DE69625230T2 - Thrombininhibitoren - Google Patents
ThrombininhibitorenInfo
- Publication number
- DE69625230T2 DE69625230T2 DE69625230T DE69625230T DE69625230T2 DE 69625230 T2 DE69625230 T2 DE 69625230T2 DE 69625230 T DE69625230 T DE 69625230T DE 69625230 T DE69625230 T DE 69625230T DE 69625230 T2 DE69625230 T2 DE 69625230T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- compound according
- acceptable salts
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title description 22
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 Methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 6
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 32
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- QSUXZIPXYDQFCX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1CCCCC1 QSUXZIPXYDQFCX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTZMBOCHADEFMC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-chlorophenol Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=C1O PTZMBOCHADEFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHNPENNQGSGOTO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CBr LHNPENNQGSGOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 JBNOVHJXQSHGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LNOLJFCCYQZFBQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 LNOLJFCCYQZFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMCHDDHXMFKMA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CN)=C1 UWMCHDDHXMFKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJNPFWZXIGIPS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN)=C1 LUJNPFWZXIGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWOZVFKDVLLBV-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(C)C(CN)=C1 GXWOZVFKDVLLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYGZLPVPNAWMW-CQSZACIVSA-N (2r)-2-amino-3,3-dicyclohexylpropanoic acid Chemical compound C1CCCCC1C([C@@H](N)C(O)=O)C1CCCCC1 FXYGZLPVPNAWMW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N (2r)-2-amino-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PECGVEGMRUZOML-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NRCSJHVDTAAISV-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NRCSJHVDTAAISV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IRBWHTPGGUQZPD-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(O)C(CN)=C1 IRBWHTPGGUQZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPOZVHRTJYZCX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanimidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])CCl GUPOZVHRTJYZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTCBGXYMDSKEY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethenone Chemical compound FC=C=O HNTCBGXYMDSKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006087 2-oxopyrrolodinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLQGITSKRNWIOT-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)furan-2-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)O1 ZLQGITSKRNWIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000301344 Acacia baileyana Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017570 negative regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSXAZLRAMNDMDB-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=NC=C1 GSXAZLRAMNDMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Thrombin ist eine Serin-Protease, die in Blutplasma in der Form eines Vorläufers, Prothrombin, vorliegt. Thrombin spielt eine zentrale Rolle beim Mechanismus der Blutkoagulation durch Umwandlung des Lösungsplasmaproteins Fibrinogen in unlösliches Fibrin.
- Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc., (1992), Band 114, S. 1854-1863, beschreiben Peptidyl-α-ketobenzoxazole, die reversible Inhibitoren der Serin-Proteasen humane Leukozytenelastase und Schweinepankreaselastase sind.
- Die Europäische Veröffentlichung 363 284 beschreibt Analoga von Peptidase-Substraten, bei denen das Stickstoffatom der abspaltbaren Amidgruppe des Substratpeptids durch Wasserstoff oder einen substituierten Carbonylrest ersetzt worden ist. Die Australische Veröffentlichung 86245677 beschreibt ebenfalls Peptidase-Inhibitoren mit einem aktivierten elektrophilen Ketonrest, wie z. B. Fluormethylenketon oder α-Ketocarboxylderivate.
- Die in den früheren Publikationen beschriebenen Thrombin- Inhibitoren enthalten Arginin- und Lysin-Seitenketten. Diese Strukturen zeigen eine niedrige Selektivität für Thrombin gegenüber anderen trypsinartigen Enzymen. Einige von ihnen zeigen Hypotension-Toxizität und Lebertoxizität.
- Die Europäische Publikation 601 459 beschreibt heterocyclische Sulfonamido-Thrombin-Inhibitoren, wie z. B. N-[4-[(Aminoiminomethyl) amino]butyl]-1-[N-(2-naphthalinylsulfonyl)-L- phenylalanyl]-L-prolinamid.
- Die WO 94/29336 beschreibt Verbindungen, die als Thrombininhibitoren geeignet sind.
- Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Struktur:
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wie z. B.
