SK63498A3 - Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors - Google Patents

Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK63498A3
SK63498A3 SK634-98A SK63498A SK63498A3 SK 63498 A3 SK63498 A3 SK 63498A3 SK 63498 A SK63498 A SK 63498A SK 63498 A3 SK63498 A3 SK 63498A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
groups
aryl
substituted
Prior art date
Application number
SK634-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu-Biao Xue
Robert J Cherney
Carl P Decicco
William F Degrado
Xiaohua He
Carl N Hodge
Irina C Jacobson
Ronald L Magolda
Elizabeth C Arner
Jingwu Duan
David J Nelson
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of SK63498A3 publication Critical patent/SK63498A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka makrocyklických molekúl, ktoré inhlbujú metá 1 o p r o t e i n á z y o r á t a o e a g g r e k a o á z y, p r - o d u k c: 1 e o á d o r o o é h o nekro t ického faktora ( TIMF), farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto molekuly a ich použitia ako farmaceutických činidiel. Tieto zlúčeniny predstavujú predovšetkým inhibítory metaloproteináz, ktoré; sa zúčastňujú na degradácii tkanív, a Inhibítory n ti uvolnenie nádorového nekrotického faktora.
D o t c r a j š í s t a v t e clm i k y
Teraz sa zistilo, že metaloprotelnázy (IMP) sú enzýmy, ktoré f> r a j ú d ô 1 e ž i t ú ú 1 o h u r i ' n e r i a d e n e j d e š t r u k c i i s p o .j i v o v é h o tkaniva vrátane proteoglykánu a kolagénu, ktorá vedie k resorpcii e x t r a c e 1 u 1 á r n e j m a t r i c e. T o j e z n a k om m n o h ý c h p a t o 1 o g 1 c k ý c h stavov, napríklad kĺbového reumatizmu a osteoartritídy C zápalu kostí a kĺbov), ulcerácie rohovky, epidermálnej ulcerácie alebo ž a 1 ú d o č n ý c h v r e d o v; n á d o r o v ý c h m e t a s t á z a 1. e b o 1 n váz i e; perlodontálnych chorôb a chorôb ozubice a kostí. Tieto katabolické: enzýmy sú zvyčajne mierne regulované: pôsobením š p e c i f i c k ý c h i n h i. b í borov, n a p r í k 1 a d a 1 f a - 2 - m a k r o g 1 o b u 1 í n o v TI IM P < t k a n i. v o v é h o i n h i b í t o r a m e t a 1 o p r o t e i n á z y ) , k t o r é; t v o r i a s IM P inaktívne komplexy, na úrovni svojej syntézy a takisto na úrovni e x t r a c e 1 u 1 á r n e ...j a k t i v i t y .
Osteoartritída a kĺbový reumatizmus (OA, resp. RA) sú deštruktívne choroby kĺbovej chrupky, pre ktoré je charakteristická lokalizovaná erózia povrchu chrupky. Zistilo sa, že kĺbová chrupka hlavice stehennej kosti pacientov trpiacich (JA má napríklad v porovnaní s kontrolnou vzorkou zníženú k o n c e n t r á c i u z a b u d o v a n é h o rád 1 o a k t í v n e z n a č e n é Ho s í ranu, č o naznačuje zvýšenú mieru degradácie chrupky v prípade (JA (IMankin a kol., J. Bone Joirit Surg. 52A, 1970, 424 až 434). V cicavčích bunkách exitujú štyri triedy proteínových degradačných enzýmov.· serínové, cysteínové, asparágové a metaloproteinázy. 7... dostupných znalostí, vyplýva, že je to práve metaloproteináza, ktorá Je zodpovedná za degradáciu extracelulárnej matrice kĺbovej chrupky v pr ípade ('.'JA a RA. Pokial ide o osteoartr itiekú chr upku, zist i la sa zvýšená aktivita kolagenáz a str om e lyží. n u a táto aktivita korelovala so závažnosťou lézie C Hankin a kol., Arthribis Rheum. 21, 1978, 761 až 766, Woessner a kol., Arthritls Rheum. 26, 1983, 63 až 68 a ibld. 27, 1984, 305 až 312). Okrem toho bola identi fikovaná aggrekariáza C čo je novo identi fikovaná metaloprotelnázová enzymatioká aktivita), ktorá predstavuje špecifický štiepny produkt proteoglykánu, zisteného u pacientov trpiacich kĺbovým reumatizmom a osteoartritídou C.Lohmander L.S. a kol., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214 až 22).
ľletaloproteinázy (HR) sa teda ako kľúčové enzýmy zúčastňujú na deštrukcii cicavčej chrupky a kosti. Dá sa očakával, že patogenézu týchto chorôb je možné úspešne modifikovať podaním HP Inhibítorov a pre tieto ciele bolo navrhnuté množstvo zlúčenín C pozri Wahl a kol., Ann. Rep. ľled. Chem. 25, 175 až 184, AP, San Diego, 1990) .
mak r o c y k '1 i. c: k é m o ľl.. e k u 1 y, k t o r é m e t a 1 o p r o t e i n á z y . T i e t o o o v é
P r e c J1 o ž e; n ý vynález, p o p i s u. j e inhibujú aggrekanázu a ďalšie molekuly sú poskytnuté ako terapeutické činidlá, ktoré ochránia chrupku. Inhibícia aggrekanázy a ďalších metaloproteináz týmito novými molekulami bráni degradácii chrupky popísanými enzýmami, čím zmierňuje patologické podmienky osteoartritídy a kĺbového reumatizmu.
Nádorová nekrotický faktor CTNF) je s bunkou spojený cytokín, ktorý je spracúvaný z 26kd prekurzorovej formy ná 17kd aktívnu formu. Ukázalo sa, že TNF je hlavným mediátorom zápalu, horúčky a odpovedí akútnej fázy u ľudí a zvierat, ktoré sú podobné prejavom pozorovaným počas akútnej infekcie a šoku. Nadbytok TNF7 sa ukázal ako smrteľný. Teraz, je úplne zrejmé, že blokáda účinkov TNF pomocou špecifických protilátok môže byt pri rôznych podmienkach, zahrnujúcich au toimunitné choroby, napríklad kĺbový reumatiznius CFeldmari a kol., o e i n z u 3. í n o v o d e p e n d e n t n ú c u k r o v k u
L a n c e t, 1994, 344, 3. 3.95),
C Lohmander L. S. a kol., až. 22) a Crobnovu chor obu
Immunol. 81, 3.990, 301),
Arthrltis Rheum. 36, 1993, 3.214
CMacDonald T. a kol. , Clin. Exp
úspešná.
P r e d 3. o ž e n ý v y n á 1 e z p o p i s u j e inhibujú túto konverziu a tým
ZlúCeniny, ktoré Inhibujú produkciu INF, sú teda terapeuticky dôležité pre liečenie zápalových porúch. Nedávno sa ukázalo, že matricová metaloproteináza alebo rodina metaloproteináz, neskôr známa ako TNF-korivertázy CTNF-C), a takisto ďalšie 1*1 P sú schopné štiepiť TNI- z jeho inaktlvnej formy na aktívnu formu CGearirtg a kol., Náture, 1994, 370, 555).
m a k r- o t:: y k 3. i o ké m o 3. eku 3. y, k t o r é vylučujú z buniek aktívny TNF-aí.
Tieto nové molekuly poskytujú prostriedok mechanizmu založeného na terapeutickom vmiešavaňi pre choroby, ktoré zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom septický šok, hemodynamický šok, septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, Crobnovu chorobu, zápalové črevné choroby, mykobakteriálnu infekciu, m e n i n g i 11 d u, p so r i. á z u, k o n g e s t i v n e s r d co v é z 1 y ha n i e, f i b r o t i c k é poruchy, kachexiu, vypudenie štepu, rakovinu, choroby zahrnujúce angiogenézu, autolmunltné choroby, kožné zápalové choroby, kĺbový r e um a 11 z m u s, s k 3. e r č z u m u 3. t i p 1 e x, p o š k o d e n i a s p ô s o b e n é r a d i á c i o u, h y p e r o x i c k é ti 3. v e o 3. Á r n e p o š k o d e n 1. e HIV a n e 1. n z u 3. i n o v o d e p e n d e n t n ú cukrovku.
Pretože u vážnych chorobných stavov, ktoré sú takisto c h a r a k t e r i s t i c k é t k a n i v o v o u d e g r a d á c i o u m e d i o v a rt o u p om o c o u 1*11*1 P, bola zaznamenaná nadbytočná produkcia INF, sú pre choroby, pri ktorých prebiehajú obidva mechanizmy, ve3.'.ml výhodné zlúčeniny, ktoré inhibu jú ako produkciu l*IMP, tak aj produkciu. INF.
Existuje niekolko patentov, ktoré popisujú ΓΙΓΙΡ inhibítory na báze hydroxamátov a karboxylátov.
Medzinárodná publikácia PC3” WťJ 92/213260 popisuje N-karboxyalkylpeptidylové zlúčeniny s všeobecným vzorcom:
ίΑΑ]χ u ktorých AA znamená aminokyselinu, ako inhibítory chorôb m e d i o o a n ý o h m a t r i o o o o u m e t a 1 o p r o t e i n á z o u .
Medzinárodná publikácia PCT WO 90/05716 popisuje kolagenázové inhibítory na báze kyseliny hydroxámovej, ktoré majá všeobecný vzorec:
Medzinárodná publikácia PCT WO 92/13831 popisuje príbuzné hydroxámové kyseliny, vykazujúce kolagenázovú inhibičriú aktivitu, s všeobecným vzorcom:
Medzinárodná publikácia PCT m e t a 1 o p r o t e i n á z o v é i n h 1 b 11 o ry, ktorým i aminokyselín s všeobecným vzorcom:
WO
94/02446 p o p i s u j e d e r iv á t y p r1r o dných ο
Μ e d z i 11 á r o d n á p u b 1 i. k á c: 1 a P C T W0 95/09841 p o p i s u j e z 1 ú č e n i n y, ktorými sú deriváty kyseliny hydroxámovej ako inhifoltory produkcie cytokínu.
Európska patentová prihláška č. 574,758 Al popisuje deriváty kyseliny hydroxámovej ako kolagenázové inhibítory s všeobecným vzorcom ·.
GB 2 268 934 a WO 94/24140 nárokujú hydroxamátové inhibítory MľlP ako inhibítory INF- produkcie.
Zlúčeniny padla vynálezu pôsobia ako inhibítory IJ h P predovšetkým aggrekanázy a TIMF-C, čim zabraňujú strate a deštrukcii chrupky a predstavujú prevenciu pred zápalovými poruchami zahrnujúcimi TNF. Kyselina hydroxámová, kyselina karboxylová a ich deriváty sú cyklickými zlúčeninami, ktoré teda nemajú peptldovú povahu, čo predstavuje značnú výhodu oproti e x i s t u j ú c i m i n h i b í tor' o m, p r e t o ž e v y k a z u j ú vynikaj ú c e farmako-kinetické parametre. Prednosťou týchto molekúl .je r o z p u s t n o s ť v o v o d e a o r á 1 n a b i o 1 o g i'c k á d o s t u p n o s ť .
P o d s t a t a v y n á 1 e z u
Vynález poskytuje nové hydroxáinové kyseliny a karboxylové kyseliny a ich deriváty s všeobecným vzorcom Cl) (pozri nižšie).
k t o r é s ú p o u ž i t e 1 n é a g g r e k a n á z y a T N F - C.
a k o i n h i b 11 o r y m e: t a 1 o p r o t e i n á z, n a p r í k 1 a d V y r i á 1 e z t a k i s t o zahrnú j e f a r m a c e u 11 c: k é kompozície obsahujúce zlúčeninu s všeobecným vzorcom Cl) a spôsoby použitia týchto zlúčenín pri liečení artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb pacienta.
Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické súpravy, ktoré obsahujú jednu alebo viac nádobiek s farmaceutickými dávkovými .jednotkami, ktoré obsahujú zlúčeninu s všeobecným vzorcom Cl) na liečenie artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb.
V y n á1ez zahrnuje spôsoby 1nh1bic1e met a1oproteináz, napríklad aggrekanázy a TNF-C a spôsoby liečenia artritídy podaním zlúčeniny s všeobecným vzorcom C ľ) v kombinácii s iným alebo niekoľkými sekundárnymi terapeutickými činidlami, zvolenými z ďalších Inhibítorov metaloproteináz, napríklad z aggrekanázy a TMI--C, a/alebo terapeutických činidiel na liečenie artritídy a zápalov.
Vynález poskytuje nové hydroxámové kyseliny a karboxylové kyseliny a ich deriváty s všeobecným vzorcom Cl) (pozri nižšie), ktoré sú použiteľné ako inhibítory metaloproteináz, napríklad aggrekanázy a TNF-C. Vynález takisto zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl) a spôsoby použitia týchto zlúčenín pri liečení artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb a pacienta.
Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické súpravy obsahujúce ..jednu alebo viac nádobiek s farmaceutickými dávkovými .jednotkami, ktoré obsahujú zlúčeninu s všeobecným vzorcom Cl) na liečenie; artritídy a ďalších vyššie popísaných zápalových chorôb.
Vynález zahrnuje spôsoby inbibície metaloproteináz, napríklad aggrekariázy a TNI--C ti spôsoby liečenia artritídy podaním zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD v kombinácii s iným alebo niekoľkými sekundárnymi terapeutickými činidlami, zvolenými z ďalších metaloproteináz, napríklad z aggrekariázy a TNF-C, a/alebo terapeutických činidiel na liečenie artritídy a zápalov.
V nasledujúcom popise: — symbolizuje miesto naviazania.
Cl] Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecným vzorcom Cl)
Všeobecný vzorec: I
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich prekurzorové formy, v ktorých:
U sa zvolí z.- -COaH, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -MC OH) COR1 l, -SN^H^R^, -SONI-IR^, CHaCOaH, POCOH)S,
POCOH)NHR<&, CHaSH, -CC O) NHOR122, -COÄR1S- a bežných prekurzorových derivátov;
R1 sa zvolí z atómu vodíka,
-C Co-06)alkyl-SC CD p-C CCA) alkylovej skupiny,
-C Co-0A) alky 1-0 -C Cx-0ώ) alkylové J skupiny,
.....C Co -C’t,) alkyl-SC C.D p-C Co-C6) alkylénar ylovej skupiny,
-C Co-ClíD alkyl-O-C CO-CÄ) alkylénar ylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alky love: j skupiny, v ktorej sa substituerit zvolí z......CCo~C Cosubst -CCO-ccx·· -C Co • c co je a r -C Civej e a t óm u v o d í k a, h a 1. o g é n s k u p i n y, h y d r o x y s k u p 1 n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d f e n o x y s k u p i n y ), a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m í r i o s k u p i r i y, d i a 1 k y 1 a m 1 n o s k u p i n y, a c: y 1 a m 1 n o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d a c: e t am 1 d o s k u p i n y a b e n z am i d o sk u p i n y), a r y 1 am i n o s k u p 1 n y, g u a n 1 d 1 n o s k u p i n y, M - m e t y 1 i m í d a z o 1 y 1 o v e. j s k u p i n y, i. m i d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, 1 n d o 1 y 1 o v e j s k u p 1 n y, m e: r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 111 o s k u μ:> i n y, ary 11 j. o s k u p í n y C n a μ:> r í k 1 ta d f e: n y 11 j. o - s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p 1 n y, k a r b o x am i d o s k u p d. n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e fo o s u 1 f ó n am i d o s k u p i n y,
C. θ ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,
C,::,) alkylénar ylove j skupiny, v ktorej je arylový zvyšok Ituovaný,
C o ) a r y 1 - C C :L - C 4 ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e: j s k u p i n y, (j θ) a 1 k y 1 é r i b i a r y 1 o v e j skupiny,
C ) a 1 k y 1 - S C 0 ) p - C C o - C. ® ) a 1. k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,
C© ) alkyl -S C O) p-C Co -C® ) alkylénar ylovej sk upirty, v k t or e j ylový zvyšok substituovaný,
C z,.) a 1 k y 1 é n a r y 1 - C C o - C ® ) a 1 k y 1 é n a r y 1. - í.'. S C CJ) p - C C o - C. f:1) a 1 k y 1 o skupiny],
-C Co-CeD alkyl-SC CJ) p-C Co-C®) alkyléribiarylovej skupiny,
- C Co-C0) alkyl-0 -C Co -C(a) alkylénar ylove: j skupiny,
-C Co—C®) alkyl-SC CD p-C Co Cn) alkylériarylove j skupiny, v k tor e j je arylový zvyšok substituovaný,
- C C x - C ) a 1 k y 1 a r y 1 - C C o - C ® ) a 1 k y 1 é n a r y 1 - L C J- C C - C θ ) a 1 k y 1 o v e ...j skupiny],
-C Co-C®> alkyl-O-C Co-C®) alkylénbiar ylove j skupiny, o
v ktorej ...je
- < C o -1?. ,=,) a 1 k y 1 - 0- C (ľ. o - C θ ) a 1 k y 1 é o a r y 1 o v e j s k u p :i. rt y ,, arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí, z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami, u h 1 í. k a, h y d r o x y s k u p x n yh a 1 o g ó n s k u p ::i. n y, a 1 k o x y s k u p i n y, am i. n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a mri., n o s k u p i. n y, d i a 1 k y 1. a m i. n o s k u p x n y, a c y i. a m i. n o s k u p i n y, t x o skupiny, t i. o a 1ky 1 - s k u p j. n y, k ar boxy s k u p i n y, kar b o á m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o a r y 1 o v e j s k u p i. n y;
R2’· sa zvolí z alkylovej arylovej skupiny, skupiny, atómu vodíka, -Cas,Rs, -CONR^’R55, CONR&< 0R's), s k u p 1. n y, a 1 k y 1 ary 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1. h e t e r o s k u p > i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1 i. c: k e J s k u pi n y, a r y 1 o v e ...j h e t e r o a r y 1 o vej s k u p i n y a 1 e b o h e t e r o o y k 1 i. c k e ...i ktorá ...je substituovaná .jedným alebo nxekolkými.
substituentmi, zvolenými' z .· atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i. n y, a r y 1 o x y s k u p 1. n y C n a p r í. k 1 a d f e n o x y s k u p i n y ), am in o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m in o s k u p i n y, d i a 1 k y 1. a m i n o s k u p i. n y, a c:: y 1 a m x n o s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d a c: e t a m x do s k u p x n y a benzamidoskupiny), . arylaminoskupiny, guani.di.nos k u p i. n y, M - m e t y 1 im x d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, i m x d a z o 1 y 1 o v e ...j s k u p i. n y, 1. n d o 1 y 1 o v e ...j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, n i ž š e ...j a 1 k y 11 i. o s k u p i n y, a r y 11 i o s k u p i. n y (n íi p r í k 1 a d f e n y 11 i o s k u p x ny ), k a r b o x y s k u p x n y, s u 1 f ó n am i. d o s k u p x n y, k a r b o x am x d o s k u p i n y a 1 e b o k a r b o a 1 k o x y s k u p 1. n y ;
R5 sa zvolí z:
atómu vodíka, hydroxyskupiny, OR'’, aminoskupiny, -NHR'’, -M C R ώ , - C C i - C ώ i a 1 k y 1 o v e ...j s k u r> J. n y, -C C :L - C ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j skupiny, -SR'’, halogenidu alebo nitrilu;
alternatívne Ra a R:3môžu tvoriť troj až osemčlenný nasýtený, nenasýtený, arylový, heteroarylový alebo heterooyklxeký kruh;
R”' sa zvolí z:
atómu vodíka, hydroxyskupxny, -0RÄ, aminoskupiny, -NHR<Í>,
1.0
.....N CR Ä ), -(. Ľ- CA)alkylovej s l< u p i n y, - C C :l. - C Ä ·) a 11< y 1 é n a r y 1 o v e. j skupiny, SCO) ρ-C0:ι.~0ώ)alkylovej skupiny, halogenidu alebo nibrilu;
Rs sa zvolí z:
-C CHR'Y) CC RxR,a) , ,-W-CC RXRÍJ) .....RO CC RXRCI) „-R“5’,
CC RxR‘::')rn-ar ylovej skupiny, -CCRxRe)ni-CONRxRe',
- C C R x RG3) „,.....s u b s t i t u o vari e j h e b e r o a r y 1 o vej s k u p i n y,
- C C R 7 R ® - s u b s t i b u o v a n e j b e t e r o c y k 1 i o kej s k u p 1 n y, v k b o r ý o h sa subsbibuenb zvolí z:
abómu vodíka, alkylovej skupiny s '1 až 5 atómami u h 1 í. k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o <3 é n s k u |: > i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a m 1. no s k u p Iny, m o n o a ľl. k y 1 and.no s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p 1 n y, a c y 1 am :i. n o s k u p iny, b i o s k u p i n y, b i o a 1 k y 1 sk upiny, k ar boxysk upiny, k arboxamidosk upiny alebo a r y ľl . o v e . j s k u p i n y;
R*5’ sa zvolí z:
abómu vodíka, alkylovej skupiny,
-C C x -(?.ώ) alkyľLénarylove j skupiny,
-C C x -CA)a1k y1énheberoary1ove_j skúpiny, · w
- C C x - C Ä ) a 1 k y 1 é n h e b e r o o y k 1 i c k e j s k u p i n y,
- C C x - C ώ ) a 1 k y 1 é n a c: y 1 o v e j s k u p i. n y, alternatívne R'55 a p r í p a d n e n e nasýtený, abómu kyslíka, -NR*,
R** môžu bvorib broj až osemčlenný kruh, obsahujúci 1 až 3 heberoabómy, zvolené z -- S CO) p a 1 e b o 1 u b o v o 1 n e j a c y 1 o v e j s k u |; > i. n y, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;
Rx a R® je možné nezávisle zvoliť z t atómu vodíka, R1, alebo môžu bvorib broj až sedemčlenný subsblbuovaný kruh s 0 až 3 nenasýbenýml väzbami, v ktorom sa subsbibuenb zvolí, z abómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 abómaml u h 1 í k a, h y d r o x y s; k u r> i n y, h a ľl. o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminoskupiny, dialkylani i n o s k u p i n y, a c y 1 am i n o s k u p i n y, b i o s k u p i n y, b i o a 1 k y 1 11 s l< u p iny, kar b o x ý s k u p i h y, k a r b o a τη 1 d o s k u p i n y ale b e
ar'ylove :j skupiny;
prípadne ob isahujúci -0-, -SCO) p, NR6, s prípadnou
kondenzáciou n a s u b s t í t u o v a n ý arylový kruh, v ktorom sa
s u b s 111 u e n t z v o 3. í z :
atómu vo d í k a, a 3_ k y 3_ o v e j skupiny s 3. až b atómami
uhlíka, (ί y d r o x y s k u i n y, halogéne ;k upiny. alkoxy-
s k u p 1 n y, am 1 n o s k u p i n y, m e n o a 3. k y 3. am j. n o s k u p 1 n y, d i a 3. k y 3.. am 3.. n o s k u μ:· i n y , a c y 1 am 3. n o s k u p i n y, bi o s k u p í n y, t ::i_ o a 3. k y 3. s k upiny, k a r b a x y s k u μ:> 1 n y, k a r b o x a m i d o s k u p i n y a 3. e b o a r y 1 o v e .j s k n p i r t y ;
znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkýlový pat alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, -0-C Ci-C6) alkylovou skupinou, -O-aeylalkylovou s k u p 1. n o u, N H R ' ° a 3. e b o a r y 1 o v o u s k u p i n o u;
R1Q znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
R“ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z.· atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u r··1 i n y, a r y 3. o x y s k u μ-:> i. n y C n a p r í k 3. a d f e n o x y s k u p iny), a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, a c y 3- a m i n o s k u p i n y C napr íklad acetamidoskupiny či benzamicloskupiny), ary 1 a m i n o s k u μ:> i n y, g u a n i. d i n o sk u p i n y, im i d a z o 1 y 3. o v e j skupiny, indolylovej skupiny, merkaptoskupiny, a 3.. k y 3_ t i o s k u p i n y, a r y 111 o s k u p i n y C n a p r í k 3. ad f e n y 3. t i o sk upiny), k arboxyskupiny, k arboxamidoskupiny, k a r b o a 3. k o x y s k u p i n y a 3. e b o s u 3. f ó n a m i d o s k u μ:> 1 n y,
- C C :l. -- C ) - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,
- C C x - C ) - a 1 k y 1-C C x -- C θ ) či 1 k y 1 é n a r y 3.. o v e j s k u p iny,
- C C j. -CB) -alk ylénbiar ylove j sk upiny.
s u b s 111 uovan e. j - < C- C e )-alk y 1 é n a r y 1 o v e ...i s l< u p i n y, v k t o r e j s a substituent zvoli z ;
atómu vodíka, halogónskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p 1 n y ( n a p r 1. k 1. a d f e n o x y s k u p i ny ), am 1 rt o s k u p 1 n y, d 1 a 1 k y 1 am i n o s k u p 1 n y, a o y 1 am i n o s k u p 1 n y C napr í klad acetamidoskupiny a benzamidoskupíriy), aryl a m In o s k u p 1 n y, g u a n 1 d j., n o s k u p i n y, 1 m 1 d a z o 1 y 1 o v e J s k u p1ny, indo1y1ovej sk up1ny, merk apt osk u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 1.1 i. o s k u p i r t y C n a p r í. k 1 a d f e n y 11 i o s k u p 1 ny ) , k a r b o x y s k u p 1 n y, karí::) o x a m i d o s k u p i n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s li 1 f ó n a m 1 d o s k up 1 n y, p11·'' znamená atóm vodíka
-Síla-C i-Ct,-alkylovú skupinu,
-St)x.-C:i.-C^-alkylénar ylovú skupinu, v ktor ej je arylový zvýš o k s u b s 111 u o v a n ý, - S 02 -· a r y 1 o v ú s k u p 1 n u, - S 0» - s u b s t i tuovanú heteroarylovú skupinu, -COR'3’, -CO^t-Bu, -C0sl3n alebo -alkylénarylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, pričom substituent sa zvoli, z;
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 11 k a, h y d r o x y s k u p j. n y, h a 1 o g é n s k u p i r t y, a I. k o x y -s k u p iny, am i n o s k u p i n y, m o n o a 1 kylamj.no s k u p j. n y, d i a 1 k y 1 -aminoskupiny, acylaminoskupiny, tioskupiny, tioalkylsk upiny, k ar boxýsk upiny, k arboxamidosk upiny alebo a r y 1 o v e j s k li p j. n y ;
sa zvoli z: atómu vodíka, a r y 1 o v e .j s k u p i n y,
C C- C j. o ) - a 1 k y 1 o v e .j s k u p j. n y, ary ľl.. C C - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,
C Cs-Ci :l ) -cykloalkylovej skupiny, < C 35 - Co ) -- a 1 kyj. k a r b o n y J. o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p ::i. n y,
C C 35 - C x o 5 - o 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, ζ Osa--C i o ) -a l.l< oxy k ar bony love j sk upiny,
C C 3> -- C i o > - o y k ľl. o a ľl. k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y J. o v e j s k u p i n y,
C C Sä -- (ľ. :l o ) - c y k ľl. o a J. k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y I. o v e j s k u p j. n y, C C s - C i o ) ~ c y k ľl. o a 1 k o x y k a r b o n y ľl o vej s k u p i n y,
1.3 a r y 1 o x y k a r b o n y 1 o v e: J s l< u p i n y, a r y 1 o x y ká r b o n y 1 o xy C Ci- C ώ a 11< y 1 o v e J s l< u p i n y ) -, a r y 1 k a r b o n y 1 o x y C C t - C ώ a ľ.L kýlovej skupiny)-,
C C s -· C i s_.) - a 1 k o x y a 1 k y 1 kar- b o n y 1 o x y a 1. k y 1 o v e: j s k u p i n y,
L 5 - C C. t - C s a 1 k y 1) -1, 3 - d i o x a c y k 1 o p e: n t e n - 2 - o n - y 1J m e t y 1. o v e J skupiny,
C 5 - a r y 1 -1, 3 - d i n x a c: y k 1 o p e n t e n - 2 - o n - y 1) m e t y 1 o v e j s k u p i n y, C R15’') (R17a) N-C Ci-C i<:, alkylovej skupiny) -,
-CHCR1 3)OCC=O)Rlz\
-CMC R173) OCX =0) OR1S alebo
v ktorých r 1.3 znamená atóm vodíka alebo a t óm am1 uh1ík a;
lineárnu až 4
R1'* sa zvoli Z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 cykloalkylovej skupiny s uvedená alkylová alebo ubstituovaná až 2 skupinami až S atómami uhlika alebo až 8 atómami uhlíka, pričom cykloalkylová skupina je nezávl le zvalenými z:
C Ct-Cb,.) alkylovej skupiny,
C C - C o ) o y k 1 o a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y, <Ci-Cs)alkoxyskupiny, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2. skupinami nezávisle zvolenými z:
atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskuplny, -SC Ci-C5alkylovej skupiny), -SC =0)C Cx-Csalkylo14 arylove vej skupiny ), ~SOsC C :L -Csalkylovej hydroxyskupiny, - NC R 1 x) C R ' Χ·ΪΛ),
-CC i'ONCR' x)CR1XÄ) alebo -CVFW, v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1), skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami skupiny),
- CO.- .I ·? ' ktorej v nezávisle zvolenými z .· atómu halogénu, fenylovej . skupiny, alkylovej skupiny s 1 až E atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SCC x-Csalkylovej s k u p i n y ) , -S C =0 ) C C j. - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ), -S0^. C C- C s5 alkylove j skupiny) , hydroxyskupiny, -NC R' 7) C R17*1),
-CC-(J) NCR17') C R17'**) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená '1 až (2v+l);
sa zvolí z:
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, oykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
atómu halogénu, Fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC C-Csalkylove j skupiny), -SC -O) C C x -Csalkylove j skupiny) , -SC--.C C-Csalkylove j skupiny) , hydroxyskupiny, -NCR17') (R17a), -CC.-aR 1
-CC-C) NC RJ z)(Rlz,h alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a ui znamená 1 až C2v+1) ;
arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z ·.
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylove) skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 a t ó m a m i u h 1 í k a, n i t r o skupiny, - S C C :t - C s a 1 k y 1 o v e j skupiny), -S(=0) ((7 :l ~ Csalkylove..j skupiny), -SOa(Ci-Csa 11< y 1 o u e j skupiny), h y cl r o x y s l< u p i n y, -- N C R:l x ) ( R1 x'“'),
-CO.,R,7a, y znamená
-(7(=0) NCR1 x) (R1 17 Λ) alebo -17J-W, o ktorej až 3 a ω znamená 1 až (2v+l);
R1Ä znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny, riz a Riza sa nezávisle zvolia z = atómu vodika, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlika, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až 11 atómami, uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
kombinácie A, B a IJ a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);
A môže byt vynechané alebo môže znamenať -C CHRÄ)m-, -0CCHR‘&)m-, -NR^CCHR*)™-, -S( O) p( CHR*)In~ alebo môže by t zvolené; z alkylove j skupiny. s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a 1 e b cj -· ( C :l - C ώ ) a 1 k y 1 ary 1 o v ú s k u p j. n u ;
môže znamenať väzbu alebo môže byt zvolené z:
-NI-I-, -NR'1....., -NR11 ·*-, -0-, -55CO)p-CC1-CÄ)-alkyl-HN-(Cx-CÄ)- a 1 k y 1 o v e J s k u p i n y, - ( (7 j. - C Ä ) - a 1 k y 1 - N R11 -- ( C :L -- (7 ώ ) - a 1 k y 1 o v e J skupiny, -C x -C^-NH-aryloveJ skupiny, -0-( 17 ;L -C6) --alkylovej skupiny, -(C j. -CA) -alk y1-0-arylovej sl<upiny, -S-( C :l -0ώ) -alkylovej skupiny, -((7 :L-C^,) -alkyl-S -aryloveJ skupiny, -(Ci-CÄ)-alk yloveJ sk upiny, -(C x-0ώ)-alk enyloveJ sk upiny, -C C,-Ctí,)-alkinylovej skupiny, -CONI-I-, -COMR11, -MHCO-, -MR11 (70-, -0C0-, -C00-, -0C0;:.-, -R1 OMCOMR1 :L-, HNCONH-, -OCOMR11-, -MR:llC00-, -HNSOs-, -SOsNH-, arylovej skupiny.
c y k 1 o a 1 k y 1 o v e J s k u p i n y h e t e r o c y k 1 o ει 1 k y J. o v e..
skupiny,
-R11NCSMR11-, -HNCSNH
OO.SNR11-, -NR:I1CSO~, -HNCNNH- a
P e; p t id o v e J väz b y ;
μ:» m
ľ) w
môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne obsahujúcu atóm kyslíka, atóm síry alebo MR^', ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
môže znamenať 0, 1 alebo 2;
znamená celé Číslo od 0 do 5;
znamená celé Číslo od 1 do 5;
znamená -O··-, -SCO)p- alebo -NR10-;
sa zvolí. Z :
--C0NR10-, -NHloC0-, -SOÄNR:I°-, -NR1 °S0Ä-, peptidovej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý Je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou —A-B-D-C-C R£>) C R35) -Y-CC R1) -CC IJ) C Rz+) -, Je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
C 23 Predmetom vynálezu sú zlúčeniny š všeobecným vzorcom (II)
Všeobecný vzorec II
alebo ich farmaceutický prijatelné soli, alebo ich prekurzorové formy, v ktorých:
sa zvoli z CHa, NH, NRS
SCO)p alebo atómu kyslíka;
U, Y, R1
R51’, R3, R', R5, R**
Rx, Ra, R*5*, Rxo, R'·', R1:,--\ R1*,
R13, R1'1 r:i
R3
R3
R3
P>
m, n,
A, definované rovnako ako v prípade vyššie uvedeného vzorca I pod podmienkou, že zlúčenina s všeobecným stabilnou zlúčeninou; a
13, D a W sú vše o be c n é h o vzorcom I .je pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou --A-B--D--C-C R3'-) C R3) -Y-CC R1) -X-CC U) C R'1) -, je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
C 33 Predmetom vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (III)
Všeobecný vzorec III
-B
U'
R'
R1
D / so,
U Sci zvolí Z :
-COaH, '-CONHOH, -CONHOR1 1, -SH, -NHCOR1 \ -NCOIDCOR1 SNaHaR^, -SONHR^, CHaCOaH. POC OH) a, -POC OH) NI-IR*’, CHs.SH a spoločných derivátov niedziproduktov -CC O)NHOR1Ä a -CO^R1·3;
Z sa zvolí, z:
atómu dusíka alebo CH;
R1, R*, R*, R11, R11·', R1Ä, R13» R1'1, R1'3, R1<s>, R17”, R17'**,
D sú definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca predpoklade, že poskytujú stabilné zlúčeniny.
A, B. I pri
E 43 Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecným vzorcom CI)
Všeobecný vzorec 1
alebo ich farmaceutický prijatelné soli alebo prekurzory účinnej látky, v k t o r ý c h
U sa zvolí z:
-CONHOH, -CONHOR11, -NCOH)COR11, -SNaH^R*5’, -SONHR*. -COaH, C H a S H, - C C O ) N H OR1 52 a b e ž n ý o h d e r i v ti t o v p r e k u r z o r a ;
R1 sa zvolí, z atómu vodíka,
-C Co-0A) alkyl-SC 0) ρ-C Cx-C,,,) alkylovej skupiny,
-C Co-Ο,ζ,) alkyl-O-C Ca.-0ώ) alkylovej skupiny,
- C C o 0ώ ) a 1 k y 1 -SCO) p - C C- C Λ ) a 1 k y 3. é n a r y 3. o v e .j s k u p 3. n y,
- C C<:> -0A ) alk y 1-0 - C Co -0ώ ) alk ylénaryloveJ skupiny, alkylovej skupiny s J. až 20 atómami, uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, s o b s t i. t u o v a n e ...j cyklické c e ľi a s; ý t e i ί é a 1 k y 1 c v é s k u p i n y, a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y v ktorej sa substituent a t ó mu vo cl i k a, h a 1 o g é n s k u p i n y, h y cl r o x y s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p 1 n y C n a p r í k 1 a cl f e n o x y s k u p i n y ), a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, cl i a 1 k y 1 a τη i n o.....
s k u p 1 n y, a c: y J., a m i n o s k u p 1 n y C n a p r í k 1 a cl a o e t a m i d o s k u p i n y a b e n z am 1 cl o e k u p j. ny ), a r y 1 am i n o s k u p i o y, g u a n i. d 1 n o -skupiny, M-metylimidazolylove „j skupiny, imidazolylovej s k u p i n y, i n d o 1 y 1 o v e j s k u p i r t y, m e r k a p t o s k u p i n y, a1k y111osk up1ny, ary11ioskup1ny (napriklad fény11 io skupiny), k arboxysk upiny, k arboxamidoskupiny,
-CCo
-CC,:, subs
-C Co -CC:I.
-CCo k arboalkoxysk upiny alebo sulfónamidoskupiny,
- C ,:3) a 1 k y 1. é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,
-Ce)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylovy zvyšok tituovaný,
.....C a ) a r y 1 - C C- C ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p d. n y,
- C a ) a 1 k y 1 é n b d. a r y 1 o vej s k u p d. n y, —Ca)alkyl-SC0)p-CCo-C0)alkylénarylovej skupiny,
-C Co-Ca)alk y1-SC O) p-C Co-Ca)alk ylénar ylove j sk upiny, v ktorej je arylovy zvyšok substituovaný.
-CC i - C 4 ) a 1 k y 1 é n a r y 1 - -CC,
vej skupiny],
-CC o-Ca)alkyl-SC0)p -CC
-CC o—Ca)alkyl-O-CCo- -Ca
-C C o Ca)alkyl-SC0)p -CC,
je arylový zvyšok substituovaný,
-C C t - CC,.) alkylénar yl-C Co-C0) alkylénar yl-lľ 0-C Co-C0) alkylovej skupiny],
-CCo-Ca)alkyl-O-CCo-C0)alkylénbiarylovej skupiny,
- C Co - Ca ) alk y 1 ~0 - C Co -Ca ) alk ylénar ylovej sk upiny, v k t ore j j e ary1ový zvýšok substi tuovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómamd. u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p d_ n y, h a 1 o g é n s k u plný, a 1 k o x y sk upiny, aminoskupiny, monoalk ylaminosk upiny, dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, tioskupiny, tioalkyl2 C s l< u p i n ý, k a r b o x y s k u p 11i y , k a r b o a m i d o s; ku p 1. n y a 1 e b o a ry 1 o u e: j s k u p i n y;
R* sa zvolí z atómu vodíka. -CO^R“5, -CONRŕ:,Rs, - COMIX’C0Rs), a 1 kýlov e ...i s k u plný, a 1 k y 1 a r y 1 o v e: j s k u p í n y, a 1 k y 1 h e t e r o.....
a r~ y 1 o vej s ku p i n y, a 1l< y H t e t e r o c y k ľl. í ck e j skupiny, arylovej s k u μ:> 1 rt y, h e t e r o a r y 1 o ve j s k u p 1 n y a 1 e b o h e t e r o c y k 1 i e k e ...j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, zvolenými z:
atómu vodíka, halogénskupihy, hydroxyskupiny, alk oxy- s k u p i. n y, ary J. o x y s k u p i o y C n a p r í k 1 á d f e o o x y s k u p i n y ) , aminoskuplny, monoalk ylaminoskupiny, dialkylamino l< u p i o y, a o y 1 a m i no s k u p i o y (na p r í k 1 a d a c e t a m i d o s l< u p i o y a b e o z am 1 d o s k u p i n y ), a r y 1 a m i n o s k u |n 1. n y, g u ani d i n o s k u p i r t y, M - m e t y 1 im i d a z o 1 y 1 o v e .j s k u p 1 n y, i m i d a z o ľl. y 1 o v e j s k u p i o y, in d o 1 y 1 o v ó j s k u p i r t y, m e r k a p t o s k u p i n y, r 11. ž ó e j a 1 k y 11 i o s k u p 1 n y, ary 11 i o s k u p i o y (na p r í k .1 ad f e n y 11 i o skupiny), kar b o x y s k u p i n y, s u1fónamidosk upiny, kar b o x a m i d o sk u pi n y a1ebo k ar boa1k oxysk upin y;
R3 sa zvo] J Z :
atómu vodíka, hydroxyskupiny a aminoskupiny;
alternatívne R12 ci R3môžu tvoriť, t roj až šesťčlenný nasýtený, nenasýtený, arylový, heteroarylový alebo heterocyklický kruh;
R.
sa zvolí Z:
atómu vodíka, h y d r o x y s k u p i n y a am i n o s k u p i n y;
R!=> sa zvolí z:
-C CHR1 Y) r,- •R’5’, -CC RXR®), , · W-CC R^R®) m~R‘5’, -CC R7R®) -R®,
-CC R7R® ) m-ar ylove j skupiny, -CC RXR®) „,-CONR^R®,
- C C R 7 F? ® ) - s u b s t i t u o v a n e ...i Ii e t e r o a r y 1 o v e .j s k u p i n y,
- C C R7 R ® ) Tn - s u b s t i t u o v a o e j h e t e r o c: y k 1 i c: k e j s k u p i n y, v k t o r ý c I sa substituent zvolí z atómu vodíka, -C C :l-CSä) alkylovej skupiny, hydroxysk upiny, halogértsk upiny, alk oxy sk upiny, aminoskupiny, πι ο ι ί ο a lky 1 a m i rt o s k u p i r i y, c:l i a 1 k y 1 a m i n o s k u p in y, a c: y 1 a m i n o s ku p 1 n y, t j. o s k u p i n y, ti o a 1 kyj. s k u p i n y, kar- b o x y skupiny, karboxamidoskupiny alebo arylovej skupiny;
RA sa zvoli z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny,
-· C C i - C «í, ) a 1 k y i é n a r y 1 o vej s k u p 1 n y,
- C C :1. -- C ώ ) a 1 k y 1 é n h e t e r· o a r y 1 o v e j s k u p i r t y,
- C C :1 - C A ) a 1 k y 1 é n f) e t e r o c y k 1 i o k e; j s k u p i rt y,
-CC3.-C6)alkylénacylovej skupiny, alternatívne R53 a R·5* môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, pripadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR’5’, --SCO) p alebo ľubovolne j acylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;
Rx a R® je možné nezávisle zvoliť z atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyskuplny, halogériskupiny, alkoxys k u p i. n y, a m i n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s ku p i n y, a c y 1 a m 1 rt o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, 11 o alkyl s k u p i n y, kar· b o x y s k u p i n y, k a r b o a m i d o s k u p i n y a 1 e: b o arylovej sk up1n y;
pr í p ad n e obs a hu j ú c i -0--, •SCO) p, NR*’, s prípadnou
k o n d e n z á c i o u n a s u b s t i t u o v a n ý arylový kruh, v ktorom sa
s u b s t i t u e n t z v o 1 í z ·.
atómu vodíka. alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami
uhlíka, hydroxyskupiny, halogériskupiny, alkoxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkyia m i n o s k u p i n y, a c: y 1 a m i n o skupiny, 11 o s k u p i n y, 11 o a 1 k y 1.....
s k u p i n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m 1 d o s k u p 1 n y a 1 e b o a r y 1 o v e j s k u p i n y ;
R5* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový päť alebo prípadne š e s Ľ é 1 e n n ý kru h, dusíka, kyslíka alebo SC0)| obsahujúci pripadne sub s k u p 1 n o u, - 0— C C. :l - C ώ ) a 1 k y 1 o v o u s k u p 1 n o u, jeden až dva atómy s t i t u o v a n ý ti y d r o x y - ..... ( J... 3 C; y ] fí; p a J |< y 1 ( ) V O U s k u p i n o u, NHR1 ° a 1 e b o a r y '1 o v o u s k u p i n o u ;
Rxo znamená atóm skupinu;
v o d 1 k a a 1 e b o p r i p a drie s u b s t i t u o v a n ú a 1ky 1 o v ú
R11 znamená atóm kupinu až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené a1kylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:
a t ó m u v o d í k a, ha 1 o g é n s k u p> 1 n y, h y d r o x y s k u p 1 n y, a 1 k o x y skupiny, aryloxyskupiriy C napr íklad fenoxyskupiny), am i n o s k u p i n y d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, a c y 1 am i n o s k u p 1 n y
C napr íklad aeetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 am i n o s k u p 1 n y, g u a n i d i n o s k u p i n y, i m i d a z o 1 y 1 o v e ...j skupiny, indolylovej skupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, ar yltioskupiny C napr íklad fenyltlos k u p:> i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, kar- b o x a m i d o s k u r > i n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n a m i d o s k u ρ i n y,
- C C x - C zi.) - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j s k u p i n y,
-C C x -ĽC,.) - alkyl~C Cχ --0,=,) alkylénarylove ..j skupiny,
-CCχ-Ce!)-alkyléribiarylove...j skupiny, s u b s t i t u o v a n e ...j - C C χ - C ε3) - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j s k u p i n y, v k t o r e ...j sa s u b s t i t u e n t z v o 1 í z ·.
atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p iny, a r y 1 o x y s k u p i n y C n a p r í k 1 a d ŕ e n o x y s k u p i n y ) , aminosk upiny, dlalk ylaminosk upiny, acy laminosk upiriy C napr íklad aeetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 a m 1 n o s k u p i n y, g u a n 1 d 1 n o s k u p i n y, i m i d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, 1 n d o 1 y 1 o v e .j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 11 i o sk upiny ), k ar boxy sk uplny, k ar boxainidosk upiny, kar· b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y,
R1 Ä znamená atóm vodika, -SOa-Cx-C,,,-alkylovú kupinu,
-SOa-Cx-CA-alkylénar -ylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok -substituovaný, -S0a-arylovú sk upiriu, -S0ffi --substituovanú heteroarylovú skupinu, -CCR*5*, -CC^t-Bu, -CCb..Bn alebo -alkylériarylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, pričom substituent sa zvolí z ·.
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až S atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p Iny, lialo g é n s k u p i n y, a 1 k o x y skupiny, aminosk upiny, monoalk ylamlnosk uplny, dialk ylaminoskupiny, acylamlnosk upiny, tioskupiny, tioalk yls ku p ;L n y, k a r b o x y s k u p 1 n y, k a r b o x am i d o s k u p 1 n y a 1 e b o a r y 1 o v e j s k u p i n y;
Ria sa zvolí Z:
atómu vodíka, arylovej skupiny,
C Ci-C n, )-a1k y1ovej sk upiny, arylC C;L--alkylové j skupiny,
C C ;3 - C t x ) - c y k 1 o a 1 k y 1 o vej s k u p 1 n y,
C Cg-C:l.o) -alkylkarbonyloxyalkylovej skupiny,
C C3-C x o ) -alkoxykar bonyloxyalkylove j skupiny,
CCS.-C:I,o)-alkoxykarbonylovej skupiny,.
<Cs-Cxo)-cykloalkylkarbonyloxyalkylovej skupiny,
C Cs-C:l <;>) --cykloalkoxykar bonyloxyalkylove j skupiny,
C Cg-Cj. o) -cykloalkoxykarbonylovej skupiny, a r y 1 o x y k a r b o r t y 1 o v e j s k u p iny, a r y 1 o x y k a r b o n y 1 o x y C (ľ. x - C ,ί, a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ) -·, ary 1 k či r b o n y 1 o x y C C x - C ώ a 1 kýlov e .j s k u p iny)-,
C Cg-C x a ) -alk oxy alk y ľ.l..l< ar bonyloxy alk ylove j sk uplny,
Ľ 5 - C C i - C g a 1 k y 1) -1, 3 - d 1 o x a e y k 1 o p e n t e n - 2 - o n - y 13 m e tyl o v e j skupiny,
C 5-aryl-l,3-dioxacyklopenten-2-on-yl)metylovej skupiny, (R17)CR:,Xa)N-CCx- C j. o a '1 k y 1 o v e j sk u p iny)-,
-CHC R ’ '3 )0CC=0) R3
-CH C R1 :s } CC C =0) OR1S3 alebo
/ v ktorých p ι.:·3 znamená atóm vodíka alebo lineár nu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
a zvoli Z:
atómu vodíka,
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka alebo
c: y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p iny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom
uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými Z:
C C -Cxi.) alkylovej skupiny,
C C s - C e> ) c y k 1 o a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i. n y,
C C j. C :3 ) a 1 k o x y s k u p 1 n y, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z ·.
atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, -S< C :l ~-C.5alkylove j skupiny), -S< =0) C C 3. -Gsalkylovej skupiny), h y d r· o x y s k u p i n y, ~CC=O)NCR1’')CR: a)
-SC1-.C C j. -Craalkylove j •NC R:l ^) ( R:l x'), alebo v arylovej zvolenými z znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+-1) skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami skupiny), -CO^R1^, ktorej v nezávisle atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, -S( C:L-Csalkylove j skupiny), -SC =0) C C :l. ~Csalkylove j skupiny) , -S0Ä( C :L -Cs~ alkylovej skupiny) , hydroxyskupiny, -M( R1 x) C R1 ) ,
.....CCKaR17**, -CC=O)NCRIX) (R17a) alebo ~CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1);
R1'5 sa zvolí ’z:
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami, uhlíka, cykloalky love j skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo oykloalkylová skupina ...je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými, z:
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalky love. j skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s '1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, n e z á v i s 1. e z v o 1 e n ým i z :
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami. uhlíka, nitroskupiny.
- S C C j. - C 5 a 1 kýlovej vej skupiny), h y d r o x y s k u p 1 n y, -CX ==0) l\IC R:l x) C R;L skupiny) , -SC ~(j) C Ci-C^alkylo-S0a C C j. -Csalk y love j sl< upiny ),
-NCR'^) CR ‘ XÄ), 4H2Rí7t alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1); arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými Z:
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitr oskupiny, -SC C:t.-Csalkylovej skupiny), -S C =0) C Cx-C^alkylovej skupiny), -SCI;»C 6.,. -C.5-a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ), h y d r · o x y s k u p iny.
NCR1Z)CR
'),
-COaR3 v znamená
CC -O) NC R 1 Ό C R 1 ''O alebo -CVFW, až 3 a w znamená 1 až C2v+'l) ;
v ktorej
R1* znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami, uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny.
r:i.z- a pi/a sa ne2ávislé zvolia z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až 11 atómami uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);
A môže byt vynechané alebo môže znamenať CI-IR*’ )„,--, -OCCHR&)m-, -NR^CCHR*·),,, -, - S( 0) p( CHRÄ)m- alebo môže byť zvolené z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu alebo -C Cx-0ώ)alkylarylovú skupinu;
B môže znamenať väzbu alebo môže byť zvolené z s
-NH-, -NR11-, -NRlla-, -0-, -S(O)p-(Ci-CÄ)-alkyl-HN-CCx-CÄ)-alkylove j skupiny, -(Cx -CÄ) -alkyl-NR11-( C:,. -CÄ) -alkylovej skupiny, skupiny,
-alkylovej
- O - ( C 3. - 0 Ä)-alkyl o v e j s k u p 1 n y, - S - ( C x - C ώ ) skupiny, skupiny, -NHCO-, HNCONH-, skupiny, skupiny.
Ci-CÄ-NH-arylovej skupiny,
-CC i -0ώ) -alkyl-CJ-ar ylove j skupiny, -(C x-0ώ)-alkyl-S-arylovej
-C 0-3.-0,5,) -alkylovej skupiny, -C CX-CÄ) -alkenylovej 0x-CÄ)-alkinylove j skupiny, -CONH-, -CONR11 -NR1100-, -000-, -000-, -000^-, -R11NCONR1χ-,
-OCONR11-, -NR11000-, -HNSOa-, -SOaNH-, arylovej c y k 1 o a 1 k y ľl. o vej s k u p i n y, h e t e r o c y k 1 o a 1 k y 1 o v e-: j
-F?11NCSNR11 -, -HNCSNI-t, peptidovej väzby;
--OCSNR11-NR11CSO-HNCNNH-
D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s .1. až 10 atómami uhlíka, pripadne obsahujúcu atóm kyslíka, atóm síry alebo NR*', ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a arylaikylovú skupinu a
C Ci-CÄ)-alkylarylovú skupinu·
P môže: znamenať 0, 1 alebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 5;
n znamená celé číslo od 1 do 5;
W znamená -0-, -SCO)p- alebo -NR10-;
sa zvolí. Z :
-CONRXO-, -NHxoCO~, -SOaNRxo-, -NRxoSOs.-, peptidovej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý .je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvalené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou -A-B-D-C-CRs)C R3)-Y-CCR1)-CC U)C R4)-, je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
Cb3 Výhodnými zlúčeninami padla vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CII)
Všeobecný vzorec II
alebo ich farmaceutický prijateiné soli, alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:
X sa zvoli z CHs»,
NH, atómu síry a atómu kyslíka;
U, Y, R1, Ri R25, R4, Rs, R6, Rx, R‘a, R'*, R1C’, R“, R133, R1-*, R:IS, R1*5’, R17, R1^' a p, m, n. A, definované rovnako ako v prípade vyššie uvedeného vzorca 1 pod podmienkou, že zlúčenina s všeobecným s t a b i ľl. n o u zlú č e n i n o u; a
R’1', R1Ä, 13, D a W sú v š e; o b e c n é h o vzorcom 1 je pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B--D-C-C RÄ)C R3)-Y-CCR1)-X-C(U)C R*)je prepojený minimálne: 11 a maximálne: 22 atómami.
E 61 Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I)
Všeobecný vzorec 1
alebo ich farmaceutický prijatelné soli alebo prekurzory účinnej 1á t k y, v ktorý ch:
U sa zvoli z:
--CONHOH, -COsäH, -C<0)NHOR1 52 a bežných derivátov prekurzora;
R1 sa zvolí z atómu vodíka,
- ( C o - (1ώ ) a 1 kyl-SCO) p -- ( C :l - C Ä ) al k y 1 o v e j s k u p 1 n y,
-CC c, - 0ώ ) alk y 1 -O- ( C t -- C ώ ) a 1 k y 1 o v e: .j s k u p 1 n y,
-<Co-CL,)alkyl-SCO)p-C CO-CÄ> alkylénarylovej skupiny,
Co-0Ä)alkyl-O-CCo-Cz,)alkylénarylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent ZVOlí Z:
a t ó m u v o d i. k a, Γί a 1 o g é n skupiny, h y d r o x y s k u p 1 n y, alkoxy s k u p i n y, ary I o x y s k u p i n y C n a p r i k 1 a cl f e n o x y s k u p i n y ), am i n o s k u μ:· i n y, m o n o a 1 k y I a m i n o s k u p i n y, d i alkyl a m i n o s k u μ:> i n y, a o y 1 a m 1 n o s k u p i rt y (o a p r i k 1 a cl a o e t a m i cl o s k u p i n y a lo e rt z a m i cl o skupiny), ary 1 a m 1 n o s k u p i n y, g u a n 1 d i n o s k u μ> 1 n y, M - m e t y 1 im i cl a z o 1 y I o vej s k u p i n y, J. m i d a z o 1 y 1. o v e j s k u μ:> i. n y, i n cl o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u μ:> i n y, ary]. 11 o s k u p i n y (napr í k 1 a d f e n y 111 o s k u plný), k a r b o x y s k u μ :> 1 n y, kar b o x a m i c J o s k u p i n y, k a r b o a 11< o x y s k u p 1 n y a 1 e b o s u I f ó n am i d o s k u p i n y, ( C o ~ C e,) a 1 k y 1 é nary 1 o v e „j s k u p 1 n y, šok ( (ľ. o - C E)) a 1 k y 1 é nary 1 o v ej s k u p 1. n y, v k t o r e j j e ary 1 o v ý z v y u ti s t i t u o v a n ý, (CO-CB) ar yl.-( C:L -C.») alkylénarylovej skupiny, ( C j. - C £3) a 11< y 1 é n b i a r y 1 o v e j s k u p i n y,
C CO~CS)alkyl-SC9)p-(Co-Ce)alkylénarylovej skupiny, ( C o - C es ) a I k y 1 -- S C 0 ) μ:> - ( C - C θ ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e „j s k u p i n y, v k t o r e j je arylovy zvyšok substituovaný,
-< C i-Cb|.) alkylénar yl- < Co-CB) alkylénaryl-C SC 0) p-C Co-Cs) alkylovej skupiny],
-C Co-Ce,) aľ.Lkyl-SC 0) p-C Co-Cs) alkylénbiarylovej skupiny,
-CCo-Ca)alkyl-O-CCo-Ce)alkylénarylove] skupiny,
- ( C o -- C £3) a 1 k y 1 - S ( O ) p -· C C o - C e ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e. j s k u p i n y, v k t o r e j je arylovy zvyšok substituovaný,
-C C i -CL») alkylénar y l-( Co-Ce!) alkylénaryl-C 0-C .Co-Ca) alkylovej skupiny],
Co -C,;,) alkyl-O-C Co-Cs) alkylénbiarylove j skupiny,
--( Co-Cjg) alkyl-O-C CO-CB) alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí Z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, h y d r o x y s k u p i n y, h a1ogénsk upiny, alkoxy.....
s k u p i n y, am i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 am i no s k u p i n y, d i a Ikyľl. a m í no s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p i. n y, 11 o a 1 k y 1 sk upiny, k ar boxy sk upiny, k ar boamlclosk upiny alebo a r y ľl. o v e j s k u p i n y ?
sa zvolí z atómu vodíka, -COÄRS, -CONRÄRS, -CONR^C OR55), a 1. k y 1 o v e ...i s k u p Iny, a 1ky ľl. a r y 1 o v e j s l< u p 1 n y, a 1. k y ľl. h e t e r o a r y 1 o vej s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1 i. okej s k u p i n y, aryl o v e „j skupiny, heteroarylovej skupiny alebo heterocy k Hokej skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, zvolenými z j atómu vodíka, halogónskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p iny, a r y 1 o x y s k u p i. n y (n a p r í k 1 a d f e n n x y s k u p 1 n y ), a m i n o s k u p :i. n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d 1 a 1 k y 1 a m i n o.....
s k u pi ny, a cy1am1n osk u pi ny C n a pr í k1a d ace t am i dosk up i n y a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinos k u p iny, N - m e t y 1 i m i d a z o 1 y ľl. o v e j s k u p i n y, im i d a z o 1 y 1 o vej s k u p 1 n y, i. n d o 1 y 1 o v e j s k u p 1 n y, m e r k a p t o s k u p i n y, nižšej a 1 k y 11 i o s k u p i n y, ä r y 111 o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 11 i o s k u p i n y J, k a r b oxy s k u p i n y, s u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y, k ar boxamidosk upiny alebo k arboalk oxyskuplny?
R3 a R'1 znamenajú atóm vodíka?
R':S sa zvolí z:
- C CHR1 Y) ,,-R'5’, -CC R^R*3) ri-W-CC R7Re') ,n-R'5’, -CC R7R63) IT,-R<3>,
- C C R7Rs) Tn - a r y ľl. o v e j s k u p i n y, - C C R 7 R s ) m - (ľ: CM R 7 R ,
- C C R 7 R θ ) Tn -· s u b stí t u o v a n e j h e t e r o a r y 1 o v ej s k u p i n y,
- C C R 7 R) ,n - s u b s t i t u o v a n e j h e t e r o c y k 1 i c k e j s k u p i o y, v k t o r ý c h sa substituent zvolí z= atómu vodíka, -C C;L -Cs) alkylovej skupiny, hydroxys l< u p i n y, h a ľl. o g é n s k u p .1. n y, a 1 k o x y s k u p i n y, am i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m 1 n o s k u p i n y, d 1 a 3. k y 1 a m 1 n o s k u p i n y, a c y ľl a min o s k u p 1 n y, t i o s k u p 1 n y, t :i. o a 1 k y ľl. s k u p i. n y, k a r b o x y skupiny, karboxamidoskupiny alebo arylovej skupiny?
R*’ sa zvolí, z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny,
- C C-0ώ ) aík y 3.énary love j sk upiny,
- C C :L - C ώ j a 1 k y 3. é n h e t e r o a r y 3. o v e j s k u p 1 r i y,
- C (ľ. i. - C d;,) a 11< y 1 é n h e t e r o c y k 1 i c k e ...j s k u p i. n y,
- C C j. - C ) á 1 k y 1 é n a e y 1 o v e j s k u p 1 n y, alternatívne R“5 a R'5’ môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, prípadne nenasýtený, obsahujúci i až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -MR'’, -SCO) p alebo lubovolnej aeylovej skupiny, s p r í. p a d n o u k o n d e n z á c: i o u n a ary 1 o v ý k r u h;
Rx a RB je možné nezávisle zvoliť z:
atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí, z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, H y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a tn i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i. n y, a c y 1 am i n o s k u p i. n y, t j. o s k u p i n y, t i. o a 1. k y 1— s k u p i n y, kar b o x y s k u p 1 r t y, k a r b o a m i d o s k u p i n y a 1. e b o ary 1 o v e j s k u p i n y;
prípadne obsahujúci -O-» -SCO)p, -NR6, s prípadnou kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u hl í. k a, hydroxy s k u p i r i y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dialk y 1 a m i n os k u p i n y, a c:: y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o skupiny, t i o a 1 k y 1 s k u p i n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a rt) o x a m i d o s k u p i n y a 1 e b o ary 1 o v e j s k u p 1 n y;
R* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, eykloalkylový päť alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, -0-C C i -C.&) alkylovou skupinou, -O-acylénalkylovou s k u p i n o u, N H R ' ° a 1 e b o a r y 1 o v o u s k u p i n o u ;
R:'° znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami, uhlíka, ' ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skúp:· in y, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z s a t ó m u v o d í k a, h a 1 o g é n s k u p i n y, h y d r o x y s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i. n y, a r y 1. o x y s k u p:> i. n y C n a p r ± k 1 a d f e n o x y s k u p i. ny ) , am in o s k u p i. n y, d i a 1 k y 1 a min o s k u p iny, a o y 1 a mi. n o s k u p i. n y C napr íklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), ary 1 á m i n o s k u p i n y, g u a n i d i. n o s k u p i. n y, i m i. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p iny, i. n d o 1 y 3. o v e j s k u p iny, m e r k a p t o s k u p iny, n i ž š e j a 1 k y “J. t i o s k u p iny, ary ľl. t i. o s k u p 1 n y (n a p rí k 1 a d ť' e n y 111. o s k u p i. n y ), kar b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y, kar b o a 11< o x y s k u p i. n y a 1 e b o s u 1 f ó n am i d o s k u p i. n y,
-C C :l -Cti.) -alkylénarylovú skupinu, s u b s t i. t u o v a n ú - C C :l - C θ ) - a 1 k y 1 é n a r y ľl. o v ú s k u p i n u, v ktorej sa substituent zvolí z atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i. n y, a r y 1 o x y s k u p i. n y C n a p r í k 1 a c J f e n o x y s k u p i n y ), a m i. n o s k u p i. n y, d i. a 1 k y 1 a m i. n o s k u p i. n y, a o y 1 a m i. no s k u p i. n y C napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y ľl. a in i n o s k u p i. n y, . g u a n i d i n o s k u p i. n y, im i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, i. n d o 1 y I o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i ri y, n i. ž š e j a 1 k y 11 i o s k u p i. n y, ary 11 i. o s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d f e n y 3. t i. o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o x am i. d o s k u p i ri y, k ar boalkoxy sk upiny alebo sulf ónarnidosk upiny,
rxxa. znan)er,á atóm vodíka, -S0s-Ci-Ct,-alkylovú skupinu,
-- S Cts - C x - C d:> - a 3. I< y 3. o v ú - s u b s t i. t u o v a n ú a r y 3. o v ú s k u p i n u,
- S 0-> - a r y 3. o v ú s k u p i n u, - S 0Ä - s u b s t i t u o v a n ú h e t e r o a r y 1 o v ú skupinu, - COR'5’, -C0-.t-l3u, ~C0-.Bn, v ktorých sa substituent zvolí Z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami., u h 3. í k a, h y d r oxy s k u p i 11 y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1. k o x y s k u p i. n y, a m i. n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 3. a m i n o s k u p i. n y, d i a 1 k y 1 a m in o s k u p i. n y, a c:: y 3. a m i. n o s k u p i. n y, t i. o s k u p i n y, t i o a 3. k y 1 s k u p i n y, kar· b oxy s k u p iny, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o a r y 3. o v e ...j s k u p i. n y ;
- sa zvolí Z:
atómu vodíka,
C C x - C x t;,) - a 1 k y 1 o v e: „j skupiny, a r y 1C C χ - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e. j skupiny,
C C :s - C χ χ ) - c y k 1 o a 1 k y 1 o v e ...i s k u p» i n y,
C C s - C χ o ) -- a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e ...i s k u p i n y,
C C 35 - C χ o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e: j s k u p iny, < C s - (ľ. χ o ) -alk oxy k ar b o n y 1 ovej s k u p i n y,
C Cg-Cχ o)-cykloalkylkar bonyloxyalkylovej skupiny,
C Cs-Cχ o)-cykloalkoxykarbonyloxyalkylovej skupiny, C Cs--C χ <;,) - cykloalkoxykar bonylove j skupiny, aryloxykarbonylovéj skupiny, aryloxykar bonyloxyC Cx alkylové j skupiny) -, arylkarbonyloxyC C x-C^alkylovej skupiny)-,
C Cg-Cχ -3.) -alkoxyalkylkarbonyloxyalkylovej skupiny,
15-CC χ —Cgalkyl)-1, 3-dioxaoyklopenten-2-on-yl]metylovej skupiny,
C 5-aryl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl)metylovej skupiny, CR1^) C R’Cx-Cx,:>alkylove j skupiny)-,
-CHC R125) OCC =0) R1
-Cl-I( R13) OCC =0) OR x 5 alebo
v ktorých
R13 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1'1' sa zvolí z s atómu vodíka.
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina .je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z·.
( C i - C 4.) a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,
C C s -- C e)) c y k 1 o a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i n y,
C C i - C 5 ) a 1 k o x y s k u p i n y, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami.
nezávisle zvolenými z t atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylove... skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s: 1. až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC Ci-Csalkylovej skupiny), -SC-O)C Cx-CsalkyΙον e ...j s k u p i n y ), - S 0Ä C C- C s a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y ), h y d r o x y s k u p 1 n y, - M C R1 ) C R1 ' A ), l) alebo —CVFW, v
CCS.R ' ktorej v
-CC-0) NCR'O C R znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1), arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z ·.
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC C :l -C!Salkylove ...j s k u p i n y ), - S C = 0 ) C C i - C s a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i n y ), - S 0a C C x - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p iny), h y d r o x y s k u p i n y, - N C RΊ ^ ) C R ' 7 ^ ),
-CO-.R17'**, -CC =0) NCR3·7') CR3 Χ,ΪΛ) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v-i-l);
Ris> sa zvolí z .· alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, eykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina ...je substituovaná '1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými Z:
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, oykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami.
nezávisle zvalenými z t atómu halogénu, feriylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až (j atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskuplny, -S C C i -Csalk y lo ve j sl< upiny ), -S C =0) C C x -Csalk y Ιον e j s k u p i n y ), -S 0.-. C C t - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y ) , hydroxyskupiny, -NC R ' x) C R ' ^) , CI.UR ' Z1
-CC-O)MCR1X)CR:I:ZÄ) alebo CJ-j., v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2v+l);
arylovej skupiny substituovanej C) až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskuplny, -SC C-Csalkylove j
-S C =0) ([j -Csalkylove j skupiny), - Stf.;. C C-Cí5 s k u p i n y ), h y d r o x y s k u p i n y, - N C R1 x ) C R:l ,
-CC-O)NCR:I x)CRi;za) aleiio -CVFW, v ktor ej skupiny), alkylovej
-CCk.Rlx®, v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1);
R: znamená alkylovú skupinu až 4 atómami uhlika, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny,
R17 a R1^^ sa nezávisle zvolia Z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s í až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až íl atómami uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);
A môže byt vynechané alebo môže znamenať -C CHR*')™-, -O(CHRÄ)Tn~, · - NR* C CI-IR*’) -SC 0) p( CHRÄ) m- alebo môže byť zvolené z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a 1. e b o - C C i - C ώ ) a 1 k y 1 a r y 1 o v ú s k u p i n u; ,
B môže znamenať väzbu alebo môže byť zvolené z $
-NH-, -NR11-, -NR11·*-, -0-, -SCO)p-CCx-CA)~alkyl-HN-CCx-C<&) -alkylovej skupiny, -C CX-CÄ) -alkyl-NR11 - C CX-CA) --alkylovej sk upiny, -C x-C^-NH-arylovej skupiny, -0 -(C x-C&)-alkylovej skupiny, -C 6X-6ώ)-alkyl-O-arylovej skupiny, -S~CCx-C&)-alkylovej skupiny, -C C i. -6ώ) -alkyl-S-arylovej skupiny, - C C i - C Ä ) -- a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y, - C C x -C6 ) -al k e n y 1 o v e j s k u p i n y, -CCx-C&)-alkinylovej skupiny, -C0NH-, -CONR11, -NHC0-, -NR11 60-, -C1C0-, -600-, -0C02-, -R11NCONR1HNC0NH-,
-OCONR 11~, -NR11600-, -HNSOs.-, -SOaNH-, arylovej skupiny, c y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, h e t e r o c y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,
-R11 N6SNR1-HNCSNH, -OCSNR11-, -NR1XCSO-, -HNCNNH- a peptidove.j väzby;
D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú a n e n a s ý t e n ú a 1 k y 1 o v ú s k u p i n u a 1 e h o CCx-C«s,)-alky lén aryl o v ú skupinu;
P môže znamenať 0, '1 alebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 3;
n znamená celé číslo od 1 do 4;
W znamená -0-, -SCO)p- alebo -NR10-;
Y sa zvolí z:
-C0NR10-, -NHloC0-, -S0aNR10-, -NR10 SO--.-, peptide vej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne: nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou -A-B-D-C-C R32) C R3) -Y-CC R1) -CC U) C R1) -, je prepo jený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
Pre: zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len suhstituenty, ktoré tvoria stabilné zlúčeniny.
Iľ 7 ľl Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom. C11)
Všeobecný vzorec: 11
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:
X sa zvolí z CH·.-., IMH, atómu síry a atómu kyslíka;
U sa zvolí z: -CO^I-I, -COs-R132 a spoločných derivátov prekurzora ú č i n n e j látky;
Y, R1, R32, R3, R*. R3, R6, R7, R®, R*7, R10, R11, R3132, R13, R1', R31·3, R1 ώ, R3137, R3137“* a |Π> Γ)ι> A, B, D a W sú definované rovnako ako v prípade vyššie: uvedeného všeobecného vzorca I pod podmienkou, že: zlúčenina s všeobecným vzorcom I je stabilnou pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci i pomocou -A-B-D-C-CRDC R3)-Y-CCR1)-X-CCU)C R4)-, je pr epo jený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
C 83 Výhodnejšími zlúčeninami podlá vynálezu .sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD
Všeobecný vzorec I
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:
U sa zvoli z:
-CONHOH, -CO-.H, -CC O) NHORlsa a bežných derivátov prekurzora;
sa zvolí z atómu vodíka,
-CCo-ODalkyl-SC0)p-CC:L-CDalkylovej skupiny,
- C C o - 0ώ ) a 1 k y 1 - O - C C χ - C D a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,
-C Co-0ώ)alk yl-SC 0)p-C Co-C6)alk ylénarylovej sk upiny,
-C Co-OD alkyl-O-C Co-CD alkylénarylove j skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent ZVOlí Z:
atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskuplny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, m o n o a '1 k y 1 am i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 am i n o 39 sk uplny,· acy laminosk upiríý ( napr ik lad ace tamidosk upiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinos k u p i n y, N -m e t y 11πι 1 d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, im i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, i n d o 1 y ľl. o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u p i. n y , a r y 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 111 o sk upiny), kar boxysk upin y, k ar boxam1dosk upiny, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s; u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y ,
- C C © - C e ) a 1 k y 1 é n ary 1. o v e j s k u p i. n y,
-CCo-Ca)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok s u b s t i t u o v a n ý,
-C Co-Cg,) aryl-C (ľ. x - CS,.) alkylénarylove j skupiny,
- C C- C ) a 1 k y 1 é n b i arylovej skupiny,
- < C o - C e ) a 1 k y 1 -SCO) p - C C o - C θ ) a 1 k y 1 é n ary 1 o v e j s k u p i n y,
-<Co-Cb)alkyl-SCO)p-CCo-Cb)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylovy zvyšok substituovaný,
-C C χ ~C4) alkylénaryl-C Co-C(3) alkylénaryl-C SC O) p-C Co-Ce) alkylovej skupiny'],
-C Co-Cb)a1k y1-SCO)p-C Co-Ce)a1k y1énbiary1ovej sk upiny,
-C Co-Cs)alkyl-O-CCo-Cs)alkylénarylovej skupiny,
-C Co-Cs)alkyl-SC O)p-C Co-Cb)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný,
-CCχ-0.,,.) alkylénaryl-CC.o-Cb) alkylénaryl-C 0-C Co-Cs) alkylovej skupiny],
-C Cq-C-b) alkyl-O-C C<:,-Cb) alkyléribiarylove j skupiny,
-CCo-Cb)alkyl-O-CCo-Cb)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvýš o k s u b s t ituovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:
atómu vodika, alkylovej skupiny s 1 až b atómami uhlík a, hydroxysk upiny, halogénsk uplny, alk oxys k u p i n y, a m i no s k u p iny, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, t i o a 1 k y ľl.. s k u p 1 n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o a m 1 d o s k u p i n y a 1 e b o arylovej skupiny;
síi zvolí z atómu a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y a r y 1 o v e ...j s k u p i n y, vodíka, -COjaR53, a1k y i ary1ovej a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1 i c k
-CONR^R5, -CONR^C OR5), s k u p i n y, a 1 k y 1 b e t e r o ej skupiny, arylovej s k u p i n y, h e t e r o a r y J., o v e j s k ú p i n y a 1 e b o h e t e r o c. y k 1 i c k e j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými s u b s t J. t u e n t m i, z v o 1. e n ý m i. z;
a t óm u v o d í k a, h a1o g énsk up iny, hyd r o x y sk u pi ny, a1k o x y s k u p i r i y, a r y 1 o x y s k u p:> 1 n y (n a p r í k 1 a d f e o o x y s k u p i n y), am i n o s k u p i riy, m o n o a 1 k y 1. am 1 n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i r t o s k u p 1 r i y, a e y 1 am 1 n o s k u p ::i.. n y C n a p r í k 1 ad a o e t a m i d o s k u p i. n y a b e n z a m 1 d o s k u p i r t y ) , a r y 1 a m ::i.. n o s k u p i n y, g u a n: i. d i n o s ku p iny, N - m e t y 1 i. m i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p iny, i. m i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, 1. n d o 1. y 1. o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p 1 n y, n i ž š e j a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 111 o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y 11 i o sk upiny), k ar boxy sk upiny, su'lf ónamidosk upiny, k a r b o x am 1 d o s k u p i n y a 1. e I::j o k a r b o a 1 k o x y s k u p 1 n y ;
R;: a R1' znamenajú atóm vodíka;
R“5 sa zvolí z:
-C CHR’ Y) ri-R<5’, -CC R7Rí:l) ,,-W-CC RXR(3) ril - R<5>, -CC RxRe’) m-R,?,
- C C R ' R θ ) rT, - - a r y 1 o v e j s k u p i n y,
- C C R x R ® ) rn - h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p iny,
- C C R R63) TT, - h e t e r o e y k 1 i c k e J skupiny;
R*5’ sa zvolí z s atómu vodíka, alkylovej skupiny -C C x-Cώ)a1k y1énarylove, j sk upiny -CC x - C Ä ) a 1 k y 1 é n h e t e r o a r y 1 o v e j s - C C x - C &) a 1 k y 1 é n liet e r o e y k 1 i c k e j -· C C x - C ώ ) a 1 k y 1 é n a c: y 1 o vej s k u p i n y k upiny, skupiny, ť tro j až. osemčlenný kruh, až 3 beteroatómy, zvolené z 1 u b o v o 1 n e „j a e y 1 o v e j s k u p i n y, kruh;
alternatívne Rs a R6 môžu tvorí prípadne nenasýtený, obsahujúci 1 atómu kyslíka, -NRÄ, -SCO)p alebo s p r í p a d n o u k o n d e n z á o i o u n a a r y 1 o v ý
R’x a R® je možné nezávisle zvoliť- z* atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvoli z ·.
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p 1 n y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k n x y s k u p i n y, am i n u s k u p i n y, m o n n a 1 k y 1 am 1 n o s k u p i n y, d i a 1. k y 1. a m i n o s k u p iny, a c y 1 am i n n s k u p i n y, t i n s k u p i n y, t i. o a 1 k y 1 - s k u p i n y, kar b o x y sk u p i n y, k a r b o am i d o s k u p i r i y a 1 e b n ary1ovej sk upiny;
prípadne obsahujúci -0-, -SCO) p, -N R s prípadne kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí z .· atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, hydr o x y s k u p 1 r t y, h a 1. o g ó o s k u p i o y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalky lamiriosk upiny, dlalk y 1am i n o s k u p 1 n y, a c: y 1 a m 1 n o s k u p i n y, ti o s k u p i n y, 11 o a 1 k y 1 s k u p i n y, karí::) o x y s k u p 1 n y, k a r b o x am í d o s k u p .1 n y a 1 e b o arylovej skupiny;
R'7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalky lovy päť alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, —0—C C i -C6).alkylovou skupinou, -O-acylérialkylovou s k u p i n o u, M H R1 ° a 1 e b o ary 1 o v o u s k u p i n o u ;
rxo znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s '1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí zs atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i n y „ a r y 1 o x y s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n oxy s k u p j. n y ), aminosk upiny, dlalk y lamlnosk upiny, aoy lainlnosk upiny C napríklad acetamidoskupiny a benzamídoskupiny), a r y 1 a m i n o s k u p i. n y, g u a n i d 1. n o s k u p i n y, im 1 d a z o 1 y 1 o vej s k u p i n y, i n d o 1 y 1 o v e j s k u p iny, m e r l< a p t o s k u p 1 n y, n i ž š e j a 1 k y 1.11 o s k u p 1 n y, aryltioskupiny C napr íklad
fenyItiosk uplny ) , k arboxysk uplny, k ar boxamidosk upiny, k a r b o a 11< oxy s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n ci m i d o skupiny,
- C C j. - C ) - a 1ky 1 é n a r y 1 o vej skupiny, s u b s 111 u o v a n e j - C C :L -- C 8 ) - a 1 k y 1 é n a ryl o v e j s k u p 1 n y, v k t or- e j s u b s t i t u e n b z v o 11 z ·.
a b óm u v o d í l< a, h a 1 o g é n s l< u p i rt y, bi y d r o x y s l< u p i n y, a 11< o x y -s l< u p i. n y, a r y ľl o x y s k u p 1 n y C n a p r í. k 1 a d f e n o x y s k u p i riy ), a τη i n o skupiny, d 1 a 1 k y 1 a m i n o s k u p iny, a e y 1 a nt i n o s k u p 1 n y
C naprí klad acetamidoskupiny a benzamidoskupiriy) , a r y 1 a m 1 no s k u p i n y, g u a n i d i n o s k u p iny, i nt i d a z o 1 y 1 o vej s k u p 1 n y, i n d o 1 y 1. o v e... j s k u p 1 n y, nie r k a p b o s k uplny, n iž še j a1k y1b1o s k u p i n y, ary1b i o sk u p i ny C n ap r i k1a d f e n y 1 b i o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m i d o s k u p i n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p 1 n y a 1 e b o s u 1 f ó n ani 1 d o s k u p i n y,
R:, :la znamená atóm vodíka, -SOs-Cx-C6-alkylovú skupinu,
-SOÄ-C i -Cá,-all<ylovú-substl tuovanú arylovú skupinu,
- S 0a - a r y 1 o v ú s k u p i n u, - S 02 - s u b s b i t u o v a n ú h e b e r o a r y 1 o v ú skupinu, -COR<5>, -Clj-.t-Bu, -COsBn, v ktorých sa.substituent zvolí, z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1. í. k a, h y d r o x y s k u p i n y, ha 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y skupiny, aminoskupiny, monoalk ylaminosk uplny, dlalky1a m i n o s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, 11 o s k u p i n y, ti o alkyl -skupiny, karboxyskuplny, karboxamidoskupiny alebo a r y1ovej skúp1n y;
r x a sa zvo] ·( Z: atómu vodíka, ary1ovej skup1ny, ( C x - C x o ) - a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, a r y 1C C 3. -- C A ) - a 1ky 1 o v e j s k u p i n y,
C C :3 - C x x ) - c y k 1 o a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, ( C s - C x o ) - a 1 k y 11< a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,
CC3-C x o)-alkoxykarbonyloxyalkylovej skupiny, <C2-Cio)-alkoxykarbony1ovej skupiny,
C C s - C x o c y k 1. o a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, (C s - C χ ο ) ~ c y k 1. o a 1 k o x y k a r b o n y ľl. Ó x y a 11< y 1 o v e .j s l< u p :i n y,
C C s - C i o > - c y k 1 o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o v e j s k u p i n y, ar yloxykarbonylovej sk upiny, a ryl o x y k a r b o n y 1 o x y C C :L - C ώ a 1 k y 1 o vej s k u p 1 n y ) -, a r y 1 k a r b e n y 1 o x y C C 3. - C £, a 1 k y ľl. o v e .j s k u plný)-, (C !:5 - C i a ) - a ľl. k o x y a 11< y 1 k a r b o n y 1 o x y a ll< y 1 e vej s k u p 1 n y,
Iľ 5 - ( C- C :g a 1 k y 1.) -1, 3 - d i o x a c y k 1 o p e n t e n - 2 - o n -- y 1. ľJ m e t y 1 o v e j skupiny, (5-a ryl-1, 3 - d i o x a e y k 1 o p e n t e n - 2 -- o n - y 1) m e t y ľl. o v e j s k u p iny, ( R1( R’ ) N-( G x -Co alk ylove j sk upiny ) -, -CH(R13)OC(=O)R1'·,
-CH( R1:3ľ> 0C( =0) OR1 s alebo
v ktorých
R’·3 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1 až 4 a t óm am i u h 1 í k a ;
a zvoli Z: atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami. uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená aikylová alebo cykľLoalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
( C-Cx,.) alk ylove j skupiny, (C3-Cs)cykloalkylovej skupiny, ( C-i-Cs) alkoxyskupiny, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s
I až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, S C C χ - -Csalk y love j sk upiny ), -· S C =0) C C x ~Csall< y levej skupiny), h y d r o x y s k u p i n y,
-CC=0)NCR17)C R17) znamená 1 až 3 a w a r y 1 o v e j s k u p i n y s u b s t i t u o vari e zvalenými z:
SllaC C χ -Csalkylove j skupiny), -NCR17)CR17), -CtdR17, alebo ~CVFW, v ktorej v znamená 1 až C2v+-1),
J 0 až 2 skupinami nezávisle atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 íi t óm am i u h 1 i k a, n i t r o s k u p i n y, - S C C χ - C s a 1 k y 1 o v e j skupiny), -SC =0) C Cx--Csalkylovej skupiny), -SOÄC Cx-Csalkylovej
-CC2R17, znamená skupiny), hydroxyskupiny, -NCR17)CR17a), -CC-0)NCR17)C R 17) alebo -CVFW, v ktorej až 3 a w znamená 1 až C2v-<-l);
R13 sa zvoli z.:
alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:.
alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z s atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, - S C C χ - C s a 1 k y 1 o v e ...j s k u p i n y ) , - S C = O ) C C x - C s a 1 k y í. o vej skupiny) , -S0Ä( C x-CS5alkylove j skupiny) , hydroxyskupiny, -NCR17)CR17), -COSR17, —CC =O)NCR17)C R17) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+í);
arylovej skupiny substituovanej G až 2 skupinami nezávisle zvolenými z a t óm 14 h a 1 o g é r t u, f e n y 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1 o v e j s k u p 1 n y s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny. s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SC Ci-Csalkylovej sk upiny), -S C =0) C C :L -Csalkylovej skupiny), -SCa C C :l -Csalkylovej skupiny), hydr oxy skupiny, -NC R17) C R:l Xia), -CO2Rl7a, -CC-C)NCR1X) C R17') alebo ~CVF„. v ktore j v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až (2u+l);
R1A znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny, kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny C ako sú tu definované);
A v prípade -S-CCH-), že je prítomné, -NRA-CCHs.)m-';
znamená -C CHa),
-O-CCH2),
môže znamenať väzbu alebo môže byt zvolené z t
-NH-, -NR11-, -NR11**-, -C-, -SCO)p-CCi-C<&)-alkyl-HN-(Ci-C<s>)- a 1 k y 1 o v e .j s k upiny, -C C x - C ώ ) - a 1 k y 1 - N R11 - C C :L - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e j šk upiny, -C i -C^-NH-ar ylove j sk upiny, -O- C C j. -CÄ) -alk ylove j skupiny, -C Ci-C6)-alkyl-O-arylovej skupiny, -S-CCi-CÄ)-alkylovej skupiny, -C Ci-CÄ)-alkyl-S-arylovej skupiny,
- C C a. - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e. j s k u p iny, -C C 3. - C,«,) - a 1 k e n y 1 o v e j s k upiny,
-CCi-C^-alkinylovej skupiny, -CONFI-, -CONR11, -NHCC-, -NR:,1CO~, -CCC-, -C00-, -CCCsä-, -R11NCCNR1 χ-, HNCONH-, -CCCNR11-, -NR1:,CCC-, -HNSC2-, -SO..-.NH-, arylovej skupiny, c y k 1 o a 3. k y 3. o v e j s k u p i n y, h e t e r o e y k 1 o a 1 k y 3. o v e j s k u p i n y,
D znamená -CCH2)m);
P môže: znamenať O, 1 alebo 2;
m znamená celé číslo od 0 do 3;
n znamená celé číslo od i do 4;
W znamená -0-, —SCO) p- alebo -NR:I<:’-;
sa zvolí Z:
-CONR10-, -NH:l°CO-, -SOJMR*0-, -NRxoSOffl-, peptidovej väzby päťčlenného heterocyklickébo kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne: nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že: makroeyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B-D--C-C R'·2) C Rľ3) -Y-CC R1) -CC U) C R'1) -, je prepojený minimálne 11 a maximálne: 22 atómami.
Pre: zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len s u b s t i. t u e: n t y, k t o r é t v o r 1. a s t a b i 1 n é zlú č e n i n y .
Γ. 9] Najvýhodnejšími zlúčeninami, podlá vynálezu sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom CIVa, IVb, IVc a IVd)
HOHNOC
R
IVc iva alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo prekurzory účinnej látky, v ktorých:
R1 sa zvolí z atómu vodíka,
-< Co-0ä>alkyl-S< 0) p-CC-CÄ) alkylovej skupiny,
-CCo-CU?alkyl-O-CCi-CA)alkylovej skupiny,
-C 0ο-0ώ)alkyl-SC O) p-C Co-CX,) alkylénarylove j skupiny,
-C Ct;,-(¾) alkyl-O-C Cq-C^) alkylénarylove j skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent zvolí z:
atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, τη o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o skupiny, acylaminoskupiny C napríklad acetamidoslc upiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidd.noskupiriy, N-metylimidazolylovej skupiny, imidazolylovej s l< u p d. n y, i n d o 1 y 1 o v e j s k u p d. n y, m e r k a p t o s k u p :L n y, alkyltioskupiny, aryltioskupiny C napríklad fenyltioskupiny), k a r b o x y s l< u p d. n y, k a r b o x am d. d o s k u p d. n y, k a r b o a 1. k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n a m d. d o s k u p i n y, —CCo-Cs)alkylénarylovej skupiny,
-CCq-Cq)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok e u b © t i t u o v a n ý,
-- C (ľ. o - C b ) ar y 1 - < C:-·- C ) a 1 k y I. é n a r y 1 o o e j s l< u p 1 n y,
-· C C: t - C θ D a 1 k y I. é n b 1 a r y 1 o v e j s k u p i n y,
-< Co-Cg,) a'lkyl-SC 0) p-( Co -Cra) alkylénar ylovej skupiny,
- C C o - C g,) a 1. k y 1.....S C O ) p - C C o - C E) 5 a 1 k y 1 é n a r y 1 o u e ...j s k u p i n y, v k t o r e j je arylový zvyšok substituovaný,
-•C C j. -Cb,D alkylénaryl--C C<:> - C® ) alkylénar yl-lľ S( 0) p-C Co-C©> alkylo·voj skupinyJ,
- C C o - (ľ. θ ) a 1 k y 1 - S C U) p - C C c> - C θ ) a 1 k y 1 é n b i a r y 1 o v e j s k u p i n y,
-CCo~CePalkyl-0-CCo-C^)alkylénarylovej skupiny,
--CCq-Cej)alkyl-SCCDp-CCo-CB)alkylénarylovej skupiny, v ktorej Je arylový zvyšok substituovaný,
-C C-1 -CmiD alkylénar yl-C Co alkylénaryl-lľ C) C Co Ce>) alkylovej skupiny!,
Ä -- C Co-Cta) alkyl-0 C Co-Cra) alkylénbiarylovej skupiny,
--C Co-Cg,) alkyl-O-C Co-Cra) alkylénar ylove J skupiny, v ktorej Je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g é n s k u p j. n y, a 1 k o x y s k u p1ny, aminosk upiny, monoa1k y1amin osk up1ny, dia1kyXam i n o s k u p i n y, a c y 1 am 1 n o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, 11 o a 1 k y 1 sk upiny, k arboxyskuplny, k arboamldoskuplny alebo ary1ove j sk upiny;
sa zvoli z atómu vodíka, -CO^.R55, -CONRÄRS, -COMR^’C 0Rs), alky1ovej sk upiny, a1k y1ary1ovej sk up1ny, a1k y1hetero éi r y 1 o vej s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c: y k 1 i e k e J s k u p iny, ary 1 o v e J s k u p in y, he teroa ry1ovej sk upiny a1ebo heter oeyk1ick ej skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentml, zvolenými z .· a t ó m u v o d í k a, h a 1 o g é n s k u p i n y, h y d r o x y s k u p i n y, a 1 k o x y skupiny, aryloxyskupiny C napr íklad fenoxyskuplny), am i n o s k u p 1 n y, m o n o a 1 k y 1 am i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 am 1 n o s k u p1ny, a c y1aminoskupiny C naprík1a d acetamid osk upiny a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidlno— s k u p j. n y, N - m e t y 11 m i d a z o 1 y 1 o v e j skupiny, im i d a z o 1 y 1 o v c j skupiny, :i.. n doly 1 o v e: j s l< ú p 1 n ý, m e r k a p t o s k u p i n y, n i ž š e ...j a 1 k y 11 i o s k u p i n y, ary 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e: n y 1t i o sk upiny), k ar boxyskupiny, sulfónamidoskupiny, k a r b o x a m i cl o s k u p i n y a I. e b o k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y;
R® sa zvolí z · ~ C CHF?1 Y) ,-,-R^, -CC R7R®)W CC RXRB) „-R’, -CC R^R^-R’, CCRxRe,)in.....arylove j skupiny, CC R^RB)rnCONRHRB,
- C C R x R B ) „, - h e t e r- o a r y 1 o vej s k u p:i n y,
- C C R 7 R B ) - h e t e r o c y k 1 i c k e j s k u p i n y;
R6 sa zvoli z:
atómu
CC
-CC
-CC x-C x-C x-C vodíka, alkylovej skupiny ώ)alkylénarylovej skupiny Ä ) a 1 k y 1 é n h e t e r o ary 1 o v e j s Ä ) a 1 k y 1 é n h e t e r o e y k 1 i c k e .j
- C C x - C «í, ) a 1 k y 1 é n a c:: y 1 o v e. j s k u p:· i n y, k upiny, skupiny alternatívne R55 a RÄ môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, prípadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR6, -SCO)p alebo lubovolnej aeylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;
Rx a R® je možné nezávisí atómu vodíka. R1, s u b s t i t u o v a n ý k r u h e zvoliť Z:
alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom
u b s 11 tu e; n t zvolí atómu vodíka, a 1 k y 1. o v e j s; k u p :i . n y až b atómami u h 1 í. k a, 11 y d r o x y s k u p i. n y, h a 1 o géne; k u p i n y alkoxys k u p 1 n y, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, a o y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p 1 n y, t i o a 1 k y 1 skupiny, k ar boxysk upiny, k ar boamidoskupiny alebo a r y 1 o v e. j s k u p i n y ;
p r í p a d n e o b s a h u j ú c i - 0 -, - S C 0 ) p, -NR6, s p r í. p a d n o u kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí, z:
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyskuMihý, halogénskupiny, alkoxy.....
skupiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dialk yla m 1 no s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p 1 n y, t1 o a 1 k y 1 ·-sk upiny, k arboxysk upiny, k arboxamidosk upiny alebo a r y 1 o v e j s k u p i n y ;
R'5’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový pat alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, -0-C Oj. -CD alkylovou skupinou, -0-acylérialkylovou skupinou, NHR10 alebo arylovou skupinou;
Rio zt,anie,,á atóm vodíka alebo prípadne: substituovanú alkylovú skupinu;
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až E> atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cykliekó a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:
atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskuplny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napr íklad fenoxyskupiny), aminosk upiny, dialk ylaminosk upiny, acylamlnosk upiny
C napr íklad acetamidoskupíriy a benzamidoskupiny), a r y 1 a m i n o s k u p i n y, g u a n i. d i n o s k u p i n y, d., m d. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p 1 n y, i. n d o 1 y 1 o v e „j s k u p d., n y, m e r k a p t o s k u p i n y, n d. ž š e; „j a 1 k y 11 d. o s k u p d. n y, a r y 11 d. o s k u p d. n y C n a p r í k 1 a d f e t ί y 11 i. o s k u p iny), k a r b o x y s k u p Iny, k a r b o x a m d. d o s k u p d. n y, k a r b o a 1 k ca x y s k u p d., n y a 1 e b o s u d. f ó) n am d. d o s k u p d., ny,
C C x -CD -alkylénarylovú skupinu, u b s t d. t u o v a n ú - C C x - C θ ) - a 1 k y 1 é nary 1 o v ú s k u p i n u, v k t o r e j s a s u b s t d. t u e n t z v o 1 i z :
atómu vodíka, halogénskupiny, bydroxyskupiny, alkoxys k u p iny, ary 1 o x y s k u p d. n y C n a p r · í k 1 a d f: e n o x y s k u plný), a m d. n o s k u p j d. n y, dialk y 1 a m d. n o s k u p iny, a c y 1 a m d. n o s k u p d. n y C napr íklad acetamldoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 am d., n o s k u p d. n y, g u a n d. (d d. n o s k u p 1 n y, d. m d. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p d. n y, 1 n d o 1 y 1 o v e j s k u p d. n y, m e r k ej p t o s k u p d. n y, nižše j alkyltioskupiny, aryltioskupiny C napríklad f e' n y 11 i o s k u p iny), k a r b o x y s k u p i n y, kar- b o x a τη i d o s k u p i n y, k a r b o a1k o xysk upiny a1ebn su1fónamido sk upiny, px x® znamená atóm vodíka, -S02-Cx-CÄ-alkylovú skupinu,
- S 0-. ~ C χ - C <<, - a ľl. k y 1 o v ú -- s u b s t i t u o v a n ú a r y ľl. o v ó s k u i r i u,
- S C ľ) s; a r y ľl. o v ú s k u p i n u, - SO s - s u b s t i t u o v a n ú h e t e: r o a r y 1 o v ú skupinu, -COR’5’, ~(ľ:O.-.t-l3u, -COaBn, v ktorých sa substituent zvolí Z;
atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g ó n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i r i y, a m i n o s k u p i n y, m o r i o a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n y, a o y 1 a m Íri o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, t i o a 1 k y 1 s k u p i n y, k a r b o x y s k u p :i. n y, k a r b o x a m i d o s k u p i n y a 1 e b o a r- y 1 o v e j skupiny;
m znamená celé Číslo od D do b;
n znamená celé číslo od 1 do 5,· môže byť 0, 1 alebo 2;
W znamená -íl-·, -SCO) p- alebo -NR10-;
znamená CHa alebo atóm kyslíka;
sa zvolí z:
-C0NR10-, -NH’°(ľ:0-, S0-.NR10-, -NR’ °S0Ä-, peptidovej väzby
P ä Ľ č 1 e n n é h o h e t e r o c: y k ľl. i c k é b o k r u h u, k t o r ý j e n a s ý t e n ý, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy. zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry.
Pre zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len s u b s 111 u e n t y, k t o r é t v o r i a s t a b 1 ľl. n é zlúčeniny.
52.
L103 Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny £ všeobecným vzorcom I alebo Ich farmaceutický prijateľnú soľ, alebo prekurzor, zvolené z nasledujúcich zlúčením
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 - n x a - 5 - i z o b u t y ľl_ - 2 -- C N - m e t y 1 k a r b o x am i cl o ) - C 1 C.) ľl r> a r a c y k 1 o f á n - 6 - N -- h y d ro x y k a r bo x am i cl;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2“( karboxynietyl) - ľľ 1 (ľl ľl p a r a c: y k 1 o f á n - 6 - N - h y cl r o x y k a r b o x a m í d;
S, 5 R, 6 $- 3 - a z a - 4- - o x o - - ľl. 0 - o x a - 5 - í z o b u t y '1 - 2 - C N - b e n z y ľl. k a r b o x a m i cl o ) - ľľ 1D 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y cl r o x y k ta r b o x am 3. cl;
2S, 5R, 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-< hydroxymetyl)-ľľ 103 paracyklof án-6-N-hydr oxykar boxamld;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4.....o x o -10 - o x a - 5 - i zobú t y 1 - 2 - ( L.....a 3. a n í n - M -m e t y 1 am i cl)
-Iľ 1(33 par acyklof án-6-N-hydroxykar boxamld ;
2S„ 5R, 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CL-<0-nietyl)tyrozín-N-metylamidľl -ľľ 1(33 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxámid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4~oxo~10-oxa-5.....izobutyl-2-CL-C 0-terc.butyl)serín-N-metylamidľl -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamíd;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - ľl. 0 - o x a -· 5 - 3. z o b u t y 1 - 2 - ( L - s e r í n - N - m e t y 3. a m 3. d ) -ľľ 103 paracyklof án-6-M-hydr oxykar boxamld ;
2S, 5R„ 6S-3-aza-4-oxo~10-oxa~5-j-zobutyl-2-C glycín-N-metylamid) · - Iľ 3.0 3 p a r a c y k 3. o f á n - 6 - - N - h y cl r o x y k a r b o x a m 3. d ;
2S„ 5R„ 6S-3-aza-4-oxo-10.....oxa-5-lzobutyl-2-C D-alanín-N-metylamid)- E10 3 p a r a c y k 3. o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am 1 d;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - 3. z o b u t y 3. - 2 - C b e t a-a 3. a n í n - N -m e t y 1 amid) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, OS—3—aza—4—oxo—10-oxa-5.....ižtíbutýl-2-Ľ D—C U—terc·, butyl) serln—
- M - mety 1 am :i. d J - Ľ10 ľl p ara e y l< 1 o f á n - Ei - M - h y d r oxy k ar b o x a m :L d;
2S„ 5R, 0S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl--2-( D-serin.....N--metylam±d) - C1 O 3 p a r a c y k 1 o F á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d;
2S, 5R, 0S-3-aza-4-oxo- 10-axa-5--izobutyl-2-C L-lyzín-M-metylamid).....
- E 1 E) ľl p a r a c y k 1 o f á n - ES - N - h y d r o x y k a r E) o x a m i d ;
S, 5 R, G S- 3 - a z a -- 4 - o x o -· 1 E) - o x a - 5 - i z. o b u t y 1 - 2 - C L - v a 1í n - N - m e t y 1 am :i. d ) - E 10 ľl p a r a c y k 1 o f á n E> - M -- Et y d r o x y k a r b o x a m 1 d ;
trif“luóracetát 2S„ 5R, OS—3—aza·4 oxo.....10—oxa-5—izobutyl-2-Ľ C 2—py r j. d y 1) - e t y 1 k a r k> o x am i d o ľl -- íľ 10 ľl p a r a c y k 1 o F á n - Ej - M - h y d r o x y k a r b o x am 1 d u;
2S„ 5R„ OS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C C 4·metyl) piperazinylk a r b o x a m i d o ľl - E 10 ľl par· a e y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d;
S, 5 R, E) S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - oxa-5 -- i z o b u t y 1 2 - C 2 - b e n z im 1 d a z o 1 y 1) - Ľ 10 3 p ara o y k 1 o f á o - 6 - IM - h y d r o x y k a r b o x am i d ;
2S, 5R, 6S-3-aza-4~oxO”1.0-oxa-5-izobutyl-2-E C 2-lmidazolyl) karboxamidoľl -Ľ 103 paracyklof án-O-IM-hydroxykar boxamid;
2S„ 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CC 2-benzlmidazolyl)m e t y 1 k a r b o x a m i d o ľl - Iľ ľl. O ľl p a r a c: y k 3. o f á n - 6 - M -1 ί y d r o x y k a r· b o x a m 1 d ·,
2S, 5R, 6S-3~aza-4”OXo-10-oxa-5-±zobutyl-2-Ľ ( 3-imidazolyl) P r o p y 1 k a r b o x am i d o ľl - Iľ 10 ľl p a r a c y k ľl o F á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am i d;
S, 5 R, G S- 3 -- a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 3. - 2 - Iľ 2 - C 4.....a m :i. n o s u ľl. f o n y 3. fenyl)etylkarboxamido3-Ľ 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;
S , 5 R, OS - 3 - a z a - 4 - o x o -- J. C) - o x a - 5 - i z o b u t y 3. - 2 - C g 3. y o in - IM, N -- d im e t y 3. amid) -E 103 paracyklof án-6-N-Eiydroxykarboxamid;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 1 E) - o x a - 5 - i z o b u t y 1 -- 2 - C '1 - a d am a n t y 1 k a r b o x 54 amido) --E103 paracyklofán-6-N~Hydŕoxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxó-10-oxa-5-izobutyl-2-EC 4--aminoindazolyl)kar b o x am i d o 3 - E 3.0 3 p a r a c y k 3_ o f: á n - 6 - N -h y d r o x y k a r- b o x a m i d;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a ·· 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - CM, N - d i m e t y 1 k a r b o x a m 3. d o ) - E 3. E) 3 p a r a c y k 3 .. o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m j. d;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o 3. C) - o x a - 5 - 3. z o b u t y 3. -2-C N-iz o p r o p y 3. k a r la o x amido)-E 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;
2.S, 5R, 6S~3-aza-4“OXO“10-oxa-5-3.zobutyl-2-C N-cyklopropylkar box amido) - E 103 par acyklof án-K-N-bydroxykarboxamid ;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-izobutyl-2-CN-terc.butylkarboxamido) -Ľ 103 paracyklofán-6-N-hýdroxykarboxamid;
2. S, b R, 6 S -- 3 -- a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - 3. z o b u t y 3. - 2 - E g 3. y o í n - C IM - i z o p r o p y 1) - amid3 -E 103 paracyklofán-K-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C.glycín-C N-etyl) amid] - E 103 paracyklof án~í5-N~hydraxykar boxamid;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a -· 5 -1 z. o b u t y 3. - 2 - E g 3. y o i n - C M - o y k 1 o p r o p y 1) amid3 - Ľ 103 paracyklofán-K-N-hydroxykarboxamid ;
S, b R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 o x a - 5 - 3. z o b u t y 1 - 2 - E g 3. y o i n - C N - b e r o . b u b y 1) amid] --E103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S--3-- aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-Ľ glycín-C N-cyklobutyl) amid]-E 103 paracyklofán-K-N-hydroxykarboxamid;
S, 5 R, 6 S - 3 -- a z a 4 - o x o—3.0 —o x a - 5—3. z o b u b y 1—2 -· E g 3. y c í n - C M - m o r f o 13_ n o ) - amid]-E 103 paracyklofán-6-Ν•hydroxykarboxamid;
S, b R, 6 S™ 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - ox a - b - 3. z o b u t y 3. - 2 - E g 3, y c í n - - C N - 2 - h y d r- o x y dimetyletyl) amid] -E 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;
2S„ bR, 6S-3-azä-4-oxo-10-oxa-5-•izobutyl-2-C glycid- C N-etylnietylpropyl) amidl -C 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2.....C g 3. y c i rt - C N.....d 1 m e t y 3. pr opyl) amld3 -C 103 paracyklofán-6 -N-hydroxykarboxamid;
S, 5R„ 6S-3~-aza-4-oxo-3.O-oxa-5-lzobutyl-2.~E glycín-C IM-C di-2—h y d r o x y m e t y 1) e t y 1 a m i d 3 — E 3_ O 3 p a r a c: y k 3. o f á rt - 6—M -11 y d r o x y k a r b o x a m i d ;
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - ± z o b u t y 1 - 2 - E g 3. y c í rt - C 4 - h y d r o x y piperidírt) amld3 -E 103 paracyklof án-6.....N-hydroxykar boxamid ;
S, b R, 6 S - EJ - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - b - i z o b u t y 3. - 2 - C 2 -1) e n z int 3. d a z o 3. karboxamido) -E 103 paracyklof án-6- -N--hydroxykarboxamid;
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-ES-(metyl)-2.....fenyl m e t y I. k a r b o x am 3. d o 3 - E 3.0 3 p ara c y k 3. o f á n -- 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 3. d;
S, 7 R, 8 S- 5 - a z a - 6 - o x o - J. 2 - o x a - 7 - 3. z o b u t y 3. - 2 - C k a r b o x y m e t y 3.) -E 123paracyklofán-8-N-hydroxykarboxamid;
S, 7 R, 8 S - 5 - a z a - 6 - o x o - 3_ 2 - o x ti - 7 - i z o b u t y 1 - 2 - C N - nt e t y 3_ kar- b o x a nt 3. d o ) -E 123 paracyklof án-8-N-hydroxykarboxamid ,
S, 7 R, 8 S- 5 - a z a - 6 - o x o -12 - o x a - 7 - 3. z o b u t y 3. - 2 - C g 1 y c í n - N -m e t y 1 am 3. d ) - E12 3 p a r a c y k 3. o f á n.....8 - M - h y d r o x y k a r t:» o x am 1 d;
S, 3 R, 6 S -10 --1 - Et u t o x y k a r b o r, y 3. - 5, 3.. O - d 3. a z a - 2 - C N -11 y d r o x y k a r Et o x a m 3_ d o ) - 6 - C N - m e t y 3. k a r b o x a m i d o ) -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e r t y 1 p r o p -1 - y 1) c y k 3. o tetradekán;
hydrochlorid 2S„ 3R, 6S-5„ 10-dlaza-2-CN-hydr oxykarboxamido)--6-( N - mety 3. kar Et o x a m i d o ) - 3. - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e n y 1 - 3. - p r o p y 1) c y k 1 o t e t r a dekánu;
2S„ 3R, 6S-10-acetyl-5„ 10-dlaza-2-C N-hydroxykarboxamido)56
-6-- C N-metylk arboxamido ) -l-oxa~4-OxÔ-3- C 3-fény 1-1-propyl) cyk lo t e t r-adekán;
2S„ 3R, 6S-10-benzénsulfonyl-5,10-diaza-2-CN-hydr oxykar boxamldo)-6- C N-metylk arboxamido ) -l-oxa-4-oxo-3~ C 3·-f eny 1-1-pr opyl) cyk lotetradekán;
2S„ 3R„ 6S, 12CR, S)-10-acetyl-5, 10-diaza-2-C N-hydroxykarboxamido)
- 6 - C N - m e t y 1 k a r boxami d o ) -12 - m e t y 3. -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e n y 1 - -1 - p r o p y i ) c y k ľl. o t r i d e k ári;
S, 3 R, 6 S—3 - aza - 4 - o x o -10 - o x a - 6 - h e x y 1 - 2 - C k a r- b o x y m e t y 1) - C '10 3 p a r a o y k 1 o f á n - 6 - M -hyd r o x y k a r b o x a m i d ;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - '10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C h y d r o x y k a r b o x y 1) - C 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;
S, 3 R, 6 S— 3 - aza.....4.....o x o -10 - o x a - 5 - hexy 1 - 2 - C C 2-m e b o x y 1 e t y ľl. oxy ) k a r b o x y 3.) - ľľ 10 ľl p a r a c y k 3. o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;
2S, 3R, 6S-3~aza-4-axO-10-oxa-5-hexyľl.-2-C <2-fenyletyloxy>karboxy) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydr oxykar boxamid;
2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexy3.-2-C l-C n-metylkarboximido) metylkarboxyl) -Iľ 103 paracyklofán-6-N-hydroxykar boxamid;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 3. - 2 - C 2 - C IM - m e tylami n o s u 3. f o n y 1 > etylk arboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxy kar boxamid ;
S, 3R, 6 S- 3 - a z a - 4.....o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 3. - 2 - C 4 - C N -m e t y 3. am i n o s u 1 f o n y 1) b u t y 1 k a r b o x a m 3. d o ) - L10 3 par a c y k 3. o f á n - 6 - N - h y d ro x y k a r b o xamid;
S, 3R, 6 S- 3 - aza- 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C 2 - C M -m e t y 1 a m 1 n o s u 3. f o n y 1) h e x y 3. k a r b o x a m i d o ) - I ľ 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N -- h y d r o x y k a r b o x a m 3. d;
2S, 3R, 6S—3—aza—4-oxo—10—oxa—b-hexyl-2-C 2-Ckarbometoxy) — etylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
2S„ 3R, 6S-3~az'a-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2.....C 2-Chydroxykarbonyl)e t y 1 k a r b o x a τη 1 d o ) - C10 ľl p ara c y k 1 o f á rt - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a.....4 - o x o -10 -· o x a.....5 - h e x y I - 2- C L ~ o r n i t 1 n C 4 -1 - b u t o x y k ti r b o n y 1) k a r b o x y m e t y 1) - - Iľ 1 C.) ľl p a r a c y k 1 o f á r t - 6 —- N - h y d r o x y k a r b o x a in i d ;
hydrochlorid 2.S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl -2.....C L - orriitín k arboxyme ty 1) - Iľ 10 ] paracy k lof án-Ei-N-hy droxy k arboxamidu;
S, 3 R, 6 S- 3 -- a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C L. - o r n i 1í n C 4.....t - b u taxy karbanyl) -N-metylamid) -Iľ lOľl par acyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
Ιί y d r' o c h 1 o r 1 d 2 S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 -· h e x y 1 - 2 - C L.....o r n 11 í n - N
-mety lamid ) - Iľ 10 ľl paracyk lof ári-6-M-hy dr oxyk arboxamidu;
S, 3 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y I - 2 - C L -1 y z i n k a r b o x a m i d ) - ľľ ľl. 0 3 p a r a c y k 1 o f á n - Ei - N - h y d r o x y k a r b o x am 1 d;
2S, 3R„ 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C L-serínC [j-terc. butyl) -M -metylamid) -C 10.1 par acyklof án-6-N-hydroxykar boxamid
S, 3R, 6S-3“aza~4-oxo-10“Oxa-5-hexyl-2-C L-alanXn-N-metylamid) -ľľ 10ľl par acyklof án-6-N-bydroxykarboxamid ;
S, 3 R, EJ S—3—a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - b e x y I - - 2 - C D - a 1 a o 1 n - N - m e t y 1 a m 1 d ) - ľľ 10 ľl p a r a c y k 1 o f á n - G—N—b y d r o x y k a r- b o x a m i d ;
2S„ 3R, 6S-3-aza~4-oxo~10-oxa~5~hexyI-2-C glycín-N- m e tyl am 1 d ) - Iľ 10 ľl p ara c y k 1 o f á n - Ei - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;
S, 3 R, E! S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 - o x a - Ei - h e x y 1 - 2 - C b e o z y ľl. k a r b o x am i d o ) - Iľ 10 ľl paracyk lof án-Ei-N-hy droxy kar boxamid;
S, 3 R, Ei S- 3 - a z a - 4 - o x o - ľl. 0 - o x a -· 5 - h e x y ľl. - 2 - C f e n y I c t y 1 k a r b o x am i d o )
- ľľ 10 ľl p ara c y k 1 o f á n - Ei - M - h y d r o x y k a r lo o x am i d ;
S, 3 R, 6 S - 3 - a z a -- 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h & x y 1 - 2 - C d i f e n y 3. e t y 11< a r b o xamido ) ·- Ľ 3. 0 J p a r a c y l< I b f á n - 6 - IM - h y d r o x y l< a r b o x a m :i_ d;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10“Oxa-5-hexyl-2~(2-C 2-pyridyl)etylk a r b o x a m i d o ) - C10 J p a r a c y k 1 o f á n - Εί - M - h y d r o x y k a r la o x a m i. d;
2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-lCJ-oxa-5-hexyl-2- C 2~< 4-sulfonylaminof e n y 1) e t y 1 k a r b o x am 1. d o ) - E 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - G - M - la y d r o x y k a r bo x am i d ;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2.....<2~C3, 4-dimetoxyfenyl)e t y 1. k a r b o x am i d o ) - E 10 3 p a r a o y k 3. o f á n - 6 - M - bi y d r o x y k a r la o x am i d ;
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C 2-C4-morfolino)e b y 1 k a r la o x am i d o )-E103 p a r a o y k 3. o f á n - 6 - IM - h y d r o x y k ar box am i d;
hydrochlorid 2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hoxyl—2—C 3- ( 4-morfo 3.3_ r i o ) p r o p y 1 k a r b o x a m i. d o ) - E 3.0 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r~ o x y k a r b o x a m i d
2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1-imidazolyl)p r o p y 3. k a r b ox ami d o ) -- E 3.03 p ara o y k 3. o f á rt - 6 - IM -hyd r o x y k a r la o x a m i d ;
trifluóracetát 2S„ 3R, EiS-3-aza-4--oxo- 10-oxa-5-bexyl-2-C3-< 1- i m i d a z o 3. y 1) p r o p y 3. kar· b o x am i d o ) - E 10 3 p a r a c y k 3. o f á n - G - N - h y d r o x y karboxamidu;
S, 3 R, G S - 3 - a z a - 4 - o x o - J. 0 - o x a - 5 - h e x y 3. - 2. - C c y k 3. o h e x y 3.. karboxamido) -E 103 paracyklof án-6-N-hydroxyk ar laoxamld ;
2S„ 3R„ 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(4-metylpiperazin-l-ylkarlaoxamldo) -Ľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
S, 3 R, 6 S—3 --· a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h (2 x y 3. - 2 -· ( d im e t y 3. karboxamido) -Ľ 3.03 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;
S, 3.3 S, 14 R-1, 7 - d i a z a-8, 3.5 - d i o x o -9 - o x a - 3.4 - j. z ta la u t y 1 - 7 -m e t y 1 -2 - C IM - m e t y 1 k a r b o x a m i. d o ) - c y k 3. o p e o t a d ta k á n - 3.3 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;
trifluóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-Ô, 15-dioxo-9-oxa-14-izobutyl
- 7 - ni e t y 1 - 2 - C M - C 2 - p y r i d y 1) m e t y 1 k a r b o x a τη i d o ľl - c y k 1 o p e n t a cl e k á n -13 - M -hydroxykarboxainidu;
S. '13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a-8, 15 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y ľl. - 7 -m e t y 1 - 2 - · íľ 2 -· C 5 - m e t y ľl. t i a z o 1 y ľl.) k a r b o x a m i d o ľl - c y k ľl. o p e n t a d e k á n -13 - - M -11 y cl r o x y k a r b c> x ani ;i. d ;
S, ľl. 3 S, ľl. 4 R-1, 7 - d 3. a za-8, '15 - d 3. o x o -- 9 - o x a -14 - 3. z o b u t y 1.....7 - τη e t y ľl. - 2 -Iľ C 2-pyr J..dyl) kar boxami.dol --cyklopentadekán-13-Ν- In y d r oxy k ar b o x am 3. d ;
S, 13 S, ľl. 4 R-1, 7 - d 3. aza -8, 15 - d 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 - met y 1 -- 2 -Iľ C 3-pyridyl) karboxamidoľl -cyklopentadekán-13-Ν- h y d r- o x y k a r b o x am i d ;
S, 13 S, 1.4 R- 1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y ľl. - - 7 - m e t y 1 - 2
- Iľ C 4.....pyridyl)karboxamidoľl -cyl<lopentadekán-13-N~ ~hydroxyk arboxamid;
S, 3.3 S, 14 R- 3., 7 - d 3. a z a - 8, 3.5 - d i o x o - 9.....o x a - 3.4 - 3. z o b u tyl - 7 - m e t ý ľl. - 2
-Iľ C 4~( N~etoxykarbonyl) piperidínkarboxamidoľl -cyklopentadekán -1.3 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 3. d ;
S, ľl. 3 S, 14 R-1, 7 - d 3. a z a - 8, 15 - d 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -metyl - 2 - ľľ 4......h y d r o x y c y k 1 o h e x y 1 k ar box am 3. d o ľl - c y k 3. o p e n t a d e k á n -13-N-hydr oxykar boxamid;
S, 13 S, 14 R-1,' l - d 3. a z a - 8, 15 - cl 3. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -m e t y 1 - 2 - C g ľl. y c i n - N - m e: tyl. a m 3. d ) - c: y k ľl. o p en t ad e k á n - 3.3 - N - h y d r o x y k a r b o x am i d;
S, 13 S, 14 R-1, 7 - d 3. a z a - 8, 15 - d 1 o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -m etyl - 2 - ( gly clri-N, N-dime t y lamid ) -c.y k lopentadek án-13 -N-hy droxy k arboxamid
S, ľl. 3 S, 3.4 R-1, 7 - d 3. aza - 8, 3.5 - d 3.. o x o - 9 - o x a - 3.4 - 3. z o b u t y 1 - 7 -m e t y .1 - 2 - < g 1 y c in- 2 - p y r 3. d y 1 a m i d ) - c y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - M -1 ί y d r o x y k a r b o x am 3. d;
S, 13 S, 14 R -1, 7 - d i a za - 8, 15 - d i o x ó - 9 - o x a - i 4.....i z o b u t y 1 - 7— m e t y 1 - 2 -C glycin-2-C 3‘, 4, 5, 5-tetrahydropyridyl) amid] -cyklopentadekán--13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d;
S, 13 S, 14R-1, 7 - d i a z a - 8„ 15 - d i o x o - 9 - o x a -14 -1. z o ti u t y J- ·· 7 -m e t y 1 - 2......
- Iľ g I. y c: í 11 - M - C 4 - h y d r oxy ) pi p e r i d í rt a m i d 3 - c y k 1 o p e r t t a d e k ári -13 - N -- h y d r o x y k a r b o x a m i d ,·
S, 3..3 S, 14 R -1, 7 - d i a z a -- 815 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u b y 1 - 7 - m e b y 1 - 2 - Iľ g 1 y c í n - IM - p y r o 1 i. d i n am .1 d 3 - c y k 1 o p e rt b a d e k á n -13 - N - h y d r o x y k a r b o x am j. d
S, 13 S, 14 R -1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d 1. o x o - 9 - o x a -14· - i z o b u b y 1 - 7 - m e t y 1 - 2 -- C g 3. y c: í n - M -- m o r f o 1 i n o a m i d 3 -- c y k 1 o p e n t a d e k á r t - ľl 3 - IM - h y d r o x y k a r b o x a m i d trifluóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa-14-izobutyl
- 7 -- m e b y 3. - 2 - Iľ g 3. y c í n - ( 4.....m etyl) M - p i p e r a z i n y 3. a τη 1 d 3 - c y k 3- o p e n t a d e k á r t -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m :i. d u;
trifluóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8,15-dioxo-9-oxa-14-izobutyl 7 _m e t y ] __ 2 - Iľ g 1 y c í r t - 2 - C 5 -- m e t y 1) t i a z o 1 y 3. a m i d 3 - - c y k 1 o p e n b a d e k á rt -13-IM-hydroxykarboxamidu;
2S„ 3 3 S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa~14-izobutyl-2-C glyclrt-N-- m o r f o 3. i n o a m i d 3 - c y k 3. o p e n t a d e k á n --13 ~~ M - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;
S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-2-(N-metylkarboxamido)-12- i z o b u b y 1 c y k 3. o b r i d e k á n -1 '3. - C M - h y d r o x y k a r b o x am i d ) ;
S, 13. S, 3.2 R- ľl, 7 - cd i a z a - 8, 3.. 3 - d i o x o - ľl 2 - 3. z ob u t y 3. c y k 1 o t r i d e k á r t - 2 --C glycin-N-metylamid)-ll-CN-hydroxykarboxamid);
2S„ 11S, 12R-1, 7-diaza-8, 13-dioxo-12~izobutylcyl<lotridekárt-2 .(Nepeiion-n-L-giycín-ot-M-n-amidtrifluóracetát)-11- C N- h y d r o x y k a r b o x a m 3. d ) ;
S, 11S, 12 R-· 1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o - 3.2- 3 . z o b u t y 3. c y k 1 o b r i d e k á rt - 2 - C L - a 1 a n í n - oŕ-N -H -m e t y ľl am i d ) -13. - C N - h y d r o x y k a r b o x am i d ) ;
S, 11S, 12 R -1, 7 - cl i. a z a - 8, 13 - cl i o x o -12 - i. z o b u tyl c y l< 1 o t r i d e k á n - 2 .....C β-alanin-N-metylamid) -11~< N-hydroxykar boxamid) ;
2S, 1'IS, 12R-1, 7-dlaza-8, 13-dioxo-2~ C N-metylkarboxamido) --7-- N -m e zity 1 é n s u 1 f:: o 11 y 1 -12 - i z o b u t y ľl. c y k 1 o t r i cl e k á n -11 - C M -hydroxykaŕbqxamid) ; /
2S, 11S, 12R--.1, 7~dlaza-8, 13-dioxo-2-< N-metylkarboxamido).....7 - M -1 - b u t y 1 o x y k a r b o n y 1.....12 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r j. d e k á n - X1--CN- h y d r o x y k a r b o x a m 1 cl) ;
hydrogenchlorid 2S, 11S, 12R--1, 7-diaza-8, 13 -clioxo-2--( N-metylk a r b o x a m i cl o ) -12 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i cl e k á n -11 - C M - h y cl r o x y k a r ti o x a m i d u )
5S, 8R, 9S-6-aza~2, 7-dioxo-b-CN-'-metylkarboxamido).....l-oxa-8- - i. z o b u t y 1. c y k 1 o cl o d e k á n - 9 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i cl) ;
2S, 11S, 12R-7-N-benzénsulfonyl-1, 7-diaza-8, 13-dioxo-2-( N -metylk a r b o x a m 1 d o ) -12. - i z o b u t y I. c: y k 1 o t r i d e k á n -11 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i d ) ;
2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8, 13-clioxo-2-C N-metýlkar boxamido) -7- C p - am i n o - N - b e n z é n s u 1 f o n y 1) -12 -·- i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i d e k á n - '11 -C N-hydroxykarboxamid);
2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8,13-dioxo-2-<N-metylkarboxamido)-7- N -1 r i f 1 u ó r m e t á n s u 1 f o n y 1 -12 - i z o b u t y 1 c; y k 1 o t r i d e k á n -11 - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i cl)
2S, 11S, 12R-1, 7-cliaza -8, 13 -clioxo-2-C N-metylkarboxamido)-7- N C N -m e t y 1 im i d a z o 1 - 4......s u 1 f o n y 1) -12 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i d ek á n -11 -C N-hydroxykarboxamid);
S, 11 S, i 2 R-1, 7 - cl i a z a - 8, 13 - cl i o x o -12 -1 z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C L~norleucín-a:-N-metylamid) -11-C N-hydroxykarboxamid) ;
S, 11 S, 12 R -1, 7 - d 1 a z a - 8, 13 - d i o x o - X 2 - i z o b u t y 1 c: y k 1 o t r 1 cl c-: k á n - 2 G 2
C L-serín-ot--IM-metylamid) -l'l-C N-hydroxykarboxainid) ;
S, 11 S, 12 R-1, Ί - d 1. a z a - 8, 13 - d i o x o -12 - i. z o b u t y 1 c y k 1 o tri. d e k ári - 2 C glycín-N-dimetylamid) -11-C M-hydroxykar boxamld) ;
2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-S, 13-dioxo-12.CR) -izobutyloyklotrldekán-2CS)-Cglycln-N-1, 2-etyléndianiín-N', IM' -dimetylamid)-11CS) -CIM- h y d r o x y k a r b o x am 1. d ) ;
S, 11 S, 12 R-1, 7 - d 1 a z a - 8, 13 ·- d i o x o -12 - i z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C glycín-N-morfolinoamid) -11-C IN-hydr oxykarboxamld) ;
S, 11S, '12 R -1., 7 - d i a z a - 8, 13 - d 1 o x o -12 ·· i z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C L-leucín-oí-N-metylamid) -11-C N-hydroxykarboxamld) ;
S, 11. S, 12 R - -1., 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o—12 - i z o b u t y ľl.. c y k 1 o t r i d e k á n - 2 C L-treonín-ď-N-metylamid) -11-C IM-hydr oxykar boxamld) ;
Vynález ukazuje, že vyššie uvedené zlúčeniny sú použiteľné ako inhibítory metaloproteináz, vrátane aggrekanázy a TNF-C a že sú použiteľné pri liečení kĺbového reumatizmu, .osteóartritidy a P ríbuzný oh, už popísa r i ýoh, z ápa1ovýoh chorôb, Tie t o z1úč eniny inhibujú produkciu TNF v zvieracích modeloch a sú použiteľné pri liečení chorôb sprostredkovaných IMF.
Vynález takisto poskytuje spôsoby liečenia osteoartritídy, kĺbového reumatizmu a vyššie popísaných príbuzných zápalových chorôb podaním farmaceutický alebo terapeuticky účinného alebo prijateľného množstva zlúčeniny s vyššie popísaným všeobecným vzorcom Cl až IV) pacientovi. Terapeuticky účinným množstvom sa rozumie množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné v Inhibícii cieleného enzýmu alebo ošetrení príznakov osteoartritídy, alebo kĺbového reumatizmu alebo príbuzných chorôb pacienta.
Zlúčeniny podľa vynálezu jfe možné takisto podávať v kombinácii s' jedným alebo niekoľkými terapeutickými činidlami. Podaním zlúčenín s všeobecnými vzorcami I až IV podlá vynálezu v kombinácii s týmto ďalším terapeutickým činidlom je možné zvýšiť účinnosť týchto zložiek oproti prípadu, kedy sú jednotlivé činidlá podávané samostatne, čo umožňuje znížiť aplikované dávky jednotlivých činidiel. Zníženie dávky znižuje možnosť výskytu vedlajších účinkov a zvyšuje tak rámec bezpečnosti terapeutickej kompozície.
Pod výrazom t e r a p e u t i c k y ú č i n n é m n o ž s t vo’ ako je tu všeobecným vzorcom 1 až ak sa táto zlúčenina podá samostatná alebo s ďalším terapeutickým činidlom do bunky alebo uvedený, sa rozumie množstvo zlúčeniny IV, ktoré, v kombinácii cicavca, je účinné v irihibícii cieleného enzýmu a zabraňuje tak vzniku zápalového chorobného stavu alebo progresíí tejto choroby alebo tento zápalový stav zlepšuje.
Pod výrazmi podaný v kombinácii alebo kombinačná terapia”, ako sú tu uvedené, sa rozumie, že sa liečenému cicavcovi podá súčasne zlúčenina s všeobecným vzorcom I až IV a jedno alebo niekoľko ďalších terapeuticky účinných činidiel. Pri kombinačnom podaní. môžu byť všetky zložky podané naraz, to znamená v rovnakom okamihu alebo postupne v ľubovoľnom poradí za akže každá zložka môže byť síce podaná samostatne, ale jednotlivými podaniami musia byť sebou.
časové intervaly medzi dostatočne krátke, aby terapeutický účinok.
d o s j., a h n u t p o ž a d o v a n ý
Pod výrazmi stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra, ako sú tu uvedené, sa rozumie zlúčenina, ktorú je možné izolovať pri dostatočnom stupni čistoty z reakčnej zmesi a pripraviť z nej formuláciu účinného terapeutického činidla.
Ak sa ľubovoľná premenná objaví viac ako raz v ľubovoľnej stavebnej jednotke alebo zlúčenine s všeobecným vzorcom 1 až. IV (alebo v ľubovoľnom ďalšom tu uvedenom vzorci), bude jej definícia v každom mieste výskytu závisieť'od jej definície v každom ďalšom mieste výskytu. Takže napríklad ak je skupina substituovaná 0 až 2 R32, potom môže byť uvedená skupina pripadne substituovaná až dvoma Rtí a Rs sa v každom mieste výskytu zvoli nezávisle z definovaného zoznamu možných R3. Takisto kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len ak tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny. Zlúčeniny tu popísané m ô ž u ma ť as y m e t r i c k ý s t r e d.
Ak nie je stanovené niečo iné, patria všetky chirálne, diastereomerické a racemické formy do rozsahu vynálezu. Tu popísané zlúčeniny môžu takisto obsahovať mnohé geometrické Izoméry olefínov, C-N dvojité väzby a pod., a všetky tieto stabilné izoméry patria takisto do rozsahu vynálezu. Dá sa predpokladať, že zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať asymetricky substituované atómy uhlíka a môžu byť izolované v opticky aktívnej alebo racemickej forme. V danom obore sú známe spôsoby prípravy opticky aktívnych foriem, napríklad rezolúcia racemických foriem alebo v ý c h o disk o v ý c h m a t e r i á 1 o v .
syntéza z. opticky aktívnych Je nutné zobrať do úvahy všetky chirálne, diastereomerické a racemické formy a všetky geometrické izomértíe formy štruktúry, pokiaľ nie je špecifická stereóchémla alebo izomérna forma konkrétne naznačená.
Ak je väzba k substituentu naznačená tak, že kríži väzbu spájajúcu dva atómy v kruhu, potom môže byť tento suhstituent naviazaný na ľubovoľný atóm kruhu.
Ak nie je pre suhstituent naznačený atóm, cez ktorý sa tento substituent viaže k zvyšku zlúčeniny s všeobecným vzorcom I až IV, potom môže byť tento substituent naviazaný cez ľubovoľný atóm v substituente. Ak je substituentom napríklad plperazinylová skupina, piperidinylová skupina alebo tetrazolylová skupina, potom, pokiaľ nie je stanovené niečo iné, sa môže uvedená piperazinylová, piperidinylová alebo tetrazolylová skupina viazať na zvyšok zlúčeniny s všeobecným vzorcom I cez ľubovoľný atóm u v e d e n e j p i p e raz. i n y 3. o vej, p i p e r i d iny 3. ovej a 3.. e b o t e t r a z o 1 y 1 o v e j skupiny.
Kombinácie substituentον a/alebo premenných sú prípustné len ak tieto kombinácie poskytujú stabilné zlúčeniny. Výrazom stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra, ako sú tu uvedené, sa rozumie zlúčenina, ktorá je dostatočne odolná na to, aby prežila izoláciu z reakčnej zmesi do požadovaného stupňa čistoty a spracovanie do formulácie účinného terapeutického činidla.
Výraz ” s ubstituovaný, ak o je tu uvedený, ľubovoľný jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradí navrhnutý atóm skupiny, zvolenej z navrhnutého zoznamu vhodných substitučných skupín pri predpoklade, že nie; je normálna valencia navrhnutého atómu nadbytočná a že substitúcia poskytne stabilnú zlúčeninu. Ak je substituentom ketoskupina C to znamená =0), potom jeden atóm kyslíka nahradí dva atómy vodíka.
Výraz alk y lovci skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny, ako s rozvetveným, tak aj s priamym reťazcom, ktoré majú špecifický počet atómov uhlíka (napríklad Ci-CiO označuje alkylovú skupinu majúcu 1 až 16 atómov uhlíka); okrem toho, nižšia alkylová skupina definuje priamy a/alebo rozvetvený alkylový reťazec s 1 až 8 atómami u h i í k a ; výraz h a ľl o g é nalk y 1 o v á s k u p i na, a k o ...je tu u v e d e n ý, zahrnuje nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym a/alebo rozvetveným reťazcom, ktorá má špecifický počet uhlíkových atómov substituovaný ..jedným alebo viacerými atómami halogénu (napríklad ~CVFW, v ktorom v =··= 1 až. 3 a w = 1 až (2v-'-l),- výraz '' a 1 k o x y s k u p i n a , ako j e tu u v e d e n ý, r e p r e z e n t u ...j e a 1 k y 1 o v ú s k u p i n u s naznačeným počtom atómov uhlíka, naviazaných cez kyslíkový mostík; výraz cykloalkylová skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje nasýtené cyklické skupiny, zahrnujúce mono-, bi- alebo P o1y c y k11o k é k r uho v é sy s t émy, n a pr ík1a d cyk1opr o py1 o v ú sk upin u, o y k 1 o b u t y 1 o v ú s k u p i n u, cyk 1 o p e n t y 1 o v ú s k u p 1 n u, o y k 1 o h e x y 1. o v ú s k u p i n u, c y k 1 o h e p t y 1 o v ú s k u p i n u, c y k 1 o o k t y 1 o v ú s k u p i n u a adamantylovú skupinu; a výraz bioykloalkylová skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje nasýtené b i. cyklické C 3.3.0 ľl b i c y k lo o k t á n, Iľ 4.3.0 ľl b i c y k 1 o n o n á n,
C dekalín), Iľ 2.2.2ľl bicyklooktán ako je tu uvedený, z a b r n u. j e rozvetvenou k onfiguráo iou väz i e b u b 1 í k - u h 1 í k, s tabiInom miešte p r o p e n y 1 o v ú s k u p i n u tu uvedený, rozvetvenou uhlík-uhlík, m i e s t e r e t a z c a, a pod:
a ktoré reťazca, a pod.; a výraz z a h) r n u j e u h lov o d í. k o v é k o n f i g u r á c i o u a .j e d n u a 1 e b o ktoré sa môžu nachádzať n a p r í k 1 a d e t i. n y ľl. o v ú sk upiny, nap rí k1a d Iľ 4.4.0 ľl bicyklodekán atď. Výraz alkenylová skupina”, uhľovodíkové reťazce s priamou alebo jednu alebo niekolko nenasýtených) sa môžu nachádzať v ľubovoľnom n a p r í k 1 a d e t e n y ľl. o v ú s; k u p i n u, '' a ľl. k i n y ľl. o v á s k u p i n a' ’ ak o j e reťazce s priamou alebo n j. e k o ľ k o t r o j i t ý c h väz i e b v 1 u b o v o ľ n o m ;s t a b i 1 n om s k u p i. n u, p r o p i n y 1 o v ú s k u p i n u
Výraz alkyIkarbonylová skupina, ako je tu uvedený, zahrnuje alkylovú skupinu s naznačeným počtom uhlíkových) atómov, naviazaných cez karbonylovú skupinu v označenom mieste na zvyšok zlúčeniny. Výraz alkylkarbonylaminoskupina, ako je tu uvedený, zahrnuje alkylovú skupinu s označeným počtom atómov uhlíka, naviazanú cez karbonylovú skupinu k amínovému mostíku, pričom tento mostík je v označenom mieste naviazaný na zvyšok zlúčeniny. Výraz alkyIkarbonyloxyskupina, ako je tu uvedený, zahrnuje alkylovú skupinu s označeným počtom atómov uhlíka, naviazanú na karbonylovú skupinu, pričom táto karbonylová skupina je cez atóm kyslíka naviazaná v označenom mieste na zvyšok zlúčeniny.
Výrazy a 1 k y 1 é n o v á s k u p i na, a 1 k e r, y ľl . é n o v á s k u p i na, fenylénová skupina a pod., ako sú tu uvedené, označujú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, resp. fenylovú skupinu, ktoré sú pripojené dvoma väzbami k zvyšku štruktúry s všeobecným vzorcom ľlľ a ž ľlľ 11. M a p r í k Ϊ a d '' a 1 k y 1 é n o v á s k u p i n a , a 1 k e n y 1 é n o v á s k u p i na, '' f e n y 1 é n o v á s k u p i n a a p o d . tu m ô ž u b y t a 11 e r n a tí v n e o z. n a č en é pomocou ekvivalentných výrazov ako j -C alk yľl) - , -C alk enyl)-” a ' ’ -C f eny1)- a pod.
Výrazy halogénskupína alebo halogén, ako sú tu použité, o z n ač u j ú f1uor osk upinu, ch1orosk upi r i u, bromosk upinu a jodoskupinu; a výraz protiión” je použitý na označenie malých, záporne nabitých druhov, napríklad chloridu, bromidu, hydroxidu, octanu, síranu a pod.
Výrazy k arbocyk1u s'' a1ebo k arbocy k1ický zvýšok' ’ a1ebo karbocykllcký kruhový systém, ako sú tu použité, znamenajú ľubovoľný stabilný troj až. sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický alebo sedem- až štrnásťdenný bicyklický alebo tricyklický alebo až dvadsaťšesťčlenný polycyklický uhlíkový kruh, ktorý môže byt nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický. Príkladom karbocyklov sú neobmedzujúcim spôsobom r t a p r í k 1 a d c y k 1 o p r o p y 1, c: y k 1 o p e n t y 1, c y k 1 o h e x y 1, c y k 1 o h e p t y 1, fenyl, bifenyl, naftyl, indanyl, a d am a n tyl. alebo tetrahydronaf tyl Ctetralín).
Výrazy a r y 1 o v á s k u p i n a a I. e b o ’ ’ a r om a t i c k ý zvyšok, ak o s ú tu použité, zahrnujú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu a r o v n a k o t a k aj b e ž n e o z n a č u j ú h e t e r o c y k 1 u s ” a 1 e b o '' h e t e r o a r y 1 o v ú skupinu alebo heterocyklické zlúčeniny; výraz arylalkylovú skupina označuje arylovú skupinu naviazanú cez alkylový mostík.
heter oary1ová sk upina a1ebo tu uvedené, znamenajú stabilné
Výrazy h e t e r o c y k1us1' a1ebo heterocyklická zlúčenina, ak sú päť- až sedemčlenné monocyklické alebo bicyklické, alebo sedemaž desaťčlenné bicyklické kruhy, ktoré môžu byť čiastočne nenasýtené alebo aromatické a ktoré sú tvorené atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami, nezávisle zvolenými zo skupiny tvorenej atómom dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byt prípadne oxidovaňé a dusík môže byt prípadne kvárionizovaný a zahrnujú lubovolnú bicykllckú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénovom kruhu, l-leterocyklický kruh môže byt naviazaný na svoju závesnú skupinu cez ľubovoľný heteroatóm alebo atóm uhlíka, pri predpoklade, že toto naviazanie poskytne stabilnú štruktúru. Tu popísané aromatické kruhy môžu byt oa atóme uhlíka alebo atóme dusíka substituované v prípade, že táto substitúcia poskytne stabilnú zlúčeninu. Arylové skupiny zahrnujú (53 neobmedzujúcim spôsobom napríklad pyridyl (pyridinyl), pyrimidinyl, furanyl (furyl), tiazolyl, tienyl, pyrolyl, P y r a z o 1 y J., im i d a z o 1 y 1., t e t r a z o 1 y 1, b e n z o f u r a n y 1., b e n z o t:i., o f e n y 1, i n d o 1 y 1, i. n d o 1 e n y 1, c h i n o 1 i n y 1, i z o c bi n o 1 i n y 1, b e n z i m i d a z o 1 y 1, p i p e r i d i n y 1, zl......pi p e r i d o n y 1, p y r o 1 i d i n y 1, 2 - p y r o 1 i d o n y I.,
P y r o 1 i n y 1, t e t r a h y d r o -f u r a n y 1, t e t r a b y d r o e h i n o 1 i n y 1, t e t r a h y d r o i z o c h i n o 1 i n y 1, d e k a h y d r o c h i n o 1 i rt y 1 a 1 e b o o k t a b y d r o i z o c b i n o 1 i n y 1, azooinyl, triazinyl, 6A7.....1, 2, 5-tiadiazinyl, 2H, 6/7-1, 5, 2- d i t i a z i n y 1, t i o f e n y 1, t i ér n t r e n y 1, p y r a n y 1, i z o b e n z o ŕ u r a rt y 1, f e n o x a n t i n y 1, 2 H- p y r o 1 y 1, p y r o 1 y 1., i z o 11. a z o 1 y 1, 1 z o x a z o 1 y 1, o x a z o 1 y 1, pyrimidinyl, i n doly 1, ohromený!, imidazolyl, pyridirtyl, izolndolyl.
xantenýl, pyrazolyl, pyrazlnyl,
3/7-iridolyl,
P y r i d a z i n y 1, i n d o 1 i z i n y 1,
1/7-ind ér z o 1 y 1, p u r i n y 1., c h i n o 1 i n y 1, f t ér 1 a z i n y 1, /7- c tt i n o 1 i z i n y 1, i z o e h i r t o 1 i n y 1, na f t y r i d i n y 1, e h j. n o x ér 1 i n y 1, c h i n a z o 1 i n y 1, c i n n o 1 i n y 1, p t e r i d i n y 1, 4 ér /7 - k ér r b ér z o 1, k a r b a z o, e. - k a r b o 1 i n y 1, f e n a n t r i d i. n y 1, a k r i d i n y 1., f e n a n t r o 11 n y 1, f e n y z 1 n y 1, f e r t a r s a z i n y 1, f u r ér z a n y 1, f e n o x a z 1 n y 1, i z o c h r om a n y 1, c h r om a rt y 1, p y r o 1 i n y 1, j. m i d a z o 1 i d i n y 1, i m 1. d a z o 1 i n y 1, |: > y r a z o 11 n y 1, p i p e r i d i n y 1, p i p e r a z i n y 1, h e x a h y d r o p y r i d a z i n y 1, i n d o 1.1 n y 1, i z o i n d o 11 n y 1, e h i n u k 1 i d i n y 1, morfoliriyl alebo oxazolidinyl.. Arylové skupiny takisto zahrnujú kondenzované kruhy a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie u v e d e n é h e t e r o c y k 1 y .
perimidinyl, f e n o t i a z ;i. n y 1, pyrolidirtyl,
P y r a z o 1 i d 1 n y 1,
Výraz arylová skupina, ako je tu uvedený, označuje stabilný pat·- až sedemčlenný mortocyklický alebo bicyklický kruh alebo sedem-· až desaťčlenný bicyklický kruh, ktorý môže byť čiastočne nasýtený alebo aromatický a ktorý je tvorený atómami uhlík ér ér 1 až 4 heteroatómami nezávisle zvolenými zo skupiny tvorenej atómom dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidovarté a dusík môže byť prípadne kvárt e t t 1 z o v a n ý a z ér tt r n u. j ú 1 u b o v o 1 n ú b i c y k 1. j. c k ú s k u p i. n u, v k t o r e j je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénovom kruhu. Heterocyklický kruh môže byť naviazaný na svoju závesnú skupinu cez ľubovoľný heteroatóm alebo atóm uhlíka, pri predpoklade, že toto naviazanie poskytne s t a b i 1 n ú š t r u l< t ú r u . T u μ'-> o p 1. s a n é a r oni a t ::i. c l< é l< r u h y m ô ž u b y Ľ n a atóme: uhlíka alebo atóme dusíka substituované v prípade, že táto substitúcia poskytne: stabilnú zlúčeninu. Arylové skupiny zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom napríklad pyridýl (pyridinyl), P y r im 1 d i n y 1, f u r a n y 1 C f u r y 1), 11. a z o 1 y 1, t i e n y 1, p y r o 1. y 1,
P y r a z o ľl. y 1, Im i. d a z o ľl. y 1, t e: t r a z o 1 y ľl., b e n z o f u r a n y 1, b e n z o t i o f e: o y 1, i. n d o 1 y 1, i. n ej o 1 e n y 1, c h i n o 1 i n y 1, i z o o h i n o 1 i n y 1, b e n zm i m i c;l a z o 1 y ľl., P1 p e: r i d 1 n y 1, 4 - p i p e r 1 d ony 1, pyr o 1 i. d i. o y 1, 2 - p y r o 1 i d o n y 1,
P y r o 11 n y 1, t e: t r a h y d r o - f:: u r a n y 1, t e: t r ti h y (d r o e: h :i. n o 1 i. n y ľl., t e: t r a h y d r o i z o c h i no ľl. i n y ľl., d e k a h y d r o o h i n o 1 i n y 1 a 1 e: b o o k t a h y d r o i z o c h :i. n o 1 i n y I., azoolnyl, tr lazinyl, 6/7-1, 2, 5-tiadiazinyl, 2/7, 6/7-1, 5, 2. - d i t .1 a z i n y 1, t i o f e n y 1, t i a o t r e n y 1, p y r a n y ľl., i z o b e n z o f u r a n y 1, í e: n o x a n 11 n y 1, 2 H- pyr o 1 y 1, p y r o 1 y 1, i z o t i a z o 1 y 1, i z o x a z o 1 y 1, o x a z o ľl. y 1,
P y r· 1 m i d i n y 1, p y r i d a z i n y 1, i o d o 1 i z 1 n y 1,
i. n doly 1, xantenyl, pyrazolyl pyraziriyl,
3/7-indolyl chromenyl, Imidazolyl pyridinyl, izoindolyl
4/7- c: h 1 n o 11 z i n y 1 naftyridinyl, 4a/7~l< arbazol, perimidinyl, f e: n o t i a z i n y 1,
P y r olid i nyl, p y r a z o ľl. i d :i. n y 1,
1/7- i n d a z o 1 y 1, p u r i n y ľl., o ľi 1 n o 1 i n y 1, f t a 1 a z 1 n y 1, c: h i n o x a 11 n y 1, c h i n a z o 1 i. n y 1, c i n n o 1 i n y 1, p t e r i d i n y ľl., kar b a z o 1, a - k a r b o 1 i n y J., f e: n a n t r i d :i_ n y 1, akri d i nyl, f- e n a n t r o 1 i n y 1, f e n y z 1 n y 1, f e: n a r- s a z i n y 1, furazanyl, fenoxazinyl, izochromanyl, chromanyl.
p y r o 1 i n y 1, im i d a z o 1 i d i n y 1,
P y r a z o 1 i. n y 1, p i p e: r i d i n y 1, h e x a b y d r o p y r i d a z 1 n y 1, :i. n d o ľl. d. n y 1, d. z o d. n d o ľJ. d. n y 1 m o r í o 1 d. n y 1 a ľl. e b o o x a z o ľl. i d d. nyl. Ary 1 o v é s k u p d. n y kondenzované kruhy a spd.rozlúčeniny obsahujúce: u v e: d e: n é h e t e: r o c: y l< 1 y.
imidazolinyl, piperazinyl, o h i n u k 1 i d d. n y ľl., t a k i s t o z a ľi r n u j ú n a p r í. k 1 a d v y š š d. e
Výraz aminokyselina, ako je tu uvedený, označuje organickú zlúčeninu obsahujúcu ako bázickú aminoskupinu, tak aj kyselinovú karboxylovú skupinu. Tento výraz zahrnuje prírodné aminokyseliny, modifikované neobvyklé aminokyseliny a rovnako tak aj aminokyseliny, ktoré sú známe tým, že sa biologicky vyskytujú vo volnej alebo kombinovanej forme, ale: zvyčajne sa nevyskytujú v proteínoch. Do rozsahu tohoto výrazu takisto patria m o d d. f :1 k o v a n é a n e: o b v y k 1 é am d. n o k y s e 1 d. n y, ktor é n a p r í l< 1 a d p o p í s a 1 R ober t s a Velí a e i. o v publikácii T h e: P e: p t .i. d e: s, 5: 342 až 429, να <1983). Modifikované alebo neobvyklé aminokyseliny, ktoré je možné použiť, v rámci, vynálezu, zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom D - am i n o k y s e 11 n y, h y d o x y 1 y z 1 n, 4 - h y d r o x y p r o 1 in, N - C b z - c h r á n e n ú a m i n o k y s e 11 n u, or- n i t í n, k y s e: 11 n u 2, 4 - d i am 1 n om a s 1 o v ú, b om o a r g i n í n, n o r J., e u c í n, k y s e 1 j, n u N - m e t y 1 a m i n o m a s 1 o v ú, n a f t y 1 a 1 a n í n, f e r i y 1 g 1 y o í n, β—f e n y 3. p r o 1 in, ter e . 1 e u c í n, 4— am 1 n o c y k 1 oh e x y I. a 1 čí n in, N -m e t y 1 - n o r 1 e u c in, 3, 4 - d e h y d r o p r o 1 í n, N „ N - d 1 m e t y 1 a τη 1 n o g 1 y c í n, N -m e t y 1 am i n o g 3. y c in, k y s e 3.1 n u 4- - am i n o p 3. p e r 3.. d í n - 4 - k a r b o x y 1 o v ú, kyselinu 6-aminokaprónovú, kyselinu traris-4-< aminometyl) cyklo-hexánkarboxylovú, kyselinu 2~<aminometyl)benzoovú, kyselinu
3-C aminometyl)benzoovú a kyselinu 4-<aminometyl)benzoovú, kyselinu 1-aminocyklopentánkarboxylovú, kyselinu 1- aminocykloP r o p á n k a r b o x y 3. o v ú a k y s e 3. i n u 2 - b e n z y 3. -- 5 - a m i n o p e n t á n o v ú .
Výraz ”aminokyseliriový zvyšok, ako je tu uvedený, označuje časť aminokyseliny (ako je; tu definovaná), ktorá je prítomná v peptide.
Výraz peptid, ako je tu použitý, znamená zlúčeninu, ktorá je tvorená dvoma alebo viacerýnd. aminokyselinami (ako sú tu definované), vzájomne spojenými peptidovou väzbou. Výraz peptid takisto zahrnuje zlúčeniny obsahujúce ako peptidové, tak aj n e p e p t i d o v é z 3. o ž k y, n a p r í k 3. a d p s e u d o p e p 13. d o v é čí 1 e b o p e p 13.. d pripomínajúce zvyšky, alebo ďalšie neaminokyselinové zvyšky. Takáto zlúčenina, obsahujúca ako peptid tak aj nepeptidové zložky, môže byt takisto označená ako peptidový analóg.
Výraz peptidová väzba, ako je tu použitý, označuje kovalentnú amidovú väzbu, vytvorenú stratou molekuly medzi karboxylovou skupinou jednej aminokyseliny a aminoskuplnou druhej aminokyseliny.
Výraz prekurzor, ako je tu uvedený, je nutné považovať za ľubovolný kovalentne naviazaný nosič, ktorý v prípade, že sa tento prekurzor podá cicavčiemu subjektu, uvolní in vivo materskú účinnú látku s všeobecným vzorcom I až 111. Prekurzory zlúčenín s všeobecným vzorcom I až III sa
P r 1 p r a v 3. čí m o d 3. f 3. k á c i o u f u n k č n ý c h skupín v zlúčeninách, ktorá sa uskutočni tak, aby sa modifikácie rozštiepili buď bežnou manipuláciou alebo in vivo na materské zlúčeniny. Prekurzory zahrnujú zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1. až IV, v ktorých sú hydroxylová skupina, aminoskupina, sulfhydrylová skupina alebo karboxylová skupina naviazané na ľubovoľnú skupinu, ktorá sa v prípade, že sa podá cicavčiemu subjektu, rozštiepi za vzniku voľnej hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, sulf hydrylove ...j skupiny, resp. karboxylovej skupiny. Príklady prekurzorov zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom napríklad a c e t á t o v é, m e t a n a n o v é a h e n z o á t o v é d e r i v á t y a I k o h o 1 o v ý c h a amínových funkčných skupín v zlúčeninách s všeobecným vzorcom I až IV, fosfátové estery, dimetylglycinové estery, amlnoalkyIbenzolové estery, aminoalkylestery a k arboxyalk ylo vé estery alkoholových a fenolových funkčných skupín v zlúčeninách s všeobecným vzorcom (1) a pod.
Výraz farmaceutický prijateľné soli, ako je tu uvedený, označuje deriváty zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých je materská zlúčenina s všeobecným vzorcom ľ až IV modifikovaná tým, že sa pripraví. vo forme kyselinovej alebo bázickej soli zlúčeniny s všeobecným vzorcom I až IV. Príklady farmaceutický prijateľných solí. zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom soli minerálnych alebo organických kyselín a bázických zvyškov, napríklad amínov; alkalické alebo organické soli kyselinových zvyškov, napríklad k a r b o x y 1 o v ý c h k y s e I í. n a po d .
Farmaceutický prijatelné soli zlúčenín s všeobecným vzorcom .1 až. IV zahrnujú bežne netoxické soli alebo kvartérne amóniové soli zlúčenín s všeobecným vzorcom I až IV, vzniknuté napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Konvenčné netoxické soli zahrnujú napríklad soli odvodené od anorganických k y s e 1 í. n, n a p r í. k 1 a d k y s e 1 i n y c h1 o r o v o d í. k o v e j, k y s e 1 i n y b r om o v o d í k o v e j, kysel i n y s í. r o v e ...j, f o s f o r e č n e j, k y s e 1 i n y d u s 1 č n e j a k y s e 3. í. n, n a p r í. k 3. a d k y s e 1 i n y s u k c í. n o vej, k y s e 3.1 n y s u l f á m o v e ...i, k y s e 3. i n y pod. ; a solí. pripravené z kyseliny octovej, kyseliny kyseliny glykolovej, kyseliny organických propiunove.
stearovej, kyseliny mliečnej, kyseliny jablčnej, kyseliny vinnej.
kyseliny citrónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny pamoovej, k y s e 1 i n y τη a 1 e í novej, k y s e 1 i n y b y d r o x y m a 1 e í n o v e j, k y s e 1 i n y f e n y 1 o c t o v e. j, l< y s e 1 i n y g ľl. u t á m o v e j, k y s e ľl. i n y b e n z o o v e j, k y s e 11 n y s a ľl. 1 c y ľl. o v e j, k y s e 1 i n y s u 1 f a n i ľl. o v e j, k y s e 1 i n y 2 - a c e t o x y b e: n z o o v e j, kyseliny fumárovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny m e t á n s u 1 f ó n o v ej, k y s e 1 i n y e t á n cl i s ulfónovej, k y s e 11 n y o x a ľl. o vej, k y s e 3.1 n y 2 - h y d r o x y e t á n s u 3. f ó n o v e „j a p o cl.
Farmaceutický prijateľné soli poclľlľa vynálezu syntetizované zo zlúčenín s všeobecným vzorcom I až môžu byt III, ktoré chemickými, bázy alebo alebo s organickej v rôznych obsahujú Postupmi bázickú alebo kyselinovú čast konvenčnými. Soli sa zvyčajne pripravia uvedením volnej kyseliny clo reakcie so stechiometr ickým množstvom P r e b y t k o m p o ž a d o vane j s o 3. i t v o r n e j a n o r g a n i c kej a 1 e b o kyseliny alebo bázy vo vhodnom rozpúšťadle, alebo k om b 3. n á c: i á c: h r o z p ú š t a d i e 3..
Farmaceutický prijateľné soli kyselín s všeobecným vzorcom ľľľ až IV je možné uviesť do reakcie s príslušným množstvom bázy, napríklad hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, predovšetkým sodíka, lítia, vápnika alebo horčíka, alebo organickej bázy, napríklad amínu, akým je napríklad cl 3. b e n z y 1 e t y 3. é n d i am í n, t r 3. m e t y 1 amín, p 3. p e r- í cl in, p y r o 3.3. d í n, benzylamín a pod, alebo kvartérny amóniumhydroxid, napríklad tetrametylamóniumbydroxid a pod.
:armaceuticky b o ľl. 3. d 3. s k u t o v a n é k yselinovej alebo s t e c b 3. om e t r i c k ý m prijateľné soli. zlúčenín pod la vynálezu, ako vyššie, je možné pripraviť uvedením voľnej bázickej formy týchto zlúčenín do reakcie so množstvom príslušnej bázy, resp. kyseliny vo vode alebo organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi; pričom výhodné sú zvyčajne bezvodé prostredia, aké tvorí napríklad éter, e tyl c e tá t, etanol, ízopr opano3. alebo ace t oni t r 3.3.. Zoznam vhodných solí je možné nájsť v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. v y d., 1*1 ack Publishing Company, E ast on, P A, 1985), str. 1418.
SYMTEZY
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť mnohými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v oblasti organických syntéz známe. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné syntetizovať pri použití nižšie popísaných metód, použitých spoločne so syntetickými metódami, ktoré sú v oblasti syntetickej organickej chémie dobre známe, alebo ich obmenami, ktoré sú odborníci v danom obore schopní odvodiť. Výhodné spôsoby zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom spôsoby popísané nižšie. Všetky tu citované dokumenty sú v nasledujúcej časti začlenené len formou odkazov.
Nové zlúčeniny podlá vynálezu je možná: pripraviť pri použití reakcií a techník popísaných v tejto časti prihlášky vynálezu. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách, vhodných pre príslušné reakčné činidlá a pre použité materiály a sú vhodné pre prebiehajúce transformácie. Z nižšie uvedeného popisu syntetických metód je takisto zrejmé, že všetky navrhnuté reakčné podmienky, vrátane voľby rozpúšťadla, reakčnej atmosféry, reakčnej teploty, doby trvania experimentu a výrobných postupov, predstavujú štandardné podmienky pre daný typ reakcie, ktoré sú odborníci, v danom obore na základe svojich znalostí schopní lahko stanoviť. Odborníkom na organické syntézy je zrejmé, že funkčné skupiny, prítomné v rôznych častiach molekuly, musia byt zlučiteľné s navrhnutými reakčnými činidlami a s navrhnutými reakciami. V prípade takéhoto obmedzenia substituentov musí odborník použiť alternatívne metódy.
Série zlúčenín s všeobecným vzorcom 21 sa pripravia spôsobmi, ktoré sú schematicky naznačené v reakčných schémach 1 až 5. Kyselina 2, 3--dlaminopropiónová, zbavená ochrannej skupiny, kyselina 2, 4-diaminobutyrová a ornitín alebo lyzín (zlúčenina 1, reakčná schéma 1) sa prevedú pri použití väzbového činidla, napríklad BPO, na príslušný amid 2. Po zlúčení zlúčeniny 1 s diaminobenzénom nasleduje reakcia v kyseline octovej pri 60 OC, ktorá produkuje benzimidazolový analóg 3. 1 môže byt takisto prevedená na aldehyd 4, ktorý sa uvedie do reakcie s amoniakom a glyoxalovýni trimérom za vzniku Imldazolového analógu 5.
zlúčenín 2, 3 a 5 k y s e 1 1 n y, n a p r í k 1 a d
M ,a x * ** - B n c: s k u p i n y p r ·: dioxáne, poskytne zlúč ochrannej 4N l-ICl v
Odstránenie skupiny z vedľajšieho reťazca zlúčeniny 2, I použití hydrogenizácie poskytne zlúčeninu 7.
Zbavenie
L použití 5eoiou 6. a 5 pri.
A.
B.
R e a k č n á s c h ém a .1.
O
BocHN. JL
OH ( \)n
NHCbz n=0-4
BocHN
NHCbz
HNR5R6/BOP BocHN
(5\)n
NR5Rs
NHCbz
1. NHCH3OCH3/BOP/ DIEA/DMP
2. LÍAIH4/THF
BocHN
Oh (\)n
NHCbz
NH:j/glyoxal trimér MeOH
BocHN
( \)n
NHCbz
( \)n ( \)n NHCbz
NH2
Syntézu 2, 3-disubstitovanej Šukeínovej kyselinovej časti schematicky vyjadruje; nižšie uvedená reakčná schéma 2. Halogenid kyseliny (napr·. X = Cl) sa prevedie pri použití n-buty 11í t la na svoj oxazolldinóriový derivát 8. Evanova aldolová reakcia s glyoxalátom CJACS, 1982, 104, 1737) prevedie zlúčeninu 8 na medziprodukt 9. Oxazolidinónová skupina sa odstráni pri použití H a 0a/L. í OH a výsledná karboxylová kyselina sa prevedie na benzylester 11. Alkyláciou zlúčeniny 11 pomocou t-butylbrómacetátu sa získa zlúčenina 12. Benzylester zlúčeniny 12 sa odstráni hydrogeriizáciou za vzniku zlúčeniny 13.
Odstránením t.....butylovej skupiny zlúčeniny 12 sa získa zlúčenina
14.
Reak č n á sc héma 2
Vytvorenie makrocyklického kruhu tejto série zlúčenín je možné realizovať dvoma spôsobmi, ktoré sú schematicky naznačené v nižšie uvedených reakčných schémach 3 a 4. Reakcia medziproduktov 6 a 13 produkuje medziprodukt 15. Po hydrogenlzácii nasleduje zbavenie kyseliny ochranných skupín, ktoré poskytne zlúčeninu 16. Cyklizáciou zlúčeniny 16 pomocou väzbového činidla, napríklad BOP, sa ziska makrocyklický medziprodukt 17. Alternatívne je možné zlúčeninu 17 syntetizovať vzájomnou reakciou zlúčeniny 7 a 14 a následným odstránením ochrannej skupiny a cyklizáciou, ktorá je schematicky vyjadrená v reakčnej schéme 4. Zmydelnením zlúčeniny 17 a následnou HPLC separáciou s reverznou fázou sa získajú dva izoméry 20a a 20b. Finálne dva produkty 21a a 21b sa získajú zlúčením zlúčenín 20a a 20b s O-benzylhydroxylamírihydro.....
chloridom a následnou hydrogenlžáciou.
6+13
1. H2/Pd/C
-->2. 4 N HCl/dioxán
BuO2C
R e a k č n á s chéma 4
R e a k č n á s c h ém a b)
1. LÍOH/THF
2. HPLC
O
21a
R1
21b
Ďalšie série zlúčenín s všeobecným vzorcom 30 -sa syntetizujú spôsobom naznačeným v nižšie uvedených reakčných schémach 8 a 7. Ky s e 1 i n a 2, 3 - d i a m i n o p r o p i ó r i o v á, c:: h r á n e n á t r i f 1 u ó r a c es t y 1 o v o u skupinou v bočnom reťazci, kyselina 2,3-diaminomaslová a ornitín alebo lyží n 22 sa zlúčili, s alkylamínom či potom alkylovali za vzniku zlúčeniny 23a. Amlnokysellnový derivát 22 je možné takisto previesť na metylester, ktorá sa potom alkyloval za vzniku zlúčeniny 24. Odstránenie TFA skupiny zo zlúčeniny 24 a následné poskytnutie ochrannej skupiny výslednému amínu pri. použití benzylchlórmetananu poskytne zlúčeninu 25. Táto zlúčenina 25 môže byť prevedená na benzimidazolový derivát 23b alebo imidazolový derivát 23c. Odstránenie TFA skupiny zo zlúčeniny 23a pri. použití L..1.0H alebo Cbz skupiny zo zlúčeniny 23b a 23c pri. použití hydrogeriizácie poskytne medziprodukt 26. delová zlúčenina 30 sa získa použitím postupov naznačených v reakčnej schéme 7, ktoré sú podobné postupom použitým pre syntézu prvej série zlúčenín 21 (vyššie uvedené reakčné schémy 4 až 5).
Reakčná schéma 8
BocHN
O
X OH
1. H NR5R5/BOP/D1EA/DMF
2. ReX/K2C03/DMF/100°C (On
V NHTfa 22
BocHN. >L
X^NRSR6
Qn
NHR5
23a
BocHN
R2
23a, 23b, 23c
LžOH/THF alebo Hj/Pd/C/MeOH (<Qn
NHR6
Reakčná schéma 7
HOHN
HOHN
30a
30b
Ďalšia séria zlúčenín s všeobecným vzorcom 43 sa pripraví spôsobmi načrtnutými v nižšie uvedených reakčných schémach 8 a 9. NalŤa-Cbz-serín alebo homoserín sa prevedie na príslušný amid, ktorý ...je a'lkylovaný etylbrómacetátom za vzniku zlúčeniny 31. Iný východiskový materiál, ktorým .je Nal fa-Boc.....seríri alebo homoserín sa prevedie na benzylester, ktorý sa takisto alk y lu. j e etylbrómacetátom za vzniku zlúčeniny 32. Benzylester sa zo zlúčeniny 32 odstráni hydrogenizáciou za vzniku zlúčeniny 33, ktorú ...je možné previesť na benzimidazolový derivát 34 alebo im i d a z o 1 o v ý d e r 3. vát 35. zlúčeniny 31, ktoré odstránenie Boe skupiny p o s k y t n e m e d z 3. p r o d u k t 36.
Odstránenie ochrannej Cbz skupiny z.o sa u s k u t o č o í h y d r o g e n 3. z á c 3. o u, a 1. e b o zo zlúčenín 34 a 35 pomocou kyseliny
Reakčná schéma 8
CbZHN^OO2H1.HNRSf)6;BOF,;D,EM)Mpb2HN^CONR=R=
B.
(Síl
2. E t y 1 b r ém a c: e t á t
OH NaH/THF (S •CO2Et
BocHN. ,CO2H BocHN. .CO2Bn
1. BnBr/NaHCO3/DMF
2. Etylbrómacetát NaH/THF (Si
OH (Si
H2/PďC/i-prOH
CO2Et
BocHN. .CO2H (Sl
(S 'CO2Et
O CO2Et
1. NHGH3OCH3/BOP/DIEA/DMF 2. UAIH4/THF
3. NHVglyoxa! trimér/MeOH
BocHN
C.
HÄ/Pd-C/±-PrOH alebo H2n<^r2
31, 34 alebo 35 --;-► =
4NHCl/dioxan (Sn k ^o'' 36
N HCl/dioxan 'CO2Et
Reakčná schéma 9
H2Og1-iOH)
THF O C
-N
ButoaC
BrBuk^C
R1
2LDA/THF/-78 C
R1
2. LiOH/THF
NH2 H°2C·
1. H2/PďC/EtOH/HCI ---->BlŕOjC
BOP/DIEA/CHCU
HOHN,
Bu^C'
H
θΊΓ 'h) 1.4 N HCI/dioxan , HPLC
R1 2. BnONH2HCI/BOP/DlEA/DMF.
3. Ha/Pd/C/MeOH
42
° U T B ίγχ ° u t
: H R1 HOHN .J O R1
43a 43b
Syntézu disubstituovaných derivátov kyseliny sukcínovej s všeobecným vzorcom 39 znázorňuje vyššie uvedená reakčná schéma 9. A1 k y 1. á c i a z 1 ú č e n i n y 8 t b u t y 1. b r óm a c e t á t cm p c s k y t n e m e d z 1 p r o d u l< t 37. Odstráni sa pomocná skupina zlúčeniny 37 a alkylácia výslednej kyseliny 38 brómacetonitrilom poskytne zmes dvoch izomérov 39. Zlúčením izomérov 39 a zlúčeniny 36 ti následnou hydrogenizáciou a saponizáciou sa získa zlúčenina 41. Cyklizácia, uskutočňovaná pri použití BOP, poskytne cyklickú zlúčeninu 42. t-butylová skupina sa odstráni pomocou kyseliny a Izoméry sa separujú pomocou HPLC s reverznou fázou. Karboxylová skupina obidvoch izomérov sa prevedie na príslušný O-benzylhydroxamid a následná hydrogenizácia poskytne delové produkty 43a a 43b.
Ďalšia skupina zlúčenín s všeobecným vzorcom 51 sa pripraví spôsobom naznačeným v nižšie uvedených reakčných schémach 10 až.
11. Reakcia cysteínu alebo homocysteínu s halogénnitrobenzénom a následné ošetrenie výsledného medziproduktu t-butylbikarbonátom poskytne |\|,a:'· ·*Ä-Boc-S-2-nitrofenylcysteín alebo -••homocysteín 44. Získaná zlúčenina 44 sa prevedie na amid 46 alebo benzimidazolový derivát 45. Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín 45 a 46 pri použití, kyseliny poskytne medziprodukt 47.
Zlúčenie zlúčeniny 47 s m e d z i p r o d u k t 48. N i t r- o s k u p i n a zmesi kyseliny octovej a vody pri použití 4N HCI v dloxáne.
kyselinovou zložkou 8 poskytne sa redukuje pri použití. zinku v a t-butylová skupina sa odstráni Makrocyklizácia zlúčeniny 49, pri poskytla dva izoméry 50a a 50b, ktoré sa separujú v silikagéle. Zmydelnenie každého izoméru a následné použití BOP, stĺpci na zlúčenie s hydroxylamlnom poskytne cieľové produkty 51a a 51b.
Reakčná schéma .10
1. LÍ0H/THF
2. ΝΗ2ΟΗ hci/bop/diea/dmf
51b
51b
Ďalšia s k u p i n a z 1 ú š e: n í n všeobecným vzorcom 61 sa syntetizuje spôsobmi schematicky znázornenými v nižšie uvedených
Karboxylová kyselina v bočnom NÄl*Ä-Boc-asparágovej alebo reakčných schémach 12 až 13. r e Ľ a z c i b e n z y1estern k yse1iny benzýlesteru kyseliny N“*3 Ťa-Boc -glu lámove j sa redukuje na alkohol pri použití béru a alkohol sa prevedie na hromid pri použití tetrabrómmetánu a trifenylfosfínu. Reakcia zlúčeniny 53 s acetoxyfendom poskytne medziprodukt 54. Benzylester sa by drog en i z. á c i o u zbaví ochrannej skupiny a výsledná karboxylová kyselina sa prevedie na amid, berizímidazol alebo imidazól. Zmydelnenie zlúčenín 56a až 56c s cielom odstránenia aoetylovej skupiny a následné ošetrenie 4N HCl v dloxáne s cielom odstránenia t-butylovej skupiny vedie k vzniku zlúčeniny 57.
Reakcia medziproduktu 38 s trifluórmetánsulfonátom poskytne 58. Zlúčenie kyselinovej zložky 58 so zlúčeninou 57 poskytne zlúčeninu 59. Benzylová skupina zlúčeniny 59 sa odstráni hydrogenizáciou a výsledný alkohol sa prevedie na bromid pri a t r i f enyl. f o s f í n u . M a k r o o y k 1. i z á c i a ktorá sa uskutočňuje pri použití u h 1 i č i t a n u d r a s e 1 n é h o, p o s k y t n e o y k 1 i. o k ý p r o d u k t 60. t - b u t y 1 o v á skupina sa odstráni pomocou TFA a výsledná karboxylová kyselina sa prevedie zlúčením s hydroxylamínom n či kyselinu hydroxámovú z či v z n i k u c i e 3ľ o v é h o p r o d u k t u 61.
p o u ž i t í t e t r a b r ómm e t čí n u v ý s 1 e d n é h o m e d z 1 p r o d u k t u,
BocHN
CO2Bzl
H2/PďC/i-PrOH
Reakčná schéma 12
,ΛΤ0* * (Γ7^(
BocHN '/^'CO2H 55
H2N'
BOP/DIEA / 2. AcOH/60°C
BocHN
1. NHCH3OCH3VNR5R6^0P/DlEAroMF BOP/DiEA/DMF
2. LÍAIH4/THF
3. NHs/Glyoxa! triméA
56b (pr
BocHN ^^ΟΟΝΗ5^ 56c
OAc
OAc
1.LÍOH/THF , 2. 4 N HCI/dioxan
H? OH ,7
ReakCná schéma 13 +
OTf
Bu^C
LDA/THF/-78°C
Ďalšia séria zlúčenín s všeobecným vzorcom 67b sa pripraví podľa nižšie'uvedenej reakčnej schémy 14. Bočný reťazec derivátu kyseliny asparágovej alebo derivátu kyseliny glutámovej sa redukuje na alkohol, ktorý sa prevedie na brómid 62. Reakcia zlúčeniny 62 s acetylidom sodným poskytne zlúčeninu 63, ktorá sa prevedie na amidový, benzimidazolový alebo imidazolový derivát 64 spôsobom popísaným vyššie.
Alkyláciou zlúčeniny 11 brómacetalom a následným kyselinovým zisk či medziprodukt 65. p o u ž i t í b i t;: 1 i a c: e h o 66. Ods t r á n e n i e a Bn skupiny ošetrením a reakciou s hydroxylamíriom sa Reakcia zlúčeniny 65 so zlúčeninou 64 pri p r o s t r i e d k u p o s k y t n e i z. o x a z o 1 o v ý d e r i v á t ochrannej Boe skupiny pomocou kyseliny hydrogenizáciou a následná cyklizácia pri použití. BOP poskytnú cyklickú zlúčeninu 67a. Zmydelrtenie a následné bydroxylamínom poskytne cieľovú zlúčeninu 67b.
zlúčenie
R e a k č n á s c: h ém a 14
A.
CbzHN
1==-Na
2. TFA
II tvorba amidu, imidazolu
BocHN
a 1 e: b o b e n z im 1 d a z o 3. u
B.
+ Br
OR
JDR
I.NaH/THF , ΐ
2. HCI 3. NH2OH ^CO2Bn BuO2C R1
65
1. HCI
2. H2/Pd-C
3. BOP/DIEADMF
67a
1. LIOH/THF
-->2. ΝΗ^ΟΗ^ΒΟΡ/ΟΙΕΑ
HOHNOC
67b
Ďalšia séria zlúčenín s všeobecným vzorcom 71 sa syntetizuje postupom, ktorý schematicky naznačuje nižšie uvedená reakčná schéma
AI. k y 1 á c 3- a m e d z i p r o d u k t u 11 d i h a 3. o g é n a 3.. k á n om p o s k y t n e zlúčeninu 68. Reakcia zlúčeniny poskytne zlúčeninu 69. Ochranná Boe skupina a Bn skupina sa odstránia a makrocyklizácla, ktorá sa uskutočňuje p r 3. použití BOP, poskytne cyklickú zlúčeninu 70. Zmydelnenie a nasledujúce zlúčenie s hydroxylaminom poskytne delové zlúčeniny 71a a 71b.
d e r i v á t o m t r · y p t o f á n u
Reakčná schéma 1,5
HOHN
a
71b
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 75 je možné pripraviť, spôsobom schematicky popísaným v nižšie uvedenej reakčnej schéme
16. Sukcinát 61 môže byt pomocou I30P reakčného činidla zlúčený s tyrozínovým derivátom za vzniku amidu 72. Odstránenie ochrannej b e n z y 1 é t e rov e .j s k u p i n y p r i h y d r o g en a č n ý c h p o d m 1 e o k ach p o s k y t n e alkohol, ktorý je možné previesť na bromid 73. Makrocyklizácia poskytne zlúčeninu 74. Terc. butylester· sa zbavením ochrannej skupiny prevedie na kyselinu, ktorá sa prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 75.
Reakčná schéma 16 +
HX
(CHám
H2N^R2 m=1 -2
1. H2/Pd-C/MeOH/HCI
--2. CBr4/PPh3/CH2CI2
HX
B\ (CHj>)n O (CH2)m t-BuO2C'X^i/^X R2
R1
Cs2CO3/DMF/DMSO ->-
1.TFA (CH2)n O (CH2)m ΛΛΛ 2. BnONHjj/BOP
t-BuO2C' '£1
R1 R2 dieaomf 3. HyPd-C/MeOH
HOHNOC (CH2)n O (CH2)m
ΑΛΛ
R2
R1
ZlúCeniny s všeobecným vzorcom 79 je možné pripraví, t spôsobom riaCrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme 17. Sukciriát 61 sa môže pri použití. BOP reakčného Činidla zlúčiť s histidínovým derivátom za vzniku amidu 76. Odstránenie ochrannej benzylkarbamátovej skupiny a benzyléteru pri hydrogenizačných podmienkach poskytne alkohol, ktorý je možné previesť na bromid 77. ľlakrocyklizácia posky tne zlúčeninu 78. Ter c. butylester sa zbavením ochrannej skupiny prevedie na kyselinu, ktorá sa prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení, ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 79.
ReakCná schéma 17
Br.
1. H2/Pd-C ->.
2. CBr4/PPh3 t-BuO2C ^vnjyii v ν^π2;ιι
ΜΛ = H R1
R1
1. TFA
2. BnONHs/BOP/DlEA
--->3. H2/Pd-C
(CH 2) n O (CH^m
HOHNOC
ΛΛΛ.· = H
CIC
Zlúéoniny s všeobecným vzorcom 84 je spôsobom načrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme 18. Sukeinát 38 sa môže previesť pomocou LDA na enolát a alkylovať trifluórmetánsulfonátom za vzniku zlúčeniny 80. Tento materiál, sa možné pripraviť zlúči, p r derivátom skupín pri
Ijakrocykll i použití ľlí.jf’ a p o s k y t n e am i d h y d r o g e n a č n ý o h z á c i a p o s k y t n e r e a k č n é h o č i n i d 1. a, s f e n y 3. a 1 a n í nov ý m 81. Odstránenie ochranných benzylových podmienkach poskytne aminokyselinu 82. z 3. ú č e n i n u 83. T e r c . b u t y 3. ešte r s a ochrannej skupiny prevedie na kyselinu, ktorá sa zbavením prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogeriizáciou sa získa požadovaná zlúčenina
100
Reakčná schéma 18
Cbz
Bn N Nzf$^Tf LDAfrHFA76°C \Hj)n q +
(CH2)m
Λ.
ΛΛ t-BuO2C' 'OH «’
HpNľXR2
BOP/DIEA/DMF
H2/Pd-C
(CH2)n O (CH^m
ΜΛ
Bn XN
Cbz^ \ (CHj>)n O (CH2)m
- JL JL 1 t-BuO2C^V^ fj R2 R1 81
BOP/DIEA/DMF t-BuO2C
1.TFA
BOP/DIEA
HN (CH2)n O (CHám
NOC — H
101
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 98 je možné pripraviť spôsobom načrtnutým v nižšie: uvedenej reakčnej schéme 21. Sukcinát 38 sa môže previesť pomocou LDA ria enolát a alkylovať tri.f luórmetánsulf onátom za vzniku zlúčeniny 95. Tento materiál sa zlúči pri použití BOP reakčného činidla s lyzínovým derivátom a poskytne amíd 96. Odstránenie ochranných skupín benzylkarbamátu pri. hydrogenačných podmienkach a zmydelrienle etylesteru poskytne: aminokyselinu. SMakr ocykllzácia poskytne zlúčeninu 96. Terc. butyle s ter sa zbavením skupiny prevedie; na kyselinu, ktorá sa prevedie na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 98.
Reakčná schéma 21
R1 »6
102
Zlúčeniny s ;všeobecným vzorcom 102 .je možné pripravil spôsobom načrtnutým v nižšie Sukcinát 58 sa môže zlúčiť, S tryptofánovým derivátom za uvedenej reakčnej schéme 22. P om o c o u B OP r e čí k č n é h o č 1 n i d 1 a, vzniku amidu 99. Odstránenie ochranne benzylove skupiny a konverzia na tozylát poskytne zlúčeninu 100. Makrocyklizácia poskytne: Terc.butylester sa zbavením skupiny prevedie zlúčeninu na kyselinu,
101.
ktorá sa prevedie: na benzylom chránenú hydroxámovú kyselinu. Po odstránení ochranných skupín hydrogenizáciou sa získa požadovaná zlúčenina 102.
Reakčná schéma 22 +
R2
NaH/DMF
102
103
Zlúčeniny s - všeobecným vzorcom 108 je možné pripraviť spôsobom načrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme 23. Imiel 8 sa môže previest pomocou L. D A na enolát a alkylovaĽ trifluórmetánsulfonátom za vzniku zlúčeniny 103. Chirálne pomocné činidlo síi potom zmydelní. za vzniku kyseliny 104. Rovnako ako v predchádzajúcom prípade môže byt tento materiál prevedený pomocou LDA na enolát a alkylovaný trifluórmetánsulfonátom. Výsledná zlúčenina 105 sa zlúči, pri použití. BOP reakčného činidla, s tyrozíriovým derivátom a poskytne amid 106. Odstránenie ochrannej benzylovej skupiny pri hydrogenlzačných podmienkach poskytne alkohol, ktorý sa môže previest πει hromád. Makrocyklizácia P o s k y t n e z 1 ú č e n i n u 107. T e r c . b u t y 1 e s t e r s a z h:» a v í o c h r ει n n e j skupiny a poskytne požadovanú zlúčeninu 108.
104 .7
R e a k č n á s c h é τη a 2 3 + VI
LDÄ/THF .
OTf
->- t-BuOg
LiOH/H^/THF
Xc
R1
103 t-BuO2
OH
ΒηΟχ^,ΟΤί t-BuO2
(CHaJn R1
ÓH
104
LDA/THF
BnO
105
(CH2)m
H2N^R2
BOP/DIEA/DMF νΒυ°2
HX
(CHjOn R1
O (CH2)m 1.H2/Pd-C naf 2 2. CBr4/PPhyCH2CI2 H 3. K2CO3/DMF
BnO
106
R e a k č n á s c h ém a 2 4
4-nitrofer.· 1 c h 1 ó r m e t a n a n t-BuO
-->NMMZTHF
O R1
COzMe
CbzHN
K2CO-/DMF
O R1
X x t-BuO^'Y'^COaBzl
114
O-benzylhydroxylamfnhydrochlorid
BOP/NMM/DMF
106
107
Ďalšia séria - zlúčenín s všeobecným vzorcom 131 sa pripraví spôsobom načrtnutým v nižšie uvedených raekčných schémach 25 až '27. Metyl 3S-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrát (119) sa pripraví spôsobom popísaným v Abood, IM. A. Synth. Commun. 1993, 23, 811. Stereoselektívria alyláeia zlúčeniny 119 alylbromidom 120 poskytne zlúčeninu 121. Po esterovej hyclrolýze sa výsledná kyselina 122 zlúči s vhodne funkcionalizovaným lyzínom (123 n=2), ortlnom (123, 1)==1) alebo kyselinou 1, 4-diamlnobutyrovou (123, rrd) . Reakcia zlúčeniny 124 s íľ-1, 4—dibromo-2-buténoni poskytne bromid 125.
sa pri použití slabej bázy, u s k u t o č n í m a k r- o c y k 1 d. z á c i a. v . j e d i n e j n á d o b e d i -1 -· b u t y 1 Po odstránení I30C skupiny n a p r í k 1 a d d 1 d. z o p r o p y 3. e t y 1. am í n u,
Výsledný cyklický amín sa chráni bikarbonátom. Ošetrenie zlúčeniny 127 Pd(OH)s. pod dusíkom vedie k reakcii obidvoch olefínových väzieb a rovnako tak ak k štiepeniu benzyléteru. Oxidáciou alkoholu 128 a následným zlúčením s O-benzylhydroxyamínom sa získa zlúčenina 130. V tomto okamihu sa použitím kyselinovej hydrolýzy I30C skupiny a reakciou s R^--(33. zavedie R^. skupina. Konečná hydrogenizácia poskytne zlúčeninu 131.
3..08
Reakčná schéma 25
OH O T II b-Xä '-SA,
OMe R3 =
OH O
119
R2 y,„
NaOH, MeOH ---►
H20
NHBOC
NHBOC
OH O (CH2)n . f γ'ΧΠ , wH fl {CHa)n
RÍ/~ _Iľ?_Bn°X/^^U^CONR^
122 BXC\;X\
CH2Br
NaH,DMF
BOP, iPr^NEt. DMF R3
CH2Br
BnO
R2
124
NHBOC y 5 p>m '^confXr5
R2
R2
125
109
ReaUci iá schéma 26
CH28r
NHBOC
O O ^(CH^n HCI N -'''^cONRSR6
T 125
R2
CH2Br nh2 o o (CH2)n n/^CONR5Rs i H
R2 J,
HCI sali R* 126
N'
BOC iPr2NEt CH3CN (BOChO
BnO
O O (CH2)n \/kÄ y ^conr5r6 d3 3Γ
Ύ127
Rť
BOC
H2,Pd(0WC o O (CH2)n
R1
128
110
128
BnONHi iPijNEt DCC.HOBt.THF --->-
H2. Pd/BaSO4 or
-->1) HCI
2) R4-CI
3) H2,Pd/BaSO4
131
1.11
Ďalšiu sériu zlúčenín s všeobecným vzorcom 133 je možné pripraviť spôsobom načrtnutým v nižšie uvedenej reakčnej schéme
28. Reakcia alkoholu 124 s hydridem sodným a 3-bróm-2-brómmetyl~ -1-propénom poskytne zlúčeninu 132. Zlúčenina 132 sa prevedie nasledujúcim postupom, ktorý je analógom postupu, ktorý schematicky znázorňujú reakčné schémy 28 a 27, na zlúčeninu s všeobecným vzorcom 133.
R e a k č n á s c h ém a 2 8
Br
-_>
NaH, DMF gnQ
CH2Br
NHBOC f> ^(CH2)„ χΛΛΛοο conr5r6
N a s 1 e d u j ú c e načrtnuté v schémach 26i postupy, reakčných a 27 >
132
133
13.2
Vynález takisto zahrnujte' Cyklické hydroxamáty. ktoré sú popísané v reakčnej schéme 29. V prvom kroku sa sukcinát 134 zlúči s L-lyzínC N®F”3i lor,-Cbz)-NHľle za vzniku amidu 135. Primárny alkohol amidu 135 sa pomocou RuCl^.HaO zoxiduje na kyselinu 136. Po odstránení karbamátovej skupiny makrocyklizácia poskytla laktám 138. t-Butylester zlúčeniny 138 sa potom prevedie na kyselinu 139. Táto kyselina sa zlúči s BnONI-l·-. za vzniku hydroxamátu 140 s ochrannou skupinou. Hydrogenizácia hydroxamátu 140 poskytne delový hydroxamát 141.
R e a k č n á s c h ém a 2 9
RuCI3«H2O
H51Os r ch3cn cci4. h2o
136R=Cbz ) H? 137 R=H. / Pd/C
138U = CO2tBu J TFA BOP / 139U = CO2H H2NOBn \ 140 U = CONHOBn \ H
141UeCONHOH > p§
1.13
Vynález takisto zahrnuje zlúčeniny, ktoré je možné získať spôsobmi popísanými v reakčnej schéme 30, ktoré umožňujú jednoduchú zmenu R:s vo všeobecnom vzorci 145a. V prvom kroku sa sukcinát 134 zlúči s L.-lyzínC lor,~Cbz) -CO^Me za vzniku amidu
142. Primárny alkohol., amidu 142 sa pomocou RuOI.:3.1-1-.0 zoxidu je na k y s e1inu 143. Po P o s k y 13. a 3. a k t á m p r e v i e d o 1 n á š í m o cl s t r tá n e n í k a r h am á t o vej s k u p i n y m a k r o c y k I. i z á c:: i a 144. t-Butylester zlúčeniny 144 sa potom štandardným postupom hydroxamát 145 s ochrannou skupinou. Metylester hydroxamát u 145 sa hyclrolyzoval. pri použití LiOH. Výsledná kyselina 145a sa ošetrila tak, že poskytla požadovaný R73 substituent. Hydrogenizácia zlúčeniny 146 poskytla cielový hydroxamát 147.
1.1.4
Reakčná schéma 30
R1
BOP
134
L-Lys(Cbz)-CO2Me iPr2NEt ©uOjC
,ch2oh (CH2)3NHCbz RuCb+lsO
tx 1 )» N COžMe HslOs ,
CH3CN CCI4, H2O
R1 •
142
HBTO iPíNEt, DMF
-j
HNRSR6
143 R=Cbz J h2
143aR=H y pd 144 R2 = Co2Me, u = CO2tBu \ TFA
BOP / 144a R2 = CO2Me, U = CO2H > H2NOBn\ 145 R2 = C0^Sj u = CONHOBn \
145a R2 = CO2H. U= CONHOBn > U0H
146 U = CONHOBn, R2 = CONR5R6 \
147 U = CONHOH, R2 = CONRSR6 J
Vynález takisto zahrnuje cyklické aminokarboxyláty s všeobecným vzorcom II, v ktorých U znamená -COSH, R'’’ znamená atóm vodíka, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovú skupinu, Y znamená CC 0) NH-, R2 znamená atóm vodíka. R3 znamená -CC0)NHľle, C znamená alkylovú skupinu, B znamená -C(O)NH, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 31 naznačuje, akým spôsobom je možné túto zlúčeninu zisk a Ľ z t-butylesteru kyseliny Fmoc-N-D-glu t ámove.i aleb o t -buty1esteru k yseIiny Fmoc-N-D-aspará govej pomocou štandardnej peptidovej chémie. Štandardné I3C.1R zlúčenie tohoto materiálu so zlúčeninou 7 poskytne amid 148. Frnoc skupinu je možné previesť na primárny amín 149 a nasledujúcou alkyláciou pomocou trifluórmetylsulfonátu na sekundárny amín 150 CKogan
T.R.; Somers T.C.; Venutti 1*1.C. Tetrah&dron 1990, 46, 6623).
Dvojité zbavenie ochranných skupín skrz hydrogenizáciu poskytne aminokyselinu 151, ktorú je možné cyklizovat za vzniku makrolaktámu 152. Jednoduché odstránenie ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne požadovaný cyklický aminokarboxylát 153.
110
R e a k č n á s c h ém a 31 tBuOsC' ,CO2H n BOP, iPr^NEt 'NHFmoc 7
TfO^^CO^n tBuOaC
R1
150 Rx = Bn, R* = Cbz \
151 R* = H,Ry = H J
152
153
Vynález takisto zahrnuje' cyklické aminokarboxyláty s všeobecným vzorcom II, v ktorom U znamená -(11.:.1-1, R'+ znamená atóm vodíka, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovú skupinu, Y znamená -NHCCO) -, Rs znamená atóm vodíka. R3 znamená -CC 0) Nl-lľle, C znamená alkylovú skupinu, B znamená -CXONH, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 32 naznačuje, akým spôsobom je možné túto zlúčeninu získat z t-butylesteru kyseliny Frnoc-N-D.....lyzínovej a 1 e b o t - b u t y 1 e s t e r u Fm o c - N - D - o r n 11 í n u p om o c o u č t a n d a r d n e j peptidovej chémie. Štandardné BOP zlúčenie tohotn materiálu s metylesterom kyseliny L.-M,a:i '’^-Cbz-glu Lámove j alebo kyseliny L-Nalfa-asparágovej poskytne amid 154. Fmoc:: skupinu je možné previest na primárny amín 155 a nasledujúcou alkyláciou pomocou t r i f 1 u ó r m e tyl s u 1 f o n á t u, p o p í s a n o u v s ú v 1 s I. o s t i s p r e d c h á d z a .j ú c o u reakčnou schémou, na sekundárny amín 156. Dvojité zbavenie o c hrán n ý c h :::: k u p í n skrz hydro g e n 1. z á c?, i u p o s k y t n e a m i n o k y s e I i rt u
157, ktorú je možné makrocyklizovat pomocou BOP za vzniku laktámu
158. Zmydelnením laktámu 158, uskutočňovaným štandardným zlúčením s BOP a metylamínom, sa získa amid 159. Jednoduché odstránenie ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne cyklický amiriokarboxylát 160.
1.1.8
Reakčná chéma 82 tBuOaC ,NH2 n
NHFmoc
156 R3 = Cbz, R4 = Bn iw 157R3 = H.R4 = H Sa
159
160
119 t a k i s t o z a h r H ú ...j e C y k 1 ± c k é am ;i.. n o k a r b o x y 1 á t y vzorcom 11, v ktorom U znamená -09-.1-1, Iľ znamená a 1 k y 1 a r y 1 o v ú s k u p inu, vodíka, R3 znamená
Vynález s všeobecným atóm vodíka, X znamená -NH, R1 znamená Y znamená -CCONH-, Ra znamená atóm
-CC0)NI-INe, 0 znamená alkylovú skupinu, B znamená -Oď,lb|.COÄ.....,
A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 33 naznačuje, akým spôsobom je možné túto zlúčeninu získať z t-butylešteru kyseliny N - B o c - C a) - a s p a r á g o v e j a 1 e bo t - buty 1 e s t e r u ký s e 1 i n y N - B o c - C </ ) -glutámovej pomocou štandardnej peptidovej chémie. β-Kyselina sa prevedie na aldehyd 161 pomocou Weinrehových reakčných postupov (Wernic D.; DiNaio J.; Adams J., J. Or g. Chem. 1939, 54, 4224).
Tento materiál je možné previesť pomocou Wlttlgovejs reakcie s
4- - k a r h om e t o x y h e n z y 11 r i f e n y 1 f o s f ó n i u m b r o midom C t a n c a s ter) n a clefín so zlúčeninou s všeobecným
162. Amid serínu sa zlúči vzorcom 163 za vzniku esteru 164. Boe chránený amín estéru 164 sa pomocou HCI zbaví ochrannej skupiny a poskytne primárny amín 165. Primárny amín je možné alkylovať vyššie popísaným spôsobom P om o c o u t r i f1uór mety1su1fonátu, za vznik u sek undárneho amínu 166. Dvojité' zbavenie ochranných skupín skrz hydrogeriizáciu poskytne aminokyselinu 167, ktorú je možné previesť na laktám 168. Jednoduché m a k r o c y k 1 i z á c 1 o u p om o c o u B 0P o d s t r á n e n i e o c h r a n n é s k u p i n y pomocou TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 169.
120
R e: a k č 11 á s c: h ém a 3 3 ,CHO n
tBuO^ NHBoc 161
162R=Bn Λ 1) H2. PďC 163 R = H >2)LiOH
DCC, DMAP tBuOgC
164 R2 =Boc, R3 =Cbz \ HCl,
165 R2 = H, R3 = Cbz y toluén
121
Vynález takisto zahrnuje cyklické amlnokarboxyláty s všeobecným’ vzorcom II, v ktorom U znamená -CO-.II, R* znamená atóm vodíka, X znamená -NH, Rx znamená alkylarylovú skupinu.
Y znamená -CC O)NH-, Ra znamená atóm -(?.(0) NHľle, C znamená alkylovú skupinu.
vodíka. R’’ B znamená znamená
C, ň znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 34 naznačuje, spôsobom
0,.0-, akým je možné túto zlúčeninu ziskat z t-butylesteru N-Fmoc-C<*)-D-homoserínu pomocou štandardnej peptidovej chémie. Primárny alkohol šerínového derivátu sa môže naviazať na fenol t y r o z í nového derivátu skrz ľlitsunobuovu reakciu a poskytnúť zlúčeninu 170 (Hughes D.l..... Or g. React. 1992, 42, 335). Fmoc sa pomocou Ets-NH zbaví ochrannej skupiny, a poskytne: primárny amín
171. Ako už bolo uvedené vyššie, tento primárny amín sa alkyluje pomocou trifluórmetylsulf oná tu, za vzniku sekundárneho anilínu
172. Dvojité zbavenie ochranných skupín skrz hydrogenizáciu poskytne; aminokyselinu 173, ktorú je možné makrocyklizáciou pomocou BOP previesť na laktárn 174. Jednoduché odstránenie:: ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne: cyklický amlnokar boxy lá t 175.
ReakČ;ná chéma
1.22.
©υΟ20
CONHMe t 170 R -FmOC Et2NH 171 R = H
BOP iPr2NH
174
123
Vynález takisto zahrňuj e cykliek é aminokarboxyláty s všeobecným' vzorcom II, v ktorom U znamená -CO;.H, Rzk znamená, atóm vodika, X znamená -NH, R1 znamená alkylarylovú skupinu,
Y znamená -C(O)NH-, RÄ znamená atóm vodíka, R5 znamená -CC0)NHľ1e, Iľ. znamená alk y ICO;.-, 13 znamená ~CCO)NH-, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 35 naznačuje, akým spôsobom ...je
M-Cbz-C oó -L.
-asparágove z metylesteru kyseliny glutámovej alebo metylesteru kyseliny N- Cbz~( -Ľ.....
pomocou štandardnej peptidovej chémie. Tento materiál je možné naviazať. na 2-N-Boc-amlnometanol pomocou DCC a DMAP za vzniku esteru 176. Manipulácia s funkčnými skupinami pri použití, štandardnej chémie vedie k vzniku kyseliny a následne amidu 177. I3oc skupina amid 177 sa potom odstráni pomocou TFA za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom 178. Tento materiál ...je možné naviazať na t-butylester kyseliny N-Fmoc-CoO-D-glutámovej alebo t-butylesťer kyseliny' N-Fmoc-(tf)-D-asparágovej, čím sa získa amid 179. Fmoc sa odstráni pomocou dietylamínu za vzniku primárneho amínu 180. Ako už bolo uvedené vyššie, tento primárny arnín sa môže alkylovat pomocou trifluórmetylsulfonátu, za vzniku s e k u t t d á r n e h o am í. n u s k r z b y d r o g e n i z á c i u I30P poskytne laktám
181. Dvojité zbavenie sa ochranných skupín a makrocyklizáciu tejto aminokyseliny pomocou
182. Je (í n o d u c:: h é o d s t r á n e n i e o c h r a n n e ...j s k u p 1 n y pomocou TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 183.
124
Reakčná schéma 3Γ5 Ηθ2θ-ή)π m BocHN'
CbzHN'X’^sCO2Me DO
RHN
tfa{
177R=Boc 178 R=H
TfOx^/CO2Bn
R1 tBuOgC
I.HyPd-C
R1
181
182
R1
183
125
Vynález takisto zahrnuje cyklické aminokarboxyláty s všeobecným ’ vzorcom 11, v ktorom U znamená -80-.11, R4 znamená atóm vodíka, X znamená -NH, R:l znamená alkylarylovú skupinu.
Y znamená
-CCO)NHR72 z n a m e n á a t óin v o d í k a,
R~ znamená
-CC0)NHľle» C znamená alkylovú skupinu, B znamená -NR-·-, A znamená alkylovú skupinu. Reakčná schéma 38 naznačuje, akým spôsobom .je možné túto zlúčeninu získať, z t.....huty les ter u kyseliny
N-Fmoc-C oí) -L-asparágovej alebo t-butylesteru kyseliny N-Fmoc
-L-glutámovej pomocou štandardnej peptidovej chémie. Ako už bolo popísané vyššie, kyselinu je možné previesť72 na aldehyd 184 pri použití. Weinrebovej chémie. Tento aldehyd sa môže zúčastňovať na redukčnej aminácii lyzíriovým derivátom, vedúcej k vzniku amínu 185. Po zavedení ochrannej skupiny pomocou C Boe) ^.8 sa pomocou dietylamínu odstráni. Fmoc za vzniku primárneho amínu 185. Ako už bolo uvedené vyššie, tento primárny amín je možné alkylovať.
pomocou trifluórmetylsulfonátu, za vzniku sekundárneho amínu 186. Dvojité zbavenie sa ochranných skupín skrz hydrogenizáciu poskytne-: aminokyselinu 187, ktorú je možné makrocykllzáciou pomocou BOP previesť, na mak rolák t ám 188. Jednoduché odstránenie ochrannej skupiny pomocou TFA poskytne cyklický aminokarboxylát 189.
1.26
Reakčná schéma 36 ,CHO n
CbzHN
MeHNOC tBuOgC NHFmoc
AcOH. NaBH3CN
CONHMe
183 R = Fmoc, R2 =H *\ (Boc)2O
184 R = Fmoc, R2 = Boe r
185 R = H. R2 = Boc
TfO «s^^z,CO2Bn R1 tBuO^
CONHMe
BOP iPr2NEt
186 R3 = CH^n, R4 = Bn, R5 = Cba 187R3 = CH28n,R4 = H, R5 = H J
H2 Pd/C
ROjjC
tcA f 188 R = tBu, R2 = Boe, R3 = CH^n \ 189 «TFA R = H. R2 = H, R3 = CHsBn
127
Ďalšiu sériu zlúčenín jé možné syntetizovať spôsobom naznačeným v reakčnej schéme 37. Sukcinát 134 sa zlúči s L.-lyzínC Nal *a-l*lts) -NHľle za vzniku amidu 190. Tento mater iál, sa cyklizuje pri ňitsunobuových podmienkach a poskytne makrocyklus 191. t-Butylester cyklu 191 sa konvertuje na kyselinu 192. Získaná kyselina sa naviaže pomocou BOP na Ι-1-.NílBr) a poskytne hydroxamát 193 s ochrannou skupinou. Hydrogenizáciou benzylove.j skupiny sa získa cieľový hydroxamát 194.
Reakčná schéma 37
R1
134
Ŕ1
DIAD
PPh3
190 R = 2.4,e-(Me)3-CsH2 so2r /
TFA f 191 R = 2.4,6-(Me>3-C6H2. R2 = CO2tBu .
192 R = 2,4,G-(Me>3-C5H2> R2 = CO2H d HoNOBn H Z 193 R = 2,4,6-(Μβ)3-ΟεΗ2. R2 = CONHOBn '
Pd 194 R ·-. 2.4.&-(Μθ)3ΌβΗ2', R2 = CONHOH
128
Ďalšiu sériu zlúčenín je možné syntetizovať spôsobom naznačeným v reakčnej schéme '38. Mezitylénsulfónamid 191 z reakčnej schémy 37 sa prevedie pomocou HBr na amín 195. Získaný amín 195 sa uvedie do reakcie s BocaO a poskytne karbamát 196. Kyselina karbamátu 196 sa naviaže pomocou I30P na H-.NOľiiíi a poskytne hydroxamát 197 s ochrannou skupinou. I-lydrogenizáclou bénzylovej skupiny sa získa hydroxamát 198, ktorý sa prevedie pomocou HCl na amín 199.
R e a k č n á s c h ém a 3 8
191 R2 = CO2tBu
195 R = H*HBr, R2 = CO2H ) (Boc).o BOP Z196R=Boc. R2 = 00^ >
H2NOBn\ 197R = Boc R2 = CONHOBn , h2 , 193 R = Boe, R2 = CONHOH > Pd HCIK199 R = H<HCI. R2 = CONHOH
Mts S O2
129
Ďalšiu sériu zlúčenín 205 je možné syntetizovať, spôsobom naznačeným v reakčnej schéme 39. Sukcinát 134 sa zlúči s N-metylamidom L-glutamátCx-C0ÄBn) za vzniku amidu 200. Po odstránení benzylovej skupiny sa zlúčenina cyklizuje pri ľlitsunobuových podmienkach a poskytne makrocyklus 202. t-Butylester cyklu 202 sa konvertuje na kyselinu 203. Získaná kyselina sa naviaže: na BnIMOBn a poskytne: hydroxamát 204 s ochrannou skupinou. Hydrogenizáciou hydroxamátu 204 sa získa cieľový hydroxamát 205.
Reakčná schéma 39
R1
L-Glu(CO28n)-OH iPr2NEt
BOP tBuO^
R1
134
200R=Bn \ H2 201 R = H > pd
DIAD
PPh3
R1
TFA ( 202 R2 = CO2tBu -'203 R2 = C02H B0P H ( 204 R2=CONHOBn 1 H2NOBn Pd 205RZ=CONHOH :1.30
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 3004, v ktorom Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzimidazol, je možné pripraviť, spôsobom, ktorý schematicky naznačuje nižšie uvedená reakčná schéma 40. DeproIonizácia zlúčeniny 8 silnou bázou (napr. LDA) a n á s 1 e d n é o š e t r e n i e p o m o c o u a - k e t o e s t e r u p o s k y t n ú m e d z i p r o d u k t 3000. Zlúčenie medziproduktu 3000 s medziproduktom 7 pri použití štandardnej peptidovej chémie poskytne 3001. Odstránením chir álneho pomocného prostriedk u ti následným odstránením ochranných skupín z amínoskupiny sa získa aminokyselina s všeobecným vzorcom 3002. Nákresyklizácia poskytne zlúčeninu 3003. Hydrolýzou esteru, následným vytvorením hydroxylamínu s
0-benzylovou ochrannou skupinou a konečnou hydrogenizáciou získa požadovaná zlúčenina 3004.
131
Reakčná chéma 40
1. LiOHTTHF
2. BnONH2/BOP/DIEA
3. Hj/Pd-C
HOHN
132
Zlúčeniny v š e o b e e n ý m v z. o r e a m 3010, v ktorom Z znamená
N-alkylamid, imidazol alebo s p ô s o b om, k t o r ý s c: 11 ein a 1i e k y schéma 41. Medzlprodukt 3005, prípade reakčnej schémy 40, alkohol 3006. Mitsunobuova benzimidazol, je možné pripraviť n a z n a č u j e n i. ž š i. e u v e d e n á r e a k č n á pripravený rovnakým spôsobom ako v sa ošetrí slabou bázou a poskytne rekcia s vhodne substituovaným tyrozínovým derivátom poskytne zlúčeninu 3007. Odstránením c h i r á 1 n e h o p om o c o é h o p r o s t r i. e d k u a d e p r o t o n i z á c i. o u a m i n o s k u p i. n y sa získa aminokyselina s všeobecným vzorcom 3008. Makrocyklizácia poskytne zlúčeninu 3009. Konverzia sa požadovaný finálny produkt 3010 sa uskutoční, spôsobom analogickým s postupom načrtnutým vo
ie uvedenej reakčnej schéme 40.
133
Reakčná schéma 41
NHBoc
3007
3009
3010
1.34 uvedená reakčné! C D ľ. postupmi.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 3014, v ktorom Z znamená N-alkylaníid,/ ’ imidazol alebo bertzimidazol, je možné pripraviť spôsobom, ktorý schematicky naznačuje nižšie schéma 42. Medziproduk t 3006 sa zlúči, s medziproduktom 7 za vzniku karbamátu 120. Hydrolýza chirálneho pomocného prostriedku a deprotonizácia aminoskupiny poskytnú aminokyselinu s všeobecným vzorcom 3012, ktorá sa podrobí, makrocyklizácii za vzniku zlúčeniny 3013. Konverzia sa požadovaný finálny produkt 3014 sa uskutoční spôsobom analogickým s postupom načrtnutým vo vyššie uvedenej reakčnej schéme 40.
R e a k č n á s c h éma 42
CDI
3006115-►CH3O
Yc
NHBoc
1, LiOH/H2O^
2. TFA
O. H Q
Jf OH
O Ŕ,
3012
1. LiOH/THF
2. BnONH2/BOP/DIEA
3. H2/Pd-C
3014
135
Cyklické močoviny s všeobecným vzorcom 3019, v ktorých Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzim.ldaz.ol, je možné pripraviť podlá nižšie uvedenej reakčnej schémy 43. Hedziprodukt
3015 sa získa uvedením medziproduktu 8 do reakcie s esterom a -- k e t o - a m i n o k a r b o x y 1 o vej k y s e 1 iny. t )d s t r~ á n e n 1 e c h i. r á 1 n eho pomocného prostriedku a následné štandardné peptidové naviazanie na lyžínový alebo ornitínový derivát 6 poskytne zlúčeninu s všeobecným vzorcom 3017. Hydrogenizáciou ochranných skupín a ošetrením pomocou GDI sa získa cyklická močovina 3018. Konverzia na požadovaný finálny produkt 3019 sa uskutoční, spôsobom analogickým s postupom načrtnutým vo vyššie uvedenej reakčnej schéme 40.
136
Reakčná schéma 43
1. LiOH/THF
->.
2. BnONH/BOP/DlEA
3. H2/Pd-C
3019
137
Cyklické laktámy s všeobecným vzorcom 3023, v ktorých Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzimidazol, je možné pr ipraviť, spôsobom, ktorý je schematicky načrtnutý v nižšie uvedenej reakčnej schéme 44. Medziprodukt 3015 sa hydrogenizuje za vzniku amínu 3019. Zlúčenie amínu 3019 s derivátom kyseliny a s p a r á g o v e j a 1 e b o k y s e 1 i n y g 1 u t ám o v e j p r i š t a n d a r d n ý c h peptidových väzbových podmienkach poskytne zlúčeninu s všeobecným vzorcom 3020. Odstránením chirálnehn pomocného prostriedku a hydrogenolýzou sa získa aminokyselina 3021. Makrocykllzácia získanej aminokyseliny poskytne cyklický laktám 3022, ktorý sa prevedie pri použití, podmienok, popísaných v reakčnej schéme 40, n tu požadovanú zlúčeninu 3023.
138 .1
Reakčná schéma 44
3020
1. LIOH/THF
---—>2. BnONH2/BOP/DIEA
3. H2<Pd-C
HOHN
O
R,
3023
139
Na prípravu zlúčenín s všeobecným vzorcom 141, v ktorom Z znamená N-alkylamid, imidazol alebo benzimldazol, je možné použiť reakčnú schému 29. Po redukcii 9ibal príslušne substituovaného esteru aminokyseliny na aldehyd nasleduje príprava kyanohydrínu, ktorý sa podrobí, hydr o lýze a poskytne kyselinu 134. Získaná kyselina sa prevedie na benzylester 135, ktorý sa podrobí. Mitsunobuovej reakcii za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom 136. Odstránenie ochrannej skupiny z t ~buiyl.es ter u a následné peptidové naviazanie na lyží nový alebo ornitínový derivát poskytne zlúčeninu 138. Bázická hydrolýza poskytne aminokyselinu, ktorá sa podrobí makrocyklizácii za vzniku cyklu 139. Hydrolýza získaného cyklu 139 poskytne karboxylovú kyselinu 140. Zlúčenie: 140 s 0-benzy 1- hydroxylaminom a následná hydrogenizácla poskytne finálnu zlúčeninu 141.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť mnohými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v oblasti organických syntéz, známe. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné syntetizovať pri použití nižšie popísaných metód použitých spoločne so syntetickými metódami, ktoré sú v oblasti syntetickej organickej chémie dobre známe, alebo ich obmien, ktoré sú odborníci v danom obore schopní, odvodiť. Výhodné spôsoby zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom spôsoby popísané nižšie. Všetky tu citované dokumenty sú v nasledujúcej č a s t i z a č 1 e n e n é 1 e n f o r m o u o d k a z o v.
Nové reakcií a Reakcie zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť pri použití techník popísaných v tejto časti prihlášky vynálezu, a uskutočňujú v rozpúšťadlách vhodných pre príslušné reakčné činidlá a pre použité materiály a sú vhodné pre prebiehajúce transf orinácle. Z nižšie uvedeného popisu syntetických metód je takisto zrejmé, že všetky navrhnuté reakčné podmienky vrátane volby rozpúšťadla, reakčnej atmosféry, reakčnej teploty, doby trvania experimentu a výrobných postupov, predstavujú štandardné podmienky pre daný typ reakcie, ktoré sú odborníci v danom obore na základe svojich znalosti schopní, lahko stanoviť. Odborníkom na organické syntézy je zrejmé, že funkčné skupiny, prítomné v rôznych častiach molekuly, musia byt ::1.40 zlučiteľné s navrhnutými reakčnými činidlami a s navrhnutými reakciami. V prípade: takéhoto obmedzenia substituentov musí odbor ník použiť alternatívne: metódy.
P r í k 1. a d v r e a 1 i z á o i e v y n á 1 e z u
Skratky, použité v príkladoch realizácie: vynálezu, definované raz, 2X označenie nasledujúcim spôsobom: IX je použité na označenie je: použité na označenie: dvakrát, 3X je použité na trikrát, bs označuje široký singlet, označuje stupne: Celzia, Cbz je: skratkou pre: benzyloxykarbonyl, d je skratkou pre dublet, dd je skratkou pre; dublet dubletov, eq je skratkou pre: ekvivalent alebo ekvivalenty, g je: skratkou pre: gram alebo gramy, mg je skratkou pre miligram alebo miligramy, ml” je skratkou pre mililiter alebo mililitre, H je skratkou pre atóm vodíka alebo atómy vodíka, :I H je skratkou pre protón, hod je skratkou pre hodinu alebo hodiny, m je: skratkou pre mul t Iple t, ľl je: skratkou pre molárny, min je: skratkou pre minútu alebo minúty, je skratkou pre teploty topenia.
MHz je: skratkou pre: megahertz, MS je skratkou pre hmotnostnú spektroskopiu, nmr alebo MMR je skratkou pre nukleárnu magnetickú rezonančnú spektroskopiu, t je: skratkou pre trlplet, tie je skratkou pre cbromatograflu na tenkej vrstve, obj./obj. je skratkou pre pomer ob jem/ob jem. rt,
R a S sú stereochemícké označenie, ktoré sú odborníkom v danom obore dobre známe.
1. ( a ) K y s e: 1 i n a 3 R- a 1 y I - 3 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2 C R ) - i z o b u t y 1 p r o p á n o v á
Co miešaného chladeného C—78 °C) r oztoku 20 gr amov C 87 mmol) kysel 1. n y 3 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2. C R ) -1. z o b u t y 1 p r o p á n o v e j C1, 15 g, 5 mmol) C dopredu aziotropovaná pomocou toluénu) v 400 ml bezvodom T Hl- sa pridalo pomocou kanyly počas 30 minút 180 mmol L.DA. Po jednobodlnovom miešaní, sa po kvapkách pridalo 8,3 ml. C 96 mmol) alylbromidu. Reakčná zmes sa nechala oez noc pri stálom miešaní pomaly ohriať na . izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes prudko oohladila 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a pri zníženom
141
Zvyšný materiál sa Vodná fáza sa potom organické frakcie sa tlaku sa odstránili prchavé podiely, premiestil d'o etylacetátu a pr emyl vodou. trikrát extrahovala etylacetátom a zlúčené premyli '10% kyselinou citrónovou, nasýteným NaHC0::.3 (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou a potom sa vysušili nad bezvodým IMgStti.. Po odstr ánení r ozpúšťadla pr i zníženom tlaku sa získalo
23,3 gramu (99% výtažok) produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom reakčnom kroku bez predchádzajúceho čistenia. Hmotnostná spektroskopia (l*l+Na)- 293.
( b) Kyselina 3R -aly! 3 t · butoxykar bonyl -2( R).....izobutylpropánová
Do miešaného a chladeného roztoku (-78 °C) 2 gramov kyseliny K a) (dopredu dvakrát aziotropovanej benzénom) v 25 ml bezvodého T PIF sa pridalo pomocou kanyly počas 15 minút 16,3 mmol LDA.
Reakčná zmes sa miešala pätnásť minút pri .....78 °C a potom 15 minút vo vodnom kúpeli pri izbovej teplote (24- °C) . Reakčná zmes sa potom ochladila počas 15 minút na -78 °C a po uplynutí, tejto doby sa pridalo 1.5, Ei ml. 1.1*1 dietylalumíniumchloridu (hexán) . Reakčná zmes sa miešala ďalších 16 minút pri -78 °C, 15 minút vo vodnom kúpeli pri Izbovej teplote a potom opäť 1.5 minút pri -78 °C. Potom sa reakčná zmes prudko ochladila rýchlym pridaním metanolu. Reakčná zmes sa zahustila pri. zníženom tlaku približne na 1/4 svojho pôvodného objemu a výsledný materiál sa rozpustil v 200 ml etylacetátu a premyl zmesou 70 ml IN HCI a 1.00 gramov ľadu. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa premyli, r oztokom 3, 5 gramu KF rozpusteného v 1.00 ml vody a '1.5 ml IN HCI (pH 3 až 4). Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila pomocou ľlgSCL,., prefiltrovala a po odparení, rozpúšťadla pri. zníženom tlaku poskytla 92% produktu. 1H M 1*1 R v acetóne d-Ei naznačilo 'S:!, anti syn pomer.
Hmotnostná spek troskopia (ľl-i-Na) =:: 293.
( c ) B e n z v 1 3 S - a 1, y I,.....3 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 2 ( R ) - i. z o b u t y 1 p r o p a n o á t
Do miešaného a vychladeného roztoku (0 °C) 20, Ei gramu (7E>
mmol) nečistenej ustálenej kyseliny l(b) (zmes 8:1.) v 75 ml
142 benzénu, sa pr idalo 11,4 ml <76 mmol) DBU a polom 9,98 ml <84 mmol) berrzylbromldu. Po desiatich minútach sa r eakčná zmes nechala počas nasledujúcich 4 hodín variť pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nariedila etylacetátom na trojnásobok svojho pôvodného objemu a trikrát premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Zlúčené vodné fázy sa extr ahovali. trikrát etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa potom premyli, solarikou, vysušili nad ľlgSCU a pri. zníženom tlaku zbavili, prchavých podielov. Výsledný materiál sa chromatografoval cez silikagél pri. použití e lúčnej súpravy, tvorenej 2, 2% v hexánoch a poskytol 16,9 gramu benzylesteru <62% výťažok).
Hmotnostná spek tresk ópia < IM-i-MI-b,.) = 978.
< d) Benzyl 3S-< 3-hydroxypropyl) -3-t-butoxykarbonyl-2< R) -izob u t y 1 p r o p a n o á t
Do miešaného a vychladeného <8 °C) roztoku 5,2 gramu olefínu K o) v 108 ml bezvodého THF sa pridalo počas jedne j hodiny 72,2 rnl 0,511 9--BBN v THF. Reakčná zmes sa nechala počas 12 hodín pri. stálom miešaní ohriať na Izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes ochladila na 0 c:’C a do takto ochladenej zmesi. . sa po kvapkách počas 5 minút pridalo 2,9 ml Hs0 <pozor na pečenie). Po následnom dvadsaťminútovom miešaní, r;a počas 5 minút súčasne s 8 ml 30% peroxidu vodíka pridalo 8 ml H^O, s obsahom 3,21 gramu NaOAo. Zmes sa miešala ďalších dvadsať minút a po ich uplynutí o a s 1. e d o v a 1 o o d s t; r á n e n i. e p r o h a v ý c h p o d i. e 1 o v, u s k u t o č ň o v a n é p r i zníženom tlaku. Zvyšný materiál sa rozpustil v etylacetáte a p r em y 1 s o 1 a n k o u . V o d n á f á z ti sa cl v a k r á t e x t r a h o v a 1 a etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa premyli, vodou a potom selankou, vysušili. nad ľlgSCU a nakoniec pri. zníženom tlaku zbavili, prchavých podielov. Výsledný materiál sa chromatograf oval na silikagéle elučným gradientom 1:20, potom 1:10 a oakoni.ee 1:5 etylacetátu v hexánoch a poskytol 3,5 gramu <64% výťažok) produktu.
Hmotnostná spektroskopia <ľh-H) ' = 379.
143 ::1.. C e ) B e n z v I. 3 S- ( 3 - b r ó m p r o p v 1.) - 3 - b la u b o x yk ar b o n v 1 2 ( R ) -1. z o b u b v ľl. propanoáb
Do miešaného a vychladoného (0 °C) roztoku 8,32 gramu brifenylfosfinu, 2, 15 gramu imidazolu a 18, 54 gramu tetrabrómm e bán u v 60 ml hezvodého 611^.61^sa pridal po kvapkách počas pätnástich minút roztok 8,0 gramu alkoholu K d), rozpusteného v 60 ml hezvodého 6 H-.61-.. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 30 minút a po Ich uplynutí sa naraz pridala ďalšia 1/2 ekvivalentu trlfenylfosfInu, Imidazolu a te brabrómme bánu v 30 ml 611-:,.61^. Reakčná zmes sa miešala ďalšie dve a pol hodiny pri 0 °C, 20 minút pri izbovej teplote (24 °C) a potom nariedila 320 ml hexánov a pref11trovala cez krátky stĺpec sillkagélu pri použití elučnej súpravy, tvorenej 25% etylacetátom v hexánooh. Pri zníženom tlaku sa odstránili prchavé podiely a výsledný materiál sa chromá bograf oval. na sillkagéle pri použití elučne j sústavy, tvorenej 1 až 10% gradientom etylacetátu v hexánooh, čim sa získalo 6,1 gramu (65% výťažok) produktu.
Hmotnostná spek tresk opi a IM-i-l-l ~ 442.
1C f ) Kyselina 3S-C 3-hrúmpropyl)-3-t-butoxvkarhonyl-2( R) -izohubylpr opánová
Do 10,5 gramu henzylestéru K e) v 250 ml metanolu sa pr idal 1 g 10% Pd-6. Zmes sa miešala tri hodiny pod vodíkovou atmosférou (Balón). Po odstránení katalyzátora filtráciou a rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 8,3 gramu produktu.
Hmotnostná spektroskopia ΓΊ-+-Η - 352.
Kg) 3S-C 3-brómpropyl).....3--b-hu boxy kar bonyl-2( R) -izohutylpropanovl-i: byrozínmetyles berľl
Do 8, 4 g kyseliny v 200 ml DľlF sa pridalo 5, 5 g tyrozínmetylesterhydrochloridu a 9,1 ml 1x11*11*1. Do tejto zmesi, sa pridalo počas 30 minút 9, 52 g T B10 rozpus tného v 120 ml D 1*1 F. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri izbovej teplote a potom sa zbavila pri zníženom tlaku prchavých podielov. Výsledná hmota sa
144 rozpustila v etylacetáte a premyla studenou IM HCI. Vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené organické frakcie sa postupne premyli vodou, nasýteným NaHCO-j, vodou a selankou a vysušili nad MgS(X|.. Po odstr ánení, r ozpúšťadla pr i. zníženom tlaku sa výsledný materiál podrobil chromatografii na silikagéie pri použití elučnej sústavy, tvorenej 25 až 33% etylacetátu v hexánoch a poskytol 9,5 gramu <75% výťažok) reakčného produktu a 2,35 gramu HOBt adičného produktu. HOBt adukt sa rozpustil v 25 ml DMF a do tohoto roztoku sa pridalo 0, 57 ml 1x11*11*1 a 1, 2 gramu tyrozi.nmetylesterhydrochlori.du. Reakčná zmes sa ohriala na 60 °C a pri. tejto teplote sa udržiavala počas 30 minút, počas ktorých sa pridalo 1,4 ml NMM a 2,4 gramu esteru. Nasledujúcich tridsať minút sa zmes udržiavala pri. 60 °C. Ďalej sa materiál spracoval spôsobom analogickým s počiatočnou reakciou a poskytol.. 2, 6 gramu ďalšieho produktu.
Hm o t n o s t n á s p e k t r o s k o p i a 1*1 -+- H - 329.
< h) 2S, 5R, 6S.....3-aza-4-oxo·-10-oxa.....5-i.zobutyl-2-1 karboxymetyl) .....I f 0 I P a r a c y k í. o f á n 6 -1 - b u t o x y k a r b o rt v 1
Do miešanej a ohriate j C 60 °C) suspenzie 5,2 g Css-COs v 130 ml bezvodého DMF a 32, 5 ml bezvodého DMSO sa pridal počas pätnástich minút roztok 3,25 bromidu Kg), rozpusteného v 25 ml DMF. Reakčná zmes sa potom ohriala na 00 <::,C a pri tejto teplote sa udržiavala ďalších tridsať minút. Po uplynutí tejto doby sa ochladila v ladovom kúpeli a prudko ochladila 10% vodným roztokom kyseliny citrónove j. Po odstránení prchavých podielov pri. zníženom tlaku sa výsledný materiál pridal do zmesi, etylacetátu a vody. Vodná fáza sa extrahovala štyrikrát etylacetátom a päť zlúčených extraktov sa štyrikrát premylo vodou a raz solankou, vysušilo nad MgSCL,. a pri zníženom tlaku zbavilo prchavých podielov. Výsledný materiál, sa chromatograf oval na silikagéie pri. použití elučnej sústavy, tvorenej 1, 5% M e OH v CH;2C1a poskytol. 2,0 gramy <74% výťažok) makrocyklu.
Hmotnostná spektroskopia ľl+H = 448.
145 < i ) K y s e 1.1. n a 2 S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C k a r bo x y metyl) -Ľ 103 paracyklof án-6-t--kar boxylová
Oo 0,77 g t-butylesteru K h) sa pridalo 25 m 3.. 3 FA. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri Izbovej teplote. Odstránením 3FA pri zníženom tlaku sa získalo 0, 67 gramu kyseliny.
Hmotnostná spektroskopia M-i-H := 392.
1, C j ) 2S, 5R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -1.. 0 - o x a - 5 - i zobutyl -2-( karboxyirietyl) -Iľ103 paracyklof ári-6-lľ M.....( 0-benzyl)karboxamidl
Oo 1, 8 g kyseliny v 150 m3. CH^Cls, sa pridalo 0, 75 g HOBt, 2 ml NMM, 0, 81 g O-benzylhydroxylamínhydrOchloridu a 1, 06 g EDO.
Reakčná zmes sa miešala tri hodiny pri Izbovej teplote. 31.13 v % lvl e 0I I / CH C1 n a z n a č i 1 ti p r í. t o m n o s ť, v ý o h o d i. s k o vej k y s e ľl. i n y, t a k ž e sa pridalo 50 mg TBTU a reakčná zmes sa miešala ďalších 30 minút.
V okamihu, kedy TI....C ukázala, že všetka kyselina už bola spotrebovaná, sa pri. zníženom tlaku odstránilo rozpúšťadlo <i do zvyšného materiálu sa pridalo 50 ml D PIF a 4, 3 g voľnej bázy
0-benzylhydroxylamíriu. Reakčná zmes sa ohriala na 80 °C a pri.
tejto teplo t e sa udržiavala jednu hodinu. Po odstránení, prchavých podielov pri. zníženom tlaku sa výsledný materiál rozpustil, v etylacetáte a premyl IM HCI, Η^,Ο, nasýteným NaHCO^, HÄ0 a soľankou a sušil nad MgSCU. Odstránenie prchavých podielov pri. zníženom tlaku poskytlo materiál mierne kontaminovaný HOBT aduktom, ako ukázala 1H NI*1R. Slabo žltá pevná látka sa tri. turova la vo vriacom EtÄO a jej následná filtrácia poskytla
2, 1.8 g C 9 5 % ) C) i e 1 ej, p e v n e j 1 á t k y .
Vyššie uvedené reakcie je možné uskutočňovať, alternatívne pri. použití. H A 31J .
Oo roztoku 2,4 g kyseliny v 75 ml bezvodébo DMF sa pridalo
3, 37 ml NMM, 5, 24 g HATIJ a 3, 77 gramu 0- benzylhydraxylamí.nu. Po celonočnom miešaní pri. izbovej teplote sa reakčná zmes ohriala na 60 °C a pri tejto teplote sa udržiavala ďalších 30 minút. Po ochladení. pri zníženom tlaku sa odstránili prchavé podiely a
1.46 výsledný materiál· sa rozpustil a premyl 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Organická vrstva sa trikrát extrahovala etylacetátom. Štyri zlúčené organické extrakty sa premyli trikrát vodou, raz solankou, vysušili nad MglIHIU a pri zníženom tlaku sa zbavili prchavých podielov. Výsledný materiál sa štyrikrát trituroval zmesou 1:2:2 etylacetát:hexán:éteru a poskytol 1,4 g produktu. Materský lúh sa zahustil a výsledný materiál sa podrobil chromatografii na silikagéle pri použití elučného gradientu 2b až 90% etylacetátu v hexáne, čim sa získalo 1, 05 gramu produktu (výťažok celkovo 91%).
C k ) 2S, 5R, 6S 3-aza.....4-oxo-10-oxa.....5 - i.zohuty l -2 -( kar boxy) -II1011 paracyklof án-6-ΙΙ IM--C 0-benzyl)karboxamldU
Do 0,7 g metylester u K j) v 65 ml THF a 15 ml v H-.0 sa pridalo 2,23 ml nasýteného vodného roztoku LIOH. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri Izbovej teplote a potom sa prudko ochladila pridaním 10 ml IM HCI. Po odstránení väčšiny rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa reakčná zmes nariedila etylacetátom a premyla sa vodou a 20 ml IM HCI. Vodná fáza sa štyrikrát extrahovala etylacetátom. Zlúčené etylacetátové frakcie: sa premyli vodou, solankou, vysušili, nad MgSCLi. a po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytli 0,67 g (99% výťažok) bielej, pevnej látky.
Hmotnostná spektrosk ópia ľl+H =ľ 493.
Príklad 15
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-lzobutyl-2--( hydr oxymetyl) -II1011 par a cyklofán-6-N--hydroxykar'boxamid
Do miešaného a vychladeného (0 c,0) roztoku 0,031 gramu (0,064 mmol) kyseliny v 2 ml hezvodého THF sa pridalo 0,19 ml 11*1 B2H2 o TP a potom sa počas dvoch hodín pridalo ďalších 0, 19 ml 11*1 BsJl-a- Reakčná zmes sa nechala pri celonočnom miešaní pomaly ochladiť na izbovú teplotu. Prebytok búranú sa ochladil vodou, pridanou po kvapkách. Materiál sa rozdelil medzi EtOAc a 0-.0,--. a po separovaní sa vodná fáza opäť trikrát extrahovala EtOAc. Všetky štyri organické extrakty sa zlúčili a premyli, vodou a solankou, vysušili nad lvlgSCL,. a pri zníženom tlaku sa zbavili prchavých podielov. Výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografle na tenkej vrstve spôsobom, analogickým so spôsobom popísaným v predchádzajúcom prípade, a poskytol 19 mg materiálu.
Do 18 mg alkoholu v 10 ml MeOH sa pridalo 25 mg 5% Pd/BaStL,.. Štvorhodinové pretrepávanie pod vodíkovou atmosférou (0,34 l*lPa), prefiltrovanie a odstránenie prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytlo 15 mg kyseliny hydroxámovej.
Hmotnostná spektroskopia ľl+H == 379.
Príklad 20
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-izobutvl-2-Ľ(3-imidazolvl)-propylk r b o x y am 1. d o 3 - Ľ10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x y k a r b o x a m i d
Roztok 0,035 gramu kyseliny v 2 m3. DľlF, do ktorého sa pridalo 0, 024 ml Nľlľl, 17 ml aminopropyllmidazolu a 0,030 gramu TBTU, sa miešal cez noci. pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C a pri tejto teplote sa udržiaval ďalších 30 minút. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil, p r eparatívnou chromatograf iou na tenkej vrstve: (1 mm s 0, 25 mm koncentračnou zónou) dvojitým eluovanim pomocou 5% t
ľleOl l/CHCl-j, čim sa získalo 0,042 gramu produktu.
LRMS: zistené (ΓΉ-Η)- 590
HPLC s reverznou fázou 70-5% Ha0/CH:;5CN (0,1% TFA) 30 minútový spád: retenčná doba = 4, 96 minút.
Do 0, 040 gramu v 10 ml ľleOH sa pridalo 0, 065 gramu 5% Pd/BaSCb,.. Reakčná zmes sa pretrepávala (0,34 ľlPa) 6 hodín, prefiltrovala a výsledný materiál sa čistil. pomocou HPLC s reverznou fázou (90% až 30% HSO/CH3CN pomocou 0,1 TFA 45 minút), čim sa získalo 0,025 gramu kyseliny hydroxámove:j .
LRľlS: zistené (ľl+H)* =: 500.
148
Príklad 23
S, 5 R, 6 S -- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o butyl - 2 - C 2 - p v r i d v 1 - 2 -- e t y 11< a r b o x amido)- Ľ1 C) 1 p a r a c v k 1 o ť á n - 6 -N-hy d r o x y k a r b o x a m A, d
Do miešanej zmesi 0, 037 gramu kyseliny v 2 ml CIT.--.C1--. sa pridalo 0, 020 ml Nl*ll*l, 10 ml aminoetylpyridínu a 0, 032 gramu TBTU. Reakcia prebiehala analogickým spôsobom ako vo vyššie popísanom príklade a po čistení poskytla 20 mg produktu.
Do 20 mg v 1.0 ml ľleOH sa pridalo 35 mg 5% Pd/BaSCt,.. S t v o r ľi o d 1 n o v č p r e t r e p á v a n i e p o d v o d í k o v o u a t m o s f é r o u C 0, 034 N P a ), prefiltrovaníe a odstránenie prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytlo materiál, ktorý po vyčistení pomocou HPLC s reverznou fázou (90% až 30% H-^O/Oľl^CM pomocou 0,1. TFA počas 30 minút) poskytol. 15 mg kyseliny hydroxámovej vo forme TFA solí. Hmotnostná spektroskopia ľl+íl - 497.
Príklad 27
S, 5 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - ( 4 -m e t y 1 p i p e r a z i n y 1 k a r b o x am 1. d o ) - Iľ 1.0 ľl p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am 1 d
Do 0, 030 gramu kyseliny v 2 ml CHa01-2 sa pridalo 0, 01.6 ml Mľllvl a 1.4 ml N-metylpiper azínu. Reakcia prebiehala analogickým spôsobom ako v prechádzajúcom príklade a poskytla po vyčistení 25 mg produktu.
Do 25 mg v 10 ml MeOH sa pridalo 45 mg 5%. Pd/BaSO^.. Štvorhodinové pre trep á vanie pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa), prefiltrovanie a odstránenie prchavých podielov pri zníženom 11 a k u p o s k y 11 o 1.5 m g k y s e ľl.. i. n y h y d r o x ám o v e j .
Hmotnostná spektroskopia ľl+H = 475.
149
Príklad 41
2S, ň R, 6S-3-aza-4-oxo-i0-oxa-5-izobutyl-2-< 2 -Imldazoly 1) -Iľ 10 ľl parac v k 1 o f á n - ŕľi - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d
Roztok lľl 061 gramu kyseliny v 4 ml DľlF, do ktor ého sa pr idalo (ľl 096 ml IMľlľl, Cl 033 gr amu 2-amirioimidazolu a Cl 053 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval nasledujúcich 30 minút. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1 mm s Cl 25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5% ľl e OH/C H C 1:3, čím sa získalo 0, 018 gramu požadovaného produktu (celkovo).
Oo (ľl 015 gr amu v 5 ml ľleOH sa pr idalo 0, 020 gr amu 5% Pd/BaSCl+. Reakčná zmes sa pretrepávala <0,34 ľlPa) 6 hodín, filtrovala a výsledný materiál sa čistil pomocou HPLC s reverznou fázou C 90% až 30% H-íľJ/CH^CIM pomocou 0,1. TFA počas 30 minút), čím sa získalo 0,007 g kyseliny hydroxámovej vo forme TFA soli. Hmotnostná spektroskopia ľl+H - 457.
Príklad 50
S, 5 R, 15 S- 3 - a z. a - 4 - o x o -10 - o x a - b - i. z o b u t v 1 - 2 - < M -m e t y 1. k a r b o x ani 1 d o ) - - Iľ '10 ľl p a r a o y k i o f á n - 6 - IM - h v d r o x yk ar box a m i d
IM-metylamid ICk) sa pripravil už popísaným spôsobom a p o s k y t o 1 z 1 ú č e n i. n u 5 0 < a ) .
Oo 0,139 g zlúčeniny 5Q(a) v 14 ml ľleOH sa pridalo 0,19 g 5% Pd/BaSCLv. Zmes sa pretrepávala dve hodiny pod vodíkovou atmosférou pri tlaku 0,31 ľlPa v Parrovej fľaši. Zmes sa potom preflltrovala cez 0, 45 mľl PTFE membránový filter a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa získalo 0, 12 g bielej, pevnej látky. Teplota topenia sa pohybovala v rozmedzí od 350 do 352 C < r o z k 1. a d ) .
150
S, 5 R, ti S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x ti - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C 2 - b e n z. im i d a z o 1. y 1) -Ľ 1.0 3 p ara o y k 1 o f á n - Ei - M - h v d r o x y k a r b o x a m 1 d
Hmotnostná spektroskopia ΙνΗ-ίί - 406.
Príklad 55
Roztok 0, 050 gramu kyseliny v 3 ml CHÄC1Ä, do ktorého sa pridalo 0, 020 ml Nl*ll*l, 0, 022 g f enylamíndíamínu a 0, 043 g TBTU, sa miešal, oez noc prd. izbovej teplote. Po odstránení podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáoiou pomocou 5% ľleOH/CHCl^ a poskytol 0, 025 gramu produktu.
Do roztoku 0, 022 gramu produktu v 3 ml T'HP sa pridali 3 ml HOAc. Z reakčnej zmesi sa, po tom, ako sa nechala jednu hodinu variť, pod spätným chladičom, odstránili pri zníženom tlaku prchavé podiely, čím sa získalo 0, 021 gramu benzamidizolového produktu.
Do 0, 020 gramu v 1.0 ml INellH sa pridalo (3, 035 gramu 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa pretrepávala štyri hodiny pri tlaku 0,24 NPa, prefiltrovala a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,012 gramu produktu.
Hmotnostná spektroskopia ľb-H = 465.
Príklad 61.
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C g 3. y o í n - M - m e t y 1 a m 1 d ) - Ľ10 3 p a r a o y k 1 o f á n - 6 - N - b y d r o x v k a r- b o x am j. d
Roztok 0, 030 gramu kyseliny v 2 ml DI*IF, do ktorého sa pridalo 0, 030 ml. 141*11*1, 0, 015 gramu glycín-M-nietylamidhydrochloridu a 0, 026 gramu TBTU, sa miešal 3.0 hodín pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 1.5 minút. Po odstránení prchavých podielov sa výsledný materiál čistil preparatívnou ’TLC C1 min s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5% MeOH/CHCl^ a poskytol 0, 030 gramu produktu.
Do 0,025 gramu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,035 gramu 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa pretrepávala šesť hodín pr i tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,20 gramu produktu.
M+H == 403.
Príklad 03
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a -- 5 - j. z o b u t v 1. -2-1L - a 1 a n í n - N -m e t y 1 am i d ) - Ľ í 0 ľl p a r a c y k j. o f á n - G - M -by d r o x y k a r b o x a m i d
Do miešaného roztoku 0,030 gramu <0,062 mmol) kyseliny v 2 mľl_ CHsäClsa sa pridalo 0, 034 ml IM MM a 17 mg L-alanínme tylamidhydrochloridu a 20 mg ΙΈ ΊΊ..Ι. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa naliala do 10% vodného roztoku k y s e 1 i n y c i t r ó n o v e j a t r i k r á t e x t r a h o v a 1 a p om o c o u C H C1 -3 . V š e t k y CI-101-5 frakcie sa zlúčili a premyli l-LJľ) nasýteným IMaHCOg, Ι-Ι^Ο a selankou a vysušili sa nad MgSlľf,.. Po odstr ánení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čisti], preparatívnou TL.C Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou SXMeOH/CHCl^. Hlavné pásmo sa izolovalo, rozotrelo sa a po prepláchnutí 150 ml. MeOH/CHCl:3 poskytol 20 mg p o ž a d o v a n é b o p r o d u k t u.
Do roztoku 20 mg produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 30 mg 5% Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala štyri hodiny pr i tlaku 0,34 MPa a prefiltrovala sa. Po tom, ako sa pri zníženom tlaku zbavila prchavých podielov, poskytla 1.5 mg požadovanej kyseliny hydr oxámovej.
Hmotnostná spektrometria M+H - 447.
Príklad 04
152
S, 5 R, 0 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t v 1 - 2 - C D - a 1 a n í. n - IM - m e t y 1 amid)-1’. 10 3 par acy k lofán-G-N-hydroxyk ar boxamid
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa pridalo 0, 037 ml NMM, 0, 023. gramu IM-metylamldu D-alariínu a 0» 033. gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial, na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odstránili, pri zníženom tlaku a výsledný materiál, sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve C3. mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5%ľle0H/CHClg a poskytol 0,050 gramu reakčného produktu.
ml. ľleOH sa pridalo 0, 050 pretrepávala 4 hodiny pri a po odstránení prchavých 0, 029 g r am u p r o d u k t u . ľl ·+· I - I
Do 0, 040 gramu v 10 ml ľleOH v gramu 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa tlaku 0, 34 ľlPa, prefi.ltrevala sa podielov pri zníženom tlaku poskytla = 477.
Príklad 07
S, 5 R, 0 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t v 1 - 2 -- C L - v a 3. í n - N -m e t y 1 k a r b o x amido)-Ľ 103 paracyklofán-S-N-hydroxykarboxamid
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml. DľlF, do ktorého sa pridalo 0, 39 ml NMM, 0» 922. gramu L-valín-N-metylamldu a 0, 030 gramu
TBTU, sa miešal eez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C a pri tejto Prchavé podiely sa odstránili teplote sa udržiaval. 30 minút. pri zníženom tlaku a výsledný materiál, sa čistil pomocou preparatívnej chromatograf ie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitou eluáciou pomocou 5% MeOH/CHClg a poskytol 0,038 gramu reakčného produktu.
Do 0, 035 gramu v 10 ml. MeC'JH sa pridalo 0, 050 gramu 5%Pd/BaS0x,.. Reakčná zmes sa pretrepávala G hodín pri. tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu.
Hmotnostná spektrometria: M+H == 505.
153
Príklad 70
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutvl-2-CL-0-metyl) tyrozíri-IM-~m e t y 1 am í d o ) - ľ. 1.0 Ϊ.Ι p a r a c v k 1 o f á n - 6 - IM - - h v cl r o x y k a r bi o x am í d
Do 0,333 gramu ¢3,332 mmol) kyseliny v 3 ml DIMF sa pridalo 3, 330 ml. IMIMIM a 0, 023 gramu O-metyl-tyrozín-IM-metylamidu a 3, 328
C a pri tejto teplote odstránil pri zníženom gramu TBTU. Reakčná zmes sa ohr iala na 80 sa udržiavala ďalších 23 minút. Dlvll- sa tlaku a výsledný materiál sa zaviedol do EtOAc a premyl, sa 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Voda sa trikrát extrahovala EtOAc, extrakty sa zlúčili a premyli, sa vodou, nasýteným vodným roztokom IMaHCO^, HÄ3 a solankou, vysušili, sa nad ľlgSCL,. a po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytli 3, 333 gramu produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom p r e d c h á d z a. j ú c e h o č i. s t e n i. a .
kroku bez
Do 3, 3:33 gr amu pr oduktu v 13 ml IMe3H sa pr idalo 0,040 gr amu 5% Pd/BaSO*,.. Reakčná zmes sa pretrepávala 8 hodín pri tlaku 3,34 IMPa, prefi.ltrevala sa a výsledný materiál sa člsti.1 HPLC s reverznou fázou <93% až 33% Hs,0/CH-58IM pomocou 3,1 TFA počas 33 m i. n ú t) a r1 o s k y t o 1 1.9 m g k y s e I. i n y h y d r o x ám o v e j .
Hmotnostná spektrometria: ľl-i-H = 583.
Príklad 7i
S, 5 R, 8 S - 3 - a z čí - 4 - o x o -13 - o x a - 5 - i z o h u t y 1 - 2 - CI.... - s e r ± n - IM - m e t y 3.. am i d o ) -Ľ 13 J paracyk lof án-6--N-bydr oxy k ar boxamld
Do 3, 325 gramu vyššie uvedeného t-butyléteru 75 sa pridali 3 ml TFA. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri. izbovej teplote. Po odstránení prchavých podielov pri. zníženom tlaku sa získalo 3, 323 gramu produktu.
Hmotnostná spektrometria: ľl+H = 493.
154
Príklad 72
2.S, 5R, 6S <f-aza - 4 - oxo - ia--oxa-5-:i.zobuty:i ·· 2 -C beta alanín- N meĽylkar-boxamldo)-ľ 10’] paracyklofán-fi-N-l-iydroxykarboxainľi d
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml D 1*1 F, do ktorého sa pridalo 0, 039 ml MMM, 0, 020 gramu s-alanín-N-metylamidu a 0, 030 gramu TBTU, sa miešal eez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial, na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál, sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% MeOH/ĽHCl:3 a poskytol 0,043 gramu reakčného produktu.
Do 0, 040 gramu získaného produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,050 gramu SXPd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 ČIP a, prefl.lt revala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu. Hmotnostná spektrometria t l*l+H - 499.
Príklad 73
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CD-serín- N--metylamid)- E 10 3 paraoy k lo f án-6--N-hy dr oxy k ar hoxamid
Do 0,020 gramu éteru sa pridali 3 ml TFA. Reakčná zmes sa miešala dve hodiny pri izbovej teplote. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa získalo 0,015 gramu produktu.
LRMSs zistené C M+H) ' = 493, CM+Na) - 515.
HPLC s reverznou fázou 90 až 20% HaO/CH-^CN C 0, 1% TFA) minútový spád: retenčná doba === 11, 6 7 minút.
Príklad 75
S, 5R, SS-3-aza~4-oxo-10-oxa~5-izobutyl--2-C L-O-terc . butyl)-serín--N --metylamid ) - Ľ 10 3 paracyk io fán-6-N-hydroxyk ar hoxamid
Roztok 0,062 gramu kyseliny v 3 ml DMF, do ktorého sa pr idalo 0, 035 ml ΝΙΊΜ, 0, 045 gramu O-t-butylserín-N-metylamidu a 0, 054 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 15 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% MeOH/CHCl3 a poskytol 0, 080 gramu reakčného produktu.
Do 0, 075 gramu získaného produktu v 1.0 ml· MeOH sa pridalo 0,01.0 gramu '5% Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala 4 hodiny pri tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,050 gramu produktu. Hmotnostná spektrometria ·. M+H = 540.
Príklad 77
2S, 5R, 6S-3--aza-4- oxo-10-oxa-b-izobutyl -2--Ľ D-C-O -terc . butyl) serín- M - m e t y 1 am i d ] -· Iľ 1.01 p a r a c y k I o f á n - 6 - IM -- h y d r o x y k a r b o x a m i d
Roztok 0,035 gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa pridalo 0, 024 ml IMMM, 0, 033 gramu O-t-butyl-D-serin-M-metylamldu a 0,033 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 3% MeOH/CHCls a poskytol 0,040 gramu reakčného produktu.
Do 0,035 gramu získaného produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,050 gramu 5% Pd/BaSO^. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 MPa, pref iltrovala sa či po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu.
LRMS C M+H) '1 - 549.
:1.56
Príklad 90
2. S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - 10 -· o x a - S - i z o b u b y 1 - 2 - C l_ -1 y z í n - M - m e t y 3. a m i d ) - Γ10 3 p a r a c. v k 3.. o ť á n - - 6 - - N -- b v d r o x v k a r b o x ani j. d
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml DľlF, do ktorého sa pridalo 0, 024 ml Nľlľl, 0, 035 gramu L· lyží o ···· N -m e tylami d u a 0, 030 gramu TBTU, sa mieša!, cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 ,:>C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil, pomocou preparatívnej chromatografle na tenkej vrstve Cl mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% NeOH/CHCl^ a jednej eluácie pomocou 10% HeOH/CHCI^ a poskytol 0,035 gramu reakčného produktu.
Do 0, 030 gramu získaného produktu v 10 ml ľleOH sa pridalo 0,040 gramu 5% Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala (5 hodín pri tlaku 0, 34 ľlPa, p r efll.tr o val. a sa a po odstránení prchavých p o d 3. e 3. o v p r 1 z n í ž e n om 11. a k u p o s k y 11 a 0, 026 g r am u p r o d u k t u.
LRľlS zistené C 14+1-1) - - 520.
Príklad 95
S, b R, 6 S- 3 - a z a -·- 4 o x o - 10 - o x a.....5 - i z o b u t v 1 -- 2 - C IM - b e n z y I. k a r b o x a m i d o ) -- Ľ í 0 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x v k a r b o x am i d
Do suspenzie 0,030 gramu CO, 06 mmol) kyseliny v 2 ml. OHsdľ.lÄ sa pridalo 0,015 ml Nľlľl a 24 mg TBTU. Do reakčnej zmesi sa počas 30 minútového miešania pridalo 10 ml benzylamínu a reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Zmes sa nariedila CHCI» a raz premyla IN HCI a raz H;-,0. Obidve vodné fázy sa zlúčili a trikrát extrahovali CHCI 3. Všetky štyri CHC13 extrakty sa zlúčili a premyl!, vodou, nasýteným vodným roztokom NaHC0::3, vodou a solankou a vysušili sa nad ľlgSíľU. Po odstránení r ozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 30 mg C85% výťažok) benzylamidu.
Hmotnostné spektrometria C ľl+H) = 572; CM-i-Na)·'
594.
7
Do 25 mg vyššie uvedeného produktu v '10 ml MeOH sa pridalo 35 mg 52 Pd/BaSCU. Reakčná zmes sa pretrepávala 5 hodín pod plynným vodíkom pri tlaku 0,34 MPa, prefiltrovala sa cez 0, 45 mM PTFE membránový filter a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 15 mg kyseliny hyclroxámove j.
Hm o t n o s t; n á s p e k t r om e t r 1 a C M ·+· H) 482.
’ríklad 106
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a -- 4 - o x o.....10 - o x a - 5 - i, z o b u t y 1 - 2 -- í.' 2 - ( 4 -- a m i n o s u 1 f o n y 1 f e nyl) e tylk ar boxamido ľl - Iľ. 10 ľl par acyklof án-6-N-hydr oxy l< a r boxamid
Roztok 0, 035 pridalo 0, 024 niľL --e t y lamí nu a 0, 030 teplote a potom sa ohrial ďalších 30 minút. Prchavé tlaku a výsledný materiál gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa NMM, 0, 029 gramu (4-aminosulf oriylf enyl) gramu TBTU, sa miešal cez noc pri izbovej na 80 °6, pri ktorých sa udržiaval podiely sa odstránili pri zníženom sa čistil pomocou preparatívnej chromatografle na tenkej vrstve (1 mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 5% Me0H/CH61;3 a jednej eluácie pomocou 102 MeOH/CHCl^ a poskytol 0, 040 gramu reakčného produktu.
.RMS zistené (M+H)'
665
CM+Na)’
687.
HPLC s reverznou fázou 70 až 52 HaO/CH3CN (0,12 TFA) 30 minútový spád: r e teričná doba = 11, 39 minút.
Do 0,035 gramu získaného produktu v 10 ml MeOH sa pridalo 0,050 gramu 52 Pd/BaSlX,.. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 MPa, prefIltrovala sa a po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 0,030 gramu produktu.
LRMS zistené (M+H)* = 575, CM+Na)* = 597.
Príklad 107
S, 5 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o - í. 0 - o x - b - i. z o b u t y 1. - 2 - Iľ ( 2 - - bi e n z i m i. d a z o 1 y 1) m e t y 1 k a r b o x a m i d o 1 - Iľ 101 p a r a c v k 1 o f á n - 6 - M -h v d r o x y k a r- b o x a m i d
Roztok 0,035 gramu kyseliny v 2 ml DMF, do ktorého sa
158 pridalo 0, 024 ml ΝΙ*1ΓΙ, 0, 021 gramu aminometýlbenzimidazolu a 0, 030 gramu TBTU, sa miešal cez noc pri Izbovej teplote a potom sa obrial na 80 °C, pri ktorých sa udržiaval ďalších 30 minút. Prchavé podiely sa odstránili pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (1 mm s 0,25 mm koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 3% l4eOH/CHCl3 a poskytol 0,030 gramu reakčného produktu.
L R14 S zistené ( 14+1-1) - - 6í 2 .
HPLC s reverznou fázou 90 až 20% H^O/CH^CN (0,1% TFA) minútový spád: retenčná doba = '13,01. minút.
Do 0, 025 gramu získaného produktu v 1.0 ml l4e0H sa pridalo 0,035 gramu 5% Pd/BaSĽL,.. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 14 P a, prefiltrovala sa a výsledný materiál sa čistil. H P L. C s reverznou fázou (90% až 30% H^O/CH^CN pomocou 0, 1% TFA 45 minút) a poskytla 0, 020 gramu kyseliny hydroxámovéj.
L.RI4S zistené (14+H)* = 522.
Príklad 108
S, 5 R, 6 S—3 - a z a = 4 - o x o -1.0 - o x a - b -1 z o b u t y 1 -· 2 - ( 2. - b) e n z im 1 d a z o 1 k a r b o x a m i d o 3 - C 1.03 p a r a c v k 1 o f á n - 6 N - b y d r o x y k a r b o x a m 1 c J
Roztok 0, 035 gramu kyseliny v 2 ml. DI4F, do ktorého sa pridala 24 ml NI4I4, 0, 01.9 gramu aminometýlbenzimidazolu a 0, 030 gramu ΤΒΊU, sa miešal cez noc pri izbovej teplote a potom sa ohrial na 80 <::,C, pri ktorých
Prchavé podiely sa odstránili sa udržiaval, ďalších 30 minút. pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa čistil pomoc.au preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (1. mm s 0,25 mm. koncentračnou zónou) dvojitej eluácie pomocou 3% l4eOH/CHCl3 a poskytol. 0,036 gramu reakčného produktu.
Do 0, 030 gramu získaného produktu v 10 ml ľleOH sa pridalo 0,045 gramu 5% Pd/BaSO^. Reakčná zmes sa pretrepávala 6 hodín pri tlaku 0, 34 ľlPa, pref iltrovala sa a výsledný materiál sa čistil HPLC s reverznou fázou (90% až 30% H^ÍJ/CH^CN pomocou 0,1% TFA 45 minút) a poskytla 0,020 gramu kyseliny hydroxámové.j.
159
Hmotnostná spektrometria ľl+H = 508.
120< a) 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexvl-2-(karboxymetvl)-Ľ101p a r a o v k 1 o f á n - 6 - N - b e n z v 1 o x y k a r b o x a m i d
Už popísaným postupom sa pripravila titulná zlúčenina 120<a) vo forme bielej pevnej látky.
ESl-ľlS (ľl+H)4b vypočítané 525,3, zistené 525,6.
Príklad 120
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b-hexvl-2-< kar bo'xymetyl) - Iľ 101 -para t:: y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d
Už predtým popísaným postupom sa hydrogenovala titulná zlúčenina 120<a) <122,1 mg, ' 0,233 mmol) a poskytla hydroxamát <102 mg, 100%).
ESl-ľlS < ľl+H)'b vypočítané 435,3, zistené 435,3.
Príklad 126
2S, 5R, 6S -3-aza-4--OXO--10.....oxa-5-hexvl- 2--< < 2-metoxyletyloxy) kar bo x v 1) - Iľ 10 1 - p a r a e y k 1 o f á n - 6 - M - b y d r o x y k a r b o x a m 1 d
Už predtým popísaným postupom sa hydrogenovala zlúčenina 126<a) <50,6 mg, 0,0890 mmol) a poskytla hydroxamát 126 <42,6 mg, 100%).
ESl-ľlS <ľl+H) vypočítané 473, 3, zistené 473, 4.
Príklad 126<a)
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-<< 2-metoxyletyloxy)-karbo x y i ) - Iľ 10 ľl -- p a r a c: y k 1 o f á n - 6 - M - b e n z y 1 o x v k a r b o x či m i d
UM Dichlúrmetánový roztok IM, IM' -dicyklohexylkarbodiimidu <0, 2 ml, 1 ekvlv.) sa pridal. pri Izbovej teplote do roztoku 212<a) <100,6 mg, 0,197 mmol), 2-metoxyetanolu <0,020 ml, 1,3 ekviv.).
160 hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,0266 g, 1 ekviv.) v tetrahydrof uráne; (6 ml). Po 20 hodinách pri Izbovej teplote a 4 hodinách pri refluxnej teplote sa reakčná zmes prudko ochladila nasýteným chloridom amónnym a extrahovala sa etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyli solankou, vysušili sa (MgSCU) a zahustili. Chromatografia na silikagéie (metanol-dichlórmetán, 2:08, potom 4:96 a potom 6:94) poskytla zlúčeninu 126(a) (61,2 mg, 46%) vo forme bielej pevnej látky.
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 669,4, zistené 569,5.
Príklad 128
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-((2-fenyletyloxy)-karbo x y 1) - Ľ í 0 1 - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i. d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) (32,3 mg, 9,063 mmol) uviedla do reakcie s 2-fenyletanolom (9,3 mg, 1,2 ekviv) za vzniku požadovaného reakčného produktu (34,6 mg, 89%). Hydrogenolýza reakčného produktu (34,6 mg, 0,6563 mmol) potom poskytla hydroxamát <26,0 mg, 88%).
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 525,3, zistené 525,4.
Príklad 129
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexvl-2( dimetylkarboxamido) -Γ. 103 - p a r a c v k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x v k a r b o x a m i d
Analogicky s (40, 8 mg, 0, 080 a m í o h y d r o c h I. o r 1 d oni r e a k č n é h o p r o d u k t u p r o d u k t u (31., 7 m g, už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) mmol) uviedla do reakcie s dimetyl(1.6 mg, 2,45 ekviv.) za vzniku požadovaného (36,0 mg, 84%). Hydrogenolýza reakčného
0,0590 mmol) potom poskytla hydroxamát (26,2 mg, 99%) .
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 448,3, zistené 448,5.
1.61.
Príklad 1.32
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-1.0-oxa-5-bexy 1-2-( 1.-C n -metylkarboxamido) m e b y 1 karboxy 1 - í 1.01 - p a r a c v k 1. o f á n - G - N - h v d r oxy k a r b o x a m :i_ d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 2ľL2(a) (32, 9 mg, 0, 664 mmol) uviedla do r eakcie s 2-hydr oxy-N-metylacetamidom (8,6 mg, 1,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (26,3 mg, 68%). Hydrogenolýza reakčného produktu (25,1. mg, 6,0431. mmol) potom poskytla hydroxamát (21,1 mg, 99%) .
ĽSI-IMS (IM+H)*: vypočítané 429,3, zistené 429,4.
Príklad 1.39
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-(1-imidazolyl)propylk a r b o x a m i. do)- Iľ 1.0 3 - p a r a c yklofán-6 - M - h v d r o x v k a r b o x a m i c J
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) (97,2 mg, 0, í90 mmol) uviedla do reakcie s l.-( 3-amiriopropyl) imidazolom (0,273 mg, 1,2 ekviv.) za .vzniku požadovaného reakčného produktu (96,0 mg, 82%). Hydrogenolýza reakčného produktu (92,9 mg, 0,150 mmol) potom poskytla hydroxamát (76,0 mg, 96%) .
PSI-IMS (M+H)-: vypočítané 528,3, zistené 528,5.
Príklad. 1.39 Tl-A
Trif luóracetát 2.S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexyl-2-( 3-( 1- i m i d a z o 1 y 1) p r o p y 1 k a r b o x am i d o ) - ί 101 - p a r a c y k 1 o f á n - Ei - M - In y d r o x y k a r b o x am i, d u
Kyselina trifluóroctová (1 kvapka) sa pridala do suspenzie
1.39 (38,5 mg, 0,0730 mmol) v dichlórmetáne (Ei ml). Po niekoľkohodinovom miešaní, pri izbovej teplote sa homogénny roztok zahustil za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom 34 (48 mg, 1.00%) vo forme bielej pevnej látky.
162
E S1 - ľl S C 1*1 H ) * = v y p o čt a n é 528, 3„ z 1. s t e n é 528, 6.
Príklad 142
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -1 Cl - o x a ··· 5 - h e x y 1 - 2--(2 - ( 2 -· p y r i d v 1) e t y 1 kar b o x a m í d o ) - Ľ 10 ľl - p ara c y k 1 o f á n - 6—N—h y i::l r o x y k a r b o x a m i d
Analogicky už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) ( 3b, 2 mg,
0,689 mmol) uviedla do reakcie s 2-(2-aminoetyl) pyridínom (10,9 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (36,1 mg, 85%). Hydrogenolýza reakčného produktu (35,8 mg, 0,0582 mmol) potom poskytla hydroxamát (31,3 mg, 100%).
E SI - ľl S (1*1 +· H ) *: vy p o č í. t a n é 525, 4, z 1 s t e n é 525, 5 .
Príklad 146
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a.....4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y ľl.. - 2 - ( 4 - m e t y 1 p i p e r a z 1 n -1 - y 1) -· Iľ 10 ľl - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r' o x y k a r b o x a m i d
A n a1o g i ck y s u ž p o písa n ým spô s o b om sa z1úč en in a 212(a) (43,5 mg, 0,0852 mmol) uviedla do reakcie s l-metylpiperazínom ( 0, 014 2 m 1, 1 ,5 ekviv.) za v z n i k u p o ž. a d o v a n é h o r e a k č n é h o p r o d u k t u (43,5 mg, 86%). Hydrogenolýza reakčného produktu (43,5 mg, 0,0734 mmol) potom poskytla hydroxamát (38,2. mg, 99%).
ESI-ľlS (ľl+H)*s vypočítané 503,3, zistené 503,6.
Príklad 156
2S, 5R, 6S3-aza-4-oxo~10-~oxa-5-hexvl-2-( 2-( IM-metylaminosul fonyl) e t y 1. k a r b o x am i d o ) - Iľ I 0 ľl - p a r a c v k 1 o f á n - 6 - N - h v d r o x y k a r b o x a m 1 c J
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) (34,9 mg, 0,0683 mmol) uviedla do reakcie s etyléndiamínom (0,050 ml, 1.1 ekviv.) a potom s metánsulf onyľLchlorldom (0,145 ml,
27,5 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (35,6 mg, 83%). Hydrogenolýza reakčného produktu (46,9 mg, 0,0743 mmol) potom poskytla hydroxamát (40,3 mg, 100%).
163
ΙΞ S1 - ľl S (ΙΊ l-l) +’: vy p g č í t a n é 54 '1, 3, z i š t e r t é 5 41, 5 .
Príklad 1.5 7
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxQ-1..0-oxa-5-hexvl-2-C 4-< N-metylaminosulfonyl) -b u b y 1 k a r b o x a m 1. do) -· Ľ 1.01 -par acy k 1 o f á n—6—M—h y d r o x y k a r b o x am 1. d
Analogicky
P c p í s a n ý m s p ô s c t) o m
C 35, 2 mg, 0,0689 mmol) uviedla do r eakcie s ci z 1 ú č en i na 212 C a ) ;; 1, 4-diaminobutánom
C 84, 6 mg, 1.4 ekvlv.) a potom s metánsulfonylohloridom < 0.1.86 mi, 35 e k vi v.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <24,2 mg, 53%). Hydrogenolýza reakčného produktu C24, 0 mg, 0,0364 mmol) potom poskytla hydroxamát (20,0 mg, 97%).
ESI-I4S (f1+H)*s vypočítané 569,3, zistené 569,5.
Príklad 158
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C o y k 1 o h e x y I. k a r b o x am 1. d o ) - Ľ 1.01 - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - b y d r o x y k a r b o x a m i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 21.2C a) <40,8 mg, 0,0689 mmol) uviedla do reakcie s cyklohexylamínom < 0, 01.2 m 1, 1,3 e k v i v . ) za v z n i k u p o ž a d o v a n é h o r e a k č r t é h o p r o d u k t u <41,7 mg, 88%). Hydrogenolýza reakčného produktu <35,4 ing, 0,0598 mmol) potom poskytla hydroxamát <30,5 mg, 100%).
ESI-MS C M-H-l): vypočítané 502,4, zistené 502,5.
Príklad 1.59
2S, 5R, GS-3-aza~4-oxo-1.0~oxa-5-hexyÍ-2-<2~(N-metvlamxnosulfonvl)~ h e x v 1 k a r b o x a m i d o ) - ľ 101 - p a r a o v k i o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am 1 d
Analogicky s už <35,2 mg, 0,0689 mmol) <89,6 mg, 1.1. ekviv.) a popísaným spôsobom sa zlúčenina 21.2(a) uviedla do reakcie s 1, 6-diaminohexánom potom s metánsulfonylohloridom < 0,150 ml.
ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <28,1 mg,
164
59%). Hydrogeriolýza reakčného produktu (28, 1 mg, 8,0489 mmol) potom poskytla hydroxamát (25,0 mg, 100%).
ESI-lvIS (M+H)*: vypočítané 597,3, zistené 597,6.
Príklad 165
S, 5 R, 6 S- 3 -· a z a - 4- o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - ( L -· o r n i 11 n - N--m e t v 1 ani 1 d ) - Iľ. 10 ľl - p a r a c v k i o f á n - 6 M - h y d r ox yk ar box a m i d h v d r o e hl o r i d
Hydr oxamát 205 (25 mg, 0,386 mmol) sa 40 minút ošetroval 4 M dloxánový roztokom chlorovodíka Cl. ml) a potom zahustil za vzniku požadovaného produktu (18,2 mg, 81%) bielej pevnej látky.
ES1-MS <M+H)D vypočítané 548,4, zistené 548,5.
Príklad 169
2S, 5R, 6S-3-aza--4-oxo~10 ~ oxa~5-hexyl-2-( me Lvlkar boxamldo)- Iľ i 0 ľl - p a r a c:: v k 1 o f á n - 6 - - N - In y d r o x y k a r b o x am 1 d b y d r o o h 1 o r 1 d
Použitím analogického spôsobu so spôsobom použitým pre syntézu zlúčeniny 50, sa syntetizovala zlúčenina 169 vo forme
t) i e lej pevne j 'lá t k y.
ESIľ-MS (M+H)*: vypočítané 434,3, zistené 434,4.
Príklad 1.80
S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 -- 2 - ( g 1 y c í n - M -m e t v 1 a m i d ) 10 ľl - p ara e y k i o f á n - 6 - N - h y d r o x v k a r b o x a m i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 21.2( a) (40,8 mg, 0,080 mmol) uviedla do reakcie s glycíri-N-metylamidhydr ochloridom (1.5, 0 mg, 1, 5 r eak č n é h o p r o d u k t u <42,2 m g, produktu (33,1 mg, 0,057 mmol) mg, 97%) .
ESľlľ-MS (M-i-H) 1: vypočítané 491,3, ekviv.) za vzniku požadovaného 91. % ) . H y d r o g e n o 1 ý z a r e a k č r t é h o potom poskytla hydroxamát (27,1.
zistené 491,5.
165
Príklad 182
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4— o x o -10 - oxa- 5 - H e x v 1 -· 2 - < L. - a 1 a n í n - N - m e t v 1 a m j. d ) -- ľ 3.0 3 - p a r ti c y k 1. o f á n -- 6 - IM - h y <: j r o x y k a r la o x a m i. d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212<a)
< 40, 8 mg, 0, 080 mmol) uviedla do reakcie s L-alaníri-
-IM -m e t y 1 am i. d om < 1.2, 2 mg, 1, 5 ekvlv. ) za vzniku požadovaného
r e a k č n é h o p r o d u k t u < 40, 9 mg, 86%) . H y d r o g e r icj 3. ý z a r e a k č n é h o
produktu < 33, 0 mg, 0, 0555 mmol) potom poskytla hydroxamát <280
mg, 1.00%) . ES1-IMS <IM . I I) vypoč ítané ! 505, 4 zistené 505, 6.
Príklad 184
S, b R, 6 S- 3 -- a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - h e x v 3. - 2 - < D - a 1 a n í n - IM - m e t v 1 amid)- Ľ10 3 - p a r a c: y k 1 o f á n - Ei - IM - h y d r o x y k a r b o x am j. d obom sa zlúčenina 212<a) reakcie s D-alanín-Nza vzniku požadovaného I I y d r o g e n o 3. ý z a r e a k č n é h o poskytla hydroxamát <27,9
505, 5.
Analogicky s už popísaným spôs C 40, EJ mg, 0, OSEJ mmol) uviedla do -metylamidom <12,2 mg, 1,5 ekviv.) r e a k č n é b o p r o d u k t u <3 9, E) mg, 82%).
produktu <32,0 mg, 0,054 mmol) potom mg, 100%) .
E S1 - IM S < IM + H ): vy p o č í t a n é Ei 05,4 z i s t e n é
Príklad 194
2S, 5R, 6S-3-aza- M.....oxo-3..0-oxa-5-hexyl-2-< L.-serín< 0-tero . butyl)-N- m e t y 1 am i d ) - ί 10 3 - p a r a c y k 1 o f á n - Ei - IM - h y d r o x y k čí r Ei o x am i d
Analogicky . s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212<a) reakcie ekviv.) za '77, 6%) .
<81,6 mg, 0,160 mmol) uviedla do s 0-tero . buty 1-L-serin- IM-metylamidom <41,8 mg, 1, 5 vzniku požadovaného reakčného produktu <82,8 mg
H y droge riolýza reakčného produktu <76,0 mg, 0, 114 mmol) potom poskytla hydroxamát <66,7 mg, 100%).
166 fc. SI - lvl S CM+H ) * -. v y p o č í t a rt é 577, 4 z. i s t é r t é 577, 6.
Príklad 199
S, 5 R, 6 S - 9.....a z a - 4.....o x o -10 - o x a -- 5 - h e x v 1 - 2 -- C 2 · kar b o x v m e t o x y ) e t v 1 k a r b o x a tn i d o ) - [ 10 ľl - p a r a c: y k 1 o f: á r t - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212Ca) ¢95,2 mg, 0,0699 mmol) uviedla do reakcie s metyl-3~aminopropl.onáthydrochloridom ¢12,4 mg, 1,3 ekviv.) za v z rt i k u p o 2 a d o v a n é h o r e a k č rt č h o p r o d u k t u C 3 6, 9 m g, 9 0 % ) . Hydrogenolýza r eakčného pr oduk tu C 36, 9 mg, 0,0620 mmoľl.) potom poskytla hydroxamát ¢31,0 mg, 100%).
E SI -- M S C M+H ) ’'’: vy p o č í t a n é 506, 3, z i s t e r t é 506, 4 .
Príklad 20i.
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a -- 4 - o x o -10 - o x a - 5 - b e x y 1 2 - C 2 - C b y d r o x y k a r b o n y I.) e t y 1 k a r b o x am i d o ) - Ľ 1.0 ľJ - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r ox yk ar b o x a m i. d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212C a) ¢35,2 mg, 0,0689 mmol) uviedla do reakcie s benzyl—3-aminopropionátom ¢31,5 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku P o ž a d o v a r t é h o r e a k č n é h o p r o d u k t u C 4 0, 6 m g, 9 0 % ) . H y d r o g e rt o 1 ý z a reakčného produktu ¢4 0,(5 mg, 0,061.7 mmoľl.) potom poskytla hydroxamát ¢30,5 mg, 100%).
ES1--MS C M+H)*: vypočítané 4-92,3, zistené 4-92,3.
Príklad 203
S, 5 R, 6 S—3 - a z a - 4- -- o x o -1.0 - o x a - 5 -11 e x y i. - 2 C L - o r rt i t í n C 4 -1 - b u t o x y k a r b o r t y 1) k a r b o x y m e t y 1) - Iľ 1.0 ľl - p a r a c v k 1 o f á n - 6 - N - h y d r n x y k a r b o x a m i d
Analogicky s už popísaným spôsobom C 50, 2 mg, 0,0983 mmol) uviedla do - B (ľ)0—o r rt i t í r t m e t y 1 e s t e r h y d r o c h I. o r i d o m C 3 E!, 2 vzniku požadovaného reakčného produktu s a z 1. ú č e n ina 2 i. 2 C a ) r e a k c i e s N *::l θ1 -mg, 1,3 ekviv.) za ¢58,2 mg, 80%).
167
Hydrogenolýza r eakčného produktu C28, 0 mg, 0,0679 mmol) potom poskytla hydroxamát ¢24,6 mg, 100%).
ESI·-MS C M+H)··': vypočítané 649,4, zistené 649,5.
Príklad 205
S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y i --2-(. L. - o r n í. t í n < zl.....t -· b u t o x v k a r b o n y 1) - M - m e t y 1 am t d ) - Iľ 10ľl - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h v d r o x v k a r b o x a m i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212<a) <60 mg, 0, 119 mmol) uviedla clo reakcie
-BOC~ornitin-N-metylamldhydrochlor iclom C 42, 9 mg, 1 vzniku požadovaného reakčného produktu <52,2 I -I y cl r o g e n o 1 ý z a r e a k č n é h o p r o cl u k t u < 21, (ľ) m g, 0, 0285 poskytla hydroxamát <18,6 mg, 1.00%).
IľľSI-MS <M+H) : vypočítané 648,4, zistené 648,6.
ekvlv.) Zä mg, 60%) . mmol) potom
Príklad 207
S, 5 R, 6 S - 3 -· a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - b e x v 1 - 2 -- < L - o r n i t i n k a r b o x v m e t v 1) - Iľ 1.0 J - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h v cl r o x v k a r b o x a m 1 d h y d r o c:: h I. o ri cl
Amidový reakčný produkt ¢31.,1. mg, 0,0421. mmoľl.) použitý pre prípravu zlúčeniny 203 sa ošetroval. ...jednu hodinu 4M dioxánovým roztokom chlorovodíka <1. ml) s cieľom odstránenia 806 skupiny. Hydrogenolýza surového materiálu potom poskytla hydroxamát <24,8 mg
100%) .
ĽSľlľ-MS C M+H)*: vypočítané 549,4, zistené 549,5.
Príklad 209
S, 5 R, 6 S - 3 ·-· a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - h e x v 1- 2 - < L. -1 v z í n k či r b o x a m i d ) - Iľ 1.0 ľl - p či r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenine! 21.2Ca) ¢1.05,6 mg, 0,207 mmoľl.) uviedla do reakcie s 1 +«* _
-Cbz-L-lyzínamldhydrochlorldom <85,0 mg, 1,3 ekviv.) za vzniku
168 požadovaného reakčného produktu C188 mg, 82%). Hydrogenolýza reakčného produktu C113, 2 mg, 8,147 mmol) potom poskytla hydroxamát ¢74,5 mg, 83%).
ESI-MS (Pl+H)*i vypočítané 548,4, zistené 548,5.
Príklad 211
S, 5 R, (5 S.....3 - - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h exy 1 - 2 - C f e n y 1 e t y 1 k a r b o x a m i d o ) - Ľ10 3 — p a r a c: y k i o f á n—13 — N—h y d r o x y k a r b o x a m i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212Ca) ¢44,6 mg, 8,8873 mmol) uviedla do reakcie s f enetylamínom ¢8,8219 mg, 2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu ¢46,5 mg, 87%). Hydrogenolýza reakčného produktu ¢46,5 mg, 6,6758 mmol.) potom poskytla hydroxamát ¢39,2 mg, 99%).
ESI-MS CM-H-I)'”: vypočítané 524,4, zistené 524,5.
Príklad 212
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-bexy3..-2-C hydroxykarbonyl) -L 163 - - p a r a c y k 1 o f á n - G - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d
Analogicky s už popísaným spôsobom hydrogenolýza zlúčeniny 212C a) C 265 mg, 6,461 mmol) poskytla hydroxamát ¢168 mg, 99%). ESI-MS (F1+H) + : vypočítané 421,3, zistené 421,4.
Príklad 212Ca)
2S, 5R, 6S-3-aza-4--oxo-16-oxa-b-hexyl--2--C by dr oxy kar bony 1) - I’’ 103 - p a r a c:: y k 1 o f á n - 6 - M - b e n z v I. o x y k a r b o x a m i d
IN vodný roztok hydroxidu lítneho ¢7,5 ml, 4,23 ekviv.) sa pridal do roztoku 12QCa) ¢930 mg, 1,77 mmol) v tetrahydrofuráne C 20 ml) prd. 0 °C. Po uplynutí 25 minút pri. izbovej teplote sa zmes neutralizovala IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom ¢3 x 40 ml). Zlúčené extrakty sa premyli, soľľankou.
169 sušili sa (ľlgSfh,.) a po zahustení poskytli zlúčeninu 212<a) <840 mg, 93 %) vo forme bielej pevnej látky.
E S1 - lvl S < ľl -i- H ): v y p o č í t a n é 511, 3, z i. s t e: n é 5 11, 4 .
Príklad 213
2S, bR, 6S--3--aza~4.....oxo-10-oxa-5-hexyl-2-<2-(3, 4-dimetoxyfenyl)etylk arboxamido) - L10II -paracyklof án-6-N-hydr oxyk arboxamid
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) <29,2 mg, 0,0672 mmol) uviedla do reakcie s 2-(3, 4-dimetoxyfenyl)etylamínom <14,7 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <31,8 mg, 83%). Hydrogenolýza reakčného produktu <31,6 mg, 0,0469 mmol) potom poskytla hydroxamát < 24, Ei mg, 90%).
ESI-ľlS <ľh-H)' : vypočítané 584,’ 4, zistené 584,6.
Príklad 214
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-<benzylkarboxamido)
- p a r a c y k 1 o f á n -- Ei - IM - h y d r oxyk a r b o x am i d
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) <40, EJ mg, 0,080 mmol.) uviedla do reakcie s benzylamínom <0,0114 ml, 1,3 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu <43,0 mg, 90%). Hydrogenolýza reakčného produktu <33,0 mg, 0,055 mmol) potom poskytla hydroxamát <28, 2 mg, 100%).
ESI-l*IS <I*I+H) vypočítané 510,3, zistené 510,5.
Príklad 215
2S, 5R, 6S-3- aza-4-οχο-10- oxa--5-hexyl-2-<2 14.....morf olino) etylkarbox-amido ) - II10II -par acyk lof án-6-M-hydroxyk arboxamid
Analogicky s už popísaným spôsobom sa zlúčenina 212(a) <41,2 mg, 0,0807 mmol) uviedla do reakcie s 4-C 2-amirioetyl) morfolínom <0,015 ml, 1,4 ekviv.) za v z n i k u p o ž a d o v a o é Ei o
170 r e a l< č n é h o p r o cl u k t u C 4 0, 0 τη g8 O % ) . H y d r o g e n o 1 ý z a r e a l< č n é h o produktu (39 mg, 0,0626 mmol) potom poskytla hydroxamát ¢30,4 mg, 91%) .
ESI-ľlS ¢14+14)-: vypočítané 593,4, zistené 533,5.
Príklad 2:1.7
2S, 5R, 6S8-aza-4-oxo~-10-oxa-b-hexyl--2~í 3-í 4-morfolino)propylk a r b o x a m i d o ) - Iľ 101 - p a r a c: y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d h y d r o o h i o r i d
Analogicky s už. popísaným spôsobom sa zlúčenina 2ľl^a) ¢44,4 mg, 0,0870 mmol) uviedla do reakcie s 4-í 3-aminopropyl)e k v i v. ) za vzniku požadovaného reak čného I -I y d r o g e n o 1. ý z a r e a k č n é h o p r o d u k t u ¢ 4 0 m g,
0,0628 mmol) v prítomnosti chlorovodíka ¢1 ekviv.) potom poskytla hydroxamát ¢34,2 mg, 93%).
ESľlľ-ľlS ¢14+0)- = vypočítané 547,4, zistené 547,5.
pyrldínom ¢0,0254 mg, 2 produktu ¢40,0 mg, 72%).
Príklad 224
2. S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4- - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 -2-í d i. f:: e n y 1 e t y i k a r b o x a m 1 d o ) - Ľ10 ľl - p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h v d r o x y k a r b o x a m 1 d už popísaným spôsobom sa zlúčenina 21^a) mmol) uviedla do reakcie ¢11,5 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku iroduktu ¢32,2 mg, 80%). Hyd r ogenolýza 0,0464 mmol) potom poskytla
Analogicky s ¢ 29, 8 mg, 0, 9584 s 2, 2-difenyletylaminom P o ž a d o v a n é h o r e a k č n é h o r e a k č n é ho p r o d u k t u ¢32, 0 m g,
Iny d r o x a m á t ¢27,6 mg, 1 (ľ) 0 % ) .
ESI-I4S ¢14+14)-: vypočítané 660,4, zistené 600,6.
Príklad 225
2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-l[ľ)-oxa-5-hexyľl..-2-í2-í 4- suľLf onvlamino fenyl) e t y ľl . k a r b o x a m i d o ) - Ľ1.0 ľl -- p a r a c y k 1 o f á n - £i - IM - h y d r o x y k a r b o x a m i d s a z 1 či č e n i. n a 212 ¢ a )
Analogicky už popísaným spôsobom :1.71
0, 137 reakcie ( 70, 0 πι g, πιπιοί) uviedla cic s 4-(2~aminoétyl)benzénsulfónamidom (33,0 mg, 1,2 ekviv.) za vzniku požadovaného reakčného produktu (80,7 mg, 8b%) . l-lyclrogenolýza reakčného produktu (76, 6 mg, 0,11::1.. mmol) potom poskytla hydroxamát (65,4 mg, 98%).
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 603,3, zistené 603,6.
Príklad 710
4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-lzobutyl-2-( karhoxymetyl)-Ľ 121.....par acyklofán--8-N hydroxvkar bnxamid
Syntéza homo- h o τη o t y r o z í n u
710(a) Do miešaného a vychladeného (0 °C) roztoku 5,0 gramu 3-( 4-henzyloxyf enyl) propanolu’ v 100 ml bezvodého Dl-I^Cl·^ sa pridalo 4, 3 ml trietylamínu a potom počas desiatich minút 1, 76 ml m e t á n s u 1 f o n y I. c h 1 o r i d u . R e a k č n á z m e s s a m i e š a 1 a j e d n u h o d i n u a potom vliala do nasýteného vodného roztoku NaHC03. Vodná fáza sa dvakrát extrahovala CHa61s.. Všetky tri 61-1-:,61^. extr akty sa zlúčili, premyli vodou, 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej, Hs,0 a selankou, vysušili sa nad ľlgSCU a po odstránení rozpúšťadla pri. zníženom tlaku poskytli kvantitatívny výťažok mezylátu vo forme bielej pevnej látky.
LRľlS ľl+H - 338.
7:1.0( b) Do vyššie uvedeného mezylátu v 100 m 1 acetónu sa pridalo 3,9 gramu Mal. Po tom, ako sa reakčná zmes miešala cez noc pri izbovej teplote a po následnom pridaní, ďalších 3, 9 gramu Mal, sa táto zmes varila 1 hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa pref i. 11 r o val a a zbavila pri zníženom tlaku prchavých podielov. Pevná látka, ktorá bezprostredne po vzniku zožltla, sa rozpustila v hexáne a premyla sa vodou, dvakrát 5% vodným roztokom tiosulfátu sodného, H^O, selankou, vysušila sa nad ľlgStt,. a po odstránení, rozpúšťadla pri zníženom tlaku poskytla 6, 79 gramu j odídu vo forme: bielej pevnej látky.
LRľlS ľl+H = 379.
172
710( c) Do miešanej a vychladenej suspenzie (-78 °C) suspenzie
1,15 gramu LÍCI (sušenej plameňom v banke pri vákuu) a D, 99 gramu Meyerovho činidla (ľleyers a kol., JACS, 1995, 117, 8488) v 39 ml bezvodébo THF sa počas 10 minút pridalo 8,7
Zmes sa miešala 20 minút ml 1IYI LDA v THF v 78 <::>0 a potom 30 minút pri hexánocl· pri 0 °C. Potom sa do zmesi po kvapkách) počas 10 minút pridalo
1,57 gramu jodídu v 10 ml bezvodébo THF. Reakčná zmes sa nechala pomaly cez noc pri stálom miešaní ohrial na izbovú teplotu. Potom sa prudko ochladila 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a pri zníženom tlaku sa zbavila rozpustil, v EtOAc, premyl prchavých) podielov. Zvyšný materiál sa sa H^Ok, 5% vodným roztokom tiosulfátu sodného, HÄ0, nasýteným vodným roztokom NaHCO:3, HÄ0, solaokou, vysušil nad MgSCU a zbavil sa rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Výsledný materiál sa chromatografoval na silikagéle pri použití, eTučnej sústavy, tvorenej zmesou 4:100 MeOH/CHCl^ a poskytol 0,9 gramu produktu 710(c).
LRMS M-i-H = 447.
H y d r o 1 ý z a p s e u d o e f e d r í n a m 1 d u
71CJ(d) Do 3,5 gramu alkylačného produktu 710(c) v 40 ml Η--Ό a 25 ml ľleOH sa pridalo '15,7 ml IM vodného MaOH. Reakčná zmes sa varila 1 hodinu pod spätným chladičom a počas varenia s pridalo
2.5 ml MeOH. Reakčná zmes sa varila ďalšie tri. hodiny pod spätným chladičom a potom sa pri zníženom tlaku zbavila prchavých podielov. Pevná látka sa rozotrela s CH^Cl-. a po prefiltro van í poskytla 5, 5 gramu hydroxidu sodného a produktu vo forme sodnej soli. Po odstránení. CHaCls z filtrátu pri zníženom tlaku sa zvyšná pevná látka rozotrela s EtaO a poskytla ďalších 1, 1 gramu produktu 710(d).
LRMS M+H - 298.
P r í. p r a v a m e t v 1 e s t e r u
710(e) Do MaOH a vyššie uvedenej sodnej soli. v 150 ml MeOH sa pridali 3 ml koncentrovanej HCI. Reakčná zmes sa varila cez noc
173 pod spätným chladičom a počas tejto doby sa zo zmesi odstránili pri zníženom tlaku prchavé podiely. Výsledný materiál, sa zaviedol do EtOAc a premyl sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a selankou a sučil. sa nad MgSCt,.. Po odstránení. prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytol 2,4 gramu metylesteru.
LRI4S 14-t-H = 314.
Naviazanie homo-homo tyrozlnu na sukcinátový fragment
710C f) Do miešaného a vychladeného (0 °C) roztoku 0,90 gramu kyseliny v 20 ml bezvodého DI4F sa pridalo 0,79 gramu metylesteru aminokyseliny 710(e), 1,14 ml NI4I4 a 0,884 gramu TBTU. Reakčná zmes sa miešala 20 minút pri 0 °0 a 2 hodiny pri Izbovej teplote. Reakčná zmes sa nariedlla 300 ml EtOAc a päťkrát premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Všetky vodné prleplachy sa zlúčili a päťkrát extrahovali EtOAc. Všetkých šesť organických extraktov sa zlúčilo a päťkrát premylo nasýteným vodným roztokom NalICO^ a raz selankou a vysušilo nad MgSf.tr. Po odstránení z n í. ž e n o m 11 a k u na sillkagéle gradientu 15 až 20% EtOAc v bexánocb a poskytol 1,2 g naviazaného materiálu.
I...RI4S 14+11 = 074.
prchavých podielov pri P odrel) 11 c lír o m ti t o g r a f i i sa výsledný materiál pri použití elučného
710 (g) Do miešaného roztoku 1,2 g benzyléteru v 50 ml 14 e OH sa pridalo 5 ml kyseliny octovej a 0, 15 g paládiových sadzi vo forme 1PA kaše. Zmes sa miešala 3 hodiny pri tlaku Hs> 0,1 l4Pa. Po odstránení katalyzátora filtráciou a po odstránení, prchavých podielov pri zníženom tlaku sa o c h r a n n ý c h s k u p í n .
LRI4S 14+H = 494.
získalo 0,76 g produktu zbaveného
710C h) Do bezvodého miešaného CHaCI.s sa roztoku 0,40 g alkoholu 710C1) v 20 ml pr idala 0,89 g tetrabrómmetánu a 0, 70 g trif eny l.f osf ínu. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu a po .jej uplynutí sa vliala do 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej, separovala sa a vodná fáza sa trikrát extrahovala CHaCla- Všetky
174
C H s C Ι» extrakty sa zlúčili a prebyli vodou, solankou a vysušili nad ľlgSlľU. Rozpúšťadle:) sa odstránilo pri zníženom tlaku a výsledný materiál sa podrobil chromatografii na silikagéle pri použití elučného gradientu 25 až 50% EtOAc v hexánoch a poskytol 0,02 g bromidu 710Ch) .
LRľlS: zistené C lvl < H ž * = 55á .
710C.j) Do miešaného a vychladeného CO °C) roztoku 0,20 g bromidu v 00 ml. bezvodého DľlF sa nar az pridalo 0, 21. g 0s:>003 - Po dvojhodinovom miešaní sa zmes vliala do EtOAc a dvakrát premyla 1.0% vodným roztokom kyseliny citrónovej a trikrát vodou. Všetky vodné výplachy sa zlúčili a extrahovali päťkrát EtOAc. Všetkých šesť EtOAc extraktov sa zlúčilo, premylo vodou, potom dvakrát solankou a vysušilo nad ľlgSO^,.. Po odstránení r ozpúšťadla pr i zníženom tlaku sa výsledný materiál, podrobil chromatograf ii na silikagéle pri použití e lúčnej sústavy, tvorenej 2.0% EtOAc v hexán o c h, a p o s k y t o 1. 0,08 g C 8 2 % výťažok) m a k r o c y k 1. u.
LRľlS zistené C ľl+H)* - 476; Cľl+Na)* = 498.
710Ck) Do 0,1.50 g 710C.j) sa pridalo 5 ml TFA. Po dvojhodinovom miešaní a po následnom odstránení, prchavých podielov pri zníženom tlaku sa získalo 0,125 g kyseliny.
LRľlS C ľl+H) ' = 420.
7100.) Do miešaného roztoku 0,073 g 710Ck) v 8 ml. bezvodého CHsCls sa pridalo 0, 024 g HODÍ, 0, 077 ml. Nľlľl, 0, 033 g O-benzylhydroxylamínhydrochloridu a 0,043 g DEC. Po dvojhodinovom miešaní. sa pri zníženom tlaku odstránili prchavé podiely. Do zvyšku materiálu sa pridali 3 ml bezvodého DľlF a 0, 1E> g O-benzylhydr oxyl.ami.nu. Reakčná zmes sa ohriala na 8(1 °C a pri tejto teplote sa udržiavala počas 45 minút. Potom sa vliala do EtOAc a päťkrát premyla 10% vodným roztokom kyselín citrónovej. Zlúčené vodné prieplachy sa päťkrát extrahovali EtOAc a šesť získaných extraktov sa dvakrát premylo H-.0, dvakrát solankou a vysušilo sa nad NgSO^.. Výsledný materiál sa podrobil chromatograf ii na silikagéle pri použití, elučnej sústavy tvorenej 3% ľleOH/CHCls a poskytol 0,079 g O-benzylhydr oxamátu.
175
Príklad 710
4S, 7R, BS-3-aza-6-oxo-12-oxa-7-izobutvl--2-( karboxymetyl)- Ľ 121 p a r a c y k 1 o f á n - 8 - - N h y d r o x y k a r b o x a m i d
Do 1.0 mg zlúčeniny 710C e) o 5 ml MeOH sa pridalo 25 mg 5% Pd/BaSO^.. Reakčná zmes sa pretrepávala dve hodiny pri H-, tlaku 0, 34 IIP a, prefiltrovala a po zbavení prchavých podielov pri zníženom tlaku poskytla 7 mg kyseliny hydroxámovej.
LRMS zistené (M+H)+ - 435.
metylestéru 710(1) v 3 ml THF a 1 ml Ha0 sa iýteného vodného roztoku LiOH. Reakčná zmes sa hodiny pri izbovej teplote a potom sa prudko .. Zmes sa nariedila EtOAc, okyslila IN HC1 a . EtOAc. Všetky tri EtOAc extrakty sa zlúčili a
759(a) Do 0,035 g pridalo 0,13 ml nas nechala miešať 4 o c hl a d 11 εί 2 ml HC1 e x t r a h o val. a t r i k r á t premyli vodou a potom selankou, vysušili nad MgSfL,. a po odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku poskytli 0, 025 g kyseliny.
LRMS zistené (ΙΊ+Η)* = 511; (l*l+Na)* = 533.
Príklad 759
S, 7 R, B S-- 5 - a z a - ES - o x o - i 2 - o x a - 7 - i z o b u t y 1 - 2 - ( N - m etyl k a r b o x a m i d o ) Ľ12 ľl -- p a r ŕi c:: v k 1 o f á n - 8 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d
Do roztoku 0,023 g kyseliny 759(a) v 1 ml DMF sa pridalo 15 ml NMM a 0, 016 g TBTU. Po päťminútovom miešaní, sa pridalo 16 ml 40% vodného roztoku MMA a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 minút, nariedila EtOAc a štyrikrát premyla 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej. Všetkých päť EtOAc frakcií sa zlúčilo a premylo H^.0 a potom solankou a vysušilo sa nad MgSCU. Po odstránení prchavých podielov pri zníženom tlaku sa výsledný materiál čistil pomocou preparatívnej chromatografle na t e n k e ...j v r s t v e (ľl. mm s 0, 2.5 mm k o n c e n t r a č n o u z é n o u ) .j e d n o u eluáciou pomocou 3% MeOH/CHCl^ a poskytol 0,011 g produktu.
176
LRMS zistené CM+H) '- - 524; ( M+Na) - 546.
Do 11 mg v 10 ml MeOH sa pridalo 30 mg 5% Pd/BaSO^. Reakčná zmes sa pr etr epávala 3 hodiny pr i tlaku H2. 0, 31 MPa, prefiltrovala a zbavila pri zníženom tlaku prchavých podielov, čím sa získalo 7 mg kyseliny hydroxámovej príkladu 759.
LRMS zistené (Μ+Η)' = 434.
Príklad 869
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa-14-izobútyl7-metyl-2.....( N- m e t y 1 k a r b o x a m i. d o ) - o y k i o p e n t a d e k á n - i 3 - N -- h v d r o x y k a r b o x a m i. d
869(a) Do roztoku alkoholového medzlproduktu l(d) (11,4 g, 33, mmol) a 4-nltr of enylohlórmr avčariu (10,0 g,
CH a C 1.-2, vychladeného v ľadovom kúpeli,
N-metylmorfolín (4,4 ml, 40 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok zaviedol do 200 ml EtOAc. Roztok sa premyl trikrát selankou, vysušil (MgS0«,.) a zahustil sa. Čistenie na silikagélovom stĺpci, pomocou elučnej sústavy, tvorenej 102 EtOAc, poskytlo požadovaný produkt (15,0 g, 912) vo forme bledožltej pevnej látky.
DCI-MS: vypočítané (M+NI-L,.)= 561; zistené 561.
mm o sa porna
I..) v 50 ml L y pridal
869(b) Do roztoku 869(a) (15,20 g, 27,28 mmol) a Na x f ^’-Cbz-N-·-'^1 ^^-inetyl-L-lyzínmetylesterhydrochloridove j soli (11,22 g, 32,78 mmol) sa pridal uhličitan draselný (15 g, '109 mmol)· a zmes sa ohriala na 50 °C. Pri. tejto teplote sa udržiavala jednu hodinu. Po odfiltrovaní nerozpustného materiálu sa pridal EtOAc. Roztok sa premyl 102 roztokom kyseliny citrónovej, selankou, NaHCO:ľľ5 a opäť solankou, vysušil (MgSO«,.) a zahustil. Čistenie na silikagélovom stĺpci pri použití elučnej sústavy tvorenej 152 EtOAc v hexánoch, poskytlo olejový produkt (17,0 g, 912) .
ES1-MS: vypočítané M+l
713, 5; zistené 713, 7.
869(c) Olejová z 1 ú č e n i. n a 869 ( b ) (10, 0 g
14, 02 mmol) sa
177 rozpustila v 30 ml MeOH a roztok sa 1 hodinu hydrogenoval pri atmosférickom tlaku a pri použití. 10% Pd-C (1,0 g) ako k a t a1y z á tor a. Ka t a1yz át o r s a o d fi11 r o v a1 a r o z t o k p o z a hust en í poskytol olejový produkt (6,8 g, 100%).
EST--MA: vypočítané 1*1+1 = 489,1; zistené 489,0.
8(39( d) Do roztoku BOP (9,2 g, 20,8 mmol) a diizopropyletylamínu (12 ml, 70 mmol) v 600 ml. ClIClg, vychladeného v ľadovom kúpeli, s a p o k v a p k á e h p o č a s d v o e h h o d í n p r i d a 1. r o z t o k 869 ( c ) ( (5, 8 g, 13, 9 mmol) v 50 ml CHC13 a zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. CHClg sa odstránilo vo váku a pridal sa EtOAc. Získaný roztok sa premyl 5% roztokom kyseliny citrónovej, solankou, NaHOOg a opát solankou, vysušil sa (ľlgSO^.) a zahustil. Čistenie na silikagélovom stĺpci pri použití, elučnej sústavy, tvorenej 4% MeOH/CHaCla, poskytlo cyklický produkt (3,4 g, 46%) vo forme práčku.
ESl-ľlS: vypočítané 1*1+1 ='471,4; zistené 471,5.
869(e) Cyklická zlúčenina 869(d) (2,6 g, 5,5 mmol) sa ošetrovala 1 hodinu 20 ml 50% TFA v CHffiCla a roztok sa zahustil, čím P o s k y t o 1. o I. e j o v ý p r o d u k t ( 2, 3 g, 10 0 % ) .
ESl-ľlS: vypočítané 1*1+1 - 415,3; zistené 415,4.
869í f) Do roztoku 869(e) C ľ) - b e n z y 1 h y d ro x y a m í r i h y d r o c b 1 o r i d u chladeného v ľadovom kúpeli, sa ml, 24, E) mmol) či potom BOE’ (2,72 (2,2 g, h, 3 mmol) a (0,96 g, 6,15 mmol) v 16 ml DMF, pridal diizopropyletylamín (4, 3 g, 6,15 mmol) a roztok sa nechal miešať cez noc. Pridal sa EtOAc a roztok sa premyl 5% kyselinou citrónovou, selankou, NaHCOg a opäť solankou, vysušil (MgSO^.) či po zahustení poskytol surový produkt, ktorý sa premyl éterom a poskytol požadovaný produkt vo forme čistej pevnej látky (2,9 g,
90%)
ESl-ľlS: vypočítané ľl+1 = 520, b; zistené 520,5.
869(g) Zlúčenina 869(f) (0,5 g, 0,96 mmol.) sa ošetrovala 1 hodinu 5 ml TUF a 4 ml IM LiOH a roztok sa okyslil TFA a zahustil. Pridal sa EtOAc a roztok sa premyl solankou, vysušil (MgSO^.) či po
1.78 zahustení poskytol kyselinu vo forme pevnej látky C 8, 8 g, 83%). ESI-1*1 S t vypočítané M+'l - 506,5; zistené 506,5.
869C5) Do roztoku kyseliny 869Cg) CO, 2 g, 0,39(5 mmol.) a metylamínhydrochloridu CO, 11 g, 1, 58 mmol) v 2 ml DMF, ochladeného v ľadovom kúpeli, sa pridal OOP CO, 18 g, 0,4 mmol) a potom dlizopropyletylamín CO,52 ml, 3 mmol). Zmes sa nechala miešať 2 hodiny pri Izbovej teplote. Potom sa pridal EtOAc a produkt sa vyzrážal. Zrazenina sa odfiltrovala a po premytí FtOAe a vodou poskytla titulnú zlúčeninu vo forme pevnej látky CO, 1.5 g, 73%) .
ESI-l*ISt vypočítané 1*1+1 = 51.9,4; zistené 519,5.
Príklad 869
Zlúčenina 869Ch) C120 mg, 0,23 mmol) v 5 ml MeOH s;a hydrogeriovala pri atmosférickom tlaku 30 minút pri použití 10% Pd-C C 40 mg) ako katalyzátora. Katalyzátor sa odfiltroval a roztok sa zahustil. Čistenie HPLC s reverznou fázou poskytlo finálny ESI--MS x produkt vo forme prášku vypočítané M+'l = 429, 3;
C 81. mg, 82%). z 1 s t e n é 429, 4 .
Príklad 871.
2. S, 1.3 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a - i 4 - i z o b u t y 1 - 7 - m e t v 1 - 2 -·
- C g 1 y c i n - N, IM - d i m e ť y 1 a m i d ) - c y k I o p e n t ad e k á n -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d
Táto zlúčenine! bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi popísanými, v príklade 869.
ESI-MSs vypočítané M+l - 500,5,- zistené 500,5.
Príklad 880
S, i 3 S, 1.4 R - i, 7 · - d i a z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u ť v 1 -7-in e t y 1 -2— C g i v e i n—N—m e t v 1 a m i. d ) - e y k i o p e n t a d e k á n -13 - N—h y d r o x y k a r b o x a m i. d lát o z 1 ti č e n i. n a b o 1 a pripravená pri
P o u ž i. t í. p O S t U p o v
179 a n a 1 o g i c k ý c: h s p» o s t u p m 1 p o p í s ti n ý m i v p r í k I a cl e 869 .
ESI—1*1 S : vypočítané M+l. — 486, 3; zistené 486,5.
Príklad 994
S, 13 S, 14 R -1, 7 ··· d i a z a -- 8, 1 Εϊ - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i. z o bi u t v 1 7 -mety 1 - 2
-Ľ C glycin-C 4-metyl) IM~piperazinylamid3 -cyklopentadekári-13-Ν- h y cl r o x y k a r b o x a m i d t r i f 1 u ó r a e e t á t
Táto zlúčenina bola pripravená pri použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade 869.
E SI-MS j vypočítané M+l = 555,6; zistené 555,5.
Príklad 908
S, 1.3 S, 14 R—1, 7—d i a z a—8, 1.5 - cl i o x o—9—o x a—1,4—i z o b n t y 1 - 7 -m e t y i—2. - Ľ g 1 y c: í n - N - m o r f o 1.1 noa m 1. d ľl - c y k 1 o p e r 11 a d e k á n -13 - N - h y d r o x y k a r b o x a ml. d
Táto zlúčenina bola pripravená pri použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade: 869.
ESI-MS t vypočítané M+l. - 542, 4 ; zistené 542, 5 . .
Príklad 91.0
S, 1.3 S, 1.4 R-1, 7 - cl i a z a - 8, 1.5 - d i o x o - 9 - o x a -1.4 - i z o b u t y 1 - 7 -m e t y 1 - 2 — Ľ C 2—p y r i d v 1) k a r b o x am i d o 1 — c y k 1. o p e o t a d e: k á n—1.3—N - h y cl r o x y k a r bi o x am i d
Táto zlúčenina a n a 1 o g i o k ý c h s p o s t u pm 1 ESI-MS: zistené 555, 7.
bola pripravená pri použití, popísanými v príklade: 869.
postupov
Príklad 91.6
S, 1.3 S, 1.4 R -1., 7 - d i a z a -- 8, 1.5 - d i. o x o—9 - o x a -14 -1 z o b u t v 1 - 7 - m e: t y 1 - 2 -1.. ( 2 - P v r i cl y 1) k a r b o x a m i, d o 1 — o v k 1. o p e: n t a d e k á o—1,3 -N-hydroxykarb o x a m i d
Táto zlúčenina bola pripravená pri použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade: 869.
1.86
ESI-ľlS: vypočítané M+l = 492,5; zistené 496,5.
Príklad 919
S, 13 S, 14 R- '1, 7 - d i a z a - 6, i 5 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1 - 7 -m e t y 1 - 2 - ( g i v o í n—2—p y r i d y i a m :i.. d ) c v k i o p e n t a d e k á n—i 3 M — Hyd r o x y k a r b o x a m i. d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými, v príklade 869.
ESI-l*IS = vypočítané M+l. - 549,4; zistené 549,5.
Príklad 926
S, 13 S, 1.4 R -1., 7 - d 1. a z a - 8, i 5 - d i. o x o - 9 - o x a -14 -1. z o b u t v i - 7 - m e t y 1 - 2 - Iľ 2 - C 5 - m e t y 1.11. a z o 1 v I.) k a r b o x a m i. d o ľl - e y k 1 o p e n t a d e k á n -1.3 - N - h y d r o x y k a r · b o x a m 1. d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými, v príklade 869.
ESI-MS: vypočítané M+l - 512,3; zistené 512, 4.
Príklad 927
S, 13 S, 1.4 R-1, 7 - d i a z a - 8, 1,5 - d i, o x o - 9 - o x a -1.4 - i z o b u t y ľl.. - 7-m e tyl, - 2 -Iľ glvcln-2-( 3, 4, 5, 6-tetr abydropyr idvi) amldľl -cvklopentadekán-13-ΙΜ
- ľi y d r o x y k a r b o x a m i. d
Táto zlúčenina analogických s postupmi E SI - MS: v y p o Č í t a n é M+1.
bola pripravená pr:i. popísanými v príklade?
- 553, 6; zistené 553, 6 použití 869.
postupov
Príklad 928
S, 1.3 S, 1.4 R-1., 7 - d i. a z a - 8, 15 - d i. o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1 - 7 - m e t y 1 - 2 - Iľ ‘41 y o í n - 2 - ( 5 -m e t v 1) t i a z o 1 y 1 a m i. d ľl - o y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - N -11 y d r o x y k a r b o x a m i. d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití. postupov
181 analogických s postupmi, popísanými v príklade 869. ESI—1*1 S: vypočítané 1*1+1. = 569,3; zistené 569,3.
Príklad 929
S, 13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i o x o - 9 - o x a - 1.4 - i z o b u t v 1 - 7.....m e t y 1 -- 2 - Ľ N - C 2 -- P v r i. d v 1) m e t v 1 k a r b o x a m i d o ľl - c v k 1 o p e n t d e l< ά n -13 - N -
- h y d r o x y k a r b o x a m i d t r i f ľl.. u ó r čí c e t á t
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi popísanými v príklade 869.
E S ľlľ-1*1 S : vypočítané 1*1+1 = 506,3; zistené 506,5.
Príklad 1175
S, 1.3 S, 1.4 R -1, 7-di.aza-8,
15--dioxo-9-oxa-14-C 3-fenylpropyl) -7-metyl
- 2......( M -m o r f o 1 í n k a r b o x a m i. d o ) - c y k 1. o p e n t a d e k á n -13 - N - b y d r o x y k a r b o x a m i. d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými vyššie.
ESI-ľlS: vypočítané ľl+1. = 547,4; zistené 547,4,
Príklad 1176
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, i5-di.oxo-9-oxa-14-( 3-fenylpropyl) -7-metyl-2-((4 - m e t y ľl..) M - p» i. p e raz i. n y 1 a m 1 d ) - o v k I. o p e n t a d e l< á n - i 3 - IM - h y d r o x y karboxamid
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s postupmi, popísanými vyššie.
E S ľlľ-1*1 S : vypočítané ľl+1. --= 560,4; zistené 560,6.
Príklad 1228
2S, 13S, 14R--1., 7-diaza-8, 15-dioxo—9-oxa-14-( 3-fenylpropyl) -7-metyl—
-2-( M - m e t y 1 k a r b o x a m i d o ) - e y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d
Táto z I ú č e n i. n a b o 1 a pripravená pri. použití postupov
182 analogických s postupmi popísanými vyššie. ESI-MS.· vypočítané M+l = 491,3; zistené 491,5.
Príklad 1442
S, 1.1 S, ľl.. 2 R- ľl.., 7 ··· d i a z a - 8, 1.3—d i, o x o—12—i. z o b u t v 1 c y k 1 o t r i d e k á n - 2—
- C g 1 y c í n - M - ni e t v 1 a m i d ) -1 J.. - ( N - h v d r- o x y k a r b o x am i d )
1.442Ca) Do roztoku sukcinátu K c) C 2, 7 g, 9,4 mmol) a lor,-benzyloxykarbonyl-L-lyzí.nmetylesteru C4, 6 g, 14, 0 mmol) v DMF C18 ml) sa pridal diizopropyletylamín C 4,1 ml, 23,4 mmol) a
BOP ¢4,9 g, 11,2. mmol) . Po tom, ako sa miešať, sa pridal etylacetát a získaný kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom Etylacetátový roztok sa vysušil ¢MgSOz.|.) zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéle a poskytol amit ¢4,1 g, 77%) vo forme bielej peny.
ES-MS ¢M+H j ' 565,5.
roztok nechal cez noc roztok sa premyl 10% N a H C O -, a s o I a n k o u . a z a h u s t i 1. ý ý s 1 e d r i ý
1442^) Zlúčenina 1442¢a) ¢2,9 g, 3,5 mmol) sa rozpustila v zmesi CHSCN ¢8,3 ml), CČl^. ¢8,3 ml) a HS.O ¢12,3 ml). Pri izbovej teplote sa pridal HsI'0Ä ¢3,7 g, 16,2 mmol) a RuClg. H^O ¢16,4 mg, 0,08 mmol). Po 1, 5 hodine sa pridala 10% kyselina citrónová a vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa vysušila a zahustila. Výsledný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéle a poskytol, kyselinu ¢1,1 g, 56%) vo forme bielej peny.
ES-MS O*H-H)’' 579,5.
1442¢c) Zlúčenina z príkladu 1442^) ¢500 mg, 0,8 mmol) sa hydrogenovala v MeOH ¢10 ml) 5% Pd/0-Degussa ¢58 mg) pod vodíkovou atmosférou ¢0,31 MPa). Po celonočnom miešaní sa filtráciou odstránil katalyzátor a po následnom zahustení roztok poskytol aminokyselinu ¢370 mg, 97%) vo forme bielej peny.
ES-MS ¢M^-H)— 445,5.
1442¢d) Do roztoku HBTU ¢375 ing, 1,0 mmol) a NMM ¢0,07 ml, 0,7 mmol) v DMF- ¢5 ml) sa pri 60 <::>C pridala zlúčenina 1442^) ¢100,0
183 mg, 0,2 mmol) v DľlF (5 ml). Po pridaní celého objemu sa zmes miešala ďalších 30 minút. Roztok sa zahustil a po chromatografickom čistení na silikagéle poskytol laktám (60 mg, 63%) vo forme bielej pevnej látky.
ES-IMS (IM+H)* 427,5.
1442( e) Zlúčenina z príkladu 1442(d) (250 mg, 0,6 mmol) sa rozpustila v 0H..-.01s (2 ml) a TFA (2 ml). Po celonočnom miešaní, sa roztok zahustil a poskytol surová kyselinu (220 mg), ktorá sa rozpustila v DľlF. Do D IM F s ti pridal 0-benzylhydroxylamíri (157 mg,
1,3 mmol), diizopropyletylamín (0,2 ml, 1,1 mmol) a BCJP (334 mg, 0, 7 mmol) . Po celonočnom miešaní. sa pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytol O~benzylhydroxamát (165 mg, 60%).
ES-IMS (ľU-H)* 476,4.
1.442( f) Zlúčenina z príkladu 1442( e) (50 mg, 0,1 mmol) sa rozpustila v 1:1 THF/ľleOH (EJ ml) a do získaného roztoku sa pridal UM LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol) . Po dvoch hodinách sa pridal ďalší 1IM t i OH (0,5 ml, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1, 5 hodinu a po uplynutí tejto doby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšná voda sa okyslila IN HCI a extrahovala sa-CHCl3. CHC13 sa vysušila (IMgSCL,.) a po zahustení poskytlo kyselinu (52 mg, 86%) vo forme bielej peny.
ES-IMS (IM+H)- 371,4.
1442( g) Do roztoku zlúčeniny 1.142( f) (70 mg, 0,15 mmol) a glycín-N-metylamidu (29 mg, 0,25 mmol) v DIMF sa pridal diizopropyletylamín (0, 0E> ml, 0,37 mmol) a HBTU (85 mg, 0,25 mmol). Po celonočnom miešaní sa z roztoku odfiltroval pevný produkt a poskytol viazaný glycín (60 mg, 75%) vo forme bielej pevnej látky.
ES-IMS (IM + H)-* 532,4.
Príklad 1442
Zlúčenina z príkladu 1442( g) (60 mg, 0,1 mmol) sa hydrogenovala v zmesi IMeOH-CHCl3 (3:1, 15 ml) pomocou 5% Pd/BaSCU
184 ¢120 mg) pod vodíkovou atmosférou ¢0,31 MPa) . Po 3,5 hodinovom miešaní, sa katalyzátor odfiltroval a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát C 20 mg, 41%) vo forme bielej pevnej látky. ES-MS C M+H)-· 442,4.
Príklad 1443
2S, 11S, 12R-1, 7--diaza- 8, 13--dioxo-12-iznbutylcyk lo tridekán-2 - C L - a 1 a n i n - - N - m e t y 1 am i d ) -11 - C N - h y d r o x y k a r- b o x am i d )
1443Ca) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 14 42 C f) ¢80 mg,. 0,17 mmol.) a L-alanín-N-metylamidu C 23 mg, 0,22 mmol) v DMF sa pridal NMM ¢0,06 ml, 0,52 mmol) a HUTU ¢256 mg, 0,69 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt odfiltroval z roztoku za vzniku zreagovaného materiálu C 66 mg), ktorý sa rozpustil v MeOH-CHCl^ zmesí ¢3:1, 30 ml). Táto zmes sa hydrogenovala 5%
Pd/BaSCU C150 mg) pod vodíkovou atmosférou ¢0,34 MPa). Po trojhodinovom miešaní sa katalyzátor odfiltroval a po zahustení, roztok poskytol titulný hydroxamát ¢27 mg, 45%) vo forme žltkastej pevnej látky.
ES-MS C M+H)* 456,4.
Príklad 1447
2S, 11S, 12R--1, 7-diaza~8, 13 -dioxo--i2- :i.zobutylcyklotr idekán-2- C l._ -· s e r í n - o; ·- N - m e t y 1 a m i d ) -11 - (. N - h y d r o x y k a r b o x a m i d )
D M f- sa pridal Po celonočnom
1447 C a) D o r o z. t o ku z 1 ú č e n 1 n y z p r í k 1 a d u 1442 C f ) C 700 m g, 1, 5 mmol) a L-ser í n-N-me ty larnidu ¢234 mg, 1,9 mmol) v NMM ¢0,5 ml, 5,4 mmol) a HBTU ¢2,2 mg, 5,9 mmol), miešaní sa z roztoku odfiltroval pevný produkt, ktorý poskytol naviazaný produkt ¢640 mg). Získaný produkt sa rozpustil v zmesi MeOH-CHCla ¢3:1, 300 ml). Táto zmes sa hydrogenovala 5% Pd/BaSCU ¢1,6 g) pod vodíkovou atmosférou ¢0,34 MPa). Po troch hodinách sa z roztoku odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát C 250 mg, 47%) vo forme žltkastej pevnej látky. ES-MS CM+H)* 472,4.
185
Príklad 1452 '
2S, 11S, 12R-1, 7-di.aza--8, 13-dioxo~2-(N-metylkarboxamido)-12- i z o b u t v i c y k 1. o t r i d e k á n - 2 -11 - C IM - h v d r o x y k a r b o x a m i d )
1452( a) Do roztoku sukclnátu K o) (170 mg, 0,6 mmol) a i or,-benzyi.oxykarbonyl-L-lyzíri-N-metylamidu (224, 6 mg, 0, 8 mmol) v DMF (E> ml) sa pridal diizopropyletylamín (0,26 ml, 1,5 mmol) a BOP (286,9 mg, 0,6 mmol). Po celonočnom miešaní sa pridal etylacetát a roztok s u premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO3 a selankou. Etylacetátový roztok sa vysušil (MgSO^.) a zahustil. Výsledný zvyšok sa vyčistil pomocou silikagélovej chromatografie a poskytol amid (255 mg, 77%) vo forme bielej peny.
ES-MS (M+H)* 564,4.
1462( a) (813 mg, 1,4 mmol) sa CC1.Z+ (3 ml) a llÄ(j (4,5 ml). Pri. g, 5,9 mmol) a RuOl-j. Η,-,Ο (6
1462( b) Zlúčenina z príkladu rozpustila v zmesi CH^CN (3 ml) izbovej teplote sa pridal HsI0A (1, 3 mg, 0,03 mmol). Po 1, 5 hodine sa pridala 10% kyselina citrónová a vrstvy sa nechali separoval. Výsledný zvyšok sa čistil pomocou silikagélovej chromatografie a poskytol kyselinu (504 mg, 60%) vo forme bielej peny.
ES-MS (M+H)* 578,5.
1462( c) Zlúčenina z príkladu 1462( b) (45 mg, 0,08 mmol) sa hydrogeriovala v MeOH (5 ml) pomocou 5% Pd/C-Degussa (15 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 MPa) . Po celonočnom miešaní, miešaní sa filtráciou odstránil katalyzátor a po následnom zahustení, roztok poskytol aminokyselinu (32 mg, 90%) vo forme bielej peny.
ES-MS (M+H)* 444,4.
1462( d) Do roztoku HBTO (769 mg, 2,0 mmol) a IMMM (0,15 ml, 6,0 mmol) v DMF (10 ml) sa pri. 60 °C pridala po kvapkách zlúčenina 1462(c) (200,0 mg, 0,4 mmol) v DMF (10 ml). Po pridaní. celého objemu sa zmes miešala ďalších 30 minút. Roztok sa zahustil a po
186 silikagélová chromatografia tohoto roztoku poskytla laktám C135 mg, 78%) vo forme svetložltej pevnej látky.
ES-ľlS <ľl+H)' 426,3.
3..462<e) Zlúčenina z príkladu 1462<d) <85 mg, 0,2 mmol) sa rozpustila v CHSC1S <2 ml) a TFA <2 ml). Po celonočnom miešaní, sa roztok zahustil a poskytol kyselinu <80 mg, kvantít.) vo forme bielej peny.
ES-ľlS <I*I+H)* 370,3.
1462<f) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1462<e) mmol) a O-benzylhydr oxy lamínu <78,8 mg, 0, 6 mmol) sa pridal dlizopropyletylamín <0,07 ml, 0,4 mmol) a 0,2 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt roztoku a poskytol O-benzylhydroxamát <58 mg, 61%).
< 75, 0 mg, 0, 2 v DľlF <1,5 ml)
BOP <97,3 mg, odfiltroval z
ES-ľlS <I*I+H)* 475,3.
1462 Zlúčenina z príkladu 1462<f) <50 mg, 0,3.. mmol) sa hydrogeoovala v zmesi IMeOH-CHC1:S5 <3:1, 40 ml) pomocou 10% Pd/C <20 mg) pod vodíkovou atmosférou <balón). Po šesťhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát <38 mg, 93%) vo forme bielej peny.
ES-ľlS <I*1+H)H' 385,4.
Príklad 1478
2S, US, 12R-1, 7-diaza~8, 13-dioxo-12-izobutvlcyklotridekán-2-< &- a 1 a n i n - N -m e t y 1 a m i. d ) - i 1 - < M - Iny d r o x v k a r b o x a m i d )
1473<a) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1442<f) <100 mg, 0,22 mmol) a e-glycín-N-metylamidu <29 mg, 0,28 mmol) v DľlF sa pridal IMľlľl <0,07 ml, 0,66 mmol) a HBTU <320 mg, 0,84 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt odfiltroval z roztoku a poskytol viazaný materiál <80 mg), ktorý sa rozpustil v zmesi ľleOH„CHCl35 <1:1, 30 ml). Táto zmes sa hydrogeoovala 5% Pd/BaSO^ <180 mg) pod vodíkovou atmosférou <balón). Po trojhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok sa zahusti.]., za vzniku
187 titulného hydroxamátu <78 mg, kvánt.) vo forme bielej pevnej látky.
ES-MS <ľl+H)* 458,4.
Príklad 1491
S, 11. S, 12 R-1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o -12. - i z o b u t y 1 e v k 1 o t r i d e k á n - 2 -< n «ps* n _ p -1 _ - χ ν c j p - -1\| _ n... a m j_ cj j r i f 1 u ó r a o e t á t) - 1 í. < M - hydroxy - karboxamid)
1.491<a) Do roztoku zlúčeniny z príkladu 1.442<f) <50 mg, 0,11.
mmol) a N®”“®1· 1,-,r,-benzyloxykarbonyl-l_-Iycínamidu <41 mg, 0,13 mmol) v DMF sa pridal diizopr opyletylamín < 0, 05 ml, 0,27 mmol) a 80P <57 mg, 0,13 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný produkt p d f i11rova1 z roztok u a posk yto1 naviazaný 1ycín < 58 mg, 72%) vo forme bielej pevnej látky.
ES-MS <M+H)-'· 723,4.
1491 Zlúčenina z príkladu 1491.< a) <60 mg, 0,1. mmol) sa hydrogenovala v zmesi MeOH-CFICI-j <3:1, 1.5 ml) pomocou TFA <1 ml), s obsahom 5% Pd/BaSCU <1.50 mg), pod vodíkovou atmosférou <0,31 MPa) . Po p ä t hodinovom miešaní sa odfiltroval, katalyzátor a roztok po zahustení, poskytol titulný hydroxamát <21. mg, 45%) vo forme bi e 1 e j p e v n ej 1. á t k y .
ES-MS <M+H)“' 499,5.
Príklad 1990
2S, 11S, 12R-1, 7--dlaza-8, 13-dioxo-2-< N-metvlkarboxamldo) -12-izob u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n -11. - CN-hydroxyka r b o x a m i d ) h y d r o g e n c b 1 o r i d
1.930<a) Zlúčenina z príkladu 7<c) <56 mg, 0,1.2 mmol) sa rozpustila v 4M HCl/dioxáne <2 ml) pri izbovej teplote. Po 3 hodinách sa odstránilo rozpúštadlo a získala sa amínová sol <45 mg, kvánt.) vo forme bledožltej pevnej látky.
ES-MS <M+H)- 471,4.
188
Príklad 2838
2S, 11S, Í.2R-7-IM-benzénsulf onyl-l, 7-~d:i_aza-8, 13-d i.oxc:)-2-C N—metyl— k a r b o x a m i d o ) -12 -1 z o b u t v 1 e y k ľl o t r 1 d e k á n -11 - C IM - h y d r o x y k a r b o x a m i. d)
2038( a) Do roztoku sukcinát u K e) (480,0, 1,8 mmol) a ΙΜ'δίΓ><”1·:Lc ’—benzérisulf ooyľl..--E-lyzín-IM-metyľl..ami.du (698, 5 mg, 2, 1 mmol) a dlizopropyletylamínu (0,84 ml, 4,8 mmol) v DIMF sa pridal BOP (849, E> mg, 1, 9 mmol) . Po celonočnom miešaní sa pr idal etylacetát a roztok sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom IMaHCO a solankou. Etylacetát sa vysušil (ľlgSlľt,.) a zahustil. Výsledný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou a poskytol amíd (833 mg, 90%) vo forme bielej peny.
ES-ľlS (ľl+H)- 570,3.
2038(b) Zlúčenina z príkladu 2038(a) (875 mg, 1,5 mmol) a PPh; (1,21 g, 4,6 mmol) sa rozpustili, v THI- (137 ml). Do zmesi sa po kvapkách p r i. d a I. DIA D ( 0, 8 8 m 1,
1,5 mmol) v THI- (27 ml). Po zvyšok sa vyčistil celonočnom miešaní sa roztok zahustil a pomocou silikagélovej chromátografie a poskytol cyklický materiál (470 mg, 55%) vo forme bielej pevnej látky.
ES-ľlS (ľl+H)- 552,3.
2038( c) Zlúčenina z pr íkladu 2038( b) (473,0 mg, 0,86 mmol) sa rozpustila v 01-1.^61.--. (6 ml) a TFA (5 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a získala sa kyselina (500 mg, kvánt..) vo forme t) i e 1. e. j p e v n e ...j látky.
IMS (ľl+H)
496, 3 .
2038(d) Do r oztoku zlúčeniny z príkladu 2938(o) (266,6 mg, 0,52 mmol), O-benzylbydr oxy lamí nu (192,0 mg, 1,6 mmol) a dlizopropyletylamínu (0,18 ml, 1,0 mmol) v DIMF sa pridal BOP (278, 0 mg, 0,63 mmol). Po celonočnom miešaní sa pevný pr odukt odfiltroval z roztoku a poskytol 0-benzylhydroxamát (172 mg, 57%) .
CIIMS-IMHs (ľl+H)- 601,2.
189
2998 Zlúčenina z· príkladu 2038<d) <150,0 mg, 0,2.5 mmol) sa hydrogenovala v zmesi MeOH-CHCl-3 <3:1, 50 ml) pomocou 5% Pd/BaSO,.,. <300 mg) pod vodíkovou atmosférou <0,34 MPa). Po trojhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát <52 mg, 41%) vo forme bielej pevnej látky. ES-MS <M+H)* 511,3.
Príklad 2135
2S, 11S, 12R-1, 7--diaza--8, 13-dioxo-2-< N-metylkarboxamido)-7-N-tri- f 1 u ó r m e t á n s u 1 f o n y 1 -12 -1 z o b u t y 1 c y k 1 o t r 1 d e k á n -11 - - < N -- h y d r o x y k a r· b o x a m i. d )
2135<a) Do roztoku sukcinátu K o) <608,0 mg, 2,1 mmol), NepSi lor’.- triflučrTnetánsulf onyl-L-lyzíri-N-metylamidu < 900, 0 mg,
2,7 mmol) a diizopropyletylamínu <1,09 ml, 6,3 mmol) v DMF <8 ml) sa pridal BOP <1,12 g, 2,5 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF a pridal CH-,61-.. CH^Cl-» sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCO^ a solarikou. 00--.01^ sa vysušil <MgSO<) a zahustil. Výsledný zvyšok sa čistil silikagélovou chromatografiou a poskytol surový · amid <1,30 g), ktorý sa rozpustil v TUF“ <100 ml). Najprv sa pridal PPb::3 <1,84 g, 7,0 mmol) a potom DIAD <1,33 ml, 6,8 mmol v TUF <35 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení silikagélovou chromatograf iou poskytol, cyklický materiál <600 mg, 52%) vo forme bielej pevnej látky.
ES-MS <M+H)-'· 544,3.
2135<b) Zlúčenina z príkladu 2135<a) <300 mg, 0,55 mmol) sa rozpustil v OHC1Ä <4 ml) a TFA <4 ml). Po celonočnom miešací sa roztok zahustil a poskytol kyselinu, ktorá sa rozpustila v DMF- <6 ml). Do roztoku sa pridal. O-benzylhydroxylamín <146,0 mg, 1, 18 mmol) a dlizopropyletylamín <0,19 ml, 1,9 mmol) a potom BOP <270 mg, 0,61 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF, čím sa získal O-henzylhydroxamát <190 mg, 58%).
ES-MS <M+H)- 593,4.
:1.90
2:1.35 Zlúčenina z· príkladu 2i35(b) (180,0 mg, 0,3 mmol) sa hydrogenovala v MetľJH (35 ml) pomocou 5% Pd/E3aSft+ (2:1.0 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 l*lPa). Po dvaapolhodinovom miešaní ca o d f i. 11 r o v a 1 k a t a 1 y z á t or a r o z t o k p o z a h u s t e n í. p o s k y t o 1 t i. t u ľl. n ý hydroxamát (150 mg, 98%) vo forme pevnej látky.
ES-I*IS (14+0)- 503,3.
Príklad 2227
2S, 11.S, 12R-1, 7-diaza-8, 13--dioxo~2~(N-metylkarboxamido)-7-(p-amino- M - b e n z é n s u 1. f o n v 1.) -12 - i z o b u t v 1 o y k 1 o t r i d e k á n -11 -· ( M -h y d r o x y k a r b o x am i d )
2227(a) Do roztoku sukcinátu K c) (850,0 mg, 2,95 mmol), Neps11 o. trO-benzénsuľl.f onyľl ..-I....-ľl..yzí.n-N-met y ľl and ..du ( 1, 45 mg,
3,80 mmol) a dilzopropyletylámínu (1,54 ml, 8,80 mmol) v DI4F- sa pridal 13 OP (1,56 g, 3,50 mmol). Po celonočnom miešaní, sa pridal etylacetát a roztok sa premyl 10% kyselinou citrónovou, nasýteným s o ľ a r t k o u . E t y ľl. a c e t á t s a vy s u š i 1 (1*1 g S C t,.) a zvyšok po vyčistení. chromatograf iou na sillkagéle poskytol amid (1,37 g, 75%) vo forme bielej peny.
ES-I4S (14+H)* *M570, 3.
roztokom NaHCCJ3 a z a h u s t i 1. V ý s 1 e d n ý
2227 ( b ) Z1 ú č e n i. n a z p r í k 1 a d u 2227 ( a ) (547, 0 m g, 0,8 9 mm o 1) a
PPF’i-5 (700,1 g, 2,67 mmol) sa rozpustili v THF (30 ml). Do zmesi sa po kvapkách pridal DIAD (0,50 ml, 2,5 mmol) v Tl-IF” (6 ml). Po celonočnom miešaní. sa roztok zahustil a získaný zvyšok po vyčistení, pomocou chromatograf ie na sillkagéle poskytol cyklický materiál (0,14 g, 26%) vo forme bielej peny.
ES-I4S (14+H)* 597,4.
2135( c) Zlúčenina z príkladu 2227( b) (24,0 mg, 0,04 mmol) sa hydrogenovala v zmesi l4e0H-CHCl;3 (1:1, 2 mľl.) pomocou 10% Pd/C (12 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,21 l4Pa) . Po celonočnom miešaní, sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení. poskytol aminozlúčeninu (20 mg, 90%) vo forme bielej peny
ES-I*1S (14+H)* 567,4.
191
2227( d) Zlúčenina z príkladu 2227( e) (226,0 mg, 0,46 mmol) sa rozpustila v CH->61.ra (2 ml) a TEA (2 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a poskytol surovú kyselinu, ktorá sa rozpustila v DMF (4 ml). Do tohoto DI*IF roztoku sa pridal.. O-benzylhydroxylamín (166,6 mg, 6,88 mmol) a diizopropyletylamín (6,2 ml, 1,12 mmol) a OOP (2:36,6 mg, 6,52 mmol). Po celonočnom miešaní. sa odstránilo rozpúšťadlo zsi vzniku O-benzylhydroxamátu (176 mg, 69%).
ES-MS (l*l-t-FI) * 616,4.
2227 Zlúčenina z príkladu 2227( d) (156,6 mg, 6,24 mmol) sa hydrogenovala v zmesi. MeOH-CHCl^ (1,7:1, 19 ml) pomocou 5% mg) pod vodíkovou atmosférou (6,34
Pd/BaSCU (266 š t vor ho d in o v om z a h u s t e n í p o s k y t o 1 t i t u 1 n ý b i e I. e j p e v n e j 1 á 11< y .
ES-MS (ľl+H)* 526,3.
MPa). Po miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po hydroxamát (167 ng.
84%) vo forme
Príklad 2323
2S, 1Í.S, 12R-1, 7-diaza-8, 13~dioxo-2-(IM-metvikar boxamido)-7-M- m e z i t y 1 é n s u i f o n y 1 -12 - :l. z o b u t y 1 c. y k 1. o t r i. d e l< á n - í. 1 - (IM - F) y d r o xyk arboxamid )
2323( a) Do r oztoku sukclnátu K c) (996 mg, 3,4 mmol) a |X| e i ·.·, s x l c, n _TT) z -j y | r, s Ll ’| f Q n y χ ._. | ._ ] y c χ n _ |\| _n) e t y 1 a m 1 d Fi y d r o g e n c: h 1. o r i d u (1,7 g, 4,5 mmol) v DI*IE sa pridal diizopropyletylamín (1,8 ml.
16,2 mmol.) a BOP (1,8 mg, 4,1 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF a pridal, sa CFI.aC.l..a. Roztok sa premyl 16% kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom NaHCOs a solankou. CHsCla sa vysušil (MgSFLi.) a zahustil. Výsledný zvyšok poskytol, po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéle surový amid (2 g), ktorý sa rozpustil, v THE (158 ml). Do THF sa pridal. PPh:3 (2,8 mg, 1.6,6 mmol.) a potom DIAD (2 ml, 16,1 mmol.) v TFIF. Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéle poskytol cyklický materiál. (686 mg, 36%) vo forme:
ž 1.1 k a s t e. j p e v n e j 1. á t k y . ES-MS (M+FD* 594,5.
192
2323<b> Zlúčenina z príkladu 2323<a) <280 mg, 0,47 mmol) sa rozpustila v CHSC1S <3,'5 miešaní sa roztok zahustil rozpustila v DI4F. Do 0— b e n z y Ih y d r n x y 1 am í n < 11 EJ tni) a IF A (3,5 ml). Po celonočnom a poskytol surovú kyselinu, ktorá sa získaného roztoku DMF sa pridal mg, 0,9 mmol), diizopropy let y lamí o <0,15 ml, 0,8 mmol) a BOP <218 mg, 0,15 mmol). Po celonočnom miešaní a po odstránení rozpúšťadla sa získal O-benzylhydroxamát <70 mg, 25%) .
ES-MS < M+1-1) - 643, 5.
2323 Zlúčenina z príkladu 2323<b) <120 mg, 0, 19 mmol) sa hydrogertovala v zmesi MeOH-CHCI-^ <3:1, 28 ml) pomocou 5% Pd/8aS04 <180 mg) pod vodíkovou atmosférou <0,34 MPa). Po štvorhodinovom miešaní sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát bielej peny.
ES-MS <M+H)- 553,5.
<100 mg, 96%) vo forme
Príklad 2413
5S, 8R, 9S-6-aza-2, 7-dioxo-5-<M-metylkarboxamido)-l-oxa-8-izobutylc y k 1 o d o d e k á n - 9 - < M - h y d r o x y k a r h o x am i. d )
2431 < a ) D o r o z t o k u s u k c i n á t u 1C c ) <200 m g, 0, Ei 9 mm o I) a ED-T-benzylesterglutamát-ď-N-metylaniidu <200 g, 0,70 mmol) v DMF < Ei ml) sa pridal diizopropyletylamín < 0, 25 ml, 1,5 mmol) a BOP <305 mg, 0,69 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF. Výsledný zvyšok po vyčistení pomocou chromatografle na silikagéle poskytol amid C22Ei mg, 70%) vo forme oleja.
ES-MS <M+H)- 521,3.
<240, 0 mg, 0, 4Ei mmol) sa pomocou 10% Pd/C <25 mg) pod Po celonočnom miešaní sa P o z a bi u s t e n í p o s k y t o 1 k y s e 1 i n u,
413 < b)) Z1. ú č e n i. n a z. p r í k 1 a d u 2 413 < a ) hydrogertovala v MeOH < Ei ml) v o d í k o v o u a t m o s f é r o u < b a 1 ó r t) odfiltroval katalyzátor a roztok ktorá sa rozpustila v THF- <40 ml). Do THF sa pridal PPh3 <346,0
193 mg, 1,4 mmol) a potom Dl AD C 0,'27 ml, 1,4 mmol) v THF (9 ml). Po celonočnom miešaní. sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéle poskytol cyklický materiál. (45 mg, 24%) vo forme bielej pevnej látky.
ES-MS (M+H)* 413,3.
2413( o) Zlúčenina z príkladu 2413( b) (200 mg, 0,49 mmol) sa rozpustila v 08-.01¾ (5 ml.) a TFA (5 ml). Po celonočnom miešaní, sa roztok zahustil, a poskytol, kyselín, ktorá sa rozpustila v DMF (50 ml). Do tohoto roztoku sa pridal 0-benzylhydroxylaniín (122,0 mg, 0,93 mmol) a diizopropyletylamín (0,1.6 ml, 0,92 mmol.) a potom HUP (226,0 mg, 0,5 mmol). Po celonočnom miešaní. sa z roztoku odfiltroval pevný produkt, čím sa získal C-benzylhydroxamát (110 mg, 46%) .
CIMS-IMH-j ( IM+H) -*
462.
2413 Zlúčenina z príkladu 2413( c) (105 mg, 0,23 mmol.) sa hydr ogenovala v zmesi M e OH-CH C13 (3:1, 40 ml.) pomocou 5% Pd/BaSíľt.,. (150 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 M F3 a) . F’o dvaa polhodinovom miešaní, sa odfiltroval katalyzátor a roztok po zahustení poskytol titulný hydroxamát (100 mg) vo forme bielej pevnej látky.
ES-MS (M+H)* 372,3.
Príklad 2890
2S, 11S, 1.2R-1, 7-diaza-8, 13-dioxo—2-( M.....metylkarboxamido) -7 -N--( IM- m e t y 1.1 m i d a z o 1 - 4 - s u 1. f o n y 1) -12 - i z o b u t y 1.1::: y k 1, o t r i d e k á n - 11 -(IM-bydr oxykarboxamid)
2890 ( a ) D o r o z t; o k u s u k c i n á t u 1 ( c ) ( 1, 2 7 m g, 4,3 9 mm o 1) a n θ1=1 x x ° r’ - 4 - ( IM - m e t y 1.) -1. m i d a z o 1. s u 1. f o n y 1.....I... -1. y z í n.....IM - m e tylami, d u (1,73 g, 5,70 mmol) a diizopropyletylamínu (3,1.9 ml, 17, 6 mmol) v DMF sa pridal FíOP (2,34 g, 5,27 mmol). Po celonočnom miešaní sa odstránil DMF a pri dal 01-1^.01¾. 08.2.01¾ sa premyl. nasýteným roztokom IMaHCOg a solankou. CHs.Cl-> sa vysušil (MgSFU) a zahustil. Výsledný zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na s i. 1. i. k a g é 1. e p o s k y t o 1. am i. d (1, 7 3 g, E« 9 % ) v o f o r m e b i e 1. e ...j p e n y .
1.94
ES.....ľlS (ľl+H)* 574,5.
2890(5) Zlúčenina z príkladu 2890(a) (200,0 mg, 0,35 mmol)
( 274, 0 g, 1., 05 mmol) sa rozpustili v THE (1.5,5 ml). Do
zmesi sa P o kva p k á c bi p r i. d a 1 D Γ A D ( 0, 2 0 ml, 1, 05 mmol) v
a PPh::5 t ej to
THE (5 ml). Po celonočnom miešaní sa roztok zahustil a zvyšok po vyčistení pomocou chromatografie na silikagéie poskytol cyklický materiál. (1.00 mg, 52%) vo forme bielej peny.
ES ľlS (ľl+H)* 556,5.
2890( b) (400 mg, 0,72 mmol) sa a TFA (5,5 ml). Po celonočnom a poskytol kyselín, ktorá sa
Do tohoto roztoku sa pridal 1,40 mmol) a diizopropyletylamín BOP (341,0 mg, 0,77 mmol). Po D 1*1 E a zvyšok po vyčistení pomocou kytol 0-benzyl.hydroxamát (1.40 mg, miešaní sa rozpustila v
2890 ( c ) Z1 ú o e r ti n a z p r í k 1 a d u rozpustila v C H 2C12 (5,5 ml.) r o zt o k zah u s t i1 DľlF (6,4 ml).
0-beozylhydroxylamí.n (1.72, 0 mg, (0,24 ml, 1,38 mmol) a potom celonočnom miešaní s;a odstránil chromatografle na silikagéie pos
33%) .
ClľlS-NH^ (N+H)* 605,5.
2890 Zlúčenina z príkladu 2890(c) (1.35,0 mg, 0,22 mmol) sa hydrogenovala v ľleOH (25 ml) pomocou 5% Pd/BaSbt+ (202 mg) pod vodíkovou atmosférou (0,34 ľlPa) . Po trojhodinovom miešaní, sa odfiltroval katalyzátor a získaný roztok po zahustení, poskytol, titulný hydroxamát (98 mg, 85%) vo forme pevnej látky.
ES-1*13 (l*l+H)* 51.5,4.
Príklad 2900
2900 ( a ) 2 R, 3 S - m e t y 1 - - 4.....b e o z y I. o x y.....3 - h v d r o x y.....2 -- ( 2ŕ - 3 - f e n v I. - 2 p r o p e n -1. y 1,) b u t v r á t
1, 61*1 hexánový roztok n-butyllí.tla (1.40,4 ml, 2,1 ekviv.) sa počas 1.5 minút pridal do roztoku diizopropyl.ami.ou (29,48 ml, 2,1. ekviv.) v tetrahydrofuráne (650 ml) pri 0 ®C. Zmes sa miešala pri 0 °C 15 minút a potom sa ochladila oa -78 °C. Pomocou kaoyly :1.95 sa počas 29 minút pridal do zmesi metyl.....4- henzyioxy-3.7-hydr oxy.....
butyrát C 24, 90 <3, 1.07 mmol) v tetrahydrof uráne C 40 ml) a zvyšok sa opláchol tetrahydrofuránom C2 x 20 ml). Výsledná zmes sa miešala pri 45 °C 1 hodinu, pr i -20 °C 0, 5 hodiny a ochladila sa na -78 °C. Postupne sa pridali tetrahydrofuránový r oztok C 90 ml)
-fenyl-2-propen-1......ylhromldu C 31, 69 ml, 2,0 ekviv.) a čistý
M, M, IM', M'-tetrametyletyléridiamln <34,33 ml, 2,0 ekviv.). Po 1.5 minútach pri -40 °C a 4 hodinách pri -20 c>0 sa pridal nasýtený amóriiumchlorid (500 ml) a hexán (400 ml). Po extrakcii vodnej fázy éterom (3 x 80 ml) sa zlúčené organické extrakty premyli v o d o u C 5 0 m i ) , s o 1 a n k o u C 5 0 m 1) , v y s u š i 1 i C 1*1 g S CL,.) a z a h u s t i 1 i . Chromatografia na silikagéle (etylacetát/hexán, 20:80, potom 30 :70 a n a k o n i e: c 50: 50 ) p o s k y 11. a p r o d u k t (28,78 g, 7 3 %, d. s . ~ 8 :1.) v o f o r m e ž11ého o1eja.
ESI-ľlS (ľl-'-H)··: vypočítané 341,2, zistené 341,2.
2900 (t)) Ky s e 1 i n a 2 R, 3 S - 4 - b e n z v 1 o x v - 3 - h v d r o x y 2 - C 2. L· - 3 - f e n v 1. -- 2 - p r o p en-1. - - y 1) b u t y r o v á
1,01*1 vodný roztok hydroxidu sodného (450 ml) sa pr idal do roztoku 2900(a) (28,08 g, 82, E> mmol) v metanole (450 ml) pri 0 °C a výsledná zmes sa o d s t r á n e n 1 m e t a r 1 o 1 u miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Po pri vákuu sa pH hodnota vodného zvyšku nastavila pomocou 1.N kyseliny sírovej na pH 5 a extrahovala sa etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyli solankou, vysušili sa (ľlgSCL,.) a po zahustení poskytli produkt (27, 0E> g, 1.00%) vo forme pevnej látky.
001—1*18 (ľl+MEU.)*: vypočítané 344,2; zistené 340.
2900 ( c) 2 R, 3 S - 4 -· benz vloxy-3 - h y d r o x y - 2 - ( 2 L· - 3 - f eny 1 - 2 - - p r o p e n -1. - y 1) butyryl-N a 1 ** -1 - b u t o x v k a r h o n v 1 -1... - o r n 11 í. n - N - m e t y 1 am i d
Diizopropyletylamín (12,1.8 ml, 4 ekviv.) sa pridal. do roztoku 2900(b) (b, 70 g, 17,48 mmol.), — IM**6’J 1—butoxykart>onyl— - L - o r n i t í. n - IM -m e t y 1 am i d u ( 7, 4 9 g, 1., 5 ekviv., s o 1 H C1) a benzotr iazol-1.—y 1 o x y—t r í. s ( d i m e t y 1 a m i r 1 o ) f o s f ú r íl u m h e x a f I. u ó r f o s f á t u (7,97 g, 1,03 ekviv.) v M, N-dimetylformamidu (20 ml) pri 0 °C. o
196 hodinách pri. 0 °C sa pridal etylacetát (200 ml). Znieš sa premyla 10% kyselinou citrónovou (2 x 25 ml), solankou (25 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 25 ml) a opát solankou (25 ml), vysušila (ľlgSCU) a zahustila. Chromatografia na s 1. ľl.. i. I< a g é 1 e ( m e t a r i o 1 / d í e h 1. ó r m e t á n, 5:95, p o t o m 0:92) p o s k y 11 a produkt (7,16 g, 74%) vo forme pevnej látky.
ESI..—I*1S (1*1+0)-: vypočítané 554,4, zistené 554,4.
2900( d) 2R, 3S-4-henzvloxy—3—( 2£~ - 4—hrÓTTi-2-buten—1. - vi) — 2- ( 2£ľ-3- f e n y ľl.. - 2 - p r o p e n -1 - v 1) ti u t y r v 1 - IM ®1 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 -1... - o r ri i. t í n - N - m e t v 1 a m i d
llydrid sodný (0,28 g, 1,8 ekviv., 60% disperzia v minerálnom ole ji.) sa pr idal pr i. 0 °C do roztoku 2900( o) (2,13 g, 3,85 mmol) a 2Zľ~l, 4-díbrč>m-2-buténu (8,00 g, 9,7 ekviv.) v
N,N-dimetylformamide (100 ml). Každých dvadsať minút sa pridal, ďalší podiel 2E--1, 4--dibrém--2-~buténu (vždy 4 g) a hydridu sodného (0,23 g každý) a vymiznutie východiskového materiálu sa monitorovalo pomocou TLC analýzy. Po uplynutí 1, 5 hodiny sa reakcia zdala byť kompletná. Po pridaní nasýteného chloridu amónneho (40 ml.) a etylacetátu (120 ml) sa vodná fáza separovala a extrahovala etylacetátom (6 x 60 ml). Zlúčené extrakty sa v y s u š i. 1. i. (1*1 g S CU ) a za h u s; t i 1 i. C h r om a t; o g r a f i. a n a s 11 i. k a g é 1. e (metariol/chlorof orní, 3:97, potom 4:96) poskytla požadovaný r o d u k t ( 1., 8 6 g, 7 0 % ) .
ESI-1*13 (l*l+H) 1 : vypočítané 688,3, zistené 688,2.
2900( e) 2R, 3R, 6S, llE-2-benzyíoxynietyí-10-t-butoxykarbonyl-5, 10- d i. a z a—6 - ( N—m e t y 1 k čí r b o x am i d o ) — 1—o x a.....4—o x o—3 - ( 2/ľ— 3 — fény 1. -• - 2 - p r o p e n -1 - y 1) c y k 1. o t e t r a d e k á n
N d i. o x á n o v ý r o z t o l< e h 1 o r o v o d í k a (20 m 1) s a p r i. d a 1. do zlúčeniny 2900( e) (1,86 g, 2,707 nunol) . Po 1,5 hodine pri. izbovej teplote sa pri. vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa premyl malým množstvom éteru, odčerpal sa do sucha a poskytol produkt (1, E>4 g) .
197
Do roztoku surového materiálu v acetoni.tr Íle < 1, 3 1) sa pri D °C pridal dlizopropyletylamín <2,33 ml, 5 ekviv.). Výsledná zmes sa miešala pri. izbovej teplote 3 hodiny. Pridal sa d i. t -bu ty ľldi karbonát C 2, 33 g, 4 ekviv.). Po 20 minútach pri.
izbovej teplote sa zmes prudko ochladila nasýteným chloridom amónnym a extrahovala sa etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa vysušili. (MgSC'J^) a zahustili. Dvakrát uskutočňovaná chromatografia na silikagéle C izopropanol/chloroform, 3x97, potom 4 x 9 6 a n a k o r i i. e o 6 : 9 4 p r v ý k r á t a 5 :9b d r u h ý k r á t) p o s k y 11 a p r o d u k t <0,73 g, 45% pre dva kroky).
ESl-MS C M+l-D* x vypočítané 000,4, zistené 600,4.
2900( f ) 2 S, 3 R, 6 S - í 0 -1 - b u t o x y k a r b o n y i -- 5, i 0 - d i. či z a 2 -- h y d r o x y m e t y 1 --6.....
- C IM -- m e t y 1 k ί! r b o x a m i. d o )-3.. - o xa - Ί - o x o - 3 - < 3 - f e n v i. 1 - p r o p y i ) - c: v k 1 o t e t r a d e k á n
Suspenzia 2900( e) <0,73 g, 1,205 mmol) a Pearlmanov katalyzátor <0,35 g) v metanole C 200 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosférou (balón) 1 hodinu a 20 minút. Katalyzátor sa odstránil f i 11 r á c i. o u . F i. 1.1 r á t s a z a h u s t i 1 a č i s t i. 1 s i 1. i. k a g é 1 o v o u chromatografiou Cmetanol/chloroform, 3:97, potom 5:95) a poskytol produkt <0,35 g, 56%).
ESl-MS (M+H)*x vypočítané 520,4, zistené 520,3.
2900< g) 2S, 3R, 6S-10-t-butoxykart:>onyl-5, lO-diaza-2-hvdroxykarbonyl-6-<M-riietyll<arboxamido)-l-oxa-4-oxo-3-<3-ľenyi~::l.-1:»r o P y I.) c: y k 1 o t e t r a d e k á n
Chlorid ruteni.tý <7,2 mg, 0,04 ekviv.) a jodistan sodný <0,74 g, 4 ekviv.) sa postupne pridali, do zmesi. 2900(f) <0,45 g, 0,866 mmol), acetonitrilu <8 ml), tetrachlórmetánu <8 ml) a vody <12 ml). Po dvoch hodinách pri. izbovej teplote sa pridal chloroform C 68 ml). Vodná vrstva sa separovala a extrahovala chloroformom <5 x 30 ml). Zlúčená organická fáza sa vysušila <MgSCt+) a po preflltrovaní eez Celíte poskytla požadovanú k ar boxy1ovú k yse1inu C 0, 43 g, 93%).
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 534,4, zistené 534,3.
198
9 Ο Ο C 11) 2 S, 3 Ŕ, 6 S - 2 - C N - b e n z v I. o x v l< a r b o x a m i. d o ) -1.0 -1 - b u t o x y k a r b o n y 1 - 5, 1 Cl - d i. a z a.....6 - C N - m e t v 1. k a r b o x am I. d o ) -·· 1 - o x a - 4.....o x o - 3 - C 3 - f e ľi v 1 -1. -· propyDcykl o b e t r a d e k á n
111 dichlórmetánový roztok dicyklohexylkarbodiimldu CO, 038 ml, 1. ekviv.) sa pridal, do roztoku 29 OOC g) C 20, 1 mg, 0,377 mmol), 0-benzylhydroxyamírihydrochloridu C7, 2 mg, 1,2 ekviv.), hydrátu l-tiy droxy benzot riazolu C 5, 1. mg.
1., 0 ekviv.) diizopr opyletylamíriu C 0, 0079 ml, 1,2 ekviv.) v tetrahydrofuráne C 2 ml). Zmes sa miešala až do vymiznutia východiskového materiálu, monitorovaného pomocou TLC a potom prudko ochladila chloridom amónnym. Po extrakcii etylacetátom sa zlúčené extrakty premyli soľankou, c h r o m a t o g r a f i a n a v y s u š i 1 i C ľl g S CL,.) a za h u s t i 1 i.. P r e p a r a t í v n a t e n k e ...j v r s t v e Cm e t a n o 1. / c h 1 o r o f o r m, 5 .· 9 5 ) poskytla požadovaný produkt C 1.2, 8 mg, 53%) vo forme bielej pevnej látky.
ESI-ľlS Cľl+H) 1’.- vypočítané 039,4, zistené 639,3.
2900 2S, 3 R, 6 S -1.0 -1 - b u t o x v k a r b o n y 1 5, 1.0 - - d i. a z ci - 2 - C M - h y d r o x y k ar box am i d o ) - 6 - C M -m e t y 1 k a r b o x am 1 d o ) - 1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 - f e n v 1 - 1 - p r o p y I,) e v k 1 o t e t r a d e k á n
P r 1 1. z. b o v e j i; e p ľl. o t e .
BaSCLi. ¢1.1.5,3 mg).
Zmes 2900Ch) C34, 0 mg, 0,0532 mmol) a 5% Pd na BaSCL,. /56,7 mg) v etanole C 4 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosfér ou C balón) Po jednej hodine sa pridalo ďalšie Pd na Celkovo po 2 hodinách sa odfiltroval katalyzátor. Plltrát sa zahustil a poskytol požadovaný hydroxamát C 26,7 mg, 91%) vo forme bielej pevnej látky.
E S X - ľl S C ľl+H ) * s vy p o č í t a n é 549, 3, z i. s t e n é 549, 3 .
Príklad 2910
291.0C a) 2S, 3R, 6S - 2-C M - benzvloxykarboxamldo) -5, 10-diaza -6- C Nm e t y ľl. k a r b o x am i. d o ) - -1. - o x a - - 4 - o x o - - 3 - - C 3 - f e n y I. -1 -p r o p y 1) c v k 1 o t e b r a d e k á n h v d r o c b 1 o r ,1, d
199
Zmes 2909 ¢3(5,1 mg, 0,05(55 nil) a 4IM dioxártového roztoku HC1 ¢1,0 ml) sa miešala 30 minút pri izbovej teplote. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získal požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Surový materiál sa použil v nasledujúcom kroku bez P r e d c h á d z a j ú c e h o č i s t e n i. a .
LSI-IMS ¢0+14)--: vypočítané 539,3, zistené 539, 3.
291.0< b ) 2S, 3R, (5S-5, 10-diaza-2-< IM-hydroxykarboxamido) (5.....C IM- metylk arboxamido ) -~l.-oxa-4 oxo-3-( 3--f enyl· 1.....p r o p y 1) c v k 1 o t e t r a d e k á n ti y d r o c h 1 o r i d
Postupom, ktorý je analogický s postupom, P r e v o d e 2900Ch) n a 290í j C1), s a z 1 ú č e n 1 n a 2900C a ) požadovaný produkt <2(5,3 mg, 95% pre obidva kroky). ESI-I4S ( 11+14)-: vypočítané 449,3, zistené 449,4.
použitým pri previedla na
Príklad 2920
2920C a) 2S, 3R, 6S-10~-aeetyl~2- -C N-benzyloxykarboxamido) -5, 10-diaza- 6 - <IM - tí) e t v 1 kar b o x a m 1 d o ) -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - C 3 ·- fény 1 1. -propyDcykl o t e t r a d e k á n
Surový materiál 2910<a) odvodený od zlúčeniny 2900<h) <45,4 mg, 0,071 mmol) sa ošetril anhydridom kyseliny octovej <1,5 ml) a diizopropyletylamínom <0,040 ml, 3,2 ekviv.). Po 10 minútach sa reakčná zmes prudko ochladila nasýteným chloridom amónnym a e x t r a h o v a 1 a s a e t y I a c: e t á t o m . Z1 ú č e n é e x t r a k t y s a p r em y 11 nasýteným hydrogenuhllčitanom sodným a solankou, vysušili sa < P'lgStU) a zahustili. Silikagél.ová chromatograf ia < m e t a n o 1 / c h Z L o r o f o r · m, 5:9 5, p o t o m 7,5:92,5) p o s k y t ľl.. a p o ž a d o v a n ý p r o d u k t <3 2, 9 mg, 9 0 % p r e o h i. d v a kroky).
ESI - ľlS <11+14) U vypočítané 581,4, zistené 581,5.
292(ľ) 2S, 3R, 6SlQ-acetyl-5, 1.0~ diaza -2-< N-hydroxykar boxamldo) .... [--ini e v J |< a r i-, q x an) j ( ·| f ·,) „ j o x a 4o x 3 „ ζ 3. .. f.: e n v ] j —p r o p y 1) c y k 1 o t e t r a d e k á n
200
Postupom, ktorý je analogický s postupom, použitým pri prevode 2900(h) rta 2900(1), sa zlúčenina 2920(a) (31,8 mg, 0,0548 mmol) previedla na požadovaný produkt (24,0 mg, 89%). ESI-ľlS (ľl+H) * : vypočítané 491,3, zistené 491,4.
2930 2S, 13 S, 14 R-1. „ 7 - d i a z a - 8, ľ.E 5 - d i. o x o - 9 -· o x a -14 - i z o b u t y 1 - 2 - E g 1 v c: í n - N - h v d r o x y p i p e r i d i n ľl c y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - N - h y d r o x v k a r b o x a m i d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití. postupov analogických s vyššie uvedenými postupmi.
ESI-ľlS : zistené 527, 6 .
Príklad 2931
2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 1.5-dioxo-9-oxa-14-izobutyl-2-Ľglycín-M-(4-11 y d r o x y r· i. p e r i d í n ) ] c y |< 1 o p e n t a d e k á n -13 - N - b y d r o x y k a r b o x a m i d
Táto zlúčenina bola pripravená pri. použití postupov analogických s vyššie uvedenými postupmi.
ESI-ľlS: zistené 541,7.
Príklad 2940
2940( a) 2S, 3R, 6S-2-( N-benzyloxykarboxamido) -TO-benzénsulfonyl-5, 10--diaza-6-( N-met vikár boxamido) -l-oxa-4-oxo-3-( 3f e n v 1 -1 - p r o p y I.) c y k 1 o t e t r a d e k á n
Benzénsulfonylchlorid (0,13 ml, 25 ekviv.) sa pridal do zlúčeniny 2910( a) (23,2 mg, 0,0430 mmol) a 4-( M, N-dimetylamino).....
pyridínu (0,5 mg, 0,1 ekviv.) v pyridírie (1 ml). Po 30 minútach pri Izbovej teplote sa pridal nasýtený chlorid amónny (2 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyli, vodou a potom solankou, vysušili sa (ľlgSO^) a zahustili. Preparatívna chromatografia oa tenkej vrstve (metanol/metylénchlorid, 10:90) poskytla požadovaný produkt ( 11, 1 mg, 41%) .
ESI-ľlS (ľl+H)*: vypočítané 679,4, zistené 679,3.
201
Pr íl<3 ad 2940 '
S, 3 R, G S—i 0.....b e n z é n s u 3. f o n y 1 - 5, 1.0.....d 1. čí z a.....2 - C N - h y d r o x y k čí r b o x am i d o ) - 6 .... ( |\| e f ; y x k a r b o x a m i d o ) -- 1.....o x a - 4 - - o x o 3.....( 3 - f e n y 1 - 1 - p r o p y 1) c y k 1 o t e ť r a - deká n
Použitím postupu, ktorý je analógom postupu použitého pri konverzii 29Q0(h) na 2900 < i.), s či zlúčenina 2940( a) C 3.4 mg, 0,023.. mmol) pr e viedla na požadovaný produkt (3.2,7 mg, 3.00%), ktorý mal. formu bielej pevnej látky.
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 599.3, zistené 589,4.
Príklad 2950
2950C a ) 2 P, 3 S- 4 - b e n z y I. o x y - 3 - ( 2 - b r ómm e t y 3. - 2 - p r o p e n -1 - y 1) - - 2 - ( 2E.....3.....
- f e n y 1 - 2 - p r o p e n -1 - y 1) b u t y r y 1 - Mr :l 1 -1 - b u t o x y k a r b o n y 3. - L - o r n 11 í n - N-m etyl, am i d
Použitím postupu, ktorý je analógom postupu použitého pri. konverzii. 2900( o) na 2900 (d), sa zlúčenina 2900(c) (1,1.2 g, 2,03 mmol) nechala zreagovať s 3-bróm-2·-brómmetylpropénom za vzniku požadovaného bromidu (0,93 g, 67%), ktorý mal formu bielej pevnej látky.
ESI-MS CM+H)*; vypočítané 688,3, zistené 688,2.
2950( b ) 2 R, 3 S - 4 - b e n z. y 3. o x y.....3 - ( 2 -- b r é m m e t y 1 - 2 - p r o p e n - 3. - v 1) - 2 - ( 2Zľ - 3 -fény 1 - 2 - p r · o p e n.....3. - y I.) b u t vryl -- L - o r n i t í. n - N - m e t y 1 am i d h v d r o cti l o r i. d
Použitím postupu, ktorý je analógom syntézy 2900(e), sa zlúčenina 2950( a) (0,33 g, 0,48 mmol.) zbavila ochr anných skupín a P o s k y 11 a p o ž a d o v a n ý p r o d u k t. S u r o v á b i e 1 a p e v n á I á t k a s a p o u ž i. 1 a v nasledujúcom kroku bez predchádzajúceho čistenia.
E SI - M S ( M+H ) : v y p o č í t a n é 588, 3. z i. s t en é 588, 1.
2.02.
9 5 C) C c:) 2 S, 3 R, 6 S -10 - a c e t v 1 - 2. - bi e: n z v I. o x v m e t v 1 - 5, i 0 - d i. a za - 6 - ( M -m e t y 1.1< a r b) o x am i d o ) -12 -m e t v 1 é n -1. - o x a - 4 - o x o - 3 - ( 2E- 3 - f e n v ľl. .... 2 - p r o pi e n -1.....v 1) c v k I. o t r i deká n
Použitím postupu, ktorý je analógom konverzie 2900( d) oa 2900(e), sa sur ový materiál 2950C b) cyklizoval a uviedol do reakcie s anhydridom kyseliny octovej za vzniku požadovaného produktu <0,202 g, 76% pre: obidva kroky), ktorý mal formu bielej pevnej látky.
E S1 -1Ί S ( IΊ+H ) * : vy p o č í. t a n é 548,3, z i s t e n é 548, 4 .
2950( d) 2S, 3R, 6S, .1.2C R, S)-lO-acetyl-5, 10-diaza-2-hvdroxymetvl-6... ζ |\|..... m e t y i k a r b o x am i d o ) - i 2 -m e t y 1. - i - - o x a - 4 - o x o - 3 - (3-f e: n y ľl - i - p r o p y 1) c: y k 1 o t r i. d e k á o
Použitím postupu, ktorý je analógom konverzie 2900( e) na 2900(f), sa zlúčenina 2950( o) (0,20 g, 0,365 mmol) zredukovala vodíkom na požadovaný produkt (6,14 g, 83%), ktorý predstavoval neseparovatelnú zmes (1:1) dvoch diastereomérov.
ESI-I4S (M+H)*: vypočítané 462,3, zistené: 462,4.
2950(e) 2S, 3R, 6S, 12(R, S)-10-acetyl-b, t0~díaza-2-hydroxvkarbonyl m e t y ľl - G - ( M.....m e t y 1 kar- b o x ži m i d o ) -12 -m e t y 1 é n - í. -- o xa-4-oxo - 3 .....( 3 - f e: n y 1 - i - p r o p v 1) o y k 1 o t r i d e k á n
2906(
Použitím postupu, k tor ý g), sa z1účen1na 2950(d) je analógom konverzie: 2900( f) (0,14 g, 0,303 mmol) zoxidovala na na
P o ž a d o van ú k y s e ľl. i. n u ( 0, 113 g, 78%) .
ESľlľ-MS (M+H)*: vypočítané 476,3, zistené 476,3.
2950( f ) 2 S, 3 R, 6 S, 12 ( R, S ) — 10 - a c e: t y 1 - 2 -~ ( IM - b e n z y i oxykarboxamido) —
-- 5, 10 - d i a z a - 6 - (IM -m e: t v 1 k a r b o x am i. d o ) --12 - m e t y 1.....1 - o x a.....4 .....oxo - 3 - ( 3 - fény ľl.. -1 - p r o p y i.) c y k 1. o t r i, d e: k á n
Použitím postupu, ktorý je analógom konverzie: 2900(g) na 2900( h), sa zlúčenina 2950(e:) (0,113 g, 0, 237 mmol) previedla na požadovaný produkt (46 mg, 33%), ktorý m aľl. formu bielej pevnej
2(J3 látky.
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 581,3, zistené 581,2.
2950( g) 2S, 3R, 6S, 12(R, S)-10-acetyl -5, 10-diaza-2-(N-hydroxykarboxaroldo) -6-( IM-met vikár boxamido) -12-mety 1-1 - oxa -4-oxo-3-C 3.....
-- f e n v 1 -1 - p r o p v 1) c v k 1 o t r i. d es k á n
Použitím postupu, ktorý je arialógom konverzie 2900(h) na 2966(1), sa zlúčenina 2950(1) (51 mg, 0,088 mmol.) previedla rua p o ž a d o v a n ý p r o d u k t C 3 3 mg, 76%) .
ESI-MS (M+H)*: vypočítané 491,3, zistené 491,2.
Príklad 2969
S, b S, 12 R-12 - k a r b o x y - 3, 10 - d i o x o - 5 - IM -m e t v 1. k a r b n x a m 1 d o - 2 - f e n e t v 1. -1, 4, 9 - t r i a z a.....o y k i o t r i d e k á n t r i f 1 u ó r a o e t á t
2960 2S, 5 S, 1.2 R -12 - k a r boxy - 3, 1.0 - d :i. o x o - 5 - N - m e t y 1. kar b o x a m i d o - 2.....f e n e t y 1. -1., 4, 9 -1 r i a z a - c y k 1. o t r i, d e k á n t r i f1. u ó r a c e t á t
Zlúčenina 2960( d) (100 mg, 0,2 mmol.) sa pred pr idaním II-A (1,7 ml.) rozpustila v metylénchloride. Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. Roztok sa zahustil, a poskytol, titulnú z 1. ú č e n i n u (80 m g, 7 5 % ) .
MS (01) m/e 419 (M + D*.
2960 C a ) t-8utyl.es ter kysel. iny IM-( 9~ fluór enylme t oxykar bony 1.)
- D - ( a ) - a s p a r á g o vej a IM - m e t y 1. am i d u N x f ( b e n z y 1. o x v karbonyl.) -!._-( epsilori) -lyziriu </--1 - B u t y 1. e s t e r k y s e 1.1 n y
-asparágovej (5 g, 12,1 mmol.) ochladil na 0 °C. Postupne sa
4-metylmorfolín (4,4 ml,
IM a i t a - ( b e n z y 1 o x y k a r b o n y 1) -1... -1 y z g, 15, 7 mmol.) . Reakčná zmes miešala sa lb hodín. Roztok sa premyl
N—C 9 - f 1. u o r e n y 1. m e t o x y k a r b o n y 1.) — D - sa rozpustil v metylénchloride a pridali HOBt (í, 8 g, 13,3 mmol),
39,9 mmol), N-mety lamid f_nu (4,8 g, 1.4,5 mmol) a EDO (3,0 sa ohriala na Izbovú teplotu a vodným r oztok om
204 hydrogenuhličitanu· sodného, 102 vodným roztokom kyseliny citrónovej .'a roztokom soľanky. Organická vrstva sa vysušila a zahustila. Výsledný materiál sa čistil pomocou chromatografie a poskytol požadovaný ainid (3,1 g, 472).
MS (01) m/e 007 (M + 1)--.
2960(b) t-Butylester kyseliny D-(e>).....asparágove,i a M-metvlamldu
N.a-ť-- ( b e n z y 1 o x y k a r b o n y 1) - L, -·- ( e p s 11 o n ) - i y z í n u
Zlúčenina 2960(a) (3,1 g d 1 e t y 1 a m i. n u (7 m 1) r ozp u s t i 1 a v minú t. Roztok sa zahustil ti po
P o s k y t o 1 P o ž a d o v a n ý am í n (1, 9 g, 802 ) .
4, 6 mmol) sa pred pridaním DMF. Reakčná zmes sa miešala 20 vyčistení p o m o co u chrom a tog ra fi e
MS (Cl) m/e 405 (M 1)-.
2960(c) t - Bu ty1ester k yse1in y N-2 * -(benzy1-4 * -feny1butanoá t)-D-( p)-asparágove j a N-metylamld M. x f .-.,-·( benzy loxy kar bony 1) • - Ľ......( e p s i. 1 o n ) -1 v z i n u
Zlúčenina 2960( b) (220 mg, 0,5 mmol) sa pred pridaním Hunigovej bázy (0,09 ml, 0,5 mmol) a (R) - benzy 1-2-( trif luór-·· mety 1) s u 1 f o n y 1 o x y - 4.....f e n y I. b u t a n o á t u ( 19 0 m g, 0, 5 mm o I.) (B e n n i. o n,
C.; Brown, R.C.; Cook, A.R.;
R obi n so n, D. H. J. ľted. CHem. metylénchloride. F3o 15 hodinách s P om o o o u c t i r om a t og r a f i. e p osky t o 1 MS (01) m/e 717 (M + D*.
Manners, C.N.; Payling, D.W.;
1991, 94, 439) rozpustila v a roztok zahustil a po vyčistení sekundárny amín (290 mg, 802).
2960 ( d ) 2 S, 5 S, i 2 R -12 -1 - b u t y 1 k a r b o x y - 3, i 0 - - d i o x o - b - N -m e t y 1 k a r b o x a m i d o - 2 -- f e n e t y 1 -1, 4, 9 -1 r i a z a - c v k 1 o t r i. d e k á o
Zlúčenina 2660(c) (270 mg, 0,4 mmol) v metanole sa spolu s
102 Pd/C (60 mg) umiestila pod vodíkovú atmosféru. Po piatich hodinách sa roztok odfiltroval a zahustil.. Výsledný materiál sa rozpustil v DMF a pridal do roztoku BOP (150 mg, 0,4 mmol) a Hunigovej bázy (0,1 ml, 0,8 mmol) v DMF. Táto zmes sa miešala 24 hodín. Roztok sa zahustil a po vyčistení pomocou chromatografie
205 poskytol požadovaný trlamid (55 mg, 30%). IMS (01) m/e . 475 (IM + 1)-.
Príklad 2001
S, 5 S, 13 R -13 - k a r b o x y - 3, 10 - d i o x o - 5 - N - τη e t v 1 k a r b o x ani i d o - 2 - f e n e t y 1 - i ,4,9 -1 r 1 aza - c y k I. o t e t r a d e k á n t r i f 1 u ó r a c e t á t
2961 2S, b S, 1.3 R-13 - k a r b o x y - 3, 10 -· d i o x o - b - N - τη e t y 1 k a r b o x a τη 1 d o - 2 -
- f e n e t y 1 -1, 4, 9 -1 r i. a z a - e y k 1 o t e t r a d e k á n t r i f 1 u ó r a e e t á t
Zlúčenina 2961(d) (09 mg, 0,1 mmol) sa pred pridaním TFA (1 ml) rozpustila v metylénchloride. Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri. izbovej teplote. Roztok sa zahustil a poskytol titulnú z 1 ú č e n i n u ( 5 0 m g, 7 4 % ) .
IMS (Cl) m/e 433 (IM + D*.
2.9 01 ( a ) t - B u t y 1 e s t e r k v s e 1 i n v N - ( 9 - f I. u o r e n vime t o x v k a r b o n v 1) - D -( e)-glutámove. j a IM-metylamidu N... 3. Ά - ( b e n z y 1 o x y k a r b o n y 1) - L - ( e P s i 1. o n ).....i y z ί n u t - B u t y 1 e s t e r k y s e 1 i n y ď. N - F- m o c - 0 - g 1 u t ám o v e „ j ( b g sa (1, l'Li rozpustil v DIMF- a ochladil na 0 °C. 8 g, 13,3 mmol), 4......metylmorfolín
Postupne sa ( 4, 0 ml.
-Cbz-L- -lyzín-IM--metylkarboxamído. HCl (5 g, 12, 9 , 11, 8 mmol) pridal HOBt
36,6 mmol), mmol) a BOP (6,8 g, 15 miešala 1 mmol). Reakčná zmes sa hodín. Roztok stí n a riedil ohriala na Izbovú teplotu a etylacetátom a premyl vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 10% vodným roztokom kyseliny citrónovej a roztokom selanky. Organická vrstva sa vysušila a zahustila. Výsledný mater iál po vyčistení pomocou chromátogra f1e poskytol požadovaný amíd (8 g, kvánt.).
IMS (01) m/e 701 (ľl + 1)-.
2961 ( b) t-Butylester kyseliny D—( e,) —glutámove, i a IM-metylamidu N:L- (b e 11 z y 1 o x y k a r b o n y i.) - L - (e p s 11 on) - i y z i n u
Zlúčenina 2961(a) (8 g.
11,8 mmol) sa pred pridaním
206 cl i e t y 1 ani í n u < 3 6 m 1) minút. Roztok sa Posk y to1 po ž ado v a ný rozpustila v zahustil a arnin < 2, 9 g,
IMS CCI) m/e 479 C IM 1)-.
DľlF. Reakčná znieš sa miešala 45 po chromá tografick om vyčistení 49%) .
2961(c) t - B u t y I. e s t e r k v s e 1 i n v N - 2' - < b e o z v 1 - 4'.....f eny 1 b u t a n o á t) -- D •~< ia)-glutámove j a N-metylamidu N,-, x .f C b e nzvloxykarb o n v 1) - ··
- | „ ζ e p;;; j ] (1 r i) ..... ;j v z i. n u
Zlúčenina 2961<b) Cl g, 2,1 mmol) sa pred pridaním Hunlgovej bázy C 0, 4 ml, 2,1 mmol) a < R)-benzyl-2-Ctri flučrmetyl)sulfonyloxy--4~~f enylbutanoátu C 0, 6 mg, 2,1. mmol) (Bennion, C.; Broun, R. C.; Cook, A. R.; ľlanners, C. N.; Payllng, D.W.; Robinson, D. H. J. ľ!&d. CHem. 1991, 34, 439) rozpustila v metylénchloride. Po 15 hodinách sa roztok zahustil a po vyčistení pomocou chromatografi.e poskytol sekundárny amío <2,3 g, 78%).
IMS <C1) m/e 731 < ľl - D*.
2961< d ) 2 S, b S, 13 R-13 -1 - b u t y i k či r b o x y 3, 10 - d i. o x o - b - N -m e t y 1 k a r b o x am i. d o - 2 - f e n e t v 1 -1, 4, 9 -1 r i. aza c y k i. o t e t r a d e k á n
Zlúčenina s 10% Pd/C <430 a pol hodine sa m a t e r i. á 1 u < 4 0 0 roztoku BOP <454 v DľlF. Tá to zmes r o z t o k záhu s t i. 1 požadovaný trlamicl < 60 mg IMS <CI) m/e 489 < IM +· l)*.
2661Cc) <2,1. g, 2,9 mmol) v metariole sa spolu m g ) um i. e s t i. 1. a p o d v o cl í k o v ú a t m o s f é r u . P o š t y r o c; h roztok prefiltroval a zahustil. Čast výsledného mg, 0, 8 mmol) sa rozpustila v DľlF- ti pridala do mg, 1. mmol) a Hunlgovej bázy <0,3 ml, 1, Ei mmol) sa miešala 24 hodín. Po uplynutí, tejto doby sa a po vyčistení pomocou chromatografie poskytol
1.6%) .
207 i
Tabuíka 1
Pre cyk 3. o f ári s
Pŕ. R2 (CI-MS) ΧΠ B Pr. R2 (CI-MS) m b
1 . C02Me 406 2 CONH-cyklopentyl
3 C02Ec 4 CONH2
5 CO2iPr 6 CONHiPr
7 CO2(CH2)2°Me 8 CONH-terc.-butyl
9 CO2(CH2)2Ph 10 CONMe2
11 C02-tBu 12 CONEt2
13 CO2CH2CONHMe 14 CONH-3-indazolyl
15 CH20H 379 16 CONH-adamancyl
17 CH2OCH2CH3 18 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
19 CH2OCH2CH2CO2CH3 20 CONH(CH2)3-limidazolvl 500
21 CHOBn 22 CONHSO2NH2
23 CONH(CH2)2-2-pyridýl 497 24 CONHSO2CH3
25 CO (N-znorfolinyl) 26 CONHS02Ph
27 C0(N-Me-NDioerazinvl) 475 28 CONHS02Bn
29 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 30 CONHSO2-N-Meimidazolyl
31 CONH- cyklopropyl - 32 CONHSO2-p-NH2Ph
33 CONH-cyklobutyl 34 CONHSO2-p-MeOPh
35 CONHSOj-p-F-Ph 36 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
37 CONH(CH2)2NHSO2Me 38 CONH(CH2)4NHSO2Me
208
39 CONH-cyklohexyl 40 CONH(CH2?6NHSO2Me
41 C0NH-2-im-idazolyl 457 42 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
43 CH2SO2NHCH3 44 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
45 CH2SO2NHPh 46 CONH-SCH ( (CH2)3NH2)CONHMe
47 CH2SO2NK-|4-NH2Ph) 48 CONH-SCH [ (CH2)2NH2]CONHMe
49 2-imidazolyl 50 CONHMe 406
51 2-oxazoly 52 CONHCH2CONMe2
53 2-t iazolyl 54 CONHCH2CONHEC
55 2-benzinudazolyl 465 56 CONHCH2CONEC2 ·-
57 CONH-R-CH(CH3)Ph 58 CONHCH2CONHcyklopropyl
59 C0NH-S-CH(CH3)Ph 60 CONHCH2CONHcyklobutyl
61 C0NHCH2C0NHMe 463 . 62 CONHCH2CONHcyklopentyl
63 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 477 64 CONHCH2CONHcyklohexyl
65 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 477 66 CONHCH2CONH-terc. bucyl
67 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 505 68 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
69 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 70 CONH-S-CH{CH2“P MeOPh)CONHMe 583
71 CONH-SCH(CH2OH)CONHMe 493 72 CONHCH2CH2CONHMe 499
73 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 493 74 CONHCH2CH2CH2CONHMe
75 CONH-S-CH(CH20-CBu)CONHMe 549 76 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
77 CONH-R-CH(CH20-t' Bu)CONHMe 549 78 CONH-S(CH{CH2)3CH3)CONHMe
79 C0NH-CH(Ph)2 80 CONH(CH2)2c°2Me
81 CO-L-prolín -NHMe 82 CONH(CH2)2C°2H
83 C0NHCH2C0(NoiDerazinvl) 84 CONH-SCH[ (CH2)3NHBOC)CO2Me
85 CONHCH2CO(N-met ylN-oioerazinvl) 86 CONH-SCH [(CH2)3NHBOC)CONHMe
87 CONHCH2CO(N-acetylN-Piperazinyl) 88 CONH-S-CH( (CH2)3NH2)CO2Me
89 CONHCH2CO-Nmorfolín 90 CONH-SCH ( (CH2)4NH21CONH2 520
91 CONHCH2CO-[N-(4 hvdroxvDÍDeridinvl) 92 CONH(CH2)2Ph
93 CO2H 94 CONH(CH2)2(3,4. dimet oxyfenyl)
209
95 .· CONHBn 482 96 CONH(CH2)2-<n_ xnorfolinyl)
97 CONH-2-pyridyl 98 CONH(CH2)3 -(Nmorfolino )
99 CONH-Ph 100 CONHCH2CONH-(2pyridyl) .
101 CONH-3-pyridyl 102 CONHCH2CONH-O•pvridyl)
103 CONH-4-pyridyl '104 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
105 CONH“CH2CH(Ph)j 600.6 106 CONH (CHj) j (P-SOjNHjPh) 575
107 CONHCHj-2benzimidazol 522 108 CONH-2-benzimidazol 508
210
Tabuľka 2
F3r e-: cyklofán =
Px. R2 (CI-MS) xa 8 Pr. R2 (CI-MS) EB .
120 C02Me 435.3 121 CONH- cyklopentyl
122 CO2EC 123 CONH2
124 CO2ÍPr 125 CONHiPr
126 CO2 <CH2)2OMe 479.4 127 CONH- terc.-butyl
128 CO2(CH2)2Ph 525.4 129 CONWe2 446.5
130 CO2-tBu 131 CONEC2
132 CO2CH2CONHMe 429.4 133 C0NH-3-indazolyl
134 CH2OH 135 CONH-adamantyl
136 CH2OCH2CH3 137 CONHCH2(p-SO2NH2“Ph)
138 CH2OCH2CH2CO2CH3 139 CONH(CH2)3-limidazolyl 528.5
140 CHOBn 141 CONHSO2NH2
142 CONH_(CH2) 2-2-pyr idýl 525.5 143 CONHSO2CH3
144 CO(N-morfolinyl) 145 CONHSO2PH
146 CO(N-Me-Npiperazinyl) 503.6 147 CONHSO2Bn
14 8 CONH(CH2)2“(N-Me-Hpiperazinyl) 149 CONHSO2-N-Meimidazolyl
150 CONH-cyklopropyl 151 CONHSO2-p-NH2 Ph
152 CONH-cyklobutyl 153 CONHSO2~p-MeOPh
154 CONHSO2-p-F-Ph 155 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
156 CONH(CH2)2NHSO2Me 541.5 157 CONH(CH2)4NHSO2Me 569.5
158 CONH-cyklohexyl 502.5 159 CONH(CH2)6NHSO2Me 597.6
211
160 CONH-2-imidozolyl 161 CONH-R-CH (CH?CH(CH3)2)CONHMe
162 CH2SO2NHCH3 163 CONH-S-CH [(CH2)4NH2ICONHMe
164 CH2SO2NHPh 165 CONH-SCH ( (CH2)3NH21CONHMe 548.5
166 CH2SO2NH-[4-NH2PH] 167 CONH-SCH [ (CH2)2NH2JCONHMe
168 2-imiäazolyl 169 CONHMe 434.4
170 2-oxazoly 171 CONHCH2CONMe2
172 2-c iazolyl 173 CONHCH2CONHEC
174 2-benzimidazolyl 175 CONHCH2CONEt2
176 CONH-R-CH(CH3)Ph 177 CONHCH2CONHcyklopropyl
178 CONH-S-CHCCH3)Ph 179 CONHCH2CONHcyklobutyl
180 CONHCH2CONHMe 491.5 181 CONHCH2CONHcyklopentyl
182 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 505.6 183 CONHCH2CONHcyklohexyl
184 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 505.5 185 CONHCH2CONH-terc. butyl
186 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 187 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
188 CONH-SCH (CH2SH)CONHMe 189 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
19.0 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 191 CONHCH2CH2CONHMe
192 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 193 CONHCH2CH2CH2CONHMe
194 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 577.6 195 CONH-SCH CCH2CH2OH)CONHMe
196 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 197 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
198 CONH-CH(Ph>2 199 CONH(CH2)2c°2Me 506.4
200 CO-L-prolín -NHMe 201 CONH(CH2)2CO2H 492.3
202 CONHCH2CO(Npiperazinvl) 203 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me 649.5
204 CONHCH2CO(N-methyl-NpiDerazinyl) 205 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC)CONHMe .648.6
206 CONHCH2CO(N-acetyl-NoiDerazinyl) 207 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me 549.5
208 CONHCH2CO-Niaoxfolinol 209 CONH-SCH ( (CH2)4NH2]CONH2 548.5
210 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxvDiperidinvl)1 211 CONH(CH2)2Ph 524.5
212 CO2H 421.4 213 CONH(CH2)2“(3,4 , dimet oxyphenvl) 584.6
214 CONHBn 510.5 215 CONH(CH2)2-(Nmorfolino) 533.5
212
216 CONH-2-pyridyl 217 CONH(CH2)3“(N. morfolino) 547.5
218 CONH-Ph 219 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
220 CONH-3-pyridyl 221 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
222 CONH-4-pyridyl 223 CONHCH2CONH-(4pvridyl)
224 CONH-CHjCH (Ph) j 600.6 225 C0NH(CHj)j(P-SO2NHjPh) 603.6
213
Tabuíka 3
Pr. R2 (CI-HS) ae Pr. R2 (CI-HS) ae
240 CO2Me 241 CONH-cyklopentyl
242 CO2EC 243 CONH2
244 CO2ÍPr 245 CONHiPr
246 CO2(CH2)2°Me 247 CONH-terc.-butyl
248 CO2(CH2)2Ph 249 CONMe2
250 CO2~CBu 251 CONEC2
252 CO2CH2CONHMe 253 CONH-3-indazolyl
254 CH2OH 255 CONH-adamanty1
256 CH2OCH2CH3 257 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
258 CH2OCH2CH2CO2CH3 259 CONH(CH2)3-limidazolvl
260 CHOBn 261 CONHSO2NH2
262 CONH(CH2)2-2-pyridyl 263 CONHSO2CH3
264 CO(N-morfolinyl) 265 CONHSO2Ph
266 CO(N-Me-N-piperazinyl) 267 CONHSO2B11
268 CONH(CH2)2~(N-Me-NpiDerazinyl) 269 CONHSO2-N-Meimidazolyl
270 CONH-cyclopropy1 271 CONHSO2-p-NH2Ph
272 CONH-cyklobutyl 273 CONHSO2-p-MeOPh
214
274 CONHSO2-p-F-Ph 275 CONH-S-CH [CHoCH(CH3)2]CONHMe
276 CONH(CH2)2NHSO2Me 277 CONH(CH2)4NHSO2Me
278 CONH-cyklohexyl 279 CONH(CH2)6NHSO2Me
280 CONH-2-inu.dozolyl 281 CONH-R-CH (CHjCH(CH3)2)CONHMe
282 CH2SO2NHCH3 283 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
284 CH2SO2NHPh 285 CONH-SCH ( (CH2)3NH2)CONHMe
286 CH2SO2NK-[4-NH2Ph] 287 CONH-SCH [ (CH 2) 2NH2) CONHMe
288 2-imidazolyl 289 CONHMe
290 2-oxazoly 291 CONHCH2CONMe2
292 2-c iazolyl 293 CONHCH2CONHEC
294 2-benzimidazolyl 295 CONHCH2CONEC2
296 CONH-R-CH(CH3)Ph 297 CONHCH2CONHcyklopropyl
298 CONH-S-CH(CH3)Ph 299 ČONHCH2.CONHcyklobutyl
300 CONHCH2CONHMe 301 CONHCH2.CONHcyklopentyl
302 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 303 CONHCH2CONHcyklohexyl
304 CONH-P.-CH (CH3 ) CONHMe 305 CONHCH2CONH- terc. butyl
306 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 307 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
308 CONH-SCH (CH2SH)CONHMe 309 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
310 CONH-SCH (CHjOH)CONHMe 311 CONHCH2CH2CONHMe
312 CONH-RCH (CHjOH) CONHMe 313 CONHCH2CH2CH2CONHMe
314 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 315 CONH-SCH ( CH2CH2OH ) CONHMe
316 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 317 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
318 CONH-CH(Ph)2 319 CONH (CH2) 2co2Me
320 CO-L-prolín -NHMe 321 CONH(CH2)2CO2H
322 CONHCH2COÍNDÍDerazinyl) 323 CONH-SCH((CH2)3NHBOC)CO2Me
324 CONHCH2CO(N-mefc yl-NpiDerazinvl) 325 CONH-SCH((CH2)3NHBOC]CONHMe
326 CONHCH2CO(N-acetyl-NpÍDerazinvl) 327 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
328 CONHCH2CO-Nmorfolino 329 CONH-SCH [(CH2)4NH2lCONH2
215
330 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxyDÍDeridinvl)1 331 CONH(CH2)2Ph
332 CO2H 333 CONH(CH2)2-<3,4,dimet oxyfenyl)
334 CONHBn 335 CONH(CH2)2(Nmorfolino)
336 CONH-2-pyridyl 337 CONH(CH2)3“(Nmorfolino)
338 CONH-Ph 339 CÓNHCH2CONH-(2pvridyl)
340 CONH-3-pyridyl 341 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
342 CONH-4-pyridyl 343 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
344 CONH-CHjCH (Phj 3 600.6 345 CONH (CHj) J (P - SOjNH JPh) 603.6
216
Tabuľka 4
Pre cyklofári:
Pr, R2 (CI-MS) zas Pr. R2 (CI-MS) ne
350 C02Me 351 CONH-cyklopentyl
352 C02EC 353 CONH2
354 C02ÍPr 355 CONHiPr
356 CO2(CH2)2OMe 357 CONH-terc.-butyl
358 CO2(CH2)2Ph 359 CONMe2
360 CC>2-tBu 361 CONEC2
362 CO2CH2CONHMe 363 CONH-3-indazolyl
364 CH2OH 365 CONH-adamantyl
366 CH2OCH2CH3 367 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
368 CH2OCH2CH2CO2CH3 369 CONH(CH2)3-1imidazolvl
370 CHOBn 371 CONHSO2NH2
372 CONH(CH2)2-2-pyridyl 373 CONHSO2CH3
374 CO(N-morfolinyl) 375 CONHSO2Ph
376 C0(N-Me-NDiDerazinyl) 377 CONHSO2Bn
378 CONH(CH2)2 ~(N-Me-Npiperazinyl) 379 CONHSO2-N-Meimidazolyl
380 CONH-cyklopropyl 381 CONHSO2-P~NH2Ph
382 CONH-cyklobutyl 383 CONHS02-p-MeOPb
23..7
384 CONHSO2-p-F-Ph 385 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2ICONHMe
386 CONH(CH2)2NHSO2Me 387 CONH(CH2)4NHSO2Me
388 CONH-cyklohexyl 389 CONH(CH2)6NHSO2Me
390 CONH-2-inú.dozolyl 391 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
392 CH2SO2NHCH3 393 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
394 CH2SO2NHPh 395 CONH-SCH [(CH2)3NH2ICONHMe
396 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 397 CONH-SCH [ (CH2)2NH2ICONHMe
398 2-imidazolyl 399 CONHMe
400 2-oxazoly 401 CONHCH2CONMe2
402 2-t iazolyl 403 CONHCH2CONHEC
404 2-benzimidazolyl 405 CONHCH2CONEC2
406 CONH-R-CH(CH3)Ph 407 CONHCH2CONHcyklopropyl
408 CONH-S-CH(CH3)Ph 409 CONHCH2CONHcyklobutyl
410 CONHCH2CONHMe 411 CONHCH2CONHzyklopentyl
412 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 413 CONHCH2CONHcvklohexyl
414 CONH-R-CH{CH3)CONHMe 415 CONHCH2CONH-terc. butvl
416 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 417 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
418 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 419 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
420 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 421 CONHCH2CH2CONHMe
422 CONH-RCH(CH2OH)CONHMe 423 CONHCH2CH2CH2CONHMe
424 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 425 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
426 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 427 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
428 CONH-CH(Ph)2 429 CONH(CH2)2C°2Me
430 CO-L-prolin -NHMe 431 CONH(CH2)2CO2H
432 CONHCH2CO(NpiDerazinvl) 433 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC)CO2Me
434 CONHCH2CO(N-mechyl-NpiDerazinyl) 435 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOCJCONHMe
436 CONHCH2CO(N-acetyl-Npiperazinvl) 437 CONH-S-CH[(CH2)3NH2)c°2Me
438 CONHCH2CO-Nftiorfolino 439 CONH-SCH((CH2)4NH2lCONH2
2:1.8
440 CONHCH2CO-[N-(4 hydŕoxvpiDeridinvl)) '441 CONH(CH2)2ph
442 co2h 443 CONH CCH2) 2~ V3 ·4 · dime t oxyfenyl)
444 CONHBn 445 CONH(CH2)2'(Nmorfolino )
446 CONH-2-pyridýl 447 CONH(CH2)3(Nmorfolino )
448 CONH-Ph 449 CONHCH2CONH- (2pyridvl)
450 CONH-3-pyridyl 451 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
452 CONH-4-pyridyl 453 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
454 CONH-CHjCH (Ph) j 455 CONH (CHj) j ( P-SOjNHjPh)
2X9
Tabuika 5
Pre cyklofári:
Pr. F2 (CI-HS) ββ Pr. R2 (CI-HS) 3AB
47C C02Me 471 CONH-cyklopentyl
472 CO2Et 473 CONH2
474 CO2ÍPr 475 CONHiPr
476 CO2(CH2>20Me 477 CONH-terc.-butyl
478 CO2(CH2)2Ph 479 CONMe2
480 CO2-tBu 481 CONEC2
482 CO2CH2CONHMe 483 C0NH-3-indazolyl
484 ch2oh 485 CONH-adamantyl
486 CH2OCH2CH3 487 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
488 CH2OCH2CH2CO2CH3 489 CONH(CH2)3-1imidazolyl
490 CHOBn 491 CONHSO2NH2
492 CONH(CH2)22-pyridyl 493 CONHSO2CH3
494 CO(N-morfolinyl) 495 CONHSO2Ph
496 CO(N-Me-Npiperazinyl) 497 CONHSO2Bn
498 CONH(CH2)2(N-Me-Npiperazinyl) 499 C0NHSO2-N-Meimidazolvl
500 CONH-=yklopropy1 501 CONHSO2-p-NH2Ph
502 CONH-cyklobutyl 503 CONHSO2-p-MeOPh
220
504 CONHSO2-p-F-Ph 505 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2l.CONHMe
506 CONH(CH2)2NHSO2Me 507 CONH (CH2) 4NHSO2Me
508 CONH-cyklohexyl 509 CONH(CH2) 6NHSO2Me
510 C0NH-2-inddozolyl 511 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
512 CH2SO2NHCH3 513 CONH-S-CH [ (CH2)4NH2JCONHMe
514 CH2SO2NHPh 515 CONH-SCH ((CH2)3NH2)CONHMe
516 CH2SO2NH-(4-NH2Ph] 517 CONH-SCH! (CH2)2NH2]CONHMe
518 2-imidazolyl 519 CONHMe
•520 2-oxazoly 521 CONHCH2CONMe2
522 2-c iazolyl 523 CONHCH2CONHEC
524 2-benzimidazolyl 525 CONHCH2CONEl2
526 CONH-R-CH(CH3)Ph 527 CONHCH2CONHcyklopropyl
528 CONH-S-CH(CH3)Ph 529 CONHCH2CONHcyklobutyl
530 CONHCH2CONHMe 531 CONHCH2CÓNHcyklopentyl
532 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 533 CONHCH2CONHcyklohexyl
534 CONH-R-CH(CH3)CONHHe 535 CONHCH2CONH-terc. butyl
536 CONH-S-CHÍ2propyl)CONHMe 537 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
538 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 539 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
540 CONH-SCH (CH 2 OH) CONHMe 541 CONHCH2CH2CONHMe
542 CONH-RCH (CH 2OH) CONHMe 543 CONHCH2CH2CH2CONHMe
544 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 545 CONH-SCH (CH2CH2OH)CONHMe
546 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 547 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
548 CONH-CH(Ph)2 549 CONH(C'l2) 2εθ2Μβ
550 CO-L-prolín -NHMe 551 CONH(CH2)2^02^
552 CONHCH2CO(NDiDerazinyl) 553 CONH-SCH! (CH2)3NHB0C]CO2Me
554 CONHCH2CO(N-met yl-NpiDerazinyl) 555 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC]CONHMe
556 CONHCH2CO{N-acetyl-NpiDerazinyl) 557 CONH-S-CH[ (CH2)3NH2)CO2Me
558 ; CONHCHoCO.-Nmorfolino1 559 CONH-SCH [ (CH2)4NH2)CONH2
221.
560 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxypineridinvl) 1 561 CONH (CH2) 2ph
562 co2h 563 CONH(CH2)2-(3,4,dimet oxyfenyl)
564 CONHBn 565 CONH(CH2)2~ (Nmorfolino)
566 CONH-2-pryidyl 567 CONH(CH2)3-(N- . morfolino)
568 CONH-Ph 569 CONHCH2CONH- (2pyridyl)
570 CONH-3-pyridyl 571 CONHCH2CONH- (3pyridyl)
572 CONH-4-pyridyl 573 CONHCH2CONH- (4pyridyl)
574 CONH-CH2CH (Ph) j 575 CONH (CH,) 2 < P- SOjNHjPh)
222
Tabuľka 6
Pre cykl.o f á n =
Pr. R2 (CI-MS) zas Pr. R2 (CI-MS) as:
600 CC>2Me 601 CONH-cyklopentyl
602 CO2EC 603 CONH2
604 CO2ÍPr 605 CONHiPr
606 CO2(CH2)2OMe 607 CONH-terc.-butyl
608 CO2(CH2)2Ph 609 CONMe2
610 CO2-tBu 611 CONEC2.
612 CO2CH2CONHMe 613 CONH-3-indazolyl
614 CH2OH 615 CONH-adamantyl
616 CH2OCH2CH3 617 CONHCH2(p-SO2NH2-Pb)
618 CH2OCH2CH2CO2CH3 619 CONH(CH2)3-1imidazolyl
620 CHOBn 621 CONHSO2NH2
622 CONH(CH2)2“2-pyridýl 623 CONHSO2CH3
624 CO(N-morfolinyl) 625 CONHSO2Ph
626 CO(N-Me-NDiDerazinyl) 627 CONHSO2Bn
628 CONH (CH2)2(N-Me-NDÍDerazinyl) 629 CONHSO2-N-Meimidazolyl
630 CONH-cyklopropyl 631 CONHSO2-P-NH2PH
632 CONH-cyklobutyl 633 CONHSO2-p-MeOPh
634 CONHSO2-P-F-Ph 635 CONH-S-CH (CH2CHCCH3)21CONHMe
223
636 CONH(CH2)2NHSO2Me 637 CONH(CH2)4NHSO2Me
638 CONH-cyklohexyl 639 CONH(CH2)6NHSO2Me
640 CONH-2-imidozolyl 641 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
642 CH2SO2NHCH3 643 CONH-S-CH ((CH?)4NH2]CONHMe
644 CH2SO2NHPh 645 CONH-SCH ( (CH2)3NH2)CONHMe
646 CH2SO2NH-[4-NH2PH) 647 CONH-SCH [ <CH2)2NH2)CONHMe
648 2-imidazolyl 649 CONHMe
650 2-oxazoly 651 CONHCH2CONMe2
652 2-c iazolyl 653 CONHCH2CONHEC
654 2-benzimidazolyl 655 CONHCH2CONEC2
656 CONH-R-CH(CH3)Ph 657 CONHCH2CONHcyklopropyl
658 CONH-S-CH(CH3)Ph 659 CONHCH2CONHcyklobutyl
660 CONHCH2CONHMe 661 CONHCH2CONHcyklopentyl
662 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 663 CONHCH2CONHcyklohexyl
664 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 665 CONHCH2CONH-terc. butvl
666 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 667 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
668 CONH-SCH (CH2SH)CONHMe 669 CONH-S-CH(CH2~pMeOPh)CONHMe
670 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe 671 CONHCH2CH2CONHMe
672 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 673 CONHCH2CH2CH2CONHMe
674 CONH-S-CH(CH2O-t’ Bu)CONHMe 675 CONH-SCH (CH2CH2OH)CONHMe
676 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 677 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
678 CONH-CH(Ph)2 679 CONH(CH2)2CO2Me
680 CO-L-prolín -NHMe 681 CONH(CH2)2CO2H
682 CONHCH2CO(NDiDerazinyl) 683 CONH-SCH I (CH2)3NHBOC)CO2Me
684 CONHCH2CO(N-methyl-Npiperazinvl) 685 CONH-SCH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
686 CONHCH2CO(N-acetyl-NpiDerazinyl) 687 CONH-S-CH((CH2)3NH2)CO2Me
688 CONHCH2CO-Nmorfolino 689 CONH-SCH( (CH2)4NH21CONH2
690 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxvoioeridinvl)) 691 CONH(CH2>2Ph
224
692 CO2H 693 CONH(CH2)2<3 · 4> ~ dimet oxyfenyl)
694 CONHBn 695 CONH(CH2)2~<nmorfolino)
696 CONH-2-pyridýl 697 CONH(CH2)3(Nmorfolino)
698 CONH-Ph 699 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
700 CONH-3-pyridyl 701 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
702 CONH-4-pyridyl 703 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
704 CONH-CHjCH (Ph)2 705 CONHCCHJjCP-SOjNH,Ph)
225
Tabuíka 7
Pre cyklofán:
Pr. R2 (CI-HS) bb Pr. R2 (CI-HS) bb
710 CO2Me 435 711 CONH- cyklopentyl
712 CO2Ec 713 CONH2
714 CO2iPr 715 CONHiPr
716 C02(CH2)2OMe 717 CONH-terc.-butyl
718 CO2(CH2)2Ph 719 CONMe2
720 CO2-tBu 721 CONEC2
722 CO2CH2CONHMe 723 CONH-3-indazolyl
724 CH2OH 725 CONH-adamancyl
726 CH2OCH2CH3 727 CONHCH2 (p-SO2NH2-Ph)
728 CH2OCH2CH2CO2CH3 729 CONH(CH2)3-1 inddazolyl
730 CHOBn 731 CONHSO2NH2
732 CONH(CH2)2“2-pyridýl 733 CONHSO2CH3
734 CO(N-morfolinyl) 735 CONHS02Ph
736 CO(N-Me-Npiperazinvl) 737 CONHSO2Bn
738 CONH (CH2)2-(N-Me-Npiperazinvl) 739 C0NHS02-N-Meimidazolyl
740 CONH- cyklopropyl 741 CONHSO2-P-NH2P^
742 CONH- cyklobutyl 743 CONHSO2-p-MeOPh
744 CONHSO2-P-F-PH 745 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
226
746 CONH(CH2)2NHSO2Me 747 CONH(CH2)4NHSO2Me
748 CONH-cyklohexyl 749 CONH(CK2)6NHSO2Me
750 CONH-2-imidozolyl 751 CONH-R-CH [CH?CH(CH3)2JCONHMe
752 CH2SO2NHCH3 753 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
754 CH2SO2NHPh 755 CONH-SCH [(CH2)3NH2iCONHMe
756 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 757 CONH-SCH [ (CH2)2NH2)CONHMe
758 2-iraidazolyl 759 CONHMe 434
760 2-oxazoly 761 CONHCH2CONMe2
762 2-t iazolyl 763 CONHCH2CONHEC
764 2-benzimidazolyl 765 CONHCH2CONEC2
766 CONH-R-CH(CH3)Ph 767 CONHCH2CONHcyklopropyl
768 CONH-S-CK(CH3}Ph 769 CONHCH2CONHcyklobutyl
770 CONHCH2CONHMe 771 CONHCH2CONHcyklopentyl
772 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 773 CONHCH2CONHcyklohexyl
774 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 775 CONHCH2CONH-terc. butyl
776 CONK-S-CH(2propy1)CONHMe 777 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
778 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 779 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
780 CONH-SCH(CH2OH)CONHMe 781 CONHCH2CH2CONHMe
782 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 783 CONHCH2CH2CH2CONHMe
784 CONH-S-CH(CH2O-t’ Bu)CONHMe 785 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
786 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 787 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
788 CONH-CH(Ph)2 789 CONH(CH2)2C°2Me
790 CO-L-prolín -NHMe ' 791 CONH(CH2)2CO2H
792 CONHCH2CO{Npioerazinyl) 793 CONH-SCH ( (CH2)3NHBOCJCO2Me
794 CONHCH2CO(N-mechyl-NpiDerazinyl) 795 CONH-SCH ( (CH2) 3NHBOC) CONHMe
796 CONHCH2CO(N-acetyl-NpiDerazinyl) 797 CONH-S-CH((C»2)3NH2]CO2Me
798 CONHCH2CO-Nmorfolino 799 CONH-SCH [(CH2)4NH2)CONH2
800 CONHCH2CO-(N-(4 hvdroxvpiDeridinyl)] 801 CONH(CH2)2ph
27Ί
802 CO2H 803 CONH(CH2)2-(3,4,dimet oxyfenyl)
804 CONHBn 805 CONH(CH2)2-<N' morfolino)
806 CONH-2-pyridyl 807 CONH(CH2)3-(Nmorfolino )
808 CONH-Ph 809 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
810 CONH-3-pyridyl 811 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
812 CONH-4-pyr idýl 813 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
814 CONK-CH2CH(Ph)j 815 CONH(CHj) j(P-S02NH2Ph)
228
Tabuíka 8
Pre cyklický karbaniát ·.
Pr. R2 (ČI-KS) tt6 Pr. R2 (CI-HS) SXB
820 CO2Me 821 CONH-cyklopentyl
822 CO2Et 823 CONH2
824 CO2iPr 825 CONHiPr
826 CO2(CH2)20He 827 CONH-terc.-butyl
828 CO2(CH2)2Ph 829 C0NMe2
830 CO2-tBu 831 CONEC2
832 CO2CH2CONHMe 833 CONH-3-indazolyl
834 ch2oh 835 CONH-adamantyl
836 CH2OCH2CH3 837 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
838 CH2OCH2CH2CO2CH3 839 CONH(CH2)3-limidazolvl
840 CHOBn 841 CONHSO2NH2
842 CONH(CH2)2-2-pyridýl 843 CONHSO2CH3
844 CO(N-morfolinyl) 845 CONHSO2Ph
846 CO(N-Me-Npiperazinyl) 847 CONHSO2Bn
848 CONH(CH2)2(N-Me-NpiDerazinyl) 849 CONHSO2-N-MeimidazolYl
850 CONH- cyklopropyl 851 CONHSO2-p-NH2Ph
852 CONH-cyklobutyl 853 CONHSO2-p-MeOPh
854 CONHSO2-p-F-Ph 855 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
2.29
856 CONH(CH2)2NHSO2Me 857 CONH(CH2)4NHSO2Me
858 CONH-(4hydroxy cyklohexyl 542.5 859 CONH(CH2)6NHSO2Me
860 C017H-2-iniidozolyl 861 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
862 CH2SO2NHCH3 863 CONH-S-CH [(CH2)4NH2JCONHMe
864 CH2SO2NHPh 865 CONH-SCH [ (CH2)3NH2ICONHMe
866 CH2SO2NH-[4-NH2PhJ 867 CONH-SCH [( CH2 ) 2NH21CONHMe
868 2-itaidazolyl 869 CONHMe 429.3
870 2-oxazoly 871 CONHCH2CONMe2 500.3
872 2-c iazolyl 873 CONHCH2CONHEC
874 2-benzimidazolyl 875 CONHCH2CONEt2
876 CONH-R-CH(CH3) Ph 877 CONHCH2CONHcyklopropyl
878 CONH-S-CH(CH3)Ph 879 CONHCH^CONHcyklobutyl
880 CONHCH2CONHMe 486.5 881 CONHCH2CONHcyklopentyl
882 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 883 CONHCH2CONHcyklohexyl
884 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 885 CONHCH2CONH-terc. butvl
886 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 887 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
888 CONH-SCH (CH2SH)CONHMe 889 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
890 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe 891 CONHCH2CH2CONHMe
892 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 893 CONHCH2CH2CH2CONHMe
894 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 895 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
896 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 897 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
898 CO-L-prolinol 556.5 899 CONH(CH2)2CO2Me
900 CO-L-prolín -NHMe 901 CONH(CH2)2CO2H
902 CONHCH2CO(NDiDerazinyl) 903 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
904 CONHCH2CO(N-mechyl-NpiDerazinyl) 555.5 905 CONH-SCH [ (CH2)jNHBOCICONHMe
906 CONHCH2CO(N-ethyl -NDiDerazinvl) 569.6 907 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
908 CONHCH2CO-Nmorfolino . 542.5 909 CONH-SCH[(CH2)4NH2ICONH2
230
910 CONHCH2CO-[N-(4 hvdŕoxyx>ÍDeridinvl) ] 555.7 911 CONH(CH2)2Ph
912 CO2H 913 CONH(CH2)2-f3,4.dimet oxyfenyl)
914 CONHBn 915 CONH(CH2)2(Nmorfolino.)
916 CONK-2-pryidyl 496.5 917 CONH(CH2)3(Nmorfolino.)
918 CONH-Ph 919 CONHCH2CONH-(2pyridyl) 549.5
920 CONH-3-pyridyl 921 CONHCH2CONH- (3pyridyl)
922 CONH-4-pyridyl 923 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
924 CONH-CHjCH (Ph) 2 925 CONH-4-(N-ec oxv karbonylpiperidinyl 570.5
926 CONH-2-(3mec yl)T iazolyl 512.4 927 CONHCHjCNH-2(3,4,5,6tetrahydropyridinyl) 553.6
928 CONHCHjCO-2-(3met vl)l iazolyl 569.3 929 CONHCHj-2-pyridyl 506.5
231
Tabulka 9
P r e cyklický k a r b a m á t =
Pr. R2 (CX-HS) zas Pr. R2 (CI-MS) ms
930 CO2Me 931 CONH-cyklopentyl
932 CO2Ec 933 CONH2
934 CO2iPr 935 CONHiPr
936 CO2(CH2)2OMe 937 CONH-terc.-butyl
938 CO2(CH2)2Ph 939 CONMe2
940 CO2-cBu 941 CONEC2
942 CO2CH2CONHMe 943 CONH-3-indazolyl
944 CH2OH 945 CONH-adamantyl
946 CH2OCH2CH3 947 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
948 CH2OCH2CH2CO2CH3 949 CONH(CH2)3-1imidazolyl
950 CHOBn 951 CONHSO2NH2
952 CONH(CH2)2-2-pyridyl 953 CONHSO2CH3
954 CO(N-morfolinyl) 955 CONHSO2Ph
956 CO(N-Me-NpiDerazinyl) 957 CONHSO2Bn -
958 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinvl) 959 CONHSO2-N-Meinddazolyl
960 CONH-cyklopropyl 961 CONHS02-p-NH2Ph
962 CONH-cyklobutyl 963 CONHS02-p-MeOPh
964 CONHS02-p-F-Ph 965 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2lCONHMe
966 CONH(CK2,2NHSO2Me 967 CONH{CH2)4NHSO2Me
232
968 CONH-cyklohexyl 969 CONHCCH2)6NHSÔ2Me
970 CONH-2-inu.dozolyl 971 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2lCONHMe
972 CH2SO2NHCH3 973 CONH-S-CH [(CH2)4NH2lCONHMe
974 CH2SO2NHPh 975 CONH-SCH [ (CH2)3NH2lCONHMe
976 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 977 CONH-SCH [(CH2)2NH2]CONHMe
. 978 2-imidazolyl 979 CONHMe
980 2-oxazoly 981 CONHCH2CONMe2
982 2-t iazolyl 983 CONHCH2CONHEC
984 2-benzimidazolyl 985 CONHCH2CONEC2
986 CONH-R-CH(CH3)Ph 987 CONHCH2CONHcyklopropyl
988 CONH-S-CH(CH3)Ph 989 CONHCH2CONHcyklobutyl
990 CONHCH2CONHMe 991 CONHCH2CONHcyklopentyl
992 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 993 CONHCH2CONHcyklohexyl
994 CONn-R-CH(CH3)CONHMe 995 CONHCH2CONH-terc. butyl
996 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 997 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
998 CONH-SCH (CH2S.H) CONHMe 999 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1000 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 1001 CONHCH2CH2CONHMe
1002 CONH-P.CH(CH2OH)CONHMe 1003 CONHCH2C H2CH2 CONHMe
1004 CONH-S-CH(CH2O-ĽBu)CONHMe 1005 CONH-SCH (CH2CH2OH)CONHMe
1006 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 1007 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1008 CONH-CH(Ph)2 1009 CONH(CH2)2CO2Me
1010 CO-L-prolín -NHMe 1011 CONH(CH2)2CO2H
1012 CONHCH2COCNDÍDerazinvl) 1013 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC)CO2Me
1014 CONHCH2CO(N-mechylN-piperazinyl) 1015 CONH-S-CH ((CH 2)3 NHBOC]CONHMe
1016 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1017 CONH-S-CH((CH2)3NH2]CO2Me
1018 CONHCH2CO-Nmor^olino 1019 CONH-SCH [(CH2)4NH2JCONH2
1020 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxvniDeridinvl)) 1021 CONH(CH2)2Ph
1022 CO2H 1023 CONH(CH2)2<3,4 , dimet oxyfenyl)
233
1024 CONHBn 1025 CONH(CH2)2-(Ňmorfolinoi)
1026 CONH-2-pyridyl 1027 CONH(CH2)3“(Nmorfolino )
1028 CONH-Ph 1029 CONHCH2CONH-(2pvridyl)
1030 CONH-3-pyridyl 1031 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1032 CONH-4-pyridyl 1033 CONHCH2CONH-(4pyridvl)
1034 CONH-CHjCH (Ph) 2 1035 CONH < CH,) 2 ( P-SOjNHjPh)
234
Tabuíka 10
Pre cyklický karbaniát;
Pŕ. R2 (CI-KS) SXB Pr. R2 (CI-HS) SXB
1050 CO2Me 1065 CONH-cyklopentyl
1051 CO2Ec 1066 CONH2
1052 CO2iPr 1067 CONHiPr
1053 C02(CH2)2OHe 1068 CONH-terc.-butyl
1054 CO2(CH2)2Ph 1069 CONMe2
1055 CO2-tBu 1070 CONEC2
1056 C02CH2CONHMe 1071 CONH-3-indazolyl
1057 CH2OH 1072 CONH-adamantyl
1058 CH2OCH2CH3 1073 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1059 CH2OCH2CH2CO2CH3 1074 CONH(CH2)3-1imidazolvl
1060 CHOBn 1075 CONHSO2NH2
1061 CONH(CH2)2-2pyridvl 1076 CONHSO2CH3
1062 CO(N-morfolinyl) 1077 CONHSO2Ph
1063 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1078 CONHSO2Bn
1064 CONH(CH2)2-(N-He-NpiDerazinyl) 1079 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1080 CONH- cyklopropyl 1107 CONHSO2-p-NH2Ph
235
1081 CONH-cyklobutyl 1108 CONHSO2-p-MeOPh
1082 CONHSO2-p-F-Ph 1109 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
1083 CONH(CH2,2NHSO2Me 1110 CONH(CH2)4NHSO2Me
1084 CONH-cyklohexyl 1111 CONH (CH2 > $NHSO2Me
1085 C0NH-2-imidozolyl 1112 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2lCONHMe
1086 CK2SO2NHCH3 1113 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
1087 CH2SO2NHPh 1114 CONH-SCH [ (CH2)3NH2]CONHMe
1088 CH2SO2NH-(4-NH2Ph) 1115 CONH-SCH [( CH2 ) 2NH2]CONHMe
1089 2-imidazolyl 1116 CONHMe
1090 2-oxazoly 1117 CONHCH2CONMe2
1091 2-t iazolyl 1118 CONHCH2CONHEc
1092 2-benzimidazolyl 1119 CONHCH2CONEc2
1093 CONH-R-CH(CH3)Ph 1120 CONHCH2CONHcyklopropyl
1094 CONH-S-CH(CH3)Ph 1121 CONHCH2CONHcyklobutyl
1095 CONHCH2CONHMe 1122 CONHCH2CONHcyklopentyl
1096 CONH-SCH (CH3 ) CONHMe 1123 CONHCH2CONHcyklohexyl
1097 CONH-RCH (CH3 ) CONHMe 1124 CONHCH2CONH-terc ~ butyl
1098 CONH-S-CHC2propyl)CONHMe 1125 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
1099 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 1126 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1100 CONH-SČH(CH2OH,CONHMe 1127 CONHCH2CH2CONHMs
1101 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 1128 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1102 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1129 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
1103 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1130 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1104 CONH-CH(Ph)2 1131 CONH(CH2)2CO2Me
1105 CO-L-prolín -NHMe 1132 CONH(CH2)2CO2H
1106 CONHCH2CO(Npiperazinvl) 1133 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC)CO2Me
1134 CONHCH2CO(N-methylN-oiperazinvl) '1144 CONH-S-CH ( (CH2)3NHBOC]CONHMe
1135 CONHCH2CO(N-acetylN-Diperazinvl) 1145 CONH-S-CH[(CH2)3NH21CO2Me
236
1136 CONHCH2CO-N morfolino 1146 CONH-SCH((CH2)4NH2)CONH2
1137 CONHCHjCO-1 N-(¢hvčroxyoioeridinvi!} 1147 CONH(CH2)2Ph
1138 CO2H 1148 CONH(CH2>2-(3,4.dimet oxyfenyl)
1139 CONHBn 1149 CONH(CH2)2 (Nmorfolino)
1140 CONH-2-pyridyl 1150 CONH(CH2)3-(N' morfolinó.)
1141 CONH-Ph 1151 CONHCH2CONH-(2pvridvl)
1142 CONH-3-pyridyl 1152 CONHCH2CONH-(3pvridvl)
1143 CONH-4-pyridyl 1153 CONHCH2CONH-Upyridvl)
1144 CONH-CHjCH(Ph)j 1154 CONH(CHj) 2(P-SO2NHjPh)
237
Ji
Tabuíka 11
Pre cyklický karbamáts
Pr. R2 (CI-MS) EB Pr. R2 (CI-MS) tas
1163 CO2Me 1177 CONH-cyklopentyl
1164 CO2Et 1178 CONH2
1165 CO2iPr 1179 CONHiPr
1166 CO2(CH2)2OMe 1180 CONH-terC-bucyl
1167 CO2(CH2)2Ph 1181 CONMe2
1168 CO2-tBu 1182 CONEe2
1169 CO2CH2CONHMe 1183 CONH-3-indazolyl
1170 ch2oh 1184 CONH-adamantyl
1171 CH2OCH2CH3 1185 CONHCH2(p-SO2NH2Ph)
1172 CH2OCH2CH2CO2CH3 1186 CONH(CH2)3-limidazolyl
1173 CHOBn 1187 CONHSO2NH2
1174 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1188 CONHSO2CH3
1175. ČO(N-morfolinyl) 547.4 1189 CONHSO2Ph
1176 CO(N-Me-NpiDerazinvl) 560.4 1190 CONHSO2Bn
238
1191 CONH(CH2)2 -(N-Me-NpiDerazinyl) 1218 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1192 CONH-cyklopropyl 1219 CONHSO2-p-NH2Ph
1193 CONH-cyklobutyl 1220 CONHSO2-p-MeOPh
1194 CONHSO2-p-F-Ph 1221 CONH-S-CH (CH?CH(CH3)2]CONHMe
1195 CONH(CH2)2NHSO2Me 1222 CONH(CH2)4NHSO2Me
1196 CONH-cyklohexyl 1223 CONHÍCH2)6NHSO2Me
1197 CONH-2 - imidozolyl 1224 CONH-R-CH (CH2CHCCH3)2]CONHMe
1198 CH2SO2NHCH3 1225 CONH-S-CH [(CH?)4NH2]CONHMe
1199 CH2SO2NHPh 1226 CONH-SCH [ (CH2)3NH2]CONHMe
1200 CH2SO2NH-(4-NH2Ph] 1227 CONH-ŠCH((CHp)2NH2)CONHMe
1201 2-imidazolyl 1228 CONHMe 491.5
1202 2-oxazoly 1229 CONHCH2CONMe2
1203 2-t iazolyl 1230 CONHCH2CONHEC
1204 2-benzimidazolyl 1231 CONHCH2CONEC2
1205 CONH-R-CH(CH3)Ph 1232 CONHCH2CONKcyklopropyl
1206 CONH-S-CH(CH3)Ph 1233 CONHCH2CONHcyklobutyl
1207 CONHCH2CONHMe 1234 CONHCH2CONHcyklopentyl
1208 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1235 CONHCH2CONHcyklohexyl
1209 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1236 CONHCH2CONH-terc. bucyl
1210 CONH-S-CH(2' propyl)CONHMe 1237 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
1211 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 1238 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1212 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 1239 CONHCH2CH2CONHMe
1213 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 1240 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1214 CONK-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 1241 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
1215 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1242 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1216 CONH-CH(Ph)2 1243 CONH(CH2)2CO2Me
1217 CO-L-prolín -NHMe 1244 CONH(CH2)2CO2H
239
1245 CONKCH2CO(Npiperazinyl) 1256 CONH-SCH [ (CH2) 3NHBOOCO2M e
1246 CONHCH2CO(N-met ylN-piperazinyl) 1257 CONH-SCH ((CH2)3NHBOCJCONH Me
1247 CONHCH2CO (N-acetylN-Dioerazinyl) 1258 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2He
1248 CONHCH2CO-Nmorfolinolinol 1259 CONH-SCH [ (CH2)4NH2)CONH2
1249 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxvoiperidinyl)1 1260 CONH(CH2)2Ph
1250 CO2H 1261 CONH(CH2)2-(3,4,dixnet oxyfenyl)
1251 CONHBn 1262 CONH(CH2)2(Nmorfolino)
1252 CONH-2-pyridyl 1263 CONH(CH2)3-(Nmorfolino ). -
1253 CONH-Ph 1264 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1254 CONH-3-pyridyl 1265 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1255 CONH-4-pyridyl 1266 CONHCH2CONH-(4pvriävl)
1256 CONH-CHjCH (Ph), 1267 CONH(CHj) ,(P-SOjNHjPh)
240
Tabulka 12
Pre cyklický karbaniát:
Pr. R2 (CI-MS) ne Pr. R2 (CI-MS) ne
1277 CO2Me 1292 CONH-cyklopentyl
1278 CO2EC 1293 CONH2
1279 CO2ÍPr 1294 CONHiPr
1280 CO2(CH2)2OMe 1295 CONH-terc.-butyl
1281 CO2(CH2)2ph 1296 CONMe2
1282 CO2-tBu 1297 CONEt2
1283 CO2CH2CONHMe 1298 CONH-3-indazolyl
1284 CH2OH 1299 CONH-adamantyl
1285 CH2OCH2CH3 1300 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1286 CH2OCH2CH2CO2CH3 1301 CONH(CH2)3-1imidazolyl
1287 CHOBn 1302 CONHSO2NH2
1288 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1303 CONHSO2CH3
1289 CO(N-morfolinyl) 1304 CONHSO2Ph
1290 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1305 CONHSO2Bn
1291 CONH(CH2)2(N-Me-NpiDerazinvl, 1306 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1307 CONH-cyklopropyl 1333 C0NHSO2-p-NH2Ph
2.41.
1308 CONH-cyklobutyl 1 1334 CONHSO2-p-MeOPh
1309 CONHSO2-p-F-Ph 1335 CONH-S-CH (CH2CH(CH3 )2 JCONHMe
1310 CONH(CH2)2NHSO2Me 1336 CONH(CH2)4NHSO2Me
1311 CONH-cyklohexyl 1337 CONH(CH2)6NHS02Me
1312 CONH-2-imidozolyl 1338 CONH-P.-CH [CH2CH(CH3)2 JCONHMe
1313 CH2SO2NHCH3 1339 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
1314 CH2SO2NHPh 1340 CONH-SCH [(CH2)3NH21CONHMe
1315 CH2SO2NK-(4-NH2Ph] 1341 CONH-SCH ( (CH2)2NH2]CONHMe
1316 2-imidazolyl 1342 CONHMe ·-
1317 2-oxazoly 1343 CONHCH2CONMe2
1318 2-t iazolyl 1344 CONHCH2CONHEC
1319 2-benzinu.dazolyl 1345 CONHCH2CONEt2
1320 CONH-R-CH(CH3)Ph 1346 CONHCH2CONHcyklopropyl
1321 CONH-S-CH(CH3) Ph 1347 CONHCH2CONHcyklobutyl
1322 CONHCH2CONHMe 1348 CONHCH2CONHcyklopentyl
1323 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1349 CONHCH2CONHcyklohexyl
1324 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1350 CONHCH2CONH-terc.butyl
1325 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1351 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
1326 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 1352 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1327 CONH-SČH(CH2OH)CONHMe 1353 CONHCH2CH2CONHMe
1328 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 1354 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1329 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1355 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
1330 CONH-R-CH<CH2O-tBu)CONHMe 1356 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1331 CONH-CH(Ph)2 1357 CONH(CH2)2CO2Me
1332 CO-L-prolín -NHMe 1358 CONH(CH2)2C°2H
1359 CONHCH2CO(Noiperazinyl) 1370 CONH-S-CH ((CH2)3NHBOC]CO2Me
1360 CONHCH2CO IN-met. ylN-DÍDerazinyl) 1371 CONH-S-CH ((CH2)3NHBOC]CONHMe
1361 CONHCH2CO(N-acetylN-DiDerazinyl) 1372 CONH-S-CH((CH2)3NH2)CO2Me
242
1362 CONHCH2CO-NmoríFolino 1373 CONH-SCHf(CH2)4NH2JCONH2
1363 CONHCH2CO-(N-(4 hvdroxypiDeridinvl) ] 1374 CONH(CH2)2Ph
1364 co2h 1375 CONH(CH2)2-(3,4,dimet oxyfenyl)
1365 CONHBn 1376 CONH(CH2)2-(Nmorfolino ·)
1366 CONH-2-pryidyl 1377 CONH(CH2)3-(Nmorfolino)
1367 CONH-Ph 1378 CONHCH2CONH-(2pyrŕdvl)
1368 CONH-3-pyridyl 1379 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1369 CONH-4-pyridyl 1380 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
1381 CONH-CHjCH {Ph) j 1382 CONH (CHj) 2 (P-SOjNHjPh)
243 ď
Tabuľka 13
Pre laktám:
Pr. R2 (Cl-MS) ste Pr. R2 (CI-Msy ne
1395 CO2Me 1412 CONH-cyklopentyl
1396 CO2ĽC 1413 CONH2
1397 CO2ÍPr 1414 CONHiPr
1398 CO2(CH2)2OMe 1415 CÓNH-terc.-butyl
1399 CO2(CH2,2Ph 1416 CONM&2
1400 CO2~tBu 1417 CONEC2
1401 CO2CH2CONHMe‘ 1418 CONH-3-indazolyl
1402 CH2OH 1419 CONH-adamantyl
1403 CH2OCH2CH3 1420 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1404 CH2OCH2CH2CO2CH3 1421 CONH(CH2)3-limidazolyl
1405 CHOBn 1422 CONHSO2NH2
1406 CONH(CH2)2-2-pyridy1 1423 CONHSO2CH3
1407 CO(N-morfolinyl) 1424 CONHSO2Ph
1408 CO(N-Me-Npipérazinyl) 1425 CONHSO.2Bn
1409 CONH(CH2>2 (N-Me-Ňpiperazinyl) 1426 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1410 CONH-cyklopropyl 1427 CONHSO2-p-NH2Ph
1411 CONH-cyklobutyl 1428 CONHSO2-p-MeOPh
244
1429 CONHSO2-p-F-Ph 1455 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe •
1430 CONH(CH2)2NHSO2Me 1456 CONH(CH2)4NHSO2Me
1431 CONH-cyklohexyl 1457 CONH(CH2)6NHSO2Me
1432 CONH-2-imidozolyl 1458 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1433 CH2SO2NHCH3 1459 CONH-S-CH [<CH2)4NH2]CONHMe
1434 CH2SO2NHPh 1460 CONH-SCH [ (CH2)3NH2]CONHMe
1435 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1461 CONH-SCH ((CH2)2NH21CONHMe
1436 2-imidazolyl 1462 CONHMe 385.4
1437 2-oxazoly 1463 CONHCH2CONMe2
1438 2-t iazolyl 1464 CONHCH2CONHEt
1439 2-benzimidazolyl 1465 CONHCH2CONEt2
1440 CONH-R-CH(CH3)Ph 1466 CONHCH2CONHcyklopropyl
1441 CONH-S-CH(CH3)Ph 1467 CONHCH2CONHcyklobutyl
1442 CONHCH2CONHMe 442.4 1468 • CONHCH2CONHcyklopentyl
1443 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 456.4 1469 CONHCH2CONHcyklohexyl
1444 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1470 CONHCH2 CONH-terc. butyl
1445 CONH-S-CH{2propyl)CONHMe 1471 CONH-SCH (CH2Ph) CONHMe
1446 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 1472 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1447 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 472.4 1473 CONHCH2CH2CONHMe 456.4
1448 CONH-RČH(CH2OH)CONHMe 1474 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1449 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1475 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
1450 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1476 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1451 CONH-CH(Ph)2 147'# CONH (CH2)2CO2Me
1452 CO-L-prolín -NHMe 1478 CONH<CH2)2CO2H
1453 CONHCH2CO(NDioerazinvl) 1479 CONH-S-CH 1(CH2)3NHBOC]CO2Me
1454 CONHCH2CO(N-met ylN-piperazinyl) 1480 CONH-SCH ( ( CH2)3NHBOC]CONH Me
1481 CONHCH2CO(N-acetylN-oiperazinyl) 1490 CONH-S-CH( (CH2) 3NH2lc<)2he
245
1482 . CONHCH2CO-Nmorfolino 1491 CONH-SCH[(CH2)4NH21CONH2
1483 CONHCH2CO-[N-(4hvdroxYDiperidinvl) 1 1492 CONH(CH2)2Ph
1484 co2h 1493 CONH(CH2)2O · 4>~ dimet oxyfenyl)
1485 CONHBn 1494 CONH(CH2)2-(Nmorfolino)
1486 CONH-2-pyridyl 1495 CONH(CH2)3-(Nmorfolino)
1487 CONH-Ph 1496 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1488 CONH-3-pyridyl 1497 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1489. 'CONH-4-pyridyl 1498 CONHCH2CONH-(4pvridvl)
1490 CONH-CH2CH(Ph)2 1499 CONH (CH j) j (P - SO2NHj Ph) =
•y*.
246
Tabuíka 13
Pre laktám
Pr. R2 (CI-HS) xn b Pr. R2 (CI-HS). xn b
1511 CO2Me 1529 CONH- cyklopentyl
1512 CO2EC 1530 CONH2
1513 CO2ÍPr 1531 CONHiPr
1514 CO2(CH2)2OMe 1532 CONH- terc. -butyl
1515 CO2(CH2)2Ph 1533 CONMe2
1516 CO2~tBu 1534 CONEC2
1517 CO2CH2CONHMe 1535 CONH-3-indazolyl
1518 CH2OH 1536 CONH-adamanc y1
1519 CH2OCH2CH3 1537 CONHCH2(P-SO2NH2Ph)
1520 . CH2OCH2CH2CO2CH3 1538 CONH(CH2)3-1imidazolvl
1521 CHOBn 1539 CONHSO2NH2
1522 CONH(CH2)22-pyr idy1 1540 CONHSO2CH3
1523 CO(N-morfolinyl) 1541 CONHS02Ph
1524 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1542 CONHSO2Bn
1525 CONH(CH2)2(N-Me -Npiperazinyl) 1543 CONHSO2-N-Meimidazolvl
1526 CONH- cyklopropyl 1544 C0NHSO2-p-NH2Ph
1527 CONH- cyklobutyl 1545 CONHSO2-p-MeOPh
1528 CONHSO2-PF-Ph 1546 CONH-S-CH [CH?CH(CH3)2lCONHMe
1547 CONH(CH2)2NHSO2Me 1573 CONH(CH2)4NHSO2Me
247
1548 CONH- cyklohexyl 1574 CONH(CH2)6NHSO2Me
1549 CONH-2-imidozolyl 1575 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
1550 CH2SO2NHCH3 1576 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
1551 CH2SO2NHPh 1577 CONH-SCH ((CH2)3NH2]CONHMe
1552 CH2SO2NH-(4-NH2Phl 1578 CONH-SCH ( (CH2)2NH2) CONHMe
1553 2-imidazolyl 1579 CONHMe
1554 2-oxazoly 1580 CONHCH2CONMe2
1555 2-c. iazolyl 1581 CONHCH2CÓNHEC
1556 2-benzimidazolyl 1582 CONHCH2CONEC2
1557 CONH-R-CH(CH3)Ph 1583 CONHCH2CONHcyklopropyl
1558 CONH-S-CH(CH3)Ph 1584 CONHCH2CONHcyklobutyl
1559 CONHCH2CONHMe 1585 CONHCH2CONHcyklopentyl
1560 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1586 CONHCH2CONHcyklohexyl
1561 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1587 CONHCH2CONH-terc. butyl
1562 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1588 CONH-SCH (CH2Ph)CONHMe
1563 CONH-SCH (CH 2 SH) CONHMe 1589 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1564 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 1590 CONHCH2CH2CONHMe
1565 CONH-RCH (CH 2 OH) CONHMe 1591 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1566 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1592 CONH-SCH {CH2CH2OH)CONHMe
1567 C.ONH-R-CH (CH2O-tBu)CONHMe 1593 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1568 CONH-CH(Ph)2 1594 CONH(CH2)2CO2Me
1569 CO-b-prolín -NHMe 1595 CONH<CH2)2CO2H
1570 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1596 CONH-S-CH ((CH2)3NHBOC]CO2Me
1571 CONHCH2CO(N-methylN-piperazinyl) 1597 CONH-S-CH [ (CH2)3NHBOC)CONHMe
1572 CONHCH2CO(N-acetylN-pÍDerazinyl) 1598 CONH-S-CH((CH2>3NH2)CO2Me
1599 CONHCH2CO-Nmorfolino 1607 CONH-SCH [(CH2)4NH2)CONH2
1600 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxvpiperidinvl) 1608 CONH(CH2)2Ph
1601 CO2H 1609 CONH(CH2)2(3,4,dimet. oxyfenyl)
248
1602 CONHBn 1610 CONH(CH2)2 (Nmorfolino)
1603 CONH-2-pyrÍdyl 1611 CONH(CH2)3“ (Nmorfolino)
1604 CONH-Ph 1612 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1605 CONH-3-pyridyl 1613 CONHCH2CONK-(3pvridyl)
1606 CONH-4-pyridyl 1614 CONHCH2CONH-(4pvridyl)
CONH-CHjCH (Ph) j CONH (CH,), (P-SOjNHjPh)
240
Tabulka 14
Pir. R2 (CI-HS) , ae Pi. R2 (CI-HS) as
1625 CO2Me 1642 CONH- cyklopentyl
1626 CO2Et 1643 CONH2
1627 CO2ÍPr 1644 CONHiPr
1628 CO2(CH2)2OMe 1645 CONH- terc.-butyl
1629 CO2(CH2)2Ph 1646 CONMe2
1630 CO2-tBu 1647 CONEt2
1631 CO2CH2CONHMe 1648 CONH-3-indazolyl
1632 CH2OH 1649 CONH-adamantyl
1633 CH2OCH2CH3 1650 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1634 CH2OCH2CH2CO2CH3 1651 CONH(CH2)3-1imidazolyl
1635 CHOBn 1652 CONHS02NH2
1637 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1653 CONHSO2CH3
1638 CO(N-morfolinyl) 1654 CONHS02Ph
1639 CO(N-Me-Noiperazinvl) 1655 CONHSO2Bn
1640 CONH(CH2)2‘(N-Me-Npioerazinvl) 1656 CONHSO2-N-Meiiaidazolvl
1641 CONH-cyklopropyl 1657 CONHSO2-p-NH2Ph
1658 CONH-cyklobutyl 1686 CONHSO2-p-MeOPh •
2. 5 Ο
1659 CONHSO2-p-F-Ph 1687 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2ICONHMe
1660 CONH(CH2)2NHSO2Ms 1688 CONH(CH2)4NHSO2Me
1661 CONH-cyklohexyl 1689 CONH(CH2)6NHSO2Me
1662 CONH-2-inú.äozoiyl 1690 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1663 CH2SO2NHCH3 1691 CONH-S-CH [(CH2>4NH2ICONHMe
1664 CH2SO2NHPh 1692 CONH-SCH [ (CH2)3NH2ICONHMe
1665 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1693 CONH-SCH í (CH2)2NH2ICONHMe
1666 2-imidazolyl 1694 CONHMe
1667 2-oxazoly 1695 CONHCH2CONMe2
1668 2-t. iazolyl 1696 CONHCH2CONHEt
1669 2-benzimidazolyl 1697 CONHCH2CONEt2
1670 CONH-R-CH(CH3)Ph 1698 CONHCH2CONHcyklopropyl
1671 CONH-S-CH(CH3)Ph 1699 CONHCHpCÔNH- cyklobutyl
1672 CONHCH2CONHMe 1700 CONHCH2CONHcyklopentyl
1673 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1701 CONHCH2CONH-cyklohexyl
1674 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1702 CONHCH2CONH-.-butyl,
1675 CONH-S-CH(2proDvlICONHMe 1703 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1676 CONH-SCH (CH2SH)CONHMe 1704 CONH-S-CH(CH2-PMeOPhICONHMe
1677 CONH-SCH (CH2OHICONHMe 1705 CONHCH2CH2CONHMe
1678 CONH-RCH (CH2OHICONHMe 1706 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1679 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1707 CONH-SCH (CH2CH2OH)CONHHe
1680 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1708 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1681 CONH-CH(Ph)2 1709 CONH(CH2)2c<>2Me
1682 CO-L-prolín -NHMe 1710 CONH(CH2)2CO2H
1683 CONHCH2CO(Npiperazinyl) 1711 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
1684 CONHCH2CO(N-met. ylN-oioerazinvl) 1712 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC)CONHMe
1685 CONHCH2CO(N-acetylN-oioerazinvl) 1713 CONH-S-CH(<CH2)3NH2lCO2Me
1714 CONHCH2CO-Nmorfolinoi 1722 CONH-SCH [ (CH2)4NH2lCONH2
1715 CONHCH2CO-(N-(4hvdroxvoiperidinvl)1 1723 CONH(CH2)2Ph
251
1716 co2h 1724 CONH(CH2)2-(3,4,dimet oxyfenyl)
1717 CONHBn 1725 CONH(CH2)2~ (Nmorfolino)
1718 CONH-2-pyridyl 1726 CONH(CH2)3-(Nmorfolino)
1719 CONH-Ph 1727 CONHCH2CONH-(2pyridyl)
1720 CONH-3-pyridyl 1728 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
1721 CONH-4-pyridyl 1729 CONHCH2CONH-(4 pyridyl)
1722 CONH-CH2CH(Ph)2 1730 CONH (CH3) 3 (P-SOjNHj-Ph)
252
Tabulka 15
Pre laktámt
Pr. R2 (CI-HS) BB Pr. R2 (CI-HS) BB
1740 CO2Me 1758 CONH-cyclopentyl
1741 CO2Et 1759 CONH2
1742 CO2iPr 1760 CONHiPr
1743 CO2(CH2)2OMe 1761 CONH-terc.-butyl
1744 CO2(CH2)2Ph 1762 CONMe2
1745 CO2-tBu 1763 CONEC2
1746 CO2CH2CONHMe 1764 CONH-3-indazolyl
1747 CH2OH 1765 CONH-adamantyl
1748 CH2OCH2CH3 1766 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph).
1749 CH2OCH2CH2CO2CH3 1767 CONH(CH2)3-1imidazolvl
1750 CHOBn 1768 CONHSO2NH2
1751 CONH (CH2)2-2-pyridýl 1769 CONHSO2CH3
1752 CO(N-morfolinyl ) 1770 CONHSO2Ph
1753 CO(N-Me-Npiperazinyl) 1771 CONHSO2Bn
1754 .CONH(CH2)2“(N-Me-Npiperazinyl) 1772 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1755 CONH-cyklopropyl 1773 CONHSO2-p-NH2Ph
1756 CONH -cyklobutýl 1774 CONHSO2-p-MeOPh
1757 CONHSO2-p-F-Ph 1775 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
253
1776 CONH(CH2)2NHSO2Me 1804 CONH(CH2)4NHSO2Me
1777 CONH-cyklohexyl 1805 CONH(CH2)6NHSO2Me
1778 CONH-2-imidozolyl 1806 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
1779 CH2SO2NHCH3 1807 CONH-S-CH [(CH2)4NH21CONHMe
1780 CH2SO2NHPh 1808 CONH-SCH [(CH2)3NH2)CONHMe
1781 CH2SO2NH-[4-NH2Ph) 1809 CONH-SCH ((CH2)2NH2)CONHMe
1782 2-imidazolyl 1810 CONHMe
1783 2-oxazoly 1811 CONHCH2CONMe2
1784 2-t iazolyl 1812 CONHCH2CONHEt
1785 2-benzimidazolyl 1813 CONHCH2CONEC2
1786 CONH-R-CH(CH3)Ph 1814 CONHCH2CONHcyklopropyl
1787 CONH-S-CH(CH3)Ph 1815 CONHCH2CONH-cyklobutyl
1788 CONHCH2CONHMe 1816 CONHCH2CONHcyklopentyl
1789 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1817 CONHCH2CONH-cyklohexyl
1790 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1818 CONHCH2CONH“ťerc.-buty]
1791 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 1819 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
1792 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 1820 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
1793 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe 1821 CONHCH2CH2CONHMe
1794 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 1822 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1795 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 1623 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
1796 CONH-R-CH{CH2O-LBu)CONHMe 1824 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1797 CONH-CH(Ph)2 1825 CONH(CH2)2^02Me
1798 CO-L-prolín -NHMe 1826 CONH(CH2)2CO2H
1799 CONHCH2CO(Npiperaj;inyl) 1827 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
1800 CONHCH2CO(N-met ylN-oiperazinyl) 1828 CONH-SCH ( (CH2)3NHBOCJCONHMe
1801. CONHCH2CO(N-acetylN-oÍDerazinyl) 1829 CONH-S-CH[(CH2)3NH2]CO2Me
1802 CONHCH2CO-Nmorfolino 1830 CONH-SCH( (CH2)4NH2KONH2
1803 CONHCH2CO-(N-(4hydroxvpiperidinvl) 1 1831 CONH(CH2)2ph
1832 CO2H 1838 CONH(CH2)2d4,dimet oxyfenyl)
254
1833 CONHBn 1839 CONH(CH2)2(NmordFolino)
1834 CONH-2-pyridyl 1840 CONH(CH2,3-(Nmorfolino )
1835 CONH-Ph 1841 CONHCH2CONH-(2pyridvl)
1835 CONH-3-pyridyl 1842 CONHCH2CONH-(3Dvridyl)
1837 CONH-4-pyridyl 1843 CONHCH2CONH-(4pyridyl)
1838 CONH-CH,CH (Ph), 1844 CONH (CH,), (P-SO,NH,-Ph)
255
Tabuíka 16 v r e c y k 1. i. c ký am í n :
Pr. R2 (CI-MS) &B Pr. R2 (CI-MS) ras
1860 CO2Me 1878 CONH-cyklopentyl
1861 CO2Ec 1879 CONH2
1862 CO2iPr 1880 CONHiPr
1863 CO2(CH2)2OMe 1881 CONH-terc.-butyl
1864 CO2(CH2)2Ph 1882 CONMe2
1865 CO2-tBu 1883 CONEt2
1866 CO2CH2CONHMe 1884 CONH-3-indazolyl
1867 CH2OH 1885 CONH-adamantyl
1868 CH2OCH2CH3 1886 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1869 CH2OCH2CH2CO2CH3 1887 CONH(CH2)3-1inddažolyl
1870 CHOBn 1888 CONHSO2NH2
1871 CONH(CH2)2-2-pyridyl 1889 CONHSO2CH3
1872 CO(N-morfolinyl ) 1890 CONHS02Ph
1873 CO(N-Me-Npiperazinvl) 1891 CONHSO2Bn
1874 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 1892 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1875 CONH-cyklopropyl 1893 CONHSO2-p-NH2 Ph
1876 CONH-cyklobutyl 1894 CONHSO2-p-MeOPh
1877 CONHSO2-p-F-Ph 1895 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2lCONHMe
1896 CONH(CH2)2NHSO2Me 1924 CONH(CH2)4NHSO2Me
256
1897 CONH-cyklohexyl 1925 CONH(CH2)6NHSO2Me
1898 CONH-2-imidozolyl 1926 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
1899 CH2SO2NHCH3 1927 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
1900 CH2S02NHPh 19.28 CONH-S-* CH((CH2)3NH2)CONHMe
1901 CH2SO2NH-(4-NH2Ph) 1929 CONH-SCH ( (CH2)2NH2JCONHMe
1902 2-imidazolyl 1930 CONHMe 471.4
1903 2-oxazoly 1931 CONHCH2CONMe2
1904 2-t iazolyl 1932 CONHCH2CONHEt
1905 2-benzimidazolyl 1933 CONHCH2CONEt2
1906 CONH-P.-CH (CH3) Ph 1934 conhch2conhcyklopropyl
1907 CONH-S-CH(CH3)Ph 1935 CONHCH2CONH-cyklobutyl
1908 CONHCH2CONHME 1936 CONHCH2CONHcyklopentyl
1909 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1937 CONHCH2CONH-cyklohexyl
1910 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1938 CONHCH2CONH· terc. -butyl
1911 CONH-S-CH(2DroDyl)CONHMe 1939 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
1912 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 1940 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
1913 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 1941 CONHCH2CH2CONHMe
1914 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 1942 CONHCH2CH2CH2CONHMe
1915 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1943 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
1916 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 1944 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
1917 CONH-CH(Ph)2 1945 CONH(CH2)2CO2Me
1918 CO-L-prolín -NHMe 1946 CONH(CH2)2CO2H
1919 CONHCH2CO(NoiDerazinyl) 1947 CONH-SCH[(CH2)3NHBOC)CO2Me
1920 CONHCH2CO (N-met. ylN-piDerazinyl) 1948 CONH-SCH[(CH2)3NHBOC)CONHMe
1921 CONHCH2CO(N-acetylN-piperazinyl) 1949 CONH-S-CH[(CH2)3NH21CO2Me
1922 CONHCH2CO-N:morfolinol 1950 CONH-SCH((CH2)4NH2]CONH2
1923 CONHCH2CO-(N-(4hydroxymorfolinyl)] 1951 CONH(CH2)2Ph
1952 co2h 1958 CONH(CH2)2(3,4,dimet. oxyfenyl)
1953 CONHBr 1959 CONH(CH2)2-(Nmorfolinyl.)
257
1954 CONH-2-pryidyl 1960 CONH(CH2)3-(Nmorfolino)
1955 CONH-Ph 1961 CONHCH2CONH-(2pyridvl)
1956 CONH-3-pyridyl 1962 CONHCH2CONH-(3pvridyl)
1957 CONH-4-pyridyl 1963 CONHCH2CONH-(4pvridyl)
CONH-CH2CH(Ph)2 CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)
258
Tabuľka 17
Pre cyklický sulf ónainid:
Pr. R2 (CI-HS) XEX 8 Pr. R2 (CI-HS) xaB
1975 CO2Me 1992 CONH-cyklopenty]
1976 CO2Et 1993 CONH2 •
1977 CO2ÍPr 1994 CONHiPr
1970 CO2(CH2)2OMe 1995 CONH-terc.-butyl
1979 CO2(CH2)2ph 1996 CONMe2
1980 CO2~tBu 1997 CONEt2
1981 CO2CH2CONHMe 1998 CONH-3-indazolyl
1982 CH2OH 1999 CONH-adamantyl
1983 CH2OCH2CH3 2000 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
1984 CH2OCH2CH2CO2CH3 2001 CONH(CH2}3-1iitiidazolyl
1985 CHOBn 2002 CONHSO2NH2
1986 CONH(CH2)22-pyridýl 2003 CONHSO2CH3
1987 CO (N- xuorfolinyl) 2004 CONHSO2Ph
1988 CO(N-Me-NpiDerazinyl) 2005 CONHSO2Bn
1989 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinyl) 2006 CONHSO2-N-Meimidazolyl
1990 CONH-cyklopropy] 2007 CONHSO2-p-NH2Ph
1991 CONH-cyklobuty] 2008 CONHS02-p-MeOPh
2009 CONHSO2-p-F-Ph 2031 CONH-S-CK ICH2CH(CH3)2lCONHMe
259
2010 CONH(CH2)2NHSO2Me 2032 CONH(CH2)4NHSO2Me
2011 CONH - cykloh.exýl 2033 CONH(CH2)6NHSO2ME
2012 CONH-2-imidozolyl 2034 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
2013 CH2SO2NHCH3 2035 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2014 CH2SO2NHPh 2036 CONH-SCH [ (CH2)3NH2)CONHMe
2015 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2037 CONH-SCH [ (CH2)2NH2)CONHMe
2016 2-imidazolyl 2038 CONHMe 511.3
2017 2-oxazoly 2039 CONHCH2CONMe2
2018 2-c iazolyl 2040 CONHCH2CONHEC
2019 2-benzimidazolyl 2041 CONHCH2CONHEt2
2020 CONH-R-CH(CH3)Ph 2042 CONHCH2CONHcyklopropyl
2021 CONH-S-CH(CH3) Ph 2043 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2022 CONHCH2CONHMe 2044 CONHCH2CONHcyklopentyl
2023 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2045 CONHCH2CONH-'cyklohexyl
2024 ČONH-R-CH(CH3)CONHMe 2046 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2025 CONH-S-CH(2prooyl)CONHMe 2047 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2026 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2048 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2027 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 2049 CONHCH2CH2CONHMe
2028 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2050 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2029 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 2051 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2030 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2052 CONH-SCH (CH2) 3CH3) CONHMe
260
Tabuika 18
Pre cyklický sulf ónainid i
Pr. R2 (CI-HS) a b Pŕ. R2 (CI-HS) BB
2072 CO2Me 2089 CONH-cyklopentyl
2073 C02Et 2090 CONH2
2074 CO2iPr 2091 CONHiPr
2075 CO2(CH2)20Me 2092 CONH-terc.-butyl
2076 CO2(CH2>2Ph 2093 CONMe2 •
2077 C02-tBu 2094 CONEt2
2078 CO2CH2CONHMe 2095 CONH-3-indazolyl
2079 CH2OH 2096 CONH-adamantyl
2080 CH2OCH2CH3 2097 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2081 CH2OCH2CH2CO2CH3 2098 CONH(CH2>3-1imidazolyl
2082 CHOBn 2099 CONHSO2NH2
2083 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2100 CONHSO2CH3
2084 CO (N-;mor f olinyl.) 2101 CONHSO2Ph
2085 CO(N-Me-Npiperazinyl) 2102 CONHSO2Bn
2086 CONH(CH2)2(N-Me-Npiperazinyl) 2103 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2087 CONH-cyklopropyl 2104 CONHSO2-p-NH2Ph
2088 CONH-cyklobutyl 2105 CONHSO2-p-MeOPh
2106 CONHS02-P-F-Ph 2128 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2lc°NHMe
i
2107 CONH(CH2)2NHSO2Me 2129 CONH(CH2)4NHSO2Me
2108 CONH-cyklohexyl 2130 CONH(CH2)6NHS02MB
2109 CONH-2-imidozolyl 2131 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
2110 CH2SO2NHCH3 2132 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe
2111 CH2SO2NHPh 2133 CONH-SCH [ (CH2)3NH2 ) CONHMe
2112 CH2SO2NH-[4-NH2pH) 2134 CONH-SCH [fCH2)2NH2]CONHMe
2113 2-imidazolyl 2135 CONHMe 503.3
2114 2-oxazoly 2136 CONHCH2CONMe2
2115 2-t iazolyl 2137 CONHCH2CONHEt ;
2116 2-benzimidazolyl 2138 CONHCH2CONH£t2
2117 CONH-R-CH(CH3)Ph 2139 CONHCH2CONHcyklopropyl
2118 CONH-S-CH(CH3)Ph 2140 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2119 CONHCH2CONHMe 2141 CONHCH2CONHcyklopentyl
2120 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2142 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2121 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2143 CONHCH2CONHterc.-buty]
2122 CONH-S-CH(2Drooyl)CONHMe 2144 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2123 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2145 CONH-S-CH(CH2PMeOPh)CONHMe
2124 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe 2146 CONHCH2CH2CONHMe
2125 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2147 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2126 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2148 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2127 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2149 CONH-SCH(CH2)3CH3)CONHMe
262
Tabuľka 19
Pŕ. R2 (CI-MS) n s Pŕ. R2 (CI-KS1 ne
2164 CO2Me 2180 CONH- cyklopentyl
2165 CO2EC 2181 CONH2
2166 CO2ÍPr 2182 CONHiPr
2167 CO2<CH2)20Me 2183 CONH-terc.-butyl
2168 CO2(CH2)2Ph 2184 CONMe2
2169 CC>2-tBu 2185 CONEC2
2170 CO2CH2CONHMe 2186 CONH-3-indazolyl
2171 CH2OH 2187 CONH-adamantyl
2172 CH2OCH2CH3 2188 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2173 CH2OCH2CH2CO2CH3 2189 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2174 CHOBn 2190 CONHSO2NH2
2175 CONH(CH2)22-pyr idy1 2191 CONHSO2CH3
2176 CO(N-morfolinyl) 2192 CONHSO2Ph
2177 CO(N-Me-NDinerazinvl) 2193 CONHSO2Bn
2178 CONH(CH2)2(N-Me-NpiDerazinvl) 2194 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2179 CONH-cyklopropyl 2195 CONHSO2-p-NH2Ph
2196 CONH-cyklobutyl 2219 CONHSO2-p-MeOPh
263
2197 CONHSO2-p-F-Ph 2220 CONH-S-CH [CHoCH(CH3)21CONHMe
2198 CONH(CH2)2NHSO2Me 2221 CONH(CH2)4NHSO2Me
2199 CONH-eyc1ohexýl 2222 CONH(CH2)6NHSO2MS
2200 CONH-2-imiäozolyl 2223 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
2201 CH2SO2NHCH3 2224 CONH-S-CH [(CH2)4NH21CONHMe
2202 CH2SO2NHPÍ1 2225 CONH-SCH (( CH2 ) 3NH2 J CONHMe
2203 CH2SO2NH-(4-NH2PH) 2226 CONH-SCH ( (CH2)2NH2]CONHMe
2204 2-iniidazolyl 2227 CONHMe 526.3
2205 2-oxazoly 2228 CONHCH2CONMe2 :
2206 2-t iazolyl 2229 CONHCH2CONHEt
2207 2-benzimidazolyl 2230 CONHCH2CONHEt2
2208 CONH-R-CH(CH3)Ph 2231 CONHCH?CONHcyklopropyl
2209 CONH-S-CH(CH3)Ph 2232 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2210 CONHCH2CONHMe 2233 CONHCH2CONHcyklopentyl.
2211 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2234 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2212 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2235 CONHCH2CONH-terc. -butvl
2213 COMH-S-CH(2proDvl)CONHMe 2236 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2214 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2237 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2215 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe. 2238 CONHCH2CH2CONHMe
2216 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2239 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2217 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2240 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2218 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2241 CONH-SCH (CH2) 3CH3 ) CONHMe
264 ./
Tabuľka 20
Pre cyklický u 1 f ó n a mi d
HOHNOC
Pŕ. R2 (CI-MS) ne Pr. R2 (CI-MS) ns
2260 C02Me 2276 CONH-cyklopentyl
2261 CO2EC 2277 CONH2
2262 CO2iPr 2278 CONHiPr
2263 CO2(CH2)2OMe 2279 CONH-terc.-butyl
2264 CO2(CH2)2Ph 2280 CONMe2
2265 CO2-tBu 2281 conec2
2266 CO2CH2CONHMe 2282 CONH-3-indazolyl
2267 CH2OH 2283 CONH-adamantyl
2268 CH20CH2CH3 2284 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2269 CH2OCH2CH2CO2CH3 2285 CONH(CH2)3-1- . imidazolvl
2270 CHOBn 2286 CONHSO2NH2
2271 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2287 CONHSO2CH3
2272 CO (N-:morf olinyl) 2288 CONHSO2Ph
2273 CO(N-Me-Npiperazinyl) 2289 CONHSO2Bn
2274 CONH(CH2)2“(N-Me-Npiperazinyl) 2290 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2275 CONH-cyklopropy1 2291 CONHSO2-p-NH2Ph
265
2292 CONH-cyklobutyl 2315 CONHS02-p-MeOPh
2293 CONHSO2-p-F-Ph 2316 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
2294 CONH(CH2)2NHSO2Me 2317 CONH(CH2)4NHSO2Me
2295 CONH-cyklohexyl 2318 CONH(CH2)6NHSO2MS
2296 CONH-2-imidozolyl 2319 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2lCONHMe
2297 CH2SO2NHCH3 2320 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
2298 CH2SO2NHPh 2321 CONH-SCH ( ( CH2)3NH21CONHMe
2299 CH2SO2NH-(4-NH2PH] 2322 CONH-SCH [(CH2>2NH21CONHMe
2300 2-imidázolyl 2323 CONHMe 553.5
2301 2-oxazoly 2324 CONHCH2CONMe2
2302 2-t iazolyl 2325 CONHCH2CONHEt
2303 2-benzimidazolyl 2326 CONHCH2CONHEC2
2304 CONK-P.-CH (CH3) Ph 2327 CONHCH2CONHcyklopropyl
2305 CONH-S-CH(CH3)Ph 2328 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2306 CONHCH2CONHMe 2329 CONHCH2CONHcyklopentyl
2307 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2330 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2308 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2331 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2309 CONH-S-CH(2DroDvl)CONHMe 2332 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2310 CONH-SCH (CH2SH)CONHMe 2333 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2311 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe 2334 CONHCH2CH2CONHMe
2312 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 2335 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2313 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2336 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2314 CONH-R-CH(CH2O-ĽBu)CONHMe 2337 CONH-SCH (CH2)3CH3)CONHMe
266
Tabulka 21
Pre laktón
Pr. R2 (CI-HS) xae Pr. R2 (CI-HS) ne
2350 CO2Me 2368 CONH-cyklopentyl
2351 CO2Ec 2369 CONH2
2352 CO2ÍPr 2370 CONHiPr
2353 CO2(CH2)2OMe 2371 CONH·-ter c. -butyl
2354 CO2(CH2)2Ph 2372 CONMe2
2355 CO2-CBu 2373 CONEC2
2356 CO2CH2CONHMe 2374 CONH-3-indazolyl
2357 ch2oh 2375 CONH-adamantyl
2358 CH2OCH2CH3 2376 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2359 CH2OCH2CH2CO2CH3 2377 CONH(CH2)3-1“ imidazolyl
2360 CHOBn 2378 CONHSO2NH2
2361 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2379 CONHSO2CH3
2362 CO (N - r f 01 iray 1) 2380 CONHSO2Ph
2363 CO(N-Me-NDiôerazinvl) 2381 CONHSO2Bn
2364 .CONH(CH2)2-(N-Me-NDiDerazinyl) 2382 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2365 CONH-cyklopropyl 2383 CONHSO2-p-NH2Ph
2366 CONH-cyklobutyl 2384 CONHSO2-p-MeOPh
2367 CONHSO2-p-F-Ph 2385 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2lCONHMe
267
2386 CONH(CH2)2NHS02Me 2407 CONH(CH2)4NHSO2Me
2387 CONH-cyklohexyl 2408 CONH(CH2)6NHSO2ME
2388 CONH-2-imidozolyl 2409 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2)CONHMe
2389 CH2SO2NHCH3 2410 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe
2390 CH2SO2NHPh 2411 CONH-SCH [ (CH2)3NH2JCONHMe
2391 CH2SO2NH-(4-NH2pH] 2412 CONH-SCH [ (CH2)2NH2)CONHMe
2392 2-imidazolyl 2413 CONHMe 372.3
2393 2-oxazoly 2414 CONHCH2CONMe2
2394 2-t. iazolyl 2415 CONHCH2CONHEc
2395 2-benzimidazolyl 2416 CONHCH2CONHEt2
2396 CONH-R-CH(CH3)Ph 2417 CONHCH2CONHcyklopropyl
2397 CONH-S-CH(CH3)Ph 2418 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2398 CONHCH2CONHMe 2419 CONHCH2CONHcycloDentvl
2399 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2420 CONHCH2CONK-cyklobutyl
2400 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2421 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2401 CONH-S-CH(2Dropyl)CONHMe 2422 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2402 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2423 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2403 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 2424 CONHCH2CH2CONHMe
2404 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2425 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2405 CONH-S-CH(CH2O-CBu)CONHMe 2426 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2406 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2427 CONH-SCH (CH2)3CH3)CONHMe
268 ii
Tabuíka 22
Pr. R2 (CI-HS) ne Pŕ. R2 (CI-HS) KB
2440 CO2Me 2458 CONH-cyklopentyl
2441 CO2EC 2459 conh2
2442 CO2iPr 2460 CONHiPr
2443 CO2(CH2)2OMe 2461 CONH-terc.-butyl
2444 CO2(CH2)2Ph 2462 CONMe2
2445 CO2-tBu 2463 CONEt2
2446 CO2CH2CONHMé 2464 CONH-3-indazolyl
2447 CH2OH 2465 CONH-adamantyl
2448 CH2OCH2CH3 2466 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2449 CH2OCH2CH2CO2CH3 2467 CONH(CH2)3-1inddazolyl
2450 CHOBn 2468 CONHS02NH2
2451 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2469 CONHSO2CH3
2452 CO(N-morfolinyl ) 2470 CONHSO2Ph
2453 C0(N-Me-Npiperazinvl) 2471 CONHSO2Br
2454 CONH(CH2)2-(N-Me-Npioerazinyl) 2472 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2455 CONH-cyklopropy1 2473 CONHSO2-p-NH2Ph
2456 CONH-cyklobutyl 2474 CONHSO2-p-MeOPh
2457 CONHSO2-p-F-Ph 2475 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
2476 CONH(CH2)2NHSO2Me 2497 CONH(CH2)4NHSO2Me
269
2477 CONH-cyklohexyl 2498 CONH(CH2)6NHSO2KE
2478 CONH-2-imidozolyl 2499 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe
2479 CH2SO2NHCH3 2500 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
2480 CH2SO2NHPh 2501 CONH-SCH((CH2)3NH2]CONHMe
2481 CH2SO2NH-[4-NH2PH] · 2502 CONH-SCH ((CH2)2NH2JCONHMe
2482 2-imidazolyl 2503 CONHCH2CONHMe
2483 2-oxazoly 2504 CONHCH2CONMe2
2484 2-t iazolyl 2505 CONHCH2CONHEt
2485 2-benzimidazolyl 2506 CONHCH2CONHEt2
2486 CONH-R-CH(CH3)Ph 2507 CONHCH2CONHcyklopropyl
2487 CONK-S-CH(CH3)Ph. 2508 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2488 CONHCH2CONHMé 2509 CONHCH2CONHcyklopentyi
2489 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2510 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2490 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2511 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2491 CONH-S-CH(2propvl)CONHMe 2512 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2492 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2513 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
2493 CONH-SCH í CH2OH) CONHMe 2514 CONHCH2CH2CONHMe
2494 CONH-RCH (CH2OH)CONHMe 2515 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2495 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2516 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2496 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2517 CONH-SCH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
2518 CONHMe 387.3
2519 CONHPh 449.3
270
Tabulka 23
Pre laktárn.-
Pr. R2 (CI-MS) no Pr. R2 (CI-MS) ne
2530 CO2Me 2547 CONH-cyklopentyl
2531 .CO2Et 2548 CONH2
2532 CO2iPr 2549 CONHiPr
2533 CO2(CH2)2OMe 2550 CONH-tert-butyl
2534 CO2(CH2)2Ph 2551 CONMe2
2535 CO2-tBu 2552 CONEt2
2536 CO2CH2CONHMe 2553 CONH-3-indazolyl
2537 CH20H 2554 CONH-adamantyl
2538 CH2OCH2CH3 2555 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2539 CH2OCH2CH2CO2CH3 2556 CONH(CH2)3-1imidazolvl
2540 CHOBn 2557 CONHSO2NH2
2541 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2558 CONHSO2CH3
2542 CO(N-morfolinyl ) 2559 CONHSO2Ph
2543 CO(N-Me-NpiDerazinvl) 2560 CONHSO2Bn
2544 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinvl) 2561 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2545 CONH-cyklopropyl 2562 CONHSO2-p-NH2Ph
2546 CONH- cyklobutyl 2563 CONHSO2-p-MeOPh
2564 CONHSO2-p-F-Ph 2586 CÓNH-S-CK {CH2CH(CH3)2]CONHMe
271
2565 CONH(CH2)2NHSO2Me 2587 CONH(CH2)4NHSO2Me
2566 CONH-cyklohexyl 2588 CONH(CH2)6NHS02ME
2567 CONH-2-imidozolyi 2589 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2lCONHMe
2568 CH2SO2NHCH3 2590 CONH-S-CH f(CH2)4 NH2)CONHMe
2565 CH2SO2NHPh 2591 CONH-SCH ((CH2)3NH2]CONHMe
2570 CH2SO2NK-[4-NH2pH] 2592 CONH-SCH [ (CH2)2NH2]CONHMe
2571 2-imidazolyl 2593 CONHCH2CONHMe
2572 2-oxazoly 2594 CONHCH2CONMe2
2573 2-t iazolyl 2595 CONHCH2CONHEt
2574 2-benzimidazolyi 2596 CONHCH2CONHEt2
2575 CONH-R-CH(CHj)Ph 2597 conhch2conhcyclopropyl
2576 CONH-S-CH(CH3)Ph 2598 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2577 CONHCH2CONHMe 2599 conhch2conhcyklopropyl
2578 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2600 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2579 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2601 CONHCH2CONH*terc. -butyl
2580 CONH-S-CH(2propyl)CONHMe 2602 CONH-S-C H(C H2 Ph)CONHMe
2581 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2603 CONH-S-CH(CH2-pMeOPh)CONHMe
2582 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 2604 CONHCH2CH2CONHMe
2583 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2605 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2584 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2606 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2585 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2607 CONH-SCH (CH2)3CH3, CONHMe
272
Pr. R2 (CI-MS) BB Pr. R2 (CI-MS) BB
2630 CO2Me 2647 CONH-cyklopentyl
2631 CO2Et 2648 CONH2
2632 CO2ÍPr 2649 CONHiPr
2633 CO2<CH2)2OMe 2650 CONH-terc.-butyl
2634 CO2(CH2)2Ph 2651 CONMe2
2635 CO2-tBu 2652 CONEt2
2636 CO2CH2CONHMe 2653 CONH-3-indazolyl
2637 CH2OH 2654 CONH-adamantyl
2638 CH2OCH2CH3 2655 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2639 CH2OCH2CH2CO2CH3 2656 CONH(CH2)3-1imidazolvl
2640 CHOBn 2657 CONHSO2NH2
2641 CONH(CH2)2-2-pyriäyl 2658 CONHSO2CH3
2642 CO(N-*iorfolinyl ) 2659 CONHSO2Ph
2643 CO(N-Me-NDiDerazinvl) 2660 CONHSO2Bn
2644 CONH(CH2)2-(N-Me-Npiperazinvl) 2661 CONHSO2-N-Meimidazolvl
2645 CONH - cyklopropyl 26.62 CONHSO2-p-NH2Ph
2646 CONH-cyklobutyl 2663 CONHSO2-p-MeOPh
2664 CONHSO2-p-F-Ph 2686 CONH-S-CH (CH2CH{CH3)2)CONHMe
273
2665 CONH(CH2)2NHSO2Me 2687 CONH(CH2)4NHSO2Me
2666 CONH-cyklohexyl 2688 CONH(CH2)6NHSO2ME
2667 CONH-2-imidozolyl 2689 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
2668 CH2SO2NHCH3 2690 CONH-S-CH ((CH2)4NH2]CONHMe
2669 CH2SO2NHPh 2691 CONH-SCH [ (CH2)3NH2)CONHMe
2670 CH2SO2NH-(4-NH2PH] 2692 CONH-SCH [ (CH2>2NH2 J CONHMe
2671 2-imidazolyl 2693 CONHCH2CONHMe
2672 2-oxazoly 2694 CONHCH2CONMe2
2673 2-c. iazolyl 2695 CONHCH2CONHEC
2674 2-benzimidazolyl 2696 CONHCH2CONHEC2
2675 CONH-R-CH{CH3)Ph 2697 CONHCH2CONHcyklopropyl
2676 CONH-S-CH(CH3)Ph 2698 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2677 CONHCH2CONHMe 2699 CONHCH2CONKcyklopentyl
2676 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2700 CONHCH2CONH-cyklohexyl
2679 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2701 CONHCH2CONH-ter c. -butyl
2680 CONH-S-CH(2DroDvl)CONHMe 2702 CONH-S-CH(CH2 Ph)CONHMe
2681 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2703 CONH-S-CH(CF'2-pMeOPh)CONHMe
2682 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe 2704 CONHCH2CH2CONHMe
2683 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2705 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2684 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2706 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2685 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe 2707 CONH-SCH (CH2 ) 3CH3 ) CONHMe
2708 [ CONHMe 401.6
'274
Tabuíka 25
Pre laktám:
Pr. R2 (CI-MS) ne Pr. R2 (CI-MS) 2X8
2730 CO2Me 2747 CONH-cyklopentyl
2731 CO2Et 2748 CONH2
2732 CO2iPr 2749 CONHiPr
2733 CO2(CH2)2OMe 2750 CONH-terc.-butyl
2734 CO2(CH2)2Ph 2751 CONMe2
2735 CO2-tBu 2752 CONEc2
2736 CO2CH2CONHMe 2753 CONH-3-indazolyl
2737 ch2ok 2754 CONH-adaroantyl
2738 CH2OCH2CH3 2755 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
2739 CH2OCH2CH2CO2CH3 2756 CONH(CH2)3-1itnidazolyl
2740 CHOBn 2757 CONHSO2NH2
2741 CONH (CH2)2-2-pyridýl 2758 CONHSO2CH3
2742 CO (N-. mor f olinyl) 2759 CONHSO2Ph
2743 CO(N-Me-NoiDerazinvl) 2760 CONHSO2Bn
2744 CONH(CH2)2(N-Me-NDiperazinyl) 2761 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2745 CONH-cyklopropyl 2762 CONHSO2-p-NH2Ph
2746 CONH- cyklobutyl 2763 CONHSO2-p-MeOPh
2764 CONHSO2-p-F-Ph 2786 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
276
2765 CONH(CH2)2NHSO2Me 2787 CONH(CH2)4NHSO2Me
2766 CONH-cyklohexyl 2789 CONH(CH2)6NHSO2ME
2767 CONH-2-imidozolyl 2790 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe
2768 CH2SO2NHCH3 2791 CONH-S-CH ((CH2)4NH2)CONHMe
2769 CH2SO2NHPh 2792 CONH-SCH ( (CH2)3NH2)CONHMe
2770 CH2SO2NH-[4-NH2PH] 2793 CONH-SCH (( CH2 ) 2NH2 ) CONHMe
2771 2-imidazolyl 2794 CONHCH2CONHMe
2772 2-oxazoly 2795 CONHCH2CONMe2
2773 2-t iazolyl 2796 CONHCH2CONHEt :
2774 2-benzimidazolyl 2797 CONHCH2CONHEt2
2775 CONH-R-CH(CH3)Ph 2798 CONHCH2CONHcyklopropyl
2776 CONH-S-CH(CH3)Ph 2799 CONHCH2CONH-cyklobutyl
2777 CONHCH2CONHMe 2800 CONHCH2CONHcyklopentyj
2778 CONH -S-CH(CH3)CONHMe 2801 CONHCH 2 CONH-cyk lohe xy I
2779 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2802 CONHCH2CONH-terc. -butyl
2780 CONH-S-CHÍ2Dropyl) CONHMe1 2803 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
2781 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe 2804 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
2782 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 2805 CONHCH2CH2CONHMe
2783 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 2806 CONHCH2CH2CH2CONHMe
2784 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2807 CONHH-SCH(CH2CH2OH)CONHMe
2785 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 2808 CONH-SCH (CH2)3CH3)CONHMe
1 2809 CONHMe 475
276
Pre laktám:
Pr. R2 (CI-HS) Pr. R2 (CI-HS) ttB
2820 CO2Me 2837 CONH- cyklopentyl
2821 CO2Et 2838 CONH2
2822 CO2iPr 2839 CONHiPr
2823 CO2(CH2)20Me 2840 CONH-terc.-butyl
2824 CO2(CH2)2Ph 2841 CONMe2
2825 CO2-tBu 2842 CONEt2
2826 CO2CH2CONHMe 2843 CONH-3-indazolyl
2827 CH2OH 2844 CONH-adamantyl
2828 CH2OCH2CH3 2845 CONHCH2 (p-SO2NH2-Ph)
2829 CH2OCH2CH2CO2CH3 2846 CONH(CH2)3-1imidazolyl
2830 CHOBn 2847 CONHSO2NH2
2831 CONH(CH2)2-2-pyridyl 2848 CONHSO2CH3
2832 CO (N- morfolinyl) 2849 CONHSO2Ph
2833 CO(N-Me-Npioerazinyl) 2850 CONHSO2Bn
2834 CONH (CH2)2-(N-Me-NDiDerazinyl) 2851 CONHSO2-N-Meimidazolyl
2835 CONH-cyklopropyl 2852 CONHSO2-p-NH2Ph
2836 CONH-cyklobutýl 2853 CONHSO2-p-MeOPh
2854 CONHSO2-p-F-Ph 2876 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)21CONHMe
277
2855 CONH(CH2)2NHSO2Me 2877 CONH(CH2)4NHSO2Me
2856 CONH- cyklohexyl 2878 CONH (CH2)6NHSO2MZ
2857 CONH-2 -imidozoly1 2879 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2]CONHMe
2858 CH2SO2NHCH3
2859 CH2SO2NHPh
2860 CH2SO2NH-I4-NH2PH)
2861 2-imidazolyl
2862 2-oxazoly
2863 2-t· iazolyl
2864 2-benzimidazolyl
2865 CONH-R-CH(CH3)Ph •
2866 CONH-S-CH(CH3)Ph
2867 CONHCH2CONHMe
2868 CONH-S-CH(CH3)CONHMe
2869 CONH-R-CH(CH3)CONHMe
2870 CONH-S-CHC2oropvl)CONHMe
2871 CONH-SCH (CH2SH) CONHMe
2872 CONH-SCH (CH2OH)CONHMe
2873 CONH-RCH (CH 2 OH) CONHMe
2874 CONH-Š-CH(CH2O-tBu)CONHMe
2875 CONH-R-CH(CH2O-CBu)CONHMe
278
Tabuľka 27
BOC
HOHNOť
Pr. R2 (CI-MS) ns Pŕ. R2 (CI-MS) ns
2880 CONHMe 471.5
Tabuľka 28
Pf. R2 (CI-MS) ns Pr. R2 (CI-MS) ns
2890 CONHMe 515.4
279 /
Tabuľka 29
HOHN
R2
Pŕ. R2 (CI-MS) ns Pr. R2 (CI-MS) n b
2900 CONHMe 549.3
Tabuľka 30
HOHN
R2
Pŕ. R2 (CI-MS) IBS Pŕ. R2 (CI-MS) ns
2910 CONHMe 449.4
HLI
Tabuíka 31
HOHN
R2
Pŕ. R2 (CI-HS) SXB Rx R2 (CI-K8) ae
2920 CONHMe 491.4 •
Tabuíka 32
Pŕ. R2 (CI-HS) ae Pŕ. R2 (CI-HS) ae
2930 CONHCH,CON-morfolino 527.6
2931 CONHCH,CO(Nbvdroxypiperidín. ) 541.7
281
Tabuíka 33
HOHN
R2
px. R2 (CI-MS) xn b Px. R2 (CI-MS) xn b
2940 CONHMe 589.4
Tabulka 34
Pr. R2 (CI-MS) OB Pr. R2 (CI-HS) XZXB
2950 CONHMe 491.2
282
Tabuľka 35
HOHN
Pr. R2 (CI-.HS) ZUB Pŕ. R2 (CI-MS) n b
4000 CO2Me 4054 CONH-cyklopentyl
4001 CO2Et 4055 conh2
4002 CO2iPr 4056 CONHiPr
4003 CO2(CH2)2OMe 4057 coNH-terc.-butyl
4004 CO2(CH2)2Ph 4058 CONMe2
4005 C02-tBu 4059 CONEc2
4006 CO2CH2CONHMe 4060 CONH-3-indazolyl
4007 CH2OH 4061 CONH-adamantyl
4008 • CH2OCH2CH3 4062 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)
4009 CH2OCH2CH2CO2CH3 4063 CONH(CH2)3-1imidazolyl
4010 CHOBn 4064 CONHSO2NH2
4011 CONH(CH2)2-2-pyridy1 4065 CONHSO2CH3
4012 CO (N-morfolinyl.) 4066 CONHSO2Ph
4013 CO(N-Me-Npiperazinyl) 4067 CONHSO2Bn
4014 CONH(CH2)2-(N-Me-NpiDerazinvl) 4068 CONHSO2-N-Meimidazolyl
4015 CONH-cyklopropyl 4069 CONHSO2-p-NH2Ph
283
4016 CONH-cyklobutyl 4070 CONHSO2-p-MeOPh
4017 CONHSO2-p-F-Ph 4071 CONH-S-CH (CH2CH(CH3)21CONHMe
4016 CONH (CK2)2NHSO2He 4072 CONH(CH2)4NHSO2Me
4015 CONH-cyklohexyl 4073 CONH(CH2)6NHSO2Me
4020 CONH-2-imidozolyl 4074 CONH-R-CH (CH2CH(CH3)2 JCONHMe
4021 CH2SO2NHCH3 4075 CONH-S-CH [(CH?)4NH?]CONHMe
4022 CH2SO2NHPh 4076 CONH-SCH [ (CH2)3NH2ICONHMe
4023 CH2SO2NK-[4-NH2PhJ 4077 CONH-SCH [ (CH2 ) 2NH2 ) CONHMe
4024 2-imidazolyl 4078 CONHMe
4025 2-oxazoly 4079 CONHCH2CONMe2
4026 2-t iazolyl 4080 CONHCH2CONHEt
4027 2-benzimidazolyl 4081 CONHCH2CONEC2
4028 CONH-R-CH(CH3)Ph 4082 CONHCH2CONHcyklopropyl
4025 CONH-S-CH(CH3)Ph 4083 CONHCH2CONH-cyklobutyl
4031 CONHCH2CONHMe 4084 CONHCH2CONHcyklopentyl
4032 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 4085 CONHCH2CONH-cyklohexyl
4033 CONH-R-CH CCH3)CONHMe 4086 CONHCH2CONH'terc.-butyl
4034 CONH-S-CH(2Dropvl)CONHMe 4087 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe
4035 CONH-SCH(CH2SH)CONHMe 4088 CONH-S-CH(CH2-PMeOPh)CONHMe
4036 CONH-SCH (CH2OH) CONHMe 4089 CONHCH2CH2CONHMe
4037 CONH-RCH (CH2OH) CONHMe 4090 CONHCH2CH2CH2CONHMe
4038 CONH-S-CH(CH2O-tBu)CONHMe 4091 CONH-SCH (CH2CH2OH) CONHMe
4039 CONH-R-CH(CH2O-tBu)CONHMe 4092 CONH-S(CH(CH2)3CH3)CONHMe
4040 CONH-CH(Ph)2 4093 CONH(CH2)2c°2Me
4041 CO-L-prolín -NHMe 4094 CONH(CH2)2c°2H
4042 COŇHCH2CO(Npiperazinvl) 4095 CONH-SCH [ (CH2)3NHBOC]CO2Me
4043 CONHCH2CO(N-met ylN-oiDerazinyl) 4096 CONH-SCH [(CH 2)3NHBOC)CONHMe
4044 CONHCH2CO(N-acetylN-DÍDerazinvl) 4097 CONH-S-CH[(CH2)3NH2)CO2Me
4045 CONHCH2CO-Nmorfolino 4098 CONH-SCH[(CH2)4NH2)CONH2
284
4046 CONHCK2CO-[N-(4hydroxvDÍDeridinvl) 1 4099 CONH(CH2)2Ph
4047 CO2H 4100 CONH(CH2)2(3,4 , dimet oxyfenyl)
4046 CONHBn 4111 CONH(CH2)2’ (Nmorfolino)
4049 CONH-2-pyridyl 4112 CONH(CH2)3-(Nmoxfolino j
4050 CONH-Ph 4113 CONHCH2CONH-(2□yridvl)
4051 CONH-3-pyridýl 4114 CONHCH2CONH-(3pyridyl)
4052 CONH-4-pyridyl 4115 CONHCH2CONH-(4pyridvl)
4053 CONH-CHjCH (Ph) 2 4116 CONH (CHJ, (P-SOjNHj-Ph)
P r i. em y s e 1 n á vy u ž i. i e ľ n o s t
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom ľlľ vykazujú inhlblčnú aktivitu v s p o j e n í. é m e t a 1 o p r o t e i n á z o u, a g g r e k á z o u a T M F- . · 1*11*1 P—3 i. n h 1 b i č n ú aktivitu zlúčenín podlá vynálezu demonštrujú testy l*ll*IP—3 aktivity, napríklad nižšie-: popísaný test, ktorého cielom je testovanie IMMP-d aktivity inhibítorov. Zlúčeniny podlá vynálezu sú biologicky dostupné in vivo, napríklad pri. použití nižšie popísaného ex vivo testu. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 majú schopnosť potlačlt/intľibovat degradáciu chrupky in vivo, ako napríklad demonštruje nižšie uvedený zvierací, model akútnej cl e g r a d á c i. e chrupky.
Zlúčeniny podlá . vynálezu sú takisto použiteíné ako štandardy a reakčné činidlá na určovanie inhibičnej schopnosti, potenciálnych farmaceutík v prípade metaloproteináz. Tieto zlúčeniny by teda mohli byt súčasťou komerčne dostupných súprav.
M e t a 1 o p r o t e i. n á z y s a t a k i. s t o z ú č a s t ň u. j ú na d e g r a d á c i i základných membrán, ktorá umožňuje: Infiltráciu rakovinových
285 buniek dn obebu a následnú penetráciu raknvlnovýeb buniek dn ďalších tkanív, čím sa zúčastňujú na metastáze nádoru.
< Stetler-Stevenson, Cancer and ľletastasis Revieus, 9, 289-303, 1990) . Zlúčeniny podlá vynálezu by mali. byt, vďaka svojej s c: b o p n o s t i i n h 1 b o v a t t e n t o a s p e k t m e t a s t á z y, p o u ž i. t e 1 o é p r i. prevencii a ošetrení invazívnych nádorov.
Zlúčeniny podlá vynálezu nájdu takisto uplatnenie pri. prevencii a ošetrení osteopénie, ktorá súvisí s matricometaloproteinázou mediovaným lámaním chrupky a kosti, ku ktorému dochádza u p a o i e o t o v t r p i a c i. c h o s t e o p o r é z o u .
Z. 1 ú č e n i. n y, k t o r é i. n h i. b u. j ú p r o d u k o i u a 1 e b o p ô s o b e o i e T N F' a/alebo aggrekanázy a/alebo IM P, sú potenciálne použitelné pri ošetrení. alebo prevencii rôznych zápalov, infekčných, imunologických alebo malígnych chorôb. Tieto choroby zahrnujú n e o bm e d z u j ú e im s p ô s o b om z á p a 1, h o r ú č k u, k a r d i. o v a s k u 1 á r n e ú č i. n k y, hemoragiu, koaguláciu a akútnu fázovú odpoveď, akútnu infekcii), septický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, p> o s t - i. s c h em i. c k é r e p e r f ú z n e p o r a n e n i. e, ma 1 á r i. u, C r o h n o v u c h o r o b u, m y k o b a k t e r i á ľl . n e i. n f e k e 1 e, m e n i. n g i. t í d u, p s o r i á z u, p e r i. o d o n t i. t í d u, zápal ďasien, kongestívne srdcové zlyhanie, fibrotickú chorobu, k a c h e x i. u a a o o r e x i. u, vy p u d e o i. e š t e p u, r a k o v i o u, k o r o e á 1 n u ulcerácíu alebo nádorovú inváziu sekundárnych metastáz, autolmunitnú chorobu, kožné zápalové choroby, osteoartritidu multiplex a kĺbový reumatizmus, sklerózu multiplex, radiačné poškodenie, HIV a hyperoxické alveolárne poškodenie.
Zistilo sa, napríklad pomocou nižšie popísaného testu indukcie IMF u myší a testu indikácie INF7 v kompletnej ľudskej krvi, že zlúčeniny podlá vynálezu irihibujú INF produkciu u myší. s t i.m u 1 o v a n ý o h 1 i p o p o 1 y s a e h a r i d o m.
Ukázalo sa, že zlúčenina podlá vynálezu inhlbuje aggrekanázu, ktorá ...je kľúčovým enzýmom, ktorý sa zúčastňuje na deštrukcii, ako ukazuje nižšie popísaný aggrekanázový test.
286
Skratka ug označuje míkrograin, mg označuje miligram, g” označuje grani, ul označuje mikroliter, ml označuje mililiter, 1“ označuje liter, nM označuje nanomolárny, ”uM” označuje mikromolárny, mM” označuje milimolárny, M označuje molárny a nm označuje nanometer. Označenie Sigma označuje Sigma-Aldrich Corp. o f St. Louis, MO.
Zlúčenina sa považuje za aktívnu, pokial ide o Inhibíciu MMP-3, ak má IC5O alebo K± hodnotu nižŠiu približne ako imM.
A g g r e k a n á z o v ý e o z y m a t i c ký t e s t
Na detekciu potenciálnych inhibítorov aggrekanázy bol vyvinutý nový enzymatický test. Tento test využíva aktívnu aggrekanázu, nahromadenú v médiu, získanom zo stimulovanej hovädzej nazálnej chrupky (BMC) alebo z odvodených chrupkových zdrojov, a ako substrát vyčistený chrupkový aggrekanový monomér alebo jeho fragment.
Koncentrácia substrátu, doba Inkubácie aggrekanázou a množstvo produktu pre Westernovu analýzu sa optimalizovall tak, aby bolo možné tento test použiť na screenovanie predpokladaných aggrekanázových inhibítorov. Produkcia aggrekanázy sa dosiahla s t im u 1 á c 1 o u o b r u p k o v ý c h p 1 á t k o v 1 n t e r 1 e u k í n om - J, (IL -1), nádorovým nekrotickým faktorom alfa (INFaD alebo ďalšími stimulmi. Napriek tomu, že sú v matrici prítomné aktívne enzýmy, matrioové metaloproteinázy (ďalej len MMPs) s ti z chrupky vylúčia vo svojej inaktívnej, zymogénovej forme a tá sa potom stimuluje. IJ k á z a 1 o s a, že p o vy č e r p a n í e x t r a o e 1 u 1 á r n e j a g g r e k a n o v e j m a t r i c e sa aktívne MMPs uvolnía do kultivačného média. (Tortorella M.D. a kol., Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). S cieľom zhromaždenia BNC aggrekanázy v kultivačnom médiu sa chrupka najprv ochudobní o endogénny aggrekan šesťdennou stimuláciou 580 ng/ml ludskej rekombinantnej IL-β, pri ktorej sa každé dva dni mení médium. Chrupka sa potom stimuluje ďalších osem dní bez zmeny média, čo umožní akumuláciu rozpustnej aktívnej aggrekanázy v kultúrnom médiu. Množstvo ďalších matricových metaloproteináz
287 uvoľnených do kultivačného média počas akumulácie aggrekanázy, sa redukuje zavedením činidiel, ktoré počas stimulácie inhibuj ú biosyritézu ľlľlP-1, Ι*ΙΙ*ΙΡ-2, ľlľlP--3 a Ι*1Ι*1Ρ·~9. Toto BIMC kondiciované médium, obsahujúce aktívnu nasledujúcom teste ako enzymatická a g g r e k a n o v ý c h aggrekanázu, sa potom použije v zdroj aggrekanázy. Aggrekanázová aktivita sa deleguje sledovaním produkcie segmentov, vznikajúcich výlučne štiepením na
01u373--Ala374 väzbe vnútri proteínu aggrekanového jadra, pomocou
Uesternovej analýzy pri použití monoklonálnej protilátky, BC.....3
C H u g h e s, C E a k o 1., B i o c h em J 3Q6 t 799-804, 1.995 ) . T á t o p r o t i 1 á t k a rozpoznáva aggrekanové fragmenty s IM-zakončením, 374ARGSVIL . ·., vznikajúce v dôsledku rozštiepenia aggrekanázy. BG--3 protilátka rozpoznáva tento neoepitop len v prípade, že sa nachádza na IM-zakončení. a ale: nie v prípade, že je prítomný vnútr i a g g r e k a n o v ý c: h f r a g m e n t o v a 1 e b o v n ú t r i a g g r e k a n o v é h o p r o t e í. n o v é ho ...jadra. Ďalšie proteinázy, ktoré produkuje: chrupka, neštlepia aggrekan v mieste Glu373-Ala374 aggrekanázy v dôsledku stimulácie IL--1, takže sú delegované len produkty vznikajúce štiepením aggrekanázy. Kinetické štúdie uskutočňované pri použití tohoto testu uvádzajú pre aggrekanázu hodnotu Km 1,5 +/-·- G, 35 u 1*1.
Zlúčeniny, u ktorých sa hodnotila schopnosť inhibovať aggrekanázu, sa pripravili ako 10 mľl zásobné roztoky v DľlSO, vode alebo iných rozpúšťadlách a potom nariedili vodou na príslušné koncentrácie. Do 50 j..iL média obsahu júceho aggrekanázu a 50 i.il 2 mg/ml aggrekanázového substrátu sa pridalo 50 jil účinnej látky a na doplnenie do objemu 200 ul sa použil 0, 2ľl Tr:i.s, pl-l 7, 6, obsahu júci 0,41*1 IMaCl a 40 mľl CaOl.·-.. Test prebiehal 4 hodiny pri 37 °Ľ a po uplynutí, tejto doby sa test zastavil pridaním 20 mľl EDTA a uskutočnila sa analýza produktov, generovaných aggrekanázou. Vzorka, obsahujúca enzým, a substrát bez účinnej látky predstavovali pozitívnu kontrolu a enzým inkubovaný v neprítomnosti substrátu sa použil ako hodnota pozadia.
Aby B0-3 protilátka rozpoznala ARGSVIL epitop na proteíne jadra, je nevyhnutné odstrániť z aggrekanu glykozaminoglykánový b o č n ý r e ť a ze c. Pre t o s a p r 1 a na1ý ze ag g r e k a no vý c h f ra gm ento v,
288 generovaných štiepením na G1Ú373-Ala374 mieste, a p r o t e o g 1 y l< á n o v é f r~ a gm e n t y e n z y m a t i. c k y z b a v u j ú Toto enzymatické odštiepenie sa uskutočňovalo dve p r o t e o g 1 y k á n y glykozylátov. hodiny pri 37 °C pri použití chondrol t ::i. oázy ABC CO, 1 jednotky/10 u g GAG) a potom pri použití keratanázy CO, 1 jedootky/1.0 j..ig GAG) a kerataoázy 11 <0,002 jedootky/10 j..ig GAG) počas dvoch hodín pri 87 <;:,G a v puf ri, obsahu júcom 50 mM octanu sodného, 0, 1 M ľ'ris/l IC1, pH 6,5. Po digerácii sa aggrekan vo vzorkách vyzráža piatimi objemami acetónu a resuspenduje v 30 j..il vzorkového pufra Tris
C Novex), separujú pomocou glicin SOS Vzorky sa podmienkacEí prenesú na
1:500 p r o t i. 1 á t k o u P r o t; im y š a o o u I g G k t o r ý o b s a h u j e 2, 5 % b e t ti m e r l< a p t o e t a n o 1.
P r i p o u ž 11 í S D S - P A G Eľ p r 1 r e d u k č o ý c Ei gélov so 4 až 1.2% gradlentom, potom sa n i. t r o c e 1 u 1 ó z u a im u o o 1 o g i c k y 1. o k a 1 i. z u j ú n a r 1 e d e o í m
BG3. Potom sa membrány inkubujú kozacou a 1 k a 1 í n f o s f a t á z o v o u d r u h o u i-> r o t i 1 á t k o u
C neriedenie 1:5000) a aggrekanové katabolyty sa vi.zuall.zu j ú 10 až vhodným pre dosiahnutie
0 m i n ú t o v o u i. n k u ti á e i. o u s o s u b s t r á t om, optimálneho vývoja farby. Bloty sa d e n z i t om e t r i o u a i n h 1. b í o 1. a a g g r e k a n á z y porovnania množstva produktu produkovaného v prítomnosti testovanej zlúčeniny. s množstvom produktu produkovaným v neprítomností tejto zlúčeniny.
k v a n t i. f j . k u j ú s k e n o va c o u sa určuje na základe
E' 1 u o r e s c e n č n ý t e s t b 1 s a o e t y 1 á t o v a n e j 1 á t k y P / M M P - 3
IMa detekciu potenciálnych 'inhibitorov MMP-3 bol vyvinutý vysokokapacitný enzymatický test. Test využíva derivát p e p t i d o v é Ei o s u b s t r á t u, 1 á t k u P C A r g - P r o -· L y s - F3 r o - G1 n - G1 n - E3 Ei e - G1 y .....Leu--Met), ktorá štiepi MMP-3 výlučne v mieste glutamín-f enylalani.nove j väzby. S cielom prispôsobenia tohoto testu vysokovýkonnému screenovaniu, bola vyvinutá fluorometrická metóda na detegovanie produktu. Mierou produkcie produktu hydrolýzy, ktorým je látka F3 7-11, je reakcia s fluóreskamínom, čo je fluorogenová zlúčenina, ktorá reaguje s primárnym amínom tohoto fragmentu. Na substrát látky F3 sa viaže bisacetylát, ktorý blokuje primárne amíny intaktného substrátu. Výsledná fluorescencia teda reprezentuje produkciu produktu <7-11
283 peptidu), ktorý je generovaný štiepením ľlľlP-3 a kvantátikuje sa pri použití··'štandardnej krivky, zostrojenej na základe známych koncentrácií '7-11 peptidu. Kinetické štúdie uskutočňované pri použití bisacetylátovaného substrátu poskytli pre ľlľlP-3 tieto parametre: Km 769 +/- 52 uľl; Vití a x - 6,090 +/- 0,003 nmol 7.....11 peptidu/min.
Zlúčeniny, u ktorých sa hodnotila schopnost inhibovat 1*1 ľl F’.....3, s a pripravili v koncentrácii 10 mľl v 1.00% metanolu a potom n a r' i e d i 1. i. n a d v a d s a t n á s o b o k m o lá r n e h o z á s o b n é h o r o z t o k u . F5 ä ť m i. k r o 1 i t r o v z á s o b n é h o r o z b o k u k a ž d e .j ú č i n n e j látky sa p o u ž i 1 o spolu s 20 nľl zostrihom upravenej ľlľlP-3 v 67, 5 mľl trlcínu (Ph7, 5), 10 mľl CaClÄ, 40 mľl NaCl a 0,005% Br j 35 v konečnom objeme 100 mikrolitrov. Potom sa pridala bisacetylátovaná látka P C1000 m 1*1) á test sa nechal bežať. 1 bodlo u pri 25 °C. Reakcia sa ukončila pridaním EDTA (20 mľl) a po pridaní, f luoreskamiriu (0,075 mg/ml) sa produkt delegoval fluorometrlcky. Fluorescencia každej vzorky sa previedla na množstvo produktu vytvoreného pri použití štandardnej krivky pre látku P 7-1.1. Pri týchto podmienkach je test až do 1.0 pmol ľll*IP-3 lineárny. lnhi.bi.cia ľlľlP-3 sa stanovila na základe porovnania množstva produktu produkovaného v prítomnosti testovanej zlúčeniny s množstvom produktu produkovaným v neprítomnosti tejto zlúčeniny.
Zvolené zlúčeniny podlá vynálezu sa analyzovali pri použití, vyššie popísaných testov a získané výsledky ukázali, že vykazujú t e s t o v a n ú a k t i v 1 b u .
Ex vivo test biologickej dostupnosti 1*11*1 P--3 inhibítorov
Na stanovenie hladín inhibítora, použili vzorky potkanej krvi, ktoré srdcovej punkcie v rôznych časových) a 1 e b o F’. 0. p o d a n í d á v k y t e s b o v a n e j extrahovala 1.0% TCA v 95% metanole prítomného sa získali okamžikoch po zlúčeninou. a umiestila v krvi, sa pri použití
1.0., I. P .
Plazma sa sa na dobu desiatich minút na lad. Po uplynutí te jto doby as plazma 1.5 minút odstrecľovala pri 1.4 000 ot/min v Eppendorfovej mikrocentrifúge.
290
Odstránený supernatant sa odstredil a narledil v pomere 1:19 v 59 m 1*1 tricírie, pH 8.5. Vzorka, ktorej pH h o d no t a sa nastavila πει '7, 5, sa potom podrobila vyššie popísanému fluorescenčnému enzymatického testu l*ll*IP-3 a látky P. Plazma z potkanov, πει ktorých doteraz nebol uskutočňovaný ž i. a dny pokus, sa extrahovala rovnakou metódou a použila ako negatívna kontrola. Táto plazma sa ďalej použila na prípravu krivky plazmy, obohatenej testovanou zlúčeninou. Ku kontrolnej plazme na pridali známe koncentrácie zlúčeniny ει takto obohatená plazma sa extrahovala analogickou metódou a podrobila Γ1ΙΊΡ-3 erizymatickému testu. Na základe získaných dát οει zostrojila štandardná krivka, ktorá vyjadrovala závislosť, percentnej i n h i bicie v 1*11*11·5—3 teste od koncentrácie pridanej účinnej látky v obohatených vzorcoch. Koncentrácia testovane hodnota, plazmy oš j zlúčeniny sa odčítala k t o r ó z o d p o v e d á p e r c e n t n e j e t r e o ó f»o p o t k a n ει.
zo Štandardnej krivky ako i. n h i b í. c i 1, z i. s t e nej zo v z o r k y
Potkaní, model, akútnej degradácie chrupky
Nový in vlvo. model akútnej degradácie chrupky u potkana je m o ž n é c h a r a k t e r i z o v a ť a k o m e t ó d u u r č e n ú n a s t a n o v e n :1. e proteoglykáriového obsahu v synoviálnej kvapaline po indukovaní, degradácie chrupky. Experimentálne skupiny potkanov vykazujú v synoviálnej kvapaline zvýšenú hladinu proteoglykánu v porovnaní, s kontrolnými potkanmi. Kritériom pre demonštráciu aktivity zlúčeniny v tomto modeli ...je schopnosť inhibovať prejav degradácie chrupky. ľúbo schopnosť ...je možné vyjadriť ako mieru zvýšenia o b s ε! h u p r o t e o g 1. y k á n u v s y n o v i á 1. ne j k v a p a 1 i n e p o t k a n o v p o p o d ει n í. zlúčeniny. Indometaeín, čo je nesteroidriá protizápalová účinná látka, sa ukázal v tomto modeli ako neúčinný. Podaním indometaclnu sa neinhlboval prejav degradácie chrupky u pokusných zvierat. Naopak, podaním zlúčeniny podľa vynálezu sa podstatnou mierou inhiboval prejav degradácie chrupky u tohoto modelu.
Test TNE ľudskej kompletnej krvi
Do skúmaviek, ktoré obsahovali 143 USP jednotiek heparí.nu/10
291 ml, sa zaviedla krv, odobraná bežným darcom. 225 1..1I krvi sa umiesbilo priamo do sterilných polypropylénových skúmaviek. Zlúčeniny sa nariedili DľlSO médiom, neobsahu júcim sérum, a pridali sa do krvných vzoriek tak, aby konečné l<oncentrácie zlúčenín pr edstavovali. 50, 10, 5, 1, 0, 5, 0, 1 a 0, 01. j..tlYl. Konečná koncentrácia DľlSO nepresahovala 0,5 %. Zlúčeniny sa pred pridaním 100 nm/ml LPS 15 minút inkubovali. Platne sa inkubovali 5 hodín v atmosfére obohatenej 5% ľll-.. Na konci. päthodinovej časove j periódy sa do každej skúmavky pridalo '750 j..il média, neobsahujúceho sérum, a vzorky sa 10 minút odstreďovall pri. 1 200 o t/m i. n. Supernatant sa po separovaní, podrobil štandardnému sendvl.čovému testu ELISA, ktorého cieľom bolo stanoviť produkciu INF-alfa. Schopnosť zlúčenín inhibovať produkciu TNF-alfa z 50% v porovnaní s kultúrami ošetrenými. DľlSO je uvedená ako hodnota
..1..(., s o .
Indukcia INF” u myší
Testované zlúčeniny sa podali, myšiam v čase nula buď I.P. alebo P. t), spôsobom. Bezprostredne po podaní zlúčeniny sa myšiam I.P. injektovaním aplikovalo 20 mg D-galaktozamínu a 10 j..tg 1 i p o p o 1 y s a o h a r i. d u . 0 j e: d o u h o d i. n u n e s k ô r s a z v 1. e r a t á p o d r o b i 1 i.
anestézii či pomocou srdcovej punkcie sa im odobrala krv. TNF hladina v krvnej plazme sa hodnotila pomocou testu ELISA, určeného na analyzovanie myšacieho INF'. Podanie reprezentatívnych zlúčenín podlá vynálezu spôsobilo po uplynutí jednej hodiny u myší dávkovo dependentriú supresiu hladiny TNE v plazme.
Dávkovanie a formulácia
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podať orálne formou ľubovoľnej farmaceutický prijateľnej dávky, ktorá je v danom obore pre tieto účely známa. Účinnou zložku je možné podával v pevných dávkových formách, napríklad vo forme suchých práškov, granuliek, tabliet alebo kapsuliek, alebo v kvapalných dávkových formách, napríklad sirupoch alebo vodných suspenziách. Účinnú zložku je možné podával samú, ale zvyčajne sa podáva spoločne s
292 f a r m a c e u t i. c k y prijateľným nosičom.
Hodnotnou odbornou
publikáciou, v ktorej je možné f a r m a o e u t i o k ý o h d á v k o v ý c In f o r i e m, nájsť informáciu týkajúcu sa je Remington's Pharmaceutical·
Sciences,
I j a c: k P u b ľ. i s h i n g
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v orálnych dávkových formách, akými sú tablety, kapsulky (obidve tieto formy obsahujú vytrvalo sa uvoľňujúce formulácie alebo formulácie uvoľňujúce sa v určitom Časovom intervale), pilulky, prášky, granulky, elixír y, tink túr y, suspenzie, sir upy a emulzie. Takis to môžu byt podávané intravenóznou formou C boľl us alebo infúzia), i n t r · a p e r i t o n e á 1. n e, s u b k u t á n n e a 1. e b o int r a m u s k u 1 á r n o u f o r m o u pr i použití dávkových foriem, ktoré sú odborníkom vo farmaceutickom priemysle dobre známe. Ako protizápalové a antiartrltické činidlo je možné použiť účinné, ale súčasne netoxické množstvo zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt podané ľubovoľným prostriedkom, ktorý umožní kontakt účinnej zložky s miestom pôsobenia činidla. Týmto miestom je v tele cicavcov ľÍľlP~3. Zlúčeniny môžu byt takisto podané lubovolným konvenčným prostriedkom, ktorý je: dostupný pre aplikáciu farmak, buď vo f o r m e i. n d i. v i d u á 1 n y c h t e: r a p e u t i c k ý o h k om b i. n á c i. e: t e r a p e u t i o k ý c b č i n i. d i. e; 1. síce samotne, ale zvyčajne sa farmaceutickým nosičom, ktorý sa spôsobu podania a vžitej štandardnej činidiel alebo vo forme Zlúčeniny môžu byt podané podávané v kombinácii s z v o 1 í n a z á k 1 a d e p o u ž. i t é h o farmaceutickej praxe.
Dávkovacia schéma pre zlúčeniny podľa vynálezu sa bude pochopiteľné: meniť, v závislosti od známych faktorov, akými sú napríklad f armakodynainioké vlastnosti príslušného činidla či jeho režim a spôsob podania; druh, vek, pohlavie, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu; povaha a rozsah príznakov; druh súbežného 1ieč en i a; frek ve ncia 1iečeni a; spôsob podania, rená1n a a hepatická funkcia pacienta a požadovaný účinok. Humánny alebo veterinárny lekár je schopný na základe svojich znalostí stanoviť a predpísať účinné množstvo liečiva, ktoré je potrebné na
293 p r e v e n c i. u, z. o s t a v e n i e: a 1 e b o p o 11 a č e n i e v ý v o j a d a n é h o s L a v u .
Všeobecným vodítkom je, že: denná dávka každej účinnej zložky, určenej pre uvedené účinky, sa bude pohybovať približne v rozmedzí od C), 991 do 1999 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu oa deň, výhodne približne v rozmedzí od 9, 91 do 199 mg/kg telesnej hmotnosti prí jemcu na deň a najvýhodnejšie približne-: od 1, 9 do 29 mg/kg/deň. Pre normálneho dospelého jedinca mužského pohlavia, vážiaceho približne: 79 kg, bude: teda príslušnou dávkou 79 až 1499 mg/deň. Na j výhodne: j š í ml dávkami pre intravenózne podanie sú dávky, pohybujúce; sa približne: v rozmedzí, od 1 do 19 mg/kg/min, pri konštantnej rýchlosti. Výhodne môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu podané v jedinej dennej dávke: alebo je: možné celkovú dennú dávku, ktorá má byť podaná, rozdeliť do dvoch, troch alebo š t y r o c h č 1 a s t k o v ý c: h d á v o k .
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej f o r m e: r > r o s t r e: d n í c ť v om t o p 1 c: k e j a p 1 i k á c i e: v h od n ý c h i. n t r a n a z á 1 rt y c: h vehikúl, alebo transdermálnym spôsobom, ktorý využíva transdermálne náplasti, ktoré sú odborníkom.v danom obore známe. Ak budú zlúčeniny aplikované pomocou tŕansdermálneho dávkového systému, je zrejmé, že: podanie dávky bude: počas celého dávkovacieho režimu skôr kontinuálne ako prerušované.
Pri spôsobe podlá vynálezu môžu tu popísané zlúčeniny predstavovať účinné zložky, ktoré sa zvyčajne; podávajú v zmesi s vhodnými farmaceutickými riedidlami, maslovými základmi alebo nosičmi (tu kolektívne označovanými, ako nosné materiály), ktoré sa vhodne zvolia s chladom na zamýšľanú formu podania, to znamená či pôjde; o orálne; tablety, kapsuly, elixíry, sirupy a pod., a v súlade s bežnou farmaceutickou praxou.
Ak má byť účinnú zložka formulovaná vo forme tablety alebo kapsulky, určenej na orálne: podanie, potom sa môže zlúčiť s o r á 1 rt y m, n e t o x i e kým, f a r m a e: e: u t i c k y p r i j a t e ľ ným, i rt e r ť rt ým rt o s 1. č om, napríklad laktózou, škrobom, sacharózou, glukózou, n e: t y 1 c e 1 u 1 ó z o u, s t e a r á t o m h o r e: č n a tým, d i k a 1 c i u m f o s f á t o m, s í r a r t om
294
vápenatým, mannitolom, sor bitolom a pod. ; al< má byt for mulovaná v kvapalnej -forme určenej na orálne podanie, môže sa účinná zložka skombinovať, s ľubovoľným orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, napríklad etanolom, glycerolom, vodou a pod. Okrem toho, ak je to žiadúce alebo nevyhnutné, je m o ž n é d o zm e s i t a k 1 s t o z a t) u d o v a ť v h o d n é s p o j i. v á, maz a d 1 á, dezintegračné činidlá a farbivá. Medzi vhodné spojivá je možné zaradiť škrob, želatínu, prírodné cukry, napríklad glukózu alebo beta—laktózu, kukuričné sladidlá, prírodnú a syntetickú gumu, napríklad akáciu, tragant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, vosky a pod. Luhrikanty, používané v týchto dávkových formách zahrnujú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a pod. Dezintegrátory zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom škrob, metylcelulózu, agar, heritoriit, xantánovú gumu a pod.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné takisto podávať vo forme lipozómových dodávkových systémov, napr í l< lad malých unilamelárnych vezikúl, veľkých unilamelárnych vezikúl a multilamelárných vezikúl. Lipozómy je možné vytvoriť z mnohých f o s; f o 1 i p o d o v, n a p r í l< 1 a d c h o 1 e s t e r o 1 u, s t e a r y 1 am í n u a 1 e b o f o s f a t i. d y 1 c h o 1 í nov.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné takisto naviazať na rozpustné polyméry, ako cielené nosiče; účinnej látky. Medzi tieto polyméry je možné zaradiť polyvinylpyrolidón, pyránové k o p o 1 y m é ry, p o 1 y h y d r o x y p r o p y 1 m e t a k r y 1 a m i d f e n o 1, p o 1. y h y d r o x y e t y 1 -a s p a r t am 1 d f e n o 1 a 1 e b o p o 1 y e t y 1 é n o x i d.....p o 1 y 1 y z í. n s u b s t i t u o v a n ý palmitoylovými zvyškami. Ďalej je; možné zlúčeniny podľa vynálezu naviazať na polyméry, patriace do triedy biologicky d e g r a d o v a t e 1 n ý c h p o 1 y m é r o v, p o u ž i t e 1 n ý c h p r e d o s 1 a h n u t i e kontrolovaného uvoľňovania účinnej látky, napríklad kyselinu poly-2 -hydr oxypr opánovú, kyselinu polyglykolovú, l<opolyméry
P o 1 y -- 2 - h y d r o x y p r o p á n o v é a p n 1 y g 1 y k o 1 o v é, p o 1. y - e p s i 1 o n -·—k a p r o 1 a k t ó r i, k y s e; 1 i n u p o 1 y h y d r o x y b u t y r o v á, p o 1 y o r t o e; s t e; r y,
P o 1 y a c e t á t y, p o 1 y d i h y d r o p y r á n y, p o 1 y k y a n o a c: y 1 á t y a z o s i e ť o v a n é
295 alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Dávkové formy (farmaceutické kompozície) vhodné na podanie, môžu obsahovať približne 1 miligram až 100 miligramov účinnej látky účinnej zložky na dávkovú jednotku. V týchto farmaceutických kompozíciách bude účinná zložka obvykle predstavovať 0,5 až 95 bm.%, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
Účinná zložka môže byť podaná orálne v pevných dávkových formách, napríklad kapsulkách, tabletách a práškoch, alebo v kvapalných dávkových formách, napríklad elixíroch, sirupoch a suspenziách. Takisto môže byť podaná parenterálne v sterilných kvapalinových dávkových formách.
Želatínové kapsulky môžu obsahovať účinnú látku a práškové n o s i č e, n a p r i k 1 a d a k t č z u, š k r o b, c e 1 u 1 ó z o v é d e r i v á t y, s t e a r á t borečnatý, kyselinu stearovú a pod. Podobné riedidlá .je možné použiť pre výrobu tabliet. Ako tablety, tak aj kapsulky môžu byť vyrobené ako produkty vytrvalo uvolňujúoe účinnú látku, určené na kontinuálne uvoľňovanie liečiva počas hodinových periód. Lisované tablety môžu byť obalené cukrom alebo fóliou, ktorá maskuje nepríjemnú obuť a chráni tabletu pred vplyvmi okolia alebo môžu byť vybavené enterlckým poťahom, ktorý sa dezlntegruje v gastrolntestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy určené na orálne podanie môžu obsahovať farbivá a ochuťovadlá, ktoré robia dávkové formy prijateľnejšími. Voda, vhodný olej, solný roztok, vodná dextróza (glukóza) a odvodené cukrové roztoky a glykoly, alebo polyetylénglykoly, sú zvyčajne p a r e n t e r á 1. n e r o z t o k y. R o z t o k y n a n a p r í. k 1. a d p r o p y 1. é n g 1 y k o 1 vhodnými nosičmi pre >arenterálne podanie výhodne obsahujú vodou rozpustnú sol. účinnej zložky, vhodné stabilizačné činidlá P u f r o v a c i e 1 á t k y . A n 11 o x 1 d a č n é h y d r o g e n s i r i. č i t a n s o d n ý, s 1 r 1 č i t a n askorbová, buď samotné alebo v stabilizačnými činidlami. Takisto citrónovú a jej soli EDTA sodný.
a ak je to nevyhnutné č i n 1 d I. á, n a p r i k 1 a d s o d n ý a 1. e bo k y s e 1 in a k om b i n á c 11, s ú v h o d n ý m i.
e možné použiť kyselinu P a ren t e r á1ne r oztok y môžu
296
takisto obsahovať konzervačné činidlá,· napríklad b e n z a 1 k ó n i um č: h 1 o r i d, metyl p ä r a h e n a 1 e b o p r o p y 1 p ara b en a c:: h 1 ó r b u t a n o I..
Vhodné farmaceutické nosiče sú popísané v Remington's Pharmaoeutioal Science, ľlack Publishing Company.
Použiteľnými farmaceutickými dávkovými formami na podanie zlúčenín podlá vynálezu môžu byť tieto formy:
Kapsulky
Kapsulky sa pripravia bežnými postupmi tak, aby dávková jednotka obsahovala 666 miligramov účinnej zložky, 106 miligramov celulózy a 10 miligramov stearátu horečnatého.
Velké množstvo jednotkových kapsuliek je možné vyrobiť p 1 n e n im š t a n d a r d n ý c h d v o j d .1 e 1 n y c h tvrdých ž e 1 a t í. n o v ý e h k a p s u 11 e k, z ktorých každá bude obsahovať 100 miligramov účinnej zložky vo forme prášku, 150 miligramov laktózy, 50 miligramov celulózy a 6 miligramov stearátu horečnatého.
Sirup č i. n n á z 1 o ž k a kvapalný cukor Sorbitol l-lm. %
1.0
Glycerín
Oehuťovadlo, farbivo a k o n z e r v a č n é č 1 n i d 1 o
Voda podlá potreby P o d1a potr eby
Konečný objem sa doplní pridaním destilované.! vody do 1.00%.
297
Ä}
Vodná suspenzia
Účinná zložka
S a c h a r í n s o d n ý
Keltrol (. potravinárska xantalová guma)
Kvapalný cukor
Uchu ť. o vädlo, farbivo a k o n z e r o a č n é č i. n i. d 1 o
Voda
Um. %
1.0
0, 010
0, 2
P o d 1' a p o t r e b y p o d 1 a p o t r e b y
Xantalová guma sa pred pridaním účinnej zložky a zvyšných zložiek formulácie pomaly pridá do destilovanej vody. Konečná suspenzia sa vedie eez homogenizér, ktorý konečným produktom z a i., s t í p r í t a ž 1 í v ý v z h 1. a d .
R e s u s p e n d o v a t os 1' n ý prášok
Učinná zložka
Laktóza
Cukor
Akácia
N á t r i. um k a r b o x y Im rs t y 1 o e 1 u 1 ó z a
Um. % 50, 0 95, 0 10, o 4, 7 0, 3
Jednotliví?: zložky sa riajrpv jemne rozomelú a potom rovnomerne premiešajú. Alternatívne je možno?: prášok pripraviť ako suspenziu a potom sušiť rozprašovaním.
Polotuhý gól
Účinná zložka
S í! c h a r 1. d s o d n ý
Želatína
Ochuťovadlo, farbivo a k o n z e r · v a č n é č i. n i. d 1. o Voda
Hm. %
1.0
2.0 podlá potreby p o d 1 a p o t r e b y
298
Želatína sa priprav! v horúcej vode. Jemne rozomletá účinná zložka sa suspenduje v želatínovom roztoku a potom sa do tohoto roztoku vmieša zvyšok zložiek. Suspenzia sa zavedie do vhodného baliaceho zásobníka a ochladí, sa za vzniku gélu.
Po1opevná pasta
Ú č i n n á z 1 o ž k či
Gelkarin (Karageninová S a o h a r 1. n s o d n ý Želatína
Ochutovadlo, farbivo a k o n z e r v a č n é č 1 o i d 1 o
Voda
Hm. % guma) 1
0, o::i„
P o d ľ a p o t r e b y P o d 1 a p o t r e b y
Gelkarin sa rozpustí v horúce vode (približne 80 °C) a v tomto roztoku sa potom suspenduje jemne rozomletá prášková účinná zložka. Sacharín sodný a zvyšné zložky formulácie sa pridajú do stále ešte teplej suspenzie. Suspenzia sa homogenizuje a potom naplňuje dn vhodných zásobníkov.
E m u 1 g o v a t e 1 n á p a s t a
Hm. %
Účinná zložka 90
Tween 80 a Spao 80 6
Keltrol O, 5
Minerálny olej 03,5
Všetky zložky sa starostlivo premiešajú tak, aby poskytli homogénnu pastu.
Mäkké želatínové kapsulky
Želatínové kapsulky, obsahujúce 100 miligramov účinnej zložky, sa pripravia tak, že sa dopredu pripravená zmes účinnej zložky v stráviteľnom oleji, napríklad sójovom oleji, oleji zo semien bavlníka alebo olivovom oleji, vstrekuje pomocou
299 peristaltického čerpadla do želatíny. Takto pripravené kapsulky sa potom premyjú a vysušia.
Tablety
Tablety je možné pripraviť konvenčnými postupmi tak, aby obsahovali 500 miligramov účinnej látky, 150 miligramov laktózy, 50 miligramov celulózy a 10 miligramov stearátu horečnatého.
Velké množstvo tabliet je možné takisto pripraviť, konvenčnými postupmi tak, aby obsahovali 100 miligramov účinnej látky, 0,2 miligramov koloidného oxidu horečnatého, 5 miligramov stearátu horečnatého, 275 1.1 miligramov škrobu a 98, 8 v y b a v í. ť v h o d n ým i. absorpciu.
□o Ľahmi; m i 1 i. g r a m o v m i. k r o k r y š t a 11. c k e j miligramov laktózy. Tablety k t o r é z v ý š i a c h u t n o s Ľ a 1 e b o celulózy, je možné oneskoria
I n j e k t o v a t e 1 n á k om p o z í c J. a
Parenterálna kompozícia, vhodná pre podanie formou injekcie, sa pripraví vmiešaním 1,5 hm.% účinnej zložky do 10 obj. % propylénglykolu a vody. Pridaním chloridu sodného sa pripraví izotonieký roztok, ktorý sa potom sterilizuje.
Suspenzia
Vodná suspenzia na orálne podanie sa pripraví tak, aby každých 5 ml obsahovalo 100 mg jemne rozomletej účinnej látky, 200 mg nátrlumkarboxymetylcelulózy, 5 mg berizoátu sodného, 1, 0 g roztoku sorbitolu, USP a 0,025 ml vanilínu.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byt podané v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom, predovšetkým v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými účinnými látkami. (ďalej len NSAIDs). Zlúčenina s všeobecným vzorcom 1 a toto sekundárne terapeutické činidlo môžu byť podané samostatne: alebo ako fyzikálna kombinácia v jedinej dávkovej forme, rôznymi už d (..) (J popísanými spôsobmi, podania.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom I môže byť formulovaná spoločne s druhým terapeutickým činidlom v .jedinej dávkovej forme (to znamená môžu byť skombinované dokopy v jedinej kapsulke, tablete, prášku alebo kvapaline a teľ.). Ak nie sú zlúčenina s všeobecným vzorcom I a druhé terapeuticky účinné činidlo •formulované spoločne v jedinej dávkovej .jednotke, potom môžu byť podané v podstate súčasne, alebo v ľubovoľnom poradí. Zlúčenina s všeobecným vzorcom I môže byť napríklad podaná ako prvá a sekundárne činidlo ako druhé. Ak nie sú podané v rovnakom okamihu, potom je výhodné, ak je oneskorenie medzi, podaním zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 a druhého terapeutického činidla kratšia ako približne „jedna hodina, výhodne kratšia ako 5 až 30 minút.
Výhodným spôsobom podarila zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 je orálne podanie. Napriek tomu, že: je výhodné, ak sú zlúčenina s všeobecným vzorcom I a druhé terapeutické činidlo podané rovnakým spôsobom C to znamená, ak sú napríklad obidve účinné látky podané orálnym spôsobom), „je: v prípade, potreby možné podať „jednotlivé látky odl išnými. spôsobmi. C to znamená, že „jedna zložka kombinačného produktu môže byt podaná orálne a druhá zložka môže byt podaná Intravenózne).
Dávka zlúčeniny s všeobecným' vzorcom 1, ak je táto zlúčenina podávaná samostatne alebo v kombinácii, s druhým terapeutickým činidlom, sa môže v konkrétnych prípadoch líšiť, v závislosti, od rôznych faktorov, napríklad farmakodynamiekých charakteristík príslušného činidla a režimu a spôsobu „jeho podania, veku, zdravotného stavu a telesnej hmotnosti, príjemcu, povahy a rozsahu
P r í z n a k o v, d r u h u s ú b e ž n é h o o š e t r e n i a, f r e k v e n c i e požadovaných účinkov.
Predovšetkým v prípade, kedy sú účinné zložky ako „jediná dávková forma, môže dochádzať k chemickým medzi. zlúčenými. účinnými. zložkami. Želatínové ošetrenia a poskytované i. n t e r a k c i á m kapsu 1ky,
301
obsahujúce 100 miligramov účinnej zložky, v tom prípade, kedy sú zlúčenina s všeobecným vzorcom I a druhé terapeutické činidlo poskytované v jedinej dávkovej forme, sú obidve komponenty formulované tak, že aj keď sú skombinované v jedinej dávkovej forme, je ich vzájomný fyzický kontakt minimalizovaný. Jedna z účinných zložiek môže byt napríklad vybavená enterlckým poťahom. Vybavením jednej u účinných zložiek enterlckým poťahom je možné minimalizovať j ednak k on tak t medzi sk omblnovanými účinnými zložkami a takisto kontrolovať uvoľňovanie jednej z týchto zložiek v gastrointestlnálnom trakte, takže jedna z týchto zložiek sa skôr ako v žalúdku bude uvoľňovať v črevách. Jedna z účinných zložiek môže byť takisto vybavená vytrvalo sa uvoľňujúcim materiálom, ktorý spôsobuje vytrvalé uvoľňovanie v celom gastrointestinálnom trakte a takisto minimalizuje fyzický kontakt medzi, skombinovanými účinnými zložkami. Vytrvalo sa uvoľňujúca zložka môže: byť ďalej vybavená enterlckým poťahom, t akže k ' u v o I ň o v a n i u t e j t o z ľ. o ž k y b u d e d o e h á d z a ť 1 e: n v č r e v á c h . Ďalší prístup predstavuje formulácie kombinovaného produktu, v ktorom je jedna zložka potiahnutá vytrvalo a/alebo enterlcký sa uvoľňujúcim polymérom a druhá zložka je takisto potiahnutá P o I y m é r om, n a p r í k 1. a d n í z k o v i s k ň z n o u h y d r o x y p r o p y Im e t y 1 - e e 1 u 1. é z o u (HPP1C) alebo ďalšími vhodnými materiálmi, ktoré sú v danom obore známe a ich úlohou je ďalej vzájomne separovať účinné zložky. Úlohou polymérneho poťahu je tvoriť ďalšiu prekážku pre interakciu účinných zložiek.
leto a rovnako tak aj ďalšie spôsoby mlnimalizáeie kontaktu m e d z i j e dno 11. i v ý m i vynálezu, ktoré sú samostatne, a zložk ami k ombinovanýoh produktov podľa podané v jedinej dávkovej forme alebo Le v jedinom okamihu, by mail byť odborníkom v danom obore, po tom, ako sa zoznámia s predloženým popisom, zrejmé.
Vynález takisto poskytuje farmaceutické série, použiteľné pri. liečení alebo prevencii osteoartritídy alebo kĺbneho reumatizmu, ktoré obsahujú jeden alebo niekoľko zásobníkov s f a r m a c e u t i c k o u kom p o z í c: 1 o u, o b s a h u j ú o o u t e r a p e u t i c k y ú č i n n é množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. Tieto série môžu ďalej d (J 2 zahrnovať, ak je to žiadúce, ..jednu alebo niekoľko konvenčných farmaceutických komponentov, napríklad zásobníky s ..jedným alebo n i. e k o ľ kými f a r m a c e u t i c: k y p r i j a t e 1 n ý m i n o s i č m i , pomoc n é z á s o h n i k y atď., ktoré sú odborníkom v danom obore známe. Série takisto obsahujú inčtrukeie, ktoré majú huď formu priloženého letáčika alebo etikety a ktoré obsahujú informácie týkajúce sa dávkovania zložky, návody na podanie: a/alebo návod na zmiešavanie zložiek.
Z predloženého popisu by malo byt zrejmé, že špecifikované sú len tie materiály a podmienky, ktoré sú dôležité pre realizáciu vynálezu. Ak materiály a podmienky nemajú nežiadúci vplyv na úspešnú realizáciu vynálezu, potom nie: sú vymedzené.
Ma záver ...je nutné uviesť, že vyššie uvedené príklady realizácie vynálezu majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
303
7/ tä- 9S
P ATÉN T 0 V É

Claims (1)

  1. N Á R O K Y '1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom 1
    Všeobecný vzorec I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej prekurzorové formy, v ktorých:
    U sa zvolí z: -00,-3-1, -CONHOH, -CONHOR11, -SPI, -NHCOR11,
    -N( OH) COR11, -SNsHsR<í’, -SONHR*, CH^CO^H, POC OH) a,
    POCOÍ-DNHR'*’, CHaSH, -CC O) NHOR1Sä, . -COÄRiaÍ a bežných p r e l< u r z o r o v ý c h d e r i v á t o v;
    R1 sa zvolí, z atómu vodíka,
    -CCo-CU)alkyl-SCO)p-CCx-C6)alkylovej skupiny,
    - ( C q - O a ) a 1 k y 1 - O- C C :K - C ώ ) a 1 k y 1 o v e .j s k u p i. n y,
    -C Cq-Oa)alkyl-SC O)ρ-CCo-Ca)alkylénarylovej skupiny,
    -CCo-0a>alkyl-O-CCo-Ca> alkylénarylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny (napríklad ferioxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y I. a m 1 n o skupiny, d i a 1 k y 1 a m i n o skupiny, acylaminoskupiriy (napríklad acetamidoskupiny
    304 a b e n z am i cl o s k u p i n y ), a r y 1 am i n o s; k u p i n y, guán i. cl i n o s k u p i n y, IM -- m e t y 1 im i cl a z o I. y 1 o vej s k u p i. ny, i.m 1. d a z o 1 y 1 o vej s k u p iny, i n cl o 1 y I. o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, a 1 k y 11 i. o s k u p i. n y, aryl. t i o s k u p i. n y (n a p r i k 1. a cl f e n y I. ti. o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p i n y, kar b o x a m i d o s k u p iny, k εϊ r b o a lkoxy s k u p iny a 1. e b o s u 1 f ó n a m i d o s k u p i n y,
    -- C C o - C e ) a ľl.. k y 1 é n a r y 1. o v e: j s k u p i. n y,
    -·· C C o -- C e) ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y, v k t o r e j j e aryl o v ý zvyšok s u b s t i t u o v a n ý,
    - C C o -- C e)) a r y 1 - C C t - C ) a 1 k y 1 é nary 1 o v e j s k u p> i n y,
    - C C j - C e) ) a 1 k y 1 é n b i a r y 1. o vej s k u p i n y,
    - C C o - C: g)) a 1 k y 1. - S C O ) p - C C o - C & ) a 1 k y ľl.. é n a r y 1. o v e j s k u r> i. n y,
    - C C<;, -Ce,) alk y ľl. S C O) p- C Co-Oo > alky lériar y love j sk upiny, v k tor e j je arylový zvyšok substituovaný,
    -C Ci-(ľd|.) alkylénaryl-C Co-Cra) alkylénaryl-lľ SC 0) p-( Co-Ce»> alkylovej skupiny!,
    - C Co -Cs J alk y 1-S C O) p- C Co-Cs ) alk y lénbiar y love .j sk upiny,
    - C C o -- fľ: s ) a 1. k y 1 - O - C C: o - C <=,) a ľl. k y I. é n a r y 1 o v e .j s k u ρ» 1. n y,
    Co-Ce,) alkyl-SC CD p-C CO~CB) alkylénarylove j skupiny, v k tor e j je arylový zvyšok substituovaný,
    - C Ca. -C.,,.) aľlJ<ylaryl-( Co-Ce)> alkylénaryl- lľ 0--C Co--CeD alkylove j skupiny],
    -C 0ο--0θ) alkyl-O-C Co-Ce) alkylénblarylove j skupiny,
    -C Co-Ce,) alkyl-C-C Co-Cs)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvoli, z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í k a, h y cl r o x y s k u p i. n y, h a 1 o g é n s k u p i. n y, a 1 k o x y sk upiny, aminosk upiny, monoalk y lamiriosk upiny, dlalk ylamlnosk upiny, acy lainlnosk upiny, t ioskupiny, t ioalk ylsk upiny, k ar boxy sk upiny, k arboamidosk upiny alebo a r y ľl o v e j s k u p 1. n y;
    Rs sa zvolí z atómu vodíka, -CO^R55, -COIMR^R55, -COIMR^C 0Rs), alk y love j sl< upiny, alk ylar y lo ve j sk upiny, alk ylhet ero a r y ].. o v e j s k u p i. n y, a 1 k y 1 h e t e r o c: y k 1 i c k e .j skupiny, ary 1 o v e j sk upiny, heternarylove. j sk upiny alebo heterocyklickej
    305 skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo nlekoikými substl.tuentmi, zvolenými z :
    a t óm u v o d í k a, h a 1. o g é n s k u p 1. n y, h y d r o x y s k u p i. n y, a 1. k o x y s k u ρ 1. n y, a r y 1 o x y s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n o x y e; k u p i ny ), aminosk upiny, monoalk ylamlnosk upiny, dialk ylami.no s k u p 1. n y, a e y 1 a m 1 n o s k u p iny C n a p r í k 1. ad a c e t a m 1 d o s k u p i. n y a b e n z a m 1. d o s k u p iny), a r y 1. a m i. n o s k u p i. n y, g u a n i. d 1. n o s k u p 1. n y, N --m e t y 1 Im 1. d a z o 1. y 1 o v e j s k u p i. ιί y, i. m i d a z o 1. y 1. n vej s k u p i. n y, 1. n d o 1. y 1. o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, n i. ž š e j a 1 k y 11 i o s k u p i. n y, a r y 11 i. o s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d f e n y 1.1 i. o s k u p 1. n y ) , kar b o x y s k u p i n y, s u 1 f ó n am i d o s k u p i. n y, kar boxami.doskupi.ny alebo karboalkoxyskupiny ;
    sa zvoli z:
    atómu vodika, hydroxy skupiny, ~0RÄ, aminosk upiny,
    - M C R ώ , - C C i - C ώ ) a 1 k y 1. o v e .j s k u p i n y, - C C :L - C ώ ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o vej s k u p i. n y, -SR0,' b a 1 o g e n i. d u a 1 e b o n i. t r i. 1. u;
    alternatívne R:*': a R3mÔžu tvoriť troj až osemčlenný nasýtený, n e n a s ý t e n ý, ary 1 o v ý, h e t e r o a r y 1. o v ý alebo h e t e r o e y k 1 i. c ký k r u h;
    R^ sa zvolí z.:
    atómu vodíka, hydroxyskupiny, -OR^’, aminoskupiny, -NHR*’, - N C R ώ ) π , - < C i - C ) a 1. k y 1 o v e j s k u p i. n y, -C C :l. - - C ) a 1 k y 1 ó r i a r y 1. o v e j skupiny, -SC O) p-C Οχ-Οώ) alkylovej skupiny, halogenidu alebo n i. t r i. 1 u;
    R!-5 sa zvolí z:
    -C CHR3 Y) „-R’5’, -CC R7Ra) - W - CC RZR®) m-R<5>, -CC RxRa) „-R<s>,
    -CC R'xRa)Itl arylové j skupiny, -CC R^RS) n,~C0l\IR7'Rs,
    - C C R x R s ) Tn - s u b s t i. t u o v a o e ...i h e t e r o a r y 1 o v e j skupiny,
    - C C R R θ ) m - s u b s t i. t u o v a n e j h e t e r o c y k 1 i. e k e j s k u p i. n y, v k t o r ý e h sa s u b s t i. t u en t zvolí z :
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 15 atómami, uhlík a, hydroxyskupiny, halogénskupiny, alk oxys ku p i n y, amín o s k u p i n y, mono a 1 k y 1. a m i. n o s k u p iny, d i a 1 k y 1 aminoskupiny, acylamlnosk upiny, tioskupiny, tioalk y1306 s l< u p i n y, kar - b o x y s k upiny, k a r b o x a m i d o s k u p iny a 1 e b o a ŕ y J. o v e: .j s k u p i n y ;
    R6 sa zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny,
    - C C χ - C D a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p :i.. n y,
    - C C x - C Λ ) a 1 k y 1 é n h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p i n y,
    -- C C i - C) či 1 k y I. é n h e t e r o o y k 11 c k e j s k u p i n y,
    - C C-- C ,5,) a 1 k y 1. é n a o y I. o v e j s k u p i n y, atómu kyslíka, alternatívne R53 a R6 môžu tvoriť t r o j až osemčlenný k rub, •rípadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z -NR6, -SCO)p alebo ľubovoľnej acylovej skupiny.
    p r í p a d n o u k o n d e n z á c: i o u n a a r y 1. o v ý k r u h ;
    Rz a
    R® je možné nezávisle zvôlit z:
    atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť, troj až sedemčlenný substituovaný kruh s C) až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyskuplny, halogénskupiny, alkoxysk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, diaľky1aminoskupiny, acylamlnosk upiny, tiosk upiny, tioalk yΙέ k u p i n y, kar b o x y s k u p i n y, k a r b o a m i d o s k u p 1 n y a ľl. e b o a r y 1 o v e .j s k u p i. n y ;
    pr ípadne obsahujúci. -0-, -SCO) p, -NR6, s prípadnou kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa s u b s 11.1 u e n t z v o ľl.. í z :
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami, u h 1. í k a, h y d r o x y s k u p i. n y, b a ľl. o g é n s k u p i. n y, a 1 k o x y s k u p i. n y, am i. n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 am i. n o s k u p i. n y, d i. a 1 k y ľl.. am i. n o s k u p i. n y, či c y ľl. am i. n o s k u p i. r i y, t i. o s k u p i. n y, t i oa 1 k y ľl. skupiny, k arboxyskupiny, k arboxamidoskupiny alebo arylovej skupiny;
    R*5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový pät šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva alebo atómy
    307 cl u s; í k a, k y s 1 í k a a 1. e t> o S C O ) p, p r í p a d ti e s u b s t :i. t u o v a n ý ti y d r o xyskupinoú, — 0— C 03 — 0«;,) alkylovou skupinou, - O-acylénalkylovou s k u p i. n o u, IM H R1 ° a 1. e b o a r y 1 o v o u s k u p 1 n o u ;
    R10 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
    R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené a 1. k y 1. o v é s k u p i n y, s u b s 111 u o v a n ú a 1. k y 1. o v ú s k u p X n u, v k t o r e j sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupxny, alkoxys k u p i. n y, a r y 1. o x y s k u p i n y (na p r í k 1 a d f e n o x y sk u p i ny ), aminosk upiny, dialk ylaminosk upiny, acylaminoskupiny (napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), ary 1 a m i n o s k u p i. n y, g u a n 1 d i n o s k u p 1. n y, i m 1 d a z o 1. y 1 o v e j s k u p 1. n y, ::i. n d o 1 y 1. o v e. j s k u p 1 n y, m os r k a p t o s k u p i. n y, a 1 k y 1.1 i o s k u p i n y, ary 1.1 i o s k u p i n y (n a p r í k 1. a d f e n y 1. 11 o skupiny), kar b oxy s k u p i n y, k a rboxamidosk up1ny, k arboalkoxysk upiny alebo sulfónamidoskupiny,
    .....( C i - C ) - a 1 k y 1 é n a r y 1. o v e. j s k u p 1 n y,
    -( C i ) -alk yl-( C :t. -Ce,) alk y lénar y lo ve j sk upiny,
    - ( C i - C i=j ) - a 1. k y 1. é n b i. a r y 1 o v e. j s k u p i n y, s u b s t i t u o v a n e j - ( C x - C θ ) - a 1. k y 1 é n a r y 1. o v e j s k u p 1. n y, v k t o r e j sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxy skupiny, alkoxys k u p i n y, ary 1 oxy s k u p i n y ( n a p r í k 1. a d f e n o x y s k u p i. n y ), amino s k u p 1 n y, d 1 a 1 k y 1 a m i n o s k u p 1. r i y, a c y 1 a m 1 n o s k u p 1 n y ( napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 am i. n o s k u p i. n y, g u a n í d i n o s k u p i. n y, im i da z o 1 y 1 o v e j s k u p i r i y, i n d o 1. y 1 o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 111 o s k u pi n y, ary 11 i o s k u p i n y (na p r í kla d f e n y 11 i. o s k u p i n y ) , kar b o x y s k u p 1 ny, k a r b o x am i d o s k u p 1 n y, k a r b o a 1 k o x y s; k u p i n y a 1 e b o s u 1. f ó n a m i. d o skupiny,
    RllÄ znamená atóm vodíka, -SO-.-Cx-C^- alkylovú skupinu, -SOss-Ci -C^-alkylénar ylovú skupinu, v ktorej je arylový
    308 zvyšok substituovaný, -SOa-árylovú skupinu, -SO5.-substituovanú' heteroarylovú skupinu, -COR'5’, -COat-Bu, -C0sBn alebo -alkylénarylovú skupinu, v ktorej je arylový zvyšok subs tituovaný, prišom substituerit sa zvolí, z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 'ó atómami u h 1 í k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g ó n s k u p ::Ľ n y, či 1 k o x y s k u p i n y, a m i. n o s k u p j., n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o skupiny, d i. a 1 k y 1 a mi n o s k u p iny, a c; y 1. a m i. n o s k u p i n y, t :i.. o s k u p i n y, 11. o a 1 k y 1 s k u p i n y, k a r ti o x y s k u p iny, kar b o x am i. d o s k u p i n y a 1 e b o arylovej skupiny;
    R1:2 sa 2vo]_-f Z: atómu vodíka, arylovej skupiny, < C χ -C χ) -alkylovej skupiny, arylí C3. -0ώ) -alkylove j skupiny,
    C C 3 - C 3.3. ) - c y k 1 o a 1. k y 1. o v e .j s k u p i n y,
    CC3-C10)-alkylkarbonyloxyalkylovej skupiny, < C 3 - C1 o ) -alk o x y k a r b o n y 1 o x y a I. k y ľl.. o v e j s k u p i n y,
    C C s - C1 o ) -alk oxy k a r b o n y 1. o v e .j s k u p 1 n y,
    CCS~Cj.o)-eykloalkylkar bonyloxyalkylovej skupiny, < Cs-Cio)-eykloalkoxykarbonyloxyalkylovej skupiny,
    C Cs-C 3.«;.) -ey k loalk oxyk ar bony love j sk upiny, a r y 1 o x y k a r b o n y 1. ovej s k u p i n y, aryloxykarbooyloxyC C :l -Csalkylovej skupiny) -, arylkarbonyloxyC Cx-Csalkylove...i skupiny) -,
    CCs-C 1 s»)-alkoxyalkylkarboriyloxyalkylovej skupiny,
    C5~<C].~Csalkyl)-1, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl.3metylovej skupiny,
    <5-aryl-l, 3- d 10 x a c y k ľl.. 0 p e n t e n -: 2-ori-yl) me tylo vej sk upiny, (Rlz)(R17a)N 1 - C C 3. - C1 © a 1. k y 10 v e j skupiny) -, -CHC R13) OCX = íl) R14, -CHCR13)OCC= 0)0R'JS alebo
    309 v ktorých
    R13 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu až 4 atómami uhlíka;
    R:1^· sa zvolí Z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylove j skupiny s 3 až. 8 atómami uhlíka, pričom uvedená aikylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1. až 2 skupinami nezávisle zvolenými z.:
    CC x-C4)alkylove j skupiny, (C3 - C s ) c y k 1 o a I k y I. o v e .j s k u p 1. n y,
    C C :i. - C 5 ) a 1. k o x y s; k u p i n y, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až G atómami uhlíka, nitroskupiny, --SC C t -Csalkylove.j skupiny), --SC =O) C C x -Csalkylove. j skupiny)
    S O ·-. ( C-- C ·3 a 1 k y 1 o v e j skupiny), .
    -NCR^XR1^)
    C(.t.Rľ
    Ľ(=O)N(Rt7) C R17'*') alebo ~CVFW, v ktorej v znamená 1. až 3 a w znamená 1 až C2v+1), arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle?:
    zvolenými, z atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami. uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 a t? óm am i. u h ľl. í k a, n i. t r o s k u p i n y, - S C C :l - C a 11< y 1 o v e j skupiny), -S(-O) <C;,.-Csalkylovej skupiny), -S0s(C:l--Csa 1. k y 1. o v e j s l< u p i n y ), h y d r o x y s k u p i. n y, — N C R1 ^ ) C R1 ^ '*),
    -COÄR17a, -CC--0) NC R 1 ^) C R ‘ ^-^) alebo -CVFW, v ktor e j v znamená 1 až 3 či w znamená 1 až (2v+l);
    R13 sa zvolí Z:
    alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami, uhlíka, cykloalkylove j skupiny s 3 až 8 atómami, uhlíka, pričom uvedená aikylová
    310 alebo cyklo’alkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    alkylovej skupiny s 1 až. 4 atómami uhlíka, eykl.aal.kyl.ovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až C atómami uhlíka, nitr oskupiny, ~-SC C i -Csalkylove j skupiny) , SC ==0) C C Ί. --Csalkylo ·vej skupiny), h y d r o x y s k u p 1 n y, -CC=O)NCR1X)C R 1^^)
    - S O;. C C i - C s a 1. k y 1 o v e ...i s k u p 1 n y ), -N C R1 ) C R1 ), - CO;,R ' alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 ει w znamená 1 až C2v+1) ; arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s i až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1. až 6 u h 1 í. k , n 11 r o s k u p i. n y, - S C C :L - C s a 1 k y 1. o v e ...j —S C -0) C Ci. -Csalkylovej skupiny), -S0a( Cr-C-sskuplny), hydr oxyskuplny, -MC R17) C R1^),
    CC-O)NCRIX)CR:I-X·') alebo .....UVFW, v ktorej atómami skupiny), alkylovej CO.-,Ri;x,?', v znamená 1 až. 3 ει w znamená až C2v+1)
    Rznamená alkylovú skupinu s 1. až 4 atómami uhlíka, benzy lovú s k u p i n u ει ľl. e b o f e n y 1 o v ú s k u p i. ny,
    R:LX a R17® sa nezávisle zvolia Z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami, uhlíka, alkenyl.ovej skupiny s 2 až C atómami uhlíka, cykloalkylalkýlovej skupiny so 4 až 11 atómami uhľlíkíi a aryl.alkyl.ovej skupiny s 1 až C atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
    kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v p r í p a d e, ž e t i e t o k om b i. n á e i e p o s k y t n ú s t a b i 1. n é z 1. ú o e n i n y C a k o sú tu definované);
    311.
    A môže byť vynechané alebo môže: znamenať -CCHR^),,,-,
    -0<CHRÄ>„,-, -NR^C CI-IR^) -SC O) pC CHRÄ) alebo môže byť zvolené z alkylovej skupiny s i až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a 1 e b o -- C C x -· C ώ ) a 1 k y 1 é naryl, o v ú s k u p i n u;
    (3 môže znamenať väzbu alebo môže: byt zvolené: z ·
    -NH-, -NR11-, -NRll£'-, -0-, -SCOlp-CCi-C^-alkyl-HN-CCx-C,*)-alkylovej skupiny, -C 0χ-0ώ)-alkyl-NR11-CC1-0ώ)-alkylovej skupiny, -C x -CÄ-NH-arylove j skupiny, -0-C C i -□<=,) -alkylovej skupiny, -( C :1. ~CA) -alkyl-O-arylove j skupiny, -S-C C i -CA) -alkylovej skupiny, -C C:l -CÄ) -alkyl-S-arylovej skupiny, -CCi-CA)-alkylovej skupiny, -CCX-CÄ)-alkenylovéj
    -CC x -C««,) - a 1 k i n y 1 o v e: j s k u p i. n y, - C ON U -, -CONR11 -NR1 xC0~, -0C0-, -C00-; -OCO-.-, -R11NCONR11-,
    -OCONR11-, -NR^COO-, -HNSOa-, -SO-.NH-, arylovej cyk 1 o a 1 kýlové: j s k u p iny, h e t e: r o c y k 1. o alky 1. o v e .j
    -R11NCSNR11-. -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO--,
    P e: p t i cl u p o d o b n e:. j väzby;
    skupiny,
    -NHCO-,
    HNCONH-, skupiny, skupiny, HNCNNH- čí
    D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s 1 až 1.0 atómami uhlíka, prípadne obsahujúcu atóm kyslíka, atóm síry alebo NR0, ktorá zahrnuje: rozvetvenú cyklickú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až E; atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
    P môže: znamenať 0, 1. alebo 2;
    m znamená celé Číslo od 0 do 5;
    312 n znamená celé číslo od 1 do 5;
    W znamená -0-, -SCO)p- alebo -NR10-;
    Y sa zvolí, z:
    --C0NR10-, -NHloC0--, ~S0ÄNR10-, -NRloS0a-, peptidovú väzbu imitujúcej väzby päťčlenného heterocyklickébo kruhu, ktorý .je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 beteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B-D-C-C R2) C R3) - Y-CC R1) - CC U) C R'1)-, je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
    . Z ľl.. ú č e n 1 n a s v š e o b e c n ým v z o r c om C11)
    Všeobecný vzorec II alebo jej farmaceutický prijateľné soli, alebo .jej prekurzorové formy, v ktorých;
    X sa zvolí z CHa, NI4, NRS, SCO)p alebo atómu kyslíka;
    IJ, Y, R1, R2, R3, R'+, Rs, R6, Rx, R°, R*”, R1<:>, R11, Rlla, Risa,
    R13, Rlx\ R1S, Rlď;’, R17, R1Xa a p, m, n. A, B, D a W sú definované rovnako ako v prípade vyššie uvedeného všeobecného vzorca I pod podmienkou, že: poskytnú stabilné zlúčeniny;
    31.3 pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B-D-C- C R2)C R3)-Y~CC R1) -X-C CU ) C R4 ) j e prepoj ený minimálne: 1.1. a maximálne 22 atómami.
    3. Zlúčenina s; všeobecným vzorcom C111)
    R1
    Všeobecný vzorec II.I alebo jej farmaceutický prijatelné soli, alebo jej prekurzorové formy, v ktorých:
    U sa zvoli z:
    -COaH, -CONHOH, -CONHOR11, -SH, -NHCOR11, -MC OH) COR11, SNaHaR*. -S0NHR*5, CHaCOaH, POC OH) a, -POC OH) MHR*, CHaSH a spoločných derivátov medziproduktov -CC 0)NHOR12 a -COaR12;
    Z sa zvolí z:
    a t óm u dusíka a1ebo CH;
    R1, R1, R6, R11, Rlla, RXS2, R135, Rl\ R1S, R1<5’, R1X, R1Xe*
    A, B,
    D sú definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca I ci definujú stabilné zlúčeniny.
    4. Zlúčenina podlá nároku 1, vyzná č u j ú c a s a t ý m, že
    U sa zvolí Z:
    -CONHOH, -CONHOR11, NCOI-DCOR11, -SN2H2R6, -SONHRÄ, -COaH,
    314
    CH-íjSH, -CC O) IMHOR12 a bežných derivátov prekurzora;
    R1 sa zvoli z atómu vodíka,
    - C C o - 0Ä ) a 1 k y 1. - S CO) p - C C :l. - C ,,, ) a 1. k y 1 o v e: ...j s k u p i n y,
    - C C o - · 0ώ ) a ľl.. k y 1. - O- C C 3. - C <?., ) a 1 k y 1 o v e j s k u p 1 n y,
    -CCo.....0ώ) alkyl-SC O) p-C Co.....C«í,) alkylénarylovej skupiny,
    - C C o - - 0<í,) a 1 k y 1 - O- C C o - C ±) a 1. k y 1 é n a r y 1. o v e j s k u p i n y, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, s u b s t i t u o v a n e ...j a 1 k y 1 o v e ...i s k u p i n y, v k t o r e ...j s a s u b s t i t u e n t zvoli z:
    atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m i n o s; k u p i n y, d i a 1 k y 1 am 1 no skupiny, acylaminoskupiny C napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupin'y), arylamlnoskupiny, guanldinos k u p i n y, IM -m e t y ľl.. im i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p 1. n y, im i d a z o ľl.. y ľl.. o v e j s k u p 1 n y, in d o I. y 1 o v e ...j s k u p i n y, m e r - k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 1.1 i o s k u p i n y, aryl t :i.. o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d f e n y ľl.. t i o sk u p i n y), kar boxysk upiny, karboxamidoskupiny, kar bo alk oxy skúpi n y alebo sul fónamidcisk upiny,
    -C CoCs) alkylénarylove...i skupiny,
    -C Cp ~C,a) alkylénarylove j skupiny, v ktorej je arylový zvyšok s u b s t i t u o v a n ý,
    - C C o - C θ ) a r y 1 - C C,. - C ) a ľl. k y 1. é n a r y 1. o v e j s l< u p i n y,
    - C C i - C ,=, ) a 1 k y 1 é n b i a r y 1 o v e j s k u p i. n y,
    -C Co~Ce)alkyl-SC O)p-CCo~Cs)alkylénar.ylovej skupiny,
    - C C o - C θ ) a 1. k y 1. - S CO) p --- C C o - C θ ) a 1. k y 1. é nary 1 o v e .j s k u p 1 n y, v k t o r e j je arylový zvyšok substituovaný,
    -C C :i, -C^)alkylénaryl-C Co-Cra) alkylénaryl-lľ SC O) p.....C CO-CB) alkylo vej skupiny!,
    -C Co-Cg,) alkyl-SC 0) p- C Cp-Co) alkylénbiar ylovej skupiny,
    -C 0ο~0θ) alkyl.-0-C Co-Ce)) alkylénarylovej skupiny,
    -C C,:,-0(=,) alkyl-SC O) p-C Cp~CE)) alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný,
    -C C i -C4) alkylénaryl-C Co-Ce») alkylénaryl-t 0-C C,;,-Cs) alkylovej skupiny1,
    5
    - C C o - C o ) a 11< y 1 - O- < C o -- C e > a 1 k V J - é n b i. a r y í o v e j s k u p i. n y,
    - C Co-Cra)'alkyl-0 - C Co-Ca) alkylénar-ylove j skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvoli z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 3. až 5 atómami..
    u h 1 i k a, ŕi y d r o x y s k u p 1 n y, h a 3.. o g é n s k u p 1 n y, a 1. k o x y.....
    sl< upiny, amlnosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dlalk y 1a m i n o s k u p i n y, a o y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p 1 n y, t i o a i k y 1 s k u piny, k arboxyskupiny, k arboamidoskupiny a1ebo a r y 1 o v e j s k u p i n y ;
    a zvolí. z atómu vodíka, -COSRS, -CONR^R55, ~CONRÄC 0Rs), a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1 a r y 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o a r y 1 o v e ...j s k u p i. n y, a 1 k y 1 h e t e r o cyk 1 i c k e ...j s k u p i n y, ary 1. o v e j s k u p i n y, h e t e r o a r y 1 o vej s k u p i n y a 1 e b o h e t e r o e y k 1 i c k ej „j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými suhstituentmi, zvolenými z:
    a t ó m u v o d í k a, h a 1 o g é n s k u p 1 n y, h y d r o x y s k u p i. n y, a 1 k o x y s k u p 1 n y, a r y 1 o x y s k u p i. n y C n a p r í. k 1 a d f en o x y s k u p 1 n y ), a m in o s k u p 1 n y, m o n o a J., k y I a m i n o s k u p i n y, d 1 a 1 k y 3.. am i n o skupiny, aoylamlnoskupiny C napríklad aoetamidoskupiny a henzamidoskupiny), arylamlnoskupiny, guanidinos k u p i n y, N - m e t y 1 im i d a z o i y 1 o v e ...j s k u p i n y, im i d a z o 1 y 1 o v e j skupiny, indolylovej skupiny, merkaptoskuplny, nižšej a i k y 1.1 i o s k u p i n y, a r y ľl t i o s k u p 1 n y < n a p r i k 1 a d f e n y 3. t i o skupiny), k a r b o x y s k u p 1 n y, s u 3. f (5 n a m i d o s k u p i. n y, k a r b o x am 1. d o s k u p i. n y a 1 e h o k a r h o a 1 k o x y s k u p i n y ·
    R3 sa zvolí z:
    atómu vodíka aminoskupiny;
    alternatívne Ra a n e n a s ý t ej n ý, ary 1 o v ý, troj až šesťčlenný nasýtený, h e t e r o a r y 3. o v ý a 1. e b o h e t e-: r o c: y k I. i c ký k r u h ;
    R“4 sa zvolí z:
    atómu vodíka, hydroxyskupiny a aminoskupiny;
    31.6
    R3 sa zvolí z:
    -C Cl IR ' Y5 r.-Rv, -CC R7R®),. W CC R7R®)m IK, -CC R7Ria)„.-R'5’,
    - CC R7R® ) In- arylovej skupiny, -CC R7R® ) -CONR7R®,
    -· C C R 7 R ® ) - s u b s i i t u o v ca n e j h e t e r o a r y I. o v e j s k u p i n y,
    .....C C F? 7 R θ ) „,-subs t i t uo vane j h e t e r o o y k 1 i. o k e j s k u p i n y, v k t o r ý e h sa subs tituen t zvoli z ·.
    atómu vodíka, -CCi-CS5)al.kylovej skupiny, hydroxy.....
    s k u p 1 n y, halo g ó n s k u p i r t y, a I k o x y s k u p i n y, aml.no s k u p i n y, monoalkylamlnoskupiny, dialkylamlnoskupiny, acylaminos k u p i n y, t i o s k u p i n y, t i o a 1 k y 1 s k upiny, k a r b o x y skupiny, karboxamidoskuplny alebo arylovej skupiny;
    Rď:’ sa zvolí z .· atómu vodíka, alkylovej skupiny,
    - C C i - C «s ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...i s k u p i n y,
    - C C i - C ώ ) a 1. k y 1. é n h e t e: r o a r y 1 o v e j s k u p 1 o y,
    - C C j, - C ώ ) a 1 k y 1 é n h es t es r o e y k 1 i es kej s k upiny, -C C j. -C6) alkylénacylove j skupiny, al terna t i vnes Rs a R** môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, pripadneš nenasýtený, obsahujúci 1. až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR*®, -SCO)p alebo ľubovoľnej aeylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;
    R7 a R® j es možné n eszá visl.es zvoliť Z:
    atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s O až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí z · atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1. až 5 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, halogénskupiny, alkoxys k u p i n y, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m 1. n o s k upiny, d i a 1. k y 1 aminosk upiny, acylaminoskupiny, tiosk upiny, tioalky1skupiny, karboxyskupiny, karboamidoskupiny alebo a r y 1 o v es j s k u p i n y;
    prípadne obsahujúci -0-, -SCO) p, -MR'2·, s prípadnou kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvolí z ·.
    317 atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami, u H1 í. k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p i n y, am i. n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 am i. n o s k u p i. n y, d i. a i. k y 1 - a m i. r i o s k u p 1. n y, a c y 1 am i n o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, t i o alkyl-··· s k u p i n y, k a r b o x y s; k u p i., n y, kar b o x a m i d o s k u p i n y a 1 e b o ary 1. o v ej s k u p i. n y;
    R“5’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový päť alebo šesťčlenný kruh, pripadne obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, pripadne substituovaný hydroxyskupinou, -H C C:).-Crf>) alkylovou skupinou, -O-acylénalkylovou skupinou, NHR10 alebo arylovou skupinou;
    R1 ° z ri am e n á a t óm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
    R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí, z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxy s k u p i n y, a r y i. o x y s k u p i., n y C n a r> r í k 1 a d f e n oxy s k u p i. o y ) , a m i o o skupiny, d i. alkyl am i. n o s k u p i n y, a c y 1 a m i. n o s k u p i n y C napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), ary 1 am i n o s k u p i. n y, g u a n i cl i n o s k u p i. n y, im i. d a z o 1 y 1 ove j s k u p i. o y, i. n d o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 11 i o s k u p i. n y, a r y 11 i. o s k u p i. o y C n či p r í k 1 a d f e n y 1.1 i. o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p i. n y, kar b o x a m i. d o s k upiny, l< a r b o a 1 k o x y s k u p i n y a 1 e b o s u 1 f ó n am i d o s k u p i. n y,
    -C Cx 0 ).....a1k y1énary1ovej sk upiny,
    - C C,. - C) - a i. k y 1 - C C x - C θ ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i. n y,
    - C C x - C b ) -alky 1 é n b i a r y 1 o v e. j s k u p i. n y, u b s t i. t u o v a o e j - (Οχ-- C ei - a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i. n y, v k t o r e j s a s u b s ti. t u e n t z v o 1 í z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i n y, a r y 1 o x y s k u p i. n y ( o a p r í. k 1 ad f e n o x y s k u p i. n y ) , amino s k u p i. n y, d i. a 1 k y 1. a m i. n o s k u p i o y, a c y 1 a m in o s k u p i. n y
    318
    C napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiriy), a r y 1 a m i n o s l< u p 1. n y, g u a n i d :L n o s l< u. p i n y, im i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, i. n d o 1 y 1 o v e j s k u p 1. ny, m e r k a p t o s k u p i n y, a 11< y 11 i n s l< u p 1 ny, a r y 1.1 i. o s l< u pi n y C n a p rI< 1 a d f e n y 11 i. o skupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskupiny, l< a r b o a 1 k o x y s k u p i. n y a 1 e: b o s u 1. f ó n am i d o s k u p i n y,
    RllÄ znamená atóm vodíka, -SOa~Ci-C,í,.....alkylovú skupinu,
    -S02.--C1-C<&-alkylénarylovú skupinu, v ktorej je arylový zvýš o k su b s 111uovaný, -S0Ä-ary1ovú tuovanú heteroarylovú skupinu, --COR’’’ sk uplnu, - StJjs-subs t i~~ -COÄt--Bu, -Cfh..Bn alebo alkylénarylovú skupinu, v ktorej je arylový ubstituovaný, pričom substituent sa zvolí Z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 u h 1 í k a, hyd r o x y s l< u p i n y, ha 1 o g é n s k u p i n y, zvyšok atómami alkoxysk upiny, aminoskupiny, monoalkylaminosk upiny, dialky1a m i n o s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, t i o s k u p i n y, 11. o a 1 k y 1 s k u p i n y, k ar b o x y s k u p i o y, k a r b o x am 1. d o s k u p i o y a 1 e b o ary 1 o v e j s k u p i n y;
    a zvolí z:
    atómu vodíka, arylovej skupiny,
    C C a. C t o ) -- a 1. k y 1 o v e j s k u p i n y, a r y 1C C :l - C <<, ).....a 1 k y 1 o v e j s l< u p i n y,
    C C3 - Cj.) - o y l< 1 o a 1 k y 1 o vej skupiny,
    C C 3 - C x o ) - a I. k y 1 k a r · b o n y I. o x y a I. k y j. o v e; j s k u p i. n y,
    C C 3 - C i o ) - a 1 k o x y k a r b o n y 1. o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i. n y,
    C C-a-C i «;>) --all< oxyk ar bony love j sl< upiny,
    C C s - C i o ) - c y k 1. o a 1 k y 1 k a r- b ony 1 o x y a 1 k y I. o v e; j s k u p i. n y,
    C C ľ3 -· C i o ) - c y k 1 o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s l< u plný, ζCs-Cio)-cykloalkoxykarbonylovej skupiny, aryloxykarbonylovej skupiny, aryloxykarbonyloxy ( C i --C^alk ylove j skupiny) a r - y 1 kar b o n y 1 o x y ( C t - C <& a 1 k y 1 o v e j skupiny)-,
    C C g, - C j ) - a 11< o x y a ] J< v 1 k a r b o n y 1 o x y a J . k y 1 ovej s k u p i. n y,
    C 5-< C :l -Csalkyl) -1, 3.....dioxacyklopenten-2-on-yl]metylovej
    319 skupiny,
    C 5 - a r y 1 -1, 3 - <3 i o x a c: y k 1 o p e n t e n - 2 - o n - y I.) m e t y 1 o v e j s k u p iny, C R17)C R1Xa) N-C C x-C x o alk ylovej sk upiny)-, -CHCR13)OCC=O)R1^,
    -CH C R13 ) CC C =0) CJR1 s alebo
    O v ktorých
    R13 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1. až 4 atómami, uhlíka;
    R1 1' sa zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s í až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny . s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými. z =
    C C x ~Cx|.) alkylovej skupiny,
    C C-s-Co) cykloalkylove j skupiny, C C x - C E;) a I. k o x y s k u p iny, arylovej sk uplny substituovanej nezávisle: zvolenými z:
    atómu halogénu, fenylovej až 2 s k u p i n am i.
    sk upiny, alk ylovej skupiny s 1. až S atómami uhlíka, alkoxyskupiny s i až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -S C C x -Csalkylove j skupiny), -S C =0) C C χ -C;5alkylovej skupiny), hydroxyskupiny,
    -CC =0) NCR17) C R17e>) znamená 1. až 3 a w
    S0Ä C C χ - Cs alk y 1. o v e: j -NCR17) (R17,a), alebo — (ΥΡΝ, v znamená 1 až C2v+1) skupiny), -CO;2R17<a, ktorej v arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle
    320 zvalenými, z:
    atómu halogénu, fertylovej s l< u p i n v, a 1 k y 1 o v e j s k u p i. n y s 1 až 6 atómami. uhlíka, alkoxyskuplny s 1 až 0 atómami uhlíka, nitroskupiny, --SCO:,.-Csalkylovej skupiny), -SC=0)CCi-Csalkylovej skupiny), -SOaCCi-C5alkylovej skupiny), hydroxyskupiny, - NCR17) CR'7,a), • Ctf>R:l 7,Λ, r:C=O)l\ICR , 7)CR17··') alebo v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1);
    sa zvolí, z:
    alkylovej skupiny s í až 8 atómami, skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, a 1 e ti o e y k 1 o a 1 k y 1 o v á s k u p i. n a j e u h I. í k a, e y k 1 o a 1 k y 1 o v e j pričom uvedená alkylová substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvalenými z:
    alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    a t óm u h a 1 o g é n u, f e n y 1 o v e j s k u p i . n y, a 1 k y 1 o v e j skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, - S C C x - C s a 1 k y 1 o v e j s k u p i. n y ) , - S C - O ) C C :l - C s a 1 k y 1 o vej skupiny), ~S0ÄCCx-Osalkylovej skupiny), hydroxyskupiny, -NCR17) C r ' x·') „ --00^1317%
    -CC Mj) NCR17) C R17·*) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1) ·, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2. skupinami nezávisle zvolenými z:
    atómu bal s 1 až atómami skupiny), alkylovej -C0-aR17e>, ogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny G atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 u Ιί 1 í l< a, n i t r n s k u p 1. n y, - S C C x - C s> a 1 k y 1 o v e j
    -SC =0) C 0 x -Csalkylove j skupiny), -SOsC C x -1.1,s k u p iny), by d r o x y s k u p 1. n y, - N C R 1 7 ) C R17 “‘) ,
    -CC=O)NCR17)CR17Ä) alebo ~CVFW, v ktorej v znamená až 3 a ω znamená 1 až
    C2v+1);
    R1ώ znamená alkylovú skupinu
    321 s 1. až 4 atómami uhlíka, benzylovú s l< u p i n u ' a 1 e b o f e n y 1 o v ú s l< u p i. n y,
    R17 a Rlľ7Ä sa nezávisle: zvolia z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až 11 atómami uhlíka a arylaikylovej skupiny s 1 až 6 atómami, uhlíka v alkylovom zvyšku;
    kombinácie; A, E3 a D a/alebo premenných) sú prípustné len v prípade, že tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);
    môže: byt vynechané alebo môže: znamenať -C CHR“5’),,,-, •-0C CHR'5’) -NR^CCHR*)™-, -SC 0) pC CHR*) m- alebo môže: byt zvolené z alkylovej skupiny e; 1 až 10 atómami, uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu alebo -CCx-C6)alkylarylovú skupinu;
    môže; znamenať väzbu alebo môže: byť zvolené Z:
    -NH-, -NR11-, -NR11*-. -0-, -SCO)p-CCi-C<í,)-alkyl-HN-CCx-C<í,)~ -alkylovej skupiny, -C C3. -(¾) -alkyl-NR11 - C C3. -0««,) -alkylovej skupiny, -Cx-CÄ-NH-arylovej skupiny, -O-CCx-C&)-alkylovej sk upiny, - C C x -(¾ ) -alk y 1-0-ar y love j sl< upiny, -S- C C :L ) -alkylovej skupiny, -C C3.-¾) --alkyl-S-arylove j skupiny, - C C x - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e; j s k u p 1 n y, -( C χ - C £,) - a 1 k e n y 1. o v e: .j s k u p i n y,
    -CCi-Cä)-alkinylovej skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHCO-, -NRi:lC0-, -0C0-, -C00-, -OCO-.-, -R1 ’ NCONR13 -, HNCONH-,
    -OCONR11-, -NRllCOO~, -HNSOÄ-, -SO-.NH-, arylovej skupiny, cykloalk ylove j sl< upiny, heterocyk loalk ylove: j sl< upiny,
    -R11NCSNR1x-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR1 XSO-, -HNCNNH- a peptidovú väzbu pripomínajúcej väzby;
    S alebo O
    322
    D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne obsahujúcu atóm kyslíka, atóm síry alebo NRktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu a arylalkylovú skupinu a C C j. ~C<*>) -alkylénarylovú skupinu ;
    P môže znamenať 0, 1 alebo 2;
    m znamená celé číslo od 0 do 5;
    znamená celé číslo od 1 do 5;
    W znamená -0~, -SCO)p- alebo -NR10-;
    Y sa zvolí z:
    -CONR10-, -NHloC0-, -S0ÄNR10-, -NRloS0a-, peptidovú väzbu imitujúcej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou -A-B-D-C·- C Rs)CR3)-Y-CCR1)-CC U)C í^)-, je prepojený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
    Zlúčenina podlá nároku 2, v y z n a č u j u c a t ý m, že a zvolí z CH
    NH, atómu íry a atómu kyslíka;
    U, Y, R1, R*. R3, R1’, R3, RÄ, Rx,
    R13, R1 1’, R13, R1*, R17, R17,:i definované rovnako ako v prípade
    R63, R'5’, R‘°, R11, a p, m, n, A, v y š š i e u v e d e n é h o
    R11*', R 1 B, D a W sú v š e o b e c n é ho
    323 vzorca I pod podmienkou, že poskytnú stabilné zlúčeniny; a pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci. T pomocou -A-B-D-C-C RD C R3) -Y-CC R D -X-CC LO C RD je prepojený minimálne 1.1 a maximálne 22 atómami..
    6. Zlúčenina podlá nároku 1, v y z n a č u .„j ú c: a s a t ý m, že
    l.J sa zvolí, z:
    -CC.1NHCH, -COs>H, -CC O) IMHOR1 s a bežných der ivátov pr ekur zor a;
    R1 sa zvolí z atómu vodíka,
    -C Co-0D alkyl-SC O) p-C Có. -CO,) alkylovej skupiny,
    -C Co-0&) alkyl-O-C C x -CO.) alkylovej skupiny,
    -C Co-06) alkyl-SC O) p-C Co~ -ÚD alkylénarylove j skupiny,
    .....C Co -OD alkyl-O-C Co-C6)alkylénarylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent zvolí Z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i. n y, mono a I. k y I. a m i n o s k u p iny, d i. a 1 k y 1 a m i. n o s k u p i. n y, acy 1 a m i. n o s k u p i. n y C n a p r í k 1 a d a c e tam i. d o s k u p i. n y a benzamidoskupiny), aryl.ami.noskupi.ny, guanidi.noskupiny, N-metylimidazolylovej skupiny, imidazolylovej s k u p i. n y „ i n d o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, m e r k a p t o s k u p i n y, a 1 k y 11 i o skúp i. n y, a r y 111. o s k u p i. n y C n a p r í k 1 ad f e n y 1 ti. o sk upiny), k arboxysk upiny, k arboxamidosk upiny, k arboalk oxysk upiny alebo sulfónamidoskupiny,
    -CCo-Co)alkylénarylovej skupiny,
    - C C o - C θ ) a 1 k y 1 é n ary 1 ovej s k u p .1. n y, v k t o r e .j .je arylový z v y š o k s u b s t i. t u o v a n ý,
    - C C o - C e ) a r y 1 - C C x - C ,, ) a 1 k y 1 é nary 1 o v e; j s k u p i. n y,
    - C C :i. - C 0 ) a 1 k y 1 é n b i. arylovej s k u p i. n y,
    -C Co-CD alkyl-SC O)p-C Co-C0) alkylénarylovej skupi ny,
    324
    -(CO~CS)alkyl-SCO)p-(Co-Cs)alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok su bsti tuovaný,
    - ( C- (ľ. x, ) a 1 k y 1 é n a r y 1 - ( C o - C θ ) a 1 k y 1 é n a r y 1. - Iľ S ( O ) p - ( C o - C θ ) a ľl.. k y 1 o vej skupiny],
    - ( C r, - C o ) a I. k y 1 - S ( 0 ) p - C C o - C ® ) a 1 k y 1 é n b i a r y 1 o v e ..j s k u p i n y, (Co~Cs)aľlkyl-O-CCo-Cra)alkylénarylovej skupiny,
    -··( Co-Ceí) alkyl-SC O) p~(Co-Cra) alkylénarylove j skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný,
    -CCχ-tľt,.) alkylénaryl-(Co--Cs) alkylénaryl-lľ O-( Co-C0)alkylovej skuplnyľl, ·- ( C o - C s) a 1 k y 1 - O- C C o - C θ ) a 1 k y 1 é n t) i. a r y 1 o v e .j s k u p i n y,
    - ( Co~Ce)) alkyl-O-C Co-C(=>) alkylénarylovej skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí Z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, halogénskupiny, alkoxysk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dialkyľl..am i n o s k u p i n y, a o y 1 a m i n o s k u p i n y, t; 1. o s k u p i n y, t i. o a 1 k y 1 s k upiny, k a r b o x y s k u p i n y, kar b o a m i d o s k u p iny a 1. e t) o ary ľl. o v e j s k u p i n y;
    Rs sa zvolí z atómu vodíka, -COÄR!3, —CONRÄRS, --CONR^C 0Rs), a ľl k y ľl.. o v ej s k u p ::i.. n y, a I. k y 1. a r y ľl.. o v e .j s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o a r y ľl o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e r o c: y k 1 i c k e j s k u p i n y, ary 1 o v e .j s k u p i n y, h e t ej r o ary 1 o v e j s k u p i. n y skupiny, ktorá je substituovaná substituentmi, zvolenými z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, a ľl e b o h e t e r o c. y k 1 i o k e j jedným alebo niekoľkými h y d r o x y s k u p .1. n y, a 1 k o x y s k u p i n y, a r y .1 o x y s k u p i n y ( r t a p r í k 1 a d f e n o x y s k u p i n y ), ami. n o s k u p i n y, m o n o alk y ľl.. a m i. n o s k u p i r) y, d i a 1 k y 1 a m i n o sk upiny, acylaminosk upiny C napríklad acetamidosk upiny a benzamidosk upiny) , ar ylaminosk upiny, guanidi.nos k u p i. n y, M -m e t y 1 i. m i. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, i . m i. d a z o ľl.. y 1 o v e j skupiny, indolylovej skupiny, merk aptoskupiny, nižšej a 1 k y 11 i o s k u p i. n y, a r y 11 i o s k u p i n y (napr í k 1 a d f e n y 11 i. o skupiny), k a r b o x y s k u p i. n y, s u 1 f ó n a m i d os k u p iny, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y a 1 e b o k a r b o a 11< o x y s k u p i n y ;
    825
    R3 a R'1' znamenajú atóm vodíka;
    R:ä sa zvolí z s
    -C CHR'Y) -CC R7R°) ,-,-W-CC RxRe’) .„-R'5’, CC R7R®)R*5’,
    -CC R7R0)m-arylovej skupiny, -CC R7'R®)m~COIMR:zR®,
    -· C C R x R13 ) m - s u b s t í t u o v a n e j h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p i. n y,
    - C C R 7 R 63 ) „, - s ú b s t i t u o vane j h e t e r o c y k 1 i c l< e j s k u p i n y, \> k t o r ý c h sa substituent zvolí z = a t óm u v o d í k a, - C C x - C ) a 1 k y 1 o v e „j s k u p i. n y, h y d r o x y s k u p i. n y, h a ľl. o g é n s k u p í n y, a 1 k o x y s k u p 1 n y, am 1 o o s k u p í n y, m o n o a 1 k y 1 am i. no s k u p iny, d i a ľl.. k y 1 a m i n o skupiny, aoy 1 ia m i. n o s k u p i. o y, t i. o s k u p i. n y, t i. o a I. k y 1 s k u p i n y, k a r b oxy skupiny, karboxamidoskupiriy alebo arylovej skupiny;
    atómu vodíka, alkylovej skupiny,
    -CCx-ί?.ώ)alkylénarylovej skupiny, ·- C C x -C6 ) a 1 k y 1 é n h e t e r o ary 1 o vej s k u p i. n y,
    -C C x-C&)alk ylénheterocykliek ej sk upiny, - C C x - C ŕ, ) a I k y 1 é n a c: y 1 o v e j s k u p i n y, alternatívne: Rs a R“* môžu tvoriť tro j až osemčlenný kruh, prípadne nenasýtený, obsahujúc:!. 1 až 3 beteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR*5*, -SCO) p alebo ľubovoľne j acylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;
    R1' a R® je možné nezávisle zvoliť z.abómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť broj až sede:mčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými, väzbami, v ktorom sa substituent zvolí z;
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami, u h 1 í k a, by d r o x y s k u p i. n y, ha 1 o g é n s; k u p i. n y, a 1 k o x y sk upiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkyIam 1. n o e; k u p i. n y, a c: y 1 am i n o s k u p i. n y, t i. osku p iny, t i o a I k y 1 s k u p i. n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o a m i. d o s k u p i. n y a 1 e: t) o a r y I. o v e .j s k u p i n y ;
    326
    p r í p a d n e o b s a h u. j u c i. -0-, S(tl)p, NR*1, s prípadnou k o n d e n z á c i. o u n a s u ti í >ti. tuovaný arylový kruh, v ktorom sa s u b s t i. t u e n t z v o 1 í z: atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami. uhlíka, hydroxyskupiny, halogéne skupiny, alkoxy -
    s k u p i. n y, ani i. n o s l< u p 1. n y, ni o n o a 1l< y ľl a m i. n o s ku p iny, d i a 11< y 1 — aminoskupiny, acylaminoskupiny, tioskupiny, tioalkyl s k u p i n y, kar b o x y s k u p i. n y, l< a r b o x am 1. d o s k u p .1 n y a ľl.. e b o a r y 1 o v e j s k u p i n y;
    znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový pät alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci jeden až dva atómy d u s í l< a, k y s 1 í k a a 1. e b o S ( O ) p, p r í p a d n e s u b s t i. t u o v a n ý h y d r o x y.....
    skupinou, -1)--( C:L—alkylovou skupinou, — t'J-acylénalkylovou s k u p 1 r, o u, M H R1 ° a 1 e b o a r y 1 o v o u s k u p 1 o o u ;
    RJO znamená atóm skupinu;
    vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú
    Rxl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:
    -CC atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiriy (napríklad fenoxyskupiny), am i n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 či mi. n o s l< u p i. n y, a o y 1. a m i. n o s k u p i. n (napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiny), a r y 1 a m i. n o s k u p i. n y, g u a n i. d i. n o s k u p i. n y, im i. d a z o 1 y i. o v e... s l< u p i n y, i n d o 1 y ľl. o v e ...i s k u p i. n y, m e r l< a p t o s l< u p i. n y, n i. ž š e ...j a 1 k y 11 i. o s k u p iny, ary 11 i. o s k u p i. n y (na p r í k ľl. a c f e n y ľl. t i. o s k u p i. n y ), k a r b oxy s l< u p i. o y, kar b o x am i d o s l< u p i. n y, kar b o a 1 k o x y s k u p i n y a I. e: b o s u 1 f ó n a m 1. d o s ku p i. n y,
    - (ľ: 4.) - a 1.1< y ľl. é n a r y 1 o v ú s l< u p i. n u, substituovanú -(C5.-C®)-alkylénarylovú skupinu, v ktorej sa s u b s 111 u e r 11 z v o 1 í zs a t óm u v o d í k a, h a 1 o g é r i s l< u p i n y, h y d r o x y s k u p iny, alk o x ys l< u p iny, a r y 1. o x y s k u p i n y ( n a p r í k 1 a d f e n o x y s l< u p iny),
    327 am ί. η ο s k u p i n y „ d i. a 1. k y 1 am i. n o s k u p i. n y, a c y 1 a m 1. n o s k u p :i.. n y C napríklad acetamidoskupiny a benzamidoskupiriy), a r y 1 am i. n o s k u p i. n y, g u a n i d í n o s k u p i n y, im i d a z o 1 y 1. o v e j s k u p 1 n y, i n d o 1 y 1. o v e j s k u p .1. n y, m e r k a p t o s k u p i n y, r i i ž š e j a 1 k y 11 i o s k u p i n y, a r y 11 i os k u p i. n y (na p r i k 1 a d f & n y 1.t i. o s k u p iny), k a r b o x y s k u p 1 n y, kar b o x a m i. d o s k u p i. n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i. n y a 1 e b o su 1 f ó n a m i d o s k u p i n y,
    R11·'' znamená atóm vodíka, ~SOÄ-Cx-CA-al.kyl.ovú - S O.-2 - C χ - C ώ - alky 1 o v ú - s u b s t i t u o v a n ú ary 1 o v ú s k u pi n u, skupinu,
    - S Čí:. - a r y 1. o v ú s k u p i n u, - S Cl2 - s u b s 111 u o v a n ú h e t; e r o a r y 1 o v ú skupinu, ~COR‘:J>, -COst-Bu, -CO^Bn, v ktorých sa substituent zvolí, z:
    atómu vodíka, alkylové uhlíka h y d r o x y sk u p i n y, skupiny s 1 až h a 1 o g é n s k u p i n y, atómami alkoxys k u p i n y, am i n o s k upi. n y, m o n o a 1 k y i. a m i. n o s k u p i n y, d i a 1 k y 1 a m ino s k u p i. n y, a c y 1 a m i n o s k u p i. n y, 11. o s k u p i. n y, t i o a 1 k y 1 s k u p i n y, kar b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y a I. e b o 2 sa zvolí Z: atómu vodíka, ary1ovej sk upin y,
    C C x ·-· C i o ) -alk y 1 o v e j s k u p i. n y, a r y 1C C χ -- C ) - a 1 kýlov e j s k u p i n y,
    C C3-Cxχ)-cykloalkylovej skupiny, < C 3 - C χ o ) - a 1 k y 1. k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y,
    C C 3-C χ o)-a1k oxy k ar bony1oxy a1kýlovej sk upiny,
    C C -s - C: χ o ) - a 1 k o x y k a r b o n y 1 o v e j s k u p i. n y,
    C C s - C1 o ) - c y k 1 o a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e:. j s k u p i. n y,
    C C s - C χ o ) - o y k 1 o a 1. k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e .j s k u p 1. n y, C C s - C χ o ) - c y k 1 o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o v e j s k u p i. n y, a r y 1 o x y k a r b o n y 1 o v e j s k u p i n y, a ryl. o x y k a r- b o n y 1. o x y C C χ - C ώ a 1 k y 1 o v e .j s k u p i. n y ) -, a r y 1. kar b o n y 1. o x y C C χ - C a 1 kýlov e j s k u p i n y ) -,
    C C s—C χ ) — a 1 k o x y a 1. k y 1. k a r b o n y 1. o x y a 1. k y 1. o v e j s k upiny,
    E 5 - C C χ - C a I. k y 1.) - i, 3 - d 1 o x a c y k 1. o p e n t e n - 2 - o n - y 1.3 m e t y 1. o v e ...j
    328 skupiny, (5-aryl-l, 3-dioxacyklopenten-2-on-yl)metylove.j skupiny, (R17)(R17a)N-(C1-C1Palk ylovej sk upiny) -CHCR^OCC^CDR1^,
    -CHC R173 ) OCX =0) OR155 alebo v ktorých
    R1 znamená atóm vodika alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R1Z1 sa zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka alebo eykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    CCi-Ch,.)alkylovej skupiny,
    C C3-Cs) eykloalkylovej skupiny,
    C Ci-Cg)alkoxyskupiny, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z ·.
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, riitroskupiny, -S C C i -Cgalk ylove j sk upiny ), -S C =0) C C ľL -Csalk ylove j skupiny), -SOÄCCx-C5alkylovej skupiny), hydroxyskupiny, -NCR17) C R17“), -COaR1
    -CC=O)NCR17)CR17a) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 a ui znamená 1 až C2v+'l), arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle
    329 zvolenými z: atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 uhlíka, nitroskuplny, -SC C :l -Csalkylovej
    - S C =0) C C i. -Csalk y love j sk upiny ), -S0s C C x -Css k u p i n y ) , h y cl r o x y s k u p i n y, - M C R1 x ) C R17 a ),
    -CC ==□) l\IC R 1 x) C R 1 Xia) alebo ~CVFW> v k tor e j 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1);
    atómami skupiny), alkylovej -CO-.R17'0, v znamená sa zvolí z:
    alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylová až alebo oykloalkylová skupina je substituovaná skupinami, nezávisle zvolenými Z:
    alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými z:
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s í až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až B atómami uhlíka, nitroskupiny, -S C C j. -Csalkylove j skupiny) , -S C =0) C Cj, -Csalkylo-SOs>( C :L -Cssalkylove j -NCR17)(RJ ^), alebo -CVFW, v skupiny), -CFFjR1^, ktorej v vej skupiny), h y d r o x y s k u p i n y,
    -CC =0) NC R17) C R1’’0) znamená 1 až 3 a w znamená í až C2v+1); arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z .· atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1. až atómami.
    skupiny), alkylovej
    -cas,R17’e, atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1. až B uhlíka, nitroskuplny, -SC C Ί. -Csalkylove j - S C - O ) C C :l - C s a 1 k y i. o v e j s k u p i n y ) , - S C C :L - C s skupiny), hydr oxy sk upiny, -M C R1 ^ ) C R1 ) ,
    -CC=O)NCR:l7)CR”'a) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až 3 či w znamená 1 až C2v+1);
    330
    R1<£> znamená alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupiny,
    R1X a R1XÄ sa nezávisle zvolia z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s í až 10 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až Ei atómami uhlíka, cykloalkylalkylovej skupiny so 4 až 11 atómami uhlíka a arylalkylovej skupiny s 1 až. Ei atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
    kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v prípade, ž.e tieto kombinácie poskytnú stabilné zlúčeniny (ako sú tu definované);
    môže byt vynechané alebo môže znamenať -CCHR6)™-, -CKCHR*)™-, -NR^CCHR6)™-, -SC 0)ρ(ΟΗΡώ)π,- alebo môže byť zvolené z alkylovej skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú, cyklickú a nenasýtenú alkylovú skupinu alebo -(C χ-0ώ)alk ylénarylovú sk upinu;
    môže znamenať väzbu alebo môže byť zvolené z:
    -NH-, -NR11-, -NR11**-, -0-, -SCCDp-CCx-O^j-alkyl-HN-CCx-C^)-alkylove j skupiny, -( C x -C&) -alkyl-NR11 -C Ei x -CA) -alkylove j s k u p i n y, - C χ - C - N H - a r y 1 ove. j s k u p i. n y, - O- ( C x - Ei ώ ) - a 1 k y 1 o v e j skupiny, -( Cix -0ώ) -alkyl-O-arylove j skupiny, -S-C Cx -CÄ) -alkylovej skupiny, -(Cx -C,*) -alkyl-S-arylove j skupiny, - ( C χ - Ei ώ ) - a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, - ( Ei χ - Ei ώ ) - a I. k e o y 1 o v e j s k u p i n y, -(C1-Ca)-alkinylovej skupiny, -CONH-, -CONR11, -NHCO-, -NR11 CO-, -0C0-, -C00-, -OCOa-, -R11NCONR1 HNCONH-,
    -OCONR11-, -NRllCOO-, -HNSOs-, -SOaNH-, arylovej skupiny, c y k 1 o a 1 k y 1 o v e .j s k u p i n y, h e t e r o c y k 1 o alky 1 o v e j s k u p iny,
    -R^NCSNR11-, -HNCSNH, -OCSNR11-, -NR^CSO-. -HNCNNH- a peptidovú väzbu imitujúcej väzby;
    S alebo 0'
    331
    D môže byť neprítomné alebo môže znamenať alkylovú skupinu s; 1. až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvenú cyklickú a n e n a s ý t e n ú a 1 k y 1 o v ú s k u p i n u a 1 e bo C C :l. - C «<,) - a 1 k y 1 é nary i o v ú skúpi, n u;
    P môže: znamenať 0, 1 alebo 2;
    m znamená celé číslo od 0 do 3;
    n znamená celé číslo od 1. do 4;
    W znamená -0~, -SCO)p-- alebo -NR10--;
    sa zvolí z:
    -C0NR10-, -NH1OCC1-, -SO^NR '°-, -NRl°SOa-, peptidovú väzbu Imitujúce väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom pomocou -A-B-D-C-C Ra) C R3) -Y-CC R1) -CC IJ) C R4 ) -, .je vzorci I prepojený minimálne 1.1 a maximálne 22 atómami;
    pričom pre zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú nárokované len s u b s t i t u e n t y, k t o r é t v o r i a s t a b 1.1 n é z 1 ú č e n 1. n y .
    7. Zlúčenina P o d ľ. a n á r o k u 2, v y z n a č u ...j ú c a s a t ý m, že x sa zvoli z C H s, NH, atómu síry a a t óm u k y s 1 í k a ; Ll sa zvolí z: -CC ilči n n e ...j 1. á t k y ; 1..J4, -CC)S.R122 a spol .. o č n ý c Li d e r i v á t o v prekurzora
    Y, R1, R22, R~
    R1S, R la·,.
    R*
    RR7, RT RT R
    R3
    R:
    R' a p, m, n
    A, B, D a W sú definované rovnako
    332 ako o prípade vyššie uvedeného všeobecného vzorca I stabilné zlúčeniny .
    a definujú pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci I pomocou - A-B-ll-C-C R2) C R-’) -Y- CC R ' ) -X-CC U) C R1) -, je prepo jený minimálne 11 a maximálne 22 atómami.
    8. Zlúčenina podlá nároku 1, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že
    1J sa zvolí, z:
    -CONHOH, -CO-.H, —CCO)NHOR1 a bežných derivátov prekurzora;
    R1 sa zvolí, z atómu vodíka,
    -- C Co -CL,) alk y 1-S C O) p- C C t -CÄ ) alkylovej sk upiny,
    - C Co --CU ) alk y 1.-0- C C-CA) alk ylovej sk upiny,
    -C Co-0<&) alkyl-SC C) p-C Co-C6) alkylénaryl ovej skupiny,
    -C Co-0Ä)alkyl-O-C CO-CÄ)alkylénaryl ove j skupiny, alkylovej skupiny s 1. až 28 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent zvolí, z:
    atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys k u p i n y, ary 1. o x y s k u p i n y C n a p r i k 1. a d f e n o x y s k u p i n y ) , aminosk upiny, monoalk ylamirtosk upiny, dlalk y laminos k u p 1. n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d a c e t a m i d o s k u p i n y a benzamldoskupiny), arylamlnoskupiny, guanidlnos k u p i ny, N - m e t y 1. i m i d a z o 1. y 1. o vej s k u p i n y, im 1 d a z o 1. y 1 o vej s k u p 1. n y , i n d o 1. y 1. o v e. j s k u p 1. n y, m e r k a p t o s k u p i. n y, a 1 k y 1.1 i os;; k u p i n y, ary 1.1 i o skupiny C n a p r í. k 1. a d f e n y 1.1 i o s k u p i n y ), k arbo xysk upiny, k arboxamidosk upiny, k a r b o a 1. k o x y s k u p 1 n y a 1. e b o s u 1. f ó n am i d o s k u p 1 n y,
    - C C o - C g,) a 1. k y 1 é n a r y 1. o v e. j s k u p 1 n y,
    -C Co-Co) alkylénarylove j skupiny, v ktore j ...je ar ylový zvyšok s u b s t i t u o v a n ý,
    - C C o - C g,) a r y 1 - C C :l - C ) a 1. k y 1. é n a r y 1 o v e. j ss k u p i n y,
    - C C.,. -CB) alkylénbiar ylove j skupiny,
    333
    -C (ľ.o--Cra) alkyl-SC O) p-C lľ.o-CE)) alkylénar ylovej skupiny,
    - C C o - C e, 1 a 1 k y 1. - S C C ) p - C C o C θ ) a 1 k y 1. é n a r y 1 o v e j s k u p 1 n y, v k t o r e j je arylový zvyšok substituovaný,
    -C C t -C^) alkylénaryl-( Cq-Ce,) alkylénar yl-C S( 0) p-( CO-ĽE,) alkylo.....
    vej skuplnyľl,
    -C Cq-Cpj) alkyl-SC O) p-C CO-CE)) alkylénblarylove j skupiny,
    -CČo -CeP alkyl-0-( Co-Ce3> alkylénarylove j skupiny,
    - C C-1: o ) a 1 k y 1 -SCO) p - C C o -Cra ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e: j s k u p 1. n y, v k t o r e j je arylový zvyšok substituovaný,
    -CCi-Ctl·)alkylénaryl-C CO-CB)alkylénaryl-C0- C Co-Cs)alkylove j skupiny3,
    -C CO-CE)) alkyl-0- C CO-CB) alkylénblarylove j skupiny,
    - C C o - C θ ) a Ik y 1 - 0-C C o - C e ) a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e ...j s k u p 1. n y, v k t o r e j j e arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí, z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami, u h 1 í k a, h y d r o x y s k u ρ 1. n y, ha 1 o g é n s k u p 1. n y, a 1 k o x y s ku p i. n y, am i. n o s k u p i, n y, m o n o a 1 k y 1 am 1. n o s k u p 1. n y, d i. a 1 k y 1 a m 1. n o s kupóny, a c y 1 a m 1. n o s k u p 1. n y, 11. o s k u p 1. n y, 11. o a 1 k y 1. sk upiny, k ar boxyskupiny, k arboamidoskupiny alebo ary I. o v ej s k u p 1. n y;
    a zvolí z atómu vodíka, -lľ.Os.R'ä, -CONR6RS, -CONR6C 0Rs), a 1 k y 1 ovej skupiny, a 1 k y 1 a r y 1 o v e j s k u p i. n y, a 1 k y 1 h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p 1. r i y, a 1 k y 1 h e t e r o c y k 1.1. c: k e j s k u p 1. n y, ary 1 ovej s k u p 1. n y, ti e t er oar y 1 o v e j s k u p 1. n y a 1 e b o h e t e r o c y k 1 i e k e j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, zvolenými, z:
    atómu vodíka, halogériskupiny, hydroxyskuplny, alkoxys k u p 1. n y, ary 1. o x y s k u p 1. n y C n a p r í k 1 a d f e n o x y s k u p 1. n y ), aminoskupiny, monoalk y laminosk upiny, dialk y lami.no s k u p i. n y, a c y 1. a m i. n o s k u p i n y C n čí p r í k 1 čí d čí c e t am 1. d o s k u p i. n y a b e n z am i. d o s k u p 1. n y ) , ary I. am 1. n o s k u ρ» 1. n y, g u a n 1. d i. n o s k u p i. n y, N - m e t y 11. m i d azoly 1 o v e j s k u p> i. n y, im i. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p 1. n y, i. n d o I. y 1 o v e j s k u p i, r i y, m e r k a f> t o s k u p 1. n y, pi i. ž š e j a I. k y 11 i o s k u p i n y, ary 111. o skúp i. n y C n a p> r í. klad fény 11 i. o s k u p> i n y ), k a r b o x y s k u p> 1. n y, s u 1 f ó n am 1. d o s k u p i. n y,
    334 k a r b o x a m 1. d o s k u p i. n y a Í e b o l< a r b o či I. k o x y s k u p i. rt y;
    R~5 a R1' znamenajú atóm vodíka;
    R5 sa zvolí, z:
    -C CHR ' Y) r, -R*7, -CC R^R63) ,.,-IaI-CC RxRFi) m-R‘7, -CC RXRF') tt, R'7, -CCRXRB)-arylovej skupiny,
    - C C R x R θ ) „,.....h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p i. n y,
    - C C R R63 ) rn - Et e t e r o c: y k 1 i o k e j s k u p 1 n y ;
    R** sa zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny,
    -CC.·,.-Có)alkylénarylovej skupiny,
    - C C ;l. - C s ) a 1 k y 1 é n h e t e r o a r y 1 o v e j s k u p i n y,
    - C C i - C: A ) a 1. k y 1. é n Et e t e r o c: y k 1 i c: k e ...j s k u p i n y,
    - C C χ - C s ) a 1 k y 1 é rt či c y 1 o v e j s k u p i n y, alternatívne Rs či R6 môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, prípadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR**, -SCO)p alebo ľubovoľnej acylovej skupiny, s prípadnou kondenzáciou na arylový kruh;
    R7” a Ria je možné nezávisle zvoliť, z:
    atómu vodíka, R1, alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh. s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom sa substituent zvolí, z = atómu vodíka alkylovej skupiny s až 5 atómami u Et 1 í k a, h y d r o x y s k u p i. n y, ha 1 o g é n s k u p i. n y, či I. k o x y s k upiny, a m i n o s k u p i n y, m o no a 1 k y 1 a m i. no s k u p i r t y, d i. či 1. k y 1 am i. n o s k u p i. n y, a c y 1 am 1 n o s k u p in y, t i. o s k u p i n y, t i. o a ľl. k y 1.....
    s k u p i n y, k a r E> o x y s k u p i. n y, k a r Et o am i d o s k u p i. n y a 1 e Ε» o arylovej skupiny;
    prípadne obsahujúci -0-, -SCO) p, -NR**, s prípadne kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa s u Et s t i t u e n t z v o 1 í z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u Et 1 í k a, b y d r o x y s k u p i. n y, ha 1 o g é n s k u p i. n y, a 1 k o x y 3315 sk upiny, aminosk upiny, monoalkylamlnoskupiny, dialkyla m i n o s k u p 1 n y, a c y 1 a m i n o s k u p i n y, 11 o s k u p i n y, 11 o a 1 k y i s k upi n y, k a r b o x y s k upiny, k a r b o x am i. d o s k u p i n y a 1 e b o arylovej s k u p i n y ·,
    R'7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylový päť alebo šesťčlenný krub, pripadne obsahujúci jeden až dva a t ó my d u s í k a, k y s 1. í. k a a 1 e b o S C ti) p, p r i p a d n e s u ti s t i t u o v a n ý hydroxy- skupinou, -0-CCi-C^)alkylovou skupinou,
    -O-acylénalkylovou skupinou, NHR10 alebo arylovou skupinou;
    R1 ° z n a m e n á a t óm vodíka alebo
    P r 1 p a d n e s u b s t i t u o v a n ú a 1 k y ľl.. o v ú skupinu;
    R1:1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až ES atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí. z = atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p 1 n y, d i a 1. k y 1 a m i n o s k u p 1 n y, acy 1 a m i. n o s k u p 1 n y C napríklad acetamidoskuplny a benzamldoskuplny), ary lamí. nosk upiny, guanidlriosk upiny, imidazoly l.o ve j s k u p i n y, :i„ n d o 1 y 1 o v e j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i n y, n í. ž š e j alkyl. t í. o s; k u p i. n y, a r y 11 i o s k u p i n y (na p r í. k 1. a d f e n y 1.1 i o s k u p i n y ), k a r b o x y s k u p 1 n y, k a r b o x a m i d o s k u p iny, k a r b o a 1 k o x y s k u p i n y ti 1. e b o s u 1 f ó n a m 1 do s k u p iny,
    - C C 3. - (ľb,. ) a 1 k y 1. é n a r y 1 o v e j s k u p í. n y, s u b s t i t u ovaň e j — ( C 3. — C @ ) - a 1. k y 1 é n arylovej s k u p i. n y, v kto r e j s a í:; u b s t í. tu e n t z v o 1 í. z :
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i n y, d i a 1. k y 1. am 1 n o s k u p 1 n y, acy 1. a m 1 n o s k u p 1 n y C naprí klad acetamidoskuplny a benzamldoskuplny), a r y 1. a m i n o s k u p i n y, g u a n 1 d i n o s k u p i. n y, i. m 1 d a z o 1 y 1. o v e j s k u p iny, i n d o 1. y 1. o v e j s k u p i n y, m e:-: r k a p t o s k u p i n y, n 1 ž š e j a 1. k y 1.1 i o s k u p í. n y, a r y 11 i o s k u p i n y C n a p r í k 1 a d
    336 f e n y 11 i o s l< u p i n y ), l< a r- b o x y si< u p i. n y, k a r b o x am i d o s k u p i. n y, k a r b o a 1 k o x y s k u p i. n y a 1 e l::i o s u 1 f ó rt a m i d o s k u p iny,
    R11·’’ znamená atóm vodíka, -S0a-C:L-CA-alkylovú skupinu,
    - S 0 s. - C: j. - C - a 1 k y 1 o v ú -- s u b s t i t u o v a n ú ary i. o v ú s k u p 1 n u,
    - S 6 s> - a r y 1 o v ú s k u p i. n u, - - S 0Ä - s u b s t í. t u o v a n ú h e t e r o a r y 1 o v ú skupinu, CCjR*5*, -60.--.1-13 u, -C 0rJ3 n, v ktorých sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1 í. k a, h y d r o x y s k u p i n y, h a ľl. o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p 1 n y, a m i. n o s k u p 1. n y, mori o a 1. k y 1. a m i. r t o s k u p i. n y, d i. a 1 k y ľl.. - am i. n o s k u r> í. n y, a c: y 3. am i. rt o s k u p i. n y, t i o s k u p i n y, t i o a 1 k y 1 -s k u p i n y, k a r b o x y s k u p J., rt y, k a r b o x am i. d o s k u p i n y a 1. e b o ary 1 o v e j s k u p 1. rt y;
    sa zvolí, z: atómu vodíka, ary 1 o v e .j skupiny,
    C C.i. - Cx o ) -alkylove j skupiny, arylC C-C&)-alkylovej skupiny,
    C Css-Cj. x ) -cykloalkylovej skupiny,
    C 6::ϊ-6 x o ) - alk ylk ar bortyloxyalkyľLove j sk upirty,
    C C -, - C x) - a 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y ľl. o v e j s kup í. n y,
    C 6 s - C x o ) - a 1 k o x y k a r b o n y ľl.. o v e ...i s k u p i n y,
    C C s - C x o ) -cy k 1 o a ľl.. k y 1 k a r b o n y 1 o x y a ľl.. k y 1 o v e j skupiny,
    C 6 s - C x) - c y k 1 o a 1 k o x y k a r b o n y 1 o x y a 1 k y 1 o v e j s k u p i. n y,
    C C s - C x o ) - c y k 1 o a 1 k o x y k či r b o r t y 1 o v e j s k u p i. r t y, aryl o x y k a r b on y love j s k u p i. n y, a r y 1 o x y k a r b o rt y 1. o x y C C x - C Ä a 1 k y 1 o v e j s k u p í. n y ) -, a r y 1 kar b o n y 1 o x y C (ľ: - C a 1 kýlov e j s k u p iny)-,
    C Css-Cx -alkoxyalkylkarbortyloxyalkylovej skupiny,
    Iľ 5 - C C x - (ľ: s a ľl. k y ľl) -1, 3 - d i o x a c: y k 1 o p e rt t e n - 2 - o rt - y 1 ľl m e t y 1. o v e j skupiny,
    C 5 - a r y ľl.. -1, 3 - d 1 o x a c y k 1. o p e n t e n - 2 -- o n - y 1) m e tylov e. j s k u p i n y, ( R17 ) ( R17 “ ') IM - ( C χ - C: χ o a 1 k y 1. o v e j s k u p i r t y ) --,
    - CHC R1 ^)06(-0) R1
    -CHC R13) 06(==0) ORJ '··’ alebo
    337
    R13 znamená atóm vodíka alebo lineárnu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami, uhlíka;
    až 8 atómami uhlíka alebo až 8 atómami uhlíka, pričom cykloalkylová skupina je
    R1'1 sa zvolí z:
    a t óm u v o d í k a, alkylovej skupiny s 1 cykloalkylovej skupiny s 3 uvedená alkylová alebo substituovaná 1 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z:
    C Ci-C.») alkylové j skupiny,
    C C3-Cs)cykloalkylovej skupiny,
    C Ci-C5)alkoxyskupiny, arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z = atómu halogénu, fénylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami. uhlíka, nitroskupiny, -S(Ci-Csalkylovej skupiny), -SC-Cl) CCx-Csalkylo- S 0-. C C i C sä a 1 k y 1 o v e j
    -NCR1?’)<R1Xa), alebo
    Cl skupiny), -COÄRX7'£\ ktorej v vej skupiny), hydroxyskupiny,
    -COO)NCRlx)(R17a) znamená 1 až 3 a w znamená 1. až C2v+-1), arylovej skupiny substituovanej 0 až 2 skupinami nezávisle zvolenými z ·.
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, -SCCi-C^alkylovej skupiny), -SC =0) C Ci~Csalkylovej skupiny), -SCb-C Cx -Csalkylovej skupiny), hydroxyskupiny, -N<R17)CR17ň),
    338
    -COaR3 -CC =4j)NCR3 3) C R1 =^) alebo -CVFW, v k torej v'znamená '1 až 3 a uj znamená 1 až C2v+1.) ;
    sa zvoli Z:
    alkylovej skupiny s 1 až EJ atómami, uhlíka, cykloalkylovej skupiny s EJ až 8 atómami, uhlíka, pričom uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina je substituovaná 1 až 2 skupinami, nezávisle zvolenými. z = alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami, uhlíka, cykloalkylovej skupiny s EJ až EJ atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až EJ atómami, uhlíka, arylovej skupiny substituovanej C) až 2 skupinami, nezávisle zvolenými, z ·.
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až Ei atómami, uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až Ei atómami uhlíka, ni.troskupi.ny, • - S C C x - C s a 1 k y 1 o v e: j s k u p i. ny ), - S ( = CO C C χ - C «sa 1 k y 1 o vej skupiny), hydr o x y s k u p i. n y, -CC-EJ) NC R3-)CR1
    - - S O-» C C- C s a 1 k y 1 o v e j -NCR3 3) C R3 ^-^), ) alebo -CVFW, v skupiny), ~COSR1 ktorej v znamená 1 až 3 a w znamená 1 až C2v+1); arylovej skupiny substituovanej O až 2 skupinami nezávisle zvolenými, z:
    atómu halogénu, fenylovej skupiny, alkylovej skupiny s '1 až 6 atómami. uhlíka, alkoxyskupiny s '1 až Ei atómami. uhlíka, ni.troskupi.ny, —SC C:l — Csal.kylove j s k u p i. n y ), - S C = O ) C C χ -- C s a 1 k y 1 o v ej s k u p i. n y ), -- S Ef > C C χ - Ei s alkylovej skupiny), hydroxyskupiny, -NC R13) C R13**), —CE1-.R 1 '''X -CC -O) NCR33) C Rl3 a) alebo -CVFW, v ktorej v znamená 1 až EJ a o znamená 1 až C2v+1);
    znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami, uhlíka, skupinu alebo fenylovú skupiny, benzylovú kombinácie A, B a D a/alebo premenných sú prípustné len v p r í p a d e, ž e t i. e t o k om k:> i rt á c i. e p o s k y t rt ú s t a b i. 1. rt é z 1 ú č e n i rt y C a k o sú tu definované);
    339
    A môže znamenať
    -NR6-(CH,)in-;
    -C CH-,),
    -O-C CH-.),
    -S-C CH-.),
    B môže znamenať, väzbu alebo môže: byt zvolené z:
    -NH-, -NR11-, -NR11“'-, -0-, -SCO)p-CC1-C<s,)-alkyl-HN-CC1-CÄ)- a 1 k y 1 o v e j s k u p i n y, - C C :L - C A ) - a 11< y 1 - N f j11 - C C a. - C ώ ) - a 1 k y 1 o v e ...j skupiny, -C3. —C^-NH-arylovej skupiny, -O-C C:L -CÄ) -alkylovej s k u p i n y, - C C t - C ) - a 1 k y 1 - O- ary 1 o v e j s k u p Iny, -alkylovej skupiny, -C Cx-CA)-alkyl-S-arylovej -C C i -CÄ) -alkylovej skupiny, -C C 3. -C6) -alkenylovej
    -CCi~CA)-alkinylovej skupiny, -CONH-, -CONR11 -NRllCO-, -0C0-, -C00-, -OCO-.-, -R11NCONR11
    -OCONR11-, ~NR11COO~, -HNSOÄ~, -SO2NH-, arylovej cykIoalk ylovej sk upiny, heterocykIoalk ylovej
    -R11NCSNR1x-, -HNCSNH, ' -OCSNR11-, -NR11CSO-, peptidovú väzbu Imitujúcej väzby;
    S-CCx-C*)skupiny, skupiny,
    -NHCO-,
    HNCONH-, skupiny, skupiny,
    HNCNNH- a môže: znamenať. 0, 1 alebo 2;
    znamená celé číslo od 0 do 3;
    znamená celé číslo od 1 do 4;
    znamená -0-, -SCO) p- alebo -NR10-;
    sa zvolí Z:
    -CONR10-, -NHloC0-, -S0aNR10-, -NRloS0a-. peptidovú väzbu imitujúcej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý
    340 .je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje 1 až 4 beteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry pod podmienkou, že makrocyklus, vyjadrený vo všeobecnom vzorci 1 pomocou -A-B-D-C-(R2) C R3)-Y-CCR1) ~C.CU) C R'*) -, je prepo jený minimálne. 11 a maximálne 22 atómami.
    9. Zlúčenina podlá nároku 1, alebo ...jej prijateľná soľ, s všeobecným vzorcom IVa, alebo alebo IVd, vyznač u ...j ú c a s a t ý m, že farma c: e u t i c: k y IVb alebo IVc R11a /
    HOHNOC
    R11
    R1
    IVb
    HOHNOC
    R2
    R1
    341 alebo ich farmaceutický prijateľné šoli; alebo prekurzory účinnej 1 á t k y, v k t ci r ý c h ·.
    R1 sa zvolí z atómu vodíka,
    -C Co-OD alkyl-SC O) p-C Cj.-CD alkylové j skupiny,
    -C Co-OD alk y 1-0.....C C j. -CD alkylové j skupiny,
    - C C: o.....CU) a 1 k y 1 - S C O ) p - C C: o - C t,) a 1. k y 1 e n a r- y 1 o v e j s k u p 1. n y,
    - C C o - Cj,) a 1 k y 1. - O- C C: o - C A ) a 1 k y 1 é n r y 1 o v e ...j s k u p i. n y, alkylovej skupiny s 1 až 20 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, v ktorej sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny C napríklad fenoxyskupiny), a m i n o s k u p i. n y, m o n o a 1 k y 1 či m i n o s k u p i n y, d i a 1. k y 1 a m 1. n o skupiny, acylamirioskupiny C napr íklad acetamidoskupíriy a benzamidoskupiny), arylaminoskupiny, guanidinos k u p i n y. N - metyl i m i d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, 1mi d a z. o 1 y 1 o v e ...j s k u p i n y, i. n d o ľl . y ľl . o v e j s k u p 1 n y, m e r k a p t o s k u p i n y, alkyltioskupiny, aryltioskupiny C napríklad fenyltloskupiny), karboxyskupiny, karboxamidoskuplny, k a r b o a ľl. k o x y s k u r > i n y a 1 e b o s u 1 f ó n am i. d o s k u p i n y, — C C o—C D a 1 k y 1 é n a r y 1 o v e j s k u p i n y,
    - C C o - C o ) a 1 k y 1 é n a r y ľl.. o vej skupiny, v k t o r e j j e arylový zvýš o k substituovaný,
    - C C: o - C e,) a r y 1 - C C x - C a 1 k y 1. é n a r y ľl.. o v e ...j s k u p .1. n y,
    - C C i - C e,) a ľl . k y 1 é n b i a r y ľl . o v e j s; k u p i n y,
    -C Co-Ce) alkyl-SC O) p-C CO-CD alkylénar ylove ..j skupiny,
    - C C o - Cľ o ) a 1 k y 1 - S CO) p - C C o - C D a 1 k y ľl. é n a r y 1 o v e j s k u p i n y, v k t o r e j je arylový zvyšok substituovaný,
    - C C: χ - CD a 1 k y 1 é n a r y 1 - C C; o -C θ ) a 1. k y 1 é n a r y ľl. - Iľ SCO) p - C C: o - C: θ ) či ľl.. k y 1 o vej skupiny],
    -- C C: o - C t=>) a 1 k y 1 - SCO) p - C Co - C &) a 1 k y ľl. é n b 1 a r y 1 o v e j s k u p i n y,
    - C C: o - C 0 ) a I. k y I. - O- C C o - C θ ) al k y I. é n a r y 1. o v e j s k u p i n y,
    - C C o - C Θ ) a 1 k y 1 - S CO) p - C C o - C θ ) a 1. k y 1 é n ary 1 o v e ...j s k u p i. n y, v k t o r e. j je arylový zvyšok substituovaný,
    - C C χ - C D a 1 k y ľl. é n a r yl-C C o - C: θ ) a 1 k y ľl. é n či r y 1 - Iľ O- C C o - C θ ) al k y I. o v e „j
    342 skupiny!,
    C C - C e,) a 1 k y I. - O- ( C o - C θ ) a ľl.. k y ľl.. é n b i a r y I. o v e ...j s k u p i n y,
    - ( Co-Cej) alkyl-0- ( Co-Cc:,) aľlkylénar ylove j skupiny, v ktorej je arylový zvyšok substituovaný, v ktorých sa substituent zvolí. Z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až. 5 atómami u h 1 í k a, h y d r oxy s k u p i n y, b a 1 o g é n s k u p i n y, a 11< o x y - sk upiny, aminosk upiny, monoalk ylaminosk upiny, dlalk y1a m i n o s k u p i n y, a c y 1 a m i n o s k u p 1 n y, t i o s k u p i o y, t i. o a 1 k y ľl.....
    s k u p iny, kar- b oxy s k u p i r i y, k a r b o am i d o s l< u p i n y a I e b o arylovej skupiny;
    R'· sa zvolí z atómu vodíka, COÄR3, -COMR*’R3, -COIMR*’( OR3), a I. k y ľl. o v e ...j s k u p i n y, a 1 k y 1 a r y 1 o v e .j s k u p i n y, a ľl.. I< y 1 h e t e: r o a r y 1 o v e j s k u p i n y, a 1 k y 1 h e t e: r o o y k ľl. i o k e j s k u p i n y, a r y 1 o v e j s k u p i n y, h e t e r o a r y 1 o v e j s k u r> i n y alebo h e ter o e y k ľl i. c k e j skupiny, ktorá je substituovaná jedným alebo niekolkými substituentml, zvolenými z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxys l< u p i n y, a r y ľl.. o x y s k u p i n y ( n a p r í k 1 a d f e n oxy s k u p .1. n y ), aminosk úplný, monoalk ylaminosk upiny, dialkylaminos k u p 1 n y, a c: y 1 am i n o s k u p i n y (na p r í k 1 a d a c e: t a m i d o s l< u p 1 n y a b e n z am 1 d o s k u p 1 n y ), či r y 1 am i n o s k u p 1 n y, g u ani d i no s k u p 1 n y, IM - m e t y 1 i. m i d a z o ľl. y 1 o v e: .j s k u p 1 n y, im i d a z o 1. y ľl. o vej skupiny, indolylovej skupiny, merkaptoskupiny, nižšej a 11< y 11 i o s k u p i n y, a r y 1.1 i. o s k u p i n y (n a p r í l< 1 a t d f e n y 11 i. o skupiny), karboxyskupiny, sulfóriamidoskuplny, k ar boxamidosk upiny alebo k arboalk oxy sk upiny
    R3 sa zvolí z:
    -( Cl IR:l Y) ri · R'C - C( RXR®) ,·,-·· U) C( R^R® ) „-R·*, C( R^R®)^-1^,
    -C( RXR®) „,--arylovej skupiny, C( R^R®)„.CCIIMR^R®,
    - (ľ: ( R ® ) ,T1 - · h e t e: r o a r y ľl.. o v e j s k u p i. n y,
    C ( R R ® ) In - h e t e r o o y k 1. i e: k e: j s l< u p ľl n y;
    R*’ sa zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny,
    343
    - C C i - C Ä ) a 11< y 1 é n a r y 1 o v e j s l< u p i n y,
    - C C- C φ ) a 1 k y 1 é n h e t er oar y lo ve j s k u p :i. ny.
    - CC;l.-C,*) alkylénheterocyklickej skupiny,
    - C C: i. - - C Ä ) a 1 k y ľl. é n ia c y 1 o v e j s k u p i n y, alternatívne R5 a R“5* môžu tvoriť troj až osemčlenný kruh, pripadne nenasýtený, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené z atómu kyslíka, -NR***, -SCO)p alebo ľubovoľnej aeylovej skupiny, s p r i p a d n o u k o n d e n z á c i o u n a a r y ľl.. o v ý k r u h;
    R7 a R® je možné nezávisle zvoliť. Z:
    atómu vodíka, R', alebo môžu tvoriť troj až sedemčlenný substituovaný kruh s 0 až 3 nenasýtenými väzbami, v ktorom ubstituent zvoli z ·.
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s až 5 atómami u h 1 í k a, ti y d r o x y s k u p i n y, h a 1 o g é n s k u p i n y, a 1 k o x y s k u p 1 n y, am 1 n o s k u p i. n y, m o n o a ľl.. k y ľl.. am 1 n o s k u p i n y, d i. a ľl.. k y ľl.. aminosk upiny, acylaminosk uplny, tiosk upiny, tioalk y1s k u p i n y, k a r b o x y s k u p i n y, k a r b o a m 1 d o s k u p 1 n y a 1 e b o arylovej sk upiny;
    prípadne obsahujúci -0-, -SCO)p, -NRώ, s prípadnou kondenzáciou na substituovaný arylový kruh, v ktorom sa substituent zvoli z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1.í k a, h y d r - o x y s; k u p i r i y, halogénskupiny, a 1 k o x y - s k u p i n y, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1. k y 1 am i n o s k u p i n y, d 1 a 1 k y ľl.. a m i n o s k u p i n y, a e y 1. a m i n o s k u p .1 n y, 11 o s kupóny, t i o a ľl , k y 1 s; k u p 1 n y, k a r b o x y s k u p i n y, kar b o x am i d o s k u p i n y a ľl, e b o ary 1 o v e „j skupiny;
    R'7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, eykloalkylový päť alebo šesťčlenný kruh, prípadne obsahujúci .jeden až dva atómy dusíka, kyslíka alebo SCO)p, pripadne substituovaný hydroxy- skupinou, -0-CCi-CA)alkylovou skupinou,
    -O-acylénalkylovou skupinou, NHR1'·’ alebo arylovou skupinou;
    R10 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú
    344 skupinu;
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá zahrnuje rozvetvené, cyklické a nenasýtené alkylové skupiny, substituovanú alkylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:
    atómu vodík a, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxy s k u p 1 n y, a r y 1 o x y s k u p 1 n y C n a p r í. k 1 a ó f e n o x y s k u p i r i y ), am 1 n o s k u p i. n y, d 1 a 1 k y 1 a m i. n o s k u p i n y, a c:: y I. am i n o s k u p i n y C napríklad acetamidoskupiny a henzamidoskupiny), ary laminosk upiny, guarvidinoskupiny, imldazolylovej s k u p i t ί y, i n d o 1 y 1. o v e .j s k u p i n y, m e r k a p t o s k u p i n y, r i i ž š e j a 1. k y 11 i o s k u p i. n y, a r y 11 i o s k u p i n y ( n a p r í k 1 a d f eny 11 i o s k u p i. n y ), k a r la o x y s l< u p i n y, l< a r h o x a m i d o s k u p i n y, k a r h o a 1 k o x y sk u p i n y a 1. e b o s u i. f ó n a m 1 d o s k u p 1 n y,
    - C C i -- C ) - a 1 k y 3. é n a r y i. o v ú s k u p 1 n u, substituovanú -(Cx-CB)-alkylénarylovú skupinu, v ktorej sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, halogénskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiriy (napríklad f enoxyskupiny), a m 1 n o s l< u p i n y, d i. a 1 k y 1 a m i. n o s k u p i. n y, a c; y 1 a m i n o s l< u p i. n y (napríklad acetamidoskupiny a henzamidoskupiny), ary 1 a m i. n o s k u p i. n y, g u a n i d i. o o s k u p i n y, i. m i. d a z o 1 y 1 o v e j s k u p i. n y, i. n d o 1 y 1 o v e j skúp i. r > y, m e r k a p t o s k u p i n y, níž š e .j a 1 k y 11 i. o s k u p 1 n y, a r y 11 i o s k u p 1 n y (na p r 3. I< 1 a d f e n y 11 i o s k u p 1. n y ) , kar b o x y s k u p i n y, k a r b o x a m i. d o s k u p i. n y, l< a r b o a 1. k o x y s l< u p 1. n y a 1. e b o s u 1 f ó n a m i d o s l< u p i. n y, znamená atóm vodíka, -SO^-Cx-C^-alkylovú skupinu, -SOsí-C x -C^-alk y lovú-substituovanú arylovú skupinu,
    -- S Os» - a r y 1 o v ú s l< u p i n u, - S 0s> - s u b s t i t u o v a n ú h e t e r o a r y 1 o v ú skupinu, -CfJR<3>, -COat-Bu, -C(J--,Bn, v ktorých sa substituent zvolí z:
    atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 5 atómami u h 1. í k a, h y d r o x y s k u p 1 n y, h a 1. o g é n s k u p ;i„ n y, a 11< o x y s k u p 1 ny, a m i n o s k u p i n y, m o n o a 1 k y 1 a m 1 n o s k u p i. n y, d 1 a 3, k y 1 am 1 n o s k u p i. n y, a c y 1 am i n o s k u p i n y, 11 o s l< u p i n y, t i. o a 1 k y 3. 345
    TIl s l< u p i. n y, karta o x y s k u p 1 n y, ary I. o v e j s k u p i n y;
    k a r b o x am i d o s k u p i. n y a 1 e b o znamená celé číslo od 0 do z o a nie n á celé číslo od 1 do 5;
    P môže byť, 0, 1 alebo 2;
    W znamená -(.)·-, -SCO)p- alebo -NR10-;
    Z znamená CH-. alebo atóm kyslíka;
    sa zvolí z:
    -C0NR10-, ~NH3OC0-, -SO-.NR 3 -NR3 °S02-( peptidovú väzbu imitujúcej väzby päťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a ktorý obsahuje: 1 až 4 beteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry.
    10. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u j ú e a t ý m, že: sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej:
    S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 -· i. z o b u t y 1 - 2 - - C N - m e: t y 1 k a r b o x a m i d o ) - C101 p a r a e; y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i. d;
    2S, 5R, 6S-3~aza~4-oxo~10~oxa-b-i.zobutyl-2-C karboxymetyl.) - · ľ 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am i. d ;
    S, 5 R, 6 S- 3 - a z a ~ 4 - o x o -10 - o x a - b - i. z o b u t y 1 - 2 - C N - b e n z y 1 k a r· b o x a m i. d o ) -Iľ 103 paracyk lof án-6-N-hydr oxykar boxamld;
    2S, 5R, 5S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-i.zobutyl.~2-C hydroxymetyl) -C10 3 paracyklofán-6-N-hydroxykar boxamld;
    S, 5 R, 8 S— 3 - a z a - 4 - o x o -10—o x a—5- i. z o b u t y 3.—2 — C L—a 1 a n í n—N -me: t y 1. am i. d ) — Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykar boxamld;
    34(5
    2S, 5R, 6S-3-aža-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C l_-< O-metyl) tyrozín-N-me t y lamiel! -Iľ 1.0ľl paracyklof án-6·-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-lľ L-C 0-terc. butyl) serin·- M - ni e t y 1. a m i. d ľl - Iľ 1. (ľ) ľl p a r a c: y k 1. o f á n - (5 - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 d ;
    2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-1.0-oxa-5-±zobutyl-2~(L-serín-N-metylamid) - Iľ 10 ľl p a r a e y k 1. o f á n - (5—N - h y d r o x y k a r b o x a m í d;
    2S„ 5R, 6S~3-aza-4-oxo-l.Q-oxa-5-izobutyľl..-2~C glycí.n-N-metylamid) -
    Iľ 1.0 '1 p a r a c: y k 1. o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am i. d;
    2S, 5R„ 6S-3 - a z a - 4 - o x o --1. (ľ) - o x a - 5 -1. z o b u t y 1. -2 - C D- a 1. a n í n -- M -m e t y 1 am 1 d ) - Γ1.0 ľl p a r a c y k 1 o f á n - - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i cl;
    S, b R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o - ľl.. 0 - o x a - b - i z o b u t y 1. - 2 - C b e t a - a 1 a n í n - N -m e t y 1. amid) -Iľ 1.0ľl paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S„ bR, 6S-3-aza-4-oxo.....ľL0-oxa-5-izobutyl-2~lľD-C0-terc.butyl)serín
    -N-metylamld! -Iľ 1.01 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
    S, 5 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - b - i z o b u t y 1 - - 2 - C D - s e r í n - N -m e t y I. am i cl) Iľ 10 ľl p a r a c y k 1 o f á n - 6 - - N - h y d r o x y k a r b o x a m i cl;
    S, 5 R, (5 S- 3 - a z a 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - i z. o b u t y 1 - 2 -- C L -1 y z 1 n - N - m e t y 1 am 1. d )
    Iľ 1.0 ľl p a r a c y k 1 o f á n - 6 - M - h y d r a x y k a r b o x a m 1 cl;
    2.S, 5R, 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C L-valín-N-metylamid) - C 1.01 p a r a c: y k 1 o f á n ··- 6 - M - h y d r o x y k a r b o x am i d;
    trifluóracetát 2S, 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CC2-py r ldy'1) -etylkar boxamldo! -Iľ 1.0! paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamidu;
    2S, 5R, 6S™3-aza-4-oxo-10-oxa-b-izobutyl-2-lľ C 4-metyl)piperazinyl karboxamido! -Iľ 10! paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;
    347
    S, 5 R, 6 S - 3 -aza-4-oxo-10 - o x a -- 5 -1 z o b u t y 1 - 2 - C 2 - b e n z j. m i. d a z o 1. y 1) ·-
    - Ľ10 ľl p a r a c y k ľí. o f á n - 6 - M - h y d r o x y k a r b o x a m i d ;
    2S, 5R„ 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobubyl-2-lľ C 2-imidazolyl) karbox amidoľl -Iľ 10] paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid ;
    2S, 5R, 6S~3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-lľ C 2-benzimidazolyl) nietylk ar boxaniidoľl - Iľ 10 3 par acy k lofán-6-N-hy dr oxykar boxamid;
    2S„ OR, 6S-3-aza~4~oxo-10-oxa-5-izobutyl~2-lľ C 3-imi.dazolyl) P ropy 1 k a r boxami d o 3 - Iľ 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d ·,
    S, 5 R, (5 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - Iľ 2 - C 4 - ani 1 nos u ľl_ f o n y 3. fenyl) etylkarboxamido3 -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    S, 5 R, 6 S - 3 a z a -· 4 - o x o -10 - o x a - 5 - 3.. z o b u b y ľl. - 2 - C g 1 y c í n - N, N - d im e t y 1 amid) - Iľ 103 paracyklofán-6-N-hydroxykarboxamid;
    S, '5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y ľl_ -2-C 1 - a d am a n t y 1 k a r b o x amido) -Fľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S„ 5R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-CC 4-aminoindazolyl)k a r b o x am i. d o 3 - Iľ 10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r boxami d;
    S, 5 R, G S - 3 - a z a - 4 - o x o - 3_ 0 - o x a - 5 -- i z o b u t y 3.. - 2 - C N, M - d 1 m e t y 1 kar· b o x amido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o - 3.0 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C N - i z o p r o p y 1 k a r b o x amido) -Iľ 103 paracyklof án-G~N~hydroxykarboxamld;
    S, 5 R „ 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C M - o y k 3. o p r o p y 3.. k a r b o x amido) -Γ. 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, bR, 6S-3-aza~4-oxo-lG-oxa-5-izobutyl-2-(N-terc.butylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y 1 - 2 - C g 1 y c 1 n - C N -1 z o p r o p y 1)
    348 a m i d J -- C10 'J p ara c y k 1 o f ári-- 6 - N -hydr o x y k a r b o x am 1. d;
    S, 5R, EiS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-izobutyl-2-C glycín-C IM-e tyl) amidľl -Iľ. 103 par acyklofán-~E>—IM-hydroxykarboxamid;
    S, 5 R, 6 S—3—a z a—4—o x o -10 - o x a - 5.....1 z o b u t y 1.—2 · Iľ g 3.. y c í. n—C N—c y k 1 o p r o p y 1.) am i d 3 - Iľ 10 3 p či r a c y k 3. o f: á n -··· E> - N -hydr o x y k a r b o x a m i d;
    2S, 5R, E»S-3-aza-4-oxo~10~oxa-5-izobuty3..-2-lľ glyoín-C N-terc . butyl) amidľl -Iľ 103 paracyklof án-E>-IM--hydroxykarboxamid ;
    S, 5 R „ 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - b - i z o b u t y 1 - 2-1 g 1 y c í n - C N - c y k I o b u t y 1) amidľl -1103 paracyklof án-Ei-IM-hydroxykarboxamid;
    S, 5 R, 6 S - 3 a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - i z o b u t y ľl - 2 -1 g 1 y o 1 n - C N - m o r f o 1 i n o ) amidľl -Iľ 103 paracyklof án-6-IM-hydroxykarboxamid ;
    S, 5 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 -1 z o b u t y 3. - 2 - Iľ g 1 y c í n - C M - 2 - b y d r o x y dime tyle tyl.) amidľl -Iľ 103 paracyklof án-E>-N-hydroxykarboxamid;
    S, b R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - b - i zobú t y 1 - 2 - Iľ g I. y o 1 n - C IM - e t y 1 m e t y 1 propyl) amid3 -1103 paracyklof ári-6 -IM-hydr Oxykarboxamid ;
    S „ 5 R, Ei S - 3 - a z a - 4 - o x o - ľl.. 0 - o x a - 5 - i z o huty 1 ~ 2 - Iľ g 3.. y c: í n - C IM - d i. m e t y 1 propyl) amidľl -Iľ 103 par acyklof án-6-IM-hydr oxykarboxamid;
    2S„ 5R„ 6S-3~aza--4--axo-10-oxa-5-izobuty 1-2-Iľ glycín-C IM-C di-2-hydroxymetyl) etylamidľl -Iľ J..03 paracyklof án-6-IM-hydr oxykar boxamid ;
    S, 5 R, Ei S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - b - :i„ z o b u t y 1 - 2 - Iľ g 1 y o í n - C 4 - h y d r o x y piperidín) amidľl -Iľ103 par acyklof án-Ei-IM-bydroxykarboxamid ;
    S, b R, Ei S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - b - i z o b u t y 1 - 2 - C 2 - b e n z 1 m 1 d a z o I. karboxamido) -Iľ 103 par acyklof án -6-IM-bydroxykarboxamid ;
    2S, 5R, 6S-3-aza—4—oxo-10—oxa—5—izobutyl-2-Iľ S—C metyl) -2-fenyl— m e t y 3. k a r b o x a m i d o 3 - Iľ 10 3 p a r a o y k 1 o f á n - E> - N - h y d r o x y k a r b o x a m i d;
    349
    4S, 7R, 8S-5-aza-6-oxo-12-oxa-7-±zobutyl-2-Ckarboxyinetyl)-- L12 J p a r a c y k 1 o f á n - 8 - N - h y cl r o x y k a r b o x a m i. cl;
    S„ 7 R, 8 S- 5 ··- a z a -- 6 - o x o -12 - o x a - 7 -1 z o b u t y 1 -- 2 - C IM -m e t y I. k a r b o x ain 1. d o ) - L 12 ľl p a r a c y l< 1 o f á n -- 8 - M - h y cl r o x y l< a r b o x am i d ;
    S, 7 R, 8 S- 5 -- a z a - 6 - o x o -12 --· o x a - 7 -1. z o b u t y ľl - 2 - C g ľl y c: i n - IM - m e t y 1 a m i cl) - Iľ 12 ľl par acy l< lo f án - -8-IM - by dr oxy l< ar boxamid ;
    S. 3 R, 6 S -10 -t - b u t o x y k a r b o n y 1. - 5, 1.0 - d i a z a - 2 - C IM - h y cl r o x y k a r b o x am i d o ) .... g.... (|\j _ m e {- y j |< a r 5 o x a m j d o ) - -1 - o x a - 4 - o x o - 3 - (. 3 - f e n y 1 p r o p -1 - y ľl.) c y k 1 o tetradekán;
    hydrooblorid 2S, 3R, 6S-5, 10-cliaza-2- C IM-hydroxykar boxamido) -6 - CIM- m e: t y 1 k a r b o x am i d o ) -1. -ox a - - 4 - o x o - 3 - C 3 - f eny 1 -· 1 - p r o p y 1.) c: y l< 1 o t e t r a dekánu;
    2S, 3R, 6S-10~acetyl-5, 10-d::i..aza--2-C IM-hydroxykar boxamido) -·- b - C IM - m e t y ľl. k a r b o x a m i. cl o ) - 1 - - o x a -·- 4 o x o - 3 - C 3 - f e n y 1 - ľl. - p r o p y 1) e y l< I. o tetradekán;
    S, 3 R, E! S-10 -·· b e n z é n s u 1 f o n y 1. -·- 5, 10.....d i a z a - 2 - ( IM - h y d r o x y l< a r b o x a m i d o )
    - b - (IM—m e t y 11< a r b o x am j. d o ) -1 - o x a—4 -- o x o -- 3—C 3 — f e n y 1 -- ľl.—p r o p y 1) c y l< ľl. o tetradekán;
    2S„ 3R, bS, 12C R, S)-lO-acetyl-b, 10 “di.aza-2-C IM-hydroxykar boxainido) ... β... ( N -- m e t y 11< a r box a m i d o ) -12-m e t y ľl. -· 1 - o x a - 4 - o x o - 3 - ( 3 - f e n y 1. -1 - p r o p y 1) c y k ľl. o t r i dekám
    S „ 3 R, 6 S—3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - - 5 - h e x y 1 - 2 - C k a r b o x y m e t; y 1) - Iľ 10 ľl p a r a c: y l< 1 o f á n - E> - IM - Et y d r oxy k a r b o x am 1. d;
    S, 3 R „ 8 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - · o x a - 5 - h e x y ľl. -· 2 - C h y cl r o x y l< a r boxy 1) — Iľ 10ľl par acyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, bS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5- hexyl-2-C C 2-metoxyľl_etyloxy) 350 karboxyl) -Ľ :1.0 i paracyklof án-6-N-hydroxykarboxami.d;
    2S, 3R, EiS-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl~2~C C 2-f eriyletyloxy) karboxy) -Iľ lOľl paracyklof án-E>-N-hydroxykarboxaniid;
    2S, 3R, EiS-3.....aza.....4-oxo -10-oxa-5-bexyl-2-C 1-C n-me tylkarboximldo) metylkarboxyl) -Iľ 1.01 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxain:i.d;
    S, 3 R, Ei S- 3 - aza - 4.....o x o -1.0 - o x a - 5 -1 ί e xyl - 2 - · C 2 - C N -m e t y 1 am i. rt o s u ľl. f o rt y 1) e t y 1 kar b o x a m i d o ) - Iľ 10 ľl p a r a c y k 1 o f á n - Ei - N - h y d r o x y k a r b o x a m 1 (d ;
    S, 3 R, Ei S- 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - oxa - Ei - lt e x y 1 - 2 - C 4 - C IM - - m e t y 1. a m i. n o s u 1 f o r t y 1) butylk arboxamldo ) - E10 ľl par aoy l< lof án~ Ei-IM - hy dr oxy k arboxamld;
    S, 3 R, Ei S- 3 - a z a - 4 -- o x o -10 -- o x a -- 5 -- h e x y 1 - 2 - ¢2--( IM -m e t y 1 či m 1 o o s u 1. f o rt y ľl.) h e x y 11< a r b o x a m 1 d o ) - E 10 ľl p a r a o y l< 1 o f á rt - Ei - IM - Et y d r oxy k ar Et o x a m 1 d ;
    2S„ 3R, EiS-3--aza-4-oxo-10-oxa-5--hexyl-2-C 2-C karbonietoxy) -e t y 1 k a r b o x a m i d o ) - E 1.0 ľl p a r a c y l< 1 o f á rt - Ei - IM - h y d r o x y k a r b o x či m i. d ·,
    S, 3 R, Ei S-- 3 a z a -- 4- - o x o -10 ·- o x a - 5 h e x y 1. -- 2 - C 2 - C h y d r o x y l< a r Et o n y 1) e t y 1 k a r la o x a m i do) - E ľl. 0 ľl p a r a c y l< 1 o f á n - Ei - IM - h y d r o x y k a r Et o x a m 1 d ·,
    S, 3 R, Ei S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - Et e x y 1 - 2 - C L -- o r rt i t í n C 4.....t - b u t o x y karbonyl)karboxymetyl)-Ľ 1.01 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    Et y d r o o h 1 o r i d 2 S, 3 R, Ei S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - Et - Et e x y 1 - 2 - C I... - o r o 1t1 r t karboxymetyl) -Ľ 1.01 paracyklof án-6-N-Etydroxykarboxamldu;
    S, 3 R, Ei S—3 - a z a.....4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - Et e x y ľl. - 2 -- C L - o r rt i 11 rt C 4 -1 - Et u t oxyk ar bony 1) -IM-mety lamid) -E 10 ľl paracyklof án-6-N-hydr oxy k arboxamld;
    Et y d r o c: Et 1 o r 1 d 2 S, 3 R, 6 S- 3 - a za--· 4 - o x o - ľl. 0 - o x a - Et - h e x y 1 -- 2 - C L. - o r n i t 1 n - IM -metylamld) -Ľ 10ľl paracyklof án-6-IM-hydroxykarboxamidu;
    S, 3 R, Ei S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - Εϊ - h e x y 1 - 2 - CI... -1 y z i n k a r b o x a m i d ) -Iľ 10ľl paracyklof án-6-N-Eiydroxykarboxamid;
    351
    2S, 3R, 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa~5-hexyl-2-< L-serín( O-terc. butyl) -N -met y lamiel) -Ľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
    S, 3 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 -- C L - a 1 a n 1 n - N -metylamid) -Iľ 103 paracyklofán-O-IM-hydroxykarboxamid;
    S, 3 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -1.0 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - < D - a 1 a n í n - N -metylamid) -Iľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
    S, 3 R, G S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C g 1 y e 1 n - IM -metylamid) -Iľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R„ 6S-3-aza~4-oxo-10-oxa-5-hexyl.--2-C benzylkarboxamido)-Iľ 103 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;
    S, 3 R, G S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C f e n y 1 e t y 1 k a r b o x a m 1. d o ) -Iľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
    S, 3 R, 6 S - 3 - a z a - 4 - o x o -10 - o x a - 5 - h e x y 1 - 2 - ( d i f e n y 1 e t y 1 k a r b o x a m i d o ) -Iľ 103 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid ;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4~oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C 2-C2-pyridyl)etylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklofán-G-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-C2-C4—sulfonylaminof enyl) etylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-b~hexyl-2-<2-<3, 4-dimetoxyfenyl) etylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;
    2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo~10-oxa-5--hexyl-2-C2-C 4-morfolino)etylkarboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-G-N-hydroxykarboxamid;
    hydrochlorid 2S, 3R, 6S-3-aza-4-oxo~10- -oxa-5-hexyl--2-C 3-C 4-morfo
    3. i n o ) p r o p y lk ar box am i d o ) — Iľ 10 3 p a r a c y k 1. o f á n—G—N—h y d r o x y k a r b o x a m i d
    352
    2S,3R, 6S-3-aza-4-oxo~-10--oxa--5-hexyl~2~<3-<1-imidazolyl)P r o p y 1 k a r b o x a m i d o ) - C10 3 p a r a c y k 1 o f á n - 6 - N - h y d r o x y k a r b o x am í. d ;
    trifluóracetát 2S„ 3R, 6S-3-aza-4-oxo-10-oxa-5-hexyl-2-(3-C 1-imidazoly 1) propyIk arboxamido) --E 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamidu;
    S, 3 R, 6 S- 3 - a z a - 4 - o x o -10 - c x a - 5 - h e x y 1 - 2 - C c y k 1 o h e x y 1 k a r b o x ami d o ) - C 10 3 par acyk1ofán -6 - M-bydroxykarbcxam id;
    S, 3R, 6 S - 3 - a z a - 4 - oxo-10 - c x a - 5 - h e x y 1 - 2 -- C 4 -m e t y 1. p i p e r a z i n -1 - y 1. karboxamido) -E 103 paracyklof án-6~N-hydroxykarboxamid;
    - h e x y 1 - 2 - C d im e t y 3.. karboxamido) -Iľ 103 paracyklof án-6-N-hydroxykarboxamid;
    S, 13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 1 b - d i o x o - 9 - o x a --14 i. z o b u t y 1 - 7 - m e t y 1 -2 ~ - ( M - m e t y 1 k a r b o x a m i d o ) - c y k 3. o p e n t a d e k á n --13 - IM - hýdroxykarboxam 3. d;
    trif luóracetát 2S, 13S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa-14-izobutyl.· -· 7 - m e t y 1 - 2 - E M -- C 2 - p y r i d y ľL ) m e t y 1 k a r b o x am i d o 3 - c: y k 1 o p e n t a d e k á n - 13 - IM --hydroxykarboxamidu;
    S, 3..3S, 14R-1, 7~diaza~8„ 15-dloxo-9-oxa-14-izobutyl-7-nietyl-2- Iľ 2 - C 5 -m e t y 11 i. a z o 1 y 1) k a r b o x am i. d o 3 - c y k 1 o p e n t a d e k á n -13 -- IM -hydroxyk arboxamid;
    S, '13 S, 14 R-1, 7 - d i aza-8, 1 b - d i o x o - 9 - o x a -14 - i. z o b u t y i - 7 - m e t y 1 - 2 - Iľ C 2-pyridyl) karboxamido] -cyklopentadekán-13-IM- h y d r o x y k a r b o x am i d ;
    S, 13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i oxo - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1 - 7 -m e: t y 1 - 2 -E C 3-pyridyl)karboxamido!-cyklopentadekán-13~N- h y d r o x y k a r b o x am i d ;
    S, 13 S, 14 R -1, 7 - d i aza-8, i b - d 1 o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 3. - 7 -m e t; y 1 -2 - E C 4 -- pyridyl) k a r b o x am i d o 3 - c y k 1 o p e n t a d e k á n - 3 3 - M 353
    -bydroxyk ar boxamid ;
    S1.3 S, 14R-1, 7.....d i a z a - E), 1.5 - d i. o x o - 9 - oxa - i 4 - i z o b u t y 1. - 7 -m e t y 1 - 2 - C ( 4 - C IM - e t o x y l< a r h ony I.) p i p e r i d í. n kar b o x a m 1 dol- c y k 1. o p e r 11 a d e k á n -1.3 IM - h y d r o x y k a r b o x am i d;
    S, 13 S, 14 R-1., 7 - d i a z. a - 8, 1.5 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1. - 7 - m e t y 1 - 2 ···
    - ľ. 4.....h y d r o x y o y k 1. o h e: x y 1. k a r b o x a m i. d o 1.....o y k 1. o p e n t a d e k á n -13 - IM - h y d r o xy kar box am i d ;
    S, 1.3 S, 14 R- i, 7 - d i a z a - Ei, '15 - d i o x o - 9 - o x a -· 1.4 - i z o l:s u t y 1. - 7 - - m e t, y 1. - 2 -- C g1 y c 1 ľ) - IM - m e t y 1. a m i d ) - c y k 1. o p e: n t a d e k á n -1.3 - IM - h y d ro x y k a r b o x a m i d;
    S, 1.3 S, 14 R-1., 7 - d i. a z a.....E), 1.5 - d i o x o - 9 - o x a -1.4— i z o t) u t y 1. - 7 - m e tyl. - 2 ···
    -· C 91. y c í n - N , IM - d i m e t y 1. a m i d ) - c y k ľl.. o p e n t a d e k á n -13 - IM - h y d r o x y k a r b o x ai m i d ;
    S, 1.3 S, 1.4 R-1., 7 - d i aza - EF, 1.5 - d i. o x o - 9 - o x a -· 14 - i z o b u t y 1. - 7 -m e t y 1. - 2 - C gľl.y cín-2-py ridy lamid ) -cyk lopentadek án-13-IM-hydroxykar boxamid;
    S, 1.3 S, 1.4 R.....1., 7 - d laz a - 8, 1.5 - d j. o x o - 9 - o x a -1.4 - i z o h u t y 1. - 7 - m e t y 1 - 2 - Iľ g 1. y o i n -2-(3, 4, 5, 5 -1; e t r a h y d r o p y r i d y 1.) am 1 d 1 - c y k 1. o p e n t a d e k á n -13 - IM - h y d r o x y k a r h o xamid;
    S, 13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 15 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o h u t y 1. - 7 -- m e t y 1. - 2 - Iľ g 1. y o 1 n - N - C 4 - h y d r oxy ) p 1. p e r 1 d 1 n a m i d ľl - - c y k 1. o p e n t a d e k á n -13 - IM - h y d r o x y k a r b o x a τη 1 d ;
    S, 13 S, 14 R -1., 7.....d i a z a - Ei, 1 b - d i o x o - 9.....o x a -1.4 - i z o b u t y 1 - 7 - m e t y 1. - 2 - Iľ g 1. y c: i n - IM - p y r o 1 i d i n a m i d ľl - o y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - IM - h y d r o x y k a r b o x a m i d;
    S, 13 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - Et 15 - d i o x o - 9 - o x a -14 - i z o b u t y 1 - 7 -m e: t y 1. - 2 - Iľ g 1. y c í n - IM -m o r f o 1. i. n o am i d 1 - c y k 1 o p e n t a d e k á n -13 - IM - h y d r oxy k a r b o x am 1 d ;
    t r i f 1. u ó r a c: e t; á t 2 S, 1.3 S, 14 R-1, 7 - d i a z a - 8, 1.5 - d 1 o x o - 53 - o x a -1.4 -1 z o b o t y 1. - 7 - mety 1. - 2 - Ľ g 1. y c i n - C 4 - m t;-: t; y 1.) IM - p i p er a z i n y 1. a m 1 d ľl - c y k 1. o p e n t a d e k á n —'1.3—IM - h y d r oxy k a r b o x a m i d u ;
    354 trif luóracetát 2 S, 13 S, 14R-1, 7-diaza-8, 15-dioxo-9-oxa-14-izobuty]
    - 7 -m e t y 1 - 2 - Ľ g 1 y o i o - 2 - C 5 - m e t y 1) t i a z o 1 y 1 ani 1 d ľl - e y k 1 o p e n t a d e k á o.....
    -13-M-hydroxyk arboxamidu;
    S, 13 S, 14 R -1, 7 - d i a z a - 8, 1 b - d i o x o - 9.....o x a -14 - i z o b u t y 1 - 2 - E g ľl.. y c; í o - N
    -morfolinoamidľl -cyklopentadekán~13-IM~hydroxykarboxamid;
    2S, 11S, 12R-1, 7--diaza-8, 13-dioxo-2-( IM--metylkarboxamido) -12.....
    - i z o b u t y 1 o y k 1 o t r i d e k á n -11 - C IM - Ei y d r o x y k a r b o x a m i d ) ;
    S, 11S, 12 R -1, 7 - d i a z a - 8, 13.....d i o x o -12 - i z o ti u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á n.....2.....
    -C glyciri-IM-metylamid) -11-C IM-hydroxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-1, 7-diaza.....8
    -C ·=”**· ι«··Γ'-|)..-| „gj,,...
    , 13 - d 1 o x o -12 -· i z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á o - 2 oí-N-H-amidtrif luóracetát) -11- CIMl’i y d r o x y k a r b o x am i d ) ;
    S, 11 S, 12 R-1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d i o x o -12 - i zobú t y 1 c y k 1 o t; r :i.. d e k á o - 2 - C L - a 1 a n in - ac-IM - m e t y ľl. a m 1. d ) -11 - - C N - h y d r o x y k a r b o x a m i d ) ;
    S, 11 S, 12R-1, 7 - d i az a - 8, 13 - d i o x o -12 - i zobú t y 1 c y k 1 o t r i. d e k á n - 2 -Ciä-alanín--N-metylamid).....11-CIM-hydroxykarboxamld) ;
    2S, 1.1S, 12R-1, 7-d:i_aza-8, 13-dioxo--2.-( IM-metylkarboxamido)-7- IM - m e z i t y 1 é n s u 1 f o n y 1 - -12 - i. z o b u t y 1. c y k 1 o t r i d e k á n -· 11 - C IM - h y d r o x y k a r b o x a m i. d ) ;
    2S, 11S, 12R--1, 7-diaza-8, 1.3-dioxo.....2-C IM-metylkarboxamido) -7- IM -1 - b u t y 1 o x y k a r b o n y 1 - '12 - i z o b u t y 1 c y k 1 o t r i d e k á o -11 - C IM -- h y d r o x y k a r b o x and. d ) ;
    hydrogenchlorid 2S, US, 12R-1, 7-diaza-8, 13-~dioxo--2-( IM-metylk a r boxamld o ) -12 -- i z o b u t y 1 o y k 1 o t r i d e k á n -11 - C IM - h y d r o x y k a r b o x a m i d u )
    5S, 8R, 9S--6-aza~2, 7-dloxo-5-C IM-metylkarboxamido) -l-oxa-8- i z o b u t y 1 c y k I. o d o d e k á n -- 9 - C IM - h y d r o x y k a r box am i d ) ;
    355
    S, 11S, 12 R- 7 - N - b e n z é n s u 1 f o n y 1 -1, 7 - cl i a z a - 8, 1.3 - cl i. o x o -L 2 - C IM - m e t y 1 -·· l< a r b o x a m i. cl o ) --12 -1. z o b u t y I. c y k 1 o t r i d e k á n - 11 - C IM.....h y cl r o x y k a r- b o x a m .1. d )
    2S„ 11S, 12R-1, 7-d:i.aza--8, 13-dioxo-2-C IM-metylkarboxamiclo) -7- · C p - a τη i. no -- IM - - b e n z é n s u 1 f o n y 1) ·-12 - i z o b u t y 1 c y k 1. o t r i. d e k á n -1.1 -C|M-hydr oxykarboxamid) ;
    2S, 11S, 12R-1, 7-diaza-8, 13-dioxo.....2.....C N-metylkarboxamido) -7- - IM 1; r i. f 1 u ó r m e: t á n s u 1 f o n y 1 -12 -1. z o b u t y 1 c: y k 1 o t r i cl e k á n -11 - C IM - h y d r o x y k a r b o x am 1 d ) ;
    2S, 11S, 12.R-1, 7-diaza-8, 13~di.oxo~2-C N-metylkarboxamido) -7.....IM - C IM - m e t y 1 i. m 1 cl a z o 1 - 4 - s u 1 f o n y 1) - i 2 ·- i. z o b u t y 1 c y k 1 o t r 1 cl e k á n -11 --C IM-hydroxykarboxamld) ;
    S, 1.1 S, 12 R-1., 7 - d 1. a z a - 8, 13 - cl 1. o x o --12 -1. z o b u t y 1. c: y k 1 o t r 1. cl e k á n - 2 C L - n o r 1 e u o í n - or - N - m e t y 1 a m i. d ) -11 - C IM - h y d r o x y k a r b o x a m i. d ) ;
    2S, 11S, 1.2R.....1, 7 - dlaza-8, 1.3-dloxo - 12-l.zobutyloyk lo tričiek án-~2 C L-serin-oc-N-metylamid) -11-C IM-hydroxykarboxamlcl) ;
    S, 11S, 12 R -1, 7 - cl 1. a z a - 8, 13 -- d 1 o x o.....12 - i z o b u t y 1 cyk 1 o t r i cl e k á n - 2 C glycín-N-dimetylamid) -11-C IM-hydroxykar boxamid) ;
    2S, 1.1.S, 12R-1, 7- diaza-8, 13-dioxo.....12C R) -izobutylcyklotridekán-2.C S) -C glyeí.n--N~X, 2.....etyléndiamín-N’, IM’ -dlrnetylamld)-1.1C S) -C M h y cl r o x y k a r b o x am i d ) ;
    S, 11 S, 12 R-1, 7 - cl i. a z a - 8, 13 - cl i o x o -1.2 i z o b u t y 1. o y k 1 o t r i cl e k á n - 2 C glycí n-IM-mor folinoamid) -11 - C N-hydroxykarboxamid ) ;
    S, 1.1. S, 1.2 R-1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d 1. o x o -12 - i z o b u t y 1. c y k 1 o t r i d t;: k á n - 2 C L-leucín-oc-N-metylamid) -11-C N-hydroxykarboxamid) ;
    S, 11 S, 12 R-1, 7 - d i a z a - 8, 13 - d 1 o x o -12 - i z o b u t y 1 e y k 1. o t r 1 cl e k á n - 2 C L-treonín - oŕ-N-metylamid) -11-C N-hydroxykarboxamid) .
    356
    11. Farmaceutická kompozícia, vyznač u t ý m, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
    j ti c a s a t: e r a p e: u t i c k y
    12. Farmaceutická kompozícia, v y z t ý m, že obsahuje farmaceutický prijateľný ú č inné množ s t vo zlú č eniny pod ľa n á r o k u 2.
    n a č u j ú c a s a nosič a terapeuticky
    13. Farmaceutická kompozícia, v y z o a č t ý m, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 3.
    u .j ú e: a s a a t e r· či p e u t í. c k y
    14, Farmaceutická kompozícia, v y z ý m, účinne že obsahuje farmaceutický prijateľný m n o ž s t v o z 1 ú č e n i. n y p o d ľ a n á r o ku 4 .
    n a č u ..j ú c a s a n o s i. č a t e: r a p e u t i. c k y
    15. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č t ý m, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 5.
    j ú c a s a t e r a p e u t i. c k y
    16. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že: obsahuje: farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množ s t v o z 1 ú č e: n i n y p o d ľ či n čí r o k u E>.
    17. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č t ý m, u c z n n e:
    že; obsahuje: farmaceutický prijateľný m n o ž s t: v o z 1 ú č e: n i n y p o d ľ a n á r o k u 7 .
    nosič
    ...j ú o a s t e: r či p e u 11. c k y
    18. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č t ý m, že: obsahuje: farmaceutický prijateľný nosič účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 8.
    j ú c a s a t e r ape u t i. ck y
    19. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že; obsahuje: farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinne* množstvo zlúčeniny podľa nároku 9.
    0. F- a r m čí e; e: u t i c. k á kompozícia.
    v y z n a č u j ú c: a s a
    357 t ý m, že obsahuje- farmaceutický prijatelný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 10.
    21. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z n a č u j ú c i s a t; ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinné.....
    ho množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 cicavcovi, ktorý t o to 1 i. e č e n i. e p o t r e b u j e .
    22. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z o a č u j ú c i. s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 2 cicavcovi, ktorý t o t o 1 i e č e n :i e p o t r e b u j e.
    23.
    S p ô s o b 1 i e č e o i. a č u j ú c i. s a t ý m, bo množstva zlúčeniny t o t o 1 j . e č e n i. e potrebuje.
    zápalovej choroby u cicavca, v y z o a ž e z a h r n u j e p o d a n i. e t e r a p e u t i. c k y ú č i. n n é všeobecným vzorcom EJ cicavcovi, ktorý
    24. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z o a č u j ú c i s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s. všeobecným vzorcom 4 cicavcovi, ktorý t o t o 11. e č e n i. e p o t r e b u. j e .
    25. Spôsob liečenia zápalove j choroby u cicavca, v y z n a -· č u j ú c i s a t ý m, že zahrnuje podanie: terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 5 cicavcovi., ktorý toto liečenie potrebuje.
    2(5. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z n a .....
    č u j ú c: i. s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom EJ cicavcovi, ktorý t o t o 1.1. e č e; n i e p o t r e b u j e.
    27. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z n a č u j ú c i. s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 7 cicavcovi, ktorý t o t o 1 i. e Č e n i. e p o t r e b u j e .
    358
    - Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 8 cicavcovi, ktorý t o t o 1 i e: č e n i e p o t r e b u j e .
    29. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z n li .....
    č u j ú c i s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 9 cicavcovi, ktorý to t o 1 :i. e č e n 1 e pot r e b u _ j e .
    30. Spôsob liečenia zápalovej choroby u cicavca, v y z n a č u j ú c 1 s a t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom 10 cicavcovi, ktorý t o t o 1i eč en i e pot r eb u j e.
    31. Spôsob podlá niektorého z nárokov 21 až 30, v y z na č u j ú c 1 s a t ý m, že podaním je orálne: podanie.
    32. Test na detekciu inhibítorov aggrekanázy, v y z n a č u j ú c i s a t ý m,.že zahrnuje:
    (a) generovanie rozpustnej aggrekanázy stimuláciou chrupkových dosiek:
    d e t e: g o v a n i e: rozpustnej m o n 1.1 o r o v a n 1 e obsahujúcich a g g r e k a n á z o v e: j e n z y m a t; i c k e j aktív i t y p o u ž i t í m aggrekanázy, generovanej v kroku (a) a
    P r o d u k c 11:-: a g g r e k a n o v ý c h f r a gm e n t o v, k o n c o v é za k o n č e: n i e: A R G S VIL;
    (c) vyhodnotenie inhibície aggrekanázy porovnaním množstva produktu vyprodukovaného v prítomnosti zlúčeniny s množstvom P r o d u k t u v y p r o d u k o v a n ým v n e: p r í. t om o o s t i z 1 ú č e o i n y .
SK634-98A 1995-11-14 1996-11-13 Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors SK63498A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US668495P 1995-11-14 1995-11-14
US64690296A 1996-05-08 1996-05-08
US74343996A 1996-11-01 1996-11-01
PCT/US1996/018382 WO1997018207A2 (en) 1995-11-14 1996-11-13 Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK63498A3 true SK63498A3 (en) 1999-01-11

Family

ID=27358171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK634-98A SK63498A3 (en) 1995-11-14 1996-11-13 Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0863885A2 (sk)
JP (1) JP2000502050A (sk)
CN (1) CN1202161A (sk)
BR (1) BR9611563A (sk)
CA (1) CA2237524A1 (sk)
CZ (1) CZ144798A3 (sk)
EE (1) EE9800115A (sk)
HR (1) HRP960533A2 (sk)
HU (1) HUP0201479A2 (sk)
IL (1) IL124366A0 (sk)
LV (1) LV12167B (sk)
MX (1) MX9803851A (sk)
NO (1) NO982185L (sk)
PL (1) PL326714A1 (sk)
SI (1) SI9620120A (sk)
SK (1) SK63498A3 (sk)
WO (1) WO1997018207A2 (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
ZA9820B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf x secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
BR9909420A (pt) 1998-03-31 2001-09-25 Du Pont Pharm Co Composto, kit, composição metalofarmacêutica de diagnóstico ou terapêutica, composição de agente de contraste de ultrassom, composição radiofarmacêutica terapêutica e composição radiofarmacêutica de diagnóstico
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2333551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Zhe Wang A process for the preparation of macrocyclic metalloprotease inhibitors
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1356913A (zh) 1998-12-18 2002-07-03 杜邦药品公司 玻连蛋白受体拮抗剂药物
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1140864A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6649377B1 (en) 1999-05-10 2003-11-18 Syntex (U.S.A.) Llc Human aggrecanase and nucleic acid compositions encoding the same
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6989139B2 (en) * 2000-02-15 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
AU783857B2 (en) 2000-06-01 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production
ATE464068T1 (de) 2001-06-26 2010-04-15 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen opgl
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005044780A1 (ja) * 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2009099174A1 (ja) 2008-02-07 2009-08-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
WO2010132494A1 (en) * 2009-05-11 2010-11-18 Ghosh Arun K Compounds and methods for treating aids and hiv infections
EP2710018B8 (en) 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
CN102276546B (zh) * 2011-05-31 2014-06-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作蛋白聚糖酶调节剂的化合物及其应用
CN108727293B (zh) * 2016-09-18 2021-05-11 广西师范大学 1，2，8-氧代二氮杂环壬-9-酮衍生物及其合成方法
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
US5427954A (en) * 1992-04-29 1995-06-27 Shriner's Hospitals For Crippled Children Compositions and methods for detection and treatment of human osteoarthritis

Also Published As

Publication number Publication date
EP0863885A2 (en) 1998-09-16
CA2237524A1 (en) 1997-05-22
LV12167B (en) 1999-03-20
SI9620120A (sl) 1999-06-30
EE9800115A (et) 1998-10-15
NO982185L (no) 1998-07-13
JP2000502050A (ja) 2000-02-22
HRP960533A2 (en) 1998-04-30
WO1997018207A3 (en) 1997-07-24
CN1202161A (zh) 1998-12-16
HUP0201479A2 (en) 2002-08-28
NO982185D0 (no) 1998-05-13
IL124366A0 (en) 1998-12-06
MX9803851A (es) 1998-09-30
PL326714A1 (en) 1998-10-26
LV12167A (lv) 1998-11-20
BR9611563A (pt) 1999-03-02
CZ144798A3 (cs) 1998-10-14
WO1997018207A2 (en) 1997-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK63498A3 (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
NO861141L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider.
JPH09512806A (ja) 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物（ｉｉ）
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
KR20010022406A (ko) Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는디펩타이드 및 관련 화합물
JP2000501382A (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
CZ298089B6 (cs) Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
JP2001523240A (ja) ヘテロ環誘導体および抗血栓剤としてのその使用
IE60128B1 (en) Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments
KR19980703151A (ko) 락탐-함유 히드록삼산 유도체, 그의 제조 그리고 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제로서의 그의 용도
RU2632206C2 (ru) Новые алкилирующие средства
ES2294103T3 (es) Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.
CZ280651B6 (cs) Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby
JPH02300199A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JP6333267B2 (ja) アザインドリン
JP4728248B2 (ja) Ｐａｒ−２アンタゴニスト
KR20150065718A (ko) 인돌린
EP0691961A1 (en) Substituted caprolactams and derivatives thereof useful for treatment of hiv disease
JPH11514378A (ja) トロンビン阻害剤
EP1845104A1 (en) Par-2 agonist
TW202320863A (zh) 用於治療、預防或管理過度增生性病症之化合物、醫藥組合物及方法
JP2005500253A (ja) トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物
BG100544A (bg) Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди
TW202330539A (zh) 用於治療、預防或管理過度增生性病症之化合物、醫藥組合物及方法