LT98068A

LT98068A - Nauji makrocikliniai junginiai kaip metaloproteazės inhibitoriai

Info

Publication number: LT98068A
Application number: LT98-068A
Authority: LT
Inventors: Chu-Biao Xue; Robert Joseph Cherney; Carl Peter Decicco; William Frank Degrado; Xiaohua He; Carl Nicholas Hodge; Irina Cipora Jacobson; Ronald Louis Magolda; Elizabeth Catherine Arner; Jingwu Duan; David J. Nelson
Original assignee: The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date: 1995-11-14
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 1999-02-25
Also published as: ZA969528B; AR011760A1

Description

NAUJI MAKROCIKLINIAI JUNGINIAI KAIP METALPROTEAZĖS

INHIBITORIAI

Nuorodos į ankstesnias paraiškas Ši paraiška iš dalies yra tęsinys US parengtinės patentinės paraiškos, kurios Ser. Nr. 60/006648, paduotos 1995 m. lapkričio 14 d. Šios anksčiau paduotos paraiškos aprašymas čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Išradimo sritis Šis išradimas yra susijęs su makrociklinėmis molekulėmis, kurios inhibuoja metalproteinazes, įskaitant agrekanazę, ir auglio nekrozės faktoriaus (TNF) gaminimąsi, su farmaciniais preparatais, kuriuose yra šių junginių, ir jų, kaip farmacinių agentų, panaudojimu. Konkrečiau, šie junginiai yra metalproteinazių, dalyvaujančių audinių degradacijoje, inhibitoriai ir auglio nekrozės faktoriaus išsiskyrimo inhibitoriai.

Ankstesnis technikos lygis

Dabartiniu metu yra daugybė duomenų, kad metalproteinazes (MP) yra svarbios nekontroliuojamame jungiamojo audinio, įskaitant proteoglikaną ir kolageną, suirime, ir tai sukelia ekstraląstelinės matricos rezorbciją. Tai yra daugelio patologinių būklių, tokių kaip reumatinis ir osteoartritas, ragenos, epidermio arba skrandžio opėjimas; auglių metastazės arba įsiskverbimas; periodontitas ir kaulų liga, ypatybė. Normaliai šių katabolinių fermentų kiekis yra griežtai reguliuojamas jų sintezės metu, ir jų ekstraląstelinis aktyvumas yra reguliuojamas specifiniais inhibitoriais, tokiais kaip alfa-2-makroglobulinai ir TIMP (metalproteinazių audinių inhibitorius), kurie sudaro neaktyvius kompleksus su MP.

Osteo- ir reumatinis artritas (atitinkamai OA ir RA) yra destrukcinės sąnarių kremzlių ligos, kurioms būdinga lokalizuota kremzlės paviršiaus erozija. Tyrimai parodė, kad pacientų, sergančių OA, sąnario kremzlė iš šlaunies galvutės, pavyzdžiui, turi sumažėjusį radioaktyviai žymėto sulfato 2 2

įsiterpimą, lyginant su kontrole, o tai duoda pagrindo manyti, kad OA atveju turi būti padidintas kremzlės degradacijos greitis (Mankin et ai. J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434). Žinduolių ląstelėse yra keturios baltymus skaldančių fermentų klasės: serin-, cistein-, aspartat- ir metalproteinazės. Turimi duomenys patvirtina, kad būtent metalproteinazės yra atsakingos už OA ir RA veikiamo sąnario kremzlės ekstraląstelinės matricos degradaciją. OA kremzlėje buvo rasti padidinti kolagenazių ir stromelizino aktyvumai, ir aktyvumas koreliuojasi su pažeidimo aštrumu (Mannkin et ai. Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766; Woessner et ai. Arthritis Rheum, 26,1983, 63-68 ir ibid. 27, 1984, 305-312). Be to, buvo nustatyta, kad agrekanazė (naujai identifikuotas metalproteinazės fermentinis aktyvumas) duoda specifinį proteoglikano skaldymo produktą, kuris randamas RA ir OA pacientų organizme (Lohmander L.S. et ai. Arthritis Rheum. 36,1993,1214-22).

Taigi metalproteinazės (MP) yra pagrindiniai fermentai, veikiantys žinduolių kremzlių ir kaulų destrukciją. Galima laukti, kad tokių ligų patogenezę galima modifikuoti naudinga linkme, skiriant vartoti MP inhibitorius, ir šiam tikslui buvo pasiūlyta daug junginių (žr. Wahl et ai. Ann. Rep. Med. Chem. 25,175-184, AP, San Diego, 1990). Šiame išradime aprašomos makrociklinės molekulės, kurios inhibuoja agrekanazę ir kitas metalproteinazės. Šios naujosios molekulės yra pateikiamos kaip vaistai kremzlių apsaugojimui. Agrekanazės ir kitų metalproteinazių inhibavimas šiomis naujomis molekulėmis apsaugo nuo šių fermentų sukeltos kremzlių degradacijos ir tokiu būdu palengvina osteo- ir reumatinio artrito patologines būkles.

Auglio nekrozės faktorius (TNF) yra susijęs su ląstele citokinas, kuris, paverčiamas iš 26kd pirmtako formos į 17kd aktyvią formą. Buvo parodyta, kad TNF yra žmonių ir gyvulių uždegimų, karštligės ir ūmios fazės atsakų, panašių į atsakus, stebimus ūmios infekcijos ir šoko atveju, pirminis mediatorius. Buvo parodyta, kad TNF perteklius yra letalinis. Dabartiniu metu yra pakankamai įrodyta, kad TNF poveikių blokavimas specifiniais antikūnais gali būti naudingas įvairiais atvejais, įskaitant autoimunines ligas, tokias kaip reumatinis artritas (Feldman et ai. Lancet, 1994, 344, 1105), nepriklausantis 3 nuo insulino cukrinis diabetas (Lohmander L.S. et ai. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22) ir Krono liga (Macdonald T. et ai. Člin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301).

Todėl junginiai, kurie inhibuoja TNF pasigaminimą turi terapinę reikšmę uždegiminių susirgimų gydymui. Neseniai buvo parodyta, kad matricinė metalproteinazė arba metalproteinazių grupė, vėliau žinoma kaip TNF-konvertazės (TNF-C), bei kitos MP gali atskelti TNF iš jo neaktyvaus komplekso ir paversti aktyvia forma (Gearing et ai. Nature, 1994, 370, 555). Šiame išradime aprašomos makrociklinės molekulės, kurios inhibuoja šj virsmą, o tuo pačiu ir aktyvios TNF-α sekreciją iš ląstelių. Šios naujosios molekulės pateikia poveikio mechanizmu paremtas terapines priemones prieš ligas, įskaitant (bet neapsiribojant) septinį šoką, hemodinaminj šoką, sepsio sindromą, poišeminės reperfuzijos pažeidimus, maliariją, Krono ligą, uždegiminę žarnų ligą, mikobakterinę infekciją, meningitą, psoriazę, kongestinę širdies ydą, fibrozes, kacheksiją, implantatų atmetimą, vėžį, ligas susijusias su angiogeneze, autoimunines ligas, uždegimines odos ligas, reumatinį artritą, išsėtinę sklerozę, radiacinius pažeidimus, hiperoksinį alveolių pažeidimą, ŽIV ir nesusijusį su insulinu cukrinį diabetą.

Kadangi, kaip jau buvo pažymėta, TNF pertekliaus pasigaminimas, sergant kai kuriomis ligomis, taip pat apibūdinamas MMP tarpininkaujama audinių degradacija, junginiai, kurie intibuoja ir MMP ir TNF pasigaminimą, taip pat gali turėti ypatingą privalumą ligų, kuriose veikia abu mechanizmai, atveju.

Yra keletas patentų, kuriuose aprašomi MMP inhibitoriai hidroksamato ir karboksilato pagrindu. PCT tarptautinėje publikacijoje Nr. WO 92/213260 aprašomi N-karboksialkilpeptidil-junginiai, turintys bendrąją formulę: R30,C R2

O kurioje AA yra aminorūgštis, kaip inhibitoriai ligų, kuriose tarpininkauja matricinė metalproteinazė. PCT tarptautinėje publikacijoje Nr. WO 90/05716 aprašomi kolagenazės inhibitoriai hidroksamo rūgšties pagrindu, turintys bendrąją formulę:

HONHCO

PCT tarptautinėje publikacijoje Nr. WO 92/13831 aprašomos giminingos hidroksamo rūgštys, pasižyminčios kolagenazės inhibavimo aktyvumu, kurių bendroji formulė:

PCT tarptautinėje publikacijoje Nr. WO 94/02446 aprašomi metalproteinazės inhibitoriai, kurie yra gamtinių aminorūgščių dariniai, turintys formulę:

O

HO CONHOH WO 95/09841 aprašomi junginiai, kurie yra hidroksamo rūgšties dariniai ir yra citokino gaminimosi inhibitoriai: o R3 R4

A CONHOH I R1son 5

Europos patentinėje paraiškoje Nr.574758 A1 aprašomi hidroksamo rūgšties dariniai kaip kolagenazės inhibitoriai, turintys bendrąją formulę:

5 HONH

R2 R3 R1 GB 2268934A ir WO 94/24140 paskelbia hidroksamato tipo MMP inhibitorius kaip TNF gaminimosi inhibitorius. Šio išradimo junginiai veikia kaip MMP inhibitoriai, ypatingai kaip agrekanazės irTNF-C inhibitoriai, ir tokiu būdu apsaugo nuo kremzlių nykimo ir destrukcijos, bei nuo uždegiminių susirgimų, kuriuose dalyvauja TNF. Hidroksamo ir karboksilo rūgštys ir dariniai yra cikliniai, todėl jie yra nepeptidinės prigimties, o tai siūlo aiškų privalumą prieš jau esančius inhibitorius, kadangi jie turi aukštesnius farmakokinetinius parametrus. Pasirinktos molekulės yra tirpios vandenyje ir bioprieinamos vartojant peroraliniu būdu. Išradimo santrauka Šiame išradime pateikiamos naujos (I) formulės (duota žemiau) hidroksamo rūgštys ir karboksirūgštys ir jų dariniai, kurie yra naudingi kaip metalproteinazių, tokių kaip agrekanazė ir TNF-C, inhibitoriai. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kuriose yra (I) formulės junginio, ir šių junginių panaudojimo būdus artrito ir kitokių uždegiminių ligų, kurios aprašytos anksčiau, gydymui. Šis išradimas taip pat apima farmacinius rinkinius, susidedančius iš vieno arba daugiau konteinerių, kuriuose yra dozuotos vaisto, turinčio (I) formulės junginio, formos, skirtos artrito ir kitokių uždegiminių ligų, kurios aprašytos anksčiau, gydymui. Šis išradimas taip pat apima metalproteinazių, tokių kaip agrekanazė ir TNF-C inhibavimo būdus ir būdus artrito gydymui, skiriant (I) formulės jungini 6 £ kombinacijoje su vienu arba daugiau antrųjų terapinių agentų, pasirinktų iš kitų metalproteinazių, tokių kaip agrekanazė ir TNF-C, inhibitorių ir/arba terapinius agentus artrito ir uždegimų gydymui.

Smulkus išradimo aprašymas Šiame išradime pateikiamos naujos (I) formulės (duota žemiau) hidroksamo rūgštys ir karboksirūgštys ir jų dariniai, kurie yra naudingi kaip metalproteinazių, tokių kaip agrekanazė ir TNF-C, inhibitoriai. Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kuriose yra (I) formulės junginio, ir šių junginių panaudojimo būdus artrito ir kitokių uždegiminių ligų, kurios aprašytos anksčiau, gydymui. Šis išradimas taip pat apima farmacinius rinkinius, susidedančius iš vieno arba daugiau konteinerių, kuriuose yra dozuotos vaisto, turinčio (I) formulės junginio, formos, skirtos artrito ir kitokių uždegiminių ligų, kurios aprašytos anksčiau, gydymui. Šis išradimas taip pat apima metalproteinazių, tokių kaip agrekanazė ir auglio nekrozės faktorius alfa, inhibavimo būdus ir būdus artrito gydymui, skiriant (I) formulės junginį kombinacijoje su vienu arba daugiau antrųjų terapinių agentų, pasirinktų iš kitų metalproteinazių, tokių kaip agrekanazė ir auglio nekrozės faktorius alfa, inhibitorių ir/arba terapinius agentus artrito ir uždegimų gydymui.

Toliau aprašyme (-) reiškia prijungimo vietą. (I) formulės:

I formulė U

junginiai arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba provaisto formos, kuriuose: U yra pasirinktas iš: -C02H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, 7 -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CH2CO2H, PO(OH)2> PO(OH)NHR6, CH2SH, -C(0)NH0R12, -C02R12 ir įprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, -(C0-C6)alkil-S(O)p-(CrC6)alkilo, -(Co-C6)alkil-0-(Ci-C6)alkilo, - (C0-C6) alki l-S (O) p- (Co-Ce) alkil-arilo, -(C0-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuriame yra šakotos, ciklinės arba nesočios alkilo grupės, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Co-Ceįalkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Co-CeJariHCi-C^alkil-arilo, -(Ci-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arilo, -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkilo], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarilo, -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-arilo, -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(Co-C8)alkilo], 8 οο -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarilo, - (C0-C8) ai ki I-O-(C0-C8) alki l-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, Ci-C5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R3 yra pasirinktas iš: -H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2i -(CrC6)alkilo, -(CrC6)alkil-arilo, -SR6, halogenido arba nitrilo; kitu atveju R2 ir R3 gali sudaryti 3-8-narį sotų, nesotų, arilo, heteroarilo arba heterociklinj žiedą; R4 yra pasirinktas iš: -H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2, -(CrC6)alkilo, -(Ci-C6)alkil-arilo, -S(O)p-(Ci-C6)-aikilo, halogeno arba nitrilo; R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C (R7R8)m-CONR7R8, -C(R7R8)m-pakeisto heteroarilo, -C(R7R8)m-pakeisto heterociklo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(CrC6)alkil-arilo, -(CrC6)alkil-heteroarilo, -(Ci-C6)alkil-heterociklo, -(Ci-C6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -0-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(CrC6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; 10 10

R11 yra vandenilis, 1-10 C atomų turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(CrC4)alkil-(Ci-C8)alkil-arilo, -(CrCe)alkil-biarilo, pakeisto -(CrC8)alkil-arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės; R11a yra H, -SCVCi-Ce-alkilas, -S02-Ci-C6-alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn arba -alkil-pakeistas arilas, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (CrCi0)alkilo, aril (Ci-C6)alkilo-, 11 11

C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-C10 alkoksikarbonilo, C5-C,0 cikloalkilkarbomloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, ariloksikarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-arilkarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-, C5-C12 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(Ci-C5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1.3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(CrCio alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, -CH(R13)0C(=0)0R15 arba

R13 yra H arba C1-C4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H,

CrC8 alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrCe alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(CrC5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, 12 12

-C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2V+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5 alkilas), -S(=0)(Ci-C5 alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CvFw, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), R15 yra pasirinktas iš:

CrC8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrCe alkoksigrupės, N02, -S(CrC5 alkilas), -S(=O)(C1-C5alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba-CvFw, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, . -S(CrC5alkilas), -S(=0)(C1-C5alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas, R17 ir R173 yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C1-C10 alkilo, C2-C6 alkenilo, C4-C11 cikloalkilalkilo ir aril(Ci-C6 alkilo): 13 A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilų junginj (kaip čia apibrėžta): A gali nebūti, yra -(CHR6)m -0(CHR6)m -NR6(CHR6)m -S(0)p(CHR6)m arba yra pasirinktas iš alkilo, turinčio 1-10 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba -(Ci-C6)alkil-arilo. B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(0)p-(Ci-C6)alkil-NH-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-NR11-(CrC6)alkil-, -Ci-Ce-NH-aril-, -0-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-0-aril-, -S-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-S-aril-, -(Ci-Ce)alkil-, -(Ci-C6)alkenil-, -(Ci-C6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -0C0-, -C00-, -0C02-, -R11NCONR11-, -NHCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -S02NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -NHCSNH-, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -NHCNNH-, peptidinės jungties imitatoriaus:

D gali nebūti arba yra alkilas, turintis 1-10 anglies atomų, kuriame gali būti O, S arba NR6, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes ir aril-(Ci-C6)alkil-; p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5; W yra -0-, *S(0)P- arba -NR10-; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, yra sujungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui. 14 [2] Šiame išradime pateikiami (II) formulės: II formulė

junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose: X yra pasirinktas iš CH2, NH, NR5, S(0)p arba O; U, Y, R1, R2, R3, R1, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a ir p, m, n, A, B, D ir W yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams; su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R1)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.

[3] Šiame išradime pateikiami (III) formulės:

Z R4 | R1 junginiai. U yra pasirinktas iš: -C02H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CH2C02H, -PO(OH)2, -PO (O H) N H R6, -CH2SH ir įprasti provaisto dariniai -C(0)NH0R12 ir -C02R12; Z yra pasirinktas iš: N arba CH; R1, R1, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams; 1

Pirmenybė yra teikiama I formulės: I formulė

junginiams arba jų farmaciškai tinkamoms druskos, arba jų provaisto formoms, kuriose: U yra pasirinktas iš: -CONHOH, -CONHOR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CO2H, -CH2SH, -C(0)NH0R12 ir jprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, - (C0-C6) ai ki l-S (O) p- (C r C6) ai ki lo, -(Co-C6)alkil-0-(CrC6)alkilo, - (Co-Ce) ai ki l-S (O) p- (C0-C6) ai ki l-ari I o, -(Co-Cejalkil-O-iCo-Cejalkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Co-Ce)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, - (C0-C8) ari I - (C1 -C4) ai ki l-ari Eo t -(Ci-C8)alkil-biarilo, 16 -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkilo], -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-biarilo, -(C0-C8)alkil-0-(Co-Ce)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(C0-C8)alkil-aril-[0-(Co-C8)alkilo], -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONReR5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaipfenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R3 yra pasirinktas iš: -H, -OH ir-NH2; kitu atveju R2 ir R3 gali sudaryti 3-6-narį sotų, nesotų, arilo, heteroarilo arba heterociklinj žiedą; R4 yra pasirinktas iš: -H, -OH ir -NH2; R5 yra pasirinktas iš: 17 17ts -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)m-CONR7R8, -C(R7R8)m-pakeisto heteroarilo, -C(R7R8)m-pakeisto heterociklo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(CrC6)alkil-arilo, -(CrC6)alkil-heteroarilo, - (C i -C6) ai ki l-heterociklo, -(CrC6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -O-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, 18

R9 R10 R11 R11a acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo;

yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(CrC6)alkilas, -O- acil-alkilas, NHR10 arba arilas; yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; yra vandenilis, 1-10 C atomų turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, - (C i -C4) ai ki I-ari lo, -(Ci-C4)alkil-(CrC8)alkil-arilo, -(CrC8)alkil-biarilo, pakeisto -(CrC8)alkil-arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės; yra H, -S02-Ci-C6-alkilas, -S02-CrC6-alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn arba -alkil-pakeistas arilas, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: 19 vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (Ci-Ci0)alkilo, aril (CrC6)alkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-C10 alkoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, anloksikarbonil(CrC6 alkilo)· arilkarboniloksi(CrC6 alkilo)-, C5-C12 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkilo)-, -CH(R13)0G(=0)R14, -CH(R13)0C(=0)0R15 arba

R13 yra H arba C1-C4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H,

CrC8 alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, 20

CL C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=O)(C1-C5alkilas), -S02(C,-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R15 yra pasirinktas iš:

CrCe alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R178). -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, ow = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrCe alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), 21 -S02(Ci-C5 alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas, R17 ir R17a yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C1-C10 alkilo, C2-C6 alkenilo, C4-C11 cikloalkilalkilo ir aril(Ci-C6 alkilo); A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilų junginį (kaip čia apibrėžta): A gali nebūti, yra -(CHR6)m -, -0(CHR6)m -, -NR6(CHR6)m -, -S(0)p(CHR6)m arba yra pasirinktas iš alkilo, turinčio 1-10 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba -(CrCejalkil-arilo. B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S(0)p-(Ci-C6)alkil-NH-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-NR11-(Ci-C6)alkil-, -Ci-C6-NH-aril-, -0-(Ci-C6)alkil-. -(CrC6)alkil-0-aril-, -S-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-Ce)alkil-S-aril-, -(Ci-Cejalkil-, -(Ci-C6)alkenil-, -(Ci-C6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -0C02-, -R11NCONR11-, -HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -S02NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -HNCSNH-, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, peptidinės jungties imitatoriaus:

D gali nebūti arba yra alkilas, turintis 1-10 anglies atomų, kuriame gali būti O, S arba NR6, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, ir -<Ci-C6)alkil-arilas; p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5; W yra -O-, -S(0)p- arba -NR10-; 22 Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, yra sujungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.

[5] Pirmenybė teikiama šio išradimo II formulės II formulė

junginiams, jų farmaciškai tinkamoms druskos arba jų provaisto formoms, kuriose: X yra pasirinktas iš CH2, NH, S ir O; I I V D* q2 d3 q4 q5 q6 rj7 q8 q9 q10 q11 pila p12 p13 q14 n15 q16 q17

U | T I Π I Π | M į Π f Π I Π I M f Π | Π I Γ« | Π I Π f Π I Γ» I Π I Π I 1« | Π I R17a ir p, m, n, A, B, D ir W yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams; su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.

[6] Tinkamesni yra šio išradimo I formulės I formulė

R3 23 junginiai arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba provaisto formos, kuriuose: U yra pasirinktas iš: -CONHOH, -C(0)NH0R12, -C02H ir įprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, -(C0-C6)alkil-S(O)p-(CrC6)alkilo, - (Co-C6) ai ki I-O- (C i -C6) ai ki I o, - (C0-C6) ai ki l-S (O) P-(C0-C6) ai ki I-ari lo, -(Co-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Co-Ce)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Co-C8)ahl-(Ci-C4)alkil-arilo, -(Ci-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arilo, - (C0-C8) alki I-S (O) p-(C0-C8) ai ki I- pakeisto arilo, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkilo], - (Co-C8) ai ki l-S (O) p-(Co-C8) ai ki I-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-Ce)alkil-aril-[0-(Co-C8)alkilo], -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, Ci-C5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; yra pasirinktas iš H, -CO2R5, -CONReR5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R4 yra H; yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)mCONR7R8, -C(R7R8)m-pakeisto heteroarilo, -C(R7R8)m-pakeisto heterociklo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; yra pasirinktas iš: 25 H, alkilo, -(Ci-Cejalkil-arilo, -(Ci-C6)alkil-heteroarilo, -(Ci-C6)alkil-heterociklo, -(CrC6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narj žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš; vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -O-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R10 R11 R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(Ci-C6)alkilas, -0-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; yra vandenilis, 1-6 C atomus turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, 26 26

arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(Ci-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir sulfonamidogrupės; R11a yra H, -S02-CrC6-alkilas, -S02-Ci-C6-alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn, kur pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (Ci-Cio)alkilo, aril (CrCeJalkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-C10 alkoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, ariloksikarbonil(Ci-C6 alkilo)-arilkarboniloksi(CrC6 alkilo)-, 27 C5-C12 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(CrCio alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, -CH(R13)0C(=0)0R15 arba

O

R13 yra H arba C1-C4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H,

CrC8 alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=0)(CrC5alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas),-S(=O)(C1-C5alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1): 28 r15 yra pasirinktas iš:

CrC8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -SfCrCs alkilas), -S(=0)(Ci-C5 alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5 alkilas), -S(=O) (C1-C5 alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas, R17 ir R17a yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C1-C10 alkilo, C2-C6 alkenilo, C4-C11 cikloalkilalkilo ir aril(Ci-Ce alkilo); A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilų junginj (kaip čia apibrėžta): A gali nebūti, yra -(CHR6)m -. -0(CHR6)m -, -NR6(CHR6)m -, -S(0)p(CHR6)m ”» arba yra pasirinktas iš alkilo, turinčio 1-10 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba -(CrC6)alkil-arilo. B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(0)p-(Ci-C6)alkil-NH-(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(Ci-C6)alkil-, -CrCe-NH-aril-, -0-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-0-aril-, -S-(Ci-C6)alkil-, 29 29 y - (C i -C6) ai kil-S-ari I-, -(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(Ci-C6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -0C02-, -R11NCONR11-, -HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -S02NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -HNCSNH-, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH-, peptidinės jungties imitatoriaus;

D gali nebūti arba yra alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba (CrC6)alkil-; p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 3; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4; W yra -0-, -S(0)p- arba -NR10-; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, yra sujungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui. I formulė apima tik tokius pakaitus, kurie duoda stabilius junginius.

[7] Tinkamesni yra šio išradimo II formulės II formulė

junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose: 30 X yra pasirinktas iš CH2, NH, S ir O; U yra pasirinktas iš -C02H, -C02R12 ir įprastų provaisto darinių; Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a ir p, m, n, A, B, D ir W yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams; su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.

[8]

Dar labiau tinkami yra šio išradimo I formulės I formulė

A B. D

R3 R4 R1 R2 junginiai arba jų farmaciškai tinkamos druskos, arba provaisto formos, kuriuose: U yra pasirinktas iš: -CONHOH, -C(0)NH0R12, -C02H ir įprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, -(Co-C6)alkil-S(0)p-(Ci-C6)alkilo, -(Co-C6)alkil-0-(CrC6)alkilo, -(Co-C6)ąlkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arilo, -(Co-C6)alkil-0-(C0-C6)alkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, 31 31

monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupes, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Co-Ce)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo,

-(Co-C8)aril-(Ci-C4)alkil-ariloP -(Ci-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(Co-C8)alkilo], -(C0-C8) ai kil-S (0)p- (C0-C8) alkil-biarilo, - (Co-C8) alki l-O-(C0-C8) alkii-arilo, -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C^alkil-aril-iCo-CeJalkil-aril-fO-iCo-CeJalkilo], -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarilo, - (C0-C8) ai ki I-O- (Co-C8) ai kil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, Ci-C5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupes arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaipfenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, 32 32

merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sultonam i dogrupės, karboksamidogrupės arba karboaikoksigrupės; R3 ir R4 yra H; R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n*W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)m-heteroarilo, -C(R7R8)m-heterociklo, R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(CrC6)alkil-arilo, -(Ci-CeJalkil-heteroarilo, -(Ci-C6)alkil-heterociklo, -(CrC6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -0-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš; vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; 33 R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(CrC6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; R11 yra vandenilis, 1-6 C atomus turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, žemesnysis alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš; vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(Ci-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės; R11a yra H, -S02-(Ci-Ce)alkilas, -S02-(Ci-C6)alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn, kur pakaitas yra pasirinktas iš; vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (CrCio)alkilo, 34 aril-(CrC6)alkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-C10 alkoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloaikoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, ariloksikarboniloksKCrCe alkilo)-arilkarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-, C5-C12 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(Ci-C5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]matilo, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(CrCio alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, -CH(R13)0C(=0)0R15 arba

O

R13 yra H arba C1-C4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H,

CrCe alkilo arba C3-Ce cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, NO2, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(CrC5alkilas), 35 -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R15 yra pasirinktas iš:

CrC8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas; 36 A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra leistini tik tokie, jeigu tokios kombinacijos duoda stabilų junginį (kaip čia apibrėžta). A gali būti -(CH2)m-· O-(CH2)m-, -S-(CH2)m-i *NR -(CH2)m·! B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(0)p-(CrC6)alkil-NH-(CrC6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-NR11-(CrC6)alkil-, -CrCe-NH-aril-, -0-(Ci-Ce)alkil-. -(Ci-C6)alkil-0-aril-, -S-(CrC6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-S-aril-, -(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkenil-, -(Ci-C6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -0C0-. -COO-, -0C02-, -R11NCONR11-. -HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -SO2NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -HNCSNH-, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH- ir peptidinės jungties imitatoriaus;

D yra -(CH2)m- p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo O iki 3; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4; W yra -0-, -S(0)p- arba -NR10-; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1): C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui. I formulė apima tik tokius pakaitus, kurie duoda stabilius junginius.

[9] Patys tinkamiausi šio išradimo junginai yra IVa, IVb, IVc ir IVd formulių: 37 IV formulė

R11a I N,

z )n0 )n

cAn-r".A V

HOHNOC ΛΛτ

H R2

HOHNOC

N R2 H R1 R1 IVc IVd junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, kuriuose: R1 yra pasirinktas iš: H, - (Co-C6) alki l-S (0)p- (C i -C6) ai ki lo, -(Co-Ce)alkil-0-(Ci-Ce)alkilo. -(Co-C6)alkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arilo, -(Co-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, 38 38

merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Co-Ce)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Co-C8)aril-(Ci-C4)alkil-arilo, -(Ci-CeJalkil-biarilo. -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arilo, -(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C^alkil-aril-iCo-CeJalkil-aril-Ispjp-iCo-CeJalkilo], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(Co-C8)alkilo], -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, Ci-C5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoaikilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; 39 R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9. -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9. -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)mCONR7R8, -C(R7R8)m-heteroarilo, -C(R7R8)m-heterociklo, R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(CrC6)alkil-arilo, -(Ci-C6)alkil-heteroarilo, -(Ci-C6)alkil-heterociklo, -(CrCeJalkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -0-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu su pakaitais, kurie yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(Ci-C6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; 40 40

R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; R11 yra vandenilis, 1-6 C atomus turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, žemesnysis alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš; vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(CrC8)alkil-pakeisto arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir sulfonamidogrupės; R113 yra H, -S02-(Ci-C6)alkilas, -S02-(Ci-C6)alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn, kur pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5; p gali būti 0,1 ir 2; W yra-0-,S(0)p arba NR10; 41 Z yra CH2 arba O; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, sotaus, nesotaus arba dalinai sotaus 5-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S. j IVa-IVd formules įeina tik tokie pakaitai, kurie sudaro stabilius junginius.

[10] Ypatingai tinkami šio išradimo junginiai yra I formulės junginiai, jų farmaciškai tinkamos druskos arba jų provaisto formos, pasirinkti iš: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)- [10jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-benzilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(hidroksimetil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L-(O-metil)tirozin-N- metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S ,5R ,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2- [L- (O-tret-butil) serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-serin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(beta-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 42 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[D-(O-tret-butil)serin-N- metilamid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-serin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-lizin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-valin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-piridil)etilkarboks-amido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido (trifluoracetato); 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-metil)piperazinil- karboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa*5-izobutil-2-(2-benzimidazolil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-imidazolil)karboks- amido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-benzimidazolil)metil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(3-imidazolil)propil- karboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[2-(4-aminosulfonil- fenil)etilkarboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S ,5R ,6S-3*aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2- (1 -adamanti I-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-aminoindazolil)karboks-amido]-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N,N-dietilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-izopropilkarboks- amido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 43 43

2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-ciklopropilkarboks- amido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-tret- butilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-izopropil)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etil)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklopropil)- amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin -(N-tret-butil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklobutil)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-morfolino)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-2- hidroksidimetil-etil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etilmetil- propil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-dimetil- propil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-(di-2-hidroksi- metil)etilamid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(4-hidroksi- piperidin)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazol-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[S-(metil)-2-fenilmetil- karboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2*(karboksimetil)- [12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamido; 44 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)- [12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamido; 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)- [12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-10-t-butoksikarbonil--5,10-diaza-2-(N- hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3- fenilprop-1-il)ciklotetradekano; 2S,3R,6S-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboks-amido)-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)ciklotetradekano hidrochlorido; 2S,3R,6S-10-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N- metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekano; 2S,3R,6S-10-benzensulfonil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6- (N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekano; 2S,3R,6S>12(R,S)-10-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-l 2-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)-ciklotri dekano; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S ,3R ,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksil-etiloksi)karboksil)*[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-feniletiloksi)karboksi)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(1-(N-metilkarboks- imido)metilkarboksil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilamino- sulfonil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-(N-metilamino- sulfonil)butilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilamino- sulfonil)heksilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 45 45

2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(karbometoksi)etil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(hidroksikarbonil)etil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksi- karbonil)karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitinkarboksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochlorido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksi- karbonil)-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochlorido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-lizinkarboksamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa>5-heksil-2-(L-serin(O-tret-butil)-N- metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S>3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(D-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(glicin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(benzilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-feniletilkarboksamido)- [10]paraciklofane-6-N-hidroksikarboksamido; 2Sl3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-difeniletilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(2-piridil)etilkarboks- amido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-sulfonilamino- fenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 46 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil*2-(2-(3,4-dimetoksi- fenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2*(4-morfolino)etil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(4-morfolino)propil-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochlorido; 2S>3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1-imidazolil)propil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1-imidazolil)propil-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksik?irboksamido trifluoracetato; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(cikloheksilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa*5-heksil-2-(4-metilpiperazin-1- ilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-dimetilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(N-metilkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[N-(2-piridil)metilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboks-amido trifluoracetato; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[2-(5-metiltiazolil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil- 2-[(3-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(4-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil- 47 2-[4-(N-etoksikarbonil)piperidinkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[4-hidroksicikloheksilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N-metilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-2-piridilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2-(3,4,5,6-tetrahidropiridil)amid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- N-(4-hidroksi)piperidinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- N-pirolidinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-mortolinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-(4-metil)N-piperazinilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido trifluoracetato; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- 2-(5-metil)tiazolilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido trifluoracetato; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil·2-[glicin-N- morfolinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido; 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamido); 2Sl11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-metilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamido); 48 2SP11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(N!i-H-L-lizin-a-N-H-amidotrifluoracetat) -1 l-(N-hidroksikarboksamido); 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-alanin-a-N-metilamid) -1 l-(N-hidroksikarboksamido); 2S>11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(p-alanin-N-metilamid) -1 l-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-mezitilensulfonil-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-t-butiloksikarbonil-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamido hidrochlorido; 5S,8R,9S-6-aza-2,7-diokso-5-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-8- izobutilciklododekan-9-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-7-N-bezensulfonil-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-(p-amino-N-bezensulfonil)-l 2-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-trifluormetansulfonil)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-(N-metil-imidazolsulfon-4-il)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamido); 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-norleucin-a-N-metilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-serin-a-N-metilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12- izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-dimetilamid)-11-(N-hidroksikarboksamido); 49 2S.11 S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12(R)-izobutilciklotridekan-2(S)-(glicin-N-1,2-etilendiamin-N\N’-dimetilamid)-11 (S)-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N- morfolinoamid)-11-(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-leucin-a-N-metilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamido); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-treonin-a-N-metilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamido). Šiame išradime buvo atrasta, kad aukščiau aprašyti junginiai yra naudingi kaip metalproteinazių, įskaitant agrekanazę ir TNF-C, inhibitoriai, ir kaip aprašyta aukščiau, tinka reumatinio artrito, osteoartrito ir panašių uždegiminių susirgimų gydymui. Šie junginiai inhibuoja TNF gaminimąsi gyvuliukų modeliuose ir tinka ligų, kuriose tarpininkauja TNF, gydymui. Šiame išradime taip pat siūlomi osteo- ir reumatinio artrito ir panašių aukščiau aprašytų susirgimų gydymo būdai, pacientui skiriant aukščiau aprašytų I-IV formulių junginio farmaciškai arba terapiškai efektyvų arba priimtiną kiekj. Priimama, kad terapiškai efektyvus kiekis yra toks šio išradimo junginio kiekis, kuris inhibuoja tikslinį fermentą, arba gydo osteo- arba reumatinio artrito, arba panašaus susirgimo simptomus paciento organizme. Šio išradimo junginius taip pat galima vartoti kombinacijoje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Šio išradimo I-IV formulių junginių vartojimas kombinacijoje su tokiu papildomu terapiniu agentu gali turėti privalumą prieš atskirų junginių ir agentų vartojimą, kadangi galima vartoti mažesnes kiekvieno jų dozes. Mažesnės dozės sumažina pašalinių efektų galimybę ir todėl padidina saugumo ribas.

Terminas “terapiškai efektyvus kiekis" reiškia I-IV formulės junginio kiekj, kuris, jeigu jis skiriamas vienas arba kombinacijoje su papildomu terapiniu agentu ląstelei arba žinduoliui, veiksmingai inhibuoja tikslinį fermentą, apsaugodamas arba pagerindamas uždegiminio susirgimo būklę arba sulaikydamas ligos progresavimą. 50 50

Terminas “vartojama kombinacijoje” arba “kombinuota terapija” reiškia, kad I-IV formulių junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų gydomam žinduoliui yra skiriami kartu. Vartojant kombinacijoje, kiekvienas komponentas gali būti skiriamas tuo pačiu metu arba pakaitomis bet kokia tvarka skirtingu laiku. Tokiu būdu, kiekvienas komponentas gali būti vartojamas atskirai, bet pagal laiką gana artimai, kad būtų pasiekiamas norimas terapinis efektas.

Terminas “stabilus junginys” arba “stabili struktūra” čia reiškia junginį, kuris yra pakankamai atsparus, kad jį būtų galima išskirti pakankamo grynumo laipsnio iš reakcijos mišinio, ir iš jo pagaminti efektyvų terapinį agentą.

Jeigu koks nors kintamasis yra daugiau nei vieną kartą bet kurioje sudedamojoje dalyje arba I-IV formulėse (arbe bet kokioje kitoje čia duotoje formulėje), jo reikšmė kiekvienoje buvimo vietoje yra nepriklausoma nuo reikšmės bet kurioje kitoje buvimo vietoje. Pavyzdžiui, jeigu nurodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R5, tai minėtoje grupėje gali būti iki dviejų R5, ir kiekvienoje buvimo vietoje R5 yra nepriklausomai pasirinktas iš nurodyto galimų R5 sąrašo. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tos, kurios duoda stabilius junginius. Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Jeigu nenurodyta kitaip, šis išradimas apima visas chiralines, diastereomerines ir racemines formas. Čia aprašytuose junginiuose taip pat gali būti daug olefinų, C=N dvigubų ryšių ir kitokių geometrinių izomerų, ir šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Suprantama, kad šio išradimo junginiuose gali būti asimetriškai pakeisti anglies atomai, ir gali būti išskirtos optiškai aktyvios arba raceminės junginio formos. Specialistams žinoma, kaip galima pagaminti optiškai aktyvias formas, pavyzdžiui, išskyrimo iš raceminių formų arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių medžiagų būdu. Turimos galvoje junginio visos chiralines, diastereomerines, raceminės ir visokios geometrinių izomerų formos, jeigu specialiai nėra nurodyta konkreti stereochemija arba izomerinė forma. 51

Jeigu parodyta, kad jungtis prie pakaito kerta jungtį, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo.

Jeigu pakaitas yra pažymėtas nenurodant atomo, per kurj šis pakaitas yra prijungtas prie I-IV formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurj atomą tokiame pakaite. Pavyzdžiui, kai pakaitas yra piperazinilas, piperidinilas arba tetrazolilas, jeigu kitaip nenurodyta, ši piperazinilo, piperidinilo arba tetrazolilo grupė gali būti prijungta prie I formulės junginio liekanos per bet kurj šios piperazinilo, piperidinilo arba tetrazolilo grupės atomą.

Pakaitų ir/arba kintamųjų kombinacijos yra leistinos tik tos, kurios duoda stabilius junginius. Stabilus junginys arba stabili struktūra čia reiškia junginį, kuris yra pakankamai atsparus, kad jį būtų galima išskirti pakankamo grynumo laipsnio iš reakcijos mišinio, ir iš jo pagaminti efektyvų terapinį agentą. Čia naudojamas terminas "pakeistas” reiškia, kad bet kuris vienas arba daugiau vandenilio atomų prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors iš nurodytų grupių rinkinio, su sąlyga, kad nurodyto atomo normalus valentingumas nėra viršytas, ir kad toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Jeigu pakaitas yra ketogrupė (t.y. =0), tai prie atomo yra pakeisti 2 vandenilio atomai. Čia naudojamas terminas “alkilas” apima ir šakotosios, ir tiesiosios sotaus alifatinio angliavandenilio grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių (pavyzdžiui, “CrCio” reiškia alkilą, turintį nuo 1 iki 10 anglies atomų); be to, “žemesnysis alkilas” reiškia šakotą ir/arba nešakotą alkilo grandinę, sudarytą iš 1-8 anglies atomų; “halogenalkilas” apima ir šakotas, ir tiesiosios grandinės sotaus alifatinio angliavandenilio grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių, kuriose yra 1 arba daugiau halogeno atomų (pavyzdžiui, -CVFW, kurioje v = 1-3, o w = 1 (2v+1); “alkoksigrupė” reiškia nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per deguonies tiltelį; “cikloalkilas” apima sočias žiedines grupes, įskaitant mono-, bi- arba policiklines žiedines sistemas, tokias kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas ir adamantilas; o 52 “bicikloalkilas” apima sočias biciklines žiedines grupes, tokias kaip [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2.]biciklooktanas ir t.t. Terminas “alkenilas" apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau nesočiųjų jungčių anglis-anglis, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokias kaip etenilas, propenilas ir pan; “alkinilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau trigubų jungčių anglis-anglis, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokias kaip etinilas, propinilas ir panašios.

Terminas “alkilkarbonilas" apima nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per karbonilo grupę prie junginio liekanos nurodytoje padėtyje. “Alkilkarbonilaminogrupė” apima nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą per karbonilo grupę prie amino tiltelio, kuris yra prijungtas prie junginio liekanos nurodytoje padėtyje. “Alkilkarboniloksigrupė” apima nurodyto anglies atomų skaičiaus alkilo grupę, prijungtą prie karbonilo grupės, o karbonilo grupė yra prijungta per deguonies atomą prie junginio liekanos nurodytoje padėtyje.

Terminai “alkilenas”, “alkenilenas”, “fenilenas” ir pan. reiškia atitinkamai alkilo, alkenilo ir fenilo grupes, kurios yra prijungtos dviem jungtimis prie I-III formulės struktūros liekanos. Tokie “alkilenas”, “alkenilenas”, “fenilenas" ir pan. kitaip ir ekvivalentiškai gali būti čia pažymėti kaip “-(alkilas)-”, “-(alkenilas)-” ir “-(fenilas)-” ir pan. Čia naudojamas terminas “halogenas” reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o “priešjonis” yra naudojamas mažoms, neigiamo krūvio dalelėms, tokioms kaip chloridas, bromidas, hidroksidas, acetatas, sulfatas ir pan. pažymėti. Čia naudojamas terminas “karbociklas”, “karbociklinė liekana” arba “karbociklinė žiedinė sistema” reiškia bet kokį stabilų 3-7-narj monociklinj arba biciklinj, arba 7-14-narj biciklinj arba triciklinį, arba iki 24-narį policiklinj anglies atomų žiedą, ir bet kuris žiedas gali būti sotus, dalinai nesotus arba aromatinis. Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) 53 ciklopropilas, ciklopentilas, cikloheksilas, fenilas, bifenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftilas (tetralinas). Čia naudojamas terminas “arilas’ arba “aromatinė liekana” apima fenilą arba naftilą, o taip pat paprastai vadinamus “heterociklu”, “heteroarilu” arba “heterocikliniu” junginius; terminas “arilalkilas” reiškia arilo grupę, prijungtą per alkilo tiltelį. Čia naudojamas terminas “heterociklas", “heteroarilas” arba “heterociklinis” reiškia stabilų 5-7-narį monociklinį arba biciklinj, arba 7-10-narį biciklinj žiedą, kuris gali būti dalinai nesotus arba aromatinis, ir kuris yra sudarytas iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir kuriame azoto ir sieros atomai gali būti oksiduoti, o azotas gali būti kvaternizuotas, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterocikliniu žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas prie jo kokios nors grupės, esančios prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, jeigu gaunama stabili struktūra. Čia aprašyti aromatiniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Arilo grupių pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, tetrazolilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, indolilas, indolenilas, chinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, piperidinilas, 4-piperidonilas, piroiidinilas, 2-pirolidonilas, pirolinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidrochinolinilas, tetrahidroizochinolinilas, dekahidrochinolinilas arba oktahidroizochinolinilas, azocinilas, triazinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, tiofenilas, tiantrenilas, piranilas, izobenzofuranilas, chromenilas, ksantenilas, fenoksatiinilas, 2/Y-pirolilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, izotiazolilas, izoksazolilas, oksazolilas, piridinilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, indolizinilas, izoindolilas, 3W-indolilas, indolilas, 1H-indazolilas, purinilas, 4H-chinolizinilas, izochinolinilas, chinolinilas, ftalazinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas, pteridinilas, 4aH-karbazolas, karbazolas, β-karbolinilas, fenantridinilas, akridinilas, permidinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenarsazinilas, fenotiazinilas, 54 furazanilas, fenoksazinilas, izochromanilas, chromanilas, pirolidinilas, pirolinilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, piperidinilas, piperazinilas, heksahidropiridazinilas, indolinilas, izoindolinilas, chinuklidinilas, morfolinilas arba oksazolidinilas. Be to, čia įeina ir junginiai su kondensuotais žiedais arba spiro-junginiai, pavyzdžiui, aukščiau minėti heterociklai. Čia naudojamas terminas “arilas” reiškia stabilų 5-7-narį monociklinį arba biciklinį, arba 7-10-narį biciklinj žiedą, kuris gali būti dalinai nesotus arba aromatinis, ir kuris yra sudarytas iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir kuriame azoto ir sieros atomai gali būti oksiduoti, o azotas gali būti kvaternizuotas, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas prie jo kokios nors grupės, esančios prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, jeigu gaunama stabili struktūra. Čia aprašyti aromatiniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Arilo grupių pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) piridilas (piridinilas), pirimidinilas, furanilas (furilas), tiazolilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, imidazolilas, tetrazolilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, indolilas, indolenilas, chinolinilas, izochinolinilas, benzimidazolilas, piperidinilas, 4-piperidonilas, pirolidinilas, 2-pirolidonilas, pirolinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidrochinolinilas, tetrahidroizochinolinilas, dekahidrochinolinilas arba oktahidroizochinolinilas, azocinilas, triazinilas, 6H-1,2,5-tiadiazinilas, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilas, tiofenilas, tiantrenilas, piranilas, izobenzofuranilas, chromenilas, ksantenilas, fenoksatiinilas, 2fV-pirolilas, pirolilas, imidazolilas, pirazolilas, izotiazolilas, izoksazolilas, oksazolilas, piridinilas, pirazinilas, pirimidinilas, piridazinilas, indolizinilas, izoindolilas, 3H-indolilas, indolilas, 1H-indazolilas, purinilas, 4H-chinolizinilas, izochinolinilas, chinolinilas, ftalazinilas, naftiridinilas, chinoksalinilas, chinazolinilas, cinolinilas, pteridinilas, 4aW-karbazolas, karbazolas, β-karbolinilas, fenantridinilas, akridinilas, permidinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenarsazinilas, fenotiazinilas, furazanilas, fenoksazinilas, izochromanilas, 55 chromanilas, pirolidinilas, pirolinilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, piperidinilas, piperazinilas, heksahidropiridazinilas, indolinilas, izoindolinilas, chinuklidinilas, morfolinilas arba oksazolidinilas. Be to, čia įeina ir junginiai su kondensuotais žiedais arba spiro-junginiai, pavyzdžiui, aukščiau minėti heterociklai. Čia naudojamas terminas “aminorūgštis” reiškia organininį junginį, kuriame yra ir bazinė aminogrupė, ir rūgštinė karboksigrupė. Šis terminas apima gamtines aminorūgštis, kurios, kaip žinoma, atsiranda biologiniu būdu laisvoje arba sujungtoje formoje, bet neatsiranda baltymuose. Šis terminas apima modifikuotas ir neįprastas aminorūgštis, tokias kaip aminorūgštys, aprašytos, pavyzdžiui, Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429 (ši publikacija čia duodama kaip literatūros šaltinis). Modifikuotos arba neįprastos aminorūgštys, kurios gali būti naudojamos šio išradimo praktikoje, apima (bet jomis neapsiribojama) D-aminorūgštis, hidroksiliziną, 4-hidroksiproliną, N-Cbz-blokuotą aminorūgštį, ornitiną, 2,4-diaminosviesto rūgštį, homoargininą, norleuciną, N-metilaminosviesto rūgštį, naftilalaniną, fenilgliciną, β-fenilproliną, tret-leuciną, 4-aminocikloheksilalaniną, N-metil-norleuciną, 3,4-dehidroproliną, Ν,Ν-dimetilaminogliciną, N-metilaminogliciną, 4-aminopiperidin-4-karboksirūgštį, 6-aminoheksano rūgštį, trans-4-(aminometil)cikloheksankarboksirūgštį, 2-, 3- ir 4-(aminometil)benzen-karboksirūgštį, 1-aminociklopentankarboksirūgštį, 1-aminociklopropan-karboksirūgštį ir 2-benzil-5-aminopentano rūgštį. Čia vartojamas terminas “aminorūgšties liekana” reiškia tą aminorūgšties dalį (kaip čia apibrėžta), kuri yra peptide. Čia vartojamas terminas “peptidas” reiškia junginį, kuris susideda iš dviejų arba daugiau aminorūgščių (kaip čia apibrėžta), kurios yra sujungtos peptidiniu ryšiu. Terminas “peptidas” taip pat apima junginius, turinčius ir peptidinius ir nepeptidinius komponentus, tokius kaip pseudopeptido arba peptido imitatoriaus liekanos, arba kitokie ne aminorūgščių komponentai. Toks junginys, kuriame yra ir peptidiniai ir nepeptidiniai komponentai taip pat dar gali būti vadinamas "peptido analogu". 56

Terminas “peptidinė jungtis” reiškia kovalentinį amidinj ryšį, susidariusį atskylant vandens molekulei nuo vienos aminorūgšties karboksigrupės ir antros aminorūgšties aminogrupės. “Provaistais” laikomi bet kokie kovalentiškai prijungti nešikliai, kurie išskiria aktyvųjį pagrindinį vaistą, kurio formulė I-III in vivo, kai šį vaistą duoda žinduoliui. I-III formulių provaistiniai junginiai pagaminami, modifikuojant junginiuose esančias funkcines grupes taip, kad modifikuoti dariniai yra suskaldomi arba įprastai paveikiant, arba in vivo iki pagrindinių junginių. Provaistai apima I-IV formulių junginius, kuriuose hidroksilo, amino-, sulfhidrilo arba karboksi- grupės yra prijungtos prie kokios nors grupės taip, kad kai tokį junginj gauna žinduolis, junginys suskyla, atitinkamai susidarant laisvoms hidroksilo, amino- sulfhidrilo arba karboksi- grupėms. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) I-IV formulių junginių alkoholinės ir amino funkcinių grupių acetato, formiato ir benzoato dariniai, fosfato esteriai, dimetilglicino esteriai, aminoalkilbenzilo esteriai, aminoalkilesteriai ir I formulės junginių alkoholinės ir fenolinės funkcinių grupių karboksialkilo esteriai, ir pan. Čia naudojamas terminas “farmaciškai tinkamos druskos” reiškia išradime aprašytų junginių darinius, kuriuose pagrindinis I-IV formulės junginys yra modifikuotas, pagaminant I-IV formulės junginio druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai tinkamų druskų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) bazinių liekanų, tokių kaip aminai, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis; rūgštinių liekanų, tokių kaip karboksirūgštys, druskos su šarmais arba organinėmis-bazėmis ir pan. I-IV formulių junginių farmaciškai tinkamos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba ketvirtines amonio druskas, gautas iš I-IV formulių junginių, pavyzdžiui, su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos apima druskas su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskas, pagamintas su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, maleino, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, 57 hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksi-, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksi-, fumaro, toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, etandisulfonrūgštis, oksalo, izetiono ir pan. Šio išradimo farmaciškai tinkamos druskos gali būti susintetintos iš I-III formulių junginių, kurie turi bazinę arba rūgštinę liekaną jprastais cheminiais metodais. Bendrai imant, druskos yra pagaminamos, veikiant laisvą bazę arba rūgštį stechiometriniais kiekiais arba pertekliumi norimos druskas sudarančios neorganinės arba organinės rūgšties arba bazės tinkamame tirpiklyje arba įvairiose tirpiklių kombinacijose.

Farmaciškai tinkamos I-IV formulių rūgščių druskos gaunamos, veikiant reikiamu kiekiu bazės, tokios kaip šarminio arba žemės šarminio metalo hidroksidas, pvz., natrio, kalio, ličio, kalcio arba magnio hidroksidu, arba organine baze, tokia kaip aminas, pvz., dibenziletilendiaminu, trimetilaminu, piperidinu, pirolidinu, benzilaminu ir panašiomis, arba ketvirtiniu amonio hidroksidu, tokiu kaip tetrametilamonio hidroksidas, ir pan.

Kaip aukščiau minėta, šio išradimo farmaciškai tinkamas druskas galima pagaminti, veikiant šių junginių laisvos rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu reikiamos atitinkamai bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai pirmenybė teikiama nevandeninei terpei, tokiai kaip eteris, etilacetatas, etanolis, izopropanolis arba acetonitrilas. Tinkamų druskų sąrašą galima rasti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, kuris čia duodamas kaip literatūros šaltinis. 58 SINTEZĖ Šio išradimo junginius galima pagaminti įvairiausias organinės sintezės specialistams žinomais būdais. Šio išradimo junginius galima susintetinti, panaudojant žemiau aprašytus būdus, kartu su organinėje sintezėje žinomais metodais arba jų variacijomis, žinomomis šios srities specialistams. Tinkamiausi metodai apima (bet jais neapsiribojama) žemiau aprašytus metodus. Visos čia cituojamos nuorodos yra pridedamos kaip literatūros šaltiniai.

Naujieji šio išradimo junginiai gali būti pagaminti panaudojant šiame skyriuje aprašytas reakcijas ir metodikas. Reakcijos yra atliekamos tirpikliuose, tinkančiuose naudojamiems reagentams ir medžiagoms, ir yra tinkami atliekamiems virsmams realizuoti. Be to, žemiau duodamame sintezės būdų aprašyme reikia suprasti, kad visos pasiūlytos reakcijos sąlygos, įskaitant tirpiklį, reakcijos atmosferą, reakcijos temperatūrą, eksperimento trukmę, ir apdorojimo metodikos, yra pasirinktos taip, kad jos yra standartinės tokiai reakcijai, ir tą lengvai atpažins specialistas. Organinės sintezės specialistui bus aišku, kad įvairiose molekulės dalyse esančios funkcinės grupės turi būti suderinamos su reagentais ir siūlomomis reakcijomis. Tokie apribojimai pakaitų, kurie turi būti suderinami su reakcijos sąlygomis, atžvilgiu yra lengvai suprantami specialistams, ir tada turi būti naudojami kiti metodai.

Eilė 21 formulės junginių yra pagaminami 1-5 schemose parodytais metodais. Diblokuota 2,3-diaminopropiono rūgštis, 2,4-diaminosviesto rūgštis, ornitinas arba lizinas (1 junginys, 1 schema) yra paverčiamas į atitinkamą amidą 2, panaudojant kopuliavimo agentą, tokį kaip BOP. Kopuliuojant 1 su diaminobenzenu, po to atliekant reakciją acto rūgštyje 60 °C temperatūroje, gaunamas benzimidazolo analogas 3. 1 taip pat gali būti paverčiamas aldehidu 4, kurį paveikus amoniaku ir glioksalio trimeru, gaunamas imidazolo analogas 5. Deblokavus 2,3 ir 5 N“-Boc grupę rūgštimi, tokia kaip 4N HCI dioksane, gaunamas junginys 6. Pašalinus 2, 3 ir 5 šoninės grandinės apsauginę grupę panaudojant hidrinimą, gaunamas junginys 7. 59 1 schema A.

B. 2, 3,5

NHCbz 6

2,3-Dipakeistos gintaro rūgšties dalies sintezė yra aprašyta žemjau duodamoje 2 schemoje. Halogenanhidridas (pvz. X =

Cl) paverčiamas jo 60 oksazolidono dariniu 8, panaudojant n-butillitį. Pagal Evanso aldolių reakciją su glioksilatu ŲACS, 1982, 104, 1737) 8 paverčiamas tarpiniu junginiu 9. Oksazolidinono grupė pašalinama, panaudojant H2O2/UOH, o gauta karboksirūgštis paverčiama benzilo esteriu 11. 11 alkilinimas t- butilbromacetatu duoda 12 junginį. 12 junginio benzilesterinė grupė pašalinama hidrinant, ir gaunamas 13. Iš 12 pašalinus t-butilo grupę, gaunamas 14. 61 2 schema

t-butilbromacetatas NaH/THF

OBzl Šios junginių serijos makrociklinio žiedo susidarymą galima atlikti dviem keliais, kaip parodyta žemiau duodamose 3 ir 4 schemose. Tarpinių 62 medžiagų 6 ir 13 kopuliavimas duoda tarpinę medžiagą 15. Hidrinant, o po to deblokuojant rūgštimi, gaunamas junginys 16. 16 junginio ciklinimas, panaudojant kopuliavimo agentą, tokj kaip BOP, duoda makrociklinį tarpinį junginj 17. Kitu būdu 17 junginį galima susintetinti, kopuliuojant 7 ir 14, o po to deblokuojant ir ciklinant, kaip parodyta 4 schemoje. Atlikus 17 junginio muilinimą, atvirkštinių fazių HPLC chromatografijos būdu išskiriami du izomerai 20a ir 20b. Du galutiniai produktai 21a ir 21b gaunami kopuliuojant 20a arba 20b su O-benzilhidroksilamino hidrochloridu, o po to hidrinant. 3 schema

COjBu1 BOP/DIEA n-BuO DMF

15 NH '2 6 + 13 1. Hj/Pd/C 2. 4N HCI/dioksanas

CCLH n-BuO

R2 16 BOP/DIEA/CHCI.

O

17 63 4 schema

7+14

BOP/DIEA

DMF 0 o R1'' X02Bz R2 N HBoc 18

1.4N HCI/dioksanas 2. Hj/Pd/C 17

BOP/DIEA/DMF O O NH, R2

R1' C02H 19 5 schema 17

1. BnONH2HCI/BOP DIEA/DMF 2. H^Pd/C

64

Kita 30 formulės junginių serija yra sintetinama taip, kaip parodyta žemiau duodamose 6 ir 7 schemose. 2,3-Diaminopropiono rūgštis su trifluoracto rūgštimi blokuota šonine grandine, 2,3-diaminosviesto rūgštis, ornitinas arba lizinas 22 kopuliuojami su alkilaminu, po to alkilinama ir gaunamas 23a. Aminorūgšties darinys 22 taip pat gali būti paverčiamas metilo esteriu; jo alkilinimas duoda 24. Atskėlus iš 24 junginio TFA grupę, po to užblokavus gauto amino aminogrupę benzilchloroformiatu, gaunamas 25 junginys. 25 gali būti paverstas j benzimidazolo darinį 23b arba imidazolo darinį 23c. Atskėlus TFA grupę iš 23a panaudojant LiOH, arba 23b Cbz grupę panaudojant hidrinimą, gaunamas tarpinis junginys 26. Tikslinis junginys 30 yra gaunamas pagal 7 schemoje aprašytas metodikas, kurios yra panašios į metodikas, panaudotas pirmosios serijos 21 junginių sintezėje (4-5 schemos). 6 schema A.

BocHN

1. HNR5R6/BOP/DIEA/DMF^ BocHN 2. R6X/K,CO,/DMF/100 °C N OH x2'-'v-,3' R5R6 22

NHTfa 1. MeOH/DCC/DMAP/THF 2. R6I/K2C03/DMF/100 °C

(X NHR6 23a

BocHN

uvA OMe

1. LiOH/THF

BocHN

OH X 24 N R6Tfa 2.BnOCOCI/NaOH/H20 N R6Cbz 25 65

1 ,NHCH3OCH3/ BOP/DIEA/DMF 2. LiAIH4/THF 3. NH3/glioksalio 'r trimeras

23c 23a, 23b, 23c

LiOH/THF arba Hj/Pd/C/MeOH

BocNH^R2 (^NHR6 26 7 schema 66 14 + 26

BOP/DIEA/DMF

Bu02Cn R1'

R6 N HBOC C02Bz 27

BuC^Cv, R1' \

O

CO-H R6 NH, R2 BOP/DIEA CHCI3

i an HCI/dioksanas 2. hyPd/C

R2 28 1. LiOH/THF. HPLC_^

2. BnNH2HCI/BOP/DIEA/DMF

3. H^Pd/C/MeOH

Kita 43 formulės junginių serija yra pagaminama pagal žemiau duodamose 8-9 schemose parodytus metodus. N“-Cbz-serinas arba homoserinas paverčiamas jo atitinkamu amidu, kuris alkilinamas etilbromacetatu ir gaunamas 31. Kita pradinė medžiaga - Na-Boc-serinas arba homoserinas paverčiamas benzilo esteriu, kuris taip pat alkilinamas etilbromacetatu ir gaunamas 32. Junginio 32 benzilo esterio grupė pašalinama hidrinant, ir gaunamas 33, kuris gali būti paverčiamas j benzimidazolo darinį 34 arba imidazolo darinį 35. Junginio 31 Cbz grupės deblokavimas hidrinant arba junginių 34 ir 35 Boc grupės atskėlimas naudojant rūgštį, duoda tarpinį junginį 36. 67 8 schema

A. CbzNH^C02H(^0H

1. HNR5R6/BOP/DIEA/D^ĮF 2. Etilbromacetatas, NaH/THF

CbzNH CONR5R6 θ' C02Et 31

B. BocNH^C02H

0H

1. BnBr/NaHC03/DMF 2. Etilbromacetatas, NaH/THF BocNH^C02H

BocNHv^C02Bn (% O 32 •C02Et

H^Pd/C/i-PrOH

C. 31, 34 arba 35 H^Pd-C/i-PrOH arba 4N HCI/dioksanas H2N^R2 (^0^C02Et 36 68 688 + Βιν ^CO-Bu1

LDA/THF -78 °C

h^CyUOH THF, 0 °C

Bu‘0. ^co2h R' 38 9 schema

2LDA/THF/-78 °C

R1 39

R1 2

0 v|)n BOP/DIEA/CHCU

1.4N HCI/dioksanas, HPLC

HOHN

HOHN R1

R1 43a 43b 1

BnONH2HCI/BOP/DIEA/DMF 2

H^d/C/MeOH 69

Dipakeisto gintaro rūgšties darinio 39 sintezė yra aprašyta aukščiau duodamoje 9 schemoje. Junginio 8 alkilinimas t-butilbromacetatu duoda tarpinį junginį 37. Junginio 37 pagalbinė grupė pašalinama, o gautos rūgšties 38 alkilinimas bromacetonitrilu duoda dviejų izomerų 39 mišinį. Junginio 39 kopuliavimas su 36, po to hidrinimas ir muilinimas duoda 41. Ciklinimas atliekamas panaudojant BOP, ir gaunamas ciklinis junginys 42. t-Butilo grupė pašalinama panaudojant rūgštį, ir du izomerai atskiriami atvirkštinių fazių HPLC. Kiekvieno izomero karboksirūgštis paverčiama jos atitinkamu O-benzilhidroksamidu, ir po to hidrinant gaunami tiksliniai produktai 43a ir 43b.

Kita 51 formulės junginių serija yra pagaminama pagal žemiau duodamas 10-11 schemas. Atlikus cisteino arba homocisteino reakciją su halogen-nitrobenzenu, o po to gautą tarpinį junginį paveikus di-t-butildikarbonatu, gaunami N“-Boc-S-2-nitrofenilcisteinas arba -homocisteinas 44. 44 paverčiamas amidu 46 arba benzimidazolo dariniu 45. Junginių 45 ir 46 deblokavimas, panaudojant metodikas su rūgštimis, duoda tarpinį junginį 47.

Junginio 47 kopuliavimas su rūgštiniu komponentu 8 duoda tarpinį junginį 48. Nitrogrupė suredukuojama, panaudojant cinką acto rūgšties ir vandens mišinyje, ir panaudojant 4N HCI dioksane, pašalinama t-butilo grupė. Junginio 49 ciklinimas į makrociklą, panaudojant BOP, duoda du izomerus 50a ir 50b, kurie atskiriami chromatografuojant per silikagelio kolonėlę. Kiekvieno izomero muilinimas, o po to kopuliavimas su hidroksilaminu duoda tikslinius produktus 51a ir 51 b. 70 e- 10 schema

(V

H2N^X02H SH

BocHN 1. K„CO,/DMF/60 °C -2-3- ,co.

R

2. (Boc)20 NO, 44 BocHN

47 71R1 11 schema BOP/DIEA/DMF _8+47 -►

R S'48 NO, R1

R ^R2

BOP/DIEA S'49 NH,

DMF R1 R1

1. LiOH/THF 2. NH2OH HCI/BOP/DIEA/DMF

72

Kita 61 formulės junginių serija yra sintetinama pagal žemiau duotose 12-13 schemose aprašytus būdus. N“-Boc-asparto rūgšties benzilo esteris arba N“-Boc-glutamo rūgšties benzilo esteris yra redukuojami iki alkoholio, panaudojant boraną, ir alkoholis paverčiamas bromidu, panaudojant anglies tetrabromidą ir trifenilfosfiną. Junginio 53 reakcija su acetoksifenoliu duoda tarpinį junginį 54. Benzilo esteris deblokuojamas hidrinant, ir gauta karboksirūgštis paverčiama amidu, benzimidazolu arba imidazolu. Junginiai 56a-56c muilinami, norint pašalinti acetilo grupę, o po to paveikiami 4N HCI dioksane, norint pašalinti t-butilo grupę, ir gaunamas junginys 57.

Tarpinio junginio 38 reakcija su triflatu duoda 58. Kopuliuojant 58 rūgštinį komponentą su 57, gaunamas 59. Junginio 59 benzilo grupė pašalinama hidrinant, ir gautas alkoholis paverčiamas bromidu, panaudojant anglies tetrabromidą ir trifenilfosfiną. Gauto tarpinio junginio pavertimas makrocikliniu atliekamas panaudojant kalio karbonatą, ir gaunamas ciklinis produktas 60. Panaudojant TFA atskeliama t-butilo grupė, ir gauta rūgštis paverčiama hidroksamo rūgštimi, kopuliuojant su hidroksilaminu; susidaro tikslinis produktas 61. 73 12 schema

OH b2h6/thf -► CBr4/Ph3P/CH2CI2

BocHN C02Bzl

BocHN C02Bzl 52

Br

HO X)-oac OAc k2co3/dmf

BocHN C02Bn 53

BocHN C02Bn 54

H^Pd/C/i-PrOH

BocHN C02H

h2n^5. 55'JO-y BOP/DIEA / J2. AcOH/60 °C OAc OAc 1 ,NHCH3OCH3 oB,°«iul£!?MF\ HNR5R6/BOP/DIEA/DMF 2. LiAlH/THF 3. NH3/glioksalio trimeras OAc OAc O'

O O'

BocHN

R 56a U 56b ( BocHN^CONR5R6 56c 1. LiOH/THF 2. 4N HCI/dioksanas

74 13 schema 74

Bu‘02C >T N ^R2 1 H R1

Kita 67b formulės junginių serija yra pagaminama kaip parodyta žemiau duodamoje 14 schemoje. Asparto arba glutamo rūgšties šoninė grandinė suredukuojama iki alkoholio, kuris paverčiamas bromidu 62. Junginio 62 reakcija su natrio acetilenidu duoda 63, kuris yra paverčiamas amido, benzimidazolo arba imidazolo dariniu 64 taip, kaip aprašyta aukščiau.

Junginio 11 alkilinimas bromacetaliu, po to paveikimas rūgštimi ir reakcija su hidroksilaminu duoda tarpinį junginį 65. Junginio 65 reakcija su 64, panaudojant baliklį (NaOCI), duoda izoksazolo darinį 66. Boc grupės atskėlimas, panaudojant rūgštį, ir Bn grupės pašalinimas, panaudojant hidrinimą, o po to ciklizacija, panaudojant BOP, duoda ciklinį junginį 67a. Muilinimas ir po to kopuliavimas su hidroksilaminu duoda tikslinį junginį 67b. 75 Br 14 schema <^°’Η 1. bh/thf 2. CBr4/PPh3 1. i -Na

2. TFA

CbzHN CC^Bu1

CbzHN C02But 62 (Λ;

Amido, imidazolo arba benzimidazolo susidarymas (0Γ

BocHN C02H 63 B.

11 + OR

OR

BocHN R2 64

1. NaH/THF

2. HCI

3. NH2OH

R2 R1 67a R1 67b

Kita 71 formules junginių serija yra susintetinama pagal žemiau parodytą 15 schemą. Tarpinio junginio 11 alkilinimas dihalogenalkanu duoda 68. Junginio 68 reakcija su triptofano dariniu duoda 69. Deblokavus Boc ir Bn grupes ir įvykdžius makrociklo susidarymo reakciją, panaudojant BOP, gaunamas ciklinis junginys 70. Atlikus muilinimo reakciją ir po to kopuliavimą su hidroksilaminu, gaunami tiksliniai junginiai 71a ir 71b. 11 + 76 15 schema 11 + 76

71a 71b 75 formulės junginiai gali būti pagaminami pagal žemiau duotą 16 schemą. Sukcinatas 61 gali būti kopuliuojamas su tirozino dariniu, panaudojant BOP reagentą, ir gaunamas amidas 72. Benzilo eterio deblokavimas hidrinimo sąlygomis duoda alkoholi, kuris gali būti paverčiamas bromidu 73. Makrociklo sudarymas duoda junginį 74. t-Butilo esteris deblokuojamas susidarant rūgščiai, kuri paverčiama benzilo grupe 77 blokuota hidroksamo rūgštimi. Norimas junginys 75 gaunamas deblokuojant hidrinimo būdu. 16 schema

R1 73 X

1. TFA_ 2. BnONHj/BOP DIEA/DMF 3. Hj/Pd-C/MeOH HOHNOC

(CH2)n O (iH2)m N H R1 75 79 formulės junginiai gali būti pagaminami pagal žemiau parodytą 17 schemą. Sukcinatas 61 gali būti kopuliuojamas su histidino dariniu, panaudojant BOP reagentą, ir gaunamas amidas 76. Benzilo karbamato ir benzilo eterio deblokavimas hidrinimo sąlygomis duoda alkoholį, kurj galima paversti bromidu 77. Makrociklo sudarymas duoda junginį 78. t-Butilo esteris deblokuojamas susidarant rūgščiai, kuri paverčiama benzilo grupe blokuota hidroksamo rūgštimi. Norimas junginys 79 gaunamas deblokuojant hidrinimo būdu. 78 17 schema

1. TFA 2. BnONHg/BOP/DIEA^ 3. Hj/Pd-C

N

hohnoc 84 formulės junginiai gali būti pagaminami pagal žemiau duodamą 18 schemą. Sukcinatas 38 gali būti paverčiamas j enoliatą su LDA ir alkilinamas triflatu, gaunant 80. Ši medžiaga kopuliuojama su fenilalanino dariniu, panaudojant BOP reagentą, ir gaunamas amidas 81. Benzilo grupės deblokavimas hidrinimo sąlygomis duoda aminorūgštj 82. Makrociklo sudarymas duoda junginj 83. t-Butilo esteris deblokuojamas susidarant rūgščiai, kuri paverčiama benzilo grupe blokuota hidroksamo rūgštimi. Norimas junginys 84 gaunamas deblokuojant hidrinimo būdu. 79 18 schema

/ Cbz-N

Bn

CbZv. Αλτ, 38 + N OTf Bn

LDA/THF/-78 °C

t-Bu02C

\ (CH2)n 0AA

OH 80 R1

Bn02C

(CH2)n h2n r2

BOP/DIEA/DMF

Bn02CT J0**] Cbz'N(CH2)^0<ęH2)lxa„x

t-Bu02C

H02C

H^Pd-C H2Nn

N R2 ! H R1 H 81 R2

t-Bu02C BOP/DIEA/DMF (CH2)n O (CH2)m ^

O

R1 oo O 82

1. TFA 2. BnONH2 BOP/DIEA 3. H^Pd-C

(CHjnO (CHA -►HN\

HOHNOC R1 N R2 84 98 formulės junginiai gali būti pagaminami pagal žemiau duodamą 21 schemą. Sukcinatas 38 gali būti paverčiamas j enoliatą su LDA ir alkilinamas triflatu, gaunant 95. Ši medžiaga kopuliuojama su lizino dariniu, panaudojant BOP reagentą, ir gaunamas amidas 96. Benzilo karbamato deblokavimas hidrinimo sąlygomis ir etilo esterio muilinimas duoda aminorūgštj. Makrociklo sudarymas duoda junginj 96. t-Butilo esteris deblokuojamas susidarant rūgščiai, kuri paverčiama benzilo grupe blokuota hidroksamo rūgštimi. Norimas junginys 98 gaunamas deblokuojant hidrinimo būdu. 80 21 schema

102 formulės junginiai gali būti pagaminami pagal žemiau duodamą 22 schemą. Sukcinatas 58 gali būti kopuliuojamas su triptofano dariniu, panaudojant BOP reagentą, ir gaunamas amidas 99. Benzilo grupės deblokavimas ir pavertimas j 4-metilbenzensulfonatą duoda 100. Makrociklo sudarymas duoda junginj 101. t-Butilo esteris deblokuojamas susidarant rūgščiai, kuri paverčiama benzilo grupe blokuota hidroksamo rūgštimi. Norimas junginys 102 gaunamas deblokuojant hidrinimo būdu. 81 22 schema

108 formules junginiai gali būti pagaminami pagal žemiau parodytą 23 schemą. Imidas 8 gali būti paverčiamas j enoliatą su LDA ir alkilinamas triflatu, gaunant 103. Chiralinė pagalbinė medžiaga muilinama, ir gaunama rūgštis 104. Kaip minėta aukščiau, ši medžiaga gali būti paverčiama j enoliatą su LDA ir alkilinama triflatu. Gautas junginys 105 gali būti kopuliuojamas su tirozino dariniu, panaudojant BOP reagentą, ir gaunamas amidas 106. Benzilo eterio deblokavimas hidrinimo sąlygomis duoda alkoholį, kurį galima paversti bromidu. Makrociklo sudarymas duoda junginį 107. Tada deblokuojamas t-butilo esteris, ir gaunama norima rūgštis 108. 82 23 schema 8 + t-Bu00 OTf

uLDA™į. t-Bu02C^s^JL uoh/HįOį/th^

OH HX

Bnox

O OTf t-Bu02C

OH

LDA/THF (CH2)n R1 BnO 105 $ (CH2)m H,N^R2

BOP/DIEA/DMF

1. Hj/Pd-C

R2 2. CBiyPPh3/CH2C)2 3. l^COg/DMF

107 108 83 24 schema

C02Me i CbzHN^N^^NHR6

t-BuO O R1

C02BzI NHCbz k2co3/dmf O U '0 N'

Me

H^Pd-C/MeOH R6 111

TFA -> ch2ci2

114 84

Kita 131 formulės junginių serija yra pagaminama pagal žemiau duodamose 25-27 schemose pavaizduotus būdus. Metil-3S-4-benziloksi-3-hidroksibutiratas (119) yra pagaminamas pagal aprašytą metodiką (Abood, N. A. Synth. Commun. 1993, 23, 811). Junginio 119 stereoselektyvus alkilinimas alilo bromidu 120 duoda junginį 121. Atlikus esterio hidrolizę, gauta rūgštis 122 kopuliuojama su tinkamas funkcines grupes turinčiu lizinu (123, n = 2), ornitinu (123, n = 1) arba 1,4-diaminosviesto rūgštimi (123, n = 0). Junginio 124 reakcija su £-1,4-dibrom-2-butenu duoda bromidą 125.

Pašalinus BOC grupę, makrociklo sudarymas vykdomas silpna baze, tokia kaip diizopropiletilaminas. Gautas ciklinis aminas blokuojamas di-t-butildikarbonatu tame pačiame reakcijos mišinyje. Hidrinant 127 su Pd(OH)2, įvyksta olefino jungties redukcija ir benzilo eterio atskėlimas. Alkoholio 128 oksidinimas, o po to kopuliavimas su O-benzilhidroksilaminu duoda 130. 85 Šioje reakcijų sekos vietoje jvedama R4 grupė, panaudojant BOC grupės rūgštinę hidrolizę ir reakciją su R4-CI. Atlikus hidrinimą, gaunamas 131. 25 schema

OH O

NaOH, MeOH 0Μβ H,O "

LDA, THF

NHBOC k

0H M ΒπΟ\ΑΛ( 119 _ ΒπΟχΑνΛ R3 v R2^ 121

OH O BnO

OH R3> R2· 122

(CH^n h2n^con r5r6 123 » BnO BOP, iPr2NEt, DM F NHBOC k

NHBOC O O (fH2)n CH0Br

BrH2C B(_

NaH, DMF

BnO

sAXA

N CONR5R6 H R3 R2

125

86 BnO CH2Br J NHBOCk '0 O (fH2)n

HCI

BnO R3·

N CONR5R6 H R2· 125 26 schema CH2Br J N H,k '0 O (91-1^^ΛΛΛ R3. R2· N CONR5R6 H HCI druska 126

128 87 27 schema

Kita 133 formulės junginių serija yra pagaminama pagal žemiau duodamą 28 schemą. Alkoholio 124 reakcija su natrio hidridu ir 3-brom-2-brommetil-1-propenu duoda 132. 132 paverčiamas į 133 pagal reakcijų seką, analogišką parodytai 26 ir 27 schemose.

88 28 schema BnO

HO

Pagal 26 ir 27 schemose pavaizduotą reakcijų seką Šis išradimas taip pat apima ciklinius hidroksamatus, kaip parodyta 29 schemoje. Pirmojoje stadijoje sukcinatas 134 yra kopuliuojamas su L-lizin(NE-Cbz)-NHMe, ir susidaro amidas 135. Junginio 135 pirminė alkoholio grupė oksidinama iki rūgšties 136 su RUCI3 H2O. Atskėlus karbamato grupę ir atlikus makrociklo susidarymo reakciją, gaunamas laktamas 138. Tada junginio 138 t-butilo esteris paverčiamas rūgštimi 139. Ši rūgštis kopuliuojama su BnONHž, ir gaunamas blokuotas hidroksamatas 140. Atlikus 140 hidrinimą, gaunamas tikslinis hidroksamatas 141. 89 29 schema

136 R = Cbz \ u 137 R = H į Pd/C

138 U = C02tBu j Bop ( 139 U = C02H * TF H2NOBnVl40 U = CONHOBn / h2 141 U = CONHOH V Pd Šis išradimas taip pat apima junginius, kuriuos galima gauti pagal 30 schemoje aprašytus būdus, leidžiančius paprastai varijuoti R3 išeinant iš bendro tarpinio junginio 145a. Pirmojoje stadijoje sukcinatas 134 yra kopuliuojamas su L-lizin(N8-Cbz)-C02Me, ir gaunamas amidas 142. Junginio 142 pirminė alkoholio grupė oksidinama iki rūgšties 143 su RUCI3-H2O. Atskėlus karbamato grupę ir atlikus makrociklo susidarymo reakciją, gaunamas laktamas 144. Tada junginio 144 t-butilo esteris paverčiamas blokuotu hidroksamatu 145 pagal mūsų standartinę metodiką. Junginio 145 metilo esteris hidrolizuojamas LiOH. Gauta rūgštis 145a veikiama taip, kad būtų gaunamas norimas R3. Atlikus 146 hidrinimą, gaunamas tikslinis hidroksamatas 147 90 30 schema

RuCL Η,Ο , ch3cn cci4, h2o

HBTU i-PrNEt,DMF HNR5R6 R2 143 R = Cbz\ u 143a R = H y Pd 144 R2=C02Me, U=C02tBu BOp | 144a R2 =C02Me, U=C02H J η2ΝΟΒπλ 145 R2=C02Me, U=CONHOBn t 145a R2=C02H, U=CONHOBn Ϋ

R2 146 U - CONHOBn, R2 = CONR5R6 j H ,pd 147 U = CONHOH, R2 = CONR5R6' * Šis išradimas taip pat apima II formulės ciklinius aminokarboksilatus, kuriuose U = -C02H, R4 = H, X = -NH, R1 = alkilarilas, Y = -C(0)NH-, R2 = H, R3 = -C(0)NHMe, C = alkilas, B = -C(0)NH-, A = alkilas. 31 schemoje parodyta, kaip šio tipo junginį galima gauti iš D-glutamo N-Fmoc t-butilo esterio arba D-asparto N-Fmoc t-butilo esterio standartinės peptidų chemijos metodais. Standartinis šios medžiagos BOP kopuliavimas su 7, duoda amidą 148. Gali būti deblokuojama Fmoc grupė, ir gaunamas pirminis aminas 149, o po to alkilinama triflatu, ir gaunamas antrinis aminas 150 (Kogan, T. P.; Somers, T. C.; Venuti, M. C. Tetrahedron 1990, 46, 6623).

Dvigubas deblokavimas hidrinimo būdu duoda aminorūgštj 151, kuri gali būti ciklizuojama, gaunant makrolaktamą 152. Paprastas deblokavimas TFA duoda norimą ciklinį aminokarboksilatą 153. 91 31 schema co2h f tBuO-C NHFmoc

148Ri=Fmoc.

149 R1 = H * EtzNH

150 Rx = Bn, Rv = Cbz i pd/0 151 Rx = H, Ry = H S "*Pdlc

152 153 Šis išradimas taip pat apima II formulės ciklinius aminokarboksilatus, kuriuose U = -C02H, R4 = H, X = -NH, R1 = alkilarilas, Y = -NHC(O)-, R2 = H, R3 = -C(0)NHMe, C = alkilas, B = -C(0)NH, A = alkilas. 32 schemoje parodyta, kaip šio tipo junginį galima gauti iš D-lizino N-Fmoc t-butilo esterio arba D-ornitino N-Fmoc t-butilo esterio standartinės peptidų chemijos metodais. Standartinis šios medžiagos BOP kopuliavimas su L-glutamo N“-Cbz metilo esteriu arba L-aspart-N“, duoda amidą 154. Deblokavus Fmoc grupę, gaunamas pirminis aminas 155. Pirminis aminas gali būti alkilinamas triflatu pagal aukščiau nurodytą metodiką, ir gaunamas antrinis aminas 156. Dvigubas deblokavimas hidrinimo būdu duoda aminorūgštį 157. Makrociklas gali būti gaunamas panaudojant BOP, ir susidaro laktamas 158. Muilinant 92 158, o po to kopuliuojant su metilaminu, gaunamas amidas 159. Paprastas deblokavimas TFA duoda norimą ciklinį aminokarboksilatą 160. 32 schema O H ,NH„

X ho2c BOP, iPr,NEt tBuQ2C' "NHFmoc CbzHN^X02Me i

«-V C02Me NHCbz

TfO C02Bn R1 tBu02C NHR 154 R = Fmoc 155 R= H J EįNH C02Me m NHR3

COzMe 158

tBu02C N^^C02R4 R1 156 R3 = Cbz, R4 = Bn jH2 157 R3 = H, R4 = H * Pd/C

CONHMe Šis išradimas taip pat apima II formulės ciklinius aminokarboksilatus, kuriuose U = -C02H, R4 = H, X = -NH, R1 = alkilarilas, Y = -C(0)NH-, R2 = H, R3 = -C(0)NHMe, C = alkilas, B = -C6H4C02-, A = alkilas. 33 schemoje parodyta, kaip šio tipo junginį galima gauti iš D-asparto N-Boc-(a)-t-butilo esterio arba D-glutamo N-Boc-(a)-t-butilo esterio standartines peptidų chemijos metodais. Ši β-rūgštis paverčiama aldehidu 161, panaudojant VVeinreb’o reakciją (Wernic, D.; DiMaio, J.; Adams, J. J. Org. Chem. 1989, 54, 4224). Ši medžiaga gali būti paversta olefinu 162, panaudojant VVittig2 reakciją su 4-karbometoksibenziltrifenilfosfonio bromidu (Lancaster). Serino amidas kopuliuojamas su 163, ir gaunamas esteris 164. Junginio 164 Boc blokuotas aminas deblokuojamas HCI, ir gaunamas pirminis aminas 165. Pirminis aminas gali būti alkilinamas triflatu pagal aukščiau nurodytą 93 metodiką, ir gaunamas antrinis aminas 166. Dvigubas deblokavimas hidrinimo būdu duoda aminorūgštj 167. Gali būti vykdoma makrociklo susidarymo reakcija, gaunant laktamą 168. Paprastas deblokavimas TFA duoda norimą ciklinį aminokarboksilatą 169. 93 33 schema

162 R = Bn ) i h2, Pd/c 163 R = H 2. LiOH

164 R2 = Boc, R3 = Cbz ^ hci, 163 R2 = H, R3 = Cbz V toluenas

Šis išradimas taip pat apima II formulės ciklinius aminokarboksilatus, kuriuose U = -C02H, R4 = H, X = -NH, R1 = alkilarilas, Y = -C(0)NH-, R2 = H, R3 = -C(0)NHMe, C = alkilas, B = -CeH40- , A = alkilas. 34 schemoje parodyta, kaip šio tipo junginj galima gauti iš D-homoserino N-Fmoc-(a)-t-butilo esterio standartinės peptidų chemijos metodais. Pirminė serino darinio alkoholio grupė gali būti kopuliuojama su tirozino darinio fenolio grupe, panaudojant Mitsunobu reakciją, ir gaunamas 170. (Hughes, D.l. Org. React. 1992,' 42, 335). Fmoc deblokuojamas EUMH, ir gaunamas pirminis aminas 171. Kaip aukščiau minėta, pirminis aminas yra alkilinamas triflatu, ir 94 gaunamas antrinis aminas 172. Dvigubas deblokavimas duoda aminorūgštį 173.173 makrociklo susidarymo reakcija, panaudojant BOP, duoda laktamą 174. Paprastas deblokavimas TFA duoda norimą aminokarboksilatą 175. 34 schema

R1 172 R3 = Bn, R4=Cbzj h2

173 R3= H, R4= H * Pd/C

174 175 Šis išradimas taip pat apima II formulės ciklinius aminokarboksilatus, kuriuose U = -C02H, R4 = H, X = -NH, R1 = alkilarilas, Y = -C(0)NH-, R2 = H, R3 = -C(0)NHMe, C = -alkilC02- , B = -C(0)NH- , A = alkilas. 35 schemoje parodyta, kaip šio tipo junginį galima gauti iš L-glutamo N-Cbz-(a)-metilo esterio arba L-asparto N-Cbz-(a)-metilo esterio standartinės peptidų chemijos metodais. Ši medžiaga gali būti kopuliuojama su 2-N-Boc-aminoetanoliu, panaudojant DCC ir DMAP, ir gaunamas esteris 176. Standartinės chemijos metodais atlikus reakcijas su funkcinėmis grupėmis, gaunama rūgštis, o po to amidas 177. Junginio 177 Boc grupė atskeliama panaudojant TFA, ir gaunamas 178. Ši medžiaga gali būti kopuliuojama su D- 95 glutamo N-Fmoc-(a)-t-butilo esteriu arba D-asparto N-Fmoc-(a)-t-butilo esteriu, ir gaunamas amidas 179. Atskėlus Fmoc dietilaminu, gaunamas pirminis aminas 180. Kaip aukščiau minėta, pirminis aminas gali būti alkilinamas triflatu, ir gaunamas 181. Šios aminorūgšties hidrinimas ir makrociklo sudarymas, panaudojant BOP, duoda laktamą 182. Paprastas deblokavimas TFA duoda norimą aminokarboksilatą 183. 35 schema OH H02C-h)m BocHN^>);

BocHN

V Λ DCC/DMAP * CbzHN C02Me O CbzHN 176 1. LiOH/THF 2. NH2Me/BOP/DIEA C02Me

R1 182

R1 183 Šis išradimas taip pat apima II formulės ciklinius aminokarboksilatus, kuriuose U = -C02H, R4 = H, X = -NH, R1 = alkilarilas, Y = -C(0)NH-, R2 = H, R3 = -C(0)NHMe, C = alkilas, B = -NR- , A = alkilas. 36 schemoje parodyta, kaip šio tipo junginį galima gauti iš L-asparto N-Fmoc-(a)-t-butilo esterio arba L-glutamo N-Fmoc-(a)-t-butilo esterio standartinės peptidų 96 chemijos metodais. Kaip aukščiau minėta, ši rūgštis gali būti paverčiama2 aldehidu 184, panaudojant Weinreb’o reakciją. Šis aldehidas gali dalyvauti redukcinio amininimo reakcijoje su lizino dariniu, ir gaunamas aminas 185. Atlikus blokavimą (Boc)20, Fmoc grupė atskeliama dietilaminu, ir gaunamas pirminis aminas 185. Pirminis aminas 185 gali būti alkilinamas triflatu pagal aukščiau nurodytą metodiką, ir gaunamas antrinis aminas 188. Dvigubas šios medžiagos deblokavimas hidrinimo būdu duoda aminorūgštį 189. Šios amino rūgšties makrociklo gavimo reakcija, panaudojant BOP, duoda laktamą 188. Paprastas deblokavimas TFA duoda norimą aminokarboksilatą 189. 97 36 schema

97 tBu02C ΧΗΟi.....

CbzNHy-N" MeHNOC NH,

NHFmOC AcOH,NaBH3CN

R2 / ) CbzHN

tBu02C

ψ ^NHR CONHMe

183 R=Fmoc, R2=H \^0c) O 185 R=H, R2=Boc

R1 /184 R=Fmoc, R2=Boc"v EįNH \ 186 R3=CH2Bn, R4=Bn, R5=Cbz, 187 R3=CH2Bn, R4=H, R5=H / 2 R2

^ /188 R=tBu, R2=Boc, R3=CH2Bn ' 189 *TFA R=H, R2=H, R3=CH2Bn

Kita junginių serija yra susintetinta pagal 37 schemą. Sukcinatas 134 yra kopuliuojamas su L-lizin-(N8-Mts)-NHMe, ir gaunamas amidas 190. Ši medžiaga ciklinama Mitsunobu sąlygomis, ir gaunamas makrociklas 191. Junginio 191 t-butilo esteris paverčiamas j rūgštį 192. Ši rūgštis kopuliuojama su H2NOBn, panaudojant BOP, ir gaunamas blokuotas hidroksamatas 193. Atlikus benzilo grupės hidrinimą, gaunamas tikslinis hidroksamatas 194. 98 37 schema

TFA (191 R = 2,4,6-(Me)3-C6H2, R2 = C02tBu

'192 R = 2,4,6-(Me)3-C6H2, R2 = C02H \ B0P H Pd (193 R = 2,4,6-(Me)3-C6H2· R2 = CONHBif H2NOBn 2’ ' 194 R = 2,4,6-(Me)3-C6H2, R2 = CONHOH

Kita junginių serija susintetinama pagal 38 schemą. Mezitilensulfonamidas 191 iš 37 schemos paverčiamas aminu 195, panaudojant HBr. Aminas 195 veikiamas Βοο>0( ir gaunamas karbamatas 196. Junginio 196 rūgštis kopuliuojama su H2NOBn, panaudojant BOP, ir gaunamas blokuotas hidroksamatas 197. Suhidrinus šią medžiagą, gaunamas hidroksamatas 198. Tada, panaudojant HCI, šis karbamatas paverčiamas aminu 199. 99 38 schema 99 Mts

191 R2 = C02tBu

R N

195 R = H*HBr, R2=C02Hj BOP ,196 R = Boc, R2 = C02H '

Mts = f-S -02

H2NOBn Ί|197 r _ Boc, R2 = coNHOBrv

(198 R = Boc, R2 = CONHOH' M2’Pd HCI '199 R = H*HCI, R2 = CONHOH

Kita 205 formulės junginių serija susintetinama pagal 39 schemą. Sukcinatas 134 kopuliuojamas su L-glutamat-(Y-C02Bn)-N-metilamidu ir gaunamas amidas 200. Pašalinus benzilo grupę, šis junginys oiklinamas Mitsunobu sąlygomis ir gaunamas 202. Junginio 202 t-butilo esteris paverčiamas rūgštimi 203. Ši rūgštis kopuliuojama su BnONH2) ir gaunamas blokuotas hidroksamatas 204. Jj suhidrinus, gaunamas tikslinis hidroksamatas 205. 39 schema

tBu02C

,CH2OH

C02H

BOP

Pd R1 L-Glu(C02Bn)-0H iPr2NEt 134 p DIAD ^o- A PPh3 Tn Ί ψ TFA , ‘N^RS H H2, Pd R1 200 R = Bn) 201 R = H ' H2- 202 R2 = C02tBu 203 R2 = C02H ^

204 R2 = CONHOBr i 205 R2 = CONHOH 100 10002 3004 formulės junginiai, kuriuose Z yra N-alkilamidas, imidazolas arba benzimidazolas, gali būti pagaminami pagal žemiau duodamą 40 schemą. Junginio 8 deprotonavimas stipria baze (pvz. LDA), o po to sąveika su a-ketoesteriu duoda tarpinį junginį 3000. Junginio 3000 kopuliavimas su tarpiniu junginiu 7, panaudojant standartinę peptidų sintezės metodiką, duoda 3001. Chiralinės pagalbinės grupės atskėlimas, o po to aminogrupės deblokavimas duoda aminorūgštį, kurios formulė 3002. Makrociklo sudarymas duoda junginį 3003. Esterio hidrolizė, o po to O-benzil-blokuoto hidroksilamino gavimas ir jo hidrinimas duoda norimą junginį 3004. 40 schema

3004 101 3010 formulės junginiai, kuriuose Z yra N-alkilamidas, imidazolas arba benzimidazolas, gali būti pagaminami pagal žemiau duodamą 41 schemą. Tarpinis junginys 3005, pagamintas tuo pačiu būdu, kaip pavaizduota 40 schemoje, veikiamas silpna baze, ir gaunamas alkoholis 3006. Mitsunobu reakcija su atitinkamai pakeistu tirozino dariniu duoda junginį 3007. Chiralinės pagalbinės grupės atskėlimas ir aminogrupės deblokavimas duoda aminorūgštj 3008. Makrociklo sudarymas duoda junginį, kurio formulė 3009. Jo pavertimas j norimą galutinį produktą 3010 atliekamas analogiškai kaip pavaizduota aukščiau duotoje 40 schemoje. 41 schema

3014 formulės junginiai, kuriuose Z yra N-alkilamidas, imidazolas arba benzimidazolas, gali būti pagaminami pagal žemiau duodamą 42 schemą.

Junginio 7 kopuliavimas su 3006, panaudojant CDI, duoda karbamatą 120. Chiralinės pagalbinės grupės atskėlimas ir aminogrupės deblokavimas duoda aminorūgštį 3012. Atlikus su ja makrociklo susidarymo reakciją, gaunamas junginys 3013. Norimas galutinis junginys 3014 gaunamas analogiškai kaip pavaizduota 40 schemoje. 42 schema

3014 3019 formulės cikliniai karbamidai, kuriuose Z yra N-alkilamidas, imidazolas arba benzimidazolas, gali būti pagaminami pagal žemiažu duodamą 43 schemą. Tarpinis junginys 3015 yra gaunamas, veikiant 8 a-ketoaminokarboksiesteriu. Chiralinės pagalbinės grupės atskėlimas, o po to kopuliavimas su lizino arba ornitino dariniu 6 standartinės peptidų sintezės metodu duoda 3017. Apsauginių grupių hidrinimas ir poveikis CDI duoda ciklinį karbamidą 3018. Jo pavertimas į galutinį junginį 3019 atliekamas taip pat, kaip parodyta 40 schemoje. 103 43 schema 103 O o CH30 8 + 3

NHCbz 0

CbzHN

Li0H/H202

OH 1. H^Pd-C 2. CDI

O N

NHCbz BOP/DIEA/DMF

NHCbz Z

IX 1. LiOH/THF ,

2. BnONH^BOP/DIEA

3. HyPd-C

HOHN

3023 formulės cikliniai laktamai, kuriuose Z yra N-alkilamidas, imidazolas arba benzimidazolas, gali būti pagaminami pagal 44 schemą. Tarpinis junginys 3015 hidrinamas ir gaunamas aminas 3019. Junginio 3019 kopuliavimas su asparto rūgšties arba glutamo rūgšties dariniu standarinėmis peptidų kopuliavimo sąlygomis duoda 3020. Chiralinės pagalbinės grupės atskėlimas ir hidrinimas duoda aminorūgštj 3021. Makrociklo sudarymas duoda ciklinį laktamą 3022, kuris paverčiamas į norimą junginį 3023, panaudojant 40 schemoje aprašytas sąlygas. 104 44 schema

3023 141 formulės junginius, kuriuose Z yra N-alkilamidas, imidazolas arba benzimidazolas, galima pagaminti pagal 29 schemą. Atitinkamai pakeistas aminorūgšties esteris redukuojamas pagal Dibal’ą iki aldehido, po to pagaminamas cianhidrinas, ir jj hidrolizuojant gaunama rūgštis 134. Ši rūgštis paverčiama į benzilo esterį 135, iš jo pagal Mitsunobu reakciją gaunamas 136. t-Butilo esterio deblokavimas, o po to peptidinis kopuliavimas su lizino arba ornitino dariniu duoda 138. Bazinė hidrolizė duoda aminorūgštį, iš kurios sudaromas makrociklas, gaunant 139. Hidrinant 139, gaunama karboksirugštis 140. Kopuliuojant 140 su O-benzilhidroksilaminu, o po to hidrinant, gaunamas galutinis junginys 141. Šio išradimo junginius galima pagaminti įvairiausias organinės sintezės specialistams žinomais būdais. Šio išradimo junginius galima susintetinti, panaudojant žemiau aprašytus būdus, kartu su organinėje sintezėje žinomais metodais arba jų variacijomis, žinomomis šios srities specialistams. Tinkamiausi metodai apima (bet jais neapsiribojama) žemiau aprašytus metodus. Visi čia cituojamos nuorodos yra pridedamos kaip literatūros šaltiniai.

Naujieji I formulės junginiai gali būti pagaminti, panaudojant šiame skyriuje aprašytas reakcijas ir metodikas. Reakcijos yra atliekamos tirpikliuose, tinkančiuose naudojamiems reagentams ir medžiagoms, ir yra tinkami atliekamiems virsmams realizuoti. Be to, žemiau duodamame sintezės būdų aprašyme reikia suprasti, kad visos pasiūlytos reakcijos sąlygos, įskaitant tirpiklį, reakcijos atmosferą, reakcijos temperatūrą, eksperimento trukmę ir apdorojimo metodikas, yra pasirinktos taip, kad jos yra standartinės tokiai reakcijai, ir tą lengvai atpažins specialistas. Organinės sintezės specialistui bus aišku, kad įvairiose molekulės dalyse esančios funkcinės grupės turi būti suderinamos su reagentais ir siūlomomis reakcijomis. Ne visi I formulės junginiai, patenkantys į duotą klasę, gali būti būti suderinami su kai kurių reakcijų sąlygomis, reikalingomis tam tikruose aprašytuose būduose. Tokie apribojimai pakaitų, kurie turi būti suderinami su reakcijos sąlygomis, atžvilgiu yra lengvai suprantami specialistams, ir tada turi būti naudojami kiti metodai. 106

PAVYZDŽIAI

Pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai: Ίχ" - vieną kartą, “2x” -du kartus, “3x" - tris kartus, "pl.s” - platus singletas, “°C" - Celsijaus laipsniai, “Cbz” - benziloksikarbonilas, “d” - dubletas, “dd” - dvigubas dubletas, “ekv” -ekvivalentas, “g” - gramas arba gramai, “mg” - miligramas arba miligramai, “ml” - mililitras arba mililitrai, “H” - vandenilis arba vandeniliai, “1H” -protonas, “vai” -valanda arba valandos, “m” - multipletas, “M” - molis, “min” -minutė arba minutės, “lyd. temp.” - lydymosi temperatūros intervalas, “Mhz” -megahercas, “MS” - masių spektroskopija, “BMR” - branduolių magnetinio rezonanso spektroskopija, “t” - tripletas, “TLC” - plonasluoksnė chromatografija, “v/v” - tūrių santykis, “a“, “β“, “R” ir “S” - specialistams žinomi stereocheminiai pažymėjimai. 1(a) 3R-Alil-3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropano rūgštis į maišomą, atšaldytą (-78 °C) 20 g (87 mmol) 3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropano rūgšties (1,15 g, 5 mmol) (kuri buvo aceotropiškai nudistiliuota su toluenu) tirpalą 400-se ml bevandenio THF per 30 min, per piltuvėlį supilama 180 mmol LDA. Pamaišius 1 vai., sulašinama 8,3 ml (96 mmol) alilo bromido. Reakcijos mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki kambario temperatūros, maišant per naktj. Reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje, o po to lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Likusi medžiaga ištirpinama etilacetate ir plaunama H20. Vandeninė fazė ekstrahuojama tris kartus etilacetatu, ir sumaišytos organinės frakcijos plaunamos 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 (2x), H20 (2x), sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama MgS04. Sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklį, gaunama 23,3 g (išeiga 99 %) medžiagos, kuri naudojamas negryninta. MS (M+Na)+ = 293. 1(b) 3S-Alil-3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropano rūgštis J maišomą, atšaldytą (-78 °C) 2 g 1(a) rūgšties (kuri buvo aceotropiškai nudistiliuota 2 kartus su benzenu) tirpalą 25 ml bevandenio 107 THF per 15 min. per piltuvėlį supilama 16,3 mmol LDA. Reakcijos mišinys maišomas 15 min. -78 °C temperatūroje, o po to 15 min. kambario temperatūros (24 °C) vandens vonioje. Tada reakcijos mišinys atšaldomas iki -78 °C 15 min., o po to pridedama 15,6 ml 1M dietilaliuminio chlorido (heksane). Reakcijos mišinys pamaišomas 10 min. -78 °C temperatūroje, 15 min. kambario temperatūros vandens vonioje, tada vėl -78 °C temperatūroje, ir po to reakcija stabdoma, greitai įpilant metanolio. Reakcijos mišinys sumažintame slėgyje sukoncentruojamas iki ~1/4 jo pradinio tūrio, gauta medžiaga ištirpinama 200 ml etilacetato ir tirpalas plaunamas 70 ml 1N HCI ir 100 g ledo mišiniu. Vandeniniai plovimo tirpalai du kartus ekstrahuojami etilacetatu. Sumaišytos organinės frakcijos plaunamos 3,5 g KF, ištirpinto 100 ml vandens, tirpalu ir 15 ml 1N HCI (pH 3-4). Organinė fazė plaunama sočiu NaCI tirpalu, džiovinama MgS04, nufiltruojama ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklį, gaunama 92 % masės. 1H BMR acetone-d6 rodo ~8:1 anti/sin-izomerų santykį. MS (M+Na)+ = 293. 1(c1 Benzil-3S-alil-3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropanoatas į maišomą atšaldytą (0 °C) 20,6 g (76 mmol) negrynintos pusiausvyrą pasiekusios rūgšties 1(b) (8:1 mišinys) tirpalą 75 ml benzeno pridedama 11,4 ml (76 mmol) DBU, o po to 9,98 ml (84 mmol) benzilo bromido. Po 10 min. reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Tada reakcijos mišinys praskiedžiamas 3 kartus (palyginus su pradiniu tūriu) etilacetatu ir plaunamas 3 kartus 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Sumaišyti vandeniniai tirpalai ekstrahuojami 3 kartus etilacetatu. Tada sumaišytos organinės frakcijos plaunamos sočiu vandeniniu NaCI tirpalu, džiovinamos MgS04, ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 2,2 % etilacetetu/heksanuose, ir gaunama 16,9 g benzilo esterio (62 % išeiga). MS (M+NH4)+ = 378. 108 lidlBenz//-3S-f3-/i/droks/prop//>-3-t-bufoks/karbon//-2ffl)- izobutilpropanoatas l maišomą atšaldytą (0 °C) 5,2 g olefino 1 (c) tirpalą 100 ml THF o\per vieną valandą pridedama 72,2 ml 0,5M 9-BBN THF-ne.Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros maišant 12 vai. Mišinys atšaldomas iki 0 °C, o po to atsargiai per 5 min. sulašinama 2,9 ml H20 (putoja). Pamaišius dar 20 min., per 5 min. sulašinama 8 ml H20, turinčio 3,21 g NaOAc ir tuo pačiu metu - 8 ml 30 % H202.Mišinys pamaišomas dar 20 min., po to sumažintame slėgyje nugarinamos lakios medžiagos. Likusi medžiaga ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu. Vandeninė fazė ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Sumaišytos organinės frakcijos plaunamos vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamos MgS04 ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelj, naudojant eliuavimo gradientą iš 1:20 j 1:10 ir į 1:5 etilacetatas/heksanai; gaunama 3,5 g medžiagos (64 % išeiga). MS (M + H)+ = 379. 1(e) Benzil-3S-(3-brompropil)-3-t-butoksikarbonil-2(R)-izobutilpropanoatas J maišomą atšaldytą (0 °C) 8,32 g trifenilfosfino, 2,15 g imidazolo ir 10,54 g anglies tetrabromido tirpalą 60 ml bevandenio CH2CI2 per 15 min. sulašinama 8,0 g alkoholio 1(d), ištirpinto 60 ml bevandenio CH2CI2. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to iš karto pridedama dar 1/2 ekvivalento trifenilfosfino, imidazolo ir anglies tetrabromido 30 ml CH2CI2. Mišinys pamaišomas dar 2,5 vai. 0 °C temperatūroje, 20 min. kambario temperatūroje (24 °C), po to praskiedžiamas 320 ml heksanų ir nufiltruojamas per trumpą silikagelio “kamštį”, išplaunant 25 % etilacetatu/heksanuose. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o likusi medžiaga chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 1-10 % etilacetato/heksanuose gradientu; gaunama 6,1 g bromido (65 % išeiga). M+H = 442. 109 1 (f) 3S-(3-bromproDll)’3-t-butoksikarbonih2(R)-izobutilpropano rūgštis l 10,5 g benzilo esterio 1(e) 250 ml metanolio pridedama 1 g 10 % Pd-C. Mišinys maišomas H2 atmosferoje (iš baliono) 3 vai. Katalizatorius nufiltruojamas ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklį, gaunama 8,3 g medžiagos. M+H = 352. 1(q) 3S-(2-brompropH)-3-t-butoksikarbonH-2(R)-izobutilpropanoil-[tirozin-metilo esteris] j 8,4 g rūgšties 200 ml DMF pridedama 5,5 g tirozino metilo esterio hidrochlorido ir 9,1 ml NMM. į šį mišinį per 30 min. pridedama 9,52 g TBTU, ištirpinto 120 ml DMF. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. kambario temperatūroje, o po to lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Gauta masė ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas šalta 1N HCI. Vandeninė fazė ekstrahuojama 3 kartus etilacetatu. Sumaišytos organinės frakcijos plaunamos iš eilės H20, sočiu NaHC03, H20, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamos MgS04. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 25-33 % etilacetatu/heksanuose; gaunama 9,5 g (75 % išeiga) kopuliuotos medžiagos ir 2,35 g HOBt prijungimo produkto. HOBt aduktas ištirpinamas 25 ml DMF, ir į tirpalą pridedama 0,57 ml NMM ir 1,2 g tirozino metilo esterio hidrochlorido. Reakcijos mišinys šildomas 60 °C temperatūroje 30 min., po to pridedama 1,4 ml NMM ir 2,4 g esterio ir vėl šildoma 30 min. 60 °C temperatūroje. Mišinys apdorojamas taip pat kaip ir pradinės reakcijos atveju, ir gaunama 2,6 g papildomo produkto. M+H = 329. 1(h) 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-jzobutH-2-(karboksimetil)-[ 10]paraciklofan-6-t-butoksikarbonilas į šildomą (60 °C) ir maišomą 5,2 g Cs2C03 suspensiją 130 ml bevandenio DMF ir 32,5 ml bevandenio DMSO per 15 min. pridedama 3,25 g bromido 1(g), ištirpinto 25 ml DMF. Tada reakcijos mišinys šildomas dar 30 min. 80 °C temperatūroje. Po to jis atšaldomas ledo vonioje ir reakcija 110 stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, ir gauta medžiaga paskirstoma etilacetato/vandens mišinyje. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 4 kartus etilacetatu, ir sumaišyti 5 ekstraktai plaunami 4 kartus H20, vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04, o po to lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 1,5 % ΜβΟΗ/ΟΗ2ΟΙ2, ir gaunama 2,0 g makrociklo (74 % išeiga). M+H = 448. 10) 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-karboksirūgštis J 0,77 g t-butilo esterio 1(h) pridedama 25 ml TFA. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje. TFA nugarinama sumažintame slėgyje ir gaunama 0,67 g rūgšties. M+H = 392. 1(0 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-[N-(O-benzil)karboksamidas] J 1,8 g rūgšties 150 ml CH2CI2 pridedama 0,75 g HOBt, 2 ml NMM, 0,81 g O-benzilhidroksilamino hidrochlorido ir 1,06 g EDC. Reakcijos mišinys maišomas 3 vai. kambario temperatūroje. TLC 10 % MeOH/CHCI3 parodė, kad yra pradinės rūgšties, todėl pridėta 50 mg TBTU, ir reakcijos mišinys maišomas dar 30 min. Kai TCL parodė, kad rūgštis sureagavo, tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, ir j likusią medžiagą pridedama 50 ml DMF ir 4,3 g O-benzilhidroksilamino laisvos bazės. Reakcijos mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga ištirpinama etilacetate ir tirpalas plaunamas 1N HCI, H20, sočiu vandeniniu NaHC03, H20, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinama MgS04. Tada lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, ir gaunama medžiaga, kuri pagal 1H BMR duomenis yra šiek tiek užteršta HOBT aduktu. Šiek tiek gelsva kieta medžiaga trinama verdančiame Et20, po to nufiltruojama ir gaunama 2,18 g (95 %) baltos kietos medžiagos. 111 111

arba, kitu būdu, aukščiau aprašytas kopuliavimas gali būti atliekamas, panaudojant HATU: J 2,4 g rūgšties tirpalą 75 ml bevandenio DMF pridedama 3,37 ml NMM, 5,24 g HATU ir 3,77 g O-benzilhidroksilamino. Pamaišius per naktį kambario temperatūroje, reakcijos mišinys šildomas 60 °C temperatūroje 30 min. Atšaldžius lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga ištirpinama etilacetate ir plaunama 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu. Sumaišyti 4 organiniai ekstraktai plaunami tris kartus H2O, vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04, ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga 4 kartus trinama su 1:1:2 etilacetato:heksano:eterio mišiniu, ir gaunama 1,4 g produkto.

Pokristalizacinis tirpalas koncentruojamas, ir gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 25-90 % etilacetato/heksano gradientu; gaunama dar 1,05 g produkto. Sumarinė išeiga yra 81 %. 1 (k) 2S.5R. 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksi)-[10]paraciklofan-6-[N-(O-benzil)karboksamidas] l 0,7 g metilo esterio 1(j) 65 ml THF ir 15 ml H20 pridedama 2,23 ml sotaus vandeninio LiOH. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. kambario temperatūroje, ir reakcija stabdoma 10 ml 1N HCI. Didžioji dalis tirpiklio nugarinama sumažintame slėgyje, praskiedžiama etilacetatu ir plaunama H20 ir 20 ml 1N HCI. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 4 kartus etilacetatu. Sumaišytos etilacetato frakcijos plaunamos H20, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamos MgS04, ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklį, gaunama 0,67 g (99 % išeiga) baltos kietos medžiagos. M+H = 483. 15 pavyzdys: 2S, 5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(hidroksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas į atšaldytą (0 °C) maišomą 0,031 g (0,064 mmol) rūgšties tirpalą 2 ml bevandenio THF pridedama 0,19 ml 1M B2H6 tirpalo THF ir po 2 vai. pridedama dar 0,19 ml 1M B2H6. Reakcijos mišiniui leidžiama lėtai sušilti iki 112 112

kambario temperatūros, maišant per naktį. Borano perteklius suskaldomas lašinant H20. Medžiaga paskirstoma EtOAc ir H20, atskirtas vandeninis sluoksnis dar ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc. Visi 4 ekstraktai sumaišomi ir plaunami H20, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04, ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu taip, kaip aprašyta aukščiau, ir gaunama 19 mg. medžiagos. J 18 mg alkoholio 10 ml MeOH pridedama 25 mg 5 % Pd/BaS04. Purtant 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltravus ir lakias medžiagas nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama 15 mg hidroksamo rūgšties. M+H = 379. 20 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(3-imidazolil)-propilkarboksamido-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,024 ml NMM, 17 ml aminopropilimidazolo ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCL, ir gaunama 0,042 g produkto. LRMS (mažos skiriamosios gebos masių spektre) rasta (M+H)+ = 590. Atvirkščiųjų fazių HPLC 70-5 % H20/CH3CN (0,1 % TFA) 30 min. skleidimas: Sulaikymo laikas (RT) = 4,96 min. J 0,040 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,065 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir gauta medžiaga gryninama atvirkščiųjų fazių HPLC metodu (90-30 % H20/CH3CN su 0,1 % TFA 45 min.); gaunama 0,025 g hidroksamo rūgšties. LRMS rasta (M+H)+ = 500. 113 23 pavyzdys: 2S,5/?,6S-3-aza^ofcso-70-ofcsa-5+zobut//-2-f2-pff7d//)-2-etilkarboksamido-[ 10Jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas J maišomą 0,037 g rūgšties ir 2 ml CH2CI2 mišinį pridedama 0,020 ml NMM, 10 ml aminoetilpiridino ir 0,032 g TBTU. Reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta aukščiau, ir išgryninus gaunama 20 mg medžiagos. j 20 mg šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 35 mg 5 % Pd/BaS04. Papurčius mišinį 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltravus ir lakias medžiagas nugarinus sumažintame slėgyje, gauta medžiaga gryninama atvirkščiųjų fazių HPLC metodu (90-30 % H20/CH3CN su 0,1 % TFA 30 min.); gaunama 15 mg hidroksamo rūgšties TFA druskos formoje. M+H = 497. 27 pavyzdys: 2S.5R.6S‘3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(4-metil-piperazinilkarboksamido)-[10Jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas į 0,030 g rūgšties 2 ml CH2CI2 mišinį pridedama 0,016 ml NMM ir 14 ml N-metilpiperazino. Reakcija vykdoma taip, kaip aprašyta aukščiau, ir išgryninus gaunama 25 mg medžiagos. į 25 mg šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 45 mg 5 % Pd/BaS04. Papurčius mišinį 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltravus ir lakias medžiagas nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama 15 mg hidroksamo rūgšties. M+H = 475. 41 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-imidazolil)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,061 g rūgšties tirpalas 4 ml DMF, pridėjus 0,096 ml NMM, 0,033 g 2-aminoimidazolo ir 0,053 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCb, ir gaunama 0,018 g kopuliavimo produkto. 114 J 0,015 g šios medžiagos 5 ml MeOH pridedama 0,020 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir gauta medžiaga gryninama atvirkščiųjų fazių HPLC metodu (90-30 % H2O/CH3CN su 0,1 % TFA 30 min.); gaunama 0,007 g hidroksamo rūgšties TFA druskos formoje. M+H = 457. 50 pavvzdvs: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-metil-karboksamido)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 1(k) N-metilamidas pagaminamas taip, kaip aprašyta anksčiau, ir gaunamas 50(a). J 0,139 g 50(a) 14 ml MeOH pridedama 0,19 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 45 psi ( 310 kPa) H2 slėgyje Paro aparate 2 vai. Mišinys nufiltruojamas per 0,45 mM PTFE membraninį filtrą ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje; gaunama 0,012 g baltos kietos medžiagos. Lyd. temp, 350-352 °C (skyla). M+H = 406. 55 pavyzdys: 2S.5R.6S-3-aza-4-oksO’10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,050 g rūgšties tirpalas 3 ml CH2CI2, pridėjus 0,028 ml NMM, 0,022 g fenilamindiamino ir 0,043 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCI3, ir gaunama 0,025 g produkto. J 0,022 g aukščiau minėto produkto tirpalą 3 ml THF pridedama 3 ml HOAc. Reakcijos mišinys pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje ir gaunama 0,021 g benzamidizolo produkto. į 0,020 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,035 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,012 g produkto. M+H = 465. 115 61 pavvzdvs: 2S,5R,6S-3'aza^ofcso-10-oJisa-5-fzobuf//-2-fg//cfn-N· metilamid)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,030 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,030 ml NMM, 0,015 g glicin-N-metilamido hidrochlorido ir 0,026 g TBTU, maišomas Kambario temperatūroje 18 vai., po to pašildomas 80 °C temperatūroje 15 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės TLC metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCb, ir gaunama 0,030 g produkto. J 0,025 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,035 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,020 g produkto. M+H = 463. 63 pavyzdys: 2S,5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas j maišomą 0,030 g (0,062 mmol) rūgšties tirpalą 2 ml CH2CI2 pridedama 0,034 ml NMM ir 17 mg L-alanino metilamido hidrochlorido ir 26 mg TBTU. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Po to jis išpilamas j 10 % citrinos rūgšties tirpalą vandenyje ir ekstrahuojamas 3 kartus CHCI3. Visi CHCI3 ekstraktai sumaišomi ir plaunami H2O, sočiu vandeniniu NaHC03, H20, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCI3. Pagrindinė juosta išimama, susmulkinama j miltelius ir plaunama 150 ml 10 % MeOH/CHCI3; gaunama 20 mg norimo produkto. J 20 mg šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 30 mg 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi (345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 15 mg norimos hidroksamo rūgšties. M+H = 477. 65 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarbok$amidas 0,036 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,037 ml NMM, 0,021 g D-alanin-N-metilamido ir 0,031 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 15 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCh, ir gaunama 0,050 g kopuliavimo produkto. į 0,040 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,050 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,029 g produkto. M+H = 477. 67 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-valin-N-metilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,039 ml NMM, 0,022 g L-valin-N-metilamido ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCb, ir gaunama 0,038 g kopuliavimo produkto. J 0,035 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,050 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,030 g produkto. M+H = 505. 70 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-(0-metil)tirozin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas į 0,030 g (0,062 mmol) rūgšties 3 ml DMF pridedama 0,030 ml NMM, 0,029 g O-metiltirozin-N-metilamido ir 0,026 g TBTU. Reakcijos mišinys 117 117

pašildomas 80 °C temperatūroje 20 min. DMF nugarinamas sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga ištirpinama EtOAc ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami 3 kartus EtOAc, ekstraktai sumaišomi ir plaunami H20, sočiu NaHC03, H20, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04 ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpikli, gaunama 0,033 g produkto, kuris naudojamas negrynintas. į 0,030 g šio produkto 10 ml MeOH pridedama 0,040 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi (345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir gauta medžiaga gryninama atvirkštinių fazių HPLC metodu (nuo 90 % iki 30 % H20/CH3CN su 0,1 % TFA, 30 min.); gaunama 19 mg hidroksamo rūgšties. M+H = 583. 71 pavvzdvs: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10Oksa-5-izobutil-2-(L-serin-N· metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas J 0,025 g aukščiau minėto t-butilo eterio 75 pridedama 3 ml TFA. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje ir gaunama 0.020 g produkto. M + H = 493. 72 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(β-alanin-N-metilkarboksamido)-[10Jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,039 ml NMM, 0,020 g β-alanin-N-metilamido ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 15 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCI3, ir gaunama 0,043 g kopuliavimo produkto. J 0,040 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,050 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,030 g produkto. M+H = 499. 118 73 pavvzdvs: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas J 0,020 g eterio pridedama 3 ml TFA. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje ir gaunama 0,015 g produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 493, (M+Na)+ = 515.

Atvirkštinių fazių HPLC, 90-20 % H20/CH3CN (0,1 % TFA) 30 min. skleidimas: RT = 11,67 min. 75 pavvzdvs: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-(0-tret.-butil)serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,062 g rūgšties tirpalas 3 ml DMF, pridėjus 0,035 ml NMM, 0,045 g O-t-butilserin-N-metilamido ir 0,054 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 15 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCI3, ir gaunama 0,080 g produkto. J 0,075 g šio produkto 10 ml MeOH pridedama 0,100 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi (345 kPa) H2 slėgyje 4 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,050 g produkto. M+H = 549. 77 pavvzdvs: 2S,5R,6S-3-aza‘4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[D-(O-tret-butil)serin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,024 ml NMM, 0,033 g O-t-butil-D-serin-N-metilamido ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 119 119

mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 3 % MeOH/CHCI3, ir gaunama 0,040 g produkto. j 0,035 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,050 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,030 g produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 549. 90 pavvzdvs: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-lizin-N-metilamid)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,024 ml NMM, 0,035 g L-lizin-N-metilamido ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCI3 ir vieną kartą 10 % MeOH/CHCI3; gaunama 0,035 g kopuliavimo produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 744, (M+Na)+ = 766. J 0,030 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,040 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,026 g produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 520. 95 pavvzdvs: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-benzilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas J 0,030 g ( 0,06 mmol) rūgšties suspensiją 2 ml CH2CI2 pridedama 0,015 ml NMM ir 24 mg TBTU. Reakcijos mišinys pamaišomas 30 min., po to pridedama 10 ml benzilamino, ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. Tada mišinys praskiedžiamas CHCI3 ir plaunamas vieną kartą 1N HCI, ir vieną kartą H20. Abu vandeniniai sluoksniai sumaišomi ir ekstrahuojami tris kartus CHCI3. Visi keturi CHCI3 ekstraktai sumaišomi ir plaunami H20, sočiu vandeniniu NaHC03, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. 120

Sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklį, gaunama 30 mg (85 % išeiga) benzilamido. M+H = 572; M+Na = 594. J 25 mg aukščiau aprašytos medžiagos 10 ml MeOH pridedama 35 mg 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi (345 kPa) H2 slėgyje 5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per 0,45 mM PTFE membraninj filtrą ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 15 mg hidroksamo rūgšties. M+H = 482. 106 pavyzdys: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-f2-(4-aminosulfonilfenil)etilkarboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,024 ml NMM, 0,029 g (4-aminosulfonilfenil)etilamino ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 5 % MeOH/CHCI3 ir vieną kartą 10 % MeOH/CHCI3; gaunama 0,040 g kopuliavimo produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 665, (M+Na)+ = 687.

Atvirkštinių fazių HPLC, 70-5 % H20/CH3CN (0,1 % TFA) 30 min. skleidimas: RT = 11,39 min. į 0,035 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,050 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,030 g produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 575, (M+Na)+ = 597. 107 pavyzdys: 2S.5R.6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-f(2-benzimidazolil)metilkarboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 0,024 ml NMM, 0,021 g aminometilbenzimidazolo ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min, 121

Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 3 % MeOH/CHCI3; gaunama 0,030 g produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 612.

Atvirkštinių fazių HPLC, 90-20 % H20/CH3CN (0,1 % TFA) 30 min. skleidimas: RT = 13,01 min. J 0,025 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,035 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir gauta medžiaga gryninama atvirkštinių fazių HPLC (nuo 90 % iki 30 % H20/CH3CN su 0,1 % TFA, 45 min.); gaunama 0,020 g hidroksamo rūgšties. LRMS rasta (M+H)+ = 522. 108 pavyzdys: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 0,035 g rūgšties tirpalas 2 ml DMF, pridėjus 24 ml NMM, 0,019 g aminobenzimidazolo ir 0,030 g TBTU, maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to pašildomas 80 °C temperatūroje 30 min. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant du kartus 3 % MeOH/CHCI3; gaunama 0,036 g kopuliavimo produkto. J 0,030 g šios medžiagos 10 ml MeOH pridedama 0,045 g 5 % Pd/BaS04. Mišinys purtomas 50 psi ( 345 kPa) H2 slėgyje 6 vai., nufiltruojama ir gauta medžiaga gryninama atvirkštinių fazių HPLC (nuo 90 % iki 30 % H20/CH3CN su 0,1 % TFA, 45 min.); gaunama 0,020 g hidroksamo rūgšties. M+H = 508. 120(a) 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)-[ 10]paraciklo1an-6-N-benziloksikarboksamidas

Pagal aukščiau panaudotą sintezės seką pagaminamas 120(a), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 525,3; rasta 525,6. 122 120 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 120(a) (122,1 mg, 0,233 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (102 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 435,3; rasta 435,3. 126 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksiletiloksi)karboksil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 126(a) (50,6 mg, 0,0890 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (42,6 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 479,3; rasta 479,4. 126(a) 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-metoksiletiloksi)karboksil)-[10]paraciklofan-6-N-benziloksikarboksamidas J 212(a) (100,6 mg, 0,197 mmol), 2-metoksietanolio (0,020 ml, 1,3 ekv.) ir 1-hidroksibenzotriazolo hidrato (0,0266g, 1 ekv.) tirpalą tetrahidrofurane (6 ml) kambario temperatūroje supilamas 1,0 N N,N’-dicikloheksilkarbodiimido (0,2 ml, 1 ekv.) tirpalas dichlormetane. Palaikius 20 vai. kambario temperatūroje ir pavirinus su grjžtamu šaldytuvu 4 vai., reakcija stabdoma sočiu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po chromatografijos per silikagelj (metanolis-dichlormetanas, 2:98 po to 4:96 ir po to 6:94) gaunamas 126(a) (51,2 mg, 46 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 569,4; rasta 569,5. 128 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-hek$il-2-((2-feniletiloksi)karboksi)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (32,3 mg, 0,063 mmol) veikiama 2-feniletanoliu (9,3 mg, 1,2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (34,6 mg, 89 %). Šio kopuliavimo produkto (34,6 mg, 123 0,0563 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (26,0 mg, 88 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 525,3; rasta 525,4. 129 pavyzdys 2S, 5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(dimetilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (40,8 mg, 0,0800 mmol) veikiama dimetilamino hidrochloridu (16 mg, 2,45 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (36,0 mg, 84 %). Šio kopuliavimo produkto (31,7 mg, 0,0590 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (26,2 mg, 99 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 448,3; rasta 448,5. 132 pavyzdys 2S,5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-( 1-(N- metilkarboksamido)metilkarboksil)-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (32,9 mg, 0,0644 mmol) veikiama 2-hidroksi-N-metilacetamidu (8,6 mg, 1,5 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (25,3 mg, 68 %). Šio kopuliavimo produkto (25,1 mg, 0,0431 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (21,1 mg, 99 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 429,3; rasta 429,4. 139 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1 -imidazolil)propilkarboksamido-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (97,2 mg, 0,190 mmol) veikiama 1-(3-aminopropil)imidazolu (0,0273 ml, 1,2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (96,0 mg, 82 %). Šio kopuliavimo produkto (92,9 mg, 0,150 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (76,0 mg, 96 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 528,3; rasta 528,5. 124 139.TFA pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksll-2-(3-(1-imidazolilpropilkarboksamido)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidotrifluoracetatas J 139 (38,5 mg, 0,0730 mmol) suspensiją dichlormetane (6 ml) pridedama trifluoracto rūgšties (1 lašas), Pamaišius keletą minučių kambario temperatūroje, homogeninis tirpalas koncentruojamas ir gaunamas 34 (48 mg, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 528,3; rasta 528,6. 142 pavvzdvs 2S,5fl,6S-3-aza-4-okso-10-ofrsa-5-fteffs//-2-(2-(2-piridil)etilkarboksamido-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmol) veikiama 2-(2-aminoetil)piridinu (10,9 mg, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (36,1 mg, 85 %). Šio kopuliavimo produkto (35,8 mg, 0,0582 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (31,3 mg, 100 %). ESI-MS (M + H)+: išskaičiuota 525,4; rasta 525,5. 146 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-ok$a-5-heksil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (43,5 mg, 0,0852 mmol) veikiama 1-metilpiperazinu (0,0142 ml, 1,5 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (43,5 mg, 86 %). Šio kopuliavimo produkto (43,5 mg, 0,0734 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (38,2 mg, 99 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 503,3; rasta 503,6. 156 pavvzdvs 2S,5f?,6S-3-aza-4-ofcso-10-ofcsa-5-A)e/iS//-2-f2-fJV- metilaminosulfonil)etUkarboksamido-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (34,9 mg, 0,0683 mmol) veikiama etilendiaminu (0,050 ml, 11 ekv.), o po to metansulfonilchloridu (0,145 ml, 27,5 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (35,6 mg, 83 %). Šio kopuliavimo produkto (46,9 mg, 0,0743 125 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (40,3 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 541,3; rasta 541,5. 157 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-(N-metilaminosulfonil)butilkarboksamido-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmol) veikiama 1,4-diaminobutanu (84,6 mg, 14 ekv.), o po to metansulfonilchloridu (0,186 ml, 35 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (24,2 mg, 53 %). Šio kopuliavimo produkto (24,0 mg, 0,0364 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (20,0 mg, 97 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 569,3; rasta 569,5. 158 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(cikloheksil-karboksamido)-[10Jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (40,8 mg, 0,0689 mmol) veikiama cikloheksilaminu (0,012 ml, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (41,7 mg, 88 %). Šio kopuliavimo produkto (35,4 mg, 0,0598 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (30,5 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 502,4; rasta 502,5. 159 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-hek$il-2-(2-(N-metilaminosulfonil)heksilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmol) veikiama 1,6-diaminoheksanu (89,6 mg, 11 ekv.), o po to metansulfonilchloridu (0,150 ml, 28 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (28,1 mg, 59 %). Šio kopuliavimo produkto (28,1 mg, 0,0409 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (25,0 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 597,3; rasta 597,6. 126 165 pavyzdys 2S,5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochloridas

Hidroksamatas 205 (25 mg, 0,0386 mmol) veikiamas 4N vandenilio chlorido tirpalu dioksane (1 ml) 40 min., koncentruojama ir gaunamas norimas produktas (18,2 mg, 81 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 548,4; rasta 548,5. 169 pavyzdys 2S,5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(metifkarboksamido)-[10Jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal reakcijų seką, panaudotą 50 gauti, buvo susintetintas 169, kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 434,3; rasta 434,4. 180 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(glicin-N-metilamid)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (40,8 mg, 0,080 mmol) veikiama glicin-N-metilamido hidrochloridu (15,0 mg, 1,5 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (42,2 mg, 91 %). Šio kopuliavimo produkto (33,1 mg, 0,057 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (27,1 mg, 97 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 491,3; rasta 491,5. 182 pavyzdys 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (40,8 mg, 0,080 mmol) veikiama L-alanin-N-metilamidu (12,2 mg, 1,5 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (40,9 mg, 86 %). Šio kopuliavimo produkto (33,0 mg, 0,0555 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (28,0 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 505,4; rasta 505,6. 184 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(D-alanin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (40,8 mg, 0,080 mmol) veikiama D-alanin-N-metilamidu (12,2 mg, 1,5 ekv.), ir 127 gaunamas norimas kopuliavimo produktas (39,0 mg, 82 %). Šio kopuliavimo produkto (32,0 mg, 0,054 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (27,9 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota505,4; rasta505,5. 194 pavvzdvs 2S,5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-serin(O-tret-butil)-N-metilamid)-[ 10Jparaciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (81,6 mg, 0,160 mmol) veikiama O-tret-butil-L-serin-N-metilamidu (41,8 mg, 1,5 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (82,8 mg, 77,6 %). Šio kopuliavimo produkto (76,0 mg, 0,114 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (66,7 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 577,4; rasta 577,6. 199 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2- (karbometoksi)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmol) veikiama metil-3-aminopropionato hidrochloridu (12,4 mg, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (36,9 mg, 90 %). Šio kopuliavimo produkto (36,9 mg, 0,0620 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (31,0 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 506,3; rasta 506,4. 201 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2- (hidroksikarbonil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmol) veikiama benzil-3-aminopropionatu (31,5 mg, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (40,6 mg, 90 %). Šio kopuliavimo produkto (40,6 mg, 0,0617 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (30,5 mg, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 492,3; rasta 492,3. 128 203 pavyzdys 2S,5R,6S-3~aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-omitin(4-t-butoksikarbonil)karbometil)-[ 10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (50,2 mg, 0,0983 mmol) veikiama N®-BOC-ornitino metilo esterio hidrochloridu (36,2 mg, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (58,2 mg, 80 %). Šio kopuliavimo produkto (28,0 mg, 0,0379 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (24,6 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 649,4; rasta 649,5. 205 pavvzdvs 2S, 5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t- butoksikarbonil)-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N- hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (60 mg, 0,118 mmol) veikiama N8-BOC-ornitino N-metilamido hidrochloridu (42,9 mg, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (52,2 mg, 60 %). Šio kopuliavimo produkto (21,0 mg, 0,0285 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (18,6 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 648,4; rasta648,6. 207 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L- ornitinkarboksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochloridas

Amido kopuliavimo produktas (31,1 mg, 0,0421 mmol) 203 gauti veikiamas 4N vandenilio chlorido tirpalu dioksane (1 ml) 1 vai., norint pašalinti BOC grupę. Gautos negrynintos medžiagos hidrinimas davė hidroksamatą (24,8 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 549,4; rasta 549,5. 209 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-lizinkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (105,6 mg, 0,207 mmol) veikiama Ne-Cbz-L-lizinamido hidrochloridu (85,0 mg, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (130 mg, 82 %). Šio 129 kopuliavimo produkto (113,2 mg, 0,147 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (74,5 mg, 93 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 548,4; rasta 548,5. 211 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-Oksa-5-heksil-2-(feniletilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (44,6 mg, 0,0873 mmol) veikiama fenetilaminu (0,0219 ml, 2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (46,5 mg, 87 %). Šio kopuliavimo produkto (46,5 mg, 0,0758 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (39,2 mg, 99 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 524,4; rasta 524,5. 212 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)-( 10Jparaciklofan-6-N-hidroks/karboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (205 mg, 0,401 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (168 mg, 99 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 421,3; rasta 421,4. 212(a) 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)-[10]paraciklofan-6-N-benziloksikarboksamidas 1N ličio hidroksido tirpalas vandenyje (7,5 ml, 4,23 ekv.) supilamas j 120(a) (930 mg, 1,77 mmol) tirpalą terahidrofurane (20 ml) 0 °C temperatūroje. Palaikius 25 min. kambario temperatūroje, mišinys neutralizuojamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 40 ml). Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir sukoncentravus gaunamas 212(a) (840 mg, 93 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 511,3; rasta 511,4. 213 pavyzdys 2S,5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(3,4-dimetoksifenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas 130

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (29,2 mg, 0,0572 mmol) veikiamas 2-(3,4-dimetoksifenil)etilaminu (14,7 mg, 1,2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (31,8 mg, 83 %). Šio kopuliavimo produkto (31,6 mg, 0,0469 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (24,6 mg, 90 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 584,4; rasta 584,6. 214 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(benzilkarboksamido)-[10]paraciklo1an-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (40,8 mg, 0,080 mmol) veikiama benzilaminu (0,0114 ml, 1,3 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (43,0 mg, 90 %). Šio kopuliavimo produkto (33,0 mg, 0,055 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (28,2 mg, 100 %). ESI-MS (M + H)+: išskaičiuota 510,3; rasta 510,5. 215 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-morfolino)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (41,2 mg, 0,0807 mmol) veikiamas 4-(2-aminoetil)morfolinu (0,015 ml, 1,4 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (40,0 mg, 80 %). Šio kopuliavimo produkto (39 mg, 0,0626 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (30,4 mg, 91 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 533,4; rasta533,5. 217 pavvzdvs 2S, 5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(4- morfolino)propilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6’N- hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (44,4 mg, 0,0870 mmol) veikiamas 4-(3-aminopropil)morfolinu (0,0254 ml, 2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (40,0 mg, 72 %). Šio kopuliavimo produkto (40,0 mg, 0,0628 mmol) hidrinimas, esant vandenilio chloridui (1 ekv.), davė hidroksamatą (34,2 mg, 93 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 547,4; rasta 547,5. 224 pavvzdvs 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(difeniletHkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (29,8 mg, 0,0584 mmol) veikiamas 2,2-difeniletilaminu (11,5 mg, 1,2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (32,2 mg, 80 %). Šio kopuliavimo produkto (32,0 mg, 0,0464 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (27,6 mg, 100 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 600,4; rasta 600,6. 225 pavyzdys 2S, 5R, 6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-sulfonilaminofenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamldas

Pagal metodiką, analogišką anksčiau naudotai, 212(a) (70,0 mg, 0,137 mmol) veikiamas 4-(2-aminoetil)benzensulfonamidu (33,0 mg, 1,2 ekv.), ir gaunamas norimas kopuliavimo produktas (80,7 mg, 85 %). Šio kopuliavimo produkto (76,6 mg, 0,111 mmol) hidrinimas davė hidroksamatą (65,4 mg, 98 %). ESi-MS (M+H)+: išskaičiuota 603,3; rasta603,6. 710 pavvzdvs 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(karboksimetil)-[12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamidas

Homo-homo-tirozino sintezė: 710(a) į maišomą, atšaldytą (0 °C) 5,0 g 3-(4-benziloksifenil)propanolio tirpalą 100 ml bevandenio CH2CI2 pridedama 4,3 ml trietilamino, o po 10 min. pridedama 1,76 ml metansulfonilchlorido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą, po to supilamas j sotų NaHC03 tirpalą vandenyje. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH2CI2. Visi trys CH2CI2 ekstraktai sumaišomi, plaunami H20, 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje, H20, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04, ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpikli, gaunama kiekybinė metansulfonato (balta kieta medžiaga) išeiga. LRMS M+H = 338. 132 132

710(bl J aukščiau aprašytą metansulfonato tirpalą 100 ml acetono pridedama 3,9 g Nal. Pamaišius per naktį kambario temperatūroje pridedama dar 3,9 g Nal, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Mišinys nufiltruojamas, ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Kieta medžiaga, kuri tuoj pat pagelsta, ištirpinama heksane, ir tirpalas plaunamas H20, du kartus 5 % natrio tiosulfato tirpalu vandenyje, H20, sočiu NaCI, džiovinama MgS04, ir sumažintame slėgyje nugarinus tirpiklį, gaunama 6,79 g jodido, kuris yra balta kieta medžiaga. LRMS M+H = 370. 710(c1 į maišomą, atšaldytą (-78 °C) 1,15 g LiCI (išdžiovintas liepsna kaitinamoje kolboje vakuume) ir 0,99 g Meyers reagento (Meyers et ai., JACS, 1995, 117, 8488) suspensiją 30 ml bevandenio THF per 10 min. pridedama 8,7 ml 1M LDA THF/heksanuose. Mišinys maišomas 20 min. -78 °C temperatūroje ir 30 min. 0 °C temperatūroje, po to per 10 min. sulašinamas 1,57 g jodido tirpalas 10 ml bevandenio THF. Maišant, reakcijos mišinys paliekamas per naktį, kad lėtai sušiltų iki kambario temperatūros. Reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje, ir lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. Likusi medžiaga ištirpinama EtOAc, tirpalas plaunamas H20, 5 % natrio tiosulfato tirpalu vnadenyje, H20, sočiu vandeniniu NaHC03, H20, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgS04 ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuuojant 4:100 MeOH/CHCI3; gaunama 0,9 g produkto 710(c). LRMS M+H = 447.

Pseudoefedrinamido hidrolizė 710(d) J 3,5 g alkilinimo produkto 710(c) 40 ml H20 ir 25 ml MeOH pridedama 15,7 ml 1N vandeninio NaOH. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai., po to pridedama dar 25 ml MeOH. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 3 valandas, po to sumažintame slėgyje nugarinamos lakios medžiagos. Kieta medžiaga trinama su CH2CI2, ir nufiltravus, gaunama 5,5 g natrio hidroksido ir produkto natrio druskos. 133 M'

Filtrato CH2CI2 nugarinamas sumažintame slėgyje, o likusi kieta medžiaga trinama su Et20, ir gaunama dar 1,1 g produkto 710(d). LRMS M+H = 298.

Metilo esterio gavimas 710(el J aukščiau aprašytą NaOH ir natrio druskos mišinį 150 ml MeOH pridedama 3 ml kone. HCI. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį, po to lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga ištirpinama EtOAc, ir tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu NaHC03, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgS04. Nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 2,4 g metilo esterio. LRMS rasta (M+H)+ = 314.

Homo-homo-tirozino kopuliavimas prie sukcinato fragmento 710(f) į maišomą, atšaldytą (0 °C) 0,90 g rūgšties tirpalą 20 ml bevandenio DMF pridedama 0,79 g aminorūgšties metilo esterio 710(e), 1,14 ml NMM ir 0,884 g TBTU. Reakcijos mišinys maišomas 20 min. 0 °C temperatūroje ir 2 vai. kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys praskiedžiamas 300 ml EtOAc ir plaunamas 5 kartus 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Visi vandeniniai plovimo skysčiai sumaišomi ir ekstrahuojami 5 kartus EtOAc. Visi 6 organiniai tirpalai sumaišomi ir plaunami 5 kartus sočiu vandeniniu NaHC03, vieną kartą sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelį, eliuavimui panaudojant 15-20 % EtOAc heksanuose gradientą; gaunama 1,2 g kopuliavimo produkto. LRMS M+H = 674. 7iQ(g) į maišomą 1,2 g benzileterio tirpalą 50 ml MeOH pridedama 5 ml acto rūgšties ir 0,15 g paladžio juodžio IPA suspensijos pavidalu. Mišinys maišomas 1 atm. H2 slėgyje 3 vai. Katalizatorius nufiltruojamas, ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 0,76 g deblokuoto produkto. LRMS M+H = 494. 134 710(h) J maišomą 0,40 g alkoholio 710(1) tirpalą 20 ml bevandenio CH2CI2 pridedama 0,89 g anglies tetrabromido ir 0,70 g trifenifosfino. Reakcijos mišinys pamaišomas 1 vai., po to supilamas j 10 % citrinos rūgšties tirpalą vandenyje, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 kartus CH2CI2. Visi 4 CH2CI2 tirpalai sumaišomi ir plaunami H20, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelj, eliuavimui panaudojant 25-50 % EtOAc heksanuose gradientą; gaunama 0,32 g bromido 710(h). LRMS rasta (M+H)+ = 558. 710(fl j maišomą, atšaldytą (0 °C) 0,29 g bromido tirpalą 60 ml bevandenio DMF iš karto pridedama 0,21 g Cs2C03. Pamaišius 2 vai., reakcijos mišinys supilamas j EtOAc ir plaunamas 2 kartus 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje ir 3 kartus H20. Visi vandeniniai tirpalai sumaišomi ir ekstrahuojami 5 kartus EtOAc. Visi 6 EtOAc tirpalai sumaišomi, plaunami H20, 2 kartus sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 20 % EtOAc heksanuose; gaunama 0,08 g (32 % išeiga) makrociklinio junginio. LRMS rasta (M+H)+ = 476; (M+Na)+ = 498. 710(10 J 0,150 g 710(j) pridedama 5 ml TFA. Pamaišius 2 vai., lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje ir gaunama 0,125 g rūgšties. LRMS (M+H)+ = 420. 710(h j maišomą 0,073 g 710(k) tirpalą 8 ml bevandenio CH2CI2 pridedama 0,024 g HOBT, 0,077 ml NMM, 0,033 g O-benzilhidroksilamino hidrochlorido ir 0,043 g DEC. Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje. J likusią medžiagą pridedama 3 ml bevandenio DMF ir 0,16 g O-benzilhidroksilamino. Reakcijos mišinys pašildomas 80 °C temperatūroje 45 min., po to supilamas j EtOAc, ir tirpalas plaunamas 5 kartus 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Sumaišyti vandeniniai plovimo tirpalai ekstrahuojami 5 kartus EtOAc, ir 6 sumaišyti 135 135

ekstraktai plaunami 2 kartus H20, 2 kartus sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. Gauta medžiaga chromatografuojama per silikagelj, eliuuojant 3 % MeOH/CHCI3; gaunama 0,079 g O-benzilhidroksamato. 710 pavyzdys 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(karboksimetil)-[12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamidas j 10 mg gautos medžiagos 5 ml MeOH pridedama 25 mg 5 % Pd/BaS04. Papurčius 50 psi (345 kPa) H2 slėgyje 2 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 7 mg hidroksamo rūgšties. LRMS rasta (M+H)+ = 435. 759(a) J 0,035 g metilo esterio 710(1) 3 ml THF ir 1 ml pridedama 0,13 ml sotaus vandeninio LiOH. Reakcijos mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje, ir reakcija stabdoma 2 ml 1N HCI. Šis mišinys praskiedžiamas EtOAc, parūgštinamas 1N HCI ir ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc. Visi 3 EtOAc ekstraktai sumaišomi ir plaunami H20, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgS04 ir nugarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunama 0,025 g rūgšties. LRMS rasta (M+H)+ = 511; (M+Na)+ = 533. 759 pavvzdvs 4S, 7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)-[12]paraciklofan-8-N-hidroksikarbok$amidas J 0,023 g rūgšties 759(a) tirpalą 1 ml DMF pridedama 15 ml NMM ir 0,016 g TBTU. Pamaišius 5 min., pridedama 16 ml 40 % MMA tirpalo vandenyje, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min., praskiedžiamas EtOAc ir plaunamas 4 kartus 10 % citrinos rūgšties tirpalu vandenyje. Visi 5 EtOAc ekstraktai sumaišomi, plaunami H20, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinami MgS04. Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje, o gauta medžiaga gryninama preparatyvinės plokštelių chromatografijos metodu (1 mm su 0,25 mm koncentracijos zona), eliuuojant vieną kartą 3 % MeOH/CHCI3; gaunama 0,011 g produkto. LRMS rasta (M+H)+ = 524; (M+Na)+ = 546. 136 m J 11 mg gautos medžiagos 10 ml MeOH pridedama 30 mg 5 % Pd/BaS04. Papurčius 45 psi (310 kPa) H2 slėgyje 3 vai., nufiltruojama ir nugarinus lakias medžiagas sumažintame slėgyje, gaunama 7 mg hidroksamo rūgšties 759. LRMS rasta (M+H)+ = 434. 869 pavvzdvs 2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7- metil-2-(N-metilkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamidas 869(a) j tarpinio alkoholio 1(d) (11,4 g, 33,1 mmol) ir 4-nitrofenilchlorformiato (10,0 g, 50 mmol) tirpalą 50 ml CH2CI2i atšaldytą ledo vonioje, lėtai pridedama N-metilmorfolino (4,4 ml, 40 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktj. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana ištirpinama 200 ml EtOAc. Šis tirpalas perplaunamas sočiu NaCI tirpalu 3 kartus, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, eliuavimui panaudojant 10 % EtOAc/heksane, gaunamas norimas produktas (15,0 g, 91 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. DCI-MS: išskaičiuota (M+NH4)+ = 561, rasta 561. 869(b) J 869(a) (15,20 g, 27,28 mmol) ir N“-Cbz-N5-metil-L-lizino metilo esterio HCI druskos (11,22 g, 32,78 mmol) tirpalą pridedama kalio karbonato (15 g, 109 mmol), ir mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 1 vai. Netirpi medžiaga nufiltruojama ir pridedama EtOAc. Tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, eliuavimui panaudojant 15 % EtOAc/heksane, gaunamas alyvos pavidalo produktas (17,0 g, 91 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 713,5; rasta 713,7. 869(c1 869(b) (10,0 g, 14,02 mmol) ištirpinamas 30 ml MeOH, ir tirpalas hidrinamas 1 vai. atmosferos slėgyje, katalizatoriumi naudojant 10 % Pd-C (1,0 g). Katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas 137 137

alyvos pavidalo produktas (6,8 g, 100 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 489,4; rasta 489,6. 869(d1 J BOP (9,2 g, 20,8 mmol) ir diizopropiletilamino (12 ml, 70 mmol) tirpalą 600 ml CHCb, atšaldytą ledo vonioje, per 2 vai. sulašinamas 869(c) (6,8 g, 13,9 mmol) tirpalas 50 ml CHCI3, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Vakuume nugarinamas CHCI3 ir pridedama EtOAc. Šis tirpalas plaunamas 5 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03 ir vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, eliuavimui panaudojant 4 % MeOH/CH2CI2, gaunamas ciklinis miltelių pavidalo produktas (3,4 g, 46 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 471,4; rasta 471,5. 869(e) 869(d) (2,6 g, 5,5 mmol) veikiamas 20 ml 50 % TFA CH2CI2 1 vai., ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas alyvos pavidalo produktas (2,3 g, 100 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 415,3; rasta 415,4. 869(f) į 869(e) (2,2 g, 5,3 mmol) ir O-benzilhidroksilamino hidrochlorido (0,96 g, 6,15 mmol) tirpalą 10 ml DMF, atšaldytą ledo vonioje, pridedama diizopropiletilamino (4,3 ml, 24,6 mmol), o po to BOP (2,72 g, 6,15 mmol), ir tirpalas maišomas per naktį. Pridedama EtOAc, ir tirpalas plaunamas 5 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03 ir vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir sukoncentravus gaunamas negrynas produktas, kurį išplovus eteriu, gaunamas norimas produktas, kuris yra gryna kieta medžiaga (2,9 g, 90 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 520,5; rasta 520,5. 869(g) 869 (f) (0,5 g, 0,96 mmol) paveikiamas 5 ml THF ir 4 ml 1N LiOH 1 vai., tirpalas parūgštinamas TFA ir koncentruojamas. Pridedama EtOAc, tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir sukoncentravus gaunama rūgštis, kuri yra kieta medžiaga (0,3 g, 63 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 506,5; rasta 506,5. 138 lm 869(hl J 869(g) (0,2 g, 0,396 mmol) ir metilamino hidrochlorido (0,11 g, 1,58 mmol) tirpalą 2 ml DMF, atšaldytą ledo vonioje, pridedama BOP (0,18 g, 0,4 mmol), o po to diizopropiletilamino (0,52 ml, 3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama EtOAc, ir produktas iškrenta nuosėdomis. Šios nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos EtOAc ir vandeniu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra kieta medžiaga (0,15 g, 73 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 519,4; rasta 519,5. 869 pavvzdvs 869(h) (120 mg, 0,23 mmol) 5 ml MeOH hidrinamas 30 min. atmosferos slėgyje, katalizatoriumi naudojant 10 % Pd-C (40 mg). Katalizatorius nufiltruojamas, o tirpalas sukoncentruojamas. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas miltelių pavidalo galutinis produktas (81 mg, 82 %). ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 429,3; rasta 429,4. 871 pavvzdvs 2S,13S, 14R-1J-diaza-8,15~dioksO’9-oksa~14-izobutil-7- metil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 500,5; rasta 500,5. 880 pavvzdvs 2S, 13S, 14R-1,7-diazar8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-( glicin-N-metilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 486,3; rasta 486,5. 904 pavvzdvs 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7- metil-2-[glicin-(4-metil)N-piperazinilamid)-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamidotrUluoracetatas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 555,6; rasta 555,5. 139 139

908 pavvzdvs 2S, 13S, 14R-1 J-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-N-morfolinolamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamldas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 542,4; rasta 542,5. 910 pavvzdvs 2S,13S, 14R-1 J-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2-piridil)karboksamidoJ-c iklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: rasta 555,7. 916 pavvzdvs 2S, 13S, 14R-1 J-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 492,5; rasta 496,5. 919 pavvzdvs 2S,13SJ4R-1 J-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7- metil-2-(glicin-2-piridilamid]-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 549,4; rasta 549,5. 926 pavvzdvs 2S,13S, 14R-1 J-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7- metil-2-[2-(5-metiltiazolil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 512,3; rasta 512,4. 140 140

927 pavvzdvs 2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil^-iglicin^-įSAS^-tetrahidropiridlOamidJ-ciklopentadekan-IS’N-hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 553,6; rasta 553,6. 928 pavvzdvs 2S,13S,14R^1Jdiaza-8,15^diokso^9^oksa14·izobutil·7^ metil-2-[glicin-2-(5-metil)tiazolilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidotrifluoracetatas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 569,3; rasta 569,3. 929 pavvzdvs 2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobuti\-7-metil-2-[N-(2-piridil)metilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidotrifluoracetatas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms 869 pavyzdyje. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 506,3; rasta 506,5. 1175 pavyzdys 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-(3-fenilpropil)-7-metil-2-(N-morfolinkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms aukščiau. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 547,4; rasta 547,4. 1176 pavvzdvs 2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-(3-fenilpropil)-7-metil-2-( (4-metil)N-piperazinilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidotrifluoracetatas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms aukščiau. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 560,4; rasta 560,6. 141 1228 pavvzdvs 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-(3- fenilpropil)-7-metil-2-(N-metilkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N- hidroksikarboksamidas Šis junginys pagaminamas panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms aukščiau. ESI-MS: išskaičiuota M+1 = 491,3; rasta 491,5. 1442 pavvzdvs 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12· izobutilciklotrldekan-2-(glicin-N-metilamid)-11-(N-hidrokslkarboksamidas) 1442(a) j sukcinato 1(c) (2,7 g, 9,4 mmol) ir NE-benziloksikarbonil-L-lizino metilo esterio (4,6 g, 14,0 mmol) tirpalą DMF (10 ml) pridedama diizopropiletilamino (4,1 ml, 23,4 mmol) ir BOP (4,9 g, 11,2 mmol). Pamaišius per naktį, pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas etilacetate išdžiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografijos per silikagelį metodu, ir gaunamas baltų putų pavidalo amidas (4,1 g, 77 %): ES-MS (M+H)+ 565,5. 1442f b) Junginys 1442(a) (2,0 g, 3,5 mmol) ištirpinamas CH3CN (8,3 ml), CCI4 (8,3 ml) ir H2O (12,3 ml) mišinyje. Kambario temperatūroje pridedama H5I06 (3,7 g, 16,2 mmol) ir RuCI3-H20 (16,4 mg, 0,08 mmol). Po 1,5 vai. pridedama 10 % citrinos rūgšties, ir atskiriami sluoksniai. Organinis sluoksnis džiovinamas ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografijos per silikagelį metodu, ir gaunama baltų putų pavidalo rūgštis (1,1 g, 56 %): ES-MS (M+H)+ 579,5. 1442(c) Junginys 1442(b) (500 mg, 0,8 mmol) hidrinamas MeOH (10 ml), naudojant 5 % Pd/C-Degussa (58 mg), vandenilio atmosferoje (40 psi, 276 kPa). Pamaišius per naktį, katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunama baltų putų pavidalo aminorūgštis (370 mg, 97 %): ES-MS (M+H)+ 445,5. 142 1442(c0 J HBTU (375 mg, 1,0 mmol) ir NMM (0,07 ml, 0,7 mmol) tirpalą DMF (5 ml) 60 °C temperatūroje supilamas junginio 1442(c) (100,0 mg, 0,2 mmol) tirpalas DMF (5 ml). Supylus tirpalą, mišinys maišomas dar 30 min. Gautas tirpalas koncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelj gaunamas laktamas (60 mg, 63 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 427,5. 1442(6¾ Junginys 1442(d) (250 mg, 0,6 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (2 ml) ir TFA (2 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas, ir gaunama nevalyta rūgštis (220 mg), kuri ištirpinama DMF. j DMF pridedama O-benzilhidroksilamino (157 mg, 1,3 mmol), diizopropiletilamino (0,2 ml, 1,1 mmol) ir BOP (334 mg, 0,7 mmol). Pamaišius per naktį, kietas produktas nufiltruojamas iš tirpalo ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (165 mg, 60 %): ES-MS (M+H)+ 476,4. 1442(f) Junginys 1442(e) (50 mg, 0,1 mmol) ištirpinamas 1:1 THF/MeOH (8 ml) ir pridedama 1M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol). Po 2 vai. dar pridedama 1M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas dar 1,5 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Likęs vandeninis tirpalas parūgštinamas 1N HCI ir ekstrahuojamas CHCI3. CHCb ekstraktas džiovinamas (MgS04), ir sukoncentravus gaunama baltų putų pavidalo rūgštis (52 mg, 86 %): ES-MS (M+H)+ 371,4. 1442(q) J junginio 1442(f) (70 mg, 0,15 mmol) ir glicino N-metilamido (29 mg, 0,25 mmol) tirpalą DMF pridedama diizopropiletilamino (0,06 ml, 0,37 mmol) ir HBTU (85 mg, 0,25 mmol). Pamaišius per naktį, iš tirpalo nufiltruojamas kietas produktas ir gaunamas kopuliuotas glicinas (60 mg, 75 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 532,4. 1442 pavvzdvs Junginys 1442(g) (60 mg, 0,1 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 15 ml), esant 5 % Pd/BaS04 (120 mg), vandenilio atmosferoje (40 psi, 276 kPa). Pamaišius 3,5 vai., katalizatorius 143 nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (20 mg, 41 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 442,4. 1443 pavvzdvs 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12- izobutilciklotridekan-2-(L-alanin-a-N-metilamid)-11-(N- hidroksikarboksamidas) 1443lai į junginio 1442(f) (80 mg, 0,17 mmol) ir L-alanino N-metilamido (23 mg, 0,22 mmol) tirpalą DMF pridedama NMM (0,06 ml, 0,52 mmol) ir HBTU (256 mg, 0,69 mmol). Pamaišius per naktį, iš tirpalo nufiltruojamas kietas produktas, ir gaunama kopuliuota medžiaga (66 mg), kuri ištirpinama MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 30 ml). Šis tirpalas hidrinamas, esant 5 % Pd/BaS04 (150 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 3 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (27 mg, 45 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 456,4. 1447 pavvzdvs 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-serin-a-N-metilamid)-11-(N-hidroksikarboksamidas) 1447f ai j junginio 1442(f) (700 mg, 1,5 mmol) ir L-serino N-metilamido (234 mg, 1,9 mmol) tirpalą DMF pridedama NMM (0,5 ml, 5,4 mmol) ir HBTU (2,2 g, 5,9 mmol). Pamaišius per naktį, iš tirpalo nufiltruojamas kietas produktas, ir gaunama kopuliuota medžiaga (640 mg), kuri ištirpinama MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 300 ml). Šis tirpalas hidrinamas, esant 5 % Pd/BaS04 (1,6 g), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 3 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (250 mg, 47 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 472,4. 144 1462 pavvzdvs 2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N- metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11-(N- hidroksikarboksamidas) 1462(ai j sukcinato 1(c) (170 mg, 0,6 mmol) ir N8-benziloksikarbonil-L-lizino N-metilamido (224,6 mg, 0,8 mmol) tirpalą DMF (6 ml) pridedama diizopropiletilamino (0,26 ml, 1,5 mmol) ir BOP (286,9 mg, 0,6 mmol). Pamaišius per naktį, pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas etilacetate išdžiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografijos per silikagelį metodu, ir gaunamas baltų putų pavidalo amidas (255 mg, 77 %): ES-MS (M+H)+ 564,4. 1462(b1 Junginys 1462(a) (813 mg, 1,4 mmol) ištirpinamas CH3CN (3 ml), CCI4 (3 ml) ir H20 (4,5 ml) mišinyje. Kambario temperatūroje pridedama H5I06 (1,3 g, 5,9 mmol) ir RuCh-HžO (6 mg, 0,03 mmol). Po 1,5 vai. pridedama 10 % citrinos rūgšties, ir atskiriami sluoksniai. Organinis sluoksnis džiovinamas ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografijos per silikagelį metodu, ir gaunama baltų putų pavidalo rūgštis (504 mg, 60 %): ES-MS (M + H)+578,5. 1462(c) Junginys 1462(b) (45 mg, 0,08 mmol) hidrinamas MeOH (5 ml), naudojant 5 % Pd/C-Degussa (15 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius per naktį, katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunama baltų putų pavidalo aminorūgštis (32 mg, 90 %): ES-MS (M+H)+ 444,4. 1462(d) į HBTU (769 mg, 2,0 mmol) ir NMM (0,15 ml, 6,0 mmol) tirpalą DMF (10 ml) 60 °C temperatūroje sulašinamas junginio 1462(c) (200,0 mg, 0,4 mmol) tirpalas DMF (10 ml). Sulašinus tirpalą, mišinys maišomas dar 30 min. Gautas tirpalas koncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelį 145 145ι/ė gaunamas laktamas (135 mg, 70 %), kuris yra šiek tiek gelsva kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 426,3. 1462(e) Junginys 1462(d) (85 mg, 0,2 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (2 ml) ir TFA (2 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas, ir gaunama baltų putų pavidalo rūgštis (80 mg, kiekybinė išeiga): ES-MS: (M+H)+ 370,3. 1462ffl | 1462(e) (75,0 mg, 0,2 mmol) ir O-benzilhidroksilamino (78,8 mg, 0,6 mmol) tirpalą DMF (1,5 ml) pridedama diizopropiletilamino (0,07 ml, 0,4 mmol) ir BOP (97,3 mg, 0,2 mmol). Pamaišius per naktį, kietas produktas nufiltruojamas iš tirpalo ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (58 mg, 61 %): ES-MS (M + H)+ 475,3. 1462 Junginys 1462(f) (50 mg, 0,1 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 40 ml), esant 10 % Pd/C (20 mg), vandenilio atmosferoje (iš baliono). Pamaišius 6 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (38 mg, 93 %), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga: ES-MS (M+H)+ 385,4. 1473 pavvzdvs 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(β-alanin-N-metilamid)- 11-(N-hidroksikarboksamidas) 1473(a1 į junginio 1442(f) (100 mg, 0,22 mmol) ir β-glicino N-metilamido (29 mg, 0,28 mmol) tirpalą DMF pridedama NMM (0,07 ml, 0,66 mmol) ir HBTU (320 mg, 0,84 mmol). Pamaišius per naktį, iš tirpalo nufiltruojamas kietas produktas, ir gaunama kopuliuota medžiaga (80 mg), kuri ištirpinama MeOH-CHCI3 mišinyje (1:1, 30 ml). Šis tirpalas hidrinamas, esant 5 % Pd/BaS04 (180 mg), vandenilio atmosferoje (iš baliono). Pamaišius 3 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (70 mg, kiekybinė išeiga), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 456,4. 146 1491 pavvzdvs 2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(N-H-L-lizin- a-N-H-amido trifluoracetato)- 11-(N-hidroksikarboksamidas) 1491 (ai J junginio 1442(f) (50 mg, 0,11 mmol) ir NE-benziloksikarbonil-L-lizino amido (41 mg, 0,13 mmol) tirpalą DMF pridedama diizopropiletilamino (0,05 ml, 0,27 mmol) ir BOP (57 mg, 0,13 mmol). Pamaišius per naktį, iš tirpalo nufiltruojamas kietas produktas, ir gaunamas kopuliuotas lizinas (58 mg, 72 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 723,4. 1491 Junginys 1491 (a) (60 mg, 0,1 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 15 ml) su TFA (1 ml), turinčiame 5 % Pd/BaS04 (150 mg), vandenilio atmosferoje (40 psi, 276 kPa). Pamaišius 5 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (21 mg, 45 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 499,5. 1930 pavyzdys 2S,11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N- metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamido) hidrochloridas 1930(ai Junginys 7(c) (56 mg, 0,12 mmol) ištirpinamas 4M HCI/dioksane (2 ml) kambario temperatūroje. Po 3 vai. nugarinus tirpiklį, gaunama amino druska (45 mg, kiekybinė išeiga), kuri yra šiek tiek gelsva kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 471,4. 2038 pavyzdys 2S, 11 S, 12R-7-N-benzensulfonil-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutHciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas) 2038(a) į sukcinato 1(c) (460,0 mg, 1,6 mmol), NE-benzensulfonil-L-lizino N-metilamido (696,5 mg, 2,1 mmol) ir diizopropiletilamino (0,84 ml, 4,8 mmol) 147 tirpalą DMF pridedama BOP (849,6 mg, 1,9 mmol). Pamaišius per naktį, pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 ir sočiu NaCI tirpalu. Etilacetatinis tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, ir gaunamas baltų putų pavidalo amidas (833 mg, 90 %): ES-MS (M+H)+ 570.3. 2038(b) Junginys 2038(a) (875,0 mg, 1,5 mmol) ir PPh3 (1,21 g, 4,6 mmol) ištirpinami THF (137 ml). I mišinį sulašinamas DIAD (0,88 ml, 4,5 mmol) tirpalas THF (27 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas koncentruojamas, ir išgryninus liekaną chromatografijos per silikagelį metodu, gaunama ciklinė medžiaga (470 mg, 55 %), kuri yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 552.3. 2038(c) Junginys 2038(b) (473,0 mg, 0,86 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (6 ml) ir TFA (5 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas ir gaunama rūgštis (500 mg, kiekybinė išeiga), kuri yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 496,3. 2038(d) J junginio 2038(c) (260,0 mg, 0,52 mmol), O-benzilhidroksilamino (192,0 mg, 1,6 mmol) ir diizopropiletilamino (0,18 ml, 1,0 mmol) tirpalą DMF pridedama BOP (278,0 mg, 0,63 mmol). Pamaišius per naktį, kietas produktas nufiltruojamas iš tirpalo ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (172 mg, 57 %): CIMS-NH3 (M+H)+ 601,2. 2038 Junginys 2038(d) (150,0 mg, 0,25 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 50 ml), esant 5 % Pd/BaS04 (300 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 3 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (52 mg, 41 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 511,3. 148 1480) 2135 pavvzdvs 2S,11S,12R-1,7-dlaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-trifluormetansulfonil- 12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamidas) 2135(a1 J sukcinato 1 (c) (608,0 mg, 2,1 mmol), NMrifluormetansulfonil-L-lizino N-metilamido (900,0 mg, 2,7 mmol) ir diizopropiletilamino (1,09 ml, 6,3 mmol) tirpalą DMF (8 ml) pridedama BOP (1,12 g, 2,5 mmol). Pamaišius per naktį, nugarinamas DMF ir pridedama CH2CI2. CH2CI2 tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 ir sočiu NaCI tirpalu. CH2CI2 tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, ir gaunamas negrynas amidas (1,30 g) kuris ištirpinamas THF (100 ml). Pridedama PPh3 (1,84 g, 7,0 mmol), o po to DIAD (1,33 ml, 6,8 mmol) THF (35 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas koncentruojamas, ir išgryninus liekaną chromatografijos per silikagelį metodu, gaunama ciklinė medžiaga (600 mg, 52 %), kuri yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 544,3. 2135(b) Junginys 2135(a) (300,0 mg, 0,55 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (4 ml) ir TFA (4 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas iki rūgšties, kuri ištirpinama DMF (6 ml). į šį tirpalą pridedama O-benzilhidroksilamino (146,0 mg, 1,18 mmol) ir diizopropiletilamino (0,19 ml, 1,0 mmol), o po to BOP (270,0 mg, 0,61 mmol). Pamaišius per naktį, nugarinamas DMF ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (190 mg, 58 %): ES-MS (M+H)+ 593,4. 2135 Junginys 2135(b) (180,0 mg, 0,3 mmol) hidrinamas MeOH (35 ml), esant 5 % Pd/BaS04 (210 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 2,5 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (150 mg, 98 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 503,3. 149 149 m 2227 pavvzdvs 2S, 11S,12R-1 J-diaza-8,13-diokso-2-(N- metilkarboksamido)-7-(p-amino-N-benzensulfonil)-12- izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamidas) 22271a) j sukcinato 1(c) (850,0 mg, 2,95 mmol), NE-p-nitro-benzensulfonil-L-lizino N-metilamido (1,45 g, 3,80 mmol) ir diizopropiletilamino (1,54 ml, 8,8 mmol) tirpalą DMF pridedama BOP (1,56 g, 3,50 mmol). Pamaišius per naktį, pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 ir sočiu NaCI tirpalu. Etilacetatinis tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, ir gaunamas baltų putų pavidalo amidas (1,37 g, 75 %): ES-MS (M+H)+ **570,3. 2227(b) Junginys 2227(a) (547,0 mg, 0,89 mmol) ir PPh3 (700,1 mg, 2,67 mmol) ištirpinami THF (30 ml). j mišinį sulašinamas DIAD (0,50 ml, 2,5 mmol) THF (6 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas koncentruojamas, ir išgryninus liekaną chromatografijos per silikagelį metodu, gaunama ciklinė baltų putų pavidalo medžiaga (0,14 g, 26 %): ES-MS (M+H)+ 597,4. 2227(c) Junginys 2227(b) (24,0 mg, 0,04 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (1:1,2 ml), esant 10 % Pd/C (12 mg), vandenilio atmosferoje (30 psi, 207 kPa). Pamaišius per naktį, katalizatorius nufiltruojamas ir sukoncentravus tirpalą gaunamas baltų putų pavidalo amino-junginys (20 mg, 90 %): ES-MS (M + H)+ 567,4. 2227(d) Junginys 2227(c) (226,0 mg, 0,40 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (2 ml) ir TFA (2 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas iki negrynos rūgšties, kuri ištirpinama DMF (4 ml). į šį DMF tirpalą pridedama O-benzilhidroksilamino (108,0 mg, 0,88 mmol), diizopropiletilamino (0,2 ml, 1,2 mmol) ir BOP (230,0 mg, 0,52 mmol). Pamaišius per naktį, tirpiklis nugarinamas ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (170 mg, 69 %): ES-MS (M+H)+616,4. 150 2227 Junginys 2227(d) (150,0 mg, 0,24 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (1,7:1,19 ml), esant 5 % Pd/BaS04 (200 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 4 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (107 mg, 84 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 526,3. 2323 pavvzdvs 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-mezitilensulfonil-12-izobutilciklotridekan- 11-(N-hidroksikarboksamidas) 2323(a) j sukcinato 1(c) (990,0 mg, 3,4 mmol) ir N8-mezitilensulfonil-L-lizino N-metilamido vandenilio chlorido (1,7 g, 4,5 mmol) tirpalą DMF pridedama diizopropiletilamino (1,8 ml, 10,2 mmol) ir BOP (1,8 g, 4,1 mmol). Pamaišius per naktį, DMF nugarinamas ir pridedama CH2CI2. Tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaHC03 ir sočiu NaCI tirpalu. CH2CI2 tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, ir gaunamas negrynas amidas (2 g), kuris ištirpinamas THF (158 ml). J THF tirpalą pridedama PPh3 (2,8 mg, 10,6 mmol), o po to DIAD (2 ml, 10,1 mmol) THF. Pamaišius per naktį, tirpalas koncentruojamas, ir išgryninus liekaną chromatografijos per silikagelį metodu, gaunama ciklinė medžiaga (680 mg, 30 %), kuri yra gelsva kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 594,5. 2323(b1 Junginys 2323(a) (280 mg, 0,47 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (3,5 ml) ir TFA (3,5 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas, ir gaunama negryna rūgštis, kuri ištirpinama DMF. į šį DMF tirpalą pridedama O-benzilhidroksilamino (118 mg, 0,9 mmol), diizopropiletilamino (0,15 ml, 0,8 mmol) ir BOP (218 mg, 0,5 mmol). Pamaišius per naktį, tirpiklis nugarinamas ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (70 mg, 25 %): ES-MS (M+H)+ 643,5. 2323 Junginys 2323(b) (120 mg, 0,19 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 28 ml), esant 5 % Pd/BaS04 (180 mg), vandenilio atmosferoje 151 (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 4 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas baltų putų pavidalo norimas hidroksamatas (100 mg, 96 %): ES-MS (M+H)+ 553,5. 2413 pavvzdvs 5S,8R,9S-6-Aza-2,7-diokso-5-(N-metilkarboksamido)-1 oksa-8-izobutilciklododekan-9-(N-hidroksikarboksamidas) 2413(a) J sukcinato 1(c) (200 mg, 0,69 mmol) ir (L)-y-benzilo esterio glutamat-a-N-metilamido (200 mg, 0,70 mmol) tirpalą DMF (6 ml) pridedama diizopropiletilamino (0,25 ml, 1,5 mmol) ir BOP (305 mg, 0,69 mmol). Pamaišius per naktį, nugarinamas DMF. Gauta liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, ir gaunamas alyvos pavidalo amidas (255 mg, 70 %): ES-MS (M+H)+ 521,3. 2413(b1 Junginys 2413(a) (240 mg, 0,46 mmol) hidrinamas MeOH (5 ml), esant 10 % Pd/C (25 mg), vandenilio atmosferoje (iš baliono). Pamaišius per naktį, katalizatorius nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunama rūgštis, kuri ištirpinama THF (40 ml). į šį tirpalą pridedama PPh3 (364,0 mg, 1,4 mmol), o po to DIAD (0,27 ml, 1,4 mmol) THF (9 ml). g Pamaišius per naktį, tirpalas koncentruojamas, liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, ir gaunama ciklinė medžiaga (45 mg, 24 %), kuri yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+413,3. 2413(c) Junginys 2413(b) (200 mg, 0,49 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (5 ml) ir TFA (5 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas ir gaunama rūgštis, kuri ištirpinama DMF (50 ml). J šį tirpalą pridedama O-benzilhidroksilamino (122,0 mg, 0,93 mmol) ir diizopropiletilamino (0,16 ml, 0,92 mmol), o po to BOP (226,0 mg, 0,5 mmol). Pamaišius per naktį, kietas produktas nufiltruojamas iš tirpalo, ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (110 mg, 48 %): CIMS-NH3 (M+H)+ 462. 2413 Junginys 2413(c) (105 mg, 0,23 mmol) hidrinamas MeOH-CHCI3 mišinyje (3:1, 40 ml), esant 5 % Pd/BaS04 (150 mg), vandenilio atmosferoje 152 (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 2,5 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (100 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+ 372,3. 2518(a) Na-t-butiloksikarbonil-NE-benziloksikarbonil-L-Uzino N-metilamidas j N“-t-butiloksikarbonil-NE-benziloksikarbonil-L-lizino (12,39 g, 32 mmol) ir metilamino hidrochlorido (4,4 g, 65 mmol) tirpalą 30 ml DMF, atšaldytą ledo vonioje, pridedama BOP (14,16 g, 32 mmol), o po to diizopropiletilamino (25 ml, 128 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį. Pridedama etilacetato (150 ml), šis tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, sočiu NaHC03 ir vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, panaudojant 80 % EtOAc/heksane, gaunama 12,92 g (95 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 394,3; rasta 394,4. 2518(b) N£-benziloksikarbonil-L-lizino N-metllamido hidrochloridas

Junginys 2518(a) (6 g, 15,26 mmol) ištirpinamas 25 ml 4N HCI dioksane. Pamaišius kambario temperatūroje 1 vai., tirpalas sukoncentruojamas. Liekana trinama su eteriu ir gaunama 5,2 g (100 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 294,2; rasta 294,3. 2518(cl 4-Metilpentano rūgšties 4(S)-fenilmetil-2-oksazolldinonamidas j 4(S)-fenilmetil-2-oksazolidinono (48,3 g, 272 mmol) tirpalą 500 ml THF, atšaldytą iki -78 °C, per 20 min. pridedama 131 ml 2,5M n-butilličio (327 mmol) heksane, ir tirpalas maišomas -78 °C temperatūroje 45 min. j šj mišinį pridedama 4-metilpentanoilchlorido (44 g, 327 mmol), tirpalas maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai., ir reakcija stabdoma etilacetatu. Tirpikliai nugarinami, sukoncentruojant iki mažo kiekio, ir pridedama 500 ml etilacetato. Tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, vandeniu, NaHCOs ir si\očiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant 10 % etilacetatą heksane, gaunama 153 68,53 g (91,5 %) alyvos pavidalo produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 276,2; rasta 276,3. 2518(d) 3-n-Butoksikarbonil-3(R,S)-hidroksi-2(R)-izobutilpropiono rūgšties 4(S)-fenilmetil-2-oksazoiidinonamidas J diizopropiletilamino (3,25 ml, 23,25 mmol) tirpalą 20 ml THF, atšaldytą iki -78 °C, pridedama 9,3 ml 2,5M n-butilličio (23,25 mmol) heksane, tirpalas sušildomas iki 0 °C ir palaikomas 30 min., po to atšaldomas iki -78 °C. Gautas tirpalas per 20 min. supilamas į atšaldytą iki -78 °C junginio 2518(c) (5,82 g, 21,13 mmol) tirpalą 50 ml sauso THF, ir mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 1 vai. J ši mišinį per 20 min. supilamas atšaldytas iki -78 °C n-butilglioksalato (4,12 g, 31,69 mmol) tirpalas 10 ml sauso THF, ir mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 3 vai. Reakcija stabdoma lediniu vandeniu. Pridedama etilacetato, o po to 10 % citrinos rūgšties. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, NaHC03 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per slikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant iš eilės 5 % etilacetatą, 10 % etilacetatą ir 20 % etilacetatą heksane, gaunama 3,1 g (36 %) alyvos pavidalo produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 406,3; rasta 406,2. 2518(e) 3-n-Butoksikarbonil-3(R,S)-hidroksi-2(R)-izobutilpropiono rūgštis j junginio 2518(d) (5,1 g, 12,57 mmol) tirpalą 250 ml THF/H20 (4:1), atšaldytą ledo vonioje, pridedama vandenilio peroksido (7,84 ml, 50,3 mmol), o po to LiOH (791 mg, 18,85 mmol) 8 ml vandens. Po 1 vai. reakcija stabdoma Na2S03 (6,33 g, 50,28 mmol) tirpalu. THF nugarinamas koncentruojant sumažintame slėgyje, ir tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu du kartus. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas šaltu koncentruotu HCI iki pH 3 ir ekstrahuojamas 3 kartus CH2CI2. Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per slikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant CHCI3, 5 % MeOH/ CHCI3, po to 10 % MeOH/ CHCI3, gaunama 2,29 g (74 %) alyvos pavidalo produkto. CI-MS (M+NH4)+: išskaičiuota 264,1; rasta 264,0. 154 2518(f) BenzilS-n-butoksikarbonilSfR^yhidroksi-ZįR)-izobutilpropionatas

Junginio 2518(e) (8,33 g, 33,82 mmol), benzilo bromido (7,0 g, 37,2 mmol) ir BTU (6,07 ml, 40,58 mmol) tirpalas 100 ml benzeno pašildomas 50 °C temperatūroje 3 valandas ir koncentruojamas. Pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu 3x, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per slikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant 10 % etilacetatą heksane, gaunama 9 g (79 %) alyvos pavidalo produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 337,3; rasta 337,3. 2518(a) Benzil-3-n-butoksikarbonil-3(R,S)-t-butoksikarbonilmetoksi-2(R)-izobutilpropionatas

Junginio 2518(f) (8,95 g, 26,64 mmol) ir t-butilbromacetato (4,33 ml, 29,3 mmol) tirpalas 50 ml THF atšaldomas iki 0 °C ir į jj pridedama NaH (1,5 g, 60 % dispersija alyvoje, 32 mmol). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir kambario temperatūroje 2 vai. THF nugarinamas. Pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, gaunama 8,6 g (71 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 451,3; rasta 451.4. 2518(h) 3-n-Butoksikarbonil-3(R,S)-t-butoksikarbonilmetoksi-2(R)-izobutilpropiono rūgštis

Junginys 2518(g) (5 g, 11,11 mmol) 25 ml izopropanolio, pridėjus 1,4 ml 4N HCI/dioksane, hidrinamas atmosferos slėgyje 3 vai., katalizatoriumi naudojant 10 % Pd/C. Katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus gaunama 3,96 g (99 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 361,3; rasta 361.4. 2518(1) 3-n-Butoksikarbonil-3(R,S)-t-butoksikarbonilmetoksi~2(R)-izobutilpropionil-N'-benziloksikarbonil-L-lizino N-metilamidas 155 155lt

Junginys 2518(h) (1,76 g, 4,88 mmol) ir junginys 1(b) (1,61 g, 4,88 mmol) ištirpinami 10 ml DMF, ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje, j šj tirpalą pridedama BOP (2,16 g, 4,88 mmol), o po to diizopropiletilamino (3,42 ml, 10,58 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 4 vai., pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per slikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant 10 % MeOH/CHCI3, gaunama 2,32 g (75 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 636,4; rasta 636,6. 2518(i) 3-n-Sufoks/karbon//-3('fl,S)-karboks/mefoks/-2(flJ)-izobutilpropionil-L-lizino N-metilamidas

Junginys 2518(i) (2,21 g, 3,47 mmol) 15 ml izopropanolio, pridėjus 4N HCI/dioksane (1 ml), hidrinamas 2 vai., katalizatoriumi naudojant 10 % Pd/C (0,35 g). Katalizatorius nufiltruojamas, ir tirpalas sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 4N HCI/dioksane (30 ml). Tirpalas maišomas 2 vai. ir sukoncentravus gaunama 1,78 g (99 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 446,3; rasta 446,4. 2518(k) BOP (1,64 g, 3,7 mmol) ištirpinamas 30 ml CHCI3, ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. J šj tirpalą per 2 vai. pridedama junginio 2518(j) (1,78 g, 3,7 mmol) ir diizopropiletilamino (2,6 ml, 14,6 mmol) 50 ml CHCI3. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį ir po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per slikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant 15 % MeOH/CHCI3, gaunama 0,8 g (50 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 428,3; rasta 428,3. 2518(1) Junginys 2518(k) (0,77 g, 1,8 mmol) veikiamas 4 ml 1N UOH 20 ml THF 2 vai., ir tirpalas parūgštinamas 4N HCI/dioksane iki pH 3. Pridedama t-butanolio, tirpalas plaunamas 3x sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir 156 sukoncentravus gaunama 0,48 g (73 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 372,3; rasta 372,2. 2518(m) J junginio 2518(1) (0,47 g, 1,27 mmol) ir O-benzilhidroksilamino hidrochlorido (0,2 g, 1,27 mmol) tirpalą 5 ml DMF, atšaldytą ledo vonioje, pridedama BOP (0,56 g, 1,27 mmol), o po to diizopropiletilamino (1,0 ml, 5,2 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktj, po to pridedama etilacetato, tirpalas plaunamas 10 % citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per slikagelio kolonėlę, eliuentu panaudojant 5 % MeOH/CHCI3, gaunama 0,13 g (21 %) pirmojo izomero ir 80 mg (14 %) antrojo izomero. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 477,3; rasta 477,3 abiems izomerams). 2518 pavyzdys Junginio 2518(m) izomeras 1 (100 mg, 0,21 mmol) hidrinamas 5 ml MeOH 2 vai. atmosferos slėgyje, katalizatoriumi naudojant 10 % Pd/C (15 mg). Katalizatorius nufiltruojamas ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 50 mg (62 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 387,3; rasta 387,3.

Panašiu būdu suhidrinus junginio 2518(m) izomerą 2 (50 mg, 0,105 mmol), gaunama 20 mg (50 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota387,3; rasta 387,3. 2519 pavyzdys Šis junginys sintetinamas būdu, analogišku aprašytam aukščiau. ES-MS (M + H)+; išskaičiuota 449,3; rasta 449,3. 2708 pavyzdys 2708(a) N^t-butiloksikarbonH-N^-trifluor-L-lizino N-metilamidas Į Na-t-butiloksikarbonil-NE-trifluor-L-lizino (10,27 g, 30 mmol) ir metilamino hidrochlorido (4,05 g, 60 mmol) tirpalą 30 ml DMF, atšaldytą ledo vonioje, pridedama BOP (13,27 g, 30 mmol), o po to diizopropiletilamino 157 (23,5 ml, 135 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Pridedama etilacetato, šis tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03 ir vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Iškristalinus iš etilacetato-eterio mišinio, gaunama 10,1 g (94,8 %) produkto. Lyd. temp. 95-98 °C. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 356,2; rasta 356,3. 2708(b) N^t-butiloksikarbonil-N^metil-N^trifluor-L-lizino N-metilamidas Junginio 2708(a), jodmetano (14 ml, 223 mmol) ir kalio karbonato (7,7 g, 56 mmol) mišinys 50 ml DMF maišomas 100 °C temperatūroje per naktį, po to netirpi medžiaga nufiltruojama. Pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, gaunama 4,45 g (43 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 370,2; rasta 370,3. 2708f c) Na-t-butiloksikarbonil-N£-metil-L-lizino N-metilamidas

Junginys 2807(b) (4,35 g, 11,78 mmol) veikiamas 14,5 ml 1N NaOH 20 ml MeOH 30 min., po to tirpalas koncentruojamas. Liekana ištirpinama chloroforme ir netirpi medžiaga nufiltruojama. Sukoncentravus filtratą, gaunama 3,65 g (100 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 274,3; rasta 274,5. 2708(c0 Na-t-butiloksikarbonil-Nf-metil-N£-{[(1(R,S)-n-butoksikarbonil-2(R)-benziloksikarbonil-3-metil)pentiloksi]acetil}-L-lizino N-metilamidas Junginys 2518(g) (3,5 g, 7,77 mmol) veikiamas 25 ml 4N HCI dioksane 2 vai., po to tirpalas koncentruojamas. Liekana ištirpinama 15 ml DMF, ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. į šį tirpalą pridedama junginio 4(c) (2,4 g, 7,77 mmol), po to BOP (3,44 g, 7,77 mmol) ir diizopropiletilamino (4,74 ml, 27 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Pridedama EtOAc, ir tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus 158 per silikagelio kolonėlę, gaunama 4,46 g (93 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 650,7; rasta 650,7. 2708(e) NE-metil-N£-{[( 1 (R,S)-n-butoksikarbonil-2(R)-karboksi-3-metil)pentiloksi]acetU}-L-lizino N-metilamidas

Junginys 2708(d) (4,31 g, 6,98 mmol) veikiamas 50 ml 4N HCI dioksane 1 vai., po to tirpalas koncentruojamas. Liekana ištirpinama 60 ml izopropanolio, ir tirpalas hidrinamas atmosferos slėgyje 2 vai., katalizatoriumi naudojant 10 % Pd-C (0,5 g). Katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 3,15 g (91 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 460,4; rasta 460,5. 2708(fi J BOP (2,68 g, 6,05 mmol) tirpalą 20 ml chloroformo, atšaldytą ledo vonioje, lėtai, per 1 vai. supilamas junginio 2708(e) (3 g, 6,05 mmol) tirpalas 20 ml chloroformo ir tuo pačiu metu diizopropiletilamino (3,69 ml, 21,2 mmol) tirpalas 20 ml chloroformo. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama EtOAc, ir tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHCC>3, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, gaunama 2 g (75 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 442,3; rasta 442,5. 2708(αϊ Junginys 2708(f) (1,8 g, 4 mmol) veikiamas 4,9 ml 1N LiOH 10 ml THF 1 vai., po to tirpalas koncentruojamas. Išgryninus HPLC metodu, gaunama 390 mg (25 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 386,3; rasta 386,3. 2708 pavyzdys J junginio 4(g) (0,17 g, 0,48 mmol) ir O-benzilhidroksilamino hidrochlorido (91 mg, 0,576 mmol) tirpalą 2 ml DMSO, šaldomą ledo vonioje, pridedama BOP (254 mg, 0,576 mol), o po to diizopropiletilamino (0,33 ml, 1,92 mmol), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Išgryninus 159 atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunama 30 mg izomero 1 ir 140 mg izomero 2. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 491,5; rasta 491,6 (abiems izomerams). 2708 pavyzdys Junginiai 2708(h) (izomeras 1 ir izomeras 2) hidrinami taip kaip aprašyta 1(n). ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 401,5; rasta 401,6. 2809 pavyzdys 2809(a1 Na-Boc-S-(2-nitro1enil)-L-cisteinas 2-Chlornitrobenzenas (7,88 g, 50 mmol), L-cisteinas (6,66 g, 55 mmol) ir kalio karbonatas (7,6 g, 55 mmol) suspenduojami 30 ml DMF, tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje 4 vai. ir atšaldomas iki kambario temperatūros. Įpilama vandens (20 ml), ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. Į šj tirpalą pridedama di-t-butildikarbonato (10,9 g, 50 mmol). Pamaišius 2 vai., įpilama vandens, ir tirpalas ekstrahuojamas eteriu 3x. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI 0 °C temperatūroje, ir tirpalas ekstrahuojamas etilacetatu 3x. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir sukoncentravus gaunama 8,21 g (48 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 343,3; rasta 343,2. 2809(b) Na-Boc-S-(2-nitrofenil)-L-cisteino N-metilamidas Į junginio 2518(a) (8,1 g, 23,66 mmol) ir metilamino hidrochlorido (2,03 g, 30 mmol) tirpalą, šaldomą ledo vonioje, pridedama diizopropiletilamino (16,5 ml, 95 mmol), o po to BOP (10,47 g, 23,66 mmol). Pamaišius 2 vai. kambario temperatūroje, pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant 5 % metanolį metileno chloride, gaunama 6,24 g (82 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 356,2; rasta 356,3. 2809(c) S-(2-nitrofenil)-L-cisteino N-metilamidas 160

Junginys 2518(b) (6,0 g, 17 mmol) veikiamas 4N HCI dioksane 1 vai., po to koncentruojamas. Liekana trinama su eteriu, ir gaunama 3,88 g (71 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 256,1; rasta 256,1. 2809(d1 3-n-Sutoks/karbon/7-3(R,S)-f-buioksi7carbon//mefo/is/-2(Rj-izobutilpropionil-S-(2-nitrofenil)-L-cisteino N-metilamidas Į junginio 2518(h) (2,36 g, 6,5 mmol) ir junginio 3(c) (1,91 g, 6,5 mmol) tirpalą 15 ml chloroformo, šaldomą ledo vonioje, pridedama diizopropiletilamino (4,53 ml, 26 mmol), o po to BOP (2,88 g, 6,5 mmol), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį, o po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate, ir tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Išgryninus per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant 3 % MeOH - 25 % EtOAc - 72 % CH2CI2, gaunama 3,21 g (83 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 598,3; rasta 598,6. 2809(e) 3-n-Butoksikarbonil-3(R,S)-karboksimetoksi-2(R)-izobutilpropionil-S-(2-aminofenil)-L-cisteino N-metilamidas

Junginys 2809(d) (3,05 g, 5,1 mmol) veikiamas 3 g cinko 15 ml acto rūgšties ir 0,5 ml vandens 30 min. Pridedama 30 ml metanolio, ir kieta medžiaga nufiltruojama. Filtratas sukoncentruojamas, ir liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas plaunamas NaHC03 3x, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Liekana veikiama 30 ml 4N HCI dioksane ir 0,5 ml vandens 1 vai, ir sukoncentravus tirpalą, gaunama 2,2 g (84 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 512,5; rasta 512,5. 2809ff) BOP (1,36 g, 3,06 mmol) ištirpinamas 10 ml DMF, ir tirpalas atšaldomas ledo vonioje. J šj tirpalą lėtai, per 2 vai. pridedama junginio 2809(e) (1,4 g, 2,55 mmol) ir diizopropiletilamino (1,78 ml, 10,2 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje per naktį. Pridedama etilacetato, ir tirpalas plaunamas citrinos rūgštimi, sočiu NaCI tirpalu, NaHC03, vėl sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu, ir gaunama 250 mg izomero 1 ir 620 mg izomero 2 (69 %). ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 494,3; rasta 494,3 (abiems izomerams). 2809(a) Junginys 2809(f) (izomeras 1 (0,2 g, 0,4 mmol) arba izomeras 2 (0,55 g, 1,11 mmol)) veikiamas 1,1 ekv. LiOH THF 1 vai., ir abu produktai gryninami HPLC metodu. Išeigos: izomero 1 - 0,15 g; izomero 2 - 0,41 g, ES-MS (M+Na)+: išskaičiuota 460,2; rasta 460,3 (abiems izomerams). 2809 J junginio 2809(g) izomero 1 (100 mg, 0,228 mmol) ir hidroksilamino hidrochlorido (20 mg, 0,274 mmol) tirpalą 3 ml DMF, šaldomą ledo vonioje, pridedama diizopropiletilamino (0,15 ml, 1 mmol) ir BOP (0,12 g, 0,274 mmol), ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Išgryninus HPLC metodu, gaunama 85 mg (82 %) produkto. ES-MS (M+H)+: išskaičiuota 453,2; rasta 453,3. Junginio 2809(g) izomeras 2 paverčiamas j tokį patį produktą tuo pačiu būdu. ES-MS (M+Na)+: išskaičiuota 475,2; rasta 475,3. 2880 pavyzdys 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioksO’2-(N‘ metilkarboksamido)-7-N-t-butiloksikarbonil-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas) 2880(a) Junginys 2323(a) (300 mg, 0,5 mmol) ištirpinamas 33 % HBr/AcOH (6,8 ml), turinčiame fenolio (63 mg, 0,67 mmol). Pamaišius 5 vai., tirpalas koncentruojamas, ir kieta medžiaga nufiltruojama nuo CH2Cl2/Et20. Taip gaunama negryna aminorūgšties druska (500 mg, kiekybinė išeiga). ES-MS: (M+H)+356,4. 2880(b) Junginys 2880(a) (140 mg, 0,32 mmol) ištirpinamas THF (4 ml)/H20 (0,6 ml) ir pridedama Et3N (0,38 ml, 2,6 mmol). Po to, kambario temperatūroje pridedama (Boc)20 (452 mg, 206 mmol). Pamaišius per naktį, nugarinamas tirpiklis, ir pridedama CH2CI2. CH2CI2 tirpalas plaunamas 10 % HCI, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama 162 chromatografuojant per silikagelj, ir gaunamas negrynas karbamatas, kuris ištirpinamas DMF (5 ml). į šj tirpalą pridedama O-benzilhidroksilamino (108 mg, 0,87 mmol), diizopropiletilamino (0,15 ml, 0,82 mmol) ir BOP (214 mg, 0,48 mmol). Pamaišius per naktį, kietas produktas nufiltruojamas iš tirpalo su CH2CI2, ir gaunamas O-benzilhidroksamatas (120 mg, 67 %): ES-MS (M+H)+: 561,5. 2880 Junginys 2880(b) (160 mg, 0,29 mmol) hidrinamas MeOH (40 ml), pridėjus 5 % Pd/BaS04 (240 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 3 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (140 mg, kiekybinė išeiga), kuris yra gelsva kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+: 471,5. 2890 pavvzdvs 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-(N-metil-imidazolsulfon-4-il)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas) 2890(a) J sukcinato 1(c) (1,27 g, 4,39 mmol), NM-(N-metil)imidazolsulfonil-L-lizino N-metilamido (1,73 g, 5,70 mmol) ir diizopropiletilamino (3,19 ml, 17,6 mmol) tirpalą DMF pridedama BOP (2,34 g, 5,27 mmol). Pamaišius per naktį, DMF nugarinamas, ir pridedama CH2CI2. CH2CI2 tirpalas plaunamas sočiu NaHC03 tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu. CH2CI2 džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelį, ir gaunamas baltų putų pavidalo amidas (1,73 g, 69 %): ES-MS (M+H)+ 574,5. 2890(b) Junginys 2890(a) (200,0 mg, 0,35 mmol) ir PPh3 (274,0 mg, 1,05 mmol) ištirpinami THF (15,5 ml). į mišinį sulašinamas DIAD (0,20 ml, 1,05 mmol) tirpalas THF (5 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas koncentruojamas, ir liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelį; gaunama baltų putų pavidalo ciklinė medžiaga (100 mg, 52 %): ES-MS (M+H)+ 556,5. 163 2890(c) Junginys 2890(b) (400,0 mg, 0,72 mmol) ištirpinamas CH2CI2 (5,5 ml) ir TFA (5,5 ml). Pamaišius per naktį, tirpalas sukoncentruojamas iki rūgšties, kuri ištirpinama DMF (6,4 ml). J šį tirpalą pridedama 0-benzilhidroksilamino (172,0 mg, 1,40 mmol) ir diizopropiletilamino (0,24 ml, 1,38 mmol), o po to BOP (341,0 mg, 0,77 mmol). Pamaišius per naktį, nugarinamas DMF, ir po chromatografijos per silikagelį, gaunamaas O-benzilhidroksamatas (140 mg, 33 %): ES-MS (M+H)+ 605,5. 2890 Junginys 2890(c) (135 mg, 0,22 mmol) hidrinamas MeOH (25 ml), pridėjus 5 % Pd/BaS04 (202 mg), vandenilio atmosferoje (50 psi, 345 kPa). Pamaišius 3 vai., katalizatorius nufiltruojamas, ir sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas hidroksamatas (98 mg, 85 %), kuris yra kieta medžiaga: ES-MS (M+H)+: 515,4. 2900 pavyzdys 2900(a) 2R,3S-Metil-4-benziloksi-3-hidrok$i-2-(2E-3-fenil-2-propen-1-il)butiratas l diizopropilamino (29,48 ml, 2,1 ekv.) tirpalą tetrahidrofurane (650 ml) 0 °C temperatūroje per 15 min. supilamas 1,6 M n-butilličio tirpalas heksane (140,4 ml, 2,1 ekv.). Mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min., po to atšaldomas iki -78 °C. Per 20 min., panaudojant piltuvėlį, supilamas metil-4-benziloksi-3S-hidroksibutirato (24,00 g, 107 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (40 ml), ir liekana perplaunama tetrahidrofuranu (2 x 20 ml). Gautas mišinys maišomas -45 °C temperatūroje 1 vai., -20 °C temperatūroje 0,5 vai. ir atšaldomas iki -78 °C. J jį supilamas cinamilbromido (31,69 ml, 2,0 ekv.) tirpalas tetrahidrofurane (90 ml), o po to grynas Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilendiaminas (32,33 ml, 2,0 ekv.). Palaikius 15 min. -40 °C temperatūroje ir 4 vai -20 °C temperatūroje, pridedama sotaus amonio chlorido tirpalo (500 ml) ir heksano (400 ml). Išekstrahavus vandeninę fazę eteriu (3 x 800 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu (50 ml), sočiu NaCI tirpalu (50 ml), džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po chromatografijos per silikagelį (etilacetatas-heksanas, 20:80, po to 30:70, po 164 to 50:50) gaunamas geltonos alyvos pavidalo produktas (28,78 g, 73 %, d.s. = 8:1). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 341,2; rasta 341,2. 2900(b) 2R,3S-4-Benz/7oks/-3-/7/droks/-2-(2E-3-fen/f-2-propen-1-/7)bufano rūgštis J junginio 2900(a) (28,08 g, 82,6 mmol) tirpalą metanolyje (450 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 1,0 M vandeninio natrio hidroksido (450 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Vakuume nugarinus metanolį, vandeninė liekana parūgštinama 1N sulfato rūgštimi iki pH 5 ir ekstrahuojama etilacetatu. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir sukoncentravus gaunamas produktas (27,06 g, 100 %), kuris yra kieta medžiaga. DCI-MS (M+NH4)+: išskaičiuota 344,2; rasta 340. 2900(c1 2R,3S-4-Ben2/7oks/-3-/7/droks/-2-(2E-3-fen/7-2-propen-1-/7)buf/r/7-Ns-t-butoksikarbonil-L-ornitino N-metilamidas | 2900(b) (5,70 g, 17,48 mmol), N8-t-butoksikarbonil-L-ornitino N-metilamido (7,49 g, 1,5 ekv., HCI druska) ir benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfato (7,97 g, 1,03 ekv.) tirpalą N,N-dimetilformamide (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama diizopropiletilamino (12,18 ml, 4 ekv.). Palaikius 2 vai 0 °C temperatūroje, pridedama etilacetato (200 ml). Mišinys plaunamas 10 % citrinos rūgštimi (2 x 25 ml), sočiu NaCI tirpalu (25 ml), sočiu natrio rūgščiuoju karbonatu (2 x 25 ml), sočiu NaCI tirpalu (25 ml), džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Po chromatografijos per silikagelį (metanolis-dichlormetanas, 5:95, po to 8:92), gaunamas produktas (7,16 g, 74 %), kuris yra kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 554,4; rasta 554,4. 2900(d1 2R,3S-4-Benziloksi-3-(2E-4-brom-2-buten-1 -H)-2-(2E-3-ien\\-2-propen-1 -il)butiril-Ns-t-butoksikarbonil-L-ornitino N-metilamidas l 2900(c) (2,13 g, 3,85 mmol) ir 2E-1,4-dibrom-2-buteno (8,00 g, 9,7 ekv.) tirpalą N.N-dimetilformamide (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 165 natrio hidrido (0,28 g, 1,8 ekv., 60 % dispersija mineralinėje alyvoje). Kas 20 min. dar pridedama 2E-1,4-dibrom-2-buteno (po 4 g) ir natrio hidrido (po 0,23 g), ir pradinės medžiagos nykimas kontroliuojamas TLC metodu. Praėjus iš viso 1,5 vai., reakcija pasibaigia. Pridėjus sotaus amonio chlorido (40 ml) ir etilacetato (120 ml), atskiriama vandeninė fazė ir ekstrahuojama etilacetatu (6 x 60 ml). Sumaišyti ekstraktai džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po chromatografijos per silikagelj (metanolis-chloroformas, 3:97, po to 4:96), gaunamas norimas produktas (1,86 g, 70 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 688,3; rasta 688,2. 2900(e1 2S,3R,6S;11E-2-Benziloksimetil-10-t-butoksikarbonil-5,10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-1 -oksa-4-okso-3-(2E-3-fenil-2-propen-1-ilįciklotetradecenas J 2900(d) (1,86 g, 2,707 mmol) pridedama 4N vandenilio chlorido tirpalo dioksane (20 ml). Palaikius 1,5 vai. kambario temperatūroje, tirpiklis nugarinamas vakuume. Kieta liekana plaunama mažu kiekiu eterio, sausai nugarinama vakuume, ir gaunamas produktas (1,64 g). J šios negrynintos medžiagos tirpalą acetonitrile (1,3 I) 0 °C temperatūroje pridedama diizopropiletilamino (2,33 ml, 5 ekv.). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Pridedama di-t-butildikarbonato (2,33 g, 4 ekv.). Palaikus 20 min. kambario temperatūroje, mišinys skaldomas sočiu amonio chloridu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po dviejų chromatografavimų per silikagelj (izopropanolis-chloroformas, 3:97 po to 4:96, po to 6:94 - pirmą kartą ir 5:95 -antrą kartą) gaunamas produktas (0,73 g, 45 % iš abiejų stadijų). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 606,4; rasta 606,4. 2900ffl 2S,3R,6S-10-t-butoksikarbonil-5,10-diaza-2-hidroksimetil-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekanas 2900(e) (0,73 g, 1,205 mmol) ir Pearlman’o katalizatoriaus (0,35 g) suspensija metanolyje (200 ml) maišoma, leidžiant vandenilį (iš baliono), 1 vai. 20 min. Katalizatorius nufiltruojamas. Filtratas koncentruojamas, ir 166 išgryninus chromatografuojant per silikagelj (metanolis-chloroformas, 3:97, po to 5:95), gaunamas produktas (0,35 g, 56 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 520,4; rasta 520,3. 2900(g) 2S,3R,6S- 10-t-butoksikarbonil-5,10-diaza-2-hidroksikarbonil-6-(N-metilkarboksamido)-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)ciklotetradekanas i 2900(f) (0,45 g, 0,866 mmol), acetonitrilo (8 ml), anglies tetrachlorido (8 ml) ir vandens (12 ml) mišinį pridedama rutenio(lll) chlorido (7,2 mg, 0,04 ekv.) ir po to natrio perjodato (0,74 g, 4 ekv.). Palaikius 2 vai. kambario temperatūroje, pridedama chloroformo (60 ml). Vandeninis sluoksnis atskiriamas ir ekstrahuojamas chloroformu (5 x 30 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos (MgS04), ir nufiltravus per celito sluoksnelį, gaunama norima karboksirūgštis (0,43 g, 93 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 534,4; rasta 534,3. 2900(h1 2S,3R,6S-2-(N-benziloksikarboksamido)-10-t-butoksikarbonil- 5,10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1- iljciklotetradekanas J 2900 (g) (20,1 mg, 0,0377 mmol), O-benzilhidroksiamino hidrochlorido (7,2 mg, 1,2 ekv.), 1-hidroksibenzotriazolo hidrato (5,1 mg, 1,0 ekv.) ir diizopropiletilamino (0,0079 ml, 1,2 ekv.) tirpalą tetrahidrofurane (2 ml) pridedama 1,0 M dicikloheksilkarbodiimido tirpalo dichlormetane (0,038 ml, 1 ekv.). Mišinys maišomas tol, kol kontroliuojant TLC metodu, nebematomą pradinės medžiagos, po to skaldoma sočiu amonio chloridu. Išekstrahavus etilacetatu, sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po preparatinės plonasluoksnės chromatografijos (metanolis-chloroformas, 5:95) gaunamas norimas produktas (12,8 mg, 53 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 639,4; rasta 639,3. 167 2900 2S,3R,6S-10-t-butoksikarbonil-5l10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)’1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -iljciklotetradekanas 2900(h) (34,0 mg, 0,0532 mmol) ir 5 % Pd/BaS04 (56,7 mg) mišinys etanolyje (4 ml) maišomas kambario temperatūroje, leidžiant vandenilj (iš baliono). Po 1 vai. pridedama dar Pd/BaS04 (115,3 mg). Praėjus iš viso 2 vai., katalizatorius nufiltruojamas. Sukoncentravus filtratą, gaunamas norimas hidroksamatas (26,7 mg, 91 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 549,3; rasta 549,3. 2910 pavvzdvs 291 Ofa) 2S,3R,6S-2-(N-benziloksikarboksamido)-5,10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-1 -oksa-4-okso-3-( 3-fenilprop-1 -il)ciklotetradekano hidrochloridas 2900 (36,1 mg, 0,0565 mmol) ir 4N HCI tirpalo dioksane (1,0 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Nugarinus tirpiklį vakuume, gaunamas norimas produktas, kuris yra balta kieta medžiaga. Ši medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 539,3; rasta 539,3. 2910(bl 2S,3R,6S-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekano hidrochloridas

Pagal metodiką, naudotą 2900(h) paversti j 2900(i), 2900(a) paverčiamas j norimą produktą (26,3 mg, 95 % abiems stadijoms). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 449,3; rasta 449,4. 2920 pavyzdys 2920(a) 2S,3R,6S-10-AcetH-2-(N-benziloksikarboksamido)-5,10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 il)ciklotetradekanas 168

Negrynintas 2910(a), gautas iš 2900(h), (45,4 mg, 0,071 mmol) veikiamas acetanhidridu (1,5 ml) ir diizopropiletilaminu (0,040 ml, 3,2 ekv.). Po 10 min. reakcija stabdoma sočiu amonio chloridu, ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti ekstraktai plaunami sočiu natrio rūgščiuoju karbonatu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po chromatografijos per silikagelj (metanolis-chloroformas, 5:95, po to 7,5:92,5) gaunamas norimas produktas (32,9 mg, 80 % abiems stadijoms). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 581,4; rasta 581,5. 2920 2S,3R,6S-10-Acef//-5, 10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6‘(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekanas

Pagal metodiką, naudotą 2900(h) paversti j 2900(i), 2920(a) (31,8 mg, 0,0548 mmol) paverčiamas j norimą produktą (24,0 mg, 89 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 491,3; rasta 491,4. 2930 pavvzdvs 2S,13Sl14R^1J^diaza-8,15-diokso-9^oksa-14-izobιΛil·2- [glicin-N-hidroksipiperidin]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas Šis junginys buvo pagamintas, panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms aukščiau. ESI-MS: rasta 527,6. 2931 pavvzdvs 2S,13S,14R-1J-diaza-8,15’diokso-9-oksa-14-izobutH-2-[glicin-N-(4-hidroksipiperidin)]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas Šis junginys buvo pagamintas, panaudojant metodikas, analogiškas aprašytoms aukščiau. ESI-MS: rasta 541,7. 2940 pavyzdys 2940(al 2S,3R,6S-2-(N-benziloksikarboksamido)-10-benzensulfonil-5,10- diaza-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1- ilįciklotetradekanas j 2910(a) (23,2 mg, 0,0403 mmol) ir 4-(N,N-dimetilamino)piridiną (0,5 mg, 0,1 ekv.) piridine (1 ml) pridedama benzensulfonilchlorido (0,13 ml, 25 169 169

ekv.). Palaikius 30 min. kambario temperatūroje, pridedama sotaus amonio chlorido (2 ml), ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti ekstraktai plaunami vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Po preparatinės plonasluoksnės chromatografijos (metanolis-metileno chloridas, 10:90) gaunamas norimas produktas (11,1 mg, 41 %). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 679,4; rasta 679,3. 2940 pavvzdvs 2S,3R, 6S-10-Benzensulfonil--5,10-diaza~2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)ciklotetradekanas

Pagal metodiką, naudotą 2900(h) paversti j 2900(i), 2940(a) (14 mg, 0,021 mmol) paverčiamas j norimą produktą (12,7 mg, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 589,3; rasta 589,4. 2950 pavvzdvs 2950(a1 2R,3S-4-Benziloksi-3-(2-brommetil-2-propen-1-il)-2-(2E-3-fenil-2-propen-1 -il)butiril-Ns-t-butoksikarbonil-L-ornitino N-metilamidas

Pagal metodiką, naudotą 2900(c) paversti j 2900(d), 2900(c) (1,12 g, 2,03 mmol) veikiamas 3-brom-2-brommetilpropenu ir gaunamas norimas bromidas (0,93 g, 67 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 688,3; rasta 688,2. 2950(bl 2R,3S-4-Benziloksi-3-(2-brommetil-2-propen-1-H)-2-(2E-3-fenil-2-propen-1-il)butiril-L-ornitino N-metilamido hidrochloridas

Pagal metodiką, analogišką 2900(e) sintezės metodikai, 2950(a) (0,33 g, 0,48 mmol) deblokuojamas ir gaunamas norimas produktas. Gauta balta kieta medžiaga naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 588,3; rasta 588,1. 2950(c1 2S,3R,6S-10-Acetil-2-benziloksimetil-5,10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-12-metilen-1 -oksa-4-okso-3-(2E-3-fenil-2-propen-1 -il)ciklotridekanas 170

Pagal metodiką, naudojamą 2900(d) paversti j 2900(e), negrynintas 2950(b) ciklinamas, veikiamas acetanhidridu ir gaunamas norimas produktas 0,202 g, 76 % abiems stadijoms), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 548,3; rasta 548,4. 2950(dl 2S,3R,6S, 12(R,S)-10-Acetil-5,10-diaza-2-hidroksimetil-6-(N-metilkarboksamido)-12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -ii) ciklotridekanas

Pagal metodiką, naudojamą 2900(e) paversti j 2900(f), 2950(c) (0,20 g, 0,365 mmol) redukuojamas vandeniliu, ir gaunamas norimas produktas 0,14 g, 83%), kuris yra dviejų izomerų 1:1 neperskiriamas mišinys. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 462,3; rasta 462,4. 2950(e1 2S,3R, 6S,12(R,S)-10-Acetil-5,10-diaza-2-hidroksikarbonil-6-(N-metilkarboksamido)-12-metil-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)ciklotridekanas

Pagal metodiką, naudojamą 2900(f) paversti į 2900(g), 2950(d) (0,14 g, 0,303 mmol) oksidinamas iki norimos rūgšties (0,113 g, 78%). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 476,3; rasta 476,3. 2950(f 1 2S,3R,6S,12(R,S)-10-Acetil-2-(N-benziloksikarboksamido)-5,10-diaza-6-(N-metilkarboksamido)-12-metil-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotridekanas

Pagal metodiką, naudojamą 2900(g) paversti j 2900(h), 2950(e) (0,113 g, 0,237 mmol) paverčiamas norimu produktu (46 mg, 33%), kuris yra balta kieta medžiaga. ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 581,3; rasta 581,2. 2950(a) 2S,3R,6S, 12(R,S)-10-Acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-12-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)cikiotridekanas 171

Pagal metodiką, naudojamą 2900(h) paversti j 2900(i), 2950(f) (51 mg, 0,088 mmol) paverčiamas norimu produktu (33 mg, 76%). ESI-MS (M+H)+: išskaičiuota 491,3; rasta 491,2. 2960 pavvzdvs 2S,5S,12R-12-karboksi-3,10-diokso~5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1,4,9-triaza-ciklotridekano trifluoracetatas 2960 2S,5S, 12R-12-karboksi-3,10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1,4,9-triaza-ciklotridekano trifluoracetatas

Junginys 2960(d) (100 mg, 0,2 mmol) ištirpinamas metileno chloride ir pridedama TFA (1,7 ml). Reakcijos mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje. Sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas junginys (80 mg, 75 %). MS(CI) m/e 419 (M+1)+. 2960(a) N-(9-Fluorenilmetoksikarbonil)-D-(p)-asparto-t-buti!esterio Na-(benziloksikarbonil)-L-(£)-lizin-N-metilamidas N-(9-Fluorenilmetoksikarbonil)-D-asparto-a-t-butilesteris (5 g, 12,1 mmol) ištirpinamas metileno chloride ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. J jį pridedama iš eilės HOBt (1,8 g, 13,3 mmol), 4-metilmorfolino (4,4 ml, 39,9 mmol), N“-(benziloksikarbonil)-L-lizino N-metilamido (4,8 g, 14,5 mmol) ir EDC (3,0 g, 15,7 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 15 vai. Tirpalas plaunamas vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu, 10 % vandenine citrinos rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas ir koncentruojamas. Gauta medžiaga gryninama chromatografiškai ir gaunamas norimas amidas (3,1 g, 47 %). MS(CI) m/e 687 (M+1)+. 2960(b) D-(P)-asparto-t-butilesterio Na-(benziloksikarbonil)-L-(e)-lizin-N-metilamidas

Junginys 2960(a) (3,1 g, 4,6 mmol) ištirpinamas DMF, o po to pridedama dietilamino (7 ml). Reakcijos mišinys maišomas 20 min. Tirpalas 172 sukoncentruojamas, ir išgryninus chromatografijos metodu, gaunamas norimas aminas (1,9 g, 86 %). MS(CI) m/e465 (M+1)+. 2960(c) N-2’-(benzil-4’-fenilbutanoato)-D-(fi)-asparto-t-butilesterio Na-(benziloksikarbonili-L-f sj-lizin-N-metilamidas

Junginys 2960(b) (220 mg, 0,5 mmol) ištirpinamas metileno chloride ir j tirpalą pridedama Hunig’o bazės (0,09 ml, 0,5 mmol) ir (R)-benzil-2-(trifluormetil)sulfoniloksi-4-fenilbutanoato (190 mg, 0,5 mmol) (Bennion, C; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). Po 15 vai. tirpalas koncentruojamas ir išgryninus chromatografijos metodu, gaunamas norimas antrinis aminas (290 mg, 86 %). MS(CI) m/e 717 (M+1)+. 2960(d) 2S,5S, 12R-12-t-butilkarboksi-3,10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1,4,9-triaza-ciklotridekanas

Junginio 2960(c) (270 mg, 0,4 mmol) tirpalas metanolyje, pridėjus 10 % Pd/C (60 mg), laikomas vandenilio atmosferoje. Po 5 vai. tirpalas nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Gauta medžiaga ištirpinama DMF ir į tirpalą pridedama BOP (150 mg, 0,4 mmol) ir Hunig’o bazės (0,1 ml, 0,8 mmol) tirpalo DMF. Šis mišinys maišomas 24 vai. Sukoncentravus tirpalą ir liekaną išgryninus chromatografiškai, gaunamas norimas triamidas (55 mg, 30 %). MS(CI) m/e 475 (M+1)+. 2961 pavyzdys 2S, 5S, 13R-13-karboksi-3,10-diokso-5-Ν-metilkarboksamido-2-fenetil’1,4,9-triaza-ciklotridekano trifluoracetatas 2961 2S,5S, 13R-13-karboksi-3,10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetil-1,4,9-triaza-ciklotridekano trifluoracetatas

Junginys 2961 (d) (60 mg, 0,1 mmol) ištirpinamas metileno chloride ir pridedama TFA (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas 4 vai. kambario temperatūroje. Sukoncentravus tirpalą, gaunamas norimas junginys (50 mg, 74 %). MS(CI) m/e 433 (M+1)+. 173 173

2961 fa) N-(9-Fluorenilmetoksikarbonil)-D-(fi)-glutamo-t-butilesterio Na-(benziloksikarbonil)-L-(s)-lizin-N-metilamidas N-Fmoc-D-glutamo-a-t-butilesteris (5 g, 11,8 mmol) ištirpinamas DMF, ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C. J jį pridedama iš eilės HOBt (1,8 g, 13,3 mmol), 4-metilmorfolino (4,0 ml, 36,6 mmol), N“-Cbz-L-lizino N-metilkarboksamido-HCI (5 g, 12,9 mmol) ir BOP (6,8 g, 15,3 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 15 vai. Tirpalas praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu, 10 % vandenine citrinos rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas ir koncentruojamas. Gauta medžiaga gryninama chromatografiškai ir gaunamas norimas amidas (8 g, kiekybinė išeiga). MS(CI) m/e 701 (M+1)+. 2961 (b) D-(P)-glutamo-t-butilesterio Na-(benziloksikarbonil)-L-(ej-lizin-N-metilamidas

Junginys 2961 (a) (8 g, 11,8 mmol) ištirpinamas DMF, o po to pridedama dietilamino (36 ml). Reakcijos mišinys maišomas 45 min. Tirpalas sukoncentruojamas, ir išgryninus chromatografijos metodu, gaunamas norimas aminas (2,9 g, 49 %). MS(CI) m/e 479 (M+1)+. 2961 fc) N-2’-(benzil-4’-fenilbutanoato)-D‘(fi)-glutamo-t-butilesterioNa-(benziloksikarbonil)-L-(bj-lizin-N-metil amidas

Junginys 2961 (b) (1 g, 2,1 mmol) ištirpinamas metileno chloride ir j tirpalą pridedama Hunig’o bazės (0,4 ml, 2,1 mmol) ir (R)-benzil-2-(trifluormetil)sulfoniloksi-4-fenilbutanoato (0,6 g, 2,1 mmol) (Bennion, C; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). Po 15 vai. tirpalas koncentruojamas ir išgryninus chromatografijos metodu, gaunamas norimas antrinis aminas (2,3 g, 78 %). MS(CI) m/e 731 (M+1)+. 174 2961 (d) 2S,5S, 13R-1 S-t-butlIkarboksi-e, 10-diokso-5-N-metilkarboksamido-2-fenetH-1,4,9‘triaza-ciklotetradekanas

Junginio 2961 (c) (2,1 g, 2,9 mmol) tirpalas metanolyje, pridėjus 10 % Pd/C (430 mg), laikomas vandenilio atmosferoje. Po 4,5 vai. tirpalas nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Dalis gautos medžiagos (400 mg, 0,8 mmol) ištirpinama DMF ir pridedama j BOP (454 mg, 1 mmol) ir Hunig’o bazės (0,3 ml, 1,6 mmol) tirpalą DMF. Šis mišinys maišomas 24 vai. Sukoncentravus tirpalą ir liekaną išgryninus chromatografiškai, gaunamas norimas triamidas (60 mg, 16 %). MS(CI) m/e 489 (M+1)+. 175 1 lentelė

Ciklofanas:

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1 C02Me 406 2 CONH-ciklopentilas 3 C02Et 4 conh2 5 C02iPr 6 CONHiPr 7 C02(CH2)20Me 8 CONH-tret-butilas 9 C02(CH2)2Ph 10 CONMe2 11 C02-tBu 12 CONEt2 13 C02CH2C0NHMe 14 CONH-3-indazolilas 15 CH2OH 379 16 CONH-adamantilas 17 ch2och2ch3 18 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 19 ch2och2ch2co2ch3 20 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 500 21 CHOBn 22 conhso2nh2 23 CONH(CH2)2-2-piridilas 497 24 conhso2ch3 25 CO(N-morfolinilas) 26 CONHS02Ph 27 CO(N-Me-N- piperazinilas) 475 28 CONHS02Bn 29 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 30 CONHS02-N-Me- imidazolilas 31 CONH-ciklpropilas 32 C0NHS02-p-NH2Ph 33 CONH-ciklobutilas 34 CONHS02-p-MeOPh 35 CONHS02-p-F-Ph 36 CONH-S- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 37 C0NH(CH2)2NHS02Me 38 CONH(CH2)4NH- S02Me 39 CONH-cikloheksilas 40 CONH(CH2)6NH- S02Me 176

41 CONH-2-imidazolilas 457 42 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 43 CH2SO2NHCH3 44 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 45 CH2S02NHPh 46 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 47 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 48 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 49 2-imidazolilas 50 CONHMe 406 51 2-oksazolilas 52 CONHCH2CONMe2 53 2-tiazolilas 54 CONHCH2CONHEt 55 2-benzimidazolilas 465 56 CONHCH2CONEt2 57 CONH-R-CH(CH3)Ph 58 CONHCH2CONH- ciklopropilas 59 CONH-S-CH(CH3)Ph 60 CONHCH2CONH- ciklobutilas 61 CONHCH2CONHMe 463 62 CONHCH2CONH- ciklopentilas 63 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 477 64 CONHCH2CONH- cikloheksilas 65 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 477 66 CONHCH2CONH-tret- butilas 67 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 505 68 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 69 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 70 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 583 71 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 493 72 CONHCH2CH2CO- NHMe 499 73 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 493 74 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 75 CONH-S-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 549 76 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 77 CONH-R-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 549 78 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 79 CONH-CH(Ph)2 80 C0NH(CH2)2C02Me 81 CO-L-prolin-NHMe 82 C0NH(CH2)2C02H 177 83 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 84 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 85 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 86 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 87 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 88 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 89 CONHCH2CO-N- morfolinas 90 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 520 91 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 92 CONH(CH2)2Ph 93 co2h 94 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 95 CONHBn 482 96 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 97 CONH-2-piridilas 98 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 99 CONH-Ph 100 CONHCH2CONH-(2- piridilas) 101 CONH-3-piridilas 102 CONHCH2CONH-(3- piridilas) 103 CONH-4-piridilas 104 CONHCH2CONH-(4- piridilas) 105 CONH-CH2CH(Ph)2 600,6 106 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 575 107 CONHCH2-2- benzimidazolas 522 108 CONH-2- benzimidazolas 508 178 Ciklofanas: 2 lentelė

R2 HOHNOCr N'"'

i H

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 120 C02Me 435,3 121 CONH-ciklopentilas 122 C02Et 123 conh2 124 C02iPr 125 CONHiPr 126 C02(CH2)20Me 479,4 127 CONH-tret-butilas 128 C02(CH2)2Ph 525,4 129 CONMe2 448,5 130 C02-tBu 131 CONEt2 132 C02CH2C0NHMe 429,4 133 CONH-3-indazolilas 134 CH2OH 135 CONH-adamantilas 136 ch2och2ch3 137 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 138 ch2och2ch2co2ch3 139 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 528,5 140 CHOBn 141 conhso2nh2 142 CONH(CH2)2-2-piridilas 525,5 143 conhso2ch3 144 CO(N-morfolinilas) 145 CONHS02Ph 146 CO(N-Me-N- piperazinilas) 503,6 147 CONHS02Bn 148 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 149 CONHS02-N-Me- imidazolilas 150 CONH-ciklpropilas 151 C0NHS02-p-NH2Ph 152 CONH-ciklobutilas 153 CONHS02-p-MeOPh 154 CONHS02-p-F-Ph 155 CONH-S- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 156 C0NH(CH2)2NHS02Me 541,5 157 CONH(CH2)4NH- so2m© 569,5 158 CONH-cikloheksilas 502,5 159 CONH(CH2)6NH- S02Me 597,6 160 CONH-2-imidazolilas 161 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 162 ch2so2nhch3 163 CONH-S- 179 CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 164 CH2S02NHPh 165 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 548,5 166 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 167 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 168 2-imidazolilas 169 CONHMe 434,4 170 2-oksazolilas 171 CONHCH2CONMe2 172 2-tiazolilas 173 CONHCH2CONHEt 174 2-benzimidazolilas 175 CONHCHzCONEfe 176 CONH-R-CH(CH3)Ph 177 CONHCH2CONH- ciklopropilas 178 CONH-S-CH(CH3)Ph 179 CONHCH2CONH- ciklobutilas 180 CONHCH2CONHMe 491,5 181 CONHCH2CONH- ciklopentilas 182 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 505,6 183 CONHCH2CONH- cikloheksilas 184 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 505,5 185 CONHCH2CONH-tret- butilas 186 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 187 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 188 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 189 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 190 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 191 CONHCH2CH2CO- NHMe 192 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 193 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 194 CONH-S-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 577,6 195 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 196 CONH-R-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 197 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 198 CONH-CH(Ph)2 199 C0NH(CH2)2C02Me 506,4 200 CO-L-prolin-NHMe 201 C0NH(CH2)2C02H 492,3 202 CONHCH2CO(N- pjperazinilas) 203 CONH-S-CH- [(CH2)3NHBOC]- C02Me 649,5 204 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 205 CONH-S-CH- [(CH2)3NHBOC]CO- NHMe 648,6 206 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 207 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2lC02Me 549,5 180 208 conhch2co-n- morfolinilas 209 CONH-S-CH- T(CH2)4NH2]CONH2 548,5 210 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 211 CONH(CH2)2Ph 524,5 212 co2h 421,4 213 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 548,6 214 CONHBn 510,5 215 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 533,5 216 CONH-2-piridilas 217 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 547,5 218 CONH-Ph 219 CONHCH2CONH-(2- piridilas 220 CONH-3-piridilas 221 CONHCH2CONH-(3- piridilas 222 CONH-4-piridilas 223 CONHCH2CONH-(4- piridilas 224 CONH-CH2CH(Ph)2 600,6 225 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 603,6 181 3 lentelė

Ciklofanas:

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 240 CC^Me 241 CONH-ciklopentilas 242 C02Et 243 CONH2 244 C02iPr 245 CONHiPr 246 C02(CH2)20Me 247 CONH-tret-butilas 248 C02(CH2)2Ph 249 CONMe2 250 C02-tBu 251 CONEt2 252 C02CH2C0NHMe 253 CONH-3-indazolilas 254 CH2OH 255 CONH-adamantilas 256 ch2och2ch3 257 conhch2- (p-S02NH2-Ph) 258 ch2och2ch2co2ch3 259 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 260 CHOBn 261 conhso2nh2 262 CONH(CH2)2-2-piridilas 263 conhso2ch3 264 CO(N-morfolinilas) 265 C0NHS02Ph 266 CO(N-Me-N- piperazinilas) 267 C0NHS02Bn 268 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 269 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 270 CONH-ciklpropilas 271 C0NHS02-p-NH2Ph 272 CONH-ciklobutilas 273 CONHS02-p-MeOPh 274 CONHS02-p-F-Ph 275 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 276 C0NH(CH2)2NHS02Me 277 CONH(CH2)4NH- S02-Me 182 278 CONH-cikloheksilas 279 CONH(CH2)6NH- S02-Me 280 CONH-2-imidazolilas 281 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 282 CH2SO2NHCH3 283 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 284 CH2S02NHPh 285 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 286 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 287 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 288 2-imidazolilas 289 CONHMe 290 2-oksazolilas 291 CONHCH2CONMe2 292 2-tiazolilas 293 CONHCH2CONHEt 294 2-benzimidazolilas 295 CONHCH2CONEt2 296 CONH-R-CH(CH3)Ph 297 CONHCH2CONH- ciklopropilas 298 CONH-S-CH(CH3)Ph 299 CONHCH2CONH- ciklobutilas 300 CONHCH2CONHMe 301 CONHCH2CONH- ciklopentilas 302 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 303 CONHCH2CONH- cikloheksilas 304 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 305 CONHCH2CONH- tret-butilas 306 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 307 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 308 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 309 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 310 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 311 CONHCH2CH2CO- NHMe 312 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 313 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 314 CONH-S-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 315 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 316 CONH-R-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 317 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 318 CONH-CH(Ph)2 319 C0NH(CH2)2C02Me 320 CO-L-prolin-NHMe 321 C0NH(CH2)2C02H 322 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 323 CONH-S-CH-[(CH2)3- NHBOC]C02Me 183 324 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 325 CONH-S-CH-[(CH2)3- NHBOC]CONHMe 326 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 327 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 328 CONHCH2CO-N- morfolinilas 329 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 330 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 331 CONH(CH2)2Ph 332 co2h 333 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 334 CONHBn 335 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 336 CONH-2-piridilas 337 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 338 CONH-Ph 339 CONHCH2CONH-(2- piridilas 340 CONH-3-piridilas 341 CONHCH2CONH-(3- piridilas 342 CONH-4-piridilas 343 CONHCH2CONH-(4- piridilas 344 CONH-CH2CH(Ph)2 600,6 345 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 603,6 184 4 lentelė

Ciklofanas:

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 350 COaMe 351 CONH-ciklopentilas 352 C02Et 353 conh2 354 C02iPr 355 CONHiPr 356 C02(CH2)2OMe 357 CONH-tret-butilas 358 C02(CH2)2Ph 359 CONMe2 360 C02-tBu 361 CONEt2 362 C02CH2C0NHMe 363 CONH-3-indazolilas 364 CH2OH 365 CONH-adamantilas 366 ch2och2ch3 367 C0NHCH2(p-S02- NH2-Ph) 368 ch2och2ch2co2ch3 369 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 370 CHOBn 371 C0NHS02NH2 372 CONH(CH2)2-2-piridilas 373 conhso2ch3 374 CO(N-morfolinilas) 375 C0NHS02Ph 376 CO(N-Me-N- piperazinilas) 377 C0NHS02Bn 378 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 379 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 380 CONH-ciklpropilas 381 C0NHS02-p-NH2Ph 382 CONH-ciklobutilas 383 CONHS02-p-MeOPh 384 CONHS02-p-F-Ph 385 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 386 C0NH(CH2)2NHS02Me 387 C0NH(CH2)4NHS02Me 388 CONH-cikloheksilas 389 C0NH(CH2)6NHS02Me 185

390 CONH-2-imidazolilas 391 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 392 ch2so2nhch3 393 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 394 CH2S02NHPh 395 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 396 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 397 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 398 2-imidazolilas 399 CONHMe 400 2-oksazolilas 401 CONHCH2CONMe2 402 2-tiazolilas 403 CONHCH2CONHEt 404 2-benzimidazolilas 405 CONHCH^ONEfe 406 CONH-R-CH(CH3)Ph 407 CONHCH2CONH- ciklopropilas 408 CONH-S-CH(CH3)Ph 409 CONHCH2CONH- ciklobutilas 410 CONHCH2CONHMe 411 CONHCH2CONH- ciklopentilas 412 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 413 CONHCH2CONH- cikloheksilas 414 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 415 CONHCH2CONH- tret-butilas 416 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 417 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 418 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 419 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 420 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 421 CONHCH2CH2CO- NHMe 422 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 423 CONHCH2CH2CH2CO- NHMe 424 CONH-S-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 425 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 426 CONH-R-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 427 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 428 CONH-CH(Ph)2 429 C0NH(CH2)2C02Me 430 CO-L-prolin-NHMe 431 C0NH(CH2)2C02H 186 / 432 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 433 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 434 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 435 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO -NHMe 436 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 437 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 438 CONHCH2CO-N- morfolinilas 439 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 440 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 441 CONH(CH2)2Ph 442 co2h 443 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 444 CONHBn 445 CONH(CH2)2-(N- morfolinas) 446 CONH-2-piridilas 447 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 448 CONH-Ph 449 CONHCH2CONH-(2- piridilas 450 CONH-3-piridilas 451 CONHCH2CONH-(3- piridilas 452 CONH-4-piridilas 453 CONHCH2CONH-(4- piridilas 454 CONH-CH2CH(Ph)2 455 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 187 5 lentelė

Ciklofanas:

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 470 C02Me 471 CONH-ciklopentilas 472 C02Et 473 conh2 474 C02iPr 475 CONHiPr 476 C02(CH2)20Me 477 CONH-tret-butilas 478 C02(CH2)2Ph 479 CONMe2 480 C02-tBu 481 CONEfe 482 C02CH2C0NHMe 483 CONH-3-indazolilas 484 CH2OH 485 CONH-adamantilas 486 ch2och2ch3 487 CONHCH2(p-S02NH2- Ph) 488 ch2och2ch2co2ch3 489 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 490 CHOBn 491 conhso2nh2 492 CONH(CH2)2-2-piridilas 493 CONHSO^Hs 494 CO(N-morfolinilas) 495 CONHS02Ph 496 CO(N-Me-N- piperazinilas) 497 CONHS02Bn 498 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 499 CONHS02-N-Me- imidazolilas 500 CONH-ciklpropilas 501 C0NHS02-p-NH2Ph 502 CONH-ciklobutilas 503 CONHS02-p-MeOPh 504 CONHS02-p-F-Ph 505 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 506 C0NH(CH2)2NHS02Me 507 CON H (CH2)4N HS02Me 508 CONH-cikloheksilas 509 C0NH(CH2)6NHS02Me 510 CONH-2-imidazolilas 511 CONH-R- 188 CH[CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 512 CH2SO2NHCH3 513 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 514 CH2S02NHPh 515 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 516 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 517 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 518 2-imidazolilas 519 CONHMe 520 2-oksazolilas 521 CONHCH2CONMe2 522 2-tiazolilas 523 CONHCHgCONHEt 524 2-benzimidazolilas 525 CONHCH2CONEt2 526 CONH-R-CH(CH3)Ph 527 CONHCH2CONH- ciklopropilas 528 CONH-S-CH(CH3)Ph H 529 CONHCH2CONH- ciklobutilas 530 CONHCH2CONHMe 531 CONHCH2CONH- ciklopentilas 532 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 533 CONHCH2CONH- cikloheksilas 534 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 535 CONHCH2CONH-tret- butilas 536 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 537 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 538 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 539 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 540 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 541 CONHCH2CH2CO- NHMe 542 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 543 CONHCH2CH2CH2CO- NHMe 544 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 545 CONH-S- CH(CH2CH20H)C0- NHMe 546 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 547 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 548 CONH-CH(Ph)2 549 C0NH(CH2)2C02Me 550 CO-L-prolin-NHMe 551 C0NH(CH2)2C02H 552 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 553 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 554 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 555 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO -NHMe 189 556 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 557 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 558 CONHCH2CO-N- morfolinilas 559 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 560 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 561 CONH(CH2)2Ph 562 co2h 563 CONH(CH2)2-(3,4,- dimetoksifenilas) 564 CONHBn 565 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 566 CONH-2-piridilas 567 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 568 CONH-Ph 569 CONHCH2CONH-(2- piridilas 570 CONH-3-piridilas 571 CONHCH2CONH-(3- piridilas 572 CONH-4-piridilas 573 CONHCH2CONH-(4- piridilas 574 CONH-CH2CH(Ph)2 575 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 190 6 lentelė

Ciklofanas:

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 600 C02Me 601 CONH-ciklopentilas 602 C02Et 603 conh2 604 C02iPr 605 CONHiPr 606 C02(CH2)20Me 607 CONH-tret-butilas 608 C02(CH2)2Ph 609 CONMe2 610 C02-tBu 611 CONEfe 612 C02CH2C0NHMe 613 CONH-3-indazolilas 614 CH2OH 615 CONH-adamantilas 616 ch2och2ch3 617 C0NHCH2(p-S02NH2- Ph) 618 ch2och2ch2co2ch3 619 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 620 CHOBn 621 conhso2nh2 622 CONH(CH2)2-2-piridilas 623 conhso2ch3 624 CO(N-morfolinilas) 625 CONHS02Ph 626 CO(N-Me-N- piperazinilas) 627 CONHS02Bn 628 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 629 CONHS02-N-Me- imidazolilas 630 CONH-ciklpropilas 631 C0NHS02-p-NH2Ph 632 CONH-ciklobutilas 633 CONHS02-p-MeOPh 634 CONHS02-p-F-Ph 635 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 636 C0NH(CH2)2NHS02Me 637 C0NH(CH2)4NHS02Me 638 CONH-cikloheksilas 639 C0NH(CH2)6NHS02Me 640 CONH-2-imidazolilas 641 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 191 642 ch2so2nhch3 643 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 644 CH2S02NHPh 645 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 646 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 647 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 648 2-imidazolilas 649 CONHMe 650 2-oksazolilas 651 CONHCH2CONMe2 652 2-tiazolilas 653 CONHCH2CONHEt 654 2-benzimidazolilas 655 CONHCH2CONEt2 656 CONH-R-CH(CH3)Ph 657 CONHCH2CONH- ciklopropilas 658 CONH-S-CH(CH3)Ph 659 CONHCH2CONH- ciklobutilas 660 CONHCH2CONHMe 661 CONHCH2CONH- ciklopentilas 662 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 663 CONHCH2CONH- cikloheksilas 664 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 665 CONHCH2CONH- tret-butilas 666 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 667 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 668 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 669 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 670 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 671 CONHCH2CH2CO- NHMe 672 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 673 CONHCH2CH2CH2CO- NHMe 674 CO N H-S-C H (C H20-t-Bu)CONHMe 675 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 676 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 677 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 678 CONH-CH(Ph)2 679 C0NH(CH2)2C02Me 680 CO-L-prolin-NHMe 681 C0NH(CH2)2C02H 682 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 683 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 192 684 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 685 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO -NHMe 686 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 687 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 688 CONHCH2CO-N- morfolinilas 689 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 690 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 691 CONH(CH2)2Ph 692 co2h 693 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 694 CONHBn 695 CONH(CH2)2-(N- mortolinilas) 696 CONH-2-piridilas 697 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 698 CONH-Ph 699 CONHCH2CONH-(2- piridilas 700 CONH-3-piridilas 701 CONHCH2CONH-(3- piridilas 702 CONH-4-piridilas 703 CONHCH2CONH-(4- piridilas 704 CONH-CH2CH(Ph)2 705 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 193 7 lentelė

Ciklofanas :

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 710 C02Me 711 CONH-ciklopentilas 712 C02Et 713 conh2 714 C02iPr 715 CONHiPr 716 C02(CH2)2OMe 717 CONH-tret-butilas 718 C02(CH2)2Ph 719 CONMe2 720 C02-tBu 721 CONElį 722 C02CH2C0NHMe 723 CONH-3-indazolilas 724 CH2OH 725 CONH-adamantilas 726 ch2och2ch3 727 C0NHCH2(p-S02- NHa-Ph) 728 CH20CH2CH2C02CH3 729 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 730 CHOBn 731 conhso2nh2 732 CONH(CH2)2-2-piridilas 733 conhso2ch3 734 CO(N-morfolinilas) 735 CONHS02Ph 736 CO(N-Me-N- piperazinilas) 737 CONHS02Bn 738 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 739 CONHSCVN-Me- imidazolilas 740 CONH-ciklpropilas 741 C0NHS02-p-NH2Ph 742 CONH-ciklobutilas 743 CONHS02-p-MeOPh 744 CONHS02-p-F-Ph 745 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 746 CO N H (CH2) 2N HS02Me 747 C0NH(CH2)4NHS02Me 748 CONH-cikloheksilas 749 C0NH(CH2)6NHS02Me 750 CONH-2-imidazolilas 751 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 752 CH2S02NHCH3 753 CONH-S- 194 CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 754 CH2S02NHPh 755 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 756 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 757 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 758 2-imidazolilas 759 CONHMe 760 2-oksazolilas 761 CONHCH2CONMe2 762 2-tiazolilas 763 CONHCH2CONHEt 764 2-benzimidazolilas 765 CONHCH2CONEt2 766 CONH-R-CH(CH3)Ph 767 CONHCH2CONH- ciklopropilas 768 CONH-S-CH(CH3)Ph 769 CONHCH2CONH- ciklobutilas 770 CONHCH2CONHMe 771 CONHCH2CONH- ciklopentilas 772 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 773 CONHCH2CONH- cikloheksilas 774 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 775 CONHCH2CONH- tret-butilas 776 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 777 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 778 CONH-S- CH(GH2SH)CONHMe 779 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 780 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 781 CONHCH2CH2CO- NHMe 782 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 783 CONHCH2CH2CH2CO- NHMe 784 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 785 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 786 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 787 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 788 CONH-CH(Ph)2 789 C0NH(CH2)2C02Me 790 CO-L-prolin-NHMe 791 C0NH(CH2)2C02H 792 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 793 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 794 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 795 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO -NHMe 796 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 797 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 195 798 CONHCH2CO-N- morfolinilas 799 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 800 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 801 CONH(CH2)2Ph 802 co2h 803 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 804 CONHBn 805 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 806 CONH-2-piridilas 807 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 808 CONH-Ph 809 CONHCH2CONH-(2- piridilas 810 CONH-3-piridilas 811 CONHCH2CONH-(3- piridilas 812 CONH-4-piridilas 813 CONHCH2CONH-(4- piridilas 814 CONH-CH2CH(Ph)2 815 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 196 8 lentelė

Karbamatas:

Pav R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 820 C02Me 821 CONH-ciklopentilas 822 C02Et 823 conh2 824 C02iPr 825 CONHiPr 826 C02(CH2)20Me 827 CONH-tret-butilas 828 C02(CH2)2Ph 829 CONMe2 830 C02-tBu 831 CONEt2 832 C02CH2C0NHMe 833 CONH-34ndazolilas 834 CH2OH 835 CONH-adamantilas 836 CH2OCH2CH3 837 C0NHCH2(p-S02- NH2-Ph) 838 CH2OCH2CH2- co2ch3 839 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 840 CHOBn 841 CONHSO2NH2 842 CONH(CH2)2-2- piridilas 843 conhso2ch3 844 CO(N-morfolinilas) 845 C0NHS02Ph 846 CO(N-Me-N- piperazinilas) 847 C0NHS02Bn 848 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 849 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 850 CONH-ciklpropilas 851 C0NHS02-p-NH2Ph 852 CONH-ciklobutilas 853 CONHSOrP-MeOPh 854 CONHS02-p-F-Ph 855 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 856 CONH(CH2)2NH- S02Me 857 CONH(CH2)4NH- S02Me 858 CONH-(4- hidroksicikloheksilas 542,5 859 CONH(CH2)6NH- S02Me 197

860 CONH-2-imidazolilas 861 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 862 CH2S02NHCH3 863 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 864 CH2S02NHPh 865 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 866 CH2S02NH-[4- NH2Ph] 867 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 868 2-imidazolilas 869 CONHMe 429,3 870 2-oksazo!ilas 871 CONHCH2CONMe2 500,3 872 2-tiazolilas 873 CONHCH2CONHEt 874 2-benzimidazolilas 875 CONHCH2CONEt2 876 CONH-R-CH(CH3)Ph 877 CONHCH2CONH- ciklopropilas 878 CONH-S-CH(CH3)Ph 879 CONHCH2CONH- ciklobutilas 880 CONHCH2CONHMe 486,5 881 CONHCH2CONH- ciklopentilas 882 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 883 CONHCH2CONH- cikloheksilas 884 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 885 CONHCH2CONH- tret-butilas 886 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 887 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 888 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 889 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 890 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 891 CONHCH2CH2CO- NHMe 892 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 893 CONHCH2CH2CH2CO- NHMe 894 CONH-S-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 895 CONH-S- CH(CH2CH20H)C0- NHMe 896 CONH-R-CH(CH20-t- Bu)CONHMe 897 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 898 CO-L-prolinilas 556,5 899 C0NH(CH2)2C02Me 900 CO-L-prolin-NHMe 901 C0NH(CH2)2C02H 198 902 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 903 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 904 CONHCH2CO(N- metil-N-piperazinilas) 555,5 905 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 906 CONHCH2CO(N-etil- N-piperazinilas) 569,6 907 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 908 CONHCH2CO-N- morfolinilas 542,5 909 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 910 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 555,7 911 CONH(CH2)2Ph 912 co2h 913 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 914 CONHBn 915 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 916 CONH-2-piridilas 496,5 917 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 918 CONH-Ph 919 CONHCH2CONH-(2- piridilas) 549,5 920 CONH-3-piridilas 921 CONHCH2CONH-(3- piridilas) 922 CONH-4-piridilas 923 CONHCH2CONH-(4- piridilas) 924 CONH-CH2CH(Ph)2 925 CONH-4-(N- etoksikarbonilpiperidi- nilas) 570,5 926 CONH-2-(3- metil)tiazolilas 512,4 927 CONHCH2CONH-2- (3,4,5,6-tetrahidro- piridinilas) 553,6 928 CONHCH2CO-2-(3- metil)tiazolilas 569,3 929 CONHCH2-2-piridilas 506,5 199 9 lentelė

Ciklinis karbamatas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 930 C02Me 931 CONH-ciklopentilas 932 C02Et 933 conh2 934 C02iPr 935 CONHiPr 936 C02(CH2)20Me 937 CONH-tret-butilas 938 C02(CH2)2Ph 939 CONMe2 940 C02-tBu 941 CONEt2 942 C02CH2C0NHMe 943 CONH-3-indazolilas 944 CH2OH 945 CONH-adamantilas 946 ch2och2ch3 947 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 948 ch2och2ch2co2ch3 949 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 950 CHOBn 951 conhso2nh2 952 CONH(CH2)2-2-piridilas 953 conhso2ch3 954 CO(N-morfolinilas) 955 C0NHS02Ph 956 CO(N-Me-N- piperazinilas) 957 C0NHS02Bn 958 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 959 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 960 CONH-ciklpropilas 961 C0NHS02-p-NH2Ph 962 CONH-ciklobutilas 963 CONHS02-p-MeOPh 964 CONHS02-p-F-Ph 965 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- ΝΗΜθ 966 C0NH(CH2)2NHS02Me 967 CONH(CH2)4NH- S02Me 968 CONH-cikloheksilas 969 CONH(CH2)6NH- S02Me 200

970 CONH-2-imidazolilas 971 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]CO -NHMe 972 CH2SO2NHCH3 973 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- ΝΗΜθ 974 CH2S02NHPh 975 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 976 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 977 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- ΝΗΜθ 978 2-imidazolilas 979 CONHMe 980 2-oksazolilas 981 CONHCH2CONMe2 982 2-tiazolilas 983 CONHCH2CONHEt 984 2-benzimidazolilas 985 CONHCH2CONEt2 986 CONH-R-CH(CH3)Ph 987 CONHCH2CONH- ciklopropilas 988 CO N H-S-C H (C H3) Ph 989 CONHCH2CONH- ciklobutilas 990 CONHCH2CONHMe 991 CONHCH2CONH- ciklopentilas 992 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 993 CONHCH2CONH- cikloheksilas 994 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 995 CONHCH2CONH- tret-butilas 996 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 997 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 998 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 999 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1000 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1001 CONHCH2CH2CO- NHMe 1002 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1003 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1004 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1005 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1006 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1007 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1008 CONH-CH(Ph)2 1009 C0NH(CH2)2C02Me 1010 CO-L-prolin-NHMe 1011 C0NH(CH2)2C02H 201 1012 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1013 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 1014 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1015 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1016 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1017 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1018 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1019 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1020 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1021 CONH(CH2)2Ph 1022 co2h 1023 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1024 CONHBn 1025 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1026 CONH-2-piridilas 1027 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1028 CONH-Ph 1029 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1030 CONH-3-piridilas 1031 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1032 CONH-4-piridilas 1033 CONHCH2CONH-(4- piridilas 1034 CONH-CH2CH(Ph)2 1035 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 202 10 lentelė

Ciklinis karbamatas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1050 C02Me 1065 CONH-ciklopentilas 1051 C02Et 1066 conh2 1052 C02iPr 1067 CONHiPr 1053 C02(CH2)20Me 1068 CONH-tret-butilas 1054 C02(CH2)2Ph 1069 CONMe2 1055 C02-tBu 1070 CONEt2 1056 C02CH2C0NHMe 1071 CONH-3-indazolilas 1057 CH2OH 1072 CONH-adamantilas 1058 ch2och2ch3 1073 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1059 ch2och2ch2co2ch3 1074 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1060 CHOBn 1075 conhso2nh2 1061 CONH(CH2)2-2-piridilas 1076 conhso2ch3 1062 CO(N-morfolinilas) 1077 CONHS02Ph 1063 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1078 CONHS02Bn 1064 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1079 CONHS02-N-Me- imidazolilas 1080 CONH-ciklpropilas 1107 C0NHS02-p-NH2Ph 1081 CONH-ciklobutilas 1108 CONHS02-p-MeOPh 1082 CONHS02-p-F-Ph 1109 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1083 C0NH(CH2)2NHS02Me 1110 CONH(CH2)4NH- S02Me 203 1084 CONH-cikloheksilas 1111 CONH(CH2)6NH- S02Me 1085 CONH-2-imidazolilas 1112 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1086 ch2so2nhch3 1113 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1087 CH2S02NHPh 1114 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1088 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1115 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1089 2-imidazolilas 1116 CONHMe 1090 2-oksazolilas 1117 CONHCH2CONMe2 1091 2-tiazolilas 1118 CONHCH2CONHEt 1092 2-benzimidazolilas 1119 CONHCH2CONEt2 1093 CONH-R-CH(GH3)Ph 1120 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1094 CON H-S-CH (CH3) Ph 1121 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1095 CONHCH2CONHMe 1122 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1096 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1123 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1097 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1124 CONHCH2CONH- tret-butilas 1098 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1125 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 1099 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1126 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1100 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1127 CONHCH2CH2CO- NHMe 1101 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1128 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1102 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1129 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1103 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1130 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1104 CONH-CH(Ph)2 1131 C0NH(CH2)2C02Me 204 1105 CO-L-prolin-NHMe 1132 C0NH(CH2)2C02H 1106 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1133 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 1134 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1144 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1135 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1145 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1136 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1146 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1137 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1147 CONH(CH2)2Ph 1138 co2h 1148 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1139 CONHBn 1149 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1140 CONH-2-piridilas 1150 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1141 CONH-Ph 1151 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1142 CONH-3-piridilas 1152 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1143 CONH-4-piridilas 1153 CONHCH2CONH-(4- piridilas 1144 CONH-CH2CH(Ph)2 1154 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 205 11 lentelė

Ciklinis karbamatas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav, R2 (CI-MS) ms 1163 CO2M8 1177 CONH-ciklopentilas 1164 C02Et 1178 conh2 .1165 C02iPr 1179 CONHiPr 1166 C02(CH2)2OMe 1180 CONH-tret-butilas 1167 C02(CH2)2Ph 1181 CONMe2 1168 C02-tBu 1182 CONEt2 1169 C02CH2C0NHMe 1183 CONH-3-indazolilas 1170 CH2OH 1184 CONH-adamantilas 1171 ch2och2ch3 1185 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1172 ch2och2ch2co2ch3 1186 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1173 CHOBn 1187 conhso2nh2 1174 CONH(CH2)2*2-piridilas 1188 conhso2ch3 1175 CO(N-morfolinilas) 547,4 1189 CONHS02Ph 1176 CO(N-Me-N- piperazinilas) 560,4 1190 CONHS02Bn 1191 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1218 CONHSOrN-Me- imidazolilas 1192 CONH-ciklpropilas 1219 C0NHS02-p-NH2Ph 1193 CONH-ciklobutilas 1220 CONHS02-p- MeOPh 1194 CONHS02-p-F-Ph 1221 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- ΝΗΜθ 1195 C0NH(CH2)2NHS02Me 1222 CONH(CH2)4NH- S02Me 206 1196 CONH-cikloheksilas 1223 CONH(CH2)6NH- S02Me 1197 CONH-2-imidazolilas 1224 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1198 CH2SO2NHCH3 1225 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1199 CH2S02NHPh 1226 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1200 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1227 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1201 2-imidazolilas 1228 CONHMe 491,5 1202 2-oksazolilas 1229 CONHCH2CONMe2 1203 2-tiazolilas 1230 CONHCH2CONHEt 1204 2-banzimidazolilas 1231 CONHChfeCONEk 1205 CONH-R-CH(CH3)Ph 1232 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1206 CONH-S-CH(CH3)Ph 1233 CONHCH2CONH- cikiobutilas 1207 CONHCH2CONHMe 1234 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1208 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1235 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1209 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1236 CONHCH2CONH- tret-butilas 1210 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1237 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 1211 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1238 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1212 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1239 CONHCH2CH2CO- NHMe 1213 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1240 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1214 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1241 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1215 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1242 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1216 CONH-CH(Ph)2 11243 C0NH(CH2)2C02Me 20 7 1217 CO-L-prolin-NHMe 1244 C0NH(CH2)2C02H 1245 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1256 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 1246 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1257 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1247 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1258 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1248 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1259 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1249 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1260 CONH(CH2)2Ph 1250 co2h 1261 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1251 CONHBn 1262 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1252 CONH-2-piridilas 1263 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1253 CONH-Ph 1264 CONHCH2CONH-(2- piridilas) 1254 CONH-3-piridilas 1265 CONHCH2CONH-(3- piridilas) 1255 CONH-4-piridilas 1266 CONHCH2CONH-(4- piridilas) 1256 CONH-CH2CH(Ph)2 1267 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 208 12 lentelė

Ciklinis karbamatas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1277 C02Mg 1292 CONH-ciklopentilas 1278 C02Et 1293 conh2 1279 C02iPr 1294 CONHiPr 1280 C02(CH2)20Me 1295 CONH-tret-butilas 1281 C02(CH2)2Ph 1296 CONMe2 1282 C02-tBu 1297 CONEt2 1283 C02CH2C0NHMe 1298 CONH-3-indazolilas 1284 CH2OH 1299 CONH-adamantilas Ί 1285 CH2OCH2CH3 1300 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1286 ch2och2ch2co2ch3 1301 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1287 CHOBn 1302 conhso2nh2 1288 CONH(CH2)2-2-piridilas 1303 conhso2ch3 1289 CO(N-morfolinilas) 1304 CONHS02Ph 1290 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1305 CONHS02Bn 1291 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1306 CONHSOjrN-Me- imidazolilas 1307 CONH-ciklpropilas 1333 C0NHS02-p-NH2Ph 1308 CONH-ciklobutilas 1334 CONHS02-p- MeOPh 1309 CONHS02-p-F-Ph 1335 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1310 CONH (CH2)2N HS02Me 1336 CONH(CH2)4NH- S02Me 209 1311 CONH-cikloheksilas 1337 CONH(CH2)6NH- S02Me 1312 CONH-2-imidazolilas 1338 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1313 CH2SO2NHCH3 1339 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1314 CH2S02NHPh 1340 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1315 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1341 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1316 2-imidazolilas 1342 CONHMe 1317 2-oksazolilas 1343 CONHCH2CONMe2 1318 2-tiazolilas 1344 CONHCH2CONHEt 1319 2-benzimidazolilas 1345 CONHCH2CONEt2 1320 CONH-R-CH(CH3)Ph 1346 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1321 CONH-S-CH(CH3)Ph 1347 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1322 CONHCH2CONHMe 1348 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1323 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1349 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1324 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1350 CONHCH2CONH- tret-butilas 1325 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1351 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- ΝΗΜθ 1326 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1352 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1327 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1353 CONHCH2CH2CO- NHMe 1328 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1354 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1329 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1355 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1330 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1356 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1331 CONH-CH(Ph)2 1357 C0NH(CH2)2C02Me 210 1332 CO-L-prolin-NHMe 1358 C0NH(CH2)2C02H 1359 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1370 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 1360 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1371 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1361 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1372 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1362 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1373 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1363 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1374 CONH(CH2)2Ph 1364 co2h 1375 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1365 CONHBn 1376 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1366 CONH-2-piridilas 1377 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1367 CONH-Ph 1378 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1368 CONH-3-piridilas 1379 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1369 CONH-4-piridilas 1380 CONHCH2CONH-(4- piridilas 1381 CONH-CH2CH(Ph)2 1382 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph)

211 Laktamas : 13 lentelė

H N

O HOHNOC

R2

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1395 COaMe 1412 CONH-ciklopentilas 1396 C02Et 1413 conh2 1397 C02iPr 1414 CONHiPr 1398 C02(CH2)20Me 1415 CONH-tret-butilas 1399 C02(CH2)2Ph 1416 CONMe2 1400 C02-tBu 1417 CONEtj. 1401 C02CH2C0NHMe 1418 CONH-3-indazolilas 1402 CH2OH 1419 CONH-adamantilas 1403 ch2och2ch3 1420 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1404 CH20CH2CH2C02CH3 1421 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1405 CHOBn 1422 conhso2nh2 1406 CONH(CH2)2-2-piridilas 1423 conhso2ch3 1407 CO(N-morfolinilas) 1424 CONHS02Ph 1408 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1425 CONHS02Bn 1409 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1426 CONHS02-N-Me- imidazolilas 1410 CONH-ciklpropilas 1427 C0NHS02-p-NH2Ph 1411 CONH-ciklobutilas 1428 CONHS02-p- MeOPh 1429 CONHS02-p-F-Ph 1455 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1430 C0NH(CH2)2NHS02Me 1456 CONH(CH2)4NH- S02Me 1431 CONH-cikloheksilas 1457 CONH(CH2)6NH- S02Me 212

1432 CONH-2-imidazolilas 1458 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1433 CH2SO2NHCH3 1459 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1434 CH2S02NHPh 1460 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1435 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1461 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1436 2-imidazolilas 1462 CONHMe 385,4 1437 2-oksazolilas 1463 CONHCH2CONMe2 1438 2-tiazolilas 1464 CONHCH2CONHEt 1439 2-benzimidazolilas 1465 CONHCH2CONEt2 1440 CO N H-R-C H (C H3) Ph 1466 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1441 CONH-S-CH(CH3)Ph 1467 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1442 CONHCH2CONHMe 442,4 1468 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1443 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 456,4 1469 CONHCHgCONH- cikloheksilas 1444 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1470 CONHCH2CONH- tret-butilas 1445 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1471 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 1446 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1472 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1447 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 472,4 1473 CONHCH2CH2CO- NHMe 456,4 1448 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1474 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1449 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1475 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1450 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1476 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1451 CONH-CH(Ph)2 1477 C0NH(CH2)2C02Me 1452 CO-L-propilin-NHMe 1478 C0NH(CH2)2C02H 1453 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1479 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 213 1454 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1480 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1481 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1490 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1482 CONHCH2CO-N- morfolinas 1491 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1483 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1492 CONH(CH2)2Ph 1484 co2h 1493 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1485 CONHBn 1494 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1486 CONH-2-piridilas 1495 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1487 CONH-Ph 1496 CONHCH2CONH-(2- piridilas) 1488 CONH-3-piridilas 1497 CONHCH2CONH-(3- piridilas) 1489 CONH-4-piridilas 1498 CONHCH2CONH-(4- piridilas) 1490 CONH-CH2CH(Ph)2 1499 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 214 14 lentelė

Laktamas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1511 C02Me 1529 CONH-ciklopentilas 1512 C02Et 1530 conh2 1513 C02iPr 1531 CONHiPr 1514 C02(CH2)20Me 1532 CONH-tret-butilas 1515 C02(CH2)2Ph 1533 CONMe2 1516 C02-tBu 1534 CONEt2 1517 C02CH2C0NHMe 1535 CONH-3-indazolilas 1518 CH2OH 1536 CONH-adamantilas 1519 ch2och2ch3 1537 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1520 ch2och2ch2co2ch3 1538 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1521 CHOBn 1539 conhso2nh2 1522 CONH(CH2)2-2-piridilas 1540 conhso2ch3 1523 CO(N-morfolinilas) 1541 C0NHS02Ph 1524 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1542 C0NHS02Bn 1525 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1543 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 1526 CONH-ciklpropilas 1544 C0NHS02-p-NH2Ph 1527 CONH-ciklobutilas 1545 CONHSOrp- MeOPh 1528 CONHS02-p-F-Ph 1546 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1547 C0NH(CH2)2NHS02Me 1573 CONH(CH2)4NH- S02Me 1548 CONH-cikloheksilas 1574 CONH(CH2)6NH- S02Me 215 1549 CONH-2-imidazolilas 1575 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1550 CH2SO2NHCH3 1576 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1551 CH2S02NHPh 1577 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- ΝΗΜθ 1552 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1578 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1553 2-imidazolilas 1579 CONHMe 1554 2-oksazolilas 1580 ΟΟΝΗΟΗ2ΟΟΝΜθ2 1555 2-tiazolilas 1581 CONHCH2CONHEt 1556 2-benzimidazolilas 1582 CONHCH2CONEt2 1557 CONH-R-CH(CH3)Ph 1583 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1558 CONH-S-CH(CH3)Ph 1584 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1559 CONHCH2CONHMe 1585 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1560 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1586 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1561 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1587 CONHCH2CONH- tret-butilas 1562 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1588 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 1563 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1589 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1564 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1590 CONHCH2CH2CO- NHMe 1565 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1591 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1566 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1592 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1567 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1593 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1568 CONH-CH(Ph)2 1594 C0NH(CH2)2C02Me 1569 CO-L-prolin-NHMe 1595 C0NH(CH2)2C02H 1570 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1596 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me

216 1571 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1597 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1572 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1598 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1599 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1607 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1600 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1608 CONH(CH2)2Ph 1601 co2h 1609 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1602 CONHBn 1610 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1603 CONH-2-piridilas 1611 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1604 CONH-Ph 1612 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1605 CONH-3-piridilas 1613 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1606 CONH-4-piridilas 1614 CONHCH2CONH-(4- piridilas CONH-CH2CH(Ph)2 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 217 14 lentelė

Laktamas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1625 C02Me 1642 CONH-ciklopentilas 1626 C02Et 1643 conh2 1627 C02iPr 1644 CONHiPr 1628 C02(CH2)20Me 1645 CONH-tret-butilas 1629 C02(CH2)2Ph 1646 CONMe2 1630 C02-tBu 1647 CONEt2 1631 C02CH2C0NHMe 1648 CONH-3-indazolilas 1632 CH2OH 1649 CONH-adamantilas 1633 ch2och2ch3 1650 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1634 ch2och2ch2co2ch3 1651 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1635 CHOBn 1652 conhso2nh2 1637 CONH(CH2)2-2-piridilas 1653 conhso2ch3 1638 CO(N-mortolinilas) 1654 CONHSOgPh 1639 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1655 C0NHS02Bn 1640 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1656 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 1641 CONH-ciklpropilas 1657 C0NHS02-p-NH2Ph 1658 CONH-ciklobutilas 1686 C0NHS02-p- MeOPh 1659 C0NHS02-p-F-Ph 1687 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1547 C0NH(CH2)2NHS02Me 1688 CONH(CH2)4NH- S02Me 218 1661 CONH-cikloheksilas 1689 CONH(CH2)6NH- S02Me 1662 CONH-2-imidazolilas 1690 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1663 CH2SO2NHCH3 1691 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- ΝΗΜθ 1664 CH2S02NHPh 1692 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1665 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1693 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1666 2-imidazolilas 1694 CONHMe 1667 2-oksazolilas 1695 CONHCH2CONMe2 1668 2-tiazolilas 1696 CONHCH2CONHEt 1669 2-benzjmidazolilas 1697 CONHCH2CONEt2 1670 CONH-R-CH(CH3)Ph 1698 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1671 CONH-S-CH(CH3)Ph 1699 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1672 CONHCH2CONHMe 1700 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1673 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1701 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1674 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1702 CONHCH2CONH- tret-butilas 1675 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1703 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 1676 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1704 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1677 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1705 CONHCH2CH2CO- NHMe 1678 CONH-R- CHiCHzOHJCONHMe 1706 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1679 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)GONHMe 1707 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1680 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1708 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1681 CONH-CH(Ph)2 1709 C0NH(CH2)2C02Me 219 1682 CO-L-prolin-NHMe 1710 C0NH(CH2)2C02H 1683 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1711 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 1684 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1712 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1685 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1713 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1714 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1722 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1715 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1723 CONH(CH2)2Ph 1716 co2h 1724 CONH(CH2)2-(3,4>- dimetoksifenilas) 1717 CONHBn 1725 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1718 CONH-2-piridilas 1726 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1719 CONH-Ph 1727 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1720 CONH-3-piridilas 1728 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1721 CONH-4-piridilas 1729 CONHCH2CONH-(4- piridilas 1722 CONH-CH2CH(Ph)2 1730 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 220 16 lentelė

Laktamas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1740 C02Me 1758 CONH-ciklopentilas 1741 C02Et 1759 conh2 1742 C02iPr 1760 CONHiPr 1743 C02(CH2)20Me 1761 CONH-tret-butilas 1744 C02(CH2)2Ph 1762 CONMe2 1745 C02-tBu 1763 CONEt2 1746 C02CH2C0NHMe 1764 CONH-3-indazolilas 1747 CH2OH 1765 CONH-adamantilas 1748 CH2OCH2CH3 1766 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1749 CH20CH2CH2C02CH3 1767 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1750 CHOBn 1768 conhso2nh2 1751 CONH(CH2)2-2-piridilas 1769 conhso2ch3 1752 CO(N-morfolinilas) 1770 CONHS02Ph 1753 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1771 CONHS02Bn 1754 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1772 CONHS02-N-Me- imidazolilas 1755 CONH-ciklpropilas 1773 C0NHS02-p-NH2Ph 1756 CONH-ciklobutilas 1774 CONHS02-p- MeOPh 1757 CONHS02-p-F-Ph 1775 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1776 C0NH(CH2)2NHS02Me 1804 CONH(CH2)4NH- S02Me 1777 CONH-cikloheksilas 1805 CONH(CH2)6NH- so2m© 221 1778 CONH-2-imidazolilas 1806 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1779 ch2so2nhch3 1807 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1780 CH2S02NHPh 1808 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1781 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 1809 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 1782 2-imidazolilas 1810 CONHMe 1783 2-oksazolilas 1811 CONHCH2CONMe2 1784 2-tiazolilas 1812 CONHCH2CONHEt 1785 2-benzimidazolilas 1813 CONHCH2CONEt2 1786 CONH-R-CH(CH3)Ph 1814 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1787 CONH-S-CH(CH3)Ph 1815 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1788 CONHCH2CONHMe 1816 CONHCH2CONH- ciklopentilas 1789 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1817 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1790 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1818 CONHCH2CONH- tret-butilas 1791 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1819 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 1792 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1820 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1793 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1821 CONHCH2CH2CO- NHMe 1794 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1822 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1795 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1823 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1796 CONH»R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1824 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1797 CONH-CH(Ph)2 1825 C0NH(CH2)2C02Me 1798 CO-L-prolin-NHMe 1826 C0NH(CH2)2C02H 1799 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1827 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me

222 1800 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1828 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1801 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1829 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1802 CONHCH2CO-N- morfolinas 1830 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1803 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 1831 CONH(CH2)2Ph 1832 co2h 1838 CONH(CH2) 2-(3,4-dimetoksifenilas) 1833 CONHBn 1839 CONH(CH2)2-(N- morfolinas) 1834 CONH-2-piridilas 1840 CONH(CH2)3-(N- morfolinas) 1835 CONH-Ph 1841 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1836 CONH-3-piridilas 1842 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1837 CONH-4-piridilas 1843 CONHCH2CONH-(4- piridilas 1838 CONH-CH2CH(Ph)2 1844 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 223 17 lentelė

Ciklinis aminas:

H

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1860 C02Me 1878 CONH-ciklopentilas 1861 C02Et 1879 conh2 1862 C02iPr 1880 CONHiPr 1863 C02(CH2)20Me 1881 CONH-tret-butilas 1864 C02(CH2)2Ph 1882 CONMe2 1865 C02-tBu 1883 CONEt2 1866 C02CH2C0NHMe 1884 CONH-3-indazolilas 1867 CH2OH 1885 CONH-adamantilas 1868 ch2och2ch3 1886 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1869 CH20CH2CH2C02CH3 1887 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1870 CHOBn 1888 conhso2nh2 1871 CONH(CH2)2-2-piridilas 1889 conhso2ch3 1872 CO(N-morfolinilas) 1890 C0NHS02Ph 1873 CO(N-Me-N- piperazinilas) 1891 C0NHS02Bn 1874 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 1892 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 1875 CONH-ciklpropilas 1893 C0NHS02-p-NH2Ph 1876 CONH-ciklobutilas 1894 C0NHS02-p- MeOPh 1877 CONHS02-p-F-Ph 1895 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 1896 C0NH(CH2)2NHS02Me 1924 CONH(CH2)4NH- S02Me 1897 CONH-cikloheksilas 1925 CONH(CH2)6NH- S02Me 224 1898 CONH-2-imidazolilas 1926 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 1899 CH2S02NHCH3 1927 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 1900 CH2S02NHPh 1928 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 1901 CH2SO2N H- [4-N H2Ph] 1929 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- ΝΗΜθ 1902 2-imidazolilas 1930 CONHMe 471,4 1903 2-oksazolilas 1931 CONHCH2CONM©2 1904 2-tiazolilas 1932 CONHCH2CONHEt 1905 2-benzimidazolilas 1933 CONHCH2CONEt2 1906 CONH-R-CH(CH3)Ph 1934 CONHCH2CONH- ciklopropilas 1907 CONH-S-CH(CH3)Ph 1935 CONHCH2CONH- ciklobutilas 1908 CONHCH2CONHMe 1936 CONHCHgCONH- ciklopentilas 1909 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1937 CONHCH2CONH- cikloheksilas 1910 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1938 CONHCH2CONH- tret-butilas 1911 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 1939 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 1912 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1940 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1913 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1941 CONHCH2CH2CO- NHMe 1914 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1942 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 1915 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1943 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 1916 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 1944 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 1917 CONH-CH(Ph)2 1945 C0NH(CH2)2C02Me 1918 CO-L-prolin-NHMe 1946 C0NH(CH2)2C02H 1919 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 1947 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me 225 1920 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 1948 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 1921 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 1949 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 1922 CONHCH2CO-N- morfolinilas 1950 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 1923 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksimorfolinilas)] 1951 CONH(CH2)2Ph 1952 co2h 1958 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 1953 CONHBn 1959 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 1954 CONH-2-piridilas 1960 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 1955 CONH-Ph 1961 CONHCH2CONH-(2- piridilas 1956 CONH-3-piridilas 1962 CONHCH2CONH-(3- piridilas 1957 CONH-4-piridilas 1963 CONHCH2CONH-(4- piridilas CONH-CH2CH(Ph)2 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 226 18 lentelė

Ciklinis sulfonamidas: S02Ph

N

V o r HOHNOC N R2

Ξ H

Pav. R* (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 1975 C02Me 1992 CONH-ciklopentilas 1976 C02Et 1993 conh2 1977 C02iPr 1994 CONHiPr 1978 C02(CH2)20Me 1995 CONH-tret-butilas 1979 C02(CH2)2Ph 1996 CONMe2 1980 C02-tBu 1997 CONEfc 1981 C02CH2C0NHMe 1998 CONH-3-indazolilas 1982 CH2OH 1999 CONH-adamantilas 1983 CH2OCH2CH3 2000 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 1984 CH2OCH2CH2CO2CH3 2001 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 1985 CHOBn 2002 conhso2nh2 1986 CONH(CH2)2-2-piridilas 2003 conhso2ch3 1987 CO(N-morfolinilas) 2004 CONHS02Ph 1988 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2005 CONHS02Bn 1989 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2006 CONHS02-N-Me- imidazolilas 1990 CONH-ciklpropilas 2007 C0NHS02-p-NH2Ph 1991 CONH-ciklobutilas 2008 CONHS02-p- MeOPh 2009 CONHS02-p-F-Ph 2031 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2010 C0NH(CH2)2NHS02Me 2032 CONH(CH2)4NH- S02Me 2011 CONH-cikloheksilas 2033 CONH(CH2)6NH- S02Me 227 2012 CONH-2-imidazolilas 2034 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2013 CH2SO2NHCH3 2035 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2014 CH2SC>2NHPh 2036 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2015 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2037 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- ΝΗΜθ 2016 2-imidazolilas 2038 CONHMe 511,3 2017 2-oksazolilas 2039 CONHCH2CONMe2 2018 2-tiazolilas 2040 CONHCH2CONHEt 2019 2-benzimidazolilas 2041 CONHCH2CONEt2 2020 CONH-R-CH(CH3)Ph 2042 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2021 CONH-S-CH(CH3)Ph 2043 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2022 CONHCH2CONHMe 2044 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2023 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2045 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2024 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2046 CONHCH2CONH- tret-butilas 2025 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2047 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2026 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2048 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2027 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2049 CONHCH2CH2CO- NHMe 2028 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2050 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2029 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2051 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2030 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2052 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 228 19 lentelė

Ciklinis sulfonamidas: so2cf3 N. o r

HOHNOC v N R2 = H

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2072 C02Me 2089 CONH-ciklopentilas 2073 C02Et 2090 conh2 2074 C02iPr 2091 CONHiPr 2075 C02(CH2)20Me 2092 CONH-tret-butilas 2076 C02(CH2)2Ph 2093 CONMe2 2077 C02-tBu 2094 CONEt2 2078 C02CH2C0NHMe 2095 CONH-3-indazolilas 2079 CH2OH 2096 CONH-adamantilas 2080 ch2och2ch3 2097 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2081 ch2och2ch2co2ch3 2098 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2082 CHOBn 2099 conhso2nh2 2083 CONH(CH2)2-2-piridilas 2100 conhso2ch3 2084 CO(N-morfolinilas) 2101 CONHS02Ph 2085 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2102 CONHS02Bn 2086 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2103 CONHS02-N-Me- imidazolilas 2087 CONH-ciklpropilas 2104 C0NHS02-p-NH2Ph 2088 CONH-ciklobutilas 2105 CONHS02-p- MeOPh 2106 CONHS02-p-F-Ph 2128 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2107 C0NH(CH2)2NHS02Me 2129 CONH(CH2)4NH- S02Me 2108 CONH-cikloheksilas 2130 CONH(CH2)6NH- S02Me 229 2109 CONH-2-imidazolilas 2131 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2110 CH2SO2NHCH3 2132 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2111 CH2S02NHPh 2133 CONH-S- CH[(CH2)3NH23CO- NHMe 2112 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2134 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- ΝΗΜθ 2113 2-imidazolilas 2135 CONHMe 503,3 2114 2-oksazolilas 2136 CONHCH2CONMe2 2115 2-tiazolilas 2137 CONHCH2CONHEt 2116 2-benzimidazolilas 2138 CONHCH2CONEt2 2117 CONH-R-CH(CH3)Ph 2139 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2118 CONH-S-CH(CH3)Ph 2140 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2119 CONHCH2CONHMe 2141 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2120 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2142 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2121 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2143 CONHCH2CONH- tret-butilas 2122 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2144 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2123 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2145 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2124 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2146 CONHCH2CH2CO- NHMe 2125 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2147 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2126 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2148 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2127 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2149 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 230 20 lentelė

Ciklinis sulfonamidas:

NH,

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2164 C02Me 2180 CONH-ciklopentilas 2165 C02Et 2181 conh2 2166 C02iPr 2182 CONHiPr 2167 C02(CH2)20Me 2183 CONH-tret-butilas 2168 C02(CH2)2Ph 2184 CONMe2 2169 C02-tBu 2185 CONEt2 2170 C02CH2C0NHMe 2186 CONH-3-indazolilas 2171 CH2OH 2187 CONH-adamantilas 2172 ch2och2ch3 2188 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2173 ch2och2ch2co2ch3 2189 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2174 CHOBn 2190 conhso2nh2 2175 CONH(CH2)2-2-piridilas 2191 conhso2ch3 2176 CO(N-morfolinilas) 2192 CONHS02Ph 2177 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2193 CONHS02Bn 2178 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2194 CONHS02-N-Me- imidazolilas 2179 CONH-ciklpropilas 2195 C0NHS02-p-NH2Ph 2196 CONH-ciklobutilas 2219 CONHS02-p- MeOPh 2197 CONHS02-p-F-Ph 2220 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2198 C0NH(CH2)2NHS02Me 2221 CONH(CH2)4NH- S02Me 2199 CONH-cikloheksilas 2222 CONH(CH2)6NH- S02Me 231 2200 CONH-2-imidazolilas 2223 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2201 CH2SO2NHCH3 2224 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2202 CH2S02NHPh 2225 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2203 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2226 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2204 2-imidazolilas 2227 CONHMe 526,3 2205 2-oksazolilas 2228 CONHCH2CONMe2 2206 2-tiazolilas 2229 CONHCH2CONHEt 2207 2-benzimidazolilas 2230 CONHCH2CONEt2 2208 CONH-R-CH(CH3)Ph 2231 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2209 CONH-S-CH(CH3)Ph 2232 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2210 CONHCH2CONHMe 2233 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2211 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2234 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2212 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2235 CONHCH2CONH- tret-butilas 2213 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2236 CONH-S- CH(CH2Ph)CONH- Me 2214 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2237 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2215 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2238 CONHCH2CH2CO- NHMe 2216 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2239 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2217 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2240 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2218 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2241 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 232 21 lentelė

Ciklinis sulfonamidas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2260 C02Me 2276 CONH-ciklopentilas 2261 C02Et 2277 conh2 2262 C02iPr 2278 CONHiPr 2263 C02(CH2)20Me 2279 CONH-tret-butilas 2264 C02(CH2)2Ph 2280 CONMe2 2265 C02-tBu 2281 CONEt2 2266 C02CH2C0NHMe 2282 CONH-3-indazolilas 2267 CH2OH 2283 CONH-adamantilas 2268 ch2och2ch3 2284 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2269 ch2och2ch2co2ch3 2285 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2270 CHOBn 2286 conhso2nh2 2271 CONH(CH2)2-2-piridilas 2287 conhso2ch3 2272 CO(N-morfolinilas) 2288 C0NHS02Ph 2273 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2289 C0NHS02Bn 2274 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2290 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 2275 CONH-ciklpropilas 2291 C0NHS02-p-NH2Ph 2292 CONH-ciklobutilas 2315 C0NHS02-p- MeOPh 2293 CONHS02-p-F-Ph 2316 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2294 C0NH(CH2)2NHS02Me 2317 CONH(CH2)4NH- S02Me 233 2295 CONH-cikloheksilas 2318 CONH(CH2)6NH- S02Me 2296 CONH-2-imidazolilas 2319 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2297 CH2SO2NHCH3 2320 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2298 CH2S02NHPh 2321 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2299 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2322 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2300 2-imidazoliias 2323 CONHMe 553,5 2301 2-oksazolilas 2324 CONHCH2CONMe2 2302 2-tiazolilas 2325 CONHCH2CONHEt 2303 2-benzimidazolilas 2326 CONHCH2CONEt2 2304 CONH-R-CH(CH3)Ph 2327 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2305 CONH-S-CH(CH3)Ph 2328 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2306 CONHCH2CONHMe 2329 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2307 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2330 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2308 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2331 CONHCH2CONH- tret-butilas 2309 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2332 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2310 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2333 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2311 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2334 CONHCH2CH2CO- NHMe 2312 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2335 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2313 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2336 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2314 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2337 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 234 22 lentelė

Laktonas:

O

O O i HOHNOC N^ N R2

Ξ H

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. Rž (CI-MS) ms 2350 COaMe 2368 CONH-ciklopentilas 2351 C02Et 2369 conh2 2352 C02iPr 2370 CONHiPr 2353 C02(CH2)20Me 2371 CONH-tret-butilas 2354 C02(CH2)2Ph 2372 CONMe2 2355 C02-tBu 2373 CONEfe 2356 C02CH2C0NHMe 2374 CONH-3-indazolilas 2357 CH2OH 2375 CONH-adamantilas 2358 ch2och2ch3 2376 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2359 ch2och2ch2co2ch3 2377 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2360 CHOBn 2378 conhso2nh2 2361 CONH(CH2)2-2-piriclilas 2379 conhso2ch3 2362 CO(N-morfolinilas) 2380 CONHS02Ph 2363 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2381 CONHS02Bn 2364 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2383 CONHS02-N-Me- imidazolilas 2365 CONH-ciklpropilas 2383 C0NHS02-p-NH2Ph 2366 CONH-ciklobutilas 2384 CONHS02-p- MeOPh 2367 CONHS02-p-F-Ph 2385 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2386 CONH(CH2)2NHS02Me 2407 CONH(CH2)4NH- S02Me 2387 CONH-cikloheksilas 2408 CONH(CH2)6NH- so2me 2388 CONH-2-imidazolilas 2409 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 235 2389 ch2so2nhch3 2410 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2390 CH2S02NHPh 2411 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2391 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2412 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2392 2-imidazolilas 2413 CONHMe 372,3 2393 2-oksazolilas 2414 CONHCH2CONMe2 2394 2-tiazolilas 2415 CONHCH2CONHEt 2395 2-benzimidazolilas 2416 CONHCH2CONEt2 2396 CONH-R-CH(CH3)Ph 2417 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2397 CONH-S-CH(CH3)Ph 2418 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2398 CONHCH2CONHMe 2419 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2399 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2420 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2400 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2421 CONHCH2CONH- tret-butilas 2401 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2422 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2402 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2423 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2403 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2424 CONHCH2CH2CO- NHMe 2404 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2425 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2405 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2426 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2406 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2427 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 236

Laktamas:

O

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2440 C02Me 2458 CONH-ciklopentilas 2441 C02Et 2459 conh2 2442 C02iPr 2460 CONHiPr 2443 C02(CH2)20Me 2461 CONH-tret-butilas 2444 C02(CH2)2Ph 2462 CONMeg 2445 C02-tBu 2463 CONEt2 2446 C02CH2C0NHMe 2464 CONH-3-indazolilas 2447 CH2OH 2465 CONH-adamantilas 2448 ch2och2ch3 2466 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2449 ch2och2ch2co2ch3 2467 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2450 CHOBn 2468 conhso2nh2 2451 CONH(CH2)2-2-piridilas 2469 conhso2ch3 2452 CO(N-morfolinilas) 2470 C0NHS02Ph 2453 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2471 C0NHS02Bn 2454 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2473 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 2455 CONH-ciklpropilas 2473 C0NHS02-p-NH2Ph 2456 CONH-ciklobutilas 2474 C0NHS02-p- MeOPh 2457 CONHS02-p-F-Ph 2475 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2476 C0NH(CH2)2NHS02Me 2497 CONH(CH2)4NH- S02Me 237 2477 CONH-cikloheksilas 2498 CONH(CH2)6NH- S02Me 2478 CONH-2-imidazolilas 2499 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2479 ch2so2nhch3 2500 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2480 CH2S02NHPh 2501 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2481 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2502 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2482 2-imidazolilas 2503 CONHCH2CONHMe 2483 2-oksazolilas 2504 CONHCH2CONMe2 2484 2-tiazolilas 2505 CONHCH2CONHEt 2485 2-benzimidazolilas 2506 CONHCH2CONEt2 2486 CONH-R-CH(CH3)Ph 2507 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2487 CO N H-S-C H (C H3) Ph 2508 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2488 CONHCH2CONHMe 2509 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2489 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2510 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2490 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2511 CONHCH2CONH- tret-butilas 2491 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2512 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2492 CONH-S- CHiCH^HiCONHMe 2513 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2493 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2514 CONHCH2CH2CO- NHMe 2494 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2515 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2495 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2516 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2496 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2517 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 2518 CONHMe 387,3 2519 CONHPh 449,3

to 238

Laktamas:

Pav. R* (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2530 C02Me 2547 CONH-ciklopentilas 2531 C02Et 2548 conh2 2532 C02iPr 2549 CONHiPr 2533 C02(CH2)20Me 2550 CONH-tret-butilas 2534 C02(CH2)2Ph 2551 conm©2 2535 C02-tBu 2552 CONEt2 2536 C02CH2C0NHMe 2553 CONH-3-indazolilas 2537 CH2OH 2554 CONH-adamantilas 2538 ch2och2ch3 2555 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2539 ch2och2ch2co2ch3 2556 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2540 CHOBn 2557 C0NHS02NH2 2541 CONH(CH2)2-2-piridilas 2558 conhso2ch3 2542 CO(N-morfolinilas) 2559 C0NHS02Ph 2543 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2560 C0NHS02Bn 2544 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2561 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 2545 CONH-ciklpropilas 2562 C0NHS02-p-NH2Ph 2546 CONH-ciklobutilas 2563 C0NHS02-p- MeOPh 2567 CONHS02-p-F-Ph 2586 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2565 C0NH(CH2)2NHS02Me 2587 CONH(CH2)4NH- S02Me 2566 CONH-cikloheksilas 2588 CONH(CH2)6NH- S02Me 239 2567 CONH-2-imidazolilas 2589 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2568 ch2so2nhch3 2590 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2569 CH2S02NHPh 2591 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2570 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2592 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2571 2-imidazolilas 2593 CONHCH2CONHMe 2572 2-oksazolilas 2594 CONHCH2CONMe2 2573 2-tiazolilas 2595 CONHCH2CONHEt 2574 2-benzimidazolilas 2596 CONHCH2CONEt2 2575 CONH-R-CH(CH3)Ph 2597 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2576 CONH-S-CH(CH3)Ph 2598 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2577 CONHCH2CONHMe 2599 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2578 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2600 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2579 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2601 CONHCH2CONH- tret-butilas 2580 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2602 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2581 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2603 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2582 CONH-S- CH(CH20H)C0NHMe 2604 CONHCH2CH2CO- NHMe 2583 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2605 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2584 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2606 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2585 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2607 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 240

Laktamas:

Pav. R* (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2630 C02Me 2647 CONH-ciklopentilas 2631 C02Et 2648 conh2 2632 C02iPr 2649 CONHiPr 2633 C02(CH2)20Me 2650 CONH-tret-butilas 2634 C02(CH2)2Ph 2651 CONMe2 2635 C02-tBu 2652 CONEt2 2636 C02CH2C0NHMe 2653 CONH-3-indazolilas 2637 CH2OH 2654 CONH-adamantilas 2638 ch2och2ch3 2655 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2639 ch2och2ch2co2ch3 2656 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2640 CHOBn 2657 conhso2nh2 2641 CONH(CH2)2-2-piridilas 2658 conhso2ch3 2642 CO(N-morfolinilas) 2659 CONHS02Ph 2643 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2660 CONHS02Bn 2644 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2661 CONHS02-N-Me- imidazolilas 2645 CONH-ciklpropilas 2662 C0NHS02-p-NH2Ph 2646 CONH-ciklobutilas 2663 CONHS02-p- MeOPh 2667 CONHS02-p-F-Ph 2686 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2665 C0NH(CH2)2NHS02Me 2687 CONH(CH2)4NH- S02Me 2666 CONH-cikloheksilas 2688 CONH(CH2)6NH- S02Me 2667 CONH-2-imidazolilas 2689 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 241 2668 ch2so2nhch3 2690 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2669 CH2S02NHPh 2691 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2670 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2692 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2671 2-imidazolilas 2693 CONHCH2CONHMe 2672 2-oksazolilas 2694 CONHCH2CONMe2 2673 2-tiazolilas 2695 CONHCH2CONHEt 2674 2-benzimidazolilas 2696 CONHCH2CONEt2 2675 CONH-R-CH(CH3)Ph 2697 CONHCH2CONH- ciklopropilas 2676 CONH-S-CH(CH3)Ph 2698 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2677 CONHCH2CONHMe 2699 CONHCH2CONH- ciklopentilas 2678 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2700 CONHCH2CONH- cikloheksilas 2679 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2701 CONHCH2CONH- tret-butilas 2680 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2702 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2681 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2703 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2682 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2704 CONHCH2CH2CO- NHMe 2683 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2705 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2684 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2706 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2685 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2707 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 2708 CONHMe 401,6 242

Laktamas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2730 C02Me 2747 CONH-ciklopentilas 2731 C02Et 2748 CONH2 2732 C02iPr 2749 CONHiPr 2733 C02(CH2)20Me 2750 CONH-tret-butilas 2734 C02(CH2)2Ph 2751 CONMe2 2735 C02-tBu 2752 CONEt2 2736 C02CH2C0NHMe 2753 CONH-3-indazolilas 2737 CH2OH 2754 CONH-adamantilas 2738 ch2och2ch3 2755 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2739 ch2och2ch2co2ch3 2756 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2740 CHOBn 2757 conhso2nh2 2741 CONH(CH2)2-2-piridilas 2758 conhso2ch3 2742 CO(N-morfolinilas) 2759 C0NHS02Ph 2743 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2760 C0NHS02Bn 2744 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2761 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 2745 CONH-ciklpropilas 2762 C0NHS02-p-NH2Ph 2746 CONH-ciklobutilas 2763 C0NHS02-p- MeOPh 2767 CONHS02-p-F-Ph 2786 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2765 C0NH(CH2)2NHS02Me 2787 CONH(CH2)4NH- S02Me 2766 CONH-cikloheksilas 2789 CONH(CH2)6NH- S02Me 243 2767 CONH-2-imidazolilas 2790 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2768 CH2SO2NHCH3 2791 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 2769 CH2S02NHPh 2792 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 2770 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2793 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 2771 2-imidazolilas 2794 CONHCH2CONHMe 2772 2-aksazolilas 2795 CONHCH2CONMe2 2773 2-tiazolilas 2796 CONHCH2CONHEt 2774 2-benzimidazolilas 2797 CONHCH2CONEt2 2775 CONH-R-CH(CH3)Ph 2798 CONHCHgCONH- ciklopropilas 2776 CONH-S-CH(CH3)Ph 2799 CONHCH2CONH- ciklobutilas 2777 CONHCH2CONHMe 2800 CONHCHgCONH- ciklopentilas 2778 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2801 CONHCHgCONH- cikloheksilas 2779 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2802 CONHCH2CONH- tret-butilas 2780 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2803 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 2781 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2804 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2782 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2805 CONHCH2CH2CO- ΝΗΜθ 2783 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2806 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 2784 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2807 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 2785 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2808 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 2809 CONHMe 475 244

Laktamas:

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2820 C02Me 2837 CONH-ciklopentilas 2821 C02Et 2838 conh2 2822 C02iPr 2839 CONHiPr 2823 C02(CH2)20Me 2840 CONH-tret-butilas 2824 C02(CH2)2Ph 2841 CONMe2 2825 C02-tBu 2842 CONEt2 2826 C02CH2C0NHMe 2843 CONH-3-indazolilas 2827 CH2OH 2844 CONH-adamantilas 2828 ch2och2ch3 2845 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 2829 ch2och2ch2co2ch3 2846 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 2830 CHOBn 2847 conhso2nh2 2831 CONH(CH2)2-2-piridilas 2848 conhso2ch3 2832 CO(N-morfolinilas) 2849 C0NHS02Ph 2833 CO(N-Me-N- piperazinilas) 2850 C0NHS02Bn 2834 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 2851 C0NHS02-N-Me- imidazolilas 2835 CONH-ciklpropilas 2852 C0NHS02-p-NH2Ph 2836 CONH-ciklobutilas 2853 C0NHS02-p- MeOPh 2837 CO N HS02-p-F-Ph 2876 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 2855 C0NH(CH2)2NHS02Me 2877 CONH(CH2)4NH- S02Me 2856 CONH-cikloheksilas 2878 CONH(CH2)6NH- S02Me 245 2857 CONH-2-imidazolilas 2879 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 2858 ch2so2nhch3 2859 CH2S02NHPh 2860 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 2861 2-imidazolilas 2862 2-oksazolilas 2863 2-tiazolilas 2864 2-benzimidazolilas 2865 CONH-R-CH(CH3)Ph 2866 CONH-S-CH(CH3)Ph 2867 CONHCH2CONHMe 2868 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 2869 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 2870 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 2871 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2872 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2873 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2874 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 2875 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe

246 28 lentelė

BOC

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2880 CONHMe 471,5

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2890 CONHMe 515,4 30 lentelė (CH2)3Ph

Pav. R2(CI-MS) ms Pav. Rs(CI-MS) ms 2900 CONHMe 549,3 29 lentelė

HOHN

247 31 lentelė ΗΟΗΝ

(CH2)3Ph

Pav. R2(CI-MS) ms Pav. R2(CI-MS) ms 2910 CONHMe 449,4 32 lentelė

Pav. R2(CI-MS) ms Pav. R2(CI-MS) ms 2920 CONHMe 491,4

Pav. R2(CI-MS) ms Pav. R2(CI-MS) ms 2930 CONHCH2CON- morfolinas 527,6 2931 CONHCH2CO[N- hidroksipiperidinas 541,7

HOHN

33 lentelė

248 34 lentelė

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2940 CONHMe 589,4 35 lentelė

Pav. R2 (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 2950 CONHMe 491,2

HO

R2

249 36 lentelė HOH

Pav. R* (CI-MS) ms Pav. R2 (CI-MS) ms 4000 C02Me 4054 CONH-ciklopentilas 4001 C02Et 4055 conh2 4002 C02iPr 4056 CONHiPr 4003 C02(CH2)20Me 4057 CONH-tret-butilas 4004 C02(CH2)2Ph 4058 CONMe2 4005 C02-tBu 4059 CONEfe 4006 C02CH2CONHMe 4060 CONH-3-indazolilas 4007 CH2OH 4061 CONH-adamantilas 4008 ch2och2ch3 4062 CONHCH2(p- S02NH2-Ph) 4009 ch2och2ch2co2ch3 4063 CONH(CH2)3-1- imidazolilas 4010 CHOBn 4064 conhso2nh2 4011 CONH(CH2)2-2-piridilas 4065 conhso2ch3 4012 CO(N-morfolinilas) 4066 CONHS02Ph 4013 CO(N-Me-N- pjperazinilas) 4067 CONHS02Bn 4014 CONH(CH2)2-(N-Me-N- piperazinilas) 4068 CONHS02-N-Me- imidazolilas 4015 CONH-ciklpropilas 4069 C0NHS02-p-NH2Ph 4016 CONH-ciklobutilas 4070 CONHSCVp- MeOPh 4017 CONHS02-p-F-Ph 4071 CONH-S-CH- [CH2CH(CH3)2]CO- NHMe 4018 C0NH(CH2)2NHS02Me 4072 CONH(CH2)4NH- S02Me 4019 CONH-cikloheksilas 4073 CONH(CH2)6NH- S02Me 4020 CONH-2-imidazolilas 4074 CONH-R- 250 4020 CONH-2-imidazolilas 4074 CONH-R- CH[CH2CH(CH3)2]- CONHMe 4021 ch2so2nhch3 4075 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CO- NHMe 4022 CH2S02NHPh 4076 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CO- NHMe 4023 CH2S02NH-[4-NH2Ph] 4077 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CO- NHMe 4024 2-imidazolilas 4078 CONHMe 4025 2-oksazolilas 4079 CONHCH2CONMe2 4026 2-tiazolilas 4080 CONHCH2CONHEt 4027 2-benzimidazolilas 4081 CONHCH2CONEt2 4028 CONH-R-CH(CH3)Ph 4082 CONHCH2CONH- ciklopropilas 4029 CONH-S-CH(CH3)Ph 4083 CONHCH2CONH- ciklobutilas 4031 CONHCH2CONHMe 4084 CONHCH2CONH- ciklopentilas 4032 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 4085 CONHCH2CONH- cikloheksilas 4033 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 4086 conhch2conh- tret-butilas 4034 CONH-S-CH(2- propil)CONHMe 4087 CONH-S- CH(CH2Ph)CO- NHMe 4035 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 4088 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 4036 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 4089 CONHCH2CH2CO- NHMe 4037 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 4090 CONHCH2CH2CH2- CONHMe 4038 CONH-S-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 4091 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CO- NHMe 4039 CONH-R-CH(CH20- t-Bu)CONHMe 4092 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CO- NHMe 4040 CONH-CH(Ph)2 4093 C0NH(CH2)2C02Me 4041 CO-L-prolin-NHMe 4094 C0NH(CH2)2C02H 4042 CONHCH2CO(N- piperazinilas) 4095 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- C02Me

p 251 4043 CONHCH2CO(N-metil- N-piperazinilas) 4096 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]- CONHMe 4044 CONHCH2CO(N-acetil- N-piperazinilas) 4097 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]C02Me 4045 CONHCH2CO-N- morfolinilas 4098 CONH-S-CH- [(CH2)4NH2]CONH2 4046 CONHCH2CO-[N-(4- hidroksipiperidinilas)] 4099 CONH(CH2)2Ph 4047 co2h 4100 CONH(CH2)2-(3,4- dimetoksifenilas) 4048 CONHBn 4111 CONH(CH2)2-(N- morfolinilas) 4049 CONH-2-piridilas 4112 CONH(CH2)3-(N- morfolinilas) 4050 CONH-Ph 4113 CONHCH2CONH-(2- piridilas 4051 CONH-3-piridilas 4114 CONHCH2CONH-(3- piridilas 4052 CONH-4-piridilas 4115 CONHCH2CONH-(4- piridilas 4053 CONH-CH2CH(Ph)2 4116 CONH(CH2)2(p- S02NH2-Ph) 252

NAUDINGUMAS I formulės junginiai pasižymi metalproteinazės, agrekanazės ir TNF inhibitoriniu aktyvumu. Šio išradimo junginių MMP-3 inhibitorinis aktyvumas yra pademonstruotas, panaudojant MMP-3 aktyvumo testus, pavyzdžiui, panaudojant žemiau aprašytus testus MMP-3 aktyvumo inhibitoriams nustatyti. Šio išradimo junginiai yra bioprieinami in vivo; tai yra parodyta, pavyzdžiui, panaudojant žemiau aprašytą ex vivo testą. I formulės junginiai gali slopinti arba inhibuoti kremzlių degradaciją in vivo, ir tai yra parodyta, panaudojant žemiau aprašytą gyvuliukų ūmios kremzlių degradacijos modelį. Šiame išradime pateikiami junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai ir reagentai, nustatant potencialaus vaisto sugebėjimą inhibuoti MP. Jie gali būti pateikiami kaip komerciniai rinkiniai, į kuriuos įeina šio išradimo junginys. Žinoma, kad metalproteinazės dalyvauja pagrindo membranų degradacijoje, kas leidžia infiltruoti vėžines ląsteles į cirkuliaciją, o po to ir įsiskverbti joms į kitus audinius, susidarant metastaziniams augliams (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviaws, 9, 289-303, 1990). Šio išradimo junginiai gali tikti invazinių auglių profilaktikai ir gydymui, inhibuojant tokį metastazių atsiradimą. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami osteopenijos, kurios tarpininku yra matricinė metalproteinazė, susijusios su kremzlių ir kaulų suirimu, atsirandančiais sergant osteoporoze, profilaktikai ir gydymui.

Junginiai, kurie inhibuoja TNF ir/arba agrekanazės, ir/arba MO produkciją arba veikimą yra potencialiai naudingi įvairių uždegiminių, infekcinių, imunologinių arba piktybinių susirgimų gydymui arba profilaktikai. Tokie susirgimai yra (bet jais neapsiribojama) uždegimas, karščiavimas, kardiovaskuliarinių susirgimų pasekmės, hemoragija, koaguliacijos ir ūmios fazės atsakas, ūmi infekcija, sepsinis šokas, hemodinaminis šokas ir sepsio sindromas, poišeminis reperfuzinis pažeidimas, maliarija, Krono liga, mikobakterinė infekcija, meningitas, psoriazė, periodontitas, gingivitas, kongestinė širdies yda, fibrozės, kacheksija ir aneroksija, implantatų atmetimas, vėžys, ragenos opėjimas arba auglio įsiskverbimas dėl antrinių mestazių, autoimuninės ligos, uždegiminės odos ligos, išplitęs osteo- arba

253 S ιΠ lp reumatinis artritas, išsėtinė sklerozė, radiaciniai pažeidimai, ŽIV ir hiperoksinis alveolių pažeidimas.

Buvo parodyta, kad šio išradimo junginiai inhibuoja TNF produkciją lipopolisacaridais stimuliuotose pelėse, pavyzdžiui, panaudojant TNF indukcijos testą pelėse ir žmonių kraujyje, kurie aprašyti žemiau.

Buvo parodyta, kad šio išradimo junginiai inhibuoja agrekanazę, kuris yra pagrindinis kremzles ardantis fermentas; tai buvo nustatyta žemiau aprašytu agrekanazės testu. Čia panaudotas pažymėjimas >g” reiškia mikrogramus, “mg” -miligramus, “g” - gramus, “μΙ” - mikrolitrus, “ml” - mililitrus, T - litrus, “nM” -nanomolinę koncentraciją, “μΜ” - mikromilinę koncentraciją, “M” - molinę koncentraciją, o “nm" - nanometrus. “Sigma” reiškia St. Liuis, MO Sigma-Aldrich korporaciją.

Junginys laikomas aktyviu tuo atveju, jei jo MMP-3 inhibavimo IC50 arba K, reikšmės yra mažesnės už 1 mM.

Agrekanazės fermento testas

Potencialiems agrekanazės inhibitoriams aptikti buvo sukurtas naujas fermentinis testas. Teste naudojama aktyvi agrekanazė, sukaupta terpėje iš stimuliuotų jaučio nosies kremzlių (BNC) arba panašių šaltinių, ir išgrynintas kremzlių agrekanmonomeras arba jo fragmentas kaip substratas.

Substrato koncentracija, agrekanazės kiekis, inkubavimo laikas ir produkto, paimto VVesterno analizei, kiekis buvo optimizuojami šiam testui, kuris yra skirtas galimų agrekanazės inhibitorių skryningui. Agrekanazės gaminimasis generuojamas, panaudojant kremzlių gabaliukų stimuliavimą interleukinu-1 (IL-1), auglio nekrozės faktoriumi alfa (TNFa) arba kitokiu stimuliatoriumi. Po stimuliavimo matricinės metalproteinazės (Mps) išskiriamos iš kremzlių neaktyvioje (zimogeno) formoje, nors matricos viduje yra aktyvus fermentas. Mes parodėme, kad po ekstraląstelinės agrekano matricos deplecijos aktyvios MMPs išsiskiria j kultūrinę terpę. (Tortorella, M. D. et ai. Trans. Ortho. Res. Soc.20, 341, 1995). Todėl, norint sukaupti BCN agrekanazę kultūrinėje terpėje, pirmiausia kremzlės atskiriamos nuo 254 endogeninio agrekano, stimuliuojant 500 ng/ml žmogaus rekombinantinio IL-β 6 dienas, kas 2 dienos keičiant terpę. Tada kremzlės stimuliuojamos dar 8 dienas, nekeičiant terpės, kad kultūrinėje terpėje susikauptų tirpi aktyvi agrekanazė. Norint sumažinti kitų matricinių metalproteinazių, išsiskiriančių j terpę agrekanazės stimuliavimo metu, kiekius, stimuliavimo metu buvo pridedama agentų, kurie inhibuoja MMP-2, -2, -3 ir -9 biosintezę. Tokia BCN kondicionuota terpė, turinti agrekanazės aktyvumą, buvo naudojama kaip agrekanazės šaltinis minėtame teste. Agrekanazės fermentinis aktyvumas nustatomas, kontroliuojant susidarymą agrekano fragmentų, gaunamų skylant išimtinai Glu373-Ala374 jungčiai agrekano baltymo viduryje, VVesterno analizės metodu, panaudojant monokloninį antikūną BC-3 (Huges, C.E. et ai., Biochem. J. 306:799-804, 1995). Šis antikūnas atpažįsta agrekano fragmentus su N-galu (374ARGSVIL..), kuriuos generuoja skaldymas agrekanaze. BC-3 antikūnas atpažįsta šį naująjį epitopą tik tada, kai jis yra N-gale, ir neatpažįsta, jei jis yra agrekano fragmentų arba agrekano baltymo viduryje. Kitos dėl IL-1 poveikio kremzlėse susidariusios proteazės neskaldo agrekano Glu373-Ala374 agrekanazės vietoje; taigi, detektuojami tik agrekanazės skaldymo produktai. Kinetiniai tyrimai, panaudojant šį testą, parodė, kad agrekanazės Km = 1,5 ± 0,35 μΜ.

Norint įvertinti agrekanazės inhibavimą, buvo gaminami junginių 10 mM pradiniai tirpalai DMSO, vandenyje arba kituose tirpikliuose ir praskiedžiami iki reikiamos koncentracijos vandeniu, j 50 μΙ terpės, kurioje yra agekanazės, ir 50 μΙ agrekanazės substrato (2 mg/ml tirpalas) pridedama vaisto tirpalo (50 μΙ) ir praskiedžiama iki 200 μΙ galutinio tūrio 0,2 M Tris, pH 7,6, kuriame yra 0,4 M NaCI ir 40 mM CaCI2. Bandymas vykdomas 4 vai. 37 °C temperatūroje, reakcija stabdoma 20 mM EDTA, ir analizuojami agrekanazės generuoti produktai. Kaip teigiama kontrolė imamas mėginys, kuriame buvo fermentas ir substratas be vaisto, o fermentas, inkubuotas be substrato, panaudotas fono nustatymui.

Kad BC-3 antikūnas atpažintų ARGSVIL epitopą ant pagrindinio baltymo, iš agrekano reikia pašalinti glikozaminoglikano šonines grandines. Todėl agrekano fragmentų, kurie generuojami, skaldant Glu373-Ala374 vietą, 255 nustatymui, proteoglikanai ir proteoglikano fragmentai fermentiškai deglikozilinami, inkubuojant su chondroitinaze ABC (0,1 vieneto/10 μg GAG) 2 vai 37 °C temperatūroje, po to su keratinaze (0,1 vieneto/10 μg GAG) ir keratinaze II (0,002 vieneto/10 μg GAG) 2 vai. 37 °C temperatūroje buferyje, turinčiame 50 mM natrio acetato, 0,1 M Tris/HCI, pH 6,5. Po suskaldymo, agrekanas mėginiuose nusodinamas 5 tūriais acetono ir resuspenduojamas 30 μΙ Tris-glicinas-SDS mėginių buferyje (Norvex), turinčiame 2,5 % β-merkaptoetanolio. Mėginiai supilstomi ir skirstomi SDS-PAGE būdu redukuojančiose sąlygose, panaudojant 4-12 % gradiento gelius, perkeliami j nitroceliuliozę ir imunologiškai nustatoma juostų padėtis, panaudojant 1:500 praskiestą antikūną BC-3. Po to, membranos inkubuojamos su 1:5000 praskiesta ožkos anti-pelės IgG šarmine fosfataze (antruoju antikūnu), ir agrekano katabolitai vizualizuojami, inkubuojant su tinkamu substratu 10-30 minučių, kad būtų pasiektas optimalus spalvos intensyvumas. Kiekybinis blotų įvertinimas atliekamas skanuojančios densitometrijos metodu, o agrekanazės inhibavimas nustatomas, lyginant kiekį produkto, susidariusio esant junginiui, su kiekiu produkto, susidariusio nepridėjus junginio.

Bisacetilintos medžiagos P / MMP-3 fluorescencinis testas

Potencialių MMP-3 inhibitorių nustatymui buvo sukurtas didelio jautrumo fermentinis testas. Teste naudojamas peptidinio substrato darinys -medžiaga P (Arg-Pro-Lys-Pro-GIn-Phe-Phe-Gly-Leu-Met), kurią skaldo MMP- 3 tik glutamino-fenilalanino jungties vietoje. Norint pritaikyti šį testą greitai reaguojančių medžiagų skryningui, mes sukūrėme fluorimetrinį produkto detekcijos metodą. Hidrolizės produkto (medžiagos P 7-11) pasigaminimas yra matuojamas, panaudojant reakciją su fluorescaminu - fluorogeniniu junginiu, kuris reaguoja su šio fragmento pirmine aminogrupe. Substratas (medžiaga P) yra bisacetilinama, norint užblokuoti pradinio substrato pirmines aminogrupes. Tokiu būdu, gauta fluorescencija atitinka produkto ( 7-11 peptido), atsiradusio skaldant MMP-3, susidarymą, ir ši fluorescencija įvertinama kiekybiškai, panaudojant standartinę kreivę, gautą imant žinomas 7-11 peptido koncentracijas. Kinetiniai tyrimai, panaudojant šį bisacetilintą 256 substratą, davė tokius MMP-3 parametrus: Km = 796±52 μΜ; Vmax = 0,090±0,003 nanomolių 7-11 peptido per min.

Norint įvertinti MMP-3 inhibavimą, buvo gaminami 10 mM junginių tirpalai 100 % metanolyje, po to jie praskiedžiami 20 kartų (pradinis tirpalas). Penki mikrolitrai kiekvieno vaisto pradinio tirpalo dedami j testo mišinį, tirpale esant 20 nM MMP-3 65 mM tricino (pH 7,5), 10 mM CaCI2, 40 mM NaCI ir 0,005 % Brij 35, kurio galutinis tūris yra 100 μΙ. Pridedama bisacetilintos medžiagos P (1000 mM), ir mišinys laikomas 1 vai. 25 °C temperatūroje. Reakcija stabdoma EDTA (20 mM), ir pridėjus fluorescamino (0,075 mg/ml), produktas detektuojamas fluorometriškai. Kiekvieno mėginio fluorescencija paverčiama į susidariusio produkto kiekį, panaudojant medžiagos P 7-11 standartinę kreivę. Šiomis sąlygomis teste stebima tiesinė priklausomybė nuo MMP-3 kiekio iki 10 pmolių. MMP-3 inhibavimas nustatomas, lyginant kiekį produkto, susidariusio esant tiriamojo junginio, su kiekiu produkto, susidariusio nesant junginio.

Buvo tirti kai kurie pasirinkti šio išradimo junginiai ir parodyta, kad jie yra aktyvūs šiame teste. MMP-3 Inhibitorių bioprieinamumo ex vivo testas

Norint nustatyti esančio kraujyje inhibitoriaus kiekius, tam tikrais laiko tarpais po i.v., i.p. arba p.o. junginio įvedimo iš žiurkių buvo imamas kraujas, panaudojant širdies punkciją. Plazma buvo ekstrahuojama 10 % TCA 95 % metanolyje ir šaldoma ledu 10 min. Po to plazma centrifuguojama 15 min. Eppendorf’o mikrocentrifuga 14000 aps/min. greičiu. Nuopilas atskiriamas, vėl centrifuguojama, ir gautas nuopilas praskiedžiamas 1:10 50 mM tricinu, pH 8,5. Mėginio pH padaromas lygus 7,5, po to atliekamas MMP-3 ir medžiagos P fluorescencijos fermentinis testas. Plazma iš nepaveiktų žiurkių ekstrahuojama tuo pačiu būdu ir naudojama kaip neigiama kontrolė. Ši plazma taip pat naudojama norimo junginio atraminei plazmos kreivei gauti. J kontrolinę plazmą dedamos žinomos junginio koncentracijos, plazma ekstrahuojama tuo pačiu būdu, ir po to atliekamas MMP-3 fermentinis testas. Standartinė kreivė padaroma taip, kad atitinkama procentinė inhibicija MMP-3 257 teste atitiktų vaisto, pridėto j atraminius mėginius, koncentraciją. Remiantis procentine inhibicija žiurkių, gavusių vaisto, plazmoje, naudojant standartinę kreivę, gaunama junginio koncentracija. Žiurkių modelis ūmios kremzlių degradacijos tyrimams

Buvo sukurtas naujas žiurkių ūmios kremzlių degradacijos in vivo modelis, kaip metodas nustatyti proteoglikano kiekiui sąnario ertmėje esančiame skystyje po kremzlių degradacijos sukėlimo. Eksperimentinės grupės žiurkių sąnario ertmės skystyje buvo rasti didesni proteoglikano kiekiai, lyginant su kontrolinėmis žiurkėmis. Kriterijus, rodantis junginio aktyvumą šiame modelyje, yra junginio sugebėjimas inhibuoti kremzlių degradacijos pasirodymą, matuojamą pagal padidėjusį proteoglikano kiekį žiurkių sąnario ertmės skystyje po junginio jvedimo. Indometacinas -nesteroidinis priešuždegiminis vaistas - šiame modelyje yra neaktyvus. Indometacino įvedimas neinhibavo eksperimentinių gyvuliukų kremzlių degradacijos atsiradimo. Priešingai, šio išradimo junginio įvedimas pastebimai inhibavo kremzlių degradacijos pasirodymą šiame modelyje.

Pilno žmogaus kraujo TNF testas 1 mėgintuvėlius, turinčius 143 USP vienetų heparino/10 ml, paimamas normalių donorų kraujas. Po 225 μΙ kraujo supilstoma tiesiogiai į sterilius polipropileninius mėgintuvėlius. Junginiai praskiedžiami DMSO ir terpe be serumo ir pridedami į kraujo mėginius taip, kad galutinės junginių koncentracijos būtų 50, 10, 5, 1, 0,5, 0,1 ir 0,01 μΜ. DMSO galutinė koncentracija neviršija 0,5 %. Prieš pridedant 100 ng/ml LPS, junginiai preinkubuojami 15 minučių. Plokštelės inkubuojamos 5 vai. ore, turinčiame 5 % C02. Po 5 vai., į kiekvieną mėgintuvėlį pridedama 750 μΙ terpės be serumo, ir mėginiai centrifuguojami 10 min. 1200 aps./min greičiu. Nuo viršaus paimamas nuopilas, ir tiriamas THF-alfa pasigaminimas standartiniu sluoksninės ELISA metodu. Junginio geba inhibuoti TNF-alfa pasigaminimą 50 %, lyginant su DMSO paveiktomis kultūromis, priimama kaip IC50. 258 TNF indukcija pelėse

Pradiniu laiko momentu i.p. arba p.o. būdu pelėms įvedami tiriamieji junginiai. Tuoj pat po įvedimo, i.p. būdu pelėms suleidžiama 20 mg D-galaktozamino ir 10 mg lipopolisacharido. Po 1 valandos gyvuliukai anestezuojami, ir širdies punkcijos būdu paimamas kraujas, TNF kiekiai kraujo plazmoje nustatomi ELISA būdu, pritaikytu pelėms. Šiame bandyme nustatyta, kad tam tikrų šio išradimo junginių įvedimas pelėms rodo TNF kiekio plazmoje sumažėjimą, kuris priklauso nuo junginio dozės.

DOZĖS IR RECEPTŪROS Šio išradimo junginiai gali būti vartojami peroraliniu būdu, panaudojant bet kokią farmaciškai tinkamą, tokiam vartojimui skirtą žinomą dozuotą formą. Veiklusis ingredientas gali būti pateikiamas kietose dozuotose formose, tokiose kaip sausi milteliai, granulės, tabletės arba kapsulės, arba skystose dozuotose formose, tokiose kaip sirupai arba vandeninės suspensijos. Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas vienas, bet paprastai jis yra vartojamas su farmaciniu nešikliu. Vertingų patarimų apie farmacines dozuotas formas galima rasti Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinio vartojimo dozuotomis vaisto formomis kaip tabletės, kapsulės (jos gali susidėti tiek iš prolonguoto, tiek ir iš greito vaisto išsiskyrimo kompozicijų), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Be to, jie gali būti vartojami ir intravenine (boliusais arba infuzija), intraperitonine, subkutanine arba intramuskuline forma; visais atvejais vartojant farmacijos specialistams žinomomis dozuotomis formomis. Efektyvus, bet netoksiškas norimo junginio kiekis gali būti vartojamas kaip priešuždegiminis ir priešartritinis agentas. Šio išradimo junginius galima vartoti bet kokiais būdais, kurie suteikia galimybę veikliajam agentui kontaktuoti su agento veikimo vieta (MMP-3) žinduolio organizme. Jie gali būti vartojami bet kokiais įprastais būdais, 259 tinkamais vartoti su vaistais, tiek kaip atskiri terapiniai agentai, tiek ir terapinių agentų kombinacijoje. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie yra vartojami su farmaciniu nešikliu, pasirenkamu remiantis pasirinktu vartojimo būdu ir standartine farmacine praktika. Šio išradimo junginių dozavimas, žinoma, keisis priklausomai nuo žinomų faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminės charakteristikos ir jo vartojimo būdas, recipiento rūšis, amžius, lytis, sveikata, medicininė būklė ir svoris, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo būdas, gydymo dažnumas, vartojimo būdas, paciento inkstų ir kepenų funkcionavimas ir norimas pasiekti poveikis. Patyręs terapeutas arba veterinorius gali nesunkiai nustatyti ir paskirti efektyvų kiekį vaisto, reikalingo ligai neutralizuoti, sustabdyti arba apsisaugoti nuo jos progresavimo.

Pagal bendrąją praktiką kiekvieno veikliojo ingrediento peroralinė dienos dozė, kai jis naudojamas nurodytiems poveikiams, turi būti maždaug 0,001-1000 mg/kg kūno svorio ribose, geriau maždaug 0,01-100 mg/kg kūno svorio per dieną, o geriausia - maždaug 1,0-20 mg/kg/per dieną. Normaliam suaugusiam apytikriai 70 kg kūno svorio žmogui ši dozė bus 70-1400 mg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės bus maždaug 1-10 mg/kg/min. pastovaus greičio infuzijos atveju. Geriausia šio išradimo junginius vartoti kaip vienkartinę dienos dozę, arba bendra dienos dozė gali būti vartojama, padalinus ją į atskiras dozes, du, tris arba keturis kartus per dieną. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami intranazaline forma, panaudojant topinio naudojimo intranazalinius tirpiklius arba transderminiais būdais, naudojant specialistams žinomas transderminių pleistrų formas. Naudojant transderminių įvedimo sistemų formą, geriau kai per visą dozavimo režimą dozavimas yra nepertraukiamas, o ne tada, kai jis yra su pertrūkiais. Šio išradimo metoduose čia smulkiai aprašyti junginiai gali sudaryti veiklųjį ingredientą, ir jie paprastai yra vartojami mišiniuose su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (bendrai vadinamomis nešančiomis medžiagomis), kurios pasirenkamos atsižvelgiant į 260 numatomą vaisto formą, pvz. peroralinio vartojimo tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir atitinka įprastą farmacinę praktiką.

Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui skirtoje tabletėje arba kapsulėje veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišomas su peroraliniam vartojimui skirtu netoksišku, farmaciškai tinkamu, inertiniu nešikliu, tokiu kaip laktozė, krakmolas, sacharozė, gliukozė, metilceliuliozė, magnio stearatas, dikalcio fosfatas, kalcio sulfatas, manitolis, sorbitolis ir pan; peroraliniam vartojimui skirtoje skystoje formoje peroralinio vaisto komponentai gali būti sumaišyti su bet kokiu peroralinio vartojimo netoksišku, farmaciškai tinkamu, inertiniu nešikliu, tokiu kaip etanolis, glicerolis, vanduo ir pan. Be to, jeigu pageidautina arba yra būtina, j mišinį galima pridėti tinkamų rišiklių, tepalų, tabletę ardančių agentų ir nuspalvinančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, natūralūs cukrūs, tokie kaip gliukozė arba beta-laktozė, kukurūziniai saldikliai, natūralios ir sintetinės dervos, tokios kaip gumiarabikas, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Tepalais, naudojamais tokiose dozuotose formose, yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Ardančiomis medžiagomis yra (be apribojimų) kramolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan. Šio išradimo junginius taip pat galima vartoti liposominių įvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomas galima pagaminti iš įvairiausių fosfolipidų, tokių kaip cholesterolis, stearilaminas arba fosfatidilcholinai. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sujungiami su tirpiais polimerais, kaip nešikliais, pristatančiais vaistą į reikiamą vietą. Tokiais polimerais yra polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamidas-fenolis, polihidroksietilaspartamidfenolis arba polietilenoksidas-polilizinas su palmitoilo liekanomis. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sujungiami su bioskaldomais polimerais, kurie tinka kontroliuojamam vaisto išsiskyrimui pasiekti, pavyzdžiui, su polipieno 261 rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, polipieno ir poliglikolio rūgšties kopolimerais, poli-epsilon-kaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polihidropiranais, policianacilatais ir susiūtais arba ampifatiniais hidrogelių blokiniais kopolimerais.

Tinkamose vartojimui dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo 1 iki 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai yra apie 0,5-95 %, skaičiuojant nuo bendros kompozicijos masės. Veiklusis ingredientas gali būti vartojamas peroraliniu būdu, panaudojant kietas dozuotas formas, tokias kaip kapsulės, tabletės ir milteliai, arba skystas dozuotas formas, tokias kaip eleksyrai, sirupai ir suspensijos. Jis taip pat gali būti vartojamas parenteriniu būdu, panaudojant sterilias skystas dozuotas formas. Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, tokie kaip laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami presuotoms tabletėms gaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, kad būtų pasiekiamas nepertraukiamas, valandas trunkantis vaisto išsiskyrimas. Norint paslėpti nemalonų skonį ir apsaugoti nuo atmosferos poveikio, presuotos tabletės gali būti padengtos cukrumi arba plėvele, arba padengtos enteriniu apvalkalėliu, užtikrinančiu selektyvų vaisto išsiskyrimą virškinimo trakte. Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti nuspalvinančių ir skonj pagerinančių medžiagų, kurios padidina vaisto priimtinumą. Apskritai, vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis tirpalas, vandeninė dekstrozė (gliukozė), giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, tokie kaip propileno glikolis arba polietilenglikoliai, yra tinkami nešikliai parenteriniams tirpalams. Pageidautina, kad parenterinio vartojimo tirpaluose būtų tirpi vandenyje veikliojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir, jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, tokie kaip natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, tiek atskirai paimti, tiek ir jų mišiniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei natrio EDTA. Be to, 262 parenteriniuose tirpaluose gali būti konservantų, tokių kaip benzalkonio chloridas, metil- arba propil-parabenas ir chlorbutanolis.

Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, kuri yra parankinė šios srities knyga.

Farmacinės dozuotos formos, tinkančios šio išradimo junginiams, gali būti pailiustruotos šiais pavyzdžiais:

Kapsulės

Kapsulės pagaminamos pagal įprastas metodikas taip, kad dozuotame vienete būtų 500 mg veikliojo ingrediento, 100 mg celiuliozės ir 10 mg magnio stearato.

Daug vienetinių kapsulių taip pat gali būti pagaminta, užpildant standartines dviejų dalių kietos želatinos kapsules 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.

Sirupas

Masės %

Veiklusis ingredientas 10

Skystas cukrus 50

Sorbitolis 20

Glicerinas 5

Skonį suteikiančios medžiagos, dažai ir konservantai kiek reikalinga Vanduo kiek reikalinga

Galutinis turis padaromas pridedant vandens iki 100 %.

Vandeninė suspensija

Masės %

Veiklusis ingredientas 10

Sacharino natrio druska 0,01

Keltrol® (maistinė ksantano derva) 0,2

Skystas cukrus 5

Skonį suteikiančios medžiagos, dažai ir konservantai kiek reikalinga Vanduo kiek reikalinga 263

Prieš sudedant veiklųjį ingredientą ir likusias receptūros medžiagas, į distiliuotą vandenį lėtai sudedama ksantino derva. Norint kad produktas gražiai atrodytų, galutinė suspensija perleidžiama per homogenizatorių.

ResusDenduoiami milteliai Masės % Veiklusis ingredientas 50,0 Laktozė 35,0 Cukrus 10,0 Gumiarabikas 4,7 Natrio karboksimetilceliuliozė 0,3

Kiekvienas ingredientas smulkiai susmulkinamas ir visi jie gerai sumaišomi. Kitu atveju, miltelius galima pagaminti kaip suspensiją, o po to išdžiovinti išpurškiant.

Pusiau kietas gelis

Masės %

Veiklusis ingredientas 10

Sacharino natrio druska 0,02 Želatina 2

Skonį suteikiančios medžiagos, dažai ir konservantai kiek reikalinga Vanduo kiek reikalinga Želatina ištirpinama karštame vandenyje. Smulkiai susmulkintas veiklusis ingredientas suspenduojamas šiame želatinos tirpale ir po to įmaišomi likusieji ingredientai. Suspensija išpilstoma į atitinkamas fasavimo talpas ir atšaldoma, kad susidarytų gelis.

Pusiau kieta pasta

Masės %

Veiklusis ingredientas 10

Gelcarin® (karagenino derva) 1

Sacharino natrio druska 0,01 Želatina 2

Gelcarin® ištirpinamas karštame vandenyje (apie 80 °C) ir po to šiame tirpale suspenduojamas smulkiai susmulkintas veiklusis ingredientas. į 264 šią suspensiją, kol ji dar šilta, sudedama sacharino natrio druska ir likusieji receptūros ingredientai. Suspensija homogenizuojama ir išpilstoma j atitinkamas talpas.

Emulauoiama pasta

Masės %

Veiklusis ingredientas 30

Tween® 80 ir Span® 80 6

Keltrol® 0,5

Mineralinė alyva 63,5

Visi ingredientai kruopščiai sumaišomi, kad pasidarytų homogeninė pasta.

Minkštos želatinos kapsulės

Pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys maistiniame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės aliejus arba alyvų aliejus, ir panaudojant išstumiantj siurblį, suleidžamas j želatiną, kad susidarytų minkštos želatinos kapsulės, kuriose yra po 100 mg veikliojo ingrediento. Kapsulės plaunamos ir džiovinamos.

Tabletės

Tabletės gali būti pagaminamos pagal įprastas metodikas taip, kad dozuotame vienete būtų 500 mg veikliojo ingrediento, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 10 mg magnio stearato.

Daug vienetinių kapsulių taip pat gali būti pagaminta pagal įprastas metodikas taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Skonio pagerinimui arba uždelstos absorbcijos padidinimui gali būti naudojamos atitinkamos tablečių dangos. 265

Tirpalas injekcijoms

Injekcijoms tinkamos parenterinės kompozicijos pagaminamos, maišant 1,5 % (pagal masę) veikliojo ingrediento 10 % (pagal tūrį) propileno glikolio ir vandens. Panaudojant natrio chloridą, šis tirpalas padaromas izotoniniu ir sterilizuojamas.

Suspensija

Vandeninė suspensija pagaminama peroraliniam vartojimui taip, kad jos 5 ml būtų 100 mg smulkiai susmulkinto veikliojo ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato, 1,0 g sorbitolio tirpalo (U.S.P.) ir 0,025 ml vanilino. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, ypač su nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistais (NSAID). I formulės junginiai ir toks antrasis terapinis agentas gali būti vartojami atskirai arba kaip fizinė kombinacija atskirame dozuotame vienete bet kokia dozuota forma ir bet kokiais vartojimo būdais, kaip aprašyta aukščiau. I formulės junginys gali būti sukomponuotas su antruoju terapiniu agentu atskirame dozuotame vienete (t.y. sumaišyti kartu vienoje kapsulėje, tabletėje, milteliuose arba skystyje ir t.t.). Jeigu I formulės junginys nėra sukomponuotas kartu su kitu agentu atskirame dozuotame vienete, I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas gali būti vartojami iš esmės tuo pačiu laiku arba bet kokia tvarka; pavyzdžiui, I formulės junginys gali būti vartojamas pirmas, o po to vartojamas antrasis agentas. Jeigu jie vartojami ne tuo pačiu laiku, pageidautina, kad I formulės junginio ir antrojo terapinio agento suvartojimą skirtų mažiau nei viena valanda, o dar geriau - mažiau nei 5-30 min.

Tinkamiausias I formulės junginio vartojimo būdas yra peroralinis. Nors yra pageidautina, kad I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas būtų vartojami tuo pačiu būdu (t.y., pavyzdžiui, abu peroraliniu būdu), jeigu norima, jie gali būti vartojami skirtingais būdais ir skirtingomis dozuotomis 266 formomis (t.y., pavyzdžiui, vienas kombinacijos produkto komponentas gali būti vartojamas peroraliniu būdu, o antrasis - intraveniniu būdu). I formulės junginio, vartojamo vieno arba kombinacijoje su antruoju terapiniu agentu, dozės gali kisti, priklausomai nuo įvairių faktorių, tokių kaip konkretaus agento farmakodinaminės charakteristikos, recipiento sveikatos stovis ir svoris, simptomų prigimtis ir laipsnis, mišraus gydymo rūšis, gydymo dažnumas ir efektas, kurį norima pasiekti, kaip aprašyta aukščiau. Tuo atveju, kai abu veiklieji ingredientai yra viename dozuotame vienete, yra galima cheminė jų tarpusavio sąveika. Dėl šios priežasties, jeigu I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sudėti į vieną dozuotą vienetą, jie turi būti sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp šių komponentų turi būti minimizuotas (t.y. sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingredientas gali turėti enterinj apvalkalą. Padengus enteriniu apvalkalu vieną iš veikliųjų ingredientų, galima ne tik minimizuoti kontaktą tarp sudėtų kartu veikliųjų ingredientų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte tokiu būdu, kad vienas iš šių komponentų neišsiskirs skrandyje, bet išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų gali būti padengtas prolonguojančia medžiaga, kuri užtikrina prolonguotą išsiskyrimą visame virškinimo trakte bei sumažina fizinį kontaktą tarp sudėtų veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, ir tokiu atveju šio komponento išsiskyrimas vyks tik žarnyne. Dar kitas sprendimas apimtų tokį kombinuotą produktą, kuriame vienas komponentas yra padengtas prolonguojančiu ir/arba enterinio išsiskyrimo polimeru, o antrasis komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo laipsnio hidroksipropilmetilceliulioze (HPMC), arba kitokia žinoma šioje srityje medžiaga, norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais sukuria papildomą barjerą sąveikai su kitu komponentu. Šie ir kiti kontakto tarp šio išradimo kombinuoto produkto komponentų, kai jie vartojami vienoje dozuotoje formoje arba vartojam i atskiromis formomis, bet tuo pačiu metu ir tuo pačiu būdu, minimizavimo 267 būdai bus nesunkiai suprantami šios srities specialistui, kuris skaitys šį aprašymą. Šis išradimas taip pat apima farmacinius rinkinius, tinkančius, pavyzdžiui, osteoartrito arba reumatinio artrito gydymui arba profilaktikai, susidedančius iš vienos arba daugiau talpų, kuriose yra farmacinė kompozicija, turinti I formulės junginio terapiškai efektyvų kiekį. Jeigu norima, tokiuose rinkiniuose taip pat gali būti vienas arba daugiau įprastų farmacinių rinkinių komponentų, tokių kaip pavyzdžiui, talpų su vienu arba daugiau farmaciškai tinkamų nešiklių, papildomų talpų ir t.t., kas yra lengvai suprantama šios srities specialistams. Rinkinyje taip pat gali būti instrukcijos (arba kaip įdėtiniai lapeliai, arba kaip etiketės), nurodančios komponentų vartojimo kiekius, vartojimo būdą ir/arba komponentų sumaišymo būdą. Šiame aprašyme reikia suprasti, kad apibrėžtos medžiagos ir sąlygos yra svarbios išradimo įgyvendinimui, bet negalima sakyti, kad neapibrėžtos medžiagos ir sąlygos neįeina į šį išradimą, jeigu jos neprieštarauja išradimo įgyvendinimo naudingumui.

Nors šis išradimas buvo aprašytas remiantis specifiniais įgyvendinimo variantais, šių variantų detalės neturi būti laikomos jo apribojimu. Nenukrypstant nuo šio išradimo sferos ir esmės, jame gali būti padaryti įvairūs ekvivalentiniai pakeitimai ir modifikacijos, ir turi būti suprantama, kad tokie ekvivalentiniai įgyvendinimo variantai taip pat yra šio išradimo dalis.

Claims

268 IŠRADIMO APIBRĖŽTIS 1. Junginys, kurio formulė I:

R1 I formulė kurioje: U yra pasirinktas iš: -C02H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NH-COR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CH2CO2H, PO(OH)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, -C(0)NH0R12, -C02R12 ir įprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, -(Co-Ce)alkil-S(0)p-(Ci-Ce)alkilo. -(C0-C6)alkil-O-(Ci-C6)alkilo, - (C0-C6) ai ki I - S (O) p- (C0-C6) ai ki I-ari I o, - (C0-C 6) ai ki I-O - (Co-C6) ai ki I-ar i I o, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuriame yra šakotos, ciklinės arba nesočios alkilo grupės, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, 269 -(Co-Ce)alkil-ariloP -(Co-Ce)alkil-pakeisto arilo, - (Co-Ce) ari I- (C r C4) ai kil-ari lo, -(Ci-C8)alkil-biarilo, - (Co-Ce) ai ki I-S (O) p-(Co-C8) ai kiI-arilo, -(Co'C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(C0-C8)alkil-aril-[S(O)p-(C0-C8)alkilo], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarilo, - (Co-Ce) ai ki I -O ·- (Co-Cb) ai ki I -ari I o, -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, - (C i -C4) ai ki I - ar i I - (C0-C8) ai ki I-ari I- [O - ai ki lo], -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-O-(Co-C8)alkil-pak0isto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R3 yra pasirinktas iš: -H, -OH, -OR6, -NH2, -NHR6, -N(R6)2i -(CrC6)alkilo, -(Ci-C6)alkil-arilo, -SR6, halogeno arba nitrilo; 270 kitu atveju R2 ir R3 gali sudaryti 3-8-narį sotų, nesotų, arilo, heteroarilo arba heterociklinį žiedą; R4 yra pasirinktas iš: -H, -OH, -OR6, -NH2) -NHR6, -N(R6)2i -(CrC6)alkilo, -(Ci-C6)alkil-arilo, -S(0)p-(Ci-C6)-alkilo, halogeno arba nitrilo; R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C (R7R8) m-CO N R7R8, -C(R7R8)m-pakeisto heteroarilo, -C(R7R8)m-pakeisto heterociklo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(Ci-C6)alkil-arilo, -(Ci-C6)alkil-heteroarilo, -(Ci-C6)alkil-heterociklo, -(CrC6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; 271 jame gali būti -0-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, 5-6-naris cikloalkilas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame, kaip pakaitai, gali būti -OH, -0-(CrC6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; R11 yra vandenilis, 1 -10 C atomų turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(Ci-C4)alkil-(CrC8)alkil-arilo, -(CrC8)alkil-biarilo, pakeisto -(Ci-C8)alkil-arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip 272

feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupes arba sulfonamidogrupės; R11a yra H, -S02-CrC6-alkilas, -S02-C Ί-C6-alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn arba -alkil-pakeistas arilas, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (CrCio)alkilo, aril (CrC6)alkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-Cio alkoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, ariloksikarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-arilkarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-, C5-Ci2 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(CrC10 alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, -CH(R13)0C(=0)0R15 arba O

R13 yra H arba CrC4 tiesiosios grandinės alkilas; 273 R14 yra pasirinktas iš: H, CrC8 alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, C1-C6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=0)(CrC5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(C 1 -C5 aikilas), -S(=O) (C1 -C5 alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), R15 yra pasirinktas iš: Ci-C8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S (C 1 -C5 ai ki las), -S (=O) (C 1 -C5 ai kilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, 274 -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, Kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, C1-C6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5 alkilas), -S(=O) (C1-C5 alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 - . (2v+1), R16 yra CrC4 alkilas, benzilas arba fenilas, R17 ir R17a yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C1-C10 alkilo, C2-C6 alkenilo, C4-Cn cikloalkilalkilo ir aril(Ci-Ce alkilo); A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilų junginį (kaip čia apibrėžta): A gali nebūti, yra -(CHR6)*, -, -0(CHR6)m -NR6(CHR6)m -, -S(0)p(CHR6)m arba yra pasirinktas iš alkilo, turinčio 1-10 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba -(Ci-C6)alkil-arilo. B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S(0)p-(Ci-Ce)alkil-NH-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-Ce)alkil-NR11-(CrC6)alkil-, -C 1 -C6-NH-ariI-, -0-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-0-arii-, -S-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-S-aril-, -(CrC6)alkil-, -(Ci-C6)alkenil-, -(CrC6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -0C02-, -R11NCONR11-, -NHCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -SO2NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -NHCSNH-, -OCSNR11-, -NRl1CSO-, -NHCNNH-, peptidinės jungties imitatoriaus;

S arba O 275 D gali nebūti arba yra alkilas, turintis 1-10 anglies atomų, kuriame gali būti O, S arba N R6, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes ir aril-(Ci-C6)alkil-; p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5; W yra -0-, -S(0)p- arba -NR10-; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, yra sujungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui, jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos.
2. Junginys, kurio formulė II: __ !\ 'D

II formulė kurioje: X yra pasirinktas iš CH2, NH, NR5, S(0)p arba O; R17, U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17a ir p, m, n, A, B, D ir W yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams: su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui, jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos. 276
3. Junginys, kurio formulė III:

Z R4 | R1 III formulė kurioje: U yra pasirinktas iš: -C02H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CH2C02H, -PO(OH)2i -PO(OH)NHR6, -CH2SH ir įprasti provaisto dariniai -C(0)NH0R12 ir -C02R12; Z yra pasirinktas iš: N arba CH; R1, R4, R6, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams, jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame: U yra pasirinktas iš: -CONHOH, -CONHOR11, -N(OH)COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -C02H, -CH2SH, -C(0)NH0R12 ir įprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, - (Co-C6) ai ki l-S (O) p- (C i -C6) ai kilo, -(C0-C6)alkil-O-(CrC6)alkilo, - (C0-C6) ai ki I -S (O) p- (Co-C6) ai ki l-ari I o, - (Co-C6) al ki I-O-(Co-Ce) ai ki l-ari Io, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuriame yra šakotos, ciklinės arba nesočios alkilo grupės, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės 277 (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feni(tio-), karboksigrupės, karboksamidogrupes, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, - (C0-C8) ai ki I-ari I o, -(Co-CeJalkil-pakeisto arilo, - (Co-C8) ari I - (C i -C4) ai ki l-ari lo, -(Ci-Ce)alkil-biarilo, - (Co-C8) ai ki I -S (O) p- (Co-Ce) ai ki l-ari I o, - (Co-C8) ai ki I -S (O) p- (C0-C8) ai kil-pakeisto ari lo, - (C i -C4) ai ki I-ari I - (C0-C8) ai ki l-aril-[S (O) p- (C0-C8) alki lo], - (C0-C8) ai ki I -S (O) p- (C0-C8) ai ki l-biari lo, -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-arilo, - (C0-C8) ai ki I -O- (C0-C8) ai ki l-pakeisto arilo, - (C i-C4) ai ki I-ari I - (C0-C8)alkil-aril-[O-(Co-C8)alkilo], -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, Ci-C5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupes arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -aikiIheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės 278 (tokios kaip feniltio-), karboksigrupes, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R3 yra pasirinktas iš: -H,-OH ir -NH2; kitu atveju R2 ir R3 gali sudaryti 3-6-narį sotų, nesotų, arilo, heteroarilo arba heterociklinį žiedą; R4 yra pasirinktas iš: -H, -OH ir -NH2; R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-RVC(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C (R7R8) m-CO N R7R8, -C(R7R8)m-pakeisto heteroarilo, -C(R7R8)m-pakeisto heterociklo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupes, karboksamidogrupės arba arilo; R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(Ci-Ce)alkil-arilo, -(Ci-Cejalkil-heteroarilo, - (C r C6) ai ki I -h eteroci kl o, -(Ci-C6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: 279 vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -O-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris cikloalkilas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame, kaip pakaitai, gali būti -OH, -0-(CrC6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; R11 yra vandenilis, 1-10 C atomų turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(CrC4)alkil-(Ci-C8)alkil-arilo, -(CrC8)alkil-biarilo, pakeisto - (C 1 -C8) ai ki l-ari lo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, 280 acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės; R11a yra H, -S02-Ci-C6-alkilas, -S02-CrC6-alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn arba -alkil-pakeistas arilas, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (CrC10)alkilo, aril (Ci-Ce)alkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-Cio aikoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 ckloalkoksikarbonilo, ariloksiknrbonilo, arloksikarboniloksi(Ci-C6 alkilo)- arilkarbc niloksi(Ci-C6 alkilo)-, C5-Ci2 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(CrC alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1 3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17d)N-(CrCio alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, -CH(R13)0C(=0)0R15 arba 281 O Λ Ό O

< R16; kuriose R13 yra H arba CrC4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H, CrC8 alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=0)(C1-C5alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S (C 1 -C5 ai ki Ias), -S (=O) (C 1 -C5 aiki Ias), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), R15 yra pasirinktas iš: CrC8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, 282 C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S (C i -C5 ai ki las), -S (=O) (C 1-C5 ai ki las), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas, R17 ir R17a yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C1-C10 alkilo, C^Ce alkenilo, C4-C11 cikloalkilalkilo ir aril(Ci-C6 alkilo); A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilų junginį (kaip čia apibrėžta): A gali nebūti, yra -(CHR6)m -, -0(CHR6)m -, -NR6(CHR6)m -, -S(0)p(CHR6)m "1 arba yra pasirinktas iš alkilo, turinčio 1-10 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba -(CrCeJalkil-arilo. B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -O-, -S(0)p-(Ci-C6)alkil-NH-(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(Ci-C6)alkil-, -Ci-Ce-NH-aril-, -0-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-0-aril-, -S-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-Cejalkil-S-aril-, -(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(Ci-C6)alkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -0C02-, -R11NCONR11-, -NHCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -S02NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -NHCSNH-, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -NHCNNH-, peptidinės jungties imitatoriaus; 283

D gali nebūti arba yra alkilas, turintis 1-10 anglies atomų, kuriame gali būti įterpta O, S arba NR6, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes ir aril-(C 1 -C6)aikiI-; p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5; W yra -0-, -S(0)p- arba -NR10-; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-CiR^R^-Y-CiR1)-C(U)(R4)-, yra sujungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.
5. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame: X yra pasirinktas iš CH2, NH, S ir O; I I V q3 q4 q6 q7 q8 D® ρ11 q118 p12 q13 q14 q15 q16 U i T f n i Π i Γι | n t n i Γι i I» i Γι f n i ri | Γι f Γι % m i Γι p Π p Γ» p Ii p Γ» p R17a ir p, m, n, A, B, D ir W yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams; su sąlyga, kad makrocikle, kurį I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.
6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame: U yra pasirinktas iš: -CONHOH, -C(0)NH0R12, -C02H ir įprastų provaisto darinių; R1 yra pasirinktas iš: H, 284 -(C0-C6)alkil-S(O)p-(Ci-C6)alkilo. -(Co-C6)alkil-0-(Ci-C6)alkilo, -(Co-C6)alkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arilo, -(Co-C6)alkil-0-(Co-Ce)alkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksi grupės arba sulfonamidogrupės, -(Co-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Co-C8)aril-(Ci-C4)alkil-arilo, -(Ci-C8)alkil-biarilo, -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(Ci-C4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(C0-C8)alkilo], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-arilo. (Co'C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[0-(Co-C8)alkilo], - (Co-C8) ai kil-O-(C0-C8) ai kil-biari lo, -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, Ci-C5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, 285 285 R2 acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; yra pasirinktas iš H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5)p -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R3 ir R R5 4 yra H; yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)mCONR7R8, -C(R7R8)m-pakeisto heteroarilo, -C(R7R8)m-pakeisto heterociklo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: R6 vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(Ci-C6)alkil-arilo, -(Ci -C6)alkil-heteroarilo, -(Ci-C6)alkil-heterociklo, ’(Ci-C6)alkil-acilo; 286 kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narj žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -0-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame gali būti pakaitai, pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(Ci-C6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; R11 yra vandenilis, 1-6 C atomus turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir suifonamidogrupės, 287 -(CrC-Oalkil-arilo, -(Ci-CeJalkil-pakeisto arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir suifonamidogrupės; R11a yra H, -S02-CrC6-alkilas, -SCVCrCe-alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn, kur pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (CrCio)alkilo, aril (Ci-C6)alkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-C10 alkoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, ariloksikarbonil(Ci-C6 alkilo)-arilkarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-, C5-Ci2 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(Ci-C5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(Ci-Cio alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, 288 fO -CH(R13)0C(=0)0R15 arba

R13 yra H arba C1-C4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H, CrCe alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5 alkilas), -S(=O) (C1-C5 alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, Ci-C6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5 alkilas), -S(=0)(CrC5 alkilas), -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R15 yra pasirinktas iš: CrC8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, 289 C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrCe alkoksigrupės, NO2, -S(CrC5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba-CvFw, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(Ci-C5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas, R17 ir R17a yra nepriklausomai pasirinkti iš: H, C1-C10 alkilo, C2-C6 alkenilo, C4-C11 cikloalkilalkilo ir aril(Ci-C6 alkilo); A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra galimi tik tokie, kurie duoda stabilų jungini (kaip čia apibrėžta): A gali nebūti, yra -(CHR6)™ -, -0(CHR6)m -, -NR6(CHR6)m -, -S(0)p(CHR6)m arba yra pasirinktas iš alkilo, turinčio 1-10 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba -(Ci-C6)alkil-arilo. B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(0)p-(Ci-C6)alkil-NH-(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(Ci-C6)alkil-, -Ci-Ce-NH-aril-, -0-(Ci-C6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-0-aril-, -S-(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkil-S-aril-, -(Ci-C6)alkil-, -(CrC6)alkenil-, -(Ci-Cejalkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -OCO-, -COO-, -0C02-, -R11NCONR11-, -HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -S02NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -HNCSNH-, 290 290 >11 OCSNR11-, -NR^CSO-, -HNCNNH-, peptidinės jungties imitatoriaus;

S arba O 'N^N

P m n W Y D gali nebūti arba yra alkilas, turintis 1-6 anglies atomus, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, arba (CrC6)alkil-; gali būti 0,1 arba 2; yra sveikas skaičius nuo 0 iki 3; yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4; yra -0-, -S(0)p- arba -NR10-; yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-, yra sujungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui (I formulė apima tik tokius pakaitus, kurie sudaro stabilius junginius).
7. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame: X yra pasirinktas iš CH2, NH, S ir O; U yra pasirinktas iš -C02H, -C02R12 ir įprastų provaisto darinių; ir V p1 p3 P4 D5 p6 p7 p8 p9 p10 ūH p12 q13 p14 p15 p16 p17 p17a T| ri j n | Γι f Γι | Γι | n | Π f Π f Ii y Γι y Γι f ri y n y n y Γι y ri y Γι y Γι p, m, n, A, B, D ir W yra tokie patys kaip ir I formulėje, nusakomi stabiliems junginiams; su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.
8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame: U yra pasirinktas iš: -CONHOH, -C(0)NH0R12, -C02H ir įprastų provaisto darinių; 291 R1 yra pasirinktas iš: H, -(C0-C6)alkil-S(O)p-(Ci-C6)alkilo, -(C0-C6)alkil-O-(CrC6)alkilo, - (Co-C6) ai ki l-S (O) p- (C0-C6) ai ki l-ari I o, -(Co-C6)alkil-0-(Co-C6)alkil-arilo, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(C0-C8)alkil-arilo, -(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, - (Co-C8) ari I-(Ci -C4) ai ki l-ari I o, -(Ci-C8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(C0-C8)alkil-arilo, -(C0-C8)alkil-S(O)p-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, - (C i -C4) ai ki I-ari I-(Co-C8) ai ki l-ari I- [S (O) p-(C0-C8) ai kilo], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-Ce)alkil-biarilo, - (C0-C8) ai ki I-O - (C0-C8) ai ki I-ar i I o, -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, - (C i -C4) ai ki I-ari I - (C0-C8) ai ki l-ari I - [O-(C0-C8) ai ki I o], - (Co-C8) ai ki I-O-(Co-C8) ai ki I-b i ar i I o, -(Co-C8)alkil-0-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: 292 vandenilio, CrC5-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -C02R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R3 ir R4 yra H; R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)m-heteroarilo, -C (R7 R8) m-h eteroci kl o, R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(CrC6)alkil-arilo, - (C i -C6) alki I -heteroari lo, -(Ci-CeJalkil-heterociklo, -(CrC6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, 293 kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -0-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(Ci-C6)alkilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų; R11 yra vandenilis, 1-6 C atomus turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, žemesnysis alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, -(Ci-C4)alkil-arilo, -(CrC8)alkil-pakeisto arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės, tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, 294

arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės; R11a yra H, -S02-(CrC6)alkilas, -S02-(CrC6)alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn, kur pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R12 yra pasirinktas iš: H, arilo, (Ci-Cio)alkilo, aril-(Ci-C6)alkilo-, C3-C11 cikloalkilo, C3-C10 alkilkarboniloksialkilo, C3-C10 alkoksikarboniloksialkilo, C2-Cio alkoksikarbonilo, C5-C10 cikloalkilkarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarboniloksialkilo, C5-C10 cikloalkoksikarbonilo, ariloksikarbonilo, ariloksikarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-arilkarboniloksi(Ci-C6 alkilo)-, C5-Ci2 alkoksialkilkarboniloksialkilo, [5-(CrC5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metilo, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metilo, (R17)(R17a)N-(CrCio alkilo)-, -CH(R13)0C(=0)R14, -CH(R13)OC(=0)OR15 arba O

295 R13 yra H arba CrC4 tiesiosios grandinės alkilas; R14 yra pasirinktas iš: H, CrC8 alkilo arba C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, Ci-C6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=O)(C1-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(C 1 -C5aikiIas), -S(=0)(CrC5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R15 yra pasirinktas iš: CrC8 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, ir šiame alkile arba cikloalkile yra 1-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: C1-C4 alkilo, C3-C8 cikloalkilo, C1-C5 alkoksigrupės, arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5 alkilas), -S(=O) (CrC5 alkilas), 296 -S02(CrC5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=O) N (R17) (R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1), arilo, kuriame yra 0-2 pakaitai, nepriklausomai pasirinkti iš: halogeno, fenilo, CrC6 alkilo, CrC6 alkoksigrupės, N02, -S(CrC5alkilas), -S(=0)(Ci-C5alkilas), -S02(Ci-C5alkilas), -OH, -N(R17)(R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17)(R17a) arba -CVFW, kuriame v = 1-3, o w = 1 (2v+1); R16 yra C1-C4 alkilas, benzilas arba fenilas; A, B ir D kombinacijos ir/arba kintamieji yra leistini tik tokie, jeigu tokios kombinacijos duoda stabilų junginį (kaip čia apibrėžta); A gali būti -(CH2)m-, -0-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -NR6-(CH2)m·! B gali būti jungtis arba yra pasirinktas iš -NH-, -NR11-, -NR11a-, -0-, -S(0)p-(CrC6)alkil-NH-(CrC6)alkil-, -(CrC6)alkil-NR11-(Ci-C6)alkil-, -CrCe-NH-aril-, -0-(CrC6)alkil-, -(Ci-C6)alkil-0-aril-, -S-(Ci-C6)alkil-, -(CrCejalkil-S-aril-, -(CrCejalkil-, -(CrC6)alkenil-, -(Ci-Ceialkinil-, -CONH-, -CONR11-, -NHCO-, -NR11CO-, -0C0-, -C00-, -0C02-, -R11NCONR11-, -HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNS02-, -S02NH-, arilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, -R11NCSNR11-, -HNCSNH-, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNH- ir peptidinės jungties imitatoriaus;

D yra -(CH2)m-; p gali būti 0,1 arba 2; m yra sveikas skaičius nuo O iki 3; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 4; W yra -0-, -S(0)p- arba -NR10-; 297 Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, 5-nario sotaus, nesotaus arba dalinai nesotaus heterociklinio žiedo, kuriame yra 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O arba S, su sąlyga, kad makrocikle, kurj I formulėje apima -A-B-D-CKR^iR^-Y-CiR1)-C(U)(R4)-, yra susijungę ne mažiau nei 11 atomų, ir ne daugiau nei 22 atomai, susidarant ciklui.
9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IVa, arba IVb, arba IVc, arba IVd:

R11a

kuriose: R1 yra pasirinktas iš: H, -(Co-C6)alkil-S(0)p-(Ci-C6)alkilo, -(Co-C6)alkil-0-(Ci-C6>alkilo, -(Co-C6)alkil-S(0)p-(Co-C6)alkil-arilo, - (Co-Ce) ai ki I-O - (Co-Ce) ai kil-ar i I o, alkilo, turinčio 1-20 anglies atomų, kuris apima šakotas, ciklines arba nesočias alkilo grupes, 298 298

aklilo su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės arba sulfonamidogrupės, - (C0-C8) ai ki l-ari I o, -(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, - (Co-C8) ari l-(C Ί -C4) ai ki l-ari lo, -(CrC8)alkil-biarilo, -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-arilo, -(C0-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, -(CrC4)alkil-aril-(Co-C8)alkil-aril-[S(0)p-(C0-C8)alkilo], -(Co-C8)alkil-S(0)p-(Co-C8)alkil-biarilo, - (Co-C8)al ki I-O-(Co-C8) ai ki l-ari lo, -(C0-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-pakeisto arilo, - (C r C4) ai ki I - ar i I - (Co-Cs) ai ki I -ari I- [O- (C0-C8) ai kilo], -(Co-C8)alkil-0-(Co-C8)alkil-biarilo, -(C0-C8)alkil-O-(C0-C8)alkil-pakeisto arilo, kuriuose pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, CrCs-alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R2 yra pasirinktas iš H, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), -alkilo, -alkilarilo, -alkilheteroarilo, -alkilheterociklo, -arilo, -heteroarilo arba -heterociklo, kuriame yra vienas arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš: 299 vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupes, ariloksigrupės (tokios kaip fenoksigrupė), aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės (tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė), arilaminogrupės, guanidinogrupės, N-metilimidazolilo, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, sulfonamidogrupės, karboksamidogrupės arba karboalkoksigrupės; R5 yra pasirinktas iš: -(CHR1Y)n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-R9, -C(R7R8)m-arilo, -C(R7R8)mCONR7R8, -C(R7R8)m-heteroarilo, -C(R7R8)m-heterociklo, R6 yra pasirinktas iš: H, alkilo, -(Ci-C6)alkil-arilo, -(Ci-Ce)alkil-heteroarilo, -(Ci-CeJalkil-heterociklo, -(Ci-C6)alkil-acilo; kitu atveju, R5 ir R6 gali sudaryti 3-8-narį žiedą, kuris gali būti nesotus, turintį nuo 1 iki 3 heteroatomų, pasirinktų iš -O, -NR6, -S(0)p, arba acilo grupės, kuris gali būti kondensuotas su arilo žiedu; R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinkti iš: H, R1, arba sudaryti 3-7-narį žiedą su pakaitais, kuriame gali būti 0-3 nesočios jungtys, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupes, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; jame gali būti -O-, -S(0)p, -NR6, ir šis žiedas gali būti kondensuotas su arilo žiedu su pakaitais, 300 kurie yra pasirinkti iš: vandenilio, CrC5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; R9 yra H, alkilas, cikloalkilas, 5-6-naris žiedas, kuriame gali būti 1-2 N, O arba S(0)p, ir kuriame kaip pakaitai gali būti -OH, -0-(CrC6)aikilas, -O-acil-alkilas, NHR10 arba arilas; R10 yra H arba alkilas, kuriame gali būti pakaitų: R11 yra vandenilis, 1 -6 C atomus turintis alkilas, kuris apima šakotas, ciklines ir nesočias alkilo grupes, žemesnysis alkilas su pakaitais, kuriame pakaitai yra pasirinkti iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir sulfonamidogrupės, -(CrC4)alkil-arilo, -(CrC8)alkil-pakeisto arilo, kuriame pakaitas yra pasirinktas iš: vandenilio, halogeno, hidroksilo, alkoksigrupės, ariloksigrupės tokios kaip fenoksigrupė, aminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tokios kaip acetamido- ir benzamidogrupė, arilaminogrupės, guanidinogrupės, imidazolilo, indolilo, merkaptogrupės, žemesniosios alkiltiogrupės, ariltiogrupės (tokios kaip feniltio-), karboksigrupės, karboksamidogrupės, karboalkoksigrupės ir sulfonamidogrupės: R11a yra H, -S02-(CrC6)alkilas, -S02-(Ci-C6)alkil-pakeistas arilas, -S02-arilas, -S02-pakeistas heteroarilas, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn, kur pakaitas yra pasirinktas iš: 301 vandenilio, C1-C5 alkilo, hidroksilo, halogeno, alkoksigrupės, aminogrupės, monoalkilaminogrupės, dialkilaminogrupės, acilaminogrupės, tiogrupės, tioalkilo, karboksigrupės, karboksamidogrupės arba arilo; m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5; p gali būti 0,1 ir 2; W yra-0-,S(0)p arba NR10; Z yra CH2 arba O; Y yra pasirinktas iš: -CONR10-, -NR10CO-, -S02NR10-, -NR10SO2-, peptidinės jungties imitatoriaus, sotaus, nesotaus arba dalinai sotaus 5-nario heterociklinio žiedo, turinčio 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš N, O arba S.
10. Junginys pagal 1 pinktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš grupės, į kurią įeina: 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(karboksimetil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-benzilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(hidroksimetil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L-(0-metil)tirozin-N- metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[L-(O-tret-butil)serin-N- metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-serin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 302 302

2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N-metilamicl)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(beta-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[D-(O-tret-butil)serin-N- metilamid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2SI5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(D-serin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-lizin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(L-valin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-piridil)etilkarboks- amido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidotrifluoracetatas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4-metil)piperazinil- karboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazolil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-imidazolil)karboks- amido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(2-benzimidazolil)metil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(3-imidazolil)propil- karboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[2-(4-aminosulfonil- fenil)etilkarboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2Sl5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(1 -adamantil-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 303 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[(4- aminoindazolil)karboks-amido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2SI5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N,N-dietilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-izopropilkarboks- amido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-ciklopropilkarboks- amido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(N-tret- butilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-izopropil)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etil)amidJ- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklo- propil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin -(N-tret-butil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-ciklobutil)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-morfolino)amid]- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-2- hidroksidimetil-etil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-etilmetil- propil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-dimetil- propil)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(N-(di-2-hidroksi- metil)etilamid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[glicin-(4-hidroksi- piperidin)amid]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 304 2Sp5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-(2-benzimidazol- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2SP5R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-izobutil-2-[S-(metil)-2-fenilmetil- karboksamido]-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(karboksimetil)- [12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamidas; 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12-oksa-7-izobutil-2-(N-metilkarboksamido)- [12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamidas; 4S,7R,8S-5-aza-6-okso-12Oksa-7-izobutil-2-(glicin-N-metilamid)- [12]paraciklofan-8-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-10-t-butoksikarbonil--5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekanas; 2S,3R,6S-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboks-amido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekano hidrochloridas; 2S,3R,6S-10-acetil-5l10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N- metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekanas; 2SI3R,6S-10-benzenesulfonil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)- 6-(N-metilkarboksamido)-1-oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1-il)ciklotetradekanas; 2S,3R,6S,12(R,S)-10-acetil-5,10-diaza-2-(N-hidroksikarboksamido)-6-(N-metilkarboksamido)-l 2-metil-1 -oksa-4-okso-3-(3-fenilprop-1 -il)-ciklotridekanas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(karboksimetil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2Sp3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(hidroksikarboksil)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2Sp3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-matoksil- etiloksi)karboksil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2Sp3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-((2-feniletiloksi)karboksi)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(1 -(n-metilkarboksa-mido)metilkarboksil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 305 305

2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilamino- sulfonil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-(N-metilamino- sulfonil)butilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(N-metilamino- sulfonil)heksilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(karbometoksi)etil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(hidroksikarbonil)etil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksi- karbonil)karboksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitinkarboksimetil)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochloridas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin(4-t-butoksi- karbonil)-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-ornitin-N-metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochloridas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-lizinkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-serin(O-tret-butil)-N- metilamid)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(L-alanin-N-metilamid)-[10] paraci klofan-6-N-hi droksi karboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(D-alanin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(glicin-N-metilamid)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(benzilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-feniletilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 306 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-difeniletilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(2-piridil)etilkarboks- amido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-sulfonilamino- fenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(3,4-dimetoksi- fenil)etilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2SP3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(2-(4-morfolino)etil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2Sp3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(4-morfolino)propil-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido hidrochloridas; 2Sp3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1-imidazolil)propil- karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(3-(1-imidazolil)propil-karboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamido trifluoracetatas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(cikloheksilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2Sl3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-(4-metilpiperazin-1- ilkarboksamido)-[10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S,3R,6S-3-aza-4-okso-10-oksa-5-heksil-2-dimetilkarboksamido)- [10]paraciklofan-6-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S.14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(N-metilkarboksamido)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[N-(2-piridil)metilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboks-amido trifluoracetatas; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[2-(5-metiltiazolil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboks-amidas; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(2-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 307 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(3-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 25.135, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[(4-piridil)karboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metii-2-[4-(N-etoksikarbonil)piperidinkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[4-hydroksicikloheksilkarboksamido]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N-metilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-(glicin-N,N-dimetilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 25.135, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7*metil-2-(glicin-2-piridilamid)-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 25.135, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-2-(3,4,5,6-tetrahidropiridil)amid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- N-(4-hidroksi)piperidinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- N-pirolidinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- N-mortolinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin-(4-metil)N-piperazinilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido trifluoracetatas; 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-diokso-9-oksa-14-izobutil-7-metil-2-[glicin- 2-(5-metil)tiazolilamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamido trifluoracetatas; 308 2S,13S,14R-1,7-diaza-8(15-diokso-9-oksa-14-izobutil-2-[glicin-N- morfolinamid]-ciklopentadekan-13-N-hidroksikarboksamidas; 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-metilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(Ne-H-L-lizin-a-N-H-amido trifluoracetato) -11-(N-hidroksikarboksamidas); 2SI11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-alanin-a-N-metilamid) -11-(N-hidroksikarboksamidas); 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(p-alanin-N-metilamid) -11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-mezitilensulfonil-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-t-butiloksikarbonil-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamido) hidrochloridas; SS^R^S-e-aza^y-diokso-S-iN-metilkarboksamidoJ-l-oksa-e- izobutilciklododekan-9-(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S,12R-7-N-bezensulfonil-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-(p-amino-N-bezensulfonil)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-trifluormetansulfonil)-12-izobutilciklotridekan-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-2-(N-metilkarboksamido)-7-N-(N-metil-imidazolsulfon-4-il)-12-izobutilciklotridekan-11-(N-hidroksikarboksamidas); 2S, 11 S, 12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan- 309 m 2-(L-norleuoin-a-N-metilamid)-11-(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-serin-a-N-metilamid) -11-(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(glicin-N-dimetilamid)-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12(R)-izobutilciklotridekan-2(S)-(glicin-N-1,2-etilendiamin-N’,N’-dimetilamid)-11 (S)-(N-hidroksi-karboksamidas); 2S, 11 S,12R-1,7*diaza-8,13-diokso-12-i zob uti l ei kl otri dekan-2- (gi ici n-N-morfolinoamid)-11 -(N-hidroksikarboksamidas); 2S, 11 S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-leucin-a-N-metilamid) -11-(N-hidroksikarboksamidas); ir 2S,11S.12R-1,7-diaza-8,13-diokso-12-izobutilciklotridekan-2-(L-treonin-a-N-metilamid) -11-(N-hidroksikarboksamidas).
11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 1 punktą.
12. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 2 punktą.
13. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 3 punktą.
14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 4 punktą.
15. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 5 punktą.
16. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 6 punktą. 310
17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 7 punktą.
18. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 8 punktą.
19. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 9 punktą.
20. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir terapiškai efektyvaus kiekio junginio pagal 10 punktą.
21. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 1 punktą.
22. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 2 punktą.
23. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 3 punktą.
24. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 4 punktą.
25. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 5 punktą.
26. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 6 punktą. 311
27. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 7 punktą.
28. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 8 punktą.
29. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 9 punktą.
30. Žinduolio uždegiminės ligos gydymo būdas, besiskiriantis tuo, kad žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, skiria terapiškai efektyvų kiekį junginio pagal 10 punktą.
31. Būdas pagal bet kurį iš 21-30 punktų, besiskiriantis tuo, kad junginio vartojimo būdas yra peroralinis.
32. Agrekanazės inhibitorių nustatymo testas, besiskiriantis tuo, kad jis apima: (a) tirpios agrekanazės generavimą, stimuliuojant kremzlių daleles: (b) agrekanazės fermentinio aktyvumo nustatymą, panaudojant generuotą (a) stadijoje tirpią agrekanazę, ir agrekano fragmentų, turinčių ARGSVIL galinę seką, kiekio nustatymą: (c) agrekanazės inhibavimo įvertinimą, lyginant kiekį produkto, susidariusio esant junginiui, su kiekiu produkto, susidariusio nesant junginio.