CN104961725B - 4‑α,β不饱和酰胺基喹啉类化合物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类4‑α,β不饱和酰胺基喹啉类化合物药学上可接受的盐，经药理活性筛选试验表明这类结构全新的化合物对PI3Kα显示了极强的抑制活性，部分化合物IC50达到了0.5 nM左右，且所有化合物均优于阳性对照BEZ235，可在制备癌症治疗药物中应用。本发明中化合物制备方法设计合理，所需原料易得，操作简便，适于工业化生产。结构通式如下：
Description
技术领域
本发明属药物领域，涉及一类4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其制备方法和用途。
技术背景
PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要的信号传导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡等过程中发挥着重要的生物学功能，然而该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、免疫系统和造血系统等疾病。相关研究表明该通路上的关键调控位点PI3K与肿瘤的发生、发展密切相关，因此抑制PI3K的活性已成为当前抗肿瘤药物开发的重要策略之一（Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2012, 13:195-203）。
磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase, PI3K）是一类包括多个成员的脂质激酶。根据结构特征、活化机制和对脂类底物选择型的不同，PI3K激酶可主要分为I、II、III三类，其中I类PI3K激酶包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型。I类PI3K激酶可磷酸化磷脂酰-4,5-二磷酸脂（phosphatidylinositol -4,5-bisphosphate, PtdIns(4,5)P2）3位上的羟基生成磷脂酰-3,4,5-三磷酸脂（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate, PtdIns(3,4,5)P3），后者作为细胞内重要的第二信使作用与下游的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt（也称蛋白激酶B，PKB）。被激活的Akt进一步作用于包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR（mammalian target of rapamycin）在内的下游效应蛋白来调节细胞内的多种生命活动（Liu PX, Cheng HL, Roberts TM, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8:627-644）。
大量研究结果表明，人体内肿瘤的发生发展和PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常活化密切相关（Samuels Y, Wang ZH, Bardelli A, et al., Science 2004, 304:554-554;Bader AG, Kang SY, Vogt PK, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006, 103:1475-1479; Huang CH, Mandelker D,Schmidt-Kittler O, et al., Science 2007, 318:1744-1748）。I类PI3K的四种亚型和肿瘤的形成均有一定关系，其中PI3Kα和肿瘤的联系最为密切。PI3Kα是由一个催化亚基p110α和一个调节亚基组成的二聚体。多种恶性肿瘤中广泛存在着编码p110α的基因PIK3CA的突变、扩增和过表达，其突变主要发生在三个突变频率最高的位点：配体螺旋域PI3Ka上谷氨酸E542和E545以及激酶催化域PI3Kc上组氨酸H1047，这三个突变位点所引起的肿瘤约占了所有实体瘤的30%。而肿瘤抑制因子PTEN的功能性缺失是引起肿瘤的另一个重要原因。正常情况下肿瘤抑制因子PTEN可使PtdIns(3,4,5)P3去磷酸化而拮抗PI3K的活性，而在病理条件下，功能缺失的PTEN则不能进行上述过程，导致PI3K信号通路被过度激活，从而引起肿瘤的发生。
正因为PI3K在肿瘤的发生发展过程中起着关键性的作用，因此研发PI3K抑制剂是非常具有前景的。
发明内容
本发明的目的是提供一类新化合物：4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，具有如下所示结构通式Ⅴ：
其中：
R1选自H，D，羟基，烷氧基，胺基，C1-10胺烷基，C5-6芳胺基，C5-6芳杂胺基，其中所述各烷氧基，胺基，C1-10胺烷基，C5-6芳胺基，C5-6芳杂胺基，任选地被1、2、3、或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
R2选自羟基, C1-6烷基，C5-6芳基或C5-6杂芳基；其中所述各C1-6烷基，C5-6芳基或C5-6杂芳基任选地被1、2、3、或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
R3选自H，D，Cl，甲氧基，乙氧基；
Ra和Rb独立选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C5-6芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C5-6芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，胺烷基，酰胺，黄酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基。
本发明提供了下述优选化合物：
(E)-N-环丙基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺 (9a)
(E)-N-环丁基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺 (9b)
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-羰基-3-(四氢吡咯-1-基)丙-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9c)
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-羰基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9d)
(E)-N-叔丁基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺的制备 (9e)
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基丙烯酰胺 (9f)
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-yl)喹啉-4-基)-N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺 (9g)
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)丙烯酰胺 (9h)
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-吗啉-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9i)
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9j)
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9k)
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡基-3-基)苯磺酰胺 (9l)
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-吗啉乙基)丙烯酰胺 (9m)
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9n)
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (9o)
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-苯基丙烯酰胺(9p)
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 (9q)
本发明的另一个目的是提供上述4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，通过以下步骤实现：
反应式：
首先4-醛基-6-溴喹啉（Ⅰ）与三乙基膦酰乙酸酯反应得到丙烯酸乙酯衍生物Ⅱ，经碱性条件（NaOH）水解生成丙烯酸衍生物Ⅲ，该衍生物在缩合试剂如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI），1-羟基苯并三唑（HOBt）存在的条件下与R1H反应得到化合物Ⅳ。最后与硼酯衍生物在合适的Pd催化剂如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)2Cl2）存在下发生Suzki偶联，生成目标化合物Ⅴ。所得的目标化合物经过层析柱可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理条件下可接受的盐。其中R1，R2，和R3的定义与上述通式相同。
本发明的再一个目的是提供所述的4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤（特别是乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部癌症、肺癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、、卵巢癌、肝细胞癌、胶质母细胞癌和胃癌等）药物中的应用，所制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂、载体或其他抗肿瘤药物。
本发明化合物经药理活性筛选试验证明这类结构全新的化合物对PI3Kα显示了极强的抑制活性，部分化合物IC50达到了0.5 nM左右，且所有化合物均优于阳性对照BEZ235，为癌症治疗药物的研究提供了新的思路。本发明中化合物制备方法设计合理，所需原料易得，操作简便，适于工业化生产。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：(E)-乙基 3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸酯的制备 (1)
将NaH溶于无水THF (60 mg，2.50 mmol) 中，0 °C下缓慢滴加三乙基膦酰乙酸酯(350 mg，1.56 mmol) 的THF溶液，反应30分钟，再缓慢滴加4-醛基-6-溴喹啉 (300 mg，1.28 mmol) 的THF溶液，继续反应1小时。反应结束后加入适量冰水至反应混合物中，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取，有机层以NaHCO3洗涤3次，水洗3次，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得残余物经硅胶层析柱 (20% EA/PE) 纯化得白色固体 (342 mg，1.12 mmol)。
产率：88%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H Ar-H),8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H, alkene hydrogen),8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 – 7.95 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H),7.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H, alkene hydrogen),4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 306[M+H]+。
实施例2：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸的制备 (2)
将(E)-乙基 3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸酯 (306 mg，1.0 mmol) 悬浮与2N NaOH溶液中，加热至100°C反应2小时，冷却至室温，调稀盐酸PH = 5时产生大量沉淀，过滤，滤饼水洗干燥得白色固体化合物 (241 mg，0.87 mmol)。
产率：87%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H, COOH), 8.97 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H, alkenehydrogen)；ESI-MS: m/z = 278 [M+H]+。
实施例3：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-环丙基丙烯酰胺的制备 (3a)
将(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol)，EDCI (103 mg，0.54mmol) 和HOBt (73 mg，0.54 mmol) 置于圆底烧瓶中，加入无水CH2Cl2 (10 mL), 反应两小时后，加入三乙胺 (150 µL，1.08 mmol)，反应5分钟，加入环丙胺 (41 mg，0.72 mmol)，继续反应1小时。反应结束后再加入适量CH2Cl2，1N NaOH 洗涤两次，水洗两次，所得有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体(93 mg，0.29 mmol)。
产率：81%；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.50 (brs, 1H, NH), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 – 7.91 (dd, J = 9.0,2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.77 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 2.82 (m, 1H, CH), 0.73 (m, 2H, CH2), 0.53 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 317 [M+H]+。
实施例4：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-环丙基丙烯酰胺的制备 (3b)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和环丁胺 (51 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (102 mg，0.31 mmol)。
产率：86%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 8.41 (brs, 1H, Ar-H), 8.07 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (brd, J = 9.0 Hz, 1H,Ar-H), 7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkenehydrogen), 4.35 (m, 1H, CH), 2.31 – 2.18 (m, 2H, CH2), 2.03 – 1.92 (m, 2H,CH2), 1.77 – 1.63 (m, 2H, CH2). ESI-MS；m/z = 331 [M+H]+。
实施例5： (E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(四氢吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备(3c)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和四氢吡咯烷 (51 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (95 mg，0.29 mmol)。
产率：81%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H, Ar-H), 7.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 3.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H,CH2), 1.95 (m, 2H, CH2), 1.85 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 331 [M+H]+。
实施例6：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备 (3d)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和哌啶 (61 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体(113 mg，0.33 mmol)。
产率：92 %；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 3.72 –3.65 (m, 2H, CH2), 3.62 – 3.56 (m, 2H, CH2), 1.64 (m, 2H, CH2), 1.54 (m, 4H,CH2 × 2)；ESI-MS: m/z = 345 [M+H]+。
实施例7：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-叔丁基丙烯酰胺的制备 (3e)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和叔丁胺 (53 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (98 mg，0.30 mmol)。
产率：83%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.40 (brs, 1H, NH), 8.10 – 7.98 (m, 3H, Ar-H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H,Ar-H), 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.91 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkenehydrogen), 1.37 (s, 9H, CH3 × 3)；ESI-MS: m/z = 333 [M+H]+。
实施例8：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基丙烯酰胺的制备 (3f)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和N-甲基-2-羟基乙胺 (54 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (88 mg，0.26 mmol)。
产率：72%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.40 (d, J = 2.0 Hz, 0.36H, Ar-H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 0.65H, Ar-H), 8.10(d, J = 15.5 Hz, 0.38H, alkene hydrogen), 8.14 (d, J = 15.5 Hz, 0.66H, alkenehydrogen), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 – 7.87 (m, 2H, Ar-H), 7.46(d, J = 15.5, 0.63H, alkene hydrogen), 7.43 (d, J = 15.5, 0.38H, alkenehydrogen), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 0.68H, OH), 4.76 (t, J = 5.5 Hz, 0.37H, OH),3.63 – 3.56 (m, 3.28H, CH2), 3.51 (t, J = 5.5 Hz, 0.70H, CH2), 3.24 (s, 1H,CH3), 3.01 (s, 2H, CH3)；ESI-MS: m/z = 335 [M+H]+。
实施例9：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺的制备 (3g)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和2-甲氧基乙胺 (54 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (76 mg，0.23 mmol)。
产率：64 %；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.51 (brs, 1H, NH), 8.43 (brs, 1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkenehydrogen), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (brd, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H),7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.91 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),3.48 – 3.40 (m, 4H, CH2 × 2), 3.30 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 335 [M+H]+。
实施例10：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)丙烯酰胺的制备(3h)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和N, N-二甲基乙二胺 (63 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (68 mg，0.20 mmol)。
产率：56%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 8.08 (d, J =15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.92 (d, J = 15.5 Hz,1H, alkene hydrogen), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H,CH2), 2.19 (s, 6H, CH3 × 2)；ESI-MS: m/z = 348 [M+H]+。
实施例11：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-吗啉丙-2-烯-1-酮的制备 (3i)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和吗啉 (63 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (3% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体(79 mg，0.23 mmol)。
产率：64%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H, alkene hydrogen),8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 – 7.90(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H, alkene hydrogen),3.74 (m, 2H, CH2), 3.62 (m, 6H, CH2 × 3)；ESI-MS: m/z = 347 [M+H]+。
实施例12：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备(3j)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg, 0.36 mmol)和4-羟基哌啶 (73 mg, 0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (88 mg, 0.24 mmol)。
产率：67 %；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.91 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.52 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 4.79 (d,J = 4.0 Hz, 1H, OH), 4.08 – 3.94 (m, 2H, CH2), 3.75 (m, 1H, CH2), 3.44 – 3.36(m, 1H, CH2), 3.26 – 3.13 (m, 1H, CH2), 1.78 (m, 2H, CH2), 1.47 – 1.28 (m, 2H,CH2)；ESI-MS: m/z = 361 [M+H]+。
实施例13：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备(3k)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和4-羟基哌啶 (73 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (96 mg，0.27 mmol)。
产率：75%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H, Ar-H),8.41 (brs, 1H, Ar-H), 8.11 (dd, J = 15.5, 6.0 Hz, 1H, alkene hydrogen), 7.98(m, 3H, Ar-H), 7.51 (t, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 5.01 (d, J = 3.5Hz, 0.48H, OH), 4.88 (d, J = 3.5 Hz, 0.57H, OH), 4.27 (m, 0.49H, CH), 3.99(m, 0.49H, CH), 3.80 (m, 0.56H, CH2), 3.63 (m, 1H, CH2), 3.54 – 3.40 (m,1.41H, CH2), 3.27 – 3.12 (m, 0.63H, CH2), 2.86 – 2.70 (m, 0.50H, CH2), 1.75(m, 2H, CH2), 1.41 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 361 [M+H]+。
实施例14：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备 (3l)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和4-哌啶甲醇 (83 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (72 mg，0.19 mmol)。
产率：53%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (brs, 1H, Ar-H), 8.41 (brs,1H, Ar-H), 8.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.06 – 7.88 (m, 3H,Ar-H), 7.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 4.52 (m, 2H, CH2), 4.28(d, J = 12.5 Hz, 1H, OH), 3.28 (m, 2H, CH2), 3.10 (m, 1H, CH2), 2.70 (m, 1H,CH2), 1.80 – 1.61 (m, 3H, CH + CH2), 1.16 – 1.01 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z =375 [M+H]+。
实施例15：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-吗啉乙基)丙烯酰胺的制备 (3m)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和2-吗啉乙胺 (94 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (7% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (85 mg，0.22 mmol)。
产率：61%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 8.08 (d, J =15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.90 (d, J = 15.5 Hz,1H, alkene hydrogen), 3.63 – 3.55 (m, 4H, CH2 × 2), 3.37 (s, 2H, CH2), 2.48 –2.34 (m, 6H, CH2 × 3)；ESI-MS: m/z = 390 [M+H]+。
实施例16：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备(3n)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和N-甲基哌嗪 (72 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (8% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (81 mg，0.23 mmol)。
产率：64%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.92 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 3.77 –3.69 (m, 2H, CH2), 3.65 – 3.58 (m, 2H, CH2), 2.40 – 2.30 (m, 4H, CH2 × 2),2.21 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 360 [M+H]+。
实施例17：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备 (3o)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和N-异丙基哌嗪 (92 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (8% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (61 mg，0.16 mmol)。
产率：44%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.41 (brs, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 3.70 (m, 2H, CH2),3.60 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 1H, CH), 2.47 (m, 4H, CH2 × 2), 0.99 (s, 3H,CH3), 0.98 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+。
实施例18：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-苯基丙烯酰胺的制备 (3p)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和苯胺 (67 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体(68 mg，0.19 mmol)。
产率：53%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H, NH), 9.00 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.99 – 7.93 (dd, J = 9.0,2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H,Ar-H),7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.13 (m, 1H, Ar-H), 7.07 (d, J = 15.5Hz, 1H, alkene hydrogen)；ESI-MS: m/z = 353 [M+H]+。
实施例19：(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(4-甲氧苯基)丙烯酰胺的制备 (3q)
实验方法同实施例3，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)丙烯酸 (100 mg，0.36 mmol) 和对甲氧基苯胺 (89 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (88 mg，0.23 mmol)。
产率：64%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, NH), 9.00 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 7.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H),7.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H),3.75 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 383 [M+H]+。
实施例20：(E)-N-环丙基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺的制备 (4a)
将(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-环丙基丙烯酰胺 (50 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(69 mg，0.16 mmol)，Pd(dppf)2Cl2 (12 mg，0.016 mmol) 和K2CO3 (66 mg，0.48 mmol) 置于两颈瓶中，加入dioxane/H2O (3/1)，反应体系经氮气置换后，加热到100 °C反应10小时。待反应冷却到室温后，减压浓缩，所得残留物溶解于CH2Cl2中，水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (18 mg，0.034mmol)。
产率：21%；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.84 (brs, 1H, Ar-H), 8.27 (d, J =15.0 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.18 – 8.08 (m, 3H, Ar-H), 7.99 (d, J = 2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.91 (m, 1H, Ar-H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (brs,1H, Ar-H), 7.28 (brs, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 1H, Ar-H), 6.90 (m, 1H, Ar-H), 6.54(d, J = 15.0 Hz, 1H, alkene hydrogen), 5.99 (brs, 1H, NH), 3.91 (s, 3H,OCH3), 2.87 (m, 1H, CH), 0.82 (m, 2H, CH2), 0.58 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z =537 [M+H]+。
实施例21：(E)-N-环丁基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺的制备 (4b)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-环丁基丙烯酰胺 (53 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2)纯化得白色固体 (25 mg，0.045 mmol)。
产率：30%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkenehydrogen), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (m, 2H, Ar-H), 7.82 (m, 1H,Ar-H), 7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.25 (m, 1H, Ar-H), 6.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 4.44 – 4.30 (m, 1H, CH), 3.70(s, 3H, OCH3), 2.26 (m, 2H, CH2), 1.98 (m, 2H, CH2), 1.71 (m, 2H, CH2)；ESI-MS:m/z = 551 [M+H]+。
实施例22：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-羰基-3-(四氢吡咯-1-基)丙-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4c)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(四氢吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮 (53 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2%CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (21 mg，0.038 mmol)。
产率：25%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.52 (s, 1H, Ar-H), 8.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkenehydrogen), 8.33 (brs, 1H, Ar-H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (m, 2H,Ar-H), 7.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.83 (m, 1H, Ar-H), 7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 7.27 (m, 1H, Ar-H), 3.79 –3.63 (m, 5H, OCH3 + CH2), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 1.94 (m, 2H, CH2),1.89 – 1.81 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+。
实施例23：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-羰基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4d)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(55 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (12 mg，0.021 mmol)。
产率：13%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.35 (s, 1H, Ar-H), 8.33(d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 –8.05 (m, 2H, Ar-H), 7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H), 7.63– 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 7.26 (m,1H, Ar-H), 3.69 (s, 5H, OCH3 + CH2), 3.63 – 3.56 (m, 2H, CH2), 1.64 (m, 2H,CH2), 1.55 (m, 4H, CH2 × 2)；ESI-MS: m/z = 565 [M+H]+。
实施例24：(E)-N-叔丁基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺的制备 (4e)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-叔丁基丙烯酰胺 (53 mg,0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg, 0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2)纯化得白色固体 (27 mg，0.049 mmol)。
产率：31%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.50 (brs, 1H, NH), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.24(d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.05(m, 3H, Ar-H), 7.83 (m, 1H, Ar-H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (m,1H, Ar-H), 7.26 (m, 1H, Ar-H), 6.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),3.70 (s, 3H, OCH3), 1.37 (s, 9H, CH3 × 3)；ESI-MS: m/z = 553 [M+H]+。
实施例25：(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基丙烯酰胺的制备 (4f)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基丙烯酰胺(53 mg，0.16 mmol) 和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4%CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (20 mg，0.036 mmol)。
产率：23%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.30 (d, J = 15.5 Hz, 0.44H, alkene hydrogen), 8.26 (d, J = 15.5 Hz, 0.56H,alkene hydrogen), 8.13 (brs, 1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.01– 7.84 (m, 4H, Ar-H), 7.70 (brs, 1H, Ar-H), 7.52 (d, J = 15.5 Hz, 0.45H,alkene hydrogen), 7.49 (d, J = 15.5 Hz, 0.56H, alkene hydrogen), 7.29 (brs,1H, Ar-H), 7.21 (m, 1H, Ar-H), 4.92 (brs, 0.62H, OH), 4.78 (t, J = 5.5 Hz,0.44H, OH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.63 (m, 3.22H, CH2), 3.53 (t, J = 6.0 Hz,0.80H, CH2), 3.28 (s, 1H, CH3), 3.04 (s, 2H, CH3)；ESI-MS: m/z = 555 [M+H]+。
实施例26：(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-yl)喹啉-4-基)-N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺的制备 (4g)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺 (53mg，0.16 mmol) 和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (3 % CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (18 mg，0.032 mmol)。
产率：20%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.53 (brs, 1H, Ar-H), 8.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH), 8.35(d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.30 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.16(d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.10 – 8.04 (m, 2H, Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H),7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.25 (td, J = 8.5, 2.5Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 3.70 (s, 3H,OCH3), 3.45 (m, 4H, CH2 × 2), 3.30 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 555 [M+H]+。
实施例27：(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)丙烯酰胺的制备 (4h)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)丙烯酰胺(56 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (8 %CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (15 mg，0.026 mmol)。
产率：16%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H),8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 8.38 (brs, 1H, Ar-H), 8.29 (brs, 1H, Ar-H),8.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H),8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.98 (brs, 1H, Ar-H), 7.85 (m, 1H, Ar-H),7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.52 (m, 1H, Ar-H), 7.24 (m, 1H, Ar-H), 6.95(d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.42 (t, J = 6.5Hz, 2H, CH2), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 2.35 (s, 6H, CH3 × 2)；ESI-MS: m/z = 568 [M+H]+。
实施例28：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-吗啉-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4i)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-吗啉丙-2-烯-1-酮 (55 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg, 0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4 % CH3OH/CH2Cl2)纯化得白色固体 (19 mg，0.034 mmol)。
产率：21%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.95 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H),8.10 – 8.05 (m, 2H, Ar-H), 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H), 7.62 – 7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen),7.25 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 3.77 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3),3.65 (s, 6H, CH2 × 3)；ESI-MS: m/z = 567 [M+H]+。
实施例29：(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4j)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (58 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6%CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (25 mg，0.043 mmol)。
产率：27%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.34 (d, J = 15.0, 1H,alkene hydrogen), 8.36 (d, J = 1.5, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.10 – 8.06 (m, 2H, Ar-H), 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.85 – 7.79(m, 1H, Ar-H), 7.64 – 7.59 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H, alkenehydrogen), 7.25 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.80 (brs, 1H, OH), 4.04 (m,2H, CH2), 3.77 (m, 1H, CH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.45 – 3.39 (m, 1H, CH2), 3.24(m, 1H, CH2), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.44 – 1.35 (m, 2H, CH2); ESI-MS: m/z = 581[M+H]+。
实施例30：(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4k)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (58 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6%CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (21 mg，0.036 mmol)。
产率：23%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.95 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.53 (brs, 1H, Ar-H), 8.33 (d, J = 14.0 Hz, 2H, Ar-H +alkene hydrogen), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.08 (brd, J = 8.0 Hz, 2H,Ar-H), 8.03 – 7.92 (m, 1H, Ar-H), 7.83 (m, 1H, Ar-H), 7.63 – 7.49 (m, 2H, Ar-H + alkene hydrogen), 7.25 (m, 1H, Ar-H), 4.99 (d, J = 4.5 Hz, 0.52H, OH),4.88 (d, J = 4.0 Hz, 0.51H, OH), 4.30 (m, 0.53H, CH), 4.02 (m, 0.53H, CH),3.83 (m, 0.57H, CH2), 3.69 (s, 2H, OCH3), 3.62 (m, 1H, CH2), 3.57 (s, 1H,OCH3), 3.45 (m, 1.56H, CH2),3.22 (m, 0.63H, CH2), 2.84 – 2.72 (m, 0.52H, CH2),1.84 (m, 2H, CH2), 1.41 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 581 [M+H]+。
实施例31：(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡基-3-基)苯磺酰胺的制备 (4l)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (60 mg，0.16 mmol) 和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱(5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (28 mg，0.047 mmol)。
产率：29%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.93 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.39 – 8.31 (m, 2H, Ar-H +alkene hydrogen), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 – 8.05 (m, 2H, Ar-H),7.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.81 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (m, 2H, Ar-H +alkene hydrogen), 7.25 (m, 1H, Ar-H), 4.53 (m, 2H, CH2), 4.31 (d, J = 12.5Hz, 1H, OH), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.28 (m, 2H, CH2), 3.13 (m, 1H, CH2), 2.71(m, 1H, CH2), 1.76 (m, 3H, CH + CH2), 1.13 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 595 [M+H]+。
实施例32：(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-吗啉乙基)丙烯酰胺的制备 (4m)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(2-吗啉乙基)丙烯酰胺(62mg，0.16 mmol) 和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (15 mg，0.025 mmol)。
产率：16%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.51 (brs, 1H, Ar-H), 8.35 (m, 2H, Ar-H), 8.28 (d, J =15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.07 (m, 2H,Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H), 7.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H), 7.25 (m, 1H, Ar-H), 6.95 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 3.70 (s,3H, OCH3), 3.59 (m, 4H, CH2 × 2), 3.39 (m, 2H, CH2), 2.44 (m, 6H, CH2 × 3)；ESI-MS: m/z = 610 [M+H]+。
实施例33：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4n)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 (57 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (7 %CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (22 mg，0.038 mmol)。
产率：24%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H,alkene hydrogen), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H,Ar-H), 8.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96(d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.83 (m, 1H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.58 (d, J= 15.5 Hz, 1H, alkene hydrogen), 7.25 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 3.76(m, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.65 (m, 2H, CH2), 2.45 – 2.35 (m, 4H, CH2× 2), 2.25 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 580 [M+H]+。
实施例34：(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备 (4o)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 (62 mg，0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (7%CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (25 mg, 0.041 mmol)。
产率：26%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H, NH), 8.94 (d, J =4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J = 15.5 Hz, 2H, Ar-H + alkenehydrogen), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.11 – 8.03 (m, 2H, Ar-H), 7.95(d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H), 7.56 (m, 2H, Ar-H + alkenehydrogen), 7.24 (m, 1H, Ar-H), 3.74 (m, 2H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.64 (m,2H, CH2), 2.74 (m, 1H, CH), 2.52 (m, 4H, CH2 × 2), 1.01 (s, 3H, CH3), 0.99(s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 608 [M+H]+。
实施例35：(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-苯基丙烯酰胺的制备 (4p)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-苯基丙烯酰胺 (56 mg,0.16 mmol)，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2)纯化得白色固体 (15 mg，0.026 mmol)。
产率：16%；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.44 (s, 1H, NH), 10.35 (s, 1H,NH), 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.51 (brs, 1H, Ar-H), 8.46 (d, J = 15.5Hz, 1H, alkene hydrogen), 8.40 (brs, 1H, Ar-H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.78 (m, 4H, Ar-H), 7.57 (m, 1H, Ar-H),7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.15 – 7.07 (m, 2H, Ar-H+ alkene hydrogen), 3.68 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 573 [M+H]+。
实施例36：(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯基) 丙烯酰胺的制备 (4q)
实验方法同实施例20，由(E)-3-(6-溴喹啉-4-基)-N-(4-甲氧苯基)丙烯酰胺 (61mg，0.16 mmol) 和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (69 mg，0.16 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (21 mg，0.035 mmol)。
产率：22%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 2H, NH × 2), 8.97 (d,J = 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.53 (brs, 1H, Ar-H), 8.48 – 8.37 (m, 2H, Ar-H +alkene hydrogen), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H,Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.25 (m, 1H, Ar-H), 7.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H, alkenehydrogen), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H,OCH3)；ESI-MS: m/z = 603 [M+H]+。
生物实验实施例：化合物对PI3Kα的抑制活性实验
目标化合物对PI3Kα的抑制活性通过Kinase-Glo Plus Luminescent KinaseAssay 来测定。首先将被测化合物稀释成测试所需的一系列浓度，各取2.5 μL加到384孔板上。随后用激酶缓冲溶液（50 mM HEPES pH 7.5, 3 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl,0.03% CHAPS, 2 mM DTT）将PI3Kα稀释到1.65 nM，然后以每孔2.5 μL加到384孔板上；同样用激酶缓冲溶液将底物PIP2和ATP分别稀释到50 μM和25 μM，并以每孔5 μL加入上述384孔板中。反应1小时后，Kinase-Glo reagent以每孔10 μL加到该384孔上，终止反应。样品经离心等处理后，利用酶标仪读取其RLU值。按下列公式计算抑制率：抑制率（%）= (sample RLU-min)/(max-min) ×100，其中 “min” 表示无酶对照孔的RL，“max” 表示含有DMSO对照孔的RLU。
活性测试结果显示，本发明的化合物都是PI3Kα的高效抑制剂，所有化合物的PI3Kα抑制活性强于阳性对照BEZ235, 以上各实验说明该类化合物具有优异的抗肿瘤应用前景，因而具有良好的商业价值。
Claims (6)
1.一种4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构：
其中：
R1选自胺基，C5-6芳基胺基，其中所述胺基，C5-6芳胺基任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
R2选自C5-6芳基或C5-6杂芳基；其中所述C5-6芳基或C5-6杂芳基任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
R3选自甲氧基，乙氧基；
Ra和Rb独立选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基， C3-6环烷基， C5-6芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基， C3-6环烷基， C5-6芳基任选地被羟基，胺基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代；当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起任选地形成非取代的3-7个原子组成的杂环基。
2.根据权利要求1所述一种4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
(E)-N-环丙基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺 (4a)，
(E)-N-环丁基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺 (4b)，
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-羰基-3-(四氢吡咯-1-基)丙-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4c)，
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-羰基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4d)，
(E)-N-叔丁基-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)丙烯酰胺的制备 (4e)，
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基丙烯酰胺 (4f)，
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-yl)喹啉-4-基)-N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺 (4g)，
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)丙烯酰胺 (4h)，
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-吗啉-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4i)，
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4j)，
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4k)，
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡基-3-基)苯磺酰胺 (4l)，
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(2-吗啉乙基)丙烯酰胺 (4m)，
(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4n)，
(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-羰丙基-1-烯基)喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (4o)，
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-苯基丙烯酰胺(4p)，
(E)-3-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 (4q)。
3.一种4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：首先4-醛基-6-溴喹啉Ⅰ与三乙基膦酰乙酸酯反应得到丙烯酸乙酯衍生物Ⅱ，在NaOH存在下水解生成丙烯酸衍生物Ⅲ，在缩合试剂存在的条件下与R1H反应得到化合物Ⅳ，再与硼酯衍生物在Pd催化剂存在下发生Suzuki偶联，生成目标化合物Ⅴ，经过层析柱得纯品，然后再制备成生理条件下可接受的盐酸盐，醋酸盐，草酸盐；反应式如下：
其中R1，R2，和R3分别如权利要求1中所述。
4.根据权利要求3所述的一种4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，缩合试剂选用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或1-羟基苯并三唑。
5.根据权利要求3所述的一种4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Pd催化剂选用[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。
6.根据权利要求1-2任一所述的一种4-α，β不饱和酰胺基喹啉类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部癌症、肺癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、卵巢癌、肝细胞癌、胶质母细胞癌和胃癌。
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