CZ144798A3 - Nové makrocyklické sloučeniny jako metaloproteinázové inhibitory - Google Patents

Nové makrocyklické sloučeniny jako metaloproteinázové inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ144798A3
CZ144798A3 CZ981447A CZ144798A CZ144798A3 CZ 144798 A3 CZ144798 A3 CZ 144798A3 CZ 981447 A CZ981447 A CZ 981447A CZ 144798 A CZ144798 A CZ 144798A CZ 144798 A3 CZ144798 A3 CZ 144798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
groups
group
hydroxycarboxamide
aryl
Prior art date
Application number
CZ981447A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu-Biao Xue
Robert Joseph Cherney
Carl Peter Decicco
William Frank Degrado
Xiaohua He
Carl Nicolas Hodge
Irina Cipora Jacobson
Ronald Louis Magolda
Elizabeth Catherine Arner
Jingwu Duan
David J. Nelson
Original Assignee
The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Du Pont Merck Pharmaceutical Company filed Critical The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Publication of CZ144798A3 publication Critical patent/CZ144798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Nové makrocyklické sloučeniny jako metaloproteinázové inhibitory
Oblast techniky
Vynález se týká makrocyklických molekul, které inhibuji metaloproteinázy včetně aggrekanázy, produkce nádorového nektrotického faktoru (TNF) farmaceutických přípravků, obsahujících tyto molekuly, a jejich použití jako farmaceutických činidel. Tyto sloučeniny představují zejména inhibitory metaloproteináz, které se podílejí na degradaci tkání, a inhibitory pro uvolnění nádorového nekrotického faktoru.
Dosavadní stav techniky
Nyní se zjistilo, že metaloproteinázy (MP) jsou enzymy, které hrají důležitou roli při neřízené destrukci pojivové tkáně včetně proteoglykanu a kolagenu, která vede k resorpci extracelulární matrice. To je znakem mnoha patologických stavů, například kloubního revmatismu a osteoartritidy (zánětu kostí a kloubů), ulcerace rohovky, epidermální ulcerace nebo žaludečních vředů; nádorových metastáz nebo invaze; periodontálních chorob a nemoci ozubnice a kostí. Tyto katabolické enzymy jsou zpravidla mírně regulovány působením specifických inhibitorů, například alfa-2-makroglobulinů TIMP (tkáňového inhibitoru metaloproteinázy), které tvoří s MP inaktivní komplexy, na úrovni své syntézy a rovněž na úrovni extracelulární aktivity.
• · · · • ·
Osteoartritida a kloubní revmatismus (OA, resp. RA) jsou destruktivní choroby kloubní chrupavky, pro které je charakteristická lokalizovaná eroze povrchu chrupavky. Zjistilo se, že kloubní chrupavka hlavice stehenní kosti u pacientů trpících OA má například v porovnání s kontrolním vzorkem sníženou koncentraci zabudovaného radioaktivně značeného síranu, což naznačuje zvýšenou míru degradace chrupavky v případě OA (Mankin a kol., J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424 až 434). V savčích buňkách existují čtyři třídy proteinových degradačních enzymů: serinové, cysteinové, aspartové a metaloproteinázy. Z dostupných znalostí vyplývá, že je to právě metaloproteináza, která je odpovědná za degradaci extracelulární matrice kloubní chrupavky v případě OA a RA. U osteoartritické chrupavky bylo zjištěno zvýšení aktivity kolagenáz a stromelysinu, a tato aktivita korelovala se závažností léze (Mankin a kol., Arthritis Rheum. 21, 1978, 761 až 766, Woessner a kol., Arthritis Rheum. 26, 1983, 63 až 68 a Ibid. 27, 1984, 305 až 312). Kromě toho byla identifikována aggrekanáza (což je nově identifikovaná metaloproteinázová enzymatická aktivita), která představuje specifický štěpný produkt proteoglykanu, nalezeného u pacientů, trpících kloubním revmatismem a osteoartritidou (Lohmander L.S. a kol., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214 až 22).
Metaloproteinázy (MP) se tedy jako klíčové enzymy podílejí na destrukci savčí chrupavky a kosti. Dá se očekávat, že patogenezi těchto chorob lze úspěšně modifikovat podáním MP inhibitorů a pro tyto účely byla navržena celá řada sloučenin (viz Wahl a kol., Ann. Rep.
Med. Chem. 25, 175 až 184, AP, San Diego, 1990).
• · · · • · • ·
Předložený vynález popisuje makrocyklické molekuly, které inhibuji aggrekanázu a další metaloproteinázy. Tyto nové molekuly jsou poskytnuty jako terapeutická činidla, která ochrání chrupavku. Inhibice aggrekanázy a dalších metaloproteináz těmito novými molekulami bráni degradaci chrupavky popsanými enzymy, čímž zmírňuje patologické podmínky osteoartritidy a kloubního revmatismu.
Nádorově nekrotický faktor (TNF) je s buňkou spojený cytokin, který je zpracován z 26kd prekurzorové formy na 17kd aktivní formu. Ukázalo se, že TNF je hlavním mediátorem zánětu, horečky a odezev akutní fáze u lidí a zvířat, které jsou podobné projevům, pozorovaným během akutní infekce a šoku. Nadbytek TNF se ukázal jako smrtelný. Nyní je zcela zřejmé, že blokace účinků TNF pomocí specifických protilátek může být za různých podmínek, zahrnujících autoimunitní choroby, například kloubní revmatismus (Feldman a kol., Lancet, 1994, 344,
1105), neinzulinově dependentní cukrovku (Lohmander L.S. a kol., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214 až 22) a Crohnovu chorobu (Macdonald T. a kol., Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301), úspěšná.
Sloučeniny, které inhibuji produkci TNF jsou tedy terapeuticky důležité pro léčení zánětlivých poruch. Nedávno se ukázalo, že matricová metaloproteináza nebo rodina metaloproteináz, později známá jako TNF-konvertázy (TNF-C), a rovněž další MP jsou schopny štěpit TNF z jeho inaktivní formy na aktivní formu (Gearing a kol., Nátuře, 1994, 370, 555). Předložený vynález popisuje makrocyklické molekuly, které inhibuji tuto konverzi a tím vylučují z buněk aktivní TNF-α. Tyto nové molekuly poskytují prostředek mechanizmu, založeného na terapeutickém • · · · • · • · • · vměšování pro choroby, které zahrnuji neomezujícím způsobem septický šok, hemodynamický šok, septický syndrom, postischemické reperfúzní poškození, malárii, Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní choroby, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrotické poruchy, kachexii, vypuzení štěpu, rakovinu, choroby zahrnující angiogenezi, autoimunitní choroby, kožní zánětlivé choroby, kloubní revmatismus, sklerózu multiplex, poškození způsobená radiací, hyperoxické alveolární poškození HIV a neinzulinově dependentní cukrovku.
Protože u vážných chorobných stavů, které jsou rovněž charakteristické tkáňovou degradací mediovanou pomocí MMP, byla zaznamenána nadbytečná produkce TNF, jsou pro choroby, u kterých probíhají oba mechanizmy, zvláště výhodné sloučeniny, které inhibují jak produkci MMP, tak produkci TNF.
Existuje několik patentů, které popisují MMP inhibitory na bázi hydroxamátů a karboxylátů.
Mezinárodní publikace PCT WO 92/213260 popisuje N-karboxyalkylpeptidylové sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém ΆΆ znamená aminokyselinu jako inhibitory chorob mediovaných matricovou metaloproteinázou.
Mezinárodní publikace PCT WO 90/05716 popisuje kolagenázové inhibitory na bázi kyseliny hydroxamové, které mají obecný vzorec:
• · • · • · • · • · ·· ·· · · · · • ·· · ···· • ·· ·· · ···· · • · · · · · · ··· ·· · ·· ··
5
R2 1 li o !t
honhcoAz^AmZ-nv Y^·
T li R1 O R3
Mezinárodní publikace PCT WO 92/13831 popisuje
příbuzné hydroxamové kyseliny, vykazující kolagenázovou inhibiční aktivitu, obecného vzorce:
Mezinárodní publikace
PCT WO 94/02446 popisuj e metaloproteinázové inhibitory, kterými jsou deriváty přírodních aminokyselin obecného vzorce:
Mezinárodní publikace PCT WO 95/09841 popisuje sloučeniny, kterými jsou deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce cytokinu.
Evropská patentová přihláška č. 574,758 Al popisuje deriváty kyseliny hydroxamové jako kolagenázové inhibitory obecného vzorce:
HONH
GB 2 268 934 A a WO 94/24140 nárokuji hydroxamátové inhibitory MMP jako inhibitory TNF produkce.
Sloučeniny podle vynálezu působí jako inhibitory MMP, zejména aggrekanázy a TNF-C, čímž zabraňují ztrátě a destrukci chrupavky a představují prevenci před zánětlivými poruchami zahrnujícími TNF. Kyselina hydroxamová, kyselina karboxylová a jejich deriváty jsou cyklickými sloučeninami, které tedy nemají peptidovou povahu, což představuje značnou výhodu oproti existujícím inhibitorům, protože vykazují vynikající farmako-kinetické parametry. Předností těchto molekul jsou rozpustnost ve vodě a orální biologická dostupnost.
• · • · · · • ·
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové hydroxamové kyseliny a karboxylové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce (I) (viz níže), které jsou použitelné jako inhibitory metaloproteináz, například aggrekanázy a TNF-C. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) a způsoby použití těchto sloučenin při léčení artritidy a dalších výše popsaných zánětlivých chorob u pacienta.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické sady, obsahující jednu nebo více nádobek s farmaceutickými dávkovými jednotkami, které obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) pro léčení artritidy a dalších výše popsaných zánětlivých chorob.
Vynález zahrnuje způsoby inhibice metaloproteináz, například aggrekanázy a TNF-C, a způsoby léčení artritidy podáním sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s jiným nebo několika sekundárními terapeutickými činidly, zvolenými z dalších inhibitorů metaloproteináz, například z aggrekanázy a TNF-C, a/nebo terapeutických činidel pro léčení artritidy a zánětů.
Vynález poskytuje nové hydroxamové kyseliny a karboxylové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce (I) (viz níže), které jsou použitelné jako inhibitory metaloproteináz, například aggrekanázy a TNF-C. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) a způsoby použití těchto • to • · · · • · • ·
• · to to • · · · • · · to · • · · • to ·· sloučenin při léčeni artritidy a dalších výše popsaných zánětlivých chorob u pacienta.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické sady, obsahující jednu nebo více nádobek s farmaceutickými dávkovými jednotkami, které obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) pro léčení artritidy a dalších výše popsaných zánětlivých chorob.
Vynález zahrnuje způsoby inhibice metaloproteináz, například aggrekanázy a TNF-C, a způsoby léčení artritidy podáním sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s jiným nebo několika sekundárními terapeutickými činidly, zvolenými z dalších inhibitorů metaloproteináz, například z aggrekanázy a TNF-C, a/nebo terapeutických činidel pro léčení artritidy a zánětů.
V následujícím popisu symbolizuje místo navázání.
[1] Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
Obecný vzorec I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy, ve kterých:
• ·
U se zvolí z: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -N (OH) COR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2,
PO(OH)NHR6, CH2SH, -C(O)NHOR12, -C02R12 a běžných prekurzorových derivátů;
R1 se zvolí z atomu vodíku,
- (C0-C6) alkyl-S (O) p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
- (Co-C6) alkyl-O- (Cx-C5) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-S (O) p- (C0-C6) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
- (Co-C3)alkylenarylové skupiny,
- (Co—C8)alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (Co-C8) aryl- (Cj-CJ alkylenarylové skupiny,
- (Ci-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (Co-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (O) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S(O)p- (C0-C8) alkylové skupiny],
- (C0-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0)p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny],
- (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-O- (Co-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONRSR5, -C0NR6(0R5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklícké skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, • · · · • · arylthioskupiny, (například. fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
R3 se zvolí z:
atomu vodíku, hydroxyskupiny, -0R6, aminoskupiny, -NHR6, -N(R6)2, - (Ci-C6) alkylové skupiny,
- (Ci~C6) alkylenarylové skupiny, -SR6, halogenidu nebo nitrilu;
alternativně R2 a R3 mohou tvořit tří až osmičlenný nasycený, nenasycený, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh;
R4 se zvolí z:
atomu vodíku, hydroxyskupiny, -0R6, aminoskupiny, -NHR6, -N(R6)2, -(Ci-C6) alkylové skupiny,
-(Ci-C6) alkylenarylové skupiny, -S (0) p-(Ci-C6) alkylové skupiny, halogenidu nebo nitrilu;
R5 se zvolí z:
- (CHR1?) n-R9, -C (R7R8) n-W-C (R7R8)m-R9, -C (R7R8) m-R9, —C (R7R8)m-arylové skupiny, -C (R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-substituované heteroarylové skupiny, —C(R7R8)m-substituované heterocyklické skupiny, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R6 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny
- (Ci-Cs)alkylenarylové skupiny, ~ (Ci-Cťj) alkylenheteroarylové skupiny,
- (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
- (Ci-C6)alkylenacylové skupiny;
alternativně R5 a Rs mohou tvořit tři až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0- (Ci-C6) alkylovou • · ·· » · · · • · · ·« • ·· * · · ·
NHR10 nebo substituovanou až 10 ·· · *· • · · · ·» • · · ·· • · · · ·* • · · ·· • · * · ·♦ · skupinou, -O-acylalkylovou skupinou, arylovou skupinou;
R10 znamená atom vodíku nebo případně alkylovou skupinu;
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny,
- (C1-C4) -alkylenarylové skupiny,
- (C1-C4) -alkyl- (Ci~C8) alkylenarylové skupiny,
-(Ci-C8)-alkylenbiarylové skupiny, substituované -(Ci-C8)-alkylenarylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny,
• · • · karboalkoxyskupiny nebo karboxamidoskupiny, sulfonamidové skupiny;
Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci~C6-alkylovou skupinu,
-S02-Ci-Cs-alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný
-S02-arylovou skupinu
-S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -COR9, -C02t-Bu, -C02Bn nebo -alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný, přičemž substituent se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R12 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, (Ci-Cio) -alkylové skupiny, aryl (Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(Ci-Cs alkylové skupiny)-, (C5-Ci2) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, • · · · [5- (C1-C5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a) N-(Ci-Cj.0 alkylové skupiny)-,
-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR15 nebo
ve kterých
R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R14 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z: (C1-C4) alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkylové skupiny, (C1-C5) alkoxyskupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02(C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny,
• · · · · · «· · · · c · · ··
-N(R17) (R17a) , -CO2R17a, -C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFV, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (Ci-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -C02R17a, -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R15 se zvolí z:
alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a), -C02R17a, -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny),
-S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -CO2R17a,
-C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R17 a R17a se nezávisle zvolí z: atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
kombinace A, B a D a/nebo proměnné jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
A může být vynecháno nebo může znamenat -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6 (CHR6)m-, -S (0) p (CHR6)ffi- nebo může být zvoleno z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou, cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo - (Ci-C6)alkylarylovou skupinu;
B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
-NH-, -NR11-, -NRlla~, -0-,
-S (0) p- (Ci-Cs) -alkyl-HN- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Cx-Cg) -alkylové skupiny, -Ci-C6-NH-arylové skupiny, -0- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkyl-O-arylové skupiny, -S- (Ci-C6) -alkylové skupiny, - (Cj-Cg)-alkyl-S-arylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkylové skupiny, - (Ci-C6) -alkenylové skupiny,
- (Ci-Cg)-alkinylové skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHC0-, • · · ·
-NR^CO-, -OCO-, -COO-, -OCO2-, -R^NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NRUCOO-, -HNSO2-, -S02NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO-, -HNCNNHa peptidové vazby;
D může být nepřítomno nebo může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně obsahující atom kyslíku, atom síry nebo NR6, která zahrnuje větvenou cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
p může znamenat 0, 1 nebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 5;
n znamená celé číslo od 1 do 5;
W znamená -0-, -S(O)p- nebo -NR10-;
Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidové vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
• ·
[2] Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II)
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich prekurzorové formy, ve kterých:
X se zvolí z CH2, NH, NRS, S(O)p nebo atomu kyslíku;
U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Rlla, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a a p, m, n, A, B, D a W jsou definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce I pod podmínkou, že sloučenina obecného vzorce I je stabilní sloučeninou; a pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-X-C (U) (R4)je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
[3]
Předmětem vynálezu jsou vzorce (III)
sloučeniny obecného
Obecný vzorec III
U se zvolí z: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -N(OH)COR1J·, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, -PO(OH)MHRS, CH2SH a společných derivátů meziproduktů ~C(O)NHOR12 a -C02R12;
Z se zvolí z: atomu dusíku nebo CH;
R1, R4, R6, R1l, Rlla, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D jsou definovány stejně, jako v případě obecného vzorce I za předpokladu, že poskytují stabilní sloučeniny.
[4] Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
U
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
U se zvolí z: -CONHOH, -CONHOR11, NÍOHjCOR11, -SN2H2R6, -SONHR5, -CO2H, -CH2SH, -C(0)NH0R12 a běžných derivátů prekurzorů;
R1 se zvolí z atomu vodíku,
- (C0-C6) alkyl-S (0) p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (Ci-C6) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-S (0)p- (C0-C6) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
- (C0-C8)alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C0-C8) aryl- (C1-C4) alkylenarylové skupiny,
- (Ci-C8)alkylenbiarylové skupiny,
- (Cq-Cs) alkyl-S (O)p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (O) p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0) p- (Co-C8) alkylové skupiny] ,
- (Co-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (Co-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0)p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny] ,
- (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), aryl23 • · · ···· ·· · · ·«· ·· · ··· • · ···«« « · · · · « aminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny) , karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
R3 se zvolí z:
atomu vodíku, hydroxyskupiny a aminoskupiny; alternativně R2 a R3 mohou tvořit tří až šestičlenný nasycený, nenasycený, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh;
R4 se zvolí z:
atomu vodíku, hydroxyskupiny a aminoskupiny;
R5 se zvolí z:
- (CHR1 Y) n-R9, -C (R7R8) n-W-C (R7R8) m-R9, —C (R7R8)m-R9, —C (R7R8)m-arylové skupiny,
-C (R7R8)mCONR7R8, -C(R7R8)m-substituované heteroarylové skupiny, -C(R7R8)m-substituované heterocyklické skupiny, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, - (C1-C5) -alkylové skupiny, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, amino s kup iny, mono a1ky1amino s kupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R6 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny,
- (Ci-C6) alkylenarylové skupiny,
- (Ci-Ce)alkylenheteroarylové skupiny,
- (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
- (Ci-C6)alkylenacylové skupiny;
alternativně R5 a R6 mohou tvořit tři až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0- (Ci-C6) alkylovou
skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou,
NHR10 nebo arylovou skupinou;
R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny) , karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny,
- (C1-C4)-alkylenarylové skupiny,
- (C1-C4) -alkyl- (Ci-C8) alkylenarylové skupiny,
- (Cj.-Cs) -alkylenbiarylové skupiny, substituované -(Ci-C8)-alkylenarylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny) , karboxyskupiny, • · · · · · • · ·
karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6-alkylovou skupinu, -S02-Cj-C6-alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný, -S02-arylovou skupinu, -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -COR9,
-CO2t-Bu, -CO2Bn nebo -alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný, přičemž substituent se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R12 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, (Ci-Cio)-alkylové skupiny, aryl(Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(C1-C6 alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(C1-C6 alkylové skupiny)-, • · • · • · · «· ···· ·· · · « · · ♦ · ♦ · * · · · · · · • «· « ··♦· · • · · · ♦ · • · · · · · · (C5-C12) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, [5- (C1-C5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a) N- (C1-C10 alkylové skupiny)-,
-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR
/ ve kterých
R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku;
R14 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 cykloalkylové skupiny se uvedená alkylová nebo až 8 atomy uhlíku nebo 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
(C1-C4) -alkylové skupiny, (C3-Cs)-cykloalkylové skupiny, (Cx-Cs) -alkoxyskupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -CO2R17a, • ·
• · · • · · • · · ·
• · • · · · • · · · · ·
• · · • · · · • · « ·
28
-C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1
až 3 a w znamená 1 až (2v+l),
arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami
R15 nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(Ci-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (Ci-C5 alkylové skupiny), -S02(C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a) , -CO2R17a,
-C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
se zvolí z:
alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a) , -CO2R17a,
-C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
• ·
• · • · · · atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -CO2R17a,
-C(=O)N(R17) (R17a) nebo ~CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R17 a R17a se nezávisle zvolí z: atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
kombinace A, B a D a/nebo proměnné jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
A může být vynecháno nebo může znamenat -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6 (CHR6)m-, -S (0)p (CHR6)m- nebo může být zvoleno z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou, cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo -(Ci-C6)alkylarylovou skupinu;
B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
-NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-,
-S (0) p- (C1-C5) -alkyl-HN- (C1-C5) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
-Ci~Cs-NH-arylové skupiny, -0- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6) -alkyl-O-arylové skupiny,
-S- (Ci-Ce) -alkylové skupiny, • ·
- (Ci-C6)-alkyl-S-arylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkylové skupiny, - (Ci-C6) -alkenylové skupiny,
- (Ci-Cs)-alkinylové skupiny, -C0NH-, -CONR11, -NHCO-, -NR11CO~, -OCO-, -COO-, -0C02-, -R^NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR^COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -R^NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO-, -HNCNNH- a peptidové vazby;
D může být nepřítomno nebo může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně obsahující atom kyslíku, atom síry nebo NR6, která zahrnuje větvenou cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu a (Ci-C6) -alkylarylovou skupinu;
p může znamenat 0, 1 nebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 5;
n znamená celé číslo od 1 do 5;
W znamená -0-, -S(O)p- nebo -NR10-;
Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidové vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry • ·
pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
[5] Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II)
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
X se zvolí z CH2, NH, atomu síry a atomu kyslíku;
tt γ pi p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 plO p11 plla ρ1^
R13, R14, R15, R1S, R17, R17a a p, m, n, A, B, D a W jsou definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce I pod podmínkou, že sloučenina obecného vzorce I je stabilní sloučeninou; a pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-X-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
[6]
Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
Obecný vzorec I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
U se zvolí z: -CONHOH, -C(0)NH0R12, -C02H a běžných derivátů prekurzoru;
R1 se zvolí z atomu vodíku,
- (C0-C6) alkyl-S (0) p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (Cj.-C6) alkylové skupiny,
- (C0-Cs) alkyl-S (0) p- (Co-C6) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové • · ··*· ·· · · · · · ··· 9 · · ···· • 9 9 ·· · · · · · · · Φ ··· · · · · · · • · ··· · · · * · · · skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
- (C0-C8)alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8)alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C0-C8) aryl- (Ci-C4) alkylenarylové skupiny,
- (Ci-Cg)alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0~C8) alkyl-S (0)p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (Ci-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0)p- (C0-C8) alkylové skupiny] ,
- (Co-C8) alkyl-S (0) p— (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-O- (Co-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny],
- (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-O-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
* ·
R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONRSR5, -CONR6(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny) , aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 se zvolí z:
-(CHR^A-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8) m-arylové skupiny, -C (R7R8)mCONR7R8, —C(R7R8)m-substituované heteroarylové skupiny, -C(R7R8)m-substituované heterocyklické skupiny, ve kterých se substituent zvolí z:
- (C1-C5)-alkylové skupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, monoalkylaminoskupiny, iy, acylaminoskupiny, atomu vodíku,
R6 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny,
- (Ci-C6) alkylenarylové skupiny,
-(Ci-C6)alkylenheteroarylové skupiny,
-(Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
-(Ci-C6)alkylenacylové skupiny;
alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0- (Ci~C6) alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, benzamidoskupiny, například acetamidoskupiny a arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, například fenylthioskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
- (Ci-C4)-alkylenarylovou skupinu substituovanou -(Ci-C8)-alkylenarylovou skupinu, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidino skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny,
merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C5-alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylovou-substítuovanou arylovou skupinu, -S02-arylovou skupinu,
-S02-substituovanou heteroarylovou skupinu,
-COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R12 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, (Ci-Cio)-alkylové skupiny, aryl (Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10)-cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, • · · · • · arylkarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, (C5-C12) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, [5- (C1-C5 alkyl) -1, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a) N- (C1-C10 alkylové skupiny)-,
-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH (R13) OC (=0) OR15 nebo ve kterých
R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku;
R14 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z: (C1-C4)-alkylové skupiny, (C3-C8) -cykloalkylové skupiny, (C1-C5) -alkoxyskupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02(Ci-Cs alkylové
skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -C02R17a,
-C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (Cj.-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (Ci-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -CO2R17a,
-C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R15 se zvolí z:
alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), —S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -CO2R17a,
-C (=0) N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
• · ···· ·· ·· ·»·· ·· · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · ·· · ···· · ··· · · · · · · ·· ··· ·· · ·· ·· atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (Ci~C5 alkylové skupiny), —S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxy skupiny, -N(R17) (R17a), -C02R17a, -C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R1S znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R17 a R17a se nezávisle zvolí z: atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
kombinace A, B a D a/nebo proměnné jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
A může být vynecháno nebo může znamenat -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6 (CHR6), -S (0) p (CHRs)m- nebo může být zvoleno z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou, cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo -(Ci-Cs)alkylenarylovou skupinu;
B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
-NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-, —S (0) p- (Ci-C6) -alkyl-HN- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
-Ci-Cg-NH-arylové skupiny, -0- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkyl-O-arylové skupiny,
-S-(Ci-C6)-alkylové skupiny,
- (Ci-Cs) -alkyl-S-arylové skupiny,
- (Ci-Ce)-alkylové skupiny,
- (Ci“C6)-alkenylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkinylové skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHCO-, -NR^CO-, -0C0-, -COO-, -0C02-, -R^NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -S02NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR1XCSO-, -HNCNNH- a peptidové vazby;
D může být nepřítomno nebo může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo (Cr-C6) -alkylenarylovou skupinu;
p může znamenat 0, 1 nebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 3;
n znamená celé číslo od 1 do 4;
W znamená -0-, -S(O)p i- nebo -NR'
Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidové vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry • · · · • · pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
Pro sloučeniny obecného vzorce I jsou nárokovány pouze substituenty, které tvoří stabilní sloučeniny.
[7] Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II)
Obecný vzorec II
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
X se zvolí z CH2, NH, atomu síry a atomu kyslíku;
U se zvolí z: -CO2H, -CO2R12 a společných derivátů prekurzoru účinné látky;
V P1 R2 n3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 plO R11 R12 pl3 pl4
X / XX / XX / XX / XX f £x / XX / XX / XX / XX f XX / XX f XX / XX f XX f
R15, R1S, R17, R17a a p, m, n, A, B, D a W j sou_definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce I pod podmínkou, že sloučenina obecného vzorce I je stabilní sloučeninou; a • ·
pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-X-C (U) (R4)je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
[8] Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
U se zvolí z: -CONHOH, -C(O)NHOR12, -CO2H a běžných derivátů prekurzoru;
R1 se zvolí z atomu vodíku,
- (C0-C6) alkyl-S (0)p- (Ci-Cg) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (Ci-Cg) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-S (O) p- (C0-Ce) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxy• · • · ···· ·· · ···· ··· · · · · · · · • · · ·· ·· · · · · · · ··· ··· · · · • · ··· ·· · ·· ·· skupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C0-C8) aryl- (C1-C4) alkylenarylové skupiny,
- (Ci-C8)alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0) p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0)p- (C0-C8) alkylové skupiny] ,
- (C0-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [0- (Co-C8) alkylové skupiny],
- (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-O-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, • · ··· · · · ···· • · · · · ·· · ···· · ··· ··· · · · • · ··· ·· · · · ·· dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6 (OR5) , alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
R3 a R4 znamenají atom vodíku;
R5 se zvolí z:
-(CHRA-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)ffi-R9, -C (R7R8) m-R9,
-C (R7R8)m-arylové skupiny, -C (R7R8)m-heteroarylové skupiny, -C (R7R8)m-heterocyklické skupiny;
R6 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny,
- (Ci-C6)alkylenarylové skupiny,
- (Ci-C6)alkylenheteroarylové skupiny,
- (Ci-Cs)alkylenheterocyklické skupiny, • · · · • * • · · • · · · • · • · · ·
- (Ci-C6) alkylenacylové skupiny;
alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, až 3 heteroatomy, zvolené nebo libovolné acylové případně z atomu skupiny, nenasycený, obsahující 1 kyslíku, -NRS, -S(O)p případně kondenzované na arylový kruh;
R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými kterém se substituent zvolí z:
sedmičlenný vazbami, ve atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, skupiny, thioskupiny, thioalkylové karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, kondenzované na substituovaný arylový se substituent zvolí z:
uhlíku, až 5 atomy halogenoskupiny, monoalkyl-NR6, acylaminoskupiny, arylové případně kruh, ve kterém atomu vodíku, alkylové skupiny hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, skupiny, thioskupiny, thioalkylové karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo skupiny;
uhlíku, s 1 až 5 atomy halogenoskupiny, monoalkylacylaminoskupiny, arylové
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou,
-0- (Ci-Ce) alkylovou • · • · • · • · • · ·· ···· · * • · · · · 9 · • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · skupinou, -O-acylenalkylovou arylovou skupinou;
skupinou,
NHR10 nebo
Rl° znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
halogenoskupiny, hydroxyskupiny aryloxyskupiny, atomu vodíku, alkoxyskupiny, například aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a arylaminoskupiny, guanidinofenoxyskupiny, acylaminoskupiny, benzamidoskupiny, skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, nebo sulfonamidové skupiny,
- (C1-C4)-alkylenarylové skupiny, substituované -(Ci-C8)-alkylenarylové karboalkoxyskupiny skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny halogenoskupiny, aryloxyskupiny, například aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6-alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylovou-substituovanou arylovou skupinu, -S02-arylovou skupinu,
-S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -C0R9, -CO2t-Bu, -C02Bn, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R12 se zvolí z:
atomu vodíku, arylové skupiny, (Ci-Cio) -alkylové skupiny, aryl (Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, (C5-Ci2) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, [5- (C1-C5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a)N-(C1-C10 alkylové skupiny)-,
-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR15 nebo • · · ··· 4 ·· 4 • · · · · ·· · · 4 · ♦· ··· ··· ··· ·· · · 4 * · · · ·· ·
ve kterých
R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R14 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
(Ci-C4)-alkylové skupiny, (C3-C8)-cykloalkylové skupiny, (C1-C5) -alkoxy skupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (C1-C5alkylové skupiny), -S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxy skupiny, -N(R17) (R17a), -CO2R17a, -C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 nezávisle zvolenými z:
skupinami ·· · ·· »r·· ·· ·» ···· · · · · · · · • · · « · · · · ···· · • · · ··· · · · ·· · * · · · · · · · t atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(Cj-C5 alkylové skupiny), -S(=O) (Ci-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci~C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a), -CO2R17a,
-C (=0) N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R15 se zvolí z:
alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -C02R17a,
-C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -C02R17a,
-C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;
kombinace A, B a D a/nebo proměnné jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
A v případě, že je přítomno znamená -(CH2)m-, -O-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -NR6-(CH2) m-;
B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
-NH-, -NR11-, -NRlla~, -0-,
-S (0) p- (Ci~C6) -alkyl-HN- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
-Ci-C6~NH-arylové skupiny, -0- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkyl-O-arylové skupiny,
-S-(Ci~C6)-alkylové skupiny,
- (Ci-C6)-alkyl-S-arylové skupiny,
- (Ci-C6) -alkylové skupiny, - (Ci~C6)-alkenylové skupiny,
- (Ci-Ce) -alkinylové skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHCO-,
-NR^CO-, -0C0-, -C00-, -0C02-, -R11NC0NR11-, HNC0NH-,
-OCONR11-, -NR11COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR1XCS0-, peptidové vazby;
-HNCNNH- a
S nebo 0
D znamená -(CH2)ffi-;
P může znamenat 0, 1 nebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 3;
n znamená celé číslo od 1 do 4;
W znamená -0-, -S(O)p- nebo NR10;
Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidové vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
Pro sloučeniny obecného vzorce I jsou nárokovány pouze substituenty, které tvoří stabilní sloučeniny.
[9] Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IVa, IVb, IVc a IVd, )
Obecný vzorec IV
IVa
IVb • · • · · · • ·
R11a /
HOHNOC
R2
IVc
R1
IVd nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
R1 se zvolí z atomu vodíku,
- (C0-C6) alkyl-S (0) p- (Ci~C6) alkylové skupiny,
- (C0-Cs) alkyl-O- (Ci-Cs) alkylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-S (0) p- (C0-C6) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C6) alkyl-O- (Co—C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, • · · · • · · · • · · · • · · · · • · • · · · (například fenylthioskupiny) , karboxamidoskupiny, karboalkarylthioskupiny, karboxyskupiny, oxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C0-C8) aryl- (C1-C4) alkylenarylové skupiny,
- (Ci-Cs)alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0)p- (Co—C8) alkylové skupiny],
- (C0-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
- (C1-C4) alkylenaryl- (Co-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny],
- (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
- (C0-C8) alkyl-0-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5Z -CONRSR5, -C0NRs(0R5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkyl• · • · · ·
heteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
R5 se zvolí z:
-(CHR^fy-R9, -C (R7R8) n-W-C (R7R8) m-R9, -C (R7R8) m-R9, —C (R7R8)m-arylové skupiny, C (R7R8)mCONR7R8,
-C (R7R8)m-heteroarylové skupiny,
-C (R7R8)m-heterocyklické skupiny;
R6 se zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny,
- (Ci-C6)alkylenarylové skupiny,
- (Ci-C6) alkylenheteroarylové skupiny,
- (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
- (Ci-C6) alkylenacylové skupiny;
alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
tvořit tří až sedmičlenný nenasycenými vazbami, ve
R7 a R8 lze nezávisle zvolit z: atomu vodíku, R1, nebo mohou substituovaný kruh s 0 až 3 kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
R9 znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0-(Ci~ Cg)alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
• ·
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou nižší alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, benzamidoskupiny, například acetamidoskupiny a arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny,
- (C1-C4)-alkylenarylovou skupinu, substituovanou - (Ci-C8)-alkylenarylovou skupinu, ve které se substituent zvolí z:
atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny) , karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6~alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylovou-substituovanou arylovou skupinu, -S02-arylovou skupinu, -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, ve kterých se substituent zvolí z:
atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
m znamená celé číslo od 0 do 5;
n znamená celé číslo od 1 do 5;
p může být 0, 1 nebo 2;
W znamená -0-, —S(O)p— nebo NR10;
Z znamená CH2 nebo atom kyslíku;
Y se zvolí z: -CONR10-, -NHloCO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidové vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry.
Pro sloučeniny obecného vzorce I jsou nárokovány pouze substituenty, které tvoří stabilní sloučeniny.
[10] Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo prekurzor, zvolené z následujících sloučenin:
• · · · • e · · • · * ♦ · « · · • · ··
2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Nmethylkarboxamido) - [10] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(karboxymethyl)- [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2- (Nbenzylkarboxamido) - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(hydroxymethyl)- [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-alanin-Nmethylamid) - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[L-(0methyl)tyrosin-N-methylamid]- [10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[L-(0-terc.butyl) serin-N-methylamid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-serin-Nmethylamid) - [10] paracyklof an-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(glycin-Nmethylamid) - [10] paracyklof an-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(D-alanin-Nmethylamid) - [10] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(beta-alanin-Nmethylamid) - [10] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
• · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· • · · ·· · ···· • · · ·· ·· · ···· 9 ··· · · · ··· ·· · · · · · · 9 · ··
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[D-(O-terc.butyl)serin-N-methylamid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(D-serin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-lysin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-valin-Nmethylamid) - [10] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxainid;
trifluoroacetát 2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2[(2-pyridyl)-ethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(4methyl)piperazinylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2benzimidazolyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(2-imidazolyl)karboxamido]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(2benzimidazolyl)methylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(3-imidazolyl)propylkarboxamido] - [10] paracyklofan.-6-N-hydroxykarboxamid;
·· · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · · · • · · · · ·· · ···· · ··· · * · ··· • · ··· ·· »4 ·· ··
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[2-(4aminosulfonylfenyl)ethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(glycin-N,Ndimethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(1adamantylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(4aminoindazolyl)karboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N,Ndimethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(Nisopropylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(Ncyklopropylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N-terc.butylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nisopropyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nethyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
• · • · • · · · ·«·· ·· · ···· ··· · · · ···· • · · ·· · · · ···· · ··· · · ♦ ··· • · · · · ·· · · · · ·
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin- (Ncyklopropyl) amid] - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(N-terc.butyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Ncyklobutyl) amid] - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nmorfolino)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(N-2hydroxydimethylethyl)amid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nethylmethylpropyl)amid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Ndimethylpropyl)amid]- [10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(N-(di-2hydroxymethyl)ethylamid]- [10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(4hydoxypiperidin)amid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2benzimidazolkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[S-(methyl)-2fenylmethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
4S,7R,8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(karboxymethyl)[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid;
4S,7R,8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(Nmethylkarboxamido)- [12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid;
4S,7R,8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(glycin-Nmethylamid)-[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid;
2S, 3R, 6S-10-t-butoxykarbonyl-5,10-diaza-2-(Nhydroxykarboxamido)-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3(3-fenylprop-l-yl)cyklotetradekan;
hydrochlorid 2S,3R, 6S-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-
6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekanu;
2S, 3R, 6S-10-acetyl-5z10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-6(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekan;
2S,3R,6S-10-benzensulfonyl-5,10-diaza-2-(Nhydroxykarboxamido)-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3(3-fenyl-l-propyl)cyklotetradekan;
2S, 3R, 6S,12(R,S)-10-acetyl-5,10-diaza-2-(Nhydroxykarboxamido)-6-(N-methylkarboxamido)-12-methyl-loxa-4-oxo-3-(3-fenyl-l-propyl)cyklotridekan;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(karboxymethyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
• · · ·· · · · · ·· ·· • · · · ·· · ····
2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(hydroxykarboxyl)[ 10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2methoxylethyloxy)karboxyl)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2fenylethyloxy)karboxy)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(1-(nmethylkarboximido)methylkarboxyl)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(Nmethylaminosulfonyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-(Nmethylaminosulfonyl)butylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(Nmethylaminosulfonyl)hexylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2(karbomethoxy)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2(hydroxykarbonyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
• · • · · · • · ···· ·· · ···· ··· · · · ···· • · · ·· « · · ···· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· e ·
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin(4 —t— butoxykarbonyl)karboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
hydrochlorid 2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(Lornithinkarboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin(4 — t— butoxykarbonyl)-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
hydrochlorid 2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(Lornithin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-lysinkarboxamid)- [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-serin(O-terc.butyl)-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(D-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(glycin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(benzylkarboxamido)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
• · · ·· ···· ·· ·· • · · · · ♦ · · · · * .{ • · · · · ·· · ···· · ··· ··· · · · ·· ··· ·· · ·· · ·
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2(fenylethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2(difenylethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(2pyridyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(4sulfonylaminofenyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(3, 4dimethoxyfenyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(4morfolino)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
hydrochlorid 2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(4morfolino)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1imidazolyl)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
trifluoroacetát 2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3(1-imidazolyl)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
• · • · • · · ·· · ···· • · · · · · · · · · · · · ··· ··· · · · ·· ··· ·· · ·· ··
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2(cyklohexylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-methylpiperazin-lylkarboxamido) - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2(dimethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl~7-methyl2-(N-methylkarboxamido)-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
trifluoroacetát 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14isobutyl-7-methyl-2- [N- (2-pyridyl)methylkarboxamido] cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamidu;
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[2-(5-methylthiazolyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(2-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(3-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(4-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[4-(N-ethoxykarbonyl)piperidinkarboxamido]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[4-hydroxycyklohexylkarboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-N-methylamid)-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-N,N-dimethylamid)-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-2-pyridylamid)-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-2-(3,4,5,6-tetrahydropyridyl)amid]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-(4-hydroxy)piperidinamid]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-pyrolidinamid]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-morfolinoamid]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
·· · ·· ···· ·· · · • · * · · · · ···· ··· · · · ···· • · · ·· ·· » ···· · • · · ··· · · · • · ··· ·· · · · ·· trifluoroacetát 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14isobutyl-7-methyl-2-[glycin-(4-methyl)N-piperazinylamid]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamidu;
trifluoroacetát 2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14isobutyl-7-methyl-2-[glycin-2-(5-methyl)thiazolylamid]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamidu;
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2[glycin-N-morfolinoamid]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-12isobutylcyklotridekan-11-(N-hydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(gycin-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(Ns-H-L-lycin-a-N-H-amidtrifluoroacetát)-11-(Nhydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-alanin-a-N-H-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(β-alanin-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-mesitylensulfonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-t-butyloxykarbonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid);
• · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · * · · ·
ΊΟ φ · · · · ·· · ···· · ··· ··· · · · ·· ··· ·· · · ♦ · · hydrogenchloríd 2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2- (Nmethylkarboxamido)-12-isobutylcyklotridekan-ll- (Nhydroxykarboxamidu);
5S, 8R,9S-6-aza-2,7-dioxo-5-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-8isobutylcyklododekan-9-(N-hydroxykarboxamid) ;
2S, 11S, 12R-7-N-benzensulfonyl-l,7-diaza-8,13-dioxo-2-(Nmethylkarboxainido) -12-isobutylcyklotridekan-ll- (Nhydroxykarboxamid);
2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7(p-amino-N-benzensulfonyl)-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid);
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-trifluoromethansulfonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll- (Nhydroxykarboxamid);
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido) -7N-(N-methylimidazol-4-sulfonyl)-12-isobutylcyklotridekanll- (N-hydroxykarboxamid);
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-norleucin-a-N-methylamid) -11- (N-hydroxykarboxamid) ;
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-serin-a-N-methylamid) -11- (N-hydroxykarboxamid);
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(glycin-N-dimethylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid) ;
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12(R)isobutylcyklotridekan-2 (S) - (glycin-N-1,2-ethylendiaminN', Ν' -dimethylamid) -11 (S) - (N-hydroxykarboxamid);
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(glycin-N-morfolinoamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-leucin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid) ;
2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-threonin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid).
Vynález ukazuje, že výše jmenované sloučeniny jsou použitelné jako inhibitory metaloproteináz, včetně aggrekanázy a TNF-C, a že jsou použitelné při léčení kloubního revmatismu, osteoartritidy a příbuzných, již popsaných, zánětlivých chorob. Tyto sloučeniny inhibuji produkci TNF u zvířecích modelů a jsou použitelné při léčení chorob zprostředkovaných TNF.
Vynález rovněž poskytuje způsoby léčení osteoartritidy, kloubového revmatismu a výše popsaných příbuzných zánětlivých chorob podáním farmaceuticky nebo terapeuticky účinného nebo přijatelného množství sloučeniny výše popsaného obecného vzorce (I až IV) pacientovi. Terapeuticky účinným množstvím se rozumí množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné pro inhibici cíleného enzymu nebo ošetření příznaků osteoartritidy, nebo kloubního revmatismu nebo příbuzných chorob pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat v kombinaci s jedním nebo několika terapeutickými činidly. Podáním sloučenin obecných vzorců I až IV podle vynálezu v kombinaci s tímto dalším terapeutickým činidlem lze zvýšit účinnost těchto složek oproti případu, kdy jsou jednotlivá činidla podávána samostatně, což umožňuje snížit aplikované dávky jednotlivých činidel. Snížení dávky snižuje možnost • · • · to • · • · toto • toto • to to to • toto toto • · · · • · · · · • · • to toto výskytu vedlejších účinků a zvyšuje tak rámec terapeutické kompozice.
bezpečnosti
Výrazem „terapeuticky uveden, se rozumí množství účinné množství, jak je zde sloučeniny obecného sloučenina podá samotná nebo v kombinaci s dalším terapeutickým činidlem do buňky nebo savce, je účinné při inhibici cíleného enzymu a zabrnaňuje tak vzniku zánětlivého chorobného stavu nebo progresi této choroby nebo tento zánětlivý stav zlepšují.
IV, které, pokud se tato vzorce I až jak jsou
Výrazy „podán v kombinaci nebo „kombinační terapie, zde uvedeny, se rozumí, že se léčenému savci podá současně sloučenina obecného vzorce I až několik dalších terapeuticky účinných kombinačním podání mohou
IV a j edno činidel.
nebo
Při být všechny složky podány najednou, tj . ve stejném libovolném pořadí za sebou. sice podána samostatně, ale okamžiku nebo postupně v
Takže každá složka může být prodlevy mezi j ednotlivými podáními musí být dostatečně krátké, aby dosáhnout požadovaného terapeutického účinku.
bylo možné
Výrazy „stabilní sloučenina nebo „stabilní struktura, jak kterou je možné reakční směsi jsou zde uvedeny, se rozumí izolovat při dostatečném stupni čistoty z a připravit z ní formulaci účinného terapeutického činidla.
sloučenina,
Pokud se libovolná proměnná objeví více než jednou v libovolné stavební jednotce nebo I až IV (nebo v libovolné dalším sloučenině obecného vzorce zde uvedeném vzorci), bude její definice v každém místě výskytu záviset na její definici v každém dalším místě výskytu. Takže například pokud je skupina substituována 0 až 2 R5, potom může být • · · · · ···· · · · · ···· · · · ···· ·· · ·· · · · * · • · · «« e ···· · ··· · · · ··· • · ··· ·· · ·· · · uvedená skupina případně substituována až dvěmi R5 a R5 se v každém místě výskytu zvolí nezávisle z definovaného seznamu možných R5. Rovněž kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze, pokud tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny. Sloučeniny zde popsané mohou mít asymetrický střed.
Není-li stanoveno jinak, spadají všechny chirální, diastereometrické a racemické formy do rozsahu vynálezu. Zde popsané sloučeniny mohou rovněž obsahovat celou řadu geometrických isomerů olefinů, C=N dvojných vazeb apod., a všechny tyto stabilní isomery spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Dá se předpokládat, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetricky substituované atomy uhlíku a mohou být izolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. V daném oboru jsou známy způsoby přípravy opticky aktivních forem, například rezoluce racemických forem nebo syntéza z opticky aktivních výchozích materiálů. Je třeba brát v úvahu všechny chirální, diastereomerické a racemické formy a všechny geometrické isomerní formy struktury, pokud není specifická stereochemie nebo isomerní forma konkrétně naznačena.
Pokud je vazba k substituentu naznačena tak, že kříží vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom může být tento substituent navázán na libovolný atom kruhu.
Pokud není u substituentu naznačen atom, přes který se tento substituent váže ke zbytku sloučeniny obecného vzorce navázán přes
Pokud je substituentem piperidinylová skupina není-li stanoveno jinak,
I až IV, libovolný například potom může být tento substituent atom v substituentu.
piperazinylová skupina, nebo tetrazolylová skupina, potom, se může uvedená piperazinylová, piperidinylová nebo tetrazolylová skupina vázat na zbytek sloučeniny obecného vzorce I přes libovolný atom uvedené piperazinylové, piperidinylové nebo tetrazolylové skupiny.
Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze pokud tyto kombinace poskytují stabilní sloučeniny. Výrazem „stabilní sloučenina nebo „stabilní struktura, jak jsou zde uvedeny, se rozumí sloučenina, která je dostatečně odolná na to, aby přežila izolaci z reakční směsi do požadovaného stupně čistoty a zpracování do formulace účinného terapeutického činidla.
Výraz „substituovaný, jak je zde uveden, znamená, že libovolný jeden nebo několik atomů vodíku nahradí navržený atom skupiny, zvolené z navrženého seznamu vhodných substitučních skupin za předpokladu, že není normální valence navrženého atomu nadbytečná že substituce poskytne stabilní sloučeninu. Pokud je substituentem ketoskupina (tj. =0), potom jeden atom kyslíku nahradí dva atomy vodíku.
Výraz „alkylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny jak s větveným, tak s přímým řetězcem, které mají specifický počet atomů uhlíku (například „C1-C10 označuje alkylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku); kromě toho nižší alkylová skupina definuje přímý a/nebo větvený alkylový řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku; výraz „halogenalkylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým a/nebo větveným řetězcem, která má specifický počet uhlíkových atomů substituovaný jedním nebo více atomy halogenu (například -CVFW, ve kterém v = laž3aw=laž • · · ·« ···· ·« ·· « · · * · · · ♦ ·« · • · · · · V · · · · · V 1 ··« «»· · · ♦ « * · · · ·Φ Φ · Λ Φ · .1 (2v+l)); výraz „alkoxyskupina, jak je reprezentuje alkylovou skupinu naznačeného zde uveden, uhlíku, navázaných přes kyslíkový počtu atomů můstek; výraz „cykloalkylová skupina, jak je zde nasycené cyklické skupiny, zahrnující polycyklické kruhové systémy, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou cyklooktylovou skupinu a adamantylovou skupinu;
„bicykloalkylová skupina, jak je zde uveden, uveden, zahrnuje mono-, bi- nebo skupinu, skupinu, a výraz zahrnuj e nasycené bicyklické skupiny, například [3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekalin), [2.2.2]bicyklooktan atd.. Výraz „alkenylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo větvenou konfigurací a jednu nebo několik nenasycených vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v libovolném stabilním místě řetězce, například ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu apod.; a výraz „alkinylová skupina, jak je zde uveden, zahrnuje uhlovodíkové řetězce s přímou nebo větvenou konfigurací a jednu nebo několik trojných vazeb uhlík-uhlík, které se mohou nacházet v libovolném stabilním místě řetězce, například ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu apod..
Výraz „alkylkarbonylová skupina, zahrnuje alkylovou skupinu atomů, navázaných místě na zbytek jak je zde uveden, naznačeného počtu uhlíkových přes karbonylovou skupinu v označeném sloučeniny.
Výraz „alkylkarbonylaminoskupina, označeného jak je počtu atomů uhlíku, zde uveden, skupinu k aminovému můstku, zahrnuje alkylovou skupinu navázanou přes karbonylovou přičemž tento můstek je v označeném místě navázán na zbytek sloučeniny. Výraz ·· · ·· ···· ♦· φφ • •ΦΦ · · · ···· • φ φ φφ ·Φ φ · · · · φ • ΦΦ · φ · «·· Φ· « 4 · φ · · φφ φ· „alkylkarbonyloxyskupina, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu označeného počtu atomů uhlíku, navázanou na karbonylovou skupinu, přičemž tato karbonylová skupina je přes atom kyslíku navázána v označeném místě na zbytek sloučeniny.
Výrazy „alkylenová skupina, „alkenylenová skupina, „fenylenová skupina apod., jak jsou zde uvedeny, označují alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, resp. fenylovou skupinu, které jsou připojeny dvěmi vazbami ke zbytku struktury obecného vzorce I až III. Například „alkylenová skupina, „alkenylenová skupina, „fenylenová skupina apod., zde mohou být alternativně označeny pomoci ekvivalentních výrazů jako „-(alkyl)-, „-(alkenyl)- a „-(fenyl)- apod..
Výrazy „halogenoskupina nebo „halogen, jak jsou zde použity, označují fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu; a výraz „protiiont je použit pro označení malých, záporně nabitých druhů, například chloridu, bromidu, hydroxidu, octanu, síranu apod.
Výrazy „karbocyklus nebo „karbocyklický zbytek nebo „karbocyklický kruhový systém, jak jsou zde použity, znamenají libovolný stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický nebo sedmi- až čtrnáctičlenný bicyklický nebo tricyklický nebo až dvacetišestičlenný polycyklický uhlíkový kruh, který může být nasycený, částečně nasycený nebo aromatický. Příkladem karbocyklů jsou neomezujícím způsobem například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, fenyl, bifenyl, naftyl, indanyl, adamantyl nebo tetrahydronaftyl (tetralin).
Výrazy „arylová skupina nebo „aromatický zbytek, jak jsou zde použity, zahrnuji fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, a stejně tak běžně označují „heterocyklus nebo „heteroarylovou skupinu nebo „heterocyklické sloučeniny; výraz „arylalkylová skupina označuje arylovou skupinu navázanou přes alkylový můstek.
Výrazy „heterocyklus nebo „heteroarylová skupina nebo „heterocyklické sloučenina, jak jsou zde uvedeny, znamenají stabilní pěti- až sedmičlenné monocyklické nebo bicyklické, nebo sedmi- až desetičlenné bicyklické kruhy, které mohou být částečně nenasycené nebo aromatické a které jsou tvořeny atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolenými ze skupiny tvořené atomem dusíku, kyslíku a síry, přičemž heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusík může být případně kvartenizován, a zahrnují libovolnou bicyklickou skupinu, ve které je kterákoliv z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzována na benzenovém kruhu. Heterocyklický kruh může být navázán na svou závěsnou skupinu přes libovolný heteroatom nebo atom uhlíku, za předpokladu, že toto navázání poskytne stabilní strukturu. Zde popsané aromatické kruhy mohou být na atomu uhlíku nebo atomu dusíku substituovány v případě, že tato substituce poskytne stabilní sloučeninu. Arylové skupiny zahrnují neomezujícím způsobem například pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furanyl (furyl), thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydro-furanyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl,
dekahydrochinolinyl nebo oktahydroisochinolinyl, triazinyl, thiofenyl,
6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1, 5, thianthrenyl, pyranyl, chromenyl, pyrrolyl, oxazolyl, indolizinyl, purinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, xanthenyl, fenoxanthiinyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl,
4H-chinolizinyl, naftyridinyl, pteridinyl, isochinolinyl, chinoxalinyl,
4aH-karbazol, β-karbolinyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, fenantridiny1, fenazinyl, fenoxazinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, akridinyl, fenarsazinyl, isochromanyl, imidazolidinyl, piperidinyl, azocinyl,
2-dithiazinyl, sobenzofuranyl, 2H-pyrrolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, IH-indazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, karbazol, perimidinyl, fenothiazinyl, chromanyl, imidazolinyl, piperazinyl, hexahydropyridazinyl, indolinyl, isoindolinyl, chinuklidinyl, morfolinyl nebo oxazolidinyl. Arylové skupiny rovněž zahrnují kondenzované kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše uvedené heterocykly.
Výraz „arylová skupina, jak je zde uveden, označuje stabilní pěti- až sedmičlenný monocyklický nebo bicyklický kruh nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický kruh, který může být částečně nasycený nebo aromatický a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny tvořené atomem dusíku, kyslíku a síry, přičemž heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusík může být případně kvartenizován, a zahrnují libovolnou bicyklickou skupinu, ve které je kterákoliv z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzována na benzenovém kruhu. Heterocyklický kruh může být navázán na svou závěsnou skupinu přes libovolný heteroatom nebo atom uhlíku, navázání poskytne stabilní • ·
za předpokladu, strukturu.
že toto
Zde popsané aromatické kruhy mohou být na atomu uhlíku nebo atomu dusíku substituovány v případě, že tato substituce poskytne stabilní sloučeninu. Arylové skupiny zahrnují neomezujícím způsobem například pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furanyl (furyl), thiazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetra-hydrofuranyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisohinolinyl, dekahydrochinolinyl nebo oktahydroisochinolinyl, azocinyl, triazinyl,
6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, thiofenyl, thianthrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxanthiinyl,
2/7-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, lH-indazolyl,
4H-chinolizinyl, naftyridinyl, pteridinyl, purinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, β-karbolinyl, fenantrolinyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, fenantridinyl, fenazinyl, fenoxazinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, isochinolinyl, chinoxalinyl, 4aH-karbazol, akridinyl, fenarsazinyl, isochromanyl, imidazolidinyl, piperidinyl, chinolinyl, chinazolinyl, karbazol, perimidinyl, fenothiazinyl, chromanyl, imidazolinyl, piperazinyl, hexahydropyridazinyl, indolinyl, isoindolinyl, chinuklidi nyl, morfolinyl nebo oxazolidinyl. Arylové skupiny rovněž zahrnují kondenzované kruhy a spirosloučeniny, obsahující například výše uvedené heterocykly.
• · • · · · • 9 i
Výraz „aminokyselina, jak je zde použit, označuje organickou sloučeninu obsahující jak bazickou aminoskupinu, tak kyselinovou karboxylovou skupinu. Tento výraz zahrnuje přírodní aminokyseliny, modifikované a neobvyklé aminokyseliny a stejně tak aminokyseliny, o nichž je známo, že se biologicky vyskytují ve volné nebo kombinované formě, ale zpravidla se nevyskytují v proteinech. Do rozsahu tohoto výrazu rovněž spadají modifikované a neobvyklé aminokyseliny, které například popsal Roberts a Vellacio v publikaci The Peptides, 5: 342 až 429, (1983). Modifikované nebo neobvyklé aminokyseliny, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem D-aminokyseliny, hydroxylysin, 4-hydroxyprolin, N-Cbz-chráněnou aminokyselinu, ornithin, kyselinu 2,4-diaminobutyrovou, homoarginin, norleucin, kyselinu N-methylaminobutyrovou, naftylalanin, fenylglycin, β-fenylprolin, terč.-leucin, 4-aminocyklohexylalanin, N-methyl-norleucin, 3,4-dehydroprolin, N,N-dimethylaminoglycin, N-methylaminoglycin, kyselinu 4-aminopiperidin-4-karboxylovou, kyselinu 6-aminokapronovou, kyselinu trans-4-(aminomethyl)cyklohexankarboxylovou, kyselinu 2-(aminomethyl)benzoovou, kyselinu 3-(amino-methyl)benzoovou a kyselinu 4-(aminomethyl)benzoovou, kyselinu 1-aminocyklopentankarboxylovou, kyselinu 1-aminocyklopropankarboxylovou a kyselinu 2-benzyl-5-aminopentanovou.
Výraz „aminokyselinový zbytek, jak je zde uveden, označuje část aminokyseliny (jak je zde definována), který je přítomen v peptidu.
Výraz „peptid, jak je zde použit, znamená sloučeninu, která je tvořena dvěmi nebo více aminokyselinami (jak jsou zde definovány), vzájemně spojenými peptidovou vazbou.
« ·
Výraz „peptid rovněž zahrnuje sloučeniny, obsahující jak peptidové, tak nepeptidové složky, například pseudopeptidové nebo peptid připomínající zbytky, nebo další neaminokyselinové zbytky. Taková sloučenina, obsahující jak peptid tak nepeptidové složky, může být rovněž označena jako „peptidový analog.
Výraz „peptidová vazba, jak je zde uveden, označuje kovalentní amidovou vazbu, vytvořenou ztrátou molekuly mezi karboxylovou skupinou jedné aminokyseliny a aminoskupinou druhé aminokyseliny.
Výraz „prekurzor, jak je zde použit, je třeba považovat za libovolný kovalentně navázaný nosič, který v případě, že se tento prekurzor podá savčímu subjektu, uvolní in vivo mateřskou účinnou látku obecného vzorce I až
III. Prekurzory sloučenin obecného vzorce I až III se připraví modifikací funkčních skupin ve sloučeninách, která se provede tak, aby se modifikace rozštěpily buď běžnou manipulací nebo in vivo na mateřské sloučeniny. Prekurzory zahrnují sloučeniny obecného vzorce I až IV, ve kterých jsou hydroxylová skupina, aminoskupina, sulfhydrylová skupina nebo karboxylová skupina navázány na libovolnou skupinu, která se v případě, že se podá savčímu subjektu, rozštěpí za vzniku volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny, sulfhydrylové skupiny, resp. karboxylové skupiny. Příklady prekurzorů zahrnují neomezujícím způsobem například acetátové, formiátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce I až IV, fosfátové estery, dimethylglycinové estery, aminoalkylbenzolové estery, aminoalkylestery a karboxyalkylové estery alkoholových a fenolových funkčních skupin ve sloučeninách obecného vzorce (I) apod..
• ·
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde uveden, označuje deriváty sloučenin podle vynálezu, ve kterých je mateřská sloučenina obecného vzorce I až IV modifikována tim, že se připraví ve formě kyselinové nebo bazické soli sloučeniny obecného vzorce I až IV. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují neomezujícím způsobem soli minerálních nebo organických kyselin a bazických zbytků, například aminů; alkalické nebo organické soli kyselinových zbytků, například karboxylových kyselin apod..
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I až IV zahrnují běžné netoxické soli nebo kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I až IV, vzniklé například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Konvenční netoxické soli zahrnují například soli, odvozené z anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfamové, kyseliny fosforečné, kyseliny dusičné apod.; a soli připravené z organických kyselin, například kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny sukcinové, kyseliny glykolové, kyseliny stearové, kyseliny mléčné, kyseliny jablečné, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny pamoové, kyseliny maleinové, kyseliny hydroxymaleinové, kyseliny fenyloctové, kyseliny glutamové, kyseliny benzoové, kyseliny salicylové, kyseliny sulfanilové, kyseliny 2-acetoxybenzoové, kyseliny fumarové, kyseliny toluensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethandisulfonové, kyseliny oxalové, kyseliny 2hydroxyethansulfonové apod..
Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mohou být syntetizovány ze sloučenin obecného vzorce I až III, které • · • · · · • · část konvenčními
obsahují bazickou nebo chemickými postupy. Soli kyselinovou se zpravidla připraví uvedením volné báze nebo kyseliny množstvím nebo nebo anorganické rozpouštědle, nebo do reakce se stechiometrickým s přebytkem požadované solitvorné organické kyseliny nebo báze ve vhodném • v různých kombinacích rozpouštědel.
Farmaceuticky přijatelné soli kyselin obecného vzorce I až IV lze uvést do reakce s příslušným množstvím báze, například hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, především sodíku, lithia, vápníku nebo hořčíku, nebo organické báze, například aminu, jakým je například dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin apod. nebo kvartem! amoniumhydroxid, například tetramethylamoniumhydroxid apod..
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, jak byly diskutovány výše, lze připravit uvedením volné kyselinové nebo bazické formy těchto sloučenin do reakce se stechiometrickým množstvím příslušné báze, resp. kyseliny ve vodě nebo organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi; přičemž výhodná jsou zpravidla bezvodá prostředí, jaká tvoří například ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitríl. Seznam vhodných solí lze nalézt v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd.,
Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.
.{
SYNTÉZY
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit celou řadou způsobů, které jsou odborníkům v oblasti organických syntéz známy. Sloučeniny podle vynálezu lze syntetizovat za použití níže popsaných metod, použitých společně se syntetickými metodami, které jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známy, nebo jejich obměnami, které jsou odborníci v daném oboru schopni odvodit. Výhodné způsoby zahrnují neomezujícím způsobem způsoby popsané níže. Všechny zde citované dokumenty jsou v následující části začleněny pouze formou odkazů.
Nové sloučeniny podle vynálezu lze připravit za použití reakci a technik, popsaných v této části přihlášky vynálezu. Reakce se provádí v rozpouštědlech, vhodných pro příslušná reakční činidla a pro použité materiály, a jsou vhodná pro probíhající transformace. Z níže uvedeného popisu syntetických metod je rovněž zřejmé, že všechny navržené reakční podmínky včetně volby rozpouštědla, reakční atmosféry, reakční teploty, doby trvání experimentu a výrobních postupů, představují standardní podmínky pro daný typ reakce, které jsou odborníci v daném oboru na základě svých znalostí schopni snadno stanovit. Odborníkům na organické syntézy je zřejmé, že funkční skupiny, přítomné v různých částech molekuly, musí být slučitelné s navrženými reakčními činidly a s navrženými reakcemi. V případě takového omezení substituentů musí odborník použít alternativní metody.
Série sloučenin obecného vzorce 21 se připraví způsoby, které jsou schematicky naznačeny v reakčních schématech 1 až 5. Kyselina 2,3-diaminopropionová, zbavená « · • · · · • ·
ochranné skupiny, kyselina 2,4-diaminobutyrová a ornithin nebo lysin (sloučenina 1, reakční schéma 1) se převedou za použití vazebného činidla, například BOP, na odpovídající amid 2.
Po sloučení sloučeniny 1 s diaminobenzenem následuj e produkuj e reakce v kyselině octové benzimidazolový analog
3.
při 60°C, která může být rovněž převedena na aldehyd 4, který se uvede do reakce s amoniakem a glyoxalovým trimerem za vzniku imidazolového analogu 5. Zbavení sloučenin 2, a 5 ochranné Na-Boc skupiny za použití kyseliny, například 4N HC1 v dioxanu, poskytne sloučeninu 6. Odstranění ochranné skupiny z vedlejšího řetězce sloučeniny 2, 3 a 5 za použití hydrogenace poskytne sloučeninu 7.
• · • · · · • ·
• « · * · · • · ·
Reakční schéma 1
A.
BocHN
NHCbz n=0-4
HNR5R6/BOP BocHN
----►
B.
BocHN
NHCbz
NHCbz 2
1. NHCH3OCH3/BOP/
DIEADMF
2. LÍAIH4/THF
BocHN
(\)n NHCbz
NHa/glyoxa! trimer MeOH v
BocHN
NHCbz
( \)n ( \)n
NHCbz NH2 • · • · · ·
Syntéza 2,3-disubstituované sukcinové kyselinové části schematicky vyjadřuje níže uvedené reakční schéma 2. Halogenid kyseliny ( např. X = Cl) se převede za použití n-butyllithia na svůj oxazolidinonový derivát 8. Evanova aldolová reakce s glyoxylátem (JACS, 1982, 104, 1737) převede sloučenu 8 na meziprodukt 9. Oxazolidinonová skupina se odstraní za použití H202/Li0H a výsledná karboxylová kyselina se převede na benzylester 11. Alkylací sloučeniny 11 pomocí t-butylbromoacetátu se získá sloučenina 12. Benzylester sloučeniny 12 se odstraní hydrogenací za vzniku sloučeniny 13. Odstraněním t-butylové skupiny sloučeniny 12 se získá sloučenina 14.
• ·
Reakční schéma 2
• · · · • ·
Vytvoření makrocyklického kruhu této série sloučenin lze realizovat dvěma způsoby, které jsou schematicky naznačeny v níže uvedených reakčních schématech 3 a 4. Reakce meziproduktů 6 a 13 produkuje meziprodukt 15. Po hydrogenaci následuje zbavení kyseliny ochranných skupin, které poskytne sloučeninu 16. Cyklizací sloučeniny 16 pomocí vazebného činidla, například BOP, se získá makrocyklický meziprodukt 17. Alternativně lze sloučeninu 17 syntetizovat vzájemnou reakcí sloučeniny 7 a 14 a následným odstraněním ochranné skupiny a cyklizací, která je schématicky vyjádřena v reakčním schématu 4. Zmýdelněním sloučeniny 17 a následnou HPLC separací s reverzní fází se získají dva isomery 20a a 20b. Finální dva produkty 21a a 21b se získají sloučením sloučenin 20a nebo 20b s O-benzylhydroxylaminhydrochloridem a následnou hydrogenaci.
• · • · · · • · • ·
Reakční schéma 3
1. H2/Pd/C ------------------->.
2. 4 N HCI/dioxan
Reakční schéma 4
• · • · ♦ ·
Reakční schéma 5
1.LÍOH/THF
2. HPLC
O
R1
20a
HO2C
HOHN
R2
21a
21b • ·
Další série sloučenin obecného vzorce 30 se syntetizují způsobem naznačeným v níže uvedených reakčních schématech 6 a 7. Kyselina 2,3-diaminopropionová, chráněná trifluoroacetylovou skupinou v bočním řetězci, kyselina
2,3-diaminobutyrová a ornithin nebo lysin 22 se sloučily s alkylaminem a následně alkylovaly za vzniku sloučeniny 23a. Aminokyselinový derivát 22 lze rovněž převést na methylester, který se následně alkyloval za vzniku sloučeniny 24. Odstranění TFA skupiny ze sloučeniny 24 a následné poskytnutí ochranné skupiny výslednému aminu za použití benzylchloroformiátu poskytne sloučeninu 25. Tato sloučenina 25 může být převedena na benzimidazolový derivát
23b nebo imidazolový derivát
23c. Odstranění TFA skupiny ze sloučeniny sloučeniny
23a za použití
LiOH nebo Cbz skupiny ze
23b a 23c za použití hydrogenace poskytne získá použitím se meziprodukt postupů naznačených v podobné postupům použitým pro syntézu první 21 (výše uvedená reakční schémata 4 až 5) .
26.
Cílová sloučenina reakčním schématu
7, které jsou série sloučenin
BocHN
NHTfa
Reakční schéma 6
1. HNR5R6/BOP/DIEA/DMF BocHN
-------------------->-
2. RsX/K2C03/DMF/100°C
1. MeOH/DCC/DM AP/THF
2. R^/K^Oa/DMF/IOCfc 'o
BocHN
OMe (\)n NR6Tfa
1.LIOH/THF
H2N
BocHN
2. BnOCOCI/NaOH/H2O
NR6Cbz
23b . AcOH/60°C
H2N
BOP/DIEA/DMF
23a, 23b, 23c
LiOH/THF nebo^
HyPďC/MeOH
NRSR6 (’>Qn NHR5
23a
BocHN
OH (:χ)η NR6Cbz
1. NHCH3OCHy BOP/DIEA/DMF
2. UAIH4/THF n3. NHa/glyoxal trimer
BocHN
NReCbz
23c (\}n
NHR6
Reakční schéma 7 + 26
HOHN
HOHN
30a
O
30b • · « · · ···· · · · · • · · ·· · » · * · • · · · · ·· · ···« · ··· ··· · · · • · ··· · · · · · ··
Další série sloučenin obecného vzorce 43 se připraví způsoby načrtnutými v níže uvedených reakčních schématech 8 a 9. Na-CbZ“serin nebo homoserin se převede na odpovídající amid, který je alkylován ethylbromoacetátem za vzniku sloučeniny 31. Jiný výchozí materiál, kterým je N“-Bocserin nebo homoserin se převede na benzylester, který se rovněž alkyluje ethylbromoacetátem za vzniku sloučeniny 32. Benzylester se ze sloučeniny 32 odstraní hydrogenací za vzniku sloučeniny 33, kterou lze převést na benzimidazolový derivát 34 nebo imidazolový derivát 35. Odstranění ochranné Cbz skupiny ze sloučeniny 31, které se provede hydrogenací, nebo odstranění Boc skupiny ze sloučeniny 34 a 35 pomocí kyseliny poskytne meziprodukt 36.
• · ···· ·· ·· • ·
A.
CbzHN. ,00^ (<ln
OH
B.
BocHN. CO2H (Άη OH
C.
« · ··· · » · · • · ♦ · · · · · · · · · • · · · · · · · •·· ·· · · · ··
Reakční schéma 8 .HNR5R6/BOP/DIEA/DMF bZHN \/CONr5r6
2. Ethyl bromoacetát NaH/THF
1. BnBr/NaHC03/DMF
2. Ethyl bromoacetát NaH/THF
BocHN (UnQ
CO2Et .CO2Bn (Yn
O CO2Et ^/íh/PďC/i-PrOH
BocHN. CO2H
O CO2Et
1. NHCH3OCH3/BOP/DIEA/DMF
2. UA1H4/THF
3. NHs/glyoxal trimer/MeOH
31, 34 nebo 35
BocHN
H2/PďC/i-PrOH nebo
N HCl/dioxan
• » · · · · · · ·· • · * · · ·
• « · to to · · · · · • · · · · · •« » · · · ·
Reakční schéma 9
------------>
2LDA/THF/-78 *C
R1
THF
OC
1,4 N HCI/dioxan , HPLC
2. BnONH2HCI/BOP/DIEA/DMF.
3. H^Pd/C/MeOH
HOHN
HOHN
R2 • · · 4 4 4 » · · · · · * ···« 4 · 4 · 4 · 4 «4 4 4 4 · 4 · ♦ 4 • · 4 · · 4» · » · * ··
4·· 4 4 4«44 • · · · · 4 4 ·· ·
Syntézu disubstituovaných derivátů kyseliny sukcinové obecného vzorce 39 znázorňuje výše uvedené reakční schéma 9. Alkylace sloučeniny 8 t-butylbromoacetátem poskytne meziprodukt 37. Odstraní se pomocná skupina sloučeniny 37 a alkylace výsledné kyseliny 38 bromoacetonitrilem poskytne směs dvou isomerů 39. Sloučením isomerů 39 a sloučeniny 36 a následnou hydrogenaci a saponizací se získá sloučenina 41. Cyklizace, prováděná za použití BOP, poskytne cyklickou sloučeninu 42. t-butylová skupina se odstraní pomocí kyseliny a isomery se separují pomocí HPLC s reverzní fází. Karboxylová skupina obou isomerů se převede na odpovídající O-benzylhydroxamid a následná hydrogenace poskytne cílové produkty 43a a 43b.
Další řada sloučenin obecného vzorce 51 se připraví způsobem naznačeným v níže uvedených reakčních schématech 10 až 11. Reakce cysteinu nebo homocysteinu s halogenonitrobenzenem a následné ošetření výsledného meziproduktu di-t-butylbikarbonátem poskytne Na-Boc-S-2nitrofenylcystein nebo -homocystein 44. Získaná sloučenina 44 se převede na amid 46 nebo benzimidazolový derivát 45. Odstranění ochranné skupiny ze sloučenin 45 a 46 za použití kyseliny poskytne meziprodukt 47.
Sloučení sloučeniny 47 s kyselinovou složkou 8 poskytne meziprodukt 48. Nitroskupina se redukuje za použití zinku ve směsi kyseliny octové a vody a t-butylová skupina se odstraní za použití 4N HC1 v dioxanu. Makrocyklizace sloučeniny 49, za použití BOP, poskytla dva isomery 50a a 50b, které se separují ve sloupci na silikagelu. Zmýdelnění každého isomerů a následné sloučení s hydroxylaminem poskytne cílové produkty 51a a 51b.
Reakční schéma 10
H2N
BocHN
NO2 ·· ···· • · ·
• · · • · ··
100
Reakční schéma 11
BOP/DIEA
R1
50b
1. LiOH/THF
2. NH2OH HCI/BOP/DIEA/DMF
HOHN
51a
51b
• ·
101 .i
Další řada sloučenin obecného vzorce 61 se syntetizuje způsoby schématicky znázorněnými v níže uvedených reakčních schématech 12 až 13. Karboxylová kyselina v postranním řetězci benzylesteru kyseliny Na-Boc-aspartové nebo benzylesteru kyseliny Na-Boc-glutamové se redukuje na alkohol za použití boru a alkohol se převede na bromid za použití tetrabrommethanu a trifenylfosfinu. Reakce sloučeniny 53 s acetoxyfenolem poskytne meziprodukt 54. Benzylester se hydrogenací zbaví ochranné skupiny a výsledná karboxylová kyselina se převede na amid, benzimidazol nebo imidazol. Zmýdelnění sloučenin 56a až 56c za účelem odstranění acetylové skupiny a následné ošetření 4N HC1 v dioxanu za účelem odstranění t-butylové skupiny vede ke vzniku sloučeniny 57.
Reakce meziproduktu 38 s trifluormethansulfonátem poskytne 58. Sloučení kyselinové složky 58 se sloučeninou 57 poskytne sloučeninu 59. Benzylová skupina sloučeniny 59 se odstraní hydrogenací a výsledný alkohol se převede na bromid za použití tetrabrommethanu a trifenylfosfinu. Makrocyklizace výsledného meziproduktu, která se provádí za použití uhličitanu draselného, poskytne cyklický produkt 60. t-butylová skupina se odstraní pomocí TFA a výsledná karboxylová kyselina se převede sloučením s hydroxylaminem na kyselinu hydroxamovou za vzniku cílového produktu 61.
• · • · · ·
Reakční schéma 12
/ -v* CO2H (fln
BocHN'/^'CO2BzI
H2/Pd/C/i-PrOH
BocHN
BocHN
h2n
56c
BocHN' CONR5R6 n O
BOP/DIEA
2. AcOH/60°C
BocHN
1. nhch3och3Vinr5r6/bop/diea/dmf BOP/D1EA/DMF
2. LÍAIH4/THF
NHs/Glyoxal trimer
1. LÍOH/THF
2. 4NHCI/dioxan
103
Reakční schéma 13
• ·
104 ϊ
Další série sloučenin obecného vzorce 67b se připraví podle níže uvedeného reakčního schématu 14. Boční řetězec derivátu kyseliny aspartové nebo derivátu kyseliny glutamové se redukuje na alkohol, který se převede na bromid 62. Reakce sloučeniny 62 s acetylidem sodným poskytne sloučeninu 63, která se převede na amidový, benzimidazolový nebo imidazolový derivát 64 způsobem popsaným výše.
Alkylací sloučeniny 11 bromoacetálem a následným kyselinovým ošetřením a reakcí s hydroxylaminem se získá meziprodukt 65. Reakce sloučeniny 65 se sloučeninou 64 za použití bělícího prostředku poskytne isoxazolový derivát 66. Odstranění ochranné Boc skupiny pomocí kyseliny a Bn skupiny hydrogenací a následná cyklizace za použití BOP poskytne cyklickou sloučeninu 67a. Zmýdelnění a následné sloučení s hydroxylaminem poskytne cílovou sloučeninu 67b.
• · · · • ·
A.
CbzHN • · • · • · • · • ·
105
Reakční schéma 14 / >*“ΟΟ2Η (pn
COsBu'
Br
1.BH3/THF (
2. CBr4/PPh3 £
• CbzHN CO2Bu‘
1=--Na
2. TFA
N—O
1. HCI
2. H2/Pd-C
3. BOP/DIEA/DMF
BuO2C
R1
67a
67b
Λ · tttt » ·
106
Další řada sloučenin obecného vzorce 71 se syntetizuje postupem, který schématicky naznačuje níže uvedené reakční schéma 15. Alkylace meziproduktu 11 dihalogenoalkanem poskytne sloučeninu 68. Reakce sloučeniny 68 s derivátem tryptofanu poskytne sloučeninu 69. Ochranná Boc skupina a Bn skupina se odstraní a makrocyklizace, která se provádí za použití BOP, poskytne cyklickou sloučeninu 70. Zmýdelnění a následující sloučení s hydroxylaminem poskytne cílové sloučeniny 71a a 71b.
107
Reakční schéma 15
71a
71b
108
Sloučeniny obecného vzorce 75 je možné připravit způsobem, schematicky popsaným v níže uvedeném reakčním schématu 16. Sukcinát 61 může být pomocí BOP reakčního činidla sloučen s tyrosinovým derivátem za vzniku amidu 72. Odstranění ochranné benzyletherové skupiny za hydrogenačních podmínek poskytne alkohol, který je možné převést na bromid 73. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 74. Terč.-butylester se zbavením ochranné skupiny převede na kyselinu, která se převede na benzylem chráněnou hydroxamovou kyselinu. Po odstranění ochranných skupin hydrogenací se získá požadovaná sloučenina 75.
Reakční schéma 16 +
(CH^m
BOP/DIEA/DMF
H2N R2 t-BuO2C (CH2)n O
R1 (CH2)m
Ab’ m=1-2
1. H2/Pd-C/MeOH/HCI
------------------------>.
2. CBr4/PPh3/CH2CI2 t-BuO2C
(CH2)n O
R1 (CH2)m
N//^R2
H
CsgCOg/DMF/DMSO t-BuO2C
(CH2)n O (CH2)m
A
H
R1
R2
1.TFA
2. BnONH^OP
DiBWMF HQHNOC
3. HýPd-C/WeOH
109
Sloučeniny obecného vzorce 79 je možné připravit způsobem, načrtnutým v níže uvedeném reakční schéma 17.
Sukcinát 61 se může za použití BOP reakčního činidla sloučit s histidinovým derivátem za vzniku amidu 76.
Odstranění ochranné benzylkarbamátové skupiny benzyletheru za hydrogenačních podmínek poskytne alkohol,
Makrocyklizace který je možné převést na bromid 77.
poskytne sloučeninu 78. Terč.-butylester se zbavením ochranné benzylem se převede na skupiny převede na kyselinu, která hydroxamovou kyselinu, získá chráněnou ochranných skupin hydrogenací se
Po odstranění požadovaná sloučenina
79.
Reakční schéma 17 +
BOP/DIEA/DMF
. - (CH2)m t-l
1. H2/Pd-C
t-BuO2C (CHpln O
2. CBr4/PPh3
R2 (CH2)m
Λ
H
R1
1.TFA
2, BnONH2/BOP/DiEA
3. H2/Pd-C
(CH^n O
HOHNOC (CHgJm N^R2 H
110
Sloučeniny obecného vzorce 84 je možné připravit způsobem, načrtnutým v níže uvedeném reakční schéma 18. Sukcinát 38 se může převést pomoci LDA na enolát a alkylovat trifluormethansulfonátem za vzniku sloučeniny 80. Tento materiál se sloučí, za použití BOP reakčního činidla, s fenylalaninovým derivátem a poskytne amid 81. Odstranění ochranných benzylových skupin za hydrogenačních podmínek poskytne aminokyselinu 82. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 83. Terč.-butylester se zbavením ochranné skupiny převede na kyselinu, která se převede na benzylem chráněnou hydroxamovou kyselinu. Po odstranění ochranných skupin hydrogenací se získá požadovaná sloučenina 84.
111
Cbz
Reakční schéma
LDA/THF/-78°C +
(CH2)m
H9N
Bn
Cbz/N\
OH
Cbz^X (CHán O (CH2)m
R2 ♦»
BOP/DIEA/DMF t-BuO2C
R1
R2
H2/Pd-C
1.TFA
N H
(CH^n O (CH2)m t-BuO2C
R1
(CH2)n O (CH^m
BOP/DIEA/DMF
----------->
N R2 H
R2
2. BnONH2 BOP/DIEA
3. H2/PďC HOHNOC (CH^m
112
Sloučeniny obecného vzorce 98 je možné připravit způsobem, načrtnutým v níže uvedeném reakční schéma 21. Sukcinát 38 se může převést pomocí LDA na enolát a alkylovat trifluormethansulfonátem za vzniku sloučeniny 95. Tento materiál se sloučí za použití BOP reakčního činidla s lysinovým derivátem a poskytne amid 96. Odstranění ochranných benzylkarbamátu za hydrogenačních podmínek a zmýdelnění ethylesteru poskytne aminokyselinu. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 96. Terč.-butylester se zbavením ochranné skupiny převede na kyselinu, která se převede na benzylem chráněnou hydroxamovou kyselinu. Po odstranění ochranných skupin hydrogenací se získá požadovaná sloučenina 98.
Reakční schéma 21
R1
• ·
113
Sloučeniny obecného vzorce 102 je možné připravit způsobem, načrtnutým v níže uvedeném reakčním schématu 22. Sukcinát 58 se může sloučit, pomocí BOP reakčního činidla, s tryptofanovým derivátem za vzniku amidu 99. Odstranění ochranné benzylové skupin a konverze na tosylát poskytne sloučeninu 100. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 101. Terč.-butylester se zbavením ochranné skupiny převede na kyselinu, která se převede na benzylem chráněnou hydroxamovou kyselinu. Po odstranění ochranných skupin hydrogenací se získá požadovaná sloučenina 102.
R1
NaH/DMF
-
1.TFA
2. BnONHs/BOP
3. H^d-C
R1
101
HOHNOC
(CH2)n
102
114
Sloučeniny obecného vzorce 108 je možné připravit způsobem, načrtnutým v níže uvedeném reakčním schématu 23. Imid 8 se může převést pomocí LDA na enolát a alkylovat trifluormethansulfonátem za vzniku sloučeniny 103. Chirální pomocné činidlo se následně zmýdelní za vzniku kyseliny 104. Stejně jako v předchozím případě může být tento materiál převeden pomocí LDA na enolát a alkylován trifluormethansulfonátem. Výsledná sloučenina 105 se sloučí, za použití BOP reakčního činidla, s tyrosinovým derivátem a poskytne amid 106. Odstranění ochranné benzylové skupiny za hydrogenačních podmínek poskytne alkohol, který se může převést na bromid. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 107. Terč.-butylester se zbaví ochranné skupiny a poskytne požadovanou sloučeninu 108.
• · • · • · · · • · • ·
115
Reakční schéma 23 ’’B“°2CX^OTf o
LDýrtiF > LÍOH/H2O/THF
R1
104
105
1.H2/Pd-C —--------------->
2. CBr4/PPhyCH2CI2
3. K2CC>3/DMF
107
108
Reakční schéma 24
CO^e
CbzHN
K2CO3/DMF
114
O-benzylhydroxylaminhydrochlorid
------------—-► BOP/NMM/DMF
117
• ·
118
Další řada sloučenin obecného vzorce 131 se připraví způsobem, načrtnutým v níže uvedených reakčních schématech 25 až 27. Methyl 3S-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrát (119) se připraví způsobem, popsaným v Abood, N.A. Synth. Conunun. 1993, 23, 811. Stereoselektivní allylace sloučeniny 119 allylbromidem 120 poskytne sloučeninu 121. Po esterové hydrolýze se výsledná kyselina 122 sloučí s vhodně funkcionalizovaným lysinem (123, n=2), orthinem (123, n=l) nebo kyselinou 1,4-diaminobutyrovou (123, n=0). Reakce sloučeniny 124 s E-l,4-dibromo-2-butenem poskytne bromid 125.
Po odstranění BOC skupiny se za použití slabé báze, například diisopropylethylaminu, provede makrocyklizace. Výsledný cyklický amin se chrání v jediné nádobě di-tbutylbikarbonátem. Ošetření sloučeniny 127 Pd(OH)2 pod dusíkem vede k redukci obou olefinových vazeb a stejně tak ke štěpení benzyletheru. Oxidací alkoholu 128 a následným sloučením s O-benzylhydroxyaminem se získá sloučenina 130. V tomto okamžiku se použitím kyselinové hydrolýzy BOC skupiny a reakcí s R4-C1 zavede R4 skupina. Konečná hydrogenace potom poskytne sloučeninu 131.
• · · ·
119
Reakční schéma 25
EDA, THF
OH O
A.
NaOH. MeOH
OH O
OH
NHBOC ^(CH2)n
NHBOC
BOP, iPr^Et, DMF h2n conr5r5
123
CONR5RS (CH2)n
NaH,DMF
NHBOC ^(CH2)n
CONRSR6 • · · · · · • ·· · • ·· •· · • · · ·· • ·· • ·· ·
120
Reakční schéma 26
CH2Br
NHBOC
O ^(CH2)n Βη0ΧΥΥ<^ N X^XCONR5R6 - H
125
NH2
CH2Br ť C
O O ^(CH2)„ A 5 ,
N CONR5R6 — H
HCI salt
126 iPr2NEt, CH3CN -------------->. (BOChO
(CH2)n Bn0 N ‘z^SsC0NR5R6
H
H2, PdfOHh/C
HO
127
(CH2)n n ^^conrY5 £ H
R1
128
121
Reakční schéma 27 .__BOC
O o W h°ULA A fj CONR5RS
R1
RuC13, NaIO4
ΗΟχ
128
BnONH^ iPijNEt DCC, HOBt, THF ►
H2, Pd/BaSO4 or —>_
1)HCI
2)R
3) H2,Pd/BaSO4
131 • ·
122
Další řadu sloučenin obecného vzorce 133 lze připravit způsobem, načrtnutým v níže uvedeném reakčním schématu 28. Reakce alkoholu 124 s hydridem sodným a 3-bromo-2bromomethyl-l-propenem poskytne sloučeninu 132. Sloučenina 132 se převede následujícím postupem, který je analogem postupu, který schematicky znázorňují reakční schémata 26 a 27, na sloučeninu obecného vzorce 133.
Reakční schéma 28
124
NHBOC
Následující postupy, načrtnuté v reakčních schématech 26 a 27
NHBOC
OH O ^(CH2)n
N CONR5R6
- H
CONR5R6 (CH2)n
133
123
Vynález rovněž zahrnuje cyklické hydroxamáty, které jsou popsány v reakčním schématu 29. V prvním kroku se sukcinát 134 sloučí s L-lysin (NE-Cbz) -NHMe za vzniku amidu 135. Primární alkohol amidu 135 se pomocí RUCI3.H2O zoxiduje na kyselinu 136. Po odstranění karbamátové skupiny makrocyklizace poskytla laktam 138. t-Butylester sloučeniny
138 se následně převede na kyselinu 139.
sloučí s BnONH2 za vzniku hydroxamátu
Tato kyselina se
140 s ochrannou skupinou.
Hydrogenace hydroxamátu 140 poskytne cílový hydroxamát 141.
Reakční schéma 29
(CH^NHCbz cpm
CONHMe
RuCIs+igO h5io6 r ch3cn CCI4, h2o
136R=Cbz ) H2
137 R=H X Pd/C
BOP H2NOBn
138 U = CO2tBu 139U = CO2H
140 U = CONHOBn \H
141 U = CONHOH > pd • ·
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny, které lze získat způsoby popsanými v reakčním schématu 30, které umožňují jednoduchou změnu R3 v obecném meziproduktu 145a. V prvním kroku se sukcinát 134 sloučí s L-lysin (NE-Cbz) -CO2Me za vzniku amidu 142. Primární alkohol amidu 142 se pomocí RuCl3.H2O zoxiduje na kyselinu 143. Po odstranění karbamátové skupiny makrocyklizace poskytla laktam 144. t-Butylester sloučeniny 144 se následně převedl naším standardním postupem hydroxamát 145 s ochrannou skupinou. Methylester hydroxamátu 145 se hydrolyzoval za použití LiOH. Výsledná kyselina 145a se ošetřila tak, že poskytla požadovaný R3 substituent. Hydrogenace sloučeniny 146 poskytla cílový hydroxamát 147.
• ·
Reakční schéma 30
125
R1
BOP CH2OH ΪΊ ) n 9 (CHaJsNHCbz 0 )m
L-Lys(Cbz)-CO2Me Ya xL
iPr2NEt tBuOaC Pl COaMe
R1
RUCI3MH2O
HsIO6
CH3CN
CCI41 H2O
134
HBTU iPrNEt, DMF ------------►hnr5r6
143 R=Cbz ) Ho
143a R=H y pd
144 R2 = CO2Me, U = CO2ffiu ) TFA
BOP / 144a R2 = CO2Me, U = CO2H 7
H2NOBn\145R2 = CO2MeU = CQNHOBn
145a R2 = CO2H, U= CONHOBn / UOH
146 U = CONHOBn, R2 = CONR5R6 \
147 U = CONHOH, R2 = CONR5R6 >
126
Vynález rovněž zahrnuje cyklické aminokarboxyláty obecného vzorce II, ve kterých U znamená -C02H, R4 znamená atom vodíku, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovou skupinu, Y znamená -C(O)NH-, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená -C(O)NHMe, C znamená alkylovou skupinu, B znamená -C(O)NH, A znamená alkylovou skupinu. Reakční schéma 31 naznačuje, jakým způsobem je možné tuto sloučeninu získat z t-butylesteru kyseliny Fmoc-N-D-glutamové nebo t-butylesteru kyseliny Fmoc-N-D-aspartové pomocí standardní peptidové chemie. Standardní BOP sloučení tohoto materiálu se sloučeninou 7 poskytne amid 148. Fmoc skupinu lze převést na primární amin 149 a následující alkylací pomocí trifluormethylsulfonátu na sekundární amin 150 (Kogan T.P.; Somers T.C.; Venutti M.C. Tetrahedron 1990, 46, 6623).
Dvojité zbavení ochranných skupin přes hydrogenaci poskytne aminokyselinu 151, kterou lze cyklizovat za vzniku makrolaktamu 152. Jednoduché odstraněné ochranné skupiny pomocí TFA poskytne požadovaný cyklický aminokarboxylát 153.
Reakční schéma 31
127 tBuOaC
NHFmoc
BOP. iPrsNEt tBuOgC
tBuOgC
150
151
Rx = Bn. Ry = Cbz \ H
Rx = H. Ry = H / 2
Pd/C
152
153 • ·
128 j
Vynález rovněž zahrnuje cyklické aminokarboxyláty obecného vzorce II, ve kterém U znamená -CO2H, R4 znamená atom vodíku, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovou skupinu, Y znamená -NHC(O)-, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená -C(O)NHMe, C znamená alkylovou skupinu, B znamená -C(O)NH, A znamená alkylovou skupinu. Reakční schéma 32 naznačuje, jakým způsobem je možné tuto sloučeninu získat z t-butylesteru kyseliny Fmoc-N-D-lysinové nebo t-butylesteru Fmoc-N-D-ornithinu pomocí standardní peptidové chemie. Standardní BOP sloučení tohoto materiálu s methylesterem kyseliny L-N“-Cbz-glutamové nebo kyseliny L-Na-aspartové poskytne amid 154. Fmoc skupinu lze převést na primární amin 155 a následující alkylací pomocí trifluormethylsulfonátu, popsanou v souvislosti s předcházejícím reakčním schématem, na sekundární amin 156. Dvojité zbavení ochranných skupin přes hydrogenaci poskytne aminokyselinu 157, kterou lze makrocyklizovat pomocí BOP za vzniku laktamu 158. Zmýdelněním laktamu 158, prováděným standardním sloučením s BOP a methylaminem, se získá amid 159. Jednoduché odstraněné ochranné skupiny pomocí TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 160.
129
Reakční schéma 32 tBuOgC
NHFmoc
R1
O
158
156 R3 = Cbz, R4 = Bn . R 157R3 = H,R4 = H * Pd/C
159
160 • *
130
Vynález rovněž zahrnuje cyklické aminokarboxyláty obecného vzorce II, ve kterém U znamená -CO2H, R4 znamená atom vodíku, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovou skupinu, Y znamená -C(O)NH-, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená -C(O)NHMe, C znamená alkylovou skupinu, B znamená -C6H4CO2-, A znamená alkylovou skupinu. Reakční schéma 33 naznačuje, jakým způsobem je možné tuto sloučeninu získat z t-butylesteru kyseliny N-Boc-(a)-D-aspartové nebo t-butylesteru kyseliny N-Boc-(a)-D-glutamové pomocí standardní peptidové chemie. β-Kyselina se převede na aldehyd 161 pomocí Weinrebových reakčních postupů (Wernic D.; DiMaio J.; Adams J. J. Org. Chem. 1989, 54, 4224). Tento materiál lze převést pomocí Wittigovy2 reakce s 4karbomethoxybenzyltri-fenylfosfoniumbromidem (Lancaster) na olefin 162. Amid šeřinu se sloučí se sloučeninou obecného vzorce 163 za vzniku esteru 164. Boc chráněný amin esteru 164 se pomocí HC1 zbaví ochranné skupiny a poskytne primární amin 165. Primární amin lze alkylovat výše popsaným způsobem pomocí trifluormethylsulfonátu, za vzniku sekundárního aminu 166. Dvojité zbavení ochranných skupin přes hydrogenaci poskytne aminokyselinu 167, kterou lze makrocyklizací pomocí BOP převést na laktam 168. Jednoduché odstraněné ochranné skupiny pomocí TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 169.
• ·
131
Reakční schéma 33
161
162R=Bn >1)H2. Pd/C
163 R = H *2)LíOH
164 R2 =Boc, R3 =Cbz \ HCI,
165 R2 = H. R3 = Cbz J toluene tBuO2C
HoPd/CÍ 166R3 = Cbz, R5 = Bn A 167R3 = H, R5 = H
168R = tSu \tFA
169R = H«TFA r
• ·
132
»
Vynález rovněž zahrnuje cyklické aminokarboxyláty obecného vzorce II, ve kterém U znamená -CO2H, R4 znamená atom vodíku, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovou skupinu, Y znamená -C(O)NH-, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená -C(O)NHMe, C znamená alkylovou skupinu, B znamená - C6H4O-, A znamená alkylovou skupinu. Reakční schéma 34 naznačuje, jakým způsobem je možné tuto sloučeninu získat z t-butylesteru N-Fmoc-(a)-D-homoserinu pomocí standardní peptidové chemie. Primární alkohol serinového derivátu se může navázat na fenol tyrosinového derivátu přes Mitsunobuovu reakci a poskytnout sloučeninu 170 (Hughes D.L. Org. React. 1992, 42, 335). Fmoc se pomocí Et2NH zbaví ochranné skupiny a poskytne primární amin 171. Jak již bylo uvedeno výše, tento primární amin se alkyluje pomocí trifluormethylsulfonátu, za vzniku sekundárního aminu 172. Dvojité zbavení ochranných skupin přes hydrogenaci poskytne aminokyselinu 173, kterou lze makrocyklizací pomocí BOP převést na laktam 174. Jednoduché odstraněné ochranné skupiny pomocí TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 175.
133
Reakční schéma 34
tBuO2C
tBuO2C
CONHMe
Et2NH
170 R =Fmoc
171 R = H
BOP
----► iPr2NH
172 R3 =Bn. R4 = Cbz I H2
173 R3=H, R4=H Z PďC tSuO2C
TFA
174
175 « ♦
134 ι
Vynález rovněž zahrnuje cyklické aminokarboxyláty obecného vzorce II, ve kterém U znamená -CO2H, R4 znamená atom vodíku, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovou skupinu, Y znamená -C(O)NH-, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená -C(O)NHMe, C znamená -alkylC02-, B znamená -C(O)NH-, A znamená alkylovou skupinu. Reakční schéma 35 naznačuje, jakým způsobem je možné tuto sloučeninu získat z methylesteru kyseliny N-Cbz-(a)-L-glutamové nebo methylesteru kyseliny N-Cbz-(a)-L-aspartové pomocí standardní peptidové chemie. Tento materiál lze navázat na 2-N-Boc-aminoethanol pomocí DCC a DMAP za vzniku esteru 176. Manipulace s funkčními skupinami za použití standardní chemie vede ke vzniku kyseliny a následně amidu 177. Boc skupina amidu 177 se následně odstraní pomocí TFA za vzniku sloučeniny obecného vzorce 178. Tento materiál lze navázat na t-butylester kyseliny N-Fmoc-(a)-D-glutamové nebo t-butylester kyseliny N-Fmoc-(a)-D-aspartové, čímž se získá amid 179. Fmoc se odstraní pomocí diethylaminu za vzniku primárního aminu 180. Jak již bylo uvedeno výše, tento primární amin se může alkylovat pomocí trifluormethylsulfonátu, za vzniku sekundárního aminu 181. Dvojité zbavení ochranných skupin přes hydrogenaci a makrocyklizace této aminokyseliny pomocí BOP poskytne laktam 182. Jednoduché odstraněné ochranné skupiny pomocí TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 183.
• ·
Reakční schéma 35 ,ί
135
H0Am
CbzHN^^CC^Me
OH KDCC/DMAP
BocHN
)m
1. LÍOHHHF — ----------->-
2. NH2Me/BOP/DIEA
CbzHN
176
COsMe
177 R=Boc
178 R=H
182
CONHMe
R1
183
136 i
Vynález rovněž zahrnuje cyklické aminokarboxyláty obecného vzorce II, ve kterém U znamená -C02H, R4 znamená atom vodíku, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovou skupinu, Y znamená -C(O)NH-, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená -C(O)NHMe, C znamená alkylovou skupinu, B znamená -NR- a A znamená alkylovou skupinu. Reakční schéma 36 naznačuje, jakým způsobem je možné tuto sloučeninu získat z t-butylesteru kyseliny N-Fmoc-(a)-L-aspartové nebo t-butylesteru kyseliny N-Fmoc-(a)-L-glutamové pomocí standardní peptidové chemie. Jak již bylo popsáno výše kyselinu lze převést2 na aldehyd 184 za použití Weinrebovy chemie. Tento aldehyd se může podílet na redukční aminaci lysinovým derivátem, vedoucí ke vzniku aminu 185. Po zavedení ochranné skupiny pomocí (Boc)20 se pomocí diethylaminu odstraní Fmoc za vzniku primárního aminu 185. Jak již bylo uvedeno výše, tento primární amin je možné alkylovat pomocí trifluormethylsulfonátu, za vzniku sekundárního aminu 186. Dvojité zbavení ochranných skupin přes hydrogenaci poskytne aminokyselinu 187, kterou lze makrocyklizací pomocí BOP převést na makrolaktam 188. Jednoduché odstraněné ochranné skupiny pomocí TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 189.
137
Reakční schéma 36
CbzHN tBuOzC
NHFmoc
MeHNOC
AcOH, NaBH3CN
CONHMe
183 R - Fmoc, R2 =H \ (BocbO
184 R = Fmoc, R2 = Boc r
185 R = H, R2 = Boc tBuO^
CONHMe
BOP iPr2NEt
186 R3 = CH^n, R4 = Bn, R5 = Cba
187 R3 = CH^n, R4 = H, R5 = H J ra/u
RO^
R1 tca / 188 R = tBu, R2 — Boc, R3 = CH^n \189-TFA R = H, R2 = H, R3 = CH^n • ·
138
Další sérii sloučenin lze syntetizovat způsobem, naznačeným v reakčním schématu 37. Sukcinát 134 se sloučí s L-lysin(N“-Mts)-NHMe za vzniku amidu 190. Tento materiál se cyklizuje za Mitsunobuových podmínek a poskytne makrocyklus 191. t-Butylester cyklu 191 se konvertuje na kyselinu 192. Získaná kyselina se naváže pomocí BOP na H2N0Bn a poskytne hydroxamát 193 s ochrannou skupinou. Hydrogenací benzylové skupiny se získá cílový hydroxamát 194.
Reakční schéma 37
R1
DIAD
PPh3
190 R = 2.4,6-(Me)3-C6H2
134
TFA f 191 R = R2 = CO2tSu
Y92R = 2A6-(Me)3-C6H2,R2 = CO2H X ηΤνΟΒπ H .( 193 R = 2,4.6-(Me)3-C6H2, R2 = CONHOBn 1
Pd A 194 R -= ΖΑΟ-ίΜθ^-ΟβΗ;), R2 = CONHOH
139
Další sérii sloučenin lze syntetizovat způsobem, naznačeným v reakčním schématu 38. Mesitylensulfonamid 191 z reakčního schématu 37 se převede pomocí HBr na amin 195. Získaný amin 195 se uvede do reakce s B0C2O a poskytne karbamát 196. Kyselina karbamátu 196 se naváže pomocí BOP na řbNOBn a poskytne hydroxamát 197 s ochrannou skupinou. Hydrogenací benzylové skupiny se získá hydroxamát 198, který se převede pomocí HC1 na amin 199.
Reakční schéma 38
191 R2 = CO2tBu
195 R = H+iBr, R2 = CO2H ) (Boc)2O BOP /196R=Boc, R2 = CO2H > H2NOBn\ i97R = Boc, R2=CONHOBn x h2 /198R = Boc, R2 = CONHOH > Pd HCI k 199 R = H+iCI. R2 = CONHOH i
140
Další sérii sloučenin 205 lze syntetizovat způsobem, naznačeným v reakčním schématu 39. Sukcinát 134 se sloučí s N-methylamidem L-glutamát (y-C02Bn) za vzniku amidu 200. Po odstranění benzylové skupiny se sloučenina cyklizuje za Mitsunobuvých podmínek a poskytne makrocyklus 202. t-Butylester cyklu 202 se konvertuje na kyselinu 203. Získaná kyselina se naváže na BnNOBn a poskytne hydroxamát 204 s ochrannou skupinou. Hydrogenací hydroxamátu 204 se získá cílový hydroxamát 205.
Reakční schéma 39
R1
BOP
L-Glu(CO2Bn)-OH iPr2NEt
134
200R=Bn \ H2
201 R = H Z Pd
DIAD
PPh3
TFA ( 202 R2 = CO2tBu ^203 R2 = CO2H “X ( 204 R2 = CONHOBn
Pd \ 205R2 = CONHOH
BOP H2NOBn • · · · • ·
141
Sloučeniny obecného vzorce 3004, ve kterém Z znamená N-alkylamid, imidazol nebo benzimidazol, lze připravit způsobem, který schematicky naznačuje níže uvedené reakční schéma 40. Deprotonizace sloučeniny 8 silnou bází (např. LDA) a následné ošetření pomocí a-ketoesteru poskytnou meziprodukt 3000. Sloučení meziproduktu 3000 s meziproduktem 7 za použití standardní peptidové chemie poskytne 3001. Odstraněním chirálního pomocného prostředku a následným odstraněním ochranných skupin z aminoskupiny se získá aminokyselina obecného vzorce 3002. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 3003. Hydrolýzou esteru, následným vytvořením hydroxylaminu s 0-benzylovou ochrannou skupinou a konečnou hydrogenací se získá požadovaná sloučenina 3004.
ί
142
Reakční schéma 40
1. LiOHTTHF
2. BnONH2/BOP/DIEA
3. H^Pd-C
HOHN
O
143
Sloučeniny obecného vzorce 3010, ve kterém Z znamená N-alkylamid, imidazol nebo benzimidazol, lze připravit způsobem, který schematicky naznačuje níže uvedené reakční schéma 41. Meziprodukt 3005, připravený stejným způsobem jako v případě reakčního schématu 40, se ošetří slabou bází a poskytne alkohol 3006. Mitsunobuova reakce s vhodně substituovaným tyrosinovým derivátem poskytne sloučeninu 3007. Odstraněním chirálního pomocného prostředku a deprotonizací aminoskupiny se získá aminokyselina obecného vzorce 3008. Makrocyklizace poskytne sloučeninu 3009. Konverze na požadovaný finální produkt 3010 se provede způsobem analogickým s postupem, načrtnutým ve výše uvedeném reakčním schématu 40.
• · • · · · · · • * • ·
144
NHBoc
1. LiOH/H2O2/THF
2. TFA
BOr/D EA/DMF
3. H2/Pd-C
HOHN
1. LiOH/THF
2. BnONH2/BOP
3009
3010 • ·
145
Sloučeniny obecného vzorce 3014, ve kterém
Z znamená
N-alkylamid, imidazol nebo benzimidazol, lze připravit způsobem, který schématicky naznačuje níže schéma 42. Meziprodukt 3006 se sloučí meziproduktem 7 za vzniku karbamátu uvedené reakční
CDI postupy s
120. Hydrolýza chirálního pomocného prostředku a aminoskupiny poskytnou aminokyselinu obecného vzorce 3012, deprotonizace která se podrobí makrocyklizaci za vzniku sloučeniny 3013. Konverze na požadovaný finální produkt 3014 se provede způsobem analogickým s postupem, načrtnutým ve výše uvedeném reakčním schématu 40.
Reakční schéma 42
1. LiOWH2O^
2. TFA
1. LÍOH/THF
-----
2. BnONHg/BOP/DlEA
3. H2/Pd-C
HOHN
Z • ·
146
Cyklické močoviny obecného vzorce 3019, ve kterých Z znamená N-alkylamid, imidazol nebo benzimidazol, lze připravit podle níže uvedeného reakčního schématu 43. Meziprodukt 3015 se získá uvedením meziproduktu 8 do reakce s esterem a-keto-aminokarboxylové kyseliny. Odstranění chirálního pomocného prostředku a následné standardní peptidové navázání na lysinový nebo ornithinový derivát 6 poskytne sloučeninu obecného vzorce 3017. Hydrogenací ochranných skupin a ošetřením pomocí CDI se získá cyklická močovina 3018. Konverze na požadovaný finální produkt 3019 se provede způsobem analogickým s postupem, načrtnutým ve výše uvedeném reakčním schématu 40.
• · · · · · · · ♦ · · ···« · · · ··
147
Reakční schéma 43
CH3O
LíOH/H2O^
------------------>.
OH BOP/DIEA/DMF
CH3O
3019
1. LiOH/THF_________
2. BnONHyBOP/DlEA
3. H2/Pd-C
9 9 ♦ k ··· · · ·9 9 ···» «· 9···· «·· » · · ·»·· • * · ·· · · · · · · * · • · · «·· ··» • · · · * · · · · ·♦ 9
148
Cyklické laktamy obecného vzorce 3023, ve kterých Z znamená N-alkylamid, imidazol nebo benzimidazol, lze připravit způsobem, který je schématicky načrtnut v níže uvedeném reakčním schématu
Meziprodukt 3015 se hydrogenuje za vzniku aminu
3019.
Sloučení aminu 3019 derivátem kyseliny aspartové nebo kyseliny glutamové za standardních peptidových vazebných podmínek poskytne sloučeninu obecného vzorce
3020. Odstraněním chirálního pomocného prostředku hydrogenolýzou se získá aminokyselina 3021. Makrocyklizace získané aminokyseliny poskytne cyklický laktam 3022, který se převede za použití podmínek, popsaných v reakčním schématu 40, na požadovanou sloučeninu 3023.
• · · · * · · · · 9999
9 9 9 9 9 9 · · »· • · · · » ·· · · · · ·9
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 .í
149
Reakční schéma 44
ho2c
CbzHN
DEC/HOBt/DMF
3022
HOHN
3023
150 i
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce 141, ve kterém Z znamená N-alkylamid, imidazol nebo benzimidazol, lze použít reakční schéma 29. Po redukci Dibal příslušně substituovaného esteru aminokyseliny na aldehyd následuje příprava kyanohydrinu, který se podrobí hydrolýze a poskytne kyselinu 134. Získaná kyselina se převede na benzylester 135, který se podrobí Mitsunobuově reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 136. Odstranění ochranné skupiny z t-butylesteru a následné peptidové navázání na lysinový nebo ornithinový derivát poskytne sloučeninu 138. Bazická hydrolýza poskytne aminokyselinu, která se podrobí makrocyklizaci za vzniku cyklu 139. Hydrolýza získaného cyklu 139 poskytne karboxylovou kyselinu 140. Sloučení 140 s O-benzylhydroxylaminem a následná hydrogenace poskytne finální sloučeninu 141.
Sloučeniny podle vynález lze připravit celou řadou způsobů, které jsou odborníkům v oblasti organických syntéz známy. Sloučeniny podle vynálezu lze syntetizovat za použití níže popsaných metod použitých společně se syntetickými metodami, které jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známy, nebo jejich obměnami, které jsou odborníci v daném oboru schopni odvodit. Výhodné způsoby zahrnují neomezujícím způsobem způsoby popsané níže. Všechny zde citované dokumenty jsou v následující části začleněny pouze formou odkazů.
Nové sloučeniny podle vynálezu lze připravit za použití reakcí a technik, popsaných v této části přihlášky vynálezu. Reakce se provádějí v rozpouštědlech vhodných pro příslušná reakční činidla a pro použité materiály, a jsou vhodná pro probíhající transformace. Z níže uvedeného
I
151 popisu syntetických metod je rovněž zřejmé, že všechny navržené reakční podmínky včetně volby rozpouštědla, reakční atmosféry, reakční teploty, doby trvání experimentu a výrobních postupů, představují standardní podmínky pro daný typ reakce, které jsou odborníci v daném oboru na základě svých znalostí schopni snadno stanovit. Odborníkům na organické syntézy je zřejmé, že funkční skupiny, přítomné v různých částech molekuly, musí být slučitelné s navrženými reakčními činidly a s navrženými reakcemi. V případě takového omezení substituentů musí odborník použít alternativní metody.
Příklady provedeni vynálezu
Zkratky, použité v příkladech provedení vynálezu, jsou definovány následujícím způsobem: „IX je použito pro označení jedenkrát, „2X je použito pro označení dvakrát, „3X je použito pro označení třikrát, „bs označuje široký singlet, „°C označuje stupně Celsia, „Cbz je zkratkou pro benzyloxykarbonyl, „d je zkratkou pro dublet, „dd je zkratkou pro dublet dubletů, „eq je zkratkou pro ekvivalent nebo ekvivalenty, „g je zkratkou pro gram nebo gramy, „mg je zkratkou pro miligram nebo miligramy, „ml je zkratkou pro mililitr nebo mililitry, „H je zkratkou pro atom vodíku nebo atomy vodíku, 1H je zkratkou pro proton, „hod je zkratkou pro hodinu nebo hodiny, „m je zkratkou pro multiplet, „M je zkratkou pro molární, „min je zkratkou pro minutu nebo minuty, „t.t. je zkratkou pro teplotu tání, „MHz je zkratkou pro megahertz, „MS je zkratkou pro hmotnostní spektroskopii, „nmr nebo „NMR je zkratkou pro nukleárně magnetickou rezonanční ·· · ·· · ·· · ·· · · ···· ·· ♦ ···· • · · · · · ···· • · · ·· ·· · ···· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ··
152 spektroskopii, „t je zkratkou pro triplet, „tle je zkratkou pro chromatografii na tenké vrstvě, „obj./obj, je zkratkou pro poměr objem/objem. „a„, „β„, „R a „S jsou stereochemická označení, která jsou odborníkům v daném oboru dobře známa.
1(a) Kyselina 3R-allyl-3-t-butoxykarbonyl-2(R)~ isobutylpropanová
Do míchaného chlazeného (-78°C) roztoku (87 mmolů) gramů kyseliny 3-t-butoxykarbonyl-2(R)-isobutylpropanové (1,15 g, 5 mmolů) (předem aziotropovaná pomocí toluenu) ve
400 ml bezvodého THF se průběhu minut 180 mmolu LDA.
Po se po
Reakční kapkách přidalo 8,3 ml směs se nechala přes noc přidalo pomocí kanyly v jednohodinovém míchání '6 mmolů) allylbromidu. za stálého míchání pozvolna ohřát na pokojovou teplotu.
10% vodným roztokem
Potom se reakční směs prudce ochladila za sníženého tlaku se odstranily těkavé podíly.
kyseliny citrónové a
Zbýváj ící materiál se přemístil do ethylacetátu a promyl vodou. Vodná fáze se následně třikrát extrahovala ethylacetátem a sloučené organické frakce se promyly 10% kyselinou citrónovou, nasyceným NaHCO3 (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou a potom se vysušily nad bezvodým MgSO4. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 23,3 gramů (99% výtěžek) produktu, který se použil v následujícím reakčním kroku bez předchozího čištění. Hmotnostní spektroskopie (M+Na)+ = 293.
• ·
153
1(b) Kyselina 3R-allyl-3-t-butoxykarbonyl-2(R)-isobutylpropanová
Do míchaného a chlazeného roztoku (-78°C) 2 gramů kyseliny l(a) (předem dvakrát aziotropované benzenem) ve 25 ml bezvodého THF se přidalo pomocí kanyly v průběhu 15 minut 16,3 mmolu LDA. Reakční směs se míchala patnáct minut při -78 °C a následně 15 minut ve vodní lázni při pokojové teplotě (24°C). Reakční směs se následně ochladila v průběhu 15 minut na -78°C a po uplynutí této doby se přidalo 15,6 ml 1M diethylaluminumchloridu (hexan). Reakční směs se míchala dalších 10 minut při -78°C, 15 minut ve vodní lázni při pokojové teplotě a potom opět 15 minut při -78°C. Potom se reakční směs prudce ochladila rychlým přidáním methanolu. Reakční směs se zahustila za sníženého tlaku přibližně na 1/4 svého původního objemu a výsledný materiál se rozpustil ve 200 ml ethylacetátu a promyl směsí 70 ml IN HC1 a 100 gramů ledu. Vodná fáze se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické frakce se promyly roztokem 3,5 gramu KF rozpuštěného ve 100 ml vody a 15 ml IN HC1 (pH 3 až 4) . Organická fáze se promyla solankou, vysušila pomocí MgSO4, přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla 92% produktu. ΧΗ NMR v acetonu d-6 naznačilo ~8:1 anti syn poměr.
Hmotnostní spektroskopie (M+Na)+ = 293.
• ·
154
1(c) Benzyl 3S-allyl-3-t-butoxykarbonyl-2(R)-isobutylpropanoát
Do míchaného a vychlazeného roztoku (0°C) 20,6 gramů (76 mmolů) nečištěné ustálené kyseliny l(b) (směs 8:1) v 75 ml benzenu, se přidalo 11,4 ml (76 mmolů) DBU a následně 9,98 ml (84 mmolu) benzylbromidu. Po deseti minutách se reakční směs nechala po následující 4 hodiny vařit pod zpětným chladičem. Reakční směs se naředila ethylacetátem na trojnásobek svého původního objemu a třikrát promyla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Sloučené vodné fáze se extrahovaly třikrát ethylacetátem. Sloučené organické frakce se následně promyly solankou, vysušily nad MgSO4 a za sníženého tlaku zbavily těkavých podílů. Výsledný materiál se chromatografoval přes silikagel za použití eluční soustavy, tvořené 2,2% ethylacetátu v hexanech a poskytl 16,9 gramů benzylesteru (62% výtěžek).
Hmotnostní spektroskopie (M+NH4)+ = 378 .
1(d) Benzyl 3S-(3-hydroxypropyl)-3-t-butoxykarbonyl-2(R)isobutylpropanoát
Do míchaného a vychlazeného (0°C) roztoku 5,2 gramu olefinu l(c) ve 100 ml bezvodého THF se přidalo v průběhu jedné hodiny 72,2 ml 0,5M 9-BBN v THF. Reakční směs se nechala během 12 hodin za stálého míchání ohřát na pokojovou teplotu. Potom se reakční směs ochladila na 0°C a do takto ochlazené směsi se po kapkách v průběhu 5 minut přidalo 2,9 ml H20 (pozor na pěnění). Po následném dvacetiminutovém míchání se v průběhu 5 minut současně s 8 ml 30% peroxidu vodíku v přidalo 8 ml H20, obsahující • ·
155
3,21 gramu NaOAc. Směs se míchala dalších dvacet minut a po jejich uplynutí následovalo odstranění těkavých podílů, prováděné za sníženého tlaku. Zbývající materiál se rozpustil v ethylacetátu a promyl solankou. Vodná fáze se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické frakce se promyly vodou a posléze solankou, vysušily nad MgSO4 a konečně za sníženého tlaku zbavil těkavých podílů. Výsledný materiál se chromatografoval na silikagelu elučním gradientem 1:20 posléze 1:10 a nakonec 1:5 ethylacetátu v hexanech a poskytl 3,5 gramu (64% výtěžek) produktu. Hmotnostní spektroskopie (M+H)+= 379.
1(e) Benzyl 3S-(3-bromopropyl)-3-t-butoxykarbonyl-2(R)isobutylpropanoát
Do míchaného a vychlazeného (0°C) roztoku 8,32 gramu trifenylfosfinu, 2,15 gramu imidazolu a 10,54 gramu tetrabrommethanu v 60 ml bezvodého CH2Ci2 se přidal po kapkách v průběhu patnácti minut roztok 8,0 gramů alkoholu 1 (d) , rozpuštěného v 60 ml bezvodého CH2C12. Reakční směs se míchala při 0°C po dobu 30 minut a po jejich uplynutí se najednou přidalo dalšího 1/2 ekvivalentu trifenylfosfinu, imidazolu a tetrabrommethanu ve 30 ml CH2C12. Reakční směs se míchala další dvě a půl hodiny při 0eC, 20 minut při pokojové teplotě (24°C) a potom naředila 320 ml hexanů a přefiltrovala přes krátký sloupec silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené 25% ethylacetátem v hexanech. Za sníženého tlaku se odstranily těkavé podíly a výsledný materiál se chromatografoval na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené 1 až 10% gradientem ethylacetátu v
156
hexanech, čímž se získalo 6,1 gramu (65% výtěžek) produktu. Hmotnostní spektroskopie M+H = 442.
1(f) Kyselina 3S-(3-bromopropyl)-3-t-butoxykarbonyl-2(R) isobutylpropanová
Do 10,5 gramu benzylesteru 1(e) v 250 ml methanolu se přidal 1 g 10% Pd-C. Směs se míchala tři hodiny pod vodíkovou atmosférou (Balón). Po odstranění katalyzátoru filtrací a rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 8,3 gramu produktu.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 352.
1(g) 3S-(3-bromopropyl)-3-t-butoxykarbonyl-2R-isobutylpropanoyl-[tyrosinmethylester]
Do 8,4 g kyseliny ve 200 ml DMF se přidalo 5,5 g tyrosinmethylesterhydrochloridu a 9,1 ml NMM. Do této směsi se přidalo v průběhu 30 minut 9,52 g TBTU rozpuštěného ve 120 ml DMF. Reakční směs se míchala dvě hodiny při pokojové teplotě a následně zbavila za sníženého tlaku těkavých podílů. Výsledná hmota se rozpustila v ethylacetátu a promyla studenou IN HC1. Vodná fáze se třikrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické frakce se postupně promyly vodou, nasyceným NaHCCh, vodou a solankou a vysušily nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se výsledný materiál podrobil chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené 25 až 33% ethylacetátu v hexanech, a poskytl 9,5 gramů (75% výtěžek) reakčního produktu a 2,35 gramů HOBt adičního produktu. HOBt adukt se rozpustil ve 25 ml DMF a do tohoto roztoku se • ·
157 j
přidalo 0,57 ml NMM a 1,2 gramů tyrosinmethylesterhydrochloridu. Reakční směs se ohřála na 60 °C a při této teplotě se udržovala po dobu po 30 minut, během kterých se přidalo 1,4 ml NMM a 2,4 gramy esteru. Následujících třicet minut se směs udržovala při 60°C. Dále se materiál zpracoval způsobem, analogickým s počáteční reakcí, a poskytl 2,6 gramů dalšího produktu.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 329.
1(h) 2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(karboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-t-butoxykarbonyl
Do míchané a ohřáté (60°C) suspenze 5,2 g Cs2C03 ve 130 ml bezvodého DMF a 32,5 ml bezvodého DMSO se přidal v průběhu patnácti minut roztok 3,25 g bromidu l(g), rozpuštěného ve 25 ml DMF. Reakční směs se následně ohřála na 80°C a při této teplotě se udržovala po dalších třicet minut. Po uplynutí této doby se ochladila v ledové lázni a prudce zchladila 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál přidal do směsi ethylacetátu a vody. Vodná fáze se extrahovala čtyřikrát ethylacetátem a pět sloučených extraktů se čtyřikrát promylo vodou a jednou solankou, vysušilo nad MgSO4 a za sníženého tlaku zbavilo těkavých podílů. Výsledný materiál se chromatografoval na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené 1,5% MeOH v CH2C12, a poskytl 2,0 gramy (74% výtěžek) makrocyklu.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 448.
• ·
158
1(i) Kyselina 2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2(karboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-t-karboxylová
Do 0,77 g t-butylesteru l(h) se přidalo 25 ml TFA. Reakční směs se míchala jednu hodinu při pokojové teplotě. Odstraněním TFA za sníženého tlaku se získalo 0,67 gramu kyseliny.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 392.
1(j) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(karboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-[N-(0-benzyl)karboxamid]
Do 1.8 g kyseliny ve 150 ml CH2C12 se přidalo 0,75 g HOBt, 2 ml NMM, 0,81 g O-benzylhydroxylaminhydrochloridu a 1,06 g EDC. Reakční směs se míchala tři hodiny při pokojové teplotě. TLC v 10%MeOH/CHCl3 naznačila přítomnost výchozí kyseliny, takže se přidalo 50 mg TBTU a reakční směs se míchání dalších 30 minut. V okamžiku, kdy TLC ukázala, že všechna kyselina již byla spotřebována, se za sníženého tlaku odstranilo rozpouštědlo a do zbývajícího materiálu se přidalo 50 ml DMF a 4,3 g volné báze O-benzylhydroxylaminu. Reakční směs se ohřála na 80°C a při této teplotě se udržovala jednu hodinu. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál rozpustil v ethylacetátu a promyl IN HC1, H20, nasyceným NaHCO3, H2O a solankou a sušil nad MgSO4. Odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytlo materiál mírně kontaminovaný HOBT aduktem, jak ukázala 1H NMR. Slabě žlutá pevná látka se triturovala ve vařícím Et2O a její následná filtrace poskytla 2,18 g (95%) bílé, pevné látky.
159 ·· ···· ·· · · • · · · · · • · · ·· · · · ···· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· · ·
Výše uvedené reakce lze provádět alternativně za použití HATU.
Do roztoku 2,4 g kyseliny v 75 ml bezvodého DMF se přidalo 3,37 ml NMM, 5,24 g HATU a 3,77 gramů O-benzylhydroxylaminu. Po celonočním míchání při pokojové teplotě se reakční směs ohřála na 60°C a při této teplotě se udržovala dalších 30 minut. Po ochlazení za sníženého tlaku se odstranily těkavé podíly a výsledný materiál se rozpustil v ethylacetátu a promyl 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Organická vrstva se třikrát extrahovala ethylacetátem. Čtyři sloučené organické extrakty se promyly třikrát vodou, jednou solankou, vysušily nad MgSO4 a za sníženého tlaku se zbavily těkavých podílů. Výsledný materiál se čtyřikrát trituroval směsí 1:1:2 ethyleacetát:hexan:etheru a poskytl 1,4 g produktu. Matečný louh se zahustil a výsledný materiál se podrobil chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu 25 až 90% ethylacetátu v hexanu, čímž se získalo 1,05 gramu produktu (výtěžek celkem 81%).
1(k) 2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(karboxy)[10]paracyklofan-6-[N-(O-benzyl)karboxamid]
Do 0,7 g methylesteru l(j) v 65 ml THF a 15 ml v H2O se přidalo 2,23 ml nasyceného vodného roztoku LiOH. Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se prudce ochladila přidáním 10 ml IN HCI. Po odstranění většiny rozpouštědla za sníženého tlaku, se reakční směs naředila ethylacetátem a promyla vodou a 20 ml IN HCI. Vodná fáze se čtyřikrát extrahovala ethylacetátem. Sloučené ethylacetátové frakce se promyly vodou, solankou, vysušily
160 • · · ·· ···· ·· · · ···· · · · ···· • · · ·· ·· · ···· · ··· ··· ♦·· • · ··· ·· · ·· ·· .f nad MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly 0,67 g (99% výtěžek) bílé, pevné látky.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 483.
Příklad 15
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(hydroxymethyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do míchaného a vychlazeného (0°C) roztoku 0,031 gramu (0,064 mmolu) kyseliny ve 2 ml bezvodého THF se přidalo 0,19 ml 1M B2HS v THF a následně se během dvou hodin přidalo dalších 0,19 ml 1M B2H6. Reakční směs se nechala při celonočním míchání pozvolna ochladit na pokojovou teplotu. Přebytek boranu se ochladil vodou, přidanou po kapkách. Materiál se rozdělil mezi EtOAc a H20, a po separování se vodná fáze znovu třikrát extrahovala EtOAc. Všechny čtyři organické extrakty se sloučily a promyly vodou a solankou, vysušily nad MgSO4 a za sníženého tlaku se zbavily těkavých podílů. Výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě způsobem, analogickým se způsobem, popsán v předchozím případě, a poskytl 19 mg materiálu.
Do 18 mg alkoholu v 10 ml MeOH se přidalo 25 mg 5% Pd/BaSO4. Čtyřhodinové protřepávání pod vodíkovou atmosféry (0,34 MPa), přefiltrování a odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytlo 15 mg kyseliny hydroxamové.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 379.
• ·
161
Příklad 20
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(3-imidazolyl)propylkarboxyamido] - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,024 ml NMM, 17 ml aminopropylimidazolu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a následně se ohřál na 80°C, a při této teplotě se udržoval dalších 30 minut. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál čistil preparativní chromatografií na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojím eluováním pomocí 5% MeOH/CHCl3 , čímž se získalo 0,042 gramu produktu.
LRMS: nalezeno (M+H)+ = 590
HPLC s reverzní fází 70-5% H2O/CH3CN (0,1% TFA) 30 minutový spád: retenční doba = 4,96 minut.
Do 0, 040 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0, 065 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala (0,34 MPa) 6 hodin, přefiltrovala a výsledný materiál se čistil pomocí HPLC s reverzní fází (90% až 30% H20/CH3CN pomocí 0,1 TFA 45 minut), čímž se získalo 0,025 gramů kyseliny hydroxamové.
LRMS: nalezeno (M+H)+ = 500.
.í
162
Příklad 23
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2-pyridyl~2ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do míchané směsi 0,037 gramů kyseliny ve 2 ml CH2C12 se přidalo 0, 020 ml NMM, 10 ml aminoethylpyridinu a 0,032 gramů TBTU. Reakce probíhala analogickým způsobem jako ve výše popsaném příkladu a po čištění poskytla 20 mg produktu.
Do 20 mg v 10 ml MeOH se přidalo 35 mg 5% Pd/BaSO4. Čtyřhodinové protřepávání pod vodíkovou atmosféry (0,34 MPa), přefiltrování a odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytlo materiál, který po vyčištění pomocí HPLC s reverzní fází (90% až 30% H2O/CH3CN pomocí 0,1 TFA v průběhu 30 minut) poskytl 15 mg kyseliny hydroxamové ve formě TFA soli.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 497.
Příklad 27
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(4-methylpiperazinylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do 0, 030 gramů kyseliny ve 2 ml CH2C12 se přidalo 0,016 ml NMM a 14 ml N-methylpiperazinu. Reakce probíhala analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu a poskytla po vyčištění 25 mg produktu.
Do 25 mg v 10 ml MeOH se přidalo 45 mg 5% Pd/BaSO4. Čtyřhodinové protřepávání pod vodíkovou atmosféry • « · · · · · · · ·· · · • · · · ····
163 • · · * · ·· · · · · · ··· ··· ·· • · · · · ·· * ·· ·· (0,34 MPa), přefiltrování a odstraněni těkavých podílů za sníženého tlaku poskytlo 15 mg kyseliny hydroxamové. Hmotnostní spektroskopie M+H = 475.
Příklad 41
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2-imidazolyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztoku 0,061 gramů kyseliny ve 4 ml DMF, do kterého se přidalo 0,096 ml NMM, 0,033 gramů 2-aminoimidazolu a 0,053 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom ohřál na 80°C, při kterých se udržoval následujících 30 minut. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál čistil preparativní chromatografii na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojitou eluací pomocí 5% MeOH/CHCl3, čímž se získalo 0,018 gramu požadovaného produktu (celkem).
Do 0,015 gramů v 5 ml MeOH se přidalo 0, 020 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala (0,34 MPa) 6 hodin, filtrovala a výsledný materiál se čistil pomocí HPLC s reverzní fází (90% až 30% H20/CH3CN pomocí 0,1 TFA v průběhu 30 minut), čímž se získalo 0,007 g kyseliny hydroxamové ve formě TFA soli.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 457.
• * • ·
·· <· · · · · • · · · • · · · · ·
164
Přiklad 50
2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N-methylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
N-methylamid l(k) se připravil již popsaným způsobem a poskytl sloučeninu 50(a).
Do 0,139 g sloučeniny 50 (a) ve 14 ml MeOH se přidalo 0,19 g 5% Pd/BaSO4. Směs se protřepávala dvě hodiny pod vodíkovou atmosférou při tlaku 0,31 MPa v Parrově láhvi. Směs se potom přefiltrovala přes 0,45 mM PTFE membránový filtr a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se získalo 0,12 g bílé, pevné látky. Teplota tání se pohybovala v rozmezí od 350 do 352°C (rozklad). Hmotnostní spektroskopie M+H = 406.
Přiklad 55
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2-benzimidazolyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,050 gramů kyseliny ve 3 ml CH2C12, do kterého se přidalo 0,028 ml NMM, 0,022 g fenylamindiaminu a 0,043 g TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojitou eluací pomocí 5% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,025 gramů produktu.
Do roztoku 0,022 gramů produktu ve 3 ml THF se přidaly 3 ml HOAc. Z reakční směsi se, potom co se nechala jednu hodinu vařit pod zpětným chladičem, odstranily za sníženého • ·
165 tlaku těkavé podíly, čímž a Λ
se získalo
0,021 gramů benzamidizolového produktu.
Do 0, 020 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0,035 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala čtyři hodiny při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,012 gramů produktu. Hmotnostní spektroskopie M+H = 465.
Přiklad 61
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(glycin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,030 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,030 ml NMM, 0,015 gramů glycin-N-methylamidhydrochloridu a 0,026 gramů TBTU, se míchal 18 hodin při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 15 minut. Po odstranění těkavých podílů se výsledný materiál čistil preparativní TLC (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojitou eluací pomocí 5%MeOH/CHCl3 a poskytl 0,030 gramů produktu.
Do 0,025 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0,035 gramů 5%Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala šest hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,020 gramů produktu. M+H =463.
166
Přiklad 63
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do míchaného roztoku 0,030 gramů (0,062 mmolu) kyseliny ve 2 ml CH2C12 se přidalo 0, 034 ml NMM a 17 mg Lalaninmethylamidhydrochloridu a 26 mg TBTU. Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a potom nalila do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a třikrát extrahovala pomocí CHC13. Všechny CHC13 frakce se sloučily a promyly H2O, nasyceným NaHCO3, H20 a solankou a vysušily nad MgSO4. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál čistil preparativní TLC (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojitou eluací pomocí 5%MeOH/CHCl3. Hlavní pásmo se izolovalo, rozetřelo a po propláchnutí 150 ml 10% MeOH/CHCl3 poskytlo 20 mg požadovaného produktu.
Do roztoku 20 mg produktu v 10 ml MeOH se přidalo 30 mg 5% Pd/BaSO4. Reakční směs e protřepávala čtyři hodiny při tlaku 0,34 MPa a přefiltrovala. Potom, co se za sníženého tlaku zbavila těkavých podílů, poskytla 15 mg požadované kyseliny hydroxamové.
Hmotnostní spektroskopie M+H = 477.
Příklad 65
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(D-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,036 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,037 ml NMM, 0,021 gramů N-methylamidu D-alaninu a
167 φ · φ φ • φ φ φ
0,031 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 15 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojitou eluací pomocí 5% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,050 gramů reakčního produktu.
Do 0, 040 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0,050 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 4 hodiny při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,029 gramů produktu. M+H = 477.
Příklad 67
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-valin-N-methylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,39 ml NMM, 0,022 gramů L-valin-N-methylamidu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a následně se ohřál na 80°C a při této teplotě se udržoval 30 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 5% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,038 gramů reakčního produktu.
Do 0, 035 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0,050 gramů 5%Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,030 gramů produktu.
168
Hmotnostní spektrometrie: M+H = 505.
Příklad 70
2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-O-methyl)tyrosin-N-methylamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do 0,030 gramů (0, 062 mmolů) kyseliny ve 3 ml DMF se přidalo 0,030 ml NMM a 0,029 gramů O-methyltyrosin-N methylamidu a 0,026 gramů TBTU. Reakční směs se ohřála na
80°C a při této teplotě se udržovala dalších 20 minut. DMF se odstranil za sníženého tlaku a výsledný materiál se zavedl do EtOAc a promyl 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Voda se třikrát extrahovala EtOAc, extrakty se sloučily a promyly vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3,
H2O a solankou, vysušily nad MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly
0,033 gramů produktu, který se použil v následujícím kroku bez předchozího čištění.
Do 0,030 gramů produktu v ml MeOH se přidalo
0,040 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a výsledný materiál se čistil HPLC s reverzní fází (90% až 30% H2O/CH3CN pomocí 0,1 TFA během 30 minut) a poskytl 19 mg kyseliny hydroxamové.
Hmotnostní spektrometrie: M+H = 583.
169
Příklad 71
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-serin-N-methylamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do 0, 025 gramů výše uvedeného t-butyletheru 75 se
přidaly 3 ml TFA. Reakční směs se míchala 2 hodiny při
pokojové teplotě. Po odstranění těkavých podílů za
sníženého tlaku se získalo 0,020 gramů produktu.
Hmotnostní spektrometrie: M+H = 493.
Příklad 72
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(beta-alanin-Nmethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,039 ml NMM, 0,020 gramů β-alanin-N-methylamidu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a následně ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 15 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 5% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,043 gramů reakčního produktu.
Do 0, 040 gramů získaného produktu v 10 ml MeOH se přidalo 0,050 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla
0,030 gramů produktu.
Hmotnostní spektrometrie: M+H = 499.
• · • · · · • · • ·
170
Přiklad 73
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(D-serin-N-methyl amid)-[10]paracyklofan-6~N-hydroxykarboxamid
Do 0,020 gramu etheru se přidaly 3 ml TFA. Reakční směs se míchala dvě hodiny při pokojové teplotě. Po odstranění těkavých podílů
0,015 gramů produktu.
LRMS: nalezeno (M+H)+ = 493,
HPLC s reverzní fází 90 za sníženého tlaku se získalo (M+Na)+ = 515.
až 20% H2O/CH3CN (0,1% TFA) minutový spád: retenční doba = 11,67 minut.
Přiklad 75
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-O-terc.-butyl)serin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,062 gramů kyseliny v 3 ml DMF, do kterého se přidalo 0,035 ml NMM, 0,045 gramů O-t-butylserin-Nmethylamidu a 0,054 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a posléze se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 15 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 5% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,080 gramů reakčního produktu.
Do 0,075 gramů získaného produktu v 10 ml MeOH se přidalo 0,100 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 4 hodiny při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a • · po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,050 gramů produktu.
Hmotnostní spektrometrie: M+H = 549.
Příklad 77
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[D-(0-tercbutyl)serin-N-methylamid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,024 ml NMM, 0,033 gramů O-t-butyl-D-serin-Nmethylamidu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 30 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 3% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,040 gramů reakčního produktu.
Do 0, 035 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0, 050 gramů 5% Pd/BaS04. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,030 gramů produktu.
LRMS (M+H)+ = 549.
Příklad 90
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-lysin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
172
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,024 ml NMM, 0,035 gramů L-lysin-N-methylamidu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 30 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 5% MeOH/CHCl3 a jedné eluace pomocí 10% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,035 gramů reakčního produktu.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 744, (M+Na)+ = 766.
Do 0,030 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0, 040 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,026 gramů produktu.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 520.
Příklad 95
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N-benzylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Do suspenze 0,030 gramů (0,06 mmolu) kyseliny ve 2 ml CH2C12 se přidalo 0,015 ml NMM a 24 mg TBTU. Do reakční směsi se během 30 minutového míchání přidalo 10 ml benzylaminu a reakční směs se míchala další hodinu. Směs se naředila CHC13 a jednou promyla IN HC1 a jednou H20. Obě vodné fáze se sloučily a třikrát extrahovaly CHC13. Všechny čtyři CHC13 extrakty se sloučily a promyly vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou a solankou a vysušily nad • · · ·
173
MgSO4. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 30 mg (85% výtěžek) benzylamidu.
Hmotnostní spektrometrie (M+H)+ = 572; (M+Na)+ = 594.
Do 25 mg výše uvedeného produktu v 10 ml MeOH se přidalo 35 mg 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 5 hodin pod plynným vodíkem při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala přes 0,45 mM PTFE membránový filtr a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 15 mg kyseliny hydroxamové.
Hmotnostní spektrometrie (M+H)+ = 482.
Příklad 106
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[2-(4-aminosulfonylfenyl)ethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,024 ml NMM, 0,029 gramů (4-aminosulfonylfenyl)ethylaminu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 30 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 5% MeOH/CHCl3 jedné eluace pomocí 10% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,040 gramů reakčního produktu.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 665, (M+Na)+ = 687.
HPLC s reverzní fází 70 až 5% H2O/CH3CN (0,1% TFA) minutový spád: retenční doba = 11,39 minut.
• ·
Do 0,035 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0, 050 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 0,030 gramů produktu.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 575, (M+Na)+ = 597.
Přiklad 107
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl~2-[(2-benzimidazolyl)methylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 0,024 ml NMM, 0,021 gramů aminomethylbenzamidizolu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 30 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 3% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,030 gramů reakčního produktu.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 612.
HPLC s reverzní fází 90 až 20% H2O/CH3CN (0,1% TFA) 30 minutový spád: retenční doba = 13,01 minut.
Do 0,025 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0,035 gramů
5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku
0,34 MPa, přefiltrovala a výsledný materiál se čistil HPLC s reverzní fází (90% až 30% H2O/CH3CN pomocí 0,1 TFA 45 minut) a poskytla 0,020 gramů kyseliny hydroxamové.
LRMS: nalezeno (M+H)+ = 522.
• ·
175
Přiklad 108
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10~oxa-5-isobutyl-2-(2-benzimidazolkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0,035 gramů kyseliny ve 2 ml DMF, do kterého se přidalo 24 ml NMM, 0,019 gramů aminobenzamidizolu a 0,030 gramů TBTU, se míchal přes noc při pokojové teplotě a potom se ohřál na 80°C, při kterých se udržoval dalších 30 minut. Těkavé podíly se odstranily za sníženého tlaku a výsledný materiál se čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) dvojité eluace pomocí 3% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,036 gramů reakčního produktu.
Do 0, 030 gramů v 10 ml MeOH se přidalo 0, 045 gramů 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 6 hodin při tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a výsledný materiál se čistil HPLC s reverzní fází (90% až 30% H2O/CH3CN pomocí 0,1 TFA 45 minut) a poskytla 0,020 gramů kyseliny hydroxamové. Hmotnostní spektrometrie M+H = 508.
120(a) 2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10~oxa-5-hexyl-2(karboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-Nbenzyloxykarboxamid
Již popsaným postupem se připravila titulní sloučenina
120(a) ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 525,3, nalezeno 525,6.
• · • » ···· · · • · · ·
176 .f
Příklad 120
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(karboxymethyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Již dříve popsaným postupem se hydrogenovala titulní sloučenina 120(a) (122,1 mg, 0,233 mmolu) a poskytla hydroxamát (102 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 435,3, nalezeno 435,3.
Příklad 126
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-methoxylethyloxy)-karboxyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Již popsaným způsobem se hydrogenovala sloučenina 126(a) (50,6 mg, 0,0890 mmolu) a poskytla hydroxamát 126 (42,6 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 479,3, nalezeno 479,4.
Příklad 126(a)
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-methoxylethyloxy)-karboxyl)-[10]paracyklofan-6-N-benzyloxykarboxamid
IN Dichloromethanový roztok N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (0,2 ml, 1 ekviv.) se přidal při pokojové teplotě do roztoku 212(a) (100,6 mg, 0,197 mmolu), 2methoxyethanolu (0,020 ml, 1,3 ekviv.), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,0266 g, 1 ekviv.) v tetrahydrofuranu (6 ml). Po 20 hodinách při pokojové teplotě a 4 hodinách při refluxní teplotě se reakční směs prudce ochladila • ·
177
nasyceným chloridem amonným a extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyly solankou, vysušily (MgSO4) a zahustily. Chromatografie na silikagelu (methanoldichloromethan, 2:98, potom 4:96 a potom 6:94) poskytla sloučeninu 126(a) (51,2 mg, 46%) ve formě bílé pevné látky. ESI-MS (M+H) + : vypočteno 569,4, nalezeno 569,5.
Příklad 128
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-fenylethyloxy)karboxy)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již popsaným způsobem se sloučenina 212(a) (32,3 mg, 0, 063 mmolu) uvedla do reakce s 2-fenylethanolem (9,3 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (34,6 mg, 89%). Hydrogenolýza reakčního produktu (34,6 mg, 0,0563 mmolu) potom poskytla hydroxamát (26,0 mg, 88% ) .
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 525,3, nalezeno 525,4.
Příklad 129
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(dimethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již popsaným způsobem se sloučenina 212(a) (40,8 mg, 0, 0800 mmolu) uvede do reakce s dimethylaminhydrochloridem (16 mg, 2,45 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (36,0 mg, 84%). Hydrogenolýza reakčního produktu (31,7 mg, 0,0590 mmolu) potom poskytla hydroxamát (26,2 mg, 99%).
178 .!
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 448,3, nalezeno 448,5.
Příklad 132
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(1-(n-methylkarboximido) methylkarboxyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již popsaným způsobem se sloučenina 212(a)(32,9 mg, 0,0644 mmolu) uvedla do reakce s 2-hydroxyN-methylacetamidem (8,6 mg, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (25,3 mg, 68%). Hydrogenolýza reakčního produktu (25,1 mg, 0,0431 mmolu) potom poskytla hydroxamát (21,1 mg, 99%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 429,3, nalezeno 429,4.
Přiklad 139
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1-imidazolyl)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již popsaným způsobem se sloučenina
212(a)(97,2 mg, 0,190 mmolu) uvedla do reakce s l-(3-aminopropyl)imidazolem (0,273 ml, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (96,0 mg, 82%). Hydrogenolýza reakčního produktu (92,9 mg, 0,150 mmolu) potom poskytla hydroxamát (76,0 mg, 96%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 528,3, nalezeno 528,5.
• ·
179
Příklad 139 TFA
Trifluoracetát 2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1imidazolyl)-propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu
Kyselina trifluorooctová (1 kapka) se přidala do suspenze 139 (38,5 mg, 0,0730 mmolu) v dichloromethanu (6 ml). Po několikaminutovém míchání při pokojové teplotě se homogenní roztok zahustil za vzniku sloučeniny obecného vzorce 34 (48 mg, 100%) ve formě bílé pevné látky. ESI-MS (M+H)+: vypočteno 528,3, nalezeno 528,6.
Příklad 142
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(2-pyridyl)ethylkarboxamido) -[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již popsaným způsobem se sloučenina 212(a)(35,2 mg, 0,0689 mmolu) uvedla do reakce s 2-(2-aminoethyl)pyridinem (10,9 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produkt (36,1 mg, 85%).
Hydrogenolýza tohoto produktu (35,8 mg, 0,0582 mmolu) potom poskytla hydroxamát (31,3 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 525,4, nalezeno 525,5.
Příklad 146
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-methylpiperazin-l yl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid • · · · • ·
180
Analogicky s již popsaným způsobem se sloučenina 212 (a) (43,5 mg, 0, 0852 mmolu) uvedla do reakce s 1-methylpiperazinem (0,0142 ml, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného produktu (43,5 mg, 86%). Hydrogenolýza reakčního produktu (43,5 mg, 0,0734 mmolu) potom poskytla hydroxamát (38,2 mg, 99%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 503,3, nalezeno 503,6.
Příklad 156
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(N-methylaminosulfonyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (34,9 mg, 0,0683 mmolu) uvedla do reakce s ethylendiaminem (0,050 ml, 11 ekviv.) a následně s methansulfonylchloridem (0,145 ml, 27,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produkt (35,6 mg, 83%). Hydrogenolýza reakčního produktu (46,9 mg, 0,0743 mmolu) potom poskytla hydroxamát (40,3 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 541,3, nalezeno 541,5.
Příklad 157
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-(N-methylaminosulfonyl)butylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmolu) uvedla do reakce s 1,4-di« · • · · · • ·
181 « · · · • · · *9 • ·· •· « · aminobutanem (84,6 mg, 14 ekviv.) a následně s methansulfonylchloridem (0,186 ml, 35 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčniho produktu (24,2 mg, 53%). Hydrogenolýza tohoto reakčniho produktu (24,0 mg, 0,0364 mmolu) poskytla hydroxamát (20,0 mg, 97%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 569,3, nalezeno 569,5.
Příklad 158
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(cyklohexylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (40,8 mg, 0,0689 mmolu) uvedla do reakce cyklohexylaminem (0,012 ml, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčniho produktu (41,7 mg, 88%). Hydrogenolýza reakčniho produktu (35,4 mg, 0,0598 mmolu) potom poskytla hydroxamát (30,5 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 502,4, nalezeno 502,5.
Příklad 159
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(N-methylaminosulfonyl)hexylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmolu) uvedla do reakce s 1,6diaminohexanem (89,6 mg, 11 ekviv.) a následně s methansulfonylchloridem (0,150 ml, 28 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčniho produktu (28,1 mg, 59%).
• · · · • ·
182
Hydrogenolýza reakčního produktu (28,1 mg, 0,0409 mmolu) potom poskytla hydroxamát (25,0 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 597,3, nalezeno 597,6.
Příklad 165
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin-N-methylamid) -[10] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamidhydrochlorid
Hydroxamát 205 (25 mg, 0, 386 mmolu) se 40 minut ošetřoval 4 N dioxanovým roztokem chlorovodíku (1 ml) a následně zahustil za vzniku požadovaného produktu (18,2 mg, 81 %) bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 548,4, nalezeno 548,5.
Příklad 169
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(methylkarboxamido)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Použitím analogického způsobu se způsobem použitým pro syntézu sloučeniny 50, se syntetizovala sloučenina 169 ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 434,3, nalezeno 434,4.
Příklad 180
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(glycin-N-methyl amid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid • · i
183
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (40,8 mg, 0,080 mmolu) uvedla do reakce s glycin-Nmethylamidhydrochloridem (15,0 mg, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (42,2 mg, 91%). Hydrogenolýza reakčního produktu (33,1 mg, 0,057 mmolu) potom poskytla hydroxamát (27,1 mg, 97%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 491,3, nalezeno 491,5.
Příklad 182
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-alanin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a). (40,8 mg, 0,080 mmolu) uvede do reakce s L-alaninN-methylamidem (12,2 mg, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (40,9 mg, 86%). Hydrogenolýza reakčního produktu (33,0 mg, 0,0555 mmolu) potom poskytla hydroxamát (280 mg, 100%) .
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 505,4, nalezeno 505,6.
Příklad 184
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(D-alanin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina
212(a) (40,8 mg, 0,080 mmolu) uvedla do reakce s D-alaninN-methylamidem (12,2 mg, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (39,0 mg, 82%). Hydrogenolýza reakčního « · • · · · · · • « · • · * /
184 produktu (32,0 mg, 0,054 mmolu) potom poskytla hydroxamát (27,9 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 505,4, nalezeno 505,5.
Příklad 194
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-serin(0-tercbutyl)-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina
212(a) (81,6 mg, 0,160 mmolu) uvedla do reakce s
O-tercbutyl-L-serin-N-methylamidem (41,8 mg, vzniku požadovaného reakčního produktu
1,5 ekviv.) za (82,8 mg, 77,6%) .
Hydrogenolýza reakčního produktu (76,0 mg, 0,114 mmolu) potom poskytla hydroxamát (66,7 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 577,4, nalezeno 577,6.
Příklad 199
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-karbomethoxy)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (35,2 mg, 0,0689 mmolu) uvedla do reakce s methyl-3aminopropionáthydrochloridem (12,4 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (36,9 mg, 90%). Hydrogenolýza reakčního produktu (36,9 mg, 0,0620 mmolu) potom poskytla hydroxamát (31,0 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 506,3, nalezeno 506,4.
185 • · · · • · • ·
Příklad 201
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(hydroxykarbonyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina
212 (a) (35,2 mg, 0, 0689 mmolů) uvedla do reakce s benzyl3-aminopropionátem (31,5 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (40,6 mg, 90%). Hydrogenolýza reakčního produktu (40,6 mg, 0,0617 mmolů) potom poskytla hydroxamát (30,5 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 492,3, nalezeno 492,3.
Příklad 203
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo~10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin(4 —t— butoxykarbonyl)karboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (50,2 mg, 0,0983 mmolů) uvedla do reakce s N5-BOCornithinmethylesterhydrochloridem (36,2 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (58,2 mg, 80%). Hydrogenolýza reakčního produktu (28,0 mg, 0,0379 mmolů) potom poskytla hydroxamát (24,6 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 649,4, nalezeno 649,5.
Přiklad 205
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin(4-tbutoxykarbonyl)-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxy karboxamid • · · · • ·
• · · · · · · • · · · · · • · ···· « • » · · · · * a · · » ·· *
186
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (60 mg, 0,118 mmolu) uvedla do reakce s NS-BOCornithin-N-methylamidhydrochloridem (42,9 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčniho produktu (52,2 mg, 60%). Hydrogenolýza reakčniho produktu (21,0 mg, 0,0285 mmolu) potom poskytla hydroxamát (18,6 mg, 100%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 648,4, nalezeno 648,6.
Přiklad 207
2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithinkarboxymethyl)-[10] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamidhydrochlorid
Amidový reakční produkt (31,1 mg, 0,0421 mmolu) použitý pro přípravu sloučeniny 203 se ošetřoval jednu hodinu 4N dioxanovým roztokem chlorovodíku (1 ml) za účelem odstranění BOC skupiny. Hydrogenolýza surového materiálu potom poskytla hydroxamát (24,8 mg, 100 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 549,4, nalezeno 549,5.
Příklad 209
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-lysinkarboxamid)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (105,6 mg, 0,207 mmolu) uvedla do reakce s Ne-CbzL-lysinamidhydrochloridem (85,0 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčniho produktu (130 mg, 82 %) . Hydrogenolýza reakčniho produktu (113,2 mg, 0,147 mmolu) potom poskytla hydroxamát (74,5 mg, 93 %) .
• * ··· ·· · · · · · • · « ·· · · · · · · · «·· ·»· ··· »· «·· ·· · *· ··
187
ESI-MS (M+H) + : vypočteno 548,4, nalezeno 548,5.
Přiklad 211
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(fenylethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (44,6 mg, 0,0873 mmolu) uvedla do reakce s fenethylaminem (0,0219 ml, 2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (46,5 mg, 87 %) . Hydrogenolýza reakčního produktu (46,5 mg, 0,0758 mmolu) potom poskytla hydroxamát (39, 2 mg, 99 %) .
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 524,4, nalezeno 524,5.
Přiklad 212
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(hydroxykarboxyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem hydrogenolýza sloučeniny 212(a) (205 mg, 0,401 mmolu) poskytla hydroxamát (168 mg, 99 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 421,3, nalezeno 421,4.
Příklad 212(a)
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(hydroxykarboxyl)[10]paracyklofan-6-N-benzyloxykarboxamid ·» · ·· ···· · · ··«· · ♦ · · ♦ ·
188
IN vodný roztok hydroxidu lithného (7,5 ml, 4,23 ekviv.) se přidal do roztoku 120(a) (930 mg, 1,77 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) při 0°C. Po uplynutí 25 minut při pokojové teplotě se směs neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethylacetátem (3 x 40 ml). Sloučené extrakty se promyly solankou, sušily (MgSO4) a po zahuštění poskytly sloučeninu 212(a) (840 mg, 93 %) ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H) + : vypočteno 511,3, nalezeno 511,4.
Přiklad 213
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (29,2 mg, 0,0572 mmolu) uvedla do reakce s 2-(3,4dimethoxyfenyl)ethylaminem (14,7 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produkt (31,8 mg, 83 %). Hydrogenolýza reakčního produktu (31,6 mg, 0,0469 mmolu) potom poskytla hydroxamát (24,6 mg, 90 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 584,4, nalezeno 584,6.
Příklad 214
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(benzylkarboxamido)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina
212(a) (40,8 mg, 0,080 mmolu) uvedla do reakce s • · ·
• 4
189 benzylaminem (0,0114 ml, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (43,0 mg, 90 %). Hydrogenolýza reakčního produktu (33,0 mg, 0,055 mmolu) potom poskytla hydroxamát (28,2 mg, 100 %) .
ESI-MS (M+H) + : vypočteno 510,3, nalezeno 510,5.
Příklad 215
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(4-morfolino)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina
212(a) (41,2 mg, 0,0807 mmolu) uvedla do reakce s
4-(2aminoethyl)morfolinem (0,015 ml, 1,4 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (40,0 mg,
%) .
Hydrogenolýza reakčního produktu (39 mg,
0,0626 mmolu) potom poskytla hydroxamát (30,4 mg, 91 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 533,4, nalezeno 533,5.
Přiklad 217
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(4-morfolino)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamidhydrochlorid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina
212(a) (44,4 mg, 0,0870 mmolu) uvedla do reakce s 4—(3— aminopropyl)pyridinem (0,0254 mg, 2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (40,0 mg, 72 %).
Hydrogenolýza reakčního produktu (40,0 mg, 0,0628 mmolu) v
190
přítomnosti chlorovodíku (1 ekviv.) potom poskytla hydroxamát (34,2 mg, 93 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 547,4, nalezeno 547,5.
Příklad 224
2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(difenylethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (29,8 mg, 0,0584 mmolu) uvedla do reakce s 2,2difenylethylaminem (11,5 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (32,2 mg, 80 %) . Hydrogenolýza reakčního produktu (32,0 mg, 0,0464 mmolu) potom poskytla hydroxamát (27,6 mg, 100 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 600,4, nalezeno 600,6.
Příklad 225
2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(4-sulfonylaminofenyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid
Analogicky s již použitým způsobem se sloučenina 212(a) (70,0 mg, 0,137 mmolu) uvedla do reakce s 4-(2aminoethyl)benzensulfonamidem (33,0 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčního produktu (80,7 mg, 85 %) . Hydrogenolýza reakčního produktu (76,6 mg, 0,111 mmolu) potom poskytla hydroxamát (65,4 mg, 98 %).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 603,3, nalezeno 603,6.
j
191
Příklad 710
4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(karboxymethyl)[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid
Syntéza homo-homotyrosinu
710(a) Do míchaného a vychlazeného (0°C) roztoku 5,0 gramů 3-(4-benzyloxyphenyl)propanolu ve 100 ml bezvodého CH2C12 se přidalo 4,3 ml triethylaminu a následně během deseti minut 1,76 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchala jednu hodinu a potom vlila do nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Vodná fáze se dvakrát extrahovala CH2C12. Všechny tři CH2C12 extrakty se sloučily, promyly vodou, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, H2O a solankou, vysušily nad MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly kvantitativní výtěžek mesylátu ve formě bílé pevné látky.
LRMS M+H = 338.
710 (b) Do výše uvedeného mesylátu ve 100 ml acetonu se přidalo 3,9 gramů Nal. Potom, co se reakční směs míchala přes noc při pokojové teplotě a po následném přidání dalších 3,9 gramů Nal, se tato směs vařila 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltrovala a zbavila za sníženého tlaku těkavých podílů. Pevná látka, která bezprostředně po vzniku zežloutla, se rozpustila v hexanu a promyla vodou, dvakrát 5% vodným roztokem thiosulfátu sodného, H2O, solankou, vysušila nad MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla 6,79 gramů jodidu ve formě bílé pevné látky.
LRMS M+H =370.
·· · ·· ···· ·· ·· • ••· ·· · * · · · ·· · ·· · ···· • · · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
192
710(c)
Do míchané a vychlazené (-78°C) suspenze
1,15 gramů LÍCI (sušené plamenem v baňce za vakuu)
0,99 gramů Meyerova činidla (Meyers a kol., JACS, 1995,
117,
8488) ve 30 ml bezvodého THF se v průběhu 10 minut přidalo 8,7 ml 1M LDA v THF v hexanech. Směs se míchala 20 minut při -78°C a následně 30 minut při 0°C. Potom se do směsi po kapkách v průběhu 10 minut přidalo 1,57 gramů jodidu v 10 ml bezvodého THF. Reakční směs se nechala pozvolna přes noc za stálého mícháni ohřát na pokojovou teplotu. Potom se prudce zchladila 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a za sníženého tlaku se zbavila těkavých podílů. Zbývající materiál se rozpustil v EtOAC, promyl H20, 5% vodným roztokem thiosulfátu sodného, H2O, nasyceným vodným roztokem NaHC03, H2O, solanku, vysušil nad MgSO4 a zbavil rozpouštědla za sníženého tlaku. Výsledný produkt se chromatografoval na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí 4:100 MeOH/CHCl3 a poskytl 0,9 gramů produktu
710(c) .
LRMS M+H = 447.
Hydrolýza pseudoefedrinamidu
710(d) Do 3,5 gramu alkylačního produktu 710(c) ve 40 ml H20 a 25 ml MeOH se přidalo 15,7 ml IN vodného NaOH. Reakční směs se vařila 1 hodinu pod zpětným chladičem a v průběhu vaření se přidalo 25 ml MeOH. Reakční směs se vařila další tři hodiny pod zpětným chladičem a potom se za sníženého tlaku zbavila těkavých podílů. Pevná látka se rozetřela s CH2C12 po přefiltrováni poskytla
5,5 gramů hydroxidu sodného produktu ve formě sodné odstranění
CH2C12 filtrátu za sníženého tlaku se
193
zbývající pevná látka rozetřela s Et2O a poskytla další
1,1 gramu produktu 710(d).
LRMS M+H =298.
Příprava methylesteru
710(e) Do NaOH a výše uvedené sodné soli ve 150 ml MeOH se přidaly 3 ml koncentrované HC1. Reakční směs se vařila přes noc pod zpětným .chladičem a během této doby se ze směsi odstranily za sníženého tlaku těkavé podíly. Výsledný materiál se zavedl do EtOAc a promyl nasyceným vodním roztokem NaHCO3 a solankou a sušil nad MgSO4. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku poskytl 2,4 gramy methylesteru.
LRMS M+H = 314.
Navázání homo-homotyrosinu na sukcinátový fragment
710(f) Do míchaného a vychlazeného (0°C) roztoku 0,90 gramů kyseliny ve 20 ml bezvodého DMF se přidalo 0,79 gramů methylesteru aminokyseliny 710(e), 1,14 ml NMM a 0,884 gramů TBTU. Reakční směs se míchala 20 minut při 0°C a 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se naředila 300 ml EtOAc a pětkrát promyla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Všechny vodné proplachy se sloučily a pětkrát extrahovaly EtOAc. Všech šest organických extraktů se sloučilo a pětkrát promylo nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a jednou solankou a vysušilo nad MgSO4. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál podrobil chromatografii na silikagelu za použití ·· 9 ·· 9999 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ·· ·· • · * ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
194
elučního gradientu 15 až 20% EtOAc v hexanech a poskytl 1,2 g navázaného materiálu.
LRMS M+H = 674.
710(g) Do míchaného roztoku 1,2 g benzyletheru v 50 ml
MeOH se přidalo 5 ml kyseliny octové a 0,15 g palladiových
sazí ve formě IPA kaše. Směs se míchala 3 hodiny při tlaku H2 0,1 MPa. Po odstranění katalyzátoru filtrací a po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se získalo 0,76 g produktu zbaveného ochranných skupin.
LRMS M+H =494.
710(h) Do míchaného roztoku 0,40 g alkoholu 710(i) ve ml bezvodého CH2C12 se přidalo 0,89 g tetrabrommethanu a 0,70 g trifenylfosfinu. Reakční směs se míchala jednu hodinu a po jejím uplynutí se vlila do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, separovala a vodná fáze se třikrát extrahovala CH2C12. Všechny 4 CH2C12 extrakty se sloučily a promyly vodou, solankou a vysušily nad MgSO4. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a výsledný materiál se podrobil chromatografie na silikagelu za použití elučního gradientu 25 až 50% EtOAc v hexanech a poskytl 0,32 g bromidu 710(h).
LRMS. nalezeno ( M+H)+ =558.
710(j) Do míchaného a vychlazeného (0°C) roztoku 0,29 g bromidu v 60 ml bezvodého DMF se najednou přidalo 0,21 g Cs2CO3. Po dvouhodinovém míchání se směs vlila do EtOAc a dvakrát promyla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a třikrát vodou. Všechny vodné výplachy se sloučily a • ·
195 extrahovaly pětkrát EtOAc. Všech šest EtOAc extraktů se sloučilo, promylo vodou, následně dvakrát solankou a vysušilo nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se výsledný materiál podrobil chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené 20% EtOAc v hexanech, a poskytl 0,08 g (32% výtěžek) makrocyklu.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 476; (M+Na)+ = 498.
710(k) Do 0,150 g 710 (j) se přidalo 5 ml TFA. Po dvouhodinovém míchání a po následném odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se získalo 0,125 g kyseliny. LRMS (M+H)+ = 420.
710(1) Do míchaného roztoku 0,073 g 710(k) v 8 ml bezvodého CH2C12 se přidalo 0, 024 g HOBT, 0, 077 ml NMM, 0,033 g O-benzylhydroxylaminhydrochloridu a 0,043 g DEC. Po dvouhodinovém míchání se za sníženého tlaku odstranily těkavé podíly. Do zbytku materiálu se přidaly 3 ml bezvodého DMF a 0,16 g O-benzylhydroxylaminu. Reakční směs se ohřála na 80°C a při této teplotě se udržovala po dobu 45 minut. Potom se vlila do EtOAc a pětkrát promyla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Sloučené vodné benzylhydroxamátu.
proplachy se pětkrát extrahovaly EtOAc a šest získaných extraktů se dvakrát promylo H20, dvakrát solankou a vysušilo nad MgSO4. Výsledný materiál se podrobil chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené 3% MeOH/CHCl3, a poskytl 0,079 g 0• ·
Příklad 710
4S, 7R, 8S-3-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(karboxymethyl)[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid
Do 10 mg sloučeniny 710 (e) v 5 ml MeOH se přidalo 25 mg 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala dvě hodiny při H2 tlaku 0,34 MPa, přefiltrovala a po zbavení těkavých podílů za sníženého tlaku poskytla 7 mg kyseliny hydroxamové.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 435.
759 (a) Do 0,035 g methylesteru 710(1) ve 3 ml THF a 1 ml H20 se přidalo 0,13 ml nasyceného vodného roztoku LiOH. Reakční směs se nechala míchat 4 hodiny při pokojové teplotě a potom se prudce ochladila 2 ml IN HC1. Směs se naředila EtOAc, okyselila IN HC1 a extrahovala třikrát EtOAC. Všechny tři EtOAc extrakty se sloučily a promyly vodou a následně solankou, vysušily nad MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly 0,025 g kyseliny.
LRMS nalezeno (M+H)+ = 511; (M+Na)+ = 533.
Přiklad 759
4S,7R,8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(N-methylkarboxamido)-[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid
Do roztoku 0, 023 g kyseliny 759 (a) v 1 ml DMF se přidalo 15 ml NMM a 0,016 g TBTU. Po pětiminutovém míchání
197
se přidalo 16 ml 40% vodného roztoku MMA a reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 15 minut, naředila EtOAc a čtyřikrát promyla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Všech pět EtOAc frakcí se sloučilo a promylo H2O a následně solankou a vysušilo nad MgSO4. Po odstranění těkavých podílů za sníženého tlaku se výsledný materiál čistil pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (1 mm s 0,25 mm koncentrační zónou) jednou eluací pomocí 3% MeOH/CHCl3 a poskytl 0,011 g produktu.
LMRS nalezeno (M+H) + = 524; (M+Na)+ = 546.
Do 11 mg v 10 ml MeOH se přidalo 30 mg 5% Pd/BaSO4. Reakční směs se protřepávala 3 hodiny při tlaku H2 0,31 MPa, přefiltrovala a zbavila za sníženého tlaku těkavých podílů, čímž se získalo 7 mg kyseliny hydroxamové příkladu 759.
LMRS nalezeno (M+H)+ = 434.
Příklad 869
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(N-methylkarboxamido)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
869(a) Do roztoku alkoholového meziproduktu l(d) (11,4 g, 33,1 mmolu) a 4-nitrofenylchloroformiátu (10,0 g, 50 mmolu) v 50 ml CH2C12, vychlazeného v ledové lázni, se pomalu přidal N-methylmorfolin (4,4 ml, 40 mmolu) a směs se míchala přes noc při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek zavedl do 200 ml EtOAc. Roztok se promyl třikrát solankou, vysušil (MgSO4) a zahustil. Čištění na silikagelovém sloupci pomocí eluční * · · »· · ··· · · ·« • · · ·· · · · · «
198 • · · ·· ·· · · · · · * • 99 «·· ♦ · · • 9 ··· · · · · · ·· soustavy, tvořené 10% EtOAc v hexanech, poskytlo požadovaný produkt (15,0 g, 91%) ve formě bledě žluté pevné látky. DCI-MS: vypočteno (M+NH4) + = 561; nalezeno 561.
869(b) Do roztoku 869(a) (15,20 g, 27,28 mmolu) a N“-CbzNs-methyl-L-lysinmethylesterhydrochloridové soli (11,22 g, 32,78 mmolu) se přidal uhličitan draselný (15 g, 109 mmolu) a směs se ohřála na 50°C. Při této teplotě se udržovala jednu hodinu. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se přidal EtOAc. Roztok se promyl 10% roztokem kyseliny citrónové, solankou, NaHCO3 a opět solankou, vysušil (MgSO4) a zahustil. Čištění na silikagelovém sloupci za použití eluční soustavy tvořené 15% EtOAc v hexanech, poskytlo olejový produkt (17,0 g, 91%).
ESI-MS: vypočteno M+l = 713,5; nalezeno 713,7.
869(c)
Olejová sloučenina 869(b) (10,0 g, 14,02 mmolu) se rozpustila v 30 ml MeOH a hydrogenoval za atmosférického tlaku roztok se 1 hodinu a za použití 10% PdC (1,0 g) jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltroval a roztok po zahuštění poskytl olejový produkt (6,8 g, 100%).
ESI-MS: vypočteno M+l = 489,4; nalezeno 489,6.
869(d) Do roztoku BOP (9,2 g, 20,8 mmolu) a diisopropylethylaminu (12 ml, 70 mmolu) v 600 ml CHC13, vychlazeného v ledové lázni, se po kapkách v průběhu dvou hodin přidal roztok 869(c) (6,8 g, 13,9 mmolu) v 50 ml CHC13 a směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. CHC13 se odstranilo • · · ·· ···· · · ·· ···· · · · ····
199 • · · · · ·· · · · ♦ · » • · · «♦· »·· ··· · · · · · ·· ve vakuu a přidal se EtOAc. Získaný roztok se promyl 5% roztokem kyseliny citrónové, solankou, NaHC03 a opět solankou, vysušil (MgSO4) a zahustil. Čištění na silikagelovém sloupci za použití eluční soustavy, tvořené 4% MeOH/CH2Cl2, poskytlo cyklický produkt (3,4 g, 46%) ve formě prášku.
ESI-MS: vypočteno M+l = 471,4; nalezeno 471,5.
869(e) Cyklická sloučenina 869(d) (2,6 g, 5,5 mmolu) se ošetřovala 1 hodinu 20 ml 50% TFA v CH2C12 a roztok se zahustil, čímž poskytl olejový produkt (2,3 g, 100%). ESI-MS: vypočteno M+l = 415,3; nalezeno 415,4.
869(f) Do roztoku 869(e) (2,2 g, 5,3 mmolu) a 0-benzylhydroxyaminhydrochloridu (0,96 g, 6,15 mmolu) v 10 ml DMF, chlazeného v ledové lázni, se přidal diisopropylethylamin (4,3 ml, 24,6 mmolu) a následně BOP (2,72 g, 6,15 mmolu) a roztok se nechal míchat přes noc. Přidal se EtOAc a roztok se promyl 5% kyselinu citrónovou, solankou, NaHCO3 a opět solankou, vysušil (MgSO4) a po zahuštění poskytl surový produkt, který se promyl etherem a poskytl požadovaný produkt ve formě čisté pevné látky (2,9 g, 90%).
ESI-MS: vypočteno M+l = 520,5; nalezeno 520,5.
869(g) Sloučenina 869(f) (0,5 g, 0,96 mmolu) se ošetřovala 1 hodinu 5 ml THF a 4 ml IN LiOH a roztok se okyselil TFA a zahustil. Přidal se EtOAc a roztok se promyl solankou, vysušil (MgSO4) a po zahuštění poskytl kyselinu ve formě pevné látky (0,3 g, 63%).
j
200
ESI-MS: vypočteno M+l = 506,5; nalezeno 506,5.
869(h) Do roztoku kyseliny 869(g) (0,2 g, 0,396 mmolu) a methylaminhydrochloridu (0,11 g, 1,58 mmolu) ve 2 ml DMF, ochlazeného v ledové lázni, se přidal BOP (0,18 g, 0,4 mmolu) a následně diisopropylethylamin (0,52 ml, 3 mmoly) Směs se nechala míchat 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidal EtOAc a produkt se vysrážel. Sraženina se odfiltrovala a po promytí EtOAc a vodou poskytla titulní sloučeninu ve formě pevné látky (0,15 g, 73%).
ESI-MS: vypočteno M+l = 519,4; nalezeno 519,5.
Přiklad 869
Sloučenina 869 (h) (120 mg, 0,23 mmolu) v 5 ml MeOH se hydrogenovala za atmosférického tlaku 30 minut za použití 10% Pd-C (40 mg) jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltroval a roztok se zahustil. Čištění HPLC s reverzní fází poskytlo finální produkt ve formě prášku (81 mg, 82%). ESI-MS: vypočteno M+l = 429,3; nalezeno 429,4.
Přiklad 871
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-N,N-dimethylamid)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
201
ESI-MS: vypočteno M+l = 500,5; nalezeno 500,5.
Příklad 880
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-N-methylamid)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 486,3; nalezeno 486,5.
Příklad 904
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-(4-methyl)N-piperazinylamid]-cyklopentadekan-13N-hydroxykarboxamidtrifluoroacetát
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 555,6; nalezeno 555,5.
Příklad 908
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-morfolinoamid]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 542,4; nalezeno 542,5.
• ·
202 .1
Přiklad 910
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(2-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: nalezeno 555,7.
Přiklad 916
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2- [ (2-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 492,5; nalezeno 496,5.
Příklad 919
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-2-pyridylamid)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 549,4; nalezeno 549,5.
···· · · ·· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · e · · · ·
203
Příklad 926
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[2-(5-methylthiazolyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 512,3; nalezeno 512,4.
Příklad 927
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-2-(3,4,5,6-tetrahydropyridyl)amid]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 553,6; nalezeno 553,6.
Přiklad 928
2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-2-(5-methyl)thiazolylamid]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamidtrifluoroacetát
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 569,3; nalezeno 569,3.
• · · · · · • · «·· ·· · · ·
204
Příklad 929
2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[N-(2-pyridyl)methylkarboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamidtrifluoroacetát
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými v příkladu 869.
ESI-MS: vypočteno M+l = 506,3; nalezeno 506,5.
Příklad 1175
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-(3-fenylpropyl)-7methyl-2-(N-morfolinkarboxamido)-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými výše.
ESI-MS: vypočteno M+l = 547,4; nalezeno 547,4.
Příklad 1176
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-(3-fenylpropyl)-7methyl-2-((4-methyl)N-piperazinylamid)-cyklopentadekan-13N-hydroxykarboxamidtrifluoroacetát
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými výše.
ESI-MS: vypočteno M+l = 560,4; nalezeno 560,6.
j
205
Přiklad 1228
2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-(3-fenylpropyl)-7methyl-2-(N-methylkarboxamido)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s postupy, popsanými výše.
ESI-MS: vypočteno M+l = 491,3; nalezeno 491,5.
Přiklad 1442
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(glycin-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid)
1442 (a) Do roztoku sukcinátu l(c) (2,7 g, 9,4 mmolu) a N®benzyloxykarbonyl-L-lysinmethylesteru (4,6 g, 14,0 mmolu) v DMF (10 ml) se přidal diisopropylethylamin (4,1 ml, 23,4 mmolu) a BOP (4,9 g, 11,2 mmolu). Potom, co se roztok nechal přes noc míchat, se přidal ethylacetát a získaný roztok se promyl 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHC03 a solankou. Ethylacetátový roztok se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek se čistil chromatograficky na silikagelu a poskytl amid (4,1 g, 77%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 565,5.
1442(b) Sloučenina 1442(a) (2,0 g, 3,5 mmolu) se rozpustila ve směsi CH3CN (8,3 ml), CC14 (8,3 ml) a H2O (12,3 ml). Za pokojové teploty se přidal H5IO6 (3,7 g, 16,2 mmolu) a • · • · · • · · • · · · • · • · ♦ · • · · · • · · · · · • · ·
RuC13.H2O (16,4 mg, 0,08 mmolu). Po 1,5 hodině se přidala 10% kyselina citrónová a vrstvy se separovaly. Organická vrstva se vysušila a zahustila. Výsledný zbytek se čistil pomocí chromatografie na silikagelu a poskytl kyselinu (1,1 g, 56%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 579,5.
1442(c) Sloučenina z příkladu 1442(b) (500 mg, 0,8 mmolu) se hydrogenovala v MeOH (10 ml) 5% Pd/C-Degussa (58 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,31 MPa). Po celonočním míchání se filtrací odstranil katalyzátor a po následném zahuštění roztok poskytl aminokyselinu (370 mg, 97%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 445,5.
1442(d) Do roztoku HBTU (375 mg, 1,0 mmolu) a NMM (0,07 ml, 0,7 mmolu) v DMF (5 ml) se při 60°C přidala sloučenina 1442 (c) (100,0 mg, 0,2 mmolu) v DMF (5 ml). Po přidání celého objemu se směs míchala dalších 30 minut. Roztok se zahustil a po chromatografickém čištění na silikagelu poskytl laktam (60 mg, 63%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 427,5.
1442(e) Sloučenina z příkladu 1442(d) (250 mg, 0,6 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (2 ml) a TFA (2 ml) . Po celonočním míchání se roztok zahustil a poskytl surovou kyselinu (220 mg), která se rozpustila v DMF. Do DMF se přidal O-benzylhydroxylamin (157 mg, 1,3 mmolu), diisopropyl• · • ·
207
ethylamin (0,2 ml, 1,1 mmolu) a BOP (334 mg, 0,7 mmolu). Po celonočnim mícháni se pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytl O-benzylhydroxamát (165 mg, 60%).
ES-MS (M+H)+ 476,4.
1442(f) Sloučenina z příkladu 1442(e) (50 mg, 0,1 mmolu) se rozpustila v 1:1 THF/MeOH (8 ml) a do získaného roztoku se přidal 1M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmolu). Po dvou hodinách se přidal další 1M LiOH (0,5 ml, 0,5 mmolu) . Reakční směs se míchala další 1,5 hodiny a po uplynutí této doby se odstranilo rozpouštědlo. Zbývající voda se okyselila IN HC1 a extrahovala CHC13. CHC13 se vysušilo (MgSO4) a po zahuštění poskytlo kyselinu (52 mg, 86%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 371,4.
1442(g) Do roztoku sloučeniny 1442(f) (70 mg, 0,15 mmolu) a glycin-N-methylamidu (29 mg, 0,25 mmolu) v DMF se přidal diisopropylethylamin (0,06 ml), 0,37 mmolu) a HBTU (85 mg, 0,25 mmolu). Po celonočnim míchání se z roztoku odfiltroval pevný produkt a poskytl vázaný glycin (60 mg, 75%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 532,4.
Příklad 1442
Sloučenina z příkladu 1442(g) (60 mg, 0,1 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 15 ml) pomocí 5%
Pd/BaSO4 (120 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,31 MPa). Po • · • ·
208
3,5 hodinovém mícháni se katalyzátor odfiltroval a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (20 mg, 41%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 442,4.
Příklad 1443
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-alanin-g-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid)
1443(a) Do roztoku sloučeniny z příkladu 1442(f) (80 mg,
0,17 mmolu) a L-alanin-N-methylamidu (23 mg, 0,22 mmolu) v DMF se přidal NMM (0,06 ml, 0,52 mmolu) a HBTU (256 mg, 0,69 mmolu). Po celonočním míchání se pevný produkt odfiltroval z roztoku za vzniku zreagovaného materiálu (66 mg), který se rozpustil v MeOH-CHCl3 směsi (3:1, 30 ml). Tato směs se hydrogenovala 5% Pd/BaSO4 (150 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po tříhodinovém míchání se katalyzátor odfiltroval a po zahuštění roztok poskytl titulní hydroxamát (27 mg, 45%) ve formě žlutavé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 456,4.
Přiklad 1447
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-serin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid)
1447(a) Do roztok sloučeniny z příkladu 1442(f) (700 mg,
1,5 mmolu) a L-serin-N-methylamidu (234 mg, 1,9 mmolu) v
DMF se přidal NMM (0,5 ml, 5,4 mmolu) a HBTU (2,2 mg, • · • ·
209
I
5,9 mmolu). Po celonočnim míchání se z roztoku odfiltroval pevný produkt, který poskytl navázaný produkt (640 mg). Získaný produkt se rozpustil ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 300 ml). Tato směs se hydrogenovala 5% Pd/BaSO4 (1,6 g) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po třech hodinách se z roztoku odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (250 mg, 47%) ve formě žlutavé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 472,4.
Příklad 1462
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)12-isobutylcyklotridekan-ll-(N-hydroxykarboxamid)
1462(a) Do roztoku sukcinátu l(c) (170 mg, 0,6 mmolu) a Νεbenzyloxykarbonyl-L-lysin-N-methylamidu (224,6 mg,
0,8 mmolu) v DMF (6 ml) se přidal diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,5 mmolu) a BOP (286,9 mg, 0,6 mmolu). Po celonočnim míchání se přidal ethylacetát a roztok se promyl 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a solanku. Ethylacetátový roztok se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek se vyčistil pomocí silikagelovou chromatografie a poskytl amid (255 mg, 77%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 564,4.
1462(b) Sloučenina z příkladu 1462(a) (813 mg, 1,4 mmolu) se rozpustila ve směsi CH3CN (3 ml), CC14 (3 ml) a H20 (4,5 ml). Při pokojové teplotě se přidal H5I06 (1,3 g,
210
5,9 mmolu) a RuC13.H2O (6 mg, 0,03 mmolu). Po 1,5 hodině se
přidala 10% kyselina citrónová a vrstvy se nechaly separovat. Výsledný zbytek se čistil pomocí silikagelové chromatografie a poskytl kyselinu (504 mg, 60%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H) + 578,5.
1462 (c) Sloučenina z příkladu 1462 (b) (45 mg, 0,08 mmolu) se hydrogenovala v MeOH (5 ml) pomocí 5% Pd/C-Degussa (15 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po celonočním míchání se katalyzátor odfiltroval a roztok po zahuštění poskytl aminokyselinu (32 mg, 90%) ve formě bílé pěny. ES-MS (M+H)+ 444,4.
1462(d) Do roztoku HBTU (769 mg, 2,0 mmolu) a NMM (0,15 ml, 6,0 mmolu) v DMF (10 ml) se přidala při 60°C po kapkách sloučenina 1462 (c) (200, 0 mg, 0,4 mmolu) v DMF (10 ml). Po přidání celého objemu se směs míchala dalších 30 minut. Roztok se zahustil a silikagelová chromatografie tohoto roztoku poskytla laktam (135 mg, 70%) ve formě světle žluté pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 426,3.
1462(e) Sloučenina z příkladu 1462(d) (85 mg, 0,2 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (2 ml) a TFA (2 ml) . Po celonočním míchání se roztok zahustil a poskytl kyselinu (80 mg, kvantit.) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 370,3.
• ·
211 • · • ·
1442(f) Do roztoku sloučeniny z přikladu 1462(e) (75,0 mg,
0,2 mmolu) a O-benzylhydroxylaminu (78,8 mg, 0,6 mmolu) v DMF (1,5 ml) se přidal diisopropylethylamin (0,07 ml, 0,4 mmolu) a BOP (97,3 mg, 0,2 mmolu). Po celonočním mícháni se pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytl O-benzylhydroxamát (58 mg, 61%) .
ES-MS (M+H)+ 475,3.
1462 Sloučenina z přikladu 1462 (f) (50 mg, 0,1 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 40 ml) pomoci 10% Pd/C (20 mg) pod vodíkovou atmosférou (balón) . Po šestihodinovém míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (38 mg, 93%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 385,4.
Příklad 1473
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(β-alanin-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid)
1473(a) Do roztoku sloučeniny z příkladu 1442(f) (100 mg,
0,22 mmolu) a β-glycin-N-methylamidu (29 mg, 0,28 mmolu) v DMF se přidal NMM (0,07 ml, 0,66 mmolu) a HBTU (320 mg, 0,84 mmolu). Po celonočním míchání se pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytl vázaný materiál (80 mg), který se rozpustil ve směsi MeOH-CHCl3 (1:1, 30 ml). Tato směs se hydrogenovala 5% Pd/BaSO4 (180 mg) pod vodíkovou atmosférou (balón). Po tříhodinovém míchání se odfiltroval • · · · • ·
212 katalyzátor a roztok se zahustil za vzniku titulního hydroxamát (70 mg, kvant.) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 456,4.
Příklad 1491
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(Ns-H-L-lycin-g-N-H-amidtrifluoroacetát)-11-(N-hydroxykarboxamid)
1491(a) Do roztoku sloučeniny z příkladu 1442(f) (50 mg,
0,11 mmolu) a NE-benzyloxykarbonyl-L-lycinamidu (41 mg,
0,13 mmolu) v DMF se přidal diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,27 mmolu) a BOP (57 mg, 0/13 mmolu). Po celonočním míchání se pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytl navázaný lycin (58 mg, 72%) ve formě bílé pevné látky. ES-MS (M+H)+ 723,4.
1491 Sloučenina z příkladu 1491(a) (60 mg, 0,1 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 15 ml) pomocí TFA (1 ml), obsahující 5% Pd/BaSO4 (150 mg), pod vodíkovou atmosférou (0,31 MPa). Po pětihodinovém míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (21 mg, 45%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 499,5.
213
Přiklad 1930
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-12isobutylcyklotridekan-11-(N-hydroxykarboxamid)hydrogenchlorid
1930(a) Sloučenina z příkladu 7 (c) (56 mg, 0,12 mmolu) se rozpustila ve 4M HCl/dioxanu (2 ml) při pokojové teplotě. Po 3 hodinách se odstranilo rozpouštědlo a získala se aminová sůl (45 mg, kvant.) ve formě bledě žluté pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 471,4.
Příklad 2038
2S,11S,12R-7-N-benzensulfonyl-l,7-diaza-8,13-dioxo-2-(Nmethylkarboxamido)-12-isobutylcyklotridekan-ll-(N-hydroxykarboxamid)
2038(a) Do roztoku sukcinátu l(c) (460,0 mg, 1,6 mmolu) a Ne-benzensulfonyl-L-lysin-N-methylamidu (696,5 mg,
2,1 mmolu) a diisopropylethylaminu (0,84 ml, 4,8 mmolu) v DMF se přidal BOP (849, 6 mg, 1,9 mmolu). Po celonočním míchání se přidal ethylacetát a roztok se promyl 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Ethylacetát se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek se čistil silikagelovou chromatografií a poskytl amid (833 mg, 90%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 570,3.
·· ···· ·· · · · · · · · ·· · ·· · · * · · Λ · · · · · · · · ♦ ·· · ·
·..· .:. :
214
2038(b) Sloučenina z příkladu 2038(a) (875 mg, 1,5 mmolů) a
PPh3 (1,21 g, 4,6 mmolů) se rozpustily v THF (137 ml). Do směsi se po kapkách přidal DIAD (0,88 ml, 4,5 mmolů) v THF (27 ml) Po celonočním míchání se roztok zahustil a zbytek se vyčistil pomocí silikagelové chromatografie a poskytl cyklický materiál (470 mg, 55%) ve formě bílé pevné látky. ES-MS (M+H)+ 552,3.
2038(c) Sloučenina z příkladu 2038(b) (473,0 mg, 0,86 mmolů) se rozpustila v CH2C12 (6 ml) a TFA (5 ml) . Po celonočním míchání se roztok zahustil a získala se kyselina (500 mg, kvant.) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 496,3.
2038(d) Do roztoku sloučeniny z příkladu 2038(c) (260,0 mg, 0,52 mmolů), O-benzylhydroxylaminu (192,0 mg,
1,6 mmolů) a diisopropylethylaminu (0,18 ml), 1,0 mmolů) v DMF se přidal BOP (278,0 mg, 0,63 mmolů) . Po celonočním míchání se pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytl O-benzylhydroxamát (172 mg, 57%) .
CIMS-NH3 (M+H)+ 601,2.
2038 Sloučenina z příkladu 2038(d) (150,0 mg, 0,25 mmolů) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 50 ml) pomocí 5% Pd/BaSO4 (300 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po tříhodinovém míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (52 mg, 41%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 511,3.
• ·
215
Příklad 2135
2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-trifluoromethansulfonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll- (Nhydroxykarboxamid)
2135(a) Do roztoku sukcinátu l(c) (608,0 mg, 2,1 mmolu), NE-trifluoromethansulfonyl~L-lysin-N-methylamidu (900,0 mg,
2,7 mmolu) a diisopropylethylaminu (1,09 ml, 6,3 mmolu) v DMF (8 ml) se přidal BOP (1,12 g, 2,5 mmolu). Po celonočním míchání se odstranil DMF a přidal CH2C12. CH2C12 se promyl 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. CH2C12 se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek se čistil silikagelovou chromatografii a poskytl surový amid (1,30 g) , který se rozpustil v THF (100 ml). Nejprve se přidal PPh3 (1,84 g, 7,0 mmolu)a následně DIAD (1,33 ml, 6,8 mmolu v THF (35 ml). Po celonočním míchání se roztok zahustil a zbytek po vyčištění silikagelovou chromatografii poskytl cyklický materiál (600 mg, 52%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H) + 544,3.
2135(b) Sloučenina z příkladu 2135(a) (300 mg, 0,55 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (4 ml) a TFA (4 ml) . Po celonočním míchání se roztok zahustil a poskytl kyselinu, která se rozpustila v DMF (6 ml) . Do roztoku se přidal 0benzylhydroxylamin (146,0 mg, 1,18 mmolu) a diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,0 mmolu) a následně BOP (270,0 mg, 0,61 mmolu). Po celonočním míchání se odstranil DMF, čímž se získal O-benzylhydroxamát (190 mg, 58%) .
ES-MS (M+H)+ 593,4.
• · • ·
2135
Sloučenina z příkladu
2135(b) (180,0 mg,
0,3 mmolu) se hydrogenovala v MeOH (35 ml) pomocí 5%Pd BaSO4 (210 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po dvou a půlhodinovém míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (150 mg, 98%) ve formě pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 503,3.
Přiklad 2227
2S,11S, 12R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7(p-amino-N-benzensulfonyl)-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid)
2227(a) Do roztoku sukcinátu l(c) (850,0 mg, 2,95 mmolu), Ns-p-nitro-benzensulfonyl-L-lysin-N-methylamidu (1,45 mg,
3,80 mmolu) a diisopropylethylaminu (1,54 ml, 8,80 mmolu) v DMF se přidal BOP (1,56 g, 3,50 mmolu). Po celonočním míchání se přidal ethylacetát a roztok se promyl 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Ethylacetát se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek po vyčištění chromatografii na silikagelu poskytl amid (1,37 g, 75% ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ **570,3.
2227(b) Sloučenina z příkladu 2227(a) (547,0 mg,
0,89 mmolu) a PPh3 (700, 1 g, 2,67 mmolu) se rozpustily v THF (30 ml). Do směsi se po kapkách přidal DIAD (0,50 ml, 2,5 mmolu) v THF (6 ml). Po celonočním míchání se roztok ·· ···· ··
• ·
217 zahustil a získaný zbytek po
vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl cyklický materiál (0,14 g, 26%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H) + 597,4.
2135(c) Sloučenina z příkladu 2227(b) (24,0 mg, 0,04 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (1:1, 2 ml) pomocí 10% Pd/C (12 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,21 MPa). Po celonočním míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl aminosloučeninu (20 mg, 90%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 567,4.
2227(d) Sloučenina z příkladu 2227(c) (226,0 mg, 0,40 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (2 ml) a TFA (2 ml). Po celonočním míchání se roztok zahustil a poskytl surovou kyselinu, která se rozpustila v DMF (4 ml) . Do tohoto DMF roztoku se přidal O-benzylhydroxylamin (108,0 mg, 0,88 mmolu) a diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,2 mmolu) a BOP (230,0 mg, 0,52 mmolu). Po celonočním míchání se odstranilo rozpouštědlo za vzniku O-benzylhydroxamátu (170 mg, 69%).
ES-MS (M+H)+ 616,4.
2227 Sloučenina z příkladu 2227(d) (150,0 mg,
0,24 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (1,7:1, 19 ml) pomocí 5% Pd/BaSO4 (200 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po čtyřhodinovém míchání se odfiltroval • · • · • · · · • · • ·
katalyzátor a roztok po zahuštěni poskytl titulní hydroxamát (107 mg, 84%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 526,3.
Příklad 2323
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo~2-(N-methylkarboxamido)-7N-mesitylensulfonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll-(N-hydroxykarboxamid)
2323 (a) Do roztoku sukcinátu l(c) (990 mg, 3,4 mmolu) a iT-mesitylensulfonyl-L-lycin-N-methylamidhydrogenchloridu (1,7 g, 4,5 mmolu) v DMF se přidal diisopropylethylamin (1,8 ml, 10,2 mmolu) a BOP (1,8 mg, 4,1 mmolu). Po celonočním míchání se odstranil DMF a přidal CH2C12. Roztok se promyl 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. CH2C12 se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek poskytl po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu surový amid (2 g) , který se rozpustil v THF (158 ml) . Do THF se předal PPh3 (2,8 mg, 10,6 mmolu) a následně DIAD (2 ml, 10,1 mmolu) v THF. Po celonočním míchání se roztok zahustil a zbytek po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl cyklický materiál (680 mg, 30%) ve formě žlutavé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 594,5.
2323(b) Sloučenina z příkladu 2323(a) (280 mg, 0,47 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (3,5 ml) a TFA (3,5 ml). Po celonočním míchání se roztok zahustil a poskytl surovou kyselinu, která se rozpustila v DMF. Do získaného roztoku • ·
DMF se přidal O-benzylhydroxylamin (118 mg, 0,9 mmolu), diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,8 mmolu) a BOP (218 mg, 0,5 mmolu). Po celonočním míchání a po odstranění rozpouštědla se získal O-benzylhydroxamát (70 mg, 25%). ES-MS (M+H)+ 643,5.
2323 Sloučenina z příkladu 2323(b) (120 mg, 0,19 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 28 ml) pomocí 5% Pd/BaSO4 (180 mg) Pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po čtyřhodinovém míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (100 mg, 96%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 553,5.
Příklad 2413
5S,8R,9S-6-aza-2,7-dioxo-5-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-8isobutylcyklododekan-9-(N-hydroxykarboxamid)
2413 (a) Do roztoku sukcinátu l(c) (200 mg, 0,69 mmolu) a (L)-γ-benzylesterglutamát-a-N-methylamidu (200 mg,
0,70 mmolu) v DMF (6 ml) se přidal diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,5 mmolu) a BOP (305 mg, 0,69 mmolu). Po celonočním míchání se odstranil DMF. Výsledný zbytek po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl amid (225 mg, 70%) ve formě oleje.
ES-MS (M+H)+ 521,3.
• ·
220
2413(b) Sloučenina z přikladu 2413(a) (240,0 mg, 0,46 mmolu) se hydrogenovala v MeOH (5 ml) pomocí 10% Pd/C (25 mg) pod vodíkovou atmosférou (balón). Po celonočním mícháni se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl kyselinu, která se rozpustila v THF (40 ml). Do THF se přidal PPh3 (364,0 mg, 1,4 mmolu) a následně DIAD (0,27 ml, 1,4 mmolu) v THF (9 ml). Po celonočním míchání se roztok zahustil a zbytek po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl cyklický materiál (45 mg, 24%) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 413,3.
2413(c) Sloučenina z příkladu 2413(b) (200 mg, 0,49 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (5 ml) a TFA (5 ml) . Po celonočním míchání se roztok zahustil a poskytl kyselinu, která se rozpustila v DMF (50 ml) . Do tohoto roztoku se přidal O-benzylhydroxylamin (122,0 mg, 0,93 mmolu) a diisopropylethylamin (0,16 ml, 0,92 mmolu) a následně BOP (226,0 mg, 0,5 mmolu). Po celonočním míchání se z roztoku odfiltroval pevný produkt, čímž se získal 0-benzylhydroxamát (110 mg, 48%).
CIMS-NH3 (M+H)+ 462.
2413 Sloučenina z příkladu 2413(c) (105 mg,
0,23 mmolu) se hydrogenovala ve směsi MeOH-CHCl3 (3:1, 40 ml) pomocí 5% Pd/BaSO4 (150 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po dvou a půlhodinovém míchání se odfiltroval katalyzátor a roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (100 mg) ve formě bílé pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 372,3.
221
Příklad 2890
2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N- (N-methylimidazol-4-sulfonyl) -12-isobutylcyklotridekan11-(N-hydroxykarboxamid)
2890(a) Do roztoku sukcinátu l(c) (1,27 g, 4,39 mmolu) a Νε-4-(N-metyl)-imidazolsulfonyl-L-lysin-N-methylamidu (1,73 g, 5,70 mmolu) a diisopropylethylaminu (3,19 ml, 17,6 mmolu) v DMF se přidal BOP (2,34 g, 5,27 mmolu). Po celonočním míchání se odstranil DMF a přidal CH2C12. CH2C12 se promyl nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. CH2C12 se vysušil (MgSO4) a zahustil. Výsledný zbytek po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl amid (1,73 g, 69%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 574,5.
2890(b) Sloučenina z příkladu 2890(a) (200,0 mg,
0,35 mmolu) a PPh3 (274,0 g, 1,05 mmolu) se rozpustila v THF (15,5 ml). Do této směsi se po kapkách přidal DIAD (0,20 ml, 1,05 mmolu) v THF (5 ml). Po celonočním míchání se roztok zahustil a zbytek po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl cyklický materiál (100 mg, 52%) ve formě bílé pěny.
ES-MS (M+H)+ 556,5.
2890(c) Sloučenina z příkladu 2890(b) (400 mg, 0,72 mmolu) se rozpustila v CH2C12 (5,5 ml) a TFA (5,5 ml). Po celonočním mícháni se roztok zahustil a poskytl kyselinu,
222 která se rozpustila v DMF (6,4 ml). Do tohoto roztoku se přidal O-benzylhydroxylamin (172,0 mg, 1,40 mmolu) a diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,38 mmolu) a následně BOP (341,0 mg, 0,77 mmolu). Po celonočnim míchání se odstranil DMF a zbytek po vyčištění pomocí chromatografie na silikagelu poskytl O-benzylhydroxamát (140 mg, 33%). CIMS-NH3 (M+H)+ 605,5.
2890 Sloučenina z příkladu 2890(c) (135,0 mg,
0,22 mmolu) se hydrogenoval v MeOH (25 ml) pomocí 5% Pd/BaSO4 (202 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa). Po tříhodinovém míchání se katalyzátor odfiltroval a získaný roztok po zahuštění poskytl titulní hydroxamát (98 mg, 85%) ve formě pevné látky.
ES-MS (M+H)+ 515,4.
Příklad 2900
9 0 0(a) 2R,3S-methyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-(2E-3-fenyl-2propen-l-yl)butyrát
1,6M hexanový roztok n-butyllithium (140,4 ml, 2,1 ekviv.) se během 15 minut přidal do roztoku diisopropylaminu (29,48 ml, 2,1 ekviv.) v tetrahydrofuranu (650 ml) při 0°C. Směs se míchala při 0°C 15 minut a následně se ochladila na -78eC. Pomocí kanyly se v průběhu 20 minut přidal do směsi methyl-4-benzyloxy-3Shydroxybutyrát (24,00 g, 107 mmolu) v tetrahydrofuranu (40 ml) a zbytek se opláchl tetrahydrofuranem (2 x 20 ml) . Výsledná směs se míchala při -45°C 1 hodinu, při -20°C
0,5 hodiny a ochladila na -78°C. Postupně se přidaly • ·
• · · • · · • · · • « · · 223 • · · · · · · • · ·· · · * · · · » · · ♦ · · • ·· · · ♦ ··
tetrahydrofuranový roztok (90 ml) 3-fenyl-2-propen-l-
ylbromidu (31,69 ml, 2,0 ekviv.) a čistý Ν,Ν,Ν',Ν'-
tetramethylethylendiamin (32,33 ml, 2,0 ekviv.). Po
15 minutách při -40°C a 4 hodinách při -20°C se přidal
nasycený amoniumchlorid (500 ml) a hexan (400 ml) . Po extrakci vodné fáze etherem (3 x 80 ml) se sloučené organické extrakty promyly vodou (50 ml), solankou (50 ml), vysušily (MgSO4) a zahustily. Chromatografie na silikagelu (ethylacetát/hexan, 20:80, potom 30:70 a nakonec 50:50) poskytla produkt (28,78 g, 73%, d.s.=8:l) ve formě žlutého oleje.
ESI-MS (M+H)+i vypočteno 341,2, nalezeno 341,2.
2900(b) Kyselina 2R,3S-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-(2E-3-fenyl2-propen-l-yl)butyrová l,0M vodný roztok hydroxidu sodného (450 ml) se přidal do roztoku 2900(a) (28,08 g, 82,6 mmolu) v methanolu (450 ml) při 0°C a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Po odstranění methanolu za vakua se pH hodnota vodného zbytku nastavila pomocí IN kyseliny sírové na pH 5 a extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyly solankou, vysušily (MgSO4) a po zahuštění poskytly produkt (27,06 g, 100%) ve formě pevné látky.
DCI-MS (M+NH4)+: vypočteno 344,2, nalezeno 340.
9 0 0(c) 2R,3S-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-(2E-3-fenyl-2-propen1-yl) butyryl-N8-t-butoxykarbonyl-L-ornithin-N-methylamid
224
Diisoprópylethylamin (12,18 ml, 4 ekviv.) se přidal do roztoku 2900(b) (5,70 g, 17,48 mmolu), -N8-t-butoxykarbonyl-L-ornithin-N-methylamidu (7,49 g, 1,5 ekviv., sůl HC1) a benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfátu (7,97 g, 1,03 ekviv.) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) při 0°C. Po 2 hodinách při 0°C se přidal ethylacetát (200 ml) . Směs se promyla 10% kyselinou citrónovou (2 x 25 ml), solankou (25 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml) a opět solankou (25 ml), vysušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografie na silikagelu (methanol/dichloromethan, 5:95 potom 8:92) poskytla produkt (7,16 g, 74%) ve formě pevné látky. ESI-MS (M+H)+: vypočteno 554,4, nalezeno 554,4.
2900(d) 2R, 3S-4-benzyloxy-3-(2E-4-bromo-2-buten-l-yl)-2o (2E-3-fenyl-2-propen-l-yl) butyryl-N -t-butoxykarbonyl-Lornithin-N-methylamid
Hydrid sodný (0,28 g, 1,8 ekviv., 60% disperze v minerálním oleji) se přidal při 0°C do roztoku 2900(c) (2,13 g, 3,85 mmolu) a 2E-1,4-dibromo-2-butenu (8,00 g,
9,7 ekviv.) v N,N-dimethylformamidu (100 ml). Každých dvacet minut se přidal další podíl 2E-1,4-dibromo-2-butenu (vždy 4 g) a hydridu sodného (0,23 g každý) a vymizení výchozího materiálu se monitorovalo pomocí TLC analýzy. Po uplynutí 1,5 hodiny se reakce zdála být kompletní. Po přidání nasyceného chloridu amonného (40 ml) a ethylacetátu (120 ml) se vodná fáze separovala a extrahovala ethylacetátem (6 x 60 ml). Sloučené extrakty se vysušily (MgSO4) a zahustily. Chromatografie na silikagelu • ·
225
(methanol/chloroform, 3:97 potom 4:96) poskytla požadovaný produkt (1,86 g, 70%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 688,3, nalezeno 688,2.
2900(e) 2R, 3R,6S,llE-2-benzyloxymethyl-10-t-butoxykarbonyl5,10-diaza-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(2E-3fenyl-2-propen-l-yl)cyklotetradekan
4N dioxanový roztok chlorovodíku (20 ml) se přidal do sloučeniny 2900(e) (1,86 g, 2,707 mmolu). Po 1,5 hodině při pokojové teplotě se za vakua odstranilo rozpouštědlo. Pevný zbytek se promyl malým množstvím etheru, odčerpal do sucha a poskytl produkt(1,64 g) .
Do roztoku surového materiálu v acetonitrilu (1,3 1) se při 0°C přidal diisopropylethylamin (2,33 ml, 5 ekviv.). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Přidal se di-t-butyldikarbonát (2,33 g, 4 ekviv.). Po 20 minutách při pokojové teplotě se směs prudce ochladila nasyceným chloridem amonným a extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se vysušily (MgSO4) a zahustily. Dvakrát prováděná chromatografie na silikagelu (isopropanol/chloroform, 3:97 potom 4:96 a nakonec 6:94 poprvé a 5:95 podruhé)poskytla produkt (0,73 g, 45% pro dva kroky).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 606,4, nalezeno 606,4.
226
9 O O (f) 2S, 3R, 6S-10-t-butoxykarbonyl-5,lQ-diaza-2-hydroxymethyl-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekan
Suspenze 2900 (e) (0,73 g, 1,205 mmolu) a Pearlmanův katalyzátor (0,35 g) v methanolu (200 ml) se míchala pod vodíkovou atmosférou (balón) 1 hodinu a 20 minut. Katalyzátor se odstranil filtrací. Filtrát se zahustil a čistil silikagelovou chromatografií (methanol/chloroform, 3:97 potom 5:95) a poskytl produkt (0,35 g, 56%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 520,4, nalezeno 520,3.
2900(g) 2S,3R,6S-10-t-butoxykarbonyl-5,10-diaza-2-hydroxykarbonyl-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekan
Chlorid rhuthenitý (7,2 mg, 0,04 ekviv.) a jodistan sodný (0,74 g, 4 ekviv.) se postupně přidaly do směsi 2900(f) (0,45 g, 0,866 mmolu), acetonitrilu (8 ml), tetrachlormethanu (8 ml) a vody (12 ml). Po dvou hodinách při pokojové teplotě se přidal chloroform (60 ml). Vodná vrstva se separovala a extrahovala chloroformem (5 x 30 ml). Sloučená organická fáze se vysušila (MgSO4) a po přefiltrování přes Celíte poskytla požadovanou karboxylovou kyselinu (0,43 g, 93%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 534,4, nalezeno 534,3.
227
9 O O(h) 2S,3R,6S-2-(N-benzyloxykarboxamido)-10-t-butoxykarbonyl-5,10-diaza-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3(3-fenyl-l-propyl)cyklotetradekan
1M dichloromethanový roztok dicyklohexylkarbodiimidu (0,038 ml, 1 ekviv.) se přidal do roztoku 2900(g) (20,1 mg,
0, 377 mmolu) ,
O-benzylhydroxyaminhydrochloridu (7,2 mg,
1, 2 ekviv.),
1,0 ekviv.) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu diisopropylethylaminu (0,0079 (5,1 mg, ml, 1,2 ekviv.) v tetrahydrofuranu (2 ml) . Směs se míchala až do vymizení výchozího materiálu, monitorováno pomocí
TLC, a potom prudce ochladila chloridem amonným.
Po extrakci ethylacetátem se vysušily (MgSO4) a sloučené extrakty promyly zahustily. Preparativní chromatografie solankou, na tenké vrstvě požadovaný produkt (methanol/chloroform, 5:95) poskytla (12,8 mg, 53%) ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 639,4, nalezeno 639,3.
2900 2S,3R,6S-10-t-butoxykarbonyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3fenyl-l-propyl)cyklotetradekan
Směs 2900 (h) (34,0 mg, 0, 0532 mmolu) a 5% Pd na BaSO4 (56,7 mg) v ethanolu (4 ml) se míchala pod vodíkovou atmosférou (balón) při pokojové teplotě. Po jedné hodině se přidal další Pd na BaSO4 (115,3 mg). Celkem po 2 hodinách se odfiltroval katalyzátor. Filtrát se zahustil a poskytl požadovaný hydroxamát (26,7 mg, 91%) ve formě bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 549,3, nalezeno
549,3.
228 • · • ·
Přiklad 2910
2910(a) 2S,3R,6S-2-(N-benzyloxykarboxamido)-5,10-diaza-6(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-l-propyl)cyklotetradekanhydrochlorid
Směs 2900 (36,1 mg, 0,0565 mmolu) a 4N dioxanového roztoku HC1 (1,0 ml) se míchala 30 minut při pokojové teplotě. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získal požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Surový materiál se použil v následujícím kroku bez předchozího čištění.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 539,3, nalezeno 539,3.
2910(b) 2S, 3R, 6S-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-6-(Nmethylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-l-propyl)cyklotetradekanhydrochlorid
Postupem, který je analogický s postupem, použitým při převodu 2900(h) na 2900(i), se sloučenina 2900(a) převedla na požadovaný produkt (26,3 mg, 95% pro oba kroky).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 449,3, nalezeno 449,4.
Přiklad 2920
2920(a) 2S,3R,6S-10-acetyl-2-(N-benzyloxykarboxamido)-5,10diaza-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl) cyklotetradekan
Surový materiál 2910(a) odvozený ze sloučeniny 2900(h) (45,4 mg, 0,071 mmolu) se ošetřil anhydridem kyseliny octové (1,5 ml) a diisopropylethylaminem
229 (0,040 ml, 3,2 ekviv.). Po 10 minutách se reakční směs prudce zchladila nasyceným chloridem amonným a extrahovala ethylacetátem.
Sloučené extrakty se promyly nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, vysušily (MgSO4) a zahustily.
Silikagelová chromátografie (methanol/chloroform, 5:95 potom 7,5:92,5) poskytla požadovaný produkt (32,9 mg, 80% pro oba kroky). ESI-MS (M+H)+: vypočteno 581,4, nalezeno 581,5.
920 2S, 3R,6S-10-acetyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekan
Použitím postupu, který je analogem postupu, použitého při konverzi 2900(h) na 2900(i), se sloučenina 2920(a) (31,8 mg, 0,0548 mmolu) převedla na požadovaný produkt (24,0 mg, 89%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 491,3, nalezeno 491,4.
930 2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2[glycin-N-hydroxypiperidin]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s výše popsanými postupy.
ESI-MS: nalezeno 527,6.
• · • ·
230
Přiklad 2931
2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2[glycin-N-(4-hydroxypiperidin)]cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid
Tato sloučenina byla připravena za použití postupů analogických s výše popsanými postupy.
ESI-MS: nalezeno 541,7.
Příklad 2940
9 4 0(a) 2S,3R,6S-2-(N-benzyloxykarboxamido)-10-benzensulfonyl-5,10-diaza-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3(3-fenyl-l-propyl)cyklotetradekan
Benzensulfonylchlorid (0,13 ml, 25 ekviv.) se přidal do sloučeniny 2910(a) (23,2 mg, 0,0403 mmolu) a 4-(Ν,Νdimethylamino ) pyridinu (0,5 mg, 0,1 ekviv.) v pyridinu (1 ml) . Po 30 minutách při pokojové teplotě se přidal nasycený chlorid amonný (2 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyly vodou a následně solankou, vysušily (MgSO4) a zahustily.
Preparativní chromatografie na tenké vrstvě (methanol/methylenchlorid, 10:90) poskytla požadovaný produkt (11,1 mg, 41%).
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 679,4, nalezeno 679,3.
231
9 · »· · · · · ·· · · • ••9 · · · 9 9 99
9« · · 9 9 · ·· 9
9 · · · · · 9 9 9 9 9♦
9·9 9 9 9 · ·9 • · ·99 99 9 99··
Přiklad 2940
2S,3R,6S-10-benzensulfonyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekan
Použitím postupu, který je analogem postupu, použitého při konverzi 2900(h) na 2900 (i), se sloučenina 2940(a) (14 mg, 0,021 mmolu) převedla na požadovaný produkt, (12,7 mg, 100%) který měl formu bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 589,3, nalezeno 589,4.
Příklad 2950
2950(a) 2R,3S-4-benzyloxy-3-(2-bromomethyl-2-propen-l-yl)2- (2E-3-fenyl-2-propen-l-yl) butyryl-N8-t-butoxykarbonyl-Lornithin-N-methylamid
Použitím postupu, který je analogem postupu, použitého při konverzi 2900(c) na 2900(d), se sloučenina 2900(c) (1,12 g, 2,03 mmolu) nechala zreagovat s 3-bromo-2bromomethylpropenem za vzniku požadovaného bromidu (0,93 g, 67%), který měl formu bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 688,3, nalezeno 688,2.
2950(b) 2R,3S-4-benzyloxy-3-(2-bromomethyl-2-propen-l-yl)2-(2E-3-fenyl-2-propen-l-yl)butyryl-L-ornithin-N-methylamidhydrochlorid
Použitím postupu, který je analogem syntézy 2900(e), se sloučenina 2950(a) (0,33 g, 0,48 mmolu) zbavila ochranných • · 9 9· ···« ·· · · ···· · · * « · · « • · 4 · · ·· · 99*99 • 99 ··· · ··
9 99 9 9 9 · · ··* .!
232 skupin a poskytla požadovaný produkt. Surová bílá pevná látka se použila v následujícím kroku bez předchozího čištění.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 588,3, nalezeno 588,1.
2950(c) 2S,3R,6S-10-acetyl-2-benzyloxymethyl-5,10-diaza-6(N-methylkarboxamido)-12-methylen-l-oxa-4-oxo-3-(2E-3fenyl-2-propen-l-yl)cyklotridekan
Použitím postupu, který je analogem konverze 2900(d) na 2900(e), se surový materiál 2950(b) cyklizoval a uvedl do reakce s anhydridem kyseliny octové za vzniku požadovaného produktu (0,202 g, 76% pro oba kroky), který měl formu bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 548,3, nalezeno 548,4.
2950(d) 2S,3R, 6S,12(R,S)-10-acetyl-5,10-diaza-2-hydroxymethyl-6-(N-methylkarboxamido)-12-methyl-l-oxa-4-oxo-3-(3fenyl-l-propyl)cyklotridekan
Použitím postupu, který je analogem konverze 2900(e) na 2900(f), se sloučenina 2950(c) (0,20 g, 0,365 mmolu) zredukovala vodíkem na požadovaný produkt (0,14 g, 83%), který představoval neseparovatelnou směs (1:1) dvou diastereomerů.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 462,3, nalezeno 462,4.
233
295O (e) 2S, 3R,6S,12(R, S)-10-acetyl-5,10-diaza-2-hydroxycarbonylmethyl-6- (N-methylkarboxamido) -12-inethyl-l-oxa-4oxo-3-(3-fenyl-l-propyl)cyklotridekan
Použitím postupu, který je analogem konverze 2900(f) na 2900(g), se sloučenina 2950(d) (0,14 g, 0,303 mmolu) zoxidovala na požadovanou kyselinu (0,113 g, 78%). ESI-MS (M+H)+: vypočteno 476,3, nalezeno 476,3.
2950(f) 2S,3R,6S,12(R, S)-10-acetyl-2-(N-benzyloxykarboxamido) -5,10-diaza-6-(N-methylkarboxamido)-12-methyl-l-oxa4-OXO-3-(3-fenyl-l-propyl)cyklotridekan
Použitím postupu, který je analogem konverze 2900(g) na 2900(h), se sloučenina 2950(e) (0,113 g, 0,237 mmolu) převedla na požadovaný produkt (46 mg, 33%), který měl formu bílé pevné látky.
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 581,3, nalezeno 581,2.
2950(g) 2S, 3R,6S,12(R, S)-10-acetyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido) -6- (N-methylkarboxamido) -12-methyl-l-oxa-4-oxo3-(3-fenyl-l-propyl)cyklotridekan
Použitím postupu, který je analogem konverze 2900(h) na 2900(i), se sloučenina 2950(f) (51 mg, 0,088 mmolu) převedla na požadovaný produkt (33 mg, 76%) .
ESI-MS (M+H)+: vypočteno 491,3, nalezeno 491,2.
234
Příklad 2960
2S, 5S, 12R-12-karboxy-3,10-dioxo-5-N-methylkarboxamido-2fenethyl-1,4,9-triaza-cyklotridekantrifluoroacetát
2960 2S, 5S, 12R-12-karboxy-3,10-dioxo-5-N-methylkarboxamido2-fenethyl-l,4,9-triaza-cyklotridekantrifluoroacetát
Sloučenina 2960(d) (100 mg, 0,2 mmolů) se před přidáním TFA (1,7 ml) rozpustila v methylenchloridu. Reakční směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Roztok se zahustil a poskytl titulní sloučeninu (80 mg, 75%) .
MS (Cl) m/e 419 (M + 1)+.
2960(a) t-Butylester kyseliny N-(9-flourenylmethoxykarbonyl)-D-(β)-aspartově a N-methylamidu Na-(benzyloxykarbonyl) -L- (ε) -lysinu α-t-Butylester kyseliny N- (9-flourenylmethoxykarbonyl )-D-aspartové (5 g, 12,1 mmolů) se rozpustil v methylenchloridu a ochladil na 0°C. Postupně se přidaly HOBt (1,8 g, 13,3 mmol), 4-methylmorfolin (4,4 ml,
39,9 mmol), N-methylamid Na-(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu (4,8 g, 14,5 mmolů) a EDC (3,0 g, 15,7 mmolů). Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala 15 hodin. Roztok se promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a roztokem solanky. Organická vrstva se vysušila a zahustila. Výsledný materiál
235 .i se čistil pomocí chromatografie a poskytl požadovaný amid (3,1 g, 47%).
MS(CI) m/e 687 (M + 1)+.
9 6 0(b) t-Butylester kyseliny D-(β)-aspartové a Nmethylamidu Na-(benzyloxykarbonyl)-L-(ε) -lysinu
Sloučenina 2960(a) (3,1 g, 4,6 mmolu) se před přidáním diethylaminu (7 ml) rozpustila v DMF. Reakční směs se míchala 20 minut. Roztok se zahustil a po vyčištění pomocí chromatografie poskytl požadovaný amin (1,9 g, 86%).
MS (Cl) m/e 465 (M + 1)+.
2960(c) t-Butylester kyseliny N-2'-(benzyl-4'-fenylbutanoát)-D-(β)-aspartové a N-methylamid Na-(benzyloxykarbonyl) -L- (ε) -lysinu
Sloučenina 2960 (b) (220 mg, 0,5 mmolu) se před přidáním Hunigovy báze (0,09 ml, 0,5 mmolu) a (R)-benzyl-2(trifluoromethyl)sulfonyloxy-4-fenylbutanoát (190 mg, 0,5 mmolu) Bennion, C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.; Manners, C.N.; Payling, D.W.; Robinson, D.H. J. Med. Chem. 1991, 34, 439) rozpustila v methylenchloridu. Po 15 hodinách se roztok zahustil a po vyčištění pomocí chromatografie poskytl sekundární amin (290 mg, 86%).
MS (Cl) m/e 717 (M + 1)+.
236
9 6 O(d) 2S,5S,12R-12-t-butylkarboxy-3,10-dioxo-5-N-methylkarboxamido-2-fenethyl-l,4,9-triaza-cyklotridekan
Sloučenina 2660(c) (270 mg, 0,4 mmolu) v methanolu se spolu s 10% Pd/C (60 mg) umístila pod vodíkovou atmosférou. Po pěti hodinách se roztok odfiltroval a zahustil. Výsledný materiál se rozpustil v DMF a přidal do roztoku BOP (150 mg, 0,4 mmolu) a Hunigovy báze (0,1 ml, 0,8 mmolu) v DMF. Tato směs se míchala 24 hodin. Roztok se zahustil a po vyčištění pomocí chromatografie poskytl požadovaný triamid (55 mg, 30%).
MS (Cl) m/e 475 (M + 1)+.
Příklad 2961
2S,5S,13R-13-karboxy-3,10-dioxo-5-N-methylkarboxamido-2fenethyl-1,4,9-triaza-cyklotetradekantrifluoroacetát
2961 2S,5S,13R-13-karboxy-3,10-dioxo-5-N-methylkarboxamido2-fenethyl-l,4,9-triaza-cyklotetradekantrifluoroacetát
Sloučenina 2961(d) (60 mg, 0,1 mmolu) se před přidáním
TFA (1 ml) rozpustila v methylenchloridu. Reakční směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Roztok se zahustil a poskytl titulní sloučeninu (50 mg, 74%).
MS (Cl) m/e 433 (M + 1)+.
237
2961 (a) t-Butylester_____kyseliny____N- (9-fluorenylmethoxykarbonyl)-D-(β)-glutamové a N-methylamidu Na-(benzyloxykarbonyl)-L-(ε)-lysinu t-Butylester kyseliny a-N-Fmoc-D-glutamové (5 g,
11,8 mmolu) se rozpustil v DMF a ochladil na 0°C. Postupně se přidal HOBt (1,8 g, 13,3 mmolu), 4-methylmorfolin (4,0 ml, 36,6 mmolu), Na-Cbz-L-lysin-N-methylkarboxamido.HCl (5 g, 12,9 mmolu) a BOP (6,8 g, 15,3 mmolu). Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala 15 hodin. Roztok se naředil ethylacetátem a promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a roztokem solanky. Organická vrstva se vysušila a zahustila. Výsledný materiál po vyčištění pomocí chromatografie poskytl požadovaný amid (8 g, kvant.).
MS (Cl) m/e 701 (M + 1)+.
2961(b) t-Butylester kyseliny D-(β)-glutamové a N-methylamidu Ng- (benzyloxykarbonyl) -L- (ε) -lysinu
Sloučenina 2961(a) (8 g, 11,8 mmolu) se před přidáním diethylaminu (36 ml) rozpustila v DMF. Reakční směs se míchala 45 minut. Roztok se zahustil a po chromatografickém vyčištění poskytl požadovaný amin (2,9 g, 49%).
MS (Cl) m/e 479 (M + 1)+.
238 f
9 61(c) t-Butylester kyseliny N-2'-(benzyl-4'-fenylbutanoát)-D-(β)-glutamové a N-methylamidu Na-(benzyloxykarbonyl) -L- (ε) -lysinu
Sloučenina 2961(b) (1 g, 2,1 mmolu) se před přidáním Hunigovy báze (0,4 ml, 2,1 mmolu) a (R)-benzyl-2(trifluoromethyl)sulfonyloxy-4-fenylbutanoátu (0,6 mg, 2,1 mmolu) (Bennion, C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.,; Manners C.N.;Payling, D.W.; Robinson, D.H., J. Med. Chem. 1991, 34, 439) rozpustila v methylenchloridu. Po 15 hodinách se roztok zahustil a po chromatografickém vyčištění poskytl požadovaný sekundární amin (2,3 g, 78%).
MS (Cl) m/e 731 (M + 1)+.
2961(d) 2S, 5S,13R-13-t-butylkarboxy-3,10-dioxo-5-N-methylkarboxamido-2-fenethyl-l,4,9-triazacyklotetradekan
Sloučenina 2961(c) (2,1 g, 2,9 mmolu) v methanolu se spolu s 10% Pd/C (430 mg) umístila pod vodíkovou atmosféru. Po čtyřech a půl hodinách se roztok přefiltroval a zahustil. Část výsledného materiálu (400 mg, 0,8 mmolu) se rozpustila v DMF a přidala do roztoku BOP (454 mg, 1 mmol) a Hunigovy báze (0,3 ml, 1,6 mmolu) v DMF. Tato směs se míchala 24 hodin. Po uplynutí této doby se roztok zahustil a po chromatografickém čištění poskytl požadovaný triamid (60 mg, 16%) .
MS (Cl) m/e 489 (M + 1)+.
• ·
239
Tabulka 1
Pro cyklofan:
Př. R2 (Cl-MS) eb Př. R2 (CI-MS) 08
1 . C02Me 406 2 CONH-cyklopentyl
3 CO2Et 4 CONH2
5 CO2ÍPr 6 CONHiPr
7 CO2(CH2)2OMe 8 CONH-terč.-butyl
9 CO2(CH2)2Ph 10 CONMe2
11 C02~tBu 12 CONEt2
13 C02CH2C0NHMe 14 CONH-3-indazolyl
15 CH2OH 379 16 CONH-adamantyl
17 CH2OCH2CH3 18 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
19 CH2OCH2CH2CO2CH3 20 CONH(CH2)3-1imidazolyl 500
21 CHOBn 22 CONHSO2NH2
23 CONH(CH2)2-2-pyridyl 497 24 CONHSO2CH3
25 CO(N-morfolinyl) 26 CONHSO2Ph
27 CO(N-Me-NDiperazinvl) 475 28 CONHSO2Bn
29 CONH(CH2)2-(N-Me-NpiDerazinyl) 30 CONHSO2-N-Meimidazolyl
31 CONH- cyklopropyl 32 CONHSO2-p~NH2Ph
33 CONH-cyklobutyl 34 CONHSO2-p-MeOPh
35 CONHSOj-p-F-Ph 36 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
37 CONH(CH2)2NHSO2Me 38 CONH(CH2)4NHSO2Me
• ·
240
39 CONH-cyklohexyl 40 CONH(CH2)6NHSO2Me
41 C0NH-2-imidazolyl 457 42 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
43 CH2SO2NHCH3 44 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
45 CH2SO2NHPh 45 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
47 CH2SO2NH-[4-NH2Ph) 48 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2)CONHMe
49 2-imidazolyl 50 CONHMe 406
51 2-oxazoly 52 CONHCH2CONMe2
53 2-thiazolyl 54 CONHCH2CONHEt
55 2-benzimidazolyl 465 56 CONHCH2CONEC2
57 CONH-R-CH(CH3)Ph 58 CONHCH2CONHcyklopropyl
59 CONH-S-CH(CH3)Ph 60 CONHCH2CONHcyklobutyl
61 CONHCH2CONHMe 463 . 62 CONHCH2CONHcyklopentyl
63 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 477 64 CONHCH2CONHcyklohexyl
65 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 477 66 CONHCH2CONH-terč. butyl
67 CONH-S-CHC2propyl)CONHMe 505 68 CONH-S- CH (CH2Ph)CONHMe
69 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 70 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe 583
71 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 493 72 CONHCH2CH2CONHMe 499
73 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 493 74 CONHCH2CH2CH2CONHMe
75 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 549 76 CONH-S- CHtCH2CH2OH)CONHMe
77 CONH-R-CH(CH2O-t’ Bu)CONHMe 549 78 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
79 CONH-CH(Ph)2 80 CONH(CH2)2CO2Me
81 CO-L-prolin -NHMe 82 CONH(CH2)2CO2H
83 CONHCH2CO(NDÍDerazinvl) 84 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
85 CONHCH2CO(N-methylN-pÍDerazinvl) 86 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
87 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 88 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
89 CONHCH2CO-Nmorfolin 90 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2]conh2 520
91 CONHCH2CO-[N-(4 hvdroxvDiperidinvl)] 92 CONH(CH2)2Ph
93 CO2H 94 CONH(CH2)2-<3'4-dimethoxyfenyl)
95 CONHBn 482 96 CONH(CH2)2-(N- morfolinyl)
97 CONH-2-pyridyl 98 CONH(CH2)3-(N- morfolino )
99 CONH-Ph 100 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
101 CONH-3-pyridyl 102 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
103 CONH-4-pyridyl 104 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
105 CONH-CHjCH(Ph)2 600.6 106 CONH(CH2)2(P-SO2NH2Ph) 575
107 CONHCH2-2benzimidazol 522 108 CONH-2-benzimidazol 508
• ♦ • · · « ·
242
Tabulka 2
Pro cyklofan:
Př. R2 (CI-MS) ms Př. R2 (CI-MS) ae
120 C02Me 435.3 121 CONH- cyklopentyl
122 CO2Et 123 CONH2
124 C02ÍPr 125 CONHiPr
126 CO2(ΟΗ2)2θΜθ 479.4 127 CONH- terč.-butyl
128 CO2(CH2)2Ph 525.4 129 CONHe2 448.5
130 CO2-tBu 131 CONEt2
132 CO2CH2CONHMe 429.4 133 CONH-3-indazoly1
134 CH2OH 135 CONH-adamantyl
136 CH2OCH2CH3 137 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
138 CH2OCH2CH2CO2CH3 139 CONH(CH2)3-limidazolyl 528.5
140 CHOBn 141 CONHSO2NH2
142 CONH(CH2)2-2-pyridyl 525.5 143 CONHSO2CH3
144 CO(N-morfolinyl) 145 CONHSO2Ph
146 CO(N-Me-Npiperazinyl) 503.6 147 CONHSO2Bn
148 CONH(CH2)2(N-Me-Npiperazinyl) 149 CONHSO2-N-Meimidazolyl
150 CONH-cyklopropyl 151 CONHSO2-p-NH2Ph
152 CONH-cyklobutyl 153 CONHSO2-p-MeOPh
154 CONHSO2-p-F-Ph 155 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
156 CONH(CH2)2NHSO2Me 541.5 157 CONH(CH2)4NHSO2Me 569.5
158 CONH-cyklohexyl 502.5 159 CONH(CH2)6NHSO2Me 597.6
• · · · • ·
160 CONn-2-imidozolyl 161 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
162 CH2SO2NHCH3 163 CONH-S-CH [(CH2)4NH2ICONHMe
164 CH2SO2NHPh 165 CONH-S- CH (( CH2 ) 3NH21CONHMe 548.5
166 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 167 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2JCONHMe
168 2-imidazolyl 169 CONHMe 434.4
170 2-oxazoly 171 CONHCH2CONMe2
172 2-thiazolyl 173 CONHCH2CONHEt
174 2-benzimidazolyl 175 CONHCH2CONEt2
176 CONH-R-CH(CH3)Ph 177 CONHCH2CONHcyklopropyl
178 CONH-S-CH(CH3)Ph 179 CONHCH2CONHcyklobutyl
180 CONHCH2CONHMe 491.5 181 CONHCH2CONHcyklopentyl
182 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 505.6 183 CONHCH2CONHcyklohexyl
184 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 505.5 185 CONHCH2CONH-terc. butyl
186 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 187 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
188 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 189 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
190 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 191 CONHCH2CH2CONHMe
192 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 193 CONHCH2CH2CH2CONHMe
194 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 577.6 195 CONH-S- CH (CH2CH2OH )CONHMe
196 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 197 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
198 CONH-CH(Ph)2 199 CONH(CH2)2CO2Me 506.4
200 CO-L-prolin -NHMe 201 CONH(CH2)2CO2H 492.3
202 CONHCH2CO(Npiperazinvl) 203 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CO2Me 649.5
204 CONHCH2CO(N-methyl-NDÍDerazinyl) 205 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC)CONHMe .648.6
206 CONHCH2CO(N-acetyl-NDÍDerazinyl) 207 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2)CO2Me 549.5
208 CONHCH2CO-Nmorfolinol 209 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2]CONH2 548.5
210 CONHCH2CO-[N-(4hydroxvpiDeridinvl)1 211 CONH(CH2)2Ph 524.5
212 CO2H 421.4 213 CONH(CH2)2-(3,4 ,dimethoxyphenyl) 584.6
214 CONHBn 510.5 215 CONH(CH2)2-(Nmorfolino) 533.5
244
216 C0NH-2-pyridyl 217 CONH(CH2)3-(Nmorfolino) 547.5
218 CONH-Ph 219 CONHCH2CONH-(2- pyridyl)
220 CONH-3-pyridyl 221 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
222 CONH-4-pyridyl 223 CONHCH2CONH-(4 pyridyl)
224 CONH-CHjCH (Ph) 2 600.6 225 CONH (CH2) 2 (P-S02NH2Ph) 603.6
• · · ·
245
Tabulka 3
Pro cyklofan:
Př. R2 (CI-MS) m. b Př. R2 (CI-MS) ns
240 CO2Me 241 CONH-cyklopentyl
242 CO2EC 243 CONH2
244 C02ÍPr 245 CONHiPr
246 CO2(CH2)2°Me 247 CONH-terč.-butyl
248 CO2(CH2)2Ph 249 CONMe2
250 CO2-C.BU 251 CONEC2
252 C02CH2C0NHMe 253 CONH-3-indazolyl
254 CH2OH 255 CONH-adamantyl
256 CH2OCH2CH3 257 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
258 CH2OCH2CH2CO2CH3 259 CONH(CH2)3-1imidazolvl
260 CHOBn 261 CONHSO2NH2
262 CONH(CH2)2-2-pyridyl 263 CONHSO2CH3
264 CO(N-morfolinyl) 265 CONHS02Ph
266 CO(N-Me-N-piperazinyl) 267 CONHSO2Bn
268 CONH(CH2)2“(N-Me-NpiDerazinyl) 269 CONHSO2-N-Meimidazolyl
270 CONH-cyclopropyl 271 CONHSO2-p-NH2Ph
272 CONH-cyklobutyl 273 CONHSO2-p-MeOPh
• · · · • ·
274 CONHSO2-p-F-Ph 275 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
276 CONH(CH2)2NHSO2Me 277 CONH(CH2)4NHSO2Me
278 CONH-cyklohexyl 279 CONHÍCH2)6NHSO2Me
280 CONH-2-imidozolyl 281 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
282 CH2SO2NHCH3 283 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
284 CH2SO2NHPh 285 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
286 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 287 CONH-S- CH [(CH2)2NH2)CONHMe
288 2-imidazolyl 289 CONHMe
290 2-oxazoly 291 CONHCH2CONMe2
292 2-thiazolyl 293 CONHCH2CONHEt
294 2-benzimidazolyl 295 CONHCH2CONEc2
296 CONH-R-CH(CH3)Ph 297 CONHCH2CONHcyklopropyl
298 CONH-S-CH(CH3)Ph 299 ČONHCH2.CONHcyklobutyl
300 CONHCH2CONHMe 301 CONHCH^CONHcyklopentyl
302 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 303 CONHCH2CONHcyklohexyl
304 CONH-R-CH(CH3) CONHMe 305 CONHCH2CONH- terč. butyl
306 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 307 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
308 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 309 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
310 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 311 CONHCH2CH2CONHMe
312 CONH-R- CH (CHjOH) CONHMe 313 CONHCH2CH2CH2CONHMe
314 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 315 CONH-S- CH ( CH2CH2OH ) CONHMe
316 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 317 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
318 CONH-CH(Ph)2 319 CONH(CH2)2CO2Me
320 CO-L-prolin -NHMe 321 CONH(CH2)2CO2H
322 CONHCH2CO(NDÍDerazinyl) 323 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
324 CONHCH2CO(N-methyl-Npiperazinvl) 325 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
326 CONHCH2CO(N-acetyl-N- pÍDerazinyl) 327 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2)CO2Me
328 CONHCH2CO-Nmorfolino 329 CONH-S- CH ( (CH2)4NH2)CONH2
330 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxypiDeridinvl)] 331 CONH(CH2)2Ph
332 co2h 333 CONH(CH2)2-(3,4,dimethoxyfenyl)
334 CONHBn 335 CONH(CH2)2’<N- •morfolinio)
336 CONH-2-pyridyl 337 CONH(CH2)3-(N- morfolino.)
338 CONH-Ph 339 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
340 CONH-3-pyridyl 341 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
342 CONH-4-pyridyl 343 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
344 CONH~CH2CH(Ph)3 600.6 345 CONH (CH2) j (P-SOjNHj- Ph) 603.6
ϊ
Pro cyklofan:
248
Tabulka 4
Př, R2 (CI-MS) m b Př. R2 (CI-MS) ne
350 CO2Me 351 CONH-cyklopentyl
352 CO2Et 353 CONH2
354 CO2iPr 355 CONHiPr
356 CO2(CH2)2OMe 357 CONH-terc. -butyl
358 CO2(CH2)2Ph 359 CONMe2
360 CO2-tBu 361 CONEt2
362 C02CH2C0NHMe 363 CONH-3-indazolyl
364 CH2OH 365 CONH-adamantyl
366 CH2OCH2CH3 367 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
368 CH2OCH2CH2CO2CH3 369 CONH(CH2)3-1imidazolvl
370 CHOBn 371 CONHSO2NH2
372 CONH(CH2)2-2-pyridy1 373 CONHSO2CH3
374 CO(N-morfolinylT 375 CONHSO2Ph
376 CO(N-Me-Npiperazinyl) 377 CONHSO2Bn
378 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 379 CONHSO2-N-Meimidazolyl
380 CONH-cyklopropyl 381 CONHSO2-p-NH2Ph
382 CONH-cyklobutyl 383 CONHSO2-p-MeOPh
• ·
249
384 CONHSO2-p-F-Ph 385 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
386 CONH(CH2)2NHSO2Me 387 CONH(CH2)4NHSO2Me
388 CONH-cyklohexyl 389 CONH(CH2)6NHSO2Me
39C CONH-2-imldozolyl 391 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
392 CH2SO2NHCH3 393 CONH-S-CH ((CH2)4NH2}CONHMe
394 CH2SO2NHPh 395 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
396 CH2SO2NH-(4-NH2Ph) 397 CONH-S- CH [(CH2)2NH2)CONHMe
398 2-imidazolyl 399 CONHMe
400 2-oxazoly 401 CONHCH2CONMe2
402 2-thiazolyl 403 CONHCH2CONHEt
404 2-benzimidazolyl 405 CONHCH2CONEt2
406 CONH-R-CH(CH3)Ph 407 CONHCH2CONHcyklopropyl
408 CONH-S-CH(CH3)Ph 409 CONHCH2CONHcyklobutyl
410 CONHCH2CONHMe 411 CONHCH2CONHsyklopentyl
412 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 413 CONHCH2CONHcyklohexyl
414 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 415 CONHCH2CONH-terc. butyl
416 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 417 CONH-S- CH (CH2Ph)CONHMe
418 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 419 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
420 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 421 CONHCH2CH2CONHMe
422 CONH-R- CH^ CHjOH) CONHMe 423 CONHCH2CH2CH2CONHMe
424 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 425 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
426 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 427 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
428 CONH-CH(Ph)2 429 CONH(CH2)2CO2Me
430 CO-L-prolin -NHMe 431 CONH(CH2)2CO2H
432 CONHCH2CO(Npiperazinvl) 433 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CO2Me
434 CONHCH2CO(N-mechyl-NpiDerazinyl) 435 CONH-S- CH 1(CH2)3NHBOC)CONHMe
436 CONHCH2CO(N-acetyl-NpÍDerazinyl) 437 CONH-S-CH- ((CH2)3NH2]CO2Me
438 conhch2co-nmorfolino 439 CONH-S- CH((CH2)4NH2]CONH2
250 ·· ····
440 CONHCH2CO-(N-(4hydroxypiperidinvl)] 441 CONH(CH2)2ph
442 CO2H 443 CONH(CH2)2-^3·4·- dimethoxyfenyl)
444 CONHBn 445 CONH(CH2)2(Nmorfolino )
446 CONH-2-pyridyl 447 CONH(CH2)3-{Nmorfolino )
448 CONH-Ph 449 C0NHCH2C0NH-(2pyridvl)
450 CONH-3-pyridyl 451 C0NHCH2C0NH-(3pyridyl)
452 CONH-4-pyridyl 453 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
454 CONH-CH2CH(Ph)2 455 CONH(CHj)2(P-SOjNH2- Ph)
• ·
251
Tabulka 5
Pro cyklofan:
Př. R2 (CI-MS) SLB Př. R2 (CI-MS) ns
470 CO2Me 471 CONH-cyklopentyl
472 CO2Et 473 CONH2
474 CO2ÍPr 475 CONHiPr
476 CO2(CH2)2OMe 477 CONH-terč.-butyl
478 CO2(CH2)2Ph 479 CONMe2
480 CO2-tBu 481 CONEt2
482 CO2CH2CONHMe 483 CONH-3-indazolyl
484 CH2OH 485 CONH-adamantyl
486 CH2OCH2CH3 487 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
488 CH2OCH2CH2CO2CH3 489 CONH(CH2)3-1imidazolyl
490 CHOBn 491 CONHSO2NH2
492 CONH(CH2)2-2-pyridy1 493 CONHSO2CH3
494 CO(N-morfolinyl) 495 CONHSO2Ph
496 CO(N-Me-Npiperazinyl) 497 CONHSO2Bn
498 CONH(CH2)2“(N-Me-Npiperazinyl) 499 CONHSO2-N-Meimidazolyl
500 CONH-cyklopropyl 501 CONHSO2-p-NH2Ph
502 CONH-cyklobutyl 503 CONHSO2-PMeOPh
• ·
504 CONHSO2-p-F-Ph 505 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
506 CONH(CH2)2NHSO2Me 507 CONH (CH2)4NHSO2Me
508 CONH-cyklohexyl 509 CONH(CH2)6NHSO2Me
510 CONH-2-inúdozolyl 511 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
512 CH2SO2NHCH3 513 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
514 CH2SO2NHPh 515 CONH-S- CH ( (CH2) 3NH2) CONHMe
516 CH2SO2NH-(4-NH2Ph] 517 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
518 2-imidazolyl 519 CONHMe
520 2-oxazoly 521 CONHCH2CONMe2
522 2-thiazolyl 523 CONHCH2CONHEt
524 2-benzimidazolyl 525 CONHCH2CONEt2
526 CONH-R-CH(CH3)Ph 527 CONHCH2CONHcyklopropyl
528 CONH-S-CH(CH3)Ph 529 CONHCH2CONHcyklobutyl
530 CONHCH2CONHMe 531 CONHCH2CONHcyklopentyl
532 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 533 CONHCH2CONHcyklohexyl
534 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 535 CONHCH2CONH- terč. butyl
536 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 537 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
538 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 539 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
540 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 541 CONHCH2CH2CONHMe
542 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 543 CONHCH2CH2CH2CONHMe
544 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 545 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
546 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 547 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
548 CONH-CH(Ph)2 549 CONH (C‘i2) 2CO2Me
550 CO-L-prolin -NHMe 551 CONH(CH2)2CO2H
552 CONHCH2CO(NpiDerazinyl) 553 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC)CO2Me
554 CONHCH2CO(N-methyl-Npiperazinyl) 555 CONH-S- CH (( CH2 ) 3NHBOC]CONHMe
556 CONHCH2CO(N-acetyl-NpiDerazinyl) 557 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2JCO2Me
558 CONHCHoCO.-Nmorfolino1 559 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2)CONH2
• ·
560 CONHCH2CO-(N-(4- hvdroxypiperidinvl) 1 561 CONH(CH2)2ph
562 CO2H 563 CONH(CH2)2-(3,4,- dimethoxyfenyl)
564 CONHBn 565 CONH(CH2)2-(N- morfolino)
566 CONH-2-pryidyl 567 CONHCCH2)3~(N-. morfolino)
568 CONH-Ph 569 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
570 CONH-3-pyridyl 571 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
572 CONH-4-pyridyl 573 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
574 CONH-CH2CH (Ph) 2 575 CONH (CHj) 2 (P-SO2NH2Ph)
• ·
254
Tabulka 6
Př. R2 (CI-MS) ms Př. R2 (CI-MS) ns
600 CO2Me 601 CONH-cyklopentyl
602 CO2Et 603 CONH2
604 CO2ÍPr 605 CONHiPr
606 CO2(CH2)2OMe 607 CONH-terč.-butyl
608 CO2(CH2)2Ph 609 CONMe2
610 CO2-tBu 611 CONEC2.
612 CO2CH2CONHMe 613 CONH-3-indazolyl
614 CH2OH 615 CONH-adamant y1
616 CH2OCH2CH3 617 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
618 CH2OCH2CH2CO2CH3 619 CONH(CH2)3-limidazolyl
620 CHOBn 621 CONHSO2NH2
622 CONH(CH2)2-2-pyridyl 623 CONHSO2CH3
624 CO(N-morfolinyl) 625 CONHSO2Ph
626 CO(N-Me-NpiDerazinyl) 627 CONHSO2Bn
628 CONH(CH2)2-(N-Me-NpiDerazinyl) 629 CONHSO2-N-Meimidazolyl
630 CONH-cyklopropyl 631 CONHSO2-p-NH2Ph
632 CONH-cyklobutyl 633 CONHSO2-p-MeOPh
634 CONHSO2-p-F-Ph 635 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
• · · ·
25u
636 CONH(CH2)2NHSO2Me 637 CONH(CH2)4NHSO2Me
638 CONH-cyklohexyl 639 CONH(CH2)6NHSO2Me
640 CONH-2-iniidozolyl 641 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
642 CH2SO2NHCH3 643 CONH-S-CH í(CH2)4NH2]CONHMe
644 CH2SO2NHPh 645 CONH-S- CH [ (CH2) 3NH2) CONHMe
646 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 647 CONH-S- CH [ (CH2>2NH2)CONHMe
648 2-imidazolyl 649 CONHMe
650 2-oxazoly 651 CONHCH2CONMe2
652 2-chiazolyl 653 CONHCH2CONHEt
654 2-benzimidazolyl 655 CONHCH2CONEC2
656 CONH-R-CH(CH3)Ph 657 CONHCH2CONHcyklopropyl
658 CONH-S-CH(CH3)Ph 659 CONHCH2CONHcyklobutyl
660 CONHCH2CONHMe 661 CONHCH2CONHcyklopentyl
662 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 663 CONHCH2CONHcyklohexyl
664 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 665 CONHCH2CONH-terc. butvl
666 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 667 CONH-S- CH (CH2Ph)CONHMe
668 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 669 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
670 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 671 CONHCH2CH2CONHMe
672 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 673 CONHCH2CH2CH2CONHMe
674 CONH-S-CH(CH2O-t’ Bu)CONHMe 675 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
676 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 677 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
678 CONH-CH(Ph)2 679 CONH(CH2)2CO2Me
680 CO-L-prolin -NHMe 681 CONH(CH2)2CO2H
682 CONHCH2CO(NDÍDerazinyl) 683 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
684 CONHCH2CO(N-methyl-Npiperazinyl) 685 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
686 CONHCH2CO(N-acetyl-Noiperazinyl) 687 CONH-S-CH- [{CH2)3NH21cO2Me
688 CONHCH2CO-Nmorfolino 689 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2]CONH2
690 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxypiperidinvl)] 691 CONH(CH2>2Ph
692 CO2H 693 CONH(CH2)2(3>4.dimethoxyfenyl)
694 CONHBn 695 CONH(CH2)2(N- morfolino)
696 CONH-2-pyridyl 697 CONH(CH2)3-(Nmorfolino)
698 CONH-Ph 699 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
700 CONH-3-pyridyl 701 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
702 CONH-4-pyridyl 703 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
704 CONH-CHjCH(Ph)j 705 CONH (CH3) 2 (P-SOjNHjPh)
• · • ·
Tabulka 7
Pro cyklofan:
Př. R2 (CI-KS) ms Př. R2 (CI-MS) me
710 CO2Me 435 711 CONH-cyklopentyl
712 CO2Et 713 CONH2
714 CO2ÍPr 715 CONHiPr
716 CO2(CH2)2OMe 717 CONH-terc.-butyl
718 CO2(CH2>2Ph 719 CONMe2
720 CO2-tBu 721 CONEt2
722 CO2CH2CONHMe 723 CONH-3-indazolyl
724 CH2OH 725 CONH - adaman tyl
726 CH2OCH2CH3 727 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
728 CH2OCH2CH2CO2CH3 729 CONH(CH2)3-Iinúdazolyl
730 CHOBn 731 CONHSO2NH2
732 CONH(CH2)2-Ž-pyridyl 733 CONHSO2CH3
734 CO(N-morfolinyl) 735 CONHS02Ph
736 CO(N-Me-Npiperazinvl) 737 CONHSO2Bn
738 CONH(CH2)2'(N-Me-Npiperazinvl) 739 CONHSO2-N-Meimidazolyl
740 CONH- cyklopropyl 741 CONHSO2~P~NH2Ph
742 CONH-cyklobutyl 743 CONHSO2-P“MeOPh
744 CONHSO2-P-F-Ph 745 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
• · • ·
746 CONH(CH2)2NHSO2Me 747 CONH(CH2)4NHSO2Me
748 CONH-cyklohexyl 749 CONH(CH2)6NHSO2Me
750 CONH-2-imidozolyl 751 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
752 CH2SO2NHCH3 753 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
754 CH2SO2NHPh 755 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
756 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 757 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2)CONHMe
758 2-imidazolyl 759 CONHMe 434
760 2-oxazoly 761 CONHCH2CONMe2
762 2-thiazolyl 763 CONHCH2CONHEt
764 2-benzimidazolyl 765 CONHCH2CONEt2
766 CONH-R-CH(CH3)Ph 767 CONHCH2CONHcyklopropyl
768 CONH-S-CH(CH3)Ph 769 CONHCH2CONHcyklobutyl
770 CONHCH2CONHMe 771 CONHCH2CONHcyklopentyl
772 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 773 CONHCH2CONHcyklohexyl
774 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 775 CONHCH2CONH-terc. butyl
776 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 777 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
778 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 779 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
780 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 781 CONHCH2CH2CONHMe
782 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 783 CONHCH2CH2CH2CONHMe
784 CONH-S-CH(CH2O-t' Bu)CONHMe 785 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
786 CONH-R-CH(CH2O-C- Bu)CONHMe 787 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
788 CONH-CH(Ph)2 789 CONH(CH2)2CO2Me
790 CO-L-prolin -NHMe 791 CONH(CH2)2CO2H
792 CONHCH2CO(NpiDerazinyl) 793 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC)CO2Me
794 CONHCH2CO(N-methyl-Npiperazinyl) 795 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
796 CONHCH2CO(N-acetyl-Npiperazinyl) 797 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
798 CONHCH2CO-Nmorfoiino 799 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2]CONH2
800 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxvpiperidinyl)] 801 CONH(CH2)2Ph
• · • · ···
259
802 co2h 803 CONH(CH2)2-(3.4,dimethoxyfenyl)
804 CONHBn 805 CONH(CH2)2(N- morfolino)
806 CONH-2-pyridyl 807 CONH(CH2)3-(Nmorfolino )
808 CONH-Ph 809 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
810 CONH-3-pyridyl 811 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
812 CONH-4-pyridyl 813 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
814 CONH-CHjCH(Ph)j 815 CONH (CH2) 2 (P-SOjNHjPh)
« 9 9 · • ·
260
Tabulka 8
Pro cyklický karbanit:
Př. P.2 (ČI-MS) 08 Př. R2 (CI-MS) bs
820 CO2Me 821 CONH-cyklopentyl
822 CO2Et 823 CONH2
824 CO2ÍPr 825 CONHiPr
826 CO2(CH2)2OMe 827 CONH-terc.-butyl
828 CO2(CH2)2Ph 829 C0NMe2
830 CO2-tBu 831 C0NEC2
832 CO2CH2CONHMe 833 CONH-3-indazolyl
834 CH2OH 835 CONH-adamantyl
836 CH2OCH2CH3 837 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
838 CH2OCH2CH2CO2CH3 839 CONH(CH2)3-limidazolyl
840 CHOBn 841 CONHSO2NH2
842 CONH(CH2)2-2-pyridyl 843 CONHSO2CH3
844 CO(N-morfolinyl) 845 CONHSO2Ph
846 CO(N-Me-Npiperazinyl) 847 C0NHS02Bn
848 CONH(CH2)2(N-Me-Npiperazinyl) 849 C0NHS02-N-Meimidazolyl
850 CONH- cyklopropyl 851 CONHSO2-p-NH2Ph
852 CONH-cyklobutyl 853 CONHSO2-p-MeOPh
854 CONHSO2-p-F-Ph 855 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
♦ · · · e · • ·
856 CONH(CH2)2NHSO2Me 857 CONH(CH2)4NHSO2Me
858 CONH-(4hydroxy cyklohexyl 542.5 859 CONH(CH2)6NHSO2Me
860 CONH-2-inúdozolyl 861 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
862 CH2SO2NHCH3 863 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
864 CH2SO2NHPh 865 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
866 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 867 CONH-S- CH [( CH2 ) 2NH2]CONHMe
868 2-imidazolyl 869 CONHMe 429.3
870 2-oxazoly 871 CONHCH2CONMe2 500.3
872 2-thiazolyl 873 CONHCH2CONHEt
874 2-benzimidazolyl 875 CONHCH2CONEt2
876 CONH-R-CH(CH3)Ph 877 CONHCH2CONHcyklopropyl
878 CONH-S-CH(CH3)Ph 879 CONHCH2CONHcyklobutyl
880 CONHCH2CONHMe 486.5 881 CONHCH2CONHcyklopentyl
882 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 883 CONHCH2CONHcyklohexyl
884 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 885 CONHCH2CONH-terč. butvl
886 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 887 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
888 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 889 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
890 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 891 CONHCH2CH2CONHMe
892 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 893 CONHCH2CH2CH2CONHMe
894 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 895 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
896 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 897 CONH-S- (CH(CH 2)3 CH3)CONHMe
898 CO-L-prolinol 556.5 899 CONH(CH2)2CO2Me
900 CO-L-prolin -NHMe 901 CONH(CH2)2CO2H
902 CONHCH2CO(NDiDerazinyl) 903 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CO2Me
904 CONHCH2CO(N-methyl-NpÍDerazinyl) 555.5 905 CONH-S- CH [(CH2)3 NHBOC)CONHMe
906 CONHCH2CO(N-ethyl-NDÍDerazinvl) 569.6 907 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
908 CONHCH2CO-Nmorfolino 542.5 909 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2
• · • · • «
262 • ·
910 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxypiperidinvl)] 555.7 911 CONH(CH2)2ph
912 CO2H 913 CONH(CH2)2-(3,4,dimethoxyfenyl)
914 CONHBn 915 CONH(CH2)2-<Nmorfolino,)
916 CONH-2-pryidyl 496.5 917 CONH(CH2)3-(Nrtiorfolino,)
918 CONH-Ph 919 CONHCH2CONH-(2pyridyl) 549.5
920 CONH-3-pyridyl 921 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
922 CONH-4-pyridyl 923 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
924 CONH-CHjCH (Ph) 2 925 CONH-4-(N-ethoxv karbonylpiperidinyl 570.5
926 CONH-2-(3methyl)Thiazolyl 512.4 927 CONHCH2CNH-2(3,4,5,6tetrahydropyridinyl) 553.6
928 C0NHCH2C0-2-(3methyl)Thiazolyl 569.3 929 CONHCH2-2-pyridyl 506.5
jí
Tabulka 9
Pro cyklický karbamát:
Př. R2 (CI-MS) ms Př. R2 (CI-MS) ms
930 CO2Me 931 CONH-cyklopentyl
932 CO2EC 933 CONH2
934 CO2ÍPr 935 CONHiPr
936 CO2(CH2)2OMe 937 CONH-terc.-butyl
938 CO2(CH2)2Ph 939 CONMe2
940 CO2~tBu 941 CONEt2
942 CO2CH2CONHMe 943 CONH-3-indazolyl
944 CH2OH 945 CONH-adamantyl
946 CH2OCH2CH3 947 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
948 CH2OCH2CH2CO2CH3 949 CONH(CH2)3-limidazolyl
950 CHOBn 951 CONHSO2NH2
952 CONH(CH2)2“2-pyridyl 953 CONHSO2CH3
954 CO(N-morfolinyl) 955 CONHSO2Ph
956 CO(N-Me-Npinerazinyl) 957 CONHSO2Bn -
958 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinvl) 959 CONHSO2-N-Meimidazolyl
960 CONH-cyklopropyl 961 CONHSO2-p-NH2Ph
962 CONH-cyklobutyl 963 CONHSO2-p-MeOPh
964 CONHSO2-p-F-Ph 965 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
966 CONH(CH2)2NHSO2Me 967 CONH(CH2)4NHSO2Me
• · · · • «
264
968 CONH- cyklohexyl 969 CONH(CH2)6NHSO2Me
970 CONH-2-imidozoly1 971 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
972 CH2SO2NHCH3 973 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
974 CH2SO2NHPh 975 CONH-S- CH ((CH2)3NH2]CONHMe
976 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 977 CONH-S- CH [ (CH2)2NH21CONHMe
978 2-imidazolyl 979 CONHMe
980 2-oxazoly 981 CONHCH2CONMe2
982 2-thiazolyl 983 CONHCH2CONHEt
984 2-benzimidazolyl 985 CONHCH2CONEt2
986 CONH-R-CH(CH3)Ph 987 CONHCH2CONHcyklopropyl
988 CONH-S-CH(CH3)Ph 989 CONHCH2CONHcyklobutyl
990 CONHCH2CONHMe 991 CONHCH2CONHcyklopentyl
992 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 993 CONHCH2CONHoyklohexyl
994 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 995 CONHCH2CONH-terč. butyl
996 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 997 CONH-S- CH (CH2Ph)CONHMe
998 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 999 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1000 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 1001 CONHCH2CH2CONHMe
1002 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 1003 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1004 CONH-S-CH(CH2O-C- Bu)CONHMe 1005 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1006 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1007 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1008 CONH-CH(Ph)2 1009 CONH(CH2)2CO2Me
1010 CO-L-prolin -NHMe 1011 CONH(CH2)2CO2H
1012 CONHCH2CO(Npioerazinvl) 1013 CONH-S- CH ((CH2)3NHBOC]CO2Me
1014 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinyl) 1015 CONH-S-CH {(CH2)3NHBOC]CONHMe
1016 CONHCH2CO(N-acetyl- N-piperazinyl) 1017 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2)CO2Me
1018 CONHCH2CO-Nmorpholino 1019 CONH-S- CH [ (CH2)4NH21CONH2
1020 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxypiperidinvl)] 1021 CONH(CH2)2Ph
1022 CO2H 1023 CONH(CH2)2-(3,4,dime thoxyfenyl)
265
1024 CONHBn 1025 CONH(CH2)2~(N- morfolino.)
1026 CONH-2-pyridyl 1027 CONH(CH2)3-(Nmorfolino )
1028 CONH-Ph 1029 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1030 CONH-3-pyridyl 1031 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1032 CONH-4-pyridyl 1033 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
1034 CONH-CHjCH (Ph) j 1035 CONH(CH2)2(P-SO2NH2Ph)
• · · ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · ··· · · · ···· • · · ·· ·· · ···· • · · ··· ·· • · ··· · v · ·· ··
266 .ff
Tabulka 10
Pro cyklický karbamát:
Př. R2 (CI-MS) JUB Př. R2 (CI-MS) me
1050 CO2Me 1065 CONH-cyklopentyl
1051 co2ec 1066 CONH2
1052 CO2ÍPr 1067 CONHiPr
1053 CO2(CH2)2OMe 1068 CONH-terč.-butyl
1054 CO2(CH2)2Ph 1069 CONMe2
1055 CO2-tBu 1070 CONEt2
1056 CO2CH2CONHMe 1071 CONH-3-indazolyl
1057 CH2OH 1072 CONH-adamantyl
1058 CH2OCH2CH3 1073 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1059 CH2OCH2CH2CO2CH3 1074 CONH(CH2)3-1imidazolvl
1060 CHOBn 1075 CONHSO2NH2
1061 CONH(CH2)2-2pyridvl 1076 CONHSO2CH3
1062 CO (N-morf olinyl) 1077 CONHSO2Ph
1063 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1078 CONHSO2Bn
1064 CONH(CH2)2“(N-Me-NpiDerazinyl) 1079 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1080 CONH- cyklopropyl 1107 CONHSO2-p-NH2Ph
• · · · • · • ·
267
1081 CONH-cyklobutyl 1108 CONHSO2-p-MeOPh
1082 CONHSO2-p-F-Ph 1109 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1083 CONH (CH2) 2NHSO2Me 1110 CONH(CH2)4NHSO2Me
1084 CONH-cyklohexyl 1111 CONH (CH2)eNHSO2Me
1085 CONH-2-imidozolyl 1112 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
1086 CH2SO2NHCH3 1113 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
1087 CH2SO2NHPh 1114 CONH-S- CH ((CH2)3NH21CONHMe
1088 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1115 CONH-S- CH [( CH2 ) 2NH2 ] CONHMe
1089 2-iniidazolyl 1116 CONHMe
1090 2-oxazoly 1117 CONHCH2CONMe2
1091 2-chiazolyl 1118 CONHCH2CONHEc
1092 2-benzimidazolyl 1119 CONHCH2CONEt2
1093 CONH-R-CH(CH3)Ph 1120 conhch2conhcyklopropyl
1094 CONH-S-CH(CH3)Ph 1121 conhch2conhcyklobutyl
1095 CONHCH2CONHMe 1122 conhch2conhcyklopentyl
1096 CONH-S- CH (CH3 ) CONHMe 1123 conhch2conhcyklohexyl
1097 CONH-R- CH (CH3 ) CONHMe 1124 CONHCH2CONH-terc butyl
1098 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1125 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1099 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1126 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1100 CONH-S- ČH(CH2OH)CONHMe 1127 CONHCH2CH2CONHMe
1101 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1128 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1102 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1129 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1103 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1130 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1104 CONH-CH(Ph)2 1131 CONH(CH2)2CO2Me
1105 CO-L-prolin -NHMe 1132 CONH(CH2)2CO2H
1106 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1133 CONH-S- CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
1134 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinvl) 1144 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe
1135 CONHCH2CO(N-acetyl- N-piperazinvl) 1145 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2JCO2Me
268
1136 CONHCH2CO-Nmorfolino 1146 CONH-S- CH[ (CH2) 4NH2KONH2
1137 CONHCHjCO- (N- (4 hvdroxYDiDeridinvl' ] 1147 CONH(CH2)2Ph
1138 CO2H 1148 CONH(CH2)2-(3,4,- dime thoxyfenyl)
1139 CONHBn 1149 CONH(CH2)2“(N- morfolino)
1140 CONH-2-pyridy1 1150 CONH(CH2)3(N- morfolino)
1141 CONH-Ph 1151 CONHCH2CONH-(2pyridvl)
1142 CONH-3-pyridyl 1152 CONHCH2CONH-(3pyridvl)
1143 CONH-4-pyridyl 1153 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
1144 CONH-CHjCH(Ph)j 1154 CONH (CH2) 2 (P-SOjNHjPh)
• · · · • ·
269
Tabulka 11
Pro cyklický karbamát:
Př. R2 (CI-MS) DB Př. R2 (CI-MS)
1163 CO2Me 1177 CONH-cyklopentyl
1164 CO2Et 1178 CONH2
1165 CO2ÍPr 1179 CONHiPr
1166 CO2(CH2)2°Me 1180 CONH-tert-butyl
1167 CO2(CH2)2Ph 1181 CONMe2
1168 CO2tBu 1182 CONEt2
1169 CO2CH2CONHMe 1183 CONH-3-indazolyl
1170 CH2OH 1184 CONH-adamantyl
1171 CH2OCH2CH3 1185 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1172 CH2OCH2CH2CO2CH3 1186 CONH(CH2)3-1imidazolyl
1173 CHOBn 1187 CONHSO2NH2
1174 CONH(CH2)2-2-pyridy1 1188 CONHSO2CH3
1175 CO(N-morfolinyl) 547.4 1189 CONHSO2Ph
1176 CO(N-Me-NpÍDerazinvl) 560.4 1190 CONHSO2Bn
• · · · • ·
1191 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 1218 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1192 CONH-cyklopropyl 1219 CONHSO2-p-NH2Ph
1193 CONH-cyklobutyl 1220 CONHS02-P“MeOPh
1194 CONHSO2-p-F-Ph 1221 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1195 CONH(CH2)2NHSO2Me 1222 CONH(CH2)4NHSO2Me
1196 CONH-cyklohexyl 1223 CONH(CH2)6NHSO2Me
1197 CONH-2-iniidozolyl 1224 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
1198 CH2SO2NHCH3 1225 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
1199 CH2SO2NHPh 1226 CONH-S- CH [(CH2)3NH2)CONHMe
1200 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1227 CONH-S- CH [( CH2 ) 2N»2]CONHMe
1201 2-imidazolyl 1228 CONHMe 491.5
1202 2-oxazoly 1229 CONHCH2CONMe2
1203 2-thiazolyl 1230 CONHCH2CONHEC
1204 2-benzimidazolyl 1231 CONHCH2CONEt2
1205 CONH-R-CH(CH3)Ph 1232 CONHCH2CONHcyklopropyl
1206 CONH-S-CH(CH3) Ph 1233 CONHCH2CONHcyklobutyl
1207 CONHCH2CONHMe 1234 CONHCH2CONHcyklopentyl
1208 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1235 CONHCH2CONHcyklohexyl
1209 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1236 CONHCH2CONH-terč. butyl
1210 CONH-S-CH(2- ’ propyl)CONHMe 1237 CONH-S- CH (CH2Ph)CONHMe
1211 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1238 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1212 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 1239 CONHCH2 CH2 CONHMe
1213 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1240 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1214 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1241 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1215 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1242 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1216 CONH-CH(Ph)2 1243 CONH(CH2)2CO2Me
1217 CO-L-prolin -NHMe 1244 CONH(CH2)2CO2H
271
1245 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1256 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOCJCO2M e
1246 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinyl) 1257 CONH-S- CH((CH2)3NHBOC]CONH Me
1247 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1258 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
1248 CONHCH2CO-Nmorfolinclinol 1259 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2
1249 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxvpiperidinyl)] 1260 CONH(CH2)2Ph
1250 co2h 1261 CONH(CH2)2-<3,4,- dimethoxyfenyl)
1251 CONHBn 1262 CONH(CH2)2”(N- morfolino)
1252 CONH-2-pyridyl 1263 CONH(CH2)3-(Nmorfolino ).
1253 CONH-Ph 1264 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1254 CONH-3-pyridyl 1265 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1255 CONH-4-pyridyl 1266 CONHCH2CONH-(4pyridvl)
1256 CONH-CHjCH (Ph) j 1267 CONHCC^JjÍP-SOjNHj- Ph)
• ·
272 i
Tabulka 12
Pro cyklický karbamát:
Př. R2 (CI-MS) ne Př. R2 (CI-MS) ms
1277 CO2Me 1292 CONH-cyklopentyl
1278 CO2Et 1293 CONH2
1279 CO2ÍPr 1294 CONHiPr
1280 CO2(CH2)2OMe 1295 CONH-terč.-butyl
1281 CO2(CH2)2Ph 1296 CONMe2
1282 CO2-tBu 1297 CONEt2
1283 CO2CH2CONHMe 1298 CONH-3-indazolyl
1284 CH2OH 1299 CONH-adamantyl
1285 CH2OCH2CH3 1300 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1286 CH2OCH2CH2CO2CH3 1301 CONH(CH2)3-limidazolyl
1287 CHOBn 1302 CONHSO2NH2
1288 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1303 CONHSO2CH3
1289 CO(N-morfolinyl) 1304 CONHSO2Ph
1290 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1305 CONHSO2Bn
1291 CONH(CH2)2’(N-Me-NpiDerazinvl) 1306 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1307 CONH-cyklopropyl 1333 CONHSO2-p-NH2Ph
• · • ·
273
1308 CONH-cyklobutyl 1334 CONHSO2-p-MeOPh
1309 CONHSO2-p-F-Ph 1335 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1310 CONH(CH2)2NHSO2Me 1336 CONH(CH2)4NHSO2Me
1311 CONH-cyklohexyl 1337 CONH(CH2)gNHSO2Me
1312 CONH-2-imidozolyl 1338 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
1313 CH2SO2NHCH3 1339 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
1314 CH2SO2NHPh 1340 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2)CONHMe
1315 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1341 CONH-S- CH [(CH2)2NH2)CONHMe
1316 2-imidazolyl 1342 CONHMe
1317 2-oxazoly 1343 CONHCH2CONMe2
1318 2-thiazolyl 1344 CONHCH2CONHEt
1319 2-benzimidazolyl 1345 CONHCH2CONEt2
1320 CONH-R-CH(CH3)Ph 1346 CONHCH2CONH- cyklopropyl
1321 CONH-S-CH(CH3)Ph 1347 CONHCH2CONHcyklobutyl
1322 CONHCH2CONHMe 1348 CONHCH2CONHcyklopentyl
1323 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1349 CONHCH2CONHcyklohexyl
1324 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1350 CONHCH2CONH- terc.butyl
1325 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1351 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1326 CONH-S- CH (CH 2 SH) CONHMe 1352 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1327 CONH-S- ČH(CH2OH)CONHMe 1353 CONHCH2CH2CONHMe
1328 CONH-R- CH (CH2 OH) CONHMe 1354 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1329 CONH-S-CH(CH2O-C- Bu)CONHMe 1355 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
1330 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1356 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1331 CONH-CH(Ph)2 1357 CONH(CH2)2CO2Me
1332 CO-L-prolin -NHMe 1358 CONH(CH2)2CO2H
1359 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1370 CONH-S-CH ((CH2)3NHBOC]CO2Me
1360 CONHCH2CO(N-methyl- N-piperazinyl) 1371 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe
1361 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1372 CONH-S-CH- ((CH2)3NH2)CO2Me
274
1362 C0NHCH2C0-Nmorpholino 1373 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH 2
1363 CONHCH2CO-[N-(4 hvdroxypÍDeridinyl) 1 1374 CONH(CH2>2Ph
1364 CO2H 1375 CONH(CH2)2-(3,4,- dimethoxyfenyl)
1365 CONHBn 1376 CONH(CH2)2“(Nmorfolino )
1366 CONH-2-pryidyl 1377 CONH(CH2)3(Nmorfolino)
1367 CONH-Ph 1378 CONHCH2CONH-(2pyrřdvl)
1368 CONH-3-pyridyl 1379 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1369 CONH-4-pyridyl 1380 CONHCH2CONH-(4 pyridyl)
1381 CONH-CHjCH (Ph) 2 1382 CONH (CH3) 2 (P-SOjNHj- Ph)
275 ·· · · · ···· ·· ·· ···· · · · ···· • · · · · · · · ···· · ··· ··· ··· • · ··· · · · · · · · (Z
Tabulka 13
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) as Př. R2 (CI-MS) as
1395 CO2Me 1412 CONH-cyklopentyl
1396 CO2Et 1413 CONH2
1397 CO2lPr 1414 CONHiPr
1398 CO2(CH2)2OMe 1415 CONH-terč.-butyl
1399 CO2(CH2)2Ph 1416 CONMe2
1400 CO2-tBu 1417 CONEt2
1401 CO2CH2CONHMe 1418 CONH-3-indazolyl
1402 CH2OH 1419 CONH-adamantyl
1403 CH2OCH2CH3 1420 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1404 CH2OCH2CH2CO2CH3 1421 CONH(CH2)3-limidazolyl
1405 CHOBn 1422 CONHSO2NH2
1406 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1423 CONHSO2CH3
1407 CO(N-morfolinyl) 1424 CONHSO2Ph
1408 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1425 CONHSO2Bn
1409 CONH(CH2>2-(N-Me-Npiperazinyl) 1426 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1410 CONH-cyklopropyl 1427 CONHSO2~p-NH2Ph
1411 CONH-cyklobutyl 1428 CONHSO2-p-MeOPh
• · · · • ·
1429 CONHSO2-p-F-Ph 1455 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1430 CONH(CH2)2NHSO2Me 1456 CONH(CH2)4NHSO2Me
1431 CONH-cyklohexyl 1457 CONH(CH2)6NHSO2Me
1432 CONH-2-imidozolyl 1458 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1433 CH2SO2NHCH3 1459 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
1434 CH2SO2NHPh 1460 CONH-S- CH [(CH2)3NH2]CONHMe
1435 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1461 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2)CONHMe
1436 2-imidazolyl 1462 CONHMe 385.4
1437 2-oxazoly 1463 CONHCH2CONMe2
1438 2-thiazolyl 1464 CONHCH2CONHEt
1439 2-benzimidazolyl 1465 CONHCH2CONEt2
1440 CONH-R-CH(CH3)Ph 1466 CONHCH2CONHcyklopropyl
1441 CONH-S-CH(CH3)Ph 1467 CONHCH2CONHcyklobutyl
1442 CONHCH2CONHMe 442.4 1468 • CONHCH2CONHcyklopentyl
1443 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 456.4 1469 CONHCH2CONHcyklohexyl
1444 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1470 CONHC H2 CONH -terč.-: butyl
1445 CONH-S-CHÍ2propyl)CONHMe 1471 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1446 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1472 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1447 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 472.4 1473 CONHCH2CH2CONHMe 456.4
1448 CONH-R- ČH(CH2OH)CONHMe 1474 CONHC H 2 CH2 C H 2CONHMe
1449 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1475 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1450 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1476 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1451 CONH-CH(Ph)2 1477 CONH(CH2)2CO2Me
1452 CO-L-prolin -NHMe 1478 CONH(CH2)2CO2H
1453 CONHCH2CO(Npiperazinvl) 1479 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
1454 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinyl) 1480 CONH-S- CH [(CH213NHBOC]CONH Me
1481 CONHCH2CO(N-acety1N-Diperazinyl) 1490 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2)CO2Me
• ·
277
1482 CONHCH2CO-Nmorfolino 1491 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2]CONH2
1483 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxypiDeridinvl)] 1492 CONH(CH2)2Ph
1484 CO2H 1493 CONH(CH2)2-(3,4,- dimethoxyfenyl)
1485 CONHBn 1494 CONH(CH2)2-(N- morfolino)
1486 CONH-2-pyridyl 1495 CONH(CH2)3-(Nmorfolino )
1487 CONH-Ph 1496 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1488 CONH-3-pyridyl 1497 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1489 CONH-4-pyridyl 1498 CONHCH2CONH-(4pvridyl)
1490 CONH-CHjCH (Ph) 2 1499 CONH (CHj) 2 (P-S02NHjPh)
φ φ • · ΦΦΦΦ
278
Tabulka 13
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) m s Př. R2 (CI-MS) ne
1511 CO2Me 1529 CONH- cyklopentyl
1512 CO2EC 1530 CONH2
1513 CO2ÍPr 1531 CONHiPr
1514 CO2(CH2)2°Me 1532 CONH- terč. -butyl
1515 CO2(CH2)2Ph 1533 CONMe2
1516 CO2-tBu 1534 CONEt2
1517 CO2CH2CONHMe 1535 CONH-3-indazolyl
1518 CH2OH 1536 CONH-adamantyl
1519 CH2OCH2CH3 1537 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1520 CH2OCH2CH2CO2CH3 1538 CONH(CH2)3-1imidazolvl
1521 CHOBn 1539 CONHSO2NH2
1522 CONH (CH2)2-2-pyridyl 1540 CONHSO2CH3
1523 CO(N-morfolinyl) 1541 CONHS02Ph
1524 CO(N-Me-NpiDerazinyl) 1542 CONHS02Bn
1525 CONH(CH2)2“(N-Me-Npioerazinyl) 1543 C0NHS02-N-Meimidazolyl
1526 CONH- cyklopropyl 1544 C0NHS02-p-NH2Ph
1527 CONH- cyklobutyl 1545 CONHSO2-p-MeOPh
1528 CONHSO2-p-F-Ph 1546 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
1547 CONH(CH2)2NHSO2Me 1573 CONH(CH2)4NHSO2Me
• · • · · · • ·
279
1548 CONH- cyklohexyl 1574 CONH(CH2)6NHSO2Me
1549 CONH-2-imidozolyl 1575 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
1550 CH2SO2NHCH3 1576 CONH-S-CH í(CH2)4NH2]CONHMe
1551 CH2SO2NHPh 1577 CONH-S- CH [ (CH2)3NH21CONHMe
1552 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1578 CONH-S- CH ( (CH2)2NH2)CONHMe
1553 2-imidazolyl 1579 CONHMe
1554 2-oxazoly 1580 CONHCH2CONMe2
1555 2-thiazolyl 1581 CONHCH2CONHEC
1556 2-benzimidazolyl 1582 CONHCH2CONEt2
1557 CONH-R-CH(CH3)Ph 1583 CONHCH2CONHcyklopropyl
1558 CONH-S-CH(CH3)Ph 1584 CONHCH2CONHcyklobutyl
1559 CONHCH2CONHMe 1585 CONHCH2CONHcyklopentyl
1560 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1586 CONHCH2CONHcyklohexyl
1561 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1587 CONHCH2CONH-terč.butyl
1562 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1588 CONH-S- CH (CH2Ph) CONHMe
1563 CONH-S- CH (CH 2 SH) CONHMe 1589 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1564 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 1590 CONHCH2CH2CONHMe
1565 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1591 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1566 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1592 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1567 CONH-R-CH (CH2O-tBu)CONHMe 1593 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1568 CONH-CH(Ph)2 1594 CONH(CH2)2CO2Me
1569 CO-L-prolin -NHMe 1595 CONH(CH2)2εθ2Η
1570 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1596 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me
1571 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinyl) 1597 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe
1572 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1598 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
1599 CONHCH2CO-Nmorfolino 1607 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2)CONH2
1600 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxvpiperidinvl)] 1608 CONH(CH2)2Ph
1601 CO2H 1609 CONH(CH2)2-<3'4<~ dime thoxyfeny1)
280
1602 CONHBn 1610 CONH(CH2)2'(Nmorfolino)
1603 CONH-2-pyridyl 1611 CONH(CH2)3-(N- morfolino)
1604 CONH-Ph 1612 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1605 CONH-3-pyridyl 1613 CONHCH2CONH-(3pvridyl)
1606 CONH-4-pyridyl 1614 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
CONH-CHjCH(Ph)j CONH(CH2)2(P-SO2NH2Ph)
• · • · · · • · ij
281
Tabulka 14
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) as Př. R2 (CI-MS) as
1625 CO2Me 1642 CONH- cyklopentyl
1626 CO2Et 1643 CONH2
1627 CO2iPr 1644 CONHiPr
1628 CO2(CH2)2OMe 1645 CONH-terč.-butyl
1629 CO2(CH2)2Ph 1646 CONMe2
1630 CO2-tBu 1647 CONEt2
1631 CO2CH2CONHMe 1648 CONH-3-indazolyl
1632 CH2OH 1649 CONH-adamantyl
1633 CH2OCH2CH3 1650 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1634 CH2OCH2CH2CO2CH3 1651 CONH(CH2)3-1imidazolyl
1635 CHOBn 1652 CONHSO2NH2
1637 CONH (CH2) 2-2-pyridyl 1653 CONHSO2CH3
1638 CO(N-morfolinyl) 1654 CONHSO2Ph
1639 CO(N-Me-Npiperazinvl) 1655 CONHSO2Bn
1640 CONH(CH2)2-(N-Me-NpiDerazinvl) 1656 CONHSO2-N-Meimidazolvl
1641 CONH-cyklopropyl 1657 CONHSO2-p-NH2Ph
1658 CONH-cyklobutyl 1686 CONHSO2-p-MeOPh -
282
1659 CONHSO2-p-F-Ph 1687 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2}CONHMe
1660 CONH(CH2)2NHSO2Me 1688 CONH(CH2)4NHSO2Me
1661 CONH-cyklohexyl 1689 CONH(CH2)6NHSO2Me
1662 CONH-2-imidozoiyl 1690 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1663 CH2SO2NHCH3 1691 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
1664 CH2SO2NHPh 1692 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2JCONHMe
1665 CH2SO2NH-(4-NH2Ph] 1693 CONH-S- CH [( CH2 ) 2NH2 ] CONHMe
1666 2-imidazolyl 1694 CONHMe
1667 2-oxazoly 1695 CONHCH2CONMe2
1668 2-thiazolyl 1696 CONHCH2CONHEt
1669 2-benzimidazolyl 1697 CONHCH2CONEt2
1670 CONH-R-CH(CH3)Ph 1698 CONHCH2CONHcyklopropyl
1671 CONH-S-CH(CH3)Ph 1699 CONHCH2CONH-cyklobutyl
1672 CONHCH2CONHMe 1700 CONHCH2CONHcyklopentyl
1673 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1701 CONHCH2CONH-cyklohexyl
1674 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1702 CONHCH2CONH-terč.-butylf
1675 CONH-S-CH(2propvl)CONHMe 1703 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1676 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1704 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1677 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 1705 CONHCH2CH2CONHMe
1678 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 1706 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1679 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1707 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1680 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1708 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1681 CONH-CH(Ph)2 1709 CONH(CH2)2CO2Me
1682 CO-L-prolin -NHMe 1710 CONH(CH2)2CO2H
1683 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1711 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
1684 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinvl) 1712 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
1685 CONHCH2CO(N-acetyl- N-piperazinvl) 1713 CONH-S-CH- ((CH2)3NH2]CO2Me
1714 conhch2co-nmorfolino 1722 CONH-S- CH [ (CH2)4NH2)conh2
1715 CONHCH2CO-[N-(4- hvdroxvpiperidinvl) 1 1723 CONH(CH2)2Ph
283
1716 co2h 1724 CONH(CH2)2-(3.4,- dime thoxyfenyl)
1717 CONHBn 1725 CONH(CH2)2(Nmorfolino)
1718 CONH-2-pyridyl 1726 CONH(CH2)3-(Nmorfolino)
1719 CONH-Ph 1727 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1720 CONH-3-pyridyl 1728 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1721 CONH-4-pyridyl 1729 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
1722 CONH-CHjCH(Ph)2 1730 CONH (CHj) 2 (P-SO2NH2-Ph)
• · • «
284
Tabulka 15
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) BB Př. R2 (Cl-MS) BB
1740 CO2Me 1758 CONH-cyclopentyl
1741 CO2Et 1759 CONH2
1742 CO2iPr 1760 CONHiPr
1743 CO2(CH2)2OMe 1761 CONH-terč.-butyl
1744 CO2(CH2)2Ph 1762 CONMe2
1745 CO2-tBu 1763 CONEt2
1746 CO2CH2CONHMe 1764 CONH-3-indazoly1
1747 CH2OH 1765 CONH-adamantyl
1748 CH2OCH2CH3 1766 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph).
1749 CH2OCH2CH2CO2CH3 1767 CONH(CH2)3-1imidazolvl
1750 CHOBn 1768 CONHSO2NH2
1751 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1769 CONHSO2CH3
1752 CO(N-morfolinyl ) 1770 CONHSO2Ph
1753 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1771 CONHSO2Bn
1754 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 1772 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1755 CONH-cyklopropyl 1773 CONHSO2-p-NH2Ph
1756 CONH-cyklobutyl 1774 CONHSO2-p-MeOPh
1757 CONHSO2-p-F-Ph 1775 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
« · • «
1776 CONH(CH2)2NHSO2Me 1804 CONH(CH2)4NHS02Me
1777 CONH-cyklohexyl 1805 CONH(CH2)6NHSO2Me
1778 CONH-2-imidozolyl 1806 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1779 CH2SO2NHCH3 1807 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
1780 CH2SO2NHPh 1808 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
1781 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1809 CONH-S- CH ( (CH2)2NH2]CONHMe
1782 2-imidazolyl 1810 CONHMe
1783 2-oxazoly 1811 CONHCH2CONMe2
1784 2-thiazolyl 1812 CONHCH2CONHEt
1785 2-benzimidazolyl 1813 CONHCH2CONEC2
1786 CONH-R-CH(CH3)Ph 1814 CONHCH2CONHcyklopropyl
1787 CONH-S-CH(CH3)Ph 1815 CONHCH2CONH-cyklobutyl
1788 CONHCH2CONHMe 1816 CONHCH2CONHcyklopentyl
1789 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1817 CONHCH2CONH -cyklohexyl
1790 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1818 CONHCH2CONH~terc·-buty]
1791 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1819 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
1792 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1820 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1793 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 1821 CONHCH2CH2CONHMe
1794 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 1822 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1795 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1823 CONH-S- CH (CH2CH2OH)CONHMe
1796 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu}CONHMe 1824 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1797 CONH-CH(Ph)2 1825 CONH(CH2)2CO2Me
1798 CO-L-proline-NHMe 1826 CONH(CH2)2CO2H
1799 CONHCH2CO(Npipera::inyl) 1827 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CO2Me
1800 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinyl) 1828 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC)CONHMe
1801 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1829 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
1802 CONHCH2CO-Nmorfolino 1830 CONH-S- CH ( (CH2)4NH2]CONH2
1803 CONHCH2CO-[N-(4 hydroxvpiperidinvl)] 1831 CONH(CH2)2Ph
1832 co2h 1838 CONH(CH2)2(3,4 , dimethoxyfenyl)
286
1833 CONHBn 1839 CONH(CH2)2<Nmorpholino)
1834 CONH-2-pyridyl 1840 CONH(CH2)3 -(Nmorfolino )
1835 CONH-Ph 1841 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1836 CONH-3-pyridyl 1842 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1837 CONH-4-pyridyl 1843 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
1838 CONH-CH2CH(Ph)2 1844 CONH (CH2) 2 (P - SOjNHj - Ph)
287
Tabulka 16
Př. R2 (CI-MS) &B Př. R2 (CI-MS) na
1860 CO2Me 1878 CONH-cyklopentyl
1861 CO2Et 1879 CONH2
1862 CO2ÍPr 1880 CONHiPr
1863 CO2(CH2)2OMe 1881 CONH-terč.-butyl
1864 CO2(CH2)2Ph 1882 C0NMe2
1865 CC>2~tBu 1883 CONEt2
1866 CO2CH2CONHMe 1884 CONH-3-indazolyl
1867 CH2OH 1885 CONH-adamanty1
1868 CH2OCH2CH3 1886 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1869 CH2OCH2CH2CO2CH3 1887 CONH(CH2)3-l imidazolyl
1870 CHOBn 1888 CONHSO2NH2
1871 CONH(CH2)2“2-pyridyl 1889 CONHSO2CH3
1872 CO(N-inorfolinyl ) 1890 CONHSO2Ph
1873 CO(N-Me-Npiperazinvl) 1891 CONHSO2Bn
1874 CONH(CH2)2“(N-Me-Npiperazinyl) 1892 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1875 CONH-cyklopropy1 1893 CONHSO2-p-NH2Ph
1876 CONH-cyklobutyl 1894 CONHSO2-p-MeOPh
1877 CONHSO2-p-F-Ph 1895 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
1896 CONH(CH2)2NHSO2Me 1924 CONH(CH2)4NHSO2Me
• ·
288
1Θ97 CONH-cyklohexyl 1925 CONH(CH2)6NHSO2Me
1898 CONH-2-imidozolyl 1926 CONH-R-CH (CH2 CH(CH3)2]CONHMe
1899 CH2SO2NHCH3 1927 CONH-S-CH [(CH2)4NH21CONHMe
1900 CH2SO2NHPh 1928 CONH-S-' CH((CH2)3NH2)CONHMe
1901 CH2SO2NH-(4-NH2Ph] 1929 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
1902 2-imidazolyl 1930 CONHMe 471.4
1903 2-oxazoly 1931 CONHCH2CONMe2
1904 2-thiazolyl 1932 CONHCH2CONHEt
1905 2-benzimidazolyl 1933 CONHCH2CONEt2
1906 CONH-P.-CH(CH3)Ph 1934 CONHCH2CONHcyklopropyl
1907 CONH-S-CH(CH3)Ph 1935 CONHCH2CONH-cyklobutyl
1908 CONHCH2CONHME 1936 CONHCH2CONHcyklopentyl
1909 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1937 CONHCH2CONH-cyklohexyl
1910 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1938 CONHCH2CONH‘terc. -butyl
1911 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1939 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1912 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 1940 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1913 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 1941 CONHCH2CH2CONHMe
1914 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 1942 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1915 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1943 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
1916 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1944 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
1917 CONH-CH(Ph)2 1945 CONH(CH2)2CO2Me
1918 CO-L-prolin -NHMe 1946 CONH(CH2)2CO2H
1919 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1947 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC)CO2Me
1920 CONHCH2CO(N-mechylN-piperaziiiyl) 1948 CONH-S- CH [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
1921 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1949 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
1922 CONHCH2CO-Nimorfolinol 1950 CONH-S- CH ( (CH2)4NH2]CONH2
1923 CONHCH2CO-[N-(4hydroxymorfolinyl) ] 1951 CONH(CH2)2Ph
1952 co2h 1958 CONH(CH2)2-(3,4 , dimethoxyfenyl)
1953 CONHBr 1959 CONH(CH2)2-(Nmorfolinyl)
289
1954 CONH-2-pryidyl 1960 CONH(CH2)3 -(Nmorfolino)
1955 CONH-Ph 1961 CONHCH2CONH-(2pyridvl)
1956 CONH-3-pyridyl 1962 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1957 CONH-4-pyridyl 1963 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
CONH-CH2CH(Ph) 2 CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)
• ♦ · · · • · · · · • · · · · · · • · · · « · · · ·
290
Tabulka 17
Pro cyklický sulfonamid:
Př. R2 (CI-MS) ne Př. R2 (CI-MS) ttB
1975 CO2Me 1992 CONH-cyklopentyl
1976 CO2Et 1993 CONH2 -
1977 CO2iPr 1994 CONHiPr
1978 C02(CH2)20Me 1995 CONH-terc.-butyl
1979 CO2(CH2)2Ph 1996 CONMe2
1980 CO2-tBu 1997 CONEt2
1981 CO2CH2CONHMe 1998 CONH-3-indazolyl
1982 CH2OH 1999 CONH-adamantyl
1983 CH2OCH2CH3 2000 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1984 CH2OCH2CH2CO2CH3 2001 CONH(CH2)3-1imidazolyl
1985 CHOBn 2002 CONHSO2NH2
1986 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2003 CONHSO2CH3
1987 CO(N- morfolinyl) 2004 C0NHSO2Ph
1988 CO(N-Me-NpiDerazinyl) 2005 CONHSO2Bn
1989 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 2006 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1990 CONH-cyklopropyl 2007 CONHSO2-p-NH2Ph
1991 CONH-cyklobutyl 2008 CONHS02-p-MeOPh
2009 CONHSO2-p-F-Ph 2031 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
• · · · • ♦
291
2010 CONH(CH2)2NHSO2Me 2032 CONH(CH2)4NHSO2Me
2011 CONH-cyklohexyl 2033 CONH(CH2)6NHSO2ME
2012 CONH-2-imidozolyl 2034 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2013 CH2SO2NHCH3 2035 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2014 CH2SO2NHPh 2036 CONH-S- CH [(CH2)3NH2)CONHMe
2015 CH2SO2NH-[4-NH2pH) 2037 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2016 2-imidazolyl 2038 CONHMe 511.3
2017 2-oxazoly 2039 CONHCH2CONMe2
2018 2-thiazolyl 2040 CONHCH2CONHEt
2019 2-benzimidazolyl 2041 CONHCH2CONHEt2
2020 CONH-R-CH(CH3)Ph 2042 CONHCH2CONHcyklopropyl
2021 CONH-S-CH(CH3)Ph 2043 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2022 CONHCH2CONHMe 2044 CONHCH2CONH- cyklopentyl
2023 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2045 CONHCH2CONH-icyklohexyl
2024 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2046 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2025 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 2047 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2026 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 2048 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2027 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2049 CONHCH2CH2CONHMe
2028 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2050 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2029 CONH-S-CH(CH2O-tBu) CONHMe 2051 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2030 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2052 CONH-S- CH (CH2 )3CH3)CONHMe
292
Tabulka 18
Pro cyklický sulfonamid:
Př. R2 · (CI-MS) Př. R2 (CI-MS) ns
2072 CO2Me 2089 CONH-cyklopentyl
2073 CO2Et 2090 CONH2
2074 CO2iPr 2091 CONHiPr
2075 CO2(CH2)2OMe 2092 CONH-terc.-butyl
2076 CO2(CH2)2Ph 2093 CONMe2
2077 CO2-tBu 2094 CONEt2
2078 CO2CH2CONHMe 2095 CONH-3-indazolyl
2079 CH2OH 2096 CONH-adaman tyl
2080 CH2OCH2CH3 2097 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2081 CH2OCH2CH2CO2CH3 2098 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2082 CHOBn 2099 CONHSO2NH2
2083 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2100 CONHSO2CH3
2084 CO (N-:m.orfolinyl.) 2101 CONHSO2Ph
2085 CO(N-Me-Npiperazinyl) 2102 CONHSO2Bn
2086 CONH(CH2)2(N-Me-Npiperazinyl) 2103 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2087 CONH-cyklopropyl 2104 CONHSO2-p-NH2Ph
2088 CONH-cyklobutyl 2105 CONHSO2-p-MeOPh
2106 CONHSO2-p-F-Ph 2128 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
• · • ·
• · · · · · • · · • · · ·
293
2107 CONH(CH2)2NHSO2Me 2129 CONH(CH2)4NHSO2Me
2108 CONH-cyklohexyl 2130 CONH(CH2)6NHSO2ME
2109 CONH-2-imidozolyl 2131 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
2110 CH2SO2NHCH3 2132 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2111 CH2SO2NHPh 2133 CONH-S- CH ((CH2)3NH2]CONHMe
2112 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2134 CONH-S- CH [CCH2)2NH2]CONHMe
2113 2-imidazolyl 2135 CONHMe 503.3
2114 2-oxazoly 2136 CONHCH2CONMe2
2115 2-thiazolyl 2137 CONHCH2CONHEt
2116 2-benzimidazolyl 2138 CONHCH2CONHEt2
2117 CONH-R-CH(CH3)Ph 2139 CONHCH2CONHcyklopropyl
2118 CONH-S-CH(CH3)Ph 2140 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2119 CONHCH2CONHMe 2141 CONHCH2CONHcyklopentyl
2120 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2142 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2121 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2143 CONHCH2CONHterc. -buty]
2122 CONH-S-CH(2DroDyl)CONHMe 2144 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2123 CONH-S- CH (CH2SH)CONHMe 2145 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2124 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2146 CONHCH2CH2CONHMe
2125 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2147 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2126 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2148 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2127 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2149 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
• · • · • ·
294 ·· ···· ·· • · · • · · * · · ·· · ··*· · • · · · · • · · · · · ·
Tabulka 19
Pro cyklický sulfonamid:
Př. R2 (CI-MS) mí Př. R2 (CI-MS) BLB
2164 CO2Me 2180 CONH- cyklopentyl
2165 CO2Et 2181 CONH2
2166 CO2ÍPr 2182 CONHiPr
2167 CO2(CH2)2OMe 2183 CONH-terc.-butyl
2168 CO2(CH2)2Ph 2184 CONMe2
2169 CO2~tBu 2185 CONEt2
2170 CO2CH2CONHMe 2186 CONH-3-indazolyl
2171 CH2OH 2187 CONH-adamantyl
2172 CH2OCH2CH3 2188 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2173 CH2OCH2CH2CO2CH3 2189 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2174 CHOBn 2190 CONHSO2NH2
2175 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2191 CONHSO2CH3
2176 CO(N-morfolinyl ) 2192 CONHSO2Ph
2177 CO(N-Me-Npiperazinvl) 2193 CONHSO2Bn
2178 CONH(CH2)2“(N-Me-Npioerazinvl) 2194 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2179 CONH-cyklopropyl 2195 CONHSO2-p-NH2Ph
2196 CONH-cyklobutyl 2219 CONHSO2-p-MeOPh
• · · · · ···· ·· ·· • · · ♦ ·· · e · ·
295 • · · ·· · · · ···· · • · · · · · « · 9 • · · · · ·· · ·· ·
2197 CONHSO2-p-F-Ph 2220 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2198 CONH(CH2)2NHSO2Me 2221 CONH(CH2)4NHSO2Me
2199 CONH-cyclohexyl 2222 CONH(CH2)6NHSO2ME
2200 CONH-2-imidozolyl 2223 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2201 CH2SO2NHCH3 2224 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2202 CH2SO2NHPh 2225 CONH-S- CH [ (CH2)3NH21CONHMe
2203 CH2 SO2NH -(4-NH2pH] 2226 CONH-S- CH [( CH2 ) 2NH2]CONHMe
2204 2-iniidazolyl 2227 CONHMe 526.3
2205 2-oxazoly 2228 CONHCH2CONMe2
2206 2-thiazolyl 2229 CONHCH2CONHEc
2207 2-benzimidazolyl 2230 CONHCH2CONHEt2
2208 CONH-R-CH(CH3)Ph 2231 CONHCH7CONHcyklopropyl
2209 CONH-S-CH(CH3)Ph 2232 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2210 CONHCH2CONHMe 2233 CONHCH2CONHcyklopentyl.
2211 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2234 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2212 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2235 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2213 CONH-S-CH(2propvl)CONHMe 2236 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2214 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2237 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe
2215 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe . 2238 CONHCH2CH2CONHMe
2216 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2239 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2217 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2240 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2218 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2241 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
• · · · · ···· · · · · • · · · · · · ·»·· • · · · · · · · · · · · · ··· ··· ··· *« ··· · · · ·· ··
296
Tabulka 20
Pro cyklický sulfonamid:
Př. R2 (CI-MS) BB Př. R2 (CI-MS) BB
2260 CO2Me 2276 CONH-cyklopentyl
2261 CO2Et 2277 conh2
2262 CO2iPr 2278 CONHiPr
2263 CO2(CH2)2OMe 2279 CONH-terc.-butyl
2264 CO2(CH2)2Ph 2280 CONMe2
2265 CO2-tBu 2281 CONEt2
2266 CO2CH2CONHMe 2282 CONH-3-indazolyl
2267 CH2OH 2283 CONH-adamantyl
2268 CH2OCH2CH3 2284 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2269 CH2OCH2CH2CO2CH3 2285 CONH(CH2)3-1- . imidazolvl
2270 CHOBn 2286 CONHSO2NH2
2271 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2287 CONHSO2CH3
2272 CO(N-:morfolinyl) 2288 CONHSO2Ph
2273 CO(N-Me-Npiperazinyl) 2289 CONHSO2Bn
2274 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 2290 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2275 CONH-cyklopropyl 2291 CONHSO2-p-NH2Ph
« · » ·
297
2292 CONH-cyklobutyl 2315 CONHSO2-p-MeOPh
2293 CONHSO2-p-F-Ph 2316 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
2294 CONH(CH2)2NHSO2Me 2317 CONH(CH2)4NHS02Me
2295 CONH-cyklohexyl 2318 CONH(CH2)gNHS02ME
2296 CONH-2-imidozolyl 2319 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2297 CH2SO2NHCH3 2320 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2298 CH2SO2NHPh 2321 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2JCONHMe
2299 CH2SO2NH-(4-NH2pH] 2322 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2300 2-imidazolyl 2323 CONHMe 553.5
2301 2-oxazoly 2324 CONHCH2CONMe2
2302 2-chiazolyl 2325 CONHCH2CONHEt
2303 2-benzimidazolyl 2326 CONHCH2CONHEt2
2304 CONH-R-CH(CH3)Ph 2327 conhch2conhcyklopropyl
2305 CONH-S-CH(CH3)Ph 2328 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2306 CONHCH2CONHMe 2329 CONHCH2CONHcyklopentyl
2307 CONH-S-CH(CH3JCONHMe 2330 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2308 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2331 CONHCH2 CONH’terč. -butyl
2309 CONH-S-CH(2Dropvl)CONHMe 2332 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2310 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2333 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2311 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2334 CONHCH2CH2CONHMe
2312 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2335 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2313 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2336 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2314 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2337 CONH-S- CH (CH2) 3 CH3) CONHMe
• · • 4 · ·
298
Tabulka 21
Pro lakton:
Př. R2 (CI-MS) ae Př. R2 (CI-MS) ns
2350 CO2Me 2368 CONH-cyklopentyl
2351 CO2Et 2369 CONH2
2352 CO2ÍPr 2370 CONHiPr
2353 CO2(CH2)2OMe 2371 CONH-terc.-butyl
2354 C02(CH2)2Ph 2372 CONMe2
2355 CO2-tBu 2373 CONEt2
2356 CO2CH2CONHMe 2374 CONH-3-indazolyl
2357 CH2OH 2375 CONH-adamantyl
2358 CH2OCH2CH3 2376 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2359 CH2OCH2CH2CO2CH3 2377 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2360 CHOBn 2378 CONHSO2NH2
2361 C0NH(CH2)2-2-pyridyl 2379 CONHSO2CH3
2362 CO (N- mor f olirny 1) 2380 CONHSO2Ph
2363 C0(N-Me-NDióerazinvl) 2381 CONHSO2Bn
2364 . CONH(CH2)2~(N-Me-Npiperazinyl) 2382 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2365 CONH-cyklopropyl 2383 CONHSO2-p-NH2Ph
2366 CONH-cyklobutyl 2384 CONHSO2-p-Me0Ph
2367 CONHSO2-p-F-Ph 2385 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
• · · · · ·
299
23 86 CONH(CH2)2NHSO2Me 2407 CONH(CH2)4NHSO2Me
2387 CONH-cyklohexyl 2408 CONH(CH2)6NHSO2ME
2388 CONH-2-irnidozolyl 2409 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2389 CH2SO2NHCH3 2410 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2390 CH2SO2NHPh 2411 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2]CONHMe
2391 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2412 CONH-S- CH [(CH2)2NH2]CONHMe
2392 2-imidazolyl 2413 CONHMe 372.3
2393 2-oxazoly 2414 CONHCH2CONMe2
2394 2-thiazolyl 2415 CONHCH2CONHEt
2395 2-benzimidazolyl 2416 CONHCH2CONHEt2
2396 CONH-R-CH(CH3)Ph 2417 CONHCH2CONHcyklopropyl
2397 CONH-S-CH(CH3)Ph 2418 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2398 CONHCH2CONHMe 2419 CONHCH2CONHcyclopentvl
2399 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2420 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2400 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2421 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2401 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 2422 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2402 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2423 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2403 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2424 CONHCH2CH2CONHMe
2404 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2425 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2405 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2426 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2406 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2427 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
• · · · · ·
300
Tabulka 22
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) me Př. R2 (CI-MS) ZUB
2440 CO2Me 2458 CONH-cyklopentyl
2441 CO2EC 2459 CONH2
2442 CO21Pr 2460 CONHiPr
2443 CO2(CH2)2OMe 2461 CONH-terc.-butyl
2444 CO2(CH2)2Ph 2462 CONMe2
2445 CO2-tBu 2463 CONEt2
2446 CO2CH2CONHMe 2464 CONH-3-indazolyl
2447 CH2OH 2465 CONH-adamantyl
2448 CH2OCH2CH3 2466 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2449 CH2OCH2CH2CO2CH3 2467 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2450 CHOBn 2468 CONHSO2NH2
2451 CONH(CH2)22-pyridyl 2469 CONHSO2CH3
2452 CO(N-morfolinyl ) 2470 CONHSO2Ph
2453 CO(N-Me-Npiperazinyl) 2471 C3NHSO2Bn
2454 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 2472 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2455 CONH-cyklopropyl 2473 CONHSO2-p-NH2Ph
2456 CONH-cyklobutyl 2474 CONHSO2-p-MeOPh
2457 CONHSO2-p-F-Ph 2475 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2476 CONH(CH2)2NHSO2Me 2497 CONH(CH2)4NHSO2Me
301
2477 CONH-cyklohexyl 2498 CONH(CH2)6NHSO2ME
2478 CONH-2-imidozolyl 2499 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2479 CH2SO2NHCH3 2500 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2480 CH2SO2NHPh 2501 CONH-S- CH ( (CH2)3NH2]CONHMe
2481 CH2SO2NH-[4-NH2PH] 2502 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2482 2-imidazolyl 2503 CONHCH2CONHMe
2483 2-oxazoly 2504 CONHCH2CONMe2
2484 2-thiazolyl 2505 CONHCH2CONHEt
2485 2-benzimidazolyl 2506 CONHCH2CONHEt2
2486 CONH-R-CH(CH3)Ph 2507 CONHCH2CONHcyklopropyl
2487 CONH-S-CH(CH3)Ph 2508 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2488 CONHCH2CONHMe 2509 CONHCH2CONHcyklopentyi
2489 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2510 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2490 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2511 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2491 CONH-S-CH(2propvl)CONHMe 2512 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2492 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2513 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2493 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe 2514 CONHCH2CH2CONHMe
2494 CONH-R- CH (CH2OH)CONHMe 2515 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2495 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2516 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2496 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2517 CONH-S- CH (CH2)3CH3) CONHMe
2518 CONHMe 387.3
2519 CONHPh 449.3
• · • · · · • · lí
302
Tabulka 23
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) BB Př. R2 (CI-MS) as
2530 CO2Me 2547 CONH-cyklopentyl
2531 .CO2Et 2548 conh2
2532 CO2iPr 2549 CONHiPr
2533 CO2(CH2)2OMe 2550 CONH-tert-butyl
2534 CO2(CH2)2Ph 2551 CONMe2
2535 CO2-tBu 2552 CONEt2
2536 CO2CH2CONHMe 2553 CONH-3-indazolyl
2537 CH2OH 2554 CONH-adamantyl
2538 CH2OCH2CH3 2555 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2539 CH2OCH2CH2CO2CH3 2556 CONH(CH2)3-1imidazolvl
2540 CHOBn 2557 CONHSO2NH2
2541 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2558 CONHSO2CH3
2542 CO(N-morfolinyl ) 2559 CONHSO2Ph
2543 CO(N-Me-Npioerazinyl) 2560 CONHSO2Bn
2544 CONH(CH2)2-(N-Me-NDiperazinvl) 2561 CONHSO2-N-Meiirtidazolvl
2545 CONH-cyklopropyl 2562 CONHSO2-p-NH2Ph
2546 CONH- cyklobutyl 2563 CONHSO2-p-MeOPh
2564 CONHSO2-p-F-Ph 2586 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
• · • ·
2565 CONH(CH2)2NHSO2Me 2587 CONH(CH2)4NHSO2Me
2566 CONH-cyklohexyl 2588 CONH(CH2)6NHSO2ME
2567 CONH-2-imidozolyl 2589 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2568 CH2SO2NHCH3 2590 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
2569 CH2SO2NHPh 2591 CONH-S- CH [ (CH2)3NH21CONHMe
2570 CH2SO2NH-(4-NH2pH] 2592 CONH-S- CH I (CH2)2NH2)CONHMe
2571 2-imidazolyl 2593 CONHCH2CONHMe
2572 2-oxazoly 2594 CONHCH2CONMe2
2573 2-thiazolyl 2595 CONHCH2CONHEt
2574 2-benzimidazolyl 2596 CONHCH2CONHEt2
2575 CONH-R-CH(CH3)Ph 2597 CONHCH2CONHcyclopropyl
2576 CONH-S-CH(CH3)Ph 2598 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2577 CONHCH2CONHMe 2599 CONHCH2CONHcyklopropyl
2578 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2600 CONHCH 2 CONH-cyklohexyl
2579 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2601 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2580 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 2602 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2581 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2603 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2582 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2604 CONHCH2CH2CONHMe
2583 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2605 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2584 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2606 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2585 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2607 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
• · · · • ·
304 jí
Tabulka 24
Pro laktam:
Př. R2 (CI-MS) ne Př. R2 (CI-MS) me
2630 CO2Me 2647 CONH-cyklopentyl
2631 CO2Et 2648 CONH2
2632 CO2iPr 2649 CONHiPr
2633 CO2(CH2)2OMe 2650 CONH-terc.-butyl
2634 CO2(CH2)2Ph 2651 CONMe2
2635 CO2-CBu 2652 CONEt2
2636 CO2CH2CONHMe 2653 CONH-3-indazolyl
2637 CH2OH 2654 CONH-adamantyl
2638 CH2OCH2CH3 2655 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2639 CH2OCH2CH2CO2CH3 2656 CONH(CH2)3-Iimidazolvl
2640 CHOBn 2657 CONHSO2NH2
2641 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2658 CONHSO2CH3
2642 CO(N-morfolinyl ) 2659 CONHSO2Ph
2643 CO(N-Me-Noioerazinvl) 2660 CONHSO2Bn
2644 CONH(CH2>2-(N-Me-NpiDerazinvl) 2661 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2645 CONH-cyklopropyl 2662 CONHSO2-p-NH2Ph
2646 CONH-cyklobutyl 2663 CONHSO2-p-MeOPh
2664 CONHSO2-p-F-Ph 2686 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
305
2665 CONH(CH2)2NHSO2Me 2687 CONH (CH2)4NHSO2Me
2666 CONH-cyklohexyl 2688 CONH (CH2)6NHSO2ME
2667 CONH-2-imidozolyl 2689 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
2668 CH2SO2NHCH3 2690 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2669 CH2SO2NHPh 2691 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2)CONHMe
2670 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2692 CONH-S- CH [(CH2)2NH2ICONHMe
2671 2-intidazolyl 2693 CONHCH2CONHMe
2672 2-oxazoly 2694 CONHCH2CONMe2
2673 2-thiazolyl 2695 CONHCH2CONHEt
2674 2-benzimidazolyl 2696 CONHCH2CONHEt2
2675 CONH-R-CH(CH3)Ph 2697 CONHCH2CONHcyklopropyl
2676 CONH-S-CH(CH3)Ph 2698 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2677 CONHCH2CONHMe 2699 CONHCH2CONHcyklopentyl
2678 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2700 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2679 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2701 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2680 CONH-S-CH(2Dropyl)CONHMe 2702 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2681 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2703 CONH-S-CH (Ct'2-pMeOPh)CONHMe
2682 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2704 CONHCH2CH2CONHMe
2683 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2705 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2684 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2706 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2685 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2707 CONH-S- CH (CH2)3CH3)CONHMe
2708 CONHMe 401.6
306
Tabulka 25
Pro laktam:
Pr. R2 (CI-MS) xns Př. R2 (CI-MS) ms
2730 CO2Me 2747 CONH-cyklopentyl
2731 CO2Et 2748 CONH2
2732 CO2iPr 2749 CONHiPr
2733 CO2(CH2)2OMe 2750 CONH-terc.-butyl
2734 CO2(CH2)2Ph 2751 CONMe2
2735 CO2-tBu 2752 CONEt2
2736 CO2CH2CONHMe 2753 CONH-3-indazolyl
2737 CH2OH 2754 •CONH-adamantyl
2738 CH2OCH2CH3 2755 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2739 CH2OCH2CH2CO2CH3 2756 CONH(CH2)3-Iimidazolyl
2740 CHOBn 2757 CONHSO2NH2
2741 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2758 CONHSO2CH3
2742 CO (N-. morf olinyl) 2759 CONHSO2Ph
2743 CO(N-Me-Npiperazinvl) 2760 CONHSO2Bn
2744 CONH(CH2)2-(N-Me-NDiperazinyl) 2761 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2745 CONH-cyklopropyl 2762 CONHSO2-p-NH2Ph
2746 CONH- cyklobutyl 2763 CONHSO2-p-MeOPh
2764 CONHSO2-p-F-Ph 2786 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
• · • · · · • · • · ·
307 • · • ·
2765 CONH(CH2)2NHSO2Me 2787 CONH(CH2)4NHSO2Me
2766 CONH-cyklohexyl 2789 CONH(CH2)6NHSO2ME
2767 CONH-2-inúdozolyl 2790 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2768 CH2SO2NHCH3 2791 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2769 CH2SO2NHPh 2792 CONH-S- CH [ (CH2)3NH2)CONHMe
2770 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2793 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2771 2-imidazolyl 2794 CONHCH2CONHMe
2772 2-oxazoly 2795 CONHCH2CONMe2
2773 2-thiazolyl 2796 CONHCH2CONHEt
2774 2-benzinu, dazolyl 2797 CONHCH2CONHEt2
2775 CONH-R-CH(CH3)Ph 2798 CONHCH2CONHcyklopropyl
2776 CONH-S-CH(CH3)Ph 2799 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2777 CONHCH2CONHMe 2800 CONHCH2CONHcyklopentyi
2778 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2801 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2779 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2802 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2780 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 2803 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2781 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 2804 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2782 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 2805 CONHCH2CH2CONHMe
2783 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 2806 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2784 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2807 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe
2785 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2808 CONH-S- CH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
2809 CONHMe 475
• · • · • · • ·
308
Pro laktam:
• ·
Př. R2 (CI-MS) as Př. R2 (CI-MS) a s
2820 CO2Me 2837 CONH-cyklopentyl
2821 CO2Ec 2838 conh2
2822 CO2iPr 2839 CONHiPr
2823 CO2 (CH2)2OMe 2840 CONH-terc.-butyl
2824 CO2(CH2)2Ph 2841 CONMe2
2825 CO2-tBu 2842 CONEt2
2826 CO2CH2CONHMe 2843 CONH-3-indazolyl
2827 CH2OH 2844 CONH-adamantyl
2828 CH2OCH2CH3 2845 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2829 CH2OCH2CH2CO2CH3 2846 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2830 CHOBn 2847 CONHS02NH2
2831 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2848 CONHSO2CH3
2832 CO(N- morfolinyl) 2849 CONHSO2Ph
2833 CO(N-Me-Npiperazinyl) 2850 CONHSO2Bn
2834 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 2851 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2835 CONH-cyklopropyl 2852 CONHSO2-p-NH2Ph
2836 CONH-cyklobutyl 2853 CONHSO2-p-MeOPh
2854 CONHSO2-p-F-Ph 2876 CONH-S-CH ÍCH2CH(CH3)2]CONHMe
• ·
• ·
2855 CONH(CH2)2NHSO2Me 2877 CONH(CH2)4NHSO2Me
2856 CONH- cyklohexyl 2878 CONH(CH2)6NHSO2ME
2857 CONH-2-imidozolyl 2879 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2858 CH2SO2NHCH3
2859 CH2SO2NHPh
2860 CH2SO2NH- [4-NH.2PH]
2861 2-imidazolyl
2862 2-oxazoly
2863 2-thiazolyl
2864 2-benzimidazolyl
2865 CONH-R-CH(CH3)Ph
2866 CONH-S-CH(CH3)Ph
2867 CONHCH2CONHMe
2868 CONH-S-CH(CH3)CONHMe
2869 CONH-R-CH(CH3)CONHMe
2870 CONH-S-CH(2propvl)CONHMe
2871 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe
2872 CONH-S- CH (CH2OH)CONHMe
2873 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe
2874 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe
2875 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe
• · • *
310
Tabulka 27
BOC
Př. R2 (CI-MS) me Př. R2 (CI-MS) xa s
2880 CONHMe 471.5
Tabulka 28
Př. R2 (CI-MS) ne Př. R2 (CI-MS)
2890 CONHMe 515.4
• · • · • · • ·
311 •· •· •· •· • · •9
9 •999
Tabulka 29
BOC
R2 o (CH2)3Ph
Př. R2 (CI-MS) ne Př. R2 (CI-MS) ne
2900 CONHMe 549.3
Tabulka 30
HOHN
Př. R2 (CI-MS) ms Př. R2 (CI-MS) ms
2910 CONHMe 449.4
• · · • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · ·
7 312 Tabulka 31 Ac r\ o ° 1 HOHN JL JL JL ττΆ 0 (CH2)3Ph
Př. R2 (CI-MS) Ex R2 (CI-MS) ne
2920 CONHMe 491.4
Tabulka 32
Př. R2 (CI-MS) xas Př. R2 (CI-MS) &s
2930 CONHCH.CON- mor f o 1 ino 527.6
2931 CONHCHjCO[Nhvdroxypiperidine) 541.7
• · • · • * « · · • · ·
• · • « • · « ·
313 • · •· •· •· •· • ·
Tabulka 33
PhO2S
Ί
h°ySA
O (CH^šPh
R2 •9 • · •· •·
Př. R2 (CI-MS) XHB Př. R2 (CI-MS) ae
2940 CONHMe 589.4
Tabulka 34
Př. R2 (CI-MS) ms ' Př. R2 (CI-MS) XHB
2950 CONHMe 491.2
Φ· ··· · • ·
314
Tabulka 35
ΗΟΗΝ
Př. R2 (CI-MS) ms Př. R2 (CI-MS) ne
4000 CO2Me 4054 CONH-cyklopentyl
4001 CO2Et 4055 CONH2
4002 CO2ÍPr 4056 CONHiPr
4003 CO2(CH2)2°Me 4057 CONH-terc.-butyl
4004 CO2(CH2>2Ph 4058 CONMe2
4005 CO2~tBu 4059 CONEt2
4006 CO2CH2CONHMe 4060 CONH-3-indazolyl
4007 CH2OH 4061 CONH-adamantyl
4008 • CH2OCH2CH3 4062 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
4009 CH2OCH2CH2CO2CH3 4063 CONH(CH2)3-1imidazolyl
4010 CHOBn 4064 CONHSO2NH2
4011 CONH(CH2)2-2-pyridyl 4065 CONHSO2CH3
4012 CO (N-morf olinyl.) 4066 CONHSO2Ph
4013 CO(N-Me-Npiperazinyl) 4067 CONHSO2Bn
4014 CONH(CH2)2(N-Me-Npiperazinyl) 4068 CONHSO2-N-Meimidazolyl
4015 CONH-cyklopropyl 4069 CONHSO2-p-NH2Ph
315
4016 CONH-cyklobutyl 4070 CONHSO2-p-MeOPh
4017 CONHSO2-p-F-Ph 4071 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
4018 CONH(CH2)2NHSO2Me 4072 CONH(CH2)4NHSO2Me
4019 CONH-cyklohexyl 4073 CONH(CH2)gNHSO2Me
4020 CONH-2-imidozolyl 4074 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
4021 CH2SO2NHCH3 4075 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
4022 CH2SO2NHPh 4076 CONH-S- CH[(CH2)3NH21CONHMe
4023 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 4077 CONH-S- CH [ (CH2)2NH2) CONHMe
4024 2-imidazolyl 4078 CONHMe
4025 2-oxazoly 4079 CONHCH2CONMe2
4026 2-thiazolyl 4080 CONHCH2CONHEt
4027 2-benzimidazolyl 4081 CONHCH2CONEt2
4028 CONH-R-CH(CH3)Ph 4082 CONHCH2CONHcyklopropyl
4029 CONH-S-CH(CH3)Ph 4083 CONHCH2CONH-cyklobutyl
4031 CONHCH2CONHMe 4084 CONHCH2CONHcyklopentyl
4032 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 4085 CONHCH2CONH-cyklohexyl
4033 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 4086 CONHCH2CONH-terc. -butyl
4034 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 4087 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
4035 CONH-S- CH (CH2SH) CONHMe 4088 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe
4036 CONH-S- CH (CH2OH) CONHMe 4089 CONHCH2CH2CONHMe
4037 CONH-R- CH (CH2OH) CONHMe 4090 CONHCH2CH2CH2CONHMe
4038 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 4091 CONH-S- CH (CH2CH2OH) CONHMe
4039 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 4092 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe
4040 CONH-CH(Ph)2 4093 CONH(CH2)2CO2Me
4041 CO-L-prolin -NHMe 4094 CONH(CH2)2CO2H
4042 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 4095 CONH-S- CH ((CH2)3NHBOC]CO2Me
4043 CONHCH2CO(N-mechyl- N-piperazinyl) 4096 CONH-S- CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
4044 CONHCH2CO(N-acetylN-Dioerazinvl) 4097 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me
4045 CONHCH2CO-Nmorfolino 4098 CONH-S- CH í (CH2)4NH2]CONH2
316
4046 CONHCH2CO-(N-(4 hydroxvpiperidinvl)] 4099 CONH(CH2)2Ph
4047 co2h 4100 CONH(CH2)2(3,4, - dimethoxyfenyl)
4048 CONHBn 4111 CONH(CH2)2-(Nmorfolino )
4049 CONH-2-pyridyl 4112 CONH (CH2)3-(Nmorfolino )
4050 CONH-Ph 4113 CONHCH2CONH-(2□yridyl)
4051 CONH-3-pyridyl 4114 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
4052 CONH-4-pyridyl 4115 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
4053 CONH-CH2CH (Ph) 2 4116 CONH {CH2) 2 (P-SO2NH2-Ph)
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční aktivitu ve spojení s metaloproteinázou, aggrekázou a TNF. MMP-3 inhibiční aktivitu sloučenin podle vynálezu demonstrují testy MMP-3 aktivity, například níže popsaný test, jehož cílem je testování MMP-3 aktivity inhibitorů. Sloučeniny podle vynálezu jsou biologicky dostupné in vivo, například za použití níže popsaného ex vivo testu. Sloučeniny obecného vzorce I mají schopnost potlačit/inhibovat degradaci chrupavky in vivo, jak například demonstruje níže uvedený zvířecí model akutní degradace chrupavky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jako standardy a reakční činidla pro určování inhibiční schopnosti potenciálních farmaceutik v případě metaloproteináz. Tyto sloučeniny by tedy mohly být součástí komerčně dostupných souprav.
Metaloproteinázy se rovněž podílejí na degradaci základních membrán, která umožňuje infiltraci rakovinných buněk do oběhu a následnou penetraci rakovinných buněk do
317 dalších tkání,
čímž se podílejí na metastáze nádoru.
(Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews,
9, 289303, 1990). Sloučeniny podle vynálezu by měly být, díky své schopnosti inhibovat tento aspekt metastázy, použitelné při prevenci a ošetření invazivních nádorů.
Sloučeniny podle vynálezu naleznou rovněž uplatnění při prevenci a ošetřeni osteopenie, která souvisí s matricometaloproteinázou-mediovaným lámáním chrupavky a kosti, k němuž dochází u pacientů, trpících osteoporézou.
Sloučeniny, které inhibuji produkci nebo působení TNF a/nebo aggrekanázy a/nebo MP, jsou potenciálně použitelné při ošetření nebo prevenci různých zánětů, infekčních, imunologických nebo maligních chorob. Tyto choroby zahrnují neomezujícím způsobem zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii, koagulaci a akutní fázovou odezvu, akutní infekci, septický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, post-ischamické reperfúzní poranění, malárii, Crohnovu chorobu, mykobakteriální infekci, meningitídu, psoriázu, periodontitídu, zánět dásní, městnavé srdeční selhání, fibrotickou nemoc, kachexii a aneroxii, vypuzení štěpu, rakovinu, korneální ulceraci nebo nádorovou invazi sekundárních metastáz, autoimunitní chorobu, kožní zánětlivé choroby, osteoartritídu multiplex a kloubový revmatismus, sklerózu multiplex, radiační poškození, HIV a hyperoxické alveolární poškození.
Zjistilo se, například pomocí níže popsaného testu indukce TNF u myší a testu indikace TNF v kompletní lidské krvi, že sloučeniny podle vynálezu inhibuji TNF produkci u myší, stimulovaných lipopolysacharidem.
318
Ukázalo se, že sloučenina podle aggrekanázu, která je klíčovým enzymem, • ♦ · · · · ···· · • · · · · · · ··· ·· · ·· ·· vynálezu inhibuje který se podílí na destrukci chrupavky, jak ukazuje níže popsaný aggrekanázový test.
Zkratka „ gg označuje mikrogram, „mg označuje miligram, „g označuje gram, „μΐ označuje mikrolitr, „ml označuje mililitr, „1 označuje litr, „nM označuje nanomolární, „μΜ označuje mikromolární, „mM označuje milimolární, „M označuje molární a „nm označuje nanometr. Označení „Sigma označuje Sigma-Aldrich Corp. of St. Louis, MO.
Sloučenina se považuje za aktivní, pokud jde o inhibici MMP-3, pokud má IC50 nebo Ki hodnotu nižší přibližně než lmM.
Aggrekanázový enzymatický test
Pro detekci potenciálních inhibitorů aggrekanázy byl vyvinut nový enzymatický test. Tento test využívá aktivní aggrekanázu, nahromaděnou v médiu, získaném ze stimulované hovězí nazální chrupavky (BNC) nebo z odvozených chrupavkových zdrojů, a jako substrát vyčištěný chrupavkový aggrekanový monomeru nebo jejího fragment.
Koncentrace substrátu, doba inkubace aggrekanázou a množství produktu pro Westernovu analýzu se optimalizovaly tak, aby bylo možné tento test použít pro screenování předpokládaných aggrekanázových inhibitorů. Produkce aggrekanázy se dosáhlo stimulací chrupavkových plátků interleukinem-1 (IL-1), nádorovým nekrotickým faktorem alfa (TNFa) nebo dalšími stimuly. Přestože jsou v matrici • · • · • · · · • · ·
319 • · · • · .7 přítomny aktivní enzymy, matricové metaloproteinázy (dále jen MMPs) se z chrupavky vyloučí ve své inaktivní, zymogenové formě a ta se následně stimuluje. Ukázalo se, že po vyčerpání extracelulární aggrekanové matrice se aktivní do kultivačního
MMPs uvolní média. (Tortorella M. D. a kol., Trans.
Ortho. Res. Soc.
20, 341, 1995) .
ZA účelem shromážděni
BNC aggrekanázy v kultivačním médiu se chrupavka nejprve ochudí o endogenní aggrekan šestidenni stimulací
500 ng/ml lidské rekombinantní IL-β, při které se každé dva dny mění médium. Chrupavka se následně stimuluj e dalších osm dní beze změny média, což umožní akumulaci rozpustné aktivní aggrekanázy v kulturním médiu.
Množství dalších matricových metaloproteináz, uvolněných do kultivačního média během akumulace aggrekanázy, se redukuje zavedením činidel, která během stimulace inhibují biosyntézu MMP-1,
MMP-2, MMP-3 a MMP-9. Toto BNC kondiciované médium, obsahující aktivní aggrekanázu, se následně použije v následujícím testu jako zdroj aggrekanázy. Aggrekanázová enzymatická aktivita se detekuje sledováním produkce aggrekanových segmentů, vznikajících výlučně štěpením na
Glu373-Ala374 vazbě uvnitř proteinu aggrekanového jádra, pomocí Westernový analýzy za použití monoklonální protilátky,
BC-3 (Hughes, CE a kol., Biochem
J 306:799-804,
1995).
Tato protilátka rozpoznává aggrekanové fragmenty v důsledku s N-zakončením, 374ARGSVIL.., vznikáj ící protilátka rozštěpení aggrekanázy. BC-3 rozpoznává tento neoepitop pouze v případě, že na N-zakončení a nikoliv v případě, přítomen uvnitř aggrekanových fragmentů nebo aggrekanového proteinového jádra. Další proteiázy, se nachází že je uvnitř které produkuje chrupavka, neštěpí aggrekan v místě Glu373-Ala374 aggrekanázy v důsledku stimulace IL-1, takže jsou • ·
320 ···· ·· · · · · ♦ ··· ··· ···· • · · ·· · · · ···· · ··· · · · ··· • · ··· ·· · ·· · · detekovány pouze produkty vznikající štěpením aggrekanázy. Kinetické studie prováděné za použití tohoto testu uvádějí pro aggrekanázu hodnotu Km 1,5 +/- 0,35 μΜ.
Sloučeniny, u nichž se hodnotila schopnost inhibovat aggrekanázu, se připravily jako 10 mM zásobní roztoky v DMSO, vodě nebo jiných rozpouštědlech a následně naředily vodou na příslušné koncentrace. Do 50 μΐ média obsahujícího aggrekanázu a 50 μΐ 2 mg/ml aggrekanázového substrátu se přidalo 50 μΐ účinné látky a pro doplnění do objemu 200 μΐ se použil 0,2M Tris, pH 7,6, obsahující 0,4M NaCl a 40 mM CaCl2. Test probíhal 4 hodiny při 37°C a po uplynutí této doby se test zastavil přidáním 20 mM EDTA a provedla se analýza produktů, generovaných aggrekanázou. Vzorek, obsahující enzym, a substrát bez účinné látky představovaly pozitivní kontrolu a enzym inkubovaný v nepřítomnosti substrátu se použil jako hodnota pozadí.
Aby BC-3 protilátka rozpoznala ARGSVIL epitop na proteinu jádra, je nezbytné odstranit z aggrekanu glykosaminoglykanový boční řetězec. Proto se při analýze aggrekanových fragmentů, generovaných štěpením na Glu373Ala374 místě, proteoglykany a proteoglykanové fragmenty enzymaticky zbavují glykosylátů. Toto enzymatické odštěpení se provádělo dvě hodiny při 37°C za použití chondroitinázy ABC (0,1 jednotek/10 gg GAG) a následně za použití keratanázy (0,1 jednotky/10 μg GAG) a keratanázy II (0,002 jednotek/ 10 μg GAG) po dobu dvou hodin při 37°C a v pufru, obsahujícím 50 mM octanu sodného, 0,1 M Tris/HCl, pH 6,5. Po digeraci se aggrekan ve vzorcích vysráží pěti objemy acetonu a resuspenduje v 30 μΐ vzorkového pufru Tris glicin SDS (Novex) , který obsahuje 2,5% beta
321
merkaptoethanol. Vzorky se separují za použití SDS-PAGE za redukčních podmínek pomocí gelů se 4 až 12% gradientem, následně přenesou na nitrocelulózu a imunologicky lokalizují naředěním 1:500 protilátkou BC3. Potom se membrány inkubují kozí protimyšší IgG alkalinfosfatázovou druhou protilátkou (naředění 1:5000) a aggrekanové katabolyty se vizualizují 10 až 30 minutovou inkubaci se substrátem, vhodným pro dosažení optimálního vývoje barvy. Bloty se kvantifikují scannovací denzitometrií a inhibice aggrekanázy se určuje na základě srovnání množství produktu, produkovaného v přítomnosti testované sloučeniny, s množstvím produktu, produkovaným v nepřítomnosti této sloučeniny.
Fluorescenční test bisacetylátované látky P/MMP-3
Pro detekci potenciálních inhibitorů MMP-3 byl vyvinut vysokokapacitní enzymatický test. Test využívá derivát peptidového substrátu, látku P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlnPhe-Gly-Leu-Met), která štěpí MMP-3 výlučně v místě glutamin-fenylalaninové vazby. Za účelem přizpůsobení tohoto testu vysokovýkonnému screenování, byla vyvinula fluorometrická metoda pro detekci produktu. Mírou produkce produktu hydrolýzy, kterým je látka P 7-11, je reakcí s fluoreskaminem, což je fluorogenová sloučenina, která reaguje s primárním aminem tohoto fragmentu. Na substrát látky P se váže bisacetylát, který blokuje primární aminy intaktního substrátu. Výsledná fluorescence tedy reprezentuje produkci produktu (7-11 peptidu), který je generován štěpením MMP-3, a kvantifikuje se za použití standardní křivky, sestrojené na základě známých
322
koncentraci 7-11 peptidu. Kinetické studie prováděné za použití bisacetylátovaného substrátu poskytly pro MMP-3 následující parametry: Km = 769 +/- 52 μΜ; Vmax = 0,090 +/0,003 nmolu 7-11 peptidu/min.
Sloučeniny, u kterých se hodnotila schopnost inhibovat MMP-3, se připravily v koncentraci 10 mM ve 100% methanolu a následně naředily na dvacetinásobek molárního zásobního roztoku. Pět mikrolitrů zásobního roztoku každé účinné látky se použilo spolu s 20 nM sestřihem upravené MMP-3 v 67,5 mM tricinu (pH 7,5), 10 mM CaCl2, 40 mM NaCl a 0, 005% Brij 35 v konečném objemu 100 mikrolitrů. Potom se přidala bisacetylátovaná látka P (1000 mM) a test se nechal běžet 1 hodinu při 25°C. Reakce se ukončila přidáním EDTA (20 mM) a po přidání fluoreskaminu (0,075 mg/ml) se produkt detekoval fluorometricky. Fluorescence každého vzorku se převedla na množství produktu vytvořeného za použití standardní křivky pro látku P 7-11. Za těchto podmínek je test až do 10 pmolů MMP-3 lineární. Inhibice MMP-3 se stanovila na základě srovnání množství produktu, produkovaného v přítomnosti testované sloučeniny, s množstvím produktu, produkovaným v ne přítomnosti této sloučeniny.
Zvolené sloučeniny podle vynálezu se analyzovaly za použití výše popsaných testů a získané výsledky ukázaly, že vykazují testovanou aktivitu.
Ex vivo test biologické dostupnosti MMP-3 inhibitorů
Ke stanovení hladin inhibitoru, přítomného v krvi, se použily vzorky krysí krve, které se získaly za použití
323 ·· · · · ···· ·· ·· ···· ·· · ···· • · · ·· · · · · » · · · ♦ · · · · · ··· • · · · · ·· · ·· ·· srdeční punkce v různých časových okamžicích po I.V., I.P. nebo P.O. podání dávky testované sloučeninou. Plasma se extrahovala 10% TCA v 95% methanolu a umístila na dobu deseti minut na led. Po uplynutí této doby se plazma 15 minut odstřeďovala při 14 000 ot/min v Eppendorfově mikrocentrifúze. Odstraněný supernatant se odstředil a naředil v poměru 1:10 v 50 mM tricinu, pH 8,5. Vzorek, jehož pH hodnota se nastavila na 7,5, se následně podrobil výše popsanému fluorescenčnímu enzymatickému testu MMP-3 a látky P. Plazma z krys, na kterých dosud nebyl prováděn žádný pokus, se extrahovala stejnou metodou a použila jako negativní kontrola. Tato plazma se dále použila pro přípravu křivky plazmy, obohacené testovanou sloučeninou. Ke kontrolní plazmě se přidaly známé koncentrace sloučeniny a takto obohacená plazma se extrahovala analogickou metodou a podrobila MMP-3 enzymatickému testu. Na základě získaných dat se sestrojila standardní křivka, která vyjadřovala závislost procentické inhibice v MMP-3 testu na koncentraci přidané účinné látky v obohacených vzorcích. Koncentrace testované sloučeniny se odečetla ze standardní křivky jako hodnota, která odpovídá procentické inhibici, zjištěné ze vzorku plazmy ošetřené krysy.
Krysí model akutní degradace chrupavky
Nový in vivo model akutní degradace chrupavky u krys lze charakterizovat jako metodu určenou pro stanovení proteoglykanového obsahu v synoviální kapalině po indukování degradace chrupavky. Experimentální skupiny krys vykazují v synoviální kapalině zvýšenou hladinu proteoglykanu v porovnání s kontrolními krysami. Kritériem • · « · • · • · • · • · • ·
324 •· •· • ·· •· • · pro demonstraci aktivity sloučeniny v schopnost inhibovat projev degradace tomto modelu, chrupavky.
schopnost lze vyjádřit jako míru zvýšení je
Tuto obsahu proteoglykanu v synoviální sloučeniny. Indomethacin, což kapalině krys po podání je nesteroidní protizánětlivá účinná látka, se ukázal v tomto modelu jako neúčinný.
Podáním Indomethacinu se neinhiboval projev degradace chrupavky u pokusných zvířat. Naopak podáním sloučeniny podle vynálezu se podstatnou měrou inhiboval proj ev degradace chrupavky u tohoto modelu.
Test TNF lidské kompletní krve
Do zkumavek, které obsahovaly 143 USP jednotek heparinu/10 ml, se zavedla krev, odebraná běžným dárcům. 225 μΐ krve se umístilo přímo do sterilních polypropylenových zkumavek. Sloučeniny se naředily DMSO médiem, neobsahujícím sérum, a přidaly do krevních vzorků tak, aby konečné koncentrace sloučenin představovaly 50, 10, 5, 1, 0,5, 0,1 a 0,01 μΜ. Konečná koncentrace DMSO nepřesahovala 0,5 %. Sloučeniny se před přidáním 100 nm/ml LPS 15 minut inkubovaly. Plotny se inkubovaly 5 hodin v atmosféře obohacené 5% CO2. Na konci pětihodinové časové periody se do každé zkumavky přidalo 750 μΐ média, neobsahujícího sérum, a vzorky se 10 minut odstřeďovaly při 1 200 ot./min. Supernatant se po separování podrobil standardnímu sendvičovému testu ELISA, jehož cílem bylo stanovit produkci TNF-alfa. Schopnost sloučenin inhibovat produkci TNF-alfa z 50% v porovnání s kulturami, ošetřenými DMSO, je uvedena jako hodnota IC50.
• · · · r ·
325
Indukce TNF u myší
Testované sloučeniny se podaly myším v čase nula buď I.P nebo P.O způsobem. Bezprostředně po podání sloučeniny se myším I.P injektováním aplikovalo 20 mg D-galaktosaminu a 10 gg lipopolysacharidu. 0 jednu hodinu později se zvířata podrobila anestézie a pomocí srdeční punkce se jim odebrala krev. TNF hladina v krevní plazmě se hodnotila pomocí testu ELISA, určeného pro analyzování myšího TNF. Podání reprezentativních sloučenin podle vynálezu způsobilo po uplynutí jedné hodiny u myší dávkově dependentní supresi hladiny TNF v plazmě.
Dávkování a formulace
Sloučeniny podle vynálezu lze podat orálně formou libovolné farmaceuticky přijatelné dávky, která je v daném oboru pro tyto účely známá. Účinnou složku lze podávat v pevných dávkových formách, například ve formě suchých prášků, granulí, tablet nebo kapslí, nebo v kapalných dávkových formách, například sirupech nebo vodných suspenzích. Účinnou složku lze podat samotnou, ale zpravidla se podává společně s farmaceutický přijatelným nosičem. Hodnotnou odbornou publikací, ve které lze nalézt informace týkající se farmaceutických dávkových forem, je Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat v orálních dávkových formách, jakými formy obsahují vytrvale formulace, uvolňující se jsou tablety, kapsle (obě tyto se uvolňující formulace nebo v určitém časovém intervale), • · · · • ·
326 pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Rovněž mohou být podávány intravenózní formou (bolus nebo infúze), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární formou za použití dávkových forem, které jsou odborníkům ve farmaceutickém průmyslu dobře známé. Jako protizánětlivé a , antiartritické činidlo lze použít účinné, ale současně netoxické množství sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány libovolným prostředkem, který umožní kontakt účinné složky s místem působení činidla. Tímto místem je v těle savců MMP-3. Sloučeniny mohou být rovněž podány libovolným konvenčním prostředkem, který je dostupný pro aplikaci farmak, buď ve formě individuálních terapeutických činidel nebo ve formě kombinace terapeutických činidel. Sloučeniny mohou být podány sice samotně, ale zpravidla se podávají v kombinaci s farmaceutickým nosičem, který se zvolí na základě použitého způsobu podání a vžité standardní farmaceutické praxe.
Dávkovači schéma pro sloučeniny podle vynálezu se bude pochopitelně měnit v závislosti na známých faktorech, jakými jsou například farmakodynamické vlastnosti příslušného činidla a jeho režim a způsob podání; druh, věk, pohlaví, zdravotní stav a hmotnost příjemce; povaze a rozsahu příznaků; druh souběžného léčení; frekvenci léčeni; způsob podání, renální a hepatická funkce pacienta a požadovaný účinek. Humánní nebo veterinární lékař je schopen na základě svých znalostí stanovit a předepsat účinné množství léčiva, které je potřebné pro prevenci, zastavení nebo potlačení vývoje daného stavu.
• · • · · · • · • ·
327 .i
Obecným vodítkem je, že denní dávka každé účinné složky, určené pro uvedené účinky, se bude pohybovat přibližně v rozmezí od
0,001 do
1000 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den, výhodně přibližně v rozmezí od
0,01 do
100 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den a nejvýhodněji přibližně od 1,0 do 20 mg/kg/den. Pro normálního dospělého jedince mužského pohlaví, vážícího přibližně 70 kg, bude tedy odpovídající dávkou 70 až 1400 mg/den. Nejvýhodnějšími dávkami pro intravenózní podání jsou dávky, pohybující se přibližně v rozmezí od 1 do 10 mg/kg/min, při konstantní infúzní rychlosti. Výhodně mohou být sloučeniny podle vynálezu podány v jediné denní dávce nebo lze celkovou denní dávku, která má být podána, rozdělit do dvou, tří nebo čtyř dílčích dávek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v intranazální formě prostřednictvím topické aplikace vhodných intranazálních vehikul, nebo transdermálním způsobem, který využívá transdermální náplasti, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Pokud budou sloučeniny aplikování pomocí transdermálního dodávkového systému, je zřejmé, že podání dávky bude po celo dobu dávkového režimu spíše kontinuální než přerušované.
U způsobů podle vynálezu mohou zde popsané sloučeniny představovat účinné složky, které se zpravidla podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, masťovými základy nebo nosiči (zde kolektivně označovanými jako nosné materiály), které se vhodně zvolí s ohledem na zamýšlenou formu podání, tj. zda půjde o orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy a pod., a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
• · · · • ·
328
Pokud má být účinná složka formulována ve formě tablety nebo kapsle, určené pro orální podání, potom se může sloučit s orálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným, inertním nosičem, například laktózou, škrobem, sacharózou, glukózou, methylcelulózou stearátem hořečnatým, dikalciumfosfát, síranem vápenatým, mannitolem, sorbitolem a pod.; pokud má být formulována v kapalné formě určené pro orální podání, může se účinná látka zkombinovat s libovolným orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, například ethanolem, glycerolem, vodou apod.. Kromě toho, pokud je to žádoucí nebo nezbytné, lze do směsi rovněž zabudovat vhodná pojivá, maziva, dezintegrační činidla a barviva. Mezi vhodná pojivá lze zařadit škrob, želatinu, přírodní cukry, například glukózu nebo beta-laktózu, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetickou gumu, například akacii, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky a pod. . Lubrikanty, používané v těchto dávkových formách, zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a pod. . Dezintegrátory zahrnují neomezujícím způsobem škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xantanovou gumu a pod..
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě liposomových dodávkových systémů, například malých unilamelárních vezikul, velkých unilamelárních vezikul a multilamelárních vezikul. Lipozomy lze vytvořit z celé řady fosfolipidů, například cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinů.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž navázat na rozpustné polymery, jako cílené nosiče účinné látky. Mezi tyto polymery lze zařadit polyvinylpyrrolidon, pyranové • ·
329 kopolymery, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylaspartamimidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále lze sloučeniny podle vynálezu navázat na polymery, spadající do třídy biologicky degradovatelných polymerů, použitelných pro dosažení kontrolovaného uvolňování účinné látky, například kyselinu poly-2-hydroxypropanovou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery poly-2-hydroxypropanové a polyglykolové, poly-εkaprolakton, kyselina polyhydroxybutyrová, polyorthoestery, polyacetály, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesíťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Dávkové formy (farmaceutické kompozice) vhodné pro podání, mohou obsahovat přibližně 1 miligram až 100 miligramů účinné složky na dávkovou jednotku. V těchto farmaceutických kompozicích bude účinná složka obvykle představovat přibližně 0,5 až 95 hm.%, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
Účinná složka může být podána orálně v pevných dávkových formách, například kapslích, tabletách a prášcích, nebo v kapalných dávkových formách, například elixírech, sirupech a suspenzích. Rovněž může být podána parenterálně ve sterilních kapalinových dávkových formách.
Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou látku a práškové nosiče, například laktózu, škrob, celulózové deriváty, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou apod.. Podobná ředidla lze použít pro výrobu lisovaných tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako produkty, vytrvale uvolňující účinnou látku, určené pro kontinuální uvolňování léčiva v průběhu hodinových period. Lisované tablety mohou být obaleny cukrem nebo fólií, která maskuje • · · · • · • · • · • · • «
330 .7 «
* «
nepříjemnou chuť a chrání tabletu před okolními mohou být vlivy nebo dezintegruje formy určené ochucovadla,
Voda, vhodný opatřeny enterickým povlakem, v gastrointestinálním traktu. Kapalné dávkové pro orální podání mohou obsahovat barviva a která činí dávkové formy přijatelnějšími.
(glukóza) a olej, solný roztok, vodná dextróza odvozené cukrové roztoky a glykoly, který se například propylenglykol nebo vhodnými nosiči pro polyethylenglykoly, jsou zpravidla parenterální roztoky. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují vodou rozpustnou sůl účinné složky, vhodná stabilizační činidla a ,pokud je to nezbytné, pufrovací látky. Antioxidační činidla, hydrogensiřičitan sodný, askorbová, buď samotné siřičitan sodný nebo nebo v kombinaci, jsou například kyselina vhodnými stabilizačními činidly.
Rovněž lze použít kyselinu citrónovou a její soli a mohou rovněž obsahovat
EDTA sodný. Parenterální roztoky konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, methylparaben nebo propylparaben a chlorobutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company,.
Použitelnými farmaceutickými dávkovými formami pro podání sloučenin podle vynálezu mohou být následující formy:
Kapsle
Kapsle se připraví běžnými postupy tak, aby dávková jednotka obsahovala 500 miligramů účinné složky, 100 miligramů celulózy a 10 miligramů stearátu horečnatého.
• · • ·
331
Velké množství jednotkových kapslí lze vyrobit plněním standardních dvoudílných tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá bude obsahovat 100 miligramů účinné složky ve formě prášku, 150 miligramů laktózy, 50 miligramů celulózy a 6 miligramů stearátu horečnatého.
Sirup
Hm.%
Účinná složka 10
Kapalný cukr 50
Sorbitol 20
Glycerin 5
Ochucovadlo, barvivo a podle potřeby
konzervační činidlo
Voda podle potřeby
Konečný objem se doplní přidáním destilované vody do
100%.
Vodná suspenze
Hm.%
Účinná složka
Sacharin sodný
0, 010
Keltrol (potravinářská 0,2 xantalová guma) kapalný cukr
Ochucovadlo, barvivo a podle potřeby konzervační činidlo
Voda podle potřeby • · · ·
« ·
332
Xantalová guma se před přidáním účinné složky a zbývajících složek formulace pozvolna přidá do destilované vody. Konečná suspenze se vede přes homogenizér, který konečným produktům zajistí přitažlivý vzhled.
Resuspendovatelný prášek
Hm.%
Účinná složka50,0
Laktóza35,0
Cukr10,0
Akacia4,7
Nátriumkarboxylmethylcelulóza 0,3
Jednotlivé složky se nejprve jemně rozemele a následně rovnoměrně promísí. Alternativně lze prášek připravit jako suspenzi a následně sušit rozprašováním.
Polotuhý gel Hm.%
Účinná složka 10
Sacharid sodný 50
Želatina 20
Ochucovadlo, barvivo a podle potřeby
konzervační činidlo
Voda podle potřeby
Želatina se připraví v horké vodě. Jemně rozemletá účinná složka se suspenduje v želatinovém roztoku a následně se do tohoto roztoku vmíchá zbytek složek.
333 « » • ·
Suspenze se zavede do vhodného balicího zásobníku a ochladí za vzniku gelu.
Polopevná pasta
Hm.%
Účinná složka 10
Gelkarin (Karageninová guma) 1
Sacharin sodný 0,01
Želatina 2
Ochucovadlo, barvivo a podle potřeby
konzervační činidlo
Voda podle potřeby
Gelkarin se rozpustí v horké vodě (přibližně 80°C) a v tomto roztoku se následně suspenduje jemně rozemletá prášková účinná složka. Sacharin sodný a zbývající složky formulace se přidají do stále ještě teplé suspenze. Suspenze se homogenizuje a následně plní do vhodných zásobníků.
Emulgovatelná pasta
Účinná složka Hm. % 30
Tween 80 a Spán 80 6
Keltrol 0,5
Minerální olej 63,5
• · • · · · • · « ·
Všechny složky se pečlivě promisí tak, aby poskytly homogenní pastu.
Měkké želatinové kapsle
Želatinové kapsle, obsahujících 100 miligramů účinné složky, se připraví tak, že se předem připravená směs účinné složky ve stravitelném oleji, například sojovém oleji, oleji ze semen bavlníku nebo olivovém oleji, vstřikuje pomocí peristaltického čerpadla do želatiny. Takto připravené kapsle se následně promyjí a vysuší.
Tablety
Tablety lze připravit konvenčními postupy tak, aby obsahovaly 500 miligramů účinné látky, 150 miligramů laktózy, 50 miligramů celulózy a 10 miligramů stearátu hořečnatého.
Velké množství tablet lze rovněž připravit konvenčními postupy tak, aby obsahovaly 100 miligramů účinné látky, 0,2 miligramů koloidního oxidu křemičitého, 5 miligramů stearátu hořečnatého, 275 miligramů mikrokrystalické celulózy, 11 miligramů škrobu a 98,8 miligramů laktózy. Tablety lze opatřit vhodnými povlaky, které zvýší chutnost nebo zpozdí absorpci.
• »
335
Injektovatelná kompozice
Parenterální kompozice, vhodná pro podání formou injekce, se připraví vmícháním 1,5 h.% účinné složky do 10 obj.% propylenglykolu a vody. Přidáním chloridu sodného se připraví isotonický roztok, který se následně steriluje.
Suspenze
Vodná suspenze pro orální podání se připraví tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemně rozemleté účinné látky, 200 mg nátriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, USP, a 0,025 ml vanilinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem, zejména v kombinaci s nesteroidovými protizánětlivými účinnými látkami (dále jen NSAIDs). Sloučenina obecného vzorce I a toto sekundární terapeutické činidlo mohou být podány samostatně nebo jako fyzikální kombinace v jediné dávkové formě, různými již popsanými způsoby podání.
Sloučenina obecného vzorce I může být formulována společně s druhým terapeutickým činidlem v jediné dávkové formě (tj. mohou být zkombinovány dohromady v jediné kapsli, tabletě, prášku nebo kapalině, atd.). Pokud nejsou sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeuticky účinné činidlo formulovány společně v jediné dávkové jednotce, potom mohou být podány v podstatě současně, nebo v libovolném pořadí. Sloučenina obecného vzorce I může být například podána jako první a sekundární činidlo jako druhé. Pokud nejsou podány ve stejném okamžiku, potom je
336
V ·· ·«·· ·»·· «· « ···· • «V * · ·· · • ·· % · < · · · · · • v f «· · · ««· «· « ·· ♦· výhodné, pokud je prodleva mezi podáním sloučeniny obecného vzorce I a druhého terapeutického činidla kratší než přibližně jedna hodina, výhodně kratší než 5 až 30 minut.
Výhodným způsobem podání sloučeniny obecného vzorce I je orální podání. Přesto, že je výhodné, když je sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo podáno stejným způsobem (tj . pokud jsou například obě účinné látky podány orálním způsobem), je v případě potřeby možné podat jednotlivé látky odlišnými způsoby (tzn. že jedna složka kombinačního produktu může být podána orálně a druhá složka může být podána intravenózně).
Dávka sloučeniny obecného vzorce I, pokud je tato sloučenina podávána samostatně nebo v kombinaci s druhým terapeutickým činidlem, se může v konkrétních případech lišit v závislosti na různých faktorech, například farmakodynamických charakteristikách příslušného činidla a režimu a způsobu jeho podání, věku, zdravotním stavu a tělesné hmotnosti příjemce, povaze a rozsahu příznaků, druhu souběžného ošetření, frekvenci ošetření a požadovaných účincích.
Zejména v případě, kdy jsou účinné složky poskytovány jako jediná dávková forma, může docházet k chemickým interakcím mezi sloučenými účinnými složkami. Želatinové kapsle, obsahujících 100 miligramů účinné složky, tomto případě, kdy jsou sloučenina obecného vzorce I a druhé terapeutické činidlo poskytovány v jediné dávkové formě, jsou obě komponenty formulovány tak, že ačkoliv jsou zkombinovány v jediné dávkové formě, je jejich vzájemný fyzický kontakt minimalizován. Jedna z účinných složek může být například opatřena enterickým povlakem. Opatřením jedné účinné složky enterickým povlakem je možné minimalizovat jednak kontakt mezi zkombinovanými účinnými složkami, a rovněž kontrolovat uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu, takže jedna z těchto složek se spíš než v žaludku bude uvolňovat ve střevech. Jedna z účinných složek může být rovněž opatřena vytrvale se uvolňujícím materiálem, který způsobuje vytrvalé uvolňování v celém gastrointestinálním traktu a fyzický kontakt mezi zkombinovanými rovněž minimalizuje účinnými složkami.
Vytrvale se uvolňující složka může být dále opatřena enterickým povlakem, takže k uvolňování této složky bude docházet pouze ve střevech. Další přístup představuje formulace kombinovaného produktu, ve kterém je jedna složka potažena vytrvale a/nebo entericky se uvolňujícím polymerem a druhá složka je rovněž potažena polymerem, například nízkoviskózní hydroxypropylmethyl-celulózou (HPMC) nebo dalšími vhodnými materiály, které jsou v daném oboru známé a jejichž úkolem je dále vzájemně separovat účinné složky. Úkolem polymerního povlaku je tvořit další překážku pro interakci účinných složek.
Tyto a stejně tak další způsoby minimalizace kontaktu mezi jednotlivými složkami kombinovaných produktů podle vynálezu, které jsou podány v jediné dávkové formě nebo samostatně, ale v jediném okamžiku, by měly být odborníkům v daném oboru, potom co se seznámí s předloženým popisem, zřejmé.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické sady, použitelné pro léčení nebo prevenci osteoartritídy nebo kloubního revmatismu, které obsahují jeden nebo několik zásobníků s farmaceutickou kompozicí, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
338 : :
v ·· ···· · » · · ·· · · · ···· • ·· · · · · · » ·· ·· * «··· · • · · « · · φ β « · « « φ * · · »
Tyto sady mohou dále zahrnovat, pokud je to žádoucí, jednu nebo několik konvenčních farmaceutických komponent, například zásobníky s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči, pomocné zásobníky, atd., které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Sady rovněž obsahují instrukce, které mají buď formu přiloženého letáčku nebo etikety a které obsahují informace týkající se dávkování složky, návody pro podání, a/nebo návod pro směšování složek.
Z předloženého popisu by mělo být zřejmé, že specifikované jsou pouze ty materiály a podmínky, které jsou důležité pro realizaci vynálezu. Pokud materiály a podmínky nemají nežádoucí vliv na úspěšnou realizaci vynálezu, potom nejsou vymezeny.
V závěru je třeba uvést, že výše uvedené příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzorové formy, ve kterých:
    U se zvolí z: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -NfOHjCOR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, P0(0H)2, PO(OH)NHR6, CH2SH, -C(0)NH0R12, -CO2R12 a běžných prekurzorových derivátů;
    R1 se zvolí z atomu vodíku,
    - (C0-C6) alkyl-S (O) p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (C!-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-S (O)p- (Co—Cs) alkylenarylové skupiny,
    - (Co-Ce) alkyl-O- (C0-Cs) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    « · • · · · •· •· •· • · ·· · ♦ · · · · · • ·· · ♦ · · · • ·· ·· · ···· · • ♦ · · · · · • · · · · · · » · · atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
    - (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (Co—C8)alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (Co-Cs) aryl- (C1-C4) alkylenarylové skupiny,
    -(Ci-C8)alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0)p-(C0-Cs) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (Ci-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0) p— (C0-C8) alkylové skupiny] ,
    - (C0-C8) alkyl-S (0) p- (Co—C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (Co—C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (Co—C8) alkyl-S (0)p— (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (Ci-C4) alkylenaryl- (Co-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny],
    - (Co-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až
    5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONRSR5, -CONR6(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocykíické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
    R3 se zvolí z:
    atomu vodíku, hydroxyskupiny, -0Rs, aminoskupiny, -NHR6, -N(R6)2, - (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (Ci-C6) alkylenarylové skupiny, -SR6, halogenidu nebo nitrilu;
    alternativně R2 a R3 mohou tvořit tří až osmičlenný nasycený, nenasycený, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh;
    • · · ·
    342
    R4 se zvolí z:
    atomu vodíku, hydroxyskupiny, -0R6, aminoskupiny,
    -NHR6, -N(R6)2, -(Ci-C6) alkylové skupiny,
    -(Ci-Cs) alkylenarylové skupiny, -S (0) p-(Ci-C6) alkylové skupiny, halogenidu nebo nitrilu;
    R5 se zvolí z:
    - (CHR1Y) n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C (R7R8) m-R9, —C (R7R8)m-arylové skupiny, -C (R7R8) mCONR7R8,
    -C(R7R8)m-substituované heteroarylové skupiny,
    -C(R7R8)m-substituované heterocyklické skupiny, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R6 se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny,
    - (Ci-Cs)alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheteroarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenacylové skupiny;
    alternativně R5 a Re mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
    R7 a R8 lze nezávisle zvolit z: • · · · • · atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0- (Ci-C6) alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
    R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
    • · · · «
    344 atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny,
    -(C1-C4)-alkylenarylové skupiny,
    - (C1-C4) -alkyl- (Ci-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C8)-alkylenbiarylové skupiny, substituované - (Ci-C8)-alkylenarylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
    Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6~alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný, -S02-arylovou skupinu,
    -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn nebo -alkylenarylovou skupinu, ve • ·
    345 • · · · · · · • · ····· · • · · · · « •· · · · ·· « • · · • · · · · • · · • · ♦ · které je arylový zbytek substituovaný, přičemž substituent se zvolí z: atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxy- skupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny,
    dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R12 se zvolí z:
    atomu vodíku, arylové skupiny, (C1-C10) -alkylové skupiny, aryl (Cj.-C6) -alkylové skupiny, (C3-C11)-cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(Ci-Ce alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(Ci~C6 alkylové skupiny)-, (C5-C12) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, [5-(C1-C5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a) N-(C1-C10 alkylové skupiny)-,
    -CH(R13)OC(=O)R14,
    -CH(R13)OC(=O)OR15 nebo • ·
    R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s
    1 až 4 atomy uhlíku;
    R14 se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    (Ci-C4) alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkylové skupiny, (C1-C5) alkoxyskupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C3-C5 alkylové skupiny),
    -S02(C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny,
    -N(R17) (R17a) , -CO2R17a, -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), • ·
    347 —S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a) , -CO2R17a,
    -C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    R15 se zvolí z:
    alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -C02R17a, -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), —S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -C02R17a, -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    348 ·· · ·< ···« ·· · · • · · · A 4 · A ·· • · · ·· A A · · · · ·· • A A * · ··· • A · · · · · · · ·· ·
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    R17 a R17a se nezávisle zvolí z: atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    kombinace A, B a D a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
    A může být vynecháno nebo může znamenat -(CHR6)m-, -O(CHRs)ffi-, -NRs(CHRs)m-, -S (O)p (CHR6)m- nebo může být zvoleno z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou, cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo - (Ci~Cs) alkylenarylovou skupinu;
    B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
    -NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-,
    -S (0) p- (Ci-C6) -alkyl-HN- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    - (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Ci-C6) -alkylové skupiny, -Ci-Cg-NH-arylové skupiny, -0-(Ci~C6)-alkylové skupiny,
    - (Ci-Ce)-alkyl-O-arylové skupiny, -S- (Ci-C6) -alkylové skupiny, -(Ci~Cs)-alkyl-S-arylové skupiny,
    - (Ci-Cg) -alkylové skupiny, - (Ci-C6) -alkenylové skupiny,
    - (Ci-C6) -alkinylové skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHC0-, -NR11C0-, -0C0-, -C00-, -OCO2-, -R11NC0NR11-, HNCONH-, -0C0NR11-, -NR11C00-, -HNSO2-, -S02NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR11CSO-, -HNCNNHa peptidu podobné vazby;
    349 • * · · · ···· ·· · · • · · · * · · · · · · • · · · · · · ♦ · c * · · ··· ··· ··· • · ··· β · · < · ·»
    S nebo O
    D může být nepřítomno nebo může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně obsahující atom kyslíku, atom siry nebo NR6, která zahrnuje větvenou cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    p může znamenat 0, 1 nebo 2;
    m znamená celé číslo od 0 do 5; n znamená celé číslo od 1 do 5; W znamená -0-, -S(O)p- nebo -NR10-; Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -nr1oso2-,
    peptidovou vazbu připomínající vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
    350 ·· · ·· ·♦·· ·* ·· ···· ·· · · · » · • · · ·· ·· · ···· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · ·· ··
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce (II)
    Obecný vzorec II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich prekurzorové formy, ve kterých:
    X se zvolí z CH2, NH, NR5, S(O)p nebo atomu kyslíku;
    TT Y P1 R3 p4 p5 p7 p8 p9 plO pXX* P^
    U / X / xx / xx / XX / XX f xx / XX f xx , xx / χχ / Γχ f Γχ / -t* t ** t
    R13, R14, R15, R16, R17, R17a a p, m, n, A, B, D a W jsou definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce I pod podmínkou, že poskytnou stabilní sloučeniny;
    pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C (R2) (R3)-Y-C (R1)-X-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce (III)
    Obecný vzorec III • · · · • ·
    9 9 9 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich prekurzorové formy, ve kterých:
    U se zvolí z: -CO2H, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, —NHCOR11, -NÍOHjCOR11, -SN2H2R6, -SONHR6, CH2CO2H, PO(OH)2, -PO(OH)MHR6, CH2SH a společných derivátů meziproduktů -C(O)NHOR12 a -CO2R12;
    Z se zvolí z: atomu dusíku nebo CH;
    R1, R4, R6, R11, Rlla, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R17a, A, B, D jsou definovány stejně, jako v případě obecného vzorce I, a definují stabilní sloučeniny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že
    U se zvolí z: -CONHOH, -CONHOR11, NÍOHJCOR11, -SN2H2R6, -SONHR6, -CO2H, -CH2SH, -C(0)NH0R12 a běžných derivátů prekurzoru;
    R1 se zvolí z atomu vodíku,
    - (C0-C6) alkyl-S (O) p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (Ci-Cs) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-S (O)p- (Co-C6) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, • · · • ·
    352: :
    • · dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
    - (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8)alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C0-C8) aryl- (Ci—C4) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0) p- (Co-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (Ci-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0)p— (C0-C8) alkylové skupiny],
    - (C0-C8) alkyl-S (0)p- (Co-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0) p- (Co-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C1-C4) alkylenaryl- (Co-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny],
    - (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-0- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, • · • · · · • · • · • · · · • ·
    353 : :
    thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklícké skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
    R3 se zvolí z:
    atomu vodíku, hydroxyskupiny a aminoskupiny; alternativně R2 a R3 mohou tvořit tří až šestičlenný nasycený, nenasycený, arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh;
    R4 se zvolí z:
    atomu vodíku, hydroxyskupiny a aminoskupiny;
    R5 se zvolí z:
    - (CHRXY) n-R9, -C (R7R8) n-W-C (R7R8) m-R9,
    -C (R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-arylové skupiny, • · • · .ί
    -C (R7R8)mCONR7R8, -C (R7R8)m-substituované heteroarylové skupiny, -C(R7R8)m-substituované heterocyklické skupiny, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, - (C1-C5) -alkylové skupiny, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R6 se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny,
    - (Ci-C6) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheteroarylové skupiny,
    - (Ci-Cg) alkylenheterocyklické skupiny,
    - (Ci-Cs) alkylenacylové skupiny;
    alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
    R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
    atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, • · • · · • · · případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0-(Ci-Cs)alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
    R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny,
    - (C1-C4) -alkylenarylové skupiny,
    - (C1-C4) -alkyl- (Ci-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-Cs)-alkylenbiarylové skupiny, substituované - (Ci~C8)-alkylenarylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, halogenoskupiny, hydroxyskupiny aryloxyskupiny, například aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
    Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6-alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný, -S02-arylovou skupinu, -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -C0R9,
    -CO2t-Bu, -CO2Bn nebo -alkylenarylovou skupinu, ve které je arylový zbytek substituovaný, přičemž substituent se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    • · • · · · • · • · ·
    R12 se zvolí z:
    atomu vodíku, arylové skupiny, (C1-C10)-alkylové skupiny, aryl(Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(Ci-Cs alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(Ci-Cs alkylové skupiny)-, (C5-C12) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, [5-(C1-C5 alkyl)-1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R16 17) (R17a) N- (C1-C10 alkylové skupiny)-,
    -CH(R13)OC(=O)R14,
    -CH(R13)OC(=O)OR15 nebo ve kterých
    R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou. skupinu s
    1 až 4 atomy uhlíku;
    R14 se zvolí z:
    • · · · • · • ·
    358 atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    (Ci-C4)-alkylové skupiny, (C3-C8)-cykloalkylové skupiny, (C1-C5) -alkoxyskupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), —S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a), -CO2R17a,
    -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), —S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -CO2R17a,
    -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    R15 se zvolí z:
    alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    » · · r · · • v • 9 • · alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(Ci-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (Ci-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -C02R17a,
    -C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02 (C1-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -CO2R17a,
    -C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    R17 a R17a se nezávisle zvolí z: atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    • · • · · · kombinace A, B a D a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
    A může být vynecháno nebo může znamenat -(CHR6)m-, -O(CHR6)m-, -NR6(CHR6)ffi-, -S (O) p (CHRs)m- nebo může být zvoleno z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou, cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo -(Cj-Cs)alkylarylovou skupinu;
    B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
    -NH-, -NR11-, -NRlla~, -0-, —S (0) p- (Ci-C6) -alkyl-HN- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    - (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    -Ci-Cg-NH-arylové skupiny, -0- (Cj-Cg) -alkylové skupiny,
    - (Ci-C6) -alkyl-O-arylové skupiny,
    -S-(Ci-C6)-alkylové skupiny,
    - (Cx-Cg) -alkyl-S-arylové skupiny,
    - (Ci-Cg)-alkylové skupiny, - (Ci-Cg) -alkenylové skupiny,
    - (Ci-Cg)-alkinylové skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHC0-, -NR^CO-, -0C0-, -C00-, -OCO2-, -R^NCONR11-, HNCONH-, -0C0NR11-, -NR^COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -R^NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO-, -HNCNNH- a peptidovou vazbu připomínající vazby;
    D může být nepřítomno nebo může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně obsahující atom kyslíku, atom síry nebo NR6, která zahrnuje
    361 větvenou cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu a (Ci~C6)-alkylenarylovou skupinu;
    p může znamenat 0, 1 nebo 2;
    m znamená celé číslo od 0 do 5; n znamená celé číslo od 1 do 5; W znamená -0-, -S(O)p- nebo -NR10-; Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -so2nr10-, -nr10so2-,
    peptidovou vazbu imitující vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C (R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, vyznačená tím, že
    X se zvolí z CH2, NH, atomu síry a atomu kyslíku; U, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, p7 pB p9 plO pU XX f XX , XX / XX f XX, Rlla, R12, R13, R14, r15 r16 R17a a p, m, n, A, B, D a W jsou definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce I pod podmínkou, že poskytnou stabilní
    sloučeniny; a pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C (R2) (R3)-Y-C (R1)-X-C (U) (R4)je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
    • ·
    362 : :
    • <
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, tím, že vyznačená
    U se zvolí z: -CONHOH, -C(0)NH0R12, -C02H a běžných derivátů prekurzoru;
    R1 se zvolí z atomu vodíku,
    - (C0-C6) alkyl-S (0) p- (Ci-Cs) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-S (0) p- (C0-C6) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny, ~(Co-Cs)alkylenarylové skupiny,
    -(C0-C8)alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C0-C8) aryl- (Ci-C4) alkylenarylové skupiny,
    -(Ci-Cg)alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-Cg) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, • ·
    - (C0-C8) alkyl-S (O) p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0)p— (Co—C8) alkylové skupiny],
    - (C0-C8) alkyl-S (O)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (Co-C8) alkyl-O- (Co-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (O)p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny],
    - (C0-C8) alkyl-O- (Co-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-O-(Co-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONR6R5, -CONR6(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), aryl• · .í ·· · · · · · ·
    I · · » · ·· • * · · · · · • · · ·· • ·· • · · · aminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
    R3 a R4 znamenají atom vodíku;
    R5 se zvolí z:
    ve
    - (CHR^n-R9, -C (R7R8) n-W-C (R7R8) a-R9, -C (R7R8)m-R9, —C (R7R8)m-arylové skupiny, -C (R7R8)mCONR7R8, —C(R7R8)m-substituované heteroarylové skupiny, —C(R7R8)m-substituované heterocyklické skupiny, kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku,
    - (C1-C5) -alkylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, monoalkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R6 se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheteroarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenacylové skupiny;
    alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně z atomu nenasycený, obsahující 1 kyslíku, -NR6, -S(O)p až 3 heteroatomy, zvolené nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
    ·· 9 · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
    3 65 : : : · : : :
    R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
    atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0- (Ci-C6)alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
    R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
    • 4 « 4
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, například fenylthioskupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
    -(Ci-C4)-alkylenarylovou skupinu substituovanou -(Ci-C8)-alkylenarylovou skupinu, ve které se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, benzamidoskupiny, například acetamidoskupiny a arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
    Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-Ce-alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylovou-substituovanou arylovou skupinu, -S02-arylovou skupinu,
    -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, • ·
    -COR9, -C02t-Bu, -CO2Bn, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R12 se zvolí z:
    atomu vodíku, arylové skupiny, (C1-C10)-alkylové skupiny, aryl(Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(C1-C6 alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, (C5-Ci2) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, [5- (C1-C5 alkyl)-1, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl]methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a) N- (C1-C10 alkylové skupiny)-,
    -CH(R13) OC (=0)R14,
    -CH (R13) OC (=0) OR15 nebo
    368
    O ve kterých
    R13 znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R14 se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylová skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    (Ci-C4)-alkylové skupiny, (C3-C8)-cykloalkylové skupiny, (C1-C5) -alkoxyskupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (C1-C5 alkylové skupiny), —S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -CO2R17a,
    -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny),
    369 —S (=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -CO2R17a,
    -C(=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    R15 se zvolí z:
    alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a) , -CO2R17a, -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny),
    -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -CO2R17a,
    -C (=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    • · • ·
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až
    4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    R17 a R17a se nezávisle zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 4 až 11 atomy uhlíku a arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    kombinace A, B a D a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
    A může být vynecháno nebo může znamenat -(CHR6)m-, -O(CHRs)m-, -NR6(CHR6)m-, -S (O) p (CHR6) m- nebo může být zvoleno z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou, cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo -(Ci—C6)alkylenarylovou skupinu;
    B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
    -NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-,
    -S (0) p- (Ci-Cg) -alkyl-HN- (Cx-Cg) -alkylové skupiny,
    - (Ci-Cg) -alkyl-NR11- (Ci~Cg) -alkylové skupiny,
    -Ci-Cg-NH-arylové skupiny, -0- (Cx-Cg) -alkylové skupiny, -(Cx-Cg)-alkyl-0-arylové skupiny,
    -S-(Ci-Cg)-alkylové skupiny,
    - (Ci-Cg)-alkyl-S-arylové skupiny,
    - (Ci-Cg) -alkylové skupiny,
    - (Ci-Cg)-alkenylové skupiny,
    - (Ci-Cg) -alkinylové skupiny, -CONH-, -C0NR11, -NHC0-,
    -NR^CO-, -0C0-, -C00-, -OCOz-, -R11NCONR11-, HNCONH-, -OCONR11-, -NRX1COO-, -HNSO2-, -S02NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny,
    371 .7 • ·
    -R11NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO-, peptidovou vazbu imitující vazby;
    -HNCNNH- a
    D může být nepřítomno nebo může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvenou cyklickou a nenasycenou alkylovou skupinu nebo (Ci-C6) -alkylenarylovou skupinu;
    p může znamenat 0, 1 nebo 2;
    m znamená celé číslo od 0 do 3; n znamená celé číslo od 1 do 4; W znamená -0-, -S(O)p- nebo -NR10-;
    Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidovou vazbu imitující vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C-(R2) (R3)-Y-C (R1)-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy;
    přičemž pro sloučeniny obecného vzorce I jsou nárokovány pouze substituenty, které tvoří stabilní sloučeniny.
    • · • ·
    372 : :
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, vyznačená tím, že
    X se zvolí z CH2, NH, atomu síry a atomu kyslíku;
    U se zvolí z: -CO2H, -CO2R12 a společných derivátů prekurzoru účinné látky;
    V R1 R2 R3 R4 R5 Rs R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14
    JL f JtX f f £\ / £\ f XX f XX f XX f Xx f χχ f XX f χχ Xx f χχ j XX /
    R15, R16, R17, R17a a p, m, n, A, B, D a W jsou_definovány stejně jako v případě výše uvedeného obecného vzorce I a definují stabilní sloučeniny;
    pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C (R2) (R3)-Y-C (R1)-X-C (U) (R4)-, je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že
    U se zvolí z: -CONHOH, -C(O)NHOR12, -CO2H a běžných derivátů prekurzoru;
    R1 se zvolí z atomu vodíku,
    - (C0-C6) alkyl-S (O) p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-S (O)p- (C0-C6) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (C0-Cs) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    • · • · • · · · · · • · · · · · ·· · ···· · • · · atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny, ~ (Co-C8)alkylenarylové skupiny, ~ (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C0-C8) aryl- (C1-C4) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C8)alkylenbiarylové skupiny,
    - (Co-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (Co-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0) p- (C0-C8) alkylové skupiny],
    - (Co—C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (Co-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0) p- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C1-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [0- (Co-C8) alkylové skupiny],
    - (C0-C8) alkyl-O- (Co-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-O-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
    • · atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2RS, -CONR6R5, -CONRS(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
    R3 a R4 znamenají atom vodíku;
    R5 se zvolí z:
    - (CHR1Y) n-R9, -C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9, -C (R7R8)m-R9, —C (R7R8) m-arylové skupiny, -C (R7R8)m-heteroarylové skupiny, -C (R7R8) m-heterocyklické skupiny;
    Rs se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny, • ·
    375
    - (Ci-Cg) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-Cg)alkylenheteroarylové skupiny, _ (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenacylové skupiny;
    alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
    R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
    atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden
    376 až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -0-(Ci-C6)alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
    R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituovanou alkylovou skupinu, ve které se substituenty zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxy skupiny, karboxamidoskupiny, nebo sulfonamidové skupiny,
    - (Ci-C4)-alkylenarylové skupiny, substituované -(Ci-C8)-alkylenarylové se substituent karboalkoxyskupiny skupiny, ve které zvolí z:
    atomu vodíku, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, acylaminoskupiny, benzamidoskupiny, skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, halogenoskupiny, aryloxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny například dialkylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a arylaminoskupiny, guanidinomerkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxy • · • · skupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
    Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6-alkylovou skupinu, -S02-Ci-C6-alkylovou-substituovanou arylovou skupinu, -S02-arylovou skupinu,
    -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R12 se zvolí z:
    atomu vodíku, arylové skupiny, (C1-C10)-alkylové skupiny, aryl (Ci-C6)-alkylové skupiny, (C3-C11) -cykloalkylové skupiny, (C3-C10) -alkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C3-C10) -alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C2-Cio) -alkoxykarbonylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, (C5-C10) -cykloalkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonyloxy(Ci-C6 alkylové skupiny)-, arylkarbonyloxy(Ci~C6 alkylové skupiny)-, (C5-Ci2) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylové skupiny, • · • · · · • ·
    378 :
    [5- (Ci-C5 alkyl) -1,3-dioxacyklopenten-2-on-yl] methylové skupiny, (5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)methylové skupiny, (R17) (R17a) N- (C1-C10 alkylové skupiny)-,
    -CH(R13)OC(=O)R14,
    -CH (R13) OC (=0) OR15 nebo
    R13
    R13 ve kterých znamená atom vodíku nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je substituována 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    (C1-C4) -alkylové skupiny, (C3-C8) -cykloalkylové skupiny, (C1-C5) -alkoxy skupiny, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(C1-C5 alkylové skupiny),
    -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -S02(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -C02R17a, • · >· · ·»· · · · ·
    379 : : • · · * · · » · · · • « · · · ···· · « · · · · · • ·· · · · · · -C (=0)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l), arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami
    nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S(Ci-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (Ci-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N(R17) (R17a), -CO2R17a,
    -C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    R15 se zvolí z:
    alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová nebo cykloalkylové skupina je substituována 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (C1-C5 alkylové skupiny), -S(=0) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a), -CO2R17a, —C (=0) N (R17) (R17a) nebo -CVF„, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    arylové skupiny substituované 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    380 ·· · φφ ΦΦΦΦ ·· ·· ··· ·· * · · -» · • · ·· ·· · ·· * · φ φφ φ φ · · · φ
    Φ β ΦΦΦ 9 9 Φ ·· *»· atomu halogenu, fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, -S (Ci~C5 alkylové skupiny), -S(=O) (C1-C5 alkylové skupiny), -SO2(Ci-C5 alkylové skupiny), hydroxyskupiny, -N (R17) (R17a) , -C02R17a,
    -C(=O)N(R17) (R17a) nebo -CVFW, ve které v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
    R16 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;
    kombinace A, B a D a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v případě, že tyto kombinace poskytnou stabilní sloučeniny (jak jsou zde definovány);
    A může znamenat -(CH2)m~, -O-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -NR6(CH2)m-;
    B může znamenat vazbu nebo může být zvoleno z:
    -NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-,
    -S (0) p- (Ci-C6) -alkyl-HN- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    - (Ci-C6) -alkyl-NR11- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    -Ci~Cs-NH-arylové skupiny, -0- (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    - (Ci-C6)-alkyl-O-arylové skupiny, — S— (Ci-C6) -alkylové skupiny,
    - (Ci-C6)-alkyl-S-arylové skupiny,
    - (Ci-Cs)-alkylové skupiny, - (Ci-C6) -alkenylové skupiny,
    - (Ci-Ce) -alkinylové skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHCO-,
    -NR^CO-, -0C0-, -C00-, -0C02-, -R11NC0NR11-, HNCONH-,
    -OCONR11-, -NR^COO-, -HNSO2-, -SO2NH-, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, R^NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO-, -HNCNNH- a peptidovou vazbu imitující vazby;
    381
    D znamená -(CH2)m-;
    p může znamenat O, 1 nebo 2;
    m znamená celé číslo od 0 do 3; n znamená celé číslo od 1 do 4; W znamená -0-, -S(O)p- nebo NR10; Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -nr10so2-,
    peptidovou vazbu imitující vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, pod podmínkou, že makrocyklus, vyjádřený v obecném vzorci I pomocí -A-B-D-C (R2) (R3)-Y-C (R1) -C(U) (R4)je propojen minimálně 11 a maximálně 22 atomy.
    382
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, obecného vzorce IVa, nebo IVb nebo IVc nebo IVd, vyznačená tím, že
    HOHNOC
    R2
    IVa
    HOHNOC
    R2
    R11a /
    HOHNOC
    HOHNOC
    IVb nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo prekurzory účinné látky, ve kterých:
    R1 se zvolí z atomu vodíku,
    - (C0“Cg) alkyl-S(0)p- (Ci-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-C6) alkyl-O- (Cj.-C6) alkylové skupiny,
    - (C0-Cs) alkyl-S (0) p— (C0-C6) alkylenarylové skupiny, • · • · · · • · • ·
    383 • · « · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
    - (Co—C6) alkyl-O- (C0-C6) alkylenarylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a nenasycené alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, ve které se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidoskupiny,
    - (C0-C8)alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (C0-C8) aryl- (Ci-C4) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci~C8)alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (O) p- (Co-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (O) p-(C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (Ci-C4) alkylenaryl- (C0-C8) alkylenaryl- [S (0) p- (Co-C8) alkylové skupiny],
    - (Co-C8) alkyl-S (0)p- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-S (0)p-(Co-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný,
    - (Ci-C4) alkylenaryl- (Co-C8) alkylenaryl- [0- (C0-C8) alkylové skupiny], • · · · • · • φ
    384
    Φ Φ · · · φ φ φ φ • · φ · φ φ φ φ • φ · * φ · φ φ φ φ φ φ · φ · φφφ φφφ ·· · ·· · φ
    - (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenbiarylové skupiny,
    - (C0-C8) alkyl-O- (C0-C8) alkylenarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituovaný, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylskupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R2 se zvolí z atomu vodíku, -CO2R5, -CONR6R5, -CONRS(OR5), alkylové skupiny, alkylarylové skupiny, alkylheteroarylové skupiny, alkylheterocyklické skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, která je substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z:
    atomu vodíku, halogenoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (například fenoxyskupiny), aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny (například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, N-methylimidazolylové skupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, sulfonamidoskupiny, karboxamidoskupiny nebo karboalkoxyskupiny;
    R5 se zvolí z:
    - (CHRAn-R9, -C (R7R8) n-W-C (R7R8) m-R9, -C (R7R8) m-R9, -C(R7R8)m-arylové skupiny, C (R7R8)mCONR7R8, —C (R7R8)m-heteroarylové skupiny, • ·
    385
    -C (R7R8)m-heterocyklické skupiny;
    R6 se zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny,
    - (Ci-Cs) alkylenarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheteroarylové skupiny,
    - (Ci-C6)alkylenheterocyklické skupiny,
    - (Ci~C6)alkylenacylové skupiny;
    alternativně R5 a R6 mohou tvořit tří až osmičlenný kruh, případně nenasycený, obsahující 1 až 3 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, -NR6, -S(O)p nebo libovolné acylové skupiny, případně kondenzované na arylový kruh;
    R7 a R8 lze nezávisle zvolit z:
    atomu vodíku, R1, nebo mohou tvořit tří až sedmičlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasycenými vazbami, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny, případně obsahující -0-, -S(O)p, -NR6, případně kondenzované na substituovaný arylový kruh, ve kterém se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny,
    386 ·· · · · ···· · · · · • · « 9 ·· · · · · · • · · · · ·· · ···· · • «· · · · ·· · · · · · · «· «· karboxyskupiny, karboamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    R9 znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylový pěti nebo šestičlenný kruh, případně obsahující jeden až dva atomy dusíku, kyslíku, nebo S(O)p, případně substituovaný hydroxyskupinou, -O-(Ci~ C6)alkylovou skupinou, -O-acylenalkylovou skupinou, NHR10 nebo arylovou skupinou;
    R10 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu;
    R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 uhlíku, která zahrnuje větvené, cyklické a alkylové skupiny, substituovanou nižší skupinu, ve které se substituenty zvolí halogenoskupiny, aryloskupiny, atomu vodíku, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, až 6 atomy nenasycené alkylovou hydroxys kupiny například aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny, skupinu, skupinu, ve a substituent
    - (C1-C4) -alkylenarylovou
    - (Ci-C8) -alkylenarylovou zbytek substituován atomu vodíku, které je arylový zvolí z:
    se alkoxyskupiny, halogenoskupiny, aryloskupiny, hydroxyskupiny například fenoxyskupiny, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, • · « · c · • « · * · * • · • r • · ·
    387 .i acylaminoskupiny, například acetamidoskupiny a benzamidoskupiny, arylaminoskupiny, guanidinoskupiny, imidazolylové skupiny, indolylové skupiny, merkaptoskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny (například fenylthioskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, karboalkoxyskupiny nebo sulfonamidové skupiny;
    Rlla znamená atom vodíku, -S02-Ci-C6-alkylovou skupinu,
    -S02-Ci-C6-alkylovou-substituovanou arylovou skupinu,
    -S02-arylovou skupinu, -S02-substituovanou heteroarylovou skupinu, -COR9, -CO2t-Bu, -CO2Bn, ve kterých se substituent zvolí z:
    atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenoskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxyskupiny, karboxamidoskupiny nebo arylové skupiny;
    m znamená celé číslo od 0 do 5;
    n znamená celé číslo od 1 do 5;
    p může být 0, 1 nebo 2;
    W znamená -0-, -S(O)p- nebo NR10;
    Z znamená CH2 nebo atom kyslíku;
    Y se zvolí z: -CONR10-, -NH10CO-, -SO2NR10-, -NR10SO2-, peptidovou vazbu imitující vazby pětičlenného heterocyklického kruhu, který je nasycený, nenasycený nebo částečně nasycený a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že se zvolí ze skupiny zahrnující:
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(Nmethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(karboxymethyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(Nbenzylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(hydroxymethyl)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[L-(0methyl)tyrosin-N-methylamid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[L-(O-terc.butyl)serin-N-methylamid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-serin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(glycin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    389
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(D-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(beta-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[D-(O-terc.butyl)serin-N-methylamid]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(D-serin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-lysin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(L-valin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    trifluoroacetát 2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2[(2-pyridyl)-ethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(4 — methyl)piperazinylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2benzimidazolyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(2-imidazolyl)karboxamido]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(2benzimidazolyl)methylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
    390
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(3-imidazolyl)propylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[2-(4aminosulfonylfenyl)ethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(glycin-N,Ndimethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(1-adamantylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[(4-aminoindazolyl)karboxamido]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N,N-diethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N-isopropylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N-cyklopropylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(N-terc.-butylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nisopropyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nethyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Ncyklopropyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    • ·
    391
    Β · · ··· »·· «« e · · » « ·· ··
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(N-terc.butyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Ncyklobutyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nmorfolino)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(N-2hydroxydimethylethyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Nethylmethylpropyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(Ndimethylpropyl)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(N-(di-2hydroxymethyl)ethylamid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[glycin-(4-hydoxypiperidin)amid]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-(2-benzimidazolkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,5R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-isobutyl-2-[S-(methyl)-2fenylmethylkarboxamido]-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2- (karboxymethyl) [ 12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid;
    4S,7R,8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(N-methylkarboxamido)-[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid;
    4S,7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-isobutyl-2-(glycin-N-methylamid)-[12]paracyklofan-8-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R,6S-10-t-butoxykarbonyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido) -6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl)cyklotetradekan;
    hydrochiorid 2S,3R,6S-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3—fenyl-l-propyl)cyklotetradekanu;
    2S,3R,6S-10-acetyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido)-6(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3—fenyl-l-propyl)cyklotetradekan;
    2S,3R, 6S-10-benzensulfonyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido) -6-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-(3-fenyl-lpropyl) cyklotetradekan;
    2S,3R, 6S,12(R,S)-10-acetyl-5,10-diaza-2-(N-hydroxykarboxamido) -6-(N-methylkarboxamido)-12-methyl-l-oxa-4-oxo-3-(3fenyl-l-propyl)cyklotridekan;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(karboxymethyl)[ 10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(hydroxykarboxyl)[ 10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    393
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-methoxylethyloxy)karboxyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-fenylethyloxy)karboxy)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(1-(n-methylkarboximido)methylkarboxyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(N-methylaminosulfonyl)ethylkarboxamido)- [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-(N-methylaminosulfonyl)butylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(N-methylaminosulfonyl)hexylkarboxamido)- [ 10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(karbomethoxy)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(hydroxykarbonyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin(4—t— butoxykarbonyl) karboxymethyl) - [10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    hydrochlorid 2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(Lornithinkarboxymethyl)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamidu;
    • · · · • · · · · · · • · · · » · · « · · · · · · · · · • · * · · ·
    394
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-ornithin(4-tbutoxykarbonyl)-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    hydrochlorid 2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(Lornithin-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamidu;
    2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-lysinkarboxamid)[10 ] paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-serin(O-terc.butyl)-N-methylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(L-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(D-alanin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(glycin-Nmethylamid)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(benzylkarboxamido)[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(fenylethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(difenylethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(2-pyridyl)ethylkarboxamido) -[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    395 • · · · · ···· ·· · · ···· · · · ···· • · · · · · · · · · · · · ··· ·»· ··· • · ··· · * · · · ··
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(4-sulfonylaminofenyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(2-(4-morfolino)ethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    hydrochlorid 2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(4morfolino)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamidu;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1-imidazolyl)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    trifluoroacetát 2S, 3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3(1-imidazolyl)propylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamidu;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(cyklohexylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R,6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-methylpiperazin-lylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(dimethylkarboxamido)-[10]paracyklofan-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(N-methylkarboxamido)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    396 trifluoroacetát 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14isobutyl-7-methyl-2-[N-(2-pyridyl)methylkarboxamido]-cyklopent adekan-13-N-hydroxykarboxamidu;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[2-(5-methylthiazolyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(2-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(3-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[(4-pyridyl)karboxamido]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[4-(N-ethoxykarbonyl)piperidinkarboxamido]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S,13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[4-hydroxycyklohexylkarboxamido]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
    2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-N-methylamid)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-N,N-dimethylamid)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    397 ·· · ·· ···· ·· · · • · · ·· · · · · · • · · ·· · · · ···· · ··· ··· ··· ·· · ·· ·♦ · ·· ··
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-(glycin-2-pyridylamid)-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-2-(3,4,5,6-tetrahydropyridyl)amid]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-(4-hydroxy)piperidinamid]-cyklopentadekan-13-Nhydroxykarboxamid;
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-pyrolidinamid]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 13S, 14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-7-methyl2-[glycin-N-morfolinoamid]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    trifluoroacetát 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14isobutyl-7-methyl-2-[glycin-(4-methyl)N-piperazinylamid]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamidu;
    trifluoroacetát 2S,13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14isobutyl-7-methyl-2-[glycin-2-(5-methyl)thiazolylamid]cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamidu;
    2S, 13S,14R-1,7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-isobutyl-2[glycin-N-morfolinoamid]-cyklopentadekan-13-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-12isobutylcyklotridekan-11-(N-hydroxykarboxamid);
    9 9
    ΟΠΟ · · ····· · ··· · ·
    Ο 27 Ο ··· ··· 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(gycin-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(NE-H-L-lycin-a-N-H-amidtrifluoroacetát)-11-(N-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-alanin-a-N-methylamid) -11- (N-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(β-alanin-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-mesitylensulfonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll-(N-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-t-butyloxykarbonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid);
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-12isobutylcyklotridekan-11- (N-hydroxy-karboxamidu) hydrogenchlorid;
    5S, 8R,9S-6-aza-2,7-dioxo-5-(N-methylkarboxamido)-l-oxa-8isobutylcyklododekan-9- (N-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-7-N-benzensulfonyl-l,7-diaza-8,13-dioxo-2-(Nmethylkarboxamido) -12-isobutylcyklotridekan-ll- (N-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7(p-amino-N-benzensulfonyl)-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid);
    • ·
    399
    2S, 11S, 12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-trifluoromethansulfonyl-12-isobutylcyklotridekan-ll-(Nhydroxykarboxamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-methylkarboxamido)-7N-(N-methylimidazol-4-sulfonyl)-12-isobutylcyklotridekan11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-norleucin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S, 11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-serin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(glycin-N-dimethylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12(R)-isobutylcyklotridekan-2(S)-(glycin-N-1,2-ethylendiamin-N',N'-dimethylamid)11(S)-(N-hydroxykarboxamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(glycin-N-morfolinoamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-leucin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid);
    2S,11S,12R-1,7-diaza-8,13-dioxo-12-isobutylcyklotridekan-2(L-threonin-a-N-methylamid)-11-(N-hydroxykarboxamid).
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    400 ·« fr ·· ···♦ · · · · ···· · · · · · · · • · · ·· · · * ···· · • · · ··· ··· • · ··· ·« · ·· ··
  12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
  14. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 4.
  15. 15. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 5.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 6.
  17. 17. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 7.
    • ·
    401 ./
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačen tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 8.
  19. 19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 9.
  20. 20. Farmaceutická kompozice vyznačen tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10.
  21. 21. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 savci, který toto léčení potřebuje.
  22. 22. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 2 savci, který toto léčení potřebuje.
  23. 23. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 3 savci, který toto léčení potřebuje.
    • · · ·· ···♦ ·* ·· * · · · · · · ··»·
    402 • · · · · · · · ···· « ··· · · · · · • · ·*· ·« · · · · ·
  24. 24. Způsob léčeni zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 4 savci, který toto léčení potřebuje.
  25. 25. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 5 savci, který toto léčení potřebuje.
  26. 26. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 6 savci, který toto léčení potřebuje.
  27. 27. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 7 savci, který toto léčení potřebuje.
  28. 28. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 8 savci, který toto léčení potřebuje.
    • · · ·· · ·99 · · ·· • · ·· ·· · · · 9 ·
    403 • · 9 9 9 9 9 9 99 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 99 9 9 9 9 99 9
  29. 29. Způsob léčeni zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 9 savci, který toto léčení potřebuje.
  30. 30. Způsob léčení zánětlivé choroby u savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 10 savci, který toto léčení potřebuje.
  31. 31. Způsob podle některého z nároků 21 až 30, vyznačený tím, že podáním je orální podání.
  32. 32. Test pro detekci inhibitorů aggrekanázy, vyznačený tím, že zahrnuje:
    (a) generování rozpustné aggrekanázy stimulací chrupavkových desek;
    (b) detekování aggrekanázové enzymatické aktivity použitím rozpustné aggrekanázy, generované v kroku (a) a monitorování produkce aggrekanových fragmentů, obsahujících koncové zakončení ARGSVIL;
    (c) vyhodnocení inhibice aggrekanázy porovnáním množství produktu, vyprodukovaného v přítomnosti sloučeniny, s množstvím produktu, vyprodukovaným v nepřítomnosti sloučeniny.
CZ981447A 1995-11-14 1996-11-13 Nové makrocyklické sloučeniny jako metaloproteinázové inhibitory CZ144798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US668495P 1995-11-14 1995-11-14
US64690296A 1996-05-08 1996-05-08
US74343996A 1996-11-01 1996-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ144798A3 true CZ144798A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=27358171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981447A CZ144798A3 (cs) 1995-11-14 1996-11-13 Nové makrocyklické sloučeniny jako metaloproteinázové inhibitory

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0863885A2 (cs)
JP (1) JP2000502050A (cs)
CN (1) CN1202161A (cs)
BR (1) BR9611563A (cs)
CA (1) CA2237524A1 (cs)
CZ (1) CZ144798A3 (cs)
EE (1) EE9800115A (cs)
HR (1) HRP960533A2 (cs)
HU (1) HUP0201479A2 (cs)
IL (1) IL124366A0 (cs)
LV (1) LV12167B (cs)
MX (1) MX9803851A (cs)
NO (1) NO982185L (cs)
PL (1) PL326714A1 (cs)
SI (1) SI9620120A (cs)
SK (1) SK63498A3 (cs)
WO (1) WO1997018207A2 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9820B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf x secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
EA200001007A1 (ru) 1998-03-31 2001-04-23 Дюпон Фармасьютикалз Компани Фармацевтические препараты для визуализации ангиогенных расстройств
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1084113A1 (en) 1998-06-11 2001-03-21 Du Pont Pharmaceuticals Company A process for the preparation of macrocyclic metalloprotease inhibitors
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
AU2371400A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CN1356913A (zh) 1998-12-18 2002-07-03 杜邦药品公司 玻连蛋白受体拮抗剂药物
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6649377B1 (en) 1999-05-10 2003-11-18 Syntex (U.S.A.) Llc Human aggrecanase and nucleic acid compositions encoding the same
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6989139B2 (en) 2000-02-15 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
IL147629A0 (en) 2000-06-01 2002-08-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005044780A1 (ja) * 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
EP2429290B1 (en) 2009-05-11 2014-01-01 Purdue Research Foundation Compounds and methods for treating aids and hiv infections
RU2598840C2 (ru) 2011-05-19 2016-09-27 Фундасион Сентро Насиональ Де Инвестигасионес Онколохикас Карлос Iii Новые соединения
CN102276546B (zh) * 2011-05-31 2014-06-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作蛋白聚糖酶调节剂的化合物及其应用
CN108623530B (zh) * 2016-09-18 2021-05-11 广西师范大学 1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-硫酮衍生物及其合成方法和应用
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
US5427954A (en) * 1992-04-29 1995-06-27 Shriner's Hospitals For Crippled Children Compositions and methods for detection and treatment of human osteoarthritis

Also Published As

Publication number Publication date
PL326714A1 (en) 1998-10-26
SK63498A3 (en) 1999-01-11
SI9620120A (sl) 1999-06-30
MX9803851A (es) 1998-09-30
BR9611563A (pt) 1999-03-02
IL124366A0 (en) 1998-12-06
WO1997018207A3 (en) 1997-07-24
LV12167B (en) 1999-03-20
NO982185L (no) 1998-07-13
CN1202161A (zh) 1998-12-16
JP2000502050A (ja) 2000-02-22
CA2237524A1 (en) 1997-05-22
HRP960533A2 (en) 1998-04-30
NO982185D0 (no) 1998-05-13
EE9800115A (et) 1998-10-15
LV12167A (lv) 1998-11-20
WO1997018207A2 (en) 1997-05-22
EP0863885A2 (en) 1998-09-16
HUP0201479A2 (en) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ144798A3 (cs) Nové makrocyklické sloučeniny jako metaloproteinázové inhibitory
US5703092A (en) Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
WO1995029892A1 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
US5691381A (en) Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
Leonhardt et al. Design and biological evaluation of tetrahydro-β-carboline derivatives as highly potent histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitors
JP2002541138A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ−α、およびアグレカナーゼの阻害剤としての新規アミド誘導体
WO1991015487A1 (fr) Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1
KR101689983B1 (ko) 아그레카나제 억제제
CN110143900B (zh) 使用sirt2调节剂的治疗方法
US6281352B1 (en) Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US7465721B2 (en) 2-hydroxytetrahydrofuran derivatives and use thereof as medicaments
Van Rompaey et al. A versatile synthesis of 2-substituted 4-amino-1, 2, 4, 5-tetrahydro-2-benzazepine-3-ones
US6620823B2 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
BRPI0619848A2 (pt) (2,5-dioxoimidazolidin-1-ila)-n-hidróxi-acetamidas como inibidores de metaloproteinase
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
EP0858262B1 (en) Thrombin inhibitors
AU1272697A (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
Quéléver et al. New β-strand macrocyclic peptidomimetic analogues containing α-(O-, S-or NH-) aryl substituted glycine residues: synthesis, chemical and enzymatic properties
KR20030024915A (ko) 치마제 저해물로서의 피롤리딘 유도체 및 그 용도
KR19990067592A (ko) 메탈로프로테아제 억제제로서의 신규한 마크로사이클릭 화합물
LT98068A (lt) Nauji makrocikliniai junginiai kaip metaloproteazės inhibitoriai
EP1911762A1 (en) Amino alcohols and their use as renin inhibitors
HRP950259A2 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
CZ2001276A3 (cs) Inhibitory urokinázy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje