CN103748099B - 作为蛋白激酶抑制剂的大环化合物 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的大环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式I的化合物，其中R1，R2a，R2b，R2c，X，Y，Z，R3和环A／B具有在说明书中给出的含义，及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，所述化合物可用于治疗其中期望和／或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PI3‑K，尤其是I类PI3K，PIM家族激酶和／或mTOR)的疾病，并且尤其可用于治疗癌症。本发明还涉及含有这样的化合物的组合。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的大环化合物
发明领域
本发明涉及新的药用化合物，所述化合物可用作蛋白质或脂质激酶的抑制剂(如，磷酸肌醇3’OH激酶(PI3激酶)家族，尤其是PI3K I类亚型的抑制剂)。所述化合物也可以用作哺乳动物的瑞帕霉素标靶(mTOR)的抑制剂，并且也可以任选地用作PIM家族激酶(例如PIM-3并且，尤其是PIM-1)的抑制剂。所述化合物具有治疗疾病如癌症的潜在效用。本发明还涉及这些化合物作为药剂的用途，这些化合物在哺乳动物细胞的体外，原位和体内诊断或治疗(或相关的病理状况)的用途，含有它们的药物组合物，以及用于它们的制备的合成路线。
发明背景
蛋白激酶(PK)的功能障碍是众多疾病的特点。人类癌症中涉及的癌基因和原癌基因的大部分对PK进行编码。PK的增强的活性还牵涉许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。PK还牵涉炎性病症并且牵涉病毒和寄生物的增殖。PK还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起主要作用。
关于PK功能障碍或不规律的一般参考，参见例如，化学生物学当前观点(CurrentOpinion in Chemical Biology)1999，3，459-465。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一族脂质和丝氨酸／苏氨酸激酶，其催化膜脂磷脂酰肌醇(PI)在肌醇环的3′-OH上磷酸化，以产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)，磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，它们作为各种细胞内信号转导蛋白的募集位点，所述信号转导蛋白进而形成信号转导复合物以将胞外信号中继至质膜的胞质侧。这些3′-磷酸肌醇亚型在细胞内的信号转导通路中作为第二信使(参见例如：Vanhaesebroeck等的Trends Biochem.Sci2287,267-72(1997)；Leslie等的Chem.Rev.101(8)，2365-80(2001)(2001)；Katso等的Annu.Rev.Cell.Dev.Boil.17，615-75(2001)；和Toker等的Cell.Mo1.Life Sci.59(5)，761-79(2002))。
按其催化亚基分类的多个PI3K亚型，其由相应调节亚基进行的调节，表达模式以及信号转导特定的功能(p110α，β，δ，γ)执行该酶反应(Vanhaesebroeck和Katso等Exp.Cell.Res.25(1)，.239-54(1999)，2001，见上文)。
密切相关的亚型p110α和β被遍在表达，而δ和γ则更特定地在造血细胞系统，平滑肌细胞，肌细胞和内皮细胞中表达(参见例如Vanhaesebroeck等Trends Biochem.Sci.22(7)，.267-72(1997))。其表达还可以根据细胞、组织类型和刺激以及疾病进程(context)以一种可诱导的方式进行调节。蛋白表达的诱导性(inductibility)包括蛋白质合成和蛋白质稳定，其部分是由与调节亚基的结合来调节的。
到目前为止，已确定8种哺乳动物PI3K，包括四个I类PI3K。Ia类包括PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia类酶均为异源二聚体复合物，包含与SH2结构域结合的催化亚基(P110α，P110β或P110δ)，所述结构域包含p85衔接子亚基。Ia类PI3K通过酪氨酸激酶信号转导被激活，参与细胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ也被认为与多种人类癌症中的肿瘤发生有关。因此，PI3Kα和PI3Kβ的药理学抑制剂可用于治疗各种类型的癌症。
PI3K过度信号转导在淋巴恶性肿瘤发展中的潜在作用首先由Borlado等在实验中鉴别(Borlado LR，Redondo C，Alvarez B等Increased phosphoinositide3-kinaseactivity induces a lymphoproliferative disorder and contributes to tumorgeneration in vivo.(增加的磷酸肌醇3-激酶活性在体内诱发淋巴增生疾病并促进肿瘤生成)，FASEB J2000；14(7)：895-903)。在该研究中，具有PI3K过度信号转导的小鼠模型发展出侵润淋巴增生病症以及自体免疫疾病。PI3K通路在B细胞恶性肿瘤的发展中起重要作用，主要是通过p110δ亚基的活化。p110δ的抑制可以在B细胞恶性肿瘤如慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)(NHL)，浆细胞骨髓瘤(plasma cell myeloma)(PCM)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)(HL)的管理中起作用(对于综述，参见Expert Opin Investig Drugs.2012Jan；21(1)：15-22.CAL-101：aphosphatidylinositol-3-kinase p11O-delta inhibitor forthe treatment of lymphoid malignancies.(CAL-101：用于治疗淋巴恶性肿瘤的磷酸肌醇-3-激酶p110-8抑制剂)，Castillo JJ， Furman M，Winer ES)。
PI3Kγ，唯一的Ib类PI3K成员，其由与p110调节亚基结合的催化亚基p110γ组成。PI3Kγ由G蛋白偶联受体(GPCR)通过与异源三聚体G蛋白的βγ亚基结合进行调节。PI3Kγ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并与炎症和肥大细胞功能有关。因此，PI3Kγ的药理抑制剂可用于治疗各种炎性疾病，变态反应和心血管疾病。
这些观察结果表明，磷酸肌醇-3-激酶以及该信号转导通路的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增生疾病相关的最常见失调之一(参见例如Parsons等，Nature436：792(2005)；Hennessey等，Nature Rev.Drug Discovery4：988-1004(2005)。
哺乳动物的瑞帕霉素标靶(mTOR)，也称为FK506结合蛋白12-瑞帕霉素结合蛋白1(FRAPl)，是一种在人类中由FRAPl基因编码的蛋白质。mTOR是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，其调节细胞生长，细胞增殖，细胞运动，细胞存活，蛋白质合成和转录。据信mTOR的抑制可用于治疗多种疾病／病症，例如癌症(例如如Easton等，(2006)，″mTOR and cancertherapy"，Oncogene25(48)：第6436-46页所述)。
不应当必然将本说明书中的明显之前出版的文件的罗列或讨论作为是对如下内容的承认：该文件是现有技术的一部分或是普通常识。
对于癌症的治疗，靶向疗法变得更加重要。即，具有干扰与肿瘤生长和／或癌形成相关的特异性靶标分子的作用的疗法。这样的疗法可以比目前的疗法(例如化疗)更有效并且对正常细胞的损害(例如因为化疗可能将正常细胞与癌细胞一起杀死)更小。这一点，以及靶向疗法可以是选择性的(即与其他分子靶标相比，它可以更具选择性地抑制特定靶向分子，例如如下文中所述的)的事实，可以具有减少副作用的好处并且也可以具有能够治疗某些具体癌症(同样是选择性地)的好处。后者又可以同样地减少副作用。
PIM-1是由诱导T细胞淋巴瘤的鼠类白血病病毒(莫洛尼鼠类白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位点)激活的原癌基因[Cuypers，H.T.，等Cell，1984，37，141-150]。
原癌基因的表达产生313个残基的非跨膜丝氨酸／苏氨酸激酶，其包括由253个氨基酸残基组成的激酶结构域。通过替代性启动，已知两种同种型(p44和p33)[Saris，C.J.M.等EMBO J.1991，10，655-664]。
PIM-1、PIM-2和PIM-3将在癌新生和进展中重要的蛋白质底物磷酸化。例如，PIM-1尤其将p21、Bad、c-myb、Cdc25A和elF4B磷酸化(参见，例如Quian，K.C.等，J.Biol.Chem.2005，280(7)，6130-6137，以及其中引用的参考文献)。
两种PIM-1同系物已经被描述[Baytel，D.Biochem.Biophys.Acta1998，1442，274-285；Feldman，J.等J.Biol.Chem.1998，273，16535.16543]。在氨基酸水平，PIM-2和PIM-3与PIM-1分别具有58％和69％的同一性。PIM-1主要被表达在胸腺、睾丸、以及造血系统的细胞中[Mikkers，H.；Nawijn，M.；Allen，J.；Brouwers，C.；Verhoeven，E.；Jonkers，J.；Berns，Mol.Cell.Biol.2004，24，6104；Bachmann，M.；Moroy，T.Iht.J.Biochem.Cell Biol.2005，37，726-730.6115]。PIM-1表达直接由STAT(转录的信号转导子和激活子)转录因子诱导，并且PIM-1表达受许多细胞因子信号转导通路如白细胞介素(IL)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和γ-干扰素、红细胞生成素和促乳素诱导[Wang，Z等.J.Vet.Sci.2001，2，167-179]。
PIM-1已经牵涉到淋巴瘤形成。PIM-1和原癌基因c-myc的诱导表达协同作用而增加淋巴瘤形成的发病率[Breuer，M.等Nature1989，340，61-63；van Lohuizen M.等Cell，1991，65，737-752]。PIM-1在细胞因子信号转导通路中发挥功能并且已显示在T细胞形成中起作用[Schmidt，T.等EMBO J.1998，17，5349-5359；Jacobs，H.等JEM1999，190，1059-1068]。经由gp130(IL-6细胞因子家族的受体所共有的一种亚基)的信号转导使转录因子STAT3激活并且可以导致造血细胞的增殖[Hirano，T.等Oncogene2000，19，2548-2556]。激酶活性的PIM-1看起来对gp130介导的STAT3增殖信号是必不可少的。联合c-myc，PIM-1可以促进STAT3介导的细胞周期进展和抗凋亡[Shirogane，T.等，immunity，1999，11，709-719]。PIM-1还看起来对于骨髓来源肥大细胞中的IL-3刺激的生长[Domen，J.等，Blood(血液)，1993，82，1445-1452]和在IL-3撤离后的FDCPl细胞的存活[Lilly，M.等，Oncogene，1999，18，4022-4031]是必需的。
此外，借助于良好建立的细胞周期调节子cdc25[Mochizuki，T.等，J.Bio1.Chem.1999，274，18659-18666]和／或p21(Cipl／WAFl)[Wang Z.等Biochim.Biophys.Acta2002，1593，45-55]对PIM-1的磷酸化或异染色质蛋白1(涉及染色质结构和转录调节的一种分子)的磷酸化[Koike，N.等，FEBS Lett.2000，467，17-21]，可以实现通过PIM-1对细胞增殖和存活的控制。
缺乏所有三种PIM基因的小鼠显示对造血生长因子的受损反应并证明PIM蛋白对于外周T淋巴细胞的有效增殖是必需的。尤其，已证实，PIM功能对于响应于协同作用T细胞受体和IL-2信号转导的T细胞的有效细胞周期诱导是必需的。已经鉴定了大量的PIM-1的相互作用伴侣和底物，表明PIM-1在细胞周期控制、增殖以及细胞存活中的关键作用。
这种激酶的致癌潜能首先在EμPIM-1转基因小鼠中得到证实，在该小鼠中PIM-1过表达被靶向于B细胞谱系，其导致B细胞肿瘤的形成[vanLohuizen，M.等；Cell1989，56，673-682]。随后，据报道，PIM-1过表达于多种前列腺癌、红白学病和若干其他类型的人类白血病[Roh，M.等；Cancer Res.2003，63，8079-8084；Valdman，A.等；Prostate2004，60，367-371]。
例如，PIM-1的染色体易位导致PIM-1在弥散性大细胞淋巴瘤中的过表达[Akasaka，H.等；Cancer Res.2000，60，2335-2341]。此外，已经报道了在神经系统的淋巴瘤和AIDS诱导的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多种错义突变，其可能影响PIM-1激酶活性或稳定性[Pasqualucci，L.等，Nature2001，412，341-346；Montesinos-Rongen，M.等，Blood2004，103，1869-1875；Gaidano，G.等，Blood2003，102，1833-184]。因此，在报道的过表达数据和PIM-1突变在癌症中的发生之间的显著关联表明了PIM-1在肿瘤发生中的重大作用。
若干其他蛋白激酶已经描述于文献中，其中这样的蛋白激酶的活性和／或升高的活性以与PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牵涉到疾病如癌症。
也已经报道了，PIM-1在肺动脉高压(PAH)中起作用，参见Paulin等的期刊文章，“Signal transducers and activators of transcription-3／PIM-1axis plays acritical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension(转录-3／PIM-1轴的信号转导物和激活物在人肺动脉高压的发病中起关键作用)”。
持续需要提供蛋白激酶的备选和／或更有效的抑制剂，并且尤其是PIM-1、PIM-2和／或PIM-3的抑制剂。预期这样的调节物提供备选的和／或改进的方法以用于管理与PIM-1、PIM-2和／或PIM-3蛋白激酶的活性和／或活性升高相关的医学病症。
对于癌症的治疗，靶向疗法变得更加重要。即，具有干扰与肿瘤生长和／或癌形成相关的特异性靶标分子的作用的疗法。这样的疗法可以比目前的疗法(例如化疗)更有效并且对正常细胞的损害(例如因为化疗可能将正常细胞与癌细胞一起杀死)更小。这一点，以及靶向疗法可以是选择性的(即与其他分子靶标相比，它可以更具选择性地抑制特定靶向分子，例如下文中所述的)的事实，可以具有减少副作用的好处并且也可以具有能够治疗某些具体癌症(同样是选择性地)的好处。后者又可以同样地减少副作用。
因此，当前肿瘤学家的一个清楚的目标是开发靶向疗法(例如是选择性的疗法)。在这方面，应当指出，可能存在与某些疾病(例如癌症)相关的若干不同分子靶标。然而，人们不能简单地预测干扰或抑制一种靶标分子的疗法(例如作为治疗剂的小分子)是否能够抑制不同的分子靶标(它是否是将最终具有治疗相同疾病或不同疾病的效果的疗法)。
国际专利申请WO2009／055418、WO2010／108074、WO2009／040552、WO2010／112874和WO201I／022439(以及Okseon Kim等的期刊文章JMed Chem“Design and Synthesis ofImidazopyridine Analogues as Inhibitors ofPl3K Signaling and Angiogenesis(作为PI3K信号转导和血管生成的抑制剂的咪唑并吡啶类似物的设计和合成)”)都公开了可以用作激酶抑制剂的多种化合物。然而，这些文献都没有公开大环类。
不应当必然将本说明书中的明显之前出版的文件的罗列或讨论作为是对如下内容的承认：该文件是现有技术的一部分或是普通常识。
发明内容
根据本发明，提供一种式I的化合物，
其中：
环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IA中：W1a是CH，CF或N；W2a是CH，CF或N；W3a是CR4a或N；W4a是CR5a或N；W5a是CR6a或N；
在式IB中：W1b是CH，CF或N；W2b是CH，CF或N；W3b是CR4b或N；W4b是C或N；W5b是CR6b或N；W6b是C或N；W7b是C或N，并且其中当W3b表示N，W4b和W6b表示C和W5b表示C或N，则R*是氢(在所有其他情况中R*不存在)；
在式IC中：W1c是CH，CRt1，N，NRq1，O或S；W2c是CH，CRt2，N，NRq2，O或S；W3c是C或N；W4c是CR5c或N；W5c是CR6c或N；W6c是C或N；
在式ID中：W1d是CH，CRt3，N，NRq3，O或S；W2d是CH，CRt4，N，NRq4，O或S；W3d是C或N；W4d是CR5d或N；W5d是C或N；W6d是C或N；
每个Rt1，Rt2，Rt3和Rt4独立地选自卤素(halo)，C1-3烷基(例如无环C1-3烷基或环丙基)，3至5元杂环烷基，-ORs1，-CN，-N(Rs2)Rs3，-S(O)w1CH3或-C(O)CH3；
wl表示0，1或2；
每个Rs1，Rs2和R3s独立地表示氢或C1-2烷基；
每个Rq1，Rq2，Rq3和Rq4独立地选自C1-3烷基(例如无环C1-3烷基或环丙基)，3至5元杂环烷基或-C(O)CH3；
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3，R4a，R5a，R6a，R4b，R6b，R5c，R6c和R5d独立地选自氢或以下的取代基，所述取代基选自卤素，-CN，-C(O)N(Rf1)Rf2，-C(O)Rf3，-N(Rf4)Rf5，-C(O)ORf6，-ORf7，-OC(O)-Rf8，-S(O)w2CH3或C1-8烷基(例如无环C1-6烷基或C3-7环烷基)和3至8元杂环烷基，该烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自=O和E1的取代基取代；
w2表示0，1或2；
Rf1，Rf2，Rf4，Rf5和Rf7独立地表示氢或任选被一个或多个选自=O和E2的取代基取代的C1-6烷基；或
Rf1和Rf2和／或Rf4和Rf5可以连接在一起而形成4至8(例如5至6)元环，该环任选被一个或多个选自C1-3烷基和卤素的取代基取代；
Rf3，Rf6和Rf8独立地表示任选被一个或多个选自=O和E2的取代基取代的C1-6烷基；
X表示直连键(direct bond)，-C(Ra)(Rb)-，-O-，-S-，-N(Rc)-，-N(Rd)C(O)-，-C(O)N(Re)-或-N(Rf)-C(O)-N(Rg)-；
Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代)，-亚杂环烷基-或-C1-12亚烷基-(这后两种基团任选被一个或多个选自=O和E4的取代基取代)；
RN表示氢或任选被一个或多个选自=O和E5的取代基取代的C1-6烷基；
Z表示-(Ax)1-7-或，尤其是，-(Ax)2-7-，其中每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-，-C(O)-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示氢或选自Ex的取代基；
每个Ex独立地表示卤素，-C(O)Ry1，-N(Ry2)-C(O)-N(Ry3)(Ry4)，C1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团都任选被一个或多个卤素原子取代)；
Ry1，Ry2，Ry3和Ry4各自独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-3烷基；
每个Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和Rg独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
当在此使用时的每种情况下，每个E1，E2，E3，E4和E5独立地表示：
(i)Q4；
(ii)C1-12烷基或杂环烷基，这二者任选被一个或多个选自=O和Q5的取代基取代；
任意两个E1，E2，E3，E4和／或E5基团(例如在C1-12烷基上，例如当它们连接至同一或相邻碳原子时，或者，在芳族基上，当连接至相邻原子时)，可以连接在一起而形成3至12元环，该环任选含有一个或多个(例如一至三个)不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被一个或多个选自=O和J1的取代基取代；
当在此使用时的每种情况下，每个Q4和Q5独立地表示：卤素，-CN，-N(R20)R21，-OR20，-C(=Y1)-R20，-C(=Y1)-OR20，-C(=Y1)N(R20)R21，-C(=Y1)N(R20)-O-R21a，-OC(=Y1)-R20，-OC(=Y1)-OR20，-OC(=Y1)N(R20)R21，-OS(O)2OR20，-OP(=Y1)(OR20)(OR21)，-OP(OR20)(OR21)，-N(R22)C(=Y1)R21，-N(R22)C(=Y1)OR21，-N(R22)C(=Y1)N(R20)R21，-NR22S(O)2R20，-NR22S(O)2N(R20)R21，-S(O)2N(R20)R21，-SC(=Y1)R20，-SC(=Y1)OR20，-SC(=Y1)N(R20)R21，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，-S(O)2OR20，C1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自=O和J2的取代基取代)；
当在此使用时的每种情况下，每个Y1独立地表示=O，=S，=NR23或=N-CN：
每个R21a表示C1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自J4和=O的取代基取代)；
当在此使用时的每种情况下，每个R20，R21，R22和R23独立地表示氢，C1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自J4和=O的取代基取代)；或
R20，R21和R22中的任意相关一对可以(例如，当连接至同一原子、相邻原子(即1，2-位关系)或相距两个原子的原子(即处于1，3-位关系)时)连接在一起(例如与它们可连接的所需氮原子一起)而形成4至20(例如4至12)元环，该环任选含有一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，例如选自氧，氮和硫的杂原子)，任选含有一个或多个不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被一个或多个选自J6和=O的取代基取代；
当在此使用时的每种情况下，每个J1，J2，J4和J6独立地表示：
(i)Q7；
(ii)C1-6烷基或杂环烷基，这二者任选被一个或多个选自=O和Q8的取代基取代；
当在此使用时的每种情况下，每个Q7和Q8独立地表示：卤素，-CN，-N(R50)R51，-OR50，-C(=Ya)-R50，-C(=Ya)-OR50，-C(=Ya)N(R50)R51，-N(R52)C(=Ya)R51，-NR52S(O)2R50，-S(O)2N(R50)R51，-N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51，-S(O)2R50，-SR50，-S(O)R50，C1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)或杂环烷基(任选被一个或多个选自卤素，-OR60和-N(R61)R62的取代基取代)；
当在此使用时的每种情况下，每个Ya独立地表示=O，=S，=NR53或=N-CN；
当在此使用时的每种情况下，每个R50，R51，R52和R53独立地表示氢或任选被一个或多个选自氟、-OR60和-N(R61)R62的取代基取代的C1-6烷基；或
R50，R51和R52中的任意相关一对可以(例如当连接至同一或相邻原子时)连接在一起而形成3至8元环，该环任选含有一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，选自氧，氮和硫的杂原子)，任选含有一个或多个不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被一个或多个选自=O和C1-3烷基的取代基取代；
R60，R61和R62独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基；
或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，
所述化合物，酯，酰胺，溶剂化物和盐在下文中被称为“本发明的化合物”。
药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规方式形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与1当量以上的适当酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中该盐是不可溶的介质中，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冻干或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。
通过“其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐”，我们包括这样的酯或酰胺的盐，以及这样的酯、酰胺或盐的溶剂化物。例如，可以提及药用酯和酰胺，例如在本文中定义的那些，以及药用溶剂化物或盐。
本发明化合物的药用酯和酰胺也被包括在本发明的范围之内。式I的化合物的药用酯和酰胺可具有被转化成适当的酯或酰胺的适当的基团例如酸基。例如，可以提及的(羧酸的)药用酯包括任选被取代的C1-6烷基，C5-10芳基和／或C5-10芳基-C1-6烷基-酯。可以提及的(羧酸的)药用酰胺包括式-C(O)N(Rz1)Rz2的那些，其中Rz1和Rz2独立表示任选被取代的C1-6烷基，C5-10芳基，或C5-10芳基-C1-6亚烷基-。优选地，在这样的药用酯和酰胺的上下文中可以提及的C1-6烷基不是环状的，例如是直链和／或支链的。
优选地，可以提及的本发明的化合物的具体酯和酰胺包括本文中关于式I的化合物(本发明的化合物)提及的那些酯和酰胺。
可以提及的本发明的另外的化合物包括氨基甲酸酯，酰胺基或脲基衍生物，例如现有氨基官能团的这样的衍生物。
因此，对于本发明的目的，本发明的化合物的前药也被包括在本发明范围之内。
本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何这样的化合物，其在口服或肠胃外给药后在体内代谢，从而以在实验上可检测到的量并且在预定时间内(例如，在介于6至24小时之间的用药间隔内（即每日一至四次))形成所述化合物。为了避免疑义，术语“肠胃外”给药包括除口服给药外的所有形式的给药。
本发明的化合物的前药可以通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备，该修饰的方式是使得当将这种前药给药于哺乳动物受试者时，在体内裂解所述修饰。所述修饰典型地通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。前药包括这样的本发明的化合物，其中本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与可以在体内裂解而分别再生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团结合。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯，羧基官能团的酯基，N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见于例如Bundegaard，H.“Design ofProdrugs(前药设计)”p.1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
本发明的化合物可以包含双键并且因此可以作为关于每一个单独双键的E((反式)entgegen)和Z((顺式)zusammen)几何异构体存在。本发明的化合物还可以包括位置异构体。所有这样的异构体（例如如果本发明的化合物包含双键或稠环，则包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围内（例如单个位置异构体和位置异构体的混合物可以包括在本发明的范围内)。
本发明的化合物还可以表现出互变异构。所有互变异构形式(或互变异构体)及其混合物都包括在本发明的范围内。术语″互变异构体″或″互变异构形式″指不同能量的结构异构体，其可以经由低的能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重排导致的互变。
本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出光学和／或非对映异构。非对映异构体可以使用常规方法例如色谱或分级结晶(fractionalcrystallisation)来分离。可以通过使用常规例如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其他混合物而分离各种立体异构体。备选地，可以通过以下反应制备所需的光学异构体：适当光学活性起始物料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下，反应(即“手性池(chiral pool)”方法)；适当的起始物料与随后在合适阶段可以被去除的“手性辅助剂(chiral auxiliary)”的反应；衍生化(即拆分，包括动态拆分)，例如利用纯手性酸进行，随后通过常规手段如色谱分离对非对映异构衍生物；或与适当手性试剂或手性催化剂反应，这些反应都在技术人员已知的条件下进行。
所有立体异构体(包括但不限于非对映异构体、差向异构体和阻转异构体)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本发明的范围内。
在本文中所示的结构中，当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时，则所有立体异构体被预期并包括作为本发明的化合物。当立体化学通过代表特定构型的楔形实线或虚线指定时，则该立体异构体是如所指定和定义的。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意图是本发明包括溶剂化和非溶剂化两种形式。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与本文中所述的那些相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常于自然中发现的原子质量或质量数(或于自然中发现的最丰富的原子)不同的原子替代。预期本文中指定的任何特定原子或元素的所有同位素都在本发明的化合物的范围内。可以结合到本发明的化合物中的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明的化合物(例如，标记有3H和14C的那些)在化合物中是有用的并且可用于底物组织分布测定。氚(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和检测所以是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即，2H)代替可能会由于其更好的代谢稳定性而具有一定的治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)并且因此在一些情况中是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检测底物受体占有情况。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过依照与在例如下文中的方案和／或实施例中公开的那些类似的程序来制备，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记试剂即可。
除非另外说明，本文定义的C1-q烷基(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者当具有足够数目(即最少两个或三个，当适当时)的碳原子时，是支链的，和／或环状的(从而形成C3-q-环烷基)。这样的环烷基可以是单环或双环并且可以进一步被桥连。此外，当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的，或当具有足够数目(即最少2个)的碳原子时，可以是不饱和的(形成例如C2-q烯基或C2-q炔基)。
除非另外说明，本文定义的术语C1-q亚烷基(其中q是该范围的上限)可以是直链的，或者当有足够数目的碳原子时，可以是饱和或不饱和的(从而形成例如，亚烯基或亚炔基连接基团)。然而，这样的C1-q亚烷基优选是不分支的。这样的“亚烷基”基团可以是适当的作为式I的大环结构的一部分的连接基团。为避免疑义，亚烷基上的任何任选的取代基不是连接部分的主要部分(integral part)，即当“Y”表示取代的亚烷基时，则所述取代基不连接到“X”或“Z”，而是位于亚烷基部分上。
可以特别提及的C3-q环烷基(其中q是该范围的上限)可以是单环或二环烷基，该环烷基还可以是桥接的(从而形成例如稠环体系，例如三稠合环烷基)。这样的环烷基可以是饱和的或不饱和的，其含有一个或多个双键或三键(形成例如环烯基或环炔基)。取代基可以连接在环烷基上的任何一个点处。此外，在存在足够数量(即最少4个)的情况下，这样的环烷基还可以是部分环状的。)。为避免疑义，任选的取代基也可以是其他环状基团，其可以经由两个环共有的单个碳原子连接，从而形成螺环。
术语“卤素”，当在本文中使用时，包括氟、氯、溴和碘。
可以提及的杂环烷基包括非芳族单环和二环杂环烷基，其中环体系中的原子中的至少一个(例如1至4个)不是碳(即杂原子)，并且其中环体系中的原子总数为五至十(五到十之间)。这样的杂环烷基还可以是桥接的。此外，这种杂环烷基可以是饱和的或不饱和的，其含有一个或多个双键和／或三键，形成例如C3-q杂环烯基(其中q为该范围的上限)或C7-q杂环炔基。可以提及的C3-q杂环烷基包括7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.2.1]-辛烷基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)、二烷基(包括1，3-二烷基和1，4-二烷基)、二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)、二基(包括1，3-二硫戊环基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂二环-[3.2.1]辛烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基、四氢噻吩基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)、托烷基等。在适当的情况下，杂环烷基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂环烷基的连接点可以是经由包括(当适当时)杂原子(如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基还可以为N-或S-氧化形式(即当适当时那些杂原子可以用一个或两个=O取代基取代)。如本文中所述，本文中提及的杂环烷基的其他碳原子也可以被一个或多个=O取代基取代。为避免疑义，任选的取代基也可以是其他环状基团，其可以经由两个环共有的单个碳原子连接(从而形成螺环)。
术语“-亚杂环烷基-”是指作为连接基团的一部分的杂环烷基。因此每个连字符表示它们所连接的部分的连接点。例如当Y表示-亚杂环烷基-时，则连字符表示与“X”和“Z”的连接点。连接点可以经由任何适当的原子(例如所述杂环烷基部分的氮或碳原子)。当指明这样的部分可以被取代时，任选的取代基不是所述大环的主要部分，即在Y表示取代的-亚杂环烷基-的情况中，那些取代基不直接连接至“X或“Z”。
为了避免疑义，术语“二环的”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中两个环的体系的第二个环在第一个环的两个相邻原子之间形成的基团。术语“桥接的”(例如，当在环烷基或杂环烷基的上下文中使用时)是指其中两个非相邻原子通过亚烷基或亚杂烷基链(当适当时)被连接的单环或二环基团。
可以提及的芳基包括C6-10芳基。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的，并且具有6至10(例如介于6至10之间)个环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-10芳基包括苯基，萘基等，如1，2，3，4-四氢萘基。芳基的连接点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基为二环的或三环的时，它们经由芳族环与分子的剩余部分连接。为避免疑义，任选的取代基包括本文中限定的那些并且还包括可以连接至多环(例如二环)芳基的任何非芳族环的=O取代基(然而，在一个实施方案中，不包括=O取代基)。为避免疑义，任选的取代基也可以是其他环状基团，其可以，当连接至芳基的非芳族环时，经由两个环共有的单个碳原子连接(从而形成螺环)。
除非另外规定，术语“杂芳基”当在本文中使用时是指含有一个或多个杂原子(例如1至4个杂原子)，优选选自N、O和S的杂原子的芳族基。杂芳基包括具有5至10(5至10之间)个成员并且可以是单环的、二环的或三环的那些，条件是这些环中的至少一个是芳族的(从而形成例如单-、二-或三环的杂芳基)。然而，当杂芳基是二环的或三环的时，它们经由芳族环与分子的剩余部分连接。可以提及的杂芳基包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二烷基、苯并二庚英基(benzodioxepinyl)、苯并问二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并问二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并二唑基(包括2，1，3-苯并二唑基)、苯并嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪基)、苯并唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基(isothiaziolyl)、异硫代苯并二氢吡喃基、异唑基、二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或优选1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基和1，3，4-二唑基)、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基(thiophenetyl)、噻吩基(thienyl)、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1,2,4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在适当的情况下，杂芳基上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。为避免疑义，任选的取代基包括本文中限定的那些并且还包括可以连接至多环(例如二环的)杂芳基的任何非芳族环的=O取代基(但是，在一个实施方案中，不包括=O取代基)。为避免疑义，任选的取代基也可以是其他环状基团，其可以，当连接至杂芳基的非芳族环时，经由两个环共有的单个碳原子连接(从而形成螺环)。杂芳基的连接点可以经由包括(在适当的情况下)杂原子(如氮原子)的环体系中的任何原子，或在可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环状环上的原子。杂芳基还可以处于N-或S-氧化的形式。
术语“-亚芳基-”和“-亚杂芳基-”是指作为连接基团的一部分的芳基／杂芳基。因此每个连字符表示它们所连接至的部分的连接点。例如当Y表示“-亚芳基-”和“-亚杂芳基-”时，则连字符表示与“X”和“Z”的连接点。连接点可以经由任何适当的原子(例如那些部分的氮或碳原子)。当指明那些部分可以被取代时，任选的取代基不是所述大环的主要部分，即在Y表示取代的-亚芳基-或-亚杂芳基-的情况中，那些取代基不直接连接至“X”或“Z”。
可以特别说明的是，杂芳基是单环或二环的。在规定杂芳基是二环的情况下，其可以由与另一个5-、6-或7-元环(例如单环芳基或杂芳基环)稠合的5-、6-或7-元单环(例如单环杂芳基环)构成。
可以提及的杂原子包括磷、硅、硼，以及优选地，氧、氮和硫。
连接基团，例如如由X和Z限定的，在各个末端处被规定具有连字符(“-”)，描绘了与式I的化合物的剩余部分的连接点。为避免疑义，关于由Z限定的连接基团，连接部分的第一个连字符是这样的点，在所述点处该部分连接到必要苯基环(带有R2和R3基团)，而最后的一个连字符描绘与Y基团的连接点。类似地，对于X连接基团，第一个连字符表示与Y基团的连接点，而最后的一个连字符表示与环A／B的连接点。
为了避免疑义，在本发明化合物中的两个以上的取代基的特性可以相同的情况下，各个取代基的实际特性不以任何方式相互依赖。例如，在存在超过1个Q4取代基的情况下，那些Q4取代基可以相同或不同。此外，在存在两个Q4取代基，其中一个表示-OR20而另一个表示-C(O)2R20的情况下，则那些R20基团不被认为是相互依赖的。
为避免疑义，在环状取代基(例如环烷基或杂环烷基)存在于基团(如烷基)上的情况中，那些环状取代基可以连接至同一碳原子，从而形成例如螺环基团。
本文中提及的所有个体特征(例如优选特征)可以被单独采用或与本文提及的任何其他特征(包括优选特征)组合地采用(因此，优选特征可以连同其他优选特征一起被采用，或独立于它们被采用)。
技术人员将理解，作为本发明主题的本发明的化合物包括是稳定的那些化合物。即，本发明的化合物包括那些足够稳定以经受从例如反应混合物分离至有用纯度的化合物。
例如，本文中指出Ax可以表示各种基团(integer)。然而，如果形成不稳定的基团，则某些基团可以不连在一起，例如-O-可以不与-S-连接，等。为了使基团足够稳定和／或为了遵守化合价规则，技术人员将理解可能的组合。
为避免疑义，当在本文中使用术语如“E1至E4”时，技术人员将理解这是指包含E1，E2，E3和E4。同样地，当在本文中使用时，技术人员将理解术语如“R1至R6”是指每个单个R1至R6基团，即包含R1，R2a，R2b，R2c，R3，R4a，R5a，R6a，R4b，R6b，R5c，R6c和R5d。
在本发明的另一个实施方案中，RN表示氢并且Z表示-(Ax)2-7-。
在本发明的一个实施方案中，RN表示C1-3烷基(例如甲基)或者，特别地，氢。
在本发明的另一个实施方案中：
RN表示任选被一个或多个选自=O和E5的取代基取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基)；和／或
Z表示-(Ax)-。
优选的本发明的化合物包括那些，其中：
R4a和R6a(或，R4a，R5a和R6a)独立地表示氢；
在式IA中：W3a是CH或N；W5a是CH或N(或，W3a是CH或N；W4a是CH或N；W5a是CH或N)；
R6b(或，R4b和R6b独立地)表示氢；
在式IB中：W3b是CH或N(或，W3b是CH或N；W5b是CH或N)；
R5c和R6c独立地表示氢；
在式IC中：W4c是CH或N；W5c是CH或N；
R5d表示氢；
在式ID中：W4d是CH或N；
R1表示这样的取代基，其选自氢或，特别地，C1-6烷基(例如无环C1-6烷基和C3-6环烷基，如环丙基；所述烷基任选被一个或多个选自E1的取代基，例如氟取代)，卤素，-CN，-N(Rf4)Rf5和-ORf7；
当R1表示-N(Rf4)Rf5时，则Rf4和Rf5优选地和独立地表示氢或C1-6烷基(任选被一个或多个卤素原子取代)；
当R1表示-ORf7时，则Rf7优选地表示C1-6烷基(任选被一个或多个卤素原子取代)；
更优选地，R1表示这样的取代基，其选自氢，-OCH(CH3)2或者，特别地，-OH，或，优选地，卤素，-CN，-OCH3，-OCH2CH3，-N(Rf4)Rf5(例如-NH2)，-CH3，-CH2CH3和-CF3。
可以提及的本发明的其他优选的化合物包括那些，其中环A和环B表示以下结构的稠合二环基团：
可以提及的本发明的其他优选的化合物包括那些，其中环A和环B表示以下结构的稠合二环基团：
在一些实施方案中，这些稠合二环基团是未取代的。在其他实施方案中，它们是取代的，如以上关于环A和B所述的。在特别的实施方案中，以上列出的稠合的、二环基团任选被一个或多个选自卤素、C1-3烷基或-CN的取代基取代。
特别地，对于其中环A和环B一起表示式IC的稠合二环基团的化合物，式IC表示：
因此优选的环A/环B二环结构包括那些，其中：
在式IA中：W1a是CF，优选地，CH或N；W2a是CF或者，优选地，CH；W3a是CR4a；W4a是CR5a或N；W5a是CR6a；
R4a和R6a(特别地，R4a，R5a和R6a)独立地表示氢；
W1a，W2a和W3a中的一个(优选W1a)可以表示N或CH并且其余的表示CH；
W4a和W5a中的一个(优选W4a)表示N或CH并且另一个表示CH；
在式IB中：W1b是CF或者，优选地，CH或N；W2b是CF或者，优选地，CH；W3b是CR4b或N；W4b是C或N；W5b是CR6b；W6b是C或N；W7b是C；
R6b(特别地，R4b和R6b独立地)表示氢；
W4b和W6b中的一个表示C或N并且另一个表示C；
W1b，W2b和W3b中的一个(优选W1b或W3b)可以表示N或CH并且其余的表示CH；
在式IC中：W1c是O或者，特别地，CRt1，优选地，CH或S；W2c是CRt2，优选地，CH或S；W3c是C；W4c是N或CR5c(优选N)；W5c是CR6c；W6c是C；
R6c表示C1-3烷基或者，特别地，氢；
W1c和W2c中的一个表示CH并且另一个表示O或者，特别地，S；W3c和W6c中的一个可以表示N但是优选地两者都表示C；
W4c和W5c中的一个(优选W4c)可以表示N(或CR5c或CR6c)而另一个(优选W5c)表示CR5c或CR6c；
在式ID中：W1d是N；W2d是S；W3d是N；W4d是CR5d；W5d是C；W6d是C；
R5d表示氢；
W3d和W5d中的一个可以表示N而另一个表示C；
W1d和W2d中的一个(优选W1d)表示N而另一个表示S。
可以提及的本发明的其他优选的化合物包括那些，其中：
Y表示-亚芳基-(例如-亚苯基-)，-亚杂芳基-(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基或者，特别地，吡啶基或吡唑基)，-亚杂环烷基-(例如哌啶基或吗啉基，任选含有双键)或-C1-6亚烷基-，所有这些基团任选地被取代，如本文中所定义的(例如被E3、E4取代并且，当适当时被=O取代)；
更优选地，Y表示环状基团，例如任选取代的亚芳基，亚杂芳基或亚杂环烷基；
更优选地，Y表示以下基团中的一个(其中，优选地，上波纹线表示与Z基团的连接点)：
例如更优选地：
更优选地，Y表示以下基团中的一个(其中，优选地，上波纹线表示与X基团的连接点)：
或特别地，Y表示以下基团中的一个(其中，优选地，上波纹线表示与X基团的连接点)：
本发明的其他优选的化合物包括那些，其中：
X表示-N(Rc)-或者，更优选直连键；
X可以表示连接基团(即不同于直连键)尤其是在Y表示非环状基团(例如无环C1-12亚烷基，任选如本文中所定义的被取代)的情况中；
Rc表示氢；
Z表示-(Ax)1-6-(例如-(Ax)2-6-)；
每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-和-C(O)-。
可以提及的本发明的另外的优选化合物包括那些，其中：
Rx1和Rx2独立地表示氢，卤素或C1-6(例如C1-3)烷基(优选未取代的)；
Rx3表示氢或C1-6(例如C1-3)烷基(优选未取代的)；
更优选地，Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示C1-3烷基或，特别地，氢；
每个Ex独立地表示卤素，-C(O)Ry1，C1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团可以连接至单个碳原子，并且这二者任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)(更优选每个Ex表示卤素或未取代的C1-6烷基)；和／或
每个Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Ry1，Ry2，Ry3和Ry4独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基。
本发明最优选的化合物包括那些，其中：
当在此使用时的每种情况下，E1，E2，E3，E4和E5独立地表示Q4或任选被一个或多个选自=O和，优选地，Q5的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基(最优选地，这样的E1至E5基团表示Q4)；
当在此使用时的每种情况下，每个Q4和Q5独立地表示卤素，-CN，-N(R20)R21，-OR20，-C(=Y1)-R20，-C(=Y1)-OR20，-C(=Y1)N(R20)R21，-N(R22)C(=Y1)R21，-N(R22)C(=Y1)OR21，-NR22S(O)2R20，-S(O)2N(R20)R21，-S(O)2R20，-SR20，-S(O)R20，或任选被一个或多个选自氟的取代基取代的C1-6烷基；
当在此使用时的每种情况下，每个Y1独立地表示=O；
当在此使用时的每种情况下，每个R20，R21，R22和R23独立地表示氢或任选被一个或多个选自J4和=O的取代基取代的C1-3烷基；或
R20，R21和R22中的任意一对(例如R20和R21)可以连接在一起(例如当连接至同一氮原子，连同它们连接的必要氮原子时)而形成4至8元环，该环任选含有一个或多个双键(例如一个或两个)，并且该环可以含有另外的两个或者，优选地，一个杂原子(优选选自氮并且，尤其是，氧)，并且该环任选被一个或多个选自J6和=O的取代基取代；
当在此使用时的每种情况下，每个J1，J2，J4和J6独立地表示：(i)Q7；或(ii)任选被一个或多个选自=O和Q8的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基(更优选地，每个J1，J2，J4和J6(例如每个J1和J2)独立地表示Q7)；
每个Q7和Q8(例如Q7)独立地表示-N(R50)R51，-OR50或者，优选地，卤素(例如氟)或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基(例如甲基)；
每个Ya独立地表示=O；
当在此使用时的每种情况下，每个R50，R51，R52和R53取代基独立地表示氢或任选被一个或多个选自氟的取代基取代的C1-6(例如C1-3)烷基；
R60，R65和R62独立地表示甲基或氢。
Y可以独立地表示的优选的芳基／亚芳基和杂芳基／亚杂芳基包括任选取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基或者，特别地，任选取代的苯基，萘基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，吡唑基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，苯并唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并二氢吡喃基，苯并噻吩基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲唑基，苯并咪唑基，喹唑啉基，喹啉基，1，3-苯并二氧杂环戊二烯基，四唑基，苯并噻唑基，和／或苯并二烷基。
优选的本发明的化合物包括那些，其中：
每个E1，E2，E3，E4和E5独立地表示C1-6(例如C1-3)烷基，杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自=O并且优选Q5的取代基取代)或E1至E5独立地(并且更优选地)表示Q4(其中E4优选是卤素(例如氟))；
每个Q4和Q5(例如Q4)独立地表示卤素(例如氟)，-C(=Y1)-OR20，-N(R20)R21，-C(=Y1)N(R20)R21或-N(R22)C(=Y1)OR21(优选地，卤素(例如氟)，-C(=Y1)-OR20，-N(R20)R21或-C(=Y1)N(R20)R21)；
每个Y1独立地表示=S或者，优选地，=O；
R20，R21和R22（例如R20和R21)独立地表示氢或，优选地，C1-4烷基；或
R20和R21，当连接至同一氮原子时，连接在一起而形成5-或6元环，该环任选含有另外的杂原子(例如氮，或，优选地，氧)而形成，例如吗啉基；
R22表示氢。
更优选的本发明的化合物包括那些，其中：
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3，R4a，R5a，R6a，R4b，R6b，R5c，R6c和R5d独立地选自：
(i)氢；
(ii)卤素，-CN，-ORf7和／或-N(Rf4)Rf5；和／或
(iii)任选被一个或多个选自=O和E1的取代基取代的C1-6烷基；
X表示直连键，-O-，-S-或一N(Rc)-；
每个Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和Rg独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。
可以提及的最优选的本发明的化合物包括那些，其中：
环A/B表示式IA，式IB或式ID，任选如上所述被取代，尤其是下式中的一个(任选如上所述被取代)：
R1表示选自-ORf7的取代基(其中Rf7优选地表示氢或，尤其地，C1-4烷基，其优选是未取代的，例如Rf7最优选为未取代的C1-3烷基(尤其是未取代的C1-2烷基(例如甲基))；
R2a和R2c独立地表示氢，任选被卤素(例如氟)取代的C1-3烷基，或选自卤素(例如氟)的取代基；
R2b和R3独立地表示氢；
X表示直连键或-N(Rc)-；
Rc表示氢；
Y优选地表示吡唑基(例如1，4-连接的；即在4-位处连接到式I的必要二环)，1，2，3，4-四氢异喹啉基（例如2，7-连接的；即在7-位处连接到式I的必要二环)，噻吩基(例如2，5-连接的)，呋喃基(例如2，5-连接的)，二氢哌啶基(例如1，4-连接的；即在4-位处连接至式I的必要二环)，吗啉基(例如2，4-连接的；即在4-位处连接至式I的必要二环)或者，特别地，吡啶基(例如3，5-连接的或2，4-连接的；在后一种情况中，在吡啶基的4-位处连接至式I的必要二环)，苯基(1，3-连接的)，哌啶基(1，4-连接的；即在1-位处连接至式I的必要二环)或未取代的无环C1-4亚烷基；
当Y表示亚芳基或亚杂芳基时，这样的基团任选被一个或多个（例如两个或优选一个)选自E3的取代基取代(该E3取代基可以位于相对于与式I的必要二环的连接点为邻位的任一位置处)；
当Y表示吡啶基(或亚吡啶基(pyridylene))时，则该部分经由处于1，3-相对关系的非相邻原子连接至Z和X；
当Y表示亚杂环烷基或亚烷基时，这样的基团优选是未取代的；
当Y表示亚烷基时，则X可以表示-N(Rc)-(例如-Y-X-可以表示-C1-4亚烷基-N(Rc)-)；
当Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-或-亚杂环烷基-时，则X优选地表示直连键；
E3表示Q4；
Q4表示卤素(例如氟)；
Z表示-C(O)-[T1]-或-C(O)N(Rx3)-[T1]-，其中T1表示-(CH2)0-4-T2-(例如-(CH2)4-T2-，-CH2-T2-或者，特别地，-T2-)并且T2表示直连键或-C(O)-N(H)-CH2-；或，特别地，Z表示-C(O)N(H)-[T1]，其中T1表示-(CH2)1-4-T2-(例如-(CH2)4-T2-或优选-CH2-T2-)并且T2表示直连键或-C(O)-N(H)-CH2-。
在本发明的某些实施方案中，环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IA中：W1a是CH，CF或N；W4a是CR5a或N；
在式IB中：W1b是CH，CF或N；W3b是CR4b或N；W4b是C或N；W6b是C或N；并且其中当W3b表示N并且W4b和W6b表示C时，则R*是氢(在所有其他情况中R*不存在)；
在式IC中：W1c是CH，CRt1，N，NRq1，O或S；W2c是CH，CRt2，N，NRq2，O或S；W4c是CR5c或N；W5c是CR6c或N；
在式ID中：W1d是CH，CRt3，N，NRq3，O或S；W2d是CH，CRt4，N，NRq4，O或S；W3d是C或N；W6d是C或N；
每个Rt1，Rt2，Rt3和Rt4独立地选自卤素，C1-3烷基(例如无环C1-3烷基或环丙基)，-ORs1，或-CN；
Rs1表示氢或C1-2烷基；
每个Rq1，Rq2，Rq3和Rq4独立地选自C1-3烷基(例如无环C1-3烷基或环丙基)，或-C(O)CH3；
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3，R5a，R6a，R4b，R5a，R5c和R6c独立地选自氢或这样的取代基，所述取代基选自卤素，-C(O)Rf3，-N(Rf4)Rf5，-ORf7或C1-8烷基(例如无环C1-6烷基或C3-7环烷基)，该烷基任选被一个或多个选自=O和E1的取代基取代；
Rf4，Rf5和Rf7独立地表示氢或任选被一个或多个选自=O和E2的取代基取代的C1-6烷基；
Rf3表示任选被一个或多个选自=O和E2的取代基取代的C1-6烷基；
X表示直连键，-C(Ra)(Rb)-，-O-，-S-，-N(Rc)-；
Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代)，-亚杂环烷基-或-C1-6亚烷基-(这后两种基团任选被一个或多个选自=O和E4的取代基取代)；
RN表示氢或任选被一个或多个选自=O和E5的取代基取代的C1-3烷基；
Z表示-(Ax)1-6-，其中每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-，-C(O)-，-O-：
Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示氢，卤素，-C(O)Ry1或C1-6烷基(这后一种基团任选被一个或多个卤素原子取代)；
Ry1表示氢或C1-3烷基；
每个Ra，Rb和Rc独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-3烷基；和／或
当在此使用时的每种情况下，每个E1，E2，E3，E4和E5独立地表示卤素或C1-4烷基或杂环烷基，这二者任选被一个或多个卤素原子取代。
在本发明的某些实施方案中，环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IA中：W1a是CH，CF或N；W4a是CR5a或N；
在式IB中：W1b是CH，CF或N；W3b是CR4b或N；W4b是C或N；W6b是C或N；并且其中当W3b表示N且W4b和W6b表示C时，则R*是氢(在所有其他情况中R*不存在)；
在式IC中：W1c是CH，CRt1，N，NRq1，O或S；W2c是CH，CRt2，N，NRq2，O或S；W4c是CR5c或N；W5c是CR6c或N；
在式ID中：W1d是CH，CRt3，N，NRq3，O或S；W2d是CH，CRt4，N，NRq4，O或S；W3d是C或N；W6d是C或N；
每个Rt1，Rt2，Rt3和Rt4独立地选自卤素，C1-3烷基(例如无环C1-3烷基或环丙基)，-ORs1，或-CN；
Rs1表示氢或C1-2烷基；
每个Rq1，Rq2，Rq3和Rq4独立地选自C1-3烷基(例如无环C1-3烷基或环丙基)，或-C(O)CH3；
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3，R5a，R6a，R4b，R5a，R5c和R6c独立地选自氢或这样的取代基，所述取代基选自卤素，-C(O)Rf3，-N(Rf4)Rf5，-ORf7或C1-8烷基(例如无环C1-6烷基或C3-7环烷基)，该烷基任选被一个或多个选自=O和E1的取代基取代；
Rf4，Rf5和Rf7独立地表示氢或任选被一个或多个选自=O和E2的取代基取代的C1-6烷基；
Rf3表示任选被一个或多个选自=O和E2的取代基取代的C1-6烷基；
X表示直连键，-C(Ra)(Rb)-，-O-，-S-，-N(Rc)-；
Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代)，-亚杂环烷基-或-C1-6亚烷基-(这后两种基团任选被一个或多个选自=O和E4的取代基取代)；
RN表示氢或任选被一个或多个选自=O和E5的取代基取代的C1-3烷基；
Z表示-(Ax)1-6-，其中每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-，-C(O)-，-O-：
Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示氢，卤素，-C(O)Ry1或C1-6烷基(这后一种基团任选被一个或多个卤素原子取代)；
Ry1表示氢或C1-3烷基；
每个Ra，Rb和Rc独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-3烷基；和／或
当在此使用时的每种情况下，每个E1，E2，E3，E4和E5独立地表示卤素，C1-4烷基，-O-C1-4烷基或杂环烷基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代。
在本发明的另一个实施方案中，环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IA中：W1a是CH或N；W4a是CH或N；
在式IB中：W1b是CH或N；W3b是CH或N；W4b是C或N；W6b是C或N；并且其中当W3b表示N且W4b和W6b表示C时，则R*是氢(在所有其他情况中R*不存在)；
在式IC中：W1c是CH或S；W2c是CH，C(CH3)或S；W4c是CH，C(CN)或N；W5c是CH，C(CH3)或C-CH(CH3)2；
在式ID中：Wid是N；W2d是S；W3d是N；W6d是C；
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3独立地选自氢或这样的取代基，该取代基选自卤素，-ORf7或C1-4烷基；
Rf7独立地表示氢或任选被一个或多个选自E2的取代基取代的C1-4烷基；
X表示直连键；
Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代)，-亚杂环烷基-或-C1-6亚烷基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E4的取代基取代)；
RN表示氢；
Z表示-(Ax)1-4-，其中每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-，-C(O)-；
Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示氢，卤素，C1-6烷基(这后一种基团任选被一个或多个卤素原子取代)；
当在此使用时的每种情况下，每个E2，E3和E4独立地表示卤素，C1-4烷基，-O-C1-4烷基或杂环烷基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代。
在本发明的另一个实施方案中，环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IA中：W1a是CH或N；W4a是CH或N；
在式IB中：W1b是CH或N；W3b是CH；W4b是C或N；W6b是C或N；并且其中R*不存在；
在式IC中：W1c是S；W2c是CH或C(CH3)；W4c是N；W5c是CH或C(CH3)；
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3独立地选自氢或这样的取代基，该取代基选自卤素，-ORf7或C1-4烷基；
Rf7独立地表示氢或任选被一个或多个选自E2的取代基取代的C1-4烷基；
X表示直连键；
Y表示-苯基-，-吡啶基-，-哌啶基-，-吡唑基-，四氢异喹啉基-或-噻吩基-(这些基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代)，-四氢吡啶基-，-吗啉基-或-吡咯烷基-(这后三种基团任选被一个或多个选自E4的取代基取代)；
RN表示氢；
Z表示-(Ax)1-4-，其中每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-，-C(O)-；
Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示氢，卤素，C1-6烷基(这后一种基团任选被一个或多个卤素原子取代)；
当在此使用时的每种情况下，每个E2，E3和E4独立地表示卤素，C1-4烷基，-O-C1-4烷基或杂环烷基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代。
在本发明的另一个实施方案中，环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IC中：W1c是S；W2c是CH或C(CH3)；W4c是CH，C(CN)或N；W5c是CH；
每个R1，R2a，R2b，R2c，R3独立地选自氢或这样的取代基，该取代基选自卤素或-ORf7；
Rf7独立地表示氢或任选被一个或多个选自E2的取代基取代的C1-3烷基；
X表示直连键；
Y表示-吡啶基-，-噻吩基-(这两种基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代)，-吗啉基-或-吡咯烷基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E4的取代基取代)；
RN表示氢；
Z表示-(Ax)1-3-，其中每个Ax独立地表示-C(Rx1)(Rx2)-，-N(Rx3)-，-C(O)-；
Rx1，Rx2和Rx3各自独立地表示氢，或C1-3烷基；
当在此使用时的每种情况下，每个E2，E3和E4独立地表示卤素，C1-4烷基或杂环烷基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代。
在特别的实施方案中，本发明的化合物可以为分离的形式，和／或在活体外(exvivo)。
尤其优选的本发明的化合物包括下文中描述的实施例的那些。
本发明的化合物可以根据本领域技术人员已知的技术制备，例如如下文描述的。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)其中Z含有-C(O)N(Rx3)-或-N(Rx3)C(O)-部分的式I的化合物，可以通过式II的化合物的分子内反应制备，
其中Z1和Z2独立地表示-C(O)OH，-N(Rx3)H或具有末端-C(O)OH基团或末端-N(Rx3)H基团(或其衍生物，如羧酸酯衍生物)的部分的Z部分并且其中Z1和Z2中的一个含有-C(O)OH基团(或衍生物)而另一个含有-N(Rx3)H基团(或衍生物)，并且环A/环B，R1，R2a，R2b，R2c，R3，X和Y如前文所定义，该反应是酰胺偶联，其可以在标准反应条件下进行，例如所述反应可以在合适的偶联剂(例如1，1’-羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)，N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲，苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷基六氟磷酸，溴-三-吡咯烷基六氟磷酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟碳酸脲，1-环己基-碳二亚胺-3-丙基氧基甲基聚苯乙烯，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′，N′-四甲基六氟磷酸脲，O-苯并三唑-1-基-N,N,N’，N’-四甲基四氟硼酸脲和／或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，任选在合适的碱(例如氢化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，吡啶，三乙胺，二甲基氨基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙胺，氢氧化钠，叔丁醇钾，二甲基氨基吡啶和／或二异丙基酰胺锂(或其变体)，适当的溶剂(例如四氢呋喃，吡啶，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，三氟甲基苯，二烷或三乙胺)和另外的添加剂(例如1-羟基苯并三唑水合物)存在下进行。优选的酰胺偶联反应条件包括在偶联剂HATU、PyBOP和／或HOAr存在下，在碱(优选DIPEA和，任选的DMAP)和溶剂(优选DMF)存在下的反应。当反应在酯官能团(例如-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3)上进行的情况中，在例如三甲基铝存在下，或，备选地-C(O)OH基团可以首先被活化为相应的卤化酰基(例如-C(O)C1，通过用草酰氯，亚硫酰二氯，五氯化磷，氯氧化磷等处理)，在本领域技术人员已知的标准条件下(例如任选地在合适的溶剂、合适的碱存在下和／或在惰性气氛中)；
(ii)其中Z含有-O-，-S-或-N(Rx3)-的式I的化合物，可以通过式III的化合物的反应制备，
其中Z3表示-OH，-SH，-N(Rx3)H或-Lx(其中Lx是合适的离去基团，如氯，溴，碘或磺酸酯基团如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)，或Z3含有具有末端-OH、-N(Rx3)H或-Lx基团的部分的Z部分并且Z4表示Ly-，HO-，HS-或H(Rx3)N-(当适当时)或具有末端Ly-、HO-或H(Rx3)N-的部分的Z部分，Ly是合适的离去基团(如对于Lx限定的离去基团)并且环A/环B，R1，R2a，R2b，R2c，R3，X和Y如前文所定义(其中Z3和Z4中的一个含有-OH，-SH或-N(Rx3)H部分而另一个含有Lx或Ly部分)，该反应可以在标准亲核取代反应条件下，例如在合适的碱(例如氢化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，吡咯烷基吡啶，吡啶，三乙胺，三丁胺，三甲基胺，二甲基氨基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，氢氧化钠，N-乙基二异丙胺，N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶，双(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，叔丁醇钾，二异丙基酰胺锂，2,2,6,6-四甲基哌啶锂或其混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃，吡啶，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，三氟甲基苯，二烷或三乙胺)存在下进行。然而，如果存在与芳族环直接相连的Lx或Ly基团，并且反应是用亲核-OH或-N(Rx3)H(等)部分进行，则所述反应可以在适当的金属催化剂(或其盐或络合物)如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI／二胺络合物)，三(三苯基-膦)溴化铜，Pd(OAc)2，三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(Pd2(dba)3)或NiCl2以及任选的添加剂如Ph3P，2,2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，xantphos(4，5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)，NaI或适当的冠醚如18-冠-6-苯存在下，在适当的碱如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物，任选地在分子筛存在下)存在下，在合适的溶剂（例如二氯甲烷，二烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲基醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物)中进行。此反应可以在微波照射反应条件下进行或者，备选地，该反应可以在没有其他试剂如催化剂、碱和甚至溶剂下进行；
(iii)其中Rx3，Ry2，Ry3和／或Ry4表示任选被取代的C1-6或C1-3烷基的式I的化合物，可以通过其中Rx3，Ry2，Ry3和／或Ry4表示氢的相应的式I的化合物与式IV的化合物的反应制备，
L1-R12-14 IV
其中R12-14表示Rx3，Ry2，Ry3或Ry4(当适当／要求时)并且L1表示合适的离去基团，如对Lx所定义的(例如在标准烷基化反应条件下，如在碱和溶剂存在下，例如在如以上步骤(ii)中提及的那些条件下的反应)，或通过其中Rx3，Ry2，Ry3和／或Ry4表示氢的相应的式I的化合物与式V的化合物在还原胺化反应条件(例如在化学选择性还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，或备选地，作为包括缩合和之后的还原的两步方法，这种情况中的还原步骤可以在较强的还原剂如硼氢化钠或LiAlH4存在下进行)下反应制备，
H(O)C-R12a-14a V
其中R12a-14a表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-5或C1-2烷基；
(iv)含有-N(R)-CH2-部分(例如当Z含有-N(Rx3)-CH2-部分时)的式I的化合物可以通过例如在适当的还原反应条件存在下，例如在化学选择性还原剂如LiAlH4存在下还原含有-N(R)C(O)-部分(例如当Z含有-N(Rx3)-C(O)-部分时)的相应的式I的化合物来制备。
式II和III的化合物可以通过式VI的化合物与式VII的化合物的反应来制各，
其中L2表示合适的离去基团，如碘，溴，氯，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3或-OS(O)2PhMe)，或硫醚基团(例如-S-C1-6烷基，如-SCH3)，Z1-3表示Z1或Z3(取决于是制备式II的化合物还是制备式III的化合物)并且R1，R2a，R2b，R2c，R3和环A／B如前文所定义，
L3-X-Y-Z2-4 VII
其中Z2-4表示Z2或Z4，L3表示合适的基团，如：
(a)-B(OH)2，-B(ORwx)2或-Sn(Rwx)3，其中每个Rwx独立地表示C1-6烷基，或，在-B(ORwx)2的情况中，各个的Rwx基团可以连接在一起而形成4至6元环状基团(如4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，由此形成例如硼酸频哪醇酯酯基团，(或L3可以表示碘，溴或氯，条件是L2和L3相容)，例如当X表示直连键或-C(Ra)(Rb)-时；或
(b)氢，例如当X表示-O-，-S-或-N(Rc)-时，
并且X和Y如前文所定义，在标准反应条件下，例如对于以上(b)，在反应条件如前文中关于以上方法(ii)所述的那些(例如催化反应条件)下，或对于以上(a)，可以例如在合适的催化剂系统，例如金属(或其盐或络合物)如Pd，CuI，Pd／C，PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2C12，Pd(Ph3P)4(即四三苯基膦钯)，Pd2(dba)3和／或NiCl2(优选的催化剂包括钯)和配体如PdCl2(dppf).DCM，t-Bu3P，(C6H11)3P，Ph3P，AsPh3，P(o-To1)3，1，2-双(二苯基膦基)乙烷，2，2′-双(二叔丁基膦基)-1，1′-二苯基，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘，1，1’-双(二苯基膦基-二茂铁)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷，xantphos，或其混合物(优选的配体包括PdCl2(dppf).DCM)，以及合适的碱如Na2CO3，K3PO4，Cs2CO3，NaOH，KOH，K2CO3，CsF，Et3N，(i-Pr)2NEt，t-BuONa或t-BuOK(或其混合物；优选的碱包括Na2CO3和K2CO3)存在下，在合适的溶剂如二烷，甲苯，乙醇，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，乙二醇二甲基醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物中进行。当L3表示硫醚(例如-SCH3)时，则也可以使用添加剂如CuMeSal(3-甲基水杨酸铜(I))或CuTC(噻吩-2-碳酸铜(I))。所述反应可以例如在室温或更高温度(例如在高温如在约溶剂体系的回流温度下)进行。备选的反应条件包括微波照射条件，例如在(例如约130℃的)升高的温度。
备选地，式II或III的化合物可以通过式VIII的化合物与式IX的化合物，例如在反应条件如前文中关于以上方法步骤(i)所述的那些条件下(磺酰胺偶联反应条件)的反应制备，
其中R1，X，Y，Z2-4和环A／B如前文所定义，
其中L4表示-OH或氯，溴或碘(优选地，氯)，并且Z1-3，R2a，R2b，R2c和R3如前文所定义。
其中X表示-C(O)N(Re)-或-N(Rf)-C(O)-N(Rg)-的式II或III的化合物可以通过相应的式X的化合物与式XI的化合物在标准反应条件下，如在前文关于方法步骤(i)所述的那些条件下的反应制备，
其中Z1-3，R1，R2a，R2b，R2c，R3和环A／B如前文所定义，
L4-Xa-y-Z2-4 XI
其中Xa表示-C(O)-或-C(O)-N(Rf)-并且L4表示合适的离去基团(如前文关于Lx所定义的离去基团)并且Y和Z2-4如前文所定义；
其中X表示-N(Rd)C(O)-的式II或III的化合物可以通过相应的式XII的化合物与式XIII的化合物在标准反应条件下，如在前文关于方法步骤(i)所述的那些条件下的反应制备，
其中L5表示-OH或合适的离去基团(如前文关于Lx所定义的一个，例如氯)并且Z1-3，R1，R2a，R2b，R2c，R3和环A／B如前文所定义，
HN(Rd)-Y-Z2-4 XIII
其中Rd，Y和Z2-4如前文所定义。
式VI的化合物可以通过式XIV的化合物与如前文所定义的式IX的化合物，在反应条件如前文关于以上方法步骤(i)所述的那些(磺酰胺偶联反应条件)下的反应来制备，
其中L2，R1和环A／B如前文所定义。
其中L2表示卤素的式VI和XIV的化合物可以通过对应于式VI和XIV的但其中L2表示氢的化合物与卤化物离子源的反应来制备，所述卤化物离子源例如是这样的亲电试剂：提供碘离子源(包括碘，二碘乙烷，二碘四氯乙烷或者，优选地，N-碘代琥珀酰亚胺)，提供溴离子源(包括N-溴代琥珀酰亚胺和溴)，和提供氯离子源(包括磷酰氯(POCl3)，N-氯代琥珀酰亚胺，氯和一氯化碘)。
式VI和XIV的其他化合物也可以通过以下方式制备：在标准条件(例如如本文中所述的，例如用于合成其中L2表示磺酸酯基团的那些化合物的那些条件)下，相应的但其中L2表示-OH的化合物与适当的磺酰卤在标准反应条件下，如在碱(例如如下文中关于式I的化合物的制备(方法步骤(ii))所述的碱)存在下反应。
式XII的化合物可以通过以下方式制备：如前文所定义的式VI的化合物与适当的试剂在本领域技术人员已知的条件下反应，所述适当的试剂用于引入-C(O)OH(或-C(O)C1)基团，例如通过L2基团的金属化(例如转化为相应的锂化衍生物)和之后利用例如CO2或光气，三光气等的猝灭。
式XIV的化合物可以通过式XV的化合物与式XVI的化合物在本领域技术人员已知的标准反应条件下，例如在关于式II或III的化合物的制备所述的那些条件(式VI和VII的化合物的反应；见步骤(a))下反应来制备，
其中L6表示合适的离去基团如由L2限定的离去基团，并且L2、环A／B如前文所定义，
其中L7表示合适的基团，如前文中由L3所定义的离去基团，并且R1如前文所限定。
核心二环环结构A／B(例如式VI、X和XIV的)可以是商购获得的，或者可以根据已知的标准程序制备(例如由已知的可商购获得的起始物料开始)，例如它们可以根据在例如WO2009／040552，WO2008／150827和WO2010／112874中所述的方法制备。
某些其他的中间体化合物也可以是可商购获得的，文献中已知的，或者可以通过根据本文所述的类似方法，或通过常规合成程序，按照标准技术，使用适当的试剂和反应条件由可获得的起始物料获得。此外，技术人员将理解，当描述引入式I的化合物的3-吡啶基部分的反应时，可以进行类似的反应以在式I的化合物中引入“-X-Y-Z”部分，并且反之亦然。此外，制备式I的化合物的方法描述于文献中，例如在：
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可被提及的其他具体的转化步骤(包括为了形成式I的化合物可以采用的那些转化步骤)包括：
(i)还原，例如将羧酸(或酯)使用合适的还原条件还原至醛或醇(例如分别使用DIBAL和LiAlH4(或类似的化学选择性还原剂)可将-C(O)OH(或其酯)转化为-C(O)H或-CH2-OH基团)；
(ii)使用合适的还原条件如上述(i)点中提及的那些，将醛基(-C(O)H)还原成醇基(-CH2OH)；
(iii)氧化，例如将含有醇基(例如-CH2OH)的部分氧化成醛(例如-C(O)H)或将-S-部分氧化成-S(O)-或-S(O)2-部分(或相反的还原反应)，例如在合适的氧化剂如MnO2或mcpba等存在下进行；
(iv)醛和胺的还原胺化，在适当的反应条件下，例如在“一锅煮(one-pot)”程序中，在适当的还原剂如化学选择性还原剂如氰基硼氢化钠或者，优选地，三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下。备选地，这样的反应可以在两步中进行，例如缩合步骤(在例如脱水剂如原甲酸三甲酯或MgSO4或分子筛等存在下)，之后是还原步骤(例如通过在还原剂如以上提及的化学选择性还原剂或NaBH4、AlH4等的存在下反应)，例如通过在丙酮(H3C-C(O)-CH3)存在下缩合接着通过在还原剂如氰基硼氢化钠存在下还原(即整体还原胺化)，将-NH2转化为-N(H)-异丙基；
(v)形成酰胺或磺酰胺，例如通过磺酰氯与胺反应或通过酰胺偶联反应，即由羧酸(或其酯)例如-C(O)OH(或其酯)的酰胺形成，可以被转化为-C(O)N(R20)R21基团(其中R20和R21如前文所定义，并且可以连在一起，例如如上所定义的)，并且该反应可以(例如对于-COOH)在合适的偶联剂(例如1，1’-羰基二咪唑，N，N′-二环己基碳二亚胺等)存在下进行或者，在酯(例如-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3)的情况中，在例如三甲基铝存在下进行，或，备选地-C(O)OH基团可以首先被活化为相应的卤化酰基(例如-C(O)Cl，通过用草酰氯，亚硫酰二氯，五氯化磷，氯氧化磷等处理)，并且，在所有情况中，相关的化合物与式HN(R20)R21的化合物(其中R20和R21如前文所定义)在本领域技术人员已知的标准条件(例如任选地在合适的溶剂、合适的碱存在下和／或在惰性气氛中)下反应；
(vi)伯酰胺转化为腈官能团，例如在脱水反应条件下，例如在POCl3等存在下；
(vii)亲核取代(例如芳族亲核取代)反应，其中任何亲核试剂替代离去基团，例如胺可以替代-S(O)CH3离去基团；
(viii)甲氧基基团至羟基基团的转化，通过在适当的试剂如氟化硼-二甲基硫醚络合物或BBr3存在下(例如在合适的溶剂如二氯甲烷存在下)反应；
(ix)卤化、烷基化、酰化或磺酰化反应，其可以在碱和溶剂(如前文所述的那些)存在下反应；
(x)特定的去保护步骤，如通过在酸存在下的反应对N-Boc保护基团进行去保护，或，作为甲硅烷基醚(例如叔丁基-二甲基甲硅烷基保护基团)被保护的羟基基团可以通过与氟离子源的反应进行去保护，例如通过采用试剂四丁基氟化铵(TBAF)；
(xi)芳族硝化反应(例如其可以在对应于式X的但其中-NH2基团被-NO2基团替代的化合物上进行；随后的硝基的转化可以独立地发生-见以下(xii))；例如通过在硝酸存在下，在低温下，之后添加浓H2SO4)；
(xii)在标准条件下硝基还原为氨基，例如基于铁的还原)，其之后可以是酰化反应(见以上(ix))或还原胺化(见以上(iv))。
本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基R1，R2a，R2b，R2c，R3，Z，X和Y(或主要核心结构上的取代基，包括环A/B上的取代基)可以在上述过程之后或之中通过本领域技术人员熟知的方法改性一次或多次。这样的方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这样的反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，可以将前体基团改变成不同的这样的基团，或者改变成式I中限定的基团。例如，在存在-CO2H的情况中，技术人员将理解在合成期间的任何阶段(例如最后阶段)，相关的酯基团可以被水解以形成羧酸官能团。
带有羧酸酯官能团的本发明化合物可以根据本领域中熟知的方法转化成各种各样的衍生物，以将羧酸酯基团转化成羧酰胺，N-取代的羧酰胺，N，N-二取代的羧酰胺，羧酸等。操作条件是本领域中广泛已知的那些，并且可以包括，例如在羧酸酯基团至羧酰胺基团的转化中，在合适的溶剂例如低级醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物的存在下与氨或氢氧化铵的反应；优选地，所述反应在甲醇／二甲基甲酰胺混合物中，在约50℃至约100℃的范围内的温度，与氢氧化铵进行。类似的操作条件应用于N-取代的或N，N-二取代的羧酰胺的制备中，其中使用合适的伯胺或仲胺代替氨或氢氧化铵。同样地，通过本领域中广泛已知的碱性或酸性水解条件可以将羧酸酯基团转化成羧酸衍生物。此外，可以容易地将本发明化合物的氨基衍生物转化成相应的氨基甲酸酯，羧酰胺基或脲基衍生物。
本发明化合物可以使用常规技术(例如重结晶)从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员将理解，在上面和以下描述的方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。
官能团的保护和去保护可以发生在上述方案中的反应之前或之后。
可以根据本领域技术人员众所周知的技术和如下文中描述的技术除去保护基。例如，利用标准去保护技术，可以将本文中所描述的保护的化合物／中间体化学转变成未受保护的化合物。
涉及的化学类型将决定保护基的需要和类型以及实现所述合成的顺序。
在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基）”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的使用。
医疗和药物用途
本发明化合物指示作为药物。根据本发明的再一个方面，提供了用作药物的本发明化合物。
为避免疑义，虽然本发明的化合物可以具有药理活性，但可能存在或被制备本发明化合物的某些药学上可接受(例如“被保护的”)的衍生物，其可能不具备这样的活性，但是它们可以通过胃肠外或口服给药，并且随后在体内代谢形成本发明化合物。这样的化合物(其可以具备一定的药理活性，条件是这样的活性明显低于其被代谢而形成的“活性”化合物的活性)因此可被称为本发明化合物的“前药”。
“本发明化合物的前药”如前文所定义，包括在口服或胃肠外给药后，在预定时间(例如约1小时)内以实验可检测到的量形成本发明化合物的化合物。本发明化合物的所有前药都包括在本发明范围内。
此外，本发明的某些化合物可以不具有或具有最小药理活性，但可以通过胃肠外或口服给药，并随后在体内被代谢形成具有药理活性的本发明化合物。这样的化合物(其也包括具有一定药理活性，但该活性明显低于其被代谢而产生的本发明“活性”化合物的活性的化合物)也可被描述为“前药”。
因此，本发明化合物是可用的，因为其具有药理活性，和／或在口服或胃肠外给药后在体内被代谢而形成具有药理活性的化合物。
本发明的化合物可以抑制蛋白质或脂质激酶，如PI3激酶(尤其是I类PI3K)，或PIM家族激酶(例如PIM-1，PIM-2和／或PIM-3)，例如如在下述试验(例如，以下所述的PI3Kα和PIM抑制试验)中和／或在技术人员已知的试验中显示的。本发明的化合物也可以抑制mTOR。因此，本发明的化合物可以用于治疗其中期望和／或要求抑制这样的蛋白或脂质激酶（例如PI3K，尤其是I型PI3K，mTOR和／或PIM家族激酶，例如PIM-1，PIM-2或PIM-3)的个体中的那些病症(例如本发明的化合物可以抑制PI3K，尤其是I类PI3K并且，任选地，也可以抑制mTOR和PIM中的一种(或两者))。因此，本发明的某些化合物可以是“双重”（例如PI3K和mTOR；PI3K和PIM；或mTOR和PIM)抑制剂。此外，某些本发明的化合物可以是“三重”（例如PI3K，PIM和mTOR)抑制剂。
术语“抑制”可以是指催化激酶（例如PI3K，特别是I类PI3K，mTOR和／或PIM)活性的任何可测量的减小和／或阻止。激酶活性的减小和／或阻止可以通过将含有本发明化合物的样品中的激酶活性与没有本发明化合物的激酶（例如PI3K，特别是I类PI3K，mTOR和／或PIM)的等同样品比较而测量，这对本领域技术人员将是明显的。可测量的变化可以是客观的（例如通过某些测试或标记物可测量的，例如在体外或体内测定或测试中，如下文中描述的测定或测试，或本领域技术人员已知的其他另一种合适的测定或测试)或主观的（例如对象给出效果的征兆或感受效果)。
当在例如如之后所述的测定(或其它试验)，或另外对于技术人员已知的其它适合的测定或试验中测试时，可以发现本发明化合物在100μm以下的浓度（例如在低于50μm，乃至低于10μm，如低于1μm的浓度)表现出对蛋白或脂质激酶（例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM)的50％抑制。
因而预期本发明化合物在病症的治疗中有用，在所述病症中，已知蛋白或脂质激酶（例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM)起作用，并且其特征在于该激酶的总体升高活性或与该激酶的总体升高活性相关(归因于例如所述激酶的量增加或所述激酶的催化活性增加)。因此，预期本发明化合物可用于治疗与蛋白或脂质激酶（例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM）相关的异常细胞生长、功能或行为带来的疾病／病症。这样的症状／疾病包括癌症，免疫病症，心血管疾病，病毒感染，炎症，代谢／内分泌功能紊乱及神经性疾病。
本发明的化合物(单独地或与另一种活性物组合)在例如本文所述的生化测定中可以显示为具有活性，基于例如本文所述的磷酸化测定可以显示为具有预测的活性，和／或可以降低细胞增殖速率，例如如在本文所述的细胞增殖测定中显示的（例如使用癌症细胞系（例如已知的商购获得癌症细胞系)，如本文所述的那些或已知且公众可获得的其他癌症细胞系)。
因此本发明化合物可用于治疗的疾病／症状包括癌症(如淋巴瘤，实体瘤或如下文所述的癌症)，阻塞性气道疾病，变应性疾病，炎性病症（例如哮喘，变态反应和克罗恩病(Crohn’s disease))，免疫抑制（例如移植排斥和自身免疫疾病)，通常与器官移植相关的疾病，AIDS相关疾病和其它相关疾病。可以提及的其它相关的疾病(特别归因于激酶在细胞增殖调节中的关键作用)包括其它细胞增生病症和／或非恶性病，例如良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神经纤维瘤病，银屑病，骨疾病，动脉粥样硬化，与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生，肺纤维化，关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。其他可能提及的疾病状态包括心血管疾病，卒中，糖尿病，肝肿大，阿尔茨海默病，囊性纤维化，激素相关的疾病，免疫缺陷症，破坏性骨症(destructive bone disorder)，传染性疾病，与细胞死亡相关的病症，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓细胞源性白血病，肝病，涉及T细胞活化的病理免疫病症，CNS疾病和肺动脉高压(PAH)。
如上所述，本发明的化合物可以用于治疗癌症。更具体地，本发明的化合物可以因此用于治疗多种癌症，其包括但不限于：癌，例如膀胱癌，乳癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，骨癌，腺瘤，腺癌，滤泡状癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤(seminona)，黑色素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，髓疾病，淋巴疾病，多毛细胞癌，口腔及咽(口)癌，唇癌，舌癌，口腔癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，大脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤，包括白血病，急性淋巴囊白血病，急性成淋巴细胞白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞-淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，多毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓发育不良综合征和早幼粒细胞白血病；问充质原发性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，恶性畸胎瘤，骨肉瘤，着色性干皮病，角化黄瘤(keratoxanthoma)，甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。
此外，蛋白或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM)还可能涉及病毒和寄生物的增殖。它们还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起着主要作用。因此，本发明化合物还可以用于治疗病毒性病症，寄生性病症以及神经变性障碍。
本发明化合物显示在上述病症的治疗性和／或预防性治疗两者中。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗其中期望和／或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM)有关的疾病(例如，癌症或如本文中所述的另一种疾病)的方法(例如，一种治疗与蛋白或脂质激酶，例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM相关的细胞生长、功能或行为异常带来的疾病／病症的方法)，该方法包括将治疗有效量的如前文所定义(但没有所述前提)的本发明的化合物给药到患有或易感这样的病症的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。因此，上述治疗方法可以包括治疗人或动物体。
术语“有效量”指对被治疗的患者提供治疗效果的化合物的量。该效果可以是客观的（例如通过一些测试或标记物可测量的)或主观的（例如对象给出效果的征兆或感受效果)。
本发明化合物可以通过下列方式以药用剂型给药：口服，经静脉内，经皮下，含服，经直肠，经真皮，经鼻，经气管，经支气管，经舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。
本发明的化合物可以单独给药，但是优选通过已知药物制剂给药，包括用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂等。可以在适当考虑计划的给药途径和标准药物实践来选择药物制剂的类型。这样的药用载体对活性化合物可以是化学惰性的并且在使用条件下可以不具有有害的副作用或毒性。
这样的制剂可以按照标准和／或已接受的药物实践制备。另外，合适制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和／或按照标准和／或常规药物实践非创造性地实现。
因此根据本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂以与药用辅剂、稀释剂和／或载体混合的形式包含如前文所定义的本发明的化合物。
取决于例如本发明的化合物（即活性成分)的效力和物理特性，可以提及的药物制剂包括其中活性成分按重量计以至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其他组分（即添加的辅剂、稀释剂和载体)的重量比为至少1：99(或至少10：90、至少30：70或至少50：50)。
本发明的化合物在制剂中的量将取决于病症的严重程度和要被治疗的患者，以及所采用的化合物，但是这可以由技术人员非创造性地确定。
本发明还提供一种用于制备如前文所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如前文所定义的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
本发明的化合物也可以与作为蛋白质或脂质激酶（例如PI3K（如I类PI3K)，mTOR，Flt3，PIM家族激酶（例如PIM-1，PIM-2或PIM-3)，EGFR和／或MEK)的抑制剂和／或可用于治疗癌症和／或增生疾病的其他治疗剂组合。本发明的化合物也可以与其他疗法（例如放射)组合。
例如，本发明的化合物可以与一种或多种治疗组合，该治疗独立地选白手术、一种或多种抗癌／抗瘤／抗肿瘤剂、一种或多种激素疗法、一种或多种抗体、一种或多种免疫疗法、放射性碘疗法和辐射。
更具体地，本发明的化合物可以与调节以下的药剂组合：Ras／Raf／Mek通路（例如MEK的抑制剂)、Jak／Stat通路（例如Jak的抑制剂)、PI3K／Akt通路（例如Akt的抑制剂)、DNA损伤反应机制（例如ATM或ATR的抑制剂)或应激信号转导通路(p38或NF-KB的抑制剂)。
例如，本发明的化合物可以与以下组合：
(i)定向激酶抑制剂；
(ii)受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂；
(iii)PIM家族激酶抑制剂，如SGI-1776；
(iv)Flt-3抑制剂；
(v)EGFR或HER2抑制剂，如拉帕替尼(1apatanib)；
(vi)治疗性单克隆抗体，如HER2抑制剂曲妥珠单抗；
(vii)MEK抑制剂，如PD-0325901；
(vii)BRaf抑制剂，如GDC-0879；
(viii)安慈拉环素(anthracyclin)，如多柔比星；
(ix)紫杉烷，如紫杉醇或尤其，多西他赛；
(x)铂，如卡铂或尤其，顺铂；
(xi)核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他滨；
(xii)烷基化剂，如替莫唑胺(temozolomide)；
(xiii)激素治疗剂，如雌激素受体拮抗剂，例如他莫昔芬；
(xiv)具有潜在放射增敏作用和／或化学增敏作用的抗肿瘤化合物，如氯喹；
(xv)mTOR抑制剂，如雷帕霉素；
(xvi)Akt或PI3-K抑制剂，如GDC-0941；
(xvii)JAK抑制剂；
(xviii)调节DNA损伤反应机制和／或应激信号转导通路的药剂，例如ATM或ATR的抑制剂，p38和／或NF-KB的抑制剂；和／或
(xix)BCL-2家族抑制剂，如AB5-737。
根据本发明的另一方面，提供了一种组合产品，其包含：
(A)如前文所定义的本发明的化合物；以及
(B)可以用于治疗癌症和／或增生疾病的另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每个以与药用辅剂、稀释剂或载体混合的形式配制。
这样的组合产品提供用于本发明的化合物连同另一种治疗剂的给药，并且因此可以作为单独的制剂提供，其中所述制剂中的至少一种包含本发明的化合物，并且至少一种包含其他治疗剂，或者可以作为组合制剂提供(即配制)(即作为包含本发明的化合物和其他治疗剂的单个制剂提供)。
因此，还提供了：
(1)一种药物制剂，其包含如前文所定义的本发明的化合物，可用于治疗癌症和／或增生疾病的另一种治疗剂，以及药用辅剂、稀释剂或载体；和
(2)包含以下组分的多部分试剂盒：
(a)一种药物制剂，其以与药用辅剂、稀释剂或载体混合的形式包含如前文所定义的本发明的化合物；以及
(b)一种药物制剂，其以与药用辅剂、稀释剂或载体混合的形式包含可用于治疗癌症和／或增生疾病的另一种治疗剂，
该组分(a)和(b)各自以适于彼此联合给药的形式提供。
在本发明一个尤其优选的方面中，本发明的化合物可以与其他治疗剂（例如化疗剂)组合以用作药物（例如用于治疗本文提及的疾病或病症，如其中期望和／或要求抑制癌细胞生长的疾病或病症，例如用于治疗过增生疾病如癌症（例如可以在本文中（例如在实施例中)提及的哺乳动物尤其是人中的具体癌症)。这样的组合的活性成分可以具有协同作用。
尤其，本发明的化合物可以与已知的化疗剂组合(如可以通过实施例证实的，例如实施例的化合物被组合利用并且在体外抑制细胞增殖；尤其这样的组合可以用于治疗肺癌和／或卵巢癌)，例如：
(i)MEK抑制剂，如PD-0325901；
(ii)EGFR抑制剂，如拉帕替尼(Lapatinib)；和／或
(iii)多西他赛(Sanofi-Aventis)。
MEK抑制剂PD-0325901(CAS RN391210-10-9，Pfizer)是第二代、非ATP竞争性、变构的MEK抑制剂，其用于癌症的潜在口服片剂治疗(US6960614；US6972298；US2004／1147478；US2005／085550)。已经对乳腺肿瘤、结肠肿瘤和黑色素瘤的潜在治疗进行了II期临床试验。PD-0325901被命名为(R)-N-(2，3-二羟基丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺，并具有以下结构：
多西他赛(Sanofi-Aventis)被用于治疗乳腺癌、卵巢癌和NSCLC癌症(US4814470；US5438072；US5698582；US5714512；US5750561；Mangatal等(1989)Tetrahedron45：4177；Ringel等(1991)J.Natl.Cancer Inst.83：288；Bissery等(1991)Cancer Res.51：4845；Herbst等(2003)Cancer Treat.Rev.29：407-415；Davies等(2003)Expert.Opin.Pharmacother.4：553-565)。多西他赛被命名为(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁基酯，13-酯与5,20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯三水合物(US4814470；EP253738；CAS Reg.No.114977-28-5)(或命名为1，7β，10β-三羟基-9-氧代-5β,20-环氧紫杉-11-烯-2αt,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R,3S）-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯})并且具有以下结构：
拉帕替尼(1apatinib)(GW572016，Glaxo SmithKline)已被批准与卡培他滨(capecitabine)(Roche)组合使用，用于治疗患有晚期或转移性乳腺癌的患者，该患者的肿瘤过表达HER2(ErbB2)并且所述患者已经接受了在先的治疗(包括安慈拉环素、紫杉烷和曲妥珠单抗)。拉帕替尼是ATP竞争性表皮生长因子(EGFR)和HER2／neu(ErbB-2)双重酪氨酸激酶抑制剂(US6727256；US6713485；US7109333；US6933299；US7084147；US7157466；US7141576)，其通过结合到EGFRlHER2蛋白激酶结构域的ATP结合袋而抑制受体自磷酸化和激活。拉帕替尼被命名为N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲磺酰基)乙氨基)-甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(或备选地被命名为N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰基乙氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺)，并具有以下结构：
本发明还提供一种用于制备如前文所定义的组合产品的方法，所述方法包括将如前文所定义的本发明的化合物或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐与可用于治疗癌症和／或增生疾病的其他治疗剂以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
例如，本发明的化合物可以与化疗剂结合。″化疗剂″是用于治疗癌症的生物(大分子)或化学（小分子)化合物，无论作用机制如何。化疗剂的种类包括但不限于：烷基化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性／抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、蛋白质、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗剂包括用于“靶向治疗”和非靶向的常规化疗中的化合物。
化疗剂的实例包括在例如WO2010／105008中提及的那些，例如：地塞米松(dexamethasone)、噻替哌(thioTEPA)、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、强的松(prednisone)、美法仑(melphalan)、来那度胺(1enalidomide)、硼替佐米(bortezomib)、瑞帕霉素(rapamycin)和阿糖胞苷(cytarabine)。
化疗剂的实例还包括：厄洛替尼(erlotinib)(Genentech／OSIPharm.)、多西他赛(docetaxel)(Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No.51-21-8)、吉西他滨(gemcitabine)(Lilly)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(cisplatin)(顺-二胺，二氯化铂(II)，CASNo.15663-27-1)、卡铂(carboplatin)(CAS No.41575-94-4)、紫杉醇(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology)、替莫唑胺(temozolomide)(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺， )、多柔比星(doxorubicin)()、Akti-1／2、HPPD、雷帕霉素(rapamycin)和拉帕替尼(1apatinib)(Glaxo SmithKline)。
化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)，硼替佐米(Millennium Pharm.)，舒尼替尼(sutent)(SUl1248，Pfizer)，来曲挫(1etrozole)(Novartis)，甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(Novartis)，XL-518(MEK抑制剂，Exelixis，WO2007／044515)，A RR Y-886(MEK抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)，SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)，BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)，XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)，ABT-869(VEGF和PDGF家族受体酪氨酸激酶的多靶向抑制剂，AbbottLaboratories and Genentech)，ABT-263(Bc1-2／Bcl-xL抑制剂，Abbott Laboratoriesand Genentech)，PTK787／ZK222584(Novartis)，氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)，甲酰四氢叶酸(1eucovorin)(亚叶酸)，氯那法尼(1onafamib)(SARASARTM，SCH66336，Schering Plough)，索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006，BayerLabs)，吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)，伊立替康(irinotecan)(CPT-11，Pfizer)，替吡法尼(tipifarnib)(ZARNE S TRATM，Johnson&Johnson)，卡培他滨(capecitabine)(Roche)，ABRAXANETM(不含Cremophor)，紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，I1)，凡德他尼(vandetanib)(rINN，ZD6474，AstraZeneca)，苯丁酸氮芥(chloranmbucil)，AGl478，AGl571(SU5271；Sugen)，坦罗莫司(temsirolimus)(Wyeth)，帕唑帕尼(pazopanib)(GlaxoSmithKline)，坎磷酰胺(canfosfamide)(Telik)，塞替派和环磷酰胺(cyclosphosphamide)()；烷基磺酸酯类如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类如苯佐替派(benzodopa)，卡波醌(carboquone)，美妥替哌(meturedopa)，和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类(methylamelamines)包括六甲蜜胺(altretamine)，三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)，三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)，三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；己酸配质类(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；海绵多烯酮类(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)，卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(尤其是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物，KW-2189和CBl-TMl)；艾槽素(eleutherobin)；pancratistatin；沙可地克因(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，萘氮芥(chlornaphazine)，氯磷酰胺(chlorophosphamide)，雌氮芥(estramustine)，异环磷酰胺(ifosfamide)，氮芥(mechlorethamine)，盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)，美法仑(melphalan)，新氮芥(novembichin)，苯芥胆甾醇(phenesterine)，松龙苯芥(prednimustine)，曲洛磷胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类如卡莫司汀(carmustine)，氯脲菌素(chlorozotocin)，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(1omustine)，嘧啶亚硝脲(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类如烯二炔抗生素类(例如，加利车霉素(calicheamicin)，加利车霉素γII(calicheamicin gamma II)，加利车霉素ωII(calicheamicin omega II)，动力霉素(dynemicin)，动力霉素A；二磷酸盐类如氯膦酸盐(c1odronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团(chromoproteinenediyne antibiotic chromophores))，阿克拉霉素(aclacinomysins)，放线菌素(actinomycin)，authramycin，重氮丝氨酸(azaserine)，博来霉素(bleomycins)，放线菌素C(cactinomycin)，卡柔比星(carabicin)，洋红霉素(carminomycin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycinis)，放线菌素D(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，地托比星(detorubicin)，6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸，吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脱氧多柔比星)，表柔比星(epirubicin)，依索比星(esorubicin)，伊达比星(idarubicin)，麻西罗霉素(marcellomycin)，丝裂霉素类(mitomycins)如丝裂霉素C，霉酚酸(mycophenolic acid)，诺拉霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycins)，培洛霉素(peplomycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，三铁阿霉素(quelamycin)，罗多比星(rodorubicin)，链黑霉素(streptonigrin)，链佐星(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)，甲氨蝶呤，蝶罗呤(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)，6-巯嘌呤，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫代鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮杂尿苷(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，双脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)；雄激素类如卡鲁睾酮(calusterone)，丙酸屈他雄酮(dromostanolone propoionate)，环硫雄醇(epitiostano1)，美雄烷(mepitiostane)，睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类如氨鲁米特(aminoglutethimide)，米托坦(mitotane)，曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂如frolinic acid；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；epothilone；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲；蘑菇多糖(1entinan)；氯尼达明(1onidainine)；美登素类(maytansinoids)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmo1)；nitraerine；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(1osoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西左非兰(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(tiaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(trichothecenes)(特别是T-2毒素(T-2toxin)，verracurin A，杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronito1)；二溴卫矛醇(mitolacto1)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(arabinoside)("Ara-C″)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thioTepa)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨()；能减瘤(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨蝶呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A如视黄酸；以及上述任一种的药学可接受的盐、酸和衍生物。
“化疗剂”的定义还包括：(i)用来调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如，他莫昔芬(tamoxifen)(包括柠檬酸他莫昔芬)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔芬(trioxifene)，雷洛昔芬(keoxifene)，LYll7018，奥那司酮(onapristone)，和(柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制调节肾上腺中的雌激素生成的芳族酶的芳香酶抑制剂，如，例如，4(5)-咪唑，氨鲁米特(aminoglutethimide)，(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))，(依西美坦(exemestane)；Pfizer)，福美司坦(formestanie)，法倔唑(fadrozole)，(伏氯唑(vorozole))，(来曲唑；Novartis)，和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素类如氟他胺(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)，比卡鲁胺(bicalutamide)，亮丙瑞林(1euprolide)，和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷胞嘧啶核苷类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂如MEK抑制剂(WO2007／044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制与异常的细胞增殖相关的信号转导途径中的基因例如PKC-αt、Raf和H-Ras的表达那些，如奥利美生(oblimersen)(Genta Inc.)；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如和rlL-2；拓扑异构酶I抑制剂如rmRH；(ix)抗血管生成剂，例如贝伐珠单抗(bevacizumab)(Genentech)；以及上述任一种的药学可接受的盐、酸和衍生物。
“化疗剂”的定义还包括治疗性抗体如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)，贝伐珠单抗(bevacizumab)(Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(Imclone)；帕木单抗(panitumumab)(Amgen)，利妥昔单抗(rituximab)(Genentech／Biogen Idec)，培妥珠单抗(pertuzumab)(OMNITARGTM，rhuMab2C4，Genentech)，曲司珠单抗(trastuzumab)(Genentech)，托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)，以及抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥加米星(gemtuzumab ozogamicin)(Wyeth)。
与本发明的PI3K抑制剂联用的、作为化疗剂的具有治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗(alemtuzumab)，阿泊珠单抗(apolizumab)，阿塞珠单抗(aselizumab)，atlizumab，巴匹珠单抗(bapineuzumab)，贝伐珠单抗(bevacizumab)，比伐珠单抗美登素(bivatuzumab mertansine)，美坎珠单抗美登素(cantuzumab mertansine)，西利珠单抗(cedelizumab)，赛妥珠单抗(certolizumab pego1)，cidfusituzumab，cidtuzumab，达克珠单抗(daclizumab)，依库珠单抗(eculizumab)，依法珠单抗(efalizumab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，厄利珠单抗(erlizumab)，泛维珠单抗(，felvizumab)，芳妥珠单抗(fontolizumab)，吉妥珠单抗奥加米星(gemtuzumab ozogamicin)，伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)，伊匹木单抗(ipilimumab)，拉贝珠单抗(1abetuzumab)，林妥珠单抗(1intuzumab)，马妥珠单抗(matuzumab)，美泊珠单抗(mepolizumab)，莫维珠单抗(motavizumab)，motovizumab，那他珠单抗(natalizumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，nolovizumab，numavizumab，奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，奥马珠单抗(omalizumab)，帕利珠单抗(palivizumab)，帕考珠单抗(pascolizumab)，pecfusituzumab，pectuzumab，培妥珠单抗(pertuzumab)，培克珠单抗(pexelizumab)，ralivizumab，雷珠单抗(ranibizumab)，reslivizumab，瑞利珠单抗(reslizumab)，resyvizumab，罗维珠单抗(rovelizumab)，卢利珠单抗(rolizumab)，西罗珠单抗(sibrotuzumab)，西利珠单抗(siplizumab)，松妥珠单抗(sontuzumab)，他珠单抗替塞坦(tacatuzumab tetraxetan)，他度珠单抗(tadocizumab)，他利珠单抗(talizumab)，替非珠单抗(tefibazumab)，托珠单抗(tocilizumab)，托利珠单抗(toralizumab)，曲司珠单抗(trastuzumab)，西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)，tucusituzumab，umavizumab，乌珠单抗(urtoxazumab)，和维西珠单抗(visilizumab)。
通过“进行联合”，我们是指使两种组分适于彼此联合给药。
因此，关于用于制备如前文所定义的多部分试剂盒的方法，通过将两个组分彼此“进行联合”，我们包括，该多部分试剂盒的两种组分可以：
(i)作为单独的制剂提供(即彼此独立)，随后将它们放到一起以在组合治疗中彼此联合；或者
(ii)作为“组合包”的单独组分一起包装和提供，以在组合治疗中彼此联合。
取决于疾病和要被治疗的患者，以及给药途径，可以将本发明的化合物以变化的治疗有效剂量给予需要其的患者。然而，在本发明的上下文中，向哺乳动物(尤其是人)给药的剂量应当足以在合理的时间框内在哺乳动物中实现治疗反应。本领域技术人员将认识到，对准确剂量和组成以及最合适递送方式的选择也将受到(尤其)以下因素影响：制剂的药理学性质、要治疗的病症的性质和严重性，以及受体的身体状况和精神敏度，以及特定化合物的效力，要被治疗的患者的年龄、状态、体重、性别和反应，以及该疾病的阶段／严重性。
给药可以是连续的或间歇的(例如通过推注)。剂量还可以由给药的时间安排和频率来确定。在口服或肠胃外给药的情况中，剂量可以在约0.01mg／天至约1000mg／天的本发明的化合物之间变化。
在任何情况下，医疗从业者或其他技术人员将能够常规地确定最适合个体患者的实际剂量。上述剂量是一般情况的示例；当然可以有个例，其中优选更高或更低的剂量，并且这也在本发明的范围内。
本发明化合物可以具有的优点在于，它们是蛋白或脂质激酶(，例如PI3K，如I类PI3K，mTOR和／或PIM)的有效抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是PI3K(例如I类PI3K，如PI3Kα)抑制剂和mTOR抑制剂，即它们可以显示双重激酶抑制。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是PIM抑制剂并且也是PI3K（例如I类PI3K，如PI3Kα)抑制剂或mTOR抑制剂，即它们可以显示双重激酶抑制。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是PI3K（例如I类PI3K，如PI3Kα)抑制剂，mTOR抑制剂和PIM抑制剂，即它们可以显示三重激酶抑制。
不论是用于上述适应症还是其他适应症，相比现有技术中已知的化合物，本发明的化合物也可以具有以下优势：它们可以更有效，毒性更低，作用时间更长，更强效，产生更少的副作用，更容易被吸收，和／或具有更好的药物动力学曲线（例如更高的口服生物利用度和／或更低的清除率)，和／或具有其他有用的药理学、物理学或化学性质。
用于选择本发明的化合物的药物动力学数据显示在表4中。这些数据证明所述大环化合物在生理条件下是稳定的。不希望受制于理论，据信，观察到的本发明的化合物的活性与处于其大环形式的化合物相关，与开环形式相反。
如上所述，本发明的化合物可以具有的优点在于，它们可以显示三重（例如双重)激酶抑制活性（例如可以充当PI3K（如PI3Kα)，mTOR和PIM的组合（例如PI3K（如PI3Kα)和mTOR)的抑制剂。在这点上，有利地，本发明的化合物可以被认为是多重靶向的激酶抑制剂。显示对激酶的单一选择性的本发明的化合物可以具有的另外的益处在于，它们显示较少的副作用，而显示多重激酶选择性的本发明的化合物可以具有的另外的益处在于，它们显示更好的效力和／或效能。
至今，PI3K和双效PI3K／mTOR抑制剂的临床开发显示中等的活性，这表明需要更有力／有效的抑制剂或者有效的治疗需要抑制多个靶标或甚至是多个通路(见例如Bunney,Tom D.，Katan，Matilda，Phosphoinositide signalling in cancer：beyond PI3K andPTEN(癌症中的磷酸肌醇信号转导：不只是PI3K和PTEN)，Nature Reviews Cancer(2010)，10(5)，342-352；Cleary,James M.和Shapiro，Geoffrey I.，Development ofphosphoinositide-3kinase pathway inhibitors for advanced cancer(开发用于晚期癌症的磷酸肌醇-3激酶通路抑制剂)，Current Oncology Report(2010)，12，87-94；和vander Heijden，Michiel S.和Bernards，Ren6；Inhibition of the PI3K Pathway：Hope WeCan Believe in?(抑制PI3K通路：我们能够相信的希望?)Clinical Cancer Research(2010)，16，3094-3099)。
有利地，本发明的化合物可以具有的益处在于，它们抑制多个靶标(或甚至是多个通路)。例如，除了是PI3K、mTOR和PIM（例如PI3K(例如PI3Kα）和mTOR)的抑制剂以外，它们也可以是其他蛋白质或脂质激酶的有效抑制剂(如可以通过已知的试验证明的)。在这一点，本发明的化合物可以被认为具有提高的激酶抑制交叉反应性特征，例如通过对作为治疗目标的多个激酶具有选择性，例如与本领域中已知的化合物相比。它们可以在临床中具有优势。
本发明的化合物可以将双重PI3K／mTOR活性(任选地与PIM活性一起)与对其他重要激酶的活性结合(实际上，覆盖此激酶谱的组合产品目前正被评估，如上所提及)，由此允许单一药剂施用(或，可能地，具有减小的剂量的组合产品)并且提供相关益处，例如降低药物-药物相互作用的风险等。
本发明的化合物可以是有益的，因为它们是具有定向治疗的药物，即其通过干扰或抑制特定分子实体（例如在此情况中，通过抑制如上所述的一种或多种蛋白质或脂质激酶)而靶向它。因此本发明的化合物也可以具有这样的益处：它们具有新的效果（例如与现有技术中的已知化合物相比)，例如，该新的效果可以是特定的作用模式或来自定向治疗的另一种效果。定向疗法可以是有益的，因为它们可以具有所需的效果（例如减少癌症，通过减少肿瘤生长或癌发生)，而且也可以具有减少副作用的优势(例如通过防止如使用例如化疗可能发生的杀死正常细胞)。
此外，相比于其他已知蛋白质或脂质激酶，本发明的化合物可以选择性地靶向特定的蛋白质或脂质激酶（例如本文中所述的那些)。因此，本发明的化合物可以具有这样的优势，即可以选择性地治疗特定、具体的癌症，该选择性治疗也可以具有减少副作用的效果。
实施例／生物试验
通过多种直接和间接检测方法测定本发明的化合物(如示例的那些)的PI3和PIM激酶活性是可能的。使用本文中所述的方法，制备、表征本文所述的某些示例化合物，并测定它们的PI3Kα，PIM和mTOR酶促活性。也可以在基于细胞的测定中测试所述化合物。
PI3K活性试验
激酶活性使用购白DiscoveRx（#33-016)的商业ADP HunterTM Plus试验进行测定，这是一个用于测量激酶活性普遍产物ADP的积累量的同质试验。酶PI3K(p110α／p85α购白Carna Biosciences(#07CBS-0402A)。试验依照制造商的建议稍作修改后进行：主要是使用50mM HEPES，pH7.5，3mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EGTA，0.04％CHAPS，2mM TCEP和0.01mg／ml BGG，取代激酶缓冲液。在滴定实验中测量PI3K以确定抑制试验的最佳蛋白浓度。为了计算ETP-化合物的IC50，将连续1：5稀释的化合物添加到固定浓度的酶(2.5μg/m1)中。将所述酶与抑制剂和30μM的PIP2底物(P9763，Sigma公司)预温育5分钟，然后加入ATP至终浓度为50μM。在25℃下进行反应1小时。试剂A和B按顺序添加到孔中，且将孔板在37℃下温育30分钟。通过推荐设定(激发波长和发射波长分别是544和580nm)的Victor仪器(Perkin Elmer)读取荧光计数。将数值对每种酶的对照活性进行归一化处理(即，不存在化合物时PI3激酶活性为100％)。将这些数值对抑制剂浓度作图并使用Graphad软件拟合出S形剂量-反应曲线。
mTOR测定
使用LanthaScreenTM激酶活性测定(Invitrogen)测量酶促mTOR活性。所述酶(PV4754)与GFP标记的底物(4EBP1-GFP；PV4759)和Tb-抗-p4EBP1(pThr46)抗体(PV4757)一起购自Invitrogen。在含有1.5mM MnCl2，10mM MgCl2，1mM EGTA，2.5mM DTT和0.01％Tween-20的50mM HEPES缓冲液(pH7.5)中进行测定。测定组分的浓度如下：0.24nM mTOR激酶，400nM4EBPl-GFP，10mMATP和待评估的化合物(抑制剂)的系列稀释液。在室温温育1h后，使用20mM EDTA终止该反应并且加入铽标记的抗体(，4mM)以检测磷酸化产物。抗体与磷酸化产物结合，导致TR-FRET值增加。TR-FRET值(无因次数)作为接受体信号(GFP，在520nm发射)与供体信号(铽，在495nm发射)的比值计算。将所述值对抑制剂浓度作图，并且使用GraphPad软件将其拟合成S形剂量-反应曲线。
PIM-1生化测定
测量PIM-1活性的生化测定依靠ADP Hunter测定试剂盒(DiscoveRx Corp.，Cat.#90-0077)，该试剂盒将ADP的量确定为激酶酶活性的直接积。
酶作为具有C末端组氨酸标签的重组人蛋白在内部被表达和纯化。该蛋白是活性的且稳定的。
测定条件如试剂盒生产商所指示，并对激酶活性步骤利用以下调整：
·激酶测定缓冲液和测定体积保持为推荐的(15mM HEPES，pH7.4，20mM NaCl，1mMEGTA，0.02％Tween20，10mM MgCl2和0.1mg／ml牛γ-球蛋白／75μl测定体积)
·孵育时间和温度：60min，30℃
·PIM-1浓度：50pg/μl
·ATP浓度：100μM
·PIM-1底物肽：PIMtide(ARKRRRHPSGPPTA)(SEQIDNO.1)
·肽浓度：60μM
·用于激酶活性抑制的阳性对照：1-10μM星状孢子素(Staurosporine)
·在激酶反应期间，DMSO浓度必须保持为低于2％
测定在96或384孔板中进行。由试剂盒提供的偶联反应的最终结果是荧光产物试卤灵(Resorufin)的释放并且已经利用多标记HTS计数器VICTOR V(PerkinElmer)，使用在544nm的感光滤光片和在580nm的发射滤光片对其进行了测量。
药代动力学
使用10周龄的BALB-c雌性小鼠进行实验。将化合物以计算的浓度溶解在选择的载体中，从而在0.1mL中施用所选的剂量。通过静脉注射和经口途径(通过填喂法)向动物给药，并且在不同时间点(在每个时间点，n=3)将其处死。对于静脉注射组，时间点为0.08，0.25，0.5，1，4和8小时，而对于经口途径的组，时间点为0.08，0.16，0.25，0.5，1，4，8和24小时。收集血液并进行处理以得到血浆，所述血浆通过结合液相色谱法的串联质谱法进行分析和量化。通过使用用于药代动力学分析的Winnonlin软件将实验数据拟合为房室模型来评估药代动力学参数。
作用的细胞模型
细胞培养：细胞系是从美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)(ATCC)获得的。U20S(人骨肉瘤)在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。PC3(人前列腺癌)，MCF7(人乳腺癌)，HCT116(人结肠癌)，768-0(人神经母细胞瘤)，U251(人成胶质细胞瘤(glyoblastoma))在RPMI中培养。所有的培养基补充10％胎牛血清(FBS)(Sigma)和抗生素-抗真菌剂。细胞在增湿培养箱中保持在37℃和5％C02下培养并在汇合时使用胰蛋白酶／EDTA传代。
细胞毒性评估
通过可商购获自Promega Corp.，Madison，WI的发光细胞存活性测定(Luminescent Cell Viability Assay)在测试化合物存在下测量细胞生存力。该均质测定方法是基于鞘翅目(Coleoptera)荧光素酶的重组表达(US5583024；US5674713；US5700670)并且基于存在的ATP(在代谢上具有活性的细胞的指示物)的定量确定培养物中活细胞的数目(Crouch等(1993)J.Immuno1.Meth.160：81-88；US6602677)。在96(孔板)中进行测定以使其服从于自动化高通量筛选(HTS)(Cree等(1995)AntiCancerDrugs6：398-404)。
所述均质测定方法包括直接将单个试剂(试剂)添加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞清洗、培养基去除和多次吸液管吹打步骤。在添加试剂并混合后的10分钟内，该系统可以检测少至15个细胞／孔(在96孔形式中)。
该均质″添加-混合-测量(add-mix-measure)″形式导致细胞裂解和产生与存在的ATP的量成正比的荧光信号。ATP的量直接正比于培养物中存在的细胞数目。测定生成由荧光素酶反应产生的″辉光型(glow-type)″荧光信号，其具有的半衰期通常大于五小时，这取决于所用的细胞类型和培养基。活细胞以相对荧光单位(RLU)反映。底物，甲虫荧光素，通过重组的萤火虫荧光素酶氧化地脱羧，伴随的是ATP转化为AMP并且产生光子。延长的半衰期使得不需要使用试剂注射器并且为多个平板的连续或成批方式处理提供灵活性。该细胞增殖测定可以与多种多孔形式、例如96或384孔形式一起使用。数据可以由光度计或CCD照相机成像设备记录。荧光输出被表示为随时间测量的相对光单位(RLU)。
PI3K细胞活性(EIisa测定)
作为磷-Aktl(Ser473)蛋白的内源水平测量活性。骨肉瘤U2OS细胞被置于96聚-D-赖氨酸涂覆的组织培养板中(18.000个细胞／孔)。在用化合物的连续稀释液处理3小时后，用4％多聚甲醛直接在孔中固定细胞。
在固定后，单个孔经过用于常规免疫印迹的相同的系列步骤：包括用5％BSA封闭，与1／1000的一抗-AKT(Ser74)在含有5％BSA的PBS中在4℃过夜温育(Cell Signalling)，清洗并与二抗HRP-抗小鼠IgG在室温温育1h(Amersham)。在加入SuperSignal ELISA Femto最大灵敏度化学发光底物(Pierce)后，使用荧光板读数器(Victor)读取结果。
PIM-1细胞测定(BAD S112磷酸化抑制测定)
通过In Cell ELISA(细胞内ELISA)来测量本发明的化合物对抑制Bad磷酸化的效力。确定被测试化合物的EC50值。
测定条件：
细胞：过表达Piml的H1299细胞(H1299Piml)
DMSO板：96孔聚苯乙烯、未处理的圆底板，购自Costar(Cat#3797)
细胞板：具有盖的用聚D赖氨酸(Poly-D-Lysin)生物涂覆(biocoated)的96-平底板，购自Becton Dickinson(Cat#354651)
细胞培养基：DMEM高葡萄糖，10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，P／S
抗体：磷Bad S112抗体，购自Cell Signaling(Cat.#9291S)，结合有过氧化酶的抗兔抗体，购自Amersham(cat.#3619)
试剂：SuperSignal ELISA femto，购自Pierce(cat.#1001110)
程序步骤：
将细胞按15000个细胞／200μl／孔接种到96孔板中并在37℃和5％C02下孵育16h。在第二天，在96孔板中用DMSO制备9个系列1：2化合物稀释液。使用FX BECKMAN机器人(Beckman Coulter)将化合物一式两份地加入到96孔细胞平板中的孔中并在37℃和C02气氛孵育。4小时后，使用SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce)在细胞ELISA(Cell ELISA)中测量Bad S112磷酸化的相对水平，并在VICTOR(Perkin Elmer)上读数。使用来自IDBS的ActivityBase来计算EC50值。
实施例
以下实施例说明本发明。
实验部分：
下文中，术语“DCM”是指二氯甲烷，“MeOH”是指甲醇，“THF”是指四氢呋喃，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“DME”是指1，2-二甲氧基乙烷，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“BOP”是指(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸，“HOAt”是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑，“PyBOP”是指(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸，“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶，“HATU”是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯，“PdCl2(dppf)DCM”是指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)，二氯甲烷，“DIPEA”是指二异丙基乙胺，“TFA'’是指三氟乙酸，“min”是指分钟，“h”是指小时，“RT”是指室温，“eq”是指当量，“nBuOH”是指正丁醇，“mw”是指微波。
通用程序
在配备有5mm QxI700S4反相、Z-梯度单元和变温控制器的Bruker Avance II300光谱仪和Bruker Avance II700光谱仪中记录NMR谱。
使用来自Agilent Technologies的HP1100进行HPLC测量，该设备包括具有脱气器的泵(二元)、自动取样器、柱加热器、二极管阵列检测器(DAD)和如在以下各种方法中规定的柱。来自柱的液流分流到MS光谱仪。MS检测器被配置成具有电喷雾电离源或API／APCI。将氮气用作喷雾器气体。使用ChemStation LC／MSD quad软件进行数据采集。
方法1
在Gemini-NX C18(100x2.0mm；5μm)上进行反相HPLC。
溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在8分钟内5％至100％的B，在50℃，DAD。
方法2
在Gemini-NX C18(100x2.0mm；5μm)上进行反相HPLC。
溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在8分钟内5％至40％的B，在50℃，DAD。
方法3
在Gemini-NX C18(100x2.0mm；5μm)上进行反相HPLC。
溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在8分钟内0％至30％的B，在50℃，DAD。
方法4
在Gemini C18柱(50x2mm，3μm)上进行反相HPLC。
溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在4分钟内10％至95％的B，在50℃，DAD。
方法5
在Gemini C18柱(50x2mm，3μm)上进行反相HPLC。溶剂A：含有0.1％甲酸的水；溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈。梯度：在4分钟内0％至30％的B，在50℃，DAD。
″测得的物质″指在HPLC-MS中检测到的最大丰度同位素。
本文中给出的化合物名称可以根据IUPAC使用MDL ISIS Draw中的AutoNom命名程序产牛。
中间体的制各
一些中问体的合成可能已经描述于国际专利申请WO2009／040552，WO2008／150827和WO2010／112874中。
合成中间体1-01
在0℃向(5-氨基-6-甲氧基吡啶基-3-基)硼酸频哪醇酯(1.0g，3.99mmo1)在吡啶(13.3mL)中的溶液中加入3-(氯磺酰基)苯甲酸(1.11g，4.79mmo1)。将反应混合物在0℃搅拌3h。将混合物浓缩并且通过柱色谱法(Biotage，cHex：EtOAc100：0至0：100)纯化剩余物，得到中间体1-01(1.15g，82％)。
合成中间体1-02
向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21.06mmol)在2-丙醇(60mL)中的混合物中加入DBU(15.7mL，105.3mmo1)。将反应混合物在50℃搅拌17h。在冷却至室温后，加入1N HCl并且将混合物在减压下浓缩。水层用EtOAc萃取(x4)。合并的有机层用1N HCl洗涤，干燥、过滤并蒸发。将剩余物在硅胶上纯化(Biotage，cHex／EtOAc100：0至90：10)，得到中间体1-02(974mg，18％)。
合成中间体1-03
向中间体1-02(978mg，3.75mmol)在乙酸／水的4：1混合物(10mL)中的溶液中加入铁(628mg，11.24mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h。加入EtOAc，并将混合物通过硅藻土(celite)塞过滤。滤液通过加入5N NaOH碱化。混合物用EtOAc萃取(x3)并将合并的有机层干燥、过滤并蒸发。剩余物在硅胶上纯化(Biotage，cHex／EtOAc100：0，80：20)，获得中间体1-03(338mR，39％)。
合成中间体1-04
向中间体1-03(338mg，1.46mmol)、联硼酸频哪醇酯(446mg，1.75mmol)和KOAc(431mg，4.39mmol)在1，4-二烷／DMF(2mL／0.2mL)中的混合物中加入PdCl2(dppf)DCM(121mg，0.15mmol)。将反应混合物在微波条件下在150℃加热10min。在冷却后，将混合物通过在其顶部具有硅藻土垫并且利用EtOAc洗脱的硅胶柱(isolute Si II，5g)过滤。将滤液蒸发并且将剩余物在硅胶上纯化(Biotage，cHex／EtOAc90：10至0：100)，获得中间体1-04(169mg，42％)。
合成中间体1-05
将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(1g，6.362mmol)和乙腈(0.50mL，9.542mmol)在HCl(4M，在1，4-二烷中，12.70mL)中的混合物置于密封管中并在室温超声处理4h。然后将反应混合物在100℃加热16h。加入更多的HCl(4M，在1，4-二烷中，2mL)和CH3CN(0.25mL)并将混合物在100℃加热2h。加入NaOH(5N，12mL)并将混合物回流30min。在冷却后，加入H2O并将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层被干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，碍到中间体1-05(184mg)。在真空下蒸发水层并且从H2O研磨剩余物，得到中间体1-05(463mg)，其为浅黄色固体。总收率：61％。
合成中间体1-06
在0℃向乙酸酐(18mL)中逐滴加入甲酸(12mL)，之后分批加入3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(5g，29.2mmo1)。将反应混合物在室温搅拌18h。在0℃将混合物倾倒入Na2CO3(30g)在水(100mL)中的溶液。将所得的白色固体滤出，用水洗涤并干燥，得到中间体1-06(4.69g，81％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，8.24(s，1H)，7.55(s，1H)，3.76(s，3H)，2.07(s，3H).
合成中间体1-07
将中间体1-06(4.65g，23.25mmol)和甲酸铵(10g，200mmol)在甲酰胺(6mL)中的混合物在160℃加热18h。在冷却后，将所得的固体过滤，用丙酮洗涤并干燥，得到中间体1-07(3.85g，99％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，7.81(d，J=0.7Hz，1H)，2.31(d，J=0.9Hz，3H).
合成中间体1-08
将3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(2g，12.72mmol)和异丁腈(1.71mL，19.08mmo1)在HCl(4M，在1，4-二烷，25mL)中的混合物置于密封管中并在室温超声处理4h。然后将反应混合物在100℃加热16h。加入更多的HCl(4M，在1，4-二烷中，4mL)和异丁腈(0.9mL)，并将混合物在RT搅拌20h。加入5N NaOH(24mL)并将混合物回流1h。蒸发溶剂并向剩余物中加入H2O和6N HCl。将所得的悬浮液滤除并用大量H2O和Et2O洗涤，得到中间体1-08(2.40g，97％)。
LC-MS：Rt＝2.64min，[M+H]+=195.0.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.76(s，1H)，7.82(d，J=5.3Hz，1H)，7.36(d，J=5.3Hz，1H)，3.09(m，1H)，1.43(d，6H).
合成中间体1-09
将5-氰基-4-甲基噻吩-2-硼酸(0.2g，1.20mmol)在7N NH3(在MeOH中)中的溶液在H-cube设备(Raney Nickel，流速1mL／min，50bar，50℃，recirculating mode)中氢化2小时45分钟℃在减压下蒸发溶剂，得到中间体1-09(164mg，80％)。
方法A-1
合成中间体I-01
向装填有在1，4-二烷(75ml)中的6-溴-4-氯-喹啉I-00(2.3g，9.48mmo1)的密封管中加入2-甲氧基-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基胺(2.85g，11.38mmol)，K2CO3(水溶液，1M)(40ml)和四(三苯基膦)钯(0)(1.096g，0.948mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。将混合物浓缩并通过急骤色谱在Biotage中使用环己烷-EtOAc梯度纯化，得到中间体I-01(2.2g，收率：81％)。
合成中间体II-01
向2-溴-5-碘-咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(0.55g，1.67mmol)在1，4-二烷(9mL)中的溶液中加入2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基胺(0.5g，2mmol)，Na2CO3(水溶液2M)(5mL)和PdCl2(PPh3)2(117mg，0.167mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃加热(沙浴)2.5h。在冷却后，加入水并将悬浮液过滤并用H2O和Et2O清洗。将固体通过二氧化硅通道纯化(EtOAc：DCM10：90至50：50)，得到中间体II-01(2.16g，Y：23％)，其为米色固体。
合成中间体III-02
向3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(III-01)(0.5g，2.151mmol)在DME(10mL)中的溶液中加入(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸频哪醇酯(538mg，2.151mmol)，K2CO32M(3.3mL，6.452mmol)和PdCl2(PPh3)2(45mg，0.065mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃加热30min。加入3-(N-Boc-氨基甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(719mg，2.151mmol)和PdCl2(PPh3)2(45mg，0.065mmol)并将混合物在80℃加热22h。在冷却后，将混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发。将剩余物通过急骤色谱法在Biotage中使用MeOH：DCM4：96至10：90梯度纯化，得到中间体III-02(545mg，56％)，其为黄色固体。
合成中间体IV-02
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(IV-01)(450mg，1.936mmol)在1，4-二烷(8mL)中的溶液中加入3-(N-Boc-氨基甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(679mg，2.033mmol)，Na2CO32M水溶液(3mL，6mmol)和PdCl2(PPh3)2(136mg，0.194mmol)。将所得的混合物在80℃在密封管中加热8h。在冷却后，将混合物用DCM和水稀释。分离各层并将水相用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将剩余物通过急骤色谱法(Biotage)使用MeOH：DCM0：100至20：80作为洗脱液纯化，获得中间体IV-02(525mg，75％)。
合成中间体VIII-18
向4-氯-6-碘噻吩并[3，2-d]嘧啶VIII-01(30mg，0.101mmol)在1，2-二烷(0.81mL)中的溶液中加入3-氨基吡啶-5-硼酸，频哪醇酯(27mg，0.121mmol)，K2CO31M(0.42mL)和Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。然后加入3-(N-Boc-氨基甲基)吡啶-5-硼酸，频哪醇酯(50mg，0.142mmol)，K2C031M(0.42mL)和Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。在冷却后，将混合物浓缩并且通过柱色谱法纯化剩余物(Biotage，cHex：EtOAc100：0至0：100和EtOAc：MeOH100：0至80：20)，得到中间体VIII-18(17mg，39％)。
方法A-2
在0℃向相应的2-甲氧基-吡啶基-3基胺中间体(1当量)在吡啶(10mL／mmol)中的溶液中加入所需的磺酰氯(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h，加入MeOH并将混合物蒸发。将剩余物通过急骤色谱法在Biotage中使用MeOH：EtOAc梯度纯化或通过从MeOH沉淀纯化，得到所需的磺酰化产物。
合成中间体IX-10
将中间体IX-09(0.7g，1.507mmol)，3-氯磺酰基-苯甲酸(0.83g，3.773mmol)，吡啶(7mL)和DCM(35mL)的混合物在40℃搅拌过夜。向反应混合物中加入甲醇(20mL)。在0℃，将混合物浓缩并稀释到20mL的1NNaOH中。将混合物用EtOAc萃取。通过1N HCl将水相调节至pH=3并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤和浓缩。将剩余物通过急骤色谱法纯化，得到中间体IX-10(0.4g，收率：41％)。
方法A-3
在装有在1，4-二烷(10mL／mmol)中的卤代起始物料(1当量)的密封管中，加入相应的硼酸(1.2当量)，K2CO3(水溶液，1M)(3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)。将反应混合物在100℃加热1-2h。将混合物浓缩并将粗产物通过急骤色谱法在Biotage中使用环己烷／EtOAc以及之后的EtOAc／MeOH梯度纯化，得到所需的产物。
合成中间体11-02
向中间体II-01(0.54g，1.44mmol)在1，4-二烷(7.5mL)中的溶液中加入3-(n-boc-氨基甲基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.58g，1.73mmol)，Na2CO3(水溶液2M)(2.25mL)和PdCl2(PPh3)2(102mg，0.144mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃加热(沙浴)2h。在冷却后，加入水并将悬浮液滤出并用H2O和Et2O清洗，得到中间体3-05(0.412g，收率：63％)。将水相用HCl25％中和并用DCM萃取。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。剩余物通过急骤色谱法在Biotage中纯化(MeOH：DCM2：98至10：90)，得到中间体II-02(0.17g，收率：26％)，总收率：89％。
合成中间体VII-07
将中间体VII-06(3.76g，8.95mmol)，2-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基胺(2.35g，9.40mmol)，Na2CO3(1.9g，17.9mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.36g，0.45mmol)在H2O(8mL)和DME(60mL)中的混合物在120℃在N2下搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余物通过柱色谱法纯化，得到中间体VII-07(3.48g，84％)。
合成中间体VII-10
将中间体VII-01(0.50g，2.06mmol)，{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.73g，2.16mmol)，Pd(dppf)Cl2(84mg，0.10mmol)，和Na2CO3(0.65g，6.17mmol)在DME(8mL)和H2O(2.5mL)中的混合物在微波照射下在140℃加热40min。将混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将剩余物通过色谱柱在硅胶上纯化，得到中间体VII-10(125mg，15％)。
合成中间体VIII-09
在N2下，向中间体VIII-02(2g，6.8mmol)，{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，6.8mmol)和K2CO3(2.8g，20.4mmol)在二烷(20mL)和H2O(10mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)。将混合物加热至85℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用CH2Cl2萃取(50mL×4)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱色谱法纯化，得到中间体VIII-09(1.7g，53％)，其为黄色固体。
合成中间体XVII-03
在微波照射下，将中间体XVII-02(233mg，0.49mmol)，5-(Boc-氨基甲基)噻吩-2-硼酸(159mg，0.62mmol)，K3PO4(178mg，0.80mmol)，三环己基膦(28mg，0.11mmol)和Pd(dba)2(47mg)在除气的二烷(10mL)和水(0.6mL)中的混合物在120℃加热3h。在冷却后，将混合物蒸发并且通过柱色谱法纯化剩余物(己烷／EtOAc，90：10至0：100)，得到为褐色固体的酯中间体(205mg)。通过用EtOAc／MeOH80：20对柱进行洗脱，获得该酸中间体XVII-03(50mg)。
将该酯(205mg)溶解在EtOH(10mL)中，将混合物冷却至0℃，加入4NKOH(10mL)并将混合物在室温搅拌4h。小心地除去EtOH，加入水(5mL)，并将混合物冷却至0℃。加入乙酸直至溶液的pH为～4，并将所得的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到为灰色固体的酸(183mg)。将收集的两种酸(50mg+183mg)合并并通过柱色谱法纯化(EtOAc／MeOH，100：0至80：20)，得到中间体XVII-03，其为褐色固体(193mg，61％)。
方法A-4
合成中间体I-03
在装有在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.5mI)中的中间体I-02(250mg，0.532mmol)的密封管中加入4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶(238mg，1.064mmol)。将反应混合物在150℃加热1h。将混合物浓缩。将粗产物通过急骤色谱法在Biotage中使用环己烷／AcOEt梯度和之后的AcOEt／MeOH梯度纯化，得到中间体I-03(154mg，收率：45％)。
合成中间体I-04
在装有在1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的中间体I-02(260mg，0.553mmo1)的密封管中加入N-boc-1，4-二氨基丁烷(214mg，1.107mmol)。将反应混合物在150℃加热1.5h。将混合物浓缩。将粗产物通过急骤色谱法在Biotage中使用环己烷／AcOEt梯度和之后的AcOEt／MeOH梯度纯化，得到中间体I-04(137mg，收率：40％)。
合成中间体VII-06
在0℃向中间体VII-01(2.08g，8.56mmol)在ClCH2CH2Cl(40mL)中的溶液中加入4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶(1.92g，8.99mmol)和Et3N(1.73g，17.12mmo1)。将混合物在RT搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到中间体VII-06(3.45g，粗产物)，其在没有进一步处理下用于下一步骤。
合成中间体VIII-l2
向中间体VIII-02(0.6g，2.05mmo1)和Et3N(0.62g，0.15mmol)在正丁醇(30mL)中的溶液中加入4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶(0.66g，3.08mmol)。将混合物加热至回流并搅拌3h。在冷却后，将反应混合物浓缩。将剩余物通过柱色谱法纯化，得到中间体VIII-12(0.8g，83％)，其为黄色固体。
方法A-5
合成中间体I-07和I-08
在0℃向中间体I-06(620mg，0.966mmol)在二烷(8ml)中的溶液中逐滴加入HCl的溶液(4N，在水中)(8ml)。将反应混合物搅拌2h。加入额外量的HCl(4N)(8ml)并将混合物在RT搅拌2h。将反应蒸发直至干燥。剩余物，即中间体I-07和I-08的混合物，其在没有进一步处理下用于下一步骤。
合成中间体II-04和II-05
向中间体II-03(80mg，0.125mmol)在二烷(1.25mL)中的溶液中加入HCl(4M，在二烷中)(1.25mL)。再进行两次HCl的添加(1mL)并将混合物最终在室温搅拌过周末。将反应在真空中浓缩并与甲苯共蒸发。剩余物，即中间体II-04和II-05的混合物，其在没有进一步处理下用于下一步骤。
合成中间体VIII-24
向中间体VIII-04(200mg，0.308mmo1)在1，4-二烷(3mL)中的悬浮液加入在二烷中的4N HCl(3.85mL，15.415mmol)。将反应混合物在压力管中在100℃加热4h。在冷却后，将混合物过滤并用Et2O洗涤，得到中间体VIII-24(200mg，定量的)，其被约5％的甲氧基-衍生物污染。
方法A-6
合成中间体II-10
向相应的Boc-氨基(1当量)在DCM(5mL／mmol)中的悬浮液中加入TFA(5mL／mmol)。将该溶液在室温搅拌1-18h。将混合物浓缩并与甲苯共蒸发三次，得到所需的作为三氟乙酸盐的产物。其在没有进一步纯化下用于下一实验。采用定量收率。
合成中间体XIII-38
将相应的酸(1当量)悬浮在DCE(5mL／mmol)中，将该混合物冷却至0℃并加入TFA(5mL／mmol)。将混合物在室温搅拌4h并将溶剂在真空中去除，得到所需的作为三氟乙酸盐的化合物。其在没有进一步纯化下用于随后的反应。采用定量收率。
方法A-7
合成中间体II-08
向中间体II-07(三氟乙酸盐，原料，290mg，0.436mmol)在DCM(8mL)和DMF(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.38mL，2.18mmol)，Boc-Gly-OH(153mg，0.871mmol)，BOP(385mg，0.871mmol)和DMAP(5mg，0.044mmol)。将混合物在RT搅拌2h并蒸发。将剩余物放入EtOAc中并用H2O和HCl1.2M洗涤。将有机层干燥、过滤并蒸发，得到中间体II-08(510mg)。其在不进行进一步处理的情况下被用于下个实验。采用定量收率
方法A-8
合成中间体II-09
向中间体II-08(原料，310mg，0.437mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入LiOH H2O(184mg，4.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌8h并加入更多的LiOH H2O(184mg)。将混合物搅拌过夜并蒸发，得到中间体II-09。其在没有进一步处理下用于下一实验。采用定量收率
合成中间体VIII-22
同中间体VIII-21(157mg，O.225mmol)在1，4-二烷／水(3：1，4mL)中的混合物中加入碳酸钾。将反应在100℃加热5h。在冷却后，将混合物蒸发，加入水，并利用1N HCl将pH调至5。将混合物用EtOAc萃取。将水层进一步酸化直至pH3并用1：1CHCl3/iPrOH萃取。合并所有有机层，干燥并过滤，得到中间体VIII-22(127mg，83％)。
合成中间体VIII-65
向中间体VIII-64(275mg，0.41mmol)在1，4-二烷(3mL)中的溶液中加入2M KOH(1mL，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌4.5h。将混合物在减压下在不加热的情况下部分蒸发。加入水并利用2M HCl将pH调至pH2。将水层用EtOAc萃取两次，干燥、过滤并蒸发，获得中间体VIII-65(248mg，92％)。
方法A-9
合成中间体V-02
向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶V-01(1.58g，4.64mmol)在DCM(47mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(1.32mL，10.22mmol)，四丁基硫酸氢铵(55％在水中，0.75mL，1.16mmol)和NaOH(50％水溶液，14mL)。将反应混合物在室温搅拌12h。将混合物用盐水猝灭并将水层用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。向剩余物中加入冰冷的甲醇并将混合物在0℃搅拌1h。将悬浮液滤出并将固体用冰冷的甲醇洗涤，获得中间体V-02(1.72g，80％)，其为浅黄色固体。
方法A-10
合成中间体XII-01
将中间体1-05(647mg，3.893mmol)和POCl3(32mL)的混合物回流5h。将反应混合物冷却至室温并将其非常小心地倒入饱和Na2CO3中。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到中间体XII-01(518mg，72％)，其为浅褐色固体。
合成中间体XIII-01
将中间体1-07(4.85g，24.34mnmol)和POCl3(20mL)的混合物回流3h。在冷却后，在真空中除去溶剂，将剩余物悬浮在水中并将悬浮液冷却至0℃。在0℃逐滴加入饱和Na2CO3水溶液直至pH～8。将所得的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到中间体XIII-01(1.1g，20％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.19(q，J=1.1Hz，1H)，2.39(d，J=1.1Hz，3H).
方法A-11
合成中间体XII-02
在-78℃向中间体XII-01(429mg，2.323mmol)在THF(12mL)中的混合物中加入LDA(1.8M，在THF／庚烷／乙基苯，1.55mL，2.788mmol)。在-78℃搅拌1h后，缓慢加入I2(737mg，2.904mmol)在THF(2.6mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2h。在-78℃向混合物中加入EtOAc，之后加入H2O。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。从MeCN研磨剩余物，得到中间体XII-02(515mg，71％)，其为浅褐色固体。
表1：中问体
本发明化合物的最终实例根据下文中所述的通用方法B-1至B-4制备。
实施例
通用方法B-1：
将相应的氨基酸中间体(1当量)溶解在DMF中(50mL／mmol)并加入DIPEA(5当量)。使用注射泵(2mL／h)将混合物加入到PyBOP(1.1当量)和DMAP(1.1当量)在DMF(150mL／mmol)中的溶液中。添加后，将混合物搅拌18h并蒸发至干燥。将剩余物通过急骤色谱法在Biotage中使用环己烷／AcOEt梯度以及之后的AcOEt／MeOH梯度纯化，得到预期的化合物。
通用方法B-2：
经由注射泵(2mL／h)将指定的氨基酸中间体(1当量)在DMF(50mL／mmol)和DIPEA(5当量)中的溶液中加入到HATU(2当量)和HOAt(0.5M，在DMF中，2当量)在DMF中的溶液(150mL／mmol)。在Ar下将所得的混合物搅拌过夜。在真空下将混合物浓缩。将剩余物通过急骤色谱法在Biotage中使用DCM／MeOH梯度纯化，得到预期的化合物。
通用方法B-3：
经由注射泵(2mL／h)将指定的氨基酸中间体(1当量)在DMF(50mL／mmol)和DIPEA(5当量)中的溶液中加入到PyBroP(2当量)在DMF(150mL／mmol)中的溶液中。在Ar下将所得的混合物搅拌过夜。在真空下将混合物浓缩。将剩余物通过急骤色谱法在Biotage中使用DCM／MeOH梯度纯化，得到预期的化合物。
方法B-4：
合成终产物46
在0℃向终产物27(30mg，0.06mmol)在DMF(0.6mL)和DIPEA(10μL0.06mmol)中的溶液中加入MeI(4μL，0.06mmo1)。搅拌混合物，从0℃到室温。加入更多的DIPEA(10μL)和MeI(5μL)并将反应在室温搅拌6h。加入水并将混合物用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到终产物46(4mg，13％)和二甲基化产物(3mg，9％)。
表2：终产物
制备并表征某些示例的本文所述的本发明化合物，并测定它们的PI3Kα，PIM-1和mTOR酶促活性。
表3：分析数据和PI3Kα，PIM-1和mTOR活性
Rt是指保留时间(以分钟计)，[M+H]+是指化合物的质子化质量，方法是指用于(LC)MS的方法。
对于某些实例的PI3Kα、PIM-1和mTOR的生物学活性在表3中以半定量结果表示：IC50>1μM(*)，IC50<100nM(***)，100nM<IC50<iμM(**)。在括号中还呈现了定量数据，其描述代表性实例的实际IC50值(nM)。
表4：对于一些所选化合物的药代动力学参数。
评估的参数为：
·曲线下的面积(AUC)；
·产物的血浆半衰期(t1/2)；
·血浆清除率(C1)；
·分布体积(Vd)；
·MRT(平均保留时间)；
·生物利用度(F％)；
·经口施用后的最大血浆浓度(Cmax)；以及
·出现Cmax的时间(Tmax)。
缩写
DCM 二氯甲烷
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
dba 二亚苄基丙酮
DMF 二甲基甲酰胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMSO 二甲亚砜
dppf 二苯基膦基二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸
PyBroP 溴三吡咯烷基六氟磷酸
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
PdCl2(dppf).DCM 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)，二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
TFA 三氟乙酸
min 分钟
h 小时
RT 室温
eq 当量
nBuOH 正丁醇
mw 微波

Claims (13)

1.一种式I的化合物，
其中:
环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：
其中
在式IA中：W1a是CH，CF或N；W4a是CR5a或N；
在式IB中：W1b是CH，CF或N；W3b是CR4b或N；W4b是C或N；W6b是C或N；并且其中当W3b表示N且W4b和W6b表示C时，则R*是氢；在所有其他情况中R*不存在；
在式IC中：W1c是CH，CRt1，N，NRq1，O或S；W2c是CH，CRt2，N，NRq2，O或S；W4c是CR5c或N；W5c是CR6c或N；
在式ID中：W1d是CH，CRt3，N，NRq3，O或S；W2d是CH，CRt4，N，NRq4，O或S；W3d是C或N；W6d是C或N；
每个Rt1，Rt2，Rt3和Rt4独立地选自卤素，C1-3烷基，-ORs1或-CN；
Rs1表示氢或C1-2烷基；
每个Rq1，Rq2，Rq3和Rq4独立地选自C1-3烷基或-C(O)CH3；
R1表示选自以下的取代基：氢，卤素或ORf7；
每个R2a，R2b，R2c，R3，R5a，R4b，R5c和R6c独立地选自氢，卤素，-CN，-ORf7，或任选被一个或多个选自＝O和E1的取代基取代的C1-6烷基；
Rf7表示氢或任选被一个或多个选自＝O和E2的取代基取代的C1-6烷基；
X表示直连键；
Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-，这后两种基团任选被一个或多个选自E3的取代基取代，其中E3是卤素，或任选被一个或多个选自＝O和E4的取代基取代的-亚杂环烷基-，其中Y选自以下基团中的一个：
RN表示氢或任选被一个或多个选自＝O和E5的取代基取代的C1-6烷基；
Z表示-C(O)-[T1]-或-C(O)N(Rx3)-[T1]-，其中T1表示-(CH2)0-4-T2-并且T2表示直连键或-C(O)-N(H)-CH2-；
Rx3表示氢或C1-6烷基；
Rc独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
当在此使用时的每种情况下，每个E1，E2，E4和E5独立地表示卤素，C1-4烷基，-O-C1-4烷基或含有一至四个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环烷基，这后三种基团任选被一个或多个卤素原子取代；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A和环B表示以下结构的稠合二环基团，所述稠合二环基团可以如权利要求1中关于环A和环B所定义的被取代：
式IA：
式IB：
式IC：
式ID：
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
4.一种药物制剂，所述药物制剂包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗期望和/或要求抑制PI3-K、PIM家族激酶和/或mTOR的疾病。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病是癌症、心血管疾病、代谢/内分泌功能紊乱、神经性病症、阻塞性气道疾病、变应性疾病、炎性疾病、良性前列腺增生、息肉病、银屑病、骨病症、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、再狭窄、糖尿病、囊性纤维化、破坏性骨症、传染性疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病或牵涉T细胞活化的病理免疫病症。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病是选自以下各项的癌症：膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，肝癌，肺癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，皮肤癌，扁平细胞癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，喉癌，胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，角化棘皮瘤，骨癌，滤泡状癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤，胆道癌，多毛细胞癌，口腔前室癌，口腔癌，咽头癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑和中枢神经系统癌症，霍奇金癌和白血病；淋巴系造血肿瘤；骨髓样造血肿瘤，急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞白血病；星形细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤，畸胎瘤，骨肉瘤，角质黄瘤，甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述肺癌选自由非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌瘤、小细胞肺癌瘤和肺腺癌组成的组。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述淋巴系造血肿瘤选自由急性淋巴囊白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞-淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和慢性髓细胞源性白血病组成的组。
10.一种组合产品，其包含：
(A)根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐；和
(B)在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一个与药用辅剂、稀释剂或载体混合进行配制。
11.根据权利要求10所述的组合产品，所述组合产品包括：药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐，在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。
12.根据权利要求10所述的组合产品，所述组合产品包括多部分的试剂盒，所述试剂盒包括以下组分：
(a)包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐的药物制剂；和
(b)包含与药用辅剂、稀释剂或载体混合的在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂的药物制剂，
所述组分(a)和(b)各自以适于联合另一个一起施用的形式提供。
13.用于制备以下各项的方法：
(I)根据权利要求4所述的药物制剂，所述方法包括将根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体结合；和/或
(II)根据权利要求10或11所述的组合产品，所述方法包括将根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物或其药用盐与在癌症和/或增生疾病的治疗中有用的另一种治疗剂以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体结合。
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