- Die Erfindung umfaßt eine Zusammensetzung zur Inhibierung des Verlusts von Blutplättchen, zur Inhibierung der Bildung von Blutplättchenaggregaten, zur Inhibierung von Fibrinbildung, zur Inhibierung von Thrombusbildung und zur Inhibierung von Embolusbildung bei einem Säugetier, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls Antikoagulantien (z. B. einen Fibrinogenrezeptorantagonisten), Antiblutplättchenmittel und Thrombolytika enthalten. Die Zusammensetzungen können zu Blut, Blutprodukten oder Säugetierorganen hinzugegeben werden, um die erwünschten Inhibierungen zu bewirken.
- Die Erfindung umfaßt auch eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, flüchtigen Ischämieattacken, Kammerflimmern, thrombotischem Infarkt, embolischem Infarkt, tiefer Venenthrombose, Verbrauchskoagulopathie, okulärem Fibrinaufbau und Reokklusion oder Restenose von rekanalisierten Gefäßen bei einem Säugetier, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls Antikoagulantien (z. B. einen Fibrinogenrezeptorantagonisten), Antiblutplättchenmittel und Thrombolytika enthalten.
- Die Erfindung offenbart auch ein Verfahren zur Verringerung der Thrombogenizität einer Oberfläche bei einem Säugetier durch Binden einer Verbindung der Erfindung, entweder kovalent oder nichtkovalent, an die Oberfläche.
- Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Thrombusbildung, Prävention von Thrombusbildung, Inhibierung von Thrombin, Inhibierung von Fibrinbildung und Inhibierung der Bildung von Blutplättchenaggregaten bei einem Säugetier.
- Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Struktur:
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- ist,
- wobei
- Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff,
- einer heterocyclischen Gruppe, die ein stabiles 5- bis 7gliedriges mono- oder bicyclisches oder stabiles 7- bis 10gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem ist, wobei jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel- Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und wobei jede bicyclische: Gruppe umfaßt ist, bei der irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit CH&sub3; oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
- Aryl,
- substituiertem Aryl mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
- Methylendioxy,
- Halogen oder
- Hydroxy,
- C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
- einem C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-carbocyclischen oder -bicyclischen Ring, oder
- Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylring oder
- bilden,
- wobei R¹&sup0; H oder -OH ist und
- R¹¹ H oder -OCH&sub3; ist, und
- X -NHRc oder -OH ist, wobei
- Rc ist
- Wasserstoff,
- -CH&sub3;,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
- -(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOH,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOR&sup6;, wobei R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CONR&sup7;R&sup8;,
- wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
- wobei D 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome ist, wobei diese unsubstituiert sind oder beliebige 1, 2, 3 oder 4 davon mit OH substituiert sind,
- -SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-Aryl,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;NH&sub2;,
- C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylring, unsubstituiert oder substituiert mit -OH, -C(O)OH oder -C(O)ORd, wobei Rd C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
- wobei
- Y O oder NH ist,
- W C oder N ist,
- Z C oder N ist und
- R&sup6; -CH&sub2;OH oder -N(CH&sub3;)&sub2; ist, mit der Maßgabe, daß W und Z nicht gleich sind,
- wobei
- R&sup7; H oder CH&sub3; ist und
- R&sup8; H oder
- oder
- -SO&sub2;-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;,
- wobei R&sup9; H, NH&sub2; oder OH ist,
- oder
- ist, wobei
- B eine Bindung, O, -CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2;- ist,
- R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R² und R&sup5; nicht beide Wasserstoff sind,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
- Halogen,
- -COOH,
- -OH,
- -COOR&sup6;, wobei R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
- -CONR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl sind,
- -OCH&sub2;CO&sub2;H,
- -OCH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,
- -OCH&sub2;CO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
- -O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;C(O)NR³R&sup4;, wobei R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder -CH&sub2;CF&sub3; sind,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;OH,
- -NHC(O)CH&sub3;,
- -NHC(O)CF&sub3;,
- -NHSO&sub2;CH&sub3; und
- -SO&sub2;NH&sub2;, und
- m 1 oder 2 ist.
- In einer Klasse haben die Verbindungen die folgende Struktur:
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- X wie zuvor definiert ist,
- Ra und Rb wie zuvor definiert sind,
- R² und R&sup5; wie zuvor definiert sind und.
- m wie zuvor definiert ist.
- Eine erste Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen hat die Formel
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- R² -OCH&sub2;C(O)NHR&sup4; ist und
- R&sup4; -CH&sub2;CH&sub3;, Cyclopropyl oder -CH&sub2;CF&sub3; ist.
- Beispiele für Verbindungen in der ersten Unterklasse sind u. a.
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Eine zweite Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen hat die Formel
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei X -NHRc oder -OH ist, wobei
- Rc ist
- Wasserstoff,
- -CH&sub3;,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOH,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOH,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOR&sup6;, wobei R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CONR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
- wobei D 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome ist, wobei diese unsubstituiert sind oder beliebige 1, 2, 3 oder 4 davon mit OH substituiert sind,
- -SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-Aryl,
- -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;NH&sub2;,
- C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylring, unsubstituiert oder substituiert mit -OH, -C(O)OH oder -C(O)ORd, wobei Rd C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
- wobei
- Y O oder NH ist,
- W C oder N ist,
- Z C oder N ist und
- R&sup6; -CH&sub2;OH oder -N(CH&sub3;)&sub2; ist, mit der Maßgabe, daß W und Z nicht gleich sind,
- wobei
- R&sup7; H oder CH&sub3; ist und.
- R&sup8; H oder
- oder
- -SO&sub2;-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;-NH-(CH&sub2;)2NH&sub2;,
- wobei R&sup9; H, NH&sub2; oder OH ist,
- Ra und Rb, wie zuvor definiert sind und
- R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus
- Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R² und R&sup5; nicht beide Wasserstoff sind,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
- Halogen und
- -OH.
- Eine Gruppe dieser zweiten Unterklasse von Verbindungen hat die Formel
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- X wie zuvor definiert ist,
- Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus
- Wasserstoff,
- einer heterocyclischen Gruppe, die ein stabiles 5- bis 7gliedriges mono- oder bicyclisches oder stabiles 7- bis 10gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem ist, wobei jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und wobei jede bicyclische Gruppe umfaßt ist, bei der irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist,
- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit CH&sub3; oder C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl,
- Phenyl, oder
- Ra und Rb, zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Cyclohexylring bilden, und
- R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus
- Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R² und R&sup5; nicht beide Wasserstoff sind,
- Cl,
- -CH&sub3;,
- -CH&sub2;CH&sub3;,
- -OCH&sub3; und
- -OH.
- Eine Untergruppe dieser Gruppe von Verbindungen hat die Formel
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus -OCH&sub3; und -CH&sub3;, und
- Rc Wasserstoff oder -SO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5; ist.
- Beispiele für diese Untergruppe sind u. a.
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Eine zweite Untergruppe dieser Gruppe von Verbindungen hat die Formel
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- X wie zuvor definiert ist und
- Ra und Rb wie zuvor definiert sind.
- Eine Familie der zweiten Untergruppe von Verbindungen hat die Formel
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
- Rc Wasserstoff,
- SO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5; oder
- ist und
- Ra und Rb Phenyl sind oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden.
- Beispiele für die Familie sind u. a.
- und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- Einige Abkürzungen, die in dieser Anmeldung vorkommen können, sind wie folgt:
- BOC (Boc) t-Butyloxycarbonyl
- HBT (HOBT oder HOBt) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
- BBC-Reagenz Benzotriazolyloxybis(pyrrolidino)carboniumhexafluorphosphat
- PyCIU 1,1,3,3-Bis(tetramethylen)chlorouroniumhexafluorphosphat
- EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid- Hydrochlorid
- (BOC)&sub2;O Di-t-butyldicarbonat
- DMF Dimethylformamid
- Et&sub3;N oder TEA Triethylamin
- EtOAc Ethylacetat
- TFA Trifluoressigsäure
- DMAP Dimethylaminopyridin
- DME Dimethoxyethan
- BH3-THF Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
- D-Phe(3,4-Cl&sub2;) D-3,4-Dichlorphenylalanin
- D-3,3-dicha D-3,3-Dicyclohexylalanin
- Pro Prolin
- Arg Arginin
- Gly Glycin
- D-3,3-diphe D-3,3-Diphenylalanin
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Chiralitätszentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere oder Enantiomere vorkommen, wobei alle isomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
- Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Ebenso sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, solange solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
- Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring mit 0, 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S. Beispiele für Aryl sind u. a. Phenyl, Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol und amino- und halogensubstituierte Derivate davon.
- Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes Alkan mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Octylreste und dergleichen, gerades oder verzweigtes Alken mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Propylen-, Buten-1-yl-, Isobutenyl-, Pentenylen-1-yl-, 2,2- Methylbuten-1-yl-, 3-Methylbuten-1-yl--, Hexen-1-yl-, Hepten-1-yl- und Octen-1-ylreste, oder gerades oder verzweigtes Alkin mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl- und 3,3-Dimethylbutin-1- ylreste.
- Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind. Beispiele für Alkoxy sind u. a. Methyloxy, Propyloxy und Butyloxy.
- Die Bezeichnung "Halo" oder "Halogen", so wie hier verwendet, bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Die Bezeichnung "Gegenion", wird verwendet, um eine kleine, einfach negativ geladene Spezies zu kennzeichnen, wie z. B. Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Trifluoracetat, Perchlorat, Nitrat, Benzoat, Maleat, Tartrat, Hemitartrat und Benzolsulfonat.
- Die Bezeichnung Heterocyclus oder heterocyclisch bedeutet, so wie sie hier verwendet wird, außer wo angegeben, ein stabiles 5- bis 7gliedriges mono - oder bicyclisches oder stabiles 7- bis 10gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem, wobei jeder der Ringe gesättigt oder ungesättigt sein kann und aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, sowie einschließlich einer beliebigen bicyclischen Gruppe, worin irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zur Bildung einer stabilen Ectruktur führt. Beispiele für solche heterocyclischen Elemente sind u. a. Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyriclazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclid inyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazoly, Benzoxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon und Oxadiazolyl. Morpholino ist dasselbe wie Morpholinyl.
- Ein Beispiel für den Rest Ra oder Rb, unabhängig ausgewählt aus substituiertem Aryl mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methylendioxy, ist
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I (in Form von wasser- oder öllöslichen oder -dispergierbaren Produkten) sind u. a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze, die z. B. aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, Beispiele für solche Säureadditionssalze sind u. a. Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze sind u. a. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Galcium- und Magnesiümsalze, Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin und Lysin. Ebenso können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert sein mit Stoffen wie Niedrigalkylhalogeniden, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten, wie z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden, wie z. B. Benzyl- und Phenethylbromiden.
- Die Amidkupplungen, die verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung zu bilden, werden typischerweise durch das Carbodiimidverfahren mit Reagenzien, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, durchgeführt. Andere Verfahren zur Bildung der Amid- oder Peptid- Bindung sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Synthesewege über ein Säurechlorid, Azid, gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester. Typischerweise werden Lösungsphasen-Amidkupplungen durchgeführt, jedoch können statt dessen Festphasensynthesen durch klassische Merrifield-Verfahren angewendet werden. Die Zugabe und Entfernung von einer oder mehreren Schutzgruppen sind ebenfalls eine gängige Praxis.
- Die Verbindungen der Erfindung können gemäß den nachstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden:
- Eine geschützte Aminosäure, wie z. B. D-Cyclohexylglycin, wird unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie z. B. EDC und HOBT, an Prolinmethylester gekuppelt. Das Kupplungsprodukt wird dann mit Base, wie z. B. Lithiumhydroxid, hydrolysiert, und die resultierende Säure wird an das erwünschte Amin, wie z. B. 2,5-Dichlorbenzylamin, gekuppelt. Das Produkt wird mit einer starken Säure, wie z. B. HCl- Gas oder Trifluoressigsäure, behandelt, um die t-Butyloxycarbonyl- Schutzgruppe zu entfernen. Die Tabellen I und II veranschaulichen Verbindungen, die auf diese Weise synthetisiert wurden und durch Beispiel 1 erläutert werden. SCHEMA 1
- Ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen, die in den Tabellen 2 und 3 veranschaulicht sind, ist, eine freie aminohaltige Verbindung mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. t-Butylbromacetat, umzusetzen. Die resultierende Verbindung wird mit Säure behandelt, um eine Säure zu bilden, und die resultierende Säure wird unter Standard-Kupplungsbedingungen an das erwünschte Amin gekuppelt. Wenn das Produkt eine Schutzgruppe besitzt, wird diese zweckmäßigerweise mit Säure (bei säurelabilen Gruppen) entfernt. SCHEMA 2
- Ein alternatives Verfahren zur Funktionalisierung der Amingruppe ist in Schema 3 veranschaulicht. Ein Amin, wie z. B. das aus Beispiel 1, wird mit einem Aldehyd und einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumtriacetoxyborhydrid, behandelt, um das erwünschte Produkt zu ergeben. SCHEMA 3
- β-Aminoalkylsulfonamid enthaltende Verbindungen werden durch Umsetzung einer Aminoverbindung mit einem Sulfonylierungsreagenz, wie z. B. Chlorethylsulfonylchlorid, und einer Base, wie z. B. Triethylamin, synthetisiert. Das Produkt wird mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt, um das Produkt zu ergeben. In manchen Fällen enthält das Amin eine Schutzgruppe, die mit Säure entfernt wird. SCHEMA 4 SCHEMA 5
- R bedeutet zum Beispiel Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder CH&sub2;CF&sub3;.
- Eine Lösung von 418,00 mg (0,95 mmol) Boc-(D)-β,β-diphenylala-ProOH, 168,00 mg, (0,95 mmol) 2,5-Dichlorbenzylamin, 201,00 mg (1,05 mmol) EDC, 142,00 mg (1,05 mmol) HOBT und 146,00 ml (1,05 mmol) Triethylamin in 8 ml wasserfr. DMF wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit dem dreifachen ihres Volumens wäßr. 10%iger Citronensäurelösung verdünnt, und die resultierende Suspension wurde 45 Minuten lang kräftig gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das feste Produkt im Vakuum über wasserfr. P&sub2;O&sub5; getrocknet, um 540 mg des intermediären Kupplungsprodukts zu ergeben. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge EtOAc gelöst, wobei eine kleine Menge CHCl&sub3; zugegeben wurde, um die Auflösung zu unterstützen. Die Lösung wurde auf -10ºC abgekühlt, und etwa fünf Minuten lang wurde Rd-Gas hinduchgeblasen. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur zwanzig Minuten lang gerührt und dann aus dem Kühlbad entfernt. Die Lösung wurde mit Argon gespült, und es bildete sich ein weißer amorpher Niederschlag. Die Filtration und das Trocknen ergaben 1-1 als einen weißen Niederschlag.
- Anal. (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;Cl&sub2;·HCl·0,35H&sub2;O·0,50CHCl&sub3;), CHN. Hochaufl. MS: theor. 496,15585, beob. 496,15652.
- Eine Lösung von 96 mg (0,22 mmol) Boc-D-Diphenylala-Pro-OH und 40 mg (0,20 mmol) 2-Hydroxy-5-ethylbenzylarnin-Hydrochlorid in 15 ml DMF wurde mit 37 mg (0,24 mmol) HOBT-H&sub2;O in N-Methylmorpholin (pH 8, angefeuchtetes pH-5-10-Papier) behandelt, gefolgt von 50 mg EDC (0,26 mmol). Nach dem Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit EtOAc/verdünntem NaHCO&sub3; aufgetrennt, die organische Schicht wurde mit H&sub2;O, verdünntem NaHCO&sub3;, gesättigtem NaCl gewaschen, das Lösungsmittel wurde entfernt, um rohes Zwischenprodukt 2u ergeben. Etwa 3 ml 100%ige Trifluoressigsäure wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, die Lösung ließ man 15 Minuten lang absitzen, die TFA wurde im Vakuum eingedampft und mit CH&sub3;CN-CH&sub3;OH-H&sub2;O (1 : 1 : 3) ersetzt, gefolgt von der präparativen HPLC, um nach dem Gefriertrocknen der Fraktionen, 2-1 zu ergeben. FAB-MS m/c 472 (M + H); HPLC > 99%.
- Eine Lösung von 242 mg (0,55 mmol) BOC-D-Diphenylala-Pro-OH und 84 mg (0,50 mmol) 2,5-Dimethoxybenzylamin in 20 ml DMF würde mit 92 mg (0,80 mmol) HOBT, N-Methylmorpholin und 125 mg (0,65 mmol) EDC wie in Beispiel 2 behandelt. Die Standard-Aufarbeitung lieferte rohes Zwischenprodukt, das mit 5 ml 100%iger TFA behandelt wurde, um wie in Beispiel 2 die BOC-Gruppe zu entfernen. Die präparative HPLC ergab 170 mg des erwünschten Produkts als das TFA- Salz, das zum HCl-Salz (HCl/EtOAc) umgewandelt wurde, um 3-1 zu ergeben: FAB-MS m/e 488 (M + H), HPLC ca. 90%.
- Eine Lösung von 40 mg (0,082 mmol) 3-1 und 16 mg t-Butylbromacetat mit 22 ml (1,5 Äquiv.) DIEA in 0,5 ml DMF wurde 20 Minuten lang bei 25ºC gerührt, gefolgt von einer weiteren äquivalente n Menge der letzteren beiden Reagenzien, die Reaktion war nach 48 Stunden beendet. Nach dem Verdünnen mit EtOAc ergab die extraktive Aufarbeitung 38 mg eines glasartigen festen Zwischenprodukts. Etwa 3 ml 100%ige TFA wurde verwendet, um den t-Butylester wie in Beispiel 2 zu entfernen; die Verbindung wurde durch halbpräparative HPLC gereinigt, und die gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und in das HCl-Salz überführt. Die Filtration des aus Hexan·EtOAc ausgefallenen HCl-Salzes ergab 4-1. FAB-MS m/e 546 (M + H), HPLC ca. 95%.
- Eine Lösung von 107 mg (0,20 mmol) 1-1 in 2,0 ml 0,24 M HOAc in 1,2-Dichlorethan unter N&sub2; wurde mit 21 mg (0,21 mmol) Imidazol- 2-carboxaldehyd behandelt, gefolgt von 64 mg (0,30 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 4 Tagen wurden weitere 0,5 Äquivalente des letzteren Reagenzes zugegeben und die Reaktion 2 weitere Tage gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, in ca. 1 : 3 HOAc-H&sub2;O gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. Das Sammeln der produkthaltigen Fraktionen ergibt nach der Gefriertrocknung 5-1: FAB-MS m/e 576 (M + H); HPLC ca. 95%.
- Wie in dem obigen Beispiel 5 wurde eine Lösung von 214 mg (0,40 mmol) 1-1 in 4,0 ml 1,2-Dichlorethan mit 59 mg (0,60 mmol) Imidazol-4-carboxaldehyd und 176 mg (0,80 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das Produkt durch präparative HPLC wie oben gereinigt, um 141 mg gefriergetrocknetes 6-1 zu ergebe n: FAB-MS m/e 576 (M + H); HPLC 99%.
- Wie in dem obigen Beispiel 5 wurde eine Lösung von 204 mg (0,40 mmol) 1-1 in 4,0 ml 1,2-Dichlorethan unter N&sub2; mit 74 mg (0,60 mmol) 5-Hydroxymethyl-2-furaldehyd und 164 mg (0,80 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das Produkt durch präparative HPLC wie oben gereinigt, um 7-1 zu ergeben: FAB-MS m/e 606 (M + H); HPLC 99%.
- Wie in dem obigen Beispiel 5 wurde eine Lösung von 206 mg (0,40 mmol) 1-1 in 4,0 ml 1,2-Dichlorethan unter N&sub2; mit 86 mg (0,60 mmol) 5-Dimethylamino-2-furaldehyd und 170 mg (0,80 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das Produkt durch präparative HPLC wie oben gereinigt, um 8-1 zu ergeben: FAB-MS m/e 619 (M + H): HPLC > 99%.
- Eine Lösung von 20 mg 1-1 in 2,0 ml DMF wurde mit 11 mg Chloracetamidin-