KR101953210B1 - 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물 Download PDF

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로사 마리아 알바레즈 에스코바르
로사리오 콘셉시온 리에스코 파군도
아나 벨렌 가르시아 가르시아
안토니오 로드리게즈 헤르게타
호세 이그나시오 마르틴 헤르난도
카르멘 블랑코 아파리치오
다비드 알바로 세브리안 무노즈
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푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ
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Abstract

화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 이들의 염이 제공되며,
Figure 112013116039828-pct00192

상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c, X, Y, Z, R3 및 고리 A/B는 상세한 설명에서 주어진 의미를 가지며, 상기 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제(예, PI3-K, 특히 class I PI3K, PIM 패밀리 키나아제 및/또는 mTOR)의 억제가 바람직 및/또는 필요한 질환 및 특히 암의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 조합과 관련이 있다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물 {Macrocyclic Compounds as Protein Kinase Inhibitors}
본 발명은 단백질 또는 지질 키나아제들의 억제제(포스포이노시타이드 3' OH 키나아제(PI3 키나아제) 패밀리, 특히 PI3K 클래스 I 서브타입의 억제제와 같은)로서 유용한, 약학적으로 유용한 신규한 화합물들에 관한 것이다. 상기 화합물들은 또한 포유류 라파미신 타겟(mammalian target of rapamycin; mTOR)의 억제제로서 유용할 수 있고, 경우에 따라서는 PIM 패밀리 키나아제(예를 들어, PIM-3, 그리고, 특히 PIM-1)의 억제제로서 또한 유용할 수 있다. 상기 화합물들은 암과 같은 질환 치료에 잠재적 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한 약물로서의 이들 화합물의 용도, 포유류 세포(또는 연관된 병리적 상태)의 in vitro, in situ, 및 in vivo 진단 또는 치료를 위한 이들 화합물의 용도, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이들의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
단백질 키나아제들(PKs)의 이상기능은 수많은 질병의 특징이다. 인간 암과 관련된 종양유전자 및 원종양유전자들의 큰 공통점은 PKs를 암호화하고 있다는 것이다. PKs의 활성 증가는 또한 양성전립선비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염, 및 수술후 협착과 재협착과 같은 많은 비악성 질환과 관련되어 있다. PKs는 또한 염증 상태 및 바이러스와 기생충의 증식과도 관련이 있다. PKs는 또한 퇴행성 신경질환의 병리와 발달에 주요 역할을 할 수 있다.
PKs 이상기능 또는 조절이상에 대한 일반적인 사항은, 예를 들어, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465를 참조할 수 있다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)들은, 다양한 세포 내 신호전달 단백질들의 모집 부위(recruitment site)로서 작용하고, 결과적으로 세포 외 신호를 세포막의 세포질 쪽으로 전달하는 신호전달 복합체를 형성하는 포스포이노시톨-3-포스페이트(PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트(PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)를 생성하기 위하여, 막 지질 포스파티딜이노시톨(PI)의 이노시톨 고리의 3'-OH 상의 인산화를 촉매하는 지질 및 세린/트레오닌 키나아제들의 패밀리이다. 이러한 3'-포스포이노시타이드 서브 타입들은 세포내 신호 전달 경로에서 이차적인 메신저로서 기능한다(참고, 예를 들어, Trends Biochem. Sci 22 87,267-72 (1997), 저자 Vanhaesebroeck 등; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001), 저자 Leslie 등 (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001), 저자 Katso 등; 및 Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002), 저자 Toker 등).
그들의 촉매 서브유닛, 상응하는 조절 서브유닛에 의한 그들의 조절, 발현 패턴, 및 신호전달 특이적 기능에 의해 분류되는 여러 개의 PI3K 아형(p110α, β, δ, γ)들이 이러한 효소적 반응을 수행한다(Exp. Cell. Res. 25 (1),. 239-54 (1999), 저자 Vanhaesebroeck 및 Katso 등, 2001, 상기 참조).
밀접한 관련이 있는 아형 p110α 및 β는 도처에 발현되는 반면 δ 및 γ는 조혈 세포계, 활근 세포, 근세포 및 내피세포에서 더 특이적으로 발현된다(참조, 예를 들어, Trends Biochem. Sci. 22 (7),. 267-72 (1997), 저자 Vanhaesebroeck 등). 이들의 발현은 질병 상황은 물론 세포, 조직 유형 및 자극에 의존적인 유도가능한 방식으로도 또한 조절될 수 있다. 단백질 발현의 유도가능성은 조절 서브유닛과의 관계에 의해 부분적으로 조절되는 단백질 안정화뿐만 아니라 단백질의 합성을 포함한다.
4개의 클래스 I PI3K들을 포함하여, 8개의 포유류 PI3K들이 현재까지 밝혀져 있다. 클래스 Ia는 PI3Kα, PI3Kβ, 및 PI3Kδ를 포함한다. 클래스 Ia 효소들은 모두 SH2 도메인을 함유하는 p85 어댑터 서브유닛과 관련된 촉매성 서브유닛(p110α, p110β 또는 p110δ)을 포함하는 이종이량체성(heterodimeric) 복합체이다. 클래스 Ia PI3K들은 티로신 키나아제 신호전달을 통해 활성화되고, 세포 증식 및 생존에 관여한다. 또한 PI3Kα 및 PI3Kβ는 다양한 인간 암에서 종양형성에 관여한다. 따라서, PI3Kα 및 PI3Kβ의 약학적 억제제들은 다양한 종류의 암을 치료하는데 유용하다.
악성 림프종의 발생에 있어서, PI3K 과신호전달(over-signaling)의 잠재적인 역할은 Borlado 등의 연구에서 처음 확인되었다(Borlado LR, Redondo C, Alvarez B, 등, Increased phosphoinositide 3-kinase activity induces a lymphoproliferative disorder and contributes to tumor generation in vivo., FASEB J 2000;14(7):895-903). 이 연구에서, PI3K 과신호전달을 보이는 마우스 모델은 자가면역질환은 물론 침윤성 림프증식성 질환이 발생하였다. PI3K 경로는 주로, p110γ 서브유닛의 활성화를 통해 B-세포 악성 종양의 발생에 중요한 역할을 한다. p110γ의 억제는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비호지킨 림프종(NHL), 형질세포 골수종(PCM) 및 호지킨 림프종(HL)과 같은 B-세포 악성 종양을 조절하는 역할을 할 수 있을 것이다(리뷰 참조, Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jan;21(1):15-22. CAL-101: a phosphatidylinositol-3-kinase p110-delta inhibitor for the treatment of lymphoid malignancies., Castillo JJ, Furman M, Winer ES).
PI3Kγ는 클래스 Ib PI3K의 유일한 일원으로서 촉매성 서브유닛 p110γ로 구성되며, 이는 p110 조절성 서브유닛과 연관되어 있다. PI3Kγ는 이종삼량체성 G 단백질들의 βγ 서브유닛과의 연합을 통해서 G 단백질 결합 수용체들(G protein coupled receptors, GPCRs)에 의해 조절된다. PI3Kγ는 주로 조혈세포 및 심근세포에서 발현되고, 염증 및 비만 세포 기능에 관여한다. 따라서, PI3Kγ의 약학적 억제제들은 다양한 염증 질환, 알러지 및 심혈관 질환을 치료하는 데 유용하다.
이러한 관찰은 포스포이노시톨-3-키나아제 및 이러한 신호전달 경로의 상류와 하류 요소의 조절이상이 인간 암과 증식성 질환과 관련있는 가장 보편적인 조절이상 중에 하나라는 것을 보여준다(참조, 예, Parsons 등, Nature 436:792 (2005); Hennessey 등, Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005).
포유류 라파미신 타겟(mTOR)은 또한 FK506 결합 단백질 12-라파미신 연관 단백질 1(FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1; FRAP1)로 알려진 단백질이며, 이는 인간에서 FRAP1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. mTOR는 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동성, 세포 생존, 단백질 합성 및 전사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. mTOR의 억제는 암과 같은 다양한 질환/상태를 치료하는 데 유용한 것으로 판단된다(예를 들어, Easton 등 (2006). "mTOR and cancer therapy". Oncogene 25 (48): 6436-46에서 설명된 바와 같은).
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암의 치료를 위하여, 타겟 요법들이 더욱 중요해지고 있다. 이는, 종양 성장 및/또는 암발생과 연관있는 특이적 타겟 분자 방해 효과를 가지는 요법이다. 그러한 요법은 현재 치료법(예를 들면, 화학치료)보다 더 효과적이고 정상 세포에 덜 위해적일 수 있다(예를 들면, 화학치료는 암 세포는 물론 정상 세포를 죽이는 능력을 가지기 때문임). 이러한, 그리고 표적 치료들이 선택적일 수 있다는 사실(즉, 이는, 예를 들어, 후술하는 바와 같이, 다른 분자 표적과 비교하여 표적이 된 특정 분자들을 더 선택적으로 억제할 수 있다) 또한 부작용을 감소시키는 장점이 될 수 있고, 그리고 또한 특정 특이적 암을 치료(역시 선택적으로)할 수 있는 장점이 될 수 있다. 후자의 경우 또한 결과적으로 부작용을 감소시킬 수 있다.
PIM-1은 T-세포 림프종을 유도하는 쥐의 백혈병 바이러스 원종양 유전자(몰로니 쥐 백혈병 바이러스- MoMuLV 용 프로바이러스 혼입 부위)에 의해 활성화되는 는 원종양 유전자이다[Cuypers, H.T., 등. Cell, 1984, 37, 141-150].
상기 원종양 유전자의 발현은, 253 아미노산 잔기로 구성된 키나아제 도메인을 포함하는, 313 잔기의 비-세포막(non-transmembrane) 세린/트레오닌 키나아제를 생성한다. 선택적인 개시를 통해 두 가지 아형(p44 및 p33)이 알려져 있다[Saris, C.J.M. 등 EMBO J. 1991, 10, 655-664].
PIM-1, PIM-2 및 PIM-3는 암 신생 및 진행에 중요한 단백질 기질을 인산화시킨다. 예를 들어, PIM-1는 그 중에서도 p21, Bad, c-myb, Cdc 25A 및 eIF4B를 인산화 시킨다(참고, 예를 들어, Quian, K. C. 등, J. Biol. Chem. 2005, 280(7), 6130-6137, 및 여기서 인용된 참조문헌).
두 개의 PIM-1 상동체가 알려져 있다[Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998, 1442, 274-285; Feldman, J. 등 J. Biol. Chem. 1998, 273, 16535.16543]. PIM-2 및 PIM-3는 PIM-1와 아미노산 수준에서 각각 58% 및 69% 동일하다. PIM-1은 흉선, 고환, 및 조혈계의 세포에서 주로 발현된다[Mikkers, H.; Nawijn, M.; Allen, J.; Brouwers, C.; Verhoeven, E.; Jonkers, J.; Berns, Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6104; Bachmann, M.; Moroy, T. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 726-730. 6115]. PIM-1 발현은 STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription) 전사 인자에 의해 직접적으로 유도되며, 그리고 PIM-1 발현은 인터루킨(IL), 과립구대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), α- 및 γ-인터페론, 에리트로포이에틴, 및 프로락틴과 같은 많은 사이토카인 신호전달 경로에 의해 유도된다[Wang, Z 등. J. Vet. Sci. 2001, 2, 167-179].
PIM-1은 림프종 발달과 연관되어 있다. PIM-1 및 원종양유전자 c-myc의 유도된 발현은 림프종신생 발병율을 증가시키는 시너지 효과를 낸다[Breuer, M. 등 Nature 1989, 340, 61-63; van Lohuizen M. 등 Cell, 1991, 65, 737-752]. PIM-1는 사이토카인 신호전달 경로에서 작용하고 T 세포 발달에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[Schmidt, T. 등 EMBO J. 1998, 17, 5349-5359; Jacobs, H. 등 JEM 1999, 190, 1059-1068]. IL-6 사이토카인 패밀리의 수용체에 공통적인 서브유닛인, gp130을 통한 신호전달은 전사인자 STAT3를 활성화 시키고, 그리고 조혈세포 증식을 이끌 수 있다[Hirano, T. 등 Oncogene 2000, 19, 2548-2556]. 키나아제-활성 PIM-1은 gp130-매개 STAT3 증식 신호에 필수적인 것으로 나타난다. c-myc와 협력하여, PIM-1은 STAT3-매개 세포주기 진행 및 항세포자멸사를 촉진할 수 있다[Shirogane, T. 등, immunity, 1999, 11, 709-719]. PIM-1은 또한 골수-유도된 비만 세포에서 IL-3-자극 성장[Domen, J. 등, Blood, 1993, 82, 1445-1452] 및 IL-3가 사라진 후 FDCP1 세포의 생존[Lilly, M. 등, Oncogene, 1999, 18, 4022-4031]에 필수적인 것으로 나타난다.
또한, PIM-1에 의한 세포 증식 및 생존의 조절은 잘 확립된 세포 주기 조절자인 cdc25[Mochizuki, T. 등, J. Biol. Chem. 1999, 274, 18659-18666] 및/또는 p21(Cip1/WAF1)[Wang Z. 등 Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55]의 인산화, 또는 염색질 구조와 전사 조절에 작용하는 분자인, 헤테로크로마틴 단백질 1의 인산화[Koike, N. 등, FEBS Lett. 2000, 467, 17-21] 방법에 의해 영향을 받을 수 있다.
세 개 PIM 유전자가 모두 결핍된 마우스는 조혈성 성장 인자에 대하여 손상된 반응을 보였고, PIM 단백질들이 말초 T 림프구의 효과적인 증식에 요구된다는 것을 입증하였다. 특히, PIM 기능이 상승 작용적 T-세포 수용체와 IL-2 신호전달에 반응하여 T-세포의 효과적인 세포 주기 유도에 요구된다는 것이 밝혀졌다. 많은 수의 PIM-1의 상호작용 파트너 및 기질들이 밝혀졌고, 이들은 세포 생존에서는 물론 세포 주기 조절, 증식에서 PIM-1의 중심 역할을 제시한다.
키나아제의 종양유전자성 잠재능은 E μ PIM-1 형질전환 마우스에서 처음 증명되었는데, 이는 B-세포 계열을 타겟으로 PIM-1가 과발현된 것이며, 이는 B-세포 종양의 형성을 유도했다[van Lohuizen, M.등; Cell 1989, 56, 673-682.] 후속적으로 PIM-1은 많은 전립선 암, 적백혈병, 및 몇 가지 다른 유형의 인간 백혈병에서 과발현된다고 보고되었다[Roh, M.등;. Cancer Res. 2003, 63, 8079-8084; Valdman, A. 등; Prostate 2004, 60, 367-371;
예를 들어, PIM-1의 염색체 전좌는 미만성거대세포 림프종에서 PIM-1의 과발현을 유도한다[Akasaka, H.등; Cancer Res. 2000, 60, 2335-2341]. 더구나, PIM-1 키나아제 활성 또는 안정성에 영향을 끼칠 수 있는 PIM-1에서의 많은 미스센스 돌연변이들이, 신경계 림프종 및 AIDS-유도 비호지킨 림프종에서 보고된다[Pasqualucci, L. 등, Nature 2001, 412, 341-346; Montesinos-Rongen, M. 등, Blood 2004, 103, 1869-1875; Gaidano, G. 등, Blood 2003, 102, 1833-184]. 따라서, 암에서의 보고된 과발현 데이터 및 PIM-1 돌연변이 발생 간의 강한 연계는 PIM-1가 종양생성에서 주된 역할을 한다는 것을 제시한다.
몇 가지 다른 단백질 키나아제들이 문헌에 나타나 있는데, 이들 단백질 키나아제들의 활성 및/또는 증가된 활성이 암과 같은 질환에 PIM-1, PIM-2 및 PIM-3과 유사한 방식으로 연루되어 있다는 것이다.
또한, PIM-1가 폐동맥 고혈압(PAH)에서도 역할을 한다는 것이 보고되었다, 참조 Paulin 등에 의한 저널 논문, "Signal transducers and activators of transcription-3/PIM-1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension".
단백질 키나아제들의 대안적 및/또는 더 효율적인 억제제, 그리고 특히 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3의 억제제를 제공하기 위한 지속적인 필요가 있다. 그러한 조절자들은 PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3 단백질 키나아제들의 활성 및/또는 증가된 활성과 연관된 의학적 상태 관리를 위한 대안적 및/또는 향상된 접근을 제공할 것으로 기대된다.
암의 치료를 위하여, 타겟 요법들이 더욱 중요해지고 있다. 이는, 종양 성장 및/또는 암발생과 연관있는 특이적 타겟 분자 방해 효과를 가지는 요법이다. 그러한 요법은 현재 치료법(예를 들면, 화학요법)보다 더 효과적이고 정상 세포에 덜 위해적일 수 있다 (예를 들면, 화학요법은 암 세포는 물론 정상 세포를 죽이는 능력을 가지기 때문임). 이러한, 그리고 타겟 요법들이 선택적일 수 있다는 사실 (즉, 이는, 예를 들어, 후술하는 바와 같이, 다른 분자 타겟과 비교하여 타겟된 특정 분자들을 더 선택적으로 억제할 수 있다) 또한 부작용을 감소시키는 장점이 될 수 있고, 그리고 또한 특정 특이적 암을 치료(역시 선택적으로)할 수 있는 장점이 될 수 있다. 후자의 경우 또한 결과적으로 부작용을 감소시킬 수 있다.
따라서, 표적 치료(예를 들어, 선택적인 것)을 개발하는 것이 현재 종양학자들의 명백한 목표이다. 이러한 관점에서, 특정 질환(예를 들어, 암)과 연관된 여러 가지 다른 분자 표적이 존재할 수 있다는 것이 지적되고 있다. 그러나, 하나의 표적 분자를 간섭하거나 저해하는 치료(예를 들어, 작은 분자 치료제)이 다른 분자성 표적을 억제할 수 있을 것인지(궁극적으로 동일한 질환 또는 상이한 것을 치료하는 효과를 가질 것인지)를 단순하게 예측할 수 없다.
국제특허출원 WO 2009/055418, WO 2010/108074, WO 2009/040552, WO 2010/112874 및 WO 2011/022439(김옥선 등에 의한 저널 논문 J Med Chem "Design and Synthesis of imidazopyridine Analogues as Inhibitors of PI3K Signaling and Angiogenesis" 뿐만 아니라)은 모두 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 다양한 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 문서들 어느 것도 거대고리를 개시하고 있지 않다.
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본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물,
Figure 112013116039828-pct00001
상기 식에서:
고리 A 및 고리 B는 하기 화학식 중 어느 하나의 융합된 이중고리 기를 나타내고:
Figure 112013116039828-pct00002
상기 식에서
화학식 IA에서; W1a는 CH, CF 또는 N; W2a는 CH, CF 또는 N; W3a는 CR4a 또는 N; W4a는 CR5a 또는 N; W5a는 CR6a 또는 N이고;
화학식 IB에서: W1b는 CH, CF 또는 N; W2b는 CH, CF 또는 N; W3b는 CR4b 또는 N; W4b는 C 또는 N; W5b는 CR6b 또는 N; W6b는 C 또는 N; W7b는 C 또는 N, 그리고 W3b가 N을 나타낼 때, W4b 및 W6b는 C를 나타내고 W5b는 C 또는 N을 나타내며, R*은 수소이고(다른 모든 경우에 있어 R*은 없음);
화학식 IC에서: W1c는 CH, CRt1, N, NRq1, O 또는 S; W2c는 CH, CRt2, N, NRq2, O 또는 S; W3c는C 또는 N; W4c는 CR5c 또는 N; W5c는 CR6c 또는 N; W6c는 C 또는 N이고;
화학식 ID에서: W1d는 CH, CRt3, N, NRq3, O 또는 S; W2d는 CH, CRt4, N, NRq4, O 또는 S; W3d는 C 또는 N; W4d는 CR5d 또는 N; W5d는 C 또는 N; W6d는 C 또는 N이고;
각각의 Rt1, Rt2, Rt3 및 Rt4는 할로, C1 -3알킬(예. 비고리형 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필), 3- 내지 5-원자의 헤테로시클로알킬기, -ORs1, -CN,-N(Rs2)Rs3, -S(O)w1CH3 또는 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되고;
w1은 0, 1 또는 2를 나타내고;
각각의 Rs1, Rs2 및 R3s는 수소 또는 C1 - 2알킬을 독립적으로 나타내고;
각각의 Rq1, Rq2, Rq3 및 Rq4는 C1 -3 알킬(예, 비고리형 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필), 3- 내지 5-원자의 헤테로시클로알킬기 또는 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c 및 R5d는 수소, 또는 할로, -CN, -C(O)N(Rf1)Rf2, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -C(O)ORf6, -ORf7, -OC(O)-Rf8, -S(O)w2CH3 또는 C1 - 8알킬(예, 비고리형 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬) 및 3- 내지 8-원자의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환기로부터 독립적으로 선택되며, 알킬 및 헤테로시클로알킬기는 =O 및 E1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
w2는 0, 1 또는 2를 나타내고;
Rf1, Rf2, Rf4, Rf5 및 Rf7은 독립적으로 수소, 또는 =O 및 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고; 또는
Rf1 및 Rf2 및/또는 Rf4 및 Rf5는 C1 - 3알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 4- 내지 8-(예. 5- 내지 6-)원자의 고리를 형성하기 위해 서로 연결될 수 있으며;
Rf3, Rf6 및 Rf8은 독립적으로 =O 및 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
X는 직접결합(direct bond), -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-, -N(Rd)C(O)-, -C(O)N(Re)- 또는 -N(Rf)-C(O)-N(Rg)-를 나타내고;
Y는 -아릴렌-, -헤테로아릴렌-(마지막 두 개의 그룹은 E3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -헤테로시클로알킬렌- 또는 -C1 -12알킬렌-(마지막 두 개의 그룹은 =O 및 E4로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
RN은 수소, 또는 =O 및 E5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
Z는 -(Ax)1-7- 또는, 특히, -(Ax)2-7-를 나타내며, 각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
Rx1, Rx2 및 Rx3는 각각 독립적으로 수소, 또는 Ex로부터 선택된 치환기를 나타내고;
각각의 Ex는 독립적으로 할로, -C(O)Ry1, -N(Ry2)-C(O)-N(Ry3)(Ry4), C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고(마지막 두 개의 그룹은 모두 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨);
Ry1, Ry2, Ry3및 Ry4는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 E1, E2, E3, E4 및 E5는 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 다음을 나타내며:
(i) Q4;
(ⅱ) C1 - 12알킬 또는 헤테로시클로알킬, 둘 모두 =O 및 Q5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨;
임의의 두 개의 E1, E2, E3, E4 및/또는 E5기는(예를 들어, C1 - 12알킬기에서, 예, 그것들이 동일 또는 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, 또는, 방향족기에서, 인접 원자에 부착된 경우) 1 이상(예, 1 내지 3)의 불포화도(바람직하게는, 이중결합)를 선택적으로 갖는 3- 내지 12-원자의 고리를 형성하기 위해 서로 연결될 수 있고, 그 고리는 =O 및 J1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, 다음을 나타내며:
할로, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y1)-R20, -OC(=Y1)-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, -N(R22)C(=Y1)OR21, -N(R22)C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y1)R20, -SC(=Y1)OR20, -SC(=Y1)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, C1-6알킬 또는 헤테로시클로알킬(마지막 두 개의 그룹은 =O 및 J2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
각각의 Y1 은 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, =O, =S, =NR23 또는 =N-CN을 나타내며;
각각의 R21a는 C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬(마지막 두 개의 그룹은 J4 및 =O 로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
각각의 R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬(마지막 두 개의 그룹은 J4 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내며; 또는
R20, R21 및 R22의 임의의 적절한 쌍은, (예를 들어, 동일 원자, 인접 원자(즉, 1,2-관계) 또는 2 원자 간격의 원자들에 부착된 경우, 즉, 1,3-관계) 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 이미 존재할 수 있는 것에 더하여, 예, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자(들))를 선택적으로 포함하고, 1 이상의 불포화도(바람직하게는, 이중결합)를 선택적으로 포함하는, 4- 내지 20-(예, 4- 내지 12-)원자의 고리를 형성하기 위하여 서로 연결될 수 있으며(예를 들어, 이들이 부착될 수 있는 필수 질소 원자와 함께), 그 고리는 J6 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 J1, J2, J4 및 J6는 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 다음을 나타내며:
(i) Q7;
(ii) C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬, 둘 모두 =O 및 Q8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨;
각각의 Q7 및 Q8는 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 다음을 나타내며:
할로, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50, C1 - 6알킬(하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로시클로알킬(할로, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
각각의 Ya는 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, =O, =S, =NR53 또는 =N-CN를 나타내며;
각각의 R50, R51, R52 및 R53은 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 수소, 또는 플루오로, -OR60 및 -N(R61)R62로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내며; 또는
R50, R51 및 R52의 임의의 적절한 쌍은, (예를 들어, 동일 또는 인접 원자에 부착된 경우) 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 이미 존재할 수 있는 것에 더하여, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자)를 선택적으로 포함하고, 1 이상의 불포화도(바람직하게는, 이중결합)를 선택적으로 포함하는, 3- 내지 8-원자의 고리를 형성하기 위해 서로 연결될 수 있고, 그 고리는 =O 및 C1 - 3알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타냄;
또는 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 이들의 염이 제공되며,
위 화합물, 에스테르, 아미드, 용매화물 및 염은 이하 "본 발명의 화합물(the compounds of the invention)"로 지칭된다.
약학적으로 허용가능한 염들은 산 부가염과 염기 부가염을 포함한다. 그러한 염들은 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 적절한 산 또는 염기의 일 이상의 당량과, 선택적으로 용매, 또는 상기 염이 녹지 않는 매체에서, 반응시킨 후, 상기 용매 또는 매체를 표준 기술(예. 진공에서, 동결 건조시킴으로써, 또는 여과시킴으로써)을 사용함으로써 제거하여 제조될 수 있다. 염은 또한 염의 형태로 있는 본 발명의 화합물의 카운터-이온을, 예를 들어 적절한 이온 교환수지를 사용하여, 다른 카운터-이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
"이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물, 또는 염"으로써, 그러한 에스테르 또는 아미드의 염, 및 그러한 에스테르, 아미드 또는 염의 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 염은 물론, 여기서 정의된 것과 같은 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드가 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드는 적절한 에스테르 또는 아미드로 전환되는 적절한 기, 예를 들어 산 기를 가질 수 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 약학적으로 허용가능한 (카르복실산의) 에스테르는 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C5 - 10아릴 및/또는 C5 - 10아릴-C1 - 6알킬-에스테르를 포함한다. 언급될 수 있는 약학적으로 허용가능한 (카르복실산의) 아미드는 화학식 -C(O)N(Rz1)Rz2의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Rz1 및 Rz2는 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, C5 - 10아릴, 또는 C5 - 10아릴-C1 - 6알킬렌-을 독립적으로 나타낸다. 바람직하게는, 그러한 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 아미드의 관점에서 언급될 수 있는 C1 - 6알킬기들을 고리형이 아닌, 즉, 선형 및/또는 분지형이다.
바람직하게는, 언급될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 에스테르류 및 아미드류는 화학식 I의 화합물(또는 본 발명의 화합물)과 관련하여 여기서 언급된 그러한 에스테르 및 아미드를 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물들은 카르바메이트, 카르복스아미도 또는 우레이도 유도체들, 예를 들어, 현재 아미노 작용기의 유도체들을 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적을 위하여 본 발명의 화합물의 프로드러그 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "프로드러그(prodrug)"라는 용어는 경구 또는 비경구 투여후, 체내에서 대사되어 실험적으로 검출될 만한 양으로 및 예정된 시간 내에(예, 6 내지 24 시간 사이의(즉, 하루 한 번 내지 네 번)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의문을 피하기 위해, 상기 용어 “비경구” 투여는 경구 투여가 아닌 모든 형태의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 화합물 상에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조할 수 있는 데, 상기 개질은, 그러한 프로드러그가 포유동물 대상체에 투여될 때, 체내에서 절단되는 방식으로 된다. 상기 개질은 프로드러그 치환체를 가진 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 프로드러그는 본 발명의 화합물을 포함하는 데 여기서 본 발명의 화합물에서의 하이드록실, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가, 체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 결합될 수 있다.
프로드러그의 예로 하이드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 프로드러그에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어, Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서 각 개별 이중 결합에 대하여 E (entgegen(다른편)) 및 Z (zusammen(같은편)) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 위치 이성질체 또한 본 발명의 화합물로 포함될 수 있다. 그러한 모든 이성질체(예, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 내포한다면, 시스- 및 트랜스- 형태가 포함된다) 및 이의 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함된다 (예, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질 형태(또는 호변이성질체) 및 이의 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 용어 "호변이성질체(tautomer)" 또는 "호변이성질 형태tautomeric form)"는 낮은 에너지 장애를 통해 서로 변환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체는(양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체들은 일부 결합 전자들의 재구성화에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체들이 통상적인, 예를 들어, 분별 결정화 또는 HPLC, 기술을 사용하여 라세믹 또는 상기 화합물의 다른 혼합물을 분리함으로써 분리될 수 있다. 다른 방안으로, 상기 바람직한 광학 이성질체들은 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건에서 적절한 광학적 활성 출발물질의 반응에 의해(예, '키랄 풀' 방법), 상기 적절한 출발물질을 후속적으로 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 부속물'과 반응시킴으로써, 예를 들어, 호모키랄 산과의 유도화(즉, 분해능, 동적 분해능을 포함) 후, 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의한 부분입체이성체성 유도체의 분리에 의해, 또는 당업자에 공지된 모든 조건 하에서 적절한 키랄 시약이나 키랄 촉매와의 반응에 의해 만들어질 수 있다.
모든 입체이성질체들(부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는) 및 이의 혼합물(예, 라세믹 혼합물)은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 나타난 상기 구조들에 있어서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 곳에서, 모든 입체이성질체들이 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배열을 나타내는 굵은 실선 또는 점선에 의해 특정되는 경우, 그러한 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태는 물론 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는(또는 자연에서 발견되는 가장 많은 것) 원자 질량이나 질량수와 상이한 원자 질량이나 질량수를 가지는 원자에 의해 치환된다는 점을 제외하고는, 본 명세서에서 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물들을 포함한다. 본 명세서에서 정의한 바와 같은 임의의 특정 원자나 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내로 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동원원소들은 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 인의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소 표지 화합물(예, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물에, 그리고 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-l4(14C) 동위원소들은 제조 및 검출성의 용이함 때문에 유용하다. 또한, 중소수(예, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사성 안정성을 초래하는 특정 치료적 장점을 부여할 수 있고(예, 증가된 체내 반감기 또는 감소된 투약 필요성), 따라서 특정 환경에 더 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F과 같은 양전자(positron) 방출 동위원소들은 기질 수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물들은, 예를 들어, 하기 제시된 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 것들과 유사한 방식을 따라, 비-동위원소 표지 시약을 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 상기 용어 C1 -q알킬기(q는 범위의 상한선인)는 직쇄일 수 있고, 또는 충분한 수(즉, 적절한게는 최소 2 또는 3)의 탄소 원자가 있는 경우, 분지된 사슬 및/또는 환형(C3 -q-시클로 알킬기를 형성)일 수 있다. 그러한 시클로알킬기들은 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있고, 더 나아가 다리 형성될 수 있다. 또한, 충분한 수(예, 최소 4)의 탄소 원자가 있을 때, 그러한 기들은 또한 부분 환형일 수 있다. 그러한 알킬기들을 또한 포화될 수 있고, 충분한 수(예, 최소 2)의 탄소 원자가 있을 때, 불포화(예를 들어, C2 -q알케닐 또는 C2 -q알키닐 기를 형성)될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명에서 정의된 상기 용어 C1 -q알킬렌(q는 범위의 상한선인)은 직쇄일 수 있고, 또는 충분한 수의 탄소 원자가 있는 경우 포화 또는 불포화(그래서 예를 들어, 알케닐렌 또는 알키닐렌 링커기를 형성)일 수 있다. 그러나, 그러한 C1 -q알킬렌 기들은 바람직하게는 분지가 아닌 것이다. 그러한 "알킬렌(alkylene)" 기들은 화학식 I의 대환식(macrocyclic) 구조의 부분인 적절한 링커 기일 수 있다. 의문을 피하기 위해, 알킬렌기 상의 임의의 치환체들은 연결 모이어티의 통합적 부분이 아니고, 즉, "Y"가 치환된 알킬렌을 나타낼 때, 상기 치환체(들)은 "X" 또는 "Z"에 연결되지 않고, 상기 알킬렌 모이어티 상에 위치한다.
구체적으로 언급될 수 있는 C3 -q시클로알킬기(q는 범위의 상한선인)는 모노시클릭 또는 바이시클릭 알킬기일 수 있고, 이러한 시클로알킬기들은 더 나아가 다리 연결될 수 있다(그래서, 예를 들어, 세 개 융합된 시클로알킬기와 같은 융합된 고리 시스템을 형성한다). 그러한 시클로알킬기들은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하면서 포화 또는 불포화될 수 있다(예를 들어 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 기를 형성한다). 치환체들은 상기 시클로알킬기 상의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수(예, 최소 4)가 있는 경우, 그러한 시클로알킬기들은 또한 부분 환형일 수 있다. 의문을 피하기 위해, 선택적인 치환체들은 또한 다른 시클릭기일 수 있고, 이는 양쪽 고리에 공통적인 단일 탄소 원자를 통해 부착될 수 있으며, 이에 따라 스피로-고리를 형성한다.
본 발명에서 사용시, 상기 용어 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬기는 비방향족 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클로알킬기를 포함하며, 여기서 고리 시스템 내의 원자의 적어도 하나 (예, 1 내지 4개)는 탄소와 다른 것(즉, 이종원자)이고, 고리 시스템 내의 원자의 총 수는 5 내지 10개(5 및 10개 사이)이다. 그러한 헤테로시클로알킬기는 또한 다리 연결될 수 있다. 또한, 그러한 헤테로시클로알킬기들은 포화될 수 있거나 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여 불포화될 수 있으며, 예를 들어 C3 -q헤테로시클로알케닐(q는 범위의 상한치인) 또는 C7 -q헤테로시클로알키닐기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C3 -q헤테로시클로알킬기는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴(2,5-디하이드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피리딜(1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜과 같은), 티에타닐, 티라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기 상의 치환체들은, 적절한 경우, 이종원자를 포함하는 고리 시스템에서 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 부착점은(적절한 경우) 이종원자(질소원자와 같은)를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르복실 고리 상의 원자를 통해 있을 수 있다. 헤테로시클로알킬기들은 또한, N- 또는 S-산화된 형태로 있을 수 있다(즉, 그러한 이종원자들은, 적절하게는, 하나 또는 두 개의 =O 치환체로 치환될 수 있다). 본 명세서에서 서술한 바와 같이, 본 명세서에서 언급된 상기 헤테로시클로알킬기들의 다른 탄소 원자들은 또한 하나 이상의 =O 치환체들에 의해 치환될 수 있다. 의문을 피하기 위해, 선택적인 치환체들은 또한 다른 환형기일 수 있고, 이들은 양쪽 고리에 공통적인 단일 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다(그래서 스피로 고리를 형성한다).
상기 용어 "-헤테로시클로알킬렌-(-heterocycloalkylene-)"은 링커 기의 일부분인 헤테로시클로알킬기를 지칭한다. 따라서, 각각의 하이픈은 그들이 부착되는 모이어티의 부착 점을 표시한다. 예를 들어, Y가 -헤테로시클로알킬렌-을 나타낼 때, 상기 하이픈들은 "X" 및 "Z"에 부착되는 점을 나타낸다. 상기 부착점은 임의의 적절한 원자(예, 그러한 헤테로시클로알킬 모이어티의 질소 또는 탄소 원자)에 있을 수 있다. 그러한 모이어티가 치환되는 경우를 상정하면, 상기 선택적인 치환체들은 거대환의 부분이 아닐 수 있다, 즉, Y가 치환된 -헤테로시클로알킬렌-를 나타내는 경우, 그러한 치환체들은 "X" 또는 "Z"에 직접적으로 연결되지 않는다.
의문을 피하기 위해, 상기 용어 "바이시클릭(bicyclic)"(예, 헤테로시클로알킬기의 맥락에서 사용시)은 2-환 시스템의 제2고리가 제1고리의 두 개 인접 원자 사이에 형성된 기를 지칭한다. 상기 용어 "다리 연결된(bridged)"(예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기들의 맥락에서 사용시)은 두 개의 인접되지 않은 원자들이 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬(필요시)에 의해 연결된 모노시클릭 또는 바이시클릭 기를 지칭한다.
언급될 수 있는 아릴기들은 C6 - 10아릴기를 포함한다. 그러한 기들은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 6 내지 10개(6과 10 사이) 고리 탄소 원자를 가지며, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6 - 10아릴기들은 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸과 같은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기들의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통할 수 있다. 하지만, 아릴기들이 바이시클릭 또는 트리시클릭일 때, 이들은 방향족 고리를 통해 상기 분자의 나머지에 연결된다. 의문을 피하기 위해, 선택적인 치환체들은 본 명세서에서 정의된 것들을 포함하고 또한 폴리시클릭(예, 바이시클릭) 아릴기의 임의의 비방향족 고리에 부착될 수 있는 =O 치환체를 포함한다(하지만, 일 구체예에서, =O 치환체들은 포함되지 않는다). 의문을 피하기 위해, 선택적인 치환체들은 다른 시클릭기일 수 있고, 이는 아릴기의 비방향족 고리에 부착시, 양쪽 고리에 공통적인 단일 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다(그래서 스피로-고리를 형성한다).
다른 언급이 없는 한, 상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 본 명세서에서 사용시, 바람직하게는 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 이종원자(들)(예, 1 내지 4개 헤테로원자)을 포함하는 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기들은 5 내지 10(5와 10 사이) 구성원을 가지는 것들을 포함하고, 상기 고리들의 적어도 하나가 방향족이라면, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다(그래서, 예를 들어, 모노-, 바이-, 또는 트리시클릭 헤테로방향족기를 형성한다). 그러나, 헤테로아릴기가 바이시클릭 또는 트리시클릭일 때, 이들은 방향족 고리를 통해서 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기들은 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴(2,1,3-벤즈옥사디아졸릴 포함), 벤즈옥사지닐(3,4-디하이드로-2H 1,4-벤족사지닐 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3 벤조셀레나디아졸릴를 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는 바람직하게는, 1,5 나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4 옥사디아졸릴 및 1,3,4 옥사디아졸릴 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴아졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4 티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환체들은, 적절하게는, 이종원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 의문을 피하기 위해, 선택적인 치환체들은 본 명세서에서 정의된 것을 포함하고, 폴리시클릭(예, 바이시클릭) 헤테로아릴기의 임의의 비-방향족 고리에 부착될 수 있는 =O 치환체들을 포함한다(하지만, 일 구체예에서, =O 치환체는 포함되지 않는다). 의문을 피하기 위해, 선택적인 치환체들은 또한 다른 시클릭기일 수 있고, 이들은 헤테로아릴기의 비-방향족 고리에 부착시 양쪽 고리에 공통적인 단일 탄소 원자를 통해 부착된다(그래서, 스피로-환을 형성한다). 헤테로아릴기의 부착점은 (적절하게는) 이종원자(질소원자와 같은)를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보시클릭 고리 상의 원자를 통할 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.
상기 용어 "-아릴렌-(-arylene-)" 및 "-헤테로아릴렌-(-heteroarylene-)"은 링커기의 일부인 아릴/헤테로아릴기를 지칭한다. 따라서, 각각의 하이픈은 이들이 부착하는 모이어티로의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, Y가 "-아릴렌-(-arylene-)" 및 "-헤테로아릴렌-(-heteroarylene-)"을 나타낼 때, 상기 하이픈은 "X" 및 "Z"로의 부착점을 나타낸다. 상기 부착점은 임의의 적절한 원자(예, 그러한 모이어티의 질소나 탄소 원자)를 통할 수 있다. 그러한 모이어티가 치환되는 경우를 상정하면, 상기 선택적인 치환체들은 거대환의 부분이 아닐 수 있다, 즉 Y가 치환된 -아릴렌- 또는 -헤테로아릴렌-을 나타내는 경우, 그러한 치환체들은 "X" 또는 "Z"에 직접적으로 연결되지 않는다.
상기 헤테로아릴기가 모노시클릭 또는 바이시클릭이라는 것이 특별히 언급될 수 있다. 상기 헤테로아릴이 바이시클릭인 경우, 이는 5-, 6- 또는 7-원자의 모노시클릭 고리(예, 모노시클릭 헤테로아릴 고리)가 다른 5-, 6- 또는 7-원자의 고리(예, 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 것으로 구성될 수 있다.
언급될 수 있는 이종원자는 인, 규소, 붕소, 및 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
링커 기들, 예를 들어 X 및 Z에 의해 정의된 바와 같은 기들은 각자의 말단에서 하이픈("-")들로 특정화되고, 부착점들을 화학식 I의 화합물의 나머지로 묘사한다. 의문을 피하기 위해, Z에 의해 정의된 링커기와 관련하여, 상기 연결 모이어티의 첫번째 하이픈은 그러한 모이어티가 필수적인 페닐 고리(R2 및 R3 기를 함유한)에 연결되는 점이고, 마지막 하이픈은 Y 기로의 연결점을 나타낸다. 유사하게, X 링커 기에 대하여, 첫번째 하이픈은 Y 기로의 부착점을 나타내고, 마지막 하이픈은 고리 A/B로의 부착점을 나타낸다.
의문을 피하기 위해, 본 발명의 화합물에서 2 이상의 치환체의 정체가 동일한 경우, 각각의 치환체의 실제 정체는 상호의존적이지 않다. 예를 들어, 하나 이상의 Q4 치환체가 존재하는 상황에서, 그러한 Q4 치환체들은 동일하거나 다를 수 있다. 또한, 2개의 Q4 치환체들이 존재하는 경우, 하나는 -OR20을 나타내고, 다른 하나는 -C(O)-R20을 나타낼 때, 그러한 R20은 상호의존적이라고 간주되지 않는다.
의문을 피하기 위해, 환형 치환체(예, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기)가 기(알킬기와 같은) 상에 존재하는 경우, 그러한 환형 치환체들은 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 따라서 예를 들어 스피로-시클릭기를 형성한다.
본 명세서에서 언급된 모든 개별 특징(예, 바람직한 특징)들은 단독으로 또는 본 명세서에서 언급된 임의의 다른 특징(바람직한 특징 포함)과 조합하여 취할 수 있다(따라서, 바람직한 특징들은 다른 특징과 연계하여 또는 이들과 무관하게 취하여 질 수 있다).
당업자는 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 안정한 것들을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 충분히 강하여, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 분리에서 살아남는 것을 포함한다.
예를 들어, 본 명세서에서 Ax는 다양한 정수를 나타내는 것을 나타낸다. 그러나, 특정 정수들은 불안전한 기들이 형성된다면 서로 연결되지 않을 수 있다, 예를 들어, -O- 는 -S- 등과 연결되지 않을 수 있다. 당업자들은, 상기 기가 충분히 안정되기 위해서 및/또는 부착되는 원자가 법칙을 위하여, 가능한 조합을 이해할 것이다.
의문을 피하기 위해, 본 명세서에서 “E 1 내지 E 4 ”와 같은 용어들을 사용시, 이것은 E1, E2, E3 및 E4을 내포하는 것을 의미한다는 것이 당업자들에게는 이해될 것이다. 마찬가지로, 본 명세서에서 “R 1 내지 R 6 ”와 같은 용어들은, 사용시, 모든 단일 R1 내지 R6 기, 즉, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c 및 R5d를 내포하는 것을 의미한다는 것이 당업자들에게 이해될 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, RN은 수소를 나타내고 Z는 -(Ax)2-7-를 나타낸다.
본 발명의 구체예에서, RN은 C1 - 3알킬(예, 메틸) 또는, 특히, 수소를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서:
RN은 =O 및 E5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬(예. C1 - 3알킬)을 나타내고; 및/또는
Z는 -(Ax)-를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
R4a 및 R6a(또는, R4a, R5a 및 R6a)는 독립적으로 수소를 나타내고;
화학식 IA에서: W3a는 CH 또는 N; W5a는 CH 또는 N(또는, W3a는 CH 또는 N; W4a는 CH 또는 N; W5a는 CH 또는 N)이고;
R6b(또는, 독립적으로 R4b 및 R6b)는 수소를 나타내고;
화학식 IB에서: W3b는 CH 또는 N(또는, W3b는 CH 또는 N; W5b는 CH 또는 N)이고;
R5c 및 R6c는 독립적으로 수소를 나타내고;
화학식 IC에서: W4c는 CH 또는 N; W5c는 CH 또는 N이고;
R5d는 수소를 나타내고;
화학식 ID에서: W4d는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는, 특히, C1 -6알킬(예, 비고리형 C1 - 6알킬 및 시클로프로필과 같은 C3 - 6시클로알킬; 그 알킬기는 E1, 예를 들어, 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨), 할로, -CN, -N(Rf4)Rf5 및 -ORf7으로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R1이 -N(Rf4)Rf5를 나타내는 경우, Rf4 및 Rf5는 바람직하게 그리고 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬(하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된)을 나타내고;
R1이 -ORf7를 나타내는 경우, Rf7은 바람직하게는 C1 - 6알킬(하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된)을 나타내며;
더욱 바람직하게는 R1은 특히 수소, -OCH(CH3)2 또는, 특히, -OH, 또는, 바람직하게, 할로, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -N(Rf4)Rf5(예. -NH2), -CH3, -CH2CH3 및 -CF3로부터 선택된 치환기를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 바람직한 다른 화합물은 고리 A 및 고리 B가 하기 구조의 융합된 이중고리 기를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 IA:
Figure 112013116039828-pct00003
화학식IB:
Figure 112013116039828-pct00004
화학식 IC:
Figure 112013116039828-pct00005
화학식 ID:
Figure 112013116039828-pct00006

언급될 수 있는 다른 바람직한 본 발명의 화합물은 고리 A 및 고리 B가 하기 구조의 융합된 이중고리 기를 나타내는 것들을 포함한다.
화학식 IA:
Figure 112013116039828-pct00007
화학식 IB:
Figure 112013116039828-pct00008
화학식 IC:
Figure 112013116039828-pct00009
화학식 ID:
Figure 112013116039828-pct00010

일부 구체예에서, 이러한 융합된 이중고리 기는 치환되지 않는다. 다른 구체 예들에서, 그들은 고리 A 및 B와 관련하여 전술한 바와 같이 치환된다. 특정 구체 예에서, 상기 나열된 융합된, 이중고리 기는 할로, C1 - 3알킬, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특히, 고리 A 및 고리 B가 서로 화학식 IC의 융합된 이중고리 기를 나타내는 화합물에 대해, 화학식 IC는 다음을 나타낸다:
Figure 112013116039828-pct00011

따라서, 바람직한 고리 A/고리 B의 이중고리 구조는 다음을 포함하며:
화학식 IA에서: W1a는 CF, 바람직하게는, CH 또는 N; W2a는 CF 또는, 바람직하게는, CH; W3a는 CR4a; W4a는 CR5a 또는 N; W5a는 CR6a이고;
R4a 및 R6a(특히, R4a, R5a 및 R6a)는 독립적으로 수소를 나타내고;
W1a, W2a 및 W3a(바람직하게는 W1a) 중 하나는 N 또는 CH를 나타낼 수 있고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
W4a 및 W5a(바람직하게는 W4a) 중 하나는 N 또는 CH를 나타내고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
화학식 IB에서: W1b는 CF 또는, 바람직하게는, CH 또는 N; W2b는 CF 또는, 바람직하게는, CH; W3b는 CR4b 또는 N; W4b는 C 또는 N; W5b는 CR6b; W6b는 C 또는 N; W7b는 C이며;
R6b(특히, 독립적으로 R4b 및 R6b )는 수소를 나타내고;
W4b 및 W6b 중 하나는 C 또는 N를 나타내고, 다른 하나는 C를 나타내고;
W1b, W2b 및 W3b(바람직하게는 W1b 또는 W3b) 중 하나는 N 또는 CH를 나타낼 수 있고, 다른 하나는 CH를 나타내고;
화학식 IC에서: W1c는 O 또는, 특히, CRt1, 바람직하게는, CH 또는 S; W2c는 CRt2, 바람직하게는, CH 또는 S; W3c는 C; W4c는 N 또는 CR5c(바람직하게는 N); W5c는 CR6c; W6c는 C이고;
R6c는 C1 - 3알킬기 또는, 특히, 수소를 나타내고;
W1c 및 W2c 중 하나는 CH를 나타내고, 다른 하나는 O 또는, 특히, S를 나타내고;
W3c 및 W6c 중 하나는 N를 나타낼 수 있지만 바람직하게는 둘 모두 C를 나타내고;
W4c 및 W5c(바람직하게는 W4c) 중 하나는 N(또는 CR5c 또는 CR6c)을 나타낼 수 있고, 다른 하나는(바람직하게는 W5c) CR5c 또는 CR6c를 나타내고;
화학식 ID에서: W1d는 N; W2d는 S; W3d는 N; W4d는 CR5d; W5d는 C; W6d는 C이고;
R5d는 수소를 나타내고;
W3d 및 W5d 중 하나는 N을 나타낼 수 있고, 다른 하나는 C를 나타내고;
W1d 및 W2d(바람직하게는 W1d) 중 하나는 N을 나타낼 수 있고, 다른 하나는 S를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
Y는 -아릴렌-(예. -페닐렌-), -헤테로아릴렌-(예. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 싸이오페닐(즉, 싸이에닐), 퓨라닐 또는, 특히, 피리딜 또는 피라졸릴), -헤테로시클로알킬렌-(예. 선택적으로 이중결합을 포함하는 피페리디닐 또는 모르폴리닐) 또는 -C1 - 6알킬렌-을 나타내며, 모든 그룹은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되고(예. E3, E4 에 의해 및, 적절한 경우 =O에 의해);
보다 바람직하게는, Y는 고리형 기, 예를 들어, 선택적으로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클로알킬렌을 나타내며;
보다 더 바람직하게는, Y는 하기의 그룹 중 하나를 나타내며(여기서 바람직하게는, 상부 물결선은 Z기의 부착점을 나타냄):
Figure 112013116039828-pct00012
예를 들어, 보다 바람직하게는:
Figure 112013116039828-pct00013
보다 더 바람직하게는, Y는 하기의 그룹 중 하나를 나타내고(여기서, 바람직하게는, 상부 물결선은 X기에 부착되는 점을 나타냄):
Figure 112013116039828-pct00014
또는 특히, Y는 하기의 그룹 중 하나를 나타낸다(여기서, 바람직하게는, 상부 물결선은 X기의 부착점을 나타냄):
Figure 112013116039828-pct00015

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
X는 -N(Rc)- 또는, 보다 바람직하게는 직접결합을 나타내고;
X는 특히 Y가 비고리형 기를 나타내는 경우(예. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된, 비고리형 C1 - 12알킬렌) 연결 기(즉, 직접결합 이외에)를 나타내고;
Rc는 수소를 나타내며;
Z는 -(Ax)1-6-(즉, -(Ax)2-6-)를 나타내고;
각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)- 및 -C(O)-를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 - 6(예, C1-3)알킬을 나타내고(바람직하게는 비치환됨);
Rx3는 수소 또는 C1 - 6(예, C1-3)알킬을 나타내고(바람직하게는 비치환됨);
보다 바람직하게는, Rx1, Rx2 및 Rx3 각각은 독립적으로 C1 - 3알킬 또는, 특히, 수소를 나타내고;
각각의 Ex는 독립적으로 할로, -C(O)Ry1, C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고(마지막 두 개의 그룹은 단일 탄소 원자에 부착될 수 있고, 둘 모두 하나 이상의 할로, 예를 들어 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)(더욱 바람직하게는, 각각의 Ex는 할로 또는 비치환된 C1 - 6알킬을 나타냄); 및/또는
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Ry1, Ry2, Ry3 및 Ry4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 2알킬을 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
E1, E2, E3, E4 및 E5는 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, Q4 또는 =O 및, 바람직하게는, Q5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6(예, C1-3)알킬을 나타내고(가장 바람직하게는, E1 내지 E5기는 Q4를 나타냄);
각각의 Q4 및 Q5는 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, 할로, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -N(R22)C(=Y1)R21, -N(R22)C(=Y1)OR21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, 또는 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내고;
각각의 Y1은 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, =O를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22 및 R23는 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, 수소, 또는 J4 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-3알킬을 나타내고; 또는
R20, R21 및 R22의 임의의 쌍은(예. R20 및 R21), 하나 이상의 이중결합(예, 하나 또는 둘)을 선택적으로 포함하는, 4- 내지 8-원자의 고리를 형성하기 위해 서로 연결될 수 있고(예, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 그들이 부착된 필수 질소 원자와 함께), 그 고리는 둘 또는, 바람직하게는, 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있고(바람직하게는, 질소 및, 특히, 산소로부터 선택됨), 그 고리는 J6 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 J1, J2, J4 및 J6는 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 다음을 나타내며: (i) Q7; 또는 (ii) =O 및 Q8로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6(예, C1 -3)알킬(보다 바람직하게는, 각각의 J1, J2, J4 및 J6(예, 각각의 J1 및 J2)는 독립적으로 Q7을 나타냄);
각각의 Q7 및 Q8(예, Q7)는 독립적으로 -N(R50)R51, -OR50 또는, 바람직하게는, 할로(예, 플루오로) 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3알킬(예, 메틸)을 나타내고;
각각의 Ya는 독립적으로 =O를 나타내고;
각각의 R50, R51, R52 및 R53 치환기는 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, 수소, 또는 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6(예, C1-3)알킬을 나타내고;
R60, R61 및 R62는 독립적으로 메틸 또는 수소를 나타낸다.
Y가 독립적으로 나타낼 수 있는 바람직한 아릴/아릴렌 및 헤테로아릴/헤테로아릴렌기는 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는, 특히, 선택적으로 치환된 페닐. 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조다이옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 및/또는 벤조다이옥사닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
각각의 E1, E2, E3, E4 및 E5은 독립적으로 C1 - 6(예, C1-3)알킬, 헤테로시클로알킬(마지막 두 개의 그룹은 =O 및, 바람직하게는 Q5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 E1 내지 E5는 독립적으로(그리고 보다 바람직하게) Q4를 나타내고(E4는 바람직하게는 할로(예, 플루오로));
각각의 Q4 및 Q5(예, Q4)는 독립적으로 할로(예, 플루오로), -C(=Y1)-OR20, -N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)R21 또는 -N(R22)C(=Y1)OR21(바람직하게는, 할로(예, 플루오로), -C(=Y1)-OR20, -N(R20)R21 또는 -C(=Y1)N(R20)R21)를 나타내고;
각각의 Y1은 독립적으로 =S 또는, 바람직하게는, =O를 나타내며;
R20, R21 및 R22(예, R20 및 R21)는 독립적으로 수소 또는, 바람직하게는, C1 - 4알킬을 나타내고; 또는
R20 및 R21은, 동일 질소 원자에 부착된 경우, 또 다른 헤테로원자(예, 질소, 또는, 바람직하게는, 산소)를 선택적으로 포함하는 5- 내지 6-원자의 고리를 형성하기 위해 서로 연결되고, 이에 따라, 예를 들어 몰폴리닐기를 형성하고;
R22는 수소를 나타낸다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c 및 R5d는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
(i) 수소;
(ii) 할로, -CN, -ORf7 및/또는 -N(Rf4)Rf5; 및/또는
(iii) =O 및 E1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C-1- 6알킬;
X는 직접결합, -O-, -S- 또는 -N(Rc)-를 나타내고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 4알킬을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음을 포함하며:
고리 A/B는 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 ID, 특히 하기의 화학식 중 하나를 나타내며(전술한 바와 같이 임의로 치환됨):
Figure 112013116039828-pct00016
R1은 -ORf7으로부터 선택된 치환기를 나타내며(Rf7은 바람직하게 수소 또는, 특히, 바람직하게는 비치환된 C1 - 4알킬, 예를 들어 Rf7은 가장 바람직한 비치환된 C1 -3알킬(특히 비치환된 C1 - 2알킬(예. 메틸)을 나타냄);
R2a 및 R2c는 독립적으로 수소, 할로(예, 플루오로)로부터 선택적으로 치환된 C1-3알킬, 또는 할로(예, 플루오르)로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R2b 및 R3는 독립적으로 수소를 나타내고;
X는 직접결합 또는 -N(Rc)-를 나타내고;
Rc는 수소를 나타내며;
Y는 바람직하게는 피라졸릴(예, 1,4-연결; 즉, 화학식 I의 필수적인 이중고리의 4-위치에 연결된), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐(예, 2,7-연결; 즉, 화학식 I의 필수 이중고리의 7-위치에 연결된), 티오페닐(예, 2,5-연결), 퓨라닐(예, 2,5-연결), 다이하이드로피페리디닐(예, 1,4-연결; 즉, 화학식 I의 필수 이중고리의 4-위치에 연결된), 몰폴리닐(예, 2,4-연결; 즉, 화학식 I의 필수 이중고리의 4-위치에 연결된) 또는, 특히, 피리딜(예, 3,5-연결 또는 2,4-연결; 후자의 경우, 피리딜의 4-위치에 화학식 I의 필수 이중고리에 연결된), 페닐(1,3-연결), 피페리디닐(1,4-연결; 즉, 화학식 I의 필수 이중고리의 1-위치에 연결된) 또는 비치환된 비고리형 C1 - 4알킬렌을 나타내고;
Y가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내는 경우, 그러한 기는 E3로부터 선택된 하나 이상의(예. 둘 또는 바람직하게는 하나) 치환기에 의해 선택적으로 치환되고(E3 치환기는 화학식 I의 필수 이중고리 부착점의 오르토(ortho) 자리에 위치할 수 있음);
Y가 피리딜(또는 피리딜렌)을 나타내는 경우, 그 모이어티는 1,3-상대적 관계에 있는 인접하지 않은 원자를 통해 Z와 X에 연결되고;
Y가 헤테로시클로알킬렌 또는 알킬렌을 나타내는 경우, 그러한 기는 바람직하게는 비치환되며;
Y가 알킬렌을 나타내는 경우, X는 -N(Rc)-를 나타낼 수 있고(예, -Y-X-는 -C1-4알킬렌-N(Rc)-을 나타낼 수 있음);
Y가 -아릴렌-, -헤테로아릴렌- 또는 -헤테로시클로알킬렌-을 나타내는 경우, X는 바람직하게는 직접결합을 나타내고;
E3는 Q4를 나타내며;
Q4는 할로(예. 플루오로)를 나타내고;
Z는 -C(O)-[T1]- 또는 -C(O)N(Rx3)-[T1]-를 나타내며, T1은 -(CH2)0-4-T2-(예. -(CH2)4-T2-, -CH2-T2- 또는, 특히, -T2-)를 나타내고, T2는 직접결합 또는 -C(O)-N(H)-CH2-를 나타내고; 또는, 특히, Z는 -C(O)N(H)-[T1]을 나타내고, T1은 -(CH2)1-4-T2-(예. -(CH2)4-T2- 또는 바람직하게는 -CH2-T2-)를 나타내고, T2는 직접결합 또는 -C(O)-N(H)-CH2-를 나타낸다.
본 발명의 특정 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 하기 화학식 중 어느 하나의 융합된 이중고리기를 나타내고:
Figure 112013116039828-pct00017
상기 식에서
화학식 IA에서: W1a 는 CH, CF 또는 N; W4a는 CR5a 또는 N이고;
화학식 IB에서: W1b는 CH, CF 또는 N; W3b는 CR4b 또는 N; W4b는 C 또는 N; W6b는 C 또는 N; 그리고 W3b가 N을 나타내고 W4b 및 W6b가 C를 나타내는 경우, R*은 수소이고(다른 모든 경우에 R*은 없음);
화학식 IC에서: W1c는 CH, CRt1, N, NRq1, O 또는 S; W2c는 CH, CRt2, N, NRq2, O 또는 S; W4c는 CR5c 또는 N; W5c는 CR6c 또는 N이고;
화학식 ID에서: W1d는 CH, CRt3, N, NRq3, O 또는 S; W2d는 CH, CRt4, N, NRq4, O 또는 S; W3d는 C 또는 N; W6d는 C 또는 N이고;
각각의 Rt1, Rt2, Rt3 및 Rt4는 할로, C1 -3알킬(예, 비고리형 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필), -ORs1, 또는 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
Rs1은 수소 또는 C1 - 2알킬을 나타내며;
각각의 Rq1, Rq2, Rq3 및 Rq4는 C1 -3알킬(예, 비고리형 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필), 또는 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3, R5a, R6a, R4b, R5a, R5c 및 R6c는 수소, 또는 할로, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -ORf7 또는 알킬기가 =O 및 E1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8알킬(예, 비고리형 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬)로부터 선택된 치환기로부터 독립적으로 선택되고;
Rf4, Rf5 및 Rf7은 수소, 또는 =O 및 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 독립적으로 나타내고;
Rf3는 =O 및 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X는 직접결합, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-를 나타내고;
Y는 -아릴렌-, -헤테로아릴렌-(마지막 두 개의 그룹은 E3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -헤테로시클로알킬렌- 또는 -C1 - 6알킬렌-(마지막 두 개의 그룹은 =O 및 E4로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
RN은 수소, 또는 =O 및 E5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내고;
Z는 -(Ax)1-6-를 나타내고, 각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-를 나타내며;
Rx1, Rx2 및 Rx3는 각각 독립적으로 수소, 할로, -C(O)Ry1 또는 C1 - 6알킬(마지막 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨);
Ry1은 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내며; 및/또는
각각의 E1, E2, E3, E4 및 E5는 독립적으로, 여기에 사용되는 각각의 경우에, 할로 또는 C1 - 4알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 둘 모두 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 하기 화학식 중 어느 하나의 융합된 이중고리 기를 나타내고:
Figure 112013116039828-pct00018
상기 식에서
화학식 IA에서: W1a는 CH, CF 또는 N; W4a는 CR5a 또는 N이고;
화학식 IB에서: W1b는 CH, CF 또는 N; W3b는 CR4b 또는 N; W4b는 C 또는 N; W6b는 C 또는 N; 그리고 W3b가 N을 나타낼 때 W4b 및 W6b는 C를 나타내고, R*은 수소이고(다른 모든 경우에 R*은 없음);
화학식 IC에서: W1c는 CH, CRt1, N, NRq1, O 또는 S; W2c는 CH, CRt2, N, NRq2, O 또는 S; W4c는 CR5c 또는 N; W5c는 CR6c 또는 N이고;
화학식 ID에서: W1d는 CH, CRt3, N, NRq3, O 또는 S; W2d는 CH, CRt4, N, NRq4, O 또는 S; W3d는 C 또는 N; W6d는 C 또는 N이고;
각각의 Rt1, Rt2, Rt3 및 Rt4는 할로, C1 -3알킬(예, 비고리형 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필), -ORs1, 또는 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
Rs1은 수소 또는 C1 - 2알킬을 나타내고;
각각의 Rq1, Rq2, Rq3 및 Rq4는 C1 -3알킬(예, 비고리형 C1 - 3알킬 또는 시클로프로필), 또는 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3, R5a, R6a, R4b, R5a, R5c 및 R6c는 수소, 또는 할로, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -ORf7 또는 알킬기가 =O 및 E1으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8알킬(예, 비고리형 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬)로부터 선택된 치환기에서 독립적으로 선택되고;
Rf4, Rf5 및 Rf7은 수소, 또는 =O 및 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬을 독립적으로 나타내고;
Rf3는 =O 및 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X는 직접결합, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-을 나타내고;
Y는 -아릴렌-, -헤테로아릴렌-(마지막 두 개의 그룹은 E3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -헤테로시클로알킬렌- 또는 -C1 - 6알킬렌-(마지막 두 개의 그룹은 =O 및 E4로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
RN은 수소, 또는 =O 및 E5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬을 독립적으로 나타내고;
Z는 -(Ax)1-6-를 나타내며, 각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-를 나타내고;
Rx1, Rx2 및 Rx3 각각은 독립적으로 수소, 할로, -C(O)Ry1 또는 C1 - 6알킬(마지막 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
Ry1은 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내고; 및/또는
각각의 E1, E2, E3, E4 및 E5 는 독립적으로, 여기서 사용되는 각각의 경우에, 할로, C1 - 4알킬, -O-C1 - 4알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 마지막 세 개의 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 하기 화학식 중 어느 하나의 융합된 이중고리 기를 나타내며:
Figure 112013116039828-pct00019
상기 식에서
화학식 IA에서: W1a는 CH 또는 N; W4a는 CH 또는 N이고;
화학식 IB에서: W1b는 CH 또는 N; W3b는 CH 또는 N; W4b는 C 또는 N; W6b는 C 또는 N; 그리고 W3b가 N을 나타낼 때 W4b 및 W6b가 C를 나타내고 R*은 수소이고(다른 모든 경우에 R*은 없음);
화학식 IC에서: W1c는 CH 또는 S; W2c는 CH, C(CH3) 또는 S; W4c는 CH, C(CN) 또는 N; W5c는 CH, C(CH3) 또는 C-CH(CH3)2이고;
화학식 ID에서: W1d는 N; W2d는 S; W3d는 N; W6d는 C이고;
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3는 독립적으로 수소, 또는 할로, -ORf7 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기에서 선택되고;
Rf7은 독립적으로 수소, 또는 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
X는 직접결합을 나타내며;
Y는 -아릴렌-, -헤테로아릴렌-(마지막 두 개의 그룹은 E3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -헤테로시클로알킬렌- 또는 -C1 - 6알킬렌-(마지막 두 개의 그룹은 E4로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
RN은 수소를 나타내고;
Z는 -(Ax)1-4-를 나타내며, 각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-을 나타내고;
Rx1, Rx2 및 Rx3 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬(마지막 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
각각의 E2, E3 및 E4는 독립적으로, 여기서 사용되는 각각의 경우에, 할로, C1-4알킬, -O-C1 - 4알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 마지막 세 개의 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 하기 화학식 중 어느 하나의 융합된 이중고리 기를 나타내며:
Figure 112013116039828-pct00020
상기 식에서
화학식 IA에서: W1a 는 CH 또는 N; W4a는 CH 또는 N이고;
화학식 IB에서: W1b는 CH 또는 N; W3b는 CH; W4b는 C 또는 N; W6b는 C 또는 N; 그리고 R*은 생략되었고;
화학식 IC에서: W1c는 S; W2c는 CH 또는 C(CH3); W4c는 N; W5c는 CH 또는 C(CH3)이고;
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3는 독립적으로 수소, 또는 할로, -ORf7 또는 C1 - 4알킬로부터 선택된 치환기로부터 선택되고;
Rf7은 독립적으로 수소, 또는 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내고;
X는 직접결합을 나타내고;
Y는 -페닐-, -피리디닐-, -피페리디닐-, -피라졸릴-, -테트라하이드로이소퀴놀리닐- 또는 -티오페닐-(이 그룹들은 E3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -테트라하이드로피리디닐-, -모르폴리닐- 또는 -피롤리디닐-(마지막 세 개의 그룹은 E4로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
RN는 수소를 나타내고;
Z는 -(Ax)1-4-를 나타내며, 각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-를 나타내고;
Rx1, Rx2 및 Rx3 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬(마지막 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
각각의 E2, E3 및 E4는 독립적으로, 여기서 사용되는 각각의 경우에, 할로, C1-4알킬, -O-C1 - 4알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 마지막 세 개의 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 하기 화학식 중 어느 하나의 융합된 이중고리 기를 나타내고:
Figure 112013116039828-pct00021
상기 식에서
화학식 IC에서: W1c는 S; W2c는 CH 또는 C(CH3); W4c는 CH, C(CN) 또는 N; W5c는 CH이고;
각각의 R1, R2a, R2b, R2c, R3는 독립적으로 수소, 또는 할로, 또는 -ORf7로부터 선택된 치환기로부터 선택되고;
Rf7은 독립적으로 수소, 또는 E2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 - 3알킬을 나타내고;
X는 직접결합을 나타내고;
Y는 -피리딜-, -티오페닐-(두 개의 그룹은 E3로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -몰폴리닐- 또는 -피롤리디닐-(마지막 두 개의 그룹은 E4로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
RN는 수소를 나타내고;
Z는 -(Ax)1-3-를 나타내며, 각각의 Ax는 독립적으로 -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-를 나타내고;
Rx1, Rx2 및 Rx3 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1 - 3알킬을 나타내고;
각각의 E2, E3 및 E4는 독립적으로, 여기서 사용되는 각각의 경우에, 할로, C1-4알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 마지막 세 개의 그룹은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단리된 형태, 및/또는 생체외(ex vivo) 형태일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 후술하는 실시예들의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 알려진 기술에 따라, 예를 들어, 하기 설명된 대로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 공정을 포함하는, 화학식 I의 제조 방법이 제공된다:
(i) Z가 -C(O)N(Rx3)- 또는 -N(Rx3)C(O)- 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물의 분자내 반응에 의해서 제조될 수 있으며,
Figure 112013116039828-pct00022
상기 식에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(O)OH, -N(Rx3)H, 또는 말단 -C(O)OH 기 또는 말단 -N(Rx3)H 기(또는 그의 유도체들, 카르복실산 에스테르 유도체들과 같은)를 가지는 부분 Z 모이어티를 나타내고, Z1 및 Z2 중 하나는 -C(O)OH기(또는 유도체)를 포함하고 다른 하나는 -N(Rx3)H 기(또는 유도체)를 포함하고, 그리고 고리 A/고리 B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같으며, 상기 반응은 아미드 커플링으로 표준 반응 조건하에서 수행될 수 있는, 예를 들어, 상기 반응은 적절한 커플링 시약(예, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N, N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(또는 이의 염산염), N, N'-디석신이미딜 카보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사-플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로-포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로카보네이트, 1-시클로헥실-카보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 및/또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸)의 존재 하에서, 선택적으로 적절한 염기(예, 소듐 하이드라이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이의 변이체), 적절한 용매(예, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민) 및 추가의 첨가제(예, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트)의 존재 하에서 수행될 수 있음. 바람직한 아미드 커플링 반응 조건은 커플링 시약 HATU, PyBOP 및/또는 HOAt의 존재 하에서, 염기(바람직하게는 DIPEA 및 선택적으로 DMAP) 및 용매(바람직하게는 DMF) 존재 하에서의 반응을 포함함. 반응이 에스테르 작용기 상에서(예, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3), 예를 들어, 트리메틸알루미늄의 존재하에서 수행되는 경우, 대안적으로 -C(O)OH 기가, 당업자들에게 공지된 표준 조건 하에서(예, 선택적으로 적절한 용매, 적절한 염기 존재 하에서 및/또는 불활성화 분위기에서), 상응하는 아실 할라아드(즉 -C(O)Cl, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등으로 처리함으로써)로 먼저 활성화될 수 있음;
(ii) Z가 -O-, -S- 또는 -N(Rx3)-를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며,
Figure 112013116039828-pct00023
상기 식에서, Z3는 -OH, -SH, -N(Rx3)H 또는 -Lx(Lx는 적절한 이탈기, 예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 또는 설포네이트기, 예를 들어, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe와 같은)를 나타내고, 또는 Z3는 말단 -OH, -N(Rx3)H 또는 -Lx 기를 가진 부분 Z 모이어티를 포함하고, Z4는 Ly-, HO-, HS- 또는 H(Rx3)N-(적절하게는) 또는 말단 Ly-, HO- 또는 H(Rx3)N-를 가진 부분 Z 모이어티를 나타내고, Ly는 적절한 이탈기이고(Lx에 대해 정의한 바와 같은) 및 고리 A/고리 B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고(여기서 Z3 및 Z4 중 하나는 -OH, -SH 또는 -N(Rx3)H 모이어티를 포함하고, 다른 하나는 Lx 또는 Ly 모이어티를 포함), 상기 반응은 표준 친핵성 치환 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적절한 염기(예, 소듐 하이드라이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 소듐 하이드록사이드, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 포타슘 비스(트리메틸실릴)-아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 tert-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 이의 혼합물) 및 적절한 용매(예, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 수행될 수 있음. 그러나, Lx 또는 Ly 기가 방향족 고리에 직접 부착되어 있고 반응이 친핵성 -OH 또는 -N(Rx3)H (등) 모이어티를 사용하여 수행된다면, 상기 반응은 적절한 금속 촉매(또는 이의 염이나 착염), 예를 들어, Cu, Cu(OAc)2, CuI (또는 CuI/디아민 착염), 쿠퍼 트리스(트리페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(Pd2(dba)3) 또는 NiCl2, 및 선택적인 첨가제, 예를 들어, Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 크산트포스, NaI 또는 18-크라운-6-벤젠과 같은 적절한 크라운 에테르 존재 하에서, 적절한 염기, 예를 들어, NaH, Et3N, 피리딘, N, N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3 , t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이의 혼합물, 선택적으로 4Å 분자 체의 존재 하에서)의 존재 하에서, 적절한 용매(즉, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물)에서 수행될 수 있음. 이러한 반응은 마이크로웨이브 조사 반응 조건 하에서 수행될 수 있고, 또는 상기 반응은 촉매, 염기 및 용매 조차 없는 조건에서도 수행될 수 있음;
(iii) Rx3,Ry2,Ry3 및/또는 Ry4가 선택적으로 치환된 C1 -6 또는 C1 - 3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은, Rx3, Ry2, Ry3 및/또는 Ry4가 수소를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 화학식 IV과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,
L1-R12 -14 IV
상기 식에서, R12 -14는 Rx3, Ry2, Ry3 또는 Ry4을 나타내고(적절하게는/필요시), L1은 Lx에 대해 정의된 바와 같은 적절한 이탈기를 나타내며(예, 표준 알킬화 반응 조건 하에서, 예를 들어, 염과 용매 존재 하에서의 반응, 예를 들어, 위 단계 (ii)에서 언급된 조건 하에서),
또는 환원성 아민화 반응 조건 하에서(예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 화학선택성 환원제의 존재 하에서, 또는 축합 후 환원을 포함하고, 이 경우의 환원 단계는 소듐 보로하이드라이드 또는 LiAlH4와 같은 더 강력한 환원제의 존재 하에서 수행되는 이단계 과정으로서) 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며,
H(O)C-R12a -14a V
상기 식에서, R12a -14a는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1 -5 또는 C1 - 2알킬을 나타냄;
(iv) -N(R)-CH2- 모이어티를 포함하는(예, Z가 -N(Rx3)-CH2- 모이어티를 포함할 때) 화학식 I의 화합물은, -N(R)C(O)- 모이어티를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물(예, Z가 -N(Rx3)-C(O)-모이어티를 포함할 때)의 환원, 예를 들어, 적절한 환원 반응 조건 하에서, 예를 들어, LiAlH4와 같은 화학선택성 환원제 존재 하에서 반응함으로써 제조될 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물은 화학식 VI의 화합물의 화학식 VII의 화합물과반응에 의해 제조될 수 있으며:
Figure 112013116039828-pct00024
상기 식에서, L2는 요오도, 브로모, 클로로, 설포네이트기(예, -OS(O)2CF3,-OS(O)2CH3 또는 -OS(O)2PhMe), 또는 설파이드기(예, -SCH3와 같은 -S-C1 - 6알킬)와 같은 적절한 이탈기를 나타내고, Z1 -3는 Z1또는 Z3를 나타내고(화학식 II 또는 III의 화합물이 제조되느냐에 따라서) 및 R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 고리 A/B는 위에서 정의한 바와 같으며,
L3-X-Y-Z2 -4 VII
상기 식에서, Z2 -4는 Z2 또는 Z4를 나타내고, L3는 아래와 같은 적절한 기를 나타내고:
(a) -B(OH)2,-B(ORwx)2또는 -Sn(Rwx)3, 여기서 각각의 Rwx는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, 또는, -B(ORwx)2의 경우, 각각의 Rwx기는 서로 연결되어 4- 내지 6-원자의 환형기(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기와 같은)를 형성하여, 이에 따라, 예를 들어, X가 직접결합 또는 -C(Ra)(Rb)-을 나타낼 때, 예를 들어, 피나콜라토 보로네이트 에스테르 기를 형성하고(또는 L3는, L2 및 L3가 상호 양립할 수 있다면, 요오도, 브로모 또는 클로로를 나타냄); 또는
(b) 예를 들어, X가 -O-, -S- 또는 -N(Rc)-를 나타낼 때, 수소,
그리고 앞에서 정의된 바와 같은 X 및 Y는, 표준 반응 조건 하에서, 예를 들어 상기 (b)의 경우, 또는 공정 (ii)와 관련하여 위에서 언급된 것과 반응 조건 하에서(예, 촉매성 반응 조건), 상기 (a)의 경우, 적절한 촉매 시스템, 예를 들어, Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4(즉, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀), Pd2(dba)3 및/또는 NiCl2와 같은 금속(또는 이의 염이나 착염)(바람직한 촉매는 팔라듐을 포함), 및 PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-바이-나프틸, 1,1'-비스(디페닐-포스피노-페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 크산트포스, 또는 이의 혼합물과 같은 리간드(바람직한 리간드는 PdCl2(dppf).DCM을 포함한다)의 존재 하에서, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK와 같은 염기와 함께(또는 이들의 혼합물; 바람직한 염기는 Na2CO3 및 K2CO3을 포함) 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매에서, 반응시킴으로써 제조될 수 있다. L3가 설파이드(예 -SCH3)를 나타낸다면, CuMeSal(구리(I) 3-메틸살리실레이트) 또는 CuTC(구리(I)티오펜-2-카르복실레이트)과 같은 첨가제를 또한 사용할 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어, 실온 또는 그 이상(예, 용매 시스템의 대략적인 환류 온도에서와 같은 고온에서) 수행될 수 있다. 다른 반응 조건은, 예를 들어 약 130 ℃의 고온에서, 마이크로웨이브 조사 조건을 포함한다.
대안적으로, 화학식 II 또는 III의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며:
Figure 112013116039828-pct00025
상기 식에서, R1, X, Y, Z2 -4 및 고리 A/B는 앞에서 정의한 바와 같으며;
Figure 112013116039828-pct00026
상기 식에서, L4는 -OH 또는 클로로, 브로모 또는 요오도(바람직하게는, 클로로)를 나타내고, Z1 -3, R2a, R2b, R2c 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같으며, 예를 들어, 공정 (i)과 관련하여 전술한 것과 같은 반응 조건(설폰아미드 커플링 반응 조건) 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X가 -C(O)N(Re)-또는 -N(Rf)-C(O)-N(Rg)-를 나타내는 화학식 II 또는 III의 화합물은 상응하는 화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며:
Figure 112013116039828-pct00027
상기 식에서, Z1 -3, R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 고리 A/B는 앞에서 정의한 바와 같으며,
L4-Xa-Y-Z2 -4 XI
상기 식에서, Xa는 -C(O)- 또는 -C(O)-N(Rf)-을 나타내고, L4는 적절한 이탈기를 나타내고(Lx와 관련하여 앞에서 정의된 바와 같은), Y 및 Z2 -4는 앞에서 정의된 바와 같으며, 공정 (i)과 관련하여 전술한 것과 같은 표준 반응 조건 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X가 -N(Rd)C(O)-를 나타내는 화학식 II 또는 III의 화합물은 화학식 XII의 상응하는 화합물과 화학식 XIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며:
Figure 112013116039828-pct00028
상기 식에서, L5는 -OH 또는 적절한 이탈기(Lx에 대하여 앞에서 정의한 것, 예를 들어 클로로와 같은)를 나타내고, Z1 -3, R1, R2a, R2b, R2c, R3 및 고리 A/B는 앞에서 정의된 바와 같으며,
HN(Rd)-Y-Z2 -4 XIII
상기 식에서, Rd, Y 및 Z2 -4는 앞에서 정의된 바와 같으며, 공정 (i)과 관련하여 전술한 것과 같은 표준 반응 조건 하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 XIV의 화합물과 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며:
Figure 112013116039828-pct00029
상기 식에서, L2, R1 및 고리 A/B는 앞에서 정의된 바와 같으며, 공정 (i)과 관련하여 전술한 것과 같은 반응 조건(설폰아미드 커플링 반응 조건)하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
L2가 할로를 나타내는 화학식 VI 및 XIV의 화합물은, L2가 수소를 나타내는 것을 제외하고는 화학식 VI 및 XIV의 상응하는 화합물과, 할라이드 이온 소스, 예를 들어 요오드, 디요오도에탄, 디요오도테트라클로로에탄, 및 바람직하게는, N-요오도석신이미드를 포함하는 요오드 이온 소스, N-브로모석신아미드 및 브롬을 포함하는 브롬 이온 소스, 및 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3), N-클로로석신이미드, 염소 및 요오드 모노클로라이드를 포함하는 염소 이온 소스을 제공하는 친전자체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VI 및 XIV의 다른 화합물은 또한, 예를 들어 본 발명에서 설명된 것들과 같은, 예를 들어 L2가 설포네이트기를 나타내는 화합물의 합성을 위한 표준 조건하에서, 예를 들어 L2가 OH를 나타내는 것을 제외하고는 상응하는 화합물을 적절한 설포닐 할라아드와, 염기(예, 화학식 I의 화합물 제조에 대하여 전술한 바와 같은(공정 단계(ii))의 존재 하와 같은 표준 반응 조건 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과, 예를 들어 L2기의 금속화(예, 상응하는 리튬화 유도체로의 전환) 후 예를 들어, CO2 또는 포스젠, 트리포스젠 등으로 ?칭에 의해서, 당업자에에게 공지된 조건 하에서, -C(O)OH(또는 -C(O)Cl) 기의 도입을 위한 적절한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 화학식 XV의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며:
Figure 112013116039828-pct00030
상기 식에서, L6는 L2에 의해 앞에서 정의된 것과 같은 적절한 이탈기를 나타내고, L2, 고리 A/B는 앞에서 정의된 바와 같으며,
Figure 112013116039828-pct00031
상기 식에서, L7은 L3에 의해 앞에서 정의된 것과 같은 적절한 기를 나타내고, R1은 앞에서 정의된 바와 같으며, 당업자에게 공지된 표준 반응 조건 하에서, 예를 들어 화학식 II 또는 III의 화합물의 제조와 관련하여 설명된 것(화학식 VI 및 VII의 화합물의 반응; 단계(a) 참조)의 조건 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 코어 이중고리 구조체 A/B(예, 화학식 VI, X 및 XIV의)는 상업적으로 이용가능하거나 공지된 표준 과정(예, 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 출발하는)에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO2009/040552, WO2008/150827 및 WO 2010/112874에서 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특정 다른 중간체 화합물은 또한, 상업적으로 이용할 수 있고, 문헌에 공지되어 있을 수 있고, 또는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여, 표준 기술에 따라, 본 명세서에서 설명된 방법과 유사하게 또는 통상적인 합성 기술에 의해 수득? 수 있다. 또한, 당업자들은 화학식 I의 화합물의 3-피리딜 모이어티를 도입하기 위한 반응이 설명되는 경우, 유사한 반응을 수행하여 화학식 I의 화합물에서의 "-X-Y-Z" 모이어티를 도입할 수 있고 또한 그 역도 가능하다는 것을 이해하게 될 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 문헌에 설명되어 있을 수 있다:
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언급될 수 있는 다른 특정 변형 단계들(화학식 I의 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있는 것들을 포함) 하기를 포함한다:
(i) 환원, 예를 들어 적절한 환원 조건을 사용하여(예, -C(O)OH (또는 이의 에스테르)) 알데히드나 알코올로 카르복실산(또는 에스테르)의 환원은 DIBAL 및 LiAlH4(또는 유사한 화학선택성 환원제)를 사용하여 -C(O)H 또는 -CH2-OH기로 각각 전환될 수 있으며;
(ii) 위 항목 (i)에서 언급된 것과 같은 적절한 환원 조건을 사용하여, 알코올기(-CH2OH)로의 알데히드(-C(O)H)기의 환원;
(iii) 산화, 예를 들어 적절한 산화제, 예를 들어 MnO2 또는 mcpba 등의 존재 하에서, 예를 들어, 알데히드(예, -C(O)H)로의 알코올기(예, -CH2OH)를 함유하는 모이어티의 산화, 또는 -S(O)- 또는 -S(O)2- 모이어티로의 -S- 모이어티의 산화(또는 역환원 반응);
(iv) 적절한 반응 조건 하에서, 예를 들어 소듐 시아노보로하이드라이드 또는, 바람직하게는, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 화학선택성 환원제와 같은 적절한 환원제 존재 하에서 "원-팟(one-pot)" 공정에서, 알데히드 및 아민의 환원성 아민화. 그 대안으로, 그러한 반응들은 2 단계, 예를 들어, 축합단계(트리메틸 오르토포르메이트 또는 MgSO4 또는 분자 체, 등과 같은 탈수제의 존재하에서) 후 환원단계(전술한 바와 같은 화학선택성 시약, 또는 NaBH4, AlH4, 등과 같은 환원제의 존재 하에서 반응에 의하여)에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 -NH2가 -N(H)-이소프로필로 전환되는 것은 아세톤(H3C-C(O)-CH3) 존재 하에서의 축합 후 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서의 환원(즉 전체적으로 환원성 아민화)에 의해 달성되며;
(v) 아미드 또는 설폰아미드의 형성, 예를 들어 설포닐 클로라이드와 아민과의 반응 또는 아미드 커플링 반응, 즉, 카르복실산(또는 이의 에스테르)로부터 아미드의 형성, 예를 들어 -C(O)OH(또는 이의 에스테르)로부터의 아미드 형성은 -C(O)N(R20)R21 기로 전환될 수 있고(R20 및 R21은 상기 정의한 바와 같고, 서로 연결될 수 있음), 상기 반응(예, -COOH를 위한)은 적절한 커플링 시약(예, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N, N'-디시클로헥실카보디이미드 등)의 존재 하에서 수행될 수 있고, 또는 에스테르(예, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3)의 경우, 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에서 수행될 수 있고, 다른 방안으로, -C(O)OH 기가 상응하는 아실 할라이드로 먼저 활성화될 수 있고(예를 들어, -C(O)Cl, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등으로 처리함으로써), 그리고, 모든 경우, 관련 화합물은 화학식 HN(R20)R21의 화합물(여기서 R20 및 R21은 상기 정의한 바와 같고)과, 당해 분야에 공지된 표준 조건 하에서(예, 선택적으로 적절한 용매, 적절한 염기의 존재 하에서 및/또는 불활성 분위기에서) 반응시키며;
(vi) 일차 아미드를 니트릴 작용기로 전환, 예를 들어 탈수 반응 조건 하에서, 예를 들어, POCl3 등의 존재 하에서 전환;
(vii) 친핵성 치환(예, 방향족 친핵성 치환) 반응, 즉 임의의 친핵체가 이탈기를 치환하는 것, 예를 들어 아민이 -S(O)CH3 이탈기를 치환할 수 있음;
(viii) 보론 플로라이드-디메틸 설파이드 복합체 또는 BBr3와 같은 적절한 시약의 존재 하에서(예, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 존재 하에서)의 반응에 의해, 메톡시기를 하이드록시기로 전환;
(ix) 할로겐화, 알킬화, 아실화 또는 설포닐화 반응, 이들은 염기 및 용매 (앞에서 정의한 것과 같은) 존재 하에서 수행될 수 있음;
(x) 산 존재 하에서의 반응에 의해 N-Boc 보호기의 탈보호와 같은 특정 탈보호 단계, 또는 실릴 에테르로서 보호된 하이드록시 기(예, tert-부틸-디메틸실릴 보호기)는 플로라이드 이온 소스와의 반응, 예를 들어 상기 시약 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용함으로써 탈보호될 수 있음;
(xi) 방향족 니트로화 반응(예를 들어 -NH2 기가 -NO2 기로 대체된 것을 제외하고는 화학식 X의 화합물에 상응하는 화합물 상에 수행될 수 있는; 상기 니트로기의 후속적인 전환이 분리적으로 일어날 수 있는 - 하기 (xii) 참조); 예를 들어, 질산 존재 하 저온에서 반응시킨 후, 진한 H2SO4를 첨가함으로써);
(xii) 표준 조건 하에서 니트로기를 아미노기로 환원, 예를 들어, 철-기반 환원, 이는 아실화 반응(상기 (ix) 참조) 또는 환원성 아민화(상기 (iv) 참조)로 이어질 수 있음.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간체 내에서의 상기 치환체 R1, R2a, R2b, R2c, R3, Z, X 및 Y(또는 고리 A/B 상에서의 치환체를 포함하는 메인 코어 구조체 상에서의 치환체)는, 당업자에게 널리 알려진 방법에 의해 상기 설명된 공정 후 또는 그 중에, 개질될 수 있다. 그러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 또는 니트로화를 포함한다. 그러한 반응들은 본 발명의 대칭적 또는 비대칭적 최종 화합물 또는 중간체의 형성을 가져올 수 있다. 전구체 기들은 반응 중 임의의 시점에서, 상이한 그러한 기 또는 화학식 I에서 정의된 기로 변할 수 있다. 예를 들어, -CO2H가 존재하는 경우, 당업자들은 합성 중 임의의 단계에서(예, 최종 단계), 관련 에스테르기가 가수분해되어 카르복실산 작용기를 형성할 수 있다.
카르복시에스테르 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물은 카르복시에스테르 기를 카르복사미드, N-치환된 카르복사미드, N,N-이중치환된 카르복사미드, 카르복실산 등으로 전환하는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 다양한 유도체로 전환될 수 있다. 작동할 수 있는 조건은 당해 분야에 널리 알려진 것들이고, 예를 들어 카르복시에스테르 기를 카르복사미드 기로 전환하는 것에 있어서, 저급 알코올, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매 존재 하에서 암모니아나 암모늄 하이드록사이드와의 반응을 포함할 수 있다; 바람직하게는, 상기 반응은 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물에서, 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 수행된다. 유사한 실행 조건을, 적절한 일차 또는 이차 아민을 암모니아나 암모늄 하이드록사이드 대신에 사용하는 N-치환된 또는 N,N-이중치환된 카르복사미드의 제조에 적용한다. 유사하게, 카르복시에스테르 기는, 당해 분야에 공지된 염기나 산성 가수분해 조건을 통해 카르복실산 유도체들로 전환될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 아미노 유도체들은 상응하는 카르바메이트, 카르복스아미도 또는 우레이도 유도체들로 쉽게 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술(예, 재결정화)을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
상기 및 하기에서 언급된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의하여 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다.
작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 반응식에서 하나의 반응 전후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 널리 알려진 그리고 하기에서 언급하는 것과 같은 기술로 제거될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 언급되는 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호화 기술을 사용하여 보호되지 않은 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
포함된 화학 유형은 상기 합성을 달성하기 위한 순서뿐만 아니라 보호기의 필요성, 및 유형에 영향을 줄 것이다.
상기 보호기의 필요성은 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3판, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)에 자세히 기술되어 있다.
의약적 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 의약품으로서 바람직하다. 본 발명의 다른 태양에 따르면, 의약품으로서의 용도로, 본 발명의 화합물이 제공된다.
의문을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물이 보통 말하는 약리학적 활성을 가질 수 있음에도 불구하고, 본 발명의 화합물의 특정 약학적으로-허용가능한(예, "보호된(proteced)") 유도체가 존재할 수 있고 또는 제조될 수 있으며, 이는 그러한 활성을 가지지 않으나 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 그러한 화합물(어떠한 약리학적 활성을 가지고, 그러한 활성이 그들이 대사된 것인 "활성(active)" 화합물의 활성보다 눈에 띠게 낮은)은 본 발명의 화합물의 "프로드러그(prodrug)"로서 설명될 수 있다.
앞에서 정의된 "본 발명의 화합물의 프로드러그(prodrug of a compound of the invention)"는, 경구 또는 비경구적 투여 후에 실험적으로 검출가능한 양으로 정해진 시간(예, 약 1시간) 내에 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드러그는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 보통 말하는 약리학적 활성이 없거나 최소일 수 있으며, 그러나 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 그러한 약리학적 활성을 가지는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 그러한 화합물(어떠한 약리학적 활성을 가지고, 그러한 활성이 그들이 대사된 것인 "활성" 화합물의 활성보다 눈에 띠게 낮은)은 본 발명의 화합물의 "프로드러그"로서 설명될 수 있다. 그러한 화합물(어떠한 약리학적 활성을 가지고, 그러나 그러한 활성이 그들이 대사된 것인 본 발명의 "활성" 화합물의 활성보다 눈에 띠게 낮은)은 또한 "프로드러그"로서 설명될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 그들이 약리학적 활성을 가지고 및/또는 경구 또는 비경구 투여 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 가지는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
본 발명의 화합물은, PI3 키나아제(특히 클래스 I PI3K), 또는 PIM 패밀리 키나아제(예, PIM-1, PIM-2 및/또는 PIM-3)와 같은, 단백질 또는 지질 키나아제를 억제할 수 있고, 예를 들어 후술하는 시험(예를 들어, 후술하는 PI3Ka 및 PIM 억제에 대한 시험) 및/또는 당업자에게 공지된 시험에서 보여질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 mTOR을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그러한 단백질 또는 지질 키나아제(예를 들어, PI3K, 특히 클래스 I PI3K, mTOR 및/또는 PIM 패밀리 키나아제, 예, PIM-1, PIM-2 또는 PIM-3)의 억제가 바람직 및/또는 필요(예를 들어, 본 발명의 화합물은 PI3K, 특히 클래스 I PI3K 및, 선택적으로, mTOR 및 PIM(또는 둘 모두)도 억제할 수 있음)한 개인의 그러한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 화합물은 "이중(dual)"(예, PI3K 및 mTOR; PI3K 및 PIM; 또는 mTOR 및 PIM) 억제제가 될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 "삼중(triple)"(예, PI3K, PIM 및 mTOR) 억제제가 될 수도 있다.
상기 용어 "억제(inhibit)"는 촉매성 키나아제(예, PI3K, 특히 클래스 I PI3K, mTOR 및/또는 PIM) 활성의 임의의 주목할만한 감소 및/또는 예방을 지칭할 수 있다. 키나아제 활성의 감소 및/또는 예방은, 당업자에게 명백한 것처럼, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물의 부재시 키나아제(예, PI3K, 특히 클래스 I PI3K, mTOR 및/또는 PIM)의 동등한 샘플을 포함하는 샘플에서 키나아제 활성을 비교함으로써 측정될 수 있다. 상기 주목할만한 변화는 객관적(예를 들어, 어떤 시험 또는 마커에 의해 측정가능한, 예를 들어 후술하는 것과 같은 체외 또는 체내 분석 또는 시험, 또는 당업자에게 공지된 다른 적절한 분석 또는 시험) 또는 주관적(예, 대상자는 효과의 표시를 제공하거나 느낌)일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 후술하는 것과 같은 분석, 또는 당업자에게 공지된 다른 적절한 분석 또는 시험에 의해 분석되는 경우, 100 μM 또는 미만의 농도에서(예를 들어, 50 μM 미만의 농도에서 또는 심지어 10 μM 미만, 예를 들어1 μM 미만), 단백질 또는 지질 키나아제(예, 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM)의 50% 억제를 표현하는 것으로 알려질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 단백질 또는 지질 키나아제(예, 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM)가 어떤 역할을 하는 것으로 알려지고 상기 키나아제의 전반적인 상승된 활성으로 특징지어지거나 관련된(예를 들어, 증가된 키나아제의 양 또는 증가된 키나아제의 촉매활성) 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 단백질 또는 지질 키나아제(예, 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM)와 관련된 비정상적 세포 성장, 기능 또는 행동으로부터 유발되는 질환/장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 그러한 상태/장애는 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능장애 및 신경 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물(단독 또는 다른 활성과 함께)은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 생화학적 분석법에서, 활성을 보이는 것으로 표시될 수 있고, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 인산화 분석법에 기반을 둔 예측 활성을 가지는 것으로 표시될 수 있으며, 및/또는 예를 들어 본 명세서에 기재된 세포 증식 분석법에 표시된 바와 같이 세포증식률을 감소시킬 수 있다(본 명세서에 기재된 것 또는 공지되고 공개적으로 사용가능한 다른 것과 같은, 예를 들면, 암세포주를 사용하여(예, 상업적으로 이용가능하다고 알려진 것)).
본 발명의 화합물이 치료에 도움이 될 수 있는 상기 장애/질환은, 따라서 암(림프종, 고형 종양 또는 이하 기재된 것과 같은 암), 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환(천식, 알레르기 및 크론병과 같은), 면역억제(이식거부반응 및 자가면역질환), 일반적인 장기 이식 관련 장애, 에이즈 관련 질환 및 기타 관련 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 기타 관련 질환은(특히 세포증식의 조절에 대한 키나아제의 핵심적 역할에 따라), 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 골 장애, 아테롬성 동맥경화증, 아토롬성 동맥경화증 관련 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체 신염 및 수술 후 협착 및 재흡착과 같은 기타 세포증식성 장애 및/또는 비 악성 질환을 포함한다. 언급될 수 있는 기타 질환 상태는 심혈관계 질환, 뇌졸중, 당뇨병, 간 비대, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 호르몬-관련 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 전염성 질환, 세포괴사 관련 질환, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 질환, CNS 장애 및 폐동맥 고혈압(PAH)을 포함한다.
위에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, 특별하게는, 본 발명의 화합물은 따라서 다음을 포함하는, 다만 이에 한정되지 않는 다양한 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(비-소세포암 및 소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 편평상피세포암종, 고환암, 비뇨생식기관암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 각화극세포종, 편평세포암종, 대세포 암종, 비-소세포폐암종, 소세포폐암종, 폐 선암종, 골암, 선종, 선암, 여포암종, 미분화암종, 유두암종, 정상피종, 흑종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담도통로, 신장암종, 골수 장애, 림프장애, 모발세포암, 구강암 및 인두(구강)암, 입술암, 혀암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 호치킨 및 백혈병과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프세포 백혈병, 급성 림프아세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호치킨 림프종, 비-호치킨 림프종, 모발세포 림프종 및 버켓 림프종을 포함하는 림프 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이 형성증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유 육종 및 횡문근 육종을 포함하는 간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선여포암 및 카포시육종을 포함하는 기타 종양.
더 나아가, 상기 단백질 또는 지질 키나아제(예, 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM)는 또한 바이러스 및 기생충의 증식에 관여할 수 있다. 그들은 또한, 신경퇴행성 장애의 발병기전과 발달에 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 신경퇴행성 장애의 치료뿐만 아니라 바이러스성 질환, 기생충 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방적 치료 모두에 바람직하다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 단백질 또는 지질 키나아제(예, 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM)의 억제가 바람직 및/또는 필요한 질환(예, 암 또는 본 명세서에 언급된 것과 같은 기타 질환)의 치료 방법(예를 들어, 단백질 또는 지질 키나아제, 예. 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM와 관련된 비정상적 세포성장, 기능 또는 행동으로부터 유발되는 질환의 치료 방법)이 제공되고, 그 방법은 상기 정의된 바와 같이, 그러한 질환을 겪고 있거나 취약한 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 양의 투여하는 것을 포함한다.
"환자(Patients)"는 포유류(인간 포함) 환자를 포함한다. 따라서, 상기 논의된 치료방법은 인간 또는 동물 신체의 치료를 포함할 수 있다.
상기 용어 "유효량(effective amount)"은 치료를 받는 환자에게 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 지칭한다. 그 효과는 객관적(예, 몇몇 시험 또는 표지에 의해 측정가능) 또는 주관적(예, 대상자가 효과의 표시를 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 정맥으로, 피하로, 구강으로, 직장으로, 진피로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 설하로, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해, 약학적으로 허용가능한 투여 형태로, 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 투여될 수도 있지만, 바람직하게는 정제, 캡슐 또는 경구 투여용 엘릭서제, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근육 내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등을 포함하는 공지된 약학적 제제로서 투여된다. 제형의 상기 형태는 상기 의도된 투여 경로 및 표준 의약품 규정에 따라 선택될 수 있다. 그러한 약학적으로 허용가능한 담체는 활성 화합물에 화학적으로 비활성일 수 있으며, 사용 조건 하에서 어떠한 해로운 부작용 또는 독성을 가질 수 없다.
그러한 제제는 표준 및/또는 허용되는 약학적 규정에 따라 제조될 수 있다. 그렇지 않으면, 적합한 제형의 제조는 당업자에 의하여 일상적인 기술 및/또는 표준 및/또는 허용되는 약학적 규정에 따라 비창의적으로 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 상기 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물에 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제가 제공된다.
예를 들어, 본 발명(즉, 활성 성분)의 화합물의 효능 및 물리적 특성에 따라, 언급될 수 있는 약학적 제제는 활성 성분이, 적어도 중량이 1 % 이상(또는 적어도 10 %, 적어도 30 %, 또는 적어도 50 %) 존재하는 것들을 포함한다. 즉, 상기 약학적 조성물의 다른 구성요소(즉, 보조제, 희석제 및 담체의 첨가)에 대한 활성성분의 중량비는 적어도 1:99이다(또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50: 50).
상기 제제에서 본 발명의 화합물의 양은 사용되는 화합물(들)뿐만 아니라, 질환의 중증도 및 치료받을 환자에 따라 좌우될 것이나, 당업자에 의해 비-창의적으로 결정될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같이, 약학적 제제의 제조공정을 제공하며, 상기 공정은 상기 정의한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 이들의 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 또는 지질 키나아제(예를 들어, PI3K(클래스 I PI3K와 같은), mTOR, Flt3, PIM 패밀리 키나아제(예를 들어, PIM-1, PIM-2 또는 PIM-3), EGFR 및/또는 MEK)의 억제제 및/또는 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 치료법(예를 들어, 방사선)과 조합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 수술, 하나 이상의 항-암/항-신생물/항-종양제, 하나 이상의 호르몬 치료법, 하나 이상의 항체, 하나 이상의 면역치료법, 방사성 요오드 치료법, 및 방사선 치료법으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치료법과 조합될 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 Ras/Raf/Mek 경로(예를 들어, MEK의 억제제), Jak/Stat 경로(예를 들어, Jak의 억제제), PI3K/Akt 경로(예를 들어, Akt의 억제제), DNA 손상 반응 메카니즘(예를 들어, ATM 또는 ATR의 억제제) 또는 스트레스 신호전달 경로(p38 또는 NF-KB의 억제제)를 조절하는 제제와 조합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기와 조합될 수 있다:
(i) 표적 키나아제 억제제;
(ii) 수용체 티로신 키나아제(RTK) 억제제;
(iii) PIM 패밀리 키나아제 억제제, 예, SGI-1776;
(iv) Flt-3 억제제;
(v) EGFR 또는 HER2 억제제, 예, 라파타닙;
(vi) 치료적 단일클론 항체, 예, HER2 억제제 트라추주맙;
(vii) MEK 억제제, 예, PD-0325901;
(vii) BRaf 억제제, 예, GDC-0879;
(viii) 안트라시클린, 예, 독소루비신;
(ix) 탁산, 예, 파클리탁셀 또는, 특히, 도세탁셀;
(x) 플라틴, 예, 카보플라틴 또는, 특히, 시스플라틴;
(xi) 뉴클레오타이드 유사체, 예, 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 젬시타빈;
(xii) 알킬화제, 예, 테모졸로마이드;
(xiii) 호르몬 치료제, 예, 에스트로젠 수용체 길항제, 예, 타목시펜;
(xiv) 잠재적 방사선 민감 및/또는 화학민감 효과를 가지는 항종양 화합물, 예, 클로로퀸;
(xv) mTOR 억제제, 예, 라파마이신;
(xvi) Akt 또는 PI3-K 억제제, 예, GDC-0941;
(xvii) JAK 억제제;
(xviii) DNA 손상 반응 메카니즘 및/또는 스트레스 신호전달 경로를 조절하는 제제, 예, ATM 또는 ATR의 억제제, p38 및/또는 NF-KB의 억제제; 및/또는
(xix) BCL-2 패밀리 억제제, 예, AB5-737.
본 발명의 다른 태양에 따르면,
(A) 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하고,
성분 (A) 및 (B) 각각은 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제조되는 복합 제품을 제공한다.
그러한 복합 제품을 다른 치료제와 연계하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 제공하고, 따라서, 분리된 제형들로서 제공되며, 여기서 이러한 제형들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하고, 또는 복합 제제로서 제공된다(즉, 제형화됨)(본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로서 제공됨).
따라서, 하기의 것이 또한 제공된다:
(1) 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물, 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 제형; 및
(2) 하기 성분들을 포함하는 부분들의 키트:
(a) 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학적 제형; 및
(b) 암 및/또는 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 치료제를 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제형,
상기 성분 (a) 및 (b)는 다른 하나와 병용 투여하는 데 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 태양에서, 본 발명의 화합물은 의약품으로서 사용되기 위하여 다른 치료제(예를 들어, 화학치료제)와 혼합될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에서 언급된 질환이나 상태의 치료에 사용하는, 예를 들어, 포유동물, 특히 인간에 있어서 암세포의 성장의 저해가, 예를 들어, 암(예를 들어, 본 명세서, 예를 들어 실시예에서 언급될 수 있는 특정 암)과 같은 고증식성 장애의 치료에 필요요 및/또는 바람직한 치료제와 같은). 복합제에서 그러한 활성 성분들은 상승적으로 작용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 공지된 화학치료제와 조합될 수 있다(실시예에서 증명되는 바와 같이, 예를 들어, 실시예의 화합물이 조합하여 사용되고 체외에서 세포 증식을 저해하고; 특히 그러한 복합제가 폐 및/또는 난소암을 치료하는 데 유용할 수 있음); 예를 들면:
(i) MEK 억제제, 예, PD-0325901;
(ii) EGFR 억제제, 예, 라파티닙; 및/또는
(iii) 도세탁셀 (Taxotere®, 사노피-아벤티스).
상기 MEK 억제제 PD-0325901(CAS RN 391210-10-9, 화이자)는 제2세대, 비-ATP 경쟁성, 알로스테릭 MEK 억제제로서 암 치료의 잠재적 경구 정제용이다(US 6960614; US 6972298; US 2004/1147478; US 2005/085550). 임상 제II상이 유방종양, 결장 종양 및 흑색종의 잠재적인 치료에 대하여 수행되었다. PD-0325901은 (R)-N-(2,3-디하이드록시프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈-아미드로 불리우고, 하기 구조를 가진다:
Figure 112013116039828-pct00032
도세탁셀(TAXOTERE®, 사노피-아벤티스)은 유방, 난소 및 NSCLC 암을 치료하는 데 사용된다(US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561; Mangatal 등 (1989) Tetrahedron 45:4177; Ringel 등 (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83:288; Bissery 등(1991) Cancer Res. 51:4845; Herbst 등 (2003) Cancer Treat. Rev. 29:407-415; Davies 등 (2003) Expert. Opin. Pharmacother. 4:553-565). 도세탁셀은 5,20-에폭시-1,2,4,7,10,13-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 삼수화물을 가진 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르로 지칭되고(US 4814470; EP 253738; CAS 등록번호 114977-28-5)(또는 1,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리일 4-아세테이트 2-벤조에이트 13-{(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트}로 불리운다) 하기 구조를 가진다:
Figure 112013116039828-pct00033
라파티닙(TYKERB®, GW572016, 글락소 스미스클라인)은 종양이 HER2(ErbB2)를 과발현하고, 안트라사이클린, 탁산 및 트라추주맙을 포함하는 이전 치료를 받은, 진전된 또는 대사성 유방암 환자의 치료에 카페시타빈(XELODA®, Roche)과 조합하여 사용되는 것이 승인되었다. 라파티닙은 ATP-경쟁적 상피 성장 인자(EGFR) 및 HER2/neu(ErbB-2) 이중 티로신 키나아제 억제제이고(US 6727256; US 6713485; US 7109333; US 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576) 이는 EGFRlHER2 단백질 키나아제 도메인의 ATP 결합 포켓에 결합함으로써 수용체 자가인산화 및 활성화를 저해한다. 라파티닙은 N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-6-(5-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)-메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민으로 불리우고(또는 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[(2-메틸설포닐에틸아미노)메틸]-2-퓨릴]퀴나졸린-4-아민)으로 불리우고), 하기 구조를 가진다:
Figure 112013116039828-pct00034

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같이 복합 제품의 제조공정을 제공하고, 그 공정은 상기 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 이들의 염을 암 및/또는 증식성 질병의 치료에 유용한 다른 치료제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 화학치료제와 조합될 수 있다. "화학치료제(chemotherapeutic agent)"는 작용 메카니즘에 관계없이, 암의 치료에 유용한 생물학적(고분자) 또는 화학적(저분자) 화합물이다. 화학치료제의 종류는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 알킬화제, 항 대사물질, 스핀들(spindle) 독약 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라아제 억제제, 단백질, 항체, 감광제 및 키나아제 억제제. 화학치료제는 "표적 치료(targeted therapy)" 및 비-표적, 기존의 화학치료에 사용되는 화합물을 포함한다.
화학치료제의 예는, 예를 들어, WO 2010/105008에 언급된 것, 예를 들면: 덱사메타손, 티오테파, 독소루비신, 빈크리스틴, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 프레드니손, 멜팔란, 레날리도미드, 보르테조밉, 라파마이신 및 시타라빈을 포함한다.
화학치료제의 예는 또한 다음을 포함한다: 에를로티닙(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8, Pfizer), 젬시타빈(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로플래티넘(II), CAS No. 15663-27-1), 카르보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이시클로 [4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 독소루비신(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 라파마이신, 및 라파티닙(TYKERB®, Glaxo SmithKline).
화학치료제의 더 많은 예는 다음을 포함한다: 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), XL-518(MEK 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886(MEK 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126(PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235(PI3K 억제제, Novartis), XL-147(PI3K 억제제, Exelixis), ABT-869(VEGF 및 PDGF 패밀리 수용체 티로신 키나아제의 다중-표적 억제제, Abbott Laboratories and Genentech), ABT-263(Bc1-2/Bcl-xL 억제제, Abbott Laboratories and Genentech), PTK787/ZK 222584(Novartis), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(프롤린산), 로나파밉(SARASARTM, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파닙(ZARNESTRATM, Johnson & Johnson), 카페시타빈(XELODA®, Roche), 아브락산TM(Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민-조작 나노입자 제형(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, I1), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), 템시롤리머스(TORISEL®, Wyeth), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 캔포스파미드(TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 시클로포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 부설판, 임프로설판 및 파이포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카르보큐온, 메츄어도파 및 유레도파와 같은 아지리딘; 알트레트아민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신(토포테칸 합성 유사체 포함); 브리오스타틴; 캘리스타틴; CC-1065(그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신(특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로나파진, 클로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로에타민, 메클로에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 페네스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르머스틴, 클로로조토신, 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 및 라님너스틴과 같은 니트로소유레아; 엔다이인 항생제(예, 칼리케아마이신, 칼리케아마이신 감마 II, 칼리케아마이신 오메가 II, 다이네마이신, 다이네마이신 A; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 발색단백질 엔다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우쓰라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 몰폴리노-독소루비신, 시아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르파이로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항 대사성물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼러스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스테인, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테트이미드, 미토테인, 트릴로스테인과 같은 안티아드레날; 프롤린산 같은 엽산 보충물; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암세크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜사인; 디아지큐온; 엘포미싸인; 엘립티늄 아세테이트; 에포싸일론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 레티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안세미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라조옥세인; 리조옥신; 시조파이란; 스파이로게르마늄; 테누아존산; 티아지큐온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리초테신(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 매노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 플래티넘 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미타인(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 상기의 임의의 유도체.
또한, 다음은 "화학치료제"의 정의에 포함된다: (i) 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®을 포함; 타목시펜 시트레이트), 랄록시펜, 드로록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON®(토레미파인 시트레이트)을 포함하는, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs)와 같은, 종양에 대한 호르몬 활성을 조절 또는 억제하는 항호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 페드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca)와 같은, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는, 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐; 뿐만 아니라 트록스아시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) MEK 억제제와 같은 단백질 키나아제 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 특히, 비정상적 세포증식에 관여하는 신호전달경로에서 유전자, 예를 들어 PKC-알파, Raf 및 H-Ras의 발현을 억제하는, 오블리머센(GENASENSE®, Genta Inc.)과 같은, 안티센스 올리고뉴클레오티드; (vii) VEGF 발현 억제제(예. ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 치료 백신과 같은 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKN® rIL-2; LURTOTECAN®와 같은 토포이소머라아제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; (ix) 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech)과 같은 항-혈관형성제; 및 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 상기 임의의 유도체.
또한, "화학치료제"의 정의에는 알렘투주맙(Campath), 베바시주맙(AVASTN®, Genentech); 세툭시맙(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 퍼투주맙(OMNITARGTM, rhuMab 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙(Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신(MYLOTARG®, Wyeth)과 같은 치료용 항체가 포함된다.
본 발명의 PI3K 억제제와 조합되는 화학치료제로서 치료 가능성을 가진 인간화 단일클론 항체는 다음을 포함한다: 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 머탄신, 칸투주맙 머탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이플리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 페크푸시투주맙, 페크투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 롤리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락센탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙 .
"혼합(bringing into accociation)"에 의해, 상기 두 개의 구성요소가 병용 투여에 적합하도록 만들어지는 것을 의미한다.
따라서, 위에서 정의된 부분의 키트의 제조공정과 관련하여, 두 개의 구성요소를 서로 "혼합(into accociation with)"하는 것에 의해, 상기 부분의 키트의 두 개의 구성요소가 다음이 될 수 있다는 것을 포함한다: (i) 별도의 제제(즉, 서로 독립적으로)가 제공되고, 그것은 그 뒤에 병용 치료에서 서로 함께 사용되고; 또는
(ii) 병용 치료에서 서로 함께 사용되기 위해 "병용 포장(combination pack)"의 별개의 구성요소로서 함께 포장되고 제시된다.
투여 경로뿐만 아니라, 치료되어야 할 장애, 및 환자에 따라, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 투여량을 다양하게 하여 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 맥락에서, 포유동물, 특히 인간에게의 투여량은 적당한 기간 동안 포유동물의 치료반응을 초래하기에 충분해야 한다. 당업자는 정확한 투여량 및 조성 및 가장 적절한 전달 방식의 선택은 또한, 특정 화합물의 효능, 연령, 상태, 체중, 성별 및 치료될 환자의 반응, 및 질병의 단계/심각성뿐만 아니라, 그 중에서도 제제의 약학적 성질, 치료되는 질환의 특성 및 중증도 및 대상자의 물리적 상태 및 정신적 예민함에 좌우될 것임을 인식해야 할 것이다.
투여는 연속적이거나 간헐적으로 있을 수 있다(예, 볼루스 주사에 의해). 투여량은 또한 투여의 타이밍 및 빈도에 의해 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 하루에 본 발명의 화합물의 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 다양할 수 있다.
어떤 경우, 개업 의사, 또는 다른 숙련된 사람은 정기적으로 개별 환자에게 가장 적당한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상술한 투여량은 평균의 경우의 예시이며, 물론 거기에 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 당연한 개별 예시가 존재할 수 있고 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 또는 지질 키나아제(예, 클래스 I PI3K과 같은 PI3K, mTOR 및/또는 PIM)의 효과적인 억제제라는 장점을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 그들이 모두 PI3K(예, PI3Ka와 같은 클래스 I PI3K)억제제 및 mTOR 억제제인 이점을 가질 수 있다. 즉, 그들은 이중의 키나아제 억제를 나타낼 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 PIM 억제제 그리고 또한 PI3K 억제제 또는 mTOR 억제제인 이점을 가질 수 있다. 즉, 그들은 이중의 키나아제 억제를 나타낼 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 그들이 PI3K(예, PI3Ka와 같은 클래스 I PI3K) 억제제, mTOR 억제제 및 PIM 억제제인 이점을 가질 수 있다. 즉, 그들은 삼중의 키나아제 억제를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 보다 효과적인, 보다 낮은 독성의, 보다 오랫동안 반응하는, 보다 강한, 보다 부작용이 덜 생성되는, 보다 쉽게 흡수되는 및/또는 보다 나은 약동학적 프로파일(예. 높은 경구 생체이용율 및/또는 낮은 클리어런스)의 장점을 가질수 있고, 및/또는 종래기술에서 공지된 화합물에 비해, 전술한 징후 또는 다른 것에 사용하기 위한 것인지의 여부에 대한 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 성질을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 선택을 위한 약동학적 데이터는 표 4에 나타난다. 이 데이터는 거대 고리화합물이 생리학적 조건에서 안정하다는 것을 입증한다. 이론에 구애받지 않고, 본 발명의 화합물에서 관찰되는 활성은 고리-개방 형태와는 반대로, 거대 고리 형태의 화합물과 관련되는 것으로 여겨진다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 삼중(예, 이중)의 키나아제 억제 활성(예. (PI3Kα와 같은) PI3K, mTOR 및 PIM(예, (PI3Kα와 같은) PI3K 및 mTOR ))을 나타낼 수 있는 이점을 가질 수 있다. 이러한 관점에서, 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다중-표적 키나아제 억제제로서 고려될 수 있다. 키나아제에 대한 단일 선택성을 보이는 본 발명의 화합물은 적은 부작용을 나타내는 추가적인 이점을 가질 수 있는 반면, 다중 키나아제 선택성을 보이는 본 발명의 화합물은 더 나은 잠재력 및/또는 효능을 나타내는 추가적인 이점을 가질 수 있다.
지금까지, PI3K 및 이중 PI3K/mTOR 억제제의 임상 개발은 적당한 활성을 보여왔으며, 더 잠재적/효과적인 억제제가 필요하거나 다중 표적 또는 심지어 경로의 억제가 효과적인 치료를 위해 필요함을 시사하고 있다(참조, 예, Bunney, Tom D., Katan, Matilda, Phosphoinositide signalling in cancer: beyond PI3K and PTEN, Nature Reviews Cancer (2010), 10(5), 342-352; Cleary, James M. 및 Shapiro, Geoffrey I., Development of phosphoinositide-3 kinase pathway inhibitors for advanced cancer, Current Oncology Report (2010), 12, 87-94; 및 van der Heijden, Michiel S. and Bernards, Rene; Inhibition of the PI3K Pathway: Hope We Can Believe in? Clinical Cancer Research (2010),16, 3094-3099).
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 그들이 다중 표적(또는 심지어 다중 경로)을 억제하는 이점을 가질 수 있다. 예를 들어, PI3K, mTOR 및 PIM(예, PI3K(PI3Kα) 및 mTOR)의 억제제가 되는 것에서 더 나아가, 그것들은 다른 단백질 또는 지질 키나아제의 효과적인 억제제가 될 수 있다(공지의 시험에 의해 시연될 수 있는). 이러한 측면에서, 본 발명의 화합물은, 예, 치료적 관심의 다중 키나아제에 대하여 선택적이 됨으로써, 예를 들어 종래기술에 알려진 화합물과 비교하여, 향상된 키아아제 억제 상호-활성 프로파일을 가지는 것으로 이해될 수 있다. 그것들은 임상에서 이로울 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 PI3K/mTOR 활성(선택적으로 PIM 활성까지) 및 다른 핵심 키나아제의 활성을 결합할 수 있으며(사실 키아아제의 이러한 스펙트럼을 포함하는 복합 제품은 현재 전술한 바와 같이 평가되고 있음), 이에 따라 단일-제 투여(또는, 잠재적으로, 감소된 투여량으로 복합 제품)를 허용하고, 관련된 이점, 예를 들어, 약물-약물 상호작용 등의 위험 감소를 제공한다.
본 발명의 화합물은 그것들이 표적 치료를 통한 치료제로서 이로울 수 있으며, 상기 표적 치료는, 즉, 특정 분자적 물체를 지시하고 억제함으로써 그것을 표적으로 한다(예, 이 경우 전술한 바와 같이 하나 이상의 단백질 또는 지질 키나아제를 억제함으로써). 따라서, 본 발명의 화합물은 또한, 그것들이 새로운 효과(예를 들어, 종래기술에 공지된 화합물과 비교하여)를 가지는 이점을 가질 수 있으며, 예를 들어, 상기 새로운 효과는 활성의 특정 모드 또는 상기 표적 치료로 초래되는 다른 효과일 수 있다. 표적 치료는 그것이 바람직한 효과(예, 종양 성장 및 발암을 감소시킴으로써 암 감소)를 가지기 때문에 이로울 수 있으며, 또한 부작용을 감소시키는 이점(예, 화학치료를 사용할 때 발생할 수 있는 정상 세포 사멸 예방)을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 공지된 단백질 또는 지질 키나아제와 비교하여 특정 단백질 또는 지질 키나아제(예, 본 명세서에서 언급된 것들)선택적으로 목표로 할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은, 특정의, 구체적인 암이 선택적으로 치료될 수 있는 이점을 가질 수 있으며, 선택적 치료는 또한 부작용을 감소시키는 효과를 가질 수 있다.
실시예 /생물학적 시험
본 발명의 화합물의 PI3 및 PIM 키나아제 활성의 결정(예를 든 것들과 같이)은 다양한 직접 및 간접 검출 방법에 의하여 가능하였다. 여기에서 기술된 특히 예시적인 화합물들을 준비하고, 특징지었으며, 그리고 그들의 PI3Kα, PIM 및 mTOR 효소 활성도를 본원에서 기술된 방법을 이용하여 분석하였다. 화합물들을 또한 세포-기반 분석을 이용하여 시험될 수 있다.
PI3K 활성 분석
키나아제 활성을 DiscoveRx(#33-016)로부터 이용가능한 상용 ADP Hunter™ Plus 분석을 이용하여 측정하였고, 이는 ADP의 축적, 일반적인 키나아제 활성 산물을 측정하기 위한 균일 분석(homogeneous assay)이다. 효소, PI3K(p100α/p85α)는 Carna Biosciences에서 구입하였다(#07CBS-0402A). 이러한 분석은 약간의 수정을 가한 제조사의 권장사항에 따라서 수행하였다: 주로 키나아제 완충액을 50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.04% CHAPS, 2 mM TCEP 및0.01 mg/ml BGG로 교체함. PI3K는 억제 분석을 위한 최적 단백질 농도를 결정하기 위하여 적정 실험에서 분석되었다. ETP-화합물들의 IC50을 계산하기 위하여, 화합물의 연속 1:5 희석물들을 고정된 농도(2.5 ㎍/ml)의 효소에 추가하였다. 효소를 억제제 및 30μM PIP2 기질(P9763, 시그마)과 함께 5분 동안 전배양하였으며, 그 후 ATP를 최종 50μM 농도에 추가하였다. 반응을 25 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 시약 A 및 B는 웰에 연속적으로 추가되었으며, 그리고 플레이트들을 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 형광계수들을 권장 설정(각각 여기 및 방출 파장으로서 544 및 580nm)을 갖는 빅터 기구(Perkin Elmer)에서 판독하였다. 값들은 각각의 효소(즉, 100% PI3 키나아제 활성, 화합물 없음)를 포함하는 대조군 활성에 대하여 표준화되었다. 이들 값들은 억제제의 농도에 대하여 도식화되었으며 Graphad 소프트웨어를 이용하여 시그모이드 용량-반응 커브에 적합화되었다.
mTOR 분석
효소 mTOR 활성을 LanthaScreen™ 키나아제 활성도 분석(인비트로젠)을 이용하여 분석하였다. GFP-표지 기질(4EBP1-GFP; PV4759) 및 Tb-항-p4EBP1(pThr46) 항체(PV4757) 외에도, 효소(PV4754)를 인비트로젠으로부터 구입하였다. 분석을 1.5 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2.5 mM DTT 및 0.01% Tween-20를 포함하는 pH 7.5, 50 mM HEPES 완충액에서 수행하였다. 분석 성분들의 농도는 하기와 같다: 0.24 nM mTOR 키나아제, 400 nM 4EBP1-GFP, 10 mM ATP 및 평가될 화합물(억제제)의 연속 희석물. 실온에서 한시간 배양 후, 20 mM EDTA를 반응 정지를 위하여 사용하였으며, 테르븀(terbium) 표지된 항체(4nM)를 인산화된 산물 검출을 위하여 추가하였다. 항체들은 TR-FRET 값을 증가시키는 결과를 나타내는 인산화 산물과 연관되었다. TR-FRET 값(무한대 수)을 수용체 신호(GFP, 520nm에서 방출) 대 공여체 신호(테르븀, 495nm에서 방출) 비율에 따라 계산하였다. 이러한 값들은 억제제 농도에 대하여 도식화되었으며, Graphad 소프트웨어를 이용하여 시그모이드 용량-반응 커브에 적합화되었다.
PIM -1 생화학적 분석
ADP Hunter 분석 키트(DiscoveRx Corp., Cat. # 90-0077)에 의거하여 PIM-1 활성을 측정하기 위한 생화학적 분석은 키나아제 효소 활성의 직접적 산물로서의 ADP의 양을 결정하였다.
C-말단 히스티딘 태그를 가진 재조합 인간 단백질과 같이 효소가 발현되었으며 in-house에서 정제되었다. 이 단백질은 활성이고 안정하였다.
분석 조건들은 키나아제 활성 단계에 적합한 하기를 갖는 키트 제조사에 의한 지시와 같다.
·키나아제 분석 완충액 및 분석 부피가 권장된 것과 같이 유지됨(15 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM NaCl, 1 mM EGTA, 0.02% Tween 20, 10 mM MgCl2 및 0.1 mg/ml 소 γ-글로불린/75㎕ 분석 부피)
·배양 시간 및 온도 : 60 분, 30℃
·PIM-1 농도: 50 pg/μl
·ATP 농도: 100 μM
·PIM-1 기질 펩타이드: PIMtide (ARKRRRHPSGPPTA) (서열번호 1)
·펩타이드 농도: 60 μM
·키나아게 활성 억제에 대한 양성 대조군 : 1-10 μM 스타우로스포린
·DMSO 농도 키나아제 반응 동안 2% 이하로 유지되어야 함
분석은 96 또는 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 키트에 의해 제공되는 짝반응의 최종 결과는 형광 산물 레조루핀의 방출이며 544 nm 여기 필터 및 580 nm 방출 필터를 사용한 다표지 HTS 계수계 VICTOR V(PerkinElmer)를 이용하여 측정되었다.
약동학
실험은 10주령의 BALB-c 암컷 마우스를 이용하여 수행하였다. 화합물들을 0.1 mL에서 선택된 용량으로 투여하기 위하여 계산된 농도에서 선택된 비히클에 용해시켰다. 동물들에 정맥 주사 및 경구 경로(가바쉬(gavage)식에 의함)를 통해 투여하고, 다른 시점에 희생시켰다(각 시점별 n=3). 정맥 브랜치에 대해서는 0.08, 0.25, 0.5, 1, 4 및 8 시간, 그리고 경구 브랜치에 대해서는 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 1, 4, 8 및 24 시간 시점이였다. 혈액을 수집하고 혈장을 얻기 위하여 처리하였으며 이것은 액체 크로마토그래피와 결합한 이중질량분석기 방법에 의하여 분석되고 정량화되었다. 약동학 파라미터들은 약동학 분석을 위하여 Winnonlin 소프트웨어를 사용하는 구획모델에 대하여 실험 데이터를 적합화함으로써 평가되었다.
새포성 작용 양식( Mode of Action )
세포 배양: 세포주들을 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 얻었다. U2OS(인간 골육중)을 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 배양하였다. PC3(인간 전립선암종), MCF7(인간 유방암종), HCT116(인간 결장암종), 768-0(인간 신경아 세포종), U251(인간 악성 뇌교종)들은 RPMI에서 성장시켰다. 모든 배지들에 10% 우태아 혈청(FBS)(시그마) 및 항생제-항진규제들을 보충하였다. 세포들은 습화된 배양기 내, 37℃, 5% CO2에서 유지되었으며 트립신/EDTA을 이용하여 융합성일때 계대하였다.
세포독성 평가
시험 화합물 존재 하에서의 세포 생존율을 Promega Corp., Madison, WI.로부터 구입가능한 CellTiter-Glo®Luminescent 세포 생존율 분석에 의하여 측정하였다. 이러한 균일 분석 방법은 딱정벌레목 루시퍼레이즈(US 5583024; US 5674713; US 5700670)의 재조합 발현을 기반으로 하며, 그리고 ATP 존재의 정량화, 활성 세포의 대사작용 지시계를 기반으로 하여 배양 내의 살아있는 세포의 수를 결정한다(Crouch 등(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). CellTiter-Glo® 분석은 자동화된 고속 스크리닝(HTS)을 가능하게 하는 96에서 수행되었다(Cree 등(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404).
균일 분석 과정은 보충된-혈청 배지에서 배양된 세포에 직접적으로 단일 시약(CellTiter-Glo®시약)을 추가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지의 제거 및 복수 피펫팅 단계들은 요구되지 않는다. 시스템은 시약을 추가하고 혼합한 후 10분 내에 96-웰 포맷에서 15세포/웰과 같이 적은 양을 검출하였다.
균질한 "add-mix-measure" 포맷은 세포 용출 및 존재하는 ATP 의 양에 비례하는 발광 신호의 생성 결과를 나타내었다. ATP의 양은 배양 내에 존재하는 세포의 수에 직접적으로 비례한다. CellTiter-Glo® 분석은 루시퍼라아제 반응에 의해서 생산되는 "glow-type" 발광 신호를 생산하고, 이것은 일반적으로 5 시간 이상의 반감기를 가지며, 세포 타입과 사용되는 배지에 의존적이다. 상대적인 발광 유닛(luminescence units; RLU)은 살아있는 세포들을 반영한다. 기질인, 딱정벌레 루시페린은 ATP에서 AMP로의 전환 및 광자 생성 수반과 함께 재조합 반딧불 루시퍼라아제에 의하여 산화적으로 탈카르복실화된다. 확장된 반감기는 시약 주입기 사용 필요성을 제거하고 복수플레이트의 연속적인 또는 일괄방식 공정을 위한 가동성을 제공한다. 세포 증식 분석은 다양한 복수웰 포멧, 예를 들어 96 또는 384 웰 포멧 을 이용할 수 있다. 데이터는 루미노메터(luminometer) 또는 CCD 카메라 이미징 장치에 의해서 기록될 수 있다. 발광 결과는 상대적인 광 유닛(RLU)에 의해 나타나며, 시간에 따라 측정되었다.
PI3K 세포 활성( ELISA 분석)
활성을 포스포-Akt1(Ser473) 단백질의 내생적 수준에 따라 측정하였다. 골육종 U2OS 세포들을 96 폴리-D-리신으로 코팅된 조직 배양 플레이트에 플레이팅 하였다 (18.000 세포/웰). 화합물의 연속 희석액으로 3시간 동안 처리한 후 세포들을 4% 파라프름알데하이드로 웰 내에 직접적으로 고정시켰다.
고정 이후, 개개의 웰들에 통상의 면역염색에 사용되는 동일한 연속 단계를 거치도록 하였다: 5% BSA를 이용한 차단, 5% BSA를 포함하는 PBS 내에서 4℃에서 하룻밤동안 1/1000 1차 항체-AKT(Ser 74)와 함께 배양(세포 신호전달), 세척 및 RT에서 1시간 동안 2차 항체 HRP-항-마우스 IgG 배양 (Amersham)을 포함함. SuperSignal ELISA Femto maximum sensitivity chemiluminescent substrate(Pierce)의 첨가 후 결과를 발광 플레이트 리더기(Victor)를 이용하여 판독하였다.
PIM -1 세포 분석 ( BAD S112 인산화 억제 분석)
BAD 인산화를 저해하는 데 본 발명의 화합물의 효능을 In Cell ELISA로 측정하였다. EC50 값을 시험된 화합물에 대하여 수립하였다.
분석 조건:
세포: H1299 세포, PIM1 과발현(H1299Pim1)
DMSO 플레이트: 96-웰-폴리스티렌, 미처리, 둥근바닥 플레이트, Costar 제품 (Cat #3797)
세포 플레이트: 96-평면 바닥, 폴리-D-리신 플레이트로 생코팅됨, Becton Dickinson제품의 뚜껑 (Cat#354651)
세포배양액: DMEM 고농도 글루코스, 10% 우태아혈청, 2 mM L 글루타민, P/S
항체: 포스포 Bad S112 항체, Cell Signaling 제품 (cat. #9291S), 페록시다제 접합된 항토끼, Amersham 제품(cat.#3619)
시약: SuperSignal ELISA femto, Pierce 제품 (cat.#1001110)
절차:
세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 200 μl에서 15000 세포로 분주하고, 16 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 둘째날 9 개 연속 1:2 화합물 희석액을 96-웰 플레이트내의 DMSO에서 만들었다. 상기 화합물을 FX BECKMAN 로봇(Beckman Coulter)을 사용하여 96-웰 세포 플레이트에서 이중으로 첨가하고, 37℃에서 CO2 분위기 하에서 배양하였다. 4 시간 후, Bad S112 인산화의 상대적 수준을 SuperSignal ELISA Femto 기질(Pierce)을 사용하는 Cell ELISA에서 측정하고 VICTOR(Perkin Elmer)에서 판독하였다. EC50 값을 ActivityBase, IDBS 제품을 사용하여 계산하였다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실험 부분:
이하에서, 상기 용어 "DCM"은 디클로로메탄, "MeOH"는 메탄올, "THF"는 테트라하이드로퓨란, "DMF"는 디메틸포름아미드, "DME"는 1,2-디메톡시에탄, "EtOAc"는 에틸아세테이트, "BOP"는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "HOAt"는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, "PyBOP"는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘, "HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, "PdCl2(dppf).DCM"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로메탄, "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "min"은 분, "h"는 시간, "RT"는 실온, "eq"는 당량, "nBuOH"는 n-부탄올, "mw"는 마이크로웨이브를 의미한다.
일반적 절차
NMR 스펙트럼은 5mm QXI 700 S4 역상, Z-구배 단위 및 가변적 온도 조절기가 구비된 Bruker Avance II 300 분광분석기 및 Bruker Avance II 700 분광분석기에서 판독하였다.
HPLC 측정은 하기 각 방법에서 특정한 대로, 탈가스기를 가진 펌프(이원), 자동샘플러, 컬럼 오븐, 다이오더-어레이 검출기(DAD) 및 컬럼을 포함하는 Agilent Technologies 사의 HP 1100을 사용하여 수행되었다. 컬럼으로부터 나온 유체는 MS 분광분석기로 분할하였다. 이 MS 검출기는 전자분무 이온화 소스 또는 API/APCI가 구비되었다. 질소를 분무기 가스로서 사용하였다. 데이터 획득은 ChemStation LC/MSD quad, 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
방법 1
역상 HPLC를 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um) 상에서 수행하였다.
용매 A: 물, 0.1% 포름산 함유; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유. 구배: B의 5% 내지 100%, 8 분 이내, 50℃, DAD.
방법 2
역상 HPLC를 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um) 상에서 수행하였다.
용매 A: 물, 0.1% 포름산 함유; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유. 구배: B의 5% 내지 40%, 8 분 이내, 50℃, DAD.
방법 3
역상 HPLC를 Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um) 상에서 수행하였다.
용매 A: 물, 0.1% 포름산 함유; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유. 구배: B의 0% 내지 30%, 8 분 내, 50℃, DAD.
방법 4
역상 HPLC를 Gemini C18 컬럼 (50 x 2 mm, 3 um) 상에서 수행하였다.
용매 A: 물, 0.1% 포름산 함유; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유. 구배: B의 10% 내지 95%, 4 분 내, 50℃, DAD.
방법 5
역상 HPLC를 Gemini C18 컬럼 (50 x 2 mm, 3 um) 상에서 수행하였다.
용매 A: 물, 0.1% 포름산 함유; 용매 B: 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유. 구배: B의 0% 내지 30%, 4 분 내, 50℃, DAD.
"측정 질량(Found mass)"은 HPLC-MS에서 측정된 가장 많은 동위원소를 지칭한다.
본 명세서에서 주어진 화합물 명칭은 MDL ISIS Draw 내의 AutoNom 명칭 프로그램을 사용하여 IUPAC에 따라 생성될 수 있다.
중간체 제조
특정 중간체의 합성은 국제특허출원 WO2009/040552, WO2008/150827 및 WO 2010/112874에 이미 설명되어 있다.
중간체 1-01의 합성
Figure 112013116039828-pct00035
(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 피나콜 에스테르(1.0 g, 3. 99 mmol)를 함유한 피리딘(13.3 mL) 용액에 0℃에서 3-(클로로설포닐)벤조산(1.11 g, 4.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Biotage, cHex:EtOAc 100:0 내지 0:100)로 정제하여 중간체 1-01을 얻었다(1.15 g, 82 %).
중간체 1-02의 합성
Figure 112013116039828-pct00036
5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘(5 g, 21.06 mmol)를 함유한 2-프로판올(60 mL)의 혼합물에 DBU(15.7 mL, 105.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수층을 EtOAc(x4)으로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 1N HCl으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(Biotage, cHex/EtOAc 100:0 내지 90:10) 상에서 정제하여 중간체 1-02를 생성하였다(974 mg, 18%).
중간체 1-03의 합성
Figure 112013116039828-pct00037
중간체 1-02(978 mg, 3.75 mmol)를 함유한 아세트산/물(10 mL)의 4:1 혼합물의 용액에 철(628 mg, 11.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 5N NaOH 첨가하여 알카리화하였다. 혼합물을 EtOAc(x3)로 추출하고, 혼합된 유기층들을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(Biotage, cHex/EtOAc 100:0, 80:20)에서 정제하여 중간체 1-03을 얻었다(338 mg, 39%).
중간체 1-04의 합성
Figure 112013116039828-pct00038
중간체 1-03(338 mg, 1.46 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(446 mg, 1.75 mmol) 및 KOAc(431 mg, 4.39 mmol)의 혼합물을 함유한 1,4-디옥산/DMF(2 mL/0.2 mL)에 PdCl2(dppf).DCM(121 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건하 150℃에서 10 분 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 상기 혼합물을 위에 셀라이트 패드를 가진 실리카겔(isolute Si II, 5 g) 컬럼을 통해 EtOAc로 용출하면서 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔(Biotage, cHex/EtOAc 90:10 내지 0:100)에서 정제하여 중간체 1-04를 얻었다(169 mg, 42%).
중간체 1-05의 합성
Figure 112013116039828-pct00039
메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트(1 g, 6.362 mmol) 및 아세토니트릴 (0.50 mL, 9.542 mmol)의 혼합물을 함유한 HCl(4M, 1,4-디옥산 내에 함유, 12.70 mL)를 봉입된 튜브에 넣고, 실온에서 4 시간 동안 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가로 HCl(4M, 1,4-디옥산 내 함유, 2 mL) 및 CH3CN(0.25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. NaOH(5 N, 12 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 재환류하였다. 냉각 즉시, H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc으로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 중간체 1-05를 얻었다(184 mg). 수층을 진공에서 증발시켜 잔류물을 물로부터 분쇄시켜 중간체 1-05(463 mg)를 엷은 황색 고체로서 얻었다. 총 수율: 61%.
중간체 1-06의 합성
Figure 112013116039828-pct00040
아세트산 무수물(18 mL)에 포름산(12 mL)을 0℃에서 적가한 후, 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트(5 g, 29.2 mmol)을 부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2CO3(30 g)을 함유한 물(100 mL)에 0℃에서 부었다. 결과로 얻은 백색 고체를 여과하고, 물로 씻고, 건조시켜 중간체 1-06(4.69 g, 81%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
중간체 1-07의 합성
Figure 112013116039828-pct00041
중간체 1-06(4.65 g, 23.25 mmol) 및 암모늄 포르메이트(10 g, 200 mmol)의 혼합물을 함유한 포름아미드(6 mL)를 160℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 결과로 얻은 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고 건조시켜 중간체 1-07(3.85 g, 99%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
중간체 1-08의 합성
Figure 112013116039828-pct00042
메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트(2 g, 12.72 mmol) 및 이소부티로니트릴(1.71 mL, 19.08 mmol)의 혼합물을 함유한 HCl(4M, 1,4-디옥산 내에 함유, 25 mL)을 봉입된 튜브에 넣고, 실온에서 4 시간 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가로 HCl(4M, 1,4-디옥산 내에 함유, 4 mL) 및 이소부티로니트릴(0.9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 5N NaOH(24 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 재환류하였다. 상기 용매를 증발시키고, H2O 및 6N HCl을 잔류물에 첨가하였다. 결과로 얻은 현탁액을 여과하고, 많은 양의 H2O 및 Et2O로 세척하고 중간체 1- 08(2.40 g, 97%)를 얻었다.
LC-MS: Rt= 2.64 분, [M+H]+ = 195.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.43 (d, 6H).
중간체 1-09의 합성
Figure 112013116039828-pct00043
5-시아노-4-메틸티오펜-2-보론산(0.2 g, 1.20 mmol)이 함유된 7N NH3을 함유한 MeOH 용액을 H-큐브 장치(래니 니켈, 유동속도 1 mL/min, 50 bar, 50℃, 재순환모드)에서 2 시간 45 분 동안 수소화시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 중간체 1-09(164 mg, 80%)를 얻었다.
방법 A-1
중간체 I-01의 합성
Figure 112013116039828-pct00044
6-브로모-4-클로로-퀴놀린 I-00(2.3 g, 9.48 mmol)이 함유된 1,4-디옥산(75 ml)이 들어있는 봉합된 튜브에, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피리딘-3-일 아민(2.85 g, 11.38 mmol), K2CO3(수용액 1M)(40 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.096 g, 0.948 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 시클로헥산-EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 중간체 I- 01(2.2 g, Y: 81%)를 얻었다.
중간체 II-01의 합성
Figure 112013116039828-pct00045
2-브로모-5-요오도-이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸(0.55 g, 1.67 mmol)을 함유한 1,4-디옥산(9 mL) 용액에, 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피리딘-3-일 아민(0.5 g, 2 mmol), Na2CO3(수용액 2M)(5 mL) 및 PdCl2(PPh3)2(117 mg, 0.167 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 봉합된 튜브 내에서 110℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다(모래 욕조). 냉각 즉시, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고 H2O 및 Et2O으로 세척하였다. 고형물을 실리카 경로(EtOAc:DCM 10:90 내지 50:50)를 통하여 정제하여 중간체 II -01(2.16 g, Y: 23%)를 베이지색 고체로서 얻었다.
중간체 III-02의 합성
Figure 112013116039828-pct00046
3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(III -01)(0.5 g, 2.151 mmol)을 함유한 DME(10 mL) 용액에, (5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 피나콜 에스테르(538 mg, 2.151 mmol), K2CO3 2M(3.3 mL, 6.452 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(45 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 봉합된 튜브 내, 80 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 3-(N-Boc-아미노메틸)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(719 mg, 2.151 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(45 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을, Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 MeOH:DCM 4:96 내지 10:90 구배를 사용하여 정제하여 중간체 III -02(545 mg, 56%)를 노란색 고체로서 얻었다.
중간체 IV-02의 합성
Figure 112013116039828-pct00047
3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(IV -01)(450 mg, 1.936 mmol)을 함유한 1,4-디옥산(8 mL) 용액에, 3-(N-Boc-아미노메틸)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(679 mg, 2.033 mmol), 수성 Na2CO3 2M(3 mL, 6 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(136 mg, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 봉합된 튜브 내에서 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 혼합물을 DCM과 물로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을, 플래쉬 크로마토그래피(Biotage)로 MeOH:DCM 0:100 내지 20:80을 용리액으로 사용하여 정제하여 중간체 IV -02(525mg, 75%)를 얻었다.
중간체 VIII-18의 합성
Figure 112013116039828-pct00048
4-클로로-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘 VIII -01(30 mg, 0.101 mmol)을 함유한 1,2-디옥산(0.81 mL) 용액에, 3-아미노피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르(27 mg, 0.121 mmol), K2CO3 1M (0.42 mL) 및 Pd(PPh3)4(12 mg, 0.010 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 다음, 3-(N-Boc-아미노메틸)피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르(50 mg, 0.142 mmol), K2CO3 1M(0.42 mL) 및 Pd(PPh3)4(12 mg, 0.010 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (Biotage, cHex:EtOAc 100:0 내지 0:100 및 EtOAc:MeOH 100:0 내지 80:20)로 정제하여 중간체 VIII - 18(17 mg, 39%)를 얻었다.
방법 A-2
Figure 112013116039828-pct00049
상응하는 2-메톡시-피리딘-3일아민 중간체(1 당량)를 함유한 피리딘(10 mL/mmol) 용액에, 0 ℃에서 필요한 설포닐 클로라이드(1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하고, 및 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 MeOH:EtOAc 구배를 사용하여 또는 MeOH로부터 침전시켜 정제하여 원하는 설포닐화된 생성물을 얻었다.
중간체 IX-10의 합성
Figure 112013116039828-pct00050
중간체 IX -09(0.7 g, 1.507 mmol), 3-클로로설포닐-벤조산(0.83 g, 3.773 mmol), 피리딘(7 mL) 및 DCM(35 mL)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올(20 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 농축하고 희석하여 20 mL 1N NaOH로 하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl를 사용하여 pH = 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조시켜, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 IX -10(0.4 g, 수율: 41 %)를 얻었다.
방법 A-3
할로겐화된 출발 물질(1 당량)을 함유한 1,4-디옥산(10 mL/mmol)이 들어있는 봉합된 튜브에, 상응하는 보론산(1.2 당량), K2CO3(aq. sol. 1M)(3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1-2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 조정제물을 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 시클로헥산/EtOAc을 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
중간체 II-02의 합성
Figure 112013116039828-pct00051
중간체 II - 01(0.54 g, 1.44 mmol)를 함유한 1,4-디옥산(7.5 mL)의 용액에, 3-(n-boc-아미노메틸)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(0.58 g, 1.73 mmol), Na2CO3(수용액 2M)(2.25 mL) 및 PdCl2(PPh3)2(102 mg, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 봉합된 튜브 내에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다(모래 욕조). 냉각 즉시, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고 H2O과 Et2O으로 세척하여 중간체 3-05(0.412 g, Y: 63%)를 얻었다. 수성상을 HCl 25%로 중화하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(MeOH:DCM 2:98 내지 10:90) 중간체 II-02를 얻었다(0.17 g, Y: 26%), 총 수율: 89%.
중간체 VII-07의 합성
Figure 112013116039828-pct00052
중간체 VII -06(3.76 g, 8.95 mmol), 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-3-일아민(2.35 g, 9.40 mmol), Na2CO3(1.9 g, 17.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.36 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 함유한 H2O(8 mL)과 DME(60 mL)를 120℃에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔기를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 VII - 07를 얻었다(3.48 g, 84 %).
중간체 VII-10의 합성
Figure 112013116039828-pct00053
중간체 VII -01(0.50 g, 2.06 mmol), {2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.73 g, 2.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(84 mg, 0.10 mmol), 및 Na2CO3(0.65 g, 6.17 mmol)의 혼합물을 함유한 DME(8 mL)와 H2O(2.5 mL)을 마이크로웨이브 조사하 140℃에서 40 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여 중간체 VII -10을 얻었다(125 mg, 15%).
중간체 VIII-09의 합성
Figure 112013116039828-pct00054
중간체 VIII -02(2 g, 6.8 mmol), {2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.2 g, 6.8 mmol) 및 K2CO3(2 .8 g, 20.4 mmol)의 혼합물을 함유한 디옥산(20 mL) 및 H2O(10 mL)에, Pd(dppf)Cl2(0.5 g, 0.7 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, CH2Cl2(50 mL × 4)로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 VIII-09(1.7 g, 53%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
중간체 XVII-03의 합성
Figure 112013116039828-pct00055
중간체 XVII -02(233 mg, 0.49 mmol), 5-(Boc-아미노메틸)티오펜-2-보론산 (159 mg, 0.62 mmol), K3PO4(178 mg, 0.80 mmol), 트리시클로헥실포스핀(28 mg, 0.11 mmol) 및 Pd(dba)2(47 mg)의 혼합물을 함유한 탈가스 디옥산(10 mL)과 물(0.6 mL)을 3 시간 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에서 가열하였다. 냉각 즉시, 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산/EtOAc, 90:10 내지 0:100), 에스테르 중간체를 갈색 고체로서 얻었다(205 mg). 상기 컬럼을 EtOAc/MeOH 80:20으로 용출시켜 산 중간체 XVII -03를 얻었다(50 mg).
상기 에스테르(205 mg)를 EtOH(10 mL)에 용해하고, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 4N KOH(10 mL)를 첨가하고, 및 상기 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOH을 조심스럽게 제거하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 아세트산을 용액이 pH ~4가 될 때까지 첨가하고, 결과로 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 회색 고체로서 산을 수득하였다(183 mg). 양쪽 수집된 산(50 mg + 183 mg)을 섞고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/MeOH, 100:0 내지 80:20), 중간체 XVII -03를 갈색 고체로서 수득하였다(193 mg, 61%).
방법 A-4
중간체 I-03의 합성
Figure 112013116039828-pct00056
중간체 I-02(250 mg, 0.532 mmol)를 함유한 1-메틸-2-피롤리디논(4.5 ml)이 들어 있는 봉합된 튜브에, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)피페리딘(238 mg, 1.064 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 조정제물을, Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 시클로헥산/AcOEt 구배를 사용한 후 AcOEt/MeOH 구배를 사용하여 정제하여 중간체 I-03를 얻었다(154 mg, Y: 45 %).
중간체 I-04의 합성
Figure 112013116039828-pct00057
중간체 I-02(260 mg, 0.553 mmol)를 함유한 1-메틸-2-피롤리디논(3 ml)이 들어있는 봉합된 튜브에, N-boc-1,4-디아미노부탄(214 mg, 1.107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 조정제물을 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 시클로헥산/AcOEt 구배 후 AcOEt/MeOH 구배를 사용하여 정제하여 중간체 I-04를 얻었다(137 mg, Y: 40%).
중간체 VII-06의 합성
Figure 112013116039828-pct00058
중간체 VII - 01(2.08 g, 8.56 mmol)를 함유한 ClCH2CH2Cl(40 mL) 용액에 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)피페리딘(1.92 g, 8.99 mmol) 및 Et3N(1.73 g, 17.12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 VII -06를 얻고(3.45g, 미정제), 이를 더 처리하지 않고, 다음 단계에 사용하였다.
중간체 VIII-12의 합성
Figure 112013116039828-pct00059
중간체 VIII -02(0.6 g, 2.05 mmol) 및 Et3N(0.62 g, 0.15 mmol)를 함유한 n-부탄올(30 mL) 용액에, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)피페리딘(0.66 g, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 재환류 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 즉시, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 VIII -12(0.8 g, 83 %)를 노란 고체로 수득하였다.
방법 A-5
중간체 I-07 및 I-08의 합성
Figure 112013116039828-pct00060
중간체 I-06(620 mg, 0.966 mmol)를 함유한 디옥산(8 ml) 용액에, 0℃에서 HCl(4 N, in water)(8 ml) 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 추가량의 HCl(4 N)(8 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물, 즉 중간체 I-07 및 I-08의 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 II-04 및 II-05의 합성
Figure 112013116039828-pct00061
중간체 II -03(80 mg, 0.125 mmol)를 함유한 디옥산(1.25 mL) 용액에, HCl(4 M in 디옥산)(1.25 mL)를 첨가하였다. HCl(1 mL)를 두번 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 잔류물, 즉 중간체 II -04 및 II -05의 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 VIII-24의 합성
Figure 112013116039828-pct00062
중간체 VIII -04(200 mg, 0.308 mmol)를 함유한 1,4-디옥산(3 mL)의 현탁액에, HCl 4N을 함유한 디옥산(3.85 mL, 15.415 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물 압력 튜브 내 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 상기 혼합물을 여과하고, Et2O로 세척하여 중간체 VIII -24를 수득하였고(200 mg, quant.) 이는 메톡시-유도체의 약 5%로 오염되었다.
방법 A-6
중간체 II-10의 합성
Figure 112013116039828-pct00063
상응하는 Boc-아미노(1 당량)를 함유한 DCM(5 mL/mmol) 현탁액에, TFA(5 mL/mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1-18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 세번 공증발시켜 원하는 생성물을 트리플루오로아세트 염으로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 실험에 사용하였다. 정량적인 수율이 추정되었다.
중간체 XIII-38의 합성
Figure 112013116039828-pct00064
상응하는 산(1 당량)을 DCE(5 mL/mmol)에 현탁하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 TFA(5 mL/mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 원하는 화합물을 트리플루오로아세트 염으로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. 정량적 수율이 추정되었다.
방법 A-7
중간체 II-08의 합성
Figure 112013116039828-pct00065
중간체 II -07(트리플루오로아세트 염, 원료, 290 mg, 0.436 mmol)를 함유한 DCM(8 mL) 및 DMF(1 mL) 용액에, DIPEA(0.38 mL, 2.18 mmol), Boc-Gly-OH(153 mg, 0.871 mmol), BOP(385 mg, 0.871 mmol) 및 DMAP(5 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 취하고 H2O과 HCl 1.2 M로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 중간체 II -08(510 mg)를 얻었다. 이를 추가의 처리 없이 다음 실험에 사용하였다. 정량적 수율이 추정되었다.
방법 A-8
중간체 II-09의 합성
Figure 112013116039828-pct00066
중간체 II - 08(원료, 310 mg, 0.437 mmol)를 함유한 MeOH(8 mL) 용액에, LiOH·H2O(184 mg, 4.37 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 추가로 LiOH·H2O(184 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시켜 중간체 II -09를 얻었다. 이를 추가의 처리 없이 다음 실험에 사용하였다. 정량적 수율이 추정되었다.
중간체 VIII-22의 합성
Figure 112013116039828-pct00067
중간체 VIII -21(157 mg, 0.225 mmol)을 함유한 1,4-디옥산/물(3:1, 4 mL) 혼합물에, 포타슘 카보네이트를 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각 즉시, 상기 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, pH를 1N HCl를 사용하여 5로 조정하였다. 이 혼합물 EtOAc로 추출하였다. 수층을 pH 3까지 더 산성화시키고 1:1 CHCl3/iPrOH로 추출하였다. 모든 유기층들을 모으고, 건조시키고, 여과하여 중간체 VIII -22를 얻었다(127 mg, 83%).
중간체 VIII-65의 합성
Figure 112013116039828-pct00068
중간체 VIII -64(275 mg, 0.41 mmol)를 함유한 1,4-디옥산(3 mL) 용액에 2M KOH(1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 가열하지 않고, 감압 하에서 부분적으로 증발시켰다. 물을 첨가하고 pH를 2M HCl를 사용하여 pH 2로 조정하였다. 수층을 EtOAc로 두 번 추출하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 중간체 VIII -65를 얻었다(248 mg, 92%).
방법 A-9
중간체 V-02의 합성
Figure 112013116039828-pct00069
5-브로모-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 V-01(1.58 g, 4.64 mmol)을 함유한 DCM(47 mL) 용액에, 벤젠설포닐 클로라이드(1.32 mL, 10.22 mmol), 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트(55%, in water, 0.75 mL, 1.16 mmol) 및 NaOH(50% aq., 14 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수로 식히고, 수층을 DCM(2 x 20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 얼음으로 냉각된 메탄올을 잔류물에 첨가하고 혼합물 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 얼음으로 냉각된 메탄올로 세척하여 중간체 V-02(1.72 g, 80%)를 엷은 황색 고체로 얻었다.
방법 A-10
중간체 XII-01의 합성
Figure 112013116039828-pct00070
중간체 1-05(647 mg, 3.893 mmol) 및 POCl3(32 mL)의 혼합물을 5 시간 동안 재환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 매우 조심스럽게 포화 Na2CO3에 부었다. 수성층을 EtOAc으로 추출하였다. 혼합된 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 중간체 XII - 01(518 mg, 72%)를 엷은 갈색 고체로 수득하였다.
중간체 XIII-01의 합성
Figure 112013116039828-pct00071
중간체 1-07(4.85 g, 24.34 mnmol) 및 POCl3(20 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 재환류시켰다. 냉각 즉시, 상기 용매들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. 수성 포화 Na2CO3를 0℃에서 pH~8까지 적가하였다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 중간체 XIII -01(1.1 g, 20%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.19 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
방법 A-11
중간체 XII-02의 합성
Figure 112013116039828-pct00072
중간체 XII - 01(429 mg, 2.323 mmol)를 함유한 THF(12 mL) 혼합물에 LDA(1.8 M, in THF/헵탄/에틸벤젠, 1.55 mL, 2.788 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반후, I2(737 mg, 2.904 mmol)을 함유한 THF(2.6 mL) 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 상기 혼합물에 -78℃에서 첨가한 후 H2O을 첨가하였다. 수층을 EtOAc으로 추출하고 모아진 유기층들을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 MeCN으로부터 분쇄하여 중간체 XII -02(515 mg, 71%)를 엷은 갈색 고체로서 얻었다.
표 1: 중간체.
Figure 112013116039828-pct00073
Figure 112013116039828-pct00074

Figure 112013116039828-pct00075

Figure 112013116039828-pct00076
Figure 112013116039828-pct00077

Figure 112013116039828-pct00078
Figure 112013116039828-pct00079

Figure 112013116039828-pct00080

Figure 112013116039828-pct00081

Figure 112013116039828-pct00082

Figure 112013116039828-pct00083

Figure 112013116039828-pct00084

Figure 112013116039828-pct00085

Figure 112013116039828-pct00086

Figure 112013116039828-pct00087

Figure 112013116039828-pct00088

Figure 112013116039828-pct00089

Figure 112013116039828-pct00090

Figure 112013116039828-pct00091

Figure 112013116039828-pct00092

Figure 112013116039828-pct00093

Figure 112013116039828-pct00094

Figure 112013116039828-pct00095

Figure 112013116039828-pct00096

Figure 112013116039828-pct00097

Figure 112013116039828-pct00098

Figure 112013116039828-pct00099

Figure 112013116039828-pct00100

Figure 112013116039828-pct00101

Figure 112013116039828-pct00102

Figure 112013116039828-pct00103

Figure 112013116039828-pct00104

Figure 112013116039828-pct00105

Figure 112013116039828-pct00106

Figure 112013116039828-pct00107

Figure 112013116039828-pct00108

Figure 112013116039828-pct00109

Figure 112013116039828-pct00110

Figure 112013116039828-pct00111

Figure 112013116039828-pct00112

Figure 112013116039828-pct00113

Figure 112013116039828-pct00114

Figure 112013116039828-pct00115

Figure 112013116039828-pct00116

Figure 112013116039828-pct00117

Figure 112013116039828-pct00118

Figure 112013116039828-pct00119

Figure 112013116039828-pct00120

본 발명의 화합물의 마지막 실시예들은 후술하는 일반적인 방법 B-1 내지 B-4에 따라 제조되었다.
실시예
일반 방법 B-1 :
대응하는 아미노산 중간체(1 당량)를 DMF(50 mL/mmol)에 용해시키고 DIPEA(5 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주사기 펌프(2 mL/h)를 사용하여 PyBOP(1.1 당량) 및 DMAP(1.1 당량)의 DMF(150 mL/mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 잔류물을 예상화합물을 수득하기 위해, 사이클로헥산/AcOEt 구배에 이어 AcOEt/메탄올 구배를 사용하여 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 B-2 :
상기 표시된 아미노산 중간체(1 당량)의 DMF(50 mL/mmol) 및 DIPEA(5 당량) 용액을 주사기 펌프를 통해 HATU(2 당량) 및 HOAt(DMF에서 0.5 M, 2 당량)의 DMF(150 ㎖/mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 예상 화합물을 수득하기 위해, DCM/메탄올 구배를 사용하여 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 B-3 :
상기 표시된 아미노산 중간체(1 당량)의 DMF(50 mL/mmol) 및 DIPEA(5 당량) 용액을 PyBroP(2 당량)의 DMF(150 mL/mmol)의 용액에 주사기 펌프(2 mL/h)를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였다. tkdrl 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 예상 화합물을 수득하기 위해 DCM/메탄올 구배를 사용하여 Biotage의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 B-4:
최종 생성물 46의 합성
0 ℃에서 최종 생성물 27(30 mg, 0.06 mmol)의 DMF(0.6 mL) 및 DIPEA(10 μL 0.06 mmol) 용액에 MeI(4 mL, 0.06 mmol)가 첨가되었다. 상기 혼합물은 0 ℃ 내지 실온에서 교반되었다. 더 많은 DIPEA(10 mL) 및 MeI(5 mL)를 첨가하고, 반응은 6시간 동안 실온에서 교반되었다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 그 잔류물을, 최종 생성물 46(4 mg, 13%) 및 디메틸화된 생성물(3 ㎎, 9%)을 수득하기 위해 prep HPLC로 정제하였다.
표 2: 최종 생성물
Figure 112013116039828-pct00121

Figure 112013116039828-pct00122

Figure 112013116039828-pct00123

Figure 112013116039828-pct00124

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Figure 112013116039828-pct00129

Figure 112013116039828-pct00130

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Figure 112013116039828-pct00136

Figure 112013116039828-pct00137

Figure 112013116039828-pct00138

Figure 112013116039828-pct00139

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Figure 112013116039828-pct00141

Figure 112013116039828-pct00142

여기에 기술된 본 발명의 특정 실시예 화합물은 그들의 PI3Kα, PIM-1 및 mTOR 효소 활성에 따라 제조되고, 특징지어지고 분석된다.
표 3 : 분석 데이터 및 PI3K 알파, PIM -1 및 mTOR 의 활성
Rt는 유지시간을 의미(분), [M+H]+는 화합물의 양성자 질량을 의미, 방법은 (LC)MS에 사용되는 방법을 지칭한다.
특정 실시예에 대한 PI3K 알파, PIM-1 및 mTOR의 생물학적 활성은 반-정량적인 결과에 의해 표 3에 나타난다: IC50 >1 mM (*), IC50 <100 nM (***), 100 nM<IC50<1μM(**). 정량적 테이터는 또한 대표적인 실시예에 대한 실제 IC50 값(nM)을 묘사하면서 괄호 안에 표시된다.
Figure 112013116039828-pct00143

Figure 112013116039828-pct00144

Figure 112013116039828-pct00145

Figure 112013116039828-pct00146

Figure 112013116039828-pct00147

Figure 112013116039828-pct00148

Figure 112013116039828-pct00149

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Figure 112013116039828-pct00152

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Figure 112013116039828-pct00160

Figure 112013116039828-pct00161

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Figure 112013116039828-pct00163

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Figure 112013116039828-pct00166

Figure 112013116039828-pct00167

Figure 112013116039828-pct00168

Figure 112013116039828-pct00169

Figure 112013116039828-pct00170

Figure 112013116039828-pct00171

Figure 112013116039828-pct00172

Figure 112013116039828-pct00173

Figure 112013116039828-pct00174

Figure 112013116039828-pct00175

Figure 112013116039828-pct00176

Figure 112013116039828-pct00177

Figure 112013116039828-pct00178

Figure 112013116039828-pct00179

Figure 112013116039828-pct00180

Figure 112013116039828-pct00181

표 4 : 일부 선택된 화합물의 약물동태학적 파라미터
측정된 파라미터는 다음과 같다:
·곡선 아래의 영역(AUC);
·생성물의 혈장 반감기(t1 /2)
·혈장 클리어런스(Cl);
·분포 부피(Vd);
·MRT(평균체류시간);
·생체이용률(F%);
·경구투여 후 최대혈장농도(Cmax); 및
·Cmax가 발생하는 시간(Tmax).
Figure 112013116039828-pct00182

약어
DCM 디클로로메탄
MeOH 메탄올
THF 테트라하이드로퓨란
dba 디벤질리딘아세톤
DMF 디메틸포름아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 디페닐포스피노페로센
EtOAc 에틸아세테이트
BOP (벤조트리아졸-1-일옥실)트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
PyBroP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
PdCl2(dppf).DCM 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)
디클로라이드, 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
min 분
h 시간
RT 실온
eq 당량
nBuOH n-부탄올
mw 마이크로파
<110> Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO) <120> New Compounds <130> P103411PCT <140> PCT/GB2012/051134 <141> 2012-05-18 <150> EP 11382158.1 <151> 2011-05-19 <150> EP 12275024.3 <151> 2012-03-09 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PIM-1 substrate peptide: PIMtide <400> 1 Ala Arg Lys Arg Arg Arg His Pro Ser Gly Pro Pro Thr Ala 1 5 10

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염:

    Figure 112018109037306-pct00224

    상기 식에서,
    고리 A 및 고리 B는 하기 구조의 융합된 이중고리 기를 나타내고:
    화학식 IA:
    Figure 112018109037306-pct00225

    화학식 IB:
    Figure 112018109037306-pct00226

    화학식 IC:
    Figure 112018109037306-pct00227

    화학식 ID:
    Figure 112018109037306-pct00228
    ,
    여기에서, 융합된 이중고리 기는 할로, C1-3 알킬 또는 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R1은 수소, 할로 또는 ORf7로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    각각의 R2a, R2b, R2c 및 R3은 수소, 할로, -CN, -ORf7, 또는 =O 및 E1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rf7은 수소, 또는 =O 및 E2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6알킬을 나타내고; 또는
    X는 직접결합(direct bond)을 나타내고;
    Y는 -아릴렌-, -헤테로아릴렌-(-아릴렌-, -헤테로아릴렌-은 E3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 E3는 할로임), 또는 -헤테로시클로알킬렌-(=O 및 E4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고, 여기서 Y는 하기 그룹 중 하나로부터 선택되며:
    Figure 112018109037306-pct00229
    ;
    RN은 수소, 또는 =O 및 E5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6알킬을 나타내고;
    Z는 -C(O)-[T1]- 또는 -C(O)N(Rx3)-[T1]-를 나타내며, T1은 -(CH2)0-4-T2-를 나타내고, T2는 직접 결합 또는 -C(O)-N(H)-CH2를 나타내고;
    Rx3는 수소, 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    Rc는 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6알킬을 나타내고;
    각각의 E1, E2, E4 및 E5는 독립적으로, 여기에 사용된 각각의 경우에, 할로, C1-4알킬, -O-C1-4알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬기이며, 마지막 세 개의 기는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물인 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염:
    Figure 112018064976285-pct00200

    Figure 112018064976285-pct00221

    Figure 112018064976285-pct00202

    Figure 112018064976285-pct00203

    Figure 112018064976285-pct00204

    Figure 112018064976285-pct00222

    Figure 112018064976285-pct00206

    Figure 112018064976285-pct00207

    Figure 112018064976285-pct00208

    Figure 112018064976285-pct00209

    Figure 112018064976285-pct00210

    Figure 112018064976285-pct00211

    Figure 112018064976285-pct00223

    Figure 112018064976285-pct00213

    Figure 112018064976285-pct00214

    Figure 112018064976285-pct00215

    Figure 112018064976285-pct00216

    Figure 112018064976285-pct00217

    Figure 112018064976285-pct00218

  4. 약물로서 사용하기 위한, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염.
  5. 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하고, 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비계 기능 장애 및 신경 장애로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 약학적 제제.
  6. PI3-K, PIM 패밀리 키나아제, mTOR 또는 이들 모두의 억제가 필요한 질환의 치료를 위한, 제1항에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질환은, 암, 면역 장애, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 신경 장애, 폐쇄성 기도 질환, 알레르기 질환, 염증성 질환, 면역억제, 일반적인 장기 이식 관련 질환, 에이즈-관련 질환, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경-섬유종증, 건선, 골 장애, 아테롬성 동맥경화, 아테롬성 동맥경화 관련 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체 신염 및 수술 후 협착, 재협착, 뇌졸중, 당뇨병, 간 비대, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 호르몬-관련 질환, 면역결핍 장애, 골 파괴 질환, 전염성 질환, 세포괴사 관련 질환, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 질환, CNS 장애, 폐동맥 고혈압(PAH), 및 기타 관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염.
  8. 제6항에 있어서, 상기 질환은, 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 편평상피세포암종, 고환암, 비뇨생식기관암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 각화극세포종, 편평세포암종, 대세포 암종, 비-소세포폐암종, 소세포폐암종, 폐 선암종, 골암, 선종, 선암, 여포암종, 미분화암종, 유두암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종, 담도통로암, 신장암종, 골수 장애, 림프장애, 모발세포암, 구강암, 인두구강암, 입술암, 혀암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 호치킨 및 백혈병으로부터 선택되는 암종;
    급성 림프세포 백혈병, 급성 림프아세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호치킨 림프종, 비-호치킨 림프종, 모발세포 림프종 및 버켓 림프종으로부터 선택되는 림프 계통의 조혈 종양;
    급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성증후군 및 전골수구성백혈병으로부터 선택되는 골수 계통의 조혈 종양;
    섬유 육종 및 횡문근 육종으로부터 선택되는 간엽 기원의 종양;
    성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종으로부터 선택되는 중추 및 말초 신경계 종양;
    흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선여포암 및 카포시육종으로부터 선택되는 암인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. (i) Z가 -C(O)N(Rx3)- 또는 -N(Rx3)C(O)- 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물의 분자내 반응에 의해 제조될 수 있고,
    Figure 112018064976285-pct00219

    상기 식에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -C(O)OH, -N(Rx3)H, 또는 말단 -C(O)OH기 또는 말단 -N(Rx3)H기를 가진 Z 모이어티의 일부를 나타내고, Z1 및 Z2 중 하나는 -C(O)OH기를 포함하고 다른 하나는 -N(Rx3)H기를 포함하며, 그리고 고리 A/고리 B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같음;
    (ii) Z가 -O-, -S- 또는 -N(Rx3)-를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며,
    Figure 112018064976285-pct00220

    상기 식에서, Z3는 -OH, -N(Rx3)H 또는 적절한 이탈기인 -Lx를 나타내고, 또는 Z3는 말단 -OH, -N(Rx3)H 또는 -Lx 기를 가진 Z 모이어티 일부를 포함하며, Z4는 Ly-, HO- 또는 H(Rx3)N- 또는 말단 Ly-, HO- 또는 H(Rx3)N-를 가진 Z 모이어티 일부를 나타내고, Ly는 적절한 이탈기이며, Z3 및 Z4 중 하나는 -OH, -SH 또는 -N(Rx3)H 모이어티를 포함하고 다른 하나는 Lx 또는 Ly 모이어티를 포함하고, 그리고 고리 A/고리 B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같음;
    (iii) Rx3, Ry2, Ry3 및 Ry4로부터 선택된 하나 이상이 선택적으로 치환된 C1-6 또는 C1-3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은, Rx3, Ry2, Ry3 및 Ry4로부터 선택된 하나 이상이 수소를 나타내는 화학식 I의 대응 화합물과, 화학식 IV의 화합물, 또는 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며,
    L1-R12-14 IV
    H(O)C-R12a-14a V
    상기 식에서, R12-14은 Rx3, Ry2, Ry3 또는 Ry4를 나타내고, L1은 Lx에 대해 정의한 바와 같은 이탈기를 나타내며,
    상기 식에서, R12a-14a는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-5 또는 C1-2알킬을 나타냄;
    (iv) -N(Rx3)-CH2- 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물은, -N(Rx3)C(O)- 모이어티를 포함하는 화학식 I의 대응 화합물의 환원으로 제조될 수 있는,
    방법을 포함하는 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 염을, 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 제5항에서 정의된 약학적 제제의 제조 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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