KR19990067592A - 메탈로프로테아제 억제제로서의 신규한 마크로사이클릭 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아그레카나제를 포함하는 메탈로프로테이나제를 억제하는 마크로사이클릭 분자, 및 종양 괴사 인자(TNF)의 제조에 관한 것이다. 특히 본 발명의 화합물은 조직 분해에 수반된 메탈로프로테이나제의 억제제 및 종양 괴사 인자의 방출 억제제이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 염증성 질병 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

메탈로프로테아제 억제제로서의 신규한 마크로사이클릭 화합물

선행 출원에 대한 교차 참조

본원은 U.S. 가특허원 제60/006,684호(출원일: 1995년 11월 14일)의 연속 일부 출원이다. 상기 선행 출원의 기재는 본원에서 참조로서 인용된다.

이제, 메탈로프로테이나제(MP)가 세포외 매트릭스의 재흡수를 유도하는, 프로테오글리칸 및 콜라겐을 포함하는 비제어된 연결 조직 쇠약에서 중요하다는 증거의 본체가 존재한다. 이는 류머티즘성 및 골관절염, 각막, 상피 또는 위 궤양화; 종양 전이 또는 발병; 치주 질병 및 골 질병과 같은 다수의 병적 상태의 특징이다. 통상, 이들 이화성 효소는 이들의 합성 수준에서 뿐만 아니라 이들의 세포외 활성 수준에서도, α-2-마크로글로불린 및 TIMP(메탈로프로테이나제의 조직 억제제)와 같은 특이 억제제의 작용을 통해 견고하게 조절되어, MP와의 불활성 복합체를 형성한다.

골관절염 및 류머티즘 관절염(각각 OA 및 RA)은 연골 표면의 국소화된 미란(靡爛)을 특징으로 하는 관절 연골의 파괴성 질병이다. 연구 결과, OA 환자의 대퇴부 상부로부터 취한 관절 연골이 예를 들면, 방사성 동위원소를 사용하여 식별한 황산염의 혼입이 대조군에 비해 저하되었음이 밝혀졌고, 이는 OA에서의 연골 분해율이 향상되어야 함을 제안한다(참조: Mankin 등, J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434). 포유류 세포에서 단백질 분해성 효소는 4종, 즉 세린, 시스테인, 아스파르틱 및 메탈로프로테이나제가 존재한다. 유용한 증거는 그것이 OA 및 RA에서의 관절 연골의 세포외 매트릭스 분해의 원인이 되는 메탈로프로테이나제라는 사실을 지지한다. 콜라게나제 및 스트로멜리신의 향상된 활성은 OA 연골에서 발견되었고 활성은 손상의 심도와 상관있다(참조: Mankin 등, Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, Woessner 등, Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 및 동일 문헌 27, 1984, 305-312). 또한, 아그레카나제(새롭게 확인된 메탈로프로테이나제 효소 활성)는 RA 및 OA 환자에게서 발견된, 프로테오글리칸의 특이 분할 생성물을 제공하는 것으로 확인되었다(참조: Lohmander L.S. 등, Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22).

따라서, 메탈로프로테이나제(MP)는 포유류 연골 및 골의 분해에서 중요한 효소로서 포함되어 왔다. 그러한 질병의 병인을 MP 억제제의 투여를 통해 유리한 방식으로 개선할 수 있다는 것을 기대할 수 있고, 다수의 화합물이 상기 목적을 위해 제안되어 왔다(참조: Wahl 등, Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).

본 발명은 아그레카나제 및 기타 메탈로프로테이나제를 억제하는 마크로사이클릭 분자를 기술한다. 이들 신규 분자는 연골 보호용 치료제로서 제공된다. 이들 신규 분자에 의한 아그레카나제 및 기타 메탈로프로테이나제 억제는 이들 효소에 의한 연골 분해를 예방하여, 골관절염 및 류머티즘성 관절염의 병적 상태를 경감시킨다.

종양 괴사 인자(TNF)는 26kd 전구체 형태로부터 17kd 활성 형태로 진행되는, 세포가 관련된 시토킨이다. TNF는 인간 및 동물에서 급성 감염 및 쇼크 동안 관찰된 것들과 유사한, 염증, 열병 및 급성 단계 반응의 제1매개체인 것으로 밝혀져 왔다. 과량의 TNF는 치명적인 것으로 밝혀져 왔다. 이제, TNF 효과를 특이 항체를 사용하여 차단하는 방법이 류머티즘성 관절염(참조: Feldman 등, Lancet, 1994, 344, 1105), 비-인슐린 의존성 당뇨병(참조: Lohmander L.S. 등, Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22) 및 크론(Crohn) 병(참조: Macdonald T. 등, Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301)과 같은 자체면역 질병을 포함하는 다양한 환경에서 유리할 수 있다는 것이 상당히 명백하다.

따라서, TNF 생산을 억제하는 화합물은 염증성 장애 치료에 중요한 치료제이다. 최근, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 또는 본원에서 이후에 TNF-콘베르타제(TNF-C)로서 공지된 메탈로프로테이나제 종류 뿐만 아니라, 기타 MP도 TNF를 그의 비활성 형태로부터 활성 형태로 분할시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다(참조: Gearing 등, Nature, 1994, 370, 555). 본 발명은 상기 전환을 억제하고 따라서 활성 TNF-α의 세포로부터의 분비를 억제하는 마크로사이클릭 분자를 기술한다. 이들 신규 분자는 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈증, 국소빈혈성 재관류후 손상, 학질, 크론병, 염증성 장 질병, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 출혈성 심장마비, 섬유증 질병, 악액질, 그래프트 거부증, 암, 혈관형성을 수반하는 질병, 자체면역 질병, 피부 염증성 질병, 류머티즘성 관절염, 복합 경화증, 방사선 손상, 산소과잉증 치조손상, HIV 및 비-인슐린 의존성 당뇨병을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 질병의 치료 개입을 근거로 하는 메카니즘 수단을 제공한다.

과도한 TNF 생산이, 역시 MMP-매개된 조직 분해를 특징으로 하는 몇몇 질병 상태에서 주지되어 왔기 때문에, MMP 및 TNF 둘다의 생산을 억제하는 화합물은 또한 두 메카니즘이 수반되는 질병에서 특별한 잇점을 가질 수 있다.

히드록사메이트 및 카르복실레이트 기재의 MMP 엑제제를 기재하는 특허가 몇몇 존재한다.

PCT 국제 공개 제WO 92/213260호는 하기 화학식의 N-카르복실알킬펩티딜 화합물을 매트릭스 메탈로프로테이나제 매개된 질병의 억제제로서 기술한다:

상기 식에서, AA는 아미노산이다.

PCT 국제 공개 제WO 90/05716호는 하기 화학식의 히드록삼산 기재의 콜라게나제 억제제를 기재한다:

PCT 국제 공개 제WO 92/13831호는 하기 화학식의 콜라게나제 억제 활성을 갖는 관련 히드록삼산을 기술한다:

PCT 국제 공개 제WO 94/02446호는 천연 아미노산 유도체인 하기 화학식의 메탈로프로테이나제 억제제를 기재한다:

WO 95/09841은 히드록삼산 유도체이고 시토킨 생산 억제제인 하기 화학식의 화합물을 기술한다:

유럽 특허원 공개 제574,758 A1은 하기 화학식의 히드록삼산 유도체를 콜라게나제 억제제로서 기재한다:

GB 2 268 934 A 및 WO 94/24140은 MMP의 히드록사메이트 억제제를 TNF 생산 억제제로서 청구한다.

본 발명의 화합물은 MMP의 억제제, 특히 아그레카나제 및 TNF-C로서 작용함으로써, 연골 손실 및 파괴, 및 TNF를 수반하는 염증성 장애를 예방한다. 히드록삼산 및 카르복실산 및 유도체는 환식이고, 따라서 천연 비-펩티드이고, 이것은 존재하는 억제제보다 명백한 잇점을 제공하는데, 그 이유는 이들이 약력학적 변수가 우수하기 때문이다. 이들 분자는 수용성이고 경구적으로 생체유용성이도록 선택한다.

발명의 개요

본 발명은 아그레카나제 및 TNF-C와 같은, 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용한 것인 화학식 I(하기에 기술함)의 신규한 히드록삼산 및 카르복실산 및 그들의 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그러한 화합물을 이미 기술한 바와 같은 관절염 및 기타 염증성 장애 환자의 치료를 위해 사용하는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명에는 이미 기술한 바와 같은 관절염 및 기타 염증성 장애의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형 단위를 함유하는 1종 이상의 컨테이너를 포함하는 제약 키트가 포함된다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 아그레카나제 및 TNF-C와 같은 메탈로프로테이나제의 기타 억제제로부터 선택된 1종 이상의 제2치료제 및(또는) 관절염 및 염증 치료용 치료제와 혼합하여 투여함으로써, 아그레카나제 및 TNF-C와 같은 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법 및 관절염을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명은 아그레카나제를 포함하는 메탈로프로테이나제를 억제하는 마크로사이클릭 분자, 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생산, 이들을 함유하는 제약 제제, 및 이들의 제약제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 화합물은 조직 분해에 포함된 메탈로프로테이나제의 억제제 및 종양 괴사 인자 방출의 억제제이다.

본 발명은 아그레카나제 및 TNF-C와 같은 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용한 것인 화학식 I(하기에 기술함)의 신규한 히드록삼산 및 카르복실산 및 이들의 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이미 기술한 바와 같은 관절염 및 기타 염증성 장애 환자의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명에는 이미 기술한 바와 같은 관절염 및 기타 염증성 장애의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형 단위를 함유하는 1종 이상의 컨테이너를 포함하는 제약 키트가 포함된다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 아그레카나제 및 종양 괴사 인자 α와 같은 메탈로프로테이나제의 기타 억제제로부터 선택된 1종 이상의 제2치료제 및(또는) 관절염 및 염증의 치료용 치료제와 혼합하여 투여함으로써, 아그레카나제 및 종양 괴사 인자 α와 같은 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법 및 관절염을 치료하는 방법이 포함된다.

하기 기술에서 (-)는 결합 지점을 의미한다.

<1> 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:

상기 식에서,

U는 -CO₂H, -CONHOH, -CONHOR¹¹, -SH, -NH-, COR¹¹, -N(OH)COR¹¹, -SN₂H₂R⁶, -SONHR⁶, CH₂CO₂H, PO(OH)₂, PO(OH)NHR⁶, CH₂SH, -C(O)NHOR¹², -CO₂R¹²및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된 아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

R³은 -H, -OH, -OR⁶, -NH₂, -NHR⁶, -N(R⁶)₂, -(C_1-6)알킬, -(C_1-6)알킬-아릴, -SR⁶, 할로겐화물 및 니트릴로부터 선택되거나; 또는

R²및 R³은 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;

R⁴는 H, -OH, -OR⁶, -NH₂, -NHR⁶, -N(R⁶)₂, -(C_1-6)알킬, -(C_1-6)알킬-아릴, -S(O)_p-(C_1-6)알킬, 할로겐화물 및 니트릴로부터 선택되고;

R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R⁶은 H, 알킬, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-10알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴, -(C_1-4)알킬-(C_1-8)알킬-아릴, -(C_1-8)알킬-비아릴 또는 치환된 -(C_1-8)알킬-아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

R^11a는 H, -SO₂-C_1-6알킬, -SO₂-C_1-6알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu, -CO₂Bn 또는 -알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R¹²는 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴(C_1-6)알킬-, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

R¹³은 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

R¹⁴는 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁵는 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁶은 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

R¹⁷및 R^17a는 독립적으로 H, C_1-10알킬, C_2-6알케닐, C_4-11시클로알킬알킬 및 아릴(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형은 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

A는 부재(不在)일 수 있거나, -(CHR⁶)_m-, -O(CHR⁶)_m-, -NR⁶(CHR⁶)_m- 또는 -S(O)_p(CHR⁶)_m-일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 또는 -(C_1-6)알킬-아릴을 포함하는 C_1-10알킬로부터 선택될 수 있고;

B는 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-(C_1-6)알킬-NH-(C_1-6)알킬-, (C_1-6)알킬-NR¹¹-(C_1-6)알킬-, -C_1-6-NH-아릴-, -O-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-O-아릴-, -S-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-S-아릴-, -(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알케닐-, -(C_1-6)알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

D는 부재일 수 있거나, 또는 O, S 또는 NR⁶을 임의로 함유하는, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 및 아릴 C_1-6알킬-을 포함하는 C_1-10알킬일 수 있고;

p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

m은 정수 0 내지 5이고;

n은 정수 1 내지 5이고;

W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.

<2> 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다.

상기 식에서,

X는 CH₂, NH, NR⁵, S(O)_p및 O로부터 선택되고;

U, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a및 p, m, n, A, B, D 및 W는 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-X-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.

<3> 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

U는 -CO₂H, -CONHOH, -CONHOR¹¹, -SH, -NH-, COR¹¹, -N(OH)COR¹¹, -SN₂H₂R⁶, -SONHR⁶, CH₂CO₂H, PO(OH)₂, PO(OH)NHR⁶, CH₂SH 및 통상의 프로드러그 유도체, -C(O)NHOR¹²및 -CO₂R¹²로부터 선택되고;

Z는 N 및 CH로부터 선택되고;

R¹, R⁴, R⁶, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a, A, B 및 C는 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이다.

<4> 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

U는 -CONHOH, -CONHOR¹¹, -N(OH)COR¹¹, -SN₂H₂R⁶, -SONHR⁶, -CO₂H, -CH₂SH, -C(O)NHOR¹²및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

로부터 선택되고;

R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

R³은 -H, -OH 및 -NH₂로부터 선택되거나; 또는

R²및 R³은 포화되거나 불포화된 3원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;

R⁴는 H, -OH 및 -NH₂로부터 선택되고;

R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R⁶은 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-10알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴, -(C_1-4)알킬-(C_1-8)알킬-아릴, -(C_1-8)알킬-비아릴 또는 치환된 -(C_1-8)알킬-아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

R^11a는 H, -SO₂-C_1-6알킬, -SO₂-C_1-6알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu, -CO₂Bn 또는 -알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R¹²는 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴(C_1-6)알킬-, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

R¹³은 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

R¹⁴는 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁵는 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁶은 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

R¹⁷및 R^17a는 독립적으로 H, C_1-10알킬, C_2-6알케닐, C_4-11시클로알킬알킬 및 아릴(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형은 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

A는 부재일 수 있거나, -(CHR⁶)_m-, -O(CHR⁶)_m-, -NR⁶(CHR⁶)_m- 또는 -S(O)_p(CHR⁶)_m-일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 또는 -(C_1-6)알킬-아릴을 포함하는 C_1-10알킬로부터 선택될 수 있고;

B는 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-(C_1-6)알킬-NH-(C_1-6)알킬-, (C_1-6)알킬-NR¹¹-(C_1-6)알킬-, -C_1-6-NH-아릴-, -O-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-O-아릴-, -S-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-S-아릴-, -(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알케닐-, -(C_1-6)알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

D는 부재일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 및 -(C_1-6)-알킬-아릴을 포함하는, O, S 또는 NR⁶에 의해 임의로 차단된 C_1-10알킬일 수 있고;

p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

m은 정수 0 내지 5이고;

n은 정수 1 내지 5이고;

W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.

<5> 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

X는 CH₂, NH, S 및 O로부터 선택되고;

U, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a및 p, m, n, A, B, D 및 W는 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-X-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.

<6> 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

U는 -CONHOH, -C(O)NHOR¹², -CO₂H 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

R³및 R⁴는 H이고;

R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R⁶은 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-10알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴, 또는 -(C_1-8)알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

R^11a는 H, -SO₂-C_1-6알킬, -SO₂-C_1-6알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu 또는 -CO₂Bn이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R¹²는 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴(C_1-6)알킬-, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

R¹³은 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

R¹⁴는 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁵는 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁶은 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

R¹⁷및 R^17a는 독립적으로 H, C_1-10알킬, C_2-6알케닐, C_4-11시클로알킬알킬 및 아릴(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형은 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

A는 부재일 수 있거나, -(CHR⁶)_m-, -O(CHR⁶)_m-, -NR⁶(CHR⁶)_m- 또는 -S(O)_p(CHR⁶)_m-일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 또는 -(C_1-6)알킬-아릴을 포함하는 C_1-10알킬로부터 선택될 수 있고;

B는 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-C_1-6알킬-NH-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-NR¹¹-C_1-6알킬-, C_1-6-NH-아릴-, -O-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-O-아릴-, -S-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-S-아릴-, C_1-6알킬-, C_1-6알케닐-, C_1-6알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

D는 부재일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 및 -(C_1-6)-알킬-아릴을 포함하는 C_1-6알킬일 수 있고;

p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

m은 정수 0 내지 3이고;

n은 정수 1 내지 4이고;

W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하고,

안정한 화합물을 형성하는 치환체만이 화학식 I에 대해 청구된다.

<7> 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

X는 CH₂, NH, S 및 O로부터 선택되고;

U는 -CO₂H, -CO₂R¹²및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a및 p, m, n, A, B, D 및 W는 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의되고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-X-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.

<8> 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

U는 -CONHOH, -C(O)NHOR¹², -CO₂H 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

R³및 R⁴는 H이고;

R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_m-헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-헤테로시클릭으로부터 선택되고;

R⁶은 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-6알킬, 치환된 저급 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴 또는 -(C_1-8)알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

R^11a는 H, -SO₂-(C_1-6)알킬, -SO₂-(C_1-6)알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu 또는 -CO₂Bn이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R¹²는 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴-(C_1-6)알킬, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬), 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬), C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

R¹³은 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

R¹⁴는 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁵는 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

R¹⁶은 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형은 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

A는 -(CH₂)_m-, -O-(CH₂)_m-, -S-(CH₂)_m- 또는 -NR⁶-(CH₂)_m-일 수 있고;

B는 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-C_1-6알킬-NH-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-NR¹¹-C_1-6알킬-, C_1-6-NH-아릴-, -O-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-O-아릴-, -S-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-S-아릴-, C_1-6알킬-, C_1-6알케닐-, C_1-6알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

D는 -(CH₂)m-이고;

p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

m은 정수 0 내지 3이고;

n은 정수 1 내지 4이고;

W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하고;

안정한 화합물을 형성하는 치환체만이 화학식 I에 대해 청구된다.

<9> 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그이다.

<화학식 IVa>

<화학식 IVb>

<화학식 IVc>

<화학식 IVd>

상기 식에서,

R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-헤테로시클릭으로부터 선택되고;

R⁶은 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 포함하는 5원 또는 6원환이고;

R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-6알킬, 치환된 저급 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴 또는 -(C_1-8)알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

R^11a는 H, -SO₂-(C_1-6)알킬, -SO₂-(C_1-6)알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu 또는 -CO₂Bn이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

m은 정수 0 내지 5이고;

n은 정수 1 내지 5이고;

p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

Z는 CH₂또는 O이고;

Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고;

안정한 화합물을 형성하는 치환체만이 화학식 IVa 내지 IVd에 대해 청구된다.

<10> 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다:

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-벤질카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(히드록시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[L-(O-메틸)티로신-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[L-(O-3급 부틸)세린-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-세린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(D-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(β-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[D-(O-3급 부틸)세린-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(D-세린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-발린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-피리딜)에틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(4-메틸)피페라지닐카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-벤즈이미다졸릴)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-이미다졸릴)카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(3-이미다졸릴)프로필카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(글리신-N,N-디메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(1-아다만틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(4-아미노인다졸릴)카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N,N-디에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-이소프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-시클로프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-3급 부틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-이소프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-에틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-시클로프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-3급 부틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-시클로부틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-모르폴리노)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-2-히드록시디메틸에틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-에틸메틸프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-디메틸프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-(디-2-히드록시메틸)에틸아미드)]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(4-히드록시피페리딘)아미드)]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-벤즈이미다졸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[S-(메틸)-2-페닐메틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드;

4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드;

4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-10-3급 부톡시카르보닐-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸;

2S,3R,6S-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸 염산염;

2S,3R,6S-10-아세틸-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸;

2S,3R,6S-10-벤젠술포닐-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸;

2S,3R,6S,12(R,S)-10-아세틸-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(히드록시카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-메톡시에틸옥시)카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-페닐에틸옥시)카르복시)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(1-(n-메틸카르복스이미도)메틸카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(N-메틸아미노술포닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(4-(N-메틸아미노술포닐)부틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(N-메틸아미노술포닐)헥실카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(카르보메톡시)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(히드록시카르보닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-(4-3급 부톡시카르보닐)카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-(4-3급 부톡시카르보닐)-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-리신카르복스아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-세린(O-3급 부틸)-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(D-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(글리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(벤질카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(페닐에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(디페닐에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(2-피리딜)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(4-술포닐아미노페닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(4-모르폴리노)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(4-모르폴리노)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(1-이미다졸릴)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(1-이미다졸릴)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(시클로헥실카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(4-메틸피페라진-1-일카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(디메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[N-(2-피리딜)메틸카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[2-(5-메틸티아졸릴)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(2-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(3-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(4-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[4-(N-에톡시카르보닐)피페리딘카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[4-히드록시시클로헥실카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-N,N-디메틸아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-2-피리딜아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-2-(3,4,5,6-테트라히드로피리딜)아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-(4-히드록시)피페리딘아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-피롤리딘아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-모르폴리노아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-(4-메틸)-N-피페라지닐아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-2-(5-메틸)티아졸릴아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-2-[글리신-N-모르폴리노아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(N^ε-H-L-리신-α-N-H-아미드 트리플루오로아세테이트)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-알라닌-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(β-알라닌 N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-메시틸렌술포닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-3급 부틸옥시카르보닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드) 염화수소;

5S,8R,9S-6-아자-2,7-디옥소-5-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-8-이소부틸시클로도데칸-9-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-7-N-벤젠술포닐-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-(p-아미노-N-벤젠술포닐)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-트리플루오로메탄술포닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-(N-메틸-이미다졸술폰-4-일)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-노르로이신-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-세린-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-디메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12(R)-이소부틸시클로트리데칸-2(S)-(글리신 N-1,2-에틸렌디아민-N',N'-디메틸 아미드)-11(S)-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-모르폴리노 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-로이신-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드); 및

2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-트레오닌-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드).

본 발명에서는, 상기 화합물이 아그레카나제 및 TNF-C를 포함하는 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용하고, 이미 기술한 바와 같은 류머티즘성 관절염, 골관절염 및 관련된 염증성 장애 치료 용으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 동물 모델에서 TNF 생산을 억제하고 TNF에 의해 매개된 질병 치료 용으로 유용하다.

본 발명은 또한, 상기에 기술한 바와 같은 화학식(I 내지 IV)의 화합물 제약 또는 치료 유효량 또는 허용량을 숙주에게 투여함으로써 이미 기술한 바와 같은 골관절염, 류머티즘성 관절염 및 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다. 치료 유효량이란 표적 효소를 억제하거나 골관절염, 류머티즘성 관절염 또는 관련된 장애 증상의 숙주를 치료하기 위해 유효한 본 발명의 화합물 양을 의미한다.

본 발명의 화합물은 또한, 1종 이상의 추가 치료제와 혼합하여 투여할 수 있다. 화학식 I 내지 IV의 본 발명의 화합물을 상기의 추가 치료제와 혼합하여 투여하는 방법은 화합물 및 성분 단독보다 효능있는 잇점을 제공할 수 있고, 그렇게 함으로써 각 성분의 보다 낮은 투여량의 사용을 허용할 수 있다. 보다 낮은 투여량은 부작용 잠재성을 최소화시킴으로써, 안전성 여유를 향상시킨다.

"치료 유효량"이란 단독으로 또는 추가의 치료제와 혼합하여 세포 또는 포유류에게 투여할 때 표적 효소를 억제하기에 효과적이어서, 염증성 질병 상태 또는 질병 진행을 예방 또는 개선하는 화학식 I 내지 IV의 화합물 양을 의미한다.

"혼합하여 투여된" 또는 "혼합 치료"란 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제를 치료할 포유류에게 동시에 투여하는 것을 의미한다. 혼합하여 투여할 때, 각 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 연속하여 투여할 수 있다. 따라서, 각 성분은 개별적으로 투여할 수 있지만, 목적하는 치료 효과를 제공하기에 충분히 근접한 간격으로 투여할 수 있다.

"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 본원에서는, 반응 혼합물로부터의 순도를 유용한 정도까지의 단리를 생존시키기에 충분히 강건한 화합물, 및 효과있는 치료제로의 제형을 의미한다.

임의의 구성분 또는 화학식 I 내지 IV(또는 본원에서의 임의의 기타 화학식)을 1회 이상 임의로 변화시킬 때, 각 변화에 대한 그의 정의는 기타의 매 변화에서의 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들면 기가 0 내지 2개의 R⁵에 의해 치환되는 것으로 나타내는 경우, 상기의 기는 2개 이하의 R⁵에 의해 임의로 치환될 수 있고, R⁵는 각각 독립적으로, 존재가능한 R⁵의 정의된 목록으로부터 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 결과하는 경우에만 허용될 수 있다.

본원에 기술한 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 키라, 부분이성체 및 라세믹 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성체는 또한, 본원에 기술한 화합물에 존재할 수 있고, 그러한 안정한 이성체는 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 포함할 수 있고, 광학적 활성 또는 라세믹 형태로 단리할 수 있음이 인정될 것이다. 당업계에는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터, 라세믹 형태의 분해에 의하거나 합성에 의해서와 같은 광학적 활성 형태의 제조 방법은 널리 공지되어 있다. 특이 입체 화학 또는 이성체 형태를 구체적으로 언급하지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분이성체, 라세믹 형태 및 모든 기하 이성체 형태를 목적으로 한다.

환에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 횡단하기 위한 치환체로의 결합을 나타내는 경우, 그러한 치환체는 환 상의 임의의 원자에 결합할 수 있다.

화학식 I 내지 IV의 화합물 나머지에 결합시키는 원자를 언급하지 않는 치환체를 기재하는 경우, 상기 치환체는 그러한 치환체 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 예를 들면, 치환체가 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라졸릴인 경우, 별다른 언급이 없는 한, 상기 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴기는 그러한 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴기 내의 임의의 원자를 통해 화학식 I의 화합물 나머지에 결합될 수 있다.

치환체 및(또는) 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 결과하는 경우에만 허용할 수 있다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조란 본원에서는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 정도까지 단리를 생존시키기에 충분히 강건한 화합물, 및 유효한 치료제로의 제형을 위미한다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "치환된"이란 지정된 원자의 정상 원자가를 초월하지 않으면서, 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것에 의해 치환되고, 안정한 화합물을 결과하는 치환을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다.

본원에서 사용한 바와 같은 "알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는(예를 들면, "C_1-10"은 탄소수 1 내지 10의 알킬을 나타냄) 분지된 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘다 포함하는 것을 의미하고; 또한, 저급 알킬은 탄소수 1 내지 8의 분지된 및(또는) 비분지된 알킬쇄를 정의하고; "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐에 의해 치환된(예를 들면, -C_vF_w(이때, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)), 특이 개수의 탄소 원자를 갖는 분지된 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘다 포함하는 것을 의미하고; "알콕시"란 산소 브리지를 통해 결합된 지정 개수의 탄소 원자의 알킬기이고; "시클로알킬"이란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸과 같은 일환식, 이환식 또는 다환식 환계를 포함하는 포화 환기를 포함하는 것을 의미하고; "비시클로알킬"이란 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄 등과 같은 포화된 이환식 환기를 포함하는 것을 의미한다. "알케닐"이란 직쇄 또는 분지된 배열 중 하나의 탄화수소쇄, 및 쇄를 따른 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 포함하는, 에테닐, 프로페닐 등과 같은 것을 의미하고; "알키닐"이란 직쇄 또는 분지된 배열 중 하나의 탄화수소쇄, 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는, 에티닐, 프로피닐 등과 같은 것을 의미한다.

"알킬카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 지정 위치의 나머지 화합물에 결합된 지정 개수의 탄소 원자의 알킬기를 포함하는 것을 의미한다. "알킬카르보닐아미노"란 카르보닐기를 통해 아미노 브리지에 결합된 지정 개수의 탄소 원자의 알킬기를 포함하는 것을 의미하고, 여기에서 브리지는 지정 위치의 나머지 화합물에 결합된다. "알킬카르보닐옥시"란 카르보닐기에 결합된 지정 개수의 탄소 원자의 알킬기를 포함하는 것을 의미하고, 여기에서 카르보닐기는 산소 원자를 통해 지정 위치의 나머지 화합물에 결합된다.

용어 "알킬렌", "알케닐렌", "페닐렌" 등은 각각 알킬, 알케닐 및 페닐기를 의미하고, 이들은 2개의 결합에 의해 화학식 I 내지 III의 나머지 구조에 결합된다. 그러한 "알킬렌", "알케닐렌", "페닐렌" 등은 별법으로 및 동등하게 본원에서 "-(알킬)-", "-(알키에닐)-" 및 "-(페닐)-" 등을 의미한다.

본원에서 사용한 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; "대(對)이온"은 염화물, 브롬화물, 수산화물, 아세테이트, 황산염 등과 같은 음전하된 작은 종류를 나타내기 위해 사용한다.

본원에서 사용한 바와 같은 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기" 또는 "카르보시클릭 환계"는 임의의 안정한 3원 내지 7원 일환식 또는 이환식 또는 7원 내지 14원 이환식 또는 삼환식 또는 26원 이하의 다환식 탄소환을 의미할 생각이고, 이들 중 임의의 것을 포화 또는 부분적 포화될 수 있거나 또는 방향족일 수 있다. 그러한 카르보사이클의 예로는 이들로만 제한되지 않지만, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸(테트랄린)이 포함된다.

본원에서 사용한 바와 같은 "아릴" 또는 "방향족 잔기"란 페닐 또는 나프틸 뿐만 아니라, 통상적으로 "헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릭" 화합물로서 언급되는 것도 포함할 생각이고; 용어 "아릴알킬"은 알킬 브리지를 통해 결합된 아릴기를 의미한다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릭"이란 부분적으로 불포화될 수 있거나 또는 방향족일 수 있고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고(여기에서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 4급화될 수 있음), 상기에 정의한 임의의 헤테로시클릭 환이 벤젠환에 융합되는 임의의 이환식 기를 포함하는 안정한 5원 내지 7원 일환식 또는 이환식 또는 7원 내지 10원 이환식 환을 의미할 생각이다. 헤테로시클릭 환은 안정한 구조를 결과하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 결합될 수 잇다. 본원에 기술한 방향족 환은 생성된 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 이들로만 제한되지 않지만, 피리딜(피리디닐), 피리미디닐, 푸라닐(푸릴), 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐 또는 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티오페닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 테리디닐, 4aH-카르바졸, 카르바졸, β-카르볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜아르사지닐, 페노티아지닐, 푸리닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피롤리딘리, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리다지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐 또는 옥사졸리디닐이 포함된다. 또한, 예를 들면, 상기의 헤테로사이클을 포함하는, 융합된 환 및 스피로 화합물이 포함된다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "아릴"이란 부분적으로 불포화될 수 있거나, 또는 방향족일 수 있고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고(여기에서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 임의로 4급화될 수 있음), 상기에 정의한 임의의 헤테로시클릭 환이 벤젠환에 융합되는 임의의 이환식 기를 포함하는 안정한 5원 내지 7원 일환식 또는 이환식 또는 7원 내지 10원 이환식 환을 의미할 생각이다. 헤테로시클릭 환은 안정한 구조를 결과하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 결합될 수 있다. 본원에 기술한 방향족 환은 생성된 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 이들로만 제한되지 않지만, 피리딜(피리디닐), 피리미디닐, 푸라닐(푸릴), 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인돌렌리, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리딘리, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐 또는 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디나진리, 2H,6H-1,5,2-다티아지닐, 티오페닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티인리, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인도릴, 인도릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 테리디닐, 4aH-카르바졸, 카르바졸, β-카르볼리닐, 펜안트리딘리, 아크리디닐, 페리미디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 펜아르사지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피롤리딘리, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리다지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐 또는 옥사졸리디닐을 포함한다. 또한, 예를 들면 상기의 헤테로사이클을 포함하는 융합된 환 및 스피로 화합물이 포함된다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "아미노산"은 염기성 아미노기 및 산성 카르복실기 둘다를 포함하는 유기 화합물을 의미한다. 이 용어에는 천연 아미노산, 개질된 및 진귀한 아미노산 뿐만 아니라, 생물학적으로 유리 또는 혼합된 형태로 발생하지만 통상적으로는 단백질에서 발생하지 않는 아미노산도 포함된다. 상기 용어에는 예를 들면, 그의 교시를 본원에서 참조로서 인용하는 문헌[참조: Roberts 및 Vellaccio (1983), The Peptides, 5: 342-429]에 기재된 바와 같은 개질된 및 희귀한 아미노산이 포함된다. 본 발명을 실시하기 위해 사용할 수 있는 개질된 또는 희귀한 아미노산은 이들로만 제한하지 않지만, D-아미노산, 히드록실리신, 4-히드록시프롤린, N-Cbz-보호된 아미노산, 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 호모아르기닌, 노르로이신, N-메틸아미노부티르산, 나프틸알라닌, 페닐글리신, β-페닐프롤린, 3급 로이신, 4-아미노시클로헥실알라닌, N-메틸-노르로이신, 3,4-데히드로프롤린, N,N-디메틸아미노글리신, N-메틸아미노글리신, 4-아미노피페리딘-4-카르복실산, 6-아미노카프로산, 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복실산, 2-, 3- 및 4-(아미노메틸)벤조산, 1-아미노시클로펜탄카르복실산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 및 2-벤질-5-아미노펜타노산을 포함한다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "아미노산 잔기"란 펩티드에 존재하는 아미노산 일부(본원에서 정의한 바와 같음)를 의미한다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "펩티드"란 펩티드 결합에 의해 결합되는 2개 이상의 아미노산(본원에서 정의한 바와 같음)으로 이루어지는 화합물을 의미한다. 용어 "펩티드"란 또한 슈도펩티드 또는 펩티드 유사체 잔기 또는 기타 비-아미노산 성분과 같은, 펩티드 및 비-펩티드 성분 둘다를 포함하는 화합물을 포함한다. 펩티드 및 비-펩티드 성분 둘다를 포함하는 그러한 화합물은 또한 "펩티드 동족체"로서 언급할 수 있다.

용어 "펩티드 결합"이란 1개의 아미노산의 카르복실기와 제2 아미노산의 아미노기 사이의 물 분자의 손실에 의해 형성된 공유 아미드 결합을 의미한다.

"프로드러그"란 프로드러그를 포유류 피실험자에게 투여할 때 생체내 화학식 I 내지 III에 따른 활성 모(母) 약물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체인 것으로 간주한다. 화학식 I 내지 III의 화합물의 프로드러그는 개질을 임의의 조작으로 또는 생체내로 모 화합물로 분할되는 방식으로 화합물 중에 존재한 관능기를 개질함으로써 제조하였다. 프로드러그는 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기가, 포유류 피실험자에게 투여했을 때 분할시켜 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실기를 형성하는 임의의 기에 결합되는 화학식 I 내지 IV의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 이들로만 제한하지 않지만, 알콜 및 화학식 I 내지 IV의 화합물 중의 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 화학식 I의 화합물 중의 알콜 및 페놀 관능기의 포스페이트 에스테르, 디메틸글리신 에스테르, 아미노알킬벤질 에스테르, 아미노알킬 에스테르 및 카르복시알킬 에스테르 등이 포함된다.

본원에서 사용한 바와 같은 "제약학적으로 허용가능한 염"이란 화학식 I 내지 IV의 모 화합물이, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질시키는 기재된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 염의 예로는 이들로만 제한되지 않지만, 아민과 같은 염기성 잔류물의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함된다.

화학식 I 내지 IV의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염으로는 종래의 무독성 염, 또는 예를 들면, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 화학식 I 내지 IV의 화합물의 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들면, 그러한 종래의 무독성 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염으로부터 유도된 것이 포함된다.

본 발명의 제약학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법으로, 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 화학식 I 내지 III의 화합물로부터 합성할 수 있다. 통상적으로, 염은 유리 염기 또는 산을 적합한 용제 또는 다양한 용제 조합 중에서 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다.

화학식 I 내지 IV의 산의 제약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 아민, 예를 들면 디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등과 같은 유기 염기, 또는 테트라메틸암모늄 수산화물과 같은 4급 암모늄 수산화물 등을 적합량으로 갖는다.

상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 각각 물 또는 유기 용제 중에서 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고; 통상적으로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질은 바람직하다. 적합한 염의 목록은 본원에서 참조로서 인용되는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 발견된다.

합성

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 기술자에게는 널리 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기에 기술한 방법을 이용하여 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업계의 기술자들에게 명백한 바와 같은 그에 대한 변형법과 함께 합성할 수 있다. 바람직한 방법으로는 이들로만 제한되지 않지만, 하기에 기술한 것들이 포함된다. 본원에서 인용한 모든 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로서 인용된다.

본 발명의 신규 화합물은 본 절에 기술한 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용한 시약 및 물질에게 적절할 용제 중에서 수행하고 수행하는 변형을 위해 적합하다. 또한, 이하에 기술한 합성 방법의 기술에서는, 용제, 반응 대기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 공정의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건을 그 반응에 대한, 당업계의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 조건 기준인 것으로 선택된다는 것을 이해해야 한다. 유기 합성 분야의 기술자는 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 일치해야 한다는 것을 이해한다. 당업계의 기술자에게는 반응 조건과 일치하는 치환체에 대한 상기 제한이 용이하게 명백할 것이고 이어서 별법을 이용해야 한다.

화학식 21의 일련의 화합물은 반응식 1 내지 5에 나타낸 방법으로 제조한다. 2보호된 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 오르니틴 또는 리신(화합물 1, 반응식 1)을 BOP와 같은 커플링제를 사용하여 그의 대응 아미드 2로 전환시킨다. 화합물 1의 디아미노벤젠과의 커플링에 이어 60 ℃에서의 아세트산 중에서의 반응으로 벤즈이미다졸 동족체 3이 수득된다. 화합물 1은 또한 알데히드 4로 전환될 수 있고, 이것을 암모니아 및 글리옥살 삼량체와 반응시켜 이미다졸 동족체 5를 수득한다. 화합물 2, 3 및 5의 N^α-Boc기를 디옥산 중의 4N HCl과 같은 산을 사용하여 탈보호시켜 화합물 6을 수득한다. 화합물 2, 3 및 5의 측쇄 보호기를 수소첨가를 이용하여 제거하여 화합물 7을 수득한다.

2,3-이치환된 숙신산 부분의 합성은 하기 반응식 2에 나타낸다. 산 할로겐화물(예를 들면, X=Cl)을 n-부틸 리튬을 사용하여 그의 옥사졸리디논 유도체 8로 전환시킨다. 글리옥실레이트(JACS, 1982, 104, 1737)와 에반(Evan's) 알돌 반응시켜 화합물 8을 중간체 9로 전환시킨다. 옥사졸리디논기는 H₂O₂/LiOH를 사용하여 제거하고 생성된 카르복실산은 벤질 에스테르 11로 전환시킨다. 화합물 11을 3급 부틸 브로모아세테이트와 알킬화시켜 화합물 12를 수득한다. 벤질 에스테르 12는 수소첨가시켜 제거하여 화합물 13을 수득한다. 화합물 12의 3급 부틸기를 제거하여 화합물 14를 수득한다.

상기 일련의 화합물의 마크로사이클릭 환의 형성은 하기 반응식 3 및 4에 기술한 바와 같은 두 경로를 통해 수행할 수 있다. 중간체 6 및 13의 커플링은 중간체 15를 생성한다. 수소첨가에 이어 산 탈보호로 화합물 16이 수득된다. BOP와 같은 커플링제를 사용하는 화합물 16의 폐환화로 마크로사이클릭 중간체 17이 수득된다. 별법으로는, 화합물 17을 화합물 7 및 14를 커플링시킨 후 반응식 4에 기술한 바와 같이 탈보호 및 폐환시켜 합성할 수 있다. 화합물 17의 검화에 이어 역상 HPLC 분리시켜 2가지 이성체 20a 및 20b를 수득한다. 2가지 최종 생성물 21a 및 21b는 화합물 21a 또는 21b를 O-벤질히드록실아민 염산염과의 커플링에 이어 수소첨가시켜 수득하였다.

또다른 일련의 화합물 30은 하기 반응식 6 및 7에 도시한 바와 같이 합성한다. 측쇄 트리플루오로아세틸 보호된 2,3-디아미노프로피온산, 2,3-디아미노부티르산, 오르니틴 또는 리신 22를 알킬아민과의 커플링에 이어 알킬화시켜 화합물 23a를 수득한다. 아미노산 유도체 22는 또한 메틸 에스테르로 전환될 수 있고, 이것을 알킬화시켜 화합물 24를 수득한다. 화합물 24의 TFA기의 제거에 이어 생성된 아민을 벤질 클로로포르메이트를 사용하여 보호하여 화합물 25를 수득한다. 화합물 25는 벤즈이미다졸 유도체 23b 또는 이미다졸 유도체 23c로 전환될 수 있다. LiOH를 사용하는 화합물 23a의 TFA기 제거 또는 수소첨가를 이용하는 화합물 23b 및 23c의 Cbz기의 제거로 중간체 26이 수득된다. 목적 화합물 30은 제1일련의 화합물 21의 합성을 위해 이용한 공정(상기 반응식 4 내지 5)과 유사한, 반응식 7에 기술한 공정을 이용하여 수득한다.

또다른 일련의 화합물 43은 하기 반응식 8 및 9에 도시한 방법으로 제조한다. N^α-Cbz-세린 또는 호모세린은 그의 대응 아미드로 전환되고, 이것을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물 31을 수득한다. 상이한 출발 물질 N^α-Boc-세린 또는 호모세린은 벤질 에스테르로 전환되고, 이것을 또한 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물 32를 수득한다. 화학식 32의 벤질 에스테르를 수소첨가시켜제거하여 화합물 33을 수득하고, 이것을 벤즈이미다졸 유도체 34 또는 이미다졸 유도체 35로 전환시킬 수 있다. 화합물 31의 수소첨가에 의한 Cbz기의 탈보호 또는 산을 사용하는 화합물 34 및 35의 Boc기의 탈보호로 중간체 36이 생성된다.

이치환된 숙신산 유도체 39의 합성은 상기 반응식 9에 기술한다. 3급 부틸 브로모아세테이트와의 화합물 8의 알킬화로 중간체 37이 생성된다. 화합물 37의 보조기를 제거하고 생성된 산 38을 브로모아세토니트릴로 알킬화시켜 2가지 이성체 39의 혼합물을 수득한다. 화합물 36과의 화합물 39의 커플링에 이어 수소첨가 및 검화로 화합물 41이 수득된다. 폐환화는 BOP를 사용하여 수행하여 환식 화합물 42를 수득한다. 3급 부틸기는 산을 사용하여 제거하고 2가지 이성체는 역상 HPLC를 사용하여 분리한다. 각 이성체의 카르복실산은 그의 대응 O-벤질히드록스아미드로 전환된 후, 수소첨가로 목적 생성물 43a 및 43b를 수득한다.

또다른 일련의 화합물 51은 하기 반응식 10 및 11에 도시한 바왁 같이 제조한다. 시스테인 또는 호모시스테인의 할로-니트로벤젠과의 반응에 이어 생성된 중간체의 디-3급 부틸 디카르보네이트에 의한 처리로 N^α-Boc-S-2-니트로페닐-시스테인 또는 -호모시스테인 44를 수득한다. 화합물 44는 아미드 46 또는 벤즈이미다졸 유도체 45로 전환된다. 산을 사용하는 화합물 45 및 46의 탈보호로 중간체 47이 수득된다.

산 성분 8을 사용한 화합물 47의 커플링으로 중간체 48을 수득한다. 니트로기는 아세트산/물 중의 아연을 사용하여 환원시키고 3급 부틸기는 디옥산 중의 4N HCl을 사용하여 제거한다. BOP를 사용하는 화합물 49의 마크로사이클화는 2종류의 이성체 50a 및 50b를 수득하고, 이것을 실리카 겔 칼럼 상에서 분리한다. 각 이성체의 검화에 이어 히드록실아민과의 커플링으로 목적 생성물 51a 및 51b를 수득한다.

또다른 일련의 화합물 61은 하기 반응식 12 및 13에 도시한 방법으로 합성한다. N^α-Boc-아스파르트산 벤질 에스테르 또는 N^α-Boc-글루탐산 벤질 에스테르의 측쇄 카르복실산은 보란을 사용하여 알콜로 환원시키고, 알콜은 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하여 브롬화물로 전환시킨다. 화합물 53을 아세톡시페놀로 환원시켜 중간체 54를 수득한다. 벤질 에스테르는 수소첨가시켜 탈보호시키고, 생성된 카르복실산은 아미드, 벤즈이미다졸 또는 이미다졸로 전환시킨다. 화합물 56a 내지 56c를 검화시켜 아세틸기를 제거한 후 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 3급 부틸기를 제거하여 화합물 57을 수득한다.

중간체 38을 트리플레이트와 반응시켜 화합물 58을 수득한다. 산 성분 58을 화합물 57과 커플링시켜 화합물 59를 수득한다. 화합물 59의 벤질기는 수소첨가로 제거하고, 생성된 알콜은 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하여 브롬화물로 전환시킨다. 생성된 중간체의 마크로사이클화는 탄산칼륨을 사용하여 수행하여 환식 생성물 60을 수득한다. 3급 부틸기는 TFA를 사용하여 탈보호시키고, 생성된 카르복실산은 히드록실아민과 커플링시켜 히드록삼산으로 전환시켜 목적 생성물 61을 수득한다.

또다른 일련의 화합물 67b는 하기 반응식 14에 도시한 바와 같이 제조한다. 아스파르트산 또는 글루탐산 유도체의 측쇄는 알콜로 환원되고, 이것은 브롬화물 62로 전환된다. 화합물 62를 나트륨 아세틸리드와 반응시켜 화합물 63을 수득하고, 이것은 상기에 기술한 바와 같이 아미드, 벤즈이미다졸 또는 이미다졸 유도체 64로 전환된다.

화합물 11을 브로모아세탈로 알키로하시킨 후 산으로 처리하고 히드록실아민과 반응시켜 중간체 65를 수득한다. 화합물 65를 표백제를 사용하여 화합물 64와 반응시켜 이속사졸 유도체 66을 수득한다. 산을 사용하는 Boc기의 탈보호 및 수소첨가에 의한 Bn기의 탈보호에 이어 BOP를 사용하는 폐환으로 환식 화합물 67a를 수득한다. 검화에 이어 히드록실아민으로 커플링시켜 목적 화합물 67b를 수득한다.

또다른 일련의 화합물 71은 하기 반응식 15에 도시한 바와 같이 합성한다. 중간체 11을 디할로알칸으로 알킬화시켜 화합물 68을 수득한다. 화합물 68을 트립토판 유도체와 반응시켜 화합물 69를 수득한다. Boc기 및 Bn기를 탈보호시키고, 마크로사이클화는 BOP를 사용하여 수행하여 환식 화합물 70을 수득한다. 검화에 이어 히드록실아민과 커플링시켜 목적 화합물 71a 및 71b를 수득한다.

화학식 75의 화합물은 하기 반응식 16에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 숙시네이트 61은 BOP 시약을 사용하여 티로신 유도체와 커플링시켜 아미드 72를 수득할 수 있었다. 벤질 에테르를 수소첨가 조건하에 탈보호시켜 알콜을 수득하였고, 이것은 브롬화물 73으로 전환할 수 있었다. 마크로사이클화는 화합물 74를 제공한다. 3급 부틸 에스테르는 산으로 탈보호되고, 이것은 벤질 보호된 히드록삼산으로 전환된다. 목적 화합물 75는 수소첨가에 의한 탈보호 후에 수득된다.

화학식 79의 화합물은 하기 반응식 17에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 숙시네이트 61은 BOP 시약을 사용하여 히스티딘 유도체와 커플링시켜 아미드 76을 수득할 수 있었다. 벤질 카르바메이트 및 벤질 에테르를 수소첨가 조건하에 탈보호시켜 알콜을 수득하였고, 이것은 브롬화물 77로 전환될 수 있었다. 마크로사이클화로 화합물 78을 수득하였다. 3급 부틸 에스테르를 산으로 탈보호시키고, 이것은 벤질 보호된 히드록삼산으로 전환된다. 목적 화합물 79는 수소첨가에 의한 탈보호 후에 수득된다.

화학식 84의 화합물은 하기 반응식 18에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 숙시네이트 38은 LDA를 사용하여 에놀레이트로 전환시킬 수 있었고 트리플레이트를 사용하여 알킬화시켜 화합물 80을 수득할 수 있었다. 이 물질은 BOP 시약을 사용하여 페닐알라닌 유도체와 커플링시켜 아미드 81을 수득한다. 벤질기를 수소첨가 조건하에 탈보호시켜 아미노산 82를 수득한다. 마크로사이클화는 화합물 83을 생성시킨다. 3급 부틸 에스테르는 산이 되도록 탈보호되고, 이것은 벤질 보호된 히드록삼산이 되도록 전환된다. 목적 화합물 84는 수소첨가에 의한 탈보호 후 수득된다.

화학식 98의 화합물은 하기 반응식 21에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 숙시네이트 38은 LDA를 사용하여 에놀레이트가 되도록 전환시키고 트리플레이트를 사용하여 알킬화시켜 화합물 95를 수득한다. 이 물질을 BOP 시약을 사용하여 리신 유도체와 커플링시켜 아미드 96을 수득한다. 벤질 카르바메이트를 수소첨가 조건하에 탈보호시키고 에틸 에스테르를 검화시켜 아미노산을 수득한다. 마크로사이클화로 화합물 96을 수득한다. 3급 부틸 에스테르는 산이 되도록 탈보호시키고, 이것을 벤질 보호된 히드록삼산이 되도록 전환시킨다. 목적 화합물 98은 수소첨가에 의한 탈보호 후 수득한다.

화학식 102의 화합물은 하기 반응식 22에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 숙시네이트 58은 BOP 시약을 사용하여 트립토판 유도체와 커플링시켜 아미드 99를 수득할 수 있었다. 벤질기의 탈보호 및 토실레이트로의 전환으로 화합물 100을 수득한다. 마크로사이클화로 화합물 101을 수득하였다. 3급 부틸 에스테르는 산이 되도록 탈보호되고, 이것은 벤질 보호된 히드록삼산으로 전환된다. 목적 화합물 102는 수소첨가에 의한 탈보호 후에 수득된다.

화학식 108의 화합물은 하기 반응식 23에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 이미드 8은 LDA를 사용하여 에놀레이트가 되도록 전환시킬 수 있고, 트리플레이트를 사용하여 알킬화시켜 화합물 103을 수득할 수 있다. 이어서, 키랄 보조제는 산 104가 되도록 검화시킨다. 상기에서와 같이, 이 물질은 LDA를 사용하여 에놀레이트가 되도록 전환시킬 수 있고 트리플레이트를 사용하여 알킬화시킨다. 생성된 화합물 105는 BOP 시약을 사용하여 티로신 유도체와 커플링시켜 아미드 106을 수득할 수 있다. 벤질 에테르를 수소첨가 조건하에 탈보호시켜 알콜을 수득하고, 이것은 브롬화물이 되도록 전환될 수 있었다. 마크로사이클화로 화합물 107이 수득된다. 이어서, 3급 부틸 에스테르를 탈보호시켜 목적 산 108을 수득한다.

또다른 일련의 화학식 131의 화합물은 하기 반응식 25 내지 27에 도시한 방법으로 제조한다. 메틸 3S-4-벤질옥시-3-히드록시부티레이트(119)는 공개된 절차(문헌: Abood, N.A. Synth. Commun. 1993, 23, 811)에 따라 제조한다. 화합물 119를 알릴 브롬화물 120을 사용하여 입체선택적 알릴화시켜 화합물 121을 수득한다. 에스테르 가수분해 후, 생성된 산 122은 적절히 관능화된 리신(123, n=2), 오르니틴(123, n=1) 또는 1,4-디아미노부티르산(123, n=0)과 커플링시킨다. 화합물 124를 E-1,4-디브로모-2-부텐과 반응시켜 브롬화물 125를 수득한다.

BOC기의 제거 후, 마크로사이클화는 디이소프로필에틸아민과 같은 온화한 염기를 사용하여 달성한다. 생성된 환식 아민은 1개의 포트에서 디-3급 부틸 디카르보네이트를 사용하여 보호한다. 화합물 127을 Pd(OH)₂를 사용하여 수소하에 처리하여 올레핀성 결합의 환원 뿐만 아니라, 벤질 에테르의 분할도 유도한다. 알콜 128의 산화에 이어 O-벤질 히드록시아민과의 커플링으로 화합물 130을 수득한다. 이 시점에서, R₄기는 BOC기의 산 가수분해 및 R₄-Cl과 반응시켜 도입시킨다. 최종적으로, 가수소분해로 화합물 131을 수득한다.

또다른 일련의 화학식 133의 화합물은 하기 반응식 28에 도시한 방법으로 제조한다. 알콜 124를 수소화나트륨 및 3-브로모-2-브로모메틸-1-프로펜과 반응시켜 화합물 132를 수득한다. 화합물 132가 화합물 133으로 전환된 후 반응식 26 및 27에 도시한 순서와 유사한 순서로 진행한다.

본 발명은 또한, 반응식 29에 기술한 바와 같은 환식 히드록사메이트를 포함한다. 제1단계에서, 숙시네이트 134는 L-리신(N^ε-Cbz)-NHMe와 커플링되어 아미드 135를 수득한다. 화학식 135의 제1알콜은 RuCl₃·H₂O를 사용하여 산 136이 되도록 산화시킨다. 카르바메이트기의 제거 후, 마크로사이클화로 락탐 138을 수득한다. 이어서, 화학식 138의 3급 부틸 에스테르는 산 139가 되도록 전환된다. 이 산은 BnONH₂와 커플링되어 보호된 히드록사메이트 140을 수득한다. 화합물 140의 수소첨가로 목적 히드록사메이트 141이 수득된다.

본 발명은 또한, 통상의 중간체 145a로부터 R³을 간단하게 변화시키는 반응식 30에 도시한 방법으로 이용할 수 있는 화합물을 포함한다. 제1단계에서는, 숙시네이트 134를 L-리신(N^ε-Cbz)-CO₂Me와 커플링시켜 아미드 142를 수득한다. 화학식 142의 1급 알콜은 RuCl₃·H₂O를 사용하여 산 143이 되도록 산화시킨다. 카르바메이트기의 제거 후, 마크로사이클화로 락탐 144를 수득한다. 화학식 144의 3급 부틸 에스테르는 본 발명자들의 기준 원안하에 보호된 히드록사메이트 145가 되도록 전환된다. 화학식 145의 메틸 에스테르는 LiOH를 사용하여 가수분해시킨다. 생성된 산 145a를 조작하여 목적하는 R³을 수득한다. 화합물 146의 수소첨가로 표적 히드록사메이트 147을 수득한다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 환식 아미노 카르복실레이트를 포함하고, 여기에서 U는 -CO₂H이고, R⁴는 H이고, X는 -NH이고, R¹은 알킬아릴이고, Y는 -C(O)NH-이고, R²는 H이고, R³은 -C(O)NHMe이고, C는 알킬이고, B는 -C(O)NH이고, A는 알킬이다. 반응식 31은 이러한 유형의 화합물을 D-글루타믹-N-Fmoc 3급 부틸 에스테르 또는 D-아스파르틱-N-Fmoc 3급 부틸 에스테르로부터 표준 펩티드 화학분야를 통해 이용할 수 있는 방법을 기술한다. 이 물질을 화합물 7과 표준 BOP 커플링시켜 아미드 148을 수득한다. Fmoc기는 1 급 아민 149가 되도록 탈보호된 후 트리페이트를 사용하여 알킬화시켜 2급 아민 150을 수득한다(참조: Kogan, T.P.; Somers, T.C.; Venuti, M.C. Tetrahedron 1990, 46, 6623).

수소첨가를 통한 2중 탈보호로 아미노산 151을 수득하고, 이것은 폐환될 수 있어서 마크롤락탐 152를 수득할 수 있다. TFA를 사용한 간단한 탈보호로 목적하는 환식 아미노 카르복실레이트 153을 수득한다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 환식 아미노 카르복실레이트를 포함하고, 여기에서, U는 -CO₂H이고, R⁴는 H이고, X는 -NH이고, R¹은 알킬아릴이고, Y는 -NHC(O)-이고, R²는 H이고, R³은 -C(O)NHMe이고, C는 알킬이고, B는 -C(O)NH이고, A는 알킬이다. 반응식 32는 이 유형의 화합물을 D-리신-N-Fmoc 3급 부틸 에스테르 또는 D-오르니틴-N-Fmoc 3급 부틸 에스테르로부터 표준 펩티드 화학분야를 통해 사용할 수 있는 방법을 기술한다. 이 물질을 L-글루타믹-N^α-Cbz 메틸 에스테르 또는 L-아스파르틱-N^α와 표준 BOP 커플링시켜 아미드 154를 수득한다. Fmoc기의 탈보호로 1급 아민 155가 유도된다. 1급 아민은 상기에서와 같이 트리플레이트를 사용하여 알킬화시킬 수 있어 2급 아민 156을 수득할 수 있다. 수소첨가를 통한 2중 탈보호로 아미노산 157을 수득한다. 마크로사이클화는 BOP를 사용하여 수행할 수 있어 락탐 158을 수득할 수 있다. 화합물 158의 검화 후, BOP 및 메틸아민과 표준 커플링시켜 아미드 159를 수득한다. TFA를 사용하여 간단히 탈보호시켜 환식 아미노 카르복실레이트 160을 수득한다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 환식 아미노 카르복실레이트를 포함하고, 여기에서 U는 -CO₂H이고, R⁴는 H이고, X는 -NH이고, R¹은 알킬아릴이고, Y는 -C(O)NH-이고, R²는 H이고, R³은 -C(O)NHMe이고, C는 알킬이고, B는 -C₆H₄CO₂-이고, A는 알킬이다. 반응식 33은 이러한 유형의 화합물을 D-아스파르틱-N-Boc-(α)-3급 부틸 에스테르 또는 D-글루타믹-N-Boc-(α)-3급 부틸 에스테르로부터 표준 펩티드 화학분야를 통해 이용할 수 있는 방법을 기술한다. β-산은 바인렙(Weinreb) 화학분야를 이용하여 알데히드 161로 전환시킨다(참조: Wernic, D.; DiMaio, J.; Adams, J.J. Org. Chem. 1989, 54, 4224).

이 물질은 4-카르보메톡시벤질 트리페닐포스포늄 브롬화물(Lancaster)과의 Wittig 반응을 통해 올레핀 162로 전환시킬 수 있다. 세린 아미드를 화합물 163과 커플링시켜 에스테르 164를 제조한다. Boc 보호된 아민 164는 HCl을 사용하여 탈보호시켜 1급 아민 165를 수득한다. 1급 아민은 상기한 바와 같이 트리플레이트를 사용하여 알킬화시켜 2급 아민 166을 수득할 수 있다. 수소첨가를 통한 2중 탈보호로 아미노산 167을 수득한다. 마크로사이클화를 수행하여 락탐 168을 수득할 수 있다. TFA를 사용하여 간단히 탈보소시켜 환식 아미노 카르복실레이트 169를 수득한다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 환식 아미노 카르복실레이트를 포함하고, 여기에서 U는 -CO₂H이고, R⁴는 H이고, X는 -NH이고, R¹은 알킬아릴이고, Y는 -C(O)NH-이고, R²는 H이고, R³은 -C(O)NHMe이고, C는 알킬이고, B는 -C₆H₄O-이고, A는 알킬이다. 반응식 34는 이러한 유형의 화합물이 D-호모세린-N-Fmoc-(α)-3급 부틸 에스테르로부터 표준 펩티드 화학분야를 통해 이용할 수 있는 방법을 기술한다. 세린 유도체의 1급 알콜은 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 티로신 유도체의 페놀에 커플링되어 화합물 170을 수득할 수 있다(참조: Hughes, D.l. Org. React. 1992, 42, 335). Fmoc는 Et₂NH를 사용하여 탈보호시켜 1급 아민 171을 수득한다. 상기에서와 같이, 이 1급 아민을 트리플레이트를 사용하여 알킬화시켜 2급 아민 172를 수득한다. 2중 탈보호로 아미노산 173을 수득한다. 화합물 173의 마크로사이클화로 락탐 174를 수득한다. TFA를 사용한 간단한 탈보호로 목적하는 아미노 카르복실레이트 175를 수득한다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 환식 아미노 카르복실레이트를 포함하고, 여기에서 U는 -CO₂H이고, R⁴는 H이고, X는 -NH이고, R¹은 알킬아릴이고, Y는 -C(O)NH-이고, R²는 H이고, R³은 -C(O)NHMe이고, C는 -알킬CO₂-이고, B는 -C(O)NH-이고, A는 알킬이다. 반응식 35는 이러한 유형의 화합물을 L-글루타믹-N-Cbz-(α)-메틸 에스테르 또는 L-아스파르틱-N-Cbz-(α)-메틸 에스테르로부터 표준 펩티드 화학분야를 통해 이용할 수 있는 방법을 기술한다. 이 물질은 DCC 및 DMAP를 사용하여 2-N-Boc-아미노에탄올에 커플링되어 에스테르 176을 수득할 수 있다. 관능기 조작으로 산을 유도한 후 표준 화학분야를 통해 아미드 177을 유도한다. 이어서, 화합물 177의 Boc기는 TFA를 사용하여 제거하여 화합물 178을 수득한다. 이 물질을 D-글루타믹-N-Fmoc-(α)-3급 부틸 에스테르 또는 D-아스파르틱-N-Fmoc-(α)-3급 부틸 에스테르에 커플링되어 아미드 179를 수득할 수 있다. Fmoc는 디에틸아민을 사용하여 제거하여 1급 아민 180을 수득한다. 상기에서와 같이, 이 1급 아민은 트리플레이트를 사용하여 알킬화시켜 화합물 181을 수득할 수 있다. 이 아미노산을 BOP를 사용하여 수소첨가 및 마크로사이클화시켜 락탐 182를 수득한다. TFA를 사용하여 간단히 탈보호시켜 목적하는 아미노 카르복실레이트 183을 수득한다.

본 발명은 화학식 II의 환식 아미노 카르복실레이트를 포함하고, 여기에서 U는 -CO₂H이고, R⁴는 H이고, X는 -NH이고, R1은 알킬아릴이고, Y는 -C(O)NH-이고, R²는 H이고, R³은 -C(O)NHMe이고, C는 -알킬이고, B는 -NR-이고, A는 알킬이다. 반응식 36은 이러한 유형의 화합물이 L-아스파르틱-N-Fmoc-(α)-3급 부틸 에스테르 또는 L-글루타믹-N-Fmoc-(α)-3급 부틸 에스테르로부터 표준 펩티드 화학분야를 통해 이용할 수 있는 방법을 기술한다. 상기에서와 같이, 산은 바인렙 화학분야를 이용하여 알데히드 184가 되도록 전환시킬 수 있다. 이 알데히드는 리신 유도체를 사용하여 환원성 아민화에 참여하여 아민 185를 수득할 수 있다. (Boc)₂O를 사용하여 보호한 후, Fmoc는 디에틸아민을 사용하여 제거되어 1급 아민 185를 수득한다. 상기에서와 같이, 1급 아민 185는 트리페이트를 사용하여 알킬화시켜 2급 아민 188을 수득할 수 있다. 물질을 수소첨가를 통해 2중 탈보호시켜 아미노산 189를 수득한다. 이 아미노산을 BOP를 사용하여 마크로사이클화시켜 락탐 188을 수득한다. TFA를 사용한 간단한 탈보호로 목적하는 아미노 카르복실레이트 189를 수득한다.

또다른 일련의 화합물은 반응식 37에 도시한 바와 같이 합성한다. 숙시네이트 134는 L-리신(N^ε-Mts)-NHMe와 커플링시켜 아미드 190을 수득한다. 이 물질을 미츠노부 조건하에 폐환시켜 마크로사이클 191을 수득한다. 화학식 191의 3급 부틸 에스테르는 산 192로 전환된다. 이 산은 BOP를 사용하여 H₂NOBn에 커플링되어 보호된 히드록사메이트 193을 수득한다. 벤질기의 수소첨가로 목적하는 히드록사메이트 194를 수득한다.

또다른 일련의 화합물은 반응식 38에 도시한 바와 같이 합성한다. 반응식 37로부터 수득한 메시틸렌술폰아미드 191은 HBr을 사용하여 아민 195이 되도록 전환시킨다. 아민 195는 Boc₂O와 반응시켜 카르바메이트 196을 수득한다. 화학식 196의 산은 BOP를 사용하여 H₂NOBn과 커플링시켜 보호된 히드록사메이트 197을 수득한다. 이 물질을 수소첨가시켜 히드록사메이트 198을 수득한다. 이어서, 카르바메이트는 HCl을 사용하여 아민 199가 되도록 전환된다.

또다른 일련의 화합물 205는 반응식 39에 도시한 바와 같이 합성한다. 숙시네이트 134는 L-글루타메이트(γ-CO₂Bn) N-메틸 아미드와 커플링시켜 아미드 200을 수득한다. 벤질을 제거한 후, 화합물을 미추노부 조건하에 폐환시켜 화합물 202를 수득한다. 화합물 202의 3급 부틸 에스테르를 산 203으로 전환시킨다. 이 산을 BnONH₂로 커플링시켜 보호된 히드록사메이트 204를 수득한다. 화합물 204의 수소첨가화로 목적 히드록사메이트 205를 수득한다.

화학식 3004의 화합물(여기에서, Z는 N-알킬 아미드, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸임)은 하기 반응식 40에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 화합물 8의 강염기(예를 들면, LDA)에 의한 탈양자화에 이어 α-케토에스테르 처리하여 중간체 3000을 수득한다. 표준 펩티드 화학 기술을 이용하여 화합물 3000의 중간체 7에 의한 커플링으로 화합물 3001을 수득한다. 키랄 보조제의 제거에 이어 아미노기의 탈보호로 화학식 3002의 아미노산을 수득한다. 마크로사이클화로 화합물 3003을 수득한다. 에스테르의 가수분해에 이어 O-벤질 보호된 히드록실아민 및 최종의 수소첨가로 목적 화합물 3004를 수득한다.

화학식 3010의 화합물(여기에서, Z는 N-알킬 아미드, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸임)은 하기 반응식 41에 도시한 경로로 제조할 수 있었다. 반응식 40에 도시한 바와 동일한 방식으로 제조한 중간체 3005를 온화한 염기로 처리하여 알콜 3006을 수득한다. 적절하게 치환된 티로신 유도체와 미추노부 반응시켜 화합물 3007을 수득한다. 키랄 보조제의 제거 및 아미노기의 탈보호로 아미노산 3008을 수득한다. 마크로사이클화로 화학식 3009의 화합물을 수득한다. 목적하는 최종 생성물 3010으로의 전환은 상기 반응식 40에 도시한 바와 유사한 방식으로 수행한다.

화학식 3014의 화합물(여기에서, Z는 N-알킬 아미드, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸임)은 하기 반응식 42에 도시한 바와 같이 제조할 수 있었다. CDI를 사용하는 화합물 7의 화합물 3006과의 커플링으로 카르바메이트 120을 수득한다. 키랄 보조제의 가수분해 및 아미노기의 탈보호로 아미노산 3012를 수득하고, 이것을 마크로사이클화시켜 화합물 3013을 수득한다. 이어서, 화학식 3014의 목적 화합물을 반응식 40에 도시한 바와 유사한 방식으로 수득한다.

화학식 3019의 환식 우레아(여기에서, Z는 N-알킬 아미드, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸임)는 하기 반응식 43에 도시한 바와 같이 제조할 수 있었다. 중간체 3015는 화합물 8을 α-케토-아미노카르복실산 에스테르와 반응시켜 수득한다. 키랄 보조제의 제거에 이어 리신 또는 오르니틴 유도체 6과의 표준 펩티드 커플링으로 화합물 3017을 수득한다. 보호기의 가수소분해 및 CDI에 의한 처리로 환식 우레아 3018을 수득한다. 최종 화합물 3019로의 전환은 반응식 40에 도시한 바와 유사한 방식으로 수행한다.

화학식 3023의 환식 락탐(여기에서, Z는 N-알킬 아미드, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸임)은 반응식 44에 도시한 바와 같이 제조할 수 있었다. 중간체 3015를 수소첨가하여 아민 3019를 수득한다. 표준 펩티드 커플링 조건하에 화합물 3019를 아스파르트산 또는 글루탐산 유도체와 커플링시켜 화합물 3020을 수득한다. 키랄 보조제를 제거하고 가수소분해시켜 아미노산 3021을 수득한다. 마크로사이클화로 환식 락탐 3022를 수득하고, 이것은 반응식 40에 도시한 조건을 이용하여 목적 화합물 3023으로 전환된다.

화학식 141의 화합물(여기에서, Z는 N-알킬 아미드, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸임)의 제조는 하기 반응식 29에 도시한 바와 같이 달성할 수 있었다. 아미노산의 적절히 치환된 에스테르의 알데히드로의 디발(Dibal) 환원에 이어 시아노히드린이 형성되고, 이것을 가수분해하여 산 134를 수득한다. 산을 벤질 에스테르 135로 전환시키고, 이것을 미추노부 반응시켜 화합물 136을 수득한다. 3급 부틸 에스테르의 탈보호에 이어 리신 또는 오르니틴 유도체와의 커플링으로 화합물 138을 수득한다. 염기 가수분해로 아미노산을 수득하고 마크로사이클화화시켜 화합물 139를 수득한다. 화합물 139의 가수소분해로 카르복실산 140을 수득한다. 화합물 140의 O-벤질히드록실아민과의 커플링에 이어 수소첨가하여 최종 화합물 141을 수득한다.

본 발명의 화합물은 유기 합성분야의 숙련가에게는 널리 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기에 기술한 방법을 합성 유기 화학분야에 공지된 합성 방법과 함께 이용하거나 또는 당업계의 숙련가들이 인정하는 바와 같은 그의 변형법을 이용하여 합성할 수 있다. 이들로만 제한되지 않지만, 바람직한 방법으로는 하기에 기술한 것들이 포함된다. 본원에서 인용한 모든 문헌은 본원에서 그 전체를 참조로서 인용한다.

화학식 I의 신규 화합물은 본 절에 기술한 반응 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용한 시약 및 재료에 적절한 용제 중에서 수행하고, 수행하려는 변형을 위해 적합하다. 또한, 하기에 기술한 합성 방법의 기술에 있어서, 용제의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 공정을 포함하여, 제안한 모든 반응 조건이 당업계의 숙련가가 용이하게 인지해야 하는 반응에 대한 조건 표준일 수 있도록 선택됨이 이해될 것이다. 유기 합성분야의 숙련가가는 다양한 분자 부분 상에 존재하는 관능기가 제안한 시약 및 반응과 양립해야 함을 이해한다. 제공한 종류로 구분되는 화학식 I의 화합물 모두가 기술한 방법 일부에서 필요한 반응 조건 일부와 양립할 수는 없다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환체에 대한 그러한 제한은 당업계의 숙련가에게는 용이하게 명백할 것이어서, 별법을 이용해야 한다.

실시예에서 사용한 약어를 하기와 같이 정의한다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "br"은 넓은 단일선, "℃"는 섭씨도, "Cbz"은 벤질옥시카르보닐, "d"는 이중선, "dd"는 이중선의 이중선, "eq"는 당량, "g"는 그램, "㎎"는 밀리그램, "㎖"는 밀리리터, "H"는 수소(들), "¹H"는 양자, "hr"은 시간, "m"은 다중선, "M"은 몰, "min"은 분, "mp"는 융점 범위, "MHz"는 메가헤르츠, "MS"는 질량 분광학, "nmr" 또는 "NMR"은 핵자기 공명 분광학, "t"는 삼중선, "tlc"는 박층 크로마토그래피, "v/v"는 부피 대 부피비. "α", "β", "R" 및 "S"는 당업계의 숙련가들에게는 통상적인 입체화학적 명칭이다.

실시예 1 (a) : 3R-알릴-3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸 프로판산

무수 THF 400 ㎖ 중의 3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸프로판산(1.15 g, 5 m㏖)(이미 톨루엔과 공비됨)의 교반 및 냉각(-78 ℃)된 용액 20 g(87 m㏖)에 캐뉼라를 통해 30분에 걸쳐 LDA 180 m㏖을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 브롬화알릴 8.3 ㎖(96 m㏖)를 적가하였다. 반응물을 교반하에 밤새 서서히 실온까지 가온하였다. 반응물을 10% 시트르산 수용액으로 급냉시킨 후 휘발 성분을 감압하에 제거하였다. 잔류 물질을 에틸 아세테이트로 용해시켰고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰고 합한 유기 분획을 10% 시트르산, 포화 NaHCO₃(2회), H₂O(2회) 및 염수로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용제를 감압하에서 제거하여 23.3 g(99% 수율)을 수득하였고, 이것을 정제없이 수행하였다. MS(M+Na)⁺=293.

실시예 1 (b): 3S-알릴-3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸 프로판산

무수 THF 25 ㎖ 중의 상기 산 1(a)(이미 벤젠으로 2회 공비시켰음) 2 g의 교반 및 냉각(-78 ℃)된 용액에 캐뉼을 통해 LDA 16.3 m㏖을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 15분 동안에 이어 실온(24 ℃) 수욕에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78 ℃까지 15분 동안 냉각시킨 다음, 1M 염화디에틸알루미늄(헥산) 15.6 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 10분 동안, 실온 수조에서 15분 동안에 이어 -78 ℃에서 재차 15분 동안 교반한 후, 메탄올을 신속하게 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 그의 원래 부피가 ∼¼까지 농축시켰고 생성된 물질을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 용해시켰고 1N HCl 70 ㎖와 얼음 100 g의 혼합물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합한 유기 분획을 물 100 ㎖ 및 1N HCl(pH 3 내지 4) 15 ㎖ 중에 용해된 KF 3.5 g의 용액으로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고, 여과시켰고 용제를 감압하에 제거하여 92% 질량 회수율을 수득하였다. 아세톤 d-6 중의¹H NMR은 ∼8:1 안티 신 비를 나타내었다. MS(M+Na)⁺= 293.

실시예 1 (c): 벤질 3S-알릴-3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸프로파노에이트

벤젠 75 ㎖ 중의 평형화된 조 산 1(b)(8:1 혼합물) 20.6 g(76 m㏖)의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 DBU 11.4 ㎖(76 m㏖)에 이어 브롬화벤질 9.98 ㎖(84 m㏖)를 첨가하였다. 10분후, 반응을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 원래 부피의 3배까지 희석시켰고 10% 시트르산 수용액으로 3회 세척하였다. 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 이어서, 합한 유기 분획을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 휘발 성분을 감압하에 제거하였다. 생성된 물질은 2.2% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 벤질 에스테르 16.9 g(62% 수율)을 수득하였다. MS(M+NH₄)⁺=378.

실시예 1 (d): 벤질 3S-(3-히드록시프로필)-3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸프로파노에이트

무수 THF 100 ㎖ 중의 올레핀 1(c) 5.2 g의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 THF 중의 0.5M 9-BBN 72.2 ㎖를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 교반하면서 실온까지 가온하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시킨 후 첨가된 H₂O 2.9 ㎖를 5분에 걸쳐 적가하였다(포말 형성을 주의함). 추가로 20분 동안 교반한 후, NaOAc 3.21 g을 포함하는 H₂O 8 ㎖를 30% H₂O₂8 ㎖와 동시에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반한 후 감압하에서 휘발 성분을 제거하였다. 나머지 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고 염수로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시킨 후 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 생성된 물질을 용출 구배를 1:20으로부터 1:10 및 1:5 에틸 아세테이트/헥산으로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3.5 g(64% 수율)을 수득하였다. MS(M+H)⁺=379.

실시예 1 (e): 벤질 3S-(3-브로모프로필)-3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸프로파노에이트

무수 CH₂Cl₂60 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 8.32 g, 이미다졸 2.15 g 및 사브롬화탄소 10.54 g의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 무수 CH₂Cl₂60 ㎖ 중에 용해된 상기 알콜 1(d) 8.0 g의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 추가로 CH₂Cl₂30 ㎖ 중의 ½당량의 트리페닐포스핀, 이미다졸 및 사브롬화탄소를 한번에 첨가하였다. 반응물을 추가로 0 ℃에서 2.5시간 동안 및 실온(24 ℃)에서 20분 동안 교반한 다음, 헥산 320 ㎖로 희석시켰고 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하는 단 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 1 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 브롬화물 6.1 g(65% 수율)을 수득하였다. M+H=442.

실시예 1 (f): 3S-(3-브로모프로필)-3-3급 부톡시카르보닐-2(R)-이소부틸프로판산

메탄올 250 ㎖ 중의 상기 벤질 에스테르 1(e) 10.5 g에 10% Pd-C 1 g을 첨가하였다. 혼합물을 H₂(기구)하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였고 용제를 감압하에서 제거하여 물질 8.3 g을 수득하였다. M+H=352.

실시예 1 (g): 3H-(3-브로모프로필)-3-3급 부톡시카르보닐-2R-이소부틸프로파노일-[티로신-메틸에스테르]

DMF 200 ㎖ 중의 산 8.4 g에 티로신 메틸에스테르 염산염 5.5 g 및 NMM 9.1 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 DMF 120 ㎖ 중에 용해된 TBTU 9.52 g을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고 냉 1N HCl로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 유기 분획을 순차적으로 H₂O, 포화 NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 용제를 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 25 내지 33% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 커플링된 물질 9.5 g(75% 수율) 및 HOBt 부가물 2.35 g을 수득하였다. HOBt 부가물을 DMF 25 ㎖ 중에 용해시켰고, 여기에 NMM 0.57 ㎖ 및 티로신 메틸에스테르 혐산염 1.2 g을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 30분 동안 가열하였고 이때 NMM 1.4 ㎖ 및 에스테르 2.4 g을 첨가한 후 추가로 60 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 이로써 초기 반응과 유사한 방식으로 후처리하여 추가 생성물 2.6 g을 수득하였다. M+H=329.

실시예 1 (h): 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[10]-파라시클로판-6-3급 부톡시카르보닐

무수 DMF 130 ㎖ 및 무수 DMSO 32.5 ㎖ 중의 Cs₂CO₃5.2 g의 교반 및 가열(60 ℃)된 현탁액에 DMF 25 ㎖ 중에 용해된 상기 브롬화물 1(g) 3.25 g의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80 ℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 빙욕에서 냉각시켰고 10% 시트르산 수용액으로 급냉시켰다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 에틸 아세테이트/H₂O에서 분획시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 4회 추출시켰고 합한 5가지 추출물을 H₂O로 4회 세척하였고, MgSO₄로 건조시킨 후 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 생성된 물질을 1.5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 마크로사이클 2.0 g(74% 수율)을 수득하였다. M+H=448.

실시예 1 (i) 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[10]-파라시클로판-6-카르복실산

상기 3급 부틸 에스테르 1(h) 0.77 g에 TFA 25 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압하에서 제거하여 산 0.67 g을 수득하였다. M+H=392.

실시예 1 (j): 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-[N-(O-벤질)카르복스아미드

CH₂Cl₂150 ㎖ 중의 산 1.8 g에 HOBt 0.75 g, NMM 2 ㎖, O-벤질히드록실아민 염산염 0.81 g 및 EDC 1.06 g을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10% MeOH/CHCl₃중의 TLC는 출발 물질 산의 존재를 나타내어서, TBTU 50 ㎎을 첨가하였고 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. TLC가 산의 소모를 나타낸 경우, 용제를 감압하에서 제거하였고 나머지 물질에 DMF 50 ㎖ 및 O-벤질히드록실아민의 유리 염기 4.3 g을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃까지 1시간 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고 1N HCl, H₂O, NaHCO₃포화 수용액, H₂O 및 염수로 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 이어서, 휘발 성분을 감압하에서 제거하여¹H NMR로 측정한 바와 같은 HOBT 부가물에 의해 약간 오염된 물질을 수득하였다. 약간 황색인 고상물을 비등하는 Et₂O 중에서 분쇄시킨 후 여과시켜 백색 고상물 2.18 g(95%)을 수득하거나, 또는

별법으로는 상기의 커플링을 HATU를 사용하여 수행할 수 있고;

무수 DMF 75 ㎖ 중의 산 2.4 g의 용액에 NMM 3.37 ㎖, HATU 5.24 g 및 O-벤질히드록실아민 3.77 g을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 60 ℃까지 30분 동안 가열하였다. 냉각후, 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고 10% 시트르산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 4가지 유기 추출물을 H₂O로 3회 및 염수로 1회 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 생성된 물질을 1:1:2 에틸 아세테이트:헥산:에테르의 혼합물로 4회 분쇄시켜 생성물 1.4 g을 수득하였다. 모액을 농축시켰고 생성된 물질을 25 내지 90% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 합한 수율 81%에 대한 또다른 생성물 1.05 g을 수득하였다.

실시예 1 (k): 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(카르복시)-[10]파라시클로판-6-[N-(O-벤질)카르복스아미드]

THF 65 ㎖ 및 H₂O 15 ㎖ 중의 상기 메틸에스테르 1(j) 0.7 g에 LiOH 포화 수용액 2.23 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 1N HCl 10 ㎖로 급냉시켰다. 용제 대부분을 감압하에서 제거하였고, 에틸 아세테이트로 희석시켰고 H₂O 및 1N HCl 20 ㎖로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 4회 추출시켰다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 용제를 감압하에서 제거하여 백색 고상물 0.67 g(99% 수율)을 수득하였다. M+H=483.

실시예 15: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(히드록시 메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

무수 THF 2 ㎖ 중의 산 0.031 g(0.064 m㏖)의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 THF 중의 1M B₂H₆0.19 ㎖를 2시간 내에 첨가한 후 추가로 1M B₂H₆0.19 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 실온까지 서서히 가온하였다. 과량의 보란을 H₂O를 적가하여 급냉시켰다. 물질을 EtOAc 및 H₂O에서 분획시켰고, 분리한 다음 수성상을 추가로 EtOAc로 3회 추출시켰다. 4가지 모든 추출물을 합하였고 H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 생성된 물질을 이미 기술한 바와 유사한 방식으로 예비-플레이트 크로마토그래피로 정제시켜 물질 19 ㎎을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 알콜 18 ㎎에 5% Pd/BaSO₄25 ㎎을 첨가하였다. 50 psi의 H₂하에서 4시간 동안 진탕시켰고 여과시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 히드록삼산 15 ㎎을 수득하였다. M+H=379.

실시예 20: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(3-이미다졸릴)프로필카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.024 ㎖를 첨가하였고, 아미노프로필이미다졸 17 ㎖ 및 TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물 0.042 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=590.

HPLC 역상 70-5% H₂O/CH₃CN(0.1% TFA) 30분.

램프: 실온=4.96분.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.040 g에 5% Pd/BaSO₄0.065 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 생성된 물질을 역상 HPLC(45분에 걸쳐, 0.1 TFA를 갖는 90%로부터 30% H₂O/CH₃CN)로 정제시켜 히드록삼산 0.025 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=500.

실시예 23: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-피리딜-2-에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

CH₂CL₂2 ㎖ 중의 산 0.037 g의 교반된 혼합물에 NMM 0.020 ㎖, 아미노에틸 피리딘 10 ㎖ 및 TBTU 0.032 g을 첨가하였다. 반응을 상기와 유사한 방식으로 수행하여 정제후 20 ㎎을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 20 ㎎에 5% Pd/BaSO₄35 ㎎을 첨가하였다. 50 psi의 H₂에서 4시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 역상 HPLC(30분에 걸쳐 0.1 TFA를 갖는 90%로부터 30% H₂O/CH₃CN)로 정제시켜 히드록삼산 15 ㎎을 TFA 염으로서 수득하였다. M+H=497.

실시예 27: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(4-메틸피페라지닐카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

CH₂CL₂2 ㎖ 중의 산 0.030 g에 NMM 0.016 ㎖ 및 N-메틸피페라진 14 ㎖를 첨가하였다. 반응을 상기와 유사한 방식으로 수행하여 정제후 25 ㎎을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 25 ㎎에 5% Pd/BaSO₄45 ㎎을 첨가하였다. 50 psi의 H₂에서 4시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 히드록삼산 15 ㎎을 수득하였다. M+H=475.

실시예 41: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-이미다졸릴)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 4 ㎖ 중의 산 0.061 g의 용액을 NMM 0.096 ㎖에 첨가하였고, 2-아미노이미다졸 0.033 g 및 TBTU 0.053 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 커플링된 생성물 0.018 g을 수득하였다.

MeOH 5 ㎖ 중의 0.015 g에 5% Pd/BaSO₄0.020 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 생성된 물질을 역상 크로마토그래피 HPLC(30분에 걸쳐 0.1 TFA를 갖는 90%로부터 30% H₂O/CH₃CN)로 정제시켜 히드록삼산 0.007 g을 TFA 염으로서 수득하였다. M+H=457.

실시예 50: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-메틸 카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

상기 화합물 1(k)의 N-메틸 아미드를 이미 기술한 바와 같이 제조하여 화합물 50(a)를 수득하였다.

MeOH 14 ㎖ 중의 화합물 50(a) 0.139 g에 5% Pd/BaSO₄0.19 g을 첨가하였다. 혼합물을 파르병에서 45 psi의 H₂에서 2시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 0.45mM PTFE막 필터를 통해 여과시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 백색 고상물 0.12 g을 수득하였다. MP 350 내지 352 ℃ 분해. M+H=406.

실시예 55: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-벤즈이미다졸릴)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

CH₂Cl₂3 ㎖ 중의 산 0.050 g의 용액을 NMM 0.028 ㎖에 첨가하였고, 페닐아민 디아민 0.022 g 및 TBTU 0.043 g을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물 0.025 g을 수득하였다.

THF 3 ㎖ 중의 상기 0.022 g의 용액에 HOAc 3 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시킨 다음 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 벤즈아미디졸 생성물 0.021 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.020 g에 5% Pd/BaSO₄0.035 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 4시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.012 g을 수득하였다. M+H=465.

실시예 61: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.030 g의 용액을 NMM 0.030 ㎖ 및 글리신-N-메틸아미드 염산염 0.015 g에 첨가하였고, TBTU 0.026 g을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-TLC(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물 0.030 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.025 g에 5% Pd/BaSO₄0.035 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.020 g을 수득하였다. M+H=463.

실시예 63: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

CH₂Cl₂2 ㎖ 중의 산 0.030 g(0.062 m㏖)의 교반된 용액에 NMM 0.034 ㎖, L-알라닌 메틸아미드 염산염 17 ㎎ 및 TBTU 26 ㎎을 첨가하였다. 반은을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 10% 시트르산 수용액에 부어 넣었고 CHCl₃로 3회 추출시켰다. 모든 CHCl₃를 합하였고 H₂O, NaHCO₃포화 수용액, H₂O 및 염수로 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 휘발 성분 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켰다. 중요한 밴드를 제거하였고 분쇄시켰고 10% MeOH/CHCl₃150 ㎖로 세정시켜 목적하는 생성물 20 ㎎을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 상기 20 ㎎의 용액에 5% Pd/BaSO₄30 ㎎을 첨가하였다. 이것을 50 psi에서 4시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 목적하는 히드록삼산 15 ㎎을 수득하였다. M+H=477.

실시예 65: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(D-알라닌-N-메틸아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.036 g의 용액을 NMM 0.037 ㎖ 및 D-알라닌 N-메틸아미드 0.021 g에 첨가하였고, TBTU 0.031 g을 실온에서 밤새 교반한 다므 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 휘발 성분 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 커플링된 생성물 0.050 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.040 g에 5% Pd/BaSO₄0.050 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 4시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.029 g을 수득하였다. M+H=477.

실시예 67: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-발린-N-메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.039 g 및 L-발린-N-메틸아미드 0.022 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 커플링된 생성물 0.038 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.035 g에 5% Pd/BaSO₄0.050 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.030 g을 수득하였다. M+H=505.

실시예 70: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-(O-메틸)티로신-N-메틸아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 3 ㎖ 중의 산 0.030 g(0.062 m㏖)에 NMM 0.030 ㎖, O-메틸티로신 N-메틸아미드 0.029 및 TBTU 0.026 g을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 20분 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 EtOAc가 되도록 하였고 10% 시트르산 수용액으로 세척하였다. 물을 EtOAc로 3회 추출시켰고, 합하여 H₂O, NaHCO₃포화 수용액, H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 용제를 감압하에서 제거하여 생성물 0.033 g을 수득하였고, 이것을 정제없이 수행하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 상기 0.030 g에 5% Pd/BaSO₄0.040 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 생성된 물질을 역상 크로마토그래피 HPLC(30분에 걸쳐 0.1 TFA를 갖는 90%로부터 30% H₂O/CH₃CN)로 정제시켜 히드록삼산 19 ㎎을 수득하였다. M+H=583.

실시예 71: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-세린-N-메틸아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

상기 3급 부틸에스테르 75 0.025 g에 TFA 3 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물을 0.020 g을 수득하였다. M+H=493.

실시예 72: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(β-알라닌-N-메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.039 ㎖ 및 β-알라닌-N-메틸아미드 0.020 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 커플링된 생성물 0.043 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 상기 0.040 g에 5% Pd/BaSO₄0.050 g을 첨가하였다. 반응물 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.030 g을 수득하였다. M+H=499.

실시예 73: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(D-세린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

에테르 0.020 g에 TFA 3 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.015 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=493, (M+Na)⁺=515.

HPLC 역상 90-20% H₂O/CH₃CN(0.1% TFA) 30분.

램프: 실온=11.67분.

실시예 75: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-O-3급 부틸)세린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 3 ㎖ 중의 산 0.062 g의 용액을 NMM 0.035 ㎖ 및 O-3급 부틸 세렌-N-메틸아미드 0.045 g에 첨가하였고, TBTU 0.054 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물 0.080 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 상기 0.075 g에 5% Pd/BaSO₄0.100 g을 첨가하였다. 반응물 50 psi에서 4시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.050 g을 수득하였다. M+H=549.

실시예 77: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[D-(O-3급 부틸)세린-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.024 ㎖ 및 O-3급 부틸-D-세린-N-메틸아미드 0.033 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서에서 제거하였고 생성된 물질을 3% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물 0.040 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.035 g에 5% Pd/BaSO₄0.050 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에 제거하여 생성물 0.030 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=549.

실시예 90: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.024 ㎖ 및 L-리신-N-메틸아미드 0.035 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키고 10% MeOH/CHCl₃로 1회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 커플링된 생성물 0.035 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=744, (M+Na)⁺=766.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.030 g에 5% Pd/BaSO₄0.040 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.026 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=520.

실시예 95: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-벤질 카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

CH₂Cl₂2 ㎖ 중의 산 0.030 g(0.06 m㏖)의 슬러리에 NMM 0.015 ㎖ 및 TBTU 24 ㎎을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였고, 이때 벤질 아민 10 ㎖를 첨가하였고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl₃로 희석시켰고 1N HCl로 1회 및 H₂O로 1회 세척하였다. 수성상 둘다를 합하였고 CHCl₃로 3회 추출시켰다. 4가지 모든 CHCl₃를 합하였고 H₂O, NaHCO₃포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰다. 용제를 감압하에서 제거항 벤질 아미드 30 ㎎(85 % 수율)을 수득하였다. M+H=572; M+Na=594.

MeOH 10 ㎖ 중의 상기 25 ㎎에 5% Pd/BaSO₄35 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi H₂하에서 5시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 0.45mM PTFE막 필터를 통해 여과시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 히드록삼산 15 ㎎을 수득하였다. M+H=482.

실시예 106: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.024 ㎖ 및 (4-아미노술포닐페닐)에틸아민 0.029 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 5% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜) 및 10% MeOH/CHCl₃로 용출시키는 것으로 정제하여 커플링된 생성물 0.040 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=665, (M+Na)⁺=687.

HPLC 역상 70-5% H₂O/CH₃CN(0.1% TFA) 30분.

램프: 실온=11.39분.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.035 g에 5% Pd/BaSO₄0.050 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 생성물 0.030 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=575, (M+Na)⁺=597.

실시예 107: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 0.024 ㎖ 및 아미노메틸벤즈아미디졸 0.021 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 3% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물 0.030 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=612.

HPLC 역상 90-20% H₂O/CH₃CN(0.1% TFA) 30분.

램프: 실온=13.01분.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.025 g에 5% Pd/BaSO₄0.035 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 생성된 물질을 역상 크로마토그래피 HPLC(45분에 걸쳐 0.1 TFA를 갖는 90%로부터 30% H₂O/CH₃CN)로 정제시켜 히드록삼산 0.020 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=522.

실시예 108: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-벤즈이미다졸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

DMF 2 ㎖ 중의 산 0.035 g의 용액을 NMM 24 ㎖ 및 아미노벤즈아미다졸 0.019 g에 첨가하였고, TBTU 0.030 g을 실온에서 밤새 교반한 다음 80 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 3% MeOH/CHCl₃로 2회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 커플링된 생성물 0.036 g을 수득하였다.

MeOH 10 ㎖ 중의 0.030 g에 5% Pd/BaSO₄0.045 g을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 6시간 동안 진탕시켰고, 여과시켜 생성된 물질을 역상 크로마토그래피 HPLC(45분에 걸쳐 0.1 TFA를 갖는 90%로부터 30% H₂O/CH₃CN)로 정제시켜 히드록삼산 0.020 g을 수득하였다. M+H=508.

실시예 120 (a): 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-벤질옥시카르복스아미드

이미 이용한 합성 순서에 따라 120 (a)를 백색 고상물로서 제조하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 525.3, 실측치 525.6.

실시예 120: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 120 (a)(122.1 ㎎, 0.233 m㏖)를 가수소분해시켜 히드록사메이트(102 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 435.3, 실측치 435.3.

실시예 126: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-메톡시에틸옥시)카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 126 (a)(50.6 ㎎, 0.0890 m㏖)를 가수소분해시켜 히드록사메이트 126(42.6 ㎎, 100%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 479.3, 실측치 479.4.

실시예 126 (a): 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-메톡시에틸옥시)카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-벤질옥시카르복스아미드

N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.2 ㎖, 1당량)의 1.0N 디클로로메탄 용액을 실온에서 테트라히드로푸란(6 ㎖) 중의 212 (a)(100.6 ㎎, 0.197 m㏖), 2-메톡시에탄올(0.020 ㎖, 1.3당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.0266 g, 1당량)에 첨가하였다. 실온에서 20시간 및 환류에서 4시간후, 반응 혼합물을 포화염화암모늄으로 급냉시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄, 2:98에 이어 4:96에 이어 6:94)로 126 (a)(51.2 ㎎, 46%)를 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 569.4, 실측치 569.5.

실시예 128: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-페닐에틸옥시)카르복시)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(32.3 ㎎, 0.063 m㏖)를 2-페닐에탄올(9.3 ㎎, 1.2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(34.6 ㎎, 89%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(34.6 ㎎, 0.0563 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(26.0 ㎎, 88%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 525.3, 실측치 525.4.

실시예 129: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(디메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(40.8 ㎎, 0.0800 m㏖)를 디메틸아민 염산염(16 ㎎, 2.45당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(36.0 ㎎, 84%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(31.7 ㎎, 0.0590 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(26.2 ㎎, 99%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 448.3, 실측치 448.5.

실시예 132: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(1-(n-메틸카르복스이미도)메틸카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(32.9 ㎎, 0.0644 m㏖)를 2-히드록시-N-메틸아세트아미드(8.6 ㎎, 1.5당량)와 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(25.3 ㎎, 68%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(25.1 ㎎, 0.0431 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(21.1 ㎎, 99%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 429.3, 실측치 429.4.

실시예 139: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(1-이미다졸릴)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(97.2 ㎎, 0.190 m㏖)를 1-(3-아미노프로필)이미다졸(0.0273 ㎖, 1.2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(96.0 ㎎, 82%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(92.9 ㎎, 0.150 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(76.0 ㎎, 96%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 528.3, 실측치 528.5.

실시예 139·TFA: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(1-이미다졸릴)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트

트리플루오로아세트산(1 소적)을 디클로로메탄(6 ㎖) 중의 화합물 139(38.5 ㎎, 0.0730 m㏖)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 수분 동안 교반한후, 균질한 용액을 농축시켜 화합물 34(48 ㎎, 100%)를 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 528.3, 실측치 528.6.

실시예 142: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(2-피리딜)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(35.2 ㎎, 0.0689 m㏖)를 2-(2-아미노에틸)피리딘(10.9 ㎎, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(36.1 ㎎, 85%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(35.8 ㎎, 0.0582 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(31.3 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 525.4, 실측치 525.5.

실시예 146: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(4-메틸피페라진-1-일)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(43.5 ㎎, 0.0852 m㏖)를 1-메틸피페라진(0.0142 ㎖, 1.5당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(43.5 ㎎, 86%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(43.5 ㎎, 0.0734 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(38.2 ㎎, 99%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 503.3, 실측치 503.6.

실시예 156: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(N-메틸아미노술포닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(34.9 ㎎, 0.0683 m㏖)를 에틸렌디아민(0.050 ㎖, 11당량)에 이어 염화메탄술포닐(0.145 ㎖, 27.5당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(35.6 ㎎, 83%)을 수득하였다. 커플링 생성물(46.9 ㎎, 0.0743 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(40.3 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 541.3, 실측치 541.5.

실시예 157: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(4-(N-메틸아미노술포닐)부틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(35.2 ㎎, 0.0689 m㏖)를 1,4-디아미노부탄(84.6 ㎎, 14당량)에 이어 염화메탄술포닐(0.186 ㎖, 35당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(24.2 ㎎, 53%)을 수득하였다. 커플링 생성물(24.0 ㎎, 0.0364 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(20.0 ㎎, 97%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 569.3, 실측치 569.5.

실시예 158: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(시클로헥실카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(40.8 ㎎, 0.0689 m㏖)를 시클로헥실아민(0.012 ㎖, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(41.7 ㎎, 88%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(35.4 ㎎, 0.0598 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(30.5 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 502.4, 실측치 502.5.

실시예 159: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(N-메틸아미노술포닐)헥실카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(35.2 ㎎, 0.0689 m㏖)를 1,6-디아미노헥산(89.6 ㎎, 11당량)에 이어 염화메탄술포닐(0.150 ㎖, 28당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(28.1 ㎎, 59%)을 수득하였다. 커플링 생성물(28.1 ㎎, 0.0409 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(25.0 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 597.3, 실측치 597.6.

실시예 165: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염

히드록사메이트 205(25 ㎎, 0.0386 m㏖)를 염화수소(1 ㎖) 의 4N 디옥산 용액으로 40분 동안 처리한 다음 농축시켜 목적 생성물(18.2 ㎎, 81%)을 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 548.4, 실측치 548.5.

실시예 169: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

화합물 50의 제조시 이용한 것과 유사한 순서에 따라, 화합물 169를 백색 고상물로서 합성하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 434.3, 실측치 434.4.

실시예 180: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(글리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(40.8 ㎎, 0.080 m㏖)를 글리신-N-메틸아미드(15.0 ㎎, 1.5당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(42.2 ㎎, 91%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(33.1 ㎎, 0.057 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(27.1 ㎎, 97%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 491.3, 실측치 491.5.

실시예 182: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(40.8 ㎎, 0.080 m㏖)를 L-알라닌-N-메틸아미드(12.2 ㎎, 1.5당량)와 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(40.9 ㎎, 86%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(33.0 ㎎, 0.0555 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(28.0 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 505.4, 실측치 505.6.

실시예 184: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(D-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(40.8 ㎎, 0.080 m㏖)를 D-알라닌-N-메틸아미드(12.2 ㎎, 1.5당량)와 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(39.0 ㎎, 82%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(32.0 ㎎, 0.054 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(27.9 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 505.4, 실측치 505.5.

실시예 194: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-세린(O-3급 부틸)-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(81.6 ㎎, 0.160 m㏖)를 O-3급 부틸-L-세린-N-메틸아미드 염산염(41.8 ㎎, 1.5당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(82.8 ㎎, 77.6%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(76.0 ㎎, 0.114 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(66.7 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 577.4, 실측치 577.6.

실시예 199: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(카르보메톡시)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(35.2 ㎎, 0.0689 m㏖)를 메틸 3-아미노프로피오네이트 염산염(12.4 ㎎, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(36.9 ㎎, 90%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(36.9 ㎎, 0.0620 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(31.0 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 506.3, 실측치 506.4.

실시예 201: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(히드록시카르보닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(35.2 ㎎, 0.0689 m㏖)를 벤질 3-아미노프로피오네이트(31.5 ㎎, 1.3당량)와 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(40.6 ㎎, 90%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(40.6 ㎎, 0.0617 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(30.5 ㎎, 100%)를 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 492.3, 실측치 492.3.

실시예 203: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴(4-3급 부톡시카르보닐)카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(50.2 ㎎, 0.0983 m㏖)를 N^δ-BOC-오르니틴 메틸 에스테르 염산염(36.2 ㎎, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(58.2 ㎎, 80%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(28.0 ㎎, 0.0379 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(24.6 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 649.4, 실측치 649.5.

실시예 205: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴(4-3급 부톡시카르보닐)-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(60 ㎎, 0.118 m㏖)를 N^δ-BOC-오르니틴 N-메틸아미드 염산염(42.9 ㎎, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(52.2 ㎎, 60%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(21.0 ㎎, 0.0285 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(18.6 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 648.4, 실측치 648.6.

실시예 207: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염

화합물 203의 제조를 위한 아미드 커플링 생성물(31.1 ㎎, 0.0421 m㏖)을 염화수소(1 ㎖)의 4N 디옥산 용액으로 1시간 동안 처리하여 BOC기를 제거하였다. 이어서, 조물질을 가수소분해시켜 히드록사메이트(24.8 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 549.4, 실측치 549.5.

실시예 209: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-리신카르복스아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 212 (a)(105.6 ㎎, 0.207 m㏖)를 N^ε-Cbz-L-리신 아미드 염산염(85.0 ㎎, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(130 ㎎, 82%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(113.2 ㎎, 0.147 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(74.5 ㎎, 93%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 548.4, 실측치 548.5.

실시예 211: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(페닐에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(44.6 ㎎, 0.0873 m㏖)를 펜에틸아민(0.0219 ㎎, 2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(46.5 ㎎, 87%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(46.5 ㎎, 0.0758 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(39.2 ㎎, 99%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 524.4, 실측치 524.5.

실시예 212: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(히드록시카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(205 ㎎, 0.401 m㏖)를 가수소분해시켜 히드록사메이트(168 ㎎, 99%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 421.3, 실측치 421.4.

실시예 212 (a): 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(히드록시카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

수산화리튬(7.5 ㎖, 4.23당량)의 1N 수용액을 0 ℃에서 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 화합물 120 (a)(930 ㎎, 1.77 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 25분 후, 혼합물을 1N 염산으로 중화시켰고 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 화합물 212 (a)(840 ㎎, 93%)를 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 511.3, 실측치 511.4.

실시예 213: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(29.2 ㎎, 0.0572 m㏖)를 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민(14.7 ㎎, 1.2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(31.8 ㎎, 83%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(31.6 ㎎, 0.0469 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(24.6 ㎎, 90%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 584.4, 실측치 584.6.

실시예 214: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(벤질카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(40.8 ㎎, 0.080 m㏖)를 벤질아민(0.0114 ㎖, 1.3당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(43.0 ㎎, 90%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(33.0 ㎎, 0.055 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(28.2 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 510.3, 실측치 510.5.

실시예 215: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(4-모르폴리노)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(41.2 ㎎, 0.0807 m㏖)를 4-(2-아미노에틸)모르폴린(0.015 ㎖, 1.4당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(40.0 ㎎, 80%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(39 ㎎, 0.0626 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(30.4 ㎎, 91%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 533.4, 실측치 533.5.

실시예 217: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(4-모르폴리노)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(44.4 ㎎, 0.0870 m㏖)를 4-(3-아미노프로필)피리딘(0.0254 ㎖, 2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(40.0 ㎎, 72%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(40.0 ㎎, 0.0628 m㏖)을 염화수소(1당량)의 존재하에 가수소분해시켜 히드록사메이트(34.2 ㎎, 93%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 547.4, 실측치 547.5.

실시예 224: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(디페닐에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(29.8 ㎎, 0.0584 m㏖)를 2,2-디페닐에틸아민(11.5 ㎎, 1.2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(32.2 ㎎, 80%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(32.0 ㎎, 0.0464 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(27.6 ㎎, 100%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 600.4, 실측치 600.6.

실시예 225: 2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(4-술포닐아미노페닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드

이미 이용한 것과 유사한 방법에 따라, 화합물 212 (a)(70.0 ㎎, 0.137 m㏖)를 4-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드(33.0 ㎎, 1.2당량)과 반응시켜 목적하는 커플링 생성물(80.7 ㎎, 85%)을 수득하였다. 이어서, 커플링 생성물(76.6 ㎎, 0.111 m㏖)을 가수소분해시켜 히드록사메이트(65.4 ㎎, 98%)를 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 603.3, 실측치 603.6.

실시예 710: 4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드

호모-호모 티로신의 합성:

실시예 710 (a):

무수 CH₂Cl₂100 ㎖ 중의 3-(4-벤질옥시페닐)프로판올 5.0 g의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 트리에틸아민 4.3 ㎖에 이어 10분 내에 염화메탄술포닐 1.76 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 NaHCO₃포화 수용액에 부어 넣었다. 수성상을 CH₂Cl₂로 2회 추출시켰다. 3가지 모든 CH₂Cl₂를 합하였고, H₂O, 10% 시트르산 수용액, H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 용제를 감압하에 제거하여 메실레이트 정량적 수율을 백색 고상물로서 수득하였다.

LRMS M+H=338.

실시예 710 (b):

아세톤 100 ㎖ 중의 상기 메실레이트에 NaI 3.9 g을 첨가하였다. 이어서, 실온에서 밤새 교반한 후, 추가로 NaI 3.9 g을 첨가하였고 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 즉시 황색으로 되돌아가는 고상물을 헥산 중에 용해시켰고 H₂O, 5% 나트륨 티오술페이트 수용액으로 2회, H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 용제를 감압하에서 제거하여 요오드화물 6.79 g을 백색 고상물로서 수득하였다.

LRMS M+H=370.

실시예 710 (c):

무수 THF 30 ㎖ 중의 LiCl(진공하의 플래스크에서 화염 건조시킴) 1.15 g 및 메이어스 시약(참조: Meyers 등 JACS, 1995, 117, 8488) 0.99 g의 교반 및 냉각(-78 ℃)된 슬러리에 THF/헥산 중의 1M LDA 8.7 ㎖를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 20분 동안 및 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음 무수 THF 10 ㎖ 중의 요오드화물 1.57 g을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서 실온까지 서서히 가온하였다. 이것을 10% 시트르산 수용액으로 급냉시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 나머지 물질을 EtOAc 중에 용해시켰고, H₂O, 5% 나트륨 티오술페이트 수용액, H₂O, NaHCO₃포화 수용액, H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 용제를 감압하에서 제거하였다. 생성된 물질을 4:100 MeOH/CHCl₃로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 710 (c) 0.9 g을 수득하였다.

LRMS M+H=447.

슈도에페드린 아미드의 가수분해:

실시예 710 (d):

H₂O 40 ㎖ 중의 알킬화 생성물 710 (c) 3.5 g 및 MeOH 25 ㎖에 1N NaOH 수용액 15.7 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시켰고 이때 추가로 MeOH 25 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 추가로 3시간 동안 환류시킨 다음 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 고상물을 CH₂Cl₂로 분쇄시켰고 여과시켜 수산화나트륨 5.5 g 및 생성물의 나트륨염을 수득하였다. 여액 중의 CH₂Cl₂를 감압하에서 게저하였고 나머지 고상물을 Et₂O로 분쇄시켜 추가로 생성물 710 (d) 1.1 g을 수득하였다.

LRMS sM+H=298.

메틸에스테르의 형성:

실시예 710 (e):

MeOH 150 ㎖ 중의 상기 NaOH 및 나트륨 염에 진한 HCl 3 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰고 이때 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 EtOAc 중에서 용해시켰고 NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 메틸에스테르 2.4 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=314.

호모-호모 티로신의 숙시네이트 프래그먼트와의 커플링:

실시예 710 (f):

무수 DMF 20 ㎖ 중의 산 0.90 g의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 아미노산 메틸 에스테르 710 (e) 0.79 g, NMM 1.14 ㎖ 및 TBTU 0.884 g을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 20분 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 300 ㎖로 희석시켰고 10% 시트르산 수용액으로 5회 세척하였다. 모든 수성 세척액을 합하였고 EtOAc로 5회 추출시켰다. 모든 6가지 유기 물질을 합하였고 NaHCO₃포화 수용액으로 5회 및 염수로 1회 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 헥산 중의 15-20% EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 커플링된 물질 1.2 g을 수득하였다.

LRMS M+H=674.

실시예 710 (g):

MeOH 50 ㎖ 중의 벤질에테르 1.2 g의 교반된 용액에 아세트산 5 ㎖ 및 IPA 슬러리로서 팔라듐 블랙 0.15 g을 첨가하였다. 혼합물을 1 ATM의 H₂하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였고 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 탈보호된 생성물 0.76 g을 수득하였다.

LRMS M+H=494.

실시예 710 (h):

무수 CH₂Cl₂20 ㎖ 중의 알콜 710 (i) 0.40 g의 교반된 용액에 사브롬화탄소 0.89 g 및 트리페닐 포스핀 0.70 g을 첨가하였다. 반응물 1시간 동안 교반한 다음 10% 시트르산 수용액으로 부어 넣었고, 분리하였고 수성상을 CH₂Cl₂로 3회 추출시켰다. 모든 4가지 CH₂Cl₂를 합하였고 H₂O 및 염수로 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 용제를 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을 헥산 중의 25-50% EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 브롬화물 710 (h) 0.32 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=558.

실시예 710 (j):

무수 DMF 60 ㎖ 중의 브롬화물 0.29 g의 교반 및 냉각(0 ℃)된 용액에 Cs₂CO₃0.21 g을 한번에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 EtOAc로 부어 넣었고 10% 시트르산 수용액으로 2회 및 H₂O로 3회 세척하였다. 모든 수성상을 합하였고 EtOAc로 5회 추출시켰다. 모든 6가지 EtOAc를 합하였고, H₂O 및 염수로 2회 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 용제를 감압하에 제거하였고 생성된 물질을 20% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 마크로사이클 0.08 g(32% 수율)을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=476; (M+Na)⁺=498.

실시예 710 (k):

화합물 710 (j) 0.150 g에 TFA 5 ㎖를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 산 0.125 g을 수득하였다.

LRMS(M+H)⁺=420.

실시예 710 (l):

무수 CH₂Cl₂8 ㎖ 중의 화합물 710 (k) 0.073 g의 교반된 용액에 HOBT 0.024 g, NMM 0.077 g, O-벤질히드록실아민 염산염 0.033 g 및 DEC 0.043 g을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 휘발 성분을 감압하에서 제거하였다. 나머지 물질을 무수 DMF 3 ㎖ 및 O-벤질히드록실아민 0.16 g을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 45분 동안 가열한 다음 EtOAc로 부어 넣었고 10% 시트르산 수용액으로 5회 세척하였다. 합한 수성상을 EtOAc로 5회 추출시켰고, 6가지 합한 추출물을 H₂O로 2회 및 염수로 2회 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 생성된 물질을 3% MeOH/CHCl₃로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 O-벤질히드록사메이트 0.079 g을 수득하였다.

실시예 710: 4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드

MeOH 5 ㎖ 중의 10 ㎎을 5% Pd/BaSO₄25 ㎎을 첨가하였다. 50 psi의 H₂하에서 2시간 동안 진탕시켰고, 여과시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 히드록삼산 7 ㎎을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=435.

실시예 759 (a):

THF 3 ㎖ 및 H₂O 1 ㎖ 중의 메틸에스테르 710 (l) 0.035 g에 LiOH 포화 수용액 0.13 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고 1N HCl 2 ㎖로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰고 1N HCl로 산성화시켰고 EtOAc로 3회 추출시켰다. 모든 3가지 EtOAc를 합하였고 H₂O 및 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조시켰고 용제를 감압하에 제거하여 산 0.025 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=511; (M+Na)⁺=533.

실시예 759: 4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드

DMF 1 ㎖ 중의 산 759 (a) 0.023 g의 용액을 NMM 15 ㎖ 및 TBTU 0.016 g에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후 40% MMA 수용액 16 ㎖를 첨가하였고 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였고 EtOAc로 희석시켰고 10% 시트르산 수용액으로 4회 세척하였다. 모든 5가지 EtOAc를 합하였고 H₂O 및 염수로 세척하였고 MgSO₄로 건조시켰다. 휘발 성분을 감압하에서 제거하였고 생성된 물질을을 3% MeOH/CHCl₃로 1회 용출시키는 예비-플레이트 크로마토그래피(0.25 ㎜ 축합 지대를 갖는 1 ㎜)로 정제시켜 생성물을 0.011 g을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=524; (M+Na)⁺=546.

MeOH 10 ㎖ 중의 11 ㎎에 5% Pd/BaSO₄30 ㎎을 첨가하였다. 45 psi의 H₂하에서 3시간 동안 진탕시켰고, 여과시켰고 휘발 성분을 감압하에서 제거하여 히드록삼산 실시예 759 7 ㎎을 수득하였다.

LRMS 실측치(M+H)⁺=434.

실시예 869: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

실시예 869 (a):

빙욕에서 냉각된 CH₂Cl₂50 ㎖ 중의 알콜 중간체 1 (d)(11.4 g, 33.1 m㏖) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트(10.0 g, 50 m㏖)의 용액에 N-메틸모르폴린(4.4 ㎖, 40 m㏖)을 서서히 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용제를 진공 중에 제거하였고 잔류물을 EtOAc 200 ㎖ 중에 용해시켰다. 용액을 염수로 3회 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 목적 생성물(15.0 g, 91%)을 담황색 고상물로서 수득하였다. DCI-MS: 계산치(M+NH₄)⁺=561; 실측치 561.

실시예 869 (b):

화합물 869 (a)(15.20 g, 27.28 m㏖) 및 N^α-Cbz-N^δ-메틸-L-리신 메틸 에스테르 HCl 염(11.22 g, 32.78 m㏖)에 탄산칼륨(15 g, 109 m㏖)을 첨가하였고 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 불용 물질을 여과 제거하였고 EtOAc를 첨가하였다. 용액을 10% 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 오일상 생성물(17.0 g, 91%)을 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=713.5; 실측치 713.7.

실시예 869 (c):

화합물 869 (b)(10.0 g, 14.02 m㏖)를 MeOH 30 ㎖ 중에서 용해시켰고 용액을 10% Pd-C(1.0 g)를 촉매로서 사용하여 대기압하에서 1시간 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 오일상 생성물(6.8 g, 100%)을 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=489.4; 실측치 489.6.

실시예 869 (d):

빙욕에서 냉각된 CHCl₃600 ㎖ 중의 BOP(9.2 g, 20.8 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(12 ㎖, 70 m㏖)의 용액에 CHCl₃50 ㎖ 중의 화합물 869 (c)(6.8 g, 13.9 m㏖)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CHCl₃를 진공 중에 제거하였고 EtOAc를 첨가하였다. 용액을 5% 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 4% MeOH/CH₂Cl₂를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 환식 생성물(3.4 g, 46%)을 분말로서 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=471.4; 실측치 471.5.

실시예 869 (e):

화합물 869 (d)(2.6 g, 5.5 m㏖)를 CH₂Cl₂중의 50% TFA 20 ㎖로 1시간 동안 처리하였고 용액을 농축시켜 오일상 생성물(2.3 g, 100%)을 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=415.3; 실측치 415.4.

실시예 869 (f):

빙욕에서 냉각된 DMF 10 ㎖ 중의 화합물 869 (e)(2.2 g, 5.3 m㏖) 및 O-벤질히드록실아민 염산염(0.96 g, 6.15 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(4.3 ㎖, 24.6 m㏖)에 이어 BOP(2.72 g, 6.15 m㏖)를 첨가하였고 용액을 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하였고 용액을 5% 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고 이것을 에테르로 세척하여 목적 생성물을 순수한 고상물(2.9 g, 90%)로서 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=520.5; 실측치 520.5.

실시예 869 (g):

화합물 869 (f)(0.5 g, 0.96 m㏖)를 THF 5 ㎖ 및 1N LiOH 4 ㎖로 1시간 동안 처리하였고 용액을 TFA로 산성화시켰고 농축시켰다. EtOAc를 첨가하였고 용액을 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 산을 고상물(0.3 g, 63%)로서 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=506.5; 실측치 506.5.

실시예 869 (h):

빙욕에서 냉각된 DMF 2 ㎖ 중의 화합물 869 (g)(0.2 g, 0.396 m㏖) 및 메틸아민 염산염(0.11 g, 1.58 m㏖)의 용액에 BOP(0.18 g, 0.4 m㏖)에 이어 디이소프로필에틸아민(0.52 ㎖, 3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하였고 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과시켰고 EtOAc 및 물로 세척하여 표제 화합물을 고상물(0.15 g, 73%)로서 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=519.4; 실측치 519.5.

실시예 869:

MeOH 5 ㎖ 중의 화합물 869 (h)(120 ㎎, 0.23 m㏖)를 10% Pd-C(40 ㎎)를 촉매로서 사용하여 대기압에서 30분 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 HPLC 상에서 정제시켜 최종 생성물을 분말(81 ㎎, 82%)로서 수득하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=429.3; 실측치 429.4.

실시예 871: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-N,N-디메틸아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=500.5; 실측치 500.5.

실시예 880: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=486.3; 실측치 486.5.

실시예 904: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-(4-메틸)N-피페라지닐아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=555.6; 실측치 555.5.

실시예 908: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-모르폴리노아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=542.4; 실측치 542.5.

실시예 910: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(2-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 실측치 555.7.

실시예 916: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(2-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=492.5; 실측치 496.5.

실시예 919: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-2-피리딜아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=549.4; 실측치 549.5.

실시예 926: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[2-(5-메틸티아졸릴)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=512.3; 실측치 512.4.

실시예 927: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-2-(3,4,5,6-테트라히드로피리딜)아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=553.6; 실측치 553.6.

실시예 928: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-2-(5-메틸)티아졸릴아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=569.3; 실측치 569.3.

실시예 929: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[N-(2-피리딜)메틸카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트

본 화합물은 실시예 869에 대한 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=506.3; 실측치 506.5.

실시예 1175: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-(3-페닐 프로필)-7-메틸-2-(N-모르폴린카르복스아미도)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 상기의 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=547.4; 실측치 547.4.

실시예 1176: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-(3-페닐 프로필)-7-메틸-2-(4-메틸)N-피페라지닐아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트

본 화합물은 상기의 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=560.4; 실측치 560.6.

실시예 1228: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-(3-페닐 프로필)-7-메틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 상기의 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 계산치 M+1=491.3; 실측치 491.5.

실시예 1442: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 1442 (a):

DMF(10 ㎖) 중의 숙시네이트 1 (c)(2.7 g, 9.4 m㏖) 및 N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신 메틸 에스테르(4.6 g, 14.0 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(4.1 ㎖, 23.4 m㏖) 및 BPO(4.9 g, 11.2 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 아미드(4.1 g, 77%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺565.5.

실시예 1442 (b):

화합물 1442 (a)(2.0 g, 3.5 m㏖)를 CH₃CN(8.3 ㎖), CCl₄(8.3 ㎖) 및 H₂O(12.3 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 실온에서, H₅IO₆(3.7 g, 16.2 m㏖) 및 RuCl₃·H₂O(16.4 ㎎, 0.08 m㏖)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 10% 시트르산을 첨가하였고 층들을 분리시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 산(1.1 g, 56%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺579.5.

실시예 1442 (c):

화합물 실시예 1442 (b)(500 ㎎, 0.8 m㏖)를 수소 대기(40 psi)하에서 5% Pd/C-데구사(Degussa)(58 ㎎)를 갖는 MeOH(10 ㎖) 중에서 수소첨가시켰다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 아미노산(370 ㎎, 97%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺445.5.

실시예 1442 (d):

60 ℃에서 DMF(5 ㎖) 중의 HBTU(375 ㎎, 1.0 m㏖) 및 NMM(0.07 ㎖, 0.7 m㏖)의 용액에 DMF(5 ㎖) 중의 화합물 1442 (c)(100.0 ㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피로 락탐(60 ㎎, 63%)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺427.5.

실시예 1442 (e):

화합물 실시예 1442 (d)(250 ㎎, 0.6 m㏖)를 CH₂Cl₂(2 ㎖) 및 TFA(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켜 조 산(220 ㎎)을 수득하였고, 이것을 DMF 중에 용해시켰다. DMF에 O-벤질히드록실아민(157 ㎎, 1.3 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.2 ㎖, 1.1 m㏖) 및 BOP(334 ㎎, 0.7 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 O-벤질 히드록사메이트(165 ㎎, 60%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺476.4.

실시예 1442 (f):

화합물 실시예 1442 (e)(50 ㎎, 0.1 m㏖)를 1:1 THF/MeOH(8 ㎖) 중에 용해시켰고 1M LiOH(0.5 ㎖, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 1M LiOH(0.5 ㎖, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 용제를 제거한 후 반응물을 추가로 1.5시간 동안 첨가하면서 교반하였다. 나머지 H₂O를 1N HCl로 산성화시켰고 CHCl₃로 추출시켰다. CHCl₃를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 산(52 ㎎, 86%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺371.4.

실시예 1442 (g):

DMF 중의 화합물 1442 (f)(70 ㎎, 0.15 m㏖) 및 글리신 N-메틸 아미드(29 ㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.06 ㎖, 0.37 m㏖) 및 HBTU(85 ㎎, 0.25 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 커플링된 글리신(60 ㎎, 75%)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺532.4.

실시예 1442:

실시예 1442 (g)의 화합물(60 ㎎, 0.1 m㏖)을 수소 대기(40 psi)하에서 5% Pd/BaSO₄(120 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 15 ㎖) 중에서 수소첨가시켰다. 3.5시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(20 ㎎, 41%)를 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺442.4.

실시예 1443: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-알라닌-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 1443 (a):

DMF 중의 실시예 1442 (f)의 화합물(80 ㎎, 0.17 m㏖) 및 L-알라닌 N-메틸 아미드(23 ㎎, 0.22 m㏖)의 용액에 NMM(0.06 ㎖, 0.52 m㏖) 및 HBTU(256 ㎎, 0.69 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 커플링된 물질(66 ㎎)을 수득하였고, 이것을 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 30 ㎖) 중에 용해시켰다. 이것을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(150 ㎎)로 수소첨가시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(27 ㎎, 45%)를 황색나는 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺456.4.

실시예 1447: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-세린-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 1447 (a):

DMF 중의 실시예 1442 (f)의 화합물(700 ㎎, 1.5 m㏖) 및 L-세린 N-메틸 아미드(234 ㎎, 1.9 m㏖)의 용액에 NMM(0.5 ㎖, 5.4 m㏖) 및 HBTU(2.2 ㎎, 5.9 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 커플링된 물질(640 ㎎)을 수득하였고, 이것을 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 300 ㎖) 중에 용해시켰다. 이것을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(1.6 g)로 수소첨가시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(250 ㎎, 47%)를 황색나는 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺472.4.

실시예 1462: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 1462 (a):

DMF(6 ㎖) 중의 숙시네이트 1 (c)(170 ㎎, 0.6 m㏖) 및 N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신 N-메틸 아미드(224.6 ㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.26 ㎖, 1.5 m㏖) 및 BOP(286.9 ㎎, 0.6 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 아미드(255 ㎎, 77%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺564.4.

실시예 1462 (b):

실시예 1462 (a)의 화합물(813 ㎎, 1.4 m㏖)을 CH₃CN(3 ㎖), CCl₄(3 ㎖) 및 H₂O(4.5 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 실온에서, H₅IO₆(1.3 g, 5.9 m㏖) 및 RuCl₃·H₂O(6 ㎎, 0.03 m㏖)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 10% 시트르산을 첨가하였고 층들을 분리시켰다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 산(504 ㎎, 60%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺578.5.

실시예 1462 (c):

실시예 1462 (b)의 화합물(45 ㎎, 0.08 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/C-데구사(15 ㎎)를 갖는 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소첨가시켰다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 아미노산(32 ㎎, 90%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺444.4.

실시예 1462 (d):

60 ℃에서 DMF(10 ㎖) 중의 HBTU(769 ㎎, 2.0 m㏖) 및 NMM(0.15 ㎖, 6.0 m㏖)의 용액에 DMF(10 ㎖) 중의 실시예 1462 (c)의 화합물(200.0 ㎎, 0.4 m㏖)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피하여 락탐(135 ㎎, 70%)을 밝은 황색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺426.3.

실시예 1462 (e):

실시예 1462 (d)의 화합물(85 ㎎, 0.2 m㏖)을 CH₂Cl₂(2 ㎖) 및 TFA(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켜 산(80 ㎎, 정량)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺370.3.

실시예 1462 (f):

DMF(1.5 ㎖) 중의 실시예 1462 (e)의 화합물(75.0 ㎎, 0.2 m㏖) 및 O-벤질히드록실아민(78.8 ㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.07 ㎖, 0.4 m㏖) 및 BOP(97.3 ㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 O-벤질 히드록사메이트(58 ㎎, 61%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺475.3.

실시예 1462:

실시예 1462 (f)의 화합물(50 ㎎, 0.1 m㏖)을 수소 대기(기구) 하에서 10% Pd/C(20 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 40 ㎖) 중에서 수소첨가시켰다. 6시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(38 ㎎, 93%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺385.4.

실시예 1473: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(β-알라닌 N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 1473 (a):

DMF 중의 실시예 1442 (f)의 화합물(100 ㎎, 0.22 m㏖) 및 β-글리신 N-메틸 아미드(29 ㎎, 0.28 m㏖)의 용액에 NMM(0.07 ㎖, 0.66 m㏖) 및 HBTU(320 ㎎, 0.84 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 커플링된 물질(80 ㎎)을 수득하였고, 이것을 MeOH-CHCl₃혼합물(1:1, 30 ㎖) 중에 용해시켰다. 이것을 수소 대기(기구) 하에서 5% Pd/BaSO₄(180 ㎎)로 수소첨가시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(70 ㎎, 정량)를 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺456.4.

실시예 1491: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(N^ε-H-L-리신-α-N-H-아미드 트리플루오로아세테이트)-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 1491 (a):

DMF 중의 실시예 1442 (f)의 화합물(50 ㎎, 0.11 m㏖) 및 N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신 아미드(41 ㎎, 0.13 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.05 ㎖, 0.27 m㏖) 및 BOP(57 ㎎, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 커플링된 리신(58 ㎎, 72%)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺723.4.

실시예 1491:

실시예 1491 (a)의 화합물(60 ㎎, 0.1 m㏖)을 수소 대기(40 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(150 ㎎)를 포함하는 TFA(1 ㎖)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 15 ㎖) 중에서 수소첨가시켰다. 5시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(21 ㎎, 45%)를 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺499.5.

실시예 1930: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드) 염화수소

실시예 1930 (a):

실시예 7 (c)의 화합물(56 ㎎, 0.12 m㏖)을 실온에서 4M HCl/디옥산(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 3시간 후, 용제를 제거하여 아민 염(45 ㎎, 정량)을 담황색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺471.4.

실시예 2038: 2S,11S,12R-7-N-벤젠술포닐-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2038 (a):

DMF 중의 숙시네이트 1 (c)(460.0 ㎎, 1.6 m㏖), N^ε-벤젠술포닐-L-리신 N-메틸 아미드(696.5 ㎎, 2.1 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(0.84 ㎖, 4.8 m㏖)의 용액에 BOP(849.6 ㎎, 1.9 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 아미드(833 ㎎, 90%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺570.3.

실시예 2038 (b):

실시예 2038 (a)의 화합물(875.0 ㎎, 1.5 m㏖) 및 PPh₃(1.21 g, 4.6 m㏖)를 THF(137 ㎖) 중에 용해시켰다. THF(27 ㎖) 중의 DIAD(0.88 ㎖, 4.5 m㏖)를 혼합물에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 환식 물질(470 ㎎, 55%)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺552.3.

실시예 2038 (c):

실시예 2038 (b)의 화합물(473.0 ㎎, 0.86 m㏖)을 CH₂Cl₂(6 ㎖) 및 TFA(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켜 산(500 ㎎, 정량)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺496.3.

실시예 2038 (d):

DMF 중의 실시예 2038 (c)의 화합물(260.0 ㎎, 0.52 m㏖), O-벤질히드록실아민(192.0 ㎎, 1.6 m㏖) 및 디이소프로필-에틸아민(0.18 ㎖, 1.0 m㏖)의 용액에 BOP(278.0 ㎎, 0.63 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 O-벤질 히드록사메이트(172 ㎎, 57%)를 수득하였다: CIMS-NH₃(M+H)⁺601.2.

실시예 2038:

실시예 2038 (d)의 화합물(150.0 ㎎, 0.25 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(300 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 50 ㎖) 중에 수소첨가시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하여 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(52 ㎎, 41%)를 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺511.3.

실시예 2135: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-트리플루오로메탄술포닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2135 (a):

DMF(8 ㎖) 중의 숙시네이트 1 (c)(608.0 ㎎, 2.1 m㏖), N^ε-트리플루오로메탄술포닐-L-리신 N-메틸 아미드(900.0 ㎎, 2.7 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(1.09 ㎖, 6.3 m㏖)의 용액에 BOP(1.12 g, 2.5 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, DMF를 제거하였고 CH₂Cl₂를 첨가하였다. CH₂Cl₂를 10% 시트르산, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. CH₂Cl₂를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 조 아미드(1.30 g)를 수득하였고, 이것을 THF(100 ㎖) 중에서 용해시켰다. PPh₃(1.84 g, 7.0 m㏖)에 이어 THF(35 ㎖) 중의 DIAD(1.33 ㎖, 6.8 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 환식 물질(600 ㎎, 52%)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺544.3.

실시예 2135 (b):

실시예 2135 (a)의 화합물(300.0 ㎎, 0.55 m㏖)을 CH₂Cl₂(4 ㎖) 및 TFA(4 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 산이 되도록 농축시켰고, 이것을 DMF(6 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 O-벤질히드록실아민(146.0 ㎎, 1.18 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(0.19 ㎖, 1.0 m㏖)에 이어 BOP(270.0 ㎎, 0.61 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, DMF를 제거하여 O-벤질 히드록사메이트(190 ㎎, 58%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺593.4.

실시예 2135:

실시예 2135 (b)의 화합물(180.0 ㎎, 0.3 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(210 ㎎)를 갖는 MeOH(35 ㎖) 중에서 수소첨가시켰다. 2.5시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하여 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(150 ㎎, 98%)를 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺503.3.

실시예 2227: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-(p-아미노-N-벤젠술포닐)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2227 (a):

DMF 중의 숙시네이트 1 (c)(850.0 ㎎, 2.95 m㏖), N^ε-p-니트로-벤젠술포닐-L-리신 N-메틸 아미드(1.45 g, 3.80 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(1.54 ㎖, 8.80 m㏖)의 용액에 BOP(1.56 g, 3.50 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 아미드(1.37 g, 75%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)^{+ **}570.3.

실시예 2227 (b):

실시예 2227 (a)의 화합물(547.0 ㎎, 0.89 m㏖) 및 PPh₃(700.1 g, 2.67 m㏖)를 THF(30 ㎖) 중에 용해시켰다. THF(6 ㎖) 중의 DIAD(0.50 ㎖, 2.5 m㏖)를 혼합물에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 환식 물질(0.14 g, 26%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺597.4.

실시예 2227 (c):

실시예 2227 (b)의 화합물(24.0 ㎎, 0.04 m㏖)을 수소 대기(30 psi) 하에서 10% Pd/C(12 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(1:1, 2 ㎖) 중에 수소첨가시켰다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 아미노 화합물(20 ㎎, 90%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺567.4.

실시예 2227 (d):

실시예 2227 (c)의 화합물(226.0 ㎎, 0.40 m㏖)을 CH₂Cl₂(2 ㎖) 및 TFA(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 조 산이 되도록 농축시켰고, 이것을 DMF(4 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 DMF 용액에 O-벤질히드록실아민(108.0 ㎎, 0.88 m㏖), 디이소프로필-에틸아민(0.2 ㎖, 1.2 m㏖) 및 BOP(230.0 ㎎, 0.52 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용제를 제거하여 O-벤질 히드록사메이트(170 ㎎, 69%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺616.4.

실시예 2227:

실시예 2227 (d)의 화합물(150.0 ㎎, 0.24 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(200 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(1.7:1, 19 ㎖) 중에 수소첨가시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(107 ㎎, 84%)를 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺526.3.

실시예 2323: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-메시틸렌술포닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2323 (a):

DMF 중의 숙시네이트 1 (c)(990 ㎎, 3.4 m㏖) 및 N^ε-메시틸렌술포닐-L-리신 N-메틸 아미드 염화수소(1.7 g, 4.5 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.8 ㎖, 10.2 m㏖) 및 BOP(1.8 ㎎, 4.1 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, DMF를 제거하였고 CH₂Cl₂를 첨가하였다. 용액을 10% 시트르산, NaHCO₃포화 용액 및 염수로 세척하였다. CH₂Cl₂를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 조 아미드(2 g)를 수득하였고, 이것을 THF(158 ㎖) 중에 용해시켰다. THF에 PPh₃(2.8 ㎎, 10.6 m㏖)에 이어 THF 중의 DIAD(2 ㎖, 10.1 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 환식 물질(680 ㎎, 30%)을 황색나는 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺594.5.

실시예 2323 (b):

실시예 2323 (a)의 화합물(280 ㎎, 0.47 m㏖)을 CH₂Cl₂(3.5 ㎖) 및 TFA(3.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켜 조 산을 수득하였고, 이것을 DMF 중에 용해시켰다. 이 DMF 용액에 O-벤질히드록실아민(118 ㎎, 0.9 m㏖), 디이소프로필-에틸아민(0.15 ㎖, 0.8 m㏖) 및 BOP(218 ㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용제를 제거하여 O-벤질 히드록사메이트(70 ㎎, 25%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺643.5.

실시예 2323:

실시예 2323 (b)의 화합물(120 ㎎, 0.19 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(180 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 28 ㎖) 중에 수소첨가시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(100 ㎎, 96%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺553.5.

실시예 2413: 5S,8R,9S-6-아자-2,7-디옥소-5-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-8-이소부틸시클로도데칸-9-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2413 (a):

DMF(6 ㎖) 중의 숙시네이트 1 (c)(200 ㎎, 0.69 m㏖) 및 (L)-γ-벤질 에스테르 글루타메이트-α-N-메틸 아미드(200 ㎎, 0.70 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아미드(0.25 ㎖, 1.5 m㏖) 및 BOP(305 ㎎, 0.69 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, DMF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 아미드(255 ㎎, 70%)를 오일로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺521.3.

실시예 2413 (b):

실시예 2413 (a)의 화합물(240.0 ㎎, 0.46 m㏖)을 수소 대기(기구) 하에서 10% Pd/C(25 ㎎)를 갖는 MeOH(5 ㎖) 중에서 수소 첨가시켰다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 산을 수득하였고, 이것을 THF(40 ㎖) 중에서 용해시켰다. THF에 PPh₃(364.0 ㎎, 1.4 m㏖)에 이어 THF(9 ㎖) 중의 DIAD(0.27 ㎖, 1.4 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 환식 물질(45 ㎎, 24%)을 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺413.3.

실시예 2413 (c):

실시예 2413 (b)의 화합물(200 ㎎, 0.49 m㏖)을 CH₂Cl₂(5 ㎖) 및 THF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 산을 수득하였고, 이것을 DMF(50 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 O-벤질히드록실아민(122.0 ㎎, 0.93 m㏖) 및 디이소프로필-에틸아민(0.16 ㎖, 0.92 m㏖)에 이어 BOP(226.0 ㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 용액으로부터 여과시켜 O-벤질 히드록사메이트(110 ㎎, 48%)를 수득하였다: CIMS-NH₃(M+H)⁺462.

실시예 2413:

실시예 2413 (c)의 화합물(105 ㎎, 0.23 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(150 ㎎)를 갖는 MeOH-CHCl₃혼합물(3:1, 40 ㎖) 중에 수소 첨가시켰다. 2.5시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(100 ㎎)를 백색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺372.3.

실시예 2518 (a): N^α-3급 부틸옥시카르보닐-N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신 N-메틸 아미드

빙욕에서 냉각된 DMF 30 ㎖ 중의 N^α-부틸옥시카르보닐-N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신(12.39 g, 32 m㏖) 및 메틸아민 염산염(4.4 g, 65 m㏖)의 용액에 BOP(14.16 g, 32 m㏖)에 이어 디이소프로필에틸아민(25 ㎖, 128 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산, 염수, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 80% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 12.92 g(95%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 394.3; 실측치 394.4.

실시예 2518 (b): N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신 N-메틸 아미드 염산염

실시예 2518 (a)의 화합물(6 g, 15.26 m㏖)을 디옥산 중의 4N HCl 25 ㎖ 중에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르를 사용하여 분쇄시켜 생성물 5.2 g(100%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 294.2; 실측치 294.3.

실시예 2518 (c): 4-메틸펜탄산 4(S)-페닐메틸-2-옥사졸리디논아미드

-78 ℃까지 냉각된 THF 500 ㎖ 중의 4(S)-페닐메틸-2-옥사졸리디논(48.3 g, 272 m㏖)의 용액에 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(327 m㏖) 131 ㎖를 20분에 걸쳐 첨가하였고, 용액을 -78 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 4-메틸펜타노이 염화물(44 g, 327 m㏖)을 첨가하였고 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였고 에틸 아세테이트를 사용하여 그냉시켰다. 용제를 소량까지 농축시켜 제거하였고 에틸 아세테이트 500 ㎖를 첨가하였다. 용액을 10% 시트르산, 물, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 오일상 생성물 68.53 g(91.5%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 276.2; 실측치 276.3.

실시예 2518 (d): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-히드록시-2(R)-이소부틸프로피온산 4(S)-페닐메틸-2-옥사졸리디논아미드

-78 ℃까지 냉각된 THF 20 ㎖ 중의 디이소프로필에틸아민(3.25 ㎖, 23.25 m㏖)의 용액에 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(23.25 m㏖) 9.3 ㎖를 첨가하였고, 용액을 0 ℃까지 30분 동안 가온한 다음, -78 ℃까지 냉각시켰다. 생성된 용액을 -78 ℃까지 냉각된 무수 THF 50 ㎖ 중의 실시예 2518 (c)의 화합물(5.82 g, 21.13 m㏖)의 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였고 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 -78 ℃까지 냉각된 무수 THF 10 ㎖ 중의 n-부틸 글리옥살레이트(4.12 g, 31.69 m㏖)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였고 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트에 이어 10% 시트르산을 첨가하였다. 유기층을 분리하였고, 물, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트, 10% 에틸 아세테이트 및 20% 에틸 아세테이트를 용출제로서 점진적으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 오일상 생성물 3.1 g(36%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 406.3; 실측치 406.2.

실시예 2518 (e): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-히드록시-2(R)-이소부틸프로피온산

빙욕에서 냉각된 THF/H₂O(4:1) 250 ㎖ 중의 실시예 2518 (d)의 화합물(5.1 g, 12.57 m㏖)의 용액에 과산화수소(7.84 ㎖, 50.3 m㏖)에 이어 물 8 ㎖ 중의 LiOH(791 ㎎, 18.85 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 Na₂SO₃(6.33 g, 50.28 m㏖)의 용액으로 급냉시켰다. THF를 감압하에 농축시켜 제거하였고 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 수성층을 냉 농축된 HCl로 pH 3까지 산성화시켰고 CH₂Cl₂로 3회 추출시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. CHCl₃, 5% MeOH/CHCl₃및 10% MeOH/CHCl₃를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 오일상 생성물 2.29 g(74%)을 수득하였다. CI-MS(M+NH₄)⁺: 계산치 264.1; 실측치 264.0.

실시예 2518 (f): 벤질 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-히드록시-2(R)-이소부틸프로피오네이트

벤젠 100 ㎖ 중의 실시예 2518 (e)의 화합물(8.33 g, 33.82 m㏖), 브롬화벤질(7.0 g, 37.2 m㏖) 및 DBU(6.07 ㎖, 40.58 m㏖)의 용액을 50 ℃에서 3시간 동안 가열하였고 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 염수로 3회 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 용출제로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 오일상 생성물 9 g(79%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 337.3; 실측치 337.3.

실시예 2518 (g): 벤질 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-3급 부톡시카르보닐메톡시-2(R)-이소부틸프로피오네이트

THF 50 ㎖ 중의 실시예 2518 (f)의 화합물(8.95 g, 26.64 m㏖) 및 3급 부틸 브로모아세테이트(4.33 ㎖, 29.3 m㏖)의 용액을 0 ℃까지 냉각시켰고, 여기에 NaH(1.5 g, 60% 오일 분산액, 32 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 농축시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산 및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 8.6 g(71%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 451.3; 실측치 451.4

실시예 2518 (h): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-3급 부톡시카르보닐메톡시-2(R)-이소부틸프로피온산

대기압에서 3시간 동안 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여 4N HCl/디옥산 1.4 ㎖의 존재하에 이소프로판올 25 ㎖ 중에서 실시예 2518 (g)의 화합물(5 g, 11.11 m㏖)을 수소첨가하였다. 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 생성물 3.96 g(99%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 361.3; 실측치 361.4.

실시예 2518 (i): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-3급 부톡시카르보닐메톡시-2(R)-이소부틸프로피오노일-N^ε-벤질옥시카르보닐-L-리신 N-메틸 아미드

실시예 2518 (h)의 화합물(1.76 g, 4.88 m㏖) 및 실시예 1 (b)의 화합물(1.61 g, 4.88 m㏖)을 DMF 10 ㎖ 중에 용해시켰고, 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에 BOP(2.16 g, 4.88 m㏖)에 이어 디이소프로필에틸아민(3.42 ㎖, 10.58 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 용액을 10% 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고, 농축시켰다. 용출제로서 10% MeOH/CHCl₃를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 2.32 g(75%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 636.4; 실측치 636.6.

실시예 2518 (j): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-카르복시메톡시-2(R)-이소부틸프로피오노일-L-리신 N-메틸 아미드

촉매로서 10% Pd/C(0.35 g)를 사용하여 4N HCl/디옥산(1 ㎖)의 존재하에 이소프로판올 15 ㎖ 중에서 실시예 2518 (i)의 화합물(2.21 g, 3.47 m㏖)을 2시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 4N HCl/디옥산(30 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 2시간 동안 교반하였고 농축시켜 생성물 1.78 g(99%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 446.3; 실측치 446.4.

실시예 2518 (k):

BOP(1.64 g, 3.7 m㏖)를 CHCl₃30 ㎖ 중에 용해시켰고 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에 CHCl₃50 ㎖ 중의 실시예 2518 (j)의 화합물 (1.78 g, 3.7 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(2.6 ㎖, 14.6 m㏖)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰고 용액을 10% 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 용출제로서 15% MeOH/CH₂Cl₂를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 0.8 g(50%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 428.3; 실측치 428.3.

실시예 2518 (l):

실시예 2518 (k)의 화합물(0.77 g, 1.8 m㏖)을 THF 20 ㎖ 중의 1N LiOH 4 ㎖로 2시간 동안 처리하였고 용액을 4N HCl/디옥산을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 3급 부탄올을 첨가하였고 용액을 염수로 3회 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 생성물 0.49 g(73%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 372.3; 실측치 372.2.

실시예 2518 (m):

빙욕에서 냉각된 DMF 5 ㎖ 중의 실시예 2518 (l)의 화합물(0.47 g, 1.27 m㏖) 및 O-벤질히드록실아민 염산염(0.2 g, 1.27 m㏖)의 용액에 BOP(0.56 g, 1.27 m㏖)에 이어 디이소프로필에틸아민(1.0 ㎖, 5.2 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 10% 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 5% MeOH/CH₂Cl₂를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 제1이성체 0.13 g(21%) 및 제2이성체 80 ㎎(14%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 477.3; 실측치 477.3(이성체 둘다).

실시예 2518:

실시예 2518 (m)의 화합물, 이성체 1(100 ㎎, 0.21 m㏖)을 10% Pd/C(15 ㎎)를 촉매로서 사용하여 대기압에서 2시간 동안 MeOH 5 ㎖ 중에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과하였고 용액을 농축시켜 생성물 50 ㎎(62%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 387.3; 실측치 387.3.

실시예 2518 (m)의 화합물, 이성체 2(50 ㎎, 0.105 m㏖)를 유사한 방식으로 수소첨가하여 생성물 20 ㎎(50%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 387.3; 실측치 387.3.

실시예 2519:

본 화합물은 상기에 기술한 바와 유사한 방식으로 합성하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 449.3; 실측치 449.3.

실시예 2708:

실시예 2708 (a): N^α-3급 부틸옥시카르보닐-N^ε-트리플루오로-L-리신 N-메틸 아미드

빙욕에서 냉각된 DMF 30 ㎖ 중의 N^α-3급 부틸옥시카르보닐-N^ε-트리플루오로-L-리신(10.27 g, 30 m㏖) 및 메틸아민 염산염(4.05 g, 60 m㏖)의 용액에 BOP(13.27 g, 30 m㏖)에 이어 디이소프로필에틸아민(23.5 ㎖, 135 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 에틸 아세테이트-에테르로부터 결정화시켜 생성물 10.1 g(94.8%)을 수득하였다. 융점 95 내지 98 ℃. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 356.2; 실측치 356.3.

실시예 2708 (b): N^α-3급 부틸옥시카르보닐-N^ε-메틸-N^ε-트리플루오로-L-리신 N-메틸 아미드

DMF 50 ㎖ 중의 실시예 2708 (a)의 화합물, 요오도메탄(14 ㎖, 223 m㏖) 및 탄산칼륨(7.7 g, 56 m㏖)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 4.45 g(43%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 370.2; 실측치 370.3.

실시예 2708 (c): N^α-3급 부틸옥시카르보닐-N^ε-메틸-L-리신 N-메틸 아미드

실시예 2708 (b)의 화합물(4.35 g, 11.78 m㏖)을 MeOH 20 ㎖ 중의 1N NaOH 14.5 ㎖로 30분 동안 처리하였고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 농축시켜 생성물 3.65 g(100%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 274.3; 실측치 274.5.

실시예 2708 (d): N^α-3급 부틸옥시카르보닐-N^ε-메틸-N^ε-{[(1(R,S)-n-부톡시카르보닐-2(R)-벤질옥시카르보닐-3-메틸)펜틸옥시]아세틸}-L-리신 N-메틸 아미드

실시예 2518 (g)의 화합물(3.5 g, 7.77 m㏖)을 디옥산 중의 4N HCl 25 ㎖를 사용하여 2시간 동안 처리하였고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DMF 15 ㎖ 중에 용해시켰고 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에 화합물 4 (c)(2.4 g, 7.77 m㏖)에 이어 BOP(3.44 g, 7.77 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(4.74 ㎖, 27 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하였고, 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 4.46 g(93%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 650.7; 실측치 650.7.

실시예 2708 (e): N^ε-메틸-N^ε-{[(1(R,S)-n-부톡시카르보닐-2(R)-카르복시-3-메틸)펜틸옥시]아세틸}-L-리신 N-메틸 아미드

실시예 2708 (d)의 화합물(4.31 g, 6.98 m㏖)을 디옥산 중의 4N HCl 50 ㎖를 사용하여 1시간 동안 처리하였고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올 60 ㎖ 중에 용해시켰고 용액을 10% Pd-C(0.5 g)를 촉매로서 사용하여 대기압에서 2시간 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 생성물 3.15 g(91%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 460.4; 실측치 460.5.

실시예 2708 (f):

빙욕에서 냉각된 클로로포름 20 ㎖ 중의 BOP(2.68 g, 6.05 m㏖)의 용액에 클로로포름 20 ㎖ 중의 화합물 2708 (e)(3 g, 6.05 m㏖) 및 클로로포름 20 ㎖ 중의 디이소프로필에틸아민(3.69 ㎖, 21.2 m㏖)을 동시에 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰고 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 2 g(75%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 442.3; 실측치 442.5.

실시예 2708 (g):

실시예 2708 (f)의 화합물(1.8 g, 4 m㏖)을 THF 10 ㎖ 중의 1N LiOH 4.9 ㎖를 사용하여 1시간 동안 처리하였고 용액을 농축시켰다. HPLC 상에서 정제시켜 생성물 390 ㎎(25%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 386.3; 실측치 386.3.

실시예 2708:

빙욕에서 냉각된 DMSO 2 ㎖ 중의 실시예 4 (g)의 화합물(0.17 g, 0.48 m㏖) 및 O-벤질히드록실아민 염산염(91 ㎎, 0.576 m㏖)의 용액에 BOP(254 ㎎, 0.576 m㏖)에 이어 디이소프로필에틸아민(0.33 ㎖, 1.92 m㏖)을 첨가하였고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC 상에서 정제시켜 이성체 1 30 ㎎ 및 이성체 2 140 ㎎을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 491.5; 실측치 491.6(이성체 둘다).

실시예 2708:

실시예 1 (n)에 기술한 방식과 유사한 방식으로 화합물 2708 (h), 이성체 1 및 이성체 2를 수소첨가하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 401.5; 실측치 401.6.

실시예 2809:

실시예 2809 (a): N^α-Boc-S-(2-니트로페닐)-L-시스테인

2-클로로-니트로벤젠(7.88 g, 50 m㏖), L-시스테인(6.66 g, 55 m㏖) 및 탄산칼륨(7.6 g, 55 m㏖)을 DMF 30 ㎖ 중에 현탁시켰고, 용액을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하였고, 실온까지 냉각시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하였고 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에 디-3급 부틸 디카르보네이트(10.9 g, 50 m㏖)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였고 용액을 에테르로 3회 추출시켰다. 물층을 0 ℃에서 HCl을 사용하여 산성화시켰고, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 생성물 8.21 g(48%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 343.3; 실측치 343.2.

실시예 2809 (b): N^α-Boc-S-(2-니트로페닐)-L-시스테인 N-메틸 아미드

빙욕에서 냉각된 실시예 2518 (a)의 화합물(8.1 g, 23.66 m㏖) 및 메틸아민 염산염(2.03 g, 30 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(16.5 ㎖, 95 m㏖)에 이어 BOP(10.47 g, 23.66 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 염화메틸렌 중의 5% 메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 6.24 g(82%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 356.2; 실측치 356.3.

실시예 2809 (c): S-2-니트로페닐-L-시스테인 N-메틸 아미드

실시예 2518 (b)의 화합물(6.0 g, 17 m㏖)을 디옥산 중의 4N NCl을 사용하여 1시간 동안 처리하였고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르를 사용하여 분쇄시켜 생성물 3.88 g(71%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 256.1; 실측치 256.1.

실시예 2809 (d): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-3급 부톡시카르보닐메톡시-2(R)-이소부틸프로피오노일-S-(2-니트로페닐)-L-시스테인 N-메틸 아미드

빙욕에서 냉각된 클로로포름 15 ㎖ 중의 화합물 2518 (h)(2.36 g, 6.5 m㏖) 및 화합물 3 (c)(1.91 g, 6.5 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(4.53 ㎖, 26 m㏖)에 이어 BOP(2.88 g, 6.5 m㏖)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰고, 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 3% MeOH-25% EtOAc-72% CH₂Cl₂를 용출제로서 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물 3.21 g(83%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 598.3; 실측치 598.6.

실시예 2809 (e): 3-n-부톡시카르보닐-3(R,S)-카르복시메톡시-2(R)-이소부틸프로피오노일-S-(2-아미노페닐)-L-시스테인 N-메틸 아미드

실시예 2809 (d)의 화합물(3.05 g, 5.1 m㏖)을 아세트산 15 ㎖ 및 물 0.5 ㎖ 중의 아연 3 g을 사용하여 30분 동안 처리하였다. 메탄올 30 ㎖를 첨가하였고, 고상물을 여과 제거하였다. 여액을 농축시켰고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰다. 용액을 NaHCO₃로 3회 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 및 물 0.5 ㎖ 중의 4N HCl 30 ㎖를 사용하여 1시간 동안 처리하였고, 용액을 농축시켜 생성물 2.2 g(84%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 512.5; 실측치 512.5.

실시예 2809 (f):

BOP(1.36 g, 3.06 m㏖)를 DMF 10 ㎖ 중에 용해시켰고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 여기에 실시예 2809 (e)의 화합물(1.4 g, 2.55 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민(1.78 ㎖, 10.2 m㏖)을 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 용액을 시트르산, 염수, NaHCO₃및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 상에서 정제시켜 이성체 1 250 ㎎ 및 이성체 2 620 ㎎(69%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 494.3; 실측치 494.3(이성체 둘다).

실시예 2809 (g):

실시예 2809 (f)의 이성체 1(0.2 g, 0.4 m㏖) 또는 이성체 2(0.55 g, 1.11 m㏖)를 THF 중의 1.1당량 LiOH로 1시간 동안 처리하였고, 2가지 생성물을 HPLC 상에서 정제하였다. 수율: 이성체 1 0.15 g; 이성체 2 0.41 g. ES-MS(M+Na)⁺: 계산치 460.2; 실측치 460.3(이성체 둘다).

실시예 2809:

빙욕에서 냉각된 DMF 3 ㎖ 중의 실시예 2809 (g)의 이성체 1(100 ㎎, 0.228 m㏖) 및 히드록실아민 염산염(20 ㎎, 0.274 m㏖)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.15 ㎖, 1 m㏖) 및 BOP(0.12 g, 0.274 m㏖)를 첨가하였고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC 상의 정제로 생성물 85 ㎎(82%)을 수득하였다. ES-MS(M+H)⁺: 계산치 453.2; 실측치 453.3. 실시예 2809 (g)의 이성체 2를 동일한 방식으로 동일한 생성물로 전환시켰다. ES-MS(M+Na)⁺: 계산치 475.2; 실측치 475.3.

실시예 2880: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-3급 부틸옥시카르보닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2880 (a):

실시예 2323 (a)의 화합물(300 ㎎, 0.5 m㏖)을 페놀(63 ㎎, 0.67 m㏖)을 함유하는 33% HBr/AcOH(6.8 ㎖) 중에 용해시켰다. 5시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시켰고, 고상물을 CH₂Cl₂/Et₂O로 여과하였다. 이로써 조 아미노산 염(500 ㎎, 정량)을 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺: 356.4.

실시예 2880 (b):

실시예 2880 (a)의 화합물(140 ㎎, 0.32 m㏖)을 THF(4 ㎖)/H₂O(0.6 ㎖) 중에 용해시켰고 Et₃N(0.38 ㎖, 2.6 m㏖)을 첨가하였다. 이어서, (Boc)₂O(452 ㎎, 206 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용제를 제거하였고 CH₂Cl₂를 첨가하였다. CH₂Cl₂를 10% HCl로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 조 카르바메이트를 수득하였고, 이것을 DMF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 O-벤질히드록실아민(108 ㎎, 0.87 m㏖), 디이소프로필에틸아민(0.15 ㎖, 0.82 m㏖) 및 BOP(214 ㎎, 0.48 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 고상 생성물을 CH₂Cl₂를 갖는 용액으로부터 여과시켜 O-벤질 히드록사메이트(120 ㎎, 67%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺561.5.

실시예 2880:

실시예 2880 (b)의 화합물(160 ㎎, 0.29 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(240 ㎎)를 갖는 MeOH(40 ㎖) 중에서 수소 첨가시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(140 ㎎, 정량)를 담황색 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺471.5.

실시예 2890: 2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-(N-메틸-이미다졸술폰-4-일)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드)

실시예 2890 (a):

DMF 중의 숙시네이트 1 (c)(1.27 g, 4.39 m㏖), N^ε-4-(N-메틸)이미다졸술포닐-L-리신 N-메틸 아미드(1.73 g, 5.70 m㏖) 및 디이소프로필에틸아미드(3.19 ㎖, 17.6 m㏖)의 용액에 BOP(2.34 g, 5.27 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, DMF를 제거하였고 CH₂Cl₂를 첨가하였다. CH₂Cl₂를 NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 세척하였다. CH₂Cl₂를 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 아미드(1.73 g, 69%)를 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺574.5.

실시예 2890 (b):

실시예 2890 (a)의 화합물(200.0 ㎎, 0.35 m㏖) 및 PPh₃(274.0 g, 1.05 m㏖)를 THF(15.5 ㎖) 중에 용해시켰다. THF(5 ㎖) 중의 DIAD(0.20 ㎖, 1.05 m㏖)를 혼합물에 적가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 환식 물질(100 ㎎, 52%)을 백색 포말체로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺556.5.

실시예 2890 (c):

실시예 2890 (b)의 화합물(400.0 ㎎, 0.72 m㏖)을 CH₂Cl₂(5.5 ㎖) 및 TFA(5.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤새 교반한 후, 용액을 농축시켜 산을 수득하였고, 이것을 DMF(6.4 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 O-벤질히드록실아민(172.0 ㎎, 1.40 m㏖) 및 디이소프로필-에틸아민(0.24 ㎖, 1.38 m㏖)에 이어 BOP(341.0 ㎎, 0.77 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, DMF를 제거하였고 실리카 겔 크로마토그래피하여 O-벤질 히드록사메이트(140 ㎎, 33%)를 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺605.5.

실시예 2890:

실시예 2890 (c)의 화합물(135.0 ㎎, 0.22 m㏖)을 수소 대기(50 psi) 하에서 5% Pd/BaSO₄(202 ㎎)를 갖는 MeOH(25 ㎖) 중에 수소첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하였고 용액을 농축시켜 표제 히드록사메이트(98 ㎎, 85%)를 고상물로서 수득하였다: ES-MS(M+H)⁺515.4.

실시예 2900: 2R,3S-메틸 4-벤질옥시-3-히드록시-2-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)부티레이트

실시예 2900 (a):

n-부틸리튬(140.4 ㎖, 2.1당량)의 1.6M 헥산 용액을 0 ℃에서 15분에 걸쳐 테트라히드로푸란(650 ㎖) 중의 디이소프로필아민(29.48 ㎖, 2.1당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였고 -78 ℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중의 메틸 4-벤질옥시-3S-히드록시부티레이트(24.00 g, 107 m㏖)를 캐뉼라를 통해 20분에 걸쳐 첨가하였고 잔류물을 테트라히드로푸란(2 x 20 ㎖)으로 세정하였다. 생성된 혼합물을 -45 ℃에서 1시간 동안 및 -20 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였고 -78 ℃까지 냉각시켰다. 브롬화신나밀(31.69 ㎖, 2.0당량) 및 순수 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(32.33 ㎖, 2.0당량)의 테트라히드로푸란(90 ㎖) 용액을 순차적으로 첨가하였다. -40 ℃에서 15분 및 -20 ℃에서 4시간 후, 포화 염화암모늄(500 ㎖) 및 헥산(400 ㎖)을 첨가하였다. 수성상을 에테르(3 x 800 ㎖)로 추출시킨 후, 합한 유기 추출물을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산, 20:80에 이어 30:70에 이어 50:50)로 생성물(28.78 g, 73%, d.s.=8.1)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 341.2, 실측치 341.2.

실시예 2900 (b): 2R,3S-4-벤질옥시-3-히드록시-2-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)부티르산

1.0M 수산화나트륨(450 ㎖) 수용액을 0 ℃에서 메탄올(450 ㎖) 중의 화합물 2900 (a)(28.08 g, 82.6 m㏖)의 용액에 첨가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 중에 메탄올을 제거한 후, 수성 잔류물은 1N 황산을 사용하여 pH 5까지 조정하였고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켜 생성물(27.06 g, 100%)을 고상물로서 수득하였다. DCI-MS(M+NH₄)⁺: 계산치 344.2, 실측치 340.

실시예 2900 (c): 2R,3S-4-벤질옥시-3-히드록시-2-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)부티릴-N^δ-3급 부톡시카르보닐-L-오르니틴 N-메틸 아미드

디이소프로필에틸아민(12.18 ㎖, 4당량)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 화합물 2900 (b)(5.70 g, 17.48 m㏖), N^δ-3급 부톡시카르보닐-L-오르니틴 N-메틸 아미드(7.49 g, 1.5당량, HCl 염) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(7.97 g, 1.03당량)의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 후, 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 10% 시트르산(2 x 25 ㎖), 염수(25 ㎖), 포화 중탄산나트륨(2 x 25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄, 5:95에 이어 8:92)하여 생성물(7.16 g, 74%)을 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺계산치 554.4, 실측치 554.4.

실시예 2900 (d): 2R,3S-4-벤질옥시-3-(2E-4-브로모-2-부텐-1-일)-2-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)부티릴-N^δ-3급 부톡시카르보닐-L-오르니틴 N-메틸 아미드

수소화나트륨(0.28 g, 1.8당량, 광유 중의 60% 분산액)을 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 화합물 2900 (c)(2.13 g, 3.85 m㏖) 및 2E-1,4-디브로모-2-부텐(8.00 g, 9.7당량)의 용액에 첨가하였다. 추가의 2E-1,4-디브로모-2-부텐 일부(각각 4 g) 및 수소화나트륨 일부(각각 0.23 g)를 매20분 동안 첨가하였고 출발 물질의 사라짐을 TLC 분석으로 모니터링하였다. 전체 1.5시간 후, 반응이 완결되는 것처럼 보였다. 포화 염화암모늄(40 ㎖) 및 에틸 아세테이트(120 ㎖)를 첨가한 후, 수성상을 분리시켰고 에틸 아세테이트(6 x 60 ㎖)로 추출시켰고, 합한 추출물을 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올-클로로포름, 3:97에 이어 4:96)하여 목적 생성물(1.86 g, 70%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 688.3, 실측치 688.2.

실시예 2900 (e): 2S,3R,6S,11E-2-벤질옥시메틸-10-3급 부톡시카르보닐-5,10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)시클로테트라데센

염화수소(20 ㎖)의 4N 디옥산 용액을 화합물 2900 (e)(1.86 g, 2.707 m㏖)에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후, 용제를 진공 중에 제거하였다. 고상 잔류물을 소량의 에테르로 세척하였고, 건고 펌핑시켜 생성물(1.64 g)을 수득하였다. 디이소프로필에틸아민(2.33 ㎖, 5당량)을 0 ℃에서 아세토니트릴(1.3ℓ) 중의 상기 조 물질의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디-3급 부틸 이탄산염(2.33 g, 4당량)을 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 혼합물을 이어서 포화 염화암모늄으로 급냉시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(처음에는 이소프로판올-클로로포름, 3:97에 이어 4:96에 이어 6:94 및 두 번째는 5:95)를 2회 하여 생성물(0.73 g, 두 단계 동안 45%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 606.4, 실측치 606.4.

실시예 2900 (f): 2S,3R,6S-10-3급 부톡시카르보닐-5,10-디아자-2-히드록시메틸-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

메탄올(200 ㎖) 중의 화합물 2900 (e)(0.73 g, 1.205 m㏖) 및 Pearlman 촉매(0.35 g)의 현탁액을 수소 기구압 하에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 농축시켰고 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올-클로로포름, 3:97에 이어 5:95)로 정제시켜 생성물(0.35 g, 56%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 520.4, 실측치 520.3.

실시예 2900 (g): 2S,3R,6S-10-3급 부톡시카르보닐-5,10-디아자-2-히드록시카르보닐-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

염화루테늄(III)(7.2 ㎎, 0.04당량) 및 나트륨 페리오데이트(0.74 g, 4당량)를 화합물 2900 (f)(0.45 g, 0.866 m㏖), 아세토니트릴(8 ㎖), 사염화탄소(8 ㎖) 및 물(12 ㎖)의 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 클로로포름(60 ㎖)을 첨가하였다. 수성층을 분리시켰고 클로로포름(5 x 30 ㎖)으로 추출시켰다. 합한 유기상을 건조(MgSO₄)시켰고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 목적하는 카르복실산(0.43 g, 93%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 534.4, 실측치 534.3.

실시예 2900 (h): 2S,3R,6S-2-(N-벤질옥시카르복스아미도)-10-3급 부톡시카르보닐-5.10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

디시클로헥실카르보디이미드(0.038 ㎖, 1당량)의 1.0M 디클로로메탄 용액을 테트라히드로푸란(2 ㎖) 중의 화합물 2900 (g)(20.1 ㎎, 0.0377 m㏖), O-벤질히드록시아민 염산염(7.2 ㎎, 1.2당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(5.1 ㎎, 1.0당량) 및 디이소프로필에틸아민(0.0079 ㎖, 1.2당량)의 용액에 첨가하였다. TLC로 모니터링할 때 출발 물질이 사라질 때까지 혼합물을 교반한 다음 포화 염화암모늄으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시킨 후, 합한 추출물을 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 예비 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름, 5:95)하여 목적 생성물(12.8 ㎎, 53%)을 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 639.4, 실측치 639.3.

실시예 2900: 2S,3R,6S-10-3급 부톡시카르보닐-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

에탄올(4 ㎖) 중의 화합물 2900 (h)(34.0 ㎎, 0.0532 m㏖) 및 BaSO₄상의 5% Pd(56.7 ㎎)의 혼합물을 실온에서 수소 기구압 하에서 교반하였다. 추가로 BaSO₄상의 Pd(115.3 ㎎)를 1시간 후에 첨가하였다. 전체 2시간 후, 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 히드록사메이트(26.7 ㎎, 91%)를 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 549.3, 실측치 549.3.

실시예 2910:

실시예 2910 (a): 2S,3R,6S-2-(N-벤질옥시카르복스아미도)-5,10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸 염산염

실시예 2900의 화합물(36.1 ㎎, 0.0565 m㏖) 및 HCl의 4N 디옥산 용액(1.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용제를 진공 중에 제거하여 목적 생성물을 백색 고상물로서 수득하였다. 조 물질을 정제없이 후속 단계로 진행시켰다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 539.3, 실측치 539.3.

실시예 2910 (b): 2S,3R,6S-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸 염산염

화합물 2900 (h)의 화합물 2900 (i)로의 전환과 유사한 방법으로, 화합물 2900 (a)를 목적 생성물(26.3 ㎎, 두단계를 위해 95%)로 전환시켰다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 449.3, 실측치 449.4.

실시예 2920:

실시예 2920 (a): 2S,3R,6S-10-아세틸-2-(N-벤질옥시카르복스아미도)-5,10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

실시예 2900 (h)의 화합물로부터 유도된 화합물 2910 (a)의 조 물질(45.4 ㎎, 0.071 m㏖)을 무수 아세트산(1.5 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.040 ㎖, 3.2당량)으로 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 급냉시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였고 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올-클로로포름, 5:95에 이어 7.5:92.5)하여 목적 생성물(32.9 ㎎, 두단계를 위해 80%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 581.4, 실측치 581.5.

실시예 2920: 2S,3R,6S-10-아세틸-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

화합물 2900 (h)의 화합물 2900 (i)로의 전환과 유사한 방법으로, 화합물 2900 (a)(31.8 ㎎, 0.0548 m㏖)를 목적 생성물(24.0 ㎎, 89%)로 전환시켰다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 491.3, 실측치 491.4.

실시예 2930: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-2-[글리신-N-히드록시피페리딘]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 상기의 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 실측치 527.6.

실시예 2931: 2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-2-[글리신-N-(4-히드록시피페리딘)]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드

본 화합물은 상기의 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. ESI-MS: 실측치 541.7.

실시예 2940:

실시예 2940 (a): 2S,3R,6S-2-(N-벤질옥시카르복스아미도)-10-벤젠술포닐-5,10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

염화벤질술포닐(0.13 ㎖, 25당량)을 화합물 2910 (a)(23.2 ㎎, 0.0403 m㏖), 및 피리딘(1 ㎖) 중의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.5 ㎎, 0.1당량)에 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 포화 염화암모늄(2 ㎖)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 건조(MgSO₄)시켰고 농축시켰다. 예비 박층 크로마토그래피(메탄올-염화메틸렌, 10:90)하여 목적 생성물(11.1 ㎎, 41%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 679.4, 실측치 679.3.

실시예 2940: 2S,3R,6S-10-벤젠술포닐-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸

화합물 2900 (h)의 화합물 2900 (i)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2940 (a)(14 ㎎, 0.021 m㏖)를 목적 생성물(12.7 ㎎, 100%)을 백색 고상물로서 전환시켰다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 589.3, 실측치 589.4.

실시예 2950:

실시예 2950 (a): 2R,3S-4-벤질옥시-3-(2-브로모메틸-2-프로펜-1-일)-2-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)부티릴-N^δ-3급 부톡시카르보닐-L-오르니틴 N-메틸 아미드

화합물 2900 (c)의 화합물 2900 (d)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2900 (c)(1.12 g, 2.03 m㏖)를 3-브로모-2-브로모메틸프로펜과 반응시켜 목적하는 브롬화물(0.93 g, 67%)을 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 688.3, 실측치 688.2.

실시예 2950 (b): 2R,3S-4-벤질옥시-3-(2-브로모메틸-2-프로펜-1-일)-2-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)부티릴-L-오르니틴 N-메틸 아미드 염산염

화합물 2900 (e)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 2950 (a)(0.33 g, 0.48 m㏖)를 탈보호시켜 목적 생성물을 수득하였다. 백색 조 고상물을 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 588.3, 실측치 588.1.

실시예 2950 (c): 2S,3R,6S-10-아세틸-2-벤질옥시메틸-5,10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸렌-1-옥사-4-옥소-3-(2E-3-페닐-2-프로펜-1-일)시클로트리데칸

화합물 2900 (d)의 화합물 2900 (e)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2950 (b)를 폐환시켰고 아세트산 무수물과 반응시켜 목적 생성물(0.202 g, 두단계를 위해 76%)을 백색 고상물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 548.3, 실측치 548.4.

실시예 2950 (d): 2S,3R,6S,12(R,S)-10-아세틸-5,10-디아자-2-히드록시메틸-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로트리데칸

화합물 2900 (e)의 화합물 2900 (f)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2950 (c)(0.20 g, 0.365 m㏖)를 수소로 환원시켜 목적 생성물(0.14 g, 83%)을 2가지 부분입체이성체의 분리불가능한 1:1 혼합물로서 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 462.3, 실측치 462.4.

실시예 2950 (e): 2S,3R,6S,12(R,S)-10-아세틸-5,10-디아자-2-히드록시카르보닐-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로트리데칸

화합물 2900 (f)의 화합물 2900 (g)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2950 (d)(0.14 g, 0.303 m㏖)를 산화시켜 목적하는 산(0.113 g, 78%)을 수득하였다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 476.3, 실측치 476.3.

실시예 2950 (f): 2S,3R,6S,12(R,S)-10-아세틸-2-(N-벤질옥시카르복스아미도)-5,10-디아자-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로트리데칸

화합물 2900 (g)의 화합물 2900 (h)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2950 (e)(0.113 g, 0.237 m㏖)를 백색 고상물로서 목적 생성물(46 ㎎, 33%)로 전환시켰다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 581.3, 실측치 581.2.

실시예 2950 (g): 2S,3R,6S,12(R,S)-10-아세틸-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로트리데칸

화합물 2900 (h)의 화합물 2900 (i)로의 전환과 유사한 방법으로 화합물 2950 (f)(51 ㎎, 0.088 m㏖)를 목적 생성물(33 ㎎, 76%)로 전환시켰다. ESI-MS(M+H)⁺: 계산치 491.3, 실측치 491.2.

실시예 2960: 2S,5S,12R-12-카르복시-3,10-디옥소-5-N-메틸카르복스아미도-2-펜에틸-1,4,9-트리아자-시클로트리데칸 트리플루오로아세테이트

실시예 2960: 2S,5S,12R-12-카르복시-3,10-디옥소-5-N-메틸카르복스아미도-2-펜에틸-1,4,9-트리아자-시클로트리데칸 트리플루오로아세테이트

화합물 2960 (d)(100 ㎎, 0.2 m㏖)를 염화메틸렌 중에 용해시킨 후 TFA(1.7 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물(80 ㎎, 75%)을 수득하였다. MS(CI) m/e 419(M+1)⁺.

실시예 2960 (a): N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-(β)-아스파르틱-3급 부틸 에스테르 N_α-(벤질옥시카르보닐)-L-(ε)-리신 N-메틸아미드

N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-아스파르틱-α-3급 부틸 에스테르(5 g, 12.1 m㏖)를 염화메틸렌 중에 용해시켰고 0 ℃까지 냉각시켰다. 연속하여, HOBt(1.8 g, 13.3 m㏖), 4-메틸모르폴린(4.4 ㎖, 39.9 m㏖), N^α-(벤질옥시카르보닐)-L-리신 N-메틸아미드(4.8 g, 14.5 m㏖) 및 EDC(3.0 g, 15.7 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였고 15시간 동안 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시켰고 농축시켰다. 생성된 물질을 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 아미드(3.1 g, 47%)를 수득하였다. MS(CI) m/e 687(M+1)⁺.

실시예 2960 (b): D-(β)-아스파르틱-3급 부틸 에스테르 N^α-(벤질옥시카르보닐)-L-(ε)-리신 N-메틸아미드

실시예 2960 (a)의 화합물(3.1 g, 4.6 m㏖)을 DMF 중에 용해시킨 후 디에틸아민(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰고 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 아민(1.9 g, 86%)을 수득하였다. MS(CI) m/e 465(M+1)⁺.

실시예 2960 (c): N-2'-(벤질 4'-페닐부타노에이트)-D-(β)-아스파르틱-3급 부틸 에스테르 N^α-(벤질옥시카르보닐)-L-(ε)-리신 N-메틸아미드

실시예 2960 (b)의 화합물(220 ㎎, 0.5 m㏖)을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후 Hunig 염기(0.09 ㎖, 0.5 m㏖) 및 (R)-벤질 2-(트리플루오로메틸)술포닐옥시-4-페닐부타노에이트(190 ㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하였다(참조: Bennion, C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). 15시간 후, 용액을 농축시켰고 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 2차 아민(290 ㎎, 86%)을 수득하였다. MS(CI) m/e 717(M+1)⁺.

실시예 2960 (d): 2S,5S,12R-12-3급 부틸카르복시-3,10-디옥소-5-N-메틸카르복스아미도-2-펜에틸-1,4,9-트리아자-시클로트리데칸

화합물 2960 (c)(270 ㎎, 0.4 m㏖)를 10% Pd/C(60 ㎎)를 갖는 메탄올 중에서 수소 대기 하에 두었다. 5시간 후, 용액을 여과시켰고 농축시켰다. 생성된 물질을 DMF 중에 용해시켰고 DMF 중의 BOP(150 ㎎, 0.4 m㏖) 및 Hunig 염기(0.1 ㎖, 0.8 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰고 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 트리아미드(55 ㎎, 30%)를 수득하였다. MS(CI) m/e 475(M+1)⁺.

실시예 2961: 2S,5S,13R-13-카르복시-3,10-디옥소-5-N-메틸카르복스아미도-2-펜에틸-1,4,9-트리아자-시클로테트라데칸 트리플루오로아세테이트

실시예 2961: 2S,5S,13R-13-카르복시-3,10-디옥소-5-N-메틸카르복스아미도-2-펜에틸-1,4,9-트리아자-시클로테트라데칸 트리플루오로아세테이트

화합물 2961 (d)(60 ㎎, 0.1 m㏖)를 염화메틸렌 중에 용해시킨 후 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물(50 ㎎, 74%)을 수득하였다. MS(CI) m/e 433(M+1)⁺.

실시예 2961 (a): N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-D-(β)-글루타믹-3급 부틸 에스테르 N^α-(벤질옥시카르보닐)-L-(ε)-리신 N-메틸아미드

N-Fmoc-D-글루타믹-α-3급 부틸 에스테르(5 g, 11.8 m㏖)를 DMF 중에 용해시켰고 0 ℃까지 냉각시켰다. 연속하여, HOBt(1.8 g, 13.3 m㏖), 4-메틸모르폴린(4.0 ㎖, 36.6 m㏖), N^α-Cbz-L-리신 N-메틸카르복스아미도·HCl(5 g, 12.9 m㏖) 및 BOP(6.8 g, 15.3 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였고 15시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰고 중탄산나트륨 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시켰고 농축시켰다. 생성된 물질을 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 아미드(8 g, 정량)를 수득하였다. MS(CI) m/e 701(M+1)⁺.

실시예 2961 (b): D-(β)-글루타믹-3급 부틸 에스테르 N^α-(벤질옥시카르보닐)-L-(ε)-리신 N-메틸아미드

실시예 2961 (a)의 화합물(8 g, 11.8 m㏖)을 DMF 중에 용해시킨 후 디에틸아민(36 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰고 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 아민(2.9 g, 49%)을 수득하였다. MS(CI) m/e 479(M+1)⁺.

실시예 2961 (c): N-2'-(벤질 4'-페닐부타노에이트)-D-(β)-글루타믹-3급 부틸 에스테르 N^α-(벤질옥시카르보닐)-L-(ε)-리신 N-메틸아미드

화합물 2961 (b)(1 g, 2.1 m㏖)를 염화메틸렌 중에 용해시킨 후 Hunig 염기(0.4 ㎖, 2.1 m㏖) 및 (R)-벤질 2-(트리플루오로메틸)술포닐옥시-4-페닐부타노에이트(0.6 ㎎, 2.1 m㏖)를 첨가하였다(참조: Bennion, C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439). 15시간 후, 용액을 농축시켰고 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 2차 아민(2.3 g, 78%)을 수득하였다. MS(CI) m/e 731(M+1)⁺.

실시예 2961 (d): 2S,5S,13R-13-3급 부틸카르복시-3,10-디옥소-5-N-메틸카르복스아미도-2-펜에틸-1,4,9-트리아자-시클로테트라데칸

화합물 2961 (c)(2.1 g, 2.9 m㏖)를 10% Pd/C(430 ㎎)를 갖는 메탄올 중에서 수소 대기 하에 두었다. 4.5시간 후, 용액을 여과시켰고 농축시켰다. 생성된 물질 일부(400 ㎎, 0.8 m㏖)를 DMF 중에 용해시켰고 DMF 중의 BOP(454 ㎎, 1 m㏖) 및 Hunig 염기(0.3 ㎖, 1.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰고 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 트리아미드(60 ㎎, 16%)를 수득하였다. MS(CI) m/e 489(M+1)⁺.

유용성

화학식 I의 화합물은 메탈로프로테이나제 및 아그레카나제 및 TNF 억제제 활성을 포함한다. 본 발명의 화합물의 MMP-3 억제제 활성은 예를 들면, MMP-3 활성의 억제제의 분석을 위해 하기에 기술한 분석을 이용하여, MMP-3 활성의 분석을 이용하여 나타낸다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기에 기술한 생체외 분석을 이용하여, 나타낸 바와 같이 생체내에서 생체유용하다. 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 하기에 기술한 동물 모델에서의 급성 연골분해를 사용하여 나타낸 바와 같이, 생체내 연골분해를 억제할 수 있는 능력을 갖는다.

본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한, MP를 억제할 수 있는 잠재 의약 능력의 측정에서의 기준 및 시약으로서 유용하다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상업적 키트에 제공될 것이다.

메탈로프로테이나제는 또한, 기저부막의 분해에 관련되어, 암세포의 순환으로의 침투에 이어 기타 조직으로의 침투를 허용하여 종양 전이를 초래하여 왔다(참조: Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289 내지 303, 1990). 본 발명의 화합물은 상기의 전이 국면의 억제에 의해 침입성 종양의 예방 및 치료 용으로 유용해야 한다.

본 발명의 화합물은 또한, 골다공증 환자에서 발생하는 연골 및 골의 매트릭스메탈로프로테이나제-매개된 쇠약과 관련된 골감소증의 예방 및 치료 용으로 유용할 것이다.

TNF 및(또는) 아그레카나제 및(또는) MP의 생산 또는 작용을 억제하는 화합물은 잠재적으로, 다양한 염증, 감염, 면역 질병 또는 악성 질환의 치료 또는 예방 용으로 유용하다. 이들로는 하기로만 제한하지 않지만, 염증, 열병, 심혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 급성 감염, 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크 및 패혈증, 국소빈혈 재관류후 손상, 학질, 크론병, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 치주염, 치은염, 출혈성 심장 마비, 섬유증 질병, 악액질, 및 아네록시아(aneroxia), 그래프트 거부증, 암, 2차 전이에 의한 각막 궤양 또는 종양 침입, 자체면역 질병, 피부 염증성 질병, 복합 골 및 류머티즘성 관절염, 복합 경화증, 방사선 손상, HIV 및 산소과잉성 치조손상이 포함된다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기에 기술한 바와 같은 마우스 및 인간 전혈(全血)에서의 TNF 유도에 대한 분석을 이용한 결과, 지다당류 자극된 마우스에서의 TNF 생산을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 하기에 기술한 아그레카나제 분석으로 측정할 때, 연골 쇠퇴에서 중요한 효소인 아그레카나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.

본원에서 사용한 바와 같은 "㎍"은 미크로그램을 나타내고, "㎎"는 밀리그램을 나타내고, "g"는 그램을 나타내고, "㎕"은 미크로리터를 나타내고, "㎖"은 밀리리터를 나타내고, "L"은 리터를 나타내고, "nM"은 나노몰을 나타내고, "μM"은 미크로몰을 나타내고, "mM"은 밀리몰을 나타내고, "M"은 몰을 나타내고, "nm"은 나노미터를 나타낸다. "Sigma"는 Sigma-Aldrich Corp.(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 나타낸다.

화합물은 그것이 MMP-3의 억제를 위한 IC₅₀또는 K_i값이 약 1 mM 미만인 경우 활성인 것으로 간주된다.

아그레카나제 효소 분석

신규한 효소 분석은 아그레카나제의 잠재적 억제제를 검출하기 위해 개발되었다. 분석은 기질로서, 자극된 소 비(鼻) 연골(BNC) 또는 관련된 연골 공급원 및 정제된 연골 아그레칸(aggrecan) 단량체 또는 그의 프래그먼트로부터 취한 배지 중에 축적된 활성 아그레카나제를 사용한다.

기질 농도, 아그레카나제 양, 배양시간 및 웨스턴(Western) 분석 용으로 로딩된 생성물 양은 추정의 아그레카나제 억제제를 스크리닝할 때 상기 분석을 이용하기 위해 최적화시켰다. 아그레카나제는 인터로이킨-1(IL-1), 종양 괴사 인자 알파(TNF α) 또는 기타 자극물에 의한 연골 슬라이스의 자극에 의해 발생한다. 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 활성 효소가 매트릭스 내에 존재하지만, 자극이 따르는 불활성 효소원 형태의 연골로부터 분비된다. 본 발명자들은 세포외 아그레칸 매트릭스의 고갈에 이어, 활성 MMP가 배양 배지로 방출되는 것을 밝혀내었다(참조: Tortorella, M.D. 등, Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). 따라서, BNC 아그레카나제를 배양 배지에 축적시키기 위해서는, 우선 인간 재조합형 IL-β 500 ng/㎖를 2일 마다 배지를 변화시키면서 6일 동안 자극함으로써 연골을 내생 아그레칸으로부터 고갈시킨다. 이어서, 배지를 변화시키지 않으면서 연골을 추가로 8일 동안 자극하여, 가용성의 활성 아그레카나제를 배양 배지 중에 축적시킨다. 아그레카나제 축적 동안 배지로 방출된 기타 매트릭스 메탈로프로테이나제 양을 감소시키기 위해서는, MMP-1, -2, -3 및 -9 생합성을 억제하는 성분을 자극 중에 포함시킨다. 이어서, 아그레카나제 활성을 함유하는 상기 BNC 제어된 배지를 분석용 아그레카나제 공급원으로서 사용한다. 아그레카나제 효소 활성은 모노클로날 항체인 BC-3을 사용하는 웨스턴 분석으로 아그레칸 코어 단백질 내의 Glu373-Ala374 결합에서 분할에 의해서만 생산된 아그레칸 프래그먼트 생산을 모니터링하여 검출한다(참조: Hughes, C.E. 등, Biochem J., 306:799-804, 1995). 상기 항체는 아그레카나제에 의한 분할시 발생된, N-말단인 374ARGSVIL..을 갖는 아그레칸 프래그먼트를 인지한다. BC-3 항체는 그것이 아그레칸 프래그먼트 또는 아그레칸 단백질 코어 내에서 내부적으로 존재할 때가 아닌, 그것이 N-말단에 존재할 때만 상기 네오에피토프(neoepitope)를 인지한다. IL-1에 대한 반응에서 연골에 의해 생산된 기타 프로테아제는 Glu373-Ala374 아그레카나제 부위에서 아그레칸을 분할하지 않고; 따라서, 아그레카나제에 의한 분할시 생산된 생성물만이 검출된다. 상기 분석을 이용하는 동력학적 연구 결과, 아그레카나제에 대한 Km을 1.5 ± 0.35 μM로 수득한다.

아그레카나제의 억제를 평가하기 위해, 화합물을 DMSO, 물 또는 기타 용제 중의 10mM 스톡으로서 제조하고, 물 중에서 적절한 농도까지 희석시킨다. 약제(50 ㎕)를 아그레카나제-함유 배지 50 ㎕ 및 2 ㎎/㎖의 아그레칸 기질 50 ㎕에 첨가하고, 0.4M NaCl 및 40mM CaCl₂를 함유하는 pH 7.6의 0.2M 트리스 중에서 최종 부피를 200 ㎕까지 한다. 분석은 37 ℃에서 4시간 동안 수행하고, 20mM EDTA로 급냉시키고, 아그레카나제-발생된 생성물에 대해 분석한다. 약제를 갖지 않고 효소 및 기질을 함유하는 시료를 긍적적 대조군으로서 포함하고, 기질의 부재하에 배양된 효소는 배경의 측정수단으로서 기능한다.

아그레칸으로부터의 글리코스아미노글리칸 측쇄 제거는 BC-3 항체가 코어 단백질 상에 ARGSVIL 에피토프를 인지하기 위해 필수적이다. 따라서, Glu373-Ala374 부위에서의 분할에 의해 발생된 아그레칸 프래그먼트의 분석을 위해, 50mM 나트륨 아세테이트를 함유하는 pH 6.5의 0.1M 트리스/HCl 완충제 중에서 프로테오글리칸 및 프로테오글리칸 프래그먼트를 37 ℃에서 2시간 동안 콘드로이티나제 ABC(0.1 단위/10 ㎍ GAG)에 이어 37 ℃에서 2시간 동안 케라타나제(0.1 단위/10 ㎍ GAG) 및 케라타나제 II(0.002 단위/10㎍ GAG)를 사용하여 효소적으로 탈글리코실화시킨다. 소화 후, 시료 중의 아그레칸을 아세톤 5부피로 침전시키고, 2.5% β 메르캅토에탄올을 함유하는 트리스 글리신 SDS 시료 완충제(Novex) 30 ㎕ 중에 재현탁시킨다. 시료를 로딩시킨 다음, 4 내지 12%의 구배 겔을 갖는 환원 조건하에 SDS-PAGE로 분리시키고, 니트로셀룰로스로 이동시키고, 항체 BC-3의 1:500 희석비로 면역배치시킨다. 이어서, 막은 염소 항-마우스 IgG 알칼리성 포스파타제 제2항체 및 적절한 기질과의 배양에 의해 가시화된 아그레칸 이화물의 1:5,000 희석비로 10 내지 30분 동안 배양하여, 최적의 착색을 발전시킨다. 얼룩은 농도계를 주사함으로써 측량하고, 아그레카나제의 억제는 화합물의 존재 대 화합물의 부재 하에 생산된 생성물 양을 비교하여 측정한다.

비스아세틸화된 물질 P/MMP-3 형광 분석

고성능 효소 분석은 MMP-3의 잠재적 억제제를 검출하기 위해 개발되었다. 분석은 글루타민-페닐알라닌 결합에서만 MMP-3에 의해서 분할된 펩티드 기질, 즉 물질 P(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met)의 유도체를 이용한다. 이 분석을 높은 처리량의 주사에 적용하기 위해, 본 발명자들은 생성물의 형광계 검출 방법을 개발하였다. 가수분해 생성물, 즉 물질 P 7-11의 생산은 상기 프래그먼트의 1급 아민과 반응하는 형광발생 화합물, 즉 플루오레사민과의 반응으로 측정한다. 물질 P 기질을 비스아세틸화시켜 원래 기질의 1급 아민을 차단한다. 따라서, 생성된 형광성은 MMP-3에 의한 분할시 형성된 생성물(7 내지 11개의 펩티드)의 형성을 나타내고, 공지된 농도의 펩티드 7 내지 11개에 의해 제조된 표준 곡선을 사용하여 측량한다. 비스아세틸화된 기질을 사용하는 동력학적 연구 결과, MMP-3에 대해 하기 변수를 수득한다: Km=769 ± 52 μM; V_최대=0.090 ± 0.003 n㏖의 7 내지 11개 펩티드/분.

MMP-3의 억제를 평가하기 위해, 화합물은 100% 메탄올 중의 10mM의 농도로 제조한 다음, 추가로 20배 몰의 스톡까지 희석시켰다. 각 약물 스톡 5 ㎛를 67.5 mM 트리신(pH 7.5), 10mM CaCl₂, 40mM NaCl, 및 최종 부피 100 ㎛ 중의 0.005% Brij 35 중의 20nM 절단된 MMP-3 존재하의 분석에 첨가하였다. 비스아세틸화된 물질 P(1,000 mM)를 첨가하였고, 분석은 25 ℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응물을 EDTA(20mM)로 급냉시켰고, 생성물은 형광계에 이어 플루오레사민(0.075 ㎎/㎖)을 첨가하여 검출하였다. 각 시료의 형광은 물질 P 7-11 표준 곡선을 사용하여 형성된 생성물의 양으로 전환되었다. 이들 조건 하에서의 분석 결과는 10 p㏖ 이하의 MMP-3 양에 대해 직선이다. MMP-3의 억제는 화합물의 존재 및 화합물의 부재하에 형성된 생성물 양을 비교하여 측정하였다.

본 발명의 선택된 화합물은 시험 결과, 상기 분석에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

MMP-3 억제제의 생체유용성에 대한 생체외 분석

존재하는 억제제의 수준을 측정하기 위하여, 혈액은 화합물을 정맥내, 복강내 또는 경구로 투여한 후 상이한 시간마다 래트로부터 심장 천공으로 채혈하였다. 혈장은 95% 메탄올 중의 10% TCA로 추출시켰고, 얼음 상에 10분 동안 두었다. 이어서, 혈장을 에펜도르프(Eppendorf) 미세원심분리기에서 15분 동안 14,000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 제거하였고, 다시 원심분리하여 생성된 상청액을 50mM 트리신(pH 8.5) 중에서 1:10으로 희석시켰다. 시료의 pH를 7.5까지 조정한 다음, MMP-3 물질 P 형광성 효소 분석으로 분석하였다. 자연산 래트로부터인 혈장을 동일한 방법으로 추출시켰고 부정적 대조군으로서 사용하였다. 이 혈장도 역시 사용하여 관심 화합물의 스파이킹된 혈장 곡선을 제조하였다. 공지된 농도의 화합물을 대조군 혈장에 첨가하였고, 혈장을 동일한 방법으로 추출시킨 다음, MMP-3 효소 분석으로 분석하였다. 스파이킹된 시료 중에 첨가된 약제의 농도에 대한 MMP-3 분석에서 관련있는 억제율인 표준 곡선을 제조하였다. 투여한 래트로부터 취한 혈장의 존재하의 억제율 %를 기준하여, 화합물의 농도는 표준 곡선을 사용하여 측정하였다.

급성 연골 분해 래트 모델

래트에서 급성 연골 분해의 신규한 생체내 모델은 연골 분해 유도 후의 활액(滑液) 중의 프로테오글리칸 함량의 측정 방법으로서 특징지어졌다. 실험군은 그들의 활액 대 대조군 래트에서 증대된 수준의 프로테오글리칸 함량을 나타낸다. 상기 모델에서 화합물의 활성을 나타내기 위한 기준은 화합물 투여 후의 래트 활액 중의 증대된 프로테오글리칸 함량으로 측정할 때, 연골 분해의 증명을 억제할 수 있는 능력이다. 인도메타신, 즉 비-스테로이드성 소염제는 상기 모델에서 불활성이다. 인도메타신 투여는 실험 동물에서 연골 분해의 증면을 억제하지 않는다. 대조적으로는, 본 발명의 화합물의 투여가 상기 모델에서 연골 분해의 증명을 유의하게 억제하였다.

TNF 인간 전혈(全血) 분석

혈액은 정상 공여체로부터 헤파린 143 USP 단위/10 ㎖를 함유하는 튜브로 취한다. 혈액 225 ㎕를 살균 폴리프로필렌 튜브로 직접 플레이팅시킨다. 화합물은 DMSO/혈장이 없는 배지 중에서 희석시키고 혈액 시료에 첨가하여 화합물의 최종 농도를 50 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 0.5 μM, 0.1 μM 및 0.01 μM로 하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5%를 초과하지 않는다. 화합물을 15분 동안 예비배양한 후 100 ng/㎖ LPS를 첨가한다. 플레이트를 공기 중에서 5% CO₂대기하에 5시간 동안 배양한다. 5시간 말기에, 혈장이 없는 배지 750 ㎕를 각 튜브에 첨가하고, 시료를 1,200 RPM으로 10분 동안 스피닝시킨다. 상청액의 정상부를 채집 제거하고 표준 샌드위치 ELISA로 TNF-α 생산을 분석한다. DMSO 처리된 배양물과 비교할 때 TNF-α 생산을 50%까지 억제할 수 있는 화합물의 능력은 IC₅₀값으로 제공한다.

마우스에서의 TNF 유도

시험 화합물을 0시간에서 마우스에게 복강내 또는 경구 투여한다. 화합물의 투여 직후 마우스에게 D-갈락토스아민 20 ㎎ + 지다당류 10 ㎍을 복강내 주사한다. 1시간 후, 동물을 마취시키고 심장을 천공시켜 출혈시킨다. 혈액 혈장은 마우스 TNF에 대해 특이한 ELISA를 통해 TNF 수준에 대해 평가한다. 본 발명의 전형적 화합물의 마우스로의 투여는 상기 분석에서 1시간에서의 혈장 TNF 수준의 투여-의존적 억제를 초래한다.

투여량 및 제형

본 발명의 화합물은 그러한 투여에 대해 당업계에 공지된 임의의 제약적으로 허용가능한 투여 제형을 이용하여 경구 투여할 수 있다. 활성 성분을 건식 산제, 입제, 정제 또는 캡슐제와 같은 고상 투여 제형으로, 또는 시럽제 또는 수성 현탁액제와 같은 액상 투여 제형으로 공급할 수 있다. 활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 통상은 제약적 담체와 함께 투여할 수 있다. 제약적 투여 제형에 대해 가치있는 논설은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing]이다.

본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제(이들은 각각 서방형 또는 방출이 시간 조절된 제형), 필제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 좌제, 시럽제 및 에멀젼제와 같은 경구 투여 제형으로 투여할 수 있다. 유사하게는, 이들을 또한, 모두 제약 분야에서 통상의 숙련가들에게는 널리 공지된 투여 제형을 이용하는 정맥내(큰 환약 또는 주입액), 복강내, 피하 또는 근육내 제형으로 투여할 수 있다. 목적하는 화합물의 무독성 양이지만 유효량을 소염제 및 항관절염제로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 활성제를 포유류의 몸체에서의 성분의 작용 부위(MMP-3)와 접촉시키는 임의의 수단으로 투여할 수 있다. 이들은 개별적 치료제로서 또는 치료제와의 혼합물로, 제약과 혼합하여 사용할 수 있는 종래의 임의 수단으로 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있지만, 통상은 선택된 투여 경로 및 표준 제약적 관행을 근거하여 선택된 제약적 담체와 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여 섭생은 물론, 특별한 성분의 약물역학적 특징, 그의 투여 양태 및 경로; 수용체의 인종, 연령, 성별, 건장, 의료 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 부수적 치료의 종류; 치료 횟수; 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 및 목적하는 효과와 같은 공지의 인자에 따라 변화시킬 것이다. 통상의 숙련된 외과의사 또는 수의사는 상태 진행을 예방, 대항 또는 저지시키는데 필요한 유효량의 약제를 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.

통상의 지침에 의해, 각 1일 경구 투여량은 지시된 효과를 위해 사용할 때, 약 0.001 내지 1,000 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 ㎎/체중 ㎏/일, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 ㎎/㎏/일일 것이다. 체중 약 70 ㎏의 정상 남성 성인 인간에 대해, 상기 양은 70 내지 1,400 ㎎/일의 투여량으로 변형된다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도의 주입 동안 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏/분일 것이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 단일 투여량으로 투여할 수 있거나, 또는 1일 전체 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업계의 통상의 숙련가들에게는 널리 공지된 경피성 피부 패치 형태를 사용하여, 적합한 비내 비히클을 국소적으로 사용하거나 경피성 경로를 통해 비내 형태로 투여할 수 있다. 경피성 방출 시스템 형태로 투여하기 위해서는, 1회분 투여를 물론, 1회분 섭생을 통해 간헐적으로보다는 연속적일 것이다.

본 발명의 방법에서는, 본원에 상세히 기술한 화합물이 활성 성분을 형성할 수 있고, 전형적으로는 의도된 투여 제형, 즉 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등에 대해 적합하게 선택되고 종래의 제약적 관행에 일치하는 적합한 제약적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서는 총체적으로 담체 물질로서 언급함)와 혼합하여 투여한다.

예를 들면, 정제 또는 캡슐제 제형의 경구 투여를 위해 의약 활성 성분을 유당, 전분, 자당, 포도당, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 조르비톨 등과 같은 경구용 무독성 제약적 허용가능한 불활성 담체와 혼합할 수 있고; 액상 제형의 경구 투여를 위해 경구용 약제 성분을 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구용 무독성 제약적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합할 수 있다. 또한, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 포도당 또는 β-유당과 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 인조 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 제형 중에 사용한 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제로는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한, 작은 단일 층판 소포, 큰 단일 층판 소포 및 다층판 소포와 같은 리포솜 방출 시스템 형태로 투여할 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 목표를 정할 수 있는 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링시킬 수 있다. 그러한 중합체로 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌산화물-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물 방출을 제어하기에 유용한 생체분해성 중합체 종류, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교결합된 또는 친양쪽성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.

투여에 적합한 투여 제형(제약 조성물)은 활성 성분 약 1 내지 약 100 ㎎/투여 단위를 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물 총중량을 기준하여 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 캡슐제, 정제 및 산제와 같은 고상 투여 제형, 또는 엘릭시르제, 시럽제 및 현탁액제와 같은 액상 투여 제형으로 경구로 투여할 수 있다. 또한, 그것을 살균 액상 투여 제형으로 비경구 투여할 수 있다.

젤라틴 캡슐제는 활성 성분, 및 유당, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 담체 분말을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 둘다를 서방성 제품으로서 제조하여, 시간 경과에 걸쳐 연속적으로 약제를 방출할 수 있게 된다. 압축된 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅시켜 임의의 불쾌한 미감을 차단하고 대기로부터 정제를 보호할 수 있거나, 위장관에서 선택적으로 붕해되도록 장용피시킬 수 있다. 경구 투여용 액상 투여 제형은 환자 수용을 증대시키기 위해 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 통상, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(포도당), 관련된 당 용액, 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 비경구용 액제 용으로 적합한 담체이다. 비경구용 투여용 액제는 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정제, 및 필요에 따라, 완충 물질을 함유한다. 이아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 산화방지제는 단독으로 또는 혼합물로, 적합한 안정제이다. 또한, 시트르산 및 이듸 염 및 나트륨 EDTA를 사용한다. 또한, 비경구용 액제는 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 보조제를 함유할 수 있다.

적합한 제약적 담체는 당해 분야의 표준 참조 문헌인 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위해 유용한 제약적 투여-제형은 하기에 설명할 수 있다:

캡슐제

투여 단위가 활성 성분 500 ㎎, 셀룰로스 100 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 10 ㎎이 되도록 종래의 절차로 캡슐제를 제조한다.

다수의 단위 캡슐제는 또한, 각각이 활성 성분 분말 100 ㎎, 유당 150 ㎎, 셀룰로스 50 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 6 ㎎을 갖는 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐제를 충전시켜 제조할 수 있다.

락탐을 위해:

시럽제	중량%
활성 성분	10
액상 당	50
소르비톨	20
글리세린	5
향료, 착색제 및 보존제	필요량
물	필요량

최종 부피는 증류수를 첨가하여 100 중량%가 되도록 한다.

수성 현탁액제	중량%
활성 성분	10
나트륨 사카린	0.01
켈트롤R(식품 등급 잔탄 검)	0.2
액상 당	5
향료, 착색제 및 보존제	필요량
물	필요량

잔탄 검을 증류수에 서서히 첨가한 후, 활성 성분 및 나머지 제형 성분을 첨가한다. 최종 현탁액은 균질기를 통해 통과시켜 최종 제품이 정밀하도록 한다.

재현탁가능한 산제	중량%
활성 성분	50.0
유당	35.0
당	10.0
아카시아	4.7
나트륨 카르복실메틸셀룰로스	0.3

각 성분을 미세하게 분쇄시킨 다음 함께 균질하게 혼합한다. 별법으로는, 분말을 현탁액제로서 제조한 다음 분무 건조시킬 수 있다.

반-고상 겔제	중량%
활성 성분	10
나트륨 사카린	0.02
젤라틴	2
향료, 착색제 및 보존제	필요량
물	필요량

젤라틴은 온수 중에서 제조한다. 미세하게 분쇄된 활성 성분을 젤라틴 용액 중에서 현탁시킨 다음 나머지 성분을 내부 혼합한다. 현탁액을 적합한 포장 용기로 충전시키고 냉각시켜 겔을 형성시킨다.

반-고상 페이스트제	중량%
활성 성분	10
젤카린R(카라게닌 검)	1
나트륨 사카린	0.01
젤라틴	2
향료, 착색제 및 보존제	필요량
물	필요량

젤카린(Gelcarin^R)을 온수(약 80 ℃) 중에 용해시킨 다음 미분 활성 성분을 이 용액 중에 현탁시킨다. 나트륨 사카린 및 나머지 제형 성분을 현탁액에 첨가하면서 이것을 여전히 가온한다. 현탁액을 균질화시킨 다음 적합한 용기로 충전시킨다.

유화가능한 페이스트제	중량%
활성 성분	30
트윈R80 및 스판R80	6
켈트롤R	0.5
광유	63.5

모든 성분을 함께 조심스럽게 혼합하여 균질한 페이스트제를 제조한다.

연질 젤라틴 캡슐제

대두유, 면실유 및 올리브유와 같은 분해성 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고 젤라틴으로의 양성적 이동을 통해 주입하여 활성 성분 100 ㎎을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.

정제

정제는 투여 단위가 활성 성분 500 ㎎, 유당 150 ㎎, 셀룰로스 50 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 10 ㎎이 되도록 종래의 절차로 제조할 수 있다.

대다수의 정제는 또한, 투여 단위가 활성 성분 100 ㎎, 콜로이드상 이산화규소 0.2 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 5 ㎎, 미세결정상 셀룰로스 275 ㎎, 전분 11 ㎎ 및 유당 98.8 ㎎이 되도록 종래의 절차로 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 도포하여 입에 맞음성 또는 지연된 흡수를 증대시킬 수 있다.

주사 용제

주사에 의한 투여 용으로 적합한 비경구 조성물은 활성 성분 1.5 중량%를 프로필렌 글리콜 및 물 10 부피% 중에서 교반하여 제조한다. 용액은 염화나트륨으로 등장액이 되도록 제조하고 살균시킨다.

현탁액제

수성 현탁액은 5 ㎖ 각각이 미분된 활성 성분 100 ㎎, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200 ㎎, 나트륨 벤조에이트 5 ㎎, 소르비톨 용액(U.S.P.) 1.0 g 및 바닐린 0.025 ㎖를 함유하도록 경구투여 용으로 제조한다.

본 발명의 화합물은 제2치료제, 특히 비-스테로이드성 소염제(NSAID)와 혼합하여 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 상기한 제2치료제는 상기에 기술한 바와 같이, 임의의 투여 제형으로 다양한 투여 경로를 통해 개별적으로 투여할 수 있거나, 또는 단일 투여 단위 중의 물리적 혼합물로서 투여할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 단일 투여 단위로 (즉, 1개의 캡슐제, 정제, 산제 또는 액제 등 중에서 혼합된) 제2치료제와 함께 제형할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 제2치료제가 단일 투여 단위로 함께 제형되지 않는 경우, 화학식 I의 화합물 및 제2치료제를 필수적으로 동시에 또는 임의의 순서로 투여할 수 있고; 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 우선 투여한 후, 제2치료제를 투여한다. 동시에 투여하지 않는 경우 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및 제2치료제를 약 1시간 미만 간격으로, 보다 바람직하게는 약 5분 내지 30분 미만 간격으로 투여한다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 경구 투여한다. 화학식 I의 화합물 및 제2치료제를 둘다 동일한 경로(즉, 예를 들면, 둘다 경구)로 투여하는 것이 바람직하지만, 필요에 따라, 이들은 각각 상이한 경로 및 상이한 투여 제형으로 투여할 수 있다(즉, 예를 들면, 혼합 생성물 중 한 성분을 경구로 투여할 수 있고, 또다른 성분을 정맥내로 투여할 수 있다).

화학식 I의 화합물의 투여량은 단독으로 또는 제2치료제와 혼합하여 투여하는 경우, 상기에 기술한 바와 같이, 특별 성분 및 이의 투여 양태 및 경로의 약물역학적 특징, 수용체의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 수반하는 치료 종류, 치료 횟수, 및 목적하는 효과와 같은 다양한 인자에 따라 변화시킬 수 있다.

특히, 단일 투여 단위로서 제공한 경우, 잠재력은 합한 활성 성분들 사이의 화학적 상호 작용에 대해 존재한다. 이 이유 때문에, 화학식 I의 화합물 및 제2치료제를 단일 투여 단위로 합한 경우, 이들은 활성 성분을 단일 투여 단위로 합하더라도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화(즉, 감소)시키도록 제형한다. 예를 들면, 1종의 활성 성분을 장용피할 수 있다. 활성 성분 1종의 장용피에 의해, 합한 활성 성분들 사이의 접촉이 최소화시킬 뿐만 아니라, 위장관 내의 이들 성분중 1종의 방출을 제어할 수도 있어서, 이들 성분중 1종이 위에서 방출되지 않지만, 오히려 장에서 방출된다. 1종의 활성 성분은 또한, 위장관을 통한 지연-방출에 영향을 주고, 또한 합한 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하도록 기능하는 지연-방출 재료로 코팅할 수 있다. 또한, 지연-방출 성분을 추가로 장용피시킬 수 있어서, 상기 성분을 장에서만 방출한다. 여전히 또다른 접근법은 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 한 성분을 지연된 및(또는) 장 방출 중합체로 코팅하고, 나머지 성분을 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 바와 같은 기타의 적절한 재료로 코팅하는 혼합 생성물의 제형을 포함할 것이다. 중합체 코팅은 추가의 배리어를 형성시키기 위해 기능하여 기타 성분과 상호작용한다.

동일한 방식으로 동시이지만 단일 투여 제형 으로 투여되거나 개별 제형으로 투여되거나 간에, 본 발명의 혼합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화시키는, 이들 뿐만 아니라 기타 방식도 본 기재와 또한 준비된, 당업계의 숙련가들에게는 용이하게 명백할 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 1종 이상의 컨테이너를 포함하는, 예를 들면, 골관절염 또는 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방에서 유용한 제약적 키트를 포함한다. 그러한 키트는 당업계의 숙련가들에게는 용이하게 명백할 바와 같이, 필요에 따라, 예를 들면 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 갖는 컨테이너, 추가의 컨테이너 등과 같은 1종 이상의 다양한 종래의 제약적 키트 부품을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 투여하려는 성분량, 투여용 지침 및(또는) 성분의 혼합용 지침을 지시하는 삽입 문서 또는 라벨로서의 지시를 키트에 포함할 수 있다.

본 기재에서 구체화한 재료 및 조건이 본 발명의 실시에서 중요하다는 것을 이해해야 하지만, 구체화하지 않은 재료 및 조건은 이들이 실현하려는 본 발명의 잇점을 방해하지 않는 한, 배제되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

본 발명을 특이한 양태에 대해 기술하였지만, 이들 양태의 명세를 제한점으로서 간주하려는 의도는 없다. 본 발명의 정신 및 범위를 이탈하지 않으면서 다양하게 등가로 하고, 변화시키고 개선할 수 있고, 그러한 등가의 양태가 본 발명의 일부임이 이해된다.

Claims (32)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.

   <화학식 I>

   상기 식에서,

   U는 -CO₂H, -CONHOH, -CONHOR¹¹, -SH, -NH-, COR¹¹, -N(OH)COR¹¹, -SN₂H₂R⁶, -SONHR⁶, CH₂CO₂H, PO(OH)₂, PO(OH)NHR⁶, CH₂SH, -C(O)NHOR¹², -CO₂R¹²및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

   R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된 아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

   R³은 -H, -OH, -OR⁶, -NH₂, -NHR⁶, -N(R⁶)₂, -(C_1-6)알킬, -(C_1-6)알킬-아릴, -SR⁶, 할로겐화물 및 니트릴로부터 선택되거나; 또는

   R²및 R³은 포화되거나 불포화된 3원 내지 8원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;

   R⁴는 H, -OH, -OR⁶, -NH₂, -NHR⁶, -N(R⁶)₂, -(C_1-6)알킬, -(C_1-6)알킬-아릴, -S(O)_p-(C_1-6)알킬, 할로겐화물 및 니트릴로부터 선택되고;

   R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R⁶은 H, 알킬, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

   R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

   R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

   R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

   R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

   R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-10알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴, -(C_1-4)알킬-(C_1-8)알킬-아릴, -(C_1-8)알킬-비아릴 또는 치환된 -(C_1-8)알킬-아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

   R^11a는 H, -SO₂-C_1-6알킬, -SO₂-C_1-6알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu, -CO₂Bn 또는 -알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R¹²는 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴(C_1-6)알킬-, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

   R¹³은 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

   R¹⁴는 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁵는 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁶은 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

   R¹⁷및 R^17a는 독립적으로 H, C_1-10알킬, C_2-6알케닐, C_4-11시클로알킬알킬 및 아릴(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

   A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형은 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

   A는 부재(不在)일 수 있거나, -(CHR⁶)_m-, -O(CHR⁶)_m-, -NR⁶(CHR⁶)_m- 또는 -S(O)_p(CHR⁶)_m-일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 또는 -(C_1-6)알킬-아릴을 포함하는 C_1-10알킬로부터 선택될 수 있고;

   B는 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-(C_1-6)알킬-NH-(C_1-6)알킬-, (C_1-6)알킬-NR¹¹-(C_1-6)알킬-, -C_1-6-NH-아릴-, -O-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-O-아릴-, -S-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-S-아릴-, -(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알케닐-, -(C_1-6)알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

   D는 부재일 수 있거나, 또는 O, S 또는 NR⁶을 임의로 함유하는, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 및 아릴 C_1-6알킬-을 포함하는 C_1-10알킬일 수 있고;

   p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

   m은 정수 0 내지 5이고;

   n은 정수 1 내지 5이고;

   W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

   Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.
2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.

   <화학식 II>

   상기 식에서,

   X는 CH₂, NH, NR⁵, S(O)_p및 O로부터 선택되고;

   U, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a및 p, m, n, A, B, D 및 W는 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-X-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기는 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성한다.
3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.

   <화학식 III>

   상기 식에서,

   U는 -CO₂H, -CONHOH, -CONHOR¹¹, -SH, -NH-, COR¹¹, -N(OH)COR¹¹, -SN₂H₂R⁶, -SONHR⁶, CH₂CO₂H, PO(OH)₂, PO(OH)NHR⁶, CH₂SH 및 통상의 프로드러그 유도체, -C(O)NHOR¹²및 -CO₂R¹²로부터 선택되고;

   Z는 N 및 CH로부터 선택되고;

   R¹, R⁴, R⁶, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a, A, B 및 C는 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이다.
4. 제1항에 있어서,

   U가 -CONHOH, -CONHOR¹¹, -N(OH)COR¹¹, -SN₂H₂R⁶, -SONHR⁶, -CO₂H, -CH₂SH, -C(O)NHOR¹²및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

   R¹이 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된 아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R²가 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

   R³이 -H, -OH 및 -NH₂로부터 선택되거나; 또는

   R²및 R³이 포화되거나 불포화된 3원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;

   R⁴가 H, -OH 및 -NH₂로부터 선택되고;

   R⁵가 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R⁶이 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

   R⁵및 R⁶이 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

   R⁷및 R⁸이 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

   R⁹가 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

   R¹⁰이 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

   R¹¹이 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-10알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴, -(C_1-4)알킬-(C_1-8)알킬-아릴, -(C_1-8)알킬-비아릴 또는 치환된 -(C_1-8)알킬-아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

   R^11a가 H, -SO₂-C_1-6알킬, -SO₂-C_1-6알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu, -CO₂Bn 또는 -알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R¹²가 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴(C_1-6)알킬-, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

   R¹³이 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

   R¹⁴가 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁵가 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁶이 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

   R¹⁷및 R^17a가 독립적으로 H, C_1-10알킬, C_2-6알케닐, C_4-11시클로알킬알킬 및 아릴(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

   A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형이 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

   A가 부재일 수 있거나, -(CHR⁶)_m-, -O(CHR⁶)_m-, -NR⁶(CHR⁶)_m- 또는 -S(O)_p(CHR⁶)_m-일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 또는 -(C_1-6)알킬-아릴을 포함하는 C_1-10알킬로부터 선택될 수 있고;

   B가 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-(C_1-6)알킬-NH-(C_1-6)알킬-, (C_1-6)알킬-NR¹¹-(C_1-6)알킬-, -C_1-6-NH-아릴-, -O-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-O-아릴-, -S-(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알킬-S-아릴-, -(C_1-6)알킬-, -(C_1-6)알케닐-, -(C_1-6)알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

   D가 부재일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 및 -(C_1-6)-알킬-아릴을 포함하는, O, S 또는 NR⁶에 의해 임의로 차단된 C_1-10알킬일 수 있고;

   p가 0, 1 또는 2일 수 있고;

   m이 정수 0 내지 5이고;

   n이 정수 1 내지 5이고;

   W가 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

   Y가 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기가 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하는 화합물.
5. 제2항에 있어서,

   X가 CH₂, NH, S 및 O로부터 선택되고;

   U, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a및 p, m, n, A, B, D 및 W가 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-X-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기가 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하는 화합물.
6. 제1항에 있어서,

   U가 -CONHOH, -C(O)NHOR¹², -CO₂H 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

   R¹이 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R²가 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

   R³및 R⁴가 H이고;

   R⁵가 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-치환된 헤테로시클릭으로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R⁶이 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

   R⁵및 R⁶이 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

   R⁷및 R⁸이 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

   R⁹가 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

   R¹⁰이 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

   R¹¹이 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-10알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴 또는 -(C_1-8)알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

   R^11a가 H, -SO₂-C_1-6알킬, -SO₂-C_1-6알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu 또는 -CO₂Bn이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R¹²가 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴(C_1-6)알킬-, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬)-, C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

   R¹³이 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

   R¹⁴가 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁵가 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁶이 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

   R¹⁷및 R^17a가 독립적으로 H, C_1-10알킬, C_2-6알케닐, C_4-11시클로알킬알킬 및 아릴(C_1-6알킬)로부터 선택되고;

   A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형이 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

   A가 부재일 수 있거나, -(CHR⁶)_m-, -O(CHR⁶)_m-, -NR⁶(CHR⁶)_m- 또는 -S(O)_p(CHR⁶)_m-일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 또는 -(C_1-6)알킬-아릴을 포함하는 C_1-10알킬로부터 선택될 수 있고;

   B가 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-C_1-6알킬-NH-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-NR¹¹-C_1-6알킬-, C_1-6-NH-아릴-, -O-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-O-아릴-, -S-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-S-아릴-, C_1-6알킬-, C_1-6알케닐-, C_1-6알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

   D가 부재일 수 있거나, 또는 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기 및 -(C_1-6)-알킬-아릴을 포함하는 C_1-6알킬일 수 있고;

   p가 0, 1 또는 2일 수 있고;

   m이 정수 0 내지 3이고;

   n이 정수 1 내지 4이고;

   W가 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

   Y가 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기가 11개 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하고,

   안정한 화합물을 형성하는 치환체만이 화학식 I에 대해 청구되는 화합물.
7. 제2항에 있어서,

   X가 CH₂, NH, S 및 O로부터 선택되고;

   U가 -CO₂H, -CO₂R¹²및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

   Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R^17a및 p, m, n, A, B, D 및 W가 화학식 I에서 이미 기술한 바와 같고 안정한 화합물로서 정의된 것이고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-X-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기가 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하는 화합물.
8. 제1항에 있어서,

   U가 -CONHOH, -C(O)NHOR¹², -CO₂H 및 통상의 프로드러그 유도체로부터 선택되고;

   R¹이 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R²가 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

   R³및 R⁴가 H이고;

   R⁵가 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_m-헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-헤테로시클릭으로부터 선택되고;

   R⁶이 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

   R⁵및 R⁶이 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

   R⁷및 R⁸이 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

   R⁹가 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 함유하는 5원 또는 6원환이고;

   R¹⁰이 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

   R¹¹이 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-6알킬, 치환된 저급 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴 또는 -(C_1-8)알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

   R^11a가 H, -SO₂-(C_1-6)알킬, -SO₂-(C_1-6)알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu 또는 -CO₂Bn이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R¹²가 H, 아릴, (C_1-10)알킬-, 아릴-(C_1-6)알킬, C_3-11시클로알킬, C_3-10알킬카르보닐옥시알킬, C_3-10알콕시카르보닐옥시알킬, C_2-10알콕시카르보닐, C_5-10시클로알킬카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐옥시알킬, C_5-10시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐옥시(C_1-6알킬), 아릴카르보닐옥시(C_1-6알킬), C_5-12알콕시알킬카르보닐옥시알킬, [5-(C_1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, (R¹⁷)(R^17a)N-(C_1-10알킬)-, -CH(R¹³)OC(=O)R¹⁴, -CH(R¹³)OC(=O)OR¹⁵및으로부터 선택되고; 여기에서,

   R¹³이 H 또는 C_1-4직쇄 알킬이고;

   R¹⁴가 H, C_1-8알킬 또는 C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁵가 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬은 C_1-4알킬, C_3-8시클로알킬, C_1-5알콕시; 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환됨), 및 할로겐, 페닐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, NO₂, -S(C_1-5알킬), -S(=O)(C_1-5알킬), -SO₂(C_1-5알킬), -OH, -N(R¹⁷)(R^17a), -CO₂R^17a, -C(=O)N(R¹⁷)(R^17a) 및 -C_vF_w(여기에서, v는 1 내지 3이고, w는 1 내지 (2v+1)임)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 아릴로부터 선택되고;

   R¹⁶이 C_1-4알킬, 벤질 또는 페닐이고;

   A, B 및 D의 조합 및(또는) 변형이 그러한 조합이 안정한 화합물(본원에 정의한 바와 같음)을 생성하는 경우에만 허용가능하고;

   A가 -(CH₂)_m-, -O-(CH₂)_m-, -S-(CH₂)_m- 또는 -NR⁶-(CH₂)_m-일 수 있고;

   B가 결합일 수 있거나, 또는 -NH-, -NR¹¹-, -NR^11a-, -O-, -S(O)_p-C_1-6알킬-NH-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-NR¹¹-C_1-6알킬-, C_1-6-NH-아릴-, -O-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-O-아릴-, -S-C_1-6알킬-, C_1-6알킬-S-아릴-, C_1-6알킬-, C_1-6알케닐-, C_1-6알키닐-, -CONH-, -CONR¹¹, -NHCO-, -NR¹¹CO-, -OCO-, -COO-, -OCO₂-, -R¹¹NCONR¹¹-, HNCONH-, -OCONR¹¹-, -NR¹¹COO-, -HNSO₂-, -SO₂NH-, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -R¹¹NCSNR¹¹-, -HNCSNH, -OCSNR¹¹-, -NR¹¹CSO-, -HNCNNH- 및 펩티드 결합 의태물으로부터 선택될 수 있고;

   D가 -(CH₂)_m-이고;

   p가 0, 1 또는 2일 수 있고;

   m이 정수 0 내지 3이고;

   n이 정수 1 내지 4이고;

   W가 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

   Y가 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택되고; 단,

   화학식 I에 포함된, 화학식 -A-B-D-C(R²)(R³)-Y-C(R¹)-C(U)(R⁴)-의 마크로사이클의 크기가 11 내지 22개의 원자에 의해 결합되어 환을 형성하는 화합물.
9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 또는 IVd의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그.

   <화학식 IVa>

   <화학식 IVb>

   <화학식 IVc>

   <화학식 IVd>

   상기 식에서,

   R¹은 H, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-O-(C_1-6)알킬, -(C_0-6)알킬-S(O)_p-(C_0-6)알킬-아릴, -(C_0-6)알킬-O-(C_0-6)알킬-아릴, 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-20알킬, 치환된 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보알콕시 및 술폰아미도로부터 선택됨), -(C_0-8)알킬-아릴, (C_0-8)알킬-치환된 아릴, (C_0-8)아릴-(C_1-4)알킬-아릴, (C_1-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[S(O)_p-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-비아릴, -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-아릴, -(C_0-8)알킬-S(O)_p-(C_0-8)알킬-치환된 아릴, -(C_1-4)알킬-아릴-(C_0-8)알킬-아릴-[O-(C_0-8)알킬], -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-비아릴 및 -(C_0-8)알킬-O-(C_0-8)알킬-치환된아릴로부터 선택되고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   R²는 H, -CO₂R⁵, -CONR⁶R⁵, -CONR⁶(OR⁵), -알킬, -알킬아릴, -알킬헤테로아릴, -알킬헤테로시클릭, -아릴, -헤테로아릴 및 -헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들은 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, (페녹시와 같은) 아릴옥시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, (아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은) 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, N-메틸 이미다졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 술폰아미도, 카르복스아미도 및 카르보알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고;

   R⁵는 -(CHR¹Y)_n-R⁹, -C(R⁷R⁸)_n-W-C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-R⁹, -C(R⁷R⁸)_m-아릴, -C(R⁷R⁸)_mCONR⁷R⁸, -C(R⁷R⁸)_m-헤테로아릴 및 -C(R⁷R⁸)_m-헤테로시클릭으로부터 선택되고;

   R⁶은 H, 알킬-, -(C_1-6)알킬-아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로아릴, -(C_1-6)알킬-헤테로시클릭 및 -(C_1-6)알킬-아실로부터 선택되거나; 또는

   R⁵및 R⁶은 아릴환에 임의로 융합된 -O, -NR⁶, -S(O)_p및 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 불포화된 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고;

   R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 및 R¹로부터 선택될 수 있거나, 또는 치환된 아릴환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨)에 임의로 융합된 -O-, -S(O)_p또는 -NR⁶을 임의로 함유하는 0 내지 3 불포화된 치환 3원 내지 7원환(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르보아미도 및 아릴로부터 선택됨)을 형성할 수 있고;

   R⁹는 H, 알킬, 시클로알킬; 또는 -OH, -O-(C_1-6)알킬, -O-아실-알킬, NHR¹⁰또는 아릴에 의해 임의로 치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S(O)_p를 임의로 포함하는 5원 또는 6원환이고;

   R¹⁰은 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;

   R¹¹은 수소; 분지된, 환식 및 불포화된 알킬기를 포함하는 C_1-6알킬, 치환된 저급 알킬(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨), -(C_1-4)알킬-아릴 또는 -(C_1-8)알킬-치환된 아릴이고(여기에서, 치환체는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 페녹시와 같은 아릴옥시, 아미노, 디-알킬아미노, 아세트아미도 및 벤즈아미도와 같은 아실아미노, 아릴아미노, 구아니디노, 이미다졸릴, 인돌릴, 메르캅토, 저급 알킬티오, (페닐티오와 같은) 아릴티오, 카르복시, 카르복스아미도, 카르보-알콕시 및 술폰아미드로부터 선택됨);

   R^11a는 H, -SO₂-(C_1-6)알킬, -SO₂-(C_1-6)알킬-치환된 아릴, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -COR⁹, -CO₂t-Bu 또는 -CO₂Bn이고(여기에서, 치환체는 수소, C_1-5알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 티오, 티오알킬, 카르복시, 카르복스아미도 및 아릴로부터 선택됨);

   m은 정수 0 내지 5이고;

   n은 정수 1 내지 5이고;

   p는 0, 1 또는 2일 수 있고;

   W는 -O-, -S(O)_p- 또는 -NR¹⁰-이고;

   Z는 CH₂또는 O이고;

   Y는 -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -SO₂NR¹⁰-, -NR¹⁰SO₂-, 펩티드 결합 의태물, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 5원 헤테로시클릭 환으로부터 선택된다.
10. 제1항에 있어서,

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-벤질카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(히드록시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[L-(O-메틸)티로신-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[L-(O-3급 부틸)세린-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-세린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(D-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(β-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[D-(O-3급 부틸)세린-N-메틸아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(D-세린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(L-발린-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-피리딜)에틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(4-메틸)피페라지닐카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-벤즈이미다졸릴)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-이미다졸릴)카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(2-벤즈이미다졸릴)메틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(3-이미다졸릴)프로필카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[2-(4-아미노술포닐페닐)에틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(글리신-N,N-디메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(1-아다만틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[(4-아미노인다졸릴)카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N,N-디에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-이소프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-시클로프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(N-3급 부틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-이소프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-에틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-시클로프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-3급 부틸)아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-시클로부틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-모르폴리노)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-2-히드록시디메틸에틸)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-에틸메틸프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-디메틸프로필)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(N-(디-2-히드록시메틸)에틸아미드)]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[글리신-(4-히드록시피페리딘)아미드]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-(2-벤즈이미다졸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,5R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-이소부틸-2-[S-(메틸)-2-페닐메틸카르복스아미도]-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(카르복시메틸)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드;

    4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드;

    4S,7R,8S-5-아자-6-옥소-12-옥사-7-이소부틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-[12]파라시클로판-8-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-10-3급 부톡시카르보닐-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸;

    2S,3R,6S-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸 염산염;

    2S,3R,6S-10-아세틸-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로테트라데칸;

    2S,3R,6S-10-벤젠술포닐-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로트리데칸;

    2S,3R,6S,12(R,S)-10-아세틸-5,10-디아자-2-(N-히드록시카르복스아미도)-6-(N-메틸카르복스아미도)-12-메틸-1-옥사-4-옥소-3-(3-페닐프로프-1-일)시클로트리데칸;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(히드록시카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-메톡시에틸옥시)카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-((2-페닐에틸옥시)카르복시)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(1-(n-메틸카르복스이미도)메틸카르복실)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(N-메틸아미노술포닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(4-(N-메틸아미노술포닐)부틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(N-메틸아미노술포닐)헥실카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(카르보메톡시)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(히드록시카르보닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-(4-3급 부톡시카르보닐)카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴카르복시메틸)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-(4-3급 부톡시카르보닐)-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-오르니틴-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-리신카르복스아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-세린(O-3급 부틸)-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(L-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(D-알라닌-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(글리신-N-메틸아미드)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(벤질카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(페닐에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(디페닐에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(2-피리딜)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(4-술포닐아미노페닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(2-(4-모르폴리노)에틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(4-모르폴리노)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 염산염;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(1-이미다졸릴)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(3-(1-이미다졸릴)프로필카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(시클로헥실카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(4-메틸피페라진-1-일카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,3R,6S-3-아자-4-옥소-10-옥사-5-헥실-2-(디메틸카르복스아미도)-[10]파라시클로판-6-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(N-메틸카르복스아미도)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[N-(2-피리딜)메틸카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[2-(5-메틸티아졸릴)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(2-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(3-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[(4-피리딜)카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[4-(N-에톡시카르보닐)피페리딘카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[4-히드록시시클로헥실카르복스아미도]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-N-메틸아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-N,N-디메틸아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-(글리신-2-피리딜아미드)-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-2-(3,4,5,6-테트라히드로피리딜)아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-(4-히드록시)피페리딘아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-피롤리딘아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-N-모르폴리노아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-(4-메틸)-N-피페라지닐아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-7-메틸-2-[글리신-2-(5-메틸)티아졸릴아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;

    2S,13S,14R-1,7-디아자-8,15-디옥소-9-옥사-14-이소부틸-2-[글리신-N-모르폴리노아미드]-시클로펜타데칸-13-N-히드록시카르복스아미드;

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(N^ε-H-L-리신-α-N-H-아미드 트리플루오로아세테이트)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-알라닌-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(β-알라닌 N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-메시틸렌술포닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-3급 부틸옥시카르보닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드) 염화수소;

    5S,8R,9S-6-아자-2,7-디옥소-5-(N-메틸카르복스아미도)-1-옥사-8-이소부틸시클로도데칸-9-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-7-N-벤젠술포닐-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-(p-아미노-N-벤젠술포닐)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-트리플루오로메탄술포닐-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-2-(N-메틸카르복스아미도)-7-N-(N-메틸-이미다졸술폰-4-일)-12-이소부틸시클로트리데칸-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-노르로이신-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-세린-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-디메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12(R)-이소부틸시클로트리데칸-2(S)-(글리신 N-1,2-에틸렌디아민-N',N'-디메틸 아미드)-11(S)-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(글리신 N-모르폴리노 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드);

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-로이신-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드); 및

    2S,11S,12R-1,7-디아자-8,13-디옥소-12-이소부틸시클로트리데칸-2-(L-트레오닌-α-N-메틸 아미드)-11-(N-히드록시카르복스아미드)

    로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
11. 제1항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
12. 제2항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
13. 제3항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
14. 제4항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
15. 제5항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
16. 제6항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
17. 제7항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
18. 제8항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
19. 제9항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
20. 제10항의 화합물 치료 유효량 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
21. 제1항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
22. 제2항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
23. 제3항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
24. 제4항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
25. 제5항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
26. 제6항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
27. 제7항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
28. 제8항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
29. 제9항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
30. 제10항의 화합물 치료 유효량을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 염증성 질병 치료 방법.
31. 제21항 내지 30항 중 어느 한 항에 있어서, 경구로 투여하는 방법.
32. (a) 연골 슬라이스를 자극하여 가용성 아그레카나제를 생성시키고;

    (b) 상기 (a)에서 생성된 가용성 아그레카나제를 사용함으로써 아그레카나제의 효소 활성을 검출하고, 단부 말단 ARGSVIL을 함유하는 아그레칸 프래그먼트의 생산을 모니터링하고;

    (c) 화합물의 존재 대 화합물의 부재시 생산된 생성물 양을 비교함으로써 아그레카나제의 억제율을 평가하는

    것을 포함하는 아그레카나제의 억제제를 검출하기 위한 분석 방법.