SI9620120A - Nove makrociklične spojine kot metaloproteazni inhibitorji - Google Patents

Nove makrociklične spojine kot metaloproteazni inhibitorji Download PDF

Info

Publication number
SI9620120A
SI9620120A SI9620120A SI9620120A SI9620120A SI 9620120 A SI9620120 A SI 9620120A SI 9620120 A SI9620120 A SI 9620120A SI 9620120 A SI9620120 A SI 9620120A SI 9620120 A SI9620120 A SI 9620120A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
aryl
oxa
hydroxycarboxamide
oxo
Prior art date
Application number
SI9620120A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu-Biao Xue
Robert Joseph Cherney
Carl Peter Decicco
William Frank Degrado
Xiaohua He
Carl Nicolas Hodge
Irina Cipora Jacobson
Ronald Louis Magolda
Elizabeta Catherine Arner
Jingwu Duan
David J. Nelson
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Company filed Critical Dupont Pharmaceuticals Company
Publication of SI9620120A publication Critical patent/SI9620120A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ta izum se nanaša na makrociklične molekule, ki inhibirajo metaloproteinaze, vključno agrekanazo, in produkcijo tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF). Spojine so zlasti inhibitorji metaloproteinaz vpletenih v degradacijo tkiva in inhibitorji sproščanja tumor nekrotizirajočega faktorja. Pričujoči izum se tudi nanaša na farmacevtske sestavke obsegajoče take spojine in na metode uporabljanja teh spojin za zdravljenje vnetnih bolezni.ŕ

Description

Napotitev k prej vloženi prijavi
Ta prijava je deloma nadaljevanje U.S. začasne patentne prijave serijska številka 60/006,684, vložene 14. novembra, 1995. Razkritje te prej vložene prijave je s tem vključeno z referenco.
PODROČJE IZUMA
Pričujoči izum se nanaša na makrociklične molekule, ki inhibirajo metaloproteinaze, vključno agrekanazo, in produkcijo tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF), njih vsebujoče farmacevtske pripravke in na njihovo uporabo kot farmacevtska sredstva. Spojine so zlasti inhibitorji metaloproteinaz vpletenih v degradacijo tkiva in inhibitorji sprostitve tumor nekrotizirajočega faktorja.
OZADJE IZUMA
Sedaj obstaja dokaz, da so metaloproteinaze (MP) pomembne pri nekontroliranem propadanju vezivnega tkiva, vključno proteogiikana in kolagena, ki vodi do resorpcije zunajceličnega matriksa. To je značilnost mnogih patoloških stanj, kot revmatoidnega in osteoartritisa, komealne, epidermalne ali gastrične ulceracije; tumorske metastaze ali invazije: periodontalne bolezni in bolezni kosti. Navadno so ti katabolični encimi čvrsto regulirani na nivoju njihove sinteze, kakor tudi na njihovem nivoju zunajcelične aktivnosti, preko delovanja specifičnih inhibitorjev, kot alfa-2-makroglobulinov in TIMP (tkivni inhibitor metaloproteinaze), ki tvorijo neaktivne komplekse z MP.
Osteo- in revmatoidni artritis (OA oziroma RA) sta destruktivni bolezni sklepnega hrustanca, označeni z lokalizirano erozijo površine hrustanca. Rezultati raziskav so pokazali, da je imel sklepni hrustanec iz gornjih delov stegnenic pacientov z OA, na primer, zmanjšano inkorporacijo radioaktivno označenega sulfata nasproti
-2kontrolam, kar je dalo slutiti, da je morala biti hitrost degradacije hrustanca pri OA povečana (Mankin s sod., J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434). V celicah sesalcev so štiri vrste encimov za degradacijo proteinov: serinske, cisteinske, aspartinske in metaloproteinaze. Veljaven dokaz potrjuje, da so metaloproteinaze tiste, ki so pri OA in RA odgovorne za degradacijo zunajceličnega matriksa sklepnega hrustanca. Pri OA hrustancu so našli povečane aktivnosti kolagenaz in stromelizina in aktivnost korelira z resnostjo poškodbe (Mankin s sod., Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, VVoessner s sod., Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 in v isti reviji 27, 1984, 305-312). Poleg tega je bila identificirana agrekanaza (na novo identificirana metaloproteinazna encimatska aktivnost), ki zagotavlja specifični produkt razcepitve proteogikana, najden pri RA in OA pacientih (Lohmander L. S. s sod., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22).
Zato naj bi bile metaloproteinaze (MP) vpletene kot ključni encimi pri propadanju hrustanca in kosti sesalcev. Pričakujemo lahko, da se patogenezo take bolezni lahko na ugoden način modificira z dajanjem MP inhibitorjev, in za ta namen so bile predlagane mnoge spojine (glej Wahl s sod., Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175184, AP, San Diego, 1990).
Izum opisuje makrociklične molekule, ki inhibirajo agrekanazo in druge mataloproteinaze. Te nove molekule so zagotovljene kot terapevtiki, ki ščitijo hrustanec. Inhibicija agrekanaze in drugih metaloproteinaz s temi novimi molekulami preprečuje degradacijo hrustanca s temi encimi in tako lajša patološko stanje osteo- in revmatoidnega artritisa.
Tumor nekrotizirajoči faktor (TNF) je celično vezan citokin, to je predelan iz 26kd prekurzorske oblike v 17kd aktivno obliko. Pokazano je bilo, da je TNF, pri ljudeh in živalih, primarni mediator vnetja, vročice in reakcij akutne faze, podobnih tistim, opaženim med akutno infekcijo in šokom. Pokazano je bilo, da je presežek TNF smrten. Sedaj obstaja pomemben dokaz, da je blokiranje učinkov TNF s specifičnimi protitelesi lahko koristno pri različnih stanjih, vključno avtoimunskih boleznih, takih kot so revmatoidni artritis (Feldman s sod., Lancet, 1994, 334,
-31105) in od inzulina neodvisen diabetes melitus (Lohmander L. S. s sod., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22) in Crohnova bolezen (Macdonald T. s sod., Ciin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301).
Spojine, ki inhibirajo produkcijo TNF so zato terapevtsko pomembne za zdravljenje vnetnih motenj. Nedavno je bilo pokazano, da so metaloproteinaze matriksa ali družina metaloproteinaz, odslej poznana kot TNF-konvertaze (TNF-K), kakor tudi druge metaloproteinaze zmožne cepitve TNF iz njegove neaktivne v aktivno obliko (Gearing s sod., Nature, 1994, 370, 555). Ta izum opisuje makrociklične molekule, ki inhibirajo to konverzijo in zato izločanje aktivnega TNF-α iz celic. Te nove molekule zagotavljajo sredstva na mehanizmu osnovane terapevtske intervencije za bolezni, vključno, toda ne omejeno na, septični šok, hemodinamični šok, sindrom sepse, post ishemično reperfuzijsko poškodbo, malarijo, Crohnovo bolezen, vnetno bolezen črevesja,, mikobakterijsko infekcijo, meningitis, psoriazo, kongestivno napako srca, fibrotične bolezni, kaheksijo, zavrnitev presadka, rak, bolezni vključujoče angiogenezo, avtoimunske bolezni, vnetne bolezni kože, revmatoidni artritis, multiplo sklerozo, radiacijsko poškodbo, hiperoksično alveolarno poškodbo, HIV in od inzulina neodvisen diabetes melitus.
Odkar je bila opažena prekomerna produkcija TNF pri več bolezenskih stanjih, označenih tudi z MMP-posredovano degradacijo tkiva, imajo lahko spojine, ki inhibirajo tako MMP kakor produkcijo TNF posebno prednost pri boleznih, kjer sta vpletena oba mehanizma.
Tu je nekaj patentov, ki razkrivajo na hidroksamatu in karboksilatu osnovane MMP inhibitorje.
PCT mednarodna objava št. WO 92/213260 opisuje N-karboksialkilpeptidilne spojine s splošno formulo:
O
-4pri čemer je AA aminokislina, kot inhibitorje z metaloproteinazami matriksa posredovanih bolezni.
PCT mednarodna objava št. WO 90/05716 razkriva na hidroksamski kislini osnovane kolagenazne inhibitorje, ki imajo splošno formulo:
PCT mednarodna objava št. WO 92/13831 opisuje sorodne hidroksamske kisline, ki imajo za kolagenazo inhibirajočo aktivnost, s splošno formulo:
PCT mednarodna objava št. WO 94/02446 razkriva metaloproteinazne inhibitorje, ki so derivati naravnih aminokislin, s splošno formulo:
VVO95/09841 opisuje spojine, ki so derivati hidroksamske kisline in so inhibitorji produkcije citokinov.
Evropska patentna prijava objavna št. 574,758 A1 razkriva derivate hidroksamske kisline, kot kolagenazne inhibitorje, ki imajo splošno formulo:
HONH
GB 2 268 934 A in WO 94/24140 se sklicujeta na hidroksamske inhibitorje MMP, kot inhibitorje produkcije TNF.
Spojine pričujočega izuma delujejo kot inhibitorji MMP molekul, posebno agrekanaze in TNF-K, in s tem preprečujejo izgubo in propadanje hrustanca in vnetne motnje, ki vključujejo TNF. Hidroksamske in karboksilne kisline in derivati so ciklični in tako po naravi nepeptidni, kar predstavlja izrazito prednost pred obstoječimi inhibitorji, zato ker imajo boljše farmakokinetične parametre. Izbrane od teh molekul so vodotopne in so oralno biodostopne.
POVZETEK IZUMA
Izum zagotavlja nove · hidroksamske kisline in karboksilne kisline in njihove derivate s formulo (I) (opisano spodaj), ki so koristni kot inhibitorji metaloproteinaz, kot agrekanaze in TNF-K. Pričujoči izum tudi vključuje farmacevtske sestavke, ki obsegajo take spojine s formulo (I) in metode uporabljanja takih spojin za zdravljenje artritisa in drugih vnetnih motenj pri pacientu, kot smo jih prej opisali.
-6V pričujoči izum so vključeni tudi farmacevtski kompleti (kiti), ki obsegajo enega ali več kontejnerjev, ki vsebujejo farmacevtske dozirne enote obsegajoče spojino s formulo (I) za zdravljenje artritisa in drugih vnetnih motenj, kot smo jih prej opisali.
Pričujoči izum vključuje tudi metode inhibiranja metaloproteinaz, kot agrekanaze in TNF-K, in za zdravljenje artritisa z dajanjem spojine s formulo (I) v kombinaciji z enim ali več drugih terapevtskih sredstev, izbranih izmed drugih inhibitorjev metaloproteinaz, kot agrekanaze in TNF-K in/ali terapevtskih sredstev za zdravljenje artritisa in vnetja.
PODROBEN OPIS IZUMA
Ta izum zagotavlja nove hidroksamske kisline in karboksilne kisline in njihove derivate s formulo (I) (opisano spodaj), ki so koristni kot inhibitorji metaloproteinaz, kot agrekanaze in TNF-K. Pričujoči izum tudi vključuje farmacevtske sestavke, ki obsegajo take spojine s formulo (I) in metode uporabljanja takih spojin za zdravljenje artritisa in drugih vnetnih motenj pri pacientu, kot smo že prej opisali.
V pričujoči izum so vključeni tudi farmacevtski kompleti, ki obsegajo enega ali več kontejnerjev, ki vsebujejo farmacevtske dozirne enote obsegajoče spojino s formulo (I), za zdravljenje artritisa in drugih vnetnih motenj, kot smo že prej opisali.
Pričujoči izum tudi vključuje metode inhibiranja metaloproteinaz, kot agrekanaze in tumor nekrotizirajočega faktorja alfa, in metode za zdravljenje artritisa, z dajanjem spojine s formulo (I)· v kombinaciji z enim ali več drugih terapevtskih sredstev izbranih izmed drugih inhibitorjev metaloproteinaz, kot agrekanaze in tumor nekrotizirajočega faktorja alfa in/ali terapevtska sredstva za zdravljenje artritisa in vnetja.
V sledečem opisu (-) simbolizira točko povezave.
-7[1] Tu so s tem izumom zagotovljene spojine s formulo (I).
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
U je izbran iz: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2i PO(OH)NHR6, ch2sh, -ch2sh, -C(O)NHOR12, -CO2R12, in običajnih derivatov predzdravil;
R1 je izbran iz;
H,
-(Co-C6)alkil-S(0)p-(CrC6)alkila,
-(C0-Ce)alkil-O-(CrC6)alkila,
-(Co-C6)alkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arila,
-(Co-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karboalkoksi, ali sulfonamido,
-(C0-C8)alkil-arila,
-(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
-8-(Co-Cejaril-fCrC^alkil-ariia,
-(CrCajalkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-Cg)alkil-arila, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-siibstituiranega arila, -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkil], -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-arila,
-{C-i-C^alkil-aril-iCo-Caialkil-aril-IO-CCo-Caialkil],
-(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-biarila,
-(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz;
vodika, C-|-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazoliia, imidazoliia, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
R3 je izbran iz:
-H, -OH, -OR6, -NH2) -NHR6, -N(R®)2i -(CrC6)alkila, -(CrCgJalkil-arila, -SR6, halida, ali nitrila;
Alternativno R2 in R3 lahko tvorita 3 do 8 členski nasičen, nenasičen, arilni, heteroarilni ali heterociklični obroč;
R4 je izbran iz:
-9H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2, -(CrC6)alkila, -(CrCeJalkil-arila, -S(O)p-(CrC6)alkila, halida, ali nitrila;
R5 je izbran iz:
-(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-substituiranega heteroarila,
-C(R7R8)m-substituiranega heterocikličnega obroča, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R6 je izbran iz:
H, alkila, -(C1-C6)alkil-arila,
-(CrC6)alkil-heteroarila,
-(CrC6)alkil-heterocikličnega obroča,
-(CrCeJalkil-acila;
Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S{O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri Čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, katboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
-10vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -0-((^-C6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
R11 je vodik, alkil z od 1 do 10 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida,
-(CrC^alkil-aril,
-(C1-C4)aIkil-(C1-C8)alkil-aril,
-(CrCsjalkil-biaril, substituiran -(CvCgjalkil-aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida;
R11a je H, -SO2-C1-C6-alkil, -SO2-C1-C6-alkil-substituiran aril, -SO2-aril, -SO2substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn ali -alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
-11R12 je izbran iz: H, arila, ((^ do C10)alkil-, aril (C\ do C©)alkil-,
C3 do Cn cikloalkila,
C3 do C10 alkilkarboniloksialkila,
C3 do C10 alkoksikarboniloksialkila,
C2 do C10 alkoksikarbonila,
C5 do Ciq cikloalkilkarboniloksialkila,
C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkila,
C5 do C10 cikloalkoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksKCi do C6 alkil)-, arilkarboniloksi(C1 do C6 alkil)-,
C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkila, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
R14 je izbran iz:
H,
CpCg alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
C3-C3 cikloalkilne,
CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno Izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a),
-12-CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, ΟΓΟ6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -SfC^Cs alkil), -S(=O)(C1-C5 alkil), -SO^-Cg alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R15 je izbran iz:
CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
C3-C3 cikloalkilne,
CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, ΟνΟ6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO^CrCg alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO^-Cg alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R16 je CrC4 alkil, benzil, ali fenil;
R17 in R17a sta neodvisno izbrana iz: H, ΟρΟ^ alkila, C2-C6 alkenila, C4-Cn cikloalkilalkila, in aril(CrC6 alkil);
Kombinacije A, B in D in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezuitirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
-13A je lahko odsoten, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S(O)p(CHR6)m- ali izbran iz alkila z od 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(C1-C6)alkil-aril;
B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11, -NR11a-, -0-, -S(O)p-(CrC6)alkil-NH(CrC6)alkil-, (CrCejalkil-NR^-iCrC^alkil-, -CrC6-NH-aril-, -O-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-O-aril-, -S-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-S-aril-, -(C1-C6)alkil-, >(Ci-C6)alkenil-, -(CrC6)alkinil-, -C0NH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCO2-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arila, cikloalkiia, heterocikloalkila, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
D je lahko odsoten ali alkil z od 1 do 10 ogljikovimi atomi opcijsko vsebujoč O, S ali NR6, ki vključujejo razvejane in ciklične in nenasičene alkilne skupine in aril CrC6 alkil-;
p je lahko 0, 1 ali 2;
m je celo število od od 0 do 5;
n je celo število od Γ do 5;
W je -0-, -S(O)p- ali -NR10-;
Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi, ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega
-14ali delno nenasičenega, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli I z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
[2] Tu so s tem izumom zagotovljene spojine s formulo (II):
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli aii oblike predzdravil, pri čemer;
X je izbran iz CH2, NH, NR5, S(O)p, ali O;
U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14 R15> R16>
R17, R17a in p, m, n, A, B, D in W so kot smo že prej specificirali v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli II z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R')-X-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
-15[3] Tu so s tem izumom zagotovljene spojine s formulo (III):
Formula III
R1 ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
U je izbran iz: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, in običajnih derivatov predzdravil, -C(O)NHOR12 in -CO2R12;
Z je izbran iz: N ali CH;
R1, R4, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D so, kot je bilo že prej specificirano v Formuli I in definirane kot stabilne spojine.
-16[4] Prednostne spojine pričujočega izuma so spojine s formulo I, kjer;
Formula I
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
U je izbran iz: -CONHOH, -CONHOR11, N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CO2H, -CH2SH, -C(O)NHOR12, in običajnih derivatov predzdravil;
R1 je izbran iz:
H,
-(Co-C6)alkil-S(0)p-(CrC6)alkila,
-(Co-Cejalkil-O-CCrCejaikila,
-(C0-C6)alkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arila,
-(Co-C6)alkil-0-(CO-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karboalkoksi, ali sulfonamido,
-(C0-C8)aikil-arila,
-(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
-17- (C0-Ca) ari l-(C3 -C4) al ki l-ari la,
-(C1-Ce)alkil-biarila,
-(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arila, -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(C0-C8)alkil], -(Co-C8)aikil-S(0)p-(C0-C8)alkii-biarila,
-(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkii-arila,
-(Ci-C4)aikil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(C0-C8)alkil)],
-(C0-C8)alkil-O-(C0-Ca)alkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
R3 je izbran iz:
H, -OH, in -NH2;
Alternativno R2 in R3 lahko tvorita 3 do 6 členski nasičen, nenasičen, arilni, heteroarilni ali heterociklični obroč;
R4 je izbran iz:
-18H, -OH, in -NH2;
R5 je izbran iz:
-(CHR1Y)n-R9. -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-substituiranega heteroarila,
-C(R7R8)m-substituiranega heterocikličnega obroča, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R6 je izbran iz:
H, alkil-, -(CrCeJalkil-arila,
-(Ci-C6)alkil-heteroarila,
-(CrCejalkil-heterocikličnega obroča,
-(CpCejalkil-acila;
Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz;
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
-19R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-(CrC6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
R11 je vodik, alkil z od 1 do 10 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida,
-(CvC^alkil-aril,
-(CrC4)alki!-(CrC8)alkil-aril,
-(CrC8)alkil-biaril, substituiran -(Ci-C8)alkil-aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida;
R11a je H, -SO2-C1-C6-alkil, -SO2-CrC6-alkil-substituiran aril, -SOž-aril, -SO2-substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn ali -alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R12 je izbran iz: H, arila, (Ci do C10)alkil-,
-20aril (C! do C6)alkil-,
C3 do Cn cikloalkila,
C3 do Cio alkilkarboniloksialkila,
C3 do Cio alkoksikarboniloksialkila,
C2 do C10 alkoksikarbonila,
C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkila,
C5 do Cio cikloalkoksikarboniloksialkila,
C5 do C10 cikoalkoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksi(Ci do C6 alkil)-, arilkarboniloksKC! do C6 alkil)-,
C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkila, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)R15, ali
R13 je H ali 0^4 linearen alkil;
R14 je izbran iz:
H,
CpCe alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikoalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
C3-Cg cikloalkilne,
CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(Ci-C5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a),
-21ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC8 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R15 je izbran iz:
CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
C3-C8 cikloalkilne,
C1-C5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, Ci-C6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2> -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R16 je CrC4 alkil, benzil, ali fenil;
R17 in R17a sta neodvisno izbrana iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, Ο4-Ου cikloalkilalkila, in arilfCrCe alkil);
Kombinacije A, B in D in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
-22A je lahko odsoten, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S(O)p(CHR6)m-, ali izbran iz alkila z od 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(C1-C6)alkil-aril;
B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11, -NR11a-, -0-, -SPJp-iCrC^alkil-NH(CrC6)alkil-, (CrC^alkil-NR^-iCrCeJalkil-, -CrCe-NH-aril, -O-(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkil-O-aril-, -S-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-S-aril-, -(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(CrC6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCO2-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
D je lahko odsoten ali alkil z od 1 do 10 ogljikovimi atomi opcijsko prekinjenimi z O, S ali NR6, ki vključujejo razvejane in ciklične in nenasičene alkilne skupine in -(CrC6)-alkil-aril;
p je lahko 0, 1 ali 2;
m je celo število od 0 do 5;
n je celo število od 1' do 5;
W je -0-, -S(O)p- ali -NR10-;
Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali
-23delno nenasičenega, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli I z -A-B-D-CfR2)^3)V-CiR^-CiUHR4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
[5] Prednostne spojine pričujočega izuma so spojine s formulo II, kjer;
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
X je izbran iz CH2, NH, S in O;
U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R18, R17, R17a in p, m, n, A, B, D in W so kot je bilo že prej specificirano v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli II z -A-B-D-C(R2)(R3)Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, ppvezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
-24[6] Bolj prednostne spojine pričujočega izuma so spojine s formulo I, kjer,
Formula I
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
U je izbran iz: -CONHOH, -C(O)NHOR12, -CO2H in običajnih derivatov predzdravil;
R1 je izbran iz:
H,
-(C0-C6)alkil-S(O)p-(CrC6)alkila,
-(C0-C6)alkil-O-(CrC6)alkila,
-(C0-C6)alkil-S(O)p-(C0-C6)alkii-arila,
-(Co-C6)alkil-0-(Co-C6)alkii-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karboalkoksi, ali sulfonamido,
-(Co-C8)alkil-arila,
-(Co-C8)alkil-substituiranega arila,
-25-(Co-C8)aril-(CrC4)alkil-arila,
-(CrC8)alkil-biarila,
-(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-arila, -(C0-Ce)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, -(Ci-C4)alkil-aril-(C0-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkil], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarila,
-(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-arila,
-(C1-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(C0-C8)alkil|,
- (Cq-C8) al ki l-O-(Co_C8) alkil-b iari la,
-(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
R3 in R4 sta H;
R5 je izbran iz:
-(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-substituiranega heteroarila,
-26-C(R7R8)m-substituiranega heterocikličnega obroča, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R6 je izbran iz:
H, alkil-, -(Ci-C6)alkil-arila,
-(CpCeJalkil-heteroarila,
-(CrC6)alkil-heterocikličnega obroča,
-(CpCeJalkil-acila;
Alternativno, R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
R7 in R® sta lahko neodvisno izbrana iz:
H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -0-((^-C6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
-27R11 je vodik, alkil z od 1 do 6 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida;
-(CrC4)alkil-aril,
-(CrC8)alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida;
R11a je H, -SO2-CrC6-alkil, -SO2-CrC6-alkil-substituiran aril, -SO2-aril, -SO2-substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CpCs alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R12 je izbran iz: H, arila, (Ch do C10)alkil-, aril (Ci do C6)alkil-,
C3 do Cn cikloalkila,
C3 do Cio alkilkarboniloksialkila,
C3 do Cio alkoksikarboniloksialkila,
C2 do Cio aikoksikarbonila,
C5 do Cio cikloalkilkarboniloksialkila,
C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkila,
C5 do C10 cikloalkoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksiiC! do C® alkil)-, arilkarboniloksKC! do C6 alkil)-,
-28C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkila, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
R14 je izbran iz:
H,
CrC8 alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
C3-C8 cikloalkilne,
CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R15 je izbran iz:
CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z
1-2 skipinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
-29C3-C8 cikloalkilne,
CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz :
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -SiCpCs alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R16 je C-|-C4 alkil, benzil, ali fenil;
R17 in R17a sta neodvisno izbrana iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, C4-Cn cikloalkilalkila, in aril(Ci-C6 alkil);
Kombinacije A, B in D in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
A je lahko odsoten, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S(O)p(CHR6)m- ali izbran iz alkila z od 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(C-|-C6)alkil-aril;
B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11, -NR11a-, -0-, -S(O)p-(CrC6)alkll-NH(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(CrC6)alkil-, -CrC6-NH-aril, -O-iCpC^alkil-, -(GrCeJalkil-O-aril-, -S-(C-i-C6)alkil-, -(C-i-CeJalkil-S-aril-, -(Ci-Ce)®^''·, -(CrC6)alkenil-, -(CrC6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCO2-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, -R11NCSNR11-,
-30-HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
D je lahko odsoten ali alkil z od 1 do 6 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane in ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(C-|-Ce)alkil-aril;
p je lahko 0, 1 ali 2;
m je celo število od 0 do 3;
n je celo število od 1 do 4;
W je -0-, S(O)p ali NR10;
Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2, vezi, ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali delno nenasičenega, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženaga v formuli I z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
Za formulo I se zahteva samo substituente, ki tvorijo stabilne spojine.
-31[7] Bolj prednostne spojine pričujočega izuma so spojine s formulo II, kjer,
Formula II
R1 ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
X je izbran iz CH2> NH, S in O;
U je izbran iz: -CO2H, -CO2R12 in običajnih derivatov predzdravil;
R17a in p, m, n, A, B, D in W so kot je bilo že prej specificirano v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli II z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)- povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
-32[8] Bolj prednostne spojine pričujočega izuma so spojine s formulo I, kjer,
aii njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
U je izbran iz: -CONHOH, -C(O)NHOR12, -CO2H, in običajnih derivatov predzdravil;
R1 je izbran iz:
H,
-(Co-C6)alkil-S(0)p-(CrC6)alkila,
-(Co-Ce)alkil-0-(CrCe)alkila,
-(Co-C6)alkii-S(0)p-(Co-C6)alkil-arila,
-{C0-C6)alkii-O-(C0-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot fenittio), karboksi, karboksamido, karboalkoksi, ali sulfonamido,
-(C0-C8)alkil-arila,
-(Co-C8)alkil-substituiranega arila,
-(Co-C8)anl-(C-i-C4)alkil-arila,
-33-(CrCaJalkil-biariia,
-(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-arila, -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, -(CrC4)alkil-aril-(C0-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkil], -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-arila,
-(C1-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(C0-C8)alkil],
-(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
R3 in R4 sta H;
R5 je izbran iz:
-(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila, ’C(R7R8)m-heteroarila,
-C(R7R8)m-heterocikličnega obroča;
-34R6 je izbran iz:
H, alkil-, -(C1-C6)alkil-arila,
-(CrCe)alkil-heteroarila,
-(C-i-C6)alkil-heterocikličnega obroča,
-(CrC^alkil-acila;
Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 aii 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-(CrCe)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
R11 je vodik, alkil z od 1 do 6 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran nižji alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino,
-35gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida,
-(Ci-C^alkil-aril,
-(Ci-C8)alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
R11a je H, -SO2-(Ci-C6)alkil, -SO2-(Ci-C6)alkil substituiran aril, -SO2-aril, -S02substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, C,-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
R12 je izbran iz: H, arila, (Ci do Ci0)alkil-, aril -(Ci do C6)alkila,
C3 do Cu cikloalkila,
C3 do Cio alkilkarboniloksialkila,
C3 do Ci0 alkoksikarboniloksialkila,
C2 do Cio alkoksikarbonila,
C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkila,
C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkila,
C5 do C10 cikloaikoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksi(Ci do C6 alkil), arilkarboniloksi(Ci do C6 alkil),
C5 do Ci2 alkoksialkiikarboniloksialkila, [5-(CrCg alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (R17)(R17a)N-(CrCio alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
R14 je izbran iz:
H,
CrC8 alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
CrC4 alkilne,
C3-C8 cikloalkilne,
C1-C5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrCe alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2) -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R15 je izbran iz:
CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
C1-C4 alkilne,
C3-C8 cikloalkilne,
CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
-37halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
R16 je C1-C4 alkil, benzil, ali feni,;
Kombinacije A, B in D in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
A je lahko;
-(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -NR6-(CH2)m-;
B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11, -NR11a-, -0-, -SiOJp-iCrC^alkil-NH(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(C1-C6)alkil-I -CrC6-NH-aril, -O-iCrCeJalkil·, -(CrC6)alkil-O-aril-, -S-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-S-aril-, -(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(CrC^alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -0C0-, -C00-, -0C02-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
//
S ali O'
-38D je -(CHgJmS p je lahko 0, 1 ali 2;
m je celo število od 0 do 3;
n je celo število od 1 do 4;
W je -0-, S(O)p ali NR10;
Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SOžNR10-, -NR10SO2-, vezi, ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali delno nenasičenega, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli I z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
Za formulo I se zahteva samo substituente, ki tvorijo stabilne spojine.
-39[9] Najbolj prednostne spojine pričujočega izuma so spojine s formulo IVa, IVb, IVc in IVd, kjer,
IVc
IVd ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
R1 je izbran iz:
H,
-(Co-CeJalkil-SiOjp-iCrCeJalkila,
-(C0-C6)alkil-O-(Ci-C6)alkila,
- (Co-C6) alki l-S (O) p- (Cq-C8) al ki l-ari la, -(Co-C6)alkil-0-(C0-C6)alkil-arila,
-40alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ali suffonamido,
-(C0-C8)alkil-arila,
-(C0-C8)alkiI-substituiranega arila,
-(Co-C8)aril-(CrC4)alkil-arila,
-(Ci-C8)alkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arila,
-(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkii-substituiranega arila,
-(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(C0-C8)alkil],
-(Co-C8)alkiI-S(0)p-(Co-C8)alkiI-biarila,
-(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-ariia,
-(CrC^alkil-aril-iCo-Cejalkil-aril-tO-iCo-CsJalkil],
-(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarila,
-(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali ariia;
R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido),
-41arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
R5 je izbran iz:
-(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-heteroarila,
-C(R7R8)m-heterocikličnega obroča;
R6 je izbran iz:
H, alkil-, -(Ci-C6)alkil-arila,
-(CrC6)alkilbeteroarila,
-(CrCeJalkil-heterocikličnega obroča,
-(CrC6)alkil-acila;
Alternativno R5 in R8 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
H, R1, ali iz 3 do 7 členskega substituiranega obroča z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz;
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
-42R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ah' S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-(C-|-C6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
R11 je vodik, alkil z od 1 do 6 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran nižji alkil; pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
-(Ci-C^alkil-aril,
-(CrC8)alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
R11a je H, -SO2-(CrC6)alkil, -SO2-(CrC6)alkil substituiran aril, -SO2-aril, -SO2-substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, pri čemer je substituent izbran iz:
vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
m je celo število od od 0 do 5;
n je celo število od 1 do 5;
p je lahko 0, 1 ali 2;
-43W je -0-, -S(0)p- ali -NR10-;
Z je CH2 ali 0;
Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi, ki posnema peptično, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali delno nenasičenega, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S,
Za formule iVa do IVd se zahteva samo substituente, ki tvorijo stabilne spojine.
[10] Najbolj prednostne spojine pričujočega izuma vključujejo spojine s formulo I, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol ali obliko predzdravila, izbrane iz sledečih:
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-benzilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(hidroksimetil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
-442S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L-(O-metil)tirozin-N-metilamid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L-(O-terc-butil)serin-N-metilamid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(beta-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6
N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-l0-oksa-5-izobutil-2-[D-(O-terc-butil)serin-N-metilamid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobLrtil-2-(D-serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutiI-2-(L-lizin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-valin-N-metiiamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
-452S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-piridil)etilkarboksamido]-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-metil)piperazinilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-imidazolil)karboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-benzimidazolil)metilkarboksamido][ 10] paraciklofan-6-N-hid roksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(3-imidazolil)propilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[2-(4-aminosulfonilfenil)etilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)-[10]paraciklofan-6-N hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(1 -adamantilkarboksamido)-[1 OJparaciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-aminoindazolil) karboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
-462S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N,N-dietilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-izopropilkarboksamido)-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-ciklopropilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-terc-butilkarboksamido)-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-izopropil)annid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobuti(-2-[glicin-(N-etil)amid]-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklopropil)amid]-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-terc-bijtil)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
2Sl5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklobutil)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobirtil-2-[glicin-(N-morfolino)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
-472S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-2-hidroksidimetiletil)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etilmetilpropil)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-dimetilpropil)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutii-2-[glicin-(N-(di-2-hidroksimetil)etilamid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(4-hidroksipiperidin)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutjl-2-[S-(metil)-2-fenilmetilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(karboksimetil)-[12Jparaciklofan-8-Nhidroksikarboksamida;
4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)-[12]paraciklofan-8-N hidroksikarboksamida;
4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)-[12]paraciklofan-8-Nhidroksikarboksamida;
-482S,3R,6S-10-t-butoksikarbonil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekana;
2S,3R,6S-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4okso-3-(3-fenilprop-1 -il)ciklotetradekan hidroklorida;
2S,3R,6S-10-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1 oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekana;
2S,3R,6S-10-benzensulfonil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekana;
2S,3R,6S,12(R,S)-10-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il) ci klotridekana;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksiletiloksi)karboksil)-[10]paraciklofan
6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-l0-oksa-5-heksil-2-((2-feniletiloksi)karboksi)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(1-(n-metilkarboksimido)metiIkarboksil)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
-492S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilaminosutfonil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-(N-metilaminosulfonil)butilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilaminosulfonii)heksilkarboksamido) [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(karbometoksi)etilkarboksamido)[ 10] paraci klofan-6-N-hid roksi karboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(hidroksikarbonil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L·ornitin(4-t-bιrtoksikaΓbonil)karboksimetil)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitinkarboksinnetil)'[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamid hidroklorida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-omitin(4-t-butoksikarbonil)-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-omitin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamid hidroklorida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-lizinkarboksamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
-502S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksii-2-(L-serin(O-terc-butil)-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(D-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(glicin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(benzilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(feniletilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-l0-oksa-5-heksil-2-(difeniletilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(2-piridil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan
6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-suifonilaminofenil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(3,4-dimetoksifenil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
-512S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-morfolino)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(4-morfolino)propilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid hidroklorida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(l-imidazolil)propilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1 -imidazolii)propilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(cikloheksilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6
N-hidroksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-metilpiperazin-1-ilkarboksamido)[ 10] paraci klof an-6-N-hid roksikarboksamida;
2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(dimetilkarboksamido)-[l0]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(N-metilkarboksamido)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[N-(2piridil)metilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[2-(5metiltiazolil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
-522S, 13S.14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2-piridil)karboksamido] ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(3-piridil)karboksamido] ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S>14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(4-piridil) karboksamido] ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[4-(Netoksikarbonil)piperidinkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[4hidroksicikloheksilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N-metilamid)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-NlN-dimetilamid)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-2-piridilamid)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S.13S.14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2-(3,4,5,6tetrahidropiridil)amid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-(4hidroksi)piperidinamid]-ciklopentadekan-l3-N-hidroksikarboksamida;
-532S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-pirolidinamid]ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S.13S.14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-morfolinoamid]ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-(4-metil)Npiperazinilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2-(5metil)tiazolilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-2-[glicin-N-morfolinoamid]ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11(N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin N-metil amid)-11-(N hidroksikarboksamid);
2SJ1S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(NE-H-L-lizin-a-N-H-amid trifluoroacetat)-11 -(N-hidroksikarboksamid);
2S,11SI12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-alanin-a-N-metil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(p-alanin-N-metil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
-542S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-mezitilensulfonil-12izobutiiciklotridekan-1 l-(N-hidroksikarboksamid);
2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-t-butiloksikarbonil-12izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamid);
i
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11(N-hidroksikarboksamid) vodikovega klorida;
5S,8R,9S-6-aza-2,7-diokso-5-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-8-izobutilciklododekan-9-(Nhidroksikarboksamid);
2S,11S,12R-7-N-benzensulfonil-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
2S,11 S,12R-1I7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-(p-amino-Nbenzensulfonil)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamid);
2S,11 S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-trifluorometansulfonil-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
2S,11 S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-(N-metil-imidazolsulfon4-il)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-norlevcin-a-N-metil amid)11-(N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-serin-a-N-metil amid)-11(N-hidroksikarboksamid);
-552S, 11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-dimetil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
2S,11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12(R)-izobutilciklotridekan-2(S)-(glicin-N-1,2etilendiamin-N’,N’-dimetil amid)-11 (S)-(N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-morfolino amid)-11(N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-ievcin-a-N-metil amid)-11(N-hidroksikarboksamid);
2S,11S.12R-1 ,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-treonin-a-N-metil amid)11-(N-hidroksikarboksamid);
V pričujočem izumu smo razkrili, da so zgornje spojine koristne kot inhibitorji metaloproteinaz, vključno agrekanaze in TNF-K, in so koristne za zdravljenje revmatoidnega artritisa, osteoartritisa in sorodnih vnetnih motenj, kot smo jih prej opisali. Te spojine inhibirajo produkcijo TNF na živalskih modelih in so koristne za zdravljenje bolezni, posredovanih s TNF.
Pričujoči izum zagotavlja tudi metode za zdravljenje osteo- in revmatoidnega artritisa in sorodnih motenj, kot smo jih prej opisali, z dajanjem gostitelju farmacevtsko ali terapevtsko učinkovite ali sprejemljive količine spojine s formulami (I do P/), kot so opisane zgoraj. S terapevtsko učinkovito količino je mišljena količina spojine pričujočega izuma, ki je tako učinkovita, da inhibira ciljni encim, ali da pri gostitelju zdravi simptome osteo- ali revmatoidnega artritisa ali sorodne motnje.
Spojine pričujočega izuma so lahko dane tudi v kombinaciji z enim ali več dodatnih terapevtskih sredstev. Dajanje spojin izuma, s Formulami I-IV, v kombinaciji s takim dodatnim terapevtskim sredstvom lahko zagotavlja učinkovito
-56prednost pred spojinami in sredstvi samimi in to prednost lahko zagotavlja medtem ko dopušča uporabo nižjih doz vsakega. Nižje doziranje minimizira potencial stranskih učinkov in s tem zagotavlja povečano mejo varnosti.
S terapevtsko učinkovito količino je mišljena količina spojine s Formulami I-IV, ki je, ko je dana sama ali v kombinaciji z dodatnim terapevtskim sredstvom v celico ali sesalca tako učinkovita, da inhibira ciljni encim, tako da prepreči ali izboljša stanje vnetne bolezni ali napredovanje bolezni.
Z dana v kombinaciji ali kombinirana terapija je mišljeno, da so spojina s Formulami I-IV in eno ali več dodatnih terapevtskih sredstev hkrati dani sesalcu, ki ga zdravimo. Ko je dana v kombinaciji je vsaka komponenta lahko dana istočasno ali zaporedno v kateremkoli vrstnem redu pri različnih časovnih točkah. Tako je vsaka komponenta lahko dana posamično, toda časovno dovolj blizu, tako da zagotavlja želen terapevtski učinek.
S stabilna spojina ali stabilna struktura je tu mišljena spojina, ki je dovolj robustna, da do uporabne stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske zmesi in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.
Kadar katerakoli spremenljivka nastopa več kot enkrat v katerikoli komponenti ali v Formulah I-IV (ali katerikoli drugi formuli, ki je navedena tu notri), je njena definicija ob vsakem nastopu neodvisna od njene definicije ob vsakem drugem nastopu. Tako, na primer, če je pokazano, da je skupina substituirana z 0-2 R5, potem je navedena skupina lahko opcijsko substituirana z do dvema R5 in je R5 ob vsakem nastopu neodvisno izbran iz definiranega seznama možnih R5. Tudi kombinacije substituent in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah.
Tu opisane spojine imajo lahko asimetrične centre. Razen, če je pokazano drugače, so v pričujoči izum vključene vse kiralne, diastereomerne in racemne oblike. Mnoge geometrijske izomere olefinov, C=N dvojne vezi, in podobno so
-57tudi lahko prisotni v tu opisanih spojinah in vse take stabilne izomere so premotrene v pričujočem izumu. Upoštevali bomo, da imajo spojine pričujočega izuma lahko asimetrično substituirane ogljikove atome in so lahko izolirane v optično aktivnih ali racemnih oblikah. V stroki je dobro poznano kako pripraviti optično aktivne oblike, kot z raztopitvijo racemnih oblik ali s sintezo, iz optično aktivnih izhodnih materialov. Predvidene so vse kiralne, diastereomerne, racemne oblike in vse geometrijske izomerne oblike strukture, razen če je specifična stereokemija ali izomerna oblika specifično pokazana.
Kadar je pokazano, da vez k substituentu seka vez, ki povezuje dva atoma v obroču, potem je tak substituent lahko povezan na katerikoli atom na obroču.
Kadar je substituent naveden brez prikaza atoma preko katerega je tak substituent vezan na preostanek spojine s Formulami I-IV, potem je tak substituent lahko vezan preko kateregakoli atoma v takem substituentu. Na primer, kadar je substituent piperazinil, piperidinil ali tetrazolil, razen, če je drugače specificirano, je navedena piperazinilna, piperidinilna, tetrazolilna skupina lahko vezana na preostanek spojine s Formulo I preko kateregakoli atoma v taki piperazinilni, piperidinilni, tetrazolilni skupini.
Kombinacije substituent in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah. S stabilno spojino ali stabilno strukturo je tu mišljena spojina, ki je dovolj robustna, da do uporabne stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske zmesi in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.
Izraz substituiran, kot je tu uporabljen pomeni, da je katerikoli eden ali več vodikov na navedenem atomu nadomeščen z izborom iz pokazane skupine, pod pogojem da normalna valenca navedenega atoma ni presežena in da substitucija rezultira v stabilni spojini. Ko je substituent keto (to je, =0), potem sta na atomu nadomeščena 2 vodika.
-58Kot je tu uporabljeno je alkil mišljeno, da vključuje tako razvejane kakor ravnoverižne nasičene alifatske ogljikovodikove skupine, ki imajo specificirano število ogljikovih atomov (na primer, C1-C10 označuje alkil, ki ima 1 do 10 ogljikovih atomov); poleg tega nižji alkil definira razvejano in/ali nerazvejajo alkilno verigo z od 1 do 8 C atomi; haloalkil je mišljeno, da vključuje tako razvejane kakor ravno-verižne nasičene alifatske ogljikovodikove skupine, ki imajo specificirano število ogljikovih atomov, substituirane z 1 ali več halogeni (na primer -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1)); alkoksi predstavlja alkilno skupino s pokazanim številom ogljikovih atomov povezano preko kisikovega mostička; cikloalkil je mišljeno, da vključuje nasičene obročne skupine, vključno mono-, bi- ali policiklične obročne sisteme, kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil in adamantil; in bicikloalkil je mišljeno, da vključuje nasičene biciklične obročne skupine, kot [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2,2jbiciklooktan in tako dalje. Alkenil je mišljeno, da vključuje ogljikovodikove verige bodisi ravne ali razvejane konfiguracije in eno ali več nenasičenih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko pojavijo na katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etenil, propenil in podobno; in alkinil je mišljeno, da vključuje ogljikovodikove verige bodisi ravne ali razvejane konfiguracije in eno ali več trojnih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko pojavijo na vsaki stabilni točki vzdolž verige, kot etinil, propinil in podobno.
Alkilkarbonil je mišljeno, da vključuje alkilno skupino s pokazanim številom ogljikovih atomov, povezano preko karbonilne skupine na ostanek spojine pri pokazani lokaciji. Alkilkarbonilamino je mišljeno, da vključuje alkilno skupino s pokazanim številom ogljikovih atomov, vezano preko karbonilne skupine na amino mostiček, kjer je mostiček vezan na ostanek spojine pri pokazani lokaciji. Aikiikarboniloksi je mišljeno, da vključuje alkilno skupino s pokazanim številom ogljikovih atomov vezano na karbonilno skupino, kjer je karbonilna skupina vezana preko kisikovega atoma na ostanek spojine pri navedeni lokaciji.
Izrazi alkilen, alkenilen, fenilen, in podobni se nanašajo na alkilne, alkenilne oziroma fenilne skupine, ki so z dvema vezema povezane na preostanek strukture
-59s Formulo I-III. Taki “alkilen, alkenilen, “fenilen, in podobni, so tu alternativno in ekvivalentno lahko označeni kot -{alkil)-11, -(alkenil)- in -(fenil)- in podobno.
Halo ali halogen, kot je tu uporabljeno, se nanaša na fluoro, kloro, bromo in jodo; in nasprotni ion je uporabljeno, da predstavlja majhne, negativno nabite vrste, kot klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat in podobne.
Kot je tu uporabljeno karbocikel ali karbociklični ostanek ali karbociklični obročni sistem je mišljeno, da pomeni katerikoli stabilen 3- do 7- členski monociklični ali biciklični ali 7- do 14-členski biciklični ali triciklični ali do 26-členski policiklični ogljikov obroč, katerikoli od njih je lahko nasičen, delno nasičen ali aromatski. Primeri takih karbociklov vključujejo, toda niso omejeni na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, bifenil, naftil, indanil, adamantil ali tetrahldronaftil (tetralin).
Kot je tu uporabljeno je aril ali aromatski ostanek mišljeno, da vključuje fenil ali naftil, kakor tudi tiste, ki se navadno nanašajo na heterocikel ali heteroaril ali heterociklične spojine; izraz arilalkil predstavlja arilno skupino vezano preko alkilnega mostička.
Kot je tu uporabljeno je mišljeno, da izrazi heterocikel ali heteroaril ali heterocikličen pomenijo stabilen 5- do 7- členski monocikličen ali bicikličen ali 7do 10- členski bicikličen obroč, ki je lahko delno nenasičen ali aromatski, in ki je sestavljen iz ogljikovih atomov in od 1 do 4 heteroatomov, neodvisno izbranih iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S in pri čemer so dušikovi in žveplovi heteroatomi lahko opcijsko oksidirani, in dušik je opcijsko lahko kvaterniziran, in ki vključuje katerokoli biciklično skupino v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev zlit k benzenovem obroču. Heterociklični obroč je lahko na svojo privesno skupino vezan pri kateremkoli heteroatomu ali ogljikovem atomu, ki rezultira v stabilni strukturi. Tu opisani aromatski obroči so lahko substituirani na ogljikovem ali dušikovem atomu, če je nastala spojina stabilna. Primeri arilnih skupin vključujejo, toda niso omejeni na, piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil),
-60tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolii, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil ali oktahidroizokinoiinil, azocinil, triazinil, 6/7-1,2,5-tiadiazinil, 2H,QH1,5,2-ditiazinil, tiofenil, tiantrenii, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, 2/7-pirolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3/7-indolil, indolil, 1Hindazolil, purinil, 4H-kinolizinil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazol, karbazol, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenarsazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, heksahidropiridazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil ali oksazolidinil. Vključene so tudi spojine z zlitimi obroči in spiro spojine, ki vsebujejo, na primer, zgornje heterocikle.
Kot je tu uporabljeno je izraz aril mišljeno, da pomeni stabilen 5- do 7- členski monocikličen ali 7- do 10-členski bicikličen obroč, ki je lahko delno nenasičen ali aromatski, in ki je sestavljen iz ogljikovih atomov in od 1 do 4 heteroatomov neodvisno izbranih iz skupine, ki je sestavljena iz N, O in S in pri čemer so lahko dušikovi in žveplovi heteroatomi opcijsko oksidirani in je dušik lahko opcijsko kvaterniziran, in ki vključuje katerokoli biciklično skupino v kateri je katerikoli od zgoraj definiranih heterocikličnih obročev zlit k benzenovem obroču. Heterociklični obroč je lahko na svojo privesno skupino vezan pri kateremkoli heteroatomu aii ogljikovem atomu, ki rezultira v stabilni strukturi. Tu opisani aromatski obroči so lahko substituirani na ogljikovem ali dušikovem atomu, če je nastala spojina stabilna. Primeri arilnih skupin vključujejo, toda niso omejeni na, piridil (piridinil), pirimidinil, furanil (furil), tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolii, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizokinolinil, dekahidrokinolinil ali oktahidroizokinoiinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5- tiadiazinil, 2H.6A7-1,5,2-ditiazinil, tiofenil, tiantrenii, piranil, izobenzofuranil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, 2/7-pirolil,
-61pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, 1H-indazolil, purinil, 4Hkinolizinil, izokinolinil, kinolinil, ftalazinil, naftiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aW-karbazol, karbazol, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenarsazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izokromanil, kromanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinii, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, heksahidropiridazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, morfolinil ali oksazolidinil. Vključene so tudi spojine z zlitimi obroči in spiro spojine, ki vsebujejo, na primer, zgornje heterocikle.
Izraz aminokislina, kot je tu uporabljen pomeni organsko spojino vsebujočo tako bazično amino skupino kakor kislinsko karboksilno skupino. Znotraj tega izraza so vključene naravne aminokisline, modificirane in neobičajne aminokisline, kakor tudi aminokisline za katere vemo, da se biološko nahajajo v prosti obliki ali kombinirani obliki, toda običajno niso prisotne v proteinih. Znotraj tega izraza so vključene modificirane in neobičajne aminokisline, kot tiste, razkrite v, na primer, Roberts and Vellaccio (1983) The Peotides. 5; 342-429, katerih navedba je s tem inkorporirana z referenco. Modificirane ali neobičajne aminokisline, ki se lahko uporabljajo za izvajanje izuma vključujejo, toda niso omejene na, D-aminokisline, hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, N-Cbz-zaščiteno aminokislino, omitin, 2,4diaminobutirično kislino, homoarginin, norlevcin, N-metilaminobutirično kislino, naftilalanin, fenilglicin, β-fenilprolin, terc-levcin, 4-aminocikloheksilalanin, N-metilnorlevcin, 3,4-dehidroprolin, Ν,Ν-dimetilaminoglicin, N-metilaminoglicin, 4aminopiperidin-4-karboksilno kislino, 6-aminokaprojsko kislino, trans-4-(aminometil)cikloheksankarboksilno kislino, 2-, 3- in 4-(aminometil)-benzojsko kislino, 1aminociklopentankarboksilno kislino, 1 -aminociklopropankarboksilno kislino in 2benzil-5-aminopentanojsko kislino.
Izraz aminokislinski ostanek kot je tu uporabljen pomeni tisti del aminokisline (kot je tu definirano), ki je prisoten v peptidu.
-62Izraz peptid, kot je tu uporabljen pomeni spojino, ki je sestavljena iz dveh ali več aminokislin (kot je tu definirano), ki sta povezani s pomočjo peptidne vezi. Izraz peptid vključuje tudi spojine vsebujoče tako peptidne kakor nepeptidne komponente, kot psevdopeptidne ali peptide posnemajoče ostanke ali druge neaminokislinske komponente. Tako je lahko spojina, ki vsebuje tako peptidne kakor nepeptidne komponente tudi lahko navedena kot peptidni analog.
Izraz peptidna vez pomeni kovalentno amidno povezavo tvorjeno z izgubo molekule vode med karboksilno skupino ene aminokisline in amino skupino druge amino kisline.
Za predzdravila se smatrajo katerikoli kovalentno vezani nosilci, ki sprostijo aktivno matično zdravilo po Formuli I-III in vivo, ko je tako zdravilo dano sesalskemu subjektu. Predzdravila spojin s Formulo I-III so pripravljena z modificiranjem funkcionalnih skupin prisotnih v spojinah na tak način, da se modifikacije bodisi pri rutinski manipulaciji ali in vivo, razcepijo do matičnih spojin. Predzdravila vključujejo spojine s Formulami I-IV pri čemer so hidroksilne, amino, sulfhidrilne ali karboksilne skupine vezane na katerokoli skupino, ki se, ko je dana sesalskemu subjektu razcepi, da nastane prosta hidroksilna, amino, sulfhidrilna oziroma karboksilna skupina. Primeri predzdravil vključujejo, toda niso omejeni na, acetatne, formatne in benzoatne derivate alkoholnih in aminskih funkcionalnih skupin v spojinah s Formulami I-IV, fosfatne estre, dimetilglicinske estre, aminoalkilbenzilne estre, aminoalkilne estre in karboksialkilne estre alkoholnih in fenolnih funkcionalnih skupin s formulo (I) in podobno.
Kot je tu uporabljeno se farmacevtsko sprejemljive soli nanaša na derivate razkritih spojin pri čemer je matična spojina s Formulami I-IV modificirana s tvorjenjem soli kislin ali baz spojine s Formulami I-IV. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo, toda niso omejeni na, soli mineralnih ali organskih kislin z bazičnimi ostanki, kot amini; alkalijske ali organske soli kislih ostankov, kot karboksilne kisline in podobno.
-63Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s Formulami I-IV vključujejo običajne netoksične soli ali kvarterne amonijeve soli spojin s Formulami I-IV tvorjene, na primer, iz netoksičnih anorganskih aii organskih kislin. Na primer, take običajne netoksične soli vključujejo tiste, ki izhajajo iz anorganskih kislin, kot klorovodikove, bromovodikove, žveplene, sulfamske, fosforne, dušikove in podobnih; in soli pripravljene iz organskih kislin, kot ocetne, propionske, jantarne, glikolne, stearinske, mlečne, jabolčne, vinske, citronske, askorbinske, pamojske, maleinske, hidroksimaleinske, fenilocetne, glutaminske, benzojske, salicilne, suifanilne, 2acetoksibenzojske, fumarne, toluensuffonske, metansulfonske, etan disutfonske, oksalne, izetionske, in podobnih.
Farmacevtsko sprejemljive soli pričujočega izuma lahko iz spojin s Formulo I-III, ki vsebujejo bazičen ali kislinski del, sintetiziramo s konvencionalnimi kemijskimi metodami. Splošno soli pripravimo z reagiranjem proste baze ali kisline s stehiometrično količino ali s presežkom želene sol tvoreče anorganske ali organske kisline aii baze v primernem topilu aii različnih kombinacijah topil.
Farmacevtsko sprejemljive soli kislin s Formulami I-IV s primerno količino baze, kot hidroksid alkalnih ali alkalijskih zemeljskih kovin npr., natrijev, kalijev, litijev, kalcijev ali magnezijev, ali organske baze, kot amin, npr. dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin in podobni, ali kvartaren amonijev hidroksid, kot tetrametilamonijev hidroksid in podobno.
Kot smo razložili zgoraj farmacevtsko sprejemljive soli spojin izuma lahko pripravimo z reagiranjem prostih kislinskih ali baznih oblik teh spojin s stehiometrično količino primerne baze oziroma kisline v vodi ali v organskem topilu ali v mešanici obeh; na splošno so prednostni, nevodni mediji, kot eter, etil acetat, etanol, izopropanol ali acetonitril. Seznami primernih soli se nahajajo v Remington’s Pharmaceutical Sciences. 17th ed., Mačk Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, katerih razkritje je s tem vključeno z referenco.
-64SINTEZA
Spojine pričujočega izuma lahko pripravimo na številne načine, ki so strokovnjakom na področju organske sinteze dobro poznani. Spojine pričujočega izuma lahko, kot so ocenili strokovnjaki na tem področju, sintetiziramo z uporabljanjem metod opisanih spodaj, skupaj s sinteznimi metodami, ki so poznane na področju sintezne organske kemije ali njihovih variacij. Prednostne metode vključujejo, toda niso omejene na tiste opisane spodaj. Vse tu notri citirane reference so s tem tu v njihovi celoti inkorporirane z referenco.
Nove spojine tega izuma lahko pripravimo z uporabljanjem reakcij in tehnik opisanih v tej sekciji. Reakcije izvedemo v topilih, primernih za uporabljene reagente in materiale in so primerna za transformacije, ki se izvajajo. Tudi v opisu spodaj opisanih sinteznih metod je potrebno razumeti, da so vsi predlagani reakcijski pogoji, vključno izbira topila, reakcijska atmosfera, reakcijska temperatura, trajanje eksperimenta in postopki izdelave izbrani, da bi bili pogoji za reakcijo standardni, kar bi moral nekdo, ki je v stroki izkušen hitro spoznati. Za nekoga, ki je strokovnjak na področju organske sinteze je razumljivo, da mora biti funkcionalnost, prisotna na različnih delih molekule, kompatibilna s predlaganimi reagenti in reakcijami. Take omejitve do substituent, ki so kompatibilne z reakcijskimi pogoji bodo strokovnjaku na tem področju hitro razvidne in potem se mora uporabiti nadomestne metode.
Serijo spojin s formulo 21 pripravimo po metodah opisanih v Shemah 1-5. Dvojno zaščiteno 2,3-diaminopropionsko kislino, 2,4-diaminobutirično kislino, ornitin ali lizin (spojina 1, Shema 1) pretvorimo v odgovarjajoči amid 2 z uporabljanjem spajalnega sredstva kot BOP.
Po spajanju 1 z diaminobenzenom reakcija v ocetni kislini pri 60°C daje benzimidazolni analog 3. 1 lahko pretvorimo tudi v aldehid 4, ki zreagira z amoniakom in glioksal trimerom, da nastane imidazolni analog 5. Odstranitev
-65zaščitne Na-Boc skupine iz 2, 3 in 5 z uporabljanjem kisline, kot 4N HCl v dioksanu je dala spojino 6. Odstranitev zaščitne skupine stranske verige iz 2, 3 in 5 z uporabljanjem hidrogeniranja je dala spojino 7.
-66Shema 1
A.
o o BocHN\^JUOH hnr5r6/bop BocHN'vz^x'nr5r6 ( '\)n ( \)n
( \)n ( \)n
NHCbz NH2
7
Sinteza 2,3-disubstituiranega dela jantarne kisline je opisana v Shemi 2 spodaj.
Kislinski halid (npr. X=CI) pretvorimo v njegov oksazolidinonski derivat 8 z uporabljanjem n-butil litija. Evansova aldolna reakcija z glioksilatom (JACS, 1982,
-67104, 1737) pretvori 8 do intermediata 9. Oksazolidinonsko skupino odstranimo z uporabljanjem H2O2/LiOH in nastalo karboksilno kislino pretvorimo do benzil estra 11. Alkiliranje 11 s t-butil bromoacetatom daje spojino 12. Benzil ester iz 12 odstranimo s hidrogeniranjem, da nastane 13. Odstranitev t-butilne skupine iz 12 daje 14.
-68Shema 2
Tvorbo makrocikličnega obroča te serije spojin lahko izvršimo preko dveh poti, kot je opisano v shemah 3 in 4 spodaj. Spajanje intermediatov 6 in 13 daje
-69intermediat 15. Po hidrogeniranju kislinsko odstranjevanje zaščite daje spojino 16. Ciklizacija 16 z uporabljanjem spajalnega reagenta, kot BOP, daje monocikličen intermediat 17. Alternativno, spojino 17 lahko sintetiziramo s spajanjem 7 in 14 po odstranitvi zaščite in ciklizaciji, kot je opisano v Shemi 4. Po saponifikaciji 17, separacija s HPLC z obrnjeno fazo daje dve izomeri 20a in 20b. Končna dva produkta 21 a in 21 b smo dobili s spajanjem 20a ali 20b z O-benzilhidroksilamin hidrokloridom po hidrogeniranju.
Shema 3
N R2 .NHCbz
BuO2C ‘NH
O' o q)n
M.
'R2
-70Shema 4 + 14
ΒΟΡ/DIEA
DMF
BOP/DIEA/DMF
CO2H
-71Shema 5
1. U0H/THF
2. HPLC
HO2C
R2
R1
20b
20a
1. BnONH^CLBOP DIEADMF
2. H2/Pd/C
HOHN
Drugo serijo spojin s formulo 30 sintetiziramo kot je prikazano v shemah 6 in 7 spodaj. Stransko verigo s trifluoroacetilom zaščitene 2,3-diaminopropionske kisline, 2,3-diaminobutirične kisline, ornitina ali lizina 22 spojimo z alkilaminom, sledi alkiliranje, da nastane 23a. Aminokislinski derivat 22 tudi lahko pretvorimo v metil ester, ki ga alkiliramo, da nastane 24. Po odstranitvi TFA skupine iz 24 zaščita nastalega amina, z uporabljanjem benzil kloroformata daje spojino 25. 25 lahko pretvorimo v benzimidazolni derivat 23b ali imidazolni derivat 23c. Odstranitev TFA skupine iz 23a z uporabljanjem LiOH ali Cbz skupine iz 23b in 23c z uporabljanjem hidrogeniranja daje intermediat 26. Ciljno spojino 30 dobimo z
-72uporabljanjem postopkov opisanih v Shemi 7, ki so podobni tistim uporabljenim za sintezo prve serije spojin 21 (Shemi 4-5 zgoraj).
Shema 6
BocHN
(On
1.H NR5R6/BOP/DIEA/DMF BocHN. OH -*2. R6X/K2C03/DMF/100°C
NR5R6 \'
NHTfa (\)
NHR6
23a
BocHN
1. MeOH/DCC/DMAP/THF
2. R^/KsCOg/DMF/lOO ^C O
BocHN
OMe
1. LiOH/THF •Λ (Mn
NR6Cbz :\>n e NR6Tfa
2. BnOCOCI/NaOH/H20
BocHN. ^R
23a, 23b, 23c
LiOH/THF ali Η^Ρΰ/Ο/ΜβΟΗ
NHR6
-73Shema 7
O
HOHN
HOHN
Drugo serijo spojin s formulo 43 pripravimo po metodah opisanih v Shemah 8-9 spodaj. Na-Cbz-serin ali homoserin pretvorimo do njegovega odgovarjajočega amida, ki ga alkiliramo z etil bromoacetatom, da nastane 31. Drugačen izhodni material Na-Boc-serin ali homoserin pretvorimo do benzil estra, ki ga tudi alkiliramo z etil bromoacetatom, da nastane 32. Benzil ester iz 32 odstranimo s hidrogeniranjem, da nastane 33, ki ga lahko pretvorimo do benzimidazolnega derivata 34 ali imidazolnega derivata 35. Odstranitev zaščitne Cbz skupine iz 31
-74hidrogeniranjem ali Boc skupine iz 34 in 35 z uporabljanjem kisline daje intermediat 36.
Shema 8
A.
CbzHN^^CO^ 1-HNRER6/BOP/DIEA/DMFbZHN'
5n6 ,CONR®R (Ml
2. Etil bromoacetat (Mn_
OH NaH/THF ‘CO2Et
B.
BocHN. ,CO2H BocHN.
1. BnBr/NaHCO^MF ,CO2Bn (Mi
OH
2. Etil bromoacetat NaHTTHF (Mi
O 'CO2Et
H2/Pd/C/i-PrOH
BocHN. .CO2H (Mn
1.
H2N'
BOP/DIEA/DMF /?_. AcOH/60°C 'CO2Et
1. NHCH3OCH3/BOP/DIEA/DMF
2. IJAIH4/THF
3. NH3/glioksal trimer/MeOH
C.
BocHN
BocHN
31, 34 or 35
H2/Pd-C/i-PrOH
H2N. K ali 4 N HCI/dioksan (Mn
O 'CO2Et
-75Br.
\
Ph
Br37 :N
THF
O C
Bu^C
CO2H
R1
R
2LDA/THF/-78 C
1. H2/Pd/C/EtOH/HCI
2. LiOH/THF Βι?Ο20
Nh2HO2<\^_
O.
O )n
BOP/DIEA/CHCI
R1
N' 'R2 3 H
Bu*O2C
1. 4 N HCI/dioksan. HPLC
2. BnONH2HCl/BOP/DIEA/DMF
3. H^Pd/C/MeOH
HOHN
43a
HOHN
b
-76Sinteza disubstituiranega derivata jantarne kisline 39 je opisana v Shemi 9 zgoraj. Alkiliranje 8 s t-butil bromoacetatom daje intermediat 37. Pomožno skupino iz 37 odstranimo in alkiliranje nastale kisline 38 z bromoacetonitrilom daje zmes dveh izomer 39. Po spajanju 39 s 36 hidrogeniranje in saponifikacija dajeta 41. Ciklizacijo izvedemo z uporabljanjem BOP, da nastane ciklična spojina 42. Tbutilno skupino odstranimo z uporabljanjem kisline in dve izomeri ločimo z uporabljanjem HPLC z obrnjeno fazo. Karboksilno kislino vsake izomere pretvorimo do njenega odgovarjajočega O-benzilhidroksamida in poznejše hidrogeniranje daje ciljna produkta 43a in 43b.
Drugo serijo spojin s formulo 51 smo pripravili kot je opisano v Shemah 10-11 spodaj. Po reakciji cisteina ali homocisteina s halo-nitrobenzenom obdelovanje nastalega intermediata z di-t-butil dikarbonatom daje N“-Boc-S-2-nitrofenil-cistein ali -homocistein 44. 44 pretvorimo do amida 46 ali benzimidazolnega derivata 45. Odstranitev zaščite iz 45 in 46 z uporabljanjem kisline daje intermediat 47.
Spajanje 47 s kislinsko komponento 8 daje intermediat 48. Nitro skupino reduciramo z uporabljanjem cinka v zmesi ocetne kisline v vodi in t-butilno skupino odstranimo z uporabljanjem 4 N HCI v dioksanu. Makrociklizacija 49 z uporabljanjem BOP daje dve izomeri 50a in 50b, ki ju ločimo na silikagelski koloni. Po saponifikaciji vsake izome spajanje s hidroksilaminom daje ciljna produkta 51 a in 51 b.
-77Shema 10 h2nx^xco2h (^n
SH
no2
SocHN
1. K2CQ3/DMF/60°C
2. (Boc)2O
-78Shema 11
CO2H
nh2
1. LiOH/THF
2. NH2OH HCI/BOP/DIEA/DMF
HOHN
a
51b
-79Drugo serijo spojin s formulo 61 sintetiziramo po metodah opisanih v Shemah 1213 spodaj. Karboksilno kislino stranske verige benzil estra Na-Boc-aspartinske kisline ali benzil estra Na-Boc-glutaminske kisline reduciramo do alkohola z uporabljanjem borana in alkohol pretvorimo do bromida z uporabljanjem ogljikovega tetrabromida in trifenilfosfina. Reakcija 53 z acetoksifenolom daje intermediat 54. Benzil estru zaščito odstranimo s hidrogeniranjem in nastalo karboksilno kislino pretvorimo do amida, benzimidazola ali imidazola. Po saponifikaciji 56a-56c, da se odstrani acetilna skupina obdelava s 4 N HCI v dioksanu, da se odstrani t-butilna skupina daje spojino 57.
Reakcija intermediata 38 s triflatom daje 58. Spajanje kislinske komponente 58 s 57 daje 59. Benzilno skupino iz 59 odstranimo s hidrogeniranjem in nastali alkohol pretvorimo do bromida z uporabljanjem ogljikovega tetrabromida in trifenilfosfina. Makrociklizacijo rezultirajočega intermediata izvedemo z uporabljanjem kalijevega karbonata, da nastane cikličen produkt 60. T-butilno skupino odstranimo z uporabljanjem TFA in nastalo karboksilno kislino pretvorimo do hidroksamske kisline s spajanjem s hidroksilaminom, da nastane ciljni produkt 61.
-80Shema 12
BocHN
X.
co2h
CO2BzI
£
H2/Pd/C/i-PrOH
-1».
OAc
BocHN CO2H
I.LiOHZTHF u 2. 4 N HCI/dioksan
-81Shema 13
Drugo serijo spojin s formulo 67b pripravimo kot je prikazano v shemi 14 spodaj. Stransko verigo derivata aspartinske kisline ali glutaminske kisline reduciramo do alkohola, ki ga pretvorimo do bromida 62. Reakcija 62 z natrijevim acetilidom daje 63, ki ga pretvorimo do amidnega, benzimidazolnega ali imidazolnega derivata 64, kot je opisano zgoraj.
Po alkiliranju 11 z bromoacetalom kislinska obdelava in reakcija s hidroksilaminom daje intermediat 65. Reakcija 65 s 64 z uporabljanjem belila daje izoksazolni
-82derivat 66. Po odstranitvi Boc zaščitne skupine z uporabljanjem kisline in Bn skupine s hidrogeniranjem ciklizacija z uporabljanjem BOP daje ciklično spojino
67b.
-83Shema 14 , ~-CO2H (p I.BH^TMF . 2. CBr4/PPh3
CbzHN 002Βι? * 3
Br
1==-Na
2. TFA
CbzHN CO2Bul 62
II II
Tvorba amida, imidazola ali benzimidazola (p
BocHN ^Έ2
BocHN CO^ 63
B.
+ Br
OR
OR
1. NaH/THF
2. HCl
3. NH;>OH
R1
1. HCI
2. H2/Pd-C
3. BOP/DIEA/DMF
67a
67b
-84Drugo serijo spojin s formulo 71 sintetiziramo kot je prikazano v shemi 15 spodaj. Alkiliranje intermediata 11 z dihaloalkanom daje 68. Reakcija 68 s triptofanskim derivatom daje 69. Boc skupino in Bn skupino odstranimo in makrociklizacijo izvedemo z uporabljanjem BOP, da nastane ciklična spojina 70. Po sapontfikaciji spajanje s hidroksilaminom daje ciljni spojini 71 a in 71 b.
-85Shema 15
71a 71 b
-86Spojine s formulo 75 bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi 16 spodaj. Sukcinat 61 bi lahko spojili z derivatom tirozina z uporabljanjem BOP reagenta, da bi nastal 72. Odstranitev zaščite iz benzil estra pod pogoji hidrogeniranja bi dala alkohol, ki bi bil lahko pretvorjen do bromida 73. Makrociklizacija zagotavlja spojino 74. Terc-butil ester odstranimo do kisline, ki jo pretvorimo do z benzilom zaščitene hidroksamske kisline. Želeno spojino 75 dobimo po odstranitvi zaščite s hidrogeniranjem.
Shema 16 +
BOP/DIEA/DMF
ΛΛΛ
N Fc t-BuO2C
R
Br
1. H2/Pd-C/MeOH/HCI
2. CBr4/PPh3/CH2CI2 \
t-BuO2C (CH2)n O (CH2)m
R1
Cs2COg/DMF/DMSO ----R
(CH2)n O (CH2)m
1.TFA
t-BuO2C
-UA = H R1
2. BnONH^BOP DlEA/DMF
3. H2/Pd-C/MeOH (CH2)n O (CK2)m
HOHNOC
ΛΛΛ = H
R1
-87Spojine s formulo 79 bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi 17 spodaj. Sukcinat 61 bi lahko spojili s histidinskim derivatom z uporabljanjem BOP reagenta, da bi nastal amid 76. Odstranitev zaščite benzil karboksamata in benzil etra pod pogoji hidrogeniranja bi dala alkohol, ki bi ga lahko pretvorili do bromida 77. Makrociklizacija bi dala spojino 78. Terc-butil estru odstranimo zaščito do kisline, ki jo pretvorimo do z benzilom zaščitene hidroksamske kisline. Želeno spojino 79 dobimo po odstranitvi zaščite s hidrogeniranjem.
Shema 17
N
R1
K2CC>3/DMF
N
(CH2)n o . .
t-SuO2C (CH2)m
R2
1. TFA
2. BnONH2/BOP/DIEA — 11 — >
3. H2/Pd-C (CH^n O
HOHNOC (CH^m
R2
-UA = H
R1
-88Spojine s formulo 84 bi lahko pripravili po poti pokazani v shemi 18 spodaj. Sukcinat 38 bi lahko pretvorili do enolata z LDA in alkilirali s triflatom, da bi nastal 80. Ta material spojimo s fenilalaninskim derivatom z uporabljanjem BOP reagenta, da nastane amid 81. Odstranitev zaščite benzilnih skupin pod pogoji hidrogeniranja daje aminokislino 82. Makrociklizacija bi zagotovila spojino 83. Tercbutilester odstranimo do kisline, ki jo pretvorimo do z benzilom zaščitene hidroksamske kisline. Želeno spojino 84 dobimo po odstranitvi zaščite s hidrogeniranjem.
Cbz +
N-^bTf
I
Bn
-89Shema 18
LDA/THF/-78°C
Bn .N
Cbz^ \ (CH2)n O
AA
OH
(CH2)m
HoN R2
BOP/DIEA/DMF t-BuOgC
R1
Spojine s formulo 98 bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi Sukcinat 38 bi lahko pretvorili do enolata z LDA in alkilirali s triflatom, spodaj, da nastane
-9095. Ta material spojimo z lizinskim derivatom z uporabljanjem BOP reagenta, da nastane amid 96. Odstranitev zaščite benzil karbamata pod pogoji hidrogeniranja in saponifikacija etil estra daje amino kislino. Makrociklizacija daje spojino 97. Terc-butil ester odstranimo do kisline, ki jo pretvorimo do z benzilom zaščitene hidroksamske kisline. Želeno spojino 98 dobimo po odstranitvi zaščite s hidrogeniranjem.
Shema 21
R1
-91Spojine s formulo 102 bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi 22 spodaj. Sukcinat 58 bi lahko spojili z triptofanskim derivatom z uporabljanjem BOP reagenta, da bi nastal amid 99. Odstranitev zaščite benzilne skupine in pretvorba do tozilata daje 100. Makrociklizacija bi zagotovila spojino 101. Terc-butil ester odstranimo do kisline, ki jo pretvorimo do z benzilom zaščitene hidroksamske kisline. Želeno spojino 102 dobimo po odstranitvi zaščite s hidrogeniranjem.
Shema 22 +
BOP/DIEA/DMF BnO^ t-BuOgC
R2
-92Spojine s formulo 108 bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi 23 spodaj. Imid 8 lahko pretvorimo do enolata z LDA in alkiliramo s triflatom, da nastane 103. Kiralno pomožno spojino potem saponificiramo do kisline 104. Tako kot zgoraj ta material lahko pretvorimo do enolata z LDA in alkiliramo s triflatom. Nastalo spojino 105 lahko spojimo s tirozinskim derivatom z uporabljanjem BOP reagenta, da nastane amid 106. Odstranitev zaščite benzil etra pod pogoji hidrogeniranja daje alkohol, ki bi ga lahko pretvorili do bromida. Makrociklizacija zagotavlja spojino 107. Terc-butil ester potem odstranimo, da nastane želena kislina 108.
+ t-
OH
HjjN^^R2
-*
BOP/DIEA/DMF
-93Shema 23
BuO2C^^/-\
Xc
LiOH/HgOg/THF
BnO
105
BnO
2. CBr4/PPh3/CH2CI2
3. K2CO3/DMF
106
107
108
-94Shema 24 t-BuO
O R1
AA
4-Nitrofenil CO2Bzi kloroformat
NMM/THF
109
OH t-BuO
CO^e
O R1
CbzHN'
NHR6
CO2Bzl NHCbz
H2/Pd-C/MeOH
K2CO3/DMF
O COgMe
- <x.
O N R6
O R1 t-BuO co2h kj
X
R6
bk .CO2Me
112
113
114
O-Benzilhidroksilamin hidroklorid BOP/NMM/DMF
Drugo serijo spojin s formulo 131 pripravimo po metodi opisani v Shemah 25-27 spodaj. Metil 3S-4-benziloksi-3-hidroksibutirat (119) pripravimo po objavljenem postopku (Abood, N. A. Synth. Commun. 1993, 23, 811). Stereoselektivno aliliranje 119 z alil bromidom 120 daje spojino 121. Po esterski hidrolizi nastalo kislino 122 spojimo s primerno funkcionaliziranim lizinom (123, n=2), ornitinom (123, n=1) ali 1,4-diaminobutirično kislino (123, n=0). Reakcija 124 z E-1,4-dibromo-2butenom daje bromid 125.
-96Po odstranitvi BOC skupine makrociklizacijo dosežemo z milo bazo, kot diizopropiletilaminom. Nastali ciklični amin zaščitimo z di-t-butil dikarbonatom v eni posodi. Obdelava 127 s Pd(OH)2 pod vodikom vodi do redukcije obeh olefinskih vezi, kakor tudi cepitve benzil etra. Po oksidaciji alkohola 128 spajanje z 0-benzil hidroksiaminom daje 130. Na tej točki vpeljemo R4 skupino s kislinsko hidrolizo BOC skupine in reakcijo z R4-CI. Končno hidrogenoliza daje 131.
-97Shema 25
OH O
BnO
NHBOC
ΊθΗΑ
A
NHBOC
R;
122
OH H2N CONR5R6
123
BOP, iPr^Et, DMF
BrHaC^^s,
CH2Br
NaH, DMF
CH2Br
NHBOC
k.
Q Q (CH2)n
N CONR5R6 H
125
-98Shema 26
CH2Br
CH2Br
NHBOC k
-ΛΛΛ o '(CH2)n
CONR5R6
NH2 k
HCI
-UkXA i H (CH2)n
CONRSR6
R‘
125
N'
O O (CH2)n
BOC
HCI sol
126 iPr2NEt, CH3CN (BOChO Bn0-x^k^kNA i H
5Π6
CONR’R
Ri
127
H2, Pd(OH>2/C ->.
O O (CH2)n
Ϊ X !
BOC
HO
128
-99Shema 27
HO
BOC
N
UkAA £ H (CH2)n
CONRSR6
RuCI3, NaJ04
HO
128
BnONHi iPr2NEt
DCGHOBlTHF
H2, Pd/BaSO4 ali
1) HCl
2) R4-CI
3) Hj,Pd/BaSO4
131
Drugo serijo spojin s formulo 133 pripravimo po metodi opisani v Shemi 28 spodaj. Reakcija alkohola 124 z natrijevim hidridom in 3-bromo-2-bromometil-1propenom daje 132. 132 pretvorimo do 133 sledeč zaporedju analognem tistemu, opisanem v Shemah 26 in 27.
-100Shema 28
CH2Br
ϊύ'
NHBOC (CH2)n
C0NR5R6
132
R'
Po zaporedju v Shemah 26 in 27 -—->
Ta izum vključuje tudi ciklične hidroksamate kot je opisano v shemi 29. V prvi stopnji sukcinat 134 spojimo z L-lizin(Ne-Cbz)-NHMe, da nastane amid 135. Primarni alkohol od 135 oksidiramo do kisline 136 z RuCI3*H2O. Po odstranitvi karbamatne skupine makrociklizacija daje laktam 138. T-butil ester od 138 potem pretvorimo do kisline 139. To kislino spojimo z BnONH2, da nastane zaščiten hidroksamat 140. Hidrogeniranje 140 daje ciljni hidroksamat 141.
-101Shema 29
RuCI3-H2O h5jo6 ch3cn ccu. h2o
138 U = CO2tBu l TFA BOP ( 139U = CO2H H2NOBn \ 140 U = CONHOBn \ R
141U = CONHOH > pj
136 R=Cbz ) H2
137 R=H y Pd/C
Ta izum vključuje tudi spojine, ki so razpoložljive po metodah opisanih v Shemi 30, ki dopuščajo enostavno variacijo R2 iz skupnega intermediata 145a. V prvi stopnji sukcinat 134 spojimo z L-lizin(Ns-Cbz)-CO2Me, da nastane amid 142. Primarni alkohol od 142 oksidiramo do kisline 143 z RuCI3*H2O. Po odstranitvi karbamatne skupine, makrociklizacija daje laktam 144. T-butil ester od 144 pretvorimo do zaščitenega hidroksamata 145 pod našim standardnim protokolom. Butil ester iz 145 hidroliziramo z LiOH. Z nastalo kislino 145a ravnamo tako, da nastane želen R2. Hidrogeniranje 146 daje ciljni hidroksamat 147.
-102-
R1
RtiC^ri-igO h5jo6 ch3cn CCI4, K2o
142
134
HBTU iPrNEt, DMF HNR5R6
143 R=Cbz ) h2 143a R=H y Pd
144 R2 = CO2Me, U = CO2tBu ) TFA BOP / 144a R2 = CO2Me, U = CO2H >
H2NOBnX145R2 = CO2Mef u = CONHOBn
145a R2 = CO2H, U=CONHOBn > U0H
146 U = CONHOBn, R2 = CONR5R6 \
147 U = CONHOH. R2 = CONRSR° > H2/Pd
Ta izum vključuje tudi ciklične amino karboksilate s formulo II, kjer je U=-CO2H, R4=H, X=-NH, R1 =alkilaril, Y=-C(O)NH-, R2=H, R3=-C(O)NHMe, C=alkil, B=C(O)NH, A=alkil. Shema 31 opisuje kako je spojina tega tipa razpoložljiva iz Dglutaminskega-N-Fmoc t-butil estra ali D-aspartinskega-N-Fmoc t-butil estra preko standardne peptidne kemije. Standardno BOP spajanje tega materiala s 7 daje
-103amid 148. Fmoc skupino lahko odstranimo do primarnega amina 149, nato sledi alkiliranje s triflatom, da nastane sekundarni amin 150 (Kogan, T.P.; Somers, T.C.;
Venuti, M.C. Tetrahedron 1990, 46, 6623).
Dvojna odstranitev zaščite preko hidrogeniranja daje aminokislino 151, ki jo lahko cikliziramo, da nastane makrolaktam 152. Enostavna odstranitev zaščite s TFA daje želen, cikličen amino karboksilat 153.
Shema 31
CO2H
BOP, iPraNEt tSuO2C
NHFmoc tBuOgO
TfO
0026η
tSuO^
H2 Pd/C
150 Rx = Bn, Ry = Cbz \
151 R* = H, Ry = H /
RO2C
152
153
-104Ta izum vključuje tudi ciklične amino karboksilate s formulo II, kjer je U=-CO2H, R4=H, X=-NH, R1 =alkilaril, Y=-NHC(O)-, R2=H, R3=-C(O)NHMe, C=alkil, B=C(O)NH, A=alkil. Shema 32 opisuje kako je spojina tega tipa razpoložljiva iz Dlizin-N-Fmoc t-butil estra ali D-ornitin-N-Fmoc t-butil estra preko standardne peptidne kemije. Standardno BOP spajanje tega materiala z L-glutaminskim-Na-Cbz metil estrom ali L-aspartinskim-Na-Cbz metil estrom daje amid 154. Odstranitev zaščitne Fmoc skupine vodi do primarnega amina 155. Primarni amin lahko alkiliramo kot zgoraj s triflatom, da nastane sekundami amin 156. Dvojna odstranitev zaščite preko hidrogeniranja daje aminokislino 157. Makrociklizacijo lahko izvedemo z uporabljanjem BOP, da nastane laktam 158. Po saponifikaciji 158 standardno spajanje z BOP in metilaminom daje amid 159. Enostavno odstranjevanje zaščite s TFA daje cikličen amino karboksilat 160.
-105Shema 32
156 R3 = Cbz. R4 = Bn . H
157 R3 = H,R4 = H * pd/c
159
160
Ta izum vključuje tudi ciklične amino karboksilate s formulo II, kjer je U=-CO2H. R4=H, X=-NH, R1 =alkilaril, Y=-C(O)NH-, R2=H, R3=-C(O)NHMe, C=alkil, B=C6H4CO2-, A=alkil. Shema 33 opisuje kako je spojina tega tipa razpoložljiva iz Daspartinskega-N-Boc-(a)-t-butil estra ali D-glutaminskega-N-Boc-(a)-t-butil estra preko standardne peptidne kemije. β-Kislino pretvorimo v aldehid 161 z uporabljanjem VVeinrebove kemije (Wernic, D.; DiMaio, J.; Adams, J. J. Org. Chem. 1989, 54, 4224). Ta material lahko pretvorimo v olefin 162 preko VVittigove2 reakcije s 4-106karbometoksibenzil trifenilfosfonijevim bromidom (Lancaster). Serinski amid spojimo s 163, da nastane ester 164. Boc zaščitenemu aminu iz 164 odstranimo zaščito s HCl, da nastane primarni amin 165. Primarni amin lahko alkiliramo, kot zgoraj s triflatom, da nastane sekundarni amin 166. Dvojna odstranitev zaščite preko hidrogeniranja daje aminokislino 167. Makrociklizacijo lahko izvedemo, da nastane laktam 168. Enostavna odstranitev zaščite s TFA daje cikličen amino karboksilat 169.
-107Shema 33
162R=Bn )1)H2, Pd/C 163 R=H r 2) LiOH
164 R2=Boc. R3=Cbz \ HCI,
165 R2 = H, R3 = Cbz J toluen
168R = tBu \TFA 169 R = H »TFA '
Ta izum vključuje tudi ciklične aminokarboksilate s formulo II, kjer je U=-CO2H, R4=H, X=-NH, R1 =alkilaril, Y=-C(O)NH-, R2=H, R3=-C(O)NHMe, C=alkil, B=C6H4O-, A=alkil. Shema 34 opisuje kako je spojina tega tipa razpoložljiva iz Dhomoserin-N-Fmoc-(a)-t-butil estra preko standardne peptidne kemije. Primarni alkohol serinskega derivata lahko spojimo na fenol tirozinskega derivata preko Mitsunobujeve reakcije, da nastane 170 (Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335).
-108Fmoc odstranimo z Et2NH, da nastane primarni amin 171. Kot zgoraj ta primarni amin alkiliramo s triflatom, da nastane sekundarni amin 172. Dvojno odstranjevanje zaščite daje aminikislino 173. Makrociklizacija 173 z BOP daje laktam 174. Enostavna odstranitev zaščite s TFA daje želen amino karboksilat 175.
CONHMe
170 R =Fmoc
171 R = H
172 R3=Bn, R4 = Cbz I H2 173R3=H,R4=H X7 Pd/C
BOP iPr2NH tSuO2C
174
TFA
-*HOzC
175
-109Ta izum vključuje tudi ciklične amino karboksilate s formulo II, kjer je U=-CO2H, R4=H, X=-NH, R1=alkilaril, Y=-C(O)NH-, R2=H, R3=-C(O)NHMe, C=-alkilCO2-, B=C(O)NH-, A=alkil. Shema 35 opisuje kako je spojina tega tipa razpoložljiva iz Lglutaminskega-N-Cbz-{a)-metil estra ali L-aspartinskega-N-Cbz-(a)-metil estra preko standardne peptidne kemije. Ta material lahko spojimo na 2-N-Boc-aminoetanol z DCC in DMAP, da nastane ester 176. Manipulacija s funkcionalno skupino vodi do kisline, nato s standardno kemijo sledi amid 177. Boc skupino iz 177 potem odstranimo s TFA, da nastane 178. Ta material lahko spojimo na D-glutaminski-NFmoc-(a)-t-butil ester ali D-aspartinski-N-Fmoc-(a)-t-butil ester, da nastane amid 179. Fmoc odstranimo z dietilaminom, da razkrijemo primarni amin 180. Kot zgoraj ta primarni amin lahko alkiliramo s triflatom, da nastane 181. Hidrogeniranje in makrociklizacija te aminokisline z BOP daje laktam 182. Enostavna odstranitev zaščite s TFA daje želen aminokarboksilat 183.
-110Shema 35
HO2C
CbzHN
RUN
TFA^
177R=Boc 178 R=H m BocHN'
CO2Me DC
TfO^^COgBn
R1 tBuO^
I.H^Pd-C
181 tBuO^ N
TFA
N CONHMe H
HO2C N
N CONHMe H
R1
182
R1
183
Ta izum vključuje tudi ciklične amino karboksilate s formulo II, kjer je U=-CO2H,
R4=H, X=-NH, R1 =alkilaril, Y=-C(O)NH-, R2=H, R3=-C{O)NHMe, C=-alkil, B=-NR-(
A=alkil. Shema 36 opisuje kako je spojina tega tipa razpoložljiva iz L-111aspartinskega-N-Fmoc-(a)-t-butil estra ali L-glutaminskega-N-Fmoc-(a)-t-butil estra preko standardne peptidne kemije. Kot zgoraj, kislino lahko pretvorimo2 v aldehid 184 z uporabljanjem VVeinrebove kemije. Ta aldehid lahko sodeluje v reduktivni aminaciji z derivatom lizina, da nastane amin 185. Po zaščiti z (Boc)2O, Fmoc odstranimo z dietilaminom, da nastane primarni amin 185. Kot zgoraj primarni amin 185 lahko alkiliramo s triflatom, da nastane sekundarni amin 186. Dvojna odstranitev zaščite materiala preko hidrogeniranja daje aminokislino 187. Makrociklizacija te aminokisline z BOP daje laktam 188. Enostavna odstranitev zaščite s TFA daje želen amino karboksilat 189.
-112Shema 36 tBuOgC
CHO
NHFmoc
Tto^^CO^n
CbzHN
MeHNOC
AcOH, NaBH3CN
NH2
CONHMe
183 R = Fmoc, R2 =H \ (Boc)2O
184 R = Fmoc, R2 = Boc 7
185 R = H. R2 = Boc
tSuO^
CONHMe
BOP iPr2NEt
186 R3 = CH^n. R4 = Bn. Rs = Cba u p ,/n
187 R3 = CHjjBn, R4 = H. R5 = H
γ—A / 188 R = tBu. R2 = Boc, R3 = CH2Bn \ 189 ‘TFA R = H. R2 = H. R3 = CHaBn
Drugo serijo spojin sintetiziramo kot je prikazano v shemi 37. Sukcinat 134 spojimo z L-lizin(Ne-Mts)-NHMe, da nastane amid 190. Ta material cikliziramo pod Mitsunobujevimi pogoji, da nastane makrocikel 191. T-butil ester iz 191 pretvorimo do kisline 192. To kislino spojimo na H2NOBn z BOP, da nastane zaščiten hidroksamat 193. Hidrogeniranje benzilne skupine daje ciljni hidroksamat 194.
-113Shema 37
R1
TFA / 191 R = 2.4.6-(Me)3-C6H2. R2 = CO2tBu
192 R = 2.4,6-(Me)3-C6H2, R2 » CO2H H2NOBn
Z 193 R e 2,4.6-(Me)3-C6H2. R2 = CONHOBn
194 R = 2,4,&-(Me)3-CgH2 R2 = CONHOH
Drugo serijo spojin sintetiziramo kot je prikazano v Shemi 38. Mezitilensulfonamid 191 iz Sheme 37 pretvorimo do amina 195 s HBr. Amin 195 reagira z Boc2O, da nastane karbamat 196. Kislino iz 196 spojimo na H2NOBn z BOP, da nastane zaščiten hidroksamat 197. Ta material hidrogeniramo, da nastane hidroksamat 198. Karbamat potem pretvorimo do amina 199 s HCl.
-114Shema 38
Mts
N
R1
191 R2 s CO2tBu ti
195 R = H-HBr. R2 = CO2H \ (Boc)2O BOP / 196R=Boc. R2 = COj>H > H2NOBn\ 197 R = Boc. R2 = CONHOBn < h2 /198R = Boc, R2 = CONHOH > Pd HCI K199 R = H-HCl, R2 = CONHOH
Drugo serijo spojin s formulo 205 sintetiziramo kot je prikazano v Shemi 39. Sukcinat 134 spojimo z L-glutamat(y-CO2Bn) N-metil amidom, da nastane amid 200. Po odstranitvi benzila, spojino cikliziramo pod Mitsunobujevimi pogoji, da nastane 202. T-butil ester iz 202 pretvorimo do kisline 203. To kislino spojimo z BnONH2, da nastane zaščiten hidroksamat 204. Hidrogeniranje 204 daje ciljni hidroksamat 205.
-115Shema 39
R1
BOP
L-Glu(CO2Bn)-OH iPr2NEt
200R=Bn ) H2 201 R=H > Pd
134
DIAD
->.
PPh3
TFA ( 202 R2 = CO2tBu
203 R2 = CO2H -X / 204 R2 = CONHOBn p§ A 205 R2=CONHOH
BOP
H2NOBn
Spojine s formulo 3004, kjer je Z N-alkil amid, imidazol ali benzimidazol bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi 40 spodaj. Po odstranitvi zaščite iz 8 z močno bazo (npr. LDA), obdelava z α-ketoestrom daje intermediat 3000. Spajanje 3000 z intermediatom 7 z uporabljanjem standardne peptidne kemije daje 3001. Po odstranitvi pomožne kiralne skupine odstranitev zaščite iz amino skupine daje aminokislino s formulo 3002. Makrociklizacija daje spojino 3003. Po hidrolizi estra tvorjenje O-benzil zaščitenega hidroksilamina ter končno hidrogeniranje dajeta želeno spojino 3004.
-116Shema 40
3001
1. LiOH/THF
2. BnONH2/BOP/DIEA
3. H2/Pd-C
HOHN
Z
Spojine s formulo 3010, kjer je Z N-alkil amid, imidazol ali benzimidazol bi lahko pripravili po poti prikazani v shemi 41 spodaj. Intermediat 3005, pripravljen na enak način kot je bilo opisano v shemi 40, obdelamo z milo bazo, da nastane alkohol 3006. Mitsunobujeva reakcija s primemo substituiranim derivatom tirozina daje spojino 3007. Odstranitev kiralne pomožne skupine in odstranitev zaščite amino skupine daje aminokislino 3008. Makrociklizacija daje spojino s formulo
-1173009. Pretvorbo do želenega končnega produkta 3010 naredimo na način, ki je analogen tistemu, opisanem v shemi 40 zgoraj.
Shema 41
3005
3009
3010
-118Spojine s formulo 3014, kjer je Z N-alkil amid, imidazol ali benzimidazol bi lahko pripravili kot je prikazano v shemi 42 spodaj. Spajanje 7 s 3006 z uporabljanjem CDI daje karbamat 3011. Hidroliza kiralne pomožne skupine in odstranitev zaščite amino skupine daje aminokislino 3012, ki je podvržena makrociklizaciji, da nastane spojina 3013. Želeno spojino s formulo 3014 potem dobimo na način, ki je analogen tistemu, opisanem v shemi 40.
Shema 42
O. H + 3006
CDI
NHBoc
1. LiOH/H2O2 ->
2. TFA
1. LiOH/THF ->2. BnONH2/BOP/DIEA
3. H2/Pd-C
HOHN
Z
Ciklične sečnine s formulo
3019, kjer je Z
N-alkil amid, imidazol ali benzimidazol bi lahko pripravili kot je prikazano v shemi 43 spodaj. Intermediat 3015 dobimo z
-119reakcijo 8 z α-keto-aminokarboksilnim estrom. Odstranitvi kiralne pomožne skupine sledi standardno peptidno spajanje z lizinskim ali ornitinskim derivatom 6, da nastane 3017. Hidrogenoliza zaščitnih skupin in obdelava s CDI dajeta ciklično sečnino 3018. Pretvorbo do končne spojine 3019 naredimo na način, ki je analogen tistemu, opisanem v shemi 40.
Shema 43
1. LiOH/THF_
2. BnONHs/BOP/DlEA
3. H2/Pd-C
3019
-120Ciklične laktame s formulo 3023, kjer je Z N-alkil amid, imidazol ali benzimidazol bi lahko pripravili kot je opisano v shemi 44. Intermediat 3015 hidrogeniramo, da nastane amin 3019. Spajanje 3019 z derivatom aspartinske kisline ali glutaminske kisline pod standardnimi pogoji peptidnega spajanja daje 3020. Odstranitev kiralne pomožne skupine in hidrogenoliza dajeta aminokislino 3021. Makrociklizacija daje ciklični laktam 3022, ki je pretvorjen do želene spojine 3023 z uporabljanjem pogojev, opisanih v shemi 40.
3015
3022
HOHN
3023
-121Pripravo spojin s formulo 141, kjer je Z N-alkil amid, imidazol ali benzimidazol bi lahko dosegli kot je opisano v shemi 29 spodaj. Dibalovi redukciji primerno substituiranega estra aminokisline do aldehida sledi tvorba cianohidrina, ki ga hidroliziramo, da nastane kislina 134. Kislino pretvorimo do benzil estra 135, ki ga podvržemo Mitsunobujevi reakciji, da nastane 136. Po odstranitvi zaščite t-butil estra, peptidno spajanje z lizinskim ali ornitinskim derivatom daje 138. Bazična hidroliza daje aminokislino, ki jo podvržemo makrociklizaciji, da nastane 139. Hidrogenoliza 139 daje karboksilno kislino 140. Po spajanju 140 z Obenzilhidroksilaminom hidrogeniranje daje končno spojino 141.
Spojine pričujočega izuma lahko pripravimo na številne načine, ki so strokovnjakom na področju organske sinteze dobro poznani. Spojine pričujočega izuma lahko sintetiziramo z uporabljanjem metod opisanih spodaj, skupaj s sinteznimi metodami poznanimi na področju sintezne organske kemije, ali njihovimi variacijami, kot so ocenili strokovnjaki na tem področju. Prednostne metode vključujejo, toda niso omejene na tiste opisane spodaj. Vse tu notri citirane reference so s tem tu v njihovi celoti inkorporirane z referenco.
Nove spojine s Formulo I lahko pripravimo z uporabljanjem reakcij in tehnik opisanih v tej sekciji. Reakcije izvedemo v topilih, primernih za uporabljene reagente in materiale in so primerna za pretvorbo, ki jo izvajamo. Tudi v opisu sinteznih metod opisanih spodaj je potrebno razumeti, da so vsi predlagani reakcijski pogoji, vključno izbira topila, reakcijska atmosfera, reakcijska temperatura, trajanje eksperimenta in postopki izdelave izbrani, da bi bili pogoji za reakcijo standardni, kar bi moral strokovnjak na tem področju hitro spoznati. Strokovnjakom na področju organske sinteze je razumljivo, da mora biti funkcionalnost, prisotna na različnih delih molekule, kompatibilna s predlaganimi reagenti in reakcijami. Vse spojine s Formulo I, ki padejo v dano skupino ni nujno, da so kompatibilne z nekaterimi od zahtevanih reakcijskih pogojev v nekaterih od opisanih metod. Take omejitve do substituent, ki so kompatibilne z reakcijskimi pogoji bodo zlahka
-122razvidne strokovnjakom na tem področju in potem morajo biti uporabljene nadomestne metode.
Primeri
V primerih uporabljene okrajšave so definirane kot sledi: 1X za enkrat, 2X za dvakrat, 3X za trikrat, bs za širok singlet, ,IOC za stopinje Celsiusa, Cbz za benziloksikarbonil, “d za dublet, dd za dublet dubletov, ekv za ekvivalent ali ekvivalente, g za gram aii grame, mg za miligram ali miligrame, mL za mililiter ali mililitre, H za vodik ali vodike, 1,1 H za proton, h za uro ali ure, m za multiplet, M za molaren, min za minuto ali minute, tališče za območje tališča, MHz za megahertze, MS za masno spektroskopijo, nmr za nuklearno magnetno resonančno spektroskopijo, t za triplet, tlc za tankoplastno kromatografijo, v/v za razmerje volumna proti volumnu, α, “β, R in S so stereokemijske oznake, znane strokovnjakom na tem področju.
1(a) 3R-Alil-3-t-butoksikarbonil-2(Rl·izobutil propanojska kislina:
K premešani, ohlajeni (-78 °C) raztopini 20 gramov (87 mmol) 3-t-butoksikarbonil2(R)-izobutilpropanojske kisline (1.15 g, 5 mmol) (prej že v azeotropni zmesi s toluenom) v 400 mL brezvodnega THF smo preko kanule v teku 30 minut dodali 180 mmol LDA. Po mešanju 1 uro smo po kapljicah dodali 8.3 mL (96 mmol) alil bromida. Reakcijo smo pustili, da se je med mešanjem preko noči počasi segrela na sobno temperaturo. Reakcijo smo udušili z 10% vodno citronsko kislino, nato smo hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Preostali material smo raztopili v etil acetatu in ga sprali s H2O. Vodno fazo smo potem trikrat ekstrahirali z etil acetatom in združene organske frakcija sprali z 10% citronsko kislino, nasičenim NaHCO3 (2x), H2O (2x) in slanico, nato posušili preko MgSO4. Topilo smo odstranili pod znižanim tlakom, da smo dobili 23.3 grame (99% dobitek), s katerimi smo nadaljevali brez čiščenja. MS (M+Na)+=293 (b) SiSI-Alil-S-t-butoksikarbonil^iRVizobutil propanojska kislina:
-123K premešani, ohlajeni (-78 °C) raztopini 2 gramov kisline 1 (a) (prej že 2-krat v azeotropni zmesi z benzenom) v 25 ml brezvodnega THF smo preko kanule v teku 15 minut dodali 16.3 mmol LDA. Reakcijo smo mešali 15 minut pri -78 °C in potem 15 minut na vodni kopeli s sobno temperaturo (24 °C). Reakcijo smo potem hladili na -78 °C 15 minut, sledil je dodatek 15.6 ml 1 M dietilaluminijevega klorida (heksan). Reakcijo smo mešali 10 min pri -78 °C, 15 minut na vodni kopeli s sobno temperaturo, potem zopet 15 minut pri -78 °C, nato smo jo udušili s hitrim dodatkom metanola. Reakcijsko zmes smo pod znižanim tlakom koncentrirali na —1/4 njenega prvotnega volumna in nastali material raztopili v 200 ml etil acetata in sprali z zmesjo 70 mL 1N HCl in 100 gramov ledu. Vodno fazo smo 2-krat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske frakcije smo sprali z raztopino 3.5 gramov KF raztopljenega v 100 mL vode in 15 mL 1N HCl (pH 3-4). Organsko fazo smo sprali s slanico, posušili z MgSO4, filtrirali in topilo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 92% ponovno dobljene mase. 1H NMR v acetonu je d-6 pokazal -8:1 anti sin razmerje. MS (M+Na)+=293
1(c) Benzil 3S-alil-3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropanoat:
K premešani, ohlajeni (0 °C) raztopini 20.6 gramov (76 mmol) surove uravnotežene kisline 1 (b) (zmes 8:1) v 75 mL benzena smo dodali 11.4 mL (76 mmol) DBU, nato 9.98 mL (84 mmol) benzil bromida. Po 10 minutah smo reakcijo 4 ure vodili pri refluksu. Reakcijo smo potem razredčili do 3-kratnega prvotnega volumna z etil acetatom in 3-krat sprali z 10% vodno citronsko kislino. Združene vodne frakcije smo 3-krat ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske frakcije smo potem sprali s slanico, posušili preko MgSO4 in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Nastali material smo kromatografirali preko silikagela ob eluiranju z 2.2 % etil acetata v heksanu, kar je dalo 16.9 gramov benzil estra (62% dobitek). MS (M+NH4)+=378 (d) Benzil 3S-(3-hidroksiproDil)-3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropanoat:
-124K premešani, ohlajeni (0 °C) raztopini 5.2 gramov olefina 1 (c) v 100 mL brezvodnega THF smo v teku 1 ure dodali 72.2 mL 0.5 M 9-BBN v THF.
Reakcijo smo pustili, da se je med 12 h mešanjem segrela na sobno temperaturo. Reakcijo smo ohladili na 0 °C, sledil je dodatek 2.9 mL H2O, dodane (previdno zaradi penjenja) po kapljicah v teku 5 minut. Po mešanju dodatnih 20 minut, smo v teku 5 minut dodali 8 mL H2O vsebujoče 3.21 gramov
NaOAc hkrati z 8 mL 30% H2O2. Zmes smo mešali dodatnih 20 minut, nato smo hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Preostali material smo raztopili v etil acetatu in sprali s slanico. Vodno fazo smo 2-krat ekstrahirali z eti, acetatom. Združene organske frakcije smo sprali z vodo, slanico, posušili preko MgSO4, nato je sledila odstranitev hlapnih snovi pod znižanim tlakom. Nastali material smo kromatografirali na silikagelu z eluirajočim gradientom od 1:20 do 1:10 do 1:5 etil acetata proti heksanu, kar je dalo 3.5 gramov (64% dobitek). MS (M+H)+=379 (e) Benzil 3S-(3-bromopropil)-3-t-butoksikarbonil-2(RVizobutilpropanoat:
K premešani, ohlajeni (O °C) raztopini 8.32 gramov trifenilfosfina, 2.15 gramov imidazola in 10.54 gramov ogljikovega tetrabromida v 60 mL brezvodnega CH2CI2 smo po kapljicah v teku 15 minut dodali raztopino 8.0 gramov alkohola 1(d), raztopljenega v 60 mL brezvodnega CH2CI2. Reakcijo smo mešali pri 0 °C 30 minut in nato istočasno dodali dodatno 1/2 ekvivalenta trifenilfosfina, imidazola in ogljikovega tetrabromida v 30 mL CH2CI2. Reakcijo smo mešali dodatne 2.5 ure pri 0 °C, 20 minut pri sobni temperaturi (24 °C), jo nato razredčili z 320 mL heksana in filtrirali skozi kratek silikagelski zamašek ob spiranju s 25% etil acetata v heksanu. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material kromatografirali na silikagelu ob eluiranju z gradientom 1-10% etil acetata v heksanu, kar je dalo 6.1 gramov (65% dobitek) bromida. M+H=442.
1(f) 3S-(3-bromopropin-3-t-butoksikarbonil-2-(Rl-izobutilpropanoiska kislina:
-125Κ 10.5 gramom benzil estra 1(e) v 250 mL metanola smo dodali 1g 10% Pd-C. Zmes smo 3 ure mešali pod H2 (balon). Katalizator smo odstranili s filtracijo in topilo smo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 8.3 gramov materiala. M+H=352.
(g) 3S-(3-bromopropin-3-t-butoksikarbonil-2R-izobutilpropanoil-rtirozin-metilester1:
K 8.4 g kisline v 200 mL DMF smo dodali 5.5 g tirozin metilester hidroklorida in 9.1 mL NMM. K tej zmesi smo v teku 30 minut dodali 9.52 g TBTU raztopljenega v 120 mL DMF. Reakcijo smo mešali 2 uri pri sobni temperaturi, nato smo hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Nastalo maso smo raztopili v etil acetatu in sprali s hladno 1N HCI. Vodno fazo smo 3-krat ekstrahirali z etil acetatom. Združeno organsko frakcijo smo zaporedoma sprali s H2O, nasičenim NaHCO3, H2O, slanico in posušili preko MgSO4. Topilo smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material kromatografirali na silikagelu ob eluiranju s 25 do 33% etil acetata v heksanu, kar je dalo 9.5 gramov (75% dobitek) spojenega materiala in 2.35 gramov HOBt adicijskega produkta. HOBT adukt smo raztopili v 25 mL DMF in k temu dodali 0.57 mL NMM in 1.2 grama tirozin metilester hidroklorida. Reakcijo smo segrevali pri 60 °C 30 minut, pri tem času smo dodali 1.4 ml NMM in 2.4 grame estra, nato je sledilo dodatnih 30 minut pri 60 °C. Ta material je bil predelan na način, analogen začetni reakciji, kar je dalo 2.6 gramov dodatnega produkta. M+H=329.
(h) 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimeti0-[10]paraciklofan-6-tbutoksikarbonil:
K premešani, segreti (60 °C) suspenziji 5.2 g Cs2CO3 v 130 mL brezvodnega DMF in 32.5 mL brezvodnega DMSO smo v teku 15 minut dodali raztopino 3.25 g bromida 1(g), raztopljenega v 25 mL DMF. Reakcijo smo potem segrevali pri 80 °C dodatnih 30 minut. Potem smo jo ohladili v ledeni kopeli in udušili z 10% vodno citronsko kislino. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material porazdelili v etil acetat/H2O. Vodno fazo smo 4-krat ekstrahirali z etil
-126acetatom in združenih 5 ekstraktov 4-krat sprali s H2O, enkrat s slanico, posušili preko MgSO4, nato je sledila odstranitev hlapnih snovi pod znižanim tlakom. Nastali material smo kromatografirali na silikagelu ob eluiranju z 1.5% MeOH/CH2CI2, kar je dalo 2.0 grama (74% dobitek) makrocikla. M+H=448.
(i) 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-aksa-5-izobutil-2-(karboksimetiD-[10lDaraciklofan-6karboksilna kislina:
K 0.77 g t-butil estra 1 (h) smo dodali 25 ml TFA. Reakcijo smo mešali 1 h pri sobni temperaturi. TFA smo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.67 gramov kisline. M+H=392.
1(j) 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-aksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)-f10lDaraciklofan-6-[N-(Obenzillkarboksamidl:
K 1.8 g kisline v 150 mL CH2CI2 smo dodali 0.75 g HOBt, 2 mL NMM, 0.81 g O-benzilhidroksilamin hidroklorida in 1.06 g EDC. Reakcijo smo 3 h mešali pri sobni temperaturi. TLC v 10% MeOH/CHCI3 je pokazala prisotnost začetne kisline, zato smo dodali 50 mg TBTU in reakcijo mešali dodatnih 30 minut. Ko je TLC pokazala porabo kisline smo topilo odstranili pod znižanim tlakom in k preostalemu materialu dodali 50 mL DMF in 4.3 g proste baze Obenzilhidroksilamina. Reakcijo smo segrevali pri 80 °C 1 h. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material raztopili v etil acetatu in sprali z
1N HCI, H2O, nasičenim vodnim NaHCO3, H2O, slanico in posušili preko MgSO4.
Hlapne snovi smo potem odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo material, ki je bil rahlo kontaminiran s HOBT aduktom, kot smo določili z 1H NMR. Rahlo rumeno trdno snov smo obdelali v vrelem Et2O, sledila je filtracija, da je nastalo 2.18 g (95%) bele, trdne snovi.
Ali alternativno, zgornje spajanje lahko izvedemo z uporabljanjem HATU.
K raztopini 2.4 g kisline v 75 mL brezvodnega DMF smo dodali 3.37 mL NMM,
5.24 g HATU in 3.77 gramov O-benzilhidroksilamina. Po mešanju preko noči pri
-127sobni temperaturi smo reakcijsko zmes segrevali na 60 °C 30 minut Po ohladitvi smo hlape odstranili pod znižanim tlakom in nastali material raztopili v etil acetatu in sprali z 10% vodno citronsko kislino. Organsko plast smo trikrat ekstrahirali z etil acetatom. 4 združene organske ekstrakte smo trikrat sprali s H2O, enkrat s slanico, posušili preko MgSO4 in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Nastali material smo 4-krat obdelali z mešanico 1:1:2 etil acetat:heksan:eter, kar je dalo 1.4 g produkta. Matičnico smo koncentrirali in nastali material kromatografirali na silikagelu ob eluiranju z gradientom od 25-90% etil acetata v heksanu, kar je dalo drugih 1.05 gramov produkta za združen dobitek 81%.
(k) 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksi)-[10lparaciklofan-6-iN-(QbenziOkarboksamid]:
K 0.7 g metilestra 1(j) v 65 mL THF in 15 mL H2O smo dodali 2.23 mL nasičenega vodnega LiOH. Reakcijo smo mešali 2 uri pri sobni temperaturi in udušili z 10 mL 1N HCI. Večino topila smo odstranili pod znižanim tlakom, razredčili z etil acetatom in sprali s H2O in 20 mL 1N HCI. Vodno fazo smo 4krat ekstrahirali z etil acetatom. Združene etil acetatne frakcije smo sprali s Η2Ο, slanico, posušili preko MgSO4 in . topilo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.67 g (99% dobitek) bele trdne snovi. M+H=483.
Primer 15: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(hidroksi metil)-riOlparaciklofan6-N-hidroksikarboksamid:
K premešani, ohlajeni (0 °C) raztopini 0.031 gramov (0.064 mmol) kisline v 2 mL brezvodnega THF smo dodali 0.19 mL 1M B2H6 v THF, nato je v 2 urah sledil dodatek dodatnih 0.19 mL 1M B2H6. Reakcijo smo pustili, da se je med mešanjem preko noči počasi segrela na sobno temperaturo. Presežek borana smo udušili z dodatkom H2O po kapljicah. Material smo porazdelili v EtOAc in H2O, ločili, potem smo vodno fazo ekstrahirali dodatne 3-krat z EtOAc. Vse 4 ekstrakte smo združili in sprali s H2O, slanico, posušili preko MgSO4 in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Nastali material smo očistili s preparativno ploščno
-128kromatografijo na način, ki je bil analogen prej opisanemu, kar je dalo 19 mg materiala.
K 18 mg alkohola v 10 mL MeOH smo dodali 25 mg 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali 4 ure pod 3.44 bar H2, filtrirali in hlape odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 15 mg hidroksamske kisline. M+H=379.
Primer 20: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(3imidazolil)DroDilkarboksamido1-ri01oaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.024 mL NMM, 17 mL aminopropilimidazola in 0.30 gramov TBTU smo mešali pri sobni temperaturi preko noči, nato segrevali pri 80 °C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.042 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=590
HPLC z obrnjeno fazo 70-5% H2O/CH3CN (0.1% TFA) 30 minutni gradient: retenzijski čas (RT)=4.96 minut
K 0.040 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.065 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo pri 3.44 bar stresali 6 ur, filtrirali in nastali material očistili s HPLC z obrnjeno fazo (90% do 30% H2O/CH3CN z 0.1 TFA v teku 45 minut), kar je dalo 0.025 gramov hidroksamske kisline.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=500.
Primer 23: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-piridil-2-etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
K premešani zmesi 0.037 gramov kisline v 2 mL CH2CI2 smo dodali 0.020 mL
NMM, 10 mL aminoetil piridina in 0.032 grame TBTU. Reakcijo smo pustili teči na način, analogen zgornjemu, kar je po čiščenju dalo 20 mg.
-129Κ 20 mg 10 mL MeOH smo dodali 35 mg 5%Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali 4 ure pod 3.44 bar H2, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, dobljen material smo očistili s HPLC z obrnjeno fazo (90% do 30% H2O/CH3CN z 0.1 TFA v teku 30 minut), kar je dalo 15 mg hidroksamske kisline kot TFA sol. M+H=497.
Primer 27: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(4-metilpiperazinilkarboksamido)i10)paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
K 0.030 gramom kisline v 2 mL CH2CI2 smo dodali 0.016 mL NMM in 14 mL Nmetilpiperazina. Reakcijo smo pustili teči na način, analogen zgornjemu, kar je po čiščenju dalo 25 mg.
K 25 mg v 10 mL MeOH smo dodali 45 mg 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali 4 ure pod 3.44 bar H2, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 15 mg hidroksamske kisline. M+H=475.
Primer 41: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-imidazolil)-ri0lparaciklofan-6N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.061 gramov kisline v 4 mL DMF smo dodali 0.096 mL NMM, 0.033 gramov 2-aminoimidazola in 0.053 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80 °C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone), ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.018 gramov spojenega produkta.
K 0.015 gramom v 5 mL MeOH smo dodali 0.020 gramov 5% Pd/BaSO4.
Reakcijsko zmes smo 6 ur stresali pri 3.44 bar, filtrirali in nastali material očistili s
HPLC z obrnjeno fazo (90% do 30% H2O/CH3CN z 0.1 TFA v teku 30 minut), kar je dalo 0.007 gramov hidroksamske kisline kot TFA sol. M+H=457.
-130Primer 50: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-metil karboksamido)riQ]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
N-metil amid iz 1 (k) smo pripravili kot smo že prej opisali, da je nastal 50(a).
K 0.139 gramom 50(a) v 14 mL MeOH smo dodali 0.19 gramov 5% Pd/BaSO4. Zmes smo v Parrovi steklenički 2 uri stresali pod 3.10 bar H2. Zmes smo potem filtrirali skozi 0.45 pm PTFE membranski filter in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, da je nastalo 0.12 gramov bele trdne snovi. Tališče 350-352 °C, razkrajanje. M+H=406.
Primer 55: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolil)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.050 gramov kisline v 3 mL CH2CI2 smo dodali 0.028 mL NMM, 0.022 gramov fenilamin diamina in 0.043 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.025 gramov produkta.
K raztopini 0.022 gramov zgornjega produkta v 3 mL THF smo dodali 3 mL HOAc. Reakcijo smo pri refluksu vodili 1 uro, nato smo hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.021 gramov benzimidazolnega produkta.
K 0.020 gramom v · 10 mL MeOH smo dodali 0.035 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 4 ure, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.012 gramov produkta. M+H=465.
Primer 61: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
-131Raztopini 0.030 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.030 mL NMM, 0.015 gramov glicin-N-metilamid hidroklorida in 0.026 gramov TBTU smo 18 h mešali pri sobni temperaturi, potem 15 minut segrevali pri 80 °C. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno tankoplastno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.030 gramov produkta.
K 0.025 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.035 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo 6 ur stresali pri 3.44 bar, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.020 gramov produkta. M+H=463.
Primer 63: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-alanin-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
K premešani raztopini 0.30 gramov (0.062 mmol) kisline v 2 mL CH2CI2 smo dodali 0.034 mL NMM in 17 mg L-alanin metilamid hidroklorida in 26 mg TBTU. Reakcijo smo preko noči mešali pri sobni temperaturi. Zlili smo jo v 10% vodno citronsko kislino in 3-krat ekstrahirali s CHCI3. Vse CHCI3 smo združili in sprali s H2O, nasičenim vodnim NaHCO3, H2O, slanico in posušili preko MgSO4. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3. Glavni trak smo odstranili, uprašili in sprali s 150 mL 10% MeOH/CHCI3, kar je dalo 20 mg želenega produkta.
K raztopini 20 mg zgornjega produkta v 10 mL MeOH smo dodali 30 mg 5% Pd/BaSO4. To smo 4· ure stresali pri 3.44 bar, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 15 mg želene hidroksamske kisline. M+H=477.
Primer 65: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-alanin-N-metilamido)[10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
-132Raztopini 0.036 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.037 mL NMM, 0.021 gramov D-alanin N-metilamida in 0.031 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80 °C 15 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3> kar je dalo 0.050 gramov spojenega produkta.
K 0.040 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.050 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 4 ure, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.029 gramov produkta. M+H=477.
Primer 67: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-valin-N-metilkarboksamido)f101paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.039 mL NMM, 0.022 gramov L-valin-N-metilamida in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80 °C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.038 gramov spojenega produkta.
K 0.035 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.050 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.030 gramov produkta. M+H=505.
Primer 70: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-(O-metil)tirozin-N-metilamido)fl0lDaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
K 0.030 gramom (0.062 mmol) kisline v 3 mL DMF smo dodali 0.030 mL NMM in 0.029 gramov O-metiltirozin N-metilamida in 0.026 gramov TBTU. Reakcijo smo segrevali pri 80°C 20 minut. DMF smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material raztopili v EtOAc in sprali z 10% vodno citronsko kislino. Vodo fazo smo
-1333-krat ekstrahirali z EtOAc, združili in sprali s H2O, nasičenim vodnim NaHCO3, H2O, slanico, posušili preko MgSO4 in topilo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.033 gramov produkta, ki smo ga naprej uporabili brez čiščenja.
K 0.030 gramom zgornjega produkta v 10 mL MeOH smo dodali 0.040 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in nastali material smo očistili s HPLC z reverzno fazo (90% do 30% H2O/CH3CN z 0.1% TFA v teku 30 minut), kar je dalo 19 mg hidroksamske kisline. M+H=583.
Primer 71: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-serin-N-metilamido)[10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
K 0.025 gramom zgornjega t-butiletra 75 smo dodali 3 mL TFA. Reakcijo smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.020 gramov produkta. M+H=493.
Primer 72: 2S.5R .6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(beta-alanin-Nmetilkarboksamido)-[10)paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.039 mL NMM, 0.020 gramov β-alanin-N-metilamida in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, nato segrevali pri 80 °C 15 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.043 gramov spojenega produkta.
K 0.040 gramom zgornjega produkta v 10 mL MeOH smo dodali 0.050 gramov 5% Pd/BaSO4. Zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.30 gramov produkta. M+H=499.
Primer 73: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-serin-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
-134Κ 0.020 gramom etra smo dodali 3 mL TFA. Reakcijo smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom, da je nastalo 0.015 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=493, (M+Na)+=515.
HPLC, reverzna faza 90-20% H2O/CH3CN (0.1% TFA) 30 minutni gradient: retenzijski čas=11.67 minut
Primer 75: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-(O-tercbutil)serin-N-metilamid)noiDaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.062 gramov kisline v 3 mL DMF smo dodali 0.035 mL NMM, 0.045 gramov O-t-butil serin-N-metilamida in 0.054 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80 °C 15 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.080 gramov produkta.
K 0.075 gramom zgornjega produkta v 10 mL MeOH smo dodali 0.100 gramov 5% Pd/BaSO4. Zmes smo stresali pri 3.44 bar 4 ure, filtrirali in hlape odstranili pod znižanim pritiskom, da je nastalo 0.050 gramov produkta. M+H=549.
Primer 77: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-ID-(O-terc-butil)serin-Nmetilamid]-n0lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.024 mL NMM, 0.033 gramov O-t-butil-D-serin-N-metilamida in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80 °C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 3% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.040 gramov produkta.
-135Κ 0.035 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.050 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.030 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=549.
Primer 90: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-lizin-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.024 mL NMM, 0.035 gramov L-lizin-N-metilamida in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80°C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3 in eni eluciji z 10% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.035 gramov spojenega produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=744, (M+Na)+=766.
K 0.030 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.040 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, da je nastalo 0.026 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=520
Primer 95: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-benzil karboksamido)f10]Daraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
K gošči 0.030 gramov (0.06 mmol) kisline v 2 mL CH2CI2 smo dodali 0.015 mL NMM in 24 mg TBTU. Reakcijo smo mešali 30 minut, pri tem času smo dodali 10 mL benzil amina in reakcijo mešali 1 uro. Zmes smo razredčili s CHCI3 in enkrat sprali z 1N HCI in enkrat s H2O. Obe vodni fazi smo združili in 3-krat ekstrahirali s CHCI3. Vse 4 CHCI3 smo združili in sprali s H2O, nasičenim vodnim NaHCO3, vodo, slanico, in posušili preko Mg$O4. Topilo smo odstranili pod
-136znižanim tlakom, kar je dalo 30 mg (85% dobitek) benzil amida. M+H=572; M+Na=594.
K 25 mg zgornjega produkta v 10 mL MeOH smo dodali 35 mg 5% Pd/BaSO4. Zmes smo stresali pod 3.44 bar H2 5 ur. Reakcijsko zmes smo filtrirali skozi 0.45 pm PTFE membranski filter in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 15 mg hidroksamske kisline. M+H=482.
Primer 106: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[2-(4aminosulfonilfenil)etilkarboksamido1-riO]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.024 mL NMM, 0.029 gramov (4-aminosulfonilfenil)etilamina in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80°C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.025 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 5% MeOH/CHCI3 in eni eluciji z 10% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.040 gramov spojenega produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=665, (M+Na)+=687
HPLC reverzna faza 70-5% H2O/CH3CN (0.1% TFA) 30 minutni gradient: retenzijski čas=11.39 minut
K 0.035 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.050 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.30 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=575, (M+Na)+=597
Primer 107: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-if2benzimidazolil)metilkarboksamido1-ri0lDaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 0.024 mL NMM, 0.021 gramov aminometilbenzimidazola in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri
-137sobni temperaturi, potem segrevali na 80°C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 3% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.30 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=612.
HPLC reverzna faza 90-20% H2O/CH3CN (0.1% TFA) 30 minutni gradient: retenzijski čas=13.01 minut
K 0.025 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.035 gramov 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in nastali material očistili s HPLC z reverzno fazo (90% do 30% H2O/CH3CN z 0.1% TFA v teku 45 minut), kar je dalo 0.020 gramov hidroksamske kisline.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=522.
Primer 108: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolkarboksamidol· [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.035 gramov kisline v 2 mL DMF smo dodali 24 mL NMM, 0.019 gramov aminobenzimidazola in 0.030 gramov TBTU smo preko noči mešali pri sobni temperaturi, potem segrevali pri 80°C 30 minut. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (Imm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob dvakratnem eluiranju s 3% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.036 gramov spojenega produkta.
K 0.030 gramom v 10 mL MeOH smo dodali 0.045 gramov 5% Pd/BaS04. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar 6 ur, filtrirali in nastali material očistili s HPLC z reverzno fazo (90% do 30% H2O/CH3CN z 0.1% TFA v teku 45 minut), kar je dalo 0.020 gramov hidroksamske kisline.
M+H=508.
120(a): 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)-ri0lparaciklofan-6-Nbenziloksikarboksamid:
-138Po sintezni sekvenci, ki smo jo že prej uporabili, smo 120(a) pripravili kot belo trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 525.3, ugotovljeno 525.6.
Primer 120: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)-f10)paraciklofan6-N-hidroksikarboksamid:
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, je hidrogenoliza 120(a) (122.1 mg, 0.233 mmol) dala hidroksamat (102 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 435.3, ugotovljeno 435.3.
Primer 126: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksiletiloksi)karboksil)f10jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, je hidrogenoliza 126(a) (50.6 mg, 0.0890 mmol) dala hidroksamat 126 (42.6 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 479.3, ugotovljeno 479.4.
126 (a): 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksiletiloksi)karboksil)[lO]paraciklofan-6-N-benziloksikarboksamid:
1.0 N diklorometansko raztopino N,N’-dicikloheksilkarbodiimida (0.2 mL, 1 ekv.) smo pri sobni temperaturi dodali k raztopini 212(a) (100.6 mg, 0.197 mmol), 2metoksietanola (0.020 mL, 1.3 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (0.0266 g, 1 ekv.) v tetrahidrofuranu (6 mL). Po 20 h pri sobni temperaturi in 4 h pri refluksu smo reakcijsko zmes udušili z nasičenim amonijevim kloridom in ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Silikageiska kromatografija (metanol-diklorometan, 2:98 potem 4:96 potem 6:94) je dala 126(a) (51.2 mg, 46%), kot belo trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 569.4, ugotovljeno 569.5.
-139Primer 128: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-feniletiloksi)karboksi)f10jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (32.3 mg, 0.063 mmol) zreagirali z 2-feniletanolom (9.3 mg, 1.2 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (34.6 mg, 89%). Hidrogenoliza produkta spajanja (34.6 mg, 0.0563 mmol) je potem dala hidroksamat (26.0 mg, 89%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 525.3, ugotovljeno 525.4.
Primer 129: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(dimetilkarboksamido1[1Q]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (40.8 mg, 0.0800 mmol) zreagirali z dimetilamin hidrokloridom (16 mg, 2.45 ekv.), da ib nastal želen produkt spajanja (36.0 mg, 84%). Hidrogenoliza produkta spajanja (31.7 mg, 0.0590 mmol) je potem dala hidroksamat (26.2 mg, 99%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 448.3, ugotovljeno 448.5.
Primer 132: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(1 -(nmetilkarboksimido)metilkarboksil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (32.9 mg, 0.0644 mmol) zreagirali z 2-hidroksi-N-metilacetamidom (8.6 mg, 1.5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (25.3 mg, 68%). Hidrogenoliza produkta spajanja (25.1 mg, 0.0431 mmol) je potem dala hidroksamat (21.1 mg, 99%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 429.3, ugotovljeno 429.4.
Primer 139: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(l imidazolihpropilkarboksamido)-i10jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid:
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 2l2(a) (97.2 mg, 0.190 mmol) zreagirali z 1-(3-aminopropil)imidazolom (0.0273 mL, 1.2 ekv.), da
-140je nastal želen produkt spajanja (96.0 mg, 82%). Hidrogenoliza produkta spajanja (92.9 mg, 0.150 mmol) je potem dala hidroksamat (76.0 mg, 96%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 528.3, ugotovljeno 528.5.
Primer 139.TFA: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1 imidazolihoropilkarboksamidol-riOlparaciklofan-e-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetat:
Trifluoroocetno kislino (1 kapljico) smo dodali k suspenziji 139 (38.5 mg, 0.0730 mmol) v diklorometanu. Po mešanju več minut pri sobni temperaturi smo homogeno raztopino koncentrirali, da je nastal 34 (48mg, 100%), kot bela trdna snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 528.3, ugotovljeno 528.6.
Primer 142: 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(2-piridihetilkarboksamidol· f10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (35.2 mg, 0.0689 mmol) zreagirali z 2-(2-aminoetil)piridinom (10.9 mg, 1.3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (36.1 mg, 85%). Hidrogenoliza produkta spajanja (35.8 mg, 0.0582 mmol) je potem dala hidroksamat (31.3 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 525.4, ugotovljeno 525.5.
Primer 146: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)[10lDaracikiofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (43.5 mg, 0.0852 mmol) zreagirali z 1-metilpiperazinom (0.0142 mL, 1.5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (43.5 mg, 86%). Hidrogenoliza produkta spajanja (43.5 mg, 0.0734 mmol) je potem dala hidroksamat (38.2 mg, 99%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 503.3, ugotovljeno 503.6.
Primer 156: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(Nmetilaminosulfonil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
-141Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen smo 212(a) (34.9 mg, 0.0683 mmol) zreagirali z etilendiaminom (0.050 mL, 11 ekv.) in potem metansulfonil kloridom (0.145 mL, 27.5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (35.6 mg, 83%). Hidrogenoliza produkta spajanja (46.9 mg, 0.0743 mmol) je dala hidroksamat (40.3 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 541.3, ugotovljeno
541.5.
Primer 157: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-(Nmetilaminosulfonil)butilkarboksamido)-f10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (35.2 mg, 0.0689 mmol) zreagirali z 1,4-diaminobutanom (84.6 mg, 14 ekv.) in potem metansulfonil kloridom (0.186 mL, 35 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (24.2 mg, 53%). Hidrogenoliza produkta spajanja (24.0 mg, 0.0364 mmol) je dala hidroksamat (20.0 mg, 97%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 569.3, ugotovljeno
569.5.
Primer 158: 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(cikloheksilkarboksamido)f10lDaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (40.8 mg, 0.0689 mmol) zreagirali s cikloheksilaminom (0.012 mL, 1,3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (41.7 mg, 88%). Hidrogenoliza produkta spajanja (35.4 mg, 0.0598 mmol) je potem dala hidroksamat (30.5 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 502.4, ugotovljeno 502.5.
Primer 159: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(Nmetilaminosuifonil)heksilkarboksamido)-[lO]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (35.2 mg, 0.0689 mmol) zreagirali z 1,6-diaminoheksanom (89.6 mg, 11 ekv.) in potem
-142metansulfonil kloridom (0.150 mL, 28 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (28.1 mg, 59%). Hidrogenoliza produkta spajanja (28.1 mg, 0.0409 mmol) je dala hidroksamat (25.0 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 597.3, ugotovljeno
597.6.
Primer 165: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin-N-metilamid)Γ10lDaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid hidroklorid
Hidroksamat 205 (25 mg, 0.0386 mmol) smo obdelovali s 4 N dioksansko raztopino vodikovega klorida (1 mL) 40 min in potem koncentrirali, da je nastal želen produkt (18.2 mg, 81%), kot bela trdna snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano
548.4, ugotovljeno 548.5.
Primer 169: 2S,5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(metilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Sledeč zaporedju analognem tistemu, ki je bil uporabljen pri pripravi 50, smo 169 sintetizirali kot belo trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 434.3, ugotovljeno
434.4.
Primer 180: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(glicin-N-metilamid)ri01oaraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (40.8 mg, 0.080 mmol) zreagirali z glicin-N-metilamid hidrokloridom (15.0 mg, 1,5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (42.2 mg, 91%). Hidrogenoliza produkta spajanja (33.1 mg, 0.057 mmol) je potem dala hidroksamat (27.1 mg, 97%). ESIMS (M+H)+: izračunano 491.3, ugotovljeno 491.5.
Primer 182: 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-alanin-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
-143Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (40.8 mg, 0.080 mmol) zreagirali z L-alanin-N-metilamidom (12.2 mg, 1,5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (40.9 mg, 86%). Hidrogenoliza produkta spajanja (33.0 mg, 0.0555 mmol) je potem dala hidroksamat (28.0 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 505.4, ugotovljeno 505.6.
Primer 184: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(D-atanin-N-metilamid)· i 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 2l2(a) (40.8 mg, 0.080 mmol) zreagirali z D-alanin-N-metilamidom (12.2 mg, 1,5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (39.0 mg, 82%). Hidrogenoliza produkta spajanja (32.0 mg, 0.054 mmol) je potem dala hidroksamat (27.9 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 505.4, ugotovljeno 505.5.
Primer 194: 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-serin(0-terc-butil)-Nmetilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (81.6 mg, 0.160 mmol) zreagirali z O-terc-butil-L-serin-N-metilamidom (41.8 mg, 1,5 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (82.8 mg, 77.6%). Hidrogenoliza produkta spajanja (76.0 mg, 0.114 mmol) je potem dala hidroksamat (66.7 mg, 100%). ESIMS (M+H)+: izračunano 577.4, ugotovljeno 577.6.
Primer 199: 2S.5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2(karbometoksi)etilkarboksamido)-[10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (35.2 mg, 0.0689 mmol) zreagirali z metil 3-aminopropionat hidrokloridom (12.4 mg, 1,3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (36.9 mg, 90%). Hidrogenoliza produkta spajanja (36.9 mg, 0.0620 mmol) je potem dala hidroksamat (31.0 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 506.3, ugotovljeno 506.4.
-144Primer 201: 2S,5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2(hidroksikarbonihetilkarboksamido)-[101paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (35.2 mg, 0.0689 mmol) zreagirali z benzil 3-aminopropionatom (31.5 mg, 1,3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (40.6 mg, 90%). Hidrogenoliza produkta spajanja (40.6 mg, 0.0617 mmol) je potem dala hidroksamat (30.5 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 492.3, ugotovljeno 492.3.
Primer 203: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-tbutoksikarboninkarboksimetift-f10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (50.2 mg, 0.0983 mmol) zreagirali z Νδ-BOC-ornitin metil ester hidrokloridom (36.2 mg,
1,3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (58.2 mg, 80%). Hidrogenoliza produkta spajanja (28.0 mg, 0.0379 mmol) je potem dala hidroksamat (24.6 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 649.4, ugotovljeno 649.5.
Primer 205: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksikarbonil)-Nmetilamid)-i10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (60 mg, 0.118 mmol) zreagirali z Νδ-BOC-omitin N-metilamid hidrokloridom (42.9 mg, 1,3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (52.2 mg, 60%). Hidrogenoliza produkta spajanja (21.0 mg, 0.0285 mmol) je potem dala hidroksamat (18.6 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 648.4, ugotovljeno 648.6.
Primer 207: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-omitinkarboksimetiDf 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid hidroklorid
-145Amidni produkt spajanja (31.1 mg, 0.0421 mmol) za pripravo 203 smo obdelovali s 4 N dioksansko raztopino vodikovega klorida (1 mL) 1 h, da smo odstranili BOC skupino. Hidrogenoliza surovega materiala je potem dala hidroksamat (24.8 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 549.4, ugotovljeno 549.5.
Primer 209: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-lizinkarboksamid)f10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (105.6 mg, 0.207 mmol) zreagirali z NK-Cbz-L-lizin amid hidrokloridom (85.0 mg, 1.3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (130 mg, 82%). Hidrogenoliza produkta spajanja (113.2 mg, 0.147 mmol) je potem dala hidroksamat (74.5 mg, 93%). ESIMS (M+H)+: izračunano 548.4, ugotovljeno 548.5.
Primer 211: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(feniletilkarboksamido)[10lparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (44.6 mg, 0.0873 mmol) zreagirali s fenetilaminom (0.0219 mL, 2 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (46.5 mg, 87%). Hidrogenoliza produkta spajanja (46.5 mg, 0.0758 mmol) je potem dala hidroksamat (39.2 mg, 99%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 524.4, ugotovljeno 524.5.
Primer 212: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen je hidrogenoliza 212(a) (205 mg, 0.401 mmol) dala hidroksamat (168 mg, 99%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 421.3, ugotovljeno 421.4.
212(a). 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)-[10]paraciklofan-6N-benziloksikarboksamid
-1461 N vodno raztopino litijevega hidroksida (7.5 mL, 4.23 ekv.) smo pri 0 °C dodali k raztopini 120(a) (930 mg, 1.77 mmol) v tetrahidrofuranu (20 mL). Po 25 min pri sobni temperaturi smo zmes nevtralizirali z 1 N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z etil acetatom (3 x 40 mL). Združene ekstrakte smo sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali, da je nastal 212(a) (840 mg, 93%), kot bela trdna snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 511.3, ugotovljeno 511.4.
Primer 213: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(3,4dimetoksifeni0etilkarboksamido)-f1Q]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 2l2(a) (29.2 mg, 0.0572 mmol) zreagirali z 2-(3,4-dimetoksifenil)etilaminom (14.7 mg, 1.2 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (31.8 mg, 83%). Hidrogenoliza produkta spajanja (31.6 mg, 0.0469 mmol) je potem dala hidroksamat (24.6 mg, 90%). ESIMS (M+H)+: izračunano 584.4, ugotovljeno 584.6.
Primer 214: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(benzilkarboksamido)f10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (40.8 mg, 0.080 mmol) zreagirali z benzilaminom (0.0114 mL, 1.3 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (43.0 mg, 90%). Hidrogenoliza produkta spajanja (33.0 mg, 0.055 mmol) je potem dala hidroksamat (28.2 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 510.3, ugotovljeno 510.5.
Primer 215: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4morfolino)etilkarboksamido)-f101paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (41.2 mg, 0.0807 mmol) zreagirali s 4-(2-aminoetil)morfolinom (0.015 mL, 1.4 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (40.0 mg, 80%). Hidrogenoliza produkta spajanja (39
-147mg, 0.0626 mmol) je potem dala hidroksamat (30.4 mg, 91%). ESI-MS (M+H)'*': izračunano 533.4, ugotovljeno 533.5.
Primer 217: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(4morfolino)propilkarboksamido)-f 1Olparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamid hidroklorid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (44.4 mg, 0.0870 mmol) zreagirali s 4-(3-aminopropil)piridinom (0.0254 mL, 2 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (40.0 mg, 72%). Hidrogenoliza produkta spajanja (40.0 mg, 0.0628 mmol) v prisotnosti vodikovega klorida (1 ekv.) je potem dala hidroksamat (34.2 mg, 93%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 547.4, ugotovljeno 547.5.
Primer 224: 2S,5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(difeniletilkarboksamido)(10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (29.8 mg, 0.0584 mmol) zreagirali z 2,2-difeniletilaminom (11.5 mg, 1.2 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (32.2 mg, 80%). Hidrogenoliza produkta spajanja (32.0 mg, 0.0464 mmol) je potem dala hidroksamat (27.6 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 600.4, ugotovljeno 600.6.
Primer 225: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4suifonilaminofenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid
Po postopku analognem tistemu, ki je bil že prej uporabljen, smo 212(a) (70.0 mg, 0.137 mmoi) zreagirali s 4-(2-aminoetil)benzensulfonamidom (33.0 mg, 1.2 ekv.), da je nastal želen produkt spajanja (80.7 mg, 85%). Hidrogenoliza produkta spajanja (76.6 mg, 0.111 mmol) je potem dala hidroksamat (65.4 mg, 98%). ESIMS (M+H)+: izračunano 603.3, ugotovljeno 603.6.
-148Primer 710: 4S.7R.8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(karboksimetil)ri2lparaciklofan-8-N-hidroksikarboksamid
Sinteza homo-homo tirozina:
710(a) K premešani, ohlajeni (0°C) raztopini 5.0 gramov 3-(4benziloksifenil)propanola v 100 mL brezvodnega CH2CI2 smo dodali 4.3 mL trietilamina, nato je čez 10 minut sledilo 1.76 mL metansulfonil klorida. Reakcijo smo mešali eno uro in jo potem zlili v nasičen vodni NaHCO3. Vodno fazo smo 2-krat ekstrahirali s CH2CI2. Vse tri CH2CI2 frakcije smo združili, sprali s H20, 10% vodno citronsko kislino, H2O, slanico, posušili preko MgSO4 in topilo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo kvantitativen dobitek mezilata, kot belo trdno snov.
LRMS M+H=338.
710(b) K zgornjemu mezilatu v 100 mL acetona smo dodali 3.9 gramov NaJ. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi, smo potem dodali dodatnih 3.9 gramov NaJ in reakcijo vodili pri refluksu 1 uro. Reakcijsko zmes smo filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Trdno snov, ki je takoj postala rumena, smo raztopili v heksanu in sprali s H2O, dvakrat s 5% vodnim natrijevim tiosulfatom, H2O, slanico, posušili preko MgSO4 in topilo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 6.79 gramov jodida, kot belo trdno snov.
LRMS M+H=370
710(c) K premešani, ohlajeni (-78°C) gošči 1.15 gramov LiCI (posušenega nad plamenom v steklenički v vakuumu) in 0.99 gramov Meyersovega reagenta (Meyers s sod. JACS, 1995, 117, 8488) v 30 mL brezvodnega THF smo v teku 10 minut dodali 8.7 mL 1M LDA v THF/heksanu. Zmes smo mešali 20 minut pri 78°C in 30 minut pri 0°C, potem smo v teku 10 minut po kapljicah dodali 1.57 gramov jodida v 10 mL brezvodnega THF. Reakcijo smo pustili počasi med mešanjem preko noči segreti na sobno temperaturo. Udušili smo jo z 10% vodno citronsko kislino in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Preostali material
-149smo raztopili v EtOAc, sprali s H2O, 5% vodnim natrijevim tiosulfatom, H2O, nasičenim vodnim NaHCO3, H2O, slanico, posušili preko MgSO4 in topilo odstranili pod znižanim tlakom. Nastali material smo kromatografirali na silikagelu, ob eluiranju s 4:100 MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.9 gramov produkta 710(c).
LRMS M+H=447.
Hidroliza psevdoefedrin amida:
710(d) K 3.5 gramom produkta alkiliranja 710(c) v 40 mL H20 in 25 mL MeOH smo dodali 15.7 mL 1N vodnega NaOH. Reakcijo smo pri refluksu vodili 1 uro, pri tem času smo dodali 25 mL več MeOH. Reakcijo smo pri refluksu vodili dodatne 3 ure, potem smo hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom. Trdno snov smo triturirali s CH2CI2 in filtrirali, kar je dalo 5.5 gramov natrijevega hidroksida in natrijeve soli produkta. CH2CI2 v filtratu smo odstranili pod znižanim tlakom in preostalo trdno snov triturirali z Et2O, kar je dalo dodaten 1.1 gram produkta 710(d).
LRMS M+H=298
Tvorba metilestra:
710(e) K zgornjima NaOH in natrijevi soli v 150 mL MeOH smo dodali 3 mL koncentrirane HCl. Reakcijo smo pri refluksu vodili preko noči po tem času smo hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom in nastali material raztopili v EtOAc in sprali z nasičenim vodnim NaHCO3, slanico, in posušili preko MgSO4. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 2.4 gramov metilestra.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=314.
Spaianie homo-homo tirozina na fragment sukcinata:
710(f) K premešani, ohlajeni (0°C) raztopini 0.90 gramov kisline v 20 mL brezvodnega DMF smo dodali 0.79 gramov aminokislinskega metil estra 710(e),
1.14 mL NMM in 0.884 gramov TBTU. Reakcijo smo mešali 20 minut pri 0°C in 2
-150uri pri sobni temperaturi. Reakcijo smo razredčili s 300 mL EtOAc in 5-krat sprali z 10% vodno citronsko kislino. Vse vodne izpirke smo združili in 5-krat ekstrahirali z EtOAc. Vseh 6 organskih smo združili in 5-krat sprali z nasičenim vodnim NaHCO3, enkrat s slanico in posušili preko MgSO4. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material kromatografirali na silikagelu ob eluiranju z gradientom 15-20% EtOAc v heksanu, kar je dalo 1.2 grama spojenega materiala. LRMS M+H=674
710(g) K premešani raztopini 1.2 gramov benziletra v 50 mL MeOH smo dodali 5 mL ocetne kisline in 0.15 gramov paladij črnega kot IPA goščo. Zmes smo mešali pod 1.012 bar H2 3 ure. Katalizator smo odstranili s filtracijo in hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.76 gramov produkta z odstranjeno zaščito.
LRMS M+H=494
710(h) K premešani raztopini 0.40 gramov alkohola 710(i) v 20 mL brezvodnega CH2CI2 smo dodali 0.89 gramov ogljikovega tetrabromida in 0.70 g trifenil tosfina. Reakcijo smo mešali 1 uro, potem smo jo zlili v 10% vodno citronsko kislino, ločili in vodno fazo 3-krat ekstrahirali s CH2CI2. Vse 4 CH2CI2 smo združili in sprali s H2O, slanico in posušili preko MgSO4. Topilo smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material kromatografirali na silikagelu ob eluiranju z gradientom 25-50% EtOAc v heksanu, kar je dalo 0.32 gramov bromida 710(h).
LRMS ugotovljeno (M+H)+= 558
710(j) K premešani, ohlajeni (0°C) raztopini 0.029 gramov bromida v 60 mL brezvodnega DMF smo v enem delu dodali 0.21 gramov Cs2CO3. Po mešanju 2 uri smo zmes zlili v EtOAc in dvakrat sprali z 10% vodno citronsko kislino in 3krat s H2O. Vse vodne izpirke smo združili in 5-krat ekstrahirali z EtOAc. Vseh šest EtOAc smo združili, sprali s H2O, dvakrat s slanico in posušili preko MgSO4. Topilo smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material kromatografirali na silikagelu ob eluiranju z 20% EtOAc v heksanu, kar je dalo 0.08 g (32% dobitek) makrocikla.
-151LRMS ugotovljeno (M+H)+=476; (M+Na)+=498
710(k) K 0.150 gramom 710(j) smo dodali 5 mL TFA. Po mešanju 2 uri smo hlape odstranili pod znižanim tlakom, da je nastalo 0.125 gramov kisline.
LRMS (M+H)+=420
710(1) K premešani raztopini 0.073 gramov 710(k) v 8 mL brezvodnega CH2CI2 smo dodali 0.024 grame HOBT, 0.077 mL NMM, 0.033 grame Obenzilhidroksilamin hidroklorida in 0.043 gramov DEC. Reakcijo smo mešali 2 uri, potem smo hlape odstranili pod znižanim tlakom. K preostalemu materialu smo dodali 3 mL brezvodnega DMF in 0.16 gramov O-benzilhidroksilamina. Reakcijo smo segrevali pri 80°C 45 minut, potem smo jo zlili v EtOAe in 5-krat sprali z 10% vodno citronsko kislino. Združene vodne smo 5-krat ekstrahirali z EtOAe, in 6 združenih organskih ekstraktov smo 2-krat sprali s H2O, dvakrat s slanico in posušili preko MgSO4. Nastali material smo kromatografirali na silikagelu ob eluiranju s 3% MeOH/CHCI3, kar je dalo 0.079 gramov O-benzilhidroksamata.
Primer 710: 4S.7R.8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(karboksimetil)i12lparaciklofan-8-N-hidroksikarboksamid
K 10 mg v 5 mL MeOH smo dodali 25 mg 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pri 3.44 bar H2 2 uri, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 7 mg hidroksamske kisline.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=435
759(a) K 0.035 gramom metilestra 710(1) v 3 mL THF in 1 mL H2O smo dodali 0.13 mL nasičenega vodnega LiOH. Reakcijsko zmes smo mešali 4 ure pri sobni temperaturi in udušili z 2 mL 1N HCI. Zmes smo razredčili z EtOAe in nakisali z 1N HCI in trikrat ekstrahirali z EtOAe. Vse 3 EtOAe smo združili in sprali s H2O, slanico, posušili MgSO4 in topilo odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 0.025 gramov kisline.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=511; (M+Na)+=533
-152Primer 759: 4S.7R.8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)[12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamid:
Raztopini 0.023 gramov kisline 759(a) v 1 mL DMF smo dodali 15 mL NMM in 0.016 gramov TBTU. Po mešanju 5 minut smo dodali 16 mL 40% vodnega MMA in reakcijo pri sobni temperaturi mešali 15 minut, razredčili z EtOAc in 4-krat sprali z 10% vodno citronsko kislino. Vseh 5 EtOAc smo združili in sprali s H2O, slanico, in posušili preko MgSO4. Hlapne snovi smo odstranili pod znižanim tlakom in nastali material očistili s preparativno ploščno kromatografijo (1 mm z 0.25 mm koncentracijske cone) ob enkratnem eluiranju s 3% MeOH/CHCl3, kar je dalo 0.011 gramov produkta.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=524, (M+Na)+=546
K 11 mg v 10 mL MeOH smo dodali 30 mg 5% Pd/BaSO4. Reakcijsko zmes smo stresali pod 3.10 bar H2 3 ure, filtrirali in hlapne snovi odstranili pod znižanim tlakom, kar je dalo 7 mg hidroksamske kisline Primera 759.
LRMS ugotovljeno (M+H)+=434
Primer 869: 2S.13S.14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(Nmetilkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
869(a). K raztopini alkoholnega intermediata 1 (d) (11.4 g, 33.1 mmol) in 4-nitrofenil kloroformata (10.0 g, 50 mmol) v 50 mL CH2CI2 ohlajeni v vodni kopeli smo počasi dodali N-metilmorfolin (4.4 mL, 40 mmol) in zmes preko noči mešali pri sobni temperaturi. Topilo smo odstranili v vakuumu in ostanku dodali 200 mL EtOAc. Raztopino smo 3-krat sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 10% EtOAc v heksanu je dalo želen produkt (15.0 g, 91%), kot bledorumeno trdno snov. DCI-MS: izračunano (M+NH4)+=561; ugotovljeno 561.
-153869(b). K raztopini 869(a) (15.20 g, 27.28 mmol) in Na-Cbz-N5-metil-L-lizin metil estra HCl soli (11.22 g, 32.78 mmol) smo dodali kalijev karbonat (15 g, 109 mmol) in zmes segrevali pri 50°C 1 uro. Netopni material smo odfiltrirali in dodali EtOAc. Raztopino smo sprali z 10% citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 15% EtOAc v heksanu je dalo oljnat produkt (17.0 g, 91%). ESI-MS: izračunano M+1 =713.5; ugotovljeno 713.7.
869(c). 869(b) (10.0 g, 14.02 mmol) smo raztopili v 30 mL MeOH in raztopino 1 uro hidrogenirali pod atmosferskim tlakom z uporabljanjem 10% Pd-C (1.0 g) kot katalizatorja. Katalizator smo odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal oljnat produkt (6.8 g, 100%). ESI-MS: izračunano M+1 =489.4; ugotovljeno 489.6.
869(d). K raztopini BOP (9.2 g, 20.8 mmol) in diizopropiletilamina (12 mL, 70 mmol) v 600 mL CHCI3, ohlajeni v ledeni kopeli, smo po kapljicah dodajali raztopino 869(c) (6.8 g, 13.9 mmol) v 50 mL CHCI3 v teku 2 ur in zmes preko noči mešali pri sobni temperaturi. CHCI3 smo odstranili v vakuumu in dodali EtOAc. Raztopino smo sprali s 5% citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 4% MeOH/CH2CI2 je dalo cikličen produkt (3.4 g, 46%), kot prah. ESI-MS: izračunano M+1 =471.4; ugotovljeno 471.5.
869(e). 869(d) (2.6 g, 5.5 mmol) smo obdelovali z 20 mL 50% TFA v CH2CI2 1 uro in raztopino koncentrirali, da je nastal oljnat produkt (2.3 g, 100%). ESI-MS: izračunano M+1 =415.3; ugotovljeno 415.4.
869(f). K raztopini 869(e) (2.2 g, 5.3 mmol) in O-benzilhidroksilamin hidroklorida (0.96 g, 6.15 mmol) v 10 mL DMF, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali diizopropiletilamin (4.3 mL, 24.6 mmol), nato smo dodali BOP (2.72 g, 6.15 mmol) in raztopino pustili mešati preko noči. Dodali smo EtOAc in raztopino sprali s 5% citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali, da
-154je nastal surovi produkt, ki smo ga sprali z etrom, da je nastal želen produkt kot čista trdna snov (2.9 g, 90%). ESI-MS: izračunano M+1 =520.5; ugotovljeno 520.5.
869(g). 869(f) (0.5 g, 0.96 mmol) smo obdelovali s 5 mL THF in 4 mL 1 N LiOH 1 uro in raztopino nakisali s TFA in koncentrirali. Dodali smo EtOAc in raztopino sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali, da je nastala kislina kot trdna snov (0.3 g, 63%). ESI-MS: izračunano M+1 =506.5; ugotovljeno 506.5.
869(h). K raztopini 869(g) (0.2 g, 0.396 mmol) in metilamin hidroklorida (0.11 g, 1.58 mmol) v 2 mL DMF, ohlajeni v vodni kopeli, smo dodali BOP (0.18 g, 0.4 mmol), nato je sledil dodatek diizopropiletilamina (0.52 mL, 3 mmol). Zmes smo pustili mešati pri sobni temperaturi 2 uri. Dodali smo EtOAc in produkt se je izoboril. Oborino smo filtrirali in sprali z EtOAc in vodo, da je nastala naslovna spojina kot trdna snov (0.15 g, 73%).
ESI-MS: izračunano M+1 =519.4; ugotovljeno 519.5.
Primer 869: 869(h) (120 mg, 0.23 mmol) v 5 mL MeOH smo 30 minut hidrogenirali pri atmosferskem tlaku z uporabljanjem 10% Pd-C (40 mg) kot katalizatorja. Katalizator smo odfiltrirali in raztopino koncentrirali. Čiščenje s HPLC z reverzno fazo je dalo končni produkt kot prah (81 mg, 82%). ESI-MS: izračunano M+1 =429.3; ugotovljeno 429.4.
Primer 871: 2S.13S.14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N.Ndimetilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =500.5; ugotovljeno 500.5.
Primer 880: 2S.13S.14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-Nmetilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
-155To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =486.3; ugotovljeno 486.5.
Primer 904: 2S.13S.14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-(4metil)N-Diperazinilamidl-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetat
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =555.6; ugotovljeno 555.5.
Primer 908: 2S.13S.14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-Nmorfolinoamidl-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =542.4; ugotovljeno 542.5.
Primer 910: 2S.13S.14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2Diridinkarboksamidol-ciklODentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: ugotovljeno 555.7.
Primer 916: 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-f(2piridil)karboksamido1-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =492.5; ugotovljeno 496.5.
Primer 919: 2S.13S, 14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-2piridilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer
869. ESI-MS: izračunano M+1 =549.4; ugotovljeno 549.5.
-156Primer 926: 2S.13S.14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-r2-(5metiltiazolihkarboksamidol-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869, ESI-MS: izračunano M+1 =512.3; ugotovljeno 512.4.
Primer 927: 2S.13S.14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2(3.4.5.6.-tetrahidropiridil)amid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =553.6; ugotovljeno 553.6.
Primer 928: 2S.13S.14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-rglicin-2-(5metil)tiazolilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetat
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =569.3; ugotovljeno 569.3.
Primer 929: 2S, 13S. 14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-iN-(2piridil)metilkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetat
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim za Primer 869. ESI-MS: izračunano M+1 =506.3; ugotovljeno 506.5.
Primer 1175: 2S.13S.14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-(3-fenil propil)-7-metil-2-(Nmorfolinkarboksamido)-ciklopenta-dekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim zgoraj. ESIMS: izračunano M+1 =547.4; ugotovljeno 547.4.
-157Primer 1176: 2S.13S.14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-(3-fenil propil)-7-metil-2-((4metil)N-piperazinilamid)-ciklopenta-dekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetat
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim zgoraj. ESIMS: izračunano M+1 =560.4; ugotovljeno 560.6.
Primer 1228: 2S.13S,14R-1.7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-(3-fenil propil)-7-metil-2-(Nmetilkarboksamido)-ciklopenta-dekan-l3-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim zgoraj. ESIMS: izračunano M+1 =491.3; ugotovljeno 491.5.
Primer 1442: 2S.11 S.12R-1,7-diaza-8.13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin N-metil amid)-11 -(N-hidroksikarboksamid),
1442(a): K raztopini sukcinata 1 (c) (2.7 g, 9.4 mmol) in Ne-benziloksikarbonil-L-lizin metil estra (4.6 g, 14.0 mmol) v DMF (10 mL) smo dodali diizopropiletilamin (4.1 mL, 23.4 mmol) in BOP (4.9 g, 11.2 mmol). Po mešanju preko noči smo dodali etil acetat in raztopino sprali z 10% citronsko kislino, nasičeno NaHCO3 raztopino, in slanico. Etil acetat smo posušili (MgSO4) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelno kromatografijo, da je nastal amid (4.1 g, 77%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 565.5.
1442(b): Spojino 1442(a) (2.0 g, 3.5 mmol) smo raztopili v zmesi CH3CN (8.3 mL), CCI4 (8.3 mL) in H2O (12.3 mL). Pri sobni temperaturi smo dodali H5JO6 (3.7 g, 16.2 mmol) in RuCI3*H2O (16.4 mg, 0.08 mmol). Po 1.5 h, smo dodali 10% citronsko kislono in ločili plasti. Organsko plast smo posušili in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelno kromatografijo, da je nastala kislina (1.1 g, 56%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 579.5.
1442(c): Spojino Primera 1442(b) (500 mg, 0.8 mmol) smo hidrogenirali v MeOH (10 mL) s 5% Pd/C-Degussa (58 mg) pod vodikovo atmosfero (2.76 bar). Po
-158mešanju preko noči smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastala aminokislina (370 mg, 97%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 445.5.
1442(d); K raztopini HBTU (375 mg, 1.0 mmol) in NMM (0.07 mL, 0.7 mmol) v DMF (5 mL) smo pri 60°C dodali spojino 1442(c) (100.0 mg, 0.2 mmol) v DMF (5 mL). Potem ko je bilo dodajanje končano smo mešanico mešali dodatnih 30 min. Raztopino smo koncentrirali in silikagelska kromatografija je dala laktam (60 mg, 63%) kot belo trdno snov: ES-MS (M+H)+ 427.5.
1442(e): Spojino Primera 1442(d) (250 mg, 0.6 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (2 mL) in TFA (2 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali, da je nastala surova kislina (220 mg), ki smo jo raztopili v DMF. K DMF smo dodali Obenzilhidroksilamin (157 mg, 1.3 mmol), diizopropiletilamin (0.2 mL, 1.1 mmol) in BOP (334 mg, 0.7 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal O-benzil hidroksamat (165 mg, 60%): ES-MS (M+H)+ 476.4.
1442(f): Spojino Primera 1442(e) (50 mg, 0.1 mmol) smo raztopili v 1:1 THF/MeOH (8 mL) in dodali 1M LiOH (0.5 mL, 0.5 mmol). Po 2 h smo še dodali 1M LiOH (0.5 mL, 0.5 mmol). Reakcijo smo mešali dodatne 1.5 h preden smo odstranili topilo. Preostalo H2O smo nakisali z 1N HCl in ekstrahirali s CHCI3. CHCI3 smo posušili (MgSO4) in koncentrirali, da je nastala kislina (52 mg, 86%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 371.4.
1442(g): K raztopini Spojine 1442(f) (70 mg, 0.15 mmol) in glicin N-metil amida (29 mg, 0.25 mmol) v DMF smo dodali diizopropiletilamin (0.06 mL, 0.37 mmol) in HBTU (85 mg, 0.25 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal spojen glicin (60 mg, 75%) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 532.4.
Primer 1442: Spojino Primera 1442(g) (60 mg, 0.1 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 15 mL) s 5% Pd/BaSO4 (120 mg) pod vodikovo
-159atmosfero (2.76 bar). Po mešanju 3.5 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (20 mg, 41%) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 442.4.
Primer 1443: 2S.11 S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-alanin-g-Nmetil amid)-11 -(N-hidroksikarboksamid).
1443(a): K raztopini spojine Primera 1442(f) (80 mg, 0.17 mmol) in L-alanin Nmetil amida (23 mg, 0.22 mmol) v DMF smo dodali NMM (0.06 mL, 0.52 mmol) in HBTU (256 mg, 0.69 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal spojen material (66 mg), ki smo ga raztopili v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 30 mL). Tega smo hidrogenirali s 5% Pd/BaSO4 (150 mg) pod vodikovo atmosfero (3.44 bar). Po 3 h mešanju smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (27 mg, 45%) kot rumenkasta trdna snov: ES-MS (M+H)+ 456.4.
Primer 1447: 2S.11 S.12R-1.7-diaza-8.13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-serin-a-Nmetil amid)-11 -(N-hidroksikarboksamid).
1447(a): K raztopini spojine Primera 1442(f) (700 mg, 1.5 mmol) in L-serin N-metil amida (234 mg, 1.9 mmol) v DMF smo dodali NMM (0.5 mL, 5.4 mmol) in HBTU (2.2 mg, 5.9 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal spojeni material (640 mg), ki smo ga raztopiti v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 300 mL). Tega smo hidrogenirali s 5% Pd/BaSO4 (1.6 g) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju 3 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (250 mg, 47%) kot rumenkasta trdna snov: ES-MS (M+H)+ 472.4.
Primer 1462: 2S.11S.12R-1.7-diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid),
-1601462(a): K raztopini sukcinata 1(c) (170 mg, 0.6 mmol) in Ne-benziloksikarbonil-Llizin N-metil amida (224.6 mg, 0.8 mmol) v DMF (6 mL) smo dodali diizopropiletilamin (0.26 mL, 1.5 mmol) in BOP (286.9 mg, 0.6 mmol). Po mešanju preko noči smo dodali etil acetat in raztopino sprali z 10% citronsko kislino, nasičeno NaHCO3 raztopino in slanico. Etil acetat smo posušili (MgSO4) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal amid (255 mg, 77%) kot bela pena: ES-MS (M+H)4 564.4.
1462(b); Spojino Primera 1462(a) (813 mg, 1.4 mmol) smo raztopili v zmesi CH3CN (3 mL), CCI4 (3 mL) in H2O (4.5 mL). Pri sobni temperaturi smo dodali H5JO6 (1.3 g, 5.9 mmol) in RuCI3*H2O (6 mg, 0.03 mmol). Po 1.5 h smo dodali 10% citronsko kislino in plasti sta se ločili. Organsko plast smo posušili in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastala kislina (504 mg, 60%) kot bela pena: ES-MS (M+H)4 578.5.
1462(c): Spojino Primera 1462(b) (45 mg, 0.08 mmol) smo hidrogenirali v MeOH (5 mL) s 5% Pd/C-Degussa (15 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju preko noči smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastala aminokislina (32 mg, 90%) kot bela pena: ES-MS (M+H)4 444.4.
1462(d): K raztopini HMTU (769 mg, 2.0 mmol) in NMM (0.15 mL, 6.0 mmol) v DMF (10 mL) smo pri 60°C po kapljicah dodali spojino 1462(c) (200.0 mg, 0.4 mmol) v DMF (10 mL). Ko je bilo dodajanje končano smo zmes mešali dodatnih 30 min. Raztopino smo koncentrirali in silikagelska kromatografija je dala laktam (135 mg, 70%) kot svetlo rumeno trdno snov: ES-MS (M+H)4 426.3.
1462(e); Spojino Primera 1462(d) (85 mg, 0.2 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (2 mL) in TFA (2 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali, da je nastala kislina (80 mg, kvant.) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 370.3.
1462(f): K raztopini spojine Primera 1462 (e) (75.0 mg, 0.2 mmol) in Obenzilhidroksilamina (78.8 mg, 0.6 mmol) v DMF (1.5 mL) smo dodali
-161diizopropiletilamin (0.07 mL, 0.4 mmol) in BOP (97.3 mg, 0.2 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal O-benzil hidroksamat (58 mg, 61%): ES-MS (M+H)+ 475.3.
1462: Spojino Primera 1462(f) (50 mg, 0.1 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 40 mL) z 10% Pd/C (20 mg) v vodikovi atmosferi (balon). Po mešanju 6 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (38 mg, 93%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 385.4.
Primer 1473: 2S.11 S.12R-1,7-diaza-8.13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(B-alanin Nmetil amid)-1 l-(N-hidroksikarboksamid).
1473(a): K raztopini spojine Primera 1442(f) (100 mg, 0.22 mmol) in β-glicin Nmetil amida (29 mg, 0.28 mmol) v DMF smo dodali NMM (0.07 mL, 0.66 mmol) in HBTU (320 mg, 0.84 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal spojeni material (80 mg), ki smo ga raztopili v zmesi MeOH-CHCI3 (1:1, 30 mL). Tega smo hidrogenirali s 5% Pd/BaSO4 (180 mg) v vodikovi atmosferi (balon). Po mešanju 3 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (70 mg, kvant.) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 456.4.
Primer 1491: 2S.11 S.12R-1.7-diaza-8.13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(NE-H-L-lizin-gN-H-amid trifluoroacetat)-1 l-(N-hidroksikarboksamid),
1491 (a): K raztopini spojine Primera 1442(f) (50 mg, 0.11 mmol) in Νεbenziloksikarbonil-L-lizin amida (41 mg, 0.13 mmol) v DMF smo dodali diizopropiletilamin (0.05 mL, 0.27 mmol) in BOP (57 mg, 0.13 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal spojen lizin (58 mg, 72%) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 723.4.
1491: Spojino Primera 1491 (a) (60 mg, 0.1 mmol) smo hidrogenirali v zmesi
MeOH-CHCI3 (3:1, 15 mL) s TFA (1 mL) vključujoč 5% Pd/BaSO4 (150 mg) v
-162vodikovi atmosferi (2.76 bar). Po mešanju 5 h, smo katalizator odfiltrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (21 mg, 45%) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 499.5.
Primer 1930: 2S.11 S.12R-1,7-diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid) vodikov klorid,
1930(a); Spojino Primera 7(c) (56 mg, 0.12 mmol) smo raztopili v 4 M HCI v dioksanu (2 ml) pri sobni temperaturi. Po 3 h smo topilo odstranili, da je nastala sol amina (45 mg, kvant.) kot bleda rumena trdna snov: ES-MS (M+H)+ 471.4.
Primer 2038: 2S,11 S.12R-7-N-benzensulfonil-1,7-diaza-8.13-diokso-2-(Nmetilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid).
2038(a): K raztopini sukcinata 1(c) (460.0 mg, 1.6 mmol), Ne-benzensulfonil-L-lizin N-metil amida (696.5 mg, 2.1 mmol) in diizopropiletilamina (0.84 mL, 4.8 mmol) v DMF smo dodali BOP (849.6 mg, 1.9 mmol). Po mešanju preko noči smo dodali etil acetat in raztopino smo sprali z 10% citronsko kislino, nasičeno NaHCO3 raztopino in slanico. Etil acetat smo posušili (MgS04) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal amid (833 mg, 90%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 570.3.
2038(b): Spojino Primera 2038(a) (875.0 mg, 1.5 mmol) in PPh3 (1.21 g, 4.6 mmol) smo raztopili v THF (137 mL). K zmesi smo po kapljicah dodali DIAD (0.88 mL, 4.5 mmol) v THF (27 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali in ostanek očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal cikličen material (470 mg, 55%)' kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 552.3.
2038(c): Spojino primera 2038(b) (473.0 mg, 0.86 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (6 mL) in TFA (6 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali, da je nastala kislina (500 mg, kvant.) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 496.3.
-1632038(d): K raztopini spojine Primera 2038(c) (260.0 mg, 0.52 mmol), 0benzilhidroksilamina (192.0 mg, 1.6 mmol), in diizopropil-etilamina (0.18 mL, 1.0 mmol) v DMF smo dodali BOP (278.0 mg, 0.63 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal O-benzil hidroksamat (172 mg, 57%): CIMS-NH3 (M+H)+ 601.2.
2038: Spojino Primera 2038(d) (150.0 mg, 0.25 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 50 mL) s 5% Pd/BaSO4 (300 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju 3 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (52 mg, 41%) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+
511.3.
Primer 2135: 2S,11 S.12R-1.7-diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-Ntrifluorometansulfonil-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamid),
2135(a): K raztopini sukcinata 1(c) (608.0 mg, 2.1 mmol), Ne-trifluorometansulfonilL-lizin N-metil amida (900.0 mg, 2.7 mmol) in diizopropiletilamina (1.09 mL, 6.3 mmol) v DMF (8 mL) smo dodali BOP (1.12 g, 2.5 mmol). Po mešanju preko noči smo DMF odstranili in dodali CH2CI2. CH2CI2 smo sprali z 10% citronsko kislino, nasičeno NaHCO3 raztopino, in slanico. CH2CI2 smo posušili (MgS04) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal surovi amid (1.30 g), ki smo ga raztopili v THF (100 mL). Dodali smo PPh3 (1.84 g, 7.0 mmol), nato je sledil DIAD (1.33 mL, 6.8 mmol) v THF (35 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali in ostanek očistili s silikagelsko kromatografijo, da smo dobili ciklični material (600 mg, 52%) kot belo trdno snov: ES-MS (M+H)+ 544.3
2135(b): Spojino Primera 2135(a) (300.0 mg, 0.55 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (4 mL) in TFA (4 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali do kisline, ki smo jo raztopili v DMF (6 mL). K tej raztopini smo dodali O-benzilhidroksilamin (146.0 mg, 1.18 mmol) in diizopropil-etilamin (0.19 mL, 1.0 mmol), nato je sledil
-164ΒΟΡ (270.0 mg, 0.61 mmol). Po mešanju preko noči smo DMF odstranili, da je nastal O-benzil hidroksamat (190 mg, 58%): ES-MS (M+H)+ 593.4.
2135: Spojino Primera 2135(b) (180.0 mg, 0.3 mmol) smo hidrogenirali v MeOH (35 mL) s 5% Pd/BaSO4 (210 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju
2.5 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (150 mg, 98%) kot trdna snov: ES-MS (M+H)+ 503.3.
Primer 2227: 2S.11S.12R-1.7-diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-(p-amino-Nbenzensulfonil)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid),
2227(a): K raztopini sukcinata 1 (c) (850.0 mg, 2.95 mmol), NE-p-nitrobenzensulfonil-L-lizin N-metil amida (1.45 g, 3.80 mmol) in diizopropiletilamina (1.54 mL, 8.80 mmol) v DMF smo dodali BOP (1.56 g, 3.50 mmol). Po mešanju preko noči smo dodali etil acetat in raztopino smo sprali z 10% citronsko kislino, nasičeno NaHCO3 raztopino in slanico. Etil acetat smo posušili (MgSO4) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal amid (1.37 g, 75%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ **570.3.
2227(b): Spojino Primera 2227(a) (547.0 mg, 0.89 mmol) in PPh3 (700.1 g, 2.67 mmol) smo raztopili v THF (30 mL). K zmesi smo po kapljicah dodali DIAD (0.50 mL, 2.5 mmol) v THF (6 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali in ostanek očistili s silikagelsko kromatografijo, da smo dobili cikličen material (0.14 g, 26%) kot belo peno: ES-MS (M+H)+ 597.4.
2227(c): Spojino Primera 2227(b) (24.0 mg, 0.04 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (1:1, 2 mL) z 10% Pd/C (12 mg) v vodikovi atmosferi (2.067 bar). Po mešanju preko noči smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastala amino spojina (20 mg, 90%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 567.4.
2227(d): Spojino Primera 2227(c) (226.0 mg, 0.40 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (2 mL) in TFA (2 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali do surove
-165kisline, ki smo jo raztopili v DMF (4 mL). K tej DMF raztopini smo dodali 0benzilhidroksilamin (108.0 mg, 0.88 mmol), diizopropil-etilamin (0.2 mL, 1.2 mmol) in BOP (230.0 mg, 0.52 mmol). Po mešanju preko noči smo topilo odstranili, da je nastal O-benzil hidroksamat (170 mg, 69%): ES-MS (M+H)+ 616.4.
2227: Spojino Primera 2227(d) (150.0 mg, 0.24 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (1.7:1, 19 mL) s 5% Pd/BaSO4 (200 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju 4 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da smo dobili naslovni hidroksamat (107 mg, 84%) kot belo trdno snov: ES-MS (M+H)+
526.3.
Primer 2323: 2S.11S.12R-1.7-diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-Nmezitilensulfonil-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid).
2323(a): K raztopini sukcinata 1(c) (990 mg, 3.4 mmol) in Ne-mezitilensulfonil-L-lizin N-metil amid vodikovega klorida (1.7 g, 4.5 mmol) v DMF smo dodali diizopropiletilamin (1.8 mL, 10.2 mmol) in BOP (1.8 mg, 4.1 mmol). Po mešanju preko noči smo DMF odstranili in dodali CH2CI2. Raztopino smo sprali z 10% citronsko kislino, nasičeno NaHCO3 raztopino in slanico. CH2CI2 smo posušili (MgSO4) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal surovi amid (2 g), ki smo ga raztopili v THF (158 mL). K THF smo dodali PPh3 (2.8 mg, 10.6 mmol), nato je sledil dodatek DIAD (2 mL, 10.1 mmol) v THF. Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali in ostanek očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal cikličen material (680 mg, 30%) kot rumenkasta trdna snov: ES-MS (M+H)+ 594.5.
2323(b): Spojino Primera 2323(a) (280 mg, 0.47 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (3.5 mL) in TFA (3.5 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali, da je nastala surova kislina, ki smo jo raztopili v DMF. K tej DMF raztopini smo dodali O-benzilhidroksilamin (118 mg, 0.9 mmol), diizopropil-etilamin (0.15 mL, 0.8 mmol) in BOP (218 mg, 0.5 mmol). Po mešanju preko noči smo topilo odstranili, da je nastal O-benzil hidroksamat (70 mg, 25%): ES-MS (M+H)+ 643.5.
-1662323: Spojino Primera 2323(b) (120 mg, 0.19 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 28 mL) s 5% Pd/BaSO4 (180 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju 4 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (100 mg, 96%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 553.5.
Primer 2413: 5S.8R.9S-6-aza-2.7-diokso-5-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-8izobutilciklododekan-9-(N-hidroksikarboksamid).
2413(a): K raztopini sukcinata 1(c) (200 mg, 0.69 mmol) in (L)-y-benzil ester glutamat-a-N-metil amida (200 mg, 0.70 mmol) v DMF (6 mL) smo dodali diizopropiletilamin (0.25 mL, 1.5 mmol) in BOP (305 mg, 0.69 mmol). Po mešanju preko noči smo DMF odstranili. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal amid (255 mg, 70%) kot olje: ES-MS (M+H)+ 521.3.
2413(b); Spojino Primera 2413(a) (240.0 mg, 0.46 mmol) smo hidrogenirali v MeOH (5 mL) z 10% Pd/C (25 mg) v vodikovi atmosferi (balon). Po mešanju preko noči smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastala kislina, ki smo jo raztopili v THF (40 mL). K THF smo dodali PPh3 (364.0 mg, 1.4 mmol), nato je sledil DIAD (0.27 mL, 1.4 mmol) v THF (9 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali in ostanek očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal cikličen material (45 mg, 24%) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+
413.3.
2413(c): Spojino Primera 2413(b) (200 mg, 0.49 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (5 mL) in TFA (5 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali, da je nastala kislina, ki smo jo raztopili v DMF (50 mL). K tej raztopini smo dodali Obenzilhidroksilamin (122.0 mg, 0.93 mmol) in diizopropil-etilamin (0.16 mL, 0.92 mmol), nato je sledil BOP (226.0 mg, 0.5 mmol). Po mešanju preko noči smo trden produkt filtrirali iz raztopine, da je nastal O-benzilhidroksamat (110 mg, 48%): CIMS-NH3 (M+H)+ 462.
-1672413: Spojino Primera 2413(c) (105 mg, 0.23 mmol) smo hidrogenirali v zmesi MeOH-CHCI3 (3:1, 40 mL) s 5% Pd/BaSO4 (150 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju 2.5 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (100 mg) kot bela trdna snov: ES-MS (M+H)+ 372.3.
2518(a). Na-t-butiloksikarbonil-Ne-benziloksikarbonil-L-lizin N-metil amid.
K raztopini Na-t-butiloksikarbonil-NE-benziloksikarbonil-L-lizina (12.39 g, 32 mmol) in metilamin hidroklorida (4.4 g, 65 mmol) v 30 mL DMF, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali BOP (14.16 g, 32 mmol), nato je sledil diizopropiletilamin (25 mL, 128 mmol). Raztopino smo pustili preko noči mešati pri sobni temperaturi. Dodali smo etil acetat (150 mL) in raztopino sprali z 10% citronsko kislino, slanico, nasičenim NaHCO3 in slanico, posušili (MgS04) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 80% EtOAc v heksanu je dalo 12.92 g (95%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 394.3; ugotovljeno 394.4.
2518(b). NE-benziloksikarbonil-L-lizin N-metil amid hidroklorid.
Spojino Primera 2518 (a) (6 g, 15.26 mmol) smo raztopili v 25 mL 4 N HCI v dioksanu. Po mešanju pri sobni temperaturi 1 uro smo raztopino koncentrirali. Ostanek smo triturirali z etrom, da je nastalo 5.2 g (100%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 294.2; ugotovljeno 294.3.
2518(c). 4-Metilpentanojske kisline 4(S)-fenilmetil-2-oksazolidinonamid.
K raztopini 4(S)-fenilmetil-2-oksazolldinona (48.3 g, 272 mmol) v 500 mL THF, ohlajeni na -78°C, smo v teku 20 min dodali 131 mL 2.5 M n-butillitija (327 mmol) v heksanu in raztopino mešali pri -78°C 45 minut. K njej smo dodali 4metilpentanoil klorid (44 g, 327 mmol) in raztopino mešali pri sobni temperaturi
2.5 ure in udušili z etil acetatom. Topila smo odstranili s koncentriranjem do majhne količine in dodali 500 mL etil acetata. Raztopino smo sprali z 10% citronsko kislino, vodo, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali.
-168Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 10% etil acetata v heksanu, kot eluenta, je dalo 68.53 g (91.5%) oljnatega produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 276.2; ugotovljeno 276.3.
2518(d). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-hidroksi-2(R)-izobutilpropionske kisline 4(S)fenilmetil-2-oksazolidinonamid.
K raztopini diizopropiletilamina (3.25 mL, 23.25 mmol) v 20 mL THF, ohlajeni na 78°C, smo dodali 9.3 mL 2.5 M n-butillitija (23.25 mmol) v heksanu in raztopino segreli na 0°C za 30 min in potem ohladili na -78°C. Nastalo raztopino smo v teku 20 min dodali k raztopini iz Primera 2518(c) (5.82 g, 21.13 mmol) v 50 mL suhega THF, ohlajeni na -78°C in zmes mešali pri -78°C 1 uro. K njej smo v teku 20 min dodali raztopino n-butil glioksalata (4.12 g, 31.69 mmol) v 10 mL suhega THF, ohlajeno na -78°C in zmes mešali pri -78°C 3 ure. Reakcijo smo udušili z ledeno vodo. Dodali smo etil acetat, sledil je dodatek 10% citronske kisline. Organsko plast smo ločili, sprali z vodo, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni s postopnim uporabljanjem 5% etil acetata, 10% etil acetata in 20% etil acetata v heksanu, kot eluenta, je dalo 3.1 g (36%) oljnatega produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 406.3; ugotovljeno 406.2.
2518(e). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-hidroksi-2(R)-izobutilprooionska kislina.
K raztopini spojine Primera 2518(d) (5.1 g, 12.57 mmol) v 250 mL THF/H2O (4:1), ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali vodikov peroksid (7.84 mL, 50.3 mmol), nato raztopino LiOH (791 mg, 18.85 mmol) v 8 mL vode. Po 1 uri smo reakcijo udušili z raztopino Na2SO3 (6.33 g, 50.28 mmol). THF smo odstranili s koncentriranjem pod znižanim tlakom in raztopino dvakrat ekstrahirali z etil acetatom. Vodno plast smo nakisali s hladno koncentrirano HCl na pH 3 in 3x ekstrahirali s CH2CI2. Organsko raztopino smo sprali z vodo in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem CHCI3, 5% MeOH/CHCI3 in potem
-16910% MeOH/CHCI3, kot eluentov, je dalo 2.29 g (74%) oljnatega produkta. CI-MS (M+NH4)+: izračunano 264.1; ugotovljeno 264.0.
2518 (f). Benzil 3-n-butoksikarbonil-3(R,S)-hidroksi-2(R)-izobutilpropionat.
Raztopino iz Primera 2518(e) (8.33 g, 33.82 mmol), benzil bromida (7.0 g, 37.2 mmol) in DBU (6.07 mL, 40.58 mmol) v 100 mL benzena smo segrevali pri 50°C 3 ure in jo koncentrirali. Dodali smo etil acetat in raztopino 3x sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 10% etil acetata v heksanu, kot eluenta, je dalo 9 g (79%) oljnatega produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 337.3; ugotovljeno 337.3.
2518(g). Benzil 3-n-butoksikarbonil-3(R.S)-t-butoksikarbonilmetoksi-2(R)izobutilpropionat.
Raztopino Primera 2518(f) (8.95 g, 26.64 mmol) in t-butil bromoacetata (4.33 mL,
29.3 mmol) v 50 mL THF smo ohladili na 0°C in k njej dodali NaH (1.5 g, 60% oljnata disperzija, 32 mmol). Zmes smo mešali pri 0°C 30 min in pri sobni temperaturi 2 uri. THF smo odstranili s koncentriranjem. Dodali smo etil acetat in raztopino sprali z 10% citronsko kislino in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni je dalo 8.6 g (71%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 451.3; ugotovljeno 451.4.
2518(h). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-t-butoksikarbonilmetoksi-2(R)-izobutilpropionska kislina.
Spojino Primera 2518(g) (5 g, 11.11 mmol) smo pri atmosferskem tlaku 3 ure hidrogenirali v 25 mL izopropanola v prisotnosti 1.4 mL 4 N HCI v dioksanu z uporabljanjem 10% Pd/C kot katalizatorja. Katalizator smo odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastalo 3.96 g (99%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 361.3; ugotovljeno 361.4.
-1702518(i). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-t-butoksikarbonilmetoksi-2(R)-izobutilproDionoil-NEbenziloksikarbonil-L-lizin N-metil amid.
Spojino Primera 2518(h) (1.76 g, 4.88 mmol) in spojino Primera 1(b) (1.61 g, 4.88 mmol) smo raztopili v 10 mL DMF in raztopino ohladili v ledeni kopeli. K zmesi smo dodali BOP (2.16 g, 4.88 mmol), nato je sledil diizopropiletilamin (3.42 mL, 10.58 mmol). Po mešanju pri sobni temperaturi 4 ure smo dodali etil acetat in raztopino sprali z 10% citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 10% MeOH/CHCI3, kot eluenta, je dalo 2.32 g (75%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 636.4; ugotovljeno 636.6.
2518(j). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-karboksimetoksi-2(R)-izobutilproDionoil-L-lizin N-metil amid.
Spojino Primera 2518(i) (2.21 g, 3.47 mmol) smo 2 uri hidrogenirali v 15 mL izopropanola v prisotnosti 4 N HCI v dioksanu (1 mL) z uporabljanjem 10% Pd/C (0.35 g) kot katalizatorja. Katalizator smo odfiltrirali in raztopino koncentrirali. Ostanek smo raztopili v 4 N HCI v dioksanu (30 mL). Raztopino smo mešali 2 uri in jo koncentrirali, da je nastalo 1.78 g (99%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 446.3; ugotovljeno 446.4.
2518(k) BOP (1.64 g, 3.7 mmol) smo raztopili v 30 mL CHCI3 in raztopino ohladili v ledeni kopeli. K njej smo v teku 2 ur dodali spojino Primera 2518(j) (1.78 g,
3.7 mmol) in diizopropiletilamin (2.6 mL, 14.6 mmol) v 50 mL CHCI3. Raztopino smo pustili mešati pri sobni temperaturi preko noči in jo koncentrirali. Ostanek smo raztopili v etil acetatu in raztopino sprali z 10% citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 15% MeOH/CH2CI2, kot eluenta, je dalo 0.8 g (50%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 428.3; ugotovljeno 428.3.
-1712518(1) Spojino Primera 2518(k) (0.77 g, 1.8 mmol) smo obdelovali s 4 mL 1 N LiOH v 20 mL THF 2 uri in raztopino nakisali s 4 N HCI v dioksanu na pH 3. Dodali smo t-butanol in raztopino 3x sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali, da je nastalo 0.49 g (73%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 372.3; ugotovljeno 372.2.
2518(m) K raztopini spojine Primera 2518(1) (0.47 g, 1.27 mmol) in Obenzilhidroksilamin hidroklorida (0.2 g, 1.27 mmol) v 5 ml DMF, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali BOP (0.56 g, 1.27 mmol), nato je sledil dodatek diizopropiletilamina (1.0 mL, 5.2 mmol). Raztopino smo preko noči pustili mešati pri sobni temperaturi. Dodali smo etil acetat in raztopino sprali z 10% citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 5% MeOH/CH2CI2 je dalo 0.13 g (21%) prve izomere in 80 mg (14%) druge izomere. ES-MS (M+H)+: izračunano 477.3; ugotovljeno 477.3 (obe izomeri).
Primer 2518: Spojino Primera 2518(m), 1. izomera (100 mg, 0.21 mmol) smo pri atmosferskem tlaku 2 uri hidrogenirali v 5 mL MeOH z uporabljanjem 10% Pd/C (15 mg) kot katalizatorja. Katalizator smo filtrirali in raztopino koncentrirali, da je nastalo 50 mg (62%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 387.3; ugotovljeno
387.3.
Spojino Primera 2518(m), 2. izomera (50 mg, 0.105 mmol) smo hidrogenirali na podoben način, da je nastalo 20 mg (50%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 387.3; ugotovljeno 387.3.
Primer 2519
To spojino smo sintetizirali na način analogen tistemu, ki je bil opisan zgoraj. ESMS (M+H)+: izračunano 449.3; ugotovljeno 449.3.
Primer 2708:
2708(a). N^t-Butiloksikarbonil-N^trifluoro-L-lizin N-metil amid.
-172K raztopini Na-t-butiloksikarbonil-Ne-trifluoro-L-lizina (10.27 g, 30 mmol) in metilamin hidroklorida (4.05 g, 60 mmol) v 30 mL DMF, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali BOP (13.27 g, 30 mmol), sledil je dodatek diizopropiletilamina (23.5 mL, 135 mmol) in zmes smo preko noči mešali pri sobni temperaturi. Dodali smo etil acetat in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Kristalizacija iz zmesi etil acetat-eter je dala 10.1 g (94.8%) produkta. Tal. 95-98°C. ES-MS (M+H)+: izračunano 356.2; ugotovljeno
356.3.
2708(b). Na-t-Butiloksikarbonil-Ns-metil-Ng-trifluoro-L-lizin N-metil amid.
Zmes spojine 2708(a), jodometana (14 mL, 223 mmol) in kalijevega karbonata (7.7 g, 56 mmol) v 50 mL DMF smo preko noči mešali pri 100°C in netopni material odfiltrirali. Dodali smo etil acetat in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4), in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni je dalo 4.45 g (43%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 370.2; ugotovljeno
370.3.
2708(c). Na-t-Butiloksikarbonil-Ne-metil-L-lizin N-metil amid.
Spojino 2708(b) (4.35 g, 11.78 mmol) smo obdelovali s 14.5 mL 1 N NaOH v 20 mL MeOH 30 min in raztopino koncentrirali. Ostanek smo raztopili v kloroformu in netopni material odfiltrirali. Filtrat smo koncentrirali, da je nastalo 3.65 g (100%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 274.3; ugotovljeno 274.5.
2708(d). Na-t-Butiloksikarbonil-NE-metil-Ne-{((1(R.S)-n-butoksikarbonil-2(R)benziloksikarbonil-3-metil)pentiloksilacetil}-L-lizin N-metil amid.
Spojino 2518(g) (3.5 g, 7.77 mmol) smo obdelovali s 25 mL 4 N HCI v dioksanu uri in raztopino koncentrirali. Ostanek smo raztopili v 15 mL DMF in raztopino ohladili v ledeni kopeli. K njej smo dodali spojino 4(c) (2.4 g, 7.77 mmol), nato sta sledila BOP (3.44 g, 7.77 mmol) in diizopropiletilamin (4,74 mL, 27 mmol).
-173Zmes smo preko noči mešali pri sobni temperaturi. Dodali smo EtOAc in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni je dalo 4.46 g (93%) produkta. ESMS (M+H)+: izračunano 650.7; ugotovljeno 650.7.
2708(e). N£-Metil-NE-{r(1(R.S)-n-butoksikarbonil-2(R)-karboksi-3-metil)Dentiloksi1acetil}-Llizin N-metil amid.
Spojino 2708(d) (4.31 g, 6.98 mmol) smo obdelovali s 50 mL 4 N HCI v dioksanu 1 uro in raztopino koncentrirali. Ostanek smo raztopili v 60 mL izopropanola in raztopino 2 uri hidrogenirali pri atmosferskem tlaku z uporabljanjem 10% Pd-C (0.5 g) kot katalizatorja. Katalizator smo odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastalo 3.15 g (91%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 460.4; ugotovljeno 460.5.
2708(f). K raztopini BOP (2.68 g, 6.05 mmol) v 20 mL kloroforma, ohlajeni v ledeni kopeli, smo počasi, simultano v teku 1 ure, dodali spojino 2708(e) (3 g, 6.05 mmol) v 20 mL kloroforma in diizopropiletilamin (3.69 mL, 21.2 mmol) v 20 mL kloroforma. Zmes smo preko noči mešali pri sobni temperaturi in jo koncentrirali. Ostanek smo raztopili v EtOAc in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni je dalo 2 g (75%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 442.3; ugotovljeno 442.5.
2708(g). Spojino 2708(f) (1.8 g, 4 mmol) smo obdelovali s 4.9 mL 1N LiOH v 10 mL THF 1 uro in raztopino koncentrirali. Čiščenje na HPLC je dalo 390 mg (25%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 386.3; ugotovljeno 386.3.
Primer 2708: K raztopini spojine 4(g) (0.17 g, 0.48 mmol) in O-benzilhidroksilamin hidroklorida (91 mg, 0.576 mmol) v 2 mL DMSO, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali BOP (254 mg, 0.576 mmol), nato je sledil diizopropiletilamin (0.33 mL, 1.92 mmol) in raztopino mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Čiščenje s HPLC z
-174reverzno fazo je dalo 30 mg 1. izomere in 140 mg 2. izomere. ES-MS (M+H)+: izračunano 491.5; ugotovljeno 491.6 (obe izomeri).
Primer 2708: Spojini 2708(h), 1. izomero in 2. izomero, smo hidrogenirali na način analogen tistemu opisanem v 1(n). ES-MS (M+H)+: izračunano 401.5; ugotovljeno 401.6.
Primer 2809
2809(a). Na-Boc-S-(2-nitrofenil)-L-cistein,
2-Kloro-nitrobenzen (7.88 g, 50 mmol), L-cistein (6.66 g, 55 mmol) in kalijev karbonat (7.6 g, 55 mmol) smo suspendirali v 30 mL DMF in raztopino mešali pri
80°C 4 ure in ohladili na sobno temperaturo. Dodali smo vodo (20 mL) in raztopino ohladili v ledeni kopeli. K njej smo dodali di-t-butil dikarbonat (10.9 g, 50 mmol). Po mešanju 2 uri smo dodali vodo in raztopino 3x ekstrahirali z etrom. Vodno plast smo nakisali s HCI pri 0°C in raztopino 3x ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali, da je nastalo 8.21 g (48%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 343.3; ugotovljeno 343.2.
2809(b). Na-Boc-S-(2-nitrofenil)-L-cistein N-metil amid.
K raztopini spojine 2518(a) (8.1 g, 23.66 mmol) in metilamin hidroklorida (2.03 g, 30 mmol), ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali diizopropiletilamin (16.5 mL, 95 mmol), nato je sledil BOP (10.47 g, 23.66 mmol). Po mešanju 2 uri pri sobni temperaturi smo dodali etil acetat in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 5% metanola v metilen kloridu, kot eluenta, je dalo 6.24 g (82%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 356.2; ugotovljeno 356.3.
2809(c). S-2-Nitrofenil-L-cistein N-metil amid.
Spojino 2518(b) (6.0 g, 17 mmol) smo obdelovali s 4 N HCI v dioksanu 1 uro in raztopino koncentrirali. Ostanek smo triturirali (zdrobili v prah) z etrom, da je
-175nastaio 3.88 g (71%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 256.1; ugotovljeno
256.1.
2809(d). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-t-butoksikarbonilmetoksi-2(R)-izobutilpropionoil-S-(2nitrofenil)-L-cistein N-metil amid.
K raztopini spojine 2518(h) (2.36 g, 6.5 mmol) in spojine 3(c) (1.91 g, 6.5 mmol) v 15 mL kloroforma, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali diizopropiletilamin (4.53 mL, 26 mmol), nato je sledil BOP (2.88 g, 6.5 mmol) in raztopino smo preko noči mešali pri sobni temperaturi in jo koncentrirali. Ostanek smo raztopili v etil acetatu in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Čiščenje na silikagelni koloni z uporabljanjem 3% MeOH25% EtOAc-72% CH2CI2, kot eluenta, je dalo 3.21 g (83%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 598.3; ugotovljeno 598.6.
2809(e). 3-n-Butoksikarbonil-3(R.S)-karboksimetoksi-2(R)-izobutilpropionoil-S-(2aminofenil)-L-cistein N-metil amid.
Spojino 2809(d) (3.05 g, 5.1 mmol) smo obdelovali s 3 g cinka v 15 mL ocetne kisline in 0.5 mL vode 30 min. Dodali smo 30 mL metanola in trdno snov odfiltrirali. Filtrat smo koncentrirali in ostanek raztopili v etil acetatu. Raztopino smo 3x sprali z NaHCO3, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Ostanek smo 1 uro obdelovali s 30 mL 4 N HCl v dioksanu in 0.5 mL vode in raztopino koncentrirali, da je nastalo 2.2 g (84%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 512.5; ugotovljeno 512.5.
2809(f). BOP (1.36 g, 3.06 mmol) smo raztopili v 10 mL DMF in raztopino ohladili v ledeni kopeli. K njej smo počasi v teku 2 ur dodali spojino 2809(e) (1.4 g, 2.55 mmol) in diizopropiletiletilamin (1.78 mL, 10.2 mmol). Raztopino smo preko noči pustili mešati pri sobni temperaturi. Dodali smo etil acetat in raztopino sprali s citronsko kislino, slanico, NaHCO3 in slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Surovi produkt smo očistili s HPLC na reverzni fazi, da je nastalo 250 mg 1.
-176izomere in 620 mg 2. izomere (69%). ES-MS (M+H)+: izračunano 494.3; ugotovljeno 494.3 (obe izomeri).
2809(g). Spojino 2809(f), 1. izomero (0.2 g, 0.4 mmol) ali 2. izomero (0.55 g,
1.11 mmol) smo obdelovali z 1.1 ekvivalenta LiOH v THF 1 uro in oba produkta očistili s HPLC. Dobitek: 1. izomera 0.15 g; 2. izomera 0.41 g. ES-MS (M+Na)+: izračunano 460.2; ugotovljeno 460.3 (obe izomeri).
2809. K raztopini spojine 2809(g), 1. izomeri (100 mg, 0.228 mmol) in hidroksilamin hidroklorida (20 mg, 0.274 mmol) v 3 mL DMF, ohlajeni v ledeni kopeli, smo dodali diizopropiletilamin (0.15 mL, 1 mmol) in BOP (0.12 g, 0.274 mmol) in raztopino mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Čiščenje s HPLC je dalo 85 mg (82%) produkta. ES-MS (M+H)+: izračunano 453.2; ugotovljeno 453.3. Spojino 2809(g), 2. izomero, smo v isti produkt pretvorili na enak način. ES-MS (M+Na)+: izračunano 475.2; ugotovljeno 475.3.
Primer 2880: 2S.11 S.12R-1,7-Diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-tbutiloksikarbonil-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid).
2880(a): Spojino Primera 2323(a) (300 mg, 0.5 mmol) smo raztopili v 33% HBr/AcOH (6.8 mL) vsebujočo fenol (63 mg, 0.67 mmol). Po mešanju 5 h smo raztopino koncentrirali in trdno snov odfiltrirali s CH2CI2/Et2O. To je zagotovilo surovo sol aminokisline (500 mg, kvantitativno): ES-MS (M+H)+ 356.4.
2880(b). Spojino Primera 2880(a) (140 mg, 0.32 mmol) smo raztopili v THF (4 mL)/H2O (0.6 mL) in dodali Et3N (0.38 mL, 2.6 mmol). Zatem smo pri sobni temperaturi dodali (Boc)2O (452 mg, 206 mmol). Po mešanju preko noči smo topilo odstranili in dodali CH2CI2. CH2CI2 smo sprali z 10% HCI, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da smo dobili surovi karbamat, ki smo ga raztopili v DMF (5 mL). K tej raztopini smo dodali O-benzilhidroksilamin (108 mg, 0.87 mmol), diizopropiletilamin (0.15 mL, 0.82 mmol) in BOP (214 mg, 0.48 mmol). Po mešanju preko noči smo trden
-177produkt iz raztopine filtrirali s CH2CI2, da je nastal O-benzil hidroksamat (120 mg, 67%): ES-MS (M+H)+ 561.5.
2880: Spojino Primera 2880(b) (160 mg, 0.29 mmol) smo v MeOH (40 mL) hidrogenirali s 5% Pd/BaSO4 (240 mg) v vodikovi atmosferi (3.44 bar). Po mešanju 3 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal naslovni hidroksamat (140 mg, kvantitativno) kot bledo rumena trdna snov: ES-MS (M+H)+ 471.5.
Primer 2890: 2S.11S.12R-1.7-Diaza-8.13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-(N-metilimidazolsulfon-4-il)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid).
2890(a): K raztopini sukcinata 1(c) (1.27 g, 4.39 mmol), Νε-4-(Νmetil)imidazolsulfonil-L-lizin N-metil amida (1.73 g, 5.70 mmol) in diizopropiletilamina (3.19 mL, 17.6 mmol) v DMF smo dodali BOP (2.34 g, 5.27 mmol). Po mešanju preko noči smo DMF odstranili in dodali CH2CI2. CH2CI2 smo sprali z nasičeno raztopino NaHCO3 in slanico. CH2CI2 smo posušili (MgSO4) in koncentrirali. Nastali ostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal amid (1.73 g, 69%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 574.5.
2890(b) Spojino Primera 2890(a) (200.0 mg, 0.35 mmol) in PPh3 (274.0 g, 1.05 mmol) smo raztopili v THF (15.5 mL). K zmesi smo po kapljicah dodali DIAD (0.20 mL, 1.05 mmol) v THF (5 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali in ostanek očistili s silikagelsko kromatografijo, da je nastal cikličen material (100 mg, 52%) kot bela pena: ES-MS (M+H)+ 556.5.
2890(c) Spojino Primera 2890(b) (400.0 mg, 0.72 mmol) smo raztopili v CH2CI2 (5.5 mL) in TFA (5.5 mL). Po mešanju preko noči smo raztopino koncentrirali do kisline, ki smo jo raztopili v DMF (6.4 mL). K tej raztopini smo dodali Obenzilhidroksilamin (172.0 mg, 1.40 mmol) in diizopropit-etilamin (0.24 mL, 1.38 mmol), nato je sledil BOP (341.0 mg, 0.77 mmol). Po mešanju preko noči smo
-178DMF odstranili in silikagelska kromatografija je dala O-benzil hidroksamat (140 mg, 33%): ES-MS (M+H)+ 605.5.
2890: Spojino Primera 2890(c) (135.0 mg, 0.22 mmol) smo hidrogenirali v MeOH (25 mL) s 5% Pd/BaSO4 (202 mg) pod vodikovo atmosfero (3.44 bar). Po mešanju 3 h smo katalizator odfiltrirali in raztopino koncentrirali, da je nastal nasloven hidroksamat (98 mg, 85%) kot trdna snov: ES-MS (M+H)+ 515.4.
Primer 2900: 2900(a). 2R.3S-Metil 4-benziloksi-3-hidroksi-2-(2f-3-fenil-2-propen-1 il)butirat
1.6 M heksansko raztopino n-butillitija (140.4 mL, 2.1 ekv.) smo v teku 15 min dodali k raztopini diizopropilamina (29.48 mL, 2.1 ekv.) v tetrahidrofuranu (650 mL) pri 0°C. Zmes smo mešali pri 0°C 15 min in jo ohladili na -78°C. V teku 20 min smo preko kanule dodali metil 4-benziloksi-3S-hidroksibutirat (24.00 g, 107 mmol) v tetrahidrofuranu (40 mL) in ostanek sprali s tetrahidrofuranom (2 x 20 mL). Nastalo zmes smo mešali pri -45 °C 1h, -20 °C 0.5 h in ohladili na -78 °C. Tetrahidrofuransko (90 mL) raztopino cinamil bromida (31.69 mL, 2.0 ekv.) in čisti Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilendiamin (32.33 mL, 2.0 ekv.) smo dodali zaporedoma. Po 15 min pri -40 °C in 4 h pri -20 °C smo dodali nasičen amonijev klorid (500 mL) in heksan (400 mL). Po ekstrakciji vodne faze z etrom (3 x 800 mL) smo združene organske ekstrakte sprali z vodo (50 mL), slanico (50 mL), posušili (MgSO4) in koncentrirali. Silikagelska kromatografija (etil acetat-heksan, 20:80, potem 30:70, potem 50:50) je dala produkt (28.78 g, 73%, d.s.=8:1) kot rumeno olje. ESI-MS (M+H)+: izračunano 341.2, ugotovljeno 341.2.
2900(b). 2R.3S-4-Benziloksi-3-hidroksi-2-(2E-3-fenil-2-propen-1-il)butirična kislina
1.0 M vodno raztopino natrijevega hidroksida (450 mL) smo pri 0 °C dodali k raztopini 2900(a) (28.08 g, 82.6 mmol) v metanolu (450 mL) in nastalo zmes mešali pri sobni temperaturi 2 h. Po odstranitvi metanola v vakuumu smo vodni ostanek naravnali na pH 5 z 1 N žvepleno kislino in ekstrahirali z etil acetatom.
-179Združene ekstrakte smo sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali, da je nastal produkt (27.06 g, 100%) kot trdna snov. DCI-MS (M+NH4)+: izračunano
344.2, ugotovljeno 340.
2900(c). 2R.3S-4-Benziloksi-3-hidroksi-2-(2E-3-fenil-2-propen-1-i0butiril-NS-tbutoksikarbonil-L-ornitin N-metil amid
Diizopropiletilamin (12.18 mL, 4 ekv.) smo pri 0 °C dodali k raztopini 2900(b) (5.70 g, 17.48 mmol), N -t-butoksikarbonil-L-ornitin N-metil amida (7.49 g, 1.5 ekv., HCI sol) in benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijevega heksafluorofosfata (7.97 g, 1.03 ekviv.) v Ν,Ν-dimetilformamidu (20 mL). Po 2 h pri 0 °C smo dodali etil acetat (200 mL). Zmes smo sprali z 10% citronsko kislino (2 x 25 mL), slanico (25 mL), nasičenim natrijevim bikarbonatom (2 x 25 mL), slanico (25 mL), posušili (MgSO4) in koncentrirali. Silikagelska kromatografija (metanol-diklorometan, 5:95 potem 8:92) je dala produkt (7.16 g, 74%) kot trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 554.4, ugotovljeno 554.4.
2900(d). 2R.3S-4-Benziloksi-3-(2£-4-bromo-2-buten-1-il)-2-(2E-3-fenil-2-propen-1-il)butirilg
N -t-butoksikarbonil-L-ornitin N-metil amid
Natrijev hidrid (0.28 g, 1.8 ekv., 60% disperzija v mineralnem olju) smo pri 0 °C dodali k raztopini 2900(c) (2.13 g, 3.85 mmol) in 2E-1,4-dibromo-2-butena (8.00 g,
9.7 ekv.) v Ν,Ν-dimetilformamidu (100 mL). Dodatne porcije 2£-1,4-dibromo-2butena (4g vsake) in natrijevega hidrida (0.23 g vsake) smo dodali vsakih 20 min in izginevanje izhodnega materiala spremljali s TLC analizo. Po vsega 1.5 h se zdi, da je reakcija končana. Po dodatku nasičenega amonijevega klorida (40 mL) in etil acetata (120 mL) smo vodno fazo ločili in ekstrahirali z etil acetatom (6 x 60 mL). Združene ekstrakte smo posušili (MgSO4) in koncentrirali. Silikagelska kromatografija (metanol-kloroform, 3:97 potem 4:96) je dala želen produkt (1.86 g, 70%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 688.3, ugotovljeno 688.2.
-1802900(e). 2S.3R.6S.11E-2-Benziloksimetil-10-t-butoksikarbonil-5.10-diaza-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(2£-3-fenil-2-propen-1-il)ciklotetradekan
N dioksansko raztopino vodikovega klorida (20 mL) smo dodali k 2900(e) (1.86 g, 2.707 mmol). Po 1.5 h pri sobni temperaturi smo topilo odstranili v vakuumu. Trden ostanek smo sprali z majhno količino etra in izsesali do suhega, da je nastal produkt (1.64 g). Diizopropiletilamin (2.33 mL, 5 ekv.) smo dodali k raztopini tega surovega materiala v acetonitrilu (1.3 L) pri 0 °C. Nastalo zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3 h. Dodali smo di-t-butil dikarbonat (2.33 g, 4 ekv.). Po 20 min pri sobni temperaturi smo potem zmes udušili z nasičenim amonijevim kloridom in ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske ekstrakte smo posušili (MgS04) in koncentrirali. Dvakratna silikagelska kromatografija (izopropanolkloroform, 3:97 potem 4:96 potem 6:94 prvič, 5:95 drugič) je dala produkt (0.73 g, 45% za dve stopnji). ESI-MS (M+H)+: izračunano 606.4, ugotovljeno 606.4.
2900(f). 2S.3R.6S-10-t-Butoksikarbonil-5.10-diaza-2-hidroksimetil-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekan
Suspenzijo 2900(e) (0.73 g, 1.205 mmol) in Pearlmanovega katalizatorja (0.35 g) v metanolu (200 mL) smo mešali pod balonskim tlakom vodika 1 h 20 min. Katalizator smo odstranili s filtracijo. Filtrat smo koncentrirali in očistili s silikagelsko kromatografijo (metanol-kloroform, 3:97 potem 5:95), da je nastal produkt (0.35 g, 56%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 520.4, ugotovljeno 520.3.
2900(g). 2S.3R.6S-1 Q-t-Butoksikarbonil-5.10-diaza-2-hidroksikarbonil-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekan
Rutenijev(lll) klorid (7.2 mg, 0.04 ekv.) in natrijev perjodat (0.74 g, 4 ekv.) smo zaporedoma dodali k zmesi 2900(f) (0.45 g, 0.866 mmol), acetonitrila (8 mL), ogljikovega tetraklorida (8 mL) in vode (12 mL). Po 2 h pri sobni temperaturi smo dodali kloroform (60 mL). Vodno plast smo ločili in ekstrahirali s kloroformom (5 x 30 mL). Združeno organsko fazo smo posušili (MgSO4) in filtrirali skozi plast
-181celita, da je nastala želena karboksilna kislina (0.43 g, 93%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 534.4, ugotovljeno 534.3.
2900(h). 2S.3R.6S-2-(N-Benziloksikarboksamido)-10-t-butoksikarbonil-5.10-diaza-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilproD-1-il)ciklotetradekan
0.1 M diklorometansko raztopino dicikloheksilkarbodiimida (0.038 mL, 1 ekv.) smo dodali k raztopini 2900(g) (20.1 mg, 0.0377 mmol), O-benzilhidroksiamin hidroklorida (7.2 mg, 1.2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (5.1 mg, 1.0 ekv.) in diizopropiletilamina (0.0079 mL, 1.2 ekv.) v tetrahidrofuranu (2 mL). Zmes smo mešali dokler izhodni material ni izginil, kar smo spremljali s TLC, potem smo jo udušili z nasičenim amonijevim kloridom. Po ekstrakciji z etil acetatom smo združene ekstrakte sprali s slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Preparativna tankoplastna kromatografija (metanol-kloroform, 5:95) je dala želen produkt (12.8 mg, 53%) kot belo trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 639.4, ugotovljeno
639.3.
2900: 2S.3R.6S-10-t-Butoksikarbonil-5.10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilDrop-1-il)ciklotetradekan
Zmes 2900(h) (34.0 mg, 0.0532 mmol) in 5% Pd na BaSO4 (56.7 mg) v etanolu (4 mL) smo mešali pod balonskim tlakom vodika pri sobni temperaturi. Dodatni Pd na BaSO4 (115.3 mg) smo dodali 1 h kasneje. Po vsega skupaj 2 h smo katalizator odstranili s filtracijo. Filtrat smo koncentrirali, da je nastal želen hidroksamat (26.7 mg, 91%) kot bela trdna snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano
549.3, found 549.3.
Primer 2910:
2910(a). 2S.3R.6S-2-(N-Benziloksikarboksamido)-5.10-diaza-6-(N-metilkait)oksamido)-1oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -ihciklotetradekan hidroklorid
-182Zmes 2900 (36.1 mg, 0.0565 mmol) in 4 N dioksanske raztopine HCl (1.0 mL) smo mešali pri sobni temperaturi 30 min. Odstranitev topila v vakuumu je dala želen produkt kot belo trdno snov. Surovi material smo v naslednji stopnji uporabili brez čiščenja. ESI-MS (M+H)+: izračunano 539.3, ugotovljeno 539.3.
2910(b). 2S.3R.6S-5.10-Diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1oksa-4-okso-3-(3-fenilorop-1 -iDciklotetradekan hidroklorid
Po postopku analognem pretvorbi 2900(h) v 2900(i), je bil 2900(a) pretvorjen v želen produkt (26.3 mg, 95%, za dve stopnji). ESI-MS (M+H)+: izračunano 449.3, ugotovljeno 449.4.
Primer 2920:
2920(a). 2S.3R.6S-10-Acetil-2-(N-benziloksikarboksamido)-5,10-diaza-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-iDciklotetradekan
Surovi material 2910(a), dobljen iz 2900(h) (45.4 mg, 0.071 mmol), smo obdelali z anhidridom ocetne kisline (1.5 mL) in diizopropiletilaminom (0.040 mL, 3.2 ekv.). 10 min kasneje smo reakcijsko zmes udušili z nasičenim amonijevim kloridom in ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali z nasičenim natrijevim bikarbonatom, slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Silikagelska kromatografija (metanol-kloroform, 5:95 potem 7.5:92.5) je dala želen produkt (32.9 mg, 80% za dve stopnji). ESI-MS (M+H)+: izračunano 581.4, ugotovljeno 581.5.
2920: 2S.3R.6S-10-Acetil-5.10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(h) v 2900(i), smo 2920(a) (31.8 mg,
0.0548 mmol) pretvorili v želen produkt (24.0 mg, 89%). ESI-MS (M+H)+:
izračunano 491.3, ugotovljeno 491.4.
-183Primer 2930: 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-2-rglicin-Nhidroksipiperidinl-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim zgoraj. ESIMS: ugotovljeno 527.6.
Primer 2931: 2S.13S.14R-1,7-diaza-8.15-diokso-9-oksa-14-izobutil-2-fglicin-N -(4hidroksipiperidin)1-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid
To spojino smo pripravili z uporabljanjem postopkov analognih tistim zgoraj. ESIMS: ugotovljeno 541.7.
Primer 2940:
2940(a). 2S.3R.6S-2-(N-BenziloksikarboksamidoM 0-benzensulfonil-5.10-diaza-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekan
Benzensulfonil klorid (0.13 mL, 25 ekv.) smo dodali k 2910(a) (23.2 mg, 0.0403 mmol) in 4-(N,N-dimetilamino)piridinu (0.5 mg, 0.1 ekv.) v piridinu (1 mL). Po 30 min pri sobni temperaturi smo dodali nasičen amonijev klorid (2 mL) in zmes ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali z vodo, slanico, posušili (MgSO4) in koncentrirali. Preparativna tankoplastna kromatografija (metanol-metilen klorid, 10:90) je dala želen produkt (11.1 mg, 41%). ESI-MS (M+H)+: izračunano
679.4, ugotovljeno 679.3.
Primer 2940. 2S.3R.6S-10-Benzensulfonil-5.10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(h) v 2900(i), smo 2940(a) (14 mg, 0.021 mmol) pretvorili v želen produkt (12.7 mg, 100%) kot belo trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 589.3, ugotovljeno 589.4.
Primer 2950:
-1842950(a). 2R.3S-4-Benziloksi-3-(2-bromometil-2-propen-1-il)-2-(2E-3-fenil-2-propen-1g ihbutiril-N -t-butoksikarbonil-L-ornitin N-metil amid
Po postopku analognem pretvorbi 2900(c) v 2900(d), smo 2900(c) (1.12 g, 2.03 mmol) zreagirali s 3-bromo-2-bromometilpropenom, da je nastal želen bromid (0.93 g, 67%) kot bela trdna snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 688.3, ugotovljeno 688.2.
2950(b). 2R.3S-4-Benziloksi-3-(2-bromometil-2-propen-1-il)-2-(2E-3-fenil-2-propen-1il)butiril-L-ornitin N-metil amid hidroklorid
Po postopku analognem sintezi 2900(e), smo 2950(a) (0.33 g, 0.48 mmol) odstranili zaščito, da je nastal želen produkt. Surovo belo trdno snov smo uporabili v naslednji stopnji brez čiščenja. ESI-MS (M+H)+: izračunano 588.3, ugotovljeno 588.1.
2950(c). 2S.3R.6S-10-Acetil-2-benziloksimetil-5.10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-12metilen-1-oksa-4-okso-3-(2E-3-fenil-2-propen-1-ihciklotridekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(d) v 2900(e), smo surovi 2950(b) ciklizirali in zreagirali z anhidridom ocetne kisline, da je nastal želen produkt (0.202 g, 76% za dve stopnji) kot bela trdna snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 548.3, ugotovljeno 548.4.
2950(d). 2S.3R.6S.12(R.S)-10-Acetil-5.10-diaza-2-hidroksimetil-6-(N-metilkarboksamido)12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilorop-1 -ihciklotridekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(e) v 2900(f), smo 2950(c) (0.20 g, 0.365 mmol) reducirali z vodikom, da je nastal želen produkt (0.14 g, 83%), bil je neločljiva 1:1 zmes dveh diastereomer. ESI-MS (M+H)+: izračunano 462.3, ugotovljeno 462.4.
-1852950(e). 2S.3R.6S.12(R.S)-10-Acetil-5.10-diaza-2-hidroksikarbonil-6-(Nmetilkarboksamido)-12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilDrop-1 -ihciklotridekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(f) v 2900(g), smo 2950(d) (0.14 g, 0.303 mmol) oksidirali do želene kisline (0.113 g, 78%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 476.3, ugotovljeno 476.3.
2950(f). 2S.3R.6S.12(R.S)-10-Acetil-2-(N-benziloksikarboksamido)-5.10-diaza-6-(Nmetilkarboksamido)-12-metii-1 -oksa-4-okso-3-{3-fenilproD-1 -iDciklotridekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(g) v 2900(h), smo 2950(e) (0.113 g, 0.237 mmol) pretvorili v želen produkt (46 mg, 33%) kot belo trdno snov. ESI-MS (M+H)+: izračunano 581.3, ugotovljeno 581.2.
2950(g). 2S.3R.6S.12(R.S)-1Q-Acetil-5.10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -iDciklotridekan
Po postopku analognem pretvorbi 2900(h) v 2900(i), smo 2950(f) (51 mg, 0.088 mmol) pretvorili v želen produkt (33 mg, 76%). ESI-MS (M+H)+: izračunano 491.3, ugotovljeno 491.2.
Primer 2960: 2S.5S.12R-12-karboksi-3,10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1.4,9triaza-ciklotridekan trifluoroacetat
2960. 2S.5S, 12R-12-karboksi-3,10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1,4.9-triazaciklotridekan trifluoroacetat
Spojino 2960(d) (100 mg, 0.2 mmol) smo pred dodatkom TFA (1.7 ml) raztopili v metilen kloridu. Reakcijo smo 4 h mešali pri sobni temperaturi. Raztopino smo koncentrirali, da je nastala naslovna spojina (80 mg, 75%). MS (Cl) m/e 419 (M+1)+.
-1862960(a). N-(9-Fluorenilmetoksikarbonil)-D-(P)-aspartinski-t-butil ester N^(benziloksikarbonil)-L-(s)-lizin N-metilamid.
N-(9-Fluorenilmetoksikarbonil)-D-aspartinski-a-t-butil ester (5 g, 12.1 mmol) smo raztopili v metilen kloridu in ohladili na 0°C. Zaporedoma smo dodali HOBt (1.8 g, 13.3 mmol), 4-metilmorfolin (4.4 ml, 39.9 mmol), Na-(benziloksikarbonil)-L-lizin Nmetilamid (4.8 g, 14.5 mmol) in EDC (3.0 g, 15.7 mmol). Reakcijo smo segreli na sobno temperaturo in mešali 15 h. Raztopino smo sprali z vodnim natrijevim bikarbonatom, 10% vodno citronsko kislino in raztopino slanice. Organsko plast smo posušili in koncentrirali. Nastali material smo očistili s kromatografijo, da smo dobili želen amid (3.1 g, 47%). MS(CI) m/e 687 (M+1)+.
2960(b). D-(P)-aspartinski-t-butil ester N„-(benziloksikarbonil)-L-(e)-lizin N-metilamid,
Spojino 2960(a) (3.1 g, 4.6 mmol) smo pred dodatkom dietilamina (7 ml) raztopili v DMF. Reakcijo smo mešali 20 min. Raztopino smo koncentrirali in očistili s kromatografijo, da je nastal želen amin (1.9 g, 86%). MS (Cl) m/e 465 (M+1)+.
2960(c). N-2’-(benzil 4’-fenilbutanoat)-D-(B)-aspartinski-t-butil ester N„(benziloksikarbonil)-L-(s)-lizin N-metilamid,
Spojino 2960(b) (220 mg, 0.5 mmol) smo raztopili v metilen kloridu pred dodatkom Hunigove baze (0.09 ml, 0.5 mmol) in (R)-benzil 2(trifluorometil)sulfoniloksi-4-fenilbutanoata (190 mg, 0.5 mmol) (Bennion, C.; Brovvn, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). Po 15 h smo raztopino koncentrirali in očistili s kromatografijo, da je nastal želen sekundaren amin (290 mg, 86%). MS (Cl) m/e 717 (M+1)+.
2960(d). 2S.5S.12R-12-t-butilkarboksi-3.10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1.4,9triaza-ciklotridekan
-187Spojino 2960(c) (270 mg, 0.4 mmol) smo namestili pod vodikovo atmosfero v metanolu z 10% Pd/C (60 mg). Po 5 h smo raztopino filtrirali in koncentrirali. Nastali material smo raztopili v DMF in dodali k raztopini BOP (150 mg, 0.4 mmol) in Hunigove baze (0.1 ml, 0.8 mmol) v DMF. To zmes smo mešali 24 h. Raztopino smo koncentrirali in očistili s kromatografijo, da je nastal želen triamid (55 mg, 30%). MS (Cl) m/e 475 (M+1)+.
Primer 2961: 2S.5S.13R-13-karboksi-3.10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1.4.9triaza-ciklotetradekan trifluoroacetat
2961: 2$,5S.13R-13-karboksi-3.10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1.4.9-triazaciklotetradekan trifluoroacetat
Spojino 2961 (d) (60 mg, 0.1 mmol) smo raztopili v metilen kloridu pred dodatkom TFA (1 ml). Reakcijo smo mešali 4 h pri sobni temperaturi. Raztopino smo koncentrirali, da je nastala naslovna spojina (50 mg, 74%). MS (Cl) m/e 433 (M+1)+.
2961 (a). N-(9-Fluorenilmetoksikarbonil)-D-(B)-glutaminski-t-butil ester N„(benziloksikarbonil)-L-fe)-lizin N-metilamid,
N-Fmoc-D-glutaminski-a-t-butil ester (5 g, 11.8 mmol) smo raztopili v DMF in ohladili na 0°C. Zaporedoma smo dodali HOBt (1.8 g, 13.3 mmol), 4-metilmorfolin (4.0 ml, 36.6 mmol), Na-Cbz-L-lizin-N-metilkarboksamido*HCI (5 g, 12.9 mmol) in BOP (6.8 g, 15.3 mmol). Reakcijo smo segreli na sobno temperaturo in mešali 15 h. Raztopino smo razredčili z etil acetatom in sprali z vodnim natrijevim bikarbonatom, 10% vodno citronsko kislino in raztopino slanice. Organsko plast smo posušili in koncentrirali. Nastali material smo očistili s kromatografijo, da smo dobili želen amid (8 g, kvantitativno). MS(CI) m/e 701 (M+1)+.
2961 (b). D-(p)-glutaminski-t-butil ester ©-(benziloksikarbonib-L-isVIizin N-metilamid,
-188Spojino 2961 (a) (8 g, 11.8 mmol) smo raztopili v DMF pred dodatkom dietilamina (36 ml). Reakcijo smo mešali 45 min. Raztopino smo koncentrirali in očistili s kromatografijo, da je nastal želen amin (2.9 g, 49%). MS (Cl) m/e 479 (M+1)+.
2961 (c). N-2’-(benzil 4’-fenilbutanoat)-D-(8)-glutaminski-t-butil ester N„(benziloksikarbonil)-L-fe)-lizin N-metilamid.
Spojino 2961 (b) (1 g, 2.1 mmol) smo raztopili v metilen kloridu pred dodatkom Hunigove baze (0.4 ml, 2.1 mmol) in (R)-benzil 2-(trifluorometil)sulfoniloksi-4fenilbutanoata (0.6 mg, 2.1 mmol) (Bennion, C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). Po 15 h smo raztopino koncentrirali in očistili s kromatografijo, da je nastal želen sekundaren amin (2.3 g, 78%). MS (Cl) m/e 731 (M+1)+.
2961 (d). 2S.5S.13R-13-t-butilkarboksi-3.10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1,4,9triaza-ciklotetradekan
Spojino 2961 (c) (2.1 g, 2.9 mmol) smo namestili pod vodikovo atmosfero v metanolu z 10% Pd/C (430 mg). Po 4.5 h smo raztopino filtrirali in koncentrirali. Del nastalega materiala (400 mg, 0.8 mmol) smo raztopili v DMF in dodali k raztopini BOP (454 mg, 1 mmol) in Hunigove baze (0.3 ml, 1.6 mmol) v DMF. Zmes smo mešali 24 h. Raztopino smo koncentrirali in očistili s kromatografijo, da je nastal želen triamid (60 mg, 16%). MS (Cl) m/e 489 (M+1)+.
-189TABELA 1
Za ciklofan.·
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1 C02Me 406 2 CONH-cTklopenci1
3 C02EC 4 CONH2
5 C02iPr 6 CONHiPr
7 CO2(CH2)2OMe 8 CONH-cerc-buči 1
9 CO2(CH2)2Ph 10 C0NMe2
li C02~tflu 12 CONEC2
13 CO2CH2CONHMe 14 C0NK-3-indazoli1
15 CH2OH 379 16 CONH-adamanci1
17 CH2OCH2CH3 18 CONH.CH2 (p-SO2NH2-Ph)
19 CH2OCH2CH2CO2CH3 20 CONH(CH2)3-Iimidazoli1 500
21 CHOBn 22 CONHSO2NH2
23 CONH(CK2) 2 - 2 -pi r idil 497 24 CONHSO2CH3
25 CO(N-mor..p olini1) 26 CONHSO2Ph
27 CO(N-Me-NDioerazini1) 475 28 C0NHS02Bn
29 CONH(CH2)2“(N-Me-Npinerazini1) 30 C0NHS02-N-Meimidazoli1
31 CONH-cj klopropi1 32 CONHSO2-p-NH2Ph
33 CONH-ci klobucj1 34 CONHS02-p-MeOPh
35 CONHSOj-p-F-Ph 36 CONH-S-CH (CH?CH(CH3)2 JCONHMe
37 CONH(CH2)2NKSO2MG 38 CONH(CH2,4NHSO2 Me
-190-
3 9 CONH-cjklohexj1 40 CONH(CH2)6NHSO2Me
41 C0NH-2-imidazoli1 457 42 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
43 CH2SO2NHCH3 44 CONH-S-CH l(CH2)4ΝΗ2]CONHMe
45 CH2SO2NHPh 46 CONH-S- CH! (CH2)3NH2]CONHMe
47 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 48 CONH-S- CH ( (CH2)2NH2)CONHMe
49 2-imidazoli 1 50 CONHMe 406
51 2-oksazolil 52 CONHCH2CONMe2
53 2- tiazolil 54- CONHCH2CONHEt
55 2-benzimidazoli1 465 56 CONHCH2CONEt2
57 CONH-R-CH(CH3)Ph 58’ CONHCH2CONHcrkloproD)1
59 CONH-S-CH(CH3)Ph 60 CONHCH2CONHci kiobut! 1
61 CONHCH2CONHMe 463 62 CONHCH2CONH- ciklopentil
63 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 477 64 CONHCH2CONHci kloheks/L
65 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 477 66 CONHCH2CONH-tercbuti 1
67 CONH-S-CH12prop j 1)CONHMe 505 68 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
69 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 70 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe 583
71 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 493 72 CONHCH2CH2CONHMe 499
73 CONH-R- CH (CH 2 OH) CONHMe 493 74 CONHCH2CH2CH2CONHMe
75 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 549 76 CONH-S- CH (CH 2 CH2OH) CONHMe
77 CONH-R-CH(CH2O-t' Bu)CONHMe 549 78 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
79 CONH-CH(Ph)2 80 CONH(CH2)2CO2Me
81 CO-L-prolin—NHMe 82 CONH(CH2)2CO2H
83 CONHCH2CO(NDiDerazini1) 84 CONH-S- CH! (CH2)3NHBOC]CO2Me
85 CONHCH2CO(N-metjl. N-oioerazinil) 86 CONH-S- CH! (CH2)3NHBOC]CONHMe
87 CONHCH2CO(N-aceti1N-oiperazinil) 88 CONH-S-CH!(CH2)3NH2)CO2Me
89 CONHCH2CO-Nntor£ olino 90 CONH-S- CH! (CH2)4NH2)CONH2 520
91 CONKCH2CO-[N-(4hidroksipiperidini 1) 1 92 CONH(CH2)2Ph
93 CO2H 94 CONH(CH2)2-(3-4-dimetoks.iX-.eni 1)
-191-
95 C0NH3n 482 96 CONH(CH2)2’(Nmor-.£..olinj 1)
97 CONK-2-piridf1 98 CONH(CH2)3-(N- mor£;olino)
99 CONH-Ph 100 CONHCH2CONH-(2- Dlridjl)
ΙΟΙ CONH-3-pjridf1 102 CONHCH2CONH-(3Drrid/1)
103 CONH-4-pf ridj1 104 CONHCH2CONH-(4 piridil)
105 CONH-CH2CH(Ph)3 600.6 106 CONH (CHj) j (P-SOjNHjPh) 575
107 CONHCHj-2- benzimidazol 522 108 CONH-2-benzimidazol 508
-192TABELA 2
Za ciklofan:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
120 C02Me 435.3 121 CONH-c jk.lopenti 1
122 CO2Et 123 CONH2
124 CO2iPr 125 CONHiPr
126 CO2(CH2)2°Me 479.4 127 CONH-terc-butfl
128 CO2(CH2)2Ph 525.4 129 CONMe2 448.5
130 C02-CBU 131 CONEt2
132 CO2CH2CONHMe 429.4 133 CONH-3-indazol)1
134 CH2OH 135 CONH-adamanti1
136 CH2OCH2CH3 137 CONKCH2(p-SO2NH2-Ph)
138 CH2OCH2CK2CO2CH3 139 CONH(CH2)3-limidazoli1 528.5.
140 CHOBn 141 CONKSO2NH2
142 CONH(CH2)2-2-piridi1 525.5 143 CONHSO2CH3
144 CO (N-mor .£ olini 1) 145 CONHSO2Ph
146 C0(N-Me-Noioerazini1) 503.6 147 CONHSO2Bn
148 CONH(CH2 > 2*(N-Me-NpiDeraziiri 1) 149 CONHSO2-N-Meimidazoli1
150 CONH-ciklopropi1 151 CONHSO2-p-NH2Ph
152 CONH-ci klobuti1 153 CONKSO2-p-Me0Ph
154 C0NHS02-p-F~Ph 155 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
156 CONH(CH2)2NHS02Me 541.5 157 CONH{CH2,4NHSO2Me 569.5
158 CONH-ci k loheksil 502.5 159 CONH(CH2)6NHSO2Me 597.6
-193-
160 CONH-2-imidozoli1 161 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
162 CH2SO2NHCH3 163 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
164 CH2SO2NHPh 165 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2ICONHMe 548.5
166 CH2SO2NH-[4-NH2Phj 167 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2lCONHMe
168 2-iniidazol i 1 169 CONHMe 434.4
170 2-oksazolil 171 CONHCH2CONMe2
172 2-f iazolil 173 CONHCH2CONHEt
174 2-benzimidazoli1 •175 CONHCH2CONEt2
176 CONH-R-CH (CH3) Ph 177 CONHCH2CONH- cjklopropil
178 CONH-S-CH(CH3)Ph 179 CONHCH2CONHcikiobutj 1
180 CONHCH2CONHMe 491.5 181 CONHCH2CONHciklopenti 1
182 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 505.6 183 CONHCH2CONHci k loheksil
184 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 505.5 185 CONHCH2CONH-1 erebutil
18 6 CONH-S-CH(2propj1)CONHMe 187 CONH-S- CH (CH2Ph)CONHMe
138 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 189 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
190 CONH-S- CH (CH2 OH) CONHMe 191 CONHCH2CH2CONHMe
192 CONH-R- CH (CH?OH) CONHMe 193 CONHCH2CH2CH2CONHMe
194 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 577.6 195 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
196 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 197 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
198 CONH-CH(Ph)2 199 CONH(CH2)2CO2Me 506.4
200 CO-L-prolin -NHMe 201 CONH(CH2)2CO2H 492.3
202 CONHCH2CO(NpiDerazini1) 203 CONH-S- CH ((CH2)3NHBOC]CO2Me 649.5
204 CONHCH2CO(N-metiL -NDiDerazini1) 205 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC)CONHMe 648.6
206 CONHCH2CO(N-aceti1-NoiDerazini1) 207 CONH-S-CH( (CH2)3NH2]CO?Me 549.5
208 CONHCH2CO-Nmor-f. olinol 209 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2]CONH2 548.5
210 CONHCH2CO-[N-(4hi droksroiDeridini 1) ] 211 CONH(CH2)2Ph 524.5
212 CO2H 421.4 213 CONH(CH2)2'(3,4,- dimeto ksileni 1) 584.6
214 CONHBn 510.5 215 CONH(CH2)2-(Nmorf· olino) 533.5
-194-
216 CONH-2-pi ridi1 217 CONH(CH2)3-(Nmorf olino) 547.5
218 CONH-Ph 219 CONHCH2CONH-(2oiridi1)
220 CONH-3-piridi1 221 CONHCH2CONH-(3 diridil)
222 CONH-4-p)ridi1 223 CONHCH2CONH-(4 pi ridi1)
224 CONH-CHjCH (Ph) j 600.6 225 CONH(CH2)2(P-SOjNH2- Ph) 603.6
-195TABELA 3
Za ciklofan:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
240 C02Me 241 CONH-ciklopenci1
242 CO2EC 243 CONH2
244 C02iPr 245 CONHiPr
246 CO2(CH.2)2OMe 247 CONH-terc-buči 1
248 CO2(CH2)2Ph 249 CONMe2
250 C02~cBu 251 CONEt2
252 CO2CH2CONHMe 253 CONH-3-indazolii
254 CH2OH 255 CONH-adamanti1
256 CH2OCH2CH3 257 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
258 CH2OCH2CH2CO2CH3 259 CONH(CH2)3-limidazoli1
260 CHOBn 261 CONHSO2NH2
262 CONH(CH2)2-2-p i ridi1 263 CONHSO2CH3
264 CO (N-mor^. olini1) 265 CONHSO2PL·
266 CO(N-Me-N-piperazini1) 267 CONHSO2Bn
268 CONH(CH2)2-(N-Me~N DiDerazinil) 269 CONHSO2-N-Meimidazoli1
270 CONH-ciklopropil 271 CONHSO2~p-NH2Ph
272 CONH-ci klobuci1 273 CONHSO2-p-MeOPh
-196-
274 CONHSO2-p-F-Ph 275 CONH-S-CH (CH?CH(CH3)2]CONHMe
276 CONH(CH2)2NHSO2Me 277 CONH(CH2)4NHSO2Me
278 CONH-cyc1oheks i l 279 CONH(CH2)gNHSO2Me
280 CONH-2-iraidozoli 1 281 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
282 CH2SO2NHCH3 283 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
284 CH2SO2NHPh 285 CONH-S- CH i (CH2)3NH2]CONHMe
286 CH2SO2NH-[4-ΝΗ2ΡΗ] 287 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
288 2-imidazoli1 289 CONHMe
290 2-oksazolil. 291 CONHCH2CONMe2
292 2-i iazoli1 293 CONHCH2CONHEt
294 2-benzimidazoli1 295 CONHCH2CONEC2
296 CONH-R-CH(CH3)Ph 297 CONHCH2CONHciklopropj1
298 CONH-S-CH(CH3)Ph 299 CONHCH2CONHci kiobuti 1
300 CONHCH2CONHMe 301 CONHCH2CONHci klopenti1
302 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 303 CONHCH2CONH- cikloheksiL
304 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 305 CONHCH2CONH-tercbutjl
306 CONH-S-CH(2proci1)CONHMe 307 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
308 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 309 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
310 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 311 CONHCH2CH2CONHMe
312 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 313 CONHCH2CH2CH2CONHMe
314 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 315 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
316 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 317 CONH-S- (CH (CH.2) 3CH3 ) CONHMe
318 CONH-CH(Ph)2 319 CONH(CH2)2CO2Me
320 CO-L-prolin -NHMe 321 CONH(CH2)2CO2H
322 CONHCH?CO(Npioerazini1) 323 CONH-S- CH [ (CH2>3NHBOC]CO?Me
324 CONHCH2CO(N-meciL, -NoiDerazini1) 325 CONH-S- CH [ (CH?)3NHBOC]CONHMe
326 CONHCH2CO (N-aceti.1-Noioerazinj1) 327 CONH-S-CK[(CH2)3NH2jCO^Me
328 CONHCH2CO-Nmor-f. olino 1 329 CONH-S- CH [ ( CH?) 4^2 j CONH?
-197-
330 CONHCH2CO-[N-(4hi droksiPiPeridini 1) ] 331 CONH(CH2.)2Ph
332 co2h 333 CONH(CH2)2-(3,4,dimecokeii. enil)
334 CONHBn 335 CONH(CH2)2’(Nmort olino)
336 CONH-2-ρίridi1 337 CONH(CH2)3“(Nmor-P- olino)
338 CONH-Ph 339 CONHCH2CONH-(2pi ridi1)
340 CONH-3-piridi1 341 CONHCH2CONH-(3piridi1)
342 CONH-4-plrid i1 343 CONHCH2CONH-(4pi ridi1)
344 CONH-CHjCH(Ph)2 600.6 345 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph) 603.6
-198TABELA 4
Za ciklofan:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (Cl-MS) ms
350 C02Me 351 CONH-ciklopenti1
352* CO2Et 353 CONH2
354 CC>2iPr 355 CONHiPr
356 CO2(CH2)2°Me 357 CONH-terc-buci 1
358 CO2(CH2)2Ph 359 CONMe2
360 C02-CBu 361 CONEC2
362 CO2CH2CONHMe 363 CONH-3 -indaz0111
364 CH20H 365 CONH-adamantjl
366 CH2OCH2CH3 367 CONHCH2 (P-SO2NH2-PI1)
368 CH2OCH2CH2CO2CH3 369 CONH(CH2)3-1imidazoli1
370 CHOBn 371 CONHSO2NH2
372 CONH(Ch'2) 22-pi ridi 1 373 CONHSO2CH3
374 COlN-mor^. olinil) 375 CONHSO2Ph
376 C0(N-Me-NDiDerazinj1) 377 CONHSO2Bn
378 CONH(CH2)2(N-Me-NDiDerazini1) 379 CONHSO2-N-Meimidazoli1
380 CONH-cjklopropi1 381 CONHSO2-P-NH2PI1
382 CONH-ciklobutil 383 CONHSO2~p-MeOPh
-199-
384 CONHSO2-p-F-Ph 385 CONH-S-CK [CH2CH(CH3)2]CONHMe
386 CONH(CH2)2NHSO2Me 387 CONH(CH2)4NHSO2Me
388 CONH-ci klohekslL 389 CONH(CH2)6NHSO2Me
390 CONH-2-imidozoli1 391 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2ICONHMe
392 CH2SO2NHCH3 393 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
394 CH2SO2NHPh 395 CONH-S- CH [(CH2)3NH2]CONHMe
396 CH2SO2NK-[4-NH2Ph] 397 CONH-S- CH [(CH2)2NH2)CONHMe
398 2-imidazoli1 399 CONHMe
400 2-oteazol'iL 401 CONHCH2CONMe2
402 2- tiazolil. 403 CONHCH2CONHEC
404 2-benzimidazoli1 405 CONHCH2CONEt2
406 CONH-R-CH(CH3)Ph 407 CONHCH2CONH- cikloorooil
408 CONH-S-CH(CH3)Ph 409 CONHCH2CONH- ciklobuci,l
410 CONHCH2CONHMe 411 CONHCH2CONHcikloDenC)1
412 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 413 CONHCH2CONHci kloheksil
414 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 415 CONHCH2CONH-terc- butfl
416 CONH-S-CH(2prop i1)CONHMe 417 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
418 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 419 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
420 CONH-S- CH (CH2 OH) CONHMe 421 CONHCH2CH2CONHMe
422 CONH-R- CH (CHo OH) CONHMe 423 CONHCH2CH2CH2CONHMe
424 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 425 CONH-S- CH ( CH2CH2OH ) CONHMe
426 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 427 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
428 CONH-CH(Ph)2 429 CONH(CH2)2CO2Me
430 CO-L-prolin -NHMe 431 CONH(CH2)2CO2H
432 CONHCH2CO(NDiDerazini1) 433 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
434 CONHCK2CO(N-meCJ l -NoiDerazim 1) 435 CONH-S- CH {(CH2)3NHBOC]CONHMe
436 CONHCH2CO(N-acec‘r 1-N- oioerazini1) 437 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
438 CONHCH2CO-Nmor-f olino 439 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2lCONH2
-200-
440 CONKCH2CO-[N-(4hi droksioiperidir. i 1) ] 441 CONH(CH2)2?h
442 CO2K 443 CONH(CH2)2-(3,4, dimetoksrL-enil)
444 CONHBn 445 CONH(CH2)2~(Nmor i o lino)
446 CONK-2-ρΐridi1 447 CONH(CH2)3-(Nmor£ olino)
448 CONH-Ph 449 CONHCH2CONH-(2piridi1)
450 CONH-3-pi ridi 1 451 CONHCH2CONH-(3 ni ridj D
452 CONH-4-pi ridi1 453 CONHCH2CONH-(4oiridi1)
454 CONH-CH2CH (Ph) j 455 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)
Za ciklofan:
-201TABELA 5
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
470 C02Me 471 CONH-ciklopentil
472 C02EC 473 CONH2
474 C02iPr 475 CONHiPr
476 CC>2(CH2)2OMe 477 CONH-terC-buti1
478 CC>2(CH2)2Ph 479 C0NMe2
480 C02~tBu 481 CONEt2
482 CO2CH2CONHMe 483 C0NH-3-indazoli1
484 CH2OH 485 CONH-adamant)1
486 CH2OCH2CH3 487 CONHCH2(p-SO2NH2Ph)
488 CH2OCH2CH2CO2CH3 489 CONH(CH2)3-Iimidazoli-l
490 CHOBn 491 CONHSO2NH2
492 CONH(CH2)2-2-piridi1 493 CONHSO2CH3
494 C0(N-momf. olinrl) 495 CONHSO2Ph
496 CO(N-Me-NDioerazinf1) 497 CONHSO2Bn
498 C0NH(CH2)2-(N-Me-N- oioera2inTl) 499 CONHSO2-N-Meimidazoli1
500 CONH-cfklopropil 501 CONHSO2-p-NH2Ph
502 CONK-ciklobucj1 503 C0NHSO2-p-MeOPh
-202-
504 CONHSO2-p-F-Ph 505 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
506 CONH(CH2)2NHSO2Me 507 CONH(CH2)4NHSO2Me
508 CONK-ci k lohekeiL 509 CONH(CH2)6NHSO2Me
510 C0NH-2-imidozol i 1 511 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
512 CH2SO2NHCH3 513 CONH-S-CH ((CH2)4ΝΗ2]CONHMe
514 CH2SO2NHPh 515 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
516 CH2SO2NH- [ 4-ΝΗ2ΡΪ1] 517 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
518 2-imidazoli1 519 CONHMe
520 2-okiazoliL 521 CONHCH2CONMe2
522 2- t iazoli1 523 CONHCH2CONHEt
524 2-benzimidazoli1 525 CONHCH2CONEt2
526 CONH-R-CH(CH3)Ph 527 CONHCH2CONKci kloDropi1
52 8 CONH-S-CH(CH3)Ph 529 CONHCH2CONHciRlobuti1
530 CONHCH2CONHMe 531 CONHCH2CONHciklopentj1
532 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 533 CONHCH2CONHci kloheks/l
534 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 535 CONHCH2CONH-terc but! 1
536 CONH-S-CH(2prop i1)CONHMe 537 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
538 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 539 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
540 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 541 CONHCH2CH2CONHMe
542 CONH-R- CH (CHoOH) CONHMe 543 CONHCH2CH2CH2CONHMe
544 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 545 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
546 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 547 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
548 CONH-CH(Ph)2 549 CONH(CH2)2CO2Me
550 CO-L-prolin -NHMe 551 CONH(CH2)2CO2H
552 CONHCH2COCNoicerazini 1) 553 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CO2Me
554 CONKCH2CO(N-metil -NDicerazini1) 555 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe
556 CONHCH2CO(N-aceti1-NDiDerazini1} 557 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO?Me
558 CONHCH2CO-Nmor-f. olinol 559 CONH-S- CH i (CH2)aNH?]conh2
-203-
560 CONHCH2CO-[N-(4hi droksjpiDeridini 1) 1 561 CONH(CH2)2Ph
562 co2h 563 CONH(CH2)2-(3,4,dimet.akrsti eni 1)
564 CONKBn 565 CONH(CH2)2-(NmorX olino)
566 CONH-2-piri d f i 567 CONH(CH2)3-(Nmor-f olino)
568 CONH-Ph 569 CONHCH2CONH-(2piridi1)
570 CONH-3-piridi1 571 CONHCH2CONH-(3 Pl’ rid/' 1)
572 CONK-4-piridi1 573 CONHCH2CONH-(4oi ridi D
574 CONH-CHjCH (Ph)2 575 CONH(CH2)5(P-SOjNH2- Ph)
-204TABELA 6
Za ciklofan:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
600 C02Me 601 CONH-cyclopenti1
602 CO2Et 603 CONH2
604 CO2iPr 605 CONHiPr
606 C02(CH2)2OMe 607 CONH-terc -buti 1
608 CO2(CH2)2Ph 609 C0NMe2
610 C02~tBu 611 CONEt2.
612 CO2CH2CONKMe 613 CONH-3-indazoli1
614 CH2OH 615 CONH-adamantj1
616 CH2OCH2CH3 617 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
618 CH2OCH2CH2CO2CH3 619 CONK(CH2)3-1imidazolj 1
620 CHOBn 621 CONHSO2NH2
622 CONH(CH2)2“2~pi ridi1 623 CONHSO2CH3
624 COCN-morjl olin.il) 625 CONHSO2Ph
626 C0(N-Me-N- DiDerazinil) 627 CONHSO2Bn
628 CONH(CK2)2~(N-Me-NDiDerazinil) 629 CONHSO2-N-Meimidazoli1
630 CONH - ci. ki oprop ί 1 631 CONHSO2-p-NH2Ph
632 CONH-ci k 1obut i1 633 CONHS02-p-MeOPh
634 CONHSO2-p-?-Ph 635 CONH-S-CK (CH2CH(CH3)21CONHMe
-205-
63 6 CONH(CH2)2NHSO2Me 537 CONH(CH2)4NHSO2Me
638 CONH-ci k lohekSit 639 CONH(CH2)6NHSO2Me
640 C0NH-2-imidozoli1 641 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
642 CH2SO2NHCH3 643 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
644 CH2SO2NHPh 645 CONH-S- CH [(CH2)3NH2iCONHMe
646 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 647 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2l CONHMe
648 2-imidazoli1 649 CONHMe
650 2-ok;azoliL 651 CONHCH2CONMe2
652 2- flazoli1 653 CONHCH2CONHEC
654 2-benzimidazolj 1 655 CONHCH2CONEC2
656 CONH-R-CH(CH3)Ph 657 CONHCH2CONHci kloDropi1
658 CONH-S-CH(CH3)Ph 659 CONHCH2CONHci ki obut Ll
660 CONHCH2CONHMe 661 CONHCH2CONHciklooenti1
662 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 663 CONHCH2CONHci kloheksiL
664 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 665 CONHCH2CONH-tercbuti 1
666 CONK-S-CH(2- propi1)CONHMe 667 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
668 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 669 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
670 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 671 CONHCH2CH2CONHMe
672 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 673 CONHCH2CH2CH2CONHMe
674 CONH-S-CH(CH2O-t' Bu)CONHMe 675 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
676 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 677 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
678 CONH-CH(Ph)2 679 CONH(CH2)2C02Me
680 CO-L-prolin -NHMe 681 CONH(CH2)2CO2H
682 CONHCH2CO(N- Dioerazinil) 683 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
684 CONHCH2CO (N-met j L' -NDiDerazinjl) 685 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC)CONHMe
686 CONHCH2CO(N-aceti1-Noioerazin;1) 687 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
688 CONHCH2CO-Nmor-f. olinc 689 CONH-S- CH [ (CH2) 4NH2KONH2
690 CONHCH2CO-[N-(4hidrokilPineridini 1!] 691 CONK(CH2> 2ph
-206-
692 CO2H 693 CONH(CH2)2-(3,4, dimet oksi£ eni 1)
694 CONHBn 695 CONH(CH2)2-(Nmor-f. olino)
6 9 6 CONH-2-pyrid.i i 697 CONH(CH2)3-(Nmor-f· olino)
698 CONH-Ph 699 CONHCH2CONH-(2oiridi1)
700 CONH-3-piridi1 701 CONHCH2CONH-(3 piridjl)
702 CONH-4-pi ridi1 703 CONHCH2CONH-(4D|ridi1)
704 CONK-CH5CH(Ph)j 705 CONH(CHj)2(P-SO2NH3- Ph)
-207TABELA 7
Za ciklofan:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
710 CO2Me 435 711 CONH-ci klopenc i 1
712 co2ec 713 CONH2
714 C02iPr 715 CONHiPr
716 CO2(CH2)2OMe 717 CONH-terc-buti1
718 CO2(CH2)2Ph 719 CONMS2
720 C02-tBu 721 CONEt2
722 CO2CH2CONHMe 723 CONH-3-indazoli1
724 CH2OH 725 CONH-adamanci1
726 CH2OCK2CH3 727 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
728 CH2OCH2CH2CO2CH3 729 CONH(CH2)3-1imidazoli1
730 CHOBn 731 CONHSO2NH2
732 CONK(CH2)2-2-piridi1 733 CONHSO2CH3
734 CO(N-mor.p olinil) 735 C0NHSO2Ph
736 C0(N-Me-NDiDerazinfl) 737 CONHSO2Bn
73 8 CONH(CH2)2-{N-Me-NoiDerazini1) 739 CONHSO2-N-Meimidazoli 1
740 CONH-cikloprop)1 741 C0NKSO2-p-NH2Ph
742 CONH-clklobutj1 743 CONHSO2-p-MeOPh
744 C0NHS02-p-F-Ph 745 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
-208-
746 CONH (CH2) 2NHSO2Me 747 CONH(CH2)4NHSO2Me
748 CONH - c i k 1 ohe ks i L 749 CONH(CH2)6NHSO2Me
750 CONH-2-imidozoli1 751 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
752 CH2SO2NHCH3 753 CONH-S-CH [(CH2)4NH2lCONHMe
754 CH2SO2NHPh 755 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2lCONHMe
756 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 757 CONH-S- CH [(CH2)2NH2lCONHMe
758 2-imidazoli1 759 CONHMe 434
760 2-oksazol iL 761 CONHCH2CONMe2
762 2- tiazoli1 763 CONHCH2CONHEt
764 2-benzimidazoli1 765 CONHCH2CONEt2
766 CONH-R-CH(CH3)Ph 767 CONHCH2CONHcikloDroD)1
768 CONH-S-CH(CH3)Ph 769 CONHCH2CONHcikiobut i1
770 CONHCH2CONHMe 771 CONHCH2CONHc i klooenti1
772 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 773 CONHCH2CONH- ciklohe.ksil
774 CONH-R-CK(CH3)CONHMe 775 CONHCH2CONH-cerd- butil
776 CONH-S-CH(2propi1)CONHMe 777 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
778 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 779 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
780 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 781 CONHCH2CH2CONHMe
782 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 783 CONHCH2CH2CH2CONHMe
784 CONK-S-CH(CH2O-c‘ Su)CONHMe 785 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
786 CONK-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 787 CONH-S- (CH(CH2> 3CH3)CONHMe
788 CONH-CH(Ph)2 789 CONH(CH2)2CO2Me
790 CO-L-prolin -NHMe 791 CONH(CH2)2C°2K
792 CONHCH2CO(NDioerazini1) 793 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
794 CONHCH2CO(N-metil ,-N- oiDerazini1) 795 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
796 C0NHCH2C0(N-aceci1-NoiDerazini1) 797 CONH-S-CH((CH2>3NH2]CO2Me
798 CONHCH2CO-N- mor£ olino 799 CONH-S- CH [ (CH?) 4NH2KONH2
800 CONHCH2CO-(N-(4hi droltsioioeridini 1) ] 801 CONH(CH2)2?h
-209-
802 CO2H 803 CONH(CH2)2-<3,4,dimetok Sireni 1)
804 CONHBn 805 CONH(CH2)2(Nmor-f- olino)
806 CONK-2-piridil 807 CONH(CH2)3-(Nmor.f olino)
808 CONH-Ph 809 CONHCH2CONH-(2p'l ridi 1)
810 CONH-3-piridil 811 CONHCH2CONH-(3 pi ridi1)
812 CONH-4-piridil 813 CONHCH2CONH-(4piridi1)
814 CONH-CHjCH (Ph) j 815 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)
Za cikličen karbamat:
-210TABELA 8
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
820 CO2Me 821 CONH-cikiopenti1
822 CO2Et 823 CONH2
824 CO2iPr 825 CONHiPr
826 CO2(CK2)2°Me 827 CONH-terC -buči 1
828 CO2(CH2)2Ph 829 CONMe2
830 CO2-tBu 831 CONEt2
832 CO2CH2CONHMe 833 CONH-3-indazoli1
834 ch2oh 835 CONH-adamanti1
836 CH2OCH2CH3 837 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
838 CH2OCH2CH2CO2CH3 839 CONH(CH2)3-1imidazoli1
840 CHOBn 841 CONHSO2NH2
842 CONH(CH2) 2-2-p'i ridi 1 843 CONHSO2CH3
844 CO (N-mor ji olino) 845 CONHSO2Ph
846 CO(N-Me-NDiDerazini1) 847 CONHSO2Bn
848 CONH(CK2)2~(N-Me-NDiDerazinll) 849 CONHSO2-N-Meimidazoli1
850 CONH-cjklopropi1 851 CONHSO2-p-NH2Ph
852 CONH-ciklobuti1 853 CONHSO2-p-MeOPh
854 CONHSO2-P-F-Ph 855 CONH-S-CH (CHoCH(CH3)2]CONHMe
-211-
8 56 CONH(CH2)2NHSO2Me 857 CONH(CH2)4NHSO2Me
858 CONH-(4- hidroksic ikloneksii 542.5 859 CONH(CH2)6NHSO2Me
860 CONH-2-inddozolj1 861 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2lCONHMe
862 CH2SO2NHCH3 863 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
864 CH2SO2NHPh 865 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
866 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 867 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
868 2-imidazoli1 869 CONHMe 429.3
870 2-ok$azoli(. 871 CONHCH2CONMe2 500.3
872 2- tiazoli1 873 CONHCH2CONHEt
874 2-benzimidazoll1 875 CONHCH2CONEt2
876 CONH-R-CH(CH3)Ph 877 CONHCH2CONHcikloDrooi1
878 —CONH-S-CH(CH3)Ph 879 CONHCH2CONHci klobuti1
880 CONHCH2CONHMe 486.5 881 CONHCH2CONHc i kloDenti1
882 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 883 CONHCH2CONH- cikloheksiL
884 CONH-R-CK(CH3)CONHMe 885 CONHCH2CONH-terdbuti 1
886 CONH-S-CH(2proprl)CONHMe 887 CONH-S- CH (CH?Ph) CONHMe
888 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 889 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
890 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 891 CONHCH2CH2CONHMe
892 CONH-R- CH (CH? OH) CONHMe 893 CONHCH2CH2CH2CONHMe
894 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 895 CONH-S- CH (CH?CH2OH)CONHMe
896 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 897 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
898 CO-L-prolinol 556.5 899 CONH(CH2)2CO2Me
900 CO-L-prolin -NHMe 901 CONH(CH2)2CO2H
902 CONHCH2CO(NDioerazini1) 903 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
904 CONKCH2CO(N-metil -Noioerazini1) 555.5 905 CONH-S- CH ((CH2)3NHBOC]CONHMe
906 CONHCH2CO(N-etil,-NDiDerazini'1) 569.6 907 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
908 CONHCH2CO-N- I morji olino 542.5 909 CONH-S- CH ( (CH2)4NH?)CONH2
-212-
910 CONHCH2CO-[N-(4hi droksi-DiDerictini 1) 1 555.7 911 CONH(CH2)2Ph
912 co2h 913 CONH(CH2)2-(3,4,dimet ok5,i-Peni 1)
914 CONHBn 915 CONH(CH2)2-(Nmor£ olino)
916 CONK-2-pi ridi1 496.5 917 CONH(CH2)3-(Nmori olino)
918 CONH-Ph 919 CONHCH2CONH-(2pjridi1) 549.5
920 CONH-3-pi ridi1 921 CONHCH2CONH-(3 pi ridi1)
922 CONH-4-pi ridi1 923 CONHCH2CONH-(4p-ι rid i1)
924 CONH-CH2CH(Ph)2 925 CONH-4-(N-etoksi Karbonilpiperidini1 570.5
926 CONH-2-(3met ji.) Tiazoli 1 512.4 927 CONHCHjCNH-2 (3,4,5,6- _ . tetrahidrooi ridini1) 553.6
928 CONHCH,CO-2 - (3metiL ) Tiazoli 1 569.3 929 CONHCHj-2-pi ridi 1 506.5
Za cikličen karbamat:
-213TABELA 9
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
930 CO2Me 931 CONH-ci klopenc.i 1
932 CO2Ec 933 CONH2
934 CO2iPr 935 CONHiPr
936 CO2(CH2>2OMe 937 CONH-terc-buči 1
938 CO2(CH2)2Ph 939 CONMe2
940 CO2-tBu 941 CONEc2
942 CO2CH2CONHMe 943 CONH-3-indazol 1 1
944 ch2oh 945 CONH-adamantj 1
946 CH2OCH2CH3 947 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
948 CH2OCH2CH2CO2CH3 949 CONH(CH2)3-1imidazoli1
950 CHOBn 951 CONHSO2NH2
952 CONH(CH2>2-2-Firidil 953 CONHSO2CK3
954 CO (N-mor^. .olini 1) 955 CONHSO2Ph
956 CO(N-Me-NDiDerazini1) 957 CONHSO2Bn
958 CONH(CH2)2-(N-Me-NDioerazini1) 959 CONHSO2-N-Me- imidazolil
960 CONK-ciklopropi1 961 CONHSO2-p-NH2Ph
962 CONH-ci klobuci1 963 CONHSO2-p-MeOPh
964 CONHSO2-p-F-Ph 965 CONK-S-CH [CH2CH(CH3)2)CCNHMe
966 CONH(CH2)2NHSO2Me 967 CONH(CH2)4NHSO2Me
-214-
968 CONH-c i kioheksil 969 CONH(CH2)6NHSO2Me
970 C0NH-2-imidozoli 1 971 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
972 CH2SO2NHCH3 973 CONH-S-CH [(CH2)4NH2}CONHMe
974 CH2SO2NHPh 975 CONH-S- CH [(CH2)3NH2]CONHMe
976 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 977 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
978 2-iniidazoli1 979 CONHMe
980 2-oksazol il 981 CONHCH2CONMe2
982 2- t iazoli1 983 CONHCH2CONHEt
984 2-benzinu.dazol j 1 985 CONHCH2CONEt2
986 CONH-R-CH(CH3)Ph 987 CONHCH2CONHci kloDropi1
988 CONH-S-CH(CH3)Ph 989 CONHCH2CONHcjklobuti1
990 C0NHCH2C0NHMe 991 CONHCH2CONHciklonent i1
992 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 993 CONHCH2CONH- cikloheksil
994 CONH-R-CH{CH3)CONHMe 995 CONHCH2CONH-terCbut i 1
996 CONH-S-CH(2propi1)CONHMe 997 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
998 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 999 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1000 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 1001 CONHCH2CH2CONHMe
1002 CONK-R- CH(CH2OH)CONHMe 1003 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1004 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1005 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1006 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1007 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1008 CONH-CH(Ph)2 1009 CONH(CH2)2CO2Me
1010 CO-L-prolin -NHMe 1011 CONH(CH2)2C°2H
1012 CONHCH2CO(N- ciDerazinil) 1013 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
1014 CONHCH2CO(N-metil N-Dioerazini1) 1015 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC 3CONHMe
1016 CONHCH2CO(N-aceti1- N-DiDerazini1) 1017 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
1018 conkch2co-nmor£ olino 1019 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2)CONH;
1020 CONHCHoCO-[N-(4hi droksmiDer idini 1) 1 1021 CONH(CH2)2Ph
1022 CO2H 1023 CONH(CH2)2-(3,4,dimet Okleni 1)
-215-
1024 CONHBn 1025 CONH(CH2)2-(NmorJL olino)
1026 CONH-2-piridi1 1027 CONH(CH2)3-(Nmor-JL olino)
1028 CONH-Ph 1029 CONHCH2CONH-(2pi ridi1)
1030 CONH-3-pi ridi1 1031 CONHCH2CONH-(3ni rid!1)
1032 CONH-4-pi ridi1 1033 CONHCH2CONH-(4diridi1)
1034 CONH-CHjCH (Ph) 2 1035 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)
-216TABELA 10
Za cikličen karbamat:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1050 CO2Me 1065 CONH-cik lopent) 1
1051 CO2EC 1066 CONH2
1052 CO2iPr 1067 CONHiPr
1053 CO2<CH2)2OMe 1068 CONK-terc-buti1
1054 CO2(CH2)2Ph 1069 CONMe2
1055 CO2~tBu 1070 CONEt2
1056 CO2CH2CONHMe 1071 CONH-3 -indazoli1
1057 CH2OH 1072 CONH- adamanti 1
1058 ch2och2ch3 1073 CONHCH2(P-SO2NH2-Ph)
105S CH2OCH2CH2CO2CH3 1074 CONH(CH2)3-1irtidazoli 1
1060 CHOBn 1075 CONHSO2NH2
1061 CONH(CH2)2-2pITidi1 1076 CONHSO2CH3
1062 CO(N-raorf. olinil) 1077 CONHS02Ph
1063 C0(N-Me-NDiDerazini1) 1078 CONHSO2Bn
1064 CONH(CH2)2~(N-Me-NDioerazint1) 1079 CONHSO2-N-Meimidazoli 1
1080 CONH-cikiopropi1 1107 CONHSO2-p-NH2Ph
-217-
1081 CONH-ciklobuti1 1108 C0NHSO2-p-MeOPh
1082 CONHSO2-p-F-Ph 1109 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1083 CONH(CH2)2NHSO2Me 1110 CONH(CH2)4NHSO2Me
1084 CONH-cj klohe.ksiL 1111 CONH(CH2)6NHSO2Me
1085 C0NH-2-imidozoli1 1112 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1086 CH2SO2NHCH3 1113 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
1087 CH2SO2NHPh 1114 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
1088 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1115 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2)CONHMe
1089 2-imidazoli1 1116 CONHMe
1090 2-oksazolil. 1117 CONHCH2CONMe2
1091 2- tiazoli1 1118 CONHCH2CONHEt
1092 2-benzimidazoli1 1119 CONHCH2CONEt2
1093 CONH-R-CH(CH3)Ph 1120 conhch2conhci klopropi1
1094 CONH-S-CH(CH3)Ph 1121 conhch2conh- c i klobut i1
1095 CONHCH2CONHMe 1122 conhch2conhc 1 k'1 opentj 1
1096 CONH-SCH (CH3)CONHMe 1123 conhch2conhcik lohekSlL
1097 CONH-RCH (CH3) CONHMe 1124 CONHCH2CONH-1e rebut 11
1098 CONH-S-CH(2prop i1)CONHMe 1125 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1099 CONH-S- CH (CH?SH) CONHMe 1126 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1100 CONH-S- ČH(CH2OH)CONHMe 1127 CONHCH2CH2CONHMe
1101 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1128 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1102 CONK-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1129 CONH-S- CH ( CH2CH2OH ) CONHMe
1103 CONH-R-CH(CH2O-t3u)CONHMe 1130 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1104 CONH-CH(Ph)2 1131 CONH(CH2)2CO2Me
1105 CO-L-prolin -NHMe 1132 CONH(CH2)2C°2H
1106 CONHCH2CO(NDiperazini1) 1133 CONH-S- CH [ (CH2)3NH8OC]CO2Me
1134 CONHCH2CO(N-metiL - N-uiperazinrl) 1144 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOCJCONHMe
113 5 CONHCH2CO(N-aceti1N-miperazini1' 1145 CONH-S-CH[(CH2)3NH?1CO2Me
-218-
113 6 CONHCH2CO-Nmcr'£ olino 1146 CONH-S- CH ((CH2)4NH2]CONH2
1137 CONHCH CO-[ N-i 4hidroksjoiDeridir.il! 1 1147 CONH(CH2)2Ph
1139 co2h 1148 CONH(CH2)2“(3,4,dimet oksijL.en i 1)
113 9 CONHBn 1149 CONH(CH2)2-(NmorJL olino)
1140 CONH-2-ρΐridi i 1150 CONH(CH2)3-(Nmor£ olino)
1141 CONH-Ph 1151 CONHCH2CONH-(2piridi1)
1142 CONH-3-piridii 1152 CONHCH2CONH-(3piridjl)
1143 CONH-4-pi ridi1 1153 CONHCH2CONH-(4pi ridi1)
1144 CONH-CH2CH(Ph)j 1154 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)
-219TABELA 11
Za cikličen karbamat:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1163 CO2Me 1177 CONH-ciklopenti1
1164 CO2Et 1178 CONH2
1165 CO2iPr 1179 CONHiPr
1166 CO2(CH2)2OMe 1180 CONH-terc-buti1
1167 CO2(CH2)2Ph 1181 CONMe2
1168 CO2-tBu 1182 CONEc2
1169 CO2CH2C0NHMe 1183 CONH-3-indazoli1
1170 CH2OH 1184 CONH-adamanti1
1171 CH2OCH2CH3 1185 CONHCH2(p-SO2NH2Ph)
1172 CH2OCH2CH2CO2CH3 1186 CONH(CH2)3-1imidazoli1
1173 CHOBn 1187 CONHSO2NH2
117.4 CONH(CH2)2“2~piridi1 1188 CONHSO2CH3
1175 CO (N-mor^. olirri 1) 547.4 1189 CONHSO2Ph
1176 C0(N-Me-NDiDerazini1) 560.4 1190 CONHSO2Bn
-220-
1191 CONH(CH2)2(N-Me-NoiDerazini1) 1218 CONHSO2-N-Meimidazolj 1
1192 CONH-cjklopropi 1 1219 CONHSO2-p-NH2Ph
1193 CONH-c i kiobuc i1 1220 CONHSO2-p-MeOPh
1194 CONHSO2-p-F-Ph 1221 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
1195 CONH(CH2)2NHSO2Me 1222 CONH(CH2)4NHSO2Me
1196 CONH - c i k 1 oheksi L 1223 CONH(CH2)6NHSO2Me
1197 CONH-2-imidozoli1 1224 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1198 CH2SO2NHCH3 1225 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
1199 CH2SO2NHPh 1226 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2)CONHMe
1200 CH2SO2NH-[4-NH2Ph) 1227 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
1201 2-inidazoli1 1228 CONHMe 491.5
1202 2-oksazoliL 1229 CONHCH2CONMe2
1203 2- tiazolil 1230 CONHCH2CONHEt
1204 2-benzimidazoli1 1231 CONHCH2CONEt2
1205 CONH-R-CH(CH3)Ph 1232 CONHCH2CONHcikloDroD11
1206 CONH-S-CH(CH3)Ph 1233 CONHCH2CONHciklobuci1
1207 CONHCH2CONHMe 1234 CONHCH2CONHciklopenti1
1208 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1235 CONHCH2CONH- c-iklohek.4(i
1209 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1236 CONHCH2CONH-Cerc- buči 1
1210 CONH-S-CH(2' propi1)CONHMe 1237 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1211 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1238 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1212 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 1239 CONHCH2CH2CONHMe
1213 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 1240 CONHCH2CH2CH2CCNHMe
1214 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 1241 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1215 CONH-R-CH(CH2O-c- 3u!CONHMe 1242 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1216 CONH-CH(Ph)2 1243 CONH(CH2)2CO2Me
1217 CO-L-proiin -NHMe 1244 CONH(CH2)2co2h
-221-
1245 CONHCH2CO(Npiperazini1) 1256 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2M e
1246 CONHCH2CO (N-mec.i L N-piperazini1) 1257 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CONH Me
1247 CONHCH2CO(N-aceti1N-piperazini1) 1258 CONH-S-CH[(CH2)3NH21CO2Me
1248 CONHCH2CO-N- mor i· .olinol 1259 CONH-S- CH ((CH2)4NH2]CONH2
1249 CONHCH2CO-[N-(4hidroksfpiperidini 1) ] 1260 CONH(CH2)2?h
1250 CO2H 1261 CONH (CH2)2-(3,4,dimet.O-ksif. en! 1)
1251 CONHBn 1262 CONH(CH2)2-(NmorA olino)
1252 CONH-2-ρiridi1 1263 CONH(CH2)3 -(Nmor-f olino) .
1253 CONH-Ph 1264 CONHCH2CONH-(2d!ridi1)
1254 CONH-3-pi ridiI 1265 CONHCH2CONH-(3oiridi1)
1255 CONH-4-ρίridi1 1266 CONHCH2CONH-(4 piridi 1)
1256 CONH-CH;CH(Ph)j 1267 CONH(CHj) 2(P-SOjNK2Ph)
-222TABELA 12
Za cikličen karbamat:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1277 CO2Me 1292 CONH-ciklopenci 1
1278 CO2Et 1293 CONH2
127S CO2iPr 1294 CONHiPr
1280 CO2(CH2)2OMe 1295 CONH-terc.-buti 1
1281 CO2(CH2)2Ph 1296 CONMe2
1282 CO2-tBu 1297 CONEt2
1283 CO2CH2CONHMe 1298 CONH-3-indazolί1
1284 ch2oh 1299 CONH-adamant i1
1285 CH2OCH2CH3 1300 CONHCH2(p-SO2NH2Ph)
1286 CH2OCH2CH2CO2CH3 1301 CONH(CH2)3-Iimidazoli1
1287 CHOBn 1302 CONHSO2NH2
1288 CONH(CH2)2-2-piridil 1303 CONHSO2CH3
1289 CO(N-mor^ dinji) 1304 CONHSO2Ph
1290 CO(N-Me-Ndoerazinil) 1305 CONHSO2Bn
1291 CONH(CH2)2~(N-Me-NDiDerazini1) 1306 CONHSO2-N-Me- imidazolil
1307 CONH-ci klopropi1 1333 CONHSO2-p-NH2Ph
-223-
1308 CONK-cjklobut i 1 1334 CONHSO2-p-MeOPh
1309 CONHSO2-p-F-Ph 1335 CONH-S-CH [CH?CH(CH3)2jCONHMe
1310 CONHICH2)2NHSO2Me 1336 CONH(CH2)4NHSO2Me
1311 CONH-c(k 1ohekg / L 1337 CONH(CH2)6NHSO2Me
1312 CONH-2-imidozoll 1 1338 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
1313 CH2SO2NHCH3 1339 CONH-S-CH ((CH2)4NH21CONHMe
1314 CH2SO2NHPh 1340 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
1315 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1341 CONH-S- CH [(CH2)2NH2]CONHMe
1316 . 2-imidazoli1 1342 CONHMe
1317 2-oksazolil 1343 CONHCH2CONMe2
1318 2- tiazoli1 1344 CONHCH2CONHEt
1319 2-benzimidazol'| 1 1345 CONHCH2CONEt2
1320 CONH-R-CH(CH3)Ph 1346 CONHCH2CONHcikloDrooj1
1321 CONK-S-CH(CH3)Ph 1347 CONHCH2CONHciklobut/1
1322 CONHCH2CONHMe 1348 CONHCH2CONHci klopent i1
1323 CONH-S-C H(CH3)CONHMe 1349 conhch2conh- ciklohek^il
1324 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1350 CONHCH2CONH-tercbuti 1
1325 CONK-S-CH(2propi1)CONHMe 1351 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1326 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1352 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1327 CONH-S- ČH(CH2OH)CONHMe 1253 CONHCH2CH2CONHMe
13 28 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1354 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1329 CONH-S-CH(CH2O-tBu) CONHMe 1355 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1330 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1356 CONH-S- (CH(CH2)3CH2)CONHMe
1331 CONH-CH(Ph)2 1357 CONH(CH2)2CO2Me
1332 CO-L-prolin -NHMe 1358 CONH(CH2)2CO2H
1359 CONHCH2CO(NDiDerazini1) 1370 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
1360 CONHCH2CO(N-metil N-DiDerazini1) 1371 CONH-S-CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
1361 j CONHCH2CO(N-aceciL- 1 N-DiDsrazini1) 1372 CONH-S-CH[ (CH2)3NH21CO2Me
-224-
1362 C0NHCH2C0-N- mor£,. olino 1373 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2)CONH?
1363 CONHCH2CO-[N-(4hidroksroiDeridini1)] 1374 CONH(CH2)2Ph
1364 CO2H 1375 CONH(CH2)2-(3,4,dimetoksi £ en) 1)
1365 CONHBn 1376 CONH(CH2)2“(NmorJL olino)
1366 CONH-2-pj rid.i 1 1377 CONH(CH2)3-(Nmor.X olino)
1367 CONH-Ph 1378 CONHCH2CONK-(2ΡΪ ridti 1)
1368 CONH-3-pi ridi1 1379 CONHCH2CONH-(3 oj' ridi 1)
13 65 CONH-4-pi ridi1 1380 CONHCH2CONH-(4diridi1)
1381 CONH-CHjCH (Ph): 1382 CONH(CH2)2(P-SO2NK2- Ph)
-225TABELA 13
Za laktam:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1395 CO2Me 1412 CONH-ci klopenti1
1396 CO2Et 1413 C0NH2
1397 CO2iPr 1414 CONHiPr
1398 CO2(CH2)2OMe 1415 CONH-1 ere.-but ΐ 1
1399 CO2(CH2»2Ph 1416 CONMe2
1400 CO2-tBu 1417 CONEt2
1401 CO2CH2CONHMe 1418 CONH-3-indazoli1
1402 ch2oh 1419 CONH-adamant il
1403 CH2OCH2CH3 1420 CONHCH2(p-SO2NH2Ph)
1404 CH2OCH2CH2CO2CH3 1421 CONH(CH2)3-1imidazoli1
1405 CHOBn 1422 CONHSO2NH2
1406 CONH(CH2)2 -2-piridi1 1423 CONHSO2CH3
1407 C0(N-mor^. olinil) 1424 CONHSO2Ph
1408 CO(N-Me-N- piDerazinil) 1425 CONHSO2Bn
1409 CONH(CH2)2“(N-Me-NDioerazini1) 1426 C0NHSO2-N-Me- imidazoli-l
1410 CONH-ciklopropi1 1427 CONHSO2-p-NH2Ph
1411 CONH-cjklobutil 1428 CONHSO2-p-MeOPh
-226-
1429 CONHSO2-p-F-Ph 1455 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2(CONHMe
1430 CONH(CH2)2NHSO2Me 1456 CONH(CH2)4NHSO2Me
1431 CONH-ci kloheksil 1457 CONH(CH2)6NHSO2Me
1432 C0NH-2-imidozoli 1 1458 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1433 CH2SO2NHCH3 1459 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
1434 CH2SO2NHPh 1460 CONH-S- CH ((CH2)3NH2(CONHMe
1435 CH2SO2NH- [ 4-NH2Ph( 1461 CONH-S- CH [(CH2)2NH2JCONHMe
1436 2-imidazoli1 1462 CONHMe 385.4
1437 2-ol«azoliL 1463 CONHCH2CONMe2
1438 2- tiazoli1 1464 CONHCH2CONHEt
1439 2-benzimidazoli1 1465 CONHCH2CONEt2
1440 CONH-R-CH(CH3)Ph 1466 CONHCH2CONHc'j klopropi1
1441 CONH-S-CH(CH3)Ph 1457 conhch2conhcj ki obuti 1
1442 CONHCH2CONHMe 442.4 1468 • conhch2conhcikloDentt1
1443 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 456.4 1469 conhch2conhci kloheksil
1444 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1470 CONHCH2CONH-tercbutj 1
1445 CONH-S-CH(2propi1)CONHMe 1471 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1446 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1472 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1447 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 472.4 1473 CONHCH2CH2CONKMe 456.4
1448 CONH-ΡΟΗ (CH2OH) CONHMe 1474 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1449 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1475 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1450 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1476 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1451 CONH-CH(Ph)2 1477 CONH(CH2)2CO2Me
1452 CO-L-prolin. .-NHMe 1478 CONH(CH2)2CO2H
1453 CONHCH2CO(NDiDerazin/1) 1479 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC(CO2Me
1454 CONHCH2CO(N-metil N-piperazini1) 1480 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC(CONH Me
1481 CONHCH2CO(N-aceti1N-DiDerazim 1) 1490 CONH-S-CH((CH2)3NH2(CO2Me
-227-
1482 CONHCH2CO-Nmor-t plino 1491 CONH-S- CH[(CH2)4NH2)CONH2
1483 CONHCH2CO-[N-(4 hidrokAiDiDeridint 1) ] 1492 CONH(CH2)2Ph
1484 CO2H 1493 CONH(CH2)2-<3,4,dimet.oks i.I enil)
1485 CONHBn 1494 CONH(CH2)2~(Nmor.I olino)
1486 CONH-2-pi ridi1 1495 CONH(CH2)3-(Nmor£ olino)
1487 CONH-Ph 1496 CONHCH2CONH-(2ni ridi1)
1488 CONH-3-piridi1 1497 CONHCH2CONH-(3di' ridi 1)
1489 CONH-4-piridi1 1498 CONHCH2CONH-(4pi ridi1)
1490 CONH-CH2CH(Ph)2 1499 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)
Za laktam:
-228TABELA 13
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1511 CO2Me 1529 CONH-ciklopenti 1
1512 CO2Et 1530 CONH2
1513 CO2iPr 1531 CONHiPr
1514 CO2(CH2)2°Me 1532 CONH-cere-buči 1
1515 CO2(CH2)2Ph 1533 CONMe2
1515 CO2-tSu 1534 CONEc2
1517 CO2CH2CONHMe 1535 CONH-3-indazoli1
1518 ch2oh 1536 CONH-adamanti1
1519 CH2OCH2CH3 1537 C0NHCH2(p-SO2NH2Ph)
1520 CH2OCH2CH2CO2CH3 1538 CONH(CH2)3-1imidazol 1 1
1521 CHOBn 1539 CONKS02NH2
1522 CONH(CH2) 2-2-pi rid.il 1540 CONHSO2CH3
1523 CO(N-mor..f olinil) 1541 CONHS02Ph
1524 CO(N-Me-NDiperazini1) 1542 CONHSO2Bn
1525 CONH (CH2) 2 (N-Me-Noioerazini1) 1543 CONHS02-N-Meimidazoli1
1526 CONH-ci klopropi 1 1544 CONHSO2-p-NH2Ph
1527 CONH-ci klobuti 1 1545 CONHSO2-p-MeOPh
1528 CONHSO2-p-F-Ph 1546 CONH-S-CK . (CH2CH(CH3)2JCONHMe
1547 CONH(CH2)2NHSO2Me 1573 CONH(CH2)4 NHSO2 Me
-229-
1548 CONH-ci klohekSlL 1574 CONH(CH2)6NHSO2Me
1549 C0NH-2-imidozoli1 1575 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1550 CH2SO2NHCH3 1576 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
1551 CH2SO2NHPh 1577 CONH-S- CH((CH2)3NH2]CONHMe
1552 CH2SO2NH-(4-NH2Ph] 1578 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
1553 2-imidazoli1 1579 CONHMe
1554 2-oksazoliL 1580 CONHCH2CONMe2
1555 2- t iazoli 1 1581 CONHCH2CONHEt
1556 2-benzimidazolί1 1582 CONHCH2CONEt2
1557 CONH-R-CH(CH3)Ph 1583 CONHCH2CONHci kloDroDi1
1558 CONH-S-CH(CH3)Ph 1584 CONHCH2CONHci ki obut i1
1559 CONHCH2CONHMe 1585 CONHCH2CONHci k looenti 1
1560 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1586 CONHCH2CONHci kloheksil
1561 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1587 CONHCH2CONH-terčbut i 1
1562 CONH-S-CH(2prop i1)CONHMe 1588 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1563 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1589 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1564 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 1590 CONHCH2CH2CONHMe
1565 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1591 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1566 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1592 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1567 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1593 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1568 CONH-CH(Ph)2 1594 CONH(CH2)2CO2Me
1569 CO-L-prolin -NHMe 1595 CONH(CH2)2CO2H
1570 CONHCH2CO(NDiDerazini1) 1596 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]C02Me
1571 CONHCH2CO(N-metil N-oioerazini1) 1597 CONH-S-CH [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
1572 CONHCH2CO(N-aceci1N-Dioerazini1) 1598 CONH-S-CH((CH2)3NH2)CO2Me
1599 CONHCH2CO-NmorjL olino 1607 CONH-S- CH[ (CH2)4NH2JCONH2
1600 CONHCK2CO-(N-(4hi droksioioeridini 1) 1 1608 CONH(CH2)2Ph
1601 co2h 1609 CONH(CH2)2-(3,4,dimet aksiXenf i)
-230-
1602 CONHBn 1610 CONH(CH2)2~(NmorX olino)
1603 CONH-2-piridi1 1611 CONH(CH2)3-(Nmor-f. olino)
1604 CONH-Ph 1612 CONHCH2CONH-(2pi ridi1)
1605 CONH-3-pi ridi1 1613 CONHCH2CONH-(3 piridil)
1606 CONH-4-piridi1 1614 CONHCH2CONH-(4p'l ridi 1)
CONH-CHjCH(Ph) 2 C0NH(CH2)j(P-S02NHj- Ph)
-231TABELA 14
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1625 CO2Me 1642 CONH-ciklopenci1
1626 CO2Et 1643 CONH2
1627 co2iPr 1644 CONHiPr
1628 CO2(CH2)2OMe 1645 CONH-terc-buc il
1629 CO2(CH2)2Ph 1646 CONMe2
1630 CO2-tBu 1647 CONEt2
1631 CO2CH2CONHMe 1648 CONH-3-indazoli1
1632 CH2OH 1649 CONH-adamant i1
1633 ch2och2ch3 1650 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1634 CK2OCH2CH2CO2CH3 1651 CONH(CH2)3-1imidazoli1
1635 CHOBn 1652 CONHSO2NH2
1537 CONH(CH2)2-2-pi ridil 1653 CONHSO2CH3
1638 CO(N-morX. olini1) 1654 CONHSO2Ph
1639 CO(N-Me-N- oioerazinrl) 1655 CONHSO2Bn
1640 CONH(CH2)2 -(N-Me-NDiDerazinil) 1656 CONHSO2-N-Meimidazoli1
1641 CONH-ciklopropi1 1657 CONHS02-p-NH2Ph
1658 CONH-ci kiobuti 1 1686 CONHSO2-p-MeOPh
-232-
165 9 CONHSO2-p-F-Ph 1687 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe .
1660 CONH(CH2)2NHSO2Me 1688 CONH(CH2)4NHSO2Me
1661 CONH-ci k lonekSiL 1689 CONH(CH2)6NHSO2Me
1662 C0NH-2-imidozoli 1 1690 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1663 CH2SO2NHCH3 1691 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
1664 CH2SO2NHPh 1692 CONH-S- CH [(CH2>3NH2)CONHMe
1665 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1693 CONH-S- CH ((CH2)2NH2]CONHMe
1666 2-imidazoli1 1694 CONHMe
1667 2-oksazolil 1695 CONHCH2CONMe2
1668 2- tiazoli1 1696 CONHCH2CONHEC
1669 2-benzimidazoli1 1697 CONHCH2CONEt2
1670 CONH-R-CH(CH3)Ph 1698 CONHCH2CONHcikloDrooi 1
1671 CONH-S-CH(CH3)Ph 1699 CONHCH2CONH-ci'klobuct 1
1672 CONHCH2CONHMe 1700 CONHCH2CONHc'f kločenej 1
167 3 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1701 CONHCH2CONH-c)kloheksil
1674 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1702 CONHCH2CONH-terc -buči 1
1675 CONH-S-CH(2proDi11CONHMe 1703 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1676 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 1704 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1677 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 1705 CONHCH2CH2CONHMe
1678 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 1706 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1679 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 1707 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1680 CONH-R-CH(CH2O-ZBu)CONHMe 1708 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1681 CONH-CH(Ph)2 1709 CONH(CH2)2CO2Me
1682 CO-L-prolin -NHMe 1710 CONH1CH2)2CO2H
1683 CONHCH2CO(NDioerazini1) 1711 CONH-S- CH ( <CH2)3NHBOC]CO2Me
1684 CONHCH2CO(N-metiL N-Dioerazini11 1712 CONH-S- CK [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
1685 CONKCH2CO(N-aceci1N-Dioerazini11 1713 CONH-S-CH[(CH2>3NH2]CO2Me
1714 CONKCH2CO-Nmorf. clino 1722 CONH-S- CH [ (CH2)4NH?]CONH2
1715 CONHCH2CO-{N-(4- 'ni čroksiDioeriain i 1) 1 1723 CONH(CH2>2?h
-233-
1716 co2h 1724 CONH(CH2)2-(3,4,dimet Oksi J!, eni 1)
1717 CONHBn 1725 CONH(CH2)2-(Nmori olino)
1718 CONH-2-pi ridi1 1726 CONH(CH2)3 -(Nmorf olino)
1719 CONH-Ph 1727 CONHCH2CONH-(2djridi1)
1720 CONH-3-pi ridi1 1728 CONHCH2CONH-(3pi ridi1)
1721 CONH-4-pi rid i1 1729 CONHCH2CONH-(4pi ridi1)
1722 CONH-CHjCH (Ph) 2 1730 CONH (CHj) j (P - SOjNKj - Ph)
-234TABELA 15
Za laktam:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1740 CO2Me 1758 CONH-ci klopenci i
1741 CO2EC 1759 CONH2
1742 CO2iPr 1760 CONHiPr
1743 CO2(CH2)2OMe 1761 CONH-terc -buri 1
1744 CO2(CH2)2Ph 1762 CONMe2
1745 CO2~tBu 1763 CONEt2
1746 CO2CH2CONHMe 1764 CONK-3-indazoli1
1747 CH2OH 1765 CONH-adamanti 1
1748 CH2OCH2CH3 1766 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1749 CH2OCH2CH2CO2CH3 1767 CONH(CH2)3-1imidazoli 1
1750 CHOBn 1768 CONHSO2NH2
1751 CONH(CK2)2-2-piridi1 1769 CONHSO2CH3
1752 CO(N-mor^. clini1) 1770 CONHSO2Ph
1753 CO(N-Me-NDioerazinj1) 1771 CONHSO2Bn
1754 CONHICH2)2(N-Me-NoiDerazini1) 1772 CONKSO2-N-Me- imidazolil
1755 CONH-cjkloprop i1 1773 CONHSO2-Ρ-ΝΗ2 Ph*
1756 CONH-ci klobuti1 1774 CONHSO2-p-MeOPh
1757 CONHSO2-P-F-Ph 1775 CONH-S-CH (CH7CH(CH3) 2) CONHMe
-235-
±776 CONH(CH2)2NHSO2Me 1804 CONH(CH2)4NHSO2Me
1777 CONH-ci klohekSil 1805 CONH(CH2)6NHSO2Me
1778 CONH-2-imidozoli1 1806 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
1779 CH2SO2NHCH3 1807 CONH-S-CH t(CK2)4NH2]CONHMe
1780 CH2SO2NHPh 1808 CONH-S- CH f (CH2)3NH2)CONHMe
1781 CH2SO2NK-[4-NH2Ph] 1809 CONH-S- CH [(CH2)2NH2]CONHMe
1782 2-imidazoli 1 1810 CONHMe
1783 2-oksazolil 1811 CONHCH2CONMe2
1784 2- tiazoli1 1812 CONHCH2CONHEt
1785 2-benzimidazoli1 1813 CONHCH2CONEt2
1786 CONH-R-CH(CH3)Ph 1814 CONHCH2CONHciklooropi1
1787 CONH-S-CH(CH3)Ph 1815 CONHCH2CONH-cikiobuti 1
1788 CONHCH2CONHMe 1816 conhch2conhcjklopenti1
1789 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1817 CONHCH2CONH-c i kloheksil
1790 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1818 CONHCH2CONH-terC -butii
1791 CONH-S-CH(2propi1)CONHMe 1819 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1792 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1820 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1793 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 1821 CONHCH2CH2CONHMe
1794 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1822 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1795 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1823 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1796 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1824 CONK-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1797 CONH-CH(Ph)2 1825 CONH(CH2)2CO2Me
1798 CO-L-prolin -NHMe 1826 CONH(CH2)2co2h
1799 CONHCH2CO(Npiperazini1) 1827 CONK-S- CH [(CH2)3NHBOC]CO?Me
1800 CONHCH2CO(N-metil - N-ciperazini1) 1328 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC JCONHMe
1801 CONHCH2CO(N-aceti1N-piperazini1) 1829 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
1802 CONHCH2CO-Nmor-f. olino 1830 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH?
1803 CONHCH2CO-{N-(4h’l droksiDiPericini 1) 1 1831 CONH(CH2)2Ph
183 2 co2H 1838 CONH(CH2)2(3,4 , dimetOksi L en i 11
-236-
1833 CONHBn 1839 CONH(CH2)2(Nmor£ olino)
1834 CONH-2-pj ridi1 1840 CONH(CH2)3 -(Nntorf. olino)
1835 CONH-Ph 1841 CONHCH2CONH-(2Piridi 1)
1836 CONH-3-p.i ridi 1 1842 CONHCH2CONH-(3Pfrid;1)
1837 CONK-4-pirid i1 1843 CONHCH2CONH-(4piridi1)
1838 CONH-CH2CH (Ph) j 1844 CONH (CHj, j < P-SOjNHj-Ph)
-237TABELA 16
Za cikličen amin:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1860 CO2Me 1878 CONH-cikiopentl 1
1861 CO2Et 1879 CONH2
1862 CO2iPr 1880 CONHiPr
1863 CO2<CH2)2OMe 1881 CONH-cerc.-buti 1
1864 CO2(CH2)2Ph 1882 C0NMe2
1865 CO2~tBu 1883 CONEt2
1866 CO2CH2CONHMe 1884 CONH-3-indazoli1
1867 CH2OH 1885 CONH-adamanc i1
1868 CH2OCH2CH3 1886 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1869 CH2OCH2CH2CO2CH3 1887 CONH(CH2)3-1imidazoli1
1870 CHOBn 1888 CONHSO2NH2
1871 CONH(CH2)2-2-pi ridi1 1889 CONHSO2CH3
1872 CO(N-mor.p. olini 1) 1890 CONHSO2PI1
1873 CO(N-Me-NDiDerazinj'1) 1891 CONHSO2Bn
1874 CONH(CH2)2-(N-Me-Noioerazinil) 1892 CONHSO2-N-Me- imidazoli1
1875 CONH-cj klopropi-l 1893 CONHSO2-p-NH2Ph
1876 CONH-ci klobuti'1 1894 CONHS02-p-MeOPh
1877 CONHSO2-p-F-Ph 1895 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2lCONHMe
1896 CONH(CH2)2NHSO2Me 1924 CONH(CH2)4NHSO2Me
-238-
ie97 CONH-c i kloheksiL 1925 CONH(CH2)6NHSO2Me
1898 C0NH-2-imidozoli1 1926 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
1899 CH2SO2NHCH3 1927 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
1900 CH2SO2NHPh 1928 CONH-S- CH [(CH2)3NH2]CONHMe
1901 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1929 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
1902 2-imidazoli1 1930 CONHMe 471.4
1903 2-oksazolil 1931 CONHCH2CONMe2
1904 2- tiazoli1 1932 CONHCH2CONHEt
1905 2-benzimidazoli 1 1933 CONHCH2CONEt2
1906 . CONH-R-CH(CH3)Ph 1934 CONHCH2CONHci klopropi1
1907 CONH-S-CH(CH3)Ph 193 5 CONHCH2CONH-ci klobut i1
1908 CONHCH2CONHME 1936 CONHCH2CONHci klooentj 1
1909 'CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1937 CONHCH2CONH-cj k lohekžil
1910 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1938 CONHCH2CONH-terc-but} 1
1911 CONH-S-CH(2όγοόι1)CONHMe 1939 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1912 CONH-S- CH (CHoSH) CONHMe 1940 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1913 CONH-S- CH (CH2 OH) CONHMe 1941 CONHCH2CH2CONHMe
1914 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1942 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1915 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1943 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1916 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1944 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1917 CONH-CH(Ph)2 1945 CONH(CH2)2CO2Me
1918 CO-L-prolin -NHMe 1946 CONH(CH2)2CO2K
1919 CONHCH2CO(NDioerazim 1) 1947 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
1920 CONHCH2CO(N-metil N-Dioerazini1) 1948 CONH-S- CH [( CH2 ) 3 NHBOC J CONHMe
1921 CONHCH2CO(N-acet ί1N-oioerazim1) 1949 CONH-S-CH((CH2)3NH2)CO2Me
1922 CONHCH2CO-NmorX olinol 1950 CONH-S- CH ( (CH2)4NH2)CONHo
1923 _CONHCH2CO-(N-(4hi droksimorf. olin(.l)l 1951 CONH(CH2)2 pL
1952 CO2H 1958 CONH(CH2)2-{3,4,dimet.OkSi£ enil)
19 53 CONHBr 1959 CONH(CH2)2-(NmorcC olinj 1)
-239-
1954 CONH-2-pirid i1 1960 CONH(CH2)3-(Nmor| olino)
1955 CONH-Ph 1961 CONHCH2CONK-(2Diridi1)
1956 CONH-3-p.i ridi 1 1962 CONHCH2CONH-(3oiridi1)
1957 CONH-4-pi ridi1 1963 CONHCH2CONH-(4p/ridi 1)
CONH-CH2CH(Ph)2 CONH(CH2)2- (P-SO2NH2-Ph)
-240TABELA 17
Za cikličen sulfonamid:
SO2Ph
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
1975 CO2Me 1992 CONH-ciklopenti1
1976 CO2Et 1993 CONH2
1977 CO2iPr 1994 CONHiPr
1978 C02(CH2)2OMe 1995 CONH-terc-buti 1
1979 CO2(CH2)2Ph 1996 C0NMe2
1980 C02-tBu 1997 CONEt2
1981 CO2CH2CONHMe 1998 CONH-3-indazoli1
1982 CH2OH 1999 CONH-adamanti 1
1983 CH2OCH2CH3 2000 CONKCH2 (p-SO2NH2-Ph)
1984 CH2OCH2CH2CO2CH3 2001 CONH(CH2)3-1imidazoli1
1985 CHOBn 2002 CONHSO2NH2
1986 CONH(CH2)2-2-pi ridjl 2003 CONHSO2CH3
1987 C0(N-mor£ olinil) 2004 CONHSO2Ph
1988 CO(N-Me-NDiDerazini1) 2005 CONHSO2Bn
1989 CONH(CH2)2-(N-Me-NDioerazini1) 2006 CONHS02-N-Meimidazoli1
1990 CONH- c i k i oprop i1 2007 CONKSO2-p-NH2Ph
1991 CONH-cj k1obut i1 2008 CONHS02-p-MeOPh
2009 CONHSO2-p-F-Ph 2031 CONH-S-CH (CHoCH (CH3 ) 2 ] CONHMe
-241-
2010 CONH(CH2)2NHSO2Me 2032 CONK(CH2)4NHSO2Me
2011 CONH-ci klohek&il 2033 CONH(CH2)6NHSO2ME
2012 CONH-2-imidozoli1 2034 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2013 CH2SO2NHCH3 2035 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2014 CH2SO2NHPh 2036 CONH-S- CH [(CH2)3NH2)CONHMe
2015 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2037 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2016 2-inddazoljl 2038 CONHMe 511.3
2017 2-oksazoliL 2039 CONHCH2CONMe2
2018 2- tiazoli1 2040 CONHCH2CONHEC
2019 2-benzimidazoli1 2041 CONHCH2CONHEt2
2020 CONH-R-CH(CH3)Ph 2042 CONHCH2CONHc1kloDroDj i
2021 CONH-S-CH(CH3)Ph 2043 CONHCH2CONH-ciklobucj1
2022 CONHCH2CONHMe 2044 CONHCH2CONHc|klopenti1
2023 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2045 CONHCH2CONH-ci k loheksil
2024 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2046 CONHCH2CONH-terc -but.i 1
2025 CONH-S-CH(2proo i1)CONHMe 2047 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2026 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2048 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2027 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2049 CONHCH2CH2CONHMe
2028 CONH-ΚΟΚ (CH2OH)CONHMe 2050 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2029 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2051 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2030 CONH-R-CH(CH2O-C- Bu)CONHMe 2052 CONH-S- CH (CH2)3CH3) CONHMe
-242TABELA 18
Za cikličen sulfonamid:
SO2CF3
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2072 C02Me 2089 CONH-ci kiopenti1
2073 CO2Et 2090 CONH2
2074 CO2iPr 2091 CONHiPr
2075 CO2(CH2)2OMe 2092 CONH-terc-buti1
2076 CO2(CH2)2Ph 2093 CONMe2
2077 C02-tBu 2094 CONEt2
2078 CO2CH2CONHMe 2095 CONH-3-indazolj 1
2079 ch2oh 2096 CONH-adamanti1
2080 CH2OCH2CH3 2097 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2081 CK2OCH2CH2CO2CH3 2098 CONH(CH2)3-1imidazoli1
2082 CHOBn 2099 CONHSO2NK2
2083 CONH <CH2)2-2-p.i ridil 2100 CONHSO2CH3
2084 CO (N-morjl olin i1) 2101 CONHSO2Ph
2085 C0(N-Me-NoiDerazinj1) 2102 CONHSO2Bn
2086 CONH(CH2)2“(N-Me-NDiperazim 1) 2103 CONHSO2-N-Me- imidazolrl
2087 CONH-ci klopropi1 2104 CONHSO2-p-NH2Ph
2088 CONH-cjklobuti1 2105 CONHSO2-p-MeOPh
2106 CONHSO2-p-F-Ph 2128 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2lCONHMe
-243-
2107 CONH(CH2)2NHSO2Me 2129 CONH(CH2)4NHSO2Me
2108 CONH-ci kloneksil 2130 CONH(CH2)gNHSO2M£
2109 CONH-2-inu.dozoli1 2131 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2110 CH2SO2NHCH3 2132 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2111 CH2SO2NHPh 2133 CONH-S- CH! (CH2)3NH2]CONHMe
2112 CH2SO2NH-[4-NH2pH) 2134 CONH-S- CH! fCH2)2NH2]CONHMe
2113 2-imidazolji 2135 CONHMe 503.3
2114 2-oksazolil 2136 CONHCH2CONMe2
2115 2- -t.iazoli 1 2137 CONHCH2CONHEt
2116 2-benzimidazolji 2138 CONHCH2CONH£t2
2117 CONH-R-CH(CH3)Ph 213 9 CONHCH2CONHci klopropi1
2118 CONH-S-CH(CH3)Ph 2140 CONHCH2 CONH-cik1obut i11
2119 C0NHCH2C0NHMe 2141 CONHCH2CONHciklopenti1
2120 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2142 CONHCH2CONH-cj Klohek$i L
2121 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2143 CONHCH2CONH-terc.-butj 1
2122 CONH-S-CH(2DroDi1)CONHMe 2144 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2123 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2145 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2124 CONH-S- CH (CH2 OH) CONHMe 2146 CONHCH2CH2CONHMe
2125 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2147 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2126 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2148 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2127 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 2149 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
-244TABELA 19
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2164 CO2Me 2180 CONH-ciklopentjl
2165 CO2Et 2181 CONH2
2166 CO2iPr 2182 CONHiPr
2167 CO2(CH2)2°Me 2183 CONH-terc-buti1
2168 CO2(CH2)2Ph 2184 C0NMe2
2169 CO2~tBu 2185 C0NEC2
2170 CO2CH2CONHMe 2186 CONH-3-indazoli1
2171 CH2OH 2187 CONH-adamantj 1
2172 CH2OCH2CH3 2188 CONHCK2 (P-SO2NH2-PI1)
2173 CH2OCH2CH2CO2CK3 2189 CONH<CH2)3-1imidazolil
2174 CHOBn 2190 CONHSO2NH2
2175 CONH (CH2)2“2-P Vr id i1 2191 CONHSO2CH3
2176 CO(N-mor.p olinil) 2192 CONHSO2Ph
2177 CO(N-Me-NDiDerazinrl) 2193 CONHSO2Bn
2178 CONH(CH2)2(N-Me-NDiDerazini1) 2194 CONHSO2-N-Meimidazoli1
2179 CONH-ciklopropi1 2195 CONHSO2-p-NH2Ph
2196 CONH-ci klobuci 1 2219 CONHSO2-p-MeOPh
-245-
2197 CONHSO2-p-E-Ph 2220 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2198 CONH(CH2)2NHSO2Me 2221 CONH(CH2)4NHSO2Me
2199 CONH-ci kloheksil 2222 CONH(CH2)gNHSO2ME
2200 CONH-2-imidozoli1 2223 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2201 CH2SO2NHCH3 2224 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2202 CH2SO2NHPh 2225 CONH-S- CH [ (CH2)3NH21CONHMe
2203 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2226 CONH-S- CH ( (CH2)2NH2]CONHMe
2204 2-imidazoli1 2227 CONHMe 526.3
2205 2-oksazolil. 2228 CONHCH2CONMe2
2206 . 2- tiazolil 2229 CONHCH2CONHEt
2207 2-benzimidazolΐ1 2230 CONHCH2CONHEt2
2208 CONH-R-CH(CH3)Ph 2231 CONHCH2CONHcikloDroci1
2209 CONH-S-CH(CH3)Ph 2232 CONHCH2CONH-ci klobuti1
2210 CONKCH2CONHMe 2233 CONHCH2CONHcikloDentf1
2211 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2234 CONHCH2CONH-ci k lohek$ii
2212 CONH-R-CH(CH 3)CONHMe 2225 CONHCH?CONH-terc -buti1
2213 CONK-S-CH(2- Drooi1)CONHMe 2236 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2214 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2237 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2215 CONH-S- CH (CH?OH) CONHMe 2238 CONHCH2CH2CONHMe
2218 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2239 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2217 CONH-S-CH(CH2O-t.. 3u) CONHMe 2240 CONHH-S- CH(CH2CH2OK)CONHMe
2218 CONH-R-CH(CH2O-tSu)CONHMe 2241 CONH-S- CH ( CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
-246TABELA 20
Za cikličen sulfonamid:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2260 C02Me 2276 CONH-c.i’klopenti 1
2261 CO2Et 2277 CONH2
2262 CO2iPr 2278 CONHiPr
2263 CO2(CH2)2OMe 2279 CONH-terc -buti1
2264 CO2(CH2)2Ph 2280 CONMe2
2265 CO2-tBu 2281 CONEt2
2266 CO2CH2CONHMe 2282 CONH-3-indazoli1
2267 CH2OH 2283 CONH-adajmant i'1
2268 CH2OCH2CH3 2284 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2269 CH2OCH2CH2CO2CH3 228 = CONH(CH2)3-limidazoli1
2270 CHOBn 2286 CONHSO2NH2
2271 CONH(CH2)2-2-piridi! 2287 CONHSO2CH3
2272 CO(N-mor.p olini l) 2288 CONHSO2Ph
2273 CO(N-Me-Nnioerazini1) 2289 CONHSO2Bn
2274 CONH<CH2)2-(N-Me-NoiDerazim 1) 2290 CONHSO2-N-Meimidazoli1
2275 CONH-ci klopropi1 2291 CONHSO2-p-NH2Ph
-247-
2292 CONH-ciklobuci1 2315 CONHSO2-p-MeOPh
2293 CONHSO2-p-F-Ph 2316 CONK-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2294 CONH(CH2)2NHSO2Me 2317 CONH(CH2)4NHSO2Me
2295 CONH-ci k loheksil 2318 CONH(CH2)6NHSO2ME
2296 CONH-2-imidozoli1 2319 CONH-R-CH [CH2CH<CH3)2JCONHMe
2297 CH2SO2NHCH3 2320 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2298 CH2SO2NHPh 2321 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
2299 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2322 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2300 2-imidazoli1 2323 CONHMe 553.5
2301 2-oksazolil 2324 CONHCH2CONMe2
2302 2- tiazoli 1 2325 CONHCH2CONHEC
2303 2-benzimidazoli1 2326 CONHCH2CONHEc2
2304 CONH-R-CH(CH3)Ph 2327 CONHCH2CONHc1kloDroDi1
2305 CONH-S-CH(CH3)Ph 2328 CONHCH2CONH-ciklobuciI
2306 CONHCH2CONHMe 2329 CONHCH2CONHc)kloDenti1
2307 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2330 CQNHCH2CONH-ci k loheksit
2308 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2331 CONHCH2CONH-Cerc-buči 1
2309 CONH-S-CH(2- όγοζπ 1)CONHMe 2332 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2310 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2333 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2311 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2334 CONHCH2CH2CONHMe
2312 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2335 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2313 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2336 CONHK-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2314 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2337 CONH-S- CH (CH2) 3 CH3) CONHMe
-248TABELA 21
Za laktam:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2350 CO2Me 2368 CONH-cikiopenci1
2351 CO2Et 2369 CONH2
2352 CO2iPr 2370 CONHiPr
23 53 CO2(CH2)2OMe 2371 CONH-terc -buči1
2354 CO2(CH2)2Ph 2372 C0NMe2
2355 CO2-CBu 2373 CONEC2
2356 C02CH2CONHMe 2374 CONH-3-indazoli1
2357 ch2oh 2375 CONH-adamanti1
2358 CH2OCH2CH3 2376 CONHCH2(p-SO2NE2-Ph)
2359 CH2OCH2CH2CO2CH3 2377 CONH(CH2)3-1imidazoli1
2360 CHOBn 2378 CONHSO2NH2
2361 conh(CH2)2-2-piridil 2379 CONHSO2CH3
2362 CO (N-mor-p-oHn i 1) 2380 CONHSO2Ph
2363 CO(N-Me-Noioerazini1) 2381 CONHSO2Bn
2364 CONH(CH2)2-(N-Me-NDiDerazini1) 2382 CONHSO2-N-Me- imidazolil
2365 CONH-ci klopropi1 2383 C0NHSO2-p-NH2Ph
2366 CONH-ciklobutj 1 2384 CONHSO2-p-MeOPh
2367 CONHSO2-p-F-Ph 2385 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
-249-
2385 CONH(CH2)2NHSO2Me 2407 CONH(CH2)4NHSO2Me
2387 CONH-ci kloheksil 2408 CONH(CH2)6NHSO2ME
2388 C0NH-2-imidozoli1 2409 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2JCONHMe
2389 CH2SO2NHCH3 2410 CONH-S-CH f(CH2)4NH2)CONHMe
2390 CH2SO2NHPh 2411 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
2391 CH2SO2NH-(4-NH2PHJ 2412 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2392 2-imidazolj 1 2413 CONHMe 372.3
2393 2-olyazoltl 2414 CONHCH2CONMe2
2394 2- tiazoli 1 2415 CONHCH2CONHEt
2395 2-benzimidazoli1 2416 CONHCH2CONHEt2
2396 CONH-R-CH(CH3)Ph 2417 CONHCH2CONHciklopropi1
2397 CONH-S-CH(CH3)Ph 2418 CONHCH2CONH-ciklobuci 1
23 9 8 CONHCH2CONHMe 2419 CONHCH2CONHciklooenti1
2399 CONH-S-CH(CH3}CONHMe 2420 CONHCH2CONH-c i kloheksil
2400 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2421 CONHCH2CONH-tero-butj1
2401 CONH-S-CH(2oropi1)CONHMe 2422 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2402 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2423 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2403 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2424 CONHCH2CH2CONHMe
2404 CONH-R- CH (CH 2 OH) CONHMe 2425 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2405 CONK-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2426 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2406 CONH-R-CH(CH2O-rBu)CONHMe 2427 CONH-S- CH (CH2)3CH3) CONHMe
-250TABELA 22
Za laktam:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2440 CO2Me 2458 CONH-ci klopenc i1
2441 CO2Et 2459 CONH2
2442 CO2iPr 2460 CONHiPr
2443 CO2(CH2)2OMe 2461 CONH-terc-bucfl
2444 C02(CH2)2Ph 2462 CONMe2
2445 CO2-CEU 2463 CONEC2
2446 CO2CH2CONHMe 2464 CONH-3-indazoli1
2447 CH2OH 2465 CONH-adamanti t
2448 CH2OCH2CH3 2466 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2449 CH2OCH2CH2CO2CH3 2467 CONH(CH2)3-Iimidazoli1
2450 CHOBn 2468 CONHSO2NH2
2451 CONH(CH2)2-2-piridil 2469 CONHSO2CH3
2452 CO(N-mor£ 0lini 1) 2470 CONHSO2Ph
2453 C0(N-Me-NDiDerazini1) 2471 CONHSO2Bn
2454 CONH(CH2)2(N-Me-NDiDerazini1) 2472 CONHSO2-N-Meimidazoli1
2455 CONH-ci klopropj1 2473 CONHSO2-p-NH2?h
2456 CONH-ciklobuci1 2474 CONHSO2-p-MeOPh
2457 CONHSO2-p-F-Ph 2475 CONH-S-CK (CH2CH(CH3)2)CONHMe
2476 CONH(CH2)2NHSO2Me 2497 CONH(CH2)4NHS02Me
-251-
2477 CONH-ci kloheksiL 2498 CONH(CH2)6NHSO2ME
2478 C0NH-2-imidozoli1 2499 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
2479 CH2SO2NHCH3 2500 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2480 CH2SO2NHPh 2501 CONH-S- CH ((CH2)3NH2)CONHMe
2481 CH2SO2NH-[4-ΝΗ2ΡΗ] 2502 CONH-S- CH ( (CH2)2NH2)CONHMe
2482 2-imidazoli1 2503 CONHCH2CONHMe
2483 2-oksazoljl 2504 CONHCH2CONMe2
2484 2- tiazoli1 2505 CONHCH2CONHEt
2485 2-benzimidazoli1 2505 CONHCH2CONHEt2
2486 CONH-R-CH(CH3)Ph 2507 CONHCH2CONHci klopropi1
2487 CONH-S-CH(CH3)Ph 2508 CONHCH2CONK-C i|< lobucj 1
2488 CONHCH2CONHMe 2509 CONHCH2CONHci klopenti1
24 89 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2510 CONHCH2CONH-cikloheksiL
2490 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2511 CONHCH2CONH-terc-buti1
2491 CONH-S-CH(2oroD i1)CONHMe 2512 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2492 CONH-S- CH (CH 2 SH) CONHMe 2513 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2493 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 2514 CONHCH2CH2CONHMe
2494 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2515 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2495 C0NH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2516 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2496 CONH-R-CH(CH2O-C- Bu)CONHMe 2517 CONH-S- CH (CH2)3CH3) CONHMe
2518 CONHMe 387.3
2519 CONHPh 449.3
j
-252TABELA 23
Za laktam:
pr- R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2530 CO2Me 2547 CONH-ciklopenti1
2531 co2Et 2548 CONH2
2532 CO2iPr 2549 CONHiPr
2533 CO2(CH2)2OMe 2550 CONH-terc-buči 1
2534 CO2(CH2)2Ph 2551 C0NMe2
2535 CO2-t3u 2552 CONEc2
2536 CO2CH2CONHMe 2553 CONH-3-indazoli1
2537 CH2OH 2554 CONH-adamanti1
2538 CH2OCK2CH3 2555 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2539 CH2OCH2CH2CO2CH3 2556 CONH(CH2)3-1imidazoli1
2540 CHOBn 2557 conhso2nh2
2541 CONH(CH2)2-2-pjridi1 2558 CONHSO2CH3
2542 CO (N-morji olini 1) 2559 CONHSO2Ph
2543 C0(N-Me-Npioerazini1) 2560 CONHSO2Bn
2544 CONH(CH2,2-(N-Me-NDiperazini-1) 2561 CONKSO2-N-Meimidazoli1
2545 CONH-ci klopropi 1 2562 CONHSO2-p-NH2Ph
2546 CONH-c? kiobuti 1 2563 CONHSO2-p-MeOPh
2564 CONHSO2-p-F-Ph 2586 CONH-S-CH ICH2CH(CH3)2J CONHMe
-253-
2565 CONH(CH2)2NHSO2Me 2587 CONH(CH2)4NHSO2Me
2566 CONH-ci klohe.ksil 2588 CONH(CH2)6NHSO2ME
2567 CONH-2-imidozoli 1 2589 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2568 CH2SO2NHCH3 2590 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2569 CH2SO2NHPh 2591 CONH-S- CH ((CH2)3NH2]CONHMe
2570 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2592 CONH-S- CH {(CH2)2NH2]CONHMe
2571 2-imidazoli1 2593 CONHCH2CONHMe
2572 2-oksazolil . 2594 CONHCH2CONMe2
2573 2- tiazoli 1 2595 CONHCH2CONHEt
2574 2-benzimidazoli1 2596 CONHCH2CONHEt2
2575 CONH-R-CH(CH3)Ph 2597 CONHCH2CONHci kloprooi1
2576 CONH-S-CH(CH3)Ph 2598 CONHCH2CONH-ciklobuci1
2577 CONHCH2CONHMe 2599 CONHCH2CONHci kloDenti1
2578 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2600 CONHCH2CONH-c.i kloheksii
2579 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2601 CONHCH2CONH-terc-but/ 1
2580 CONH-S-CH(2orooj' 1) CONHMe 2602 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2581 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 2603 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2582 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2604 CONHCH2CH2CONHMe
2583 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2605 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2584 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2606 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
25S5 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2607 CONH-S- CH (CHo ) 3 CH J ) CONHMe
Za laktam:
-254TABELA 24
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2630 CO2Me 2647 CONH-cjklopenci1
2631 CO2EC 2648 CONH2
2632 CO2iPr 2649 CONHiPr
2633 CO2(CH2)2OMe 2650 CONH-terc -buc il
2634 CO2(CH2)2Ph 2651 CONMe2
2635 CO2~tBu 2652 CONEC2
2636 CO2CH2CONHMe 2653 CONH-3-indazoli1
2637 CH2OH 2654 CONK-adamant i1
2638 CH2OCH2CH3 2655 CONHCH2(p-SO2NH2-?h)
2639 CH2OCH2CH2CO2CH3 2656 CONH(CH2)3-1imidazoli1
2640 CHOBn 2657 CONHSO2NH2
2641 CONH(CH2)2-2-piridil 2658 CONHSO2CH3
2642 CO(N-mor olini l) 2659 CONHSO2Ph
2643 CO(N-Me-NoiDerazini1) 2660 CONHSO2Bn
2644 CONH (CH.2) 2 - (N-Me-NoiDerazini1) 2661 CONKSO2-N-Meimidazoli1
2645 CONH-ciklopropi1 2662 CONHSO2-p-NH2Ph
2646 CONH-ci fclobuti1 2663 CONHSO2-p-MeOPh
2664 CONHSO2~p-F-Ph 2686 CONH-S-CH [CHoCH(CH3)21CONHMe
-255-
2665 CONH(CH2)2NHSO2Me 2687 CONH(CH2)4NHSO2Me
2666 CONH-c i k i ohekS i l 2688 CONH(CH2)6NHSO2ME
2667 CONH-2-imidozoli1 2689 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2668 CH2SO2NHCH3 2690 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2669 CH2SO2NHPh 2691 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
2670 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2692 CONH-S- CH ( (CH2>2NH2)CONHMe
2671 2-imidazoli1 2693 CONHCH2CONHMe
2672 2-oksazolil . 2694 CONHCH2CONMe2
2673 2- tiazolil 2695 CONHCH2CONHEt
2674 2-benzimidazoli1 2696 CONHCH2CONHEt2
2675 CONH-R-CH(CH3)Ph 2697 CONHCH2CONHci klopropi1
2676 CONH-S-CH(CH3)Ph 2698 CONHCH2CONH-ciklobuti1
2677 CONHCH2CONHMe 2699 CONHCH2CONHciklopenti1
2678 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2700 CONHCH2CONH-C i kloheksi L
2679 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2701 CONHCH2CONH-terc-but/l
2680 CONH-S-CH(2propi1)CONHMe 2702 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2681 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2703 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2682 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2704 CONHCH2CH2CONHMe
2683 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 2705 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2684 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2706 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2685 CONH-R-CK(CH2O-tBu)CONHMe 2707 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
2708 CONHMe 4 01.6
Za laktam:
-256TABELA 25
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2730 CO2Me 2747 CONH-ci klopenti 1
2731 . CO2Ec 2748 CONH2
2732 CO2iPr 2749 CONHiPr
2733 CO2(CH2)2OMe 2750 CONH-terc -but ί1
2734 CO2(CH2)2Ph 2751 CONMe2
2735 CO2-t3u 2752 C0NEt2
2736 CO2CH2CONHMe 2753 CONH-3-indazoli1
2737 CH2OK 2754 •CONH - adamant i 1
2738 CH2OCH2CH3 2755 CONHCKo(p-SO2NH2-Ph)
2739 CH2OCH2CH2CO2CH3 2756 CONH(CH2)3-1imidazoli 1
2740 CHOBn 2757 CONHSO2NH2
2741 CONH(CH2)2-2-piridi1 2758 CONHSO2CH3
2742 CO (N-mor ol in i 1) 2759 CONKSO2?h
2743 CO(N-Me-NDioerazini1) 2760 C0NHSO23n
2744 CONH(CH2)2~(N-Me-NDiDerazini1) 2761 CONHSO2-N-Meimidazolil
2745 CONH-ciklopropi1 2762 CONHSO2-p-NH2Ph
2746 CONH-ciklobuti 1 2763 CONHSO2-p-MeOPn
2764 CONHSO2-p-F-Ph 2786 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
-257-
2765 CONH(CH2)2NHSO2Me 2787 CONH(CH2)4NHSO2Me
2766 CONH-c i k 1oneksi L 2789 CONH(CH2)6NHSO2ME
27 57 CONH-2-imidozoli1 2790 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2768 CH2SO2NHCH3 2791 CONH-S-CH [(CH2)4NH21CONHMe
2769 CH2SO2NHPh 2792 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
2770 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2793 CONH-S- CH ( (CH2)2NH2)CONHMe
2771 2-imidazoli1 2794 CONHCH2CONHMe
2772 2-oksazolil ; 2795 CONHCH2CONMe2
2773 2- tiazoli1 2796 CONHCH2CONHEt
2774 2-benzimidazoli1 2797 CONHCH2CONHEt2
2775 CONH-R-CH(CH3)Ph 2798 CONHCH2CONHcikloDropi1
2776 CONH-S-CH(CH3)Ph 2799 CONHCH2CONH-cikiobutj1
2777- CONHCH2CONHMe 2800 CONHCH2CONHci kloDenti1
2778 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2801 CONHCH2CONH-ci klohekSfl
2779 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2802 CONHCH2CONH-terc--but i1
2780 CONH-S-CH(2orooi1)CONHMe 2803 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
278’ CONH-S- CH (CH?SH) CONHMe 2804 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2782 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2805 CONHCH2CH2CONHMe
2783 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2806 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2784 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2807 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2785 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2808 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
2809 CONHMe 475
-258TABELA 26
Za laktam:
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2820 CO2Me 2837 CONH-ciklopenci1
2821 CO2Et 2838 CONH2
2822 CO2iPr 2839 CONHiPr
2823 CO2(CH2)2OMe 2840 CONH-terc -buti' 1
2824 CO2(CH2)2?h 2841 CONMe2
2825 CO2~tBu 2842 CONEt2
2826 CO2CH2CONHMe 2843 CONH-3-indazolj 1
2827 CH2OH 2844 CONH-adamantj1
2828 CH2OCH2CH3 2845 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2829 CH2OCH2CH2CO2CH3 2846 C0NH(CH2)3-1imidazoli1
2830 CHOBn 2847 CONHSO2NH2
2831 CONH(CH2)2-2-piridil 2848 CONHSO2CH3
2832 C0(N-mor ji clini 1) 2849 CONHSO2Ph
2833 CO(N-Me-NDioerazini1) 2850 CONHSO2Bn
2834 CONH(CH2)2-(N-Me-NDioerazini1) 2851 CONHSO2-N-Meimidazoli1
2835 CONH-c iklopropi1 2852 CONHSO2-p-NH2Ph
2836 CONH - cj k 1 obut i' 1 2853 CONHSO2-p-MeOPh
2854 CONHSO2-p-F-Ph 2876 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
-259-
2955 CONH(CH2)2NHSO2Me 2877 CONH(CH2> 4NHSO2Me
2856 CONH-ci klohe.ksil 2878 CONH(CH2)6NHSO2ME
2857 CONH-2-imidozoli1 2879 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2858 CH2SO2NHCH3
2859 CH2SO2NHPh
2860 CH2SO2NH-[4-ΝΗ2ΡΗ]
2 861 2-imidazoli1
2862 2-oksazolil
2863 2- tiazolί1
2864 2-benzimidazoli1
2865 CONH-R-CH(CH3)Ph
2866 CONH-S-CH(CH3)Ph
2867 C0NHCH2C0NHMe
2868 CONH-S-CH(CH3)CONHMe
2869 CONH-R-CH(CH3)CONHMe
2870 CONH-S-CH(2Droo 1)CONHMe
2871 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe
2872 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe
2873 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe
2874 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe
2875 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe
-260TABELA 27
HOHNOC
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2880 CONHMe 471.5
TABELA 28
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2S90 CONHMe 515.4
-261TABELA 29
HOHN
R2
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2900 CONHMe 549.3
TABELA 30
HOHN
R2
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2910 CONHMe 449.4
-262TABELA 31
HOHN
R2
Pr. R2 (CI-MS) Χ&Β Pr. R2 (CI-MS) ms
2S20 CONHMe 491.4
TABELA 32
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2930 CONKCH,CON-ii-orDholino 527.6
2931 CONHCH,CO{Nhvdroxvoir>er idine 1 541.7
-263TABELA 33
PhO2S
HOHN
R2
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2940 CONHMe 5S9.4
TABELA 34
Pr. | R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
2950 | CONHMe 491.2
1
-264TABELA 35
HOHN
Pr. R2 (CI-MS) ms Pr. R2 (CI-MS) ms
4000 C02Me 4054 CONH-ciklopenti1
4001 C02Et 4055 CONH2
4002 CO2iPr 4056 CONHiPr
4 003 CO2(CH2)2OMe 4057 CONH-terc.-buti 1
4004 CO2(CK2)2Ph 4058 CONMe2
4005 C02-tBu 4059 CONEt2
4006 CO2CH2CONHMe 4060 CONK-3-indazolj 1
4007 CH2OH 4061 CONH-adamanti1
4008 CH2OCH2CH3 4062 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
4009 CH2OCH2CH2CO2CK3 ' 4063 CONH(CH2)3-1imidazoli1
4010 CHOBn 4064 CONHSO2NH2
4011 CONH (CH2) 2 -2 -p.i r id;i 1 4065 CONHSO2CH3
4012 CO(N-mor.f olinil) 4066 CONHSO2Ph
4013 CO(N-Me-Noioerazini1) 4067 CONHSO28n
4014 CONH(CH2)2-(N-Me-NoiDerazini1) 4068 CONHSO2-N-Meimidazoli1
4015 CONH-ci kioprop i1 4069 CONHSO2-p-NH2Ph
-265-
4016 CONH-ciklobuci1 4070 CONHSO2-P-MeOPh
4017 CONHSO2-p-F-Ph 4071 CONH-S-CH [CH2CH(CH3i 2iCONHMe
4018 CONH(CH2)2NHSO2Me 4072 CONH(CH2)4NHSO2Me
4013 CONH-ciklonekdl 4073 CONH(CH2)6NHSO2Me
4020 CONH-2-imidozoli1 4074 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2rC0NHMe
4021 CH2SO2NHCH3 4075 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
4022 CH2SO2NHPh 4076 CONH-S- CH ( (CH2 ) 3NH9 } CONHMe
4023 CH2SO2NH-[4-NH2PhJ 4077 CONH-S- CH[(CH2)2NH2)CONHMe
4024 2-imidazoli1 4078 CONHMe
4025 2-ckiazolil 4079 CONHCH2CONMe2
4026 2- t-iazoli 1 4080 CONHCH2CONHEt
4027 2-benzimidazoli1 4081 CONHCH2CONEc.2
4028 C0NH-R-CH(CH3)Ph 4082 conhch2conk- ciklopropi1
4029 CONH-S-CH(CH3)Ph 4083 CONHCH2CONH-cjklobutj1
4031 CONHCH2CONHMe 4084 CONHCH2CONHciklopentj1
4032 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 4085 CONHCH2CONH-c i kloheksil
4033 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 4086 CONHCH 2 CONH-terc-but i1
4034 CONH-S-CH(2propi1)CONHMe 4087 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
4035 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 4088 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
4036 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 4089 CONHCH2CH2CONHMe
4037 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 4090 CONHCH2CH2CH2CONHMe
4038 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 4091 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
4039 C0NH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 4092 , CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
4040 CONH-CH(Ph,2 4093 CONH (CH2) 2CO2Me
4 041 CO-L-prolin -NHMe 4094 CONH(CH2)2co2h
4042 CONHCH2CO(Npicerazini1) 4095 CONH-S- CH[ (CH2)3NHBOC]CO2Me
4043 CONHCH2CO(N-meciL N-piperazini1) 4096 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
4044 CONHCH2CO(N-aceti1N-ciperazini1) 4097 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
4045 CCNHCH2CO-Nmor 41 olino 4098 CONH-S- CH f(CHo!a NHo]CONH?
-266-
4046 CONHCH2CO-(Ν-(4hidroKsbiperidinil) ] 4099 CONH{CH2)2Ph
4047 co2h 4100 CONH(CH2)2-(3,4,dimet ί ΐ envl)
4048 CONHBn 4111 CONH(CH2)2-(NmorX olino)
404S CONH-2-piridi1 4112 CONH(CH2)3 -(Nmor£ olino)
4050 CONH-Ph 4113 CONKCH2CONH-(2pi ridi1)
4051 CONH-3-pi ridi1 4114 CONHCH2CONH-(3 pi' ridi 1)
4052 CONH-4-piridi1 4115 CONHCH2CONH-(4pj ridi1)
4053 CONH-CHjCH(Ph)2 4116 CONH (CHj) j (P-SOjNHj-Ph)
-267KORISTNOST
Spojine s formulo I imajo metaloproteinazno in agrekanazno in TNF inhibitorno aktivnost MMP-3 inhibitorna aktivnost spojin pričujočega izuma je prikazana z uporabljanjem testov MMP-3 aktivnosti, na primer, z uporabljanjem testa, ki je spodaj opisan za testiranje inhibitorjev MMP-3 aktivnosti. Spojine pričujočega izuma so biodostopne in vivo, kot je prikazano, na primer, z uporabljanjem spodaj %
opisanega ex vivo testa. Spojine s formulo I imajo zmožnost, da ustavijo/inhibirajo degradacijo hrustanca in vivo, na primer, kot je prikazano z uporabljanjem spodaj opisanega živalskega modela akutne degradacije hrustanca.
S tem izumom zagotovljene spojine so koristne tudi kot standardi in reagenti pri določevanju zmožnosti potencialnega farmacevtika, da inhibira MP. Ti bi bili zagotovljeni v komercialnih kompletih, obsegajočih spojino tega izuma.
Metaloproteinaze naj bi bile vpletene tudi v degradacijo bazalne membrane, ki omogoča infiltracijo rakastih celic v obtok in kasnejšo penetracijo v druga tkiva, kar vodi do tumorske metastaze. (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990.) Spojine pričujočega izuma naj bi bile koristne za preprečitev in zdravljenje invazivnih tumorjev z inhibicijo tega aspekta metastaze.
Spojine pričujočega izuma naj bi bile koristne tudi za preprečitev in zdravljenje osteopenije povezane z matrično metaloproteinazo posredovanim zlomom hrustanca in kosti, ki se dogaja osteoporoznim bolnikom.
Spojine, ki inhibirajo produkcijo ali delovanje TNF in/ali agrekanaze in/ali MP, so potencialno koristne za zdravljenje ali profilakso različnih vnetnih, infekcijskih, imunoloških ali malignih bolezni. Te vključujejo, toda niso omejene na vnetje, vročico, kardiovaskularne efekte, hemoragijo, koagulacijo in akutni fazni odziv, akutno infekcijo, septični šok, hemodinamični šok in sindrom sepse, post ishemično reperfuzijsko poškodbo, malarijo, Crohnovo bolezen, mikobakterijsko infekcijo, meningitis, psoriazo, periodontitis, gingivitis, kongestivno srčno napako,
-268fibrotično bolezen, kaheksijo in aneroksijo, zavrnitev presadka, rak, kornealno ulceracijo ali tumorsko invazijo s sekundarnimi metastazami, avtoimunske bolezni, vnetne bolezni kože, multipli osteo in revmatoidni artritis, multiplo sklerozo, radiacijsko poškodbo, HIV in hiperoksično alveolarno poškodbo.
Z uporabljanjem testa za indukcijo TNF pri miših in pri celotni humani krvi smo, na primer, pokazali, da spojine pričujočega izuma pri z lipopolisaharidi stimuliranih miših inhibirajo produkcijo TNF, kot je opisano spodaj.
Pokazali smo, da spojine pričujočega izuma inhibirajo agrekanazo, ključni encim pri zlomu hrustanca, kot se določa z agrekanaznim testom opisanim spodaj.
Kot je tu uporabljeno gg označuje mikrogram, mg označuje miligram, g označuje gram, μΙ_ označuje mikroliter, mL označuje mililiter, L označuje liter, nM označuje nanomolaren, μΜ označuje mikromolaren, mM označuje milimolaren, “M označuje molaren in nm označuje nanometer. Sigma je naveden za Sigma-Aldrich Corp. of St. Louis, MO.
Spojina se smatra za aktivno, če ima za inhibicijo MMP-3, IC50 ali K vrednost manj kot okoli 1 mM.
Agrekanazni encimatski test
Razvili smo nov encimatski test za odkrivanje potencialnih inhibitorjev agrekanaze. Test kot substrat uporablja aktivno agrekanazo, akumulirano v gojiščih iz stimuliranega bovinskega nazalnega hrustanca (BNH) ali sorodnih virov hrustanca in očiščen agrekanski monomer hrustanca ali njegov fragment.
Za uporabo tega testa pri screeningu domnevnih agrekanaznih inhibitorjev, smo optimizirali koncentracijo substrata, količino časa inkubacije agrekanaze in količino produkta, naloženega za VVestern analizo. Agrekanazo proizvajamo s stimulacijo rezin hrustanca z interlevkin-1 (IL-1), tumor nekrotizirajočim faktorjem alfa (TNF3) ali
-269drugimi stimulusi. Matrične metaloproteinaze (MMP) se po stimulaciji iz hrustanca izločijo v neaktivni, cimogeni obliki, čeprav so aktivni encimi prisitni znotraj matriksa. Pokazali smo, da se po izpraznitvi zunajceličnega agrekanskega matriksa, aktivne MMP sprostijo v gojišča za kulture. (Tortorella, M.D. s sod. Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). Zato, da bi akumulirali agrekanazo BNH v gojišča za kulture, hrustancu najprej endogeni agrekan odstranjujemo s stimulacijo s 500 ng/ml humanega rekombinantnega IL-β 6 dni, z menjavami gojišč vsake 2 dni. Hrustanec potem stimuliramo dodatnih 8 dni brez menjave gojiš, da omogočimo akumulacijo topne, aktivne agrekanaze v gojišča za kulture. Da bi zmanjšali količine drugih metaloproteinaz matriksa, ki se v gojišča sprostijo med akumulacijo agrekanaze, med stimulacijo vključimo sredstva, ki inhibirajo biosintezo MMP-1, -2, -3 in -9. Ta BNH kondicionirana gojišča, ki vsebujejo agrekanazno aktivnost, potem uporabimo kot vir agrekanaze za test. Encimatsko aktivnost agrekanaze detektiramo s spremljanjem produkcije fragmentov agrekana, izdelanih izključno s cepitvijo pri Glu373-Ala374 vezi znotraj centralnega proteina agrekana, z Western analizo, z uporabljanjem monoklonskega protitelesa BC-3 (Hughes, CE, s sod., Biochem J 306:799-804, 1995). To protitelo agrekanske fragmente prepoznava z Nkoncem, 374ARGSVIL.., izdelane pri cepitvi z agrekanazo. Protitelo BC-3 ta neoepitop prepoznava samo kadar je na N-koncu in ne kadar je prisoten v fragmentih agrekana ali v centru proteina agrekana. Druge proteaze, izdelane s hrustancem kot odgovor na IL-1, agrekana ne cepijo pri Glu373-Ala374 agrekanaznem mestu; zato detektiramo samo produkte izdelane pri cepitvi z agrekanazo. Kinetične študije z uporabljanjem tega testa dajejo za agrekanazo Km od 1.5 +/- 0.35 μΜ.
Da vrednotimo inhibicijo agrekanaze, spojine pripravimo kot 10 mM osnovne raztopine v DMSO, vodi ali drugih topilih in razredčene na primerne koncentracije v vodi. Zdravilo (50 μΙ) dodamo k 50 μΙ agrekanazo vsebujočega gojišča in 50 μΙ agrekanskega substrata 2 mg/ml in dopolnimo do končnega volumna 200 μΙ v 0.2 M Tris, pH 7.6, vsebujočega 0.4 M NaCl in 40 mM CaCl2- Test pustimo teči 4 h pri 37°C, udušimo z 20 mM EDTA in analiziramo glede na produkte izdelane z agrekanazo. Vzorec, ki vsebuje encim in substrat brez zdravila vključimo kot
-270pozitivno kontrolo in encim inkubiran v odsotnosti substrata služi kot merilo ozadja.
Odstranitev glikozaminoglikanskih stranskih verig iz agrekana je potrebna zato, da protitelo BC-3 prepozna ARGSVIL epitop na centralnem proteinu. Zato za analizo fragmentov agrekana, izdelanih s cepitvijo na Glu373-Ala374 mestu, proteoglikane in proteoglikanske fragmente encimatsko deglikoziliramo s hondroitinazo ABC {0.1 enot/10 gg GAG) 2 h pri 37°C in potem s keratanazo {0.1 enot/10 gg GAG) in keratanazo II (0.002 enot/10 gg GAG) 2h pri 37°C v pufru, ki vsebuje 50 mM natrijevega acetata, 0.1 M Tris/HCI, pH 6.5. Po presnovi agrekan v vzorcih oborimo s 5 volumni acetona in ponovno suspendiramo v 30 gl Tris glicin SDS pufra za vzorce (Novex), vsebujočega 2.5% beta merkaptoetanola. Vzorce naložimo in potem ločimo s SDS-PAGE v pogojih reduciranja s 4-12% gradientnimi geli, prenesemo na nitrocelulozo in imunoiociramo z 1:500 razredčitvijo protitelesa BC-3. Pozneje membrane inkubiramo z 1:5000 razredčitvijo kozje anti-mišje IgG alkalne fosfataze drugega protitelesa in agrekanske katabolite vizualiziramo z inkubacijo s primernim substratom za 10-30 minut, da dosežemo optimalno razvitje barve. Lise kvantitivno ovrednotimo s scanning denzitometrijo in inhibicijo agrekanaze določimo s primerjavo količine produkta izdelanega v prisotnosti spojine proti odsotnosti spojine.
Bisacetilirana substanca P / MMP-3 fluorescentni test
Da bi odkrili potencialne inhibitorje MMP-3, smo razvili visoko kapacitetni encimatski test. Test uporablja derivat peptidnega substrata, substanco P (Arg-ProLys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met), ki jo MMP-3 cepi izključno pri glutaminfenilalanin vezi. Da bi ta test priredili za visoko zmogljiv screening, smo razvili fluorimetrično metodo detekcije produkta. Produkcijo hidroliznega produkta, substanco P 7-11, merimo z reakcijo s fluorescaminom, fluorogeno spojino, ki reagira s primarnim aminom tega fragmenta. Substrat substance P bisacetiliramo, da blokiramo primarne amine intaktnega substrata. Tako nastala fluorescenca predstavlja proizvajanje produkta (peptida 7-11), tvorjenega pri cepitvi z MMP-3 in
-271jo kvantitativno ovrednoteno z uporabljanjem standardne krivulje, pripravljene s poznanimi koncentracijami peptida 7-11. Kinetične študije z uporabljanjem bisacetiliranega substrata dajejo sledeče parametre za MMP-3: Km=769 +/- 52 μΜ; Vmax= θ-Οθθ +/- 0.003 nmol peptida 7-11/min.
Da smo vrednotili inhibicijo MMP-3, smo spojine pripravili pri koncentraciji 10 mM v 100% metanolu in potem dalje razredčili na 20Χ molarne osnovne raztopine. Pet mikrolitrov vsake osnovne raztopine zdravila smo k testu dodali v prisotnosti 20 nM okrnjene MMP-3 v 67.5 mM tricinu (pH 7.5), 10 mM CaCI2, 40 mM NaCl in 0.005% Brij 35 v končnem volumnu 100 mikrolitrov. Dodali smo bisacetilirano substanco P (1000 mM) in test je tekel 1 uro pri 25°C. Reakcijo smo udušili z EDTA (20 mM) in produkt detektirali fluorometrično po dodatku fluoreskamina (0.075 mg/ml). Fluorescenco vsakega vzorca smo pretvorili v količino produkta tvorjenega z uporabljanjem standardne krivulje substance P 7-11. Pod temi pogoji je test linearen z ozirom na količino MMP-3 do 10 pmol. Inhibicijo MMP-3 smo določili s primerjanjem količine produkta tvorjenega v prisotnosti in odsotnosti spojine.
Izbrane spojine pričujočega izuma smo testirali in pokazali, da imajo v zgornjem testu aktivnost.
Ex vivo test za biodostopnost MMP-3 inhibitorjev
Kri smo zbrali s punktacijo srca podgan pri različnih časih po I.V., I.P. ali P.O. doziranju spojine, zato da smo določili nivoje prisotnega inhibitorja. Plazmo smo ekstrahirali z 10% TCA v 95% metanolu in jo za 10 minut postavili na led. Plazmo smo potem centrifugirali 15 minut pri 14,000 obratih na minuto v Eppendorfovi mikrocentrifugi. Supernatant smo odstranili, ponovno centrifugirali in nastali supernatant razredčili 1:10 v 50 mM tricinu, pH 8.5. Vzorcu smo pH naravnali na 7.5 in ga potem testirali v MMP-3 substanca P fluorescentnem encimatskem testu. Plazmo iz naivnih podgan smo ekstrahirali z enako metodo in jo uporabili kot negativno kontrolo. To plazmo smo uporabili tudi za pripravo
-272plazemske krivulje z dodano spojino, ki nas je zanimala. Poznane koncentracije spojine smo dodali k kontrolni plazmi, plazmo smo ekstrahirali z isto metodo in potem testirali v MMP-3 encimatskem testu. Pripravili smo standardno krivuljo, ki je povezovala procent inhibicije v MMP-3 testu proti koncentraciji zdravila dodanega v vzorce z dodano spojino. Z ozirom na procent inhibicije v prisotnosti plazme iz podgan, ki smo jim dozirali zdravilo, smo koncentracijo spojine določili z uporabljanjem standardne krivulje.
Podganji model akutne degradacije hrustanca
Nov in vivo model akutne degradacije hrustanca pri podganah je bil karakteriziran kot metoda za določitev vsebnosti proteoglikana v sinovialni tekočini po indukciji degradacije hrustanca. Eksperimentalne skupine kažejo povečane nivoje vsebnosti proteoglikana v njihovi sinovialni tekočini proti kontrolnim podganam. Kriterij za demonstracijo aktivnosti spojin v tem modelu, je zmožnost inhibiranja prikaza degradacije hrustanca, kot je izmerjena s povečano vsebnostjo proteoglikana v sinovialni tekočini podgan po dajanju spojine. Indometacin, nesteroidno protivnetno zdravilo je v tem modelu neaktivno. Dajanje indometacina ne inhibira prikaza degradacije hrustanca pri eksperimentalnih živalih. Nasprotno temu pa je dajanje spojine tega izuma znatno inhibiralo prikaz degradacije hrustanca v tem modelu.
TNF test humane celotne krvi
Običajnim donorjem odvzamemo kri v epruvete, vsebujoče 143 USP enot (enote po ameriški farmakopeji) heparina/10 ml. 225 μΙ krvi damo direktno v sterilne polipropilenske epruvete. Spojine razredčimo v DMSO/seruma prostih gojiščih in dodamo k vzorcem krvi tako, da so končne koncentracije spojin 50, 10, 5, 1, .5, .1 in .01 μΜ. Končna koncentracija DMSO ne presega .5%. Spojine pred dodatkom 100 ng/ml LPS (lipopolisaharida) predhodno inkubiramo 15 minut. Plošče inkubiramo 5 ur v atmosferi 5% CO2 v zraku. Po končanih 5 urah dodamo 750 μΙ seruma prostih gojišč v vsako epruveto in vzorce vrtimo pri 1200 obratih/min 10 minut. Z vrha zberemo supernatant in ga analiziramo za TNF-alfa
-273produkcijo s standardno sendvič ELISA. Zmožnost spojin, da inhibirajo TNF-alfa produkcijo s 50%, primerjana z DMSO obdelanimi kulturami je podana z IC50 vrednostjo.
TNF indukcija pri miših
Testne spojine damo mišim bodisi I.P. ali P.O. pri času nič. Takoj po dajanju spojine miši dobijo I.P. injekcijo 20 mg D-galaktozamina in 10 gg lipopolisaharida. Eno uro kasneje živali anestetiziramo in jim s punkcijo srca odvzamemo kri. Krvno plazmo ovrednotimo za nivoje TNF z ELISA specifičnim mišjim TNF. V zgornjem testu dajanje reprezentativnih spojin pričujočega izuma mišim pri eni uri rezultira v od doze odvisni supresiji nivojev TNF v plazmi.
Doziranje in formulacija
Spojine pričujočega izuma lahko damo oralno z uporabljanjem katerekoli farmacevtsko sprejemljive dozirne oblike, ki je v stroki poznana za tako dajanje. Aktivno sestavino lahko dobavimo v trdnih dozirnih oblikah, kot suhe praške, granule, tablete ali kapsule, ali v tekočih dozirnih oblikah, kot sirupe ali vodne suspenzije. Aktivno sestavino lahko damo samo, toda običajno jo damo s farmacevtskim nosilcem. Dragocen vir z ozirom na farmacevtske dozirne oblike je Remingtoris Pharmaceutical Sciences, Mačk Publishing.
Spojine pričujočega izuma lahko damo v takih oralnih dozirnih oblikah kot tablete, kapsule (vsaka od teh vključuje formulacije z zadržanim sproščanjem ali časovno določenim sproščanjem), pilule, praške, granule, eliksirje, tinkture, suspenzije, sirupe in emulzije. Prav tako jih tudi lahko damo v intravenski (bolus ali infuzija), intraperitonealni, subkutani ali intramuskularni obliki, vseh dozirnih oblikah, ki se uporabljajo, in ki so dobro poznane strokovnjakom z običajnimi izkušnjami na področju farmacevtike. Učinkovito toda netoksično količino želene spojine lahko damo kot protivnetno in protiartritično sredstvo.
-274Spojine tega izuma lahko damo na kakršenkoli način, ki ustvarja kontakt aktivnega sredstva z mestom delovanja sredstva, MMP-3, v telesu sesalca. Lahko jih damo na kakršenkoli konvencionalen način, primeren za uporabo skupaj s farmacevtiki bodisi kot posamezno terapevtsko sredstvo ali v kombinaciji terapevtskih sredstev. Lahko jih damo same, toda običajno jih damo s terapevtskim nosilcem, ki je izbran na osnovi izbrane poti dajanja in standardne farmacevtske prakse.
Dozirni režim za spojine pričujočega izuma bo seveda variiral odvisno od poznanih faktorjev, kot farmakodinamičnih karakteristik posameznega sredstva in njegovega načina ter poti dajanja; vrste, starosti, spola, zdravja, zdravstvenega stanja in teže prejemnika; narave in obsega simptomov; vrste spremljajočega zdravljenja; pogostosti zdravljenja; poti dajanja, ledvične in jetrne funkcije pacienta in želenega učinka. Običajno izkušen zdravnik ali veterinar lahko hitro določi in predpiše učinkovito količino zdravila, potrebnega za preprečitev, odvrnitev ali ustavitev napredovanja stanja.
Kot splošno navodilo bo dnevna oralna doza vsake aktivne sestavine, kadar se uporablja za indicirane učinke, v območju med okoli 0.001 do 1000 mg/kg telesne teže, prednostno med okoli 0.01 do 100 mg/kg telesne teže na dan in najbolj prednostno med okoli 1.0 do 20 mg/kg/dan. Za običajnega odraslega moškega s približno 70 kg telesne teže se to prevede v doziranje od 70 do 1400 mg/dan. Intravensko bodo, med infuzijo s konstantno hitrostjo, najbolj prednostne doze v območju od okoli 1 do okoli 10 mg/kg/minuto. Spojine pričujočega izuma lahko koristno damo v enojni dnevni dozi ali pa lahko celotno dnevno dozo dajemo v razdeljenih dozah dva, tri, ali štirikrat dnevno.
Spojine pričujočega izuma lahko damo v intranazalni obliki preko lokalne uporabe primernega intranazalnega sredstva ali preko transdermalnih poti, z uporabljanjem tistih oblik transdermalnih kožnih obližev, ki so dobro poznani strokovnjakom z običajnimi izkušnjami na tem področju. Za dajanje v obliki transdermalnega dostavnega sistema bo doziranje dajanja seveda skozi ves dozirni režim rajši kontinuimo kot prekinjajoče.
-275V metodah pričujočega izuma spojine, ki so tu podrobno opisane lahko tvorijo aktivno sestavino in jih tipično dajemo v primesi s primernimi farmacevtskimi razredčili, ekscipienti ali nosilci (tu skupaj navedenimi kot nosilni materiali), primerno izbranimi z ozirom na nameravano obliko dajanja, to je oralne tablete, kapsule, eliksirje, sirupe in podobno in skladno s konvencionalnimi farmacevtskimi postopki.
Na primer za oralno dajanje, v obliki tablet ali kapsul, aktivno zdravilno komponento lahko kombiniramo z oralnim, netoksičnim, farmacevtsko sprejemljivim inertnim nosilcem, kot laktozo, škrobom, sukrozo, glukozo, metil celulozo, magnezijevim stearatom, dikalcijevim fosfatom, kalcijevim sulfatom, manitolom, sorbitolom in podobnimi; za oralno dajanje v tekoči obliki komponente oralnega zdravila lahko kombiniramo s katerimkoli oralnim, netoksičnim, farmacevtsko sprejemljivim inertnim nosilcem, kot etanolom, glicerolom, vodo in podobnimi. Poleg tega, kadar je želeno ali potrebno lahko v zmes inkorporiramo tudi primerna veziva, lubrikante, dezintegracijska sredstva in barvila. Primerna veziva vključujejo škrob, želatino, naravne sladkorje, kot glukozo ali beta-laktozo, žitna sladila, naravne in sintetične gume, kot akacijevo, tragakant ali natrijev alginat, karboksimetilcelulozo, polietilen glikol, voske in podobno. Lubrikanti, uporabljeni pri teh dozirnih oblikah vključujejo natrijev oleat, natrijev stearat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid in podobne. Dezintegratorji vključujejo, brez omejitve, škrob, metil celulozo, agar, bentonit, ksantansko gumo in podobne.
Spojine pričujočega izuma lahko damo tudi v obliki liposomskega dostavnega sistema, kot majhne enolamelarne mehurčke, velike enolamelarne mehurčke in multilamelarne mehurčke. Liposome lahko tvorimo iz različnih fosfolipidov, kot holesterola, stearilamina, ali fosfatidilholinov.
Spojine pričujočega izuma lahko tudi spojimo s topnimu polimeri, kot nosilci zdravil, ki so zmožni zadeti tarčo. Taki polimeri lahko vključujejo polivinilpirolidon,
-276piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol ali polietilenoksid-polilizin substituiran s palmitoil ostanki. Nadalje spojine pričujočega izuma lahko spojimo na razred biološko razgradljivih polimerov, koristnih pri doseganju kontroliranega sproščanja zdravila, na primer, poliocetno kislino, poliglikolno kislino, kopolimere poliocetne in poliglikolne kisline, poliepsiion kaprolakton, polihidroksi butirično kislino, poliortoestre, poliacetale, polidihidropirane, policianoacilate in premrežene ali amfipatske blok kopolimere hidrogelov.
Dozirne oblike (farmacevtski sestavki), ki so primerne za dajanje, lahko vsebujejo od okoli 1 miligrama do okoli 100 miligramov aktivne sestavine na dozirno enoto. V teh farmacevtskih sestavkih bo aktivna sestavina običajno prisotna v količini od okoli 0.5-95 ut.% glede na celotno težo sestavka. Aktivno sestavino lahko damo oralno v trdnih dozirnih oblikah, kot kapsule, tablete in praške ali v tekočih dozirnih oblikah, kot eliksirje, sirupe in suspenzije. Lahko jih damo tudi parenteralno v sterilnih tekočih dozirnih oblikah.
Želatinske kapsule lahko vsebujejo aktivno sestavino in uprašene nosilce, kot laktozo, škrob, celulozne derivate, magnezijev stearat, stearinsko kislino in podobne. Podobna razredčila lahko uporabimo za izdelavo stisnjenih tablet. Tako tablete, kakor kapsule so lahko izdelane kot produkti z zadržanim sproščanjem, da je poskrbljeno za kontinuimo sproščanje zdravila v teku nekaj ur. Stisnjene tablete so lahko obložene s sladkorjem ali prevlečene s filmom, da prekrijemo kakršenkoli neprijeten okus in zaščitimo tableto pred atmosfero, ali tako obložene, da sprostijo aktivno učinkovino šele v črevesju, za selektivno dezintegracijo v gastrointestinalnem traktu.
Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje lahko vsebujejo barvila in arome, da jih pacienti bolje sprejmejo. Na splošno so primerni nosilci za parenteralne raztopine voda, primemo olje, slanica, vodna dekstroza (glukoza) in sorodne sladkorne raztopine ter glikoli, kot propilen glikol ali polietilen glikoli. Raztopine za parenteralno dajanje prednostno vsebujejo vodotopne soli aktivne sestavine, primerna stabilizacijska sredstva in, če je potrebno, puferne substance. Primerna
-277stabilizacijska sredstva so antioksidanti, kot natrijev bisulfit, natrijev sulfit ali askorbinska kislina, bodisi sami ali kombinirani. Uporabljajo se tudi citronska kislina in njene soli in natrijeva EDTA. Poleg tega parenteralne raztopine lahko vsebujejo konservanse, kot benzalkonijev klorid, metil- ali propil-paraben in klorobutanol.
Primerni farmacevtski nosilci so opisani v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mačk Publishing Company, standardnem referenčnem tekstu na tem področju. Koristne farmacevtske oblike doziranja za dajanje spojin tega izuma lahko ponazorimo kot sledi:
Kapsule
Kapsule pripravimo s konvencionalnimi postopki tako, da je dozirna enota 500 miligramov aktivne sestavine, 100 miligramov celuloze in 10 miligramov magnezijevega stearata.
Veliko število enotnih kapsul lahko pripravimo tudi s polnjenjem standardnih dvokosovnih trdih želatinskih kapsul, vsake s 100 miligrami uprašene aktivne sestavine, 150 miligrami laktoze, 50 miligrami celuloze in 6 miligrami magnezijevega stearata.
Sirup
Utežni %
Aktivna sestavina
Tekoči sladkor
Sorbitol
Glicerin
Aroma, barvilo in konservans
Voda kot je potrebno kot je potrebno
-278Končni volumen dopolnimo do 100% z dodatkom destilirane vode.
Vodna suspenzija
Utežni %
Aktivna sestavina 10
Natrijev saharin 0.01
Keltrol® (živilsko čista ksantanska guma) 0.2
Tekoči sladkor 5
Aroma, barvilo in kot je potrebno
konservans
Voda kot je potrebno
Ksantansko gumo počasi dodamo v destilirano vodo pred dodatkom aktivne sestavine in preostanka sestavin formulacije. Končno suspenzijo spustimo skozi homogenizator, da končnim produktom zagotovimo ličnost.
Resuspendirni prašek
Utežni %
Aktivna sestavina 50.0
Laktoza 35.0
Sladkor 10.0
Akacija 4.7
Natrijeva karboksimetilceluloza 0.3
Vsako sestavino fino uprašimo in potem enakomerno pomešamo skupaj. Alternativno prašek lahko pripravimo kot suspenzijo in potem posušimo z razprševanjem.
-279Poltrden gel
Utežni %
Aktivna sestavina 10
Natrijev saharin 0.02
Želatina 2
Aroma, barvilo in kot je potrebno
konservans
Voda kot je potrebno
Želatino pripravimo v vroči vodi. Fino pulverizirano aktivno sestavino suspendiramo v želatinski raztopini in potem vanjo primešamo preostale sestavine. Suspenzijo napolnimo v primerno paketirno embalažo in ohladimo, da tvori gel.
Poltrdna pasta
Aktivna sestavina
Gelcarin® (karageninska guma)
Natrijev saharin
Želatina
Aroma, barvilo in konservans
Voda
Utežni %
0.01 kot je potrebno kot je potrebno
Gelcarin® raztopimo v vroči vodi (okoli 80°G) in potem fino praškasto aktivno sestavino suspendiramo v tej raztopini. Natrijev saharin in preostanek sestavin formulacije dodamo k suspenziji medtem ko je ta še topla. Suspenzijo homogeniziramo in potem napolnimo v primerne embalaže.
-280Pasta, ki io ie mogoče emulgirati
Utežni %
Aktivna sestavina 30
Tvveen® in Špan® 80 6
Keltrol® 0.5
Mineralno olje 63.5
Vse sestavine previdno pomešamo skupaj, da naredimo homogeno pasto.
Mehke želatinske kapsule
Pripravimo zmes aktivne sestavine v prebavljivem olju, kot sojinem olju, olju iz semen bombaževca ali olivnem olju in jo s pomočjo pozitivno izpodrivne črpalke injiciramo v želatino, da tvorimo mehke želatinske kapsule, vsebujoče 100 miligramov aktivne sestavine. Kapsule speremo in posušimo.
Tablete
Tablete lahko s konvencionalnimi postopki pripravimo tako, da je dozirna enota 500 miligramov aktivne sestavine, 150 miligramov laktoze, 50 miligramov celuloze in 10 miligramov magnezijevega stearata.
Veliko število tablet lahko z običajnimi postopki pripravimo tudi tako, da je dozirna enota 100 miligramov aktivne sestavine, 0.2 miligrama koloidnega silicijevega dioksida, 5 miligramov magnezijevega stearata, 275 miligramov mikrokristalinične celuloze, 11 miligramov škroba in 98.8 miligramov laktoze. Da izboljšamo okusnost ali preprečimo absorpcijo lahko nanesemo primerne obloge.
Injekcijski sestavek
-281Parenteralen sestavek primeren za dajanje z injekcijo pripravimo z mešanjem 1.5 ut.% aktivne sestavine v 10 vol.% propilen glikola in vode. Raztopino naredimo izotonično z natrijevim kloridom in jo steriliziramo.
Suspenzija
Vodno suspenzijo pripravimo za oralno dajanje tako, da vsakih 5 mL vsebuje 100 mg fino razdeljene aktivne sestavine, 200 mg natrijeve karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevega benzoata, 1.0 g sorbitolne raztopine, U.S.P., in 0.025 mL vanilina.
Spojine pričujočega izuma lahko dajemo v kombinaciji z drugim terapevtskim sredstvom, posebno ne-steroidnimi proti-vnetnimi zdravili (NSAID). Spojino s Formulo I in tako drugo terapevtsko sredstvo lahko damo ločeno ali kot fizikalno kombinacijo v posamezni dozirni enoti v katerikoli dozirni obliki in po različnih poteh dajanja, kot je opisano zgoraj.
Spojino s Formulo f lahko formuliramo skupaj z drugim terapevtskim sredstvom v posamezni dozirni enoti (to je, združeno skupaj v eni kapsuli, tableti, prašku ali tekočini, itd.). Kadar spojina s Formulo I in drugo farmacevtsko sredstvo nista formulirana skupaj v posamezni dozirni enoti, sta spojina s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo v bistvu lahko dana isočasno ali v kateremkoli vrstnem redu; na primer, spojina s Formulo I je lahko dana prva, nato sledi dajanje drugega sredstva. Kadar nista dana istočasno se prednostno dajanje spojine s Formulo l in drugega terapevtskega sredstva dogodi v časovnem razmiku manj kot okoli ene ure, bolj prednostno v razmiku manj kot okoli 5 do 30 minut.
Prednostna pot dajanja spojine s Formulo I je oralna. Čeprav je prednostno, da spojino s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo oba damo po isti poti (to je, na primer, oba oralno) ju, če je želeno, lahko damo vsakega po različnih poteh in v različnih dozirnih oblikah (to je, na primer, eno komponento kombiniranega produkta lahko damo oralno in drugo komponento lahko damo intravensko).
-282Doziranje spojine s Formulo I, kadar je dana sama ali v kombinaciji z drugim terapevtskim sredstvom variira odvisno od različnih faktorjev, kot farmakodinamičnih karakteristik določenega sredstva in njegovega načina ter poti dajanja, starosti, zdravja in teže prejemnika, narave in obsega simptomov, vrste hkratnega zdravljenja, pogostosti zdravljenja in želenih učinkov, kot je opisano zgoraj.
Posebno, kadar je zagotovljeno kot posamezna dozirna enota obstaja možnost za kemijsko interakcijo med združenimi aktivnimi sestavinami. Zaradi tega, kadar sta spojina s Formulo I in drugo terapevtsko sredstvo združena v posamezni dozirni enoti, sta tako formulirana, da čeprav sta aktivni sestavini združeni v posamezni dozirni enoti, je fizikalni kontakt med aktivnima sestavinama minimiziran (to je zmanjšan). Na primer, ena aktivna sestavina je lahko tako obložena, da se sprosti šele v črevesju. S tako oblogo ene od aktivnih sestavin je možno ne samo minimizirati stik med združenima aktivnima sestavinama, ampak je tudi možno kontrolirati sproščanje ene od teh komponent v gastrointestinalnem traktu, tako da se ena od teh komponent ne sprosti v želodcu ampak se raje sprosti v črevesju. Ena od aktivnih sestavin je tudi lahko obložena z materialom za zadržano sproščanje, ki na zadržano sproščanje vpliva preko vsega gastrointestinalnega trakta in tudi služi za minimiziranje fizičnega kontakta med združenima aktivnima sestavinama. Nadalje je komponenta z zadržanim sproščanjem lahko dodatno obložena za črevesno sproščanje, tako da pride do sprostitve te komponente samo v črevesju. Spet drug pristop bi vključil formulacijo kombiniranega produkta, pri čemer je ena komponenta obložena s polimerom za zadržano in/ali črevesno sproščanje in druga komponenta je tudi obložena s polimerom, kot vrsto nizkoviskozne hidroksipropil metilceluloze (HPMC) ali drugimi primernimi materiali, ki so v stroki poznani, da bi dalje ločili aktivni komponenti. Polimerne obloge služijo zato, da ustvarijo dodatno pregrado proti interakciji z drugo komponento.
Ti, kakor tudi drugi načini minimiziranja kontakta med komponentami kombiniranih produktov pričujočega izuma, bodisi danih v posamezni dozirni obliki ali danih v ločenih oblikah, toda istočasno na enak način, bodo zlahka razvidni strokovnjakom na tem področju, ko bodo oskrbljeni s pričujočim razkritjem.
-283Pričujoči izum tudi vključuje farmacevtske komplete (kite) uporabne, na primer, pri zdravljenju ali preprečitvi osteoartritisa ali revmatoidnega artritisa, ki obsegajo enega ali več kontejnerjev, vsebujočih farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino spojine s Formulo I. Taki kiti lahko dalje vključujejo, če je želeno, eno ali več različnih običajnih farmacevtskih komponent kompleta, kot na primer kontejnerje z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, dodatne kontejnerje itd., kot bo zlahka razvidno strokovnjakom na tem področju. Navodila, bodisi kot inserti ali nalepke, ki prikazujejo količine spojin, ki jih je potrebno dati, navodila za dajanje in/ali navodila za mešanje komponent so tudi lahko vključena v komplet.
V pričujočem razkritju je potrebno razumeti, da so pri izvajanju izuma specificirani materiali in pogoji pomembni, toda da nespecificirani materiali in pogoji tako dolgo niso izključeni, dokler ne preprečijo realiziranja prednosti izuma.
Čeprav je bil ta izum opisan z ozirom na specifične izvedbe, podrobnosti teh izvedb niso sestavljene kot omejitve. Različni ekvivalenti, spremembe in modifikacije se lahko naredijo brez odstopanja od duha in obsega tega izuma in se razume, da so take ekvivalentne izvedbe del tega izuma.

Claims (29)

  1. ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo I:
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer:
    U je izbran iz: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2i PO(OH)NHR6, CH2SH, -C(O)NHOR12, -CO2R12, in običajnih derivatov predzdravil;
    R1 je izbran iz:
    H,
    -(C0-C6)alkil-S(O)p-(Ci-C6)alkila,
    -(C0-C6)alkil-O-(CrCe)alkila,
    -(Co’C6)aikil-S(0)p-(C0-C6)alkil-arila,
    -(C0-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega aikiia, pri čemer je substituent izbran iz;
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkiiamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ali sulfonamido,
    -285-(Co-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(C0-C8)aril-(C1-C4)alkil-arila,
    -(C1-C8)alkil-biarila,
    -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-ariIa, -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, -(C1-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(C0-C8)alkilJ, -(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-arila,
    -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(C0-C8)aIkil],
    -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CpGs alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
    R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
    R3 je izbran iz:
    -H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2, -(CrC6)alkila, -(CpC^alkil-arila, -SR6, halida, ali nitrila;
    Alternativno R2 in R3 lahko tvorita 3 do 8 členski nasičen, nenasičen, arilni, heteroarilni ali heterociklični obroč;
    -286R4 je izbran iz:
    -H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R®)2, -(C^alkila, -(CrC^alkil-arila, -S(O)p-(CrC6)alkila, halida, ali nitrila;
    R5 je izbran iz:
    -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
    -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
    -C(R7R8)mCONR7R8,
    -C(R7R8)m-substituiranega heteroarila,
    -C(R7R8)m-substituiranega heterocikličnega obroča, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CpCs alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R6 je izbran iz:
    H, alkila, -(CrCejalkil-arila,
    -(CrCeJalkil-heteroarila,
    -(CrC6)alkil-heterocikličnega obroča,
    -(CrC6)alkil-acila;
    Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč, opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
    R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
    H, R1 ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču,
    -287pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
    R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -0-((^-C6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
    R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
    R11 je vodik, alkil z od 1 do 10 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida,
    -(CrC4)alkil-aril,
    -(CrC4)alkil-(CrC8)alkil-aril,
    -(CrCsjalkil-biaril, substituiran -(CrCgJalkil-aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino. dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida;
    R11a je H, -SOp-CpCe-alkil, -SO2-CrC6-alkil-substituiran aril, -SO2-aril, -S02substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, ali -alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino,
    -288acilamino, tio, tioatkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R12 je izbran iz: H, arila, (Cj do C10)alkil-, aril (Ct do C6)alkil-,
    C3 do Cn cikloalkiia,
    C3 do C10 alkilkarboniloksialkila,
    C3 do C10 alkoksikarboniloksialkila,
    C2 do Cw alkoksikarbonila,
    C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkila,
    C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkila,
    C5 do Cio cikloalkoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksi(Ci do C6 alkil)-, arilkarboniloksi(Ci do C6 alkil)-,
    C5 do Ci2 alkoksialkilkarboniloksialkila, [5-(Ci-C5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
    R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
    R14 je izbran iz:
    H,
    CrC8 alkila ali C3-C8 cikloalkiia, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    CrC4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    -289CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v = 1 do 3 in w = 1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v = 1 do 3 in w = 1 do (2v+1);
    R15 je izbran iz:
    CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    C1-C5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(C1-C5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v = 1 do 3 in w = 1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, Οτθβ alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v = 1 do 3 in w = 1 do (2v+1);
    R16 je C1-C4 alkil, benzil, ali fenil,
    -290r17 jn pi7a sta neodvisno izbrana iz: H, CpC^ alkila, C2-C6 alkenila, C4-Cn cikloalkilalkila, in aril(CrC6 alkil);
    Kombinacije A, B in D, in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali)
    A je lahko odsoten, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6(CHR6)m-, -S(O)p(CHR6)m-, ali izbran iz alkila z od 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(CrC^alkil-aril;
    B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(O)p-(CrC6)alkil-NH-(CrC6)alkil-,
    -(CrCejalkil-NR^-iCrCeJalkil-, -CrC6-NH-aril-,
    -0-(^-C6) alkil-, -(CrC^alkil-O-aril-,
    -S-(CrC6)alkil-, -(C1-C6)aIkil-S-aril-,
    -(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(CrC6)alkinil-,
    -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCO2-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-,
    -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila,
    -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
    D je lahko odsoten ali alkil z od 1 do 10 ogljikovimi atomi opcijsko vsebujoč O, S ali NR6, ki vključujejo razvejane in ciklične in nenasičene alkilne skupine in aril CrC6 alkil-;
    p je lahko 0, 1 ali 2;
    -291m je celo število od 0 do 5;
    n je celo število od 1 do 5;
    W je -0-, -S(O)p- ali -NR10-;
    Y je izbran iz; -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi, ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali delno nenasičenega, vsebujočega od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli I z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
  2. 2. Spojina s formulo II;
    Formula II ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
    X je izbran iz CH2, NH, NR5, S(O)p, ali O;
    U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16,
    R17, R17a in p, m, n, A, B, D in W so, kot smo že prej specificirali v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
    -292s pogojem, da je velikost makrocikla zaobseženega v formuli II z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
  3. 3. Spojina s formulo III:
    R1
    Formula III ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
    U je izbran iz: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, in običajnih derivatov predzdravil
    -C(O)NHOR12 in -CO2R12;
    Z je izbran iz: N ali CH;
    R1, R4, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D so, kot smo že prej specificirali v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, pri čemer:
    U je izbran iz: -CONHOH, -CONHOR11, N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CO2H, -CH2SH, -C(O)NHOR12, in običajnih derivatov predzdravil;
    R1 je izbran iz: H,
    -293-(Co-C6)alkil-S(0)p-(CrC6)aIkila,
    -(C0-C^alkil-O*(C1 -C6)alkila,
    -(C0-C6)alkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arila,
    -(C0-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ali sulfonamido,
    -(C0-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(Co-C8)aril-(Ci-C4)alkil-arila,
    -(CrC8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-S(O) p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(CrC^alkil-aril-iCo-Csjalkil-ariUSiOJp-iCo-C^alkilj,
    -(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-Ca)alkil-arila,
    -(CrC4)alkil-aril-(C0-C8)alkil-aril-[0-(Co-C8)alkil],
    -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
    R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila,
    -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali
    -294-heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
    R3 je izbran iz:
    H, -OH, in -NH2;
    Alternativno R2 in R3 lahko tvorita 3 do 6 členski nasičen, nenasičen, arilni, heteroarilni ali heterociklični obroč;
    R4 je izbran iz:
    H, -OH, in -NH2;
    R5 je izbran iz:
    -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
    -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
    -C(R7R8)mCONR7R8,
    -C(R7R8)m-substituiranega heteroarila,
    -C(R7R8)m-substituiranega heterocikličnega obroča, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R6 je izbran iz:
    H, alkil-, -(Ci-C6)alkil-arila,
    -(C7 -C6)alkil-heteroarila,
    -(CpCejalkil-heterocikličnega obroča,
    -(CrC6)alkil-acila;
    -295Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
    R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
    H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz;
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-CCrCgJalkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
    R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
    R11 je vodik, alkil z od 1 do 10 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida,
    -(C1-C4)alkil-ariI,
    -(C1-C4)alkil-(C1-Ce)alkil-aril,
    -(CrC8)alkil-biaril,
    -296substituiran -(CrCgjalkil-aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, ali sulfonamida;
    R11a je H, -SO2-CrC6-alkil, -SO2-C1-C6-alkil-substituiran aril, -SO2-aril, -SO2-substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, ali -alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R12 je izbran iz: H, arila, (C^ do C10)alkil-, aril (C! do C6)alkil-,
    C3 do Cn cikloalkila,
    C3 do C10 alkilkarboniloksialkila,
    C3 do C10 alkoksikarboniloksialkila,
    C2 do C10 alkoksikarbonila,
    C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkila,
    C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkila,
    C5 do Ci0 cikloalkoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksi(C-| do C6 alkil)-, arilkarboniloksiiC! do C6 alkil)-,
    C5 do C12 alkoksialkilkarboniloksialkila, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14,
    -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
    -297-
    R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
    R14 je izbran iz:
    H,
    CrC8 alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    CrC4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    C1-C5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz :
    halogena, fenilne, ΟρΟβ alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -SiCpCs alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
    R15 je izbran iz:
    CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    CrC4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    -298halogena, fenilne, CvC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
    R16 je CrC4 alkil, benzil, ali fenil;
    R17 in R17a sta neodvisno izbrana iz: H, C1-C10 alkila, C2-C6 alkenila, C4-Cn cikloalkilalkila, in aril(CrC6 alkil);
    Kombinacije A, B in D, in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
    A je lahko odsoten, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-,
    -NR6(CHRe)m-, -S(O)p(CHR6)m-, ali izbran iz alkila z od 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(CrC6)alkil-aril;
    B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -Spjp-iCrCejalkil-NH-iCrCejalkil-,
    -(CrC6)alkil-NR11-(CrC6)alkil-, -CrC6-NH-aril-,
    -O-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-O-aril-,
    -S-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-S-aril-,
    -(CpCeJalkil-, -(CrC6)alkenil-, -(CpC^alkinil-,
    -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCO2-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-,
    -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila,
    -299-R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
    D je lahko odsoten ali alkil z od 1 do 10 ogljikovimi atomi opcijsko prekinjen z O, S ali NR6, ki vključujejo razvejane in ciklične in nenasičene alkilne skupine in -(Ci-C6)-alkil-aril;
    p je lahko 0, 1 ali 2;
    m je celo število od 0 do 5;
    n je celo število od 1 do 5;
    W je -0-, -S(O)p- ali -NR10-;
    Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi, ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali delno nenasičenega, vsebujočega od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla, zaobseženega v formuli I z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
  5. 5. Spojina po zahtevku 2, pri čemer:
    X je izbran iz CH2, NH, S in O;
    -300U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a in p, m, n, A, B, D in W so kot je že bilo specificirano v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
    s pogojem, da je velikost makrocikla, zaobseženega v formuli II z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, pri čemer:
    U je izbran iz: -CONHOH, -C(O)NHOR12, -CO2H in običajnih derivatov predzdravil;
    R1 je izbran iz:
    H,
    -(Co-C6)alkil-S(0)p-(C1-C6)alkila,
    -(Co-C6)alkil-0-(Ci-C6)alkila,
    -(C0-C6)alkil-S(O)p-(C0-C6)alkil-arila,
    -(Co-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ali sulfonamido,
    -(C0-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(Co-C8)aril-(CrC4)alkil-arila,
    -(CrCa)alkil-biarila,
    -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arila,
    -301-(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(CrC4)alkil-aril-(C0-C8)alkil-aril-[S(O)p-(C0-C8)alkil],
    -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-Ce)alkil-biarila,
    -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-arila,
    -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril~[0-(C0-C8)alkil],
    -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
    R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
    R3 in R4 sta H;
    R5 je izbran iz:
    -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
    -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
    -C(R7R8)mCONR7R8,
    -C(R7R8)m-substituiranega heteroarila,
    -C(R7R8)m-substituiranega heterocikličnega obroča, pri čemer je substituent izbran iz:
    -302vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R6 je izbran iz:
    H, alkil-, -(C-|-C6)alkil-arila,
    -(Ci -C6) al ki l-heteroari la, >(CrCe)alkil-heterocikličnega obroča,
    -(CrC6)alkil-acila;
    Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
    R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
    H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč, ki opcijsko vsebuje od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-iCpCejalkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
    R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
    R11 je vodik, alkil z od 1 do 6 C atomi, ki vključije razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran alkil,
    -303pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, di-alkil amino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniftio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
    -(Ci-C4)alkil-aril,
    -(Ci-C8)alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, di-alkil amino, acilamino kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot fenittio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
    R11a je H, -SO2-Ci-C6-alkil, -SO2-Ci-C6-alkil-substituiran aril, -SO2-aril, -SO2-substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R12 je izbran iz: H, arila, (C\ do C10)alkil-, aril (Ci do C6)alkil-,
    C3 do Cn cikloalkiia,
    C3 do Cio alkilkarboniloksialkila,
    C3 do Ci0 alkoksikarboniloksialkila,
    C2 do C10 alkoksikarbonila,
    C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkila,
    C5 do Ci0 cikloalkoksikarboniloksialkila,
    C5 do C10 cikloalkoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksi(Ci do C6 alkil)-, arilkarboniloksi(Ci do C6 alkil)-,
    C5 do Ci2 alkoksialkilkarboniloksialkila, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-iljmetila,
    -304(5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila, (Ri7)(Ri7a)N-(crC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
    R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
    R14 je izbran iz:
    H,
    CrC8 alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    CrC4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    C1-C5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CpCe alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)<CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S^-Cs alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
    R15 je izbran iz:
    CrC8 alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    CrC4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    -305CrC5 alkoksi, ariine substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
    R16 je C1-C4 alkil, benzil, ali fenil;
    R17 in R17a sta neodvisno izbrana iz: H, CrC10 alkila, C2-C6 alkenila, Ο4-Ου ciktoalkilalkila, in aril(Ci-C6 alkil);
    Kombinacije A, B in D, in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
    A je lahko odsoten, -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-,
    -NR6(CHRe)m-, -S(O)p(CHR6)m-, ali izbran iz alkila z od 1 do 10 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(C·) -C6) alki l-ari I;
    B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -SfOlp-fCj-Celalkil-NH(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(CrC6)alkil-, -CrC6-NH-aril-, -0-(^-C6)alkil-, -(CrCejalkil-O-aril-, -S-(CrC6)alkil-, -(CpCgJalkil-S-aril-, -(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(CrC6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -OCOs- -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, -R11NCSNR11-,
    -306-
    -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema peptidno;
    D je lahko odsoten ali alkil z od 1 do 6 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane in ciklične in nenasičene alkilne skupine ali -(CrC^-alkil-aril;
    p je lahko 0, 1 ali 2;
    m je celo število od 0 do 3;
    n je celo število od 1 do 4;
    W je -0-, -S(O)p- ali -NR10;
    Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega ali delno nenasičenega, vsebujočega od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S, s pogojem, da je velikost makrocikla, zaobseženega v formuli I z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
    Za formulo I se zahteva samo substituente, ki tvorijo stabilne spojine.
  7. 7. Spojina po zahtevku 2, pri čemer:
    X je izbran iz CH2, NH, S in O;
    -307U je izbran iz: -CO2H, -CO2R12 in običajnih derivatov predzdravil;
    Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a in p, m, n, A, B, D in W so, kot smo že prej specificirali v Formuli I in definirane kot stabilne spojine;
    s pogojem, da je velikost makrocikla, zaobseženega v formuli II z -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, pri čemer:
    U je izbran iz: -CONHOH, -C(O)NHOR12, -CO2H, in običajnih derivatov predzdravil;
    R1 je izbran iz:
    H,
    -(C0-C6)alkil-S(O)p-(Ci-C6)alkila,
    -(C0-C6) alki !-O-(C 1 -C6)alki la,
    -(C0-C6)alkil-S(O)p-(C0-C6)alkil-arila,
    -(C0-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo alkoksi, ali sulfonamido,
    -(C0-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -308-(Co-C8)aril-(Ci-C4)alkil-arila,
    -(CrCgJalkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-arila, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-Cg)alkil-substituirariega arila, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)P'(Co-C8)alkil], -(C0-Ca)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-arila,
    -(C! -C4) al ki I-ari l-(C0-C8) alki l-ari l-[O-(C0-C8) alki I ],
    -(C0-C8)alkil-O-(C0-Ce)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
    R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazolila, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
    R3 in R4 sta H;
    R5 je izbran iz:
    -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
    -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arila,
    -C(R7R8)m-heteroarila,
    -C(R7R8)m-heterocikličnega obroča;
    -309R6 je izbran iz:
    H, alkil-, -(CrCgJalkil-arila,
    -(CrCe)alkil-heteroarila,
    -{CrC6)alkil-heterocikličnega obroča,
    -(Ci-C6)alkil-acila;
    Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
    R7 in R8 sta lahko neodvisno izbrana iz:
    H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, C^Cs alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido aii arila;
    R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč opcijsko vsebujoč od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-(C1 -C6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
    R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
    R11 je vodik, alkil z od 1 do 6 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran nižji alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
    -310vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida,
    -(G-| -C4)alki I-aril,
    -(CrC8)alkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio) karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
    R11a je H, -SO2-(C1-C6)alkil, -SO2-(Ci-C6)alkil substituiran aril, -SO2-aril, -SO2-substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    R12 je izbran iz: H, arila, (C! do C10)alkil-, aril -(C1 do C6)alkila,
    C3 do Cn cikloalkila,
    C3 do C10 alkilkarboniloksialkila,
    C3 do C10 alkoksikarboniloksialkila,
    C2 do C10 alkoksikarbonila,
    C5 do C10 cikloalkilkarboniloksialkila,
    C5 do C10 cikloalkoksikarboniloksialkila,
    C5 do C10 cikloaikoksikarbonila, ariloksikarbonila, ariloksikarboniloksKC! do C6 alkil)-, arilkarboniloksiiC! do C6 alkil)-,
    C5 do Ci2 alkoksialkiikarboniloksialkila, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metila, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metila,
    -311(R17)(R17a)N-(CrC10 alkil)-, -CH(R13)OC(=O)R14, -CH(R13)OC(=O)OR15, ali
    R13 je H ali CrC4 linearen alkil;
    R14 je izbran iz:
    H,
    CpCs alkila ali C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    CrC4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    CrC5 alkoksi, arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, ΟρΟβ alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -S(=O)(CrC5 alkil), -SO2(CrC5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
    R15 je izbran iz:
    CpCs alkila, C3-C8 cikloalkila, navedeni alkil ali cikloalkil je substituiran z 1-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    Ci-C4 alkilne,
    C3-C8 cikloalkilne,
    CpCs alkoksi,
    -312arilne substituirane z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, CrC6 alkilne, CrC6 alkoksi, NO2, -S(CrC5 alkil), -8(=0)(07-05 alkil), -SO^CrCs alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CvFw, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1), arila substituiranega z 0-2 skupinama neodvisno izbranima iz:
    halogena, fenilne, Ci-C6 alkilne, ΟρΟθ alkoksi, N02, -8(07-05 alkil), -S(=O)(Ci-C5 alkil), -8Ο2(Οι-Ο5 alkil), -OH, -N(R17)(R17a), -CO2R17a, -C(=O)N(R17)(R17a), ali -CVFW, kjer je v=1 do 3 in w=1 do (2v+1);
    R16 je C7-C4 alkil, benzil, ali fenil;
    Kombinacije A, B in D, in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah (kot smo jih tu definirali).
    A je lahko;
    -(CH2)m-, -0-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -NR6-(CH2)m-;
    B je lahko vez ali izbran iz -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(O)p-(C7-C6)alkil-NH(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(C7-C6)alkil-, -C7-C6-NH-aril-, -O-(Ci-C6)alkil-,
    -(C7-Cg)alkil-0-aril-, -S-(C7-Cg)alkil-, -(C7-Cg)alkil-S-anT, -(C7-Cg)alkil-,
    -(Ci-Cg)alkenil-, -(Ci-C6)alkinll-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -0C0-, -C00-, -0C02- -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-,
    -HNSO2-, -SO2NH-, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, -R11NCSNR11-,
    -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, in vezi, ki posnema
    D je -(CH2)m-;
    -313p je lahko 0, 1 ali 2;
    m je celo število od 0 do 3;
    n je celo število od 1 do 4;
    W je -0-, -S(O)p- ali -NR10-;
    Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi, peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, ali delno nenasičenega, vsebujočega od 1 do 4 heteroatome O ali S, ki posnema nenasičenega izbrane iz N, s pogojem, da je velikost makrocikla, zaobseženega v formuli I z -A-B-D-CfR^R^-V-CCR^-COJKR4)-, povezana z ne manj kot 11 atomi in ne več kot 22 atomi, da se tvori obroč.
    -3149. Spojina po zahtevku 1, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, s formulo IVa, ali formulo IVb, ali formulo iVc, ali formulo IVd, pri čemer:
    IVc
    IVd ali njene farmacevtsko sprejemljive soli ali oblike predzdravil, pri čemer;
    R1 je izbran iz:
    H,
    -(CQ-Cg)alkil-S(O)p-(C-|-Cg)alkila,
    -(Co-Cg)alkil-0-(Ci-Cg)alkila,
    -(Co-Cg)alkil-S(0)p-(C0-Cg)alkil-arila,
    -(Co-C6)alkif-0-(C0-C6)alkil-arila, alkila z od 1 do 20 ogljikovimi atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine,
    -315substituiranega alkila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazoliia, imidazoliia, indolila, merkapto, alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karboalkoksi, ali sulfonamido,
    -(C0-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(C0-C8)aril-(C-|-C4)alkil-arila,
    -(CrCeJalkil-biarila,
    -(Co-C8)alkil-S{0)p-(C0-C8)alkil-arila,
    -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-substituiranega arila,
    -(C1-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkil],
    -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-arila,
    -(C1-C4)alkil-aril-(Co-Cs>alkil-aril-[0-(C0-C8)alkil3,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarila,
    -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-substituiranega arila, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila;
    R2 je izbran iz H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkila, -alkilarila, -alkilheteroarila, -alkilheterocikličnega obroča, -arila, -heteroarila ali -heterocikličnega obroča, ki je substituiran z enim ali več substituenti izbranimi iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, monoalkilamino, di-alkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, N-metil imidazoliia, imidazoliia, indolila, merkapto,
    -316nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, sulfonamido, karboksamido, ali karboalkoksi;
    R5 je izbran iz:
    -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
    -C(R7R®)m-R9, -C(R7R®)m-arila,
    -C(R7R®)mCONR7R®
    -C(R7R8)m-heteroarila,
    -C(R7R8)m-heterocikličnega obroča;
    R6 je izbran iz:
    H, alkil-, -[(C1-C6)alkil-aril],
    -(CrCgjalkil-heteroarila,
    -(CpCgJalkil-heterocikličnega obroča,
    -(CrC6)alkil-acila;
    Alternativno R5 in R6 lahko tvorita 3 do 8 členski obroč opcijsko nenasičen, vsebujoč od 1 do 3 heteroatome izbrane iz -O, -NR6, -S(O)p, ali acilne skupine, opcijsko zlit k arilnemu obroču;
    R7 in R® sta lahko neodvisno izbrana iz:
    H, R1, ali tvorita 3 do 7 členski substituiran obroč z 0-3 nenasičenji, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboamido ali arila, opcijsko vsebujoč -0-, -S(O)p, -NR6, opcijsko zlit k substituiranemu arilnemu obroču, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, C1-C5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido aii arila;
    -317R9 je H, alkil, cikloalkil, 5 ali 6 členski obroč opcijsko vsebujoč od 1 do 2 N, O ali S(O)p, opcijsko substituiran z -OH, -O-(CrC6)alkil, -O-acil-alkil, NHR10, ali aril;
    R10 je H ali opcijsko substituirana alkilna skupina;
    R11 je vodik, alkil z od 1 do 6 C atomi, ki vključujejo razvejane, ciklične in nenasičene alkilne skupine, substituiran nižji alkil, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida,
    -(CrC^alkil-aril,
    -(CrCgJalkil-substituiran aril, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, halo, hidroksi, alkoksi, ariloksi (kot fenoksi), amino, dialkilamino, acilamino (kot acetamido in benzamido), arilamino, gvanidino, imidazolila, indolila, merkapto, nižjega alkiltio, ariltio (kot feniltio), karboksi, karboksamido, karbo-alkoksi, in sulfonamida;
    R11a je H, -SCMCn-CeJalkil, -SOHCpC^alkil substituiran aril, -SO2-aril, -SO2substituiran heteroaril, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, pri čemer je substituent izbran iz:
    vodika, CrC5 alkila, hidroksi, halo, alkoksi, amino, mono-alkilamino, di-alkilamino, acilamino, tio, tioalkila, karboksi, karboksamido ali arila;
    m je celo število od 0 do 5;
    n je celo število od 1 do 5;
    -318p je lahko 0, 1 ali 2;
    W je -0-, S(O)p ali NR10;
    Z je CH2 ali O;
    Y je izbran iz: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, vezi, ki posnema peptidno, nasičenega 5 členskega heterocikličnega obroča, nenasičenega aii delno nenasičenega, vsebujočega od 1 do 4 heteroatome izbrane iz N, O ali S.
  9. 10. Spojina po zahtevku 1 izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz:
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-{N-metilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)-[10]paracikiofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-benzilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(hidroksimetil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L·{O-metil)tirozin-N-metilamid][10]paracikiofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    -3192S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L-(O-terc-butil)serin-N-metilamid][10]paracikiofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(beta-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[D-(O-terc-butil)serin-N-metilamid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-lizin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-valin-N-metiiamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-piridil)etilkarboksamido]-[10]paraciklofan
    6-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
    -3202S)5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-metil)piperazinilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-imidazolil)karboksamido][ 10] paraci klofan-6-N-hid roksi karboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-benzimidazolil)metilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(3-imidazolil)propilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-(4-aminosulfonilfenil)etilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)-[10]paraciklofan-6-N hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(1 -adamantilkarboksamido)-[1 Ojparaciklofan 6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-aminoindazolil) karboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N,N-dietilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    -3212S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-izopropilkarboksamido)-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-{N-ciklopropilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-terc-butilkarboksamido)-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-izopropil)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etil)amid]-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklopropil)amid]-[10]paraciklofan6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-terc-butil)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklobutil)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-morfolino)amid]-[10]paraciklofan-6N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-2-hidroksidimetiletil)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    -3222S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etilmetilpropil)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-dimetilpropil)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-(di-2-hidroksimetil)etilamid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(4-hidroksipiperidin)amid][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[S-{metil)-2-fenilmetilkarboksamido][10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-{karboksimetil)-[12]paraciklofan-8-Nhidroksikarboksamida;
    4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)-[12]paraciklofan-8-N hidroksikarboksamida;
    4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)-[12]paraciklofan-8-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-10-t-butoksikarbonil-5,10-diaza-2-{N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-{3-fenilprop-1-il)ciklotetradekana;
    -3232S,3R,6S-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4okso-3-(3-fenilprop-1 -iDciklotetradekan hidroklorida;
    2S,3R,6S-1O-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1 oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekana;
    2S,3R,6S-10-benzensulfonil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-{Nmetilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekana;
    2S,3R,6S,12(R,S)-10-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(Nmetilkarboksamido)-12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)ciklotridekana;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksiletiloksi)karboksil)-[10]paraciklofan
    6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-feniletiloksi)karboksi)-[ 10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(1-(n-metilkarboksimido)metilkarboksil)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2Sl3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilaminosulfonil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    -3242S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-(N-metilaminosulfonil)butiikarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilaminosulfonil)heksilkarboksamido) [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(karbometoksi)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(hidroksikarbonil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksikarbonil)karboksimetil)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitinkarboksimetil)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamid hidroklorida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksikarbonil)-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamid hidroklorida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-iizinkarboksamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3Rl6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-serin(O-terc-butil)-N-metilamid)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    -3252S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(D-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(glicin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(benzilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N~ hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(feniletilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(difeniletilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(2-piridil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan
    6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-{4-sulfonilaminofenil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(3,4-dimetoksifenil)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-morfolino)etilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    -3262S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(4-morfolino)propilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid hidroklorida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksii-2-(3-(1-imidazolil)propilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1-imidazolil)propilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(cikloheksilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6
    N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-{4-metilpiperazin-1-ilkarboksamido)[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamida;
    2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(dimetilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-Nhidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(N-metilkarboksamido)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[N-{2piridil)metilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[2-(5metiltiazolil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2-piridii)karboksamido]· ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    -3272S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(3-piridil) karboksamido] ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1 )7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(4-piridil)karboksamido] ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[4-(Netoksikarbonil)piperidinkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[4hidroksicikloheksilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N-metilamid)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-2-piridilamid)ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2-(3,4,5,6tetrahidropiridil)amid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-(4hidroksi)piperidinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[giicin-N-pirolidinamid]ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    -3282S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-morfolinoamid]ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-(4-metil)Npiperazinilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
    2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2-(5metil)tiazolilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamid trifluoroacetata;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diOkso-9-oksa-14-izobutil-2-[glicin-N-morfolinoamid]ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamida;
    2S,1 f S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 (N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutiiciklotridekan-2-(glicin N-metil amid)-11 -(N hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(NE-H-L-lizin-a-N-H-amid trifluoroacetat)-11 -(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-alanin-a-N-metil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
    2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(3-alanin N-metil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-mezitilensulfonil-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
    -3292S, 11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-t-butiloksikarbonil-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 (N-hidroksikarboksamid) vodikovega klorida;
    5S,8R,9S-6-aza-2,7-diokso-5-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-8-izobutilciklododekan-9-(Nhidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-7-N-benzensulfonil-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-(p-amino-Nbenzensulfonil)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-trifluorometansulfonil-12izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-(N-metil-imidazolsulfon4-i I)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamid);
    2S,1lS,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-norlevcin-a-N-metil amid) 11-(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-serin-a-N-metil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
    2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-dimetil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
    -3302S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12(R)-izobutilciklotridekan-2(S)-(glicin N-1,2etilendiamin-N’,N’-dimetil amid)-11 (S)-(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin N-morfolino amid)11-(N-hidroksikarboksamid);
    2S,11 S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-levcin-a-N-metil amid)-11 (N-hidroksikarboksamid);
    2S,11S,12R-1l7-diaza-8)13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-treonin-a-N-metil amid)11-(N-hidroksikarboksamid);
  10. 11. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1.
  11. 12. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 2.
  12. 13. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 3.
  13. 14. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 4.
  14. 15. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 5.
  15. 16. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 6.
  16. 17. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 7,
    -33118. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 8.
  17. 19. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 9.
  18. 20. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 10.
  19. 21. Spojina po zahtevku 1 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 1 sesalcu.
  20. 22. Spojina po zahtevku 2 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 2 sesalcu.
  21. 23. Spojina po zahtevku 3 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po 'zahtevku 3 sesalcu.
  22. 24. Spojina po zahtevku 4 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 4 sesalcu.
  23. 25. Spojina po zahtevku 5 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 5 sesalcu.
    -33226. Spojina po zahtevku 6 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 6 sesalcu.
  24. 27. Spojina po zahtevku 7 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 7 sesalcu.
  25. 28. Spojina po zahtevku 8 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 8 sesalcu.
  26. 29. Spojina po zahtevku 9 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 9 sesalcu.
  27. 30. Spojina po zahtevku 10 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 10 sesalcu.
  28. 31. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov od 1 do 10 za zdravljenja vnetne bolezni pri sesalcu, ki obsega oralno dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine.
  29. 32. Test za odkrivanje inhibitorjev agrekanaze, ki obsega:
    (a) proizvajanje topne agrekanaze s stimulacijo rezin hrustanca;
    (b) detektiranje agrekanazne encimatske aktivnosti z uporabljanjem topne agrekanaze proizvedene v (a) in monitoring produkcije fragmentov agrekana, vsebujočih končni konec ARGSVIL;
    -333(c) vrednotenje inhibicije agrekanaze s primerjanjem količine produkta proizvedenega v prisotnosti proti odsotnosti spojine.
SI9620120A 1995-11-14 1996-11-13 Nove makrociklične spojine kot metaloproteazni inhibitorji SI9620120A (sl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US668495P 1995-11-14 1995-11-14
US64690296A 1996-05-08 1996-05-08
US74343996A 1996-11-01 1996-11-01
PCT/US1996/018382 WO1997018207A2 (en) 1995-11-14 1996-11-13 Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620120A true SI9620120A (sl) 1999-06-30

Family

ID=27358171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620120A SI9620120A (sl) 1995-11-14 1996-11-13 Nove makrociklične spojine kot metaloproteazni inhibitorji

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0863885A2 (sl)
JP (1) JP2000502050A (sl)
CN (1) CN1202161A (sl)
BR (1) BR9611563A (sl)
CA (1) CA2237524A1 (sl)
CZ (1) CZ144798A3 (sl)
EE (1) EE9800115A (sl)
HR (1) HRP960533A2 (sl)
HU (1) HUP0201479A2 (sl)
IL (1) IL124366A0 (sl)
LV (1) LV12167B (sl)
MX (1) MX9803851A (sl)
NO (1) NO982185L (sl)
PL (1) PL326714A1 (sl)
SI (1) SI9620120A (sl)
SK (1) SK63498A3 (sl)
WO (1) WO1997018207A2 (sl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
ZA9820B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf x secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
EA200001007A1 (ru) 1998-03-31 2001-04-23 Дюпон Фармасьютикалз Компани Фармацевтические препараты для визуализации ангиогенных расстройств
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6307044B1 (en) 1998-06-11 2001-10-23 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of macrocyclic metalloprotease inhibitors
NZ509241A (en) 1998-08-07 2003-08-29 Du Pont Pharm Co Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2349333A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6511648B2 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6649377B1 (en) 1999-05-10 2003-11-18 Syntex (U.S.A.) Llc Human aggrecanase and nucleic acid compositions encoding the same
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6989139B2 (en) * 2000-02-15 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
MXPA04000134A (es) 2001-06-26 2005-06-06 Abgenix Inc Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina.
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
JPWO2005044780A1 (ja) * 2003-11-10 2007-05-17 杏林製薬株式会社 アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
US8921349B2 (en) 2009-05-11 2014-12-30 Purdue Research Foundation Compounds and methods for treating AIDS and HIV infections
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
CN102276546B (zh) * 2011-05-31 2014-06-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作蛋白聚糖酶调节剂的化合物及其应用
CN108727293B (zh) * 2016-09-18 2021-05-11 广西师范大学 1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-酮衍生物及其合成方法
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
US5427954A (en) * 1992-04-29 1995-06-27 Shriner's Hospitals For Crippled Children Compositions and methods for detection and treatment of human osteoarthritis

Also Published As

Publication number Publication date
MX9803851A (es) 1998-09-30
CN1202161A (zh) 1998-12-16
LV12167A (lv) 1998-11-20
HUP0201479A2 (en) 2002-08-28
CA2237524A1 (en) 1997-05-22
PL326714A1 (en) 1998-10-26
HRP960533A2 (en) 1998-04-30
LV12167B (en) 1999-03-20
BR9611563A (pt) 1999-03-02
EE9800115A (et) 1998-10-15
EP0863885A2 (en) 1998-09-16
JP2000502050A (ja) 2000-02-22
NO982185D0 (no) 1998-05-13
WO1997018207A2 (en) 1997-05-22
CZ144798A3 (cs) 1998-10-14
NO982185L (no) 1998-07-13
SK63498A3 (en) 1999-01-11
WO1997018207A3 (en) 1997-07-24
IL124366A0 (en) 1998-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620120A (sl) Nove makrociklične spojine kot metaloproteazni inhibitorji
AU711889B2 (en) Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloprotease
US5703092A (en) Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
WO1995029892A1 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
KR101443573B1 (ko) 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클
Leonhardt et al. Design and biological evaluation of tetrahydro-β-carboline derivatives as highly potent histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
US5691381A (en) Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
HUE027482T2 (en) Plasmaallikrein inhibitor benzylamine derivatives
JP2002541138A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体
JP2001512137A (ja) Ｖｌａ−４により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物
JP2008534541A (ja) 置換１，２−エチレンジアミン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2002503657A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規な環式スルホンアミド誘導体
US6281352B1 (en) Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
CN110143925B (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
US6620823B2 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
JP2009504612A (ja) アルツハイマー病の治療用化合物
JP2009504611A (ja) アルツハイマー病の治療用β−セクレターゼインヒビター
JP2002535341A (ja) Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害するピログルタミン酸誘導体および関連化合物
AU1272697A (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
KR19990067592A (ko) 메탈로프로테아제 억제제로서의 신규한 마크로사이클릭 화합물
LT98068A (lt) Nauji makrocikliniai junginiai kaip metaloproteazės inhibitoriai
HRP950259A2 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents