JPH11514378A

JPH11514378A - トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JPH11514378A
Application number: JP9516702A
Authority: JP
Inventors: ルーマ，ウイリアム・シー; タツカー，トーマス・ジエイ; ウイゼラツプ，キース・エム; ブラデイ，ステイーブン・エフ; ホイター，ウイリー・エル; バツカ，ジヨージフ・ピイ; コバーン，クレイグ; シエフアー，ジユレス・エイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-24
Filing date: 1996-10-21
Publication date: 1999-12-07
Also published as: CA2233860A1; AU7463496A; DE69625230T2; EP0858262A4; AU709088B2; EP0858262A1; ATE228760T1; DE69625230D1; EP0858262B1; WO1997015190A1; ES2186807T3

Abstract

(57)【要約】構造（Ｉ）例えば、構造（II）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称トロンビン阻害剤発明の背景トロンビンは、血漿中に前駆体のプロトロンビンの形態で存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは溶液性（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性のフィブリンに変換することにより、血液凝固の機序において中心的な役割を果たす。Ｅｄｗａｒｄｓ等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４，ｐｐ．１８５４−１８６３，１９９２に、セリンプロテアーゼであるヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵臓エラスターゼの可逆的阻害剤であるペプチジルα− ケトベンゾオキサゾールが記載されている。ヨーロッパ特許出願公開第３６３２８４号には、ペプチダーゼ基質の類似体であって、基質ペプチドの開裂性（ｓｃｉｓｓｉｌｅ）アミド基の窒素原子が水素または置換されたカルボニル部分によって置換されたものが開示されている。オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体などの、活性化された求電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害剤が開示されている。これまでに刊行物に開示されたトロンビン阻害剤はアルギニン及びリシンの側鎖を有する。このような構造がトロンビンを、他のトリプシン様酵素に優先して選択する比率は低い。上記トロンビン阻害剤のうちの幾つかは低血圧症誘発毒性及び肝毒性を示す。ヨーロッパ特許出願公開第６０１４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ −フェニルアラニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環状トロンビン阻害剤が開示されている。国際特許出願公開第９４／２９３３６号には、トロンビン阻害剤として有用な化合物が開示されている。発明の概要本発明は、次の構造を有する化合物及びなどの、前記化合物の医薬に許容可能な塩を提供する。本発明は、医薬に許容可能なキャリヤ中に存在する本発明の化合物を含有する、哺乳動物において血小板の消失を抑制し、血小板凝集塊の生成を抑制し、フィブリンの生成を抑制し、血栓形成を抑制し、かつ塞栓生成を抑制する組成物を包含する。前記組成物は場合によっては、抗凝血薬（例えばフィブリノーゲン受容体拮抗物質）、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含有し得る。このような組成物は、所望の抑制を実現するべく血液や血液製品に添加したり哺乳動物の器官に投与したりすることができる。本発明は、医薬に許容可能なキャリヤ中に存在する本発明の化合物を含有する、哺乳動物において不安定性アンギナ、抗療性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、眼球でのフィブリン生成、及び再疎通血管の再閉塞または再発性狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）を予防または治療する組成物も包含する。前記組成物は場合によっては、抗凝血薬（例えばフィブリノーゲン受容体拮抗物質）、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含有し得る。本発明は、哺乳動物において表面の凝血塊形成を、前記表面に本発明の化合物を共有結合または非共有結合させることによって低減する方法も包含する。本発明は、哺乳動物において血栓形成を抑制し、血栓形成を予防し、トロンビンを阻害し、フィブリンの生成を抑制し、かつ血小板凝集塊の生成を抑制する医薬の製造への、請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用も提供する。発明の詳細な説明本発明は、次の構造〔式中Ａはであり、前記式中Ｒ_a及びＲ_bは独立に水素、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る、いずれの環も飽和または不飽和であり得る安定な５〜７員複素単環もしくは二環系または安定な７〜１０員複素二環系であり、かつ前記のように定義した複素環のうちのいずれかとベンゼン環との縮合によって生成する二環基を含む複素環基、置換されていないかまたはＣＨ₃もしくはＣ₃ _〜7シクロアルキルで置換されたＣ₁ _〜4アルキル、アリール、置換アリール（ここで、置換アリールはＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシの中から選択された１個または２個の置換基で置換されている）、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、及びＣ₄ _〜10炭素環または二環の中から選択され、またはＲ_a及びＲ_bはこれらが結合する炭素と共にＣ₃ _〜7シクロアルキル環またはを構成し、前記式中Ｒ¹⁰はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ¹¹はＨまたは−ＯＣＨ₃であり、Ｘは−ＮＨＲ_cまたは−ＯＨであり、その際Ｒ_cは水素、 −ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₂ _〜4ＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＲ⁶（式中Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルである）、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に水素またはＣ₁ _〜 ₄ アルキルである）、（式中Ｄは１個、２個、３個または４個の炭素原子であり、これらの原子は置換されていないか、またはそのうちのいずれか１個、２個、３個または４個がＯＨで置換されている）、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜3アリール、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＮＨ₂、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_d（式中Ｒ_dはＣ₁ _〜4アルキルである）で置換されたＣ₃ _〜7シクロアルキル、（式中ＹはＯまたはＮＨであり、ＷはＣまたはＮであり、ＺはＣまたはＮであり、Ｒ⁶は−ＣＨ₂ＯＨであるか、またはＷとＺとが同じでない場合に限り− Ｎ（ＣＨ₃）₂であり得る）、（式中Ｒ⁷はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ⁸はＨまたはである）、（式中Ｒ⁹はＨ、ＮＨ₂またはＯＨである）、または −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜2−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、またはＡはであり、前記式中Ｂは結合、Ｏ、−ＣＨ₂−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素（ただしＲ²とＲ⁵との両方が同時に水素とはならない）、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ⁶（式中Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルである）、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルである）、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＨ₃、 −Ｏ（ＣＨ₂）₁ _〜3Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴（式中Ｒ³及びＲ⁴は独立に水素、Ｃ₁ _〜4 アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である）、 −（ＣＨ₂）₁ _〜4ＯＨ、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 −ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、及び −ＳＯ₂ＮＨ₂ の中から選択され、ｍは１または２である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明の化合物には、次の構造〔式中Ｘは先に規定したとおりであり、Ｒ_a及びＲ_bは先に規定したとおりであり、Ｒ²及びＲ⁵は先に規定したとおりであり、ｍは先に規定したとおりである〕を有するクラスの化合物とその医薬に許容可能な塩が含まれる。上記化合物クラスの第一のサブクラスに、式〔式中Ｒ²は−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁴であり、Ｒ⁴は−ＣＨ₂ＣＨ₃、シクロプロピルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩が属する。上記第一のサブクラスの化合物の例には、及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記化合物クラスの第二のサブクラスには、式〔式中Ｘは−ＮＨＲ_cまたは−ＯＨであり、その際Ｒ_cは水素、 −ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₂ _〜4ＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＲ⁶（式中Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルである）、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に水素またはＣ₁ _〜4 アルキルである）、（式中Ｄは１個、２個、３個または４個の炭素原子であり、これらの原子は置換されていないか、またはそのうちのいずれか１個、２個、３個または４個がＯＨで置換されている）、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜3アリール、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＮＨ₂、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_d （式中Ｒ_dはＣ₁ _〜4アルキルである）で置換されたＣ₃ _〜7シクロアルキル、（式中ＹはＯまたはＮＨであり、ＷはＣまたはＮであり、ＺはＣまたはＮであり、Ｒ⁶は−ＣＨ₂ＯＨであるか、またはＷとＺとが同じでない場合に限り−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり得る）、（式中Ｒ⁷はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ⁸はＨまたはである）、（式中Ｒ⁹はＨ、ＮＨ₂またはＯＨである）、または −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜2−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、Ｒ_a及びＲ_bは先に規定したとおりであり、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素（ただしＲ²とＲ⁵との両方が同時に水素とはならない）、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、及び −ＯＨの中から選択される〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩が属する。上記第二の化合物サブクラス内の一グループを、式〔式中Ｘは先に規定したとおりであり、Ｒ_a及びＲ_bは独立に水素、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る、いずれの環も飽和または不飽和であり得る安定な５〜７員複素単環もしくは二環系または安定な７〜１０員複素二環系であり、かつ前記のように定義した複素環のうちのいずれかとベンゼン環との縮合によって生成する二環基を含む複素環基、置換されていないかまたはＣＨ₃もしくはＣ₃ _〜7シクロアルキルで置換されたＣ₁ _〜4アルキル、及びフェニルの中から選択され、またはＲ_a及びＲ_bはこれらが結合する炭素と共にシクロヘキシル環を構成し、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素（ただしＲ²とＲ⁵との両方が同時に水素とはならない）、Ｃｌ、 −ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＯＣＨ₃、及び −ＯＨの中から選択される〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩が構成する。上記化合物グループ内の一サブグループを、式〔式中Ｒ²及びＲ⁵は独立に−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ₃の中から選択され、Ｒ_cは水素または −ＳＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩が構成する。上記サブグループの化合物の例には、及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記化合物グループ内の第二のサブグループを、式〔式中Ｘは先に規定したとおりであり、Ｒ_a及びＲ_bは先に規定したとおりである〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩が構成する。上記第二の化合物サブグループ内の一ファミリーに、式〔式中Ｒ_cは水素、ＳＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、またはであり、Ｒ_a及びＲ_bはフェニルであり、またはＲ_a及びＲ_bはこれらが結合する炭素と共にシクロヘキシルを構成する〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩が属する。上記ファミリーの化合物の例には、並びにこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。本明細書中に場合によっては用いた略号の意味は次のとおりである。表記ＢＯＣ（Ｂｏｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ＢＢＣ試薬ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリジノ）−カルボニウムヘキサフルオロホスフェートＰｙＣＩＵ１，１，３，３−ビス（テトラメチレン） −クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＢＯＣ）₂Ｏ二炭酸ジ−ｔ−ブチルＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔ₃ＮまたはＴＥＡトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＥジメトキシエタンＢＨ３−ＴＨＦボラン−テトラヒドロフラン複合体Ｄ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ₂）Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニンＤ−３，３−ｄｉｃｈａＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニンＰｒｏプロリンＡｒｇアルギニンＧｌｙグリシンＤ−３，３−ｄｉｐｈｅＤ−３，３−ジフェニルアラニン本発明の化合物は、キラル中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマーやエナンチオマーとして生成し得、その際いずれの異性体形態も本発明に含まれる。いずれかの可変部分がいずれかの構成要素または式Ｉ中に２個以上存在する場合、その定義は個々に独立である。また、置換基及び／または可変部分の組み合わせは安定な化合物をもたらすもののみが許容される。「アリール」という語は、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された０、１または２個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香環を意味する。アリールの例にはフェニル、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、並びにこれらのアミノ及びハロゲン置換誘導体が含まれる。「アルキル」という語は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルカン、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルラジカル等、２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケン、例えばプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１ −イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル及びオクテン−１−イルラジカル等、または２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキン、例えばエチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルラジカル等を意味する。「アルコキシ」という語は、示した数の炭素原子が酸素橋を介して結合したアルキル基を意味する。アルコキシの例にはメチルオキシ、プロピルオキシ及びブチルオキシが含まれる。本明細書中に用いた「ハロ」または「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。本明細書中に用いた「対イオン」という語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、トリフルオロアセテート、ペルクロレート、ニトレート、ベンゾエート、マレエート、タルトレート、ヘミタルトレート、ベンゼンスルホネー等といった、負に荷電された小型単独種を意味する。本明細書中に用いた「複素環」という語は特に断わらないかぎり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る、いずれかの環が飽和または不飽和であり得る安定な５〜７員複素単環もしくは二環系または安定な７〜１０員複素二環系、及び前記のように定義した複素環とベンゼン環との縮合によって生成する任意の二環基を意味する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。上述のような複素環要素の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２ −オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノはモルホリニルと同じものである。１個または２個の選択された置換基のメチレンジオキシで置換されたアリールの中から独立に選択された部分Ｒ_aまたはＲ_b の一例に、が有る。式Ｉの化合物の医薬に許容可能な塩（水溶性もしくは油溶性、または水中もしくは油中分散性化合物の形態）には、例えば無機または有機の酸もしくは塩基から形成される通常の無毒塩または第四アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸炎、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩即ちジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ− メチル−Ｄ−グルカミンなど、並びにアルギニン、リシン等といったアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化並びにヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化並びにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルなどのアラルキルハロゲン化物等の物質で四級化し得る。本発明の化合物の製造に用いるアミド結合は典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドといった試薬を用いるカルボジイミド法によって実現する。その他のアミドまたはペプチド結合形成方法に、酸塩化物、アジ化物、混合無水物または活性エステルを介する合成経路が非限定的に含まれる。典型的には液相アミド結合法を行なうが、替わりに古典的なＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ技術による固相合成を用いることも可能である。１個以上の保護基の付加及び除去も典型的な操作である。本発明の化合物は、次のような一般的操作に従って製造することができる。保護したＤ−シクロヘキシルグリシンなどのアミノ酸をプロリンメチルエステルに、ＥＤＣ及びＨＯＢＴなどの結合剤を用いて結合させる。次に、結合生成物を水酸化リチウムなどの塩基で加水分解し、得られた酸を２，５−ジクロロベンジルアミンなどの所望アミンに結合させる。生成物をＨＣｌガスまたはトリフルオロ酢酸などの強酸で処理して、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去する。このようにして合成した化合物を表Ｉ及びIIに示し、かつその一例を実施例１に説明する。図式１表II及びIIIに示した化合物を合成する方法では、遊離アミノ含有化合物をｔ −ブチル−ブロモアセテートなどのアルキル化剤と反応させる。得られた化合物を酸で処理して酸を生成させ、この酸を標準的な結合条件下に所望アミンに結合させる。生成物が保護基を有する場合、その保護基は酸で都合好く除去できる（酸不安定基の場合）。図式２アミン基を官能化する代替方法を図式３に示す。実施例１で得られるようなアミンをアルデヒド及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理して所望の生成物を得る。図式３ β−アミノアルキルスルホンアミド含有化合物は、アミノ化合物をクロロエチルスルホニルクロリドなどのスルホニル化試薬及びトリエチルアミンなどの塩基と反応させることによって合成する。生成物を第一級または第二級アミンと反応させて所望の生成物を得る。場合によってはアミンは保護基を有し、この保護基は酸で除去する。図式４図式５〔式中Ｒは例えば水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4シクロアルキルまたはＣＨ₂ＣＦ₃である〕。実施例１Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）メチルアミド（１−１）の製造４１８．００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−（Ｄ）−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＨ、１６８．００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロベンジルアミン、２０１．００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、１４２．００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び１４６．００ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを８ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物をその体積の３倍の量の１０％クエン酸水溶液で稀釈し、得られた懸濁液を４５分間激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、固体生成物を無水Ｐ₂Ｏ₅で真空下に脱水して５４０ｍｇの中間結合生成物を得た。固体を最少量のＥｔＯＡｃに溶解させ、その際少量のＣＨＣｌ₃を添加して溶解を補助した。溶液を−１０℃に冷却し、これにＨＣｌガスを約５分間通気した。その後、溶液を前記温度で２０分間攪拌し、冷却浴から取り出した。溶液をアルゴンでパージした結果、白色の非晶質固体沈澱物が生じた。濾別及び乾燥によって、１−１を白色の粉末として得た。 (Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．５０ＣＨＣｌ₃)，ＣＨＮ分析。高分解能ＭＳ：計算値４９６．１５５８５実測値４９６．１５６５２。実施例２Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル） −ベンジルアミド（２−１）の製造９６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び４０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−エチルベンジルアミン塩酸塩を１５ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ−Ｈ₂Ｏ及びＮ−メチルモルホリン（ｐＨ８；浸潤式ｐＨ５〜１０試験紙）で処理し、次いで５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理した。一晩攪拌後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃと稀薄ＮａＨＣＯ₃ とに分配し、有機層をＨ₂Ｏ、稀薄ＮａＨＣＯ₃、及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、溶媒を除去して粗な中間体を得た。得られた残留物に約３ｍｌの１００％トリフルオロ酢酸を添加し、溶液を１５分間放置（ｓｅｔ）した。ＴＦＡを真空下に蒸発させてＣＨ₃ＣＮ−ＣＨ₃ＯＨ−Ｈ₂Ｏ（１：１：３）に置き換え、その後分取ＨＰＬＣを行ない、画分を凍結乾燥して２−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｃ：４７２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％。実施例３Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジメトキシ）−ベンジルアミド（３−１）の製造２４２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｄ−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ− ＯＨ及び８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２，５−ジメトキシベンジルアミンを２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を９２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン及び１２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＥＤＣで、実施例２に述べたのと同様に処理した。標準的な後処理後に粗な中間体を得、これを５ｍｌの１００％ＴＦＡで実施例２に述べたように処理してＢＯＣ基を除去した。分取ＨＰＬＣによって１７０ｍｇの所望生成物をＴＦＡ塩として得、これをＨＣｌ塩（ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ）に変換して３−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：４８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ約９０％。実施例４Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５ −ジメトキシ）−ベンジルアミド（４−１）の製造４０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の３−１及び１６ｍｇのブロモ酢酸ｔ−ブチルに２２ｍｌ（１．５当量）のＤＩＥＡを加え、これを０．５ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を２５℃で２０分間攪拌し、その後後者の２試薬を前記と同量追加した。４８時間後に反応が完了した。ＥｔＯＡｃで稀釈後、抽出を行なう後処理によって３８ｍｇのガラス性固体中間体を得た。約３ｍｌの１００％ＴＦＡを実施例２に述べたように用いてｔ−ブチルエステルを除去し、得られた化合物を半分取（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣによって精製し、貯溜した画分を蒸発させ、ＨＣｌ塩に変換した。沈澱したＨＣｌ塩をヘキサン・ＥｔＯＡｃから濾別して４−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：５４６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ約９５％。実施例５Ｎ−［２−（イミダゾリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（５−１）の製造Ｎ₂下に１０７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の１−１をＨＯＡｃの０．２４Ｍ１，２−ジクロロエタン溶液２．０ｍｌに溶解させた溶液を２１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、次いで６４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理した。４日後、上記後者の２試薬を上記より０．５当量多い量で追加し、反応混合物を更に２日間攪拌した。混合物を真空下に濃縮乾固し、約１：３のＨＯＡｃ−Ｈ₂Ｏに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を貯溜し、凍結乾燥後に５−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：５７６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ約９５％。実施例６Ｎ−［４−（イミダゾリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（６−１）の製造２１４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−１を４．０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液を５９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド及び１７６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）トリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、上記実施例５に述べたのと同様に処理した。２４時間後、溶媒を真空下に濃縮し、生成物を先に述べたのと同様に分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に１４１ｍｇの６−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：５７６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９９％。実施例７Ｎ−［２−（５−ヒドロキシメチルフリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（７−１）の製造Ｎ₂下に２０４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−１を４．０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液を７４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒド及び１６４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、上記実施例５に述べたのと同様に処理した。２４時間後、溶媒を真空下に濃縮し、生成物を先に述べたのと同様に分取ＨＰＬＣにより精製して７−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：６０６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９９％。実施例８Ｎ−［２−（５−ジメチルアミノフリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（８−１）の製造Ｎ₂下に２０６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の１−１を４．０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液を８６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の５−ジメチルアミノ−２−フルアルデヒド及び１７０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、上記実施例５に述べたのと同様に処理した。２４時間後、溶媒を真空下に濃縮し、生成物を先に述べたのと同様に分取ＨＰＬＣにより精製して８−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：６１９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ＞９９％。実施例９Ｎ−（イミノ−アミノメチル）−メチル−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（９−１）の製造２０ｍｇの１−１を２．０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を１１ｍｇのクロロアセトアミジン塩酸塩、次いで２滴のジイソプロピルエチルアミンで処理した。混合物を５０〜６０℃で２日間加熱し、溶媒を真空下に蒸発させ、Ｈ₂Ｏ／５％アセトニトリルに加えた残留物を分取ＨＰＬＣにより処理し、凍結乾燥後に９− １を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：５５２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ約８８％。実施例１０Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（１０−１）の製造１．００ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン及び１．２６ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の（Ｈ）−プロリル−２，５−ジクロロベンジルアミド塩酸塩を９０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を０．７１ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ及びＮ−メチルモルホリン（ｐＨ８）で処理し、次いで０．９７ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理してから５時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮して体積約２０ｍｌとし、これをＥｔＯＡｃと稀薄ＮａＨＣＯ₃とに分配し、実施例２に述べた抽出後処理を行なって粗な中間体を得、この中間体を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して１．８７ｇ（収率９４％）の結合中間体を得た。このようにして得られた試料を約５０ｍｌのＥｔＯＡｃに加えたものに−１０℃においてＨＣｌガスを飽和させ、これを０〜２０℃で６０分間放置し、その後Ｎ₂でパージするとそれにつれてゆっくり沈澱物が生じた。固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して１０−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／３：４１３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７％。実施例１１Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５− ジクロロ）−ベンジルアミド（１１−１）の製造２８９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の１０−１と、０．２８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを０．２４ｍｌのＤＩＥＡに加えたもの０．２３ｍｌとを５．０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を２５℃で２日間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと稀薄ＮａＨＣＯ₃とに分配し、有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を除去して３９０ｍｇの粗な中間体を得た（ＨＰＬＣ９５％）。８７ｍｇの前記中間体を１０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（４／１）に溶解させた溶液に−１０℃においてＨＣｌを飽和させ、これを３０分間放置してからＮ₂でパージし、溶液を固体が生じるまで減圧下に濃縮した。エーテルの添加によって沈澱を完了させ、生成物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して１１−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：４８０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ約９０％。実施例１２Ｎ−［（１−ピペラジニル）−カルボキシ］−メチル−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（１２−１）の製造８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１１−１及び３６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢＯＣ−１，４−ピペラジンを２．０ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液を３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ及びＮ−メチルモルホリン（ｐＨ８）で処理し、その後４３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、２５ ℃で２０時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと稀薄ＮａＨＣＯ₃とに分配し、所与量のＮａＣｌで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を除去して１００ｍｇの粗な中間体を得た。このようにして得られた試料に５．０ｍｌのＴＦＡを添加し、３０分間攪拌し、ＴＦＡを減圧下に蒸発させ、生成物を精製し、かつ凍結乾燥して１２−１を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ：５３８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ９７％。実施例１３Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）アミド（１３−１）の製造実施例１と同様にして、ただし２，５−ジクロロベンジルアミンの替わりに２，５−ジメチルベンジルアミンを用いて１３−１を得た。実施例１４Ｎ−フェニルメタンスルホニル−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ− （２，５−ジメチルベンジル）アミド（１４−１）の製造Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）アミド塩酸塩をヘキサメチルジシラザン（塩酸塩３２ｍｇ当たり０．１０ｍｌ）と、乾燥アセトニトリル中で還流温度で５分間反応させる。混合物を室温で３０分間冷却し、フェニルメタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ）で処理する。室温で１５分経過後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈する。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下に濃縮する。活性III中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって１４−１を得た。Ｍ⁺Ｈ⁺／ｅ：６１０（(Ｃ₃₆Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ)についての計算値＝６０９．７９４）。実施例１５Ｎ−（４−ピリジルメタンスルホニル）−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）アミド（１５−１）の製造同様にして、１−１を４３ｍｇの４−ピリジルメタンスルホニルクロリド（トリフルオロメタンスルホン酸塩）及びヘキサメチルジシラザンと反応させる。同様の後処理及び分取ＨＰＬＣにより、トリフルオロ酢酸塩の形態の標記化合物の凍結乾燥画分を得た。前記化合物を酢酸エチル中でＨＣｌ（ガス）で処理して１５−１の塩酸塩結晶を得る。高分解能ＭＳ（Ｍ⁺Ｈ⁺／ｅ）：６５１．６０５(Ｃ₃₃Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ⁺Ｈ⁺)。実施例１６Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）メチル］−Ｄ−β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（１６−１）の製造１００．００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−１、４１．００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のα−ブロモ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アセトアミド及び７５．００ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に５０℃で４時間攪拌した。溶液を室温で４８時間更に攪拌し、真空下に濃縮して黄褐色の油を得た。粗な前記油を逆相分取ＬＣによって精製し、純粋な生成物の画分を一つに合わせ、凍結乾燥した。凍結乾燥によって１６−１を、白色の綿毛状非晶質固体として得た。（Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ₂・２．００ＴＦＡ・１．００Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝６０９。実施例１７Ｎ−［（４−メチルピペラジン）カルボキサミドメチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（１７−１）の製造３８．００ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＮ−カルボキシメチル−Ｄ−β，β− ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド、７．００ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）の４−メチルピペラジン、１．００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、１０．００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び２０．００ｍｌ（２．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮して透明な油を得、これを逆相分取ＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分を一つに合わせ、かつ凍結乾燥して、１７−１を白色の非晶質粉末として得た。（Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₃Ｃｌ₂・２．１５ＴＦＡ・２．２０Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝６３６。実施例１８Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−クロロ） −ベンジルアミド（１８−１）の製造２７８．００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−β， β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＨ、１００．００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン、１３６．００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、９６．００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び９９．００ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に１８時間攪拌した。反応混合物をクエン酸の１０％水溶液で稀釈し、得られた懸濁液を４５分間激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、回収した白色の固体を真空乾燥した。固体を最少量のＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を−１０℃に冷却した。溶液にＨＣｌガスを約５分間通気し、その後３０分間溶液を攪拌した。反応混合物を冷却浴から取り出し、アルゴンでパージした。溶液を真空下に濃縮して透明な油を得た。この油を逆相分取ＬＣによって精製し、純粋な生成物の画分を一つに合わせ、かつ凍結乾燥して、１８−１を白色の綿毛状非晶質粉末として得た。（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ・１．３０ＴＦＡ・０．５５Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。高分解能ＭＳ：計算値４７８．１８９７５実測値４７８．１８９４０。実施例１９Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）メチル］−Ｄ−β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（３−クロロ）−ベンジルアミド（１９−１）の製造１５０．００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＤ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（３−クロロ）−ベンジルアミドＨＣｌ（実施例１に述べたのと類似の操作によりＢｏｃ−（Ｄ）−Ｄｉｐ−Ｐｒｏ−ＯＨ及び３−クロロベンジルアミンから製造）、６４．００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のα−ブロモ−Ｎ，Ｎ− ジエチルアセトアミド及び１０５．００ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮して褐色の油を得た。粗な前記油を逆相分取ＬＣによって精製し、純粋な生成物の画分を一つに合わせ、かつ凍結乾燥して、１９−１を粘稠な白色非晶質粉末として得た。（Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ・１．６５ＴＦＡ・０．１０Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝５７５。実施例２０ α−（Ｒ）−アミノ−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（２０−１）の製造１００．００ｍｇ（９０．３０ｍｍｏｌ）のα−（Ｒ）−アジド−α−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アセチル−Ｐｒｏ−ＯＨ、５３．００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロベンジルアミン、６３．００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、４５．００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び４７．００ｍｌ（０．３３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物をその体積の３倍の量の１０％クエン酸水溶液で稀釈し、溶液を約１０分間攪拌した。混合物を２×２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、一つに合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水した。濃縮によって泡を得、これを、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲル上での重力カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮して、１２０ｍｇの結合生成物を白色の泡として得た。結合生成物（１２０．００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解させ、これに５０ｍｌのＨ₂Ｏを添加した。溶液を７１．００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンで処理し、得られた溶液を５５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮して透明な油を得、これを逆相分取ＬＣによって精製した。純粋に生成物の画分を一つに合わせ、かつ凍結乾燥して、２０−１を粘稠な白色非晶質粉末として得た。（Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ₂・１．０５ＴＦＡ・１．００Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝４６４。実施例２１Ｄ，Ｌ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルグリシン−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（２１−１）の製造１００．００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ，Ｌ−（３，４−メチレンジオキシ）フェニルグリシン、１０５．００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の２，５−ジクロロベンジルアミン、７３．００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、５１．００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び１０５．００ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に１８時間攪拌した。反応混合物をその体積の４倍の量の１０％クエン酸水溶液で稀釈し、得られた懸濁液を約４５分間激しく攪拌した。懸濁液を濾過して白色の固体を得、これをＰ₂Ｏ₅で真空下に脱水して、１８５ｍｇの粗な結合生成物を得た。上述のようにして得られた生成物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を−１０℃に冷却した。冷溶液にＨＣｌガスを約５分間通気し、その後２０分間溶液を冷却浴中で攪拌した。反応混合物を浴から取り出し、アルゴンでパージした。白色の沈澱物が生じ、これを濾過によって単離した。固体を空気に曝露するときわめて粘稠となった。この固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、無水ＭｇＳＯ₄ で脱水した。溶液を濃縮してオフホワイトの油／固体を得た。得られた粗生成物を逆相分取ＬＣによって精製し、純粋な生成物の画分を一つに合わせ、凍結乾燥した。凍結乾燥によって２１−１を白色の綿毛状非晶質粉末として得、得られた物質がフェニルグリシンを中心とするジアステレオマーの１：１混合物であることをＨＰＬＣによって確認した。（Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｃｌ₂・１．３０ＴＦＡ・０．１０Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝４５０。実施例２２Ｎ−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）メチル］−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（２２−１）の製造５０．００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤ−シクロヘキシルグリシン−Ｐｒｏ −Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミドＨＣｌ、２１．４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のα−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド及び３８．２０ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に１８時間攪拌した。ＨＰＬＣにより、反応が約５０％しか終了していないことが判明したので、０．５０当量の臭化物を追加し、反応混合物を約４時間６０℃に加温した。反応混合物を真空下に濃縮し、褐色の油として得られた粗生成物を逆相分取ＬＣによって精製した。純粋な生成物の画分を一つに合わせ、かつ凍結乾燥して、２２−１を粘稠な白色非晶質粉末として得た。（Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ₂・１．６５ＴＦＡ・０．６５Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝５２５。実施例２３Ｄ−シクロヘキシルグリシン−ホモＰｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド（２３−１）の製造１９９．００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン、２５０．００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のプロリン−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミド、１６３．００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、１１５．００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び２３７．００ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下に１８時間攪拌した。反応混合物をその体積の３倍の量の１０％クエン酸水溶液で稀釈し、得られた懸濁液を室温で約９０分間激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、白色の固体を真空乾燥して３２１ｍｇの粗な結合生成物を得た。結合生成物を最少量のＥｔＯＡｃに溶解させ、その際少量のＣＨＣｌ₃を添加して前記生成物の溶解を補助した。反応混合物を−１０℃に冷却し、これにＨＣｌガスを約１０分間通気した。その後３０分間冷溶液を攪拌してから浴を除去した。反応混合物をアルゴンでパージし、それによって沈澱物を得た。濾別及び真空乾燥によって、２３−１を白色の結晶質固体として得た。ｍ．ｐ．＝１９８〜２０１℃。（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ・１．０５Ｈ₂Ｏ・１．２５ＣＨＣｌ₃），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝４２６。実施例２４Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−エタンスルホニル］−アミノ−Ｄ−β，β− ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）アミド（２４− １）の製造２５０．００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−１をジクロロメタン中に懸濁させた懸濁液を冷却し、これを３当量のトリエチルアミンで処理する。反応混合物を１８時間掛けて室温に加温し、その後濃縮し、分取ＴＬＣに掛ける。生成物を、２当量のピロリジンを含有するアセトニトリルに溶解させる。室温で４８時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、２４−１をトリフルオロ酢酸塩として分取ＨＰＬＣにより精製し、かつ単離する。質量スペクトル: Ｍ⁺＝６５７／６５９。実施例２５樹脂に基づくトロンビン阻害剤合成ステップＡ：Ｐｒｏ（ｐ−ニトロベンゾフェノンオキシム−ポスチレン）樹脂の製造ｐＮＯ₂ベンゾフェノン−ポリスチレンオキシム（０．５ｍｇ／ｇ；１％架橋；２．０ｇ）を室温において５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中でＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨと共にスラリー化し、得られた懸濁液をジシクロヘキシルカルボジイミドの０．５ＭＣＨ₂Ｃｌ₂溶液４ｍｌで処理する。混合物を室温で２４時間振盪し、その後濾過する。生成した樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂と酢酸エチルとで交互に洗浄し、減圧乾燥する。樹脂を１５ｍｌのトリフルオロ酢酸と３０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂との混合物中に室温で１．５時間懸濁させ、その後濾別する。樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂とイソプロパノールとに交互に浸漬し、次いでイソプロパノール及び過剰量のＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、真空乾燥して恒量２．０ｇとする。ステップＢ：Ｂｏｃ−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ −（ｐ−ニトロベンゾフェノンオキシム−ポリスチレン）樹脂の製造ステップＡで得られた樹脂を、０．１５ｍｌのトリエチルアミンを含有する２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中に懸濁させ、これを、Ｂｏｃ−Ｄ−β，β−ジフェニルアラニン（１．０２ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を濾過したもの、及び３ｍｌの０．５Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド（ジシクロヘキシル尿素を除去）で処理する。混合物を室温で一晩振盪し、その後濾過し、イソプロパノールとＣＨ₂Ｃｌ₂とで交互に洗浄し、８０℃で真空乾燥する。乾燥樹脂をアミノ酸分析したところ、（標準的加水分解後に）２１４．８ｍｍｏｌ／ｇのＰｒｏと、実質的に等量のＤ− β，β−ジフェニルＡｌａとが得られたことが判明した。ステップＣ：ジペプチドアミドの樹脂からの取り出し及び脱保護ステップＢで得られた樹脂１０マイクロモル当量を、アミン、好ましくはベンジルアミン（そのＨＣｌ塩１０〜１３μｍｏｌ及びトリエチルアミン１００μｍｏｌ）を含有する２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂と共に室温で２４時間振盪する。混合物を濾過し、濾液をＨＰＬＣによって分析すると、Ｂｏｃジペプチドアミドと未反応のアミンとが一定の比で存在することが判明する。炉液を高真空下に濃縮し、残留物を室温で１２時間、トリフルオロ酢酸の１０〜２０％ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で処理する。混合物を窒素流中で、または真空下に蒸発させ、残留物をトロンビン阻害剤としてバイオアッセイに用いるべくＤＭＳＯ−水混合物中に取る。実施例２６Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリン−Ｎ−［２−（Ｏ−カルボキシメチル− Ｎ−エチルアミド）−５−クロロ］−ベンジルアミド（２６−４）の製造ステップＡ：Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリンメチルエステル（２６−１）の製造８．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン及び５．８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のプロリンメチルエステルＨＣｌ塩を１００ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液を、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨを７〜８（浸潤式狭範囲ｐＨ試験紙で測定）に調節した５．８ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔと混合し、これを７．９ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理し、窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。２０時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、溶液を真空下に濃縮し、４００ｍｌのＥｔＯＡｃと２００ｍｌのＨ₂Ｏとに分配し、稀薄ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、稀薄ＫＨＳＯ₄で各１回及びＮａＣｌの５０％飽和溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して油を得た。この粗な物質を、１：１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる３００ｇシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛け、画分貯溜後に中間体２６−１を得た。ステップＢ：Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリン（２６−２）の製造２６−１（９．２０ｇ）を９０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、これに５０ｍｌのＨ₂ Ｏ、次いで２１ｍｌの２．０ＮＬｉＯＨを２時間掛けて徐々に添加した。溶液を２０時間攪拌し、反応混合物を稀薄ＫＨＳＯ₄の添加により後処理して中和させ、溶媒を減圧下に除去して粘稠なペーストを得、これを、２００ｍｌのＨ₂ Ｏを攪拌下に少量ずつ添加し、続いて稀薄ＫＨＳＯ₄を添加することによって酸性（ｐＨ＜２）にした。１時間攪拌後、固体を濾過によって単離し、Ｈ₂Ｏで２回洗浄し、真空乾燥して、６．４５ｇ（総収率７２％）の中間体Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリンを得た。濾液を体積＜１００ｍｌにまで蒸発させて２６−２を得た。ステップＣ：Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリン −Ｎ−［２−（Ｏ−カルボエトキシメチル）− ５−クロロ］−ベンジルアミド（２６−３）の製造４０５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の２６−２及び１４７ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミンを６ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液を、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨを７〜８（浸潤式狭範囲ｐＨ試験紙で測定）に調節した１９１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔと混合し、これを２５５ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理し、窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。２０時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、溶液を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、稀薄ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、稀薄ＫＨＳＯ₄で各１回及びＮａＣｌの５０％飽和溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して５０２ｍｇの粗な２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミドを得た。この物質を２０ｍｌの、過酸化物を生成させない無水ジオキサンに溶解させた溶液を窒素雰囲気下に０．１８ｍｌ（１．５５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチル及び０．５４ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＣｓ₂ＣＯ₃と混合し、２５℃で２０時間攪拌した。０．０４ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチル及び０．１５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＣｓ₂ＣＯ₃を追加してＯ−アルキル化を完了させ、生成物を溶媒の減圧蒸発によって単離し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、稀薄ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去して２６−３を得た。ステップＤ：Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリン −Ｎ−［２−（Ｏ−エチルアセトアミド）−５ −クロロ］−ベンジルアミド（２６−４）の製造２６−３（１．０４ｇ）を３０ｍｌの５０％ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ中で０．８ｍｌの２．０ＮＬｉＯＨで２０時間鹸化し、その後稀薄ＫＨＳＯ₄の添加によって中和させ、減圧蒸発によってゴムを得、これをＥｔＯＡｃと稀薄ＫＨＳＯ₄とに分配し、稀薄ＮａＣｌで２回洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水後、溶媒を除去して固体Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン−プロリン−Ｎ−［２−（Ｏ−カルボキシメチル）−５−クロロ］−ベンジルアミドを得た。９１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の上記酸及び３５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のエチルアミン塩酸塩を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた溶液を、Ｎ−メチルモルホリンでｐＨを７〜８（浸潤式狭範囲ｐＨ試験紙で測定）に調節した３７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔと混合し、これを５８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理し、窒素雰囲気下に１８時間攪拌した。２０時間後、水（１ｍｌ）を添加し、溶液を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、稀薄ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、稀薄ＫＨＳＯ₄で各１回及びＮａＣｌの５０％飽和溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して粗なＢｏｃ保護エチルアミドを得た。この中間体を４ｍｌの５０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に３０分間溶解させ、その後溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ −１００％Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ；３０経過後に＞５０％）により精製して、２６−４を白色の凍結乾燥粉末として得た。（Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ・１．３０ＴＦＡ・０．１５Ｈ₂Ｏ），ＣＨＮ分析。質量スペクトル: Ｍ＋＝４７９。下記の表に本発明の化合物の例を示す。例示化合物に関連するＫ_i値の範囲を、次の記号によって表わす。＋＋＋＜１０ｎＭ＋＋＞１０ｎＭでかつ＜５００ｎＭ＋＞５００ｎＭ「トロンビン」列のＫ_iは、ヒトトロンビンで試験した化合物に関する阻害定数である。「トリプシン」列のＫ_iは、ヒトトリプシンで試験した化合物に関する阻害定数である。次のｉｎｖｉｔｒｏ操作を用いて速度定数を調べた。プロテイナーゼ阻害を確認するｉｎｖｉｔｒｏアッセイヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイを０．０５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７．４、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中で２５℃において行なった。トリプシンアッセイでは１ｍＭＣａＣｌ₂も用いた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を調べるアッセイでは、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ９６ウェルプレート読み取り機を用いて、ｐ−ニトロアニリンの経時生成を（４０５ｎｍにおいて）測定した。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いてヒトα−トロンビン（Ｋ_m＝１２５μＭ）及びヒトトリプシン（Ｋｍ＝５９μＭ）をアッセイした。ｐ −ニトロアニリド基質濃度は８２７０／ｃｍ／Ｍの消衰係数を用いて、３４２ｎｍにおける吸光度測定値から求めた。強力な阻害剤（Ｋ_i＜１０ｎＭ）を用い、トロンビン阻害度が高かった幾つかの試験では、より高感度の活性アッセイを行なった。このアッセイでは、螢光発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ −７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋ_m＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に関連する５００ｎｍの螢光（４００ｎｍにおいて消衰）の増加から測定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック溶液の濃度は、トロンビンによるストック溶液のアリコートの加水分解が完了した時の、生成した７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍにおける吸光度の測定値から求めた。活性アッセイは、基質のストック溶液を、酵素、または阻害剤と平衡させた酵素を含有する溶液で少なくとも１０倍に稀釈し、それによって最終濃度を０．５Ｋ_m以下とすることによって行なった。酵素と阻害剤とを平衡させるのに必要な時間は対照実験で確認した。阻害剤不在下（Ｖ₀）または存在下（Ｖ_i）での生成物形成の初速度を測定した。競合的阻害を仮定し、またＫ_m／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｓ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ基質、阻害剤及び酵素の総濃度）を比較して１は無視できる値であると仮定すると、式１Ｖ₀／Ｖ_i＝１＋[Ｉ]／Ｋ_i （１）に示したようにＶ₀／Ｖ_iが［Ｉ］に依存することから、酵素からの阻害剤の解離に関する平衡定数（Ｋ_i）を求めることができる。このアッセイによって判明した活性は、本発明の化合物が、不安定性アンギナ、抗療性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、及び再疎通血管の再閉塞または再発性狭窄に罹患した患者の様々な状態を治療する治療薬として有用であることを示している。トロンビン阻害剤−治療薬としての用途抗凝血薬療法は様々な血栓性状態、特に冠動脈疾患及び脳血管疾患の治療及び予防に適用される。抗凝血薬療法を必要とする事態は、当業者なら容易に認識できる。本明細書中に用いた「患者」という語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスなどの哺乳動物を意味するものとする。トロンビンの阻害は、血栓性状態を有する個体に施す抗凝血薬療法において有用なだけでなく、貯蔵全血の凝固防止、及び他の試験または貯蔵用生物試料における凝血防止など、凝血の抑制が必要なあらゆる場合に有用である。即ち、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含有するかまたは含有すると疑われる媒質であって、その中で例えば哺乳動物の血液を、血管移植片、ステント、整形外科的プロテーゼ、心臓プロテーゼ及び体外循環系の中から選択される物質と接触させる場合に凝血を抑制することが望ましい任意の媒質に添加し、または当該媒質と接触させることができる。本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放製剤及び時限放出製剤を包含）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳濁液剤などの経口形態で投与可能である。本発明のトロンビン阻害剤は静脈内投与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉内投与形態でも投与し得、用いる投与形態はいずれも医薬分野の当業者に良く知られている。有効だが有毒でない量の所望化合物を抗凝集薬として用い得る。眼球でのフィブリン生成の治療では、化合物を眼内投与または局所投与し得、また経口的または非経口的に投与することも可能である。本発明のトロンビン阻害剤は、活性成分の徐放が可能となるように調製し得るデポ注射または埋没剤の形態でも投与可能である。活性成分を圧縮してペレットまたは小型円筒状とし、これをデポ注射剤または埋没剤として皮下または筋肉内に埋め込み得る。埋没剤には、生分解性ポリマーや合成シリコーン、例えばＤｏｗ−ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造のシリコーンゴムであるＳｉｌａｓｔｉｃまたは他のポリマーなどの不活性物質を用い得る。本発明のトロンビン阻害剤は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態でも投与可能である。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から形成し得る。本発明のトロンビン阻害剤は、化合物分子を結合させる個別担体としてモノクローナル抗体を用いることによっても送達可能である。また、本発明のトロンビン阻害剤を標的指向性薬物キャリヤとしての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。前記のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル −アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明のトロンビン阻害剤は、薬物の制御放出に有用な一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、並びにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させ得る。本発明のトロンビン阻害剤を用いての投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療するべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに用いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って選択する。通常の技量を具えた医師または獣医であれば、状態の進行を予防し、打ち消し（ｃｏｕｎｔｅｒ）、または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方できる。指摘した作用を求めて本発明のトロンビン阻害剤を用いる場合、その経口投与量は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは１．０〜１００ｍｇ、最も好ましくは１〜２０ｍｇである。静脈内投与の場合は、最も好ましい投与量は定速注入１分当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１０ｍｇとなる。本発明のトロンビン阻害剤は、１日に２回、３回または４回分割投与すると有利である。更に、本発明のトロンビン阻害剤は、適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して鼻腔内投与形態で投与したり、当業者に良く知られた経皮投与用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路から投与したりすることができる。経皮送達系の形態での投与は、当然ながら投与計画の全体を通じて断続的ではなく連続的となる。例えば、２５〜５００ｍｇ、典型的には２００〜２５０ｍｇの活性化合物を含有する経口用錠剤を製造し得る。典型的には、トロンビン阻害剤化合物を必要とする患者に、当該患者の体重及び代謝に応じて１日当たり約１００〜１０００ｍｇの活性化合物を投与する。１日当たり１０００ｍｇを必要とする患者の場合、２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝に２錠投与し、夜再び２錠投与し得る。１日当たり５００ｍｇを必要とする患者の場合は、２５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を朝１錠、夜１錠投与し得る。本発明のトロンビン阻害剤は典型的には、活性成分として、経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤といった所期の投与形態に合わせて選択した、通常の実際的調剤法に合致する適当な医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書中ではまとめて「キャリヤ物質」と呼称）と混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を無毒で医薬に許容可能なラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。液剤形態での経口投与の場合は、経口薬物成分を無毒で医薬に許容可能なエタノール、グリセロール、水といった任意の経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。そのうえ、所望または必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に添加し得る。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースやβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味剤（ｃｏｒｎ−ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が含まれる。上記投与形態に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が非限定的に含まれる。本発明のトロンビン阻害剤をプラスミノーゲン活性化因子やストレプトキナーゼなどの適当な抗凝血薬または血栓溶解薬と同時投与し、それによって様々な血管病態の治療において相乗効果を上げることも可能である。例えば、本発明のトロンビン阻害剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子が媒介する血栓溶解再循環（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の効率を高める。血栓形成後、まず本発明のトロンビン阻害剤を投与し得、組織プラスミノーゲン活性化因子または他のプラスミノーゲン活性化因子は後から投与する。本発明のトロンビン阻害剤はヘパリン、アスピリンまたはワルファリンとも配合し得る。実施例２７錠剤の製造２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．０ｍｇの次の活性化合物Ｎ−［４−（イミダゾリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミドＮ−［２−（５−ヒドロキシメチルフリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミドＮ−［２−（５−ジメチルアミノフリル）−メチル］−Ｄ−β，β−ジフェニルＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｎ−（２，５−ジクロロ）−ベンジルアミドをそれぞれ含有する錠剤を後述のように製造する。活性化合物及びセルロースの全量並びにコーンスターチの一部を混合し、コーンスターチ１０％含有ペーストから顆粒を製造する。得られた顆粒を分篩し、乾燥し、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。このようにして得られた顆粒を圧縮して、１錠当たり２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．０ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する錠剤とする。実施例２８先に示した活性化合物の静脈内投与形態を次のように実現する。活性化合物０．５〜１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）ｑ．ｓ．(１１となるまで) 上記量を用い、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを注射用水（ＵＳＰ；ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ発行のＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙｆｏｒ１９９５，ｐ．１６３６（ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ１９９４）参照）に溶解させて予め製造した溶液に活性化合物を室温において溶解させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／０２３，１６４ (32)優先日 1996年８月５日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者タツカー，トーマス・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウイゼラツプ，キース・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ブラデイ，ステイーブン・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ホイター，ウイリー・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バツカ，ジヨージフ・ピイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者コバーン，クレイグアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者シエフアー，ジユレス・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．次の構造〔式中Ａはであり、前記式中Ｒ_a及びＲ_bは独立に水素、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る、いずれの環も飽和または不飽和であり得る安定な５〜７員複素単環もしくは二環系または安定な７〜１０員複素二環系であり、かつ前記のように定義した複素環のうちのいずれかとベンゼン環との縮合によって生成する二環基を含む複素環基、置換されていないかまたはＣＨ₃もしくはＣ₃ _〜7シクロアルキルで置換されたＣ₁ _〜4アルキル、アリール、置換アリール（ここで、置換アリールはＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシの中から選択された１個または２個の置換基で置換されている）、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、及びＣ₄ _〜10炭素環または二環の中から選択され、またはＲ_a及びＲ_bはこれらが結合する炭素と共にＣ₃ _〜7シクロアルキル環またはを構成し、前記式中Ｒ¹⁰はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ¹¹はＨまたは−ＯＣＨ₃であり、Ｘは−ＮＨＲ_cまたは−ＯＨであり、その際Ｒ_cは水素、 −ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₂ _〜4ＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＲ⁶（式中Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルである）、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に水素またはＣ₁ _〜 ₄ アルキルである）、（式中Ｄは１個、２個、３個または４個の炭素原子であり、これらの原子は置換されていないか、またはそのうちのいずれか１個、２個、３個または４個がＯＨで置換されている）、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜3アリール、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＮＨ₂、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_d（式中Ｒ_dはＣ₁ _〜4アルキルである）で置換されたＣ₃ _〜7シクロアルキル、（式中ＹはＯまたはＮＨであり、ＷはＣまたはＮであり、ＺはＣまたはＮであり、Ｒ⁶は−ＣＨ₂ＯＨであるか、またはＷとＺとが同じでない場合に限り− Ｎ（ＣＨ₃）₂であり得る）、（式中Ｒ⁷はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ⁸はＨまたはである）、（式中Ｒ⁹はＨ、ＮＨ₂またはＯＨである）、または −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜2−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、またはＡはであり、前記式中Ｂは結合、Ｏ、−ＣＨ₂−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素（ただしＲ²とＲ⁵との両方が同時に水素とはならない）、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ⁶（式中Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルである）、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルである）、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＨ₃、 −Ｏ（ＣＨ₂）₁ _〜3Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴（式中Ｒ³及びＲ⁴は独立に水素、Ｃ₁ _〜4 アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である）、 −（ＣＨ₂）₁ _〜4ＯＨ、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 −ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、及び −ＳＯ₂ＮＨ₂ の中から選択され、ｍは１または２である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩。２．次の構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。３．次の構造〔式中Ｒ²は−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁴であり、Ｒ⁴は−ＣＨ₂ＣＨ₃、シクロプロピルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である〕を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。４．の中から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。５．次の構造〔式中Ｘは−ＮＨＲ_cまたは−ＯＨであり、その際Ｒ_cは水素、 −ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）₂ _〜4ＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＯＲ⁶（式中Ｒ⁶はＣ₁ _〜4アルキルである）、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に水素またはＣ₁ _〜4 アルキルである）、（式中Ｄは１個、２個、３個または４個の炭素原子であり、これらの原子は置換されていないか、またはそのうちのいずれか１個、２個、３個または４個がＯＨで置換されている）、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜3アリール、 −（ＣＨ₂）₁ _〜3ＮＨ₂、置換されていないかまたは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_d （式中Ｒ_dはＣ₁ _〜4アルキルである）で置換されたＣ₃ _〜7シクロアルキル、（式中ＹはＯまたはＮＨであり、ＷはＣまたはＮであり、ＺはＣまたはＮであり、Ｒ⁶は−ＣＨ₂ＯＨであるか、またはＷとＺとが同じでない場合に限り−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり得る）、（式中Ｒ⁷はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ⁸はＨまたはである）、（式中Ｒ⁹はＨ、ＮＨ₂またはＯＨである）、または −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜2−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素（ただしＲ²とＲ⁵との両方が同時に水素とはならない）、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲン、及び −ＯＨの中から選択される〕を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。６．次の構造〔式中Ｒ_a及びＲ_bは独立に水素、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子とから成り、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る、いずれの環も飽和または不飽和であり得る安定な５〜７員複素単環もしくは二環系または安定な７〜１０員複素二環系であり、かつ前記のように定義した複素環のうちのいずれかとベンゼン環との縮合によって生成する二環基を含む複素環基、置換されていないかまたはＣＨ₃もしくはＣ₃ _〜7シクロアルキルで置換されたＣ₁ _〜4アルキル、及びフェニルの中から選択され、またはＲ_a及びＲ_bはこれらが結合する炭素と共にシクロヘキシル環を構成し、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素（ただしＲ²とＲ⁵との両方が同時に水素とはならない）、Ｃｌ、 −ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＯＣＨ₃、及び −ＯＨの中から選択される〕を有することを特徴とする請求項５に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。７．次の構造〔式中Ｒ²及びＲ⁵は独立に−ＯＣＨ₃及び−ＣＨ₃の中から選択され、Ｒ_cは水素または −ＳＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である〕を有することを特徴とする請求項６に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。８．の中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。９．次の構造を有することを特徴とする請求項６に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。１０．次の構造〔式中Ｒ_cは水素、ＳＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、またはであり、Ｒ_a及びＲ_bはフェニルであり、またはＲ_a及びＲ_bはこれらが結合する炭素と共にシクロヘキシルを構成する〕を有することを特徴とする請求項９に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。１１．の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。１２．請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する、血液中のトロンビンを阻害する組成物。１３．請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する、血液中での血栓形成を抑制する組成物。１４．哺乳動物の血液中のトロンビンを阻害する方法であって、哺乳動物に請求項１２に記載の組成物を投与することを含む方法。１５．哺乳動物の血液中での血栓形成を抑制する方法であって、哺乳動物に請求項１３に記載の組成物を投与することを含む方法。１６．貯蔵血液中のトロンビンを阻害する方法であって、哺乳動物に請求項１２に記載の組成物を投与することを含む方法。１７．貯蔵血液中での血栓形成を抑制する方法であって、哺乳動物に請求項１３に記載の組成物を投与することを含む方法。１８．請求項１に記載の化合物と、フィブリノーゲン受容体拮抗物質と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する、血液中での血栓形成を抑制する組成物。１９．哺乳動物の血液中での血栓形成を抑制する方法であって、哺乳動物に請求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。２０．哺乳動物において血栓形成を抑制し、血栓形成を予防し、トロンビンを阻害し、フィブリンの生成を抑制し、かつ血小板凝集塊の生成を抑制する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。