 (M+Na).
ピリジノン420(0.283g、0.739mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン(0.128g、0.887mmol)、炭酸セシウム(0.547g、1.68mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.132g、0.88mmol)を、DMF(10mL)中において70°Cで3日間加熱した。2−クロロ−N,N−ジメチルエタンアミン(64mg、0.44mmol)および炭酸セシウム(0.289g、0.887mmol)の追加の1部を加えた。反応混合物を、さらに8時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、水(50mL)および5%エタノール/ジクロロメタンの間で分配した。有機層を採集し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物を、25Mバイオタージ(Biotage)カラムおよび1%酢酸含有ジクロロメタン中3から20%メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物421を固体物質として得た(0.108g、収率32%)。MS (m/z): 228.0 ([M+2H]/2), 455.0(M+H), 477.0 (M+Na).
ニトロ化合物421(0.103g、0.227mmol)のメタノール(2mL)およびTHF(2ml)中の溶液に、0℃において、塩化ニッケル六水和物(0.162g、0.681mmol)、次に水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.749mmol)を加えた。0℃において1時間撹拌した後、塩化ニッケル六水和物(0.108g、0.458mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.50mmol)の追加の部を加えた。次に反応混合物を、室温において5時間撹拌し、その後濃縮し、1NHCl(水)およびジクロロメタンを用いて処理した。混合物を10分間撹拌し、次にNH4OH添加によりpH10まで塩基性化した。次に塩基性化した溶液を、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸エチル中10から100%メタノール勾配)により精製して、表題の化合物422を黄色固体として得た(26mg、収率27%)。MS (m/z): 425.0(M+H).
化合物422(25mg、0.059mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液に、酸27(25mg、0.12mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.071mmol)、次にEDC(23mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を、室温において6時間撹拌し、その後飽和NaHCO3(8mL)を加えた。次に混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 ジクロロメタン中0から20%メタノール勾配)により精製して、表題の化合物417を白色固体として得た(19mg、収率53%)。1H NMR: (DMSO-d6)δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.8, 9.6Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.60 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.6Hz 1H), 4.05 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.53 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.47 (s, 6H). MS (m/z): 308.5 ([M+2H]/2), 616.1 (M+H).
第3の観点において、本発明は、本発明のVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害剤、および薬学的に許容し得る坦体、賦型剤、希釈剤からなる医薬組成物を提供する。本発明の組成物を、当該分野においてよく知られた方法により調製してもよく、これらに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内または直腸内の投与経路のために調製してもよい。ある好ましい態様において、本発明の組成物は、病院内において静脈内投与される。他の好ましい態様において、投与方法は経口経路でもよい。
第4の観点において、本発明は、細胞中におけるVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害方法を提供し、当該方法は、VEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害を望まれる細胞を、本発明のVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の阻害物質と接触させることを含む。本発明の化合物は、VEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害するため、それらは、生物学的プロセスにおけるVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達の役割の、インビトロ研究のための有用な研究ツールである。
アッセイ例1
c−metおよびVEGF活性の阻害
以下のプロトコルを用いて、本発明の化合物のアッセイを行った。
In Vitroでの受容体チロシンキナーゼアッセイ(c−Met/HGF受容体およびVEGF受容体KDR)
これらの試験は、組換えヒトc−Met/HGF受容体の酵素活性およびVEGF受容体の酵素活性を阻害する、化合物の能力を測定する。
この試験は、全細胞系における、c−Met/HGF受容体自体のHGFにより刺激された自己リン酸化を阻害する、化合物の能力を測定する。
この試験は、充実性腫瘍の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。
Claims (44)
- 式Aまたは式Bで表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグであって、式中、
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中該部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、該CZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、該部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、該CZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に複素環を形成することができ;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれは、一緒に炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基は一緒に随意に炭素環を形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、一緒に複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、一緒になって炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、一緒に炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、一緒になって−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、該基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子と一緒に、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
Arは式Cで表される基であり、
A4、A5、A6およびA7はNおよびCH2−からなる群から、A4、A5、A6およびA7のただ2つだけがNであることができるという条件で、独立して選択され、
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
qは0〜4の整数であり;
Gは基B−L−Tであり、式中、
Bは不在、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0〜2および−C(=O)−からなる群から選択され;
Lは不在、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1〜2アルキル−N(R13)−、−N(R13)C1〜2アルキル−C(=O)−、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)N(R13)−、−C0〜4アルキレン、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)OR3−、−C(=NR14)−C0〜1アルキル−C(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0〜1アルキル−C(=O)−および少なくとも1つの窒素を含む1〜3個の間の環状へテロ原子を含有する随意に置換された4〜6員環のヘテロシクリルからなる群から選択され、式中、前述のL基のアルキルは1つまたは2つのH、(C1〜C6)アルキル、ハロ、シアノまたはニトロで随意に独立して置換され、式中(C1〜C6)アルキルは随意に置換され;および、
TはH、−R13、−C0〜4アルキル、−C0〜4アルキル−Q、−O−C0〜4アルキル−Q、−C0〜4アルキル−O−Q、−N(R13)C0〜4アルキル−Q、−SO2C0〜4アルキル−Q、−C(=O)C0〜4アルキル−Q、−C0〜4アルキル−N(R13)Qおよび−C(=O)N(R13)−C0〜4アルキル−Qからなる群から選択され、式中それぞれのC0〜4アルキルは随意に置換され;
R13は、−H、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1−4アルキルカルボニル、および飽和または不飽和3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および式中該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
2つのR13は、それらが結合している単数または複数の原子と一緒に、1〜4つのR60で随意に置換されたヘテロアリサイクリックを形成するように組み合わせることができ、式中該ヘテロアリサイクリックは最大4つの環状へテロ原子を有することができ、および該ヘテロアリサイクリックはそこへ縮合するアリールまたはヘテロアリールを有することができ、その場合該アリールまたはヘテロアリールは随意に付加的な1〜4つのR60で随意に置換され;
R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R4、−CN、−OR3、随意に置換された(C1〜C6)アルキル、随意に置換されたヘテロアリシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキルおよび随意に置換されたヘテロアリサイクリックの群から選択され、
それぞれのR3は−HおよびR4からなる群から独立して選択され;
R4は、(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、それらが結合している共通の窒素と一緒に、随意に置換された5〜6員環のヘテロシクリルを形成し、該随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルはN、O、SおよびPからなる群から選択された少なくとも1つの付加的な環状へテロ原子を含有し;
R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換された(C1〜C6)アルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび随意に置換されたアリールアルキルからなる群から選択され;
2つのR60は、非芳香族の炭素に結合しているとき、オキソであることができ;
Qは5〜10員環の環系であり、0〜4個のR20で随意に置換され;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
それぞれのR38は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル);−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環のヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、−SO2(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nNR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルおよびC1〜C6アルキルアミノから独立して選択され、式中、jは0〜2の範囲の整数であり、nは0〜6の範囲の整数であり、iは2〜6の範囲の整数であり、前述のR38基の該−(CH2)i−および−(CH2)n−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を随意に含み、そこにおいて、nは2〜6の整数であり、および、前述のR38基の該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、および−(CH2)nOR37から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、iは2〜6の範囲の整数であり;
それぞれのR36およびR39は、H、−OH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nCN(CH2)nOR37、−(CH2)nCN(CH2)nR37、および−(CH2)nOR37からなる群から独立して選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数でありおよびiは2〜6の範囲の整数であり、および前述のR36およびR39基の該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−CO(O)R40、−OC(O)OR40、−NR37C(O)R41、−C(O)NR37R41、−NR37R41、−C1〜C6アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37、および−(CH2)nOR37から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換され、式中、R36およびR39がいずれも同じ窒素に結合しているとき、R36およびR39が酸素を直接通じて該窒素に結合しないという条件で、nは0〜6の範囲の整数でありおよびiは2〜6の範囲の整数であり;
それぞれのR40は、H、C1〜C10アルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキル、および−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)から独立して選択され、式中nは0〜6の範囲の整数であり;
それぞれのR37およびR41はH、OR36、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルから独立して選択され;
それぞれのR42およびR43はH、C1〜C6アルキル、−Y−(C3〜C10シクロアルキル)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(C6〜C10ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−Y−O−Y1−OR37、−Y1−CO2−R37、および−Y−OR37からなる群から独立して選択され、式中Yは結合または−(C(R37)(H))nであり、式中nは1〜6の範囲の整数であり、Y1は−(C(R37)(H))nであり、ならびに前述のR42およびR43基の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部位はR44から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換され;または、
R42およびR43はそれらが結合している窒素と一緒に、C5〜C9のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、式中該C5〜C9のアザビシクロ環、アジリジニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、イソキノリニル環、またはジヒドロイソキノリニル環は、R42およびR43の両方が直接酸素を介して窒素に結合しないという条件で、1〜5個のR44置換基で随意に置換され;
それぞれのR44は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−NR36R39、−OR37、−SO2NR36R39、−SO2R36、−NR36SO2R39、−NR36SO2NR37R41、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルアミノ、−(CH2)jO(CH2)iNR36R39、−(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)nOR37、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)i(5〜10員環のヘテロシクリル)、−C(O)(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、−(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、−(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、−(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、−(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1〜C6アルキル)、−(CH2)jNR39(CH2)nR36、−SO2(CH2)n(C6〜C10アリール)、および−SO2(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)からなる群から独立して選択され、式中jは0〜2の範囲の整数であり、nは0〜6の範囲の整数であり、およびiは2〜6の範囲の整数であり、前述のR44基の該−(CH2)i−および−(CH2)n1−部位は炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、式中nは2〜6の整数であり、および前述のR44基の該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−OH、−C(O)R40、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40,−NR36C(O)R39、−C(O)NR36R39、−(CH2)nNR36R39、−SO2R36、−SO2NR36R39、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nO(CH2)iOR37および−(CH2)nOR37からなる群から独立して選択される1つまたは2つ以上の置換きで随意に置換され、式中nは0〜6の範囲の整数でありおよびiは2〜6の範囲の整数であり;および、
Zは−O−、−S−、−S(O)0〜2および−NR5−からなる群から選択され、式中R5はH、随意に置換された(C1〜C5)アシルおよびC1〜C6アルキル−O−C(O)からなる群から選択され、式中C1−C6アルキルは随意に置換され;
以下の条件を有する;
GがNR13(C=Zp)NR13C(O)(C(X)(X1))−Qであり、式中ZpはO、SまたはNHであり、XおよびX1はH、C1〜C6アルキル、ハロ、シアノまたはニトロを独立して表し、式中該C1〜C6アルキルは随意に置換され、またはXおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成するとき、Qはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、式中該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは1〜3つのR20で随意に置換され、Arは水素、ハロ、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−C(O)OR3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルからなる群から独立して選択された1〜4個の部位で随意に置換されたフェニルであり、式中C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは随意に置換され、およびZはO、SまたはNHであり、そしてDはR7、R1またはR21ではない;
Dが−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCN、ならびに−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位から選択され、式中該部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、そこにおいてaは0、1、2、または3であり、および式中aが2または3であるとき、該CZ3Z4単位は同じでも異なっていてもよいとき、A1は−S−であり、A2は−N−または−CR−であり、式中RはH、F、Cl、CF3、CH3、OCH3またはOCF3であり、A3は−CH−であり、Zは−O−または−S−であり、A6およびA7は−CH2−であり、そして、B−L−Tは−X3−C(O)−NH−R33ではなく、式中X3はOまたはCR2aR2bであり、R2aおよびR2bのそれぞれはH、ハロゲン、または(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルアミンおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択されたX4基から独立して選択され、式中(C1〜C6)アルキオキシおよび(C1〜C6)アルキル基上の任意数の水素原子はFで随意に置換されてもよく、またはR2aおよびR2bはともにオキソまたは(C3〜C6)シクロアルキル、3〜6員環のヘテロシクロアルキルおよび=CH−(C1〜C5)アルキルからなる群から選択された1〜3個の独立して選択されたX4基で随意に置換された部位であることができ、R33はH、または−(CZ1Z2)sCN、−(CZ1Z2)s−(C3〜C8)シクロアルキル、−(CZ1Z2)s−(C5〜C8)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ1Z2)s−アリール、−(CZ1Z2)s−複素環および(C1〜C8)アルキルからなる群から選択された、1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中sは0、1、2または3であり、および式中sが2または3であるとき、該CZ1Z2単位は同じでも異なっていてもよく、および式中Z1およびZ2はH、F、および(C1〜C6)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されまたはそれぞれのZ1およびZ2はともに選択され、炭素環を形成し、または2つの隣接する炭素原子上のZ1またはZ2基は共に選択され随意に炭素環を形成する;
DがH、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−C(O)(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)、−(CH2)nNR42R43、−SO2NR42R43および−CO2R42からなる群から選択され、式中nが0〜6の整数であり、および該C1〜C6アルキル、−C(O)(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)部位が非置換であるか、またはR38が−(CH2)3〜6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、またはC2〜C6アルケニルでないという条件でR38からから選択される1つまたは2つ以上の置換基で置換されるとき、A1は−S−であり、A2は−N−または−CH−であり、A3は−CH−であり、およびZは−O−、−S−または−NH−であり、そしてAr−Gが非置換のC6アリールまたは6員環のヘテロシクリル基あるいはR38が−(CH2)3〜6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、またはC2〜C6アルケニルでないという条件でR38から選択される1〜5個の置換基で置換される6員環のヘテロシクリル基でない;
Dがイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、式中該イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルはR38がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件でR38から選択される1〜5個の置換基で随意に置換されるとき、R37およびR41は−OR36またはC3〜C10シクロアルキルでなく、およびR40はC3〜C10シクロアルキルではないとき、A1は−S−であり、A2はN、CHまたはC−CNであり、A3は−CH−であり、およびZは−NH−であり、そしてAr−Gは非置換の6員環のヘテロシクリルまたはR38がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、−OC(O)OR40、−C(O)(CH2)n(C6〜C10アリール)、−(CH2)nO(CH2)j(C6〜C10アリール)、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件でR38から選択された1〜5個の置換基で随意に置換された6員環のヘテロシクリルではなく、R36およびR39は−OH、C3〜C5シクロアルキル、−(CH2)nCN(CH2)nOR37または−(CH2)nCN(CH2)R37ではなく、R37およびR41は−OR36またはC3〜C10シクロアルキルではなく、およびR40はC3〜C10シクロアルキルではない;
DがC1〜C6アルキル、−C(O)NR36R39、−C(O)(C6〜C10アリール)、−(CH2)n(C6〜C10アリール)、および−(CH2)n(5〜10員環のヘテロシクリル)からなる群から選択され、式中H以外の該基は非置換であるか、またはR38が−(CH2)3−6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件でのR38から選択される1〜5個の置換基で置換され、R36およびR39は−OH、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nCN(CH2)nOR37または−(CH2)nCN(CH2)nR37ではなく、R37およびR41はOR36またはC3〜C10シクロアルキルではなく、およびR40がC3〜C10シクロアルキルでないとき、A3が−CH−のときA1は−S−であり、またはA3が−S−のときA1は−CH−であり、A2は−N−または−CH−であり、およびZは−NH−またはN−(C1〜C6アルキル)であり、そしてAr−Gは非置換のC6アリールまたは6員環のヘテロシクリルあるいはR38が−(CH2)3〜6NR36R39、−NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミノでないという条件で基R38から選択された1〜5個の置換基で置換されたC6アリールまたは6員環のヘテロシクリルであり、R36およびR39は−OH、C3〜C10シクロアルキル、−(CH2)nCN(CH2)nOR37または−(CH2)nCN(CH2)nR37ではなく、R37およびR41はOR36またはC3〜C10シクロアルキルではなく、およびR40はC3〜C10シクロアルキルではない;
Dが−C(O)NR42R43、−(CH2)nNR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42および−CO2R42からなる群から選択され、式中該アルキル、アリールおよびヘテロシクリル部位は、R44がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、OC(O)OR40、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミンでないという条件で、基R44からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で随意に置換されるとき、A1は−S−であり、A2はN、CHまたはC(CN)であり、A3はCHであり、およびZはNHまたはN−(C1〜C6)アルキルであり、そしてAr−Gは6員環のヘテロシクリルではなく、式中該6員環のヘテロシクリルは、R44がニトロ、アジド、−C(O)OR40、−OC(O)R40、OC(O)OR40、C3〜C10シクロアルキルまたはC1〜C6アルキルアミンでないという条件で、基R44から選択される1〜5個の置換基で随意に置換される;
Dが−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であるとき、A1は−S−でありおよびA3は−CH−であり、あるいはA1は−CH−でありおよびA3は−S−であり、A2はNであり、およびZはNHまたはN−(C1〜C6)アルキルであり、そしてAr−Gはハロ、アルキニル、−CF3、−(CH2)nOR57、−(CH2)nSR57、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、−(CH2)nアリールおよび−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、アルキニル、−CF3、−(CH2)nOR57、−(CH2)nSR57、−NO2、C1−C6アルキル、−CN、−SO2R50、−(CH2)nアリールおよび−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されず、式中R57がH、C1〜C6アルキル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nヘテロシクリル、アリールがハロ、−CF3、C1〜C6アルコキシ、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換された−(CH2)nアリール、ヘテロアリールがハロ、−CF3、C1〜C6アルコキシ、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールC1〜C6アルケニレン、ならびにヘテロアリールがハロ、−CF3、C1〜C6アルコキシ、−NO2、C1〜C6アルキル、−CN、−SO2R50、および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換された−(CH2)nヘテロアリールからなる群から選択される;および
Dが−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であるとき、A1は−S−でありおよびA3はCHであり、あるいはA1はCHでありおよびA3はSであり、A2はNであり、およびZはNH、N−(C1〜C3アルキル)またはN−C(O)R53であり、そしてAr−Gは−(Q1)−(Q2)0〜1−(Q3)0〜1、で定義される基ではなく、式中Q1はアリーレン、ヘテロアリーレン、アリールまたはアラルキルであり、Q2はO、S(O)2、またはSであり、およびQ3はアラルキル、ヘテロアリ(heteroary)、またはアリールである。 - 請求項1に記載される化合物であって、式中Dが基R7で定義され、式中R7が−H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(O)NR42R43、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−S−アリール、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR42R43、−SO2NR42R43および−CO2R6aからなる群から選択され、式中該Hおよびハロゲン以外の前述のR7基が1〜5個のR38.で随意に置換される、前記化合物。
- 式中、
R46が−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48および−(CH2)nNR47R48からなる群から選択され;
R47およびR48が、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nS(O)2R49および−(CH2)nCNからなる群から選択され、R47およびR48は、結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および
R50およびR51が、Hおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、R50およびR51が、結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成する
請求項1に記載の化合物。 - 式中、R21が(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中Z11がヘテロシクリルであり、および、mおよびm1がそれぞれ0である、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R21が(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中Z11がヘテロシクリレンであり、Z12がOC(O)であり、mが1であり、m1が1であり、およびZ13がヘテロシクリルである請求項1に記載の化合物。
- 式中、R21は(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であり、式中Z11はヘテロシクリレン、Z12はC(O)であり、およびmは1であり、m1は1であり、およびZ13は(C1〜C3)ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 式中R21が(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であり、式中Z11がヘテロシクリレンであり、mが0であり、m1が1でありおよびZ13がヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、A1が−S−であり、A2がCRでありおよびA3がC−Dである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、RがHであり、およびR11がHである、請求項2に記載の化合物。
- 式中、ZがOである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、Arがフェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンからなる群から選択され、式中該フェニル、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピリジンのそれぞれは0〜4個のR2で随意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、Gが:
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3,R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
2つのR25は、結合している1つまたは2つ以上の炭素とともに組み合わせて3〜7員環のアリサイクリックまたはヘテロアリサイクリックを形成することができ、および、
単独の炭素上の2つのR25はオキソであることができ;
R9は、そこにおいて1つまたは2つ以上の水素原子が−R24、−T1−R15、または−NR16R17、−N(R18)(R19)部位で随意に置換されるC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチルで随意に置換された飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基、または飽和または不飽和の5〜6員環ヘテロシクリル環からなる群から選択され、式中、該3〜8員環の炭素環基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、該2つのアルキル基は共に組み合わせてアルキレン鎖を組み合わせてもよく、または、該3〜8員環の炭素環基または複素環基は、もう1つの飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基で縮合させた二環式の基であってもよく、
式中、
T1は−O−、−S−および−NH−からなる群から選択され;
R21は飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基を表し;
R15、R16、およびR17は、同じであっても異なっていてもよく、C1〜6アルキルあるいは飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基を表し;式中、該R15、R16、およびR17で表される3〜8員環の炭素環基または複素環基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5または6員環のヘテロシクリル環で随意に置換され;および式中該3〜8員環の炭素環基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、該2つのアルキル基はともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく;および、式中、該3〜8員環の炭素環基または複素環基はもう1つの飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基で縮合させた二環式の基であってもよく:
および
R18およびR19は、同じまたは異なっていてもよく、(1)水素原子、(2)C1−6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、あるいは飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基で随意に置換されたC1〜6アルキルであって、そこにおいて該3〜8員環の炭素環基または複素環基はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5または6員環のヘテロシクリル環で随意に置換され、および式中該3〜8員環の炭素環基または複素環基が該2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、該2つのアルキルはともに組み合わせてアルキレン鎖を形成してもよく、または該3〜8員環の炭素環基または複素環基はもう1つの飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基で縮合させた二環式の基であってよく、または(3)C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、C1〜6アルコキシカルボニル、シアノ、シアノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルチオ、フェノキシ、アセチル、あるいは飽和または不飽和の5〜8員環のヘテロシクリル環で随意に置換された4〜8員環の炭素環基または複素環基であり、およびそこにおいて該3〜8員環の炭素環基または複素環基が2つのC1〜6アルキル基で置換されるとき、該2つのアルキル基をともに組み合わせてアルキレン基を形成してもよく、または3〜8員環の炭素環基または複素環基はもう1つの飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環基または複素環基で縮合させた二環式の基であってよく;
XおよびX1はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、または
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
Eは−O−、−N(R13)−、−CH2−および−S(O)0〜2−;からなる群から選択され;
Mは−O−、−N(R13)−、−CH2−および−C(=O)N(R13)からなる群から選択され;
M1は−C(R26)(R27)−を表し、式中
R26およびR27は水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよび−N(R12)からなる群から独立して選択され、式中
R12は水素原子またはC1〜4アルキルであり;および
それぞれのVは=N−および=C(H)−からなる群から独立して選択される。
からなる群から選択される、前記化合物。 - 請求項1に記載される化合物であって、式中Gが:
R25がハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3,R4、−S(O)0〜2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、および随意に置換された(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
2つのR25は結合している1つまたは2つ以上の炭素原子とともに、組み合わせて3〜5員環のアリサイクリックまたはヘテロサイクリックを形成することができ;
R5は−Hまたは随意に置換された(C1〜C6)アルキルであり;
R10はアゾリルであって、式中1つまたは2つ以上の水素原子はハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、トリハロメチル、ニトロ、1つまたは2つのC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシカルボニルC1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニルおよびC3〜5サイクリックアルキルで随意に独立して置換されるアミノからなる群から選択される基で随意に置換され;
XおよびX1は−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
Eを−O−、−N(R13)−、−CH2−および−S(O)0〜2−からなる群から選択する。
からなる群から選択される、前記化合物 - 式中、2つのカルボニル基の間のメチレン基が随意に置換された(C1〜C6)アルキルのいずれかで1置換または2置換される、請求項22に記載の化合物。
- 式A−1および式B−1からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および複合体。
Dは、R7、R1およびR21からなる群から選択され、式中、
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中該部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、該CZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、該部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、該CZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成することができ;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、該基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
R3は−HおよびR4;からなる群から選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素とともに、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、それはN、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの付加的な環状ヘテロ原子を含み;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
bは0、1、2、3または4であり;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。 - 請求項25に記載の化合物であって、式中Dが基R7で定義され、式中R7がH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、−C(O)NR42R43、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)、−S−アリール、−S−C1〜C6アルキル、−SO−C1〜C6アルキル、−SO2−C1〜C6アルキル、−Y−NR42R43、−SO2NR42R43および−CO2R6aからなる群から選択され、式中−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換される、前記化合物。
- 請求項25に記載の化合物であって、式中R7が−H、−C(O)NR42R43、−Y−(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−Y−(ヘテロアリール)および−Y−NR42R43からなる群から選択され、式中−H以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換される、前記化合物。
- 式A−2および式B−2から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および複合体:
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中該部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、該CZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、該部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、該CZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、該基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
R3は−HおよびR4;からなる群から選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素とともに、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、それはN、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの付加的な環状ヘテロ原子を含み;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
bは0、1、2、3または4であり;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。 - 請求項28に記載の化合物であって、式中Dが基R7で定義され、式中R7が−H、−C(O)NR42R43、−C(O)(ヘテロシクリル)、−Y−(C6−C10 アリール)、−Y−(ヘテロアリール)および−Y−NR42R43からなる群から選択され、式中−H以外の前述のR7が1〜5個のR38で随意に置換される、前記化合物。
- 式A−3および式B−3から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および複合体:
R7は、−H、ハロゲン、ニトロ、アジド、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、−C(O)NR42R43、−Y−NR42R43、−NR42C(=O)R43、−SO2R42、−SO2NR42R43、−NR37SO2R42、−NR37SO2NR42R43、−C(=N−OR42)R43、−C(=NR42)R43、−NR37C(=NR42)R43、−C(=NR42)NR37R43、−NR37C(=NR42)NR37R43、−C(O)R42、−CO2R42、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C6〜C10アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−Y−(C6〜C10アリール)、−Y−(ヘテロアリール)、−Y−(5〜10員環のヘテロシクリル)、−NR6aR6b、−NR6aSO2R6b、−NR6aC(O)R6b、−OC(O)R6b、−NR6aC(O)OR6b、−OC(O)NR6aR6b,−OR6a、−SR6a、−S(O)R6a、−SO2R6a、−SO3R6a、−SO2NR6aR6b、−SO2NR42R43、−COR6a、−CO2R6a、−CONR6aR6b、−(C1〜C4)フルオロアルキル、−(C1〜C4)フルオロアルコキシ、−(CZ3Z4)aCNからなる群から選択され、式中、nは0〜6の範囲の整数であり、および、−Hおよびハロゲン以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換され、またはR7は−(CZ3Z4)a−アリール、−(CZ3Z4)a−複素環、(C2〜C6)アルキニル、−(CZ3Z4)a−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ3Z4)a−(C5〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位であり、式中該部位は1〜3個の独立して選択されたY2基で随意に置換され、式中aは0、1、2、または3であり、およびaが2または3であるとき、該CZ3Z4単位は同じでもまたは異なっていてもよく;式中、
それぞれのR6aおよびR6bは、水素および−(CZ5Z6)u−(C3〜C6)シクロアルキル、−(CZ5Z6)u−(C5〜C6)シクロアルケニル、−(CZ5Z6)u−アリール、−(CZ5Z6)u−複素環、(C2〜C6)アルケニル、および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される部位からなる群から独立して選択され、式中、該部位は1〜3個の独立して選択されるY3基で随意に置換され、式中uは0、1、2、または3であって、および式中uが2または3であるとき、該CZ5Z6単位は同じでもまたは異なっていてもよく、または、
R6aおよびR6bは、隣接する原子と一緒に、複素環を形成し;
Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、H、Fおよび(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z3およびZ4、またはZ5およびZ6のそれぞれはともに選択され、炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ3基はともに選択され炭素環を随意に形成し;
Y2およびY3のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、アジド、−C(O)Z7、−OC(O)NH2、−OC(O) NHZ7、−OC(O)NZ7Z8、−NHC(O)Z7、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHZ7、−NHC(O)NZ7Z8、−C(O)OH、−C(O)OZ7、−C(O)NH2、−C(O)NHZ7,−C(O)NZ7Z8、−P(O)3H2、−P(O)3(Z7)2、−S(O)3H、−S(O)Z7、−S(O)2Z7、−S(O)3Z7、−Z7、−OZ7、−OH、−NH2、−NHZ7、−NZ7Z8、−C(=NH)NH2,−C(=NOH)NH2、−N−モルホリノ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C6)ハロアルケニル、(C2〜C6)ハロアルキニル、(C1〜C6)ハロアルコキシ、−(CZ9Z10)rNH2、−(CZ9Z10)rNHZ3、−(CZ9Z10)rNZ7Z8、−X6(CZ9Z10)r−(C3〜C8)シクロアルキル、−X6(CZ9Z10)r−(C5〜C8)シクロアルケニル、−X6(CZ9Z10)r−アリールおよび−X6(CZ9Z10)r−複素環からなる群から独立して選択され、式中、
rは、1、2、3または4であり;
X6は、O、S、NH、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)O−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)3−からなる群から選択され、
Z7およびZ8は、1〜12個の炭素原子のアルキル、2〜12個の炭素原子のアルケニル、2〜12炭素原子のアルキニル、3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、5〜8個の炭素原子のシクロアルケニル、6〜14個の炭素原子のアリール、5〜14環原子の複素環、7〜15個の炭素原子のアラルキル、および5〜14個の環原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z7およびZ8は、ともに複素環を随意に形成してもよく、
Z9およびZ10は、H、F、(C1〜C12)アルキル、(C6〜C14)アリール、(C5〜C14)ヘテロアリール、(C7〜C15)アラルキルおよび(C5〜C14)ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され、または、
Z9およびZ10は、ともに選択され炭素環を形成し、または、
隣接する炭素原子上の2つのZ9基は、ともに選択し炭素環を形成し;または
隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され−O[C(Z9)(Z10)]rOまたは−O[C(Z9)(Z10)]r+1であってよく、または、
同じまたは隣接する炭素原子に結合している任意の2つのY2またはY3基は、ともに選択され炭素環または複素環を形成してもよく;および式中、
ハロゲン、SOまたはSO2基へとあるいはN、OまたはS原子へと付着しないCH3(メチル)、CH2(メチレン)、またはCH(メチン)基を含む任意の上記の置換基は、該基においてヒドロキシ、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシおよび−N[(C1〜C4)アルキル][(C1〜C4)アルキル]から選択される置換基を随意に生じ;
R1は−C≡CHまたは−C≡C−(CR45R45)n−R46であり;
それぞれのR45はH、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R46は、ヘテロシクリル、−N(R47)−C(O)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(S)−N(R47)(R48)、−N(R47)−C(O)−OR48、−N(R47)−C(O)−(CH2)n−R48、−N(R47)−SO2R47、−(CH2)nNR47R48、−(CH2)nOR48、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−OC(O)R49、−OC(O)OR49、−C(O)NR47R48;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリールからなる群から選択され;
R47およびR48はH、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)nNR50R51、−(CH2)nOR50、−(CH2)nC(O)R49、−C(O)2R49、−(CH2)nSR49、−(CH2)nS(O)R49、−(CH2)nS(O)2R49、−(CH2)nR49、−(CH2)nCN;ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたアリール、およびハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−(CH2)nOR49、−(CH2)nヘテロシクリル、−(CH2)nヘテロアリール、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択された1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または、
R47およびR48は結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;
R49は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、ヘテロシクリル(C1〜C6)アルキレン、アリール(C1〜C6)アルキレン、式中アリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に選択されるアリール(C1〜C6)アルキレン、式中ヘテロアリールがハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるヘテロアリール(C1〜C6)アルキレン、ハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリール、ならびにハロ、−CF3、(C1〜C6)アルコキシ、−NO2、(C1〜C6)アルキル、−CN、−SO2R50および−(CH2)nNR50R51;からなる群から選択される1つまたは2つ以上の置換基で随意に置換されるアリールからなる群から選択され;
R50およびR51は、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルおよび−C(O)R45からなる群から独立して選択され、または、
R50およびR51は、結合している原子とともに、3〜8員環の炭素環または複素環を形成し;および、
R21は−(Z11)−(Z12)m−(Z13)m1で定義される基であって、式中、
Z11はmおよびm1が0であるときはヘテロシクリル、あるいはmまたはm1のいずれかが1であるときはヘテロシクリレンであり;
Z12はOC(O)、OC(S)およびC(O)からなる群から選択され;
Z13はヘテロシクリル、アラルキル、N(H)R52、(C1〜C3)アルキル、−OR52、ハロ、S(O)2R56、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルからなる群から選択され;
mは0または1であり;
m1は0または1であり;
R52はH、−(CH2)qS(O)2R54、−(C1〜C6)アルキル−NR53R53(C1〜C3)アルキル、−(CH2)qOR53、−C(O)R54および−C(O)OR53からなる群から選択され;
qは0、1、2、3または4であり;
それぞれのR53は独立して(C1〜C3)アルキルであり;
R54は(C1〜C3)アルキルまたはN(H)R53であり;
R56はNH2、(C1〜C3)アルキルおよびOR52からなる群から選択され;
A1は−CH2−、−O−、−S−、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、N−(Y−アリール)−、−N−OMe、−NCH2OMeおよびN−Bnからなる群から選択され;
Yは結合または−(C(R11)(H))t−であり、式中tは1〜6の整数であり;および、
R11はそれぞれの出現においてHおよびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択され、式中C1〜C6アルキルは随意に置換され;
A2はNおよびCRからなる群から選択され、式中Rは−H、ハロゲン、−CN、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、式中該C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され;
A3はC−DおよびNからなる群から選択され;
R2はそれぞれの出現において、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2からなる群から独立して選択され、式中T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、および、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換され:および
R3は−HおよびR4;からなる群から選択され;
R4は(C1〜C6)アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは随意に置換され、または、
R3およびR4は、結合している共通の窒素とともに、随意に置換された5〜7員環のヘテロシクリルを形成し、それはN、O、SおよびPからなる群から選択される少なくとも1つの付加的な環状ヘテロ原子を含み;
XおよびX1は、−H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、
XおよびX1は結合している原子と一緒に、C3〜C7シクロアルキルを形成し;
dは0、1、2または3であり;
eは0、1、2または3であり;
fは0または1であり;
R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−OCF3、−NR3R4、−S(O)0〜2R3、−S(O)2NR3R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(O)OR3、−C(O)R3、−C(O)SR3、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、−O(CH2)nアリール、−O(CH2)nヘテロアリール、−(CH2)0〜5(アリール)、−(CH2)0〜5(ヘテロアリール)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−CH2(CH2)0〜4−T2、随意に置換されたC1〜4アルキルカルボニル、随意に置換されたC1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシで随意に置換されたC1〜4アルキルで随意に置換されたアミノおよび飽和または不飽和の3〜7員環のカルボキシクリック基または複素環基からなる群から選択され、式中、T2は−OH、−OMe、−OEt、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEtおよび−NEt2からなる群から選択され、ならびに、式中、該アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは随意に置換される。 - 請求項28に記載の化合物であって、式中Dが基R7で定義され、式中R7が−H、−C(O)NR42R43、−C(O)(ヘテロシクリル)、−Y−(C6−C10 アリール)、−Y−(ヘテロアリール)および−Y−NR42R43からなる群から選択され、式中−H以外の前述のR7基は1〜5個のR38で随意に置換される、前記化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物
N1−(3−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
(R)−N1−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド,
N−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N’−ピリジン−4−イル−マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(ピロリジン−3−イル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N−{3−フルオロ−4−[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−N’−ピリジン−3−イル−マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチ−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(ピペリジン−4−イル)マロンアミド、
N−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−マロンアミド酸ピペリジン−4−イルエステル、
N−{3−フルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−フェニル}−マロンアミド酸フェニルエステル、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−シクロヘキシル−N3−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)マロンアミド、
(S)−N1−(4−(2−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(ピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−モルホリノプロプ−1−イニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−モルホリノプロプ−1−イニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)エタンアミン、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(4−(((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
塩化2−((4−(7−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)(メチル)アミノ)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−ヒドロキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−ヒドロキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(チアゾール−2−イル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N2−(2−メトキシフェネチル)オキサルアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N2−(2−メトキシフェネチル)オキサルアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェネチル)オキサルアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N2−(2−メトキシフェネチル)オキサルアミド、
N1−(4−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(4−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニルcycloプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド,
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(4−(2−(1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロフェニル)−N−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−エチル−N3−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N1−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−イソプロピル−N3−フェニルマロンアミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(インドリン1−イル)−3−オキソプロパンアミド、
3−(2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−4(3H)−イル)−N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンアミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
(Z)−N1−(4−(2−(4−(ジメチルアミノ)ブト−1−エニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1,2,2−トリメチルヒドラジンカルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル) チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)マロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−フルオロフェニル)−N3−メチルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−メチル−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−イソプロピル−N3−フェニルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)イミダゾリジン−1−カルボキサミド、
3−シクロヘキシル−N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボチオアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−フェニル−2−チオキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(2−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(4−(2−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−メチル−N3−フェニルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−5−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−1−(4−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−1−カルボニル)シクロプロパンカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)−3−オキソプロパンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
4,4,4−トリフルオロ−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−N−フェニルブタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−N−(4−フルオロフェニル)ブタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)ブタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニルアミノ)ブタンアミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(フェニルアミノ)ブタンアミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−(4−フルオロフェニルアミノ)ブタンアミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−(フェニルアミノ)ブタンアミド、
N1−(4−(2−(3,4−ビス(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(メチル(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(メチル(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(メチル(チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(3−アセチルフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ) フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(3−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(3−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(4−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(4−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(3−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−(3−グアニジノプロポキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(3−(3−(エチルスルフィニル)プロポキシ)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニルチオ)アセトアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)アセトアミド、
2−(4−(7−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−オキソ−2−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)エチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N1−(4−(2−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(3−フルオロフェニル)マロンアミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(4−フルオロフェニル)マロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−((メチル(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(4−フルオロフェニル)−N3−メチルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルチオ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(4−(2−(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(6−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
4−(4−(7−(2−フルオロ−4−(2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ベンジル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
N−(3−フルオロ−4−(2−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
(S)−N−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
3−フルオロ−4−(2−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)アニリン、
4−(2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロアニリン、
7−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−N−(3−メトキシフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−アミン、
N−(3−フルオロ−4−(2−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
N−(4−(2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(3−メトキシフェニルアミノ)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド、
4−(7−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン 1−オキシド、
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、
N1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N3−(2−メトキシフェニル)マロンアミド、および
N1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−N3−フェニルマロンアミド。
2−(7−(2−フルオロ−4−(3−オキソ−3−(フェニルアミノ)プロパンアミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン 1−オキシド - 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な搬送体を含む薬学組成物。
- 付加的な治療剤さらに含む、請求項33に記載の組成物。
- VEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が該受容体を受容体を阻害する量の請求項1に記載の化合物に接触させることを含む、前記方法。
- VEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が該受容体を受容体を阻害する量の請求項33に記載の組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 細胞におけるVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が細胞を受容体を阻害する量の請求項1に記載の化合物に接触させることを含む、前記方法。
- 細胞におけるVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が細胞を受容体を阻害する量の請求項33に記載の組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 動物におけるVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が動物へ受容体を阻害する量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 動物におけるVEGF受容体シグナル伝達およびHGF受容体シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が動物へ受容体を阻害する量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 細胞の細胞活性を阻害する方法であって、該方法が細胞を有効的な増殖阻害量の請求項1に記載の化合物に接触させることを含む、前記方法。
- 細胞の増殖活性を阻害する方法であって、該方法が細胞を有効的な増殖阻害量の請求項33に記載の組成物に接触させることを含む、前記方法。
- 患者における細胞増殖性疾患を処置する方法であって、該方法が該処置を必要とする患者へと有効的な治療量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 患者における細胞増殖性疾患を処置する方法であって、該方法が該処置を必要とする患者へと有効的な治療量の請求項33に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68303605P | 2005-05-20 | 2005-05-20 | |
US60/683,036 | 2005-05-20 | ||
US75490205P | 2005-12-29 | 2005-12-29 | |
US60/754,902 | 2005-12-29 | ||
US78505406P | 2006-03-22 | 2006-03-22 | |
US60/785,054 | 2006-03-22 | ||
PCT/IB2006/004306 WO2008041053A2 (en) | 2005-05-20 | 2006-05-19 | Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009504804A true JP2009504804A (ja) | 2009-02-05 |
JP2009504804A5 JP2009504804A5 (ja) | 2009-07-09 |
JP5148499B2 JP5148499B2 (ja) | 2013-02-20 |
Family
ID=39190471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008537239A Active JP5148499B2 (ja) | 2005-05-20 | 2006-05-19 | Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8093264B2 (ja) |
EP (1) | EP1957498B1 (ja) |
JP (1) | JP5148499B2 (ja) |
KR (1) | KR101378716B1 (ja) |
CN (1) | CN101796055B (ja) |
AU (1) | AU2006343808B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0610322B8 (ja) |
CA (1) | CA2611370C (ja) |
ES (1) | ES2623221T3 (ja) |
IL (1) | IL187484A (ja) |
MX (1) | MX2007014616A (ja) |
NZ (1) | NZ564283A (ja) |
WO (1) | WO2008041053A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011105735A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-06-02 | Methylgene Inc | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
JP2013525286A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | メチルジーン・インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
JP2016501192A (ja) * | 2012-11-20 | 2016-01-18 | ケイテーベー ツモルフォルシュングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7276519B2 (en) * | 2002-11-25 | 2007-10-02 | Wyeth | Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors |
RU2007107167A (ru) * | 2004-07-30 | 2008-09-10 | Метилджин, Инк. (Ca) | Ингибиторы передачи сигнала рецептора vegf и рецептора hgf |
KR101078968B1 (ko) | 2005-05-20 | 2011-11-01 | 메틸진 인코포레이티드 | Vegf 수용체 및 hgf 수용체 신호전달 억제제 |
AR056200A1 (es) * | 2005-09-27 | 2007-09-26 | Wyeth Corp | Tieno [2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina quinasa |
CA2636242A1 (en) * | 2006-01-30 | 2008-05-29 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use |
AU2007224020A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
AR060061A1 (es) * | 2006-03-22 | 2008-05-21 | Methylgene Inc | Inhibidores de la actividad de la proteina tirosina quinasa |
KR20090047391A (ko) | 2006-04-07 | 2009-05-12 | 데벨로겐 악틴게젤샤프트 | 약제학적 조성물을 위한 Mnk1/Mnk2 억제 활성을 갖는티에노피리미딘 |
CA2655128A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Array Biopharma Inc. | Quinoline compounds and methods of use |
EP1889847A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-20 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions |
KR101556269B1 (ko) * | 2007-08-29 | 2015-09-30 | 메틸진 인코포레이티드 | 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 |
TW200916447A (en) * | 2007-08-29 | 2009-04-16 | Methylgene Inc | Sirtuin inhibitors |
WO2009026720A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Methylgene Inc. | Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
CA2716348C (en) * | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
EP2331551B1 (en) | 2008-08-26 | 2016-06-29 | Evotec International GmbH | Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions |
AU2009303602B2 (en) * | 2008-10-14 | 2012-06-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
BRPI0920765A2 (pt) * | 2008-10-29 | 2015-08-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amidas de cilopropano e análogos que exibem atividades anticâncer e antiproliferativas |
WO2010111063A1 (en) * | 2009-03-21 | 2010-09-30 | Ning Xi | Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use |
CA2785716A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds |
CA2791114A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions |
UY33241A (es) | 2010-02-26 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?. |
EP2539345B1 (en) | 2010-02-26 | 2015-07-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 4-[cycloalkyloxy(hetero)arylamino]-thieno[2,3-d]pyrimidines having mnk1/ mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions |
CN101863911A (zh) * | 2010-04-13 | 2010-10-20 | 艾琪康医药科技(上海)有限公司 | 一种1-r1-3,4-脱氢-3或4-r6-哌啶的制备方法 |
CN103003262A (zh) | 2010-07-16 | 2013-03-27 | 协和发酵麒麟株式会社 | 含氮芳香族杂环衍生物 |
US8664244B2 (en) | 2010-09-12 | 2014-03-04 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Compounds as c-Met kinase inhibitors |
MX352844B (es) | 2011-02-28 | 2017-12-11 | Calitor Sciences Llc | Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso. |
AU2015249496A1 (en) | 2014-04-25 | 2016-09-29 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands |
CN105348213A (zh) * | 2015-09-22 | 2016-02-24 | 武汉理工大学 | β-氟烷基-β-氨基酸类化合物的制备方法 |
FR3041640B1 (fr) | 2015-09-30 | 2019-05-17 | Les Laboratoires Servier | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPRATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
US9630968B1 (en) | 2015-12-23 | 2017-04-25 | Arqule, Inc. | Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof |
US11020398B2 (en) | 2016-08-24 | 2021-06-01 | Arqule, Inc. | Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof |
CN108530464B (zh) * | 2017-03-02 | 2020-10-27 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种多靶点激酶抑制剂 |
AR117472A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-11 | Celgene Corp | Inhibidores de tienopiridina de ripk2 |
CN110423218A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-11-08 | 新乡双鹭药业有限公司 | 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法 |
CN113336768B (zh) * | 2020-02-18 | 2022-08-19 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 |
CN114957136A (zh) * | 2021-02-24 | 2022-08-30 | 南京科默生物医药有限公司 | 一种用作vegfr抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途 |
CN115215803B (zh) * | 2022-09-19 | 2022-12-30 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001522853A (ja) * | 1997-11-11 | 2001-11-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用なチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体 |
WO2002032872A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds |
JP2002540112A (ja) * | 1999-03-23 | 2002-11-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリジンおよびピリミジン誘導体、およびサイトカインに媒介される疾患の阻害物質としてのそれらの使用 |
WO2003000660A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same |
WO2004048386A2 (en) * | 2002-11-25 | 2004-06-10 | Wyeth | THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
WO2005021554A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
JP2008504367A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-02-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 |
JP2008505181A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | c−Metモジュレーター及び使用方法 |
JP2008508192A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100392057B1 (ko) | 1993-11-30 | 2003-10-30 | 맥길 유니버시티 | 세포의 CpG 디뉴클레오티드 내의 시토신의 메틸화를 감소하는 방법 |
US5578716A (en) | 1993-12-01 | 1996-11-26 | Mcgill University | DNA methyltransferase antisense oligonucleotides |
US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
US6268137B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-07-31 | Methylgene, Inc. | Specific inhibitors of DNA methyl transferase |
AU8125098A (en) | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Mcgill University | Dna methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides |
US6020318A (en) | 1997-05-30 | 2000-02-01 | Methylgene, Inc. | DNA methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides |
US6066625A (en) | 1998-02-03 | 2000-05-23 | Methylgene, Inc. | Optimized antisense oligonucleotides complementary to DNA methyltransferase sequences |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
CA2333770A1 (en) | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
US6953783B1 (en) | 1998-10-19 | 2005-10-11 | Methylgene, Inc. | Modulation of gene expression by combination therapy |
EP1173562A2 (en) | 1999-05-03 | 2002-01-23 | Methylgene, Inc. | Inhibition of histone deacetylase |
WO2000075145A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
CA2391952C (en) | 1999-11-23 | 2012-01-31 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2003006652A2 (en) | 2000-03-24 | 2003-01-23 | Methylgene, Inc. | Inhibition of specific histone deacetylase isoforms |
AU2001248701A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-03 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2003535867A (ja) | 2000-06-06 | 2003-12-02 | ファイザー プロダクツ インコーポレイテッド | 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体 |
US20020004511A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-10 | Luzzio Michael Joseph | Thiophene derivatives useful as anticancer agents |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
EP1429765A2 (en) | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
CA2478050A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Pfizer Inc. | Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents |
US7282608B2 (en) | 2002-10-17 | 2007-10-16 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
CA2539117A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7581674B2 (en) | 2003-11-21 | 2009-09-01 | Charles Cohen | Financial transaction system and method |
CA2553433A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine compounds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
JP5319113B2 (ja) | 2004-03-26 | 2013-10-16 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
WO2005121125A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
JP2008506714A (ja) | 2004-07-16 | 2008-03-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン |
US7647492B2 (en) | 2004-09-15 | 2010-01-12 | Check Point Software Technologies Inc. | Architecture for routing and IPSec integration |
EP1844062A2 (en) | 2005-01-21 | 2007-10-17 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of dna methyltransferase |
AU2006229343A1 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency |
JO2787B1 (en) * | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
TW200740820A (en) | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
DE102005037499A1 (de) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
CN101374801B (zh) | 2005-12-19 | 2014-07-02 | 梅特希尔基因公司 | 用于增强抗真菌剂活性的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
CA2636242A1 (en) | 2006-01-30 | 2008-05-29 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use |
AR060061A1 (es) | 2006-03-22 | 2008-05-21 | Methylgene Inc | Inhibidores de la actividad de la proteina tirosina quinasa |
-
2006
- 2006-05-19 ES ES06851548.5T patent/ES2623221T3/es active Active
- 2006-05-19 CA CA2611370A patent/CA2611370C/en active Active
- 2006-05-19 AU AU2006343808A patent/AU2006343808B2/en active Active
- 2006-05-19 JP JP2008537239A patent/JP5148499B2/ja active Active
- 2006-05-19 EP EP06851548.5A patent/EP1957498B1/en active Active
- 2006-05-19 MX MX2007014616A patent/MX2007014616A/es active IP Right Grant
- 2006-05-19 US US11/438,133 patent/US8093264B2/en active Active
- 2006-05-19 CN CN2006800266085A patent/CN101796055B/zh active Active
- 2006-05-19 KR KR1020077029798A patent/KR101378716B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-19 NZ NZ564283A patent/NZ564283A/en unknown
- 2006-05-19 BR BRPI0610322A patent/BRPI0610322B8/pt active IP Right Grant
- 2006-05-19 WO PCT/IB2006/004306 patent/WO2008041053A2/en active Application Filing
-
2007
- 2007-11-19 IL IL187484A patent/IL187484A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-12-08 US US13/314,362 patent/US8329726B2/en active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001522853A (ja) * | 1997-11-11 | 2001-11-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用なチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体 |
JP2002540112A (ja) * | 1999-03-23 | 2002-11-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピリジンおよびピリミジン誘導体、およびサイトカインに媒介される疾患の阻害物質としてのそれらの使用 |
WO2002032872A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds |
WO2003000660A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same |
WO2004048386A2 (en) * | 2002-11-25 | 2004-06-10 | Wyeth | THIENO[3,2-b]PYRIDINE-6-CARBONITRILES AND THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBONITRILES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
WO2005021554A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
JP2008504367A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-02-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 |
JP2008504366A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-02-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 縮合ヘテロ環キナーゼ阻害剤 |
JP2008505181A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | c−Metモジュレーター及び使用方法 |
JP2008508192A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011105735A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-06-02 | Methylgene Inc | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
JP2013525286A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | メチルジーン・インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
JP2016501192A (ja) * | 2012-11-20 | 2016-01-18 | ケイテーベー ツモルフォルシュングスゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2007014616A (es) | 2009-08-12 |
US20120083482A1 (en) | 2012-04-05 |
JP5148499B2 (ja) | 2013-02-20 |
CN101796055B (zh) | 2013-09-04 |
US20070004675A1 (en) | 2007-01-04 |
NZ564283A (en) | 2011-07-29 |
BRPI0610322B1 (pt) | 2020-12-01 |
WO2008041053A2 (en) | 2008-04-10 |
KR20080059112A (ko) | 2008-06-26 |
AU2006343808A1 (en) | 2008-04-10 |
ES2623221T3 (es) | 2017-07-10 |
CA2611370A1 (en) | 2006-11-20 |
AU2006343808B2 (en) | 2012-03-29 |
BRPI0610322A2 (pt) | 2010-06-15 |
KR101378716B1 (ko) | 2014-04-10 |
EP1957498B1 (en) | 2017-02-15 |
EP1957498A4 (en) | 2010-10-27 |
CN101796055A (zh) | 2010-08-04 |
EP1957498A2 (en) | 2008-08-20 |
WO2008041053A3 (en) | 2009-12-23 |
US8329726B2 (en) | 2012-12-11 |
BRPI0610322B8 (pt) | 2021-05-25 |
IL187484A0 (en) | 2011-08-01 |
US8093264B2 (en) | 2012-01-10 |
CA2611370C (en) | 2014-11-25 |
IL187484A (en) | 2014-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5148499B2 (ja) | Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 | |
KR101078968B1 (ko) | Vegf 수용체 및 hgf 수용체 신호전달 억제제 | |
EP2183254B1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
US20080255155A1 (en) | Kinase inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090519 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090519 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20101222 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120501 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120510 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120709 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120807 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121030 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121128 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5148499 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151207 Year of fee payment: 3 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090519 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |