CN110423218A - 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法 - Google Patents

一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110423218A
CN110423218A CN201910736047.7A CN201910736047A CN110423218A CN 110423218 A CN110423218 A CN 110423218A CN 201910736047 A CN201910736047 A CN 201910736047A CN 110423218 A CN110423218 A CN 110423218A
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
hours
added dropwise
organic phase
buddhist nun
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910736047.7A
Other languages
English (en)
Inventor
郭本泉
李璞
葛永彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910736047.7A priority Critical patent/CN110423218A/zh
Publication of CN110423218A publication Critical patent/CN110423218A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，属于化学制药领域，所述杂质包括KB‑2‑A，KB‑A和SM‑3‑B；KB‑2‑A的制备方法；KB‑A杂质的制备方法；SM‑3‑B杂质的制备方法。制备了起始物料中的杂质SM‑3‑B，中间产品中的杂质KB‑2‑A和KB‑A，目的是为了控制苹果酸卡博替尼的质量，对制备苹果酸卡博替尼过程中的杂质进行了控制；制备的杂质纯度高，可作为对照品对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行对照，对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行定性和定量分析。

Description

一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)是由美国Exelixis生物制药公司研发的新型分子靶向药物。2012年11月29日美国食品药物管理局(FDA)批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗，主要靶点：C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，FLT1，FLT3，FLT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。体外生化和(或)细胞学分析显示，卡博替尼抑制RET、肝细胞生长因子受体(human hepatocyte growthfactor receptor，MET)、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体(stemcell factor receptor，KIT)、酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase，TRKB)、FMS样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3，FLT-3)、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2(human tyrosine kinase withimmunoglobulinlikeand EGF-like domains 2，TIE-2)的酪氨酸激酶活性，以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用，上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用，包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生。卡博替尼为CYP3A4底物，CYP3A4抑制药会降低其代谢产物N-氧化物的形成(＞80％)，而CYP2A9抑制药则对该药的代谢影响较小(＜20％)，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1对该药代谢无影响。
苹果酸卡博替尼的合成路线如下：
其中：步骤1：POCl3/CAN，75-85℃，20-24h；步骤2：DMSO，t-BuOK，100-120℃，4-6h；步骤3：DMF/HCTU/DIEA，10-30℃，4-6h THF/EtOH，10-12h；步骤4：THF/ACN，50-65℃，4-6h。
缩写备注：
DMF:N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚佩；
THF：四氢呋喃；
ACN：乙腈；
DIEA:N，N-二异丙基乙胺；
HCTU：6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；
POCI3：三氯氧磷；
t-BuOK：叔丁醇钾。
起始物料SM-3中可能会引入环丙基二酸、对氟苯胺(SM-3-A)和残留脱氟杂质SM-3-B，对氟苯胺很容易除去，而SM-3-B在后续的反应过程中还会发生反应；此外，步骤(2)和步骤(3)反应可能产生杂质。
为控制药品的质量，需要对药品的杂质进行控制，需要所用物料、中间产品及可能产生的杂质的对照品。物料、中间体需要精制标化使用，其他杂质需要合成。上述杂质目前没有文献报道过合成方法。
发明内容
针对上述杂质目前没有文献报道过合成方法的缺陷，本发明的目的在于提供一种苹果酸卡博替尼杂质的制备方法。
一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质包括KB-2-A，KB-A和SM-3-B；
所述KB-2-A的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，向反应器皿A中依次加入KB-1，KBTN-SM-2，异丙醇，加热回流5-7小时，降至室温，搅拌14-18小时；
步骤b，抽滤，80-120ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c，向反应器皿B中加入180-220ml乙醚，滤饼，室温搅拌1-3小时，抽滤，45-55℃鼓风烘干1.5-2.5小时，得黄色固体即为KB-2-A杂质；
所述KB-A杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)向反应器皿C中依次加入SM3-0，THF，搅拌下滴加Et3N，Et3N内温为10-20℃，Et3N滴加完毕后保温反应0.5-1.5小时；
步骤(2)，向步骤(1)保温反应结束后滴加SOCl2，滴加过程中有放热现象，滴加完毕后搅拌3-5小时，得反应液；
步骤(3)用400-600ml EA稀释反应液，250-350ml 1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5～6，抽滤，滤饼用150-250ml EA淋洗，45-55℃鼓风烘干至恒重，得固体即为KB-A杂质；
SM-3-B杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，向反应器皿D中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌0.5-1.5小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌3-5小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌14-18小时；
步骤D，之后加13-17ml水淬灭反应，分相，15-25ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至3.5-4.5，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，40-60ml饱和NaCl洗涤有机相，8-12g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质。
本申请的技术方案中，KB-2-A，KB-A和SM-3-B的反应式分别如下
制备了起始物料中的杂质SM-3-B，中间产品中的杂质KB-2-A和KB-A，目的是为了控制苹果酸卡博替尼的质量，对制备苹果酸卡博替尼过程中的杂质进行了控制；
制备的杂质纯度高，可作为对照品对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行对照，对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行定性和定量分析。
优选的，KB-1，KBTN-SM-2和异丙醇的投料比为5g：3g：50ml。
优选的，SM3-0，KB-2，SOCl2，Et3N与THF的投料比为13.47g：30.6g：12.2g：10.59g：150ml。
优选的，SM3-0，苯胺，SOCl2，Et3N与EA的投料比为6.5g：4.1g：6.0g：5.11g：65ml。
优选的，
步骤a中，反应器皿A为500ml四口瓶，加热回流6小时，降至室温，搅拌16小时；
步骤b，抽滤，100ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c中，向500ml单口瓶中加入200ml乙醚，滤饼，室温搅拌2小时，抽滤，50℃鼓风烘干2小时。
优选的，
步骤(1)中，反应器皿C为250ml四口瓶，保温反应的时间为1小时；
步骤(2)中，滴加完毕后搅拌4小时；
步骤(3)中，用500ml EA稀释反应液，300ml 1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5.5，抽滤，滤饼用200ml EA淋洗，50℃鼓风烘干至恒重。
优选的，
步骤A，向250ml四口瓶中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌1小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌4小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌16小时；
步骤D，之后加15ml水淬灭反应，分相，20ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至4，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，50ml饱和NaCl洗涤有机相，10g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质。
本申请的技术方案中：
KB-1为4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，CAS：35654-56-9，分子量223.7；
KBTN-SM-2为对氨基苯酚，CAS：123-30-8，分子量109.5；
KB-2-A为4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氨基]苯酚，CAS:748707-58-6分子量：296.32；
SM3-0为1,1-环丙烷二羧酸，分子量130.1；
KB-2为4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺，CAS：190728-25-7，分子量296.1；
SOCl2为亚硫酰氯又名氯化亚砜；
Et3N为三乙胺；
THF为四氢呋喃；
KB-A为1-{4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺基}酰基环丙烷羧酸，分子量408.38；
SM3-0为1,1,-环丙烷二羧酸，分子量93.14；
EA为乙酸乙酯。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1)制备了起始物料中的杂质SM-3-B，中间产品中的杂质KB-2-A和KB-A，作为苹果酸卡博替尼中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品，目的是为了控制苹果酸卡博替尼的质量，对制备苹果酸卡博替尼过程中的杂质进行了控制；
(2)提供了制备SM-3-B，KB-2-A和KB-A的方法；
(3)制备的杂质纯度高，可作为对照品对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行对照，对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行定性和定量分析。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1
苹果酸卡博替尼杂质演变过程：
KB-2-A杂质：步骤(2)亲核取代反应中引入的杂质。
在该步反应中，KB-1和对氟苯胺在碱性条件下，放生亲核取代反应，在是不同的碱或不同的溶剂时，会生成KB-2和KB-2-A两种产物，见如下的反应式：
该杂质的控制方法如下：通过控制反应条件可以控制KB-2-A的生成，在本反应条件下(叔丁醇钾/二甲基亚碱)，该副产物的生成量非常少，通过后处理即可除去。
在中间体KB-2的分析方法建立及质量控制过程中，考虑了杂质KB-2-A的存在。通过可行的分析方法可以控制该杂质的含量。由于该杂质可以进行后续的反应，为了在保证终产品的质量，所以在中间体KB-2的质控中，将该杂质KB-2-A的含量限定在≤0.1％。
KB-A杂质：步骤(3)缩合反应中引入的杂质。
KB-A杂质的化学式如下
产生机理：杂质A的产生是由于步骤3中，中间体KB-2和起始物料SM-3中残留的环丙基二酸生成的过程如下：
SM-3-B杂质：起始物料1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(SM-3)引入杂质，
合成路线如下：
起始物料SM-3中会引入环丙基二酸、对氟苯胺(SM-3-A)和残留脱氟杂质SM-3-B，对氟苯胺很容易除去，而SM-3-B在后续的反应过程中发生如下反应：
上述产生杂质的结构和终产品极其相似，很难在最后的纯化过程中除去。为了保证终产品的质量合格，所以，控制起始物料SM-3中杂质SM-3-B的含量不得过0.1％。这样保证在最后的产物中由于SM-3-B产生的新杂质的含量在限度内。
实施例2
所述KB-2-A的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，向反应器皿A中依次加入KB-1，KBTN-SM-2，异丙醇，加热回流5小时，降至室温，搅拌14小时；
步骤b，抽滤，80ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c，向反应器皿B中加入180ml乙醚，滤饼，室温搅拌1小时，抽滤，45℃鼓风烘干2.5小时，得黄色固体即为KB-2-A杂质。
本实施例中，得黄色固体13g，产品纯度为97％，收率为49.0％。
实施例3
所述KB-2-A的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，向反应器皿A中依次加入KB-1，KBTN-SM-2，异丙醇，加热回流5-7小时，降至室温，搅拌14-18小时；
步骤b，抽滤，80-120ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c，向反应器皿B中加入180-220ml乙醚，滤饼，室温搅拌1-3小时，抽滤，45-55℃鼓风烘干1.5-2.5小时，得黄色固体即为KB-2-A杂质(KB-2-A4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氨基]苯酚CAS:748707-58-6分子量：296.32)；KB-1，KBTN-SM-2和异丙醇的投料比为20g：12g：200ml。
本实施例中，得黄色固体12g，产品纯度为96％，收率为45.2％。
实施例4
所述KB-2-A的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，向反应器皿A中依次加入KB-1，KBTN-SM-2，异丙醇，加热回流7小时，降至室温，搅拌18小时；
步骤b，抽滤，120ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c，向反应器皿B中加入220ml乙醚，滤饼，室温搅拌3小时，抽滤，55℃鼓风烘干1.5小时，得黄色固体即为KB-2-A杂质。
本实施例中，得黄色固体11g，产品纯度为97％，收率为41.4％。
实施例5
所述KB-A杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)向反应器皿C中依次加入SM3-0，THF，搅拌下滴加Et3N，Et3N内温为10℃，Et3N滴加完毕后保温反应1.5小时，反应器皿C为250ml四口瓶；
步骤(2)，向步骤(1)保温反应结束后滴加SOCl2，滴加过程中有放热现象，滴加完毕后搅拌3小时，得反应液；
步骤(3)用400ml EA稀释反应液，250ml 1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5，抽滤，滤饼用150ml EA淋洗，45℃鼓风烘干至恒重，得固体即为KB-A杂质(KB-A1-{4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺基}酰基环丙烷羧酸分子量408.38)；
SM3-0，KB-2，SOCl2，Et3N与THF的投料比为13.47g：30.6g：12.2g：10.59g：150ml。
得固体16g，产率38％，纯度90％。
实施例6
所述KB-A杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)中，反应器皿C为250ml四口瓶，保温反应的时间为1小时；
步骤(2)中，滴加完毕后搅拌4小时；
步骤(3)中，用500ml EA稀释反应液，300ml 1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5.5，抽滤，滤饼用200ml EA淋洗，50℃鼓风烘干至恒重；
SM3-0，KB-2，SOCl2，Et3N与THF的投料比为13.47g：30.6g：12.2g：10.59g：150ml。
得固体18g，产率42％，纯度92％。
实施例7
所述KB-A杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)向反应器皿C中依次加入SM3-0，THF，搅拌下滴加Et3N，Et3N内温为20℃，Et3N滴加完毕后保温反应0.5小时，反应器皿C为250ml四口瓶；
步骤(2)，向步骤(1)保温反应结束后滴加SOCl2，滴加过程中有放热现象，滴加完毕后搅拌5小时，得反应液；
步骤(3)用600ml EA稀释反应液，350ml 1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝6，抽滤，滤饼用250ml EA淋洗，55℃鼓风烘干至恒重，得固体即为KB-A杂质；
SM3-0，KB-2，SOCl2，Et3N与THF的投料比为13.47g：30.6g：12.2g：10.59g：150ml。
得固体17g，产率40％，纯度90％。
实施例8
SM-3-B杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，向反应器皿D中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌0.5小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌3小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌14小时；
步骤D，之后加13ml水淬灭反应，分相，15ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至3.5，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，40ml饱和NaCl洗涤有机相，8g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质。
本实施例中，得SM-3-B固体量为6.5g，收率63％，纯度97％。
实施例9
SM-3-B杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，向250ml四口瓶中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌1小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌4小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌16小时；
步骤D，之后加15ml水淬灭反应，分相，20ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至4，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，50ml饱和NaCl洗涤有机相，10g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质(1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸，CAS:145591-80-6，分子量205.21)。
本实施例中，得SM-3-B固体量为7g，收率67％，纯度97％。
实施例10
SM-3-B杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，向反应器皿D中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌1.5小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌5小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌18小时；
步骤D，之后加17ml水淬灭反应，分相，25ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至4.5，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，60ml饱和NaCl洗涤有机相，12g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质。
本实施例中，得SM-3-B固体量为7.2g，收率70％，纯度96％。
以上实施例中，2*100ml EA表示用100ml的EA萃取，再用100ml的EA萃取，也就是萃取两次。
如上所述即为本发明的实施例。本发明不局限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质包括KB-2-A，KB-A和SM-3-B；
所述KB-2-A的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，向反应器皿A中依次加入KB-1，KBTN-SM-2，异丙醇，加热回流5-7小时，降至室温，搅拌14-18小时；
步骤b，抽滤，80-120ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c，向反应器皿B中加入180-220ml乙醚，滤饼，室温搅拌1-3小时，抽滤，45-55℃鼓风烘干1.5-2.5小时，得黄色固体即为KB-2-A杂质；
所述KB-A杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)向反应器皿C中依次加入SM3-0，THF，搅拌下滴加Et3N，Et3N内温为10-20℃，Et3N滴加完毕后保温反应0.5-1.5小时；
步骤(2)，向步骤(1)保温反应结束后滴加SOCl2，滴加过程中有放热现象，滴加完毕后搅拌3-5小时，得反应液；
步骤(3)用400-600ml EA稀释反应液，250-350ml1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5～6，抽滤，滤饼用150-250ml EA淋洗，45-55℃鼓风烘干至恒重，得固体即为KB-A杂质；
SM-3-B杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤A，向反应器皿D中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌0.5-1.5小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌3-5小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌14-18小时；
步骤D，之后加13-17ml水淬灭反应，分相，15-25ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至3.5-4.5，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，40-60ml饱和NaCl洗涤有机相，8-12g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质。
2.根据权利要求1所述的一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：
步骤a中，反应器皿A为500ml四口瓶，加热回流6小时，降至室温，搅拌16小时；
步骤b，抽滤，100ml异丙醇淋洗滤饼；
步骤c中，向500ml单口瓶中加入200ml乙醚，滤饼，室温搅拌2小时，抽滤，50℃鼓风烘干2小时。
3.根据权利要求1或2所述的一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：KB-1，KBTN-SM-2和异丙醇的投料比为5g：3g：50ml。
4.根据权利要求1所述的一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，反应器皿C为250ml四口瓶，保温反应的时间为1小时；
步骤(2)中，滴加完毕后搅拌4小时；
步骤(3)中，用500ml EA稀释反应液，300ml 1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5.5，抽滤，滤饼用200ml EA淋洗，50℃鼓风烘干至恒重。
5.根据权利要求1或4所述的一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：SM3-0，KB-2，SOCl2，Et3N与THF的投料比为13.47g：30.6g：12.2g：10.59g：150ml。
6.根据权利要求1所述的一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：
步骤A，向250ml四口瓶中依次加入SM3-0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌1小时；
步骤B，之后滴加SOCl2，SOCl2内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌4小时；
步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌16小时；
步骤D，之后加15ml水淬灭反应，分相，20ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；
步骤E，1N盐水调pH至4，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，50ml饱和NaCl洗涤有机相，10g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM-3-B杂质。
7.根据权利要求1或6所述的一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：SM3-0，苯胺，SOCl2，Et3N与EA的投料比为6.5g：4.1g：6.0g：5.11g：65ml。
8.根据权利要求1-7任一项所述的苹果酸卡博替尼合成中杂质作为苹果酸卡博替尼中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
CN201910736047.7A 2019-08-09 2019-08-09 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法 Pending CN110423218A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910736047.7A CN110423218A (zh) 2019-08-09 2019-08-09 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910736047.7A CN110423218A (zh) 2019-08-09 2019-08-09 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110423218A true CN110423218A (zh) 2019-11-08

Family

ID=68413716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910736047.7A Pending CN110423218A (zh) 2019-08-09 2019-08-09 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110423218A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006108059A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US20070004675A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Methylgene, Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
CN103664776A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN105121412A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 埃克塞里艾克西斯公司 N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的代谢物
WO2016168704A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
CN108929324A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 南开大学 新型1,1-环丙基二酰胺衍生物的制备与应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006108059A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US20070004675A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Methylgene, Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
CN103664776A (zh) * 2012-09-26 2014-03-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN105121412A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 埃克塞里艾克西斯公司 N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的代谢物
WO2016168704A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
CN108929324A (zh) * 2017-05-22 2018-12-04 南开大学 新型1,1-环丙基二酰胺衍生物的制备与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102686581B (zh) 喹唑啉衍生物
CN104926788B (zh) 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN104203242A (zh) 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN113943304B (zh) 靶向Pim-1激酶的酞菁-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸配合物及其制备方法和应用
CN105153026B (zh) 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
CN107253952B (zh) 具有抗胃癌活性的trpc6抑制剂及其制备方法和用途
CN108727376A (zh) 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷偶联富碘类化合物及其制备法与用途
CN110423218A (zh) 一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法
CN103804388B (zh) 4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用
CN105418610A (zh) 一种10-羟基吴茱萸碱类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN108456214A (zh) 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN115260053A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法与它的用途
CN110981865B (zh) 一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法
CN102216280B (zh) 双芳基脲类衍生物及用途
CN104961725B (zh) 4‑α,β不饱和酰胺基喹啉类化合物及制备和应用
CN102485735B (zh) 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
CN106866642A (zh) 含芳基酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN105503747B (zh) 一种喹唑啉衍生物lu1507及其制备方法和应用
CN103923082B (zh) 4‑甲氧基‑5‑羟基铁屎米酮衍生物
CN110143963B (zh) 具有杀菌消毒活性的哒嗪类化合物及其制备方法和应用
CN105399689B (zh) 一种新型喹唑啉衍生物lu1503及其制备方法和应用
CN105461642B (zh) 一种新型喹唑啉衍生物lu1505及其制备方法和应用
CN105481835B (zh) 一种喹唑啉衍生物lu1508及其制备方法和应用
CN105384699B (zh) 一种新型喹唑啉衍生物lu1501及其制备方法和应用
CN106928224B (zh) 吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191108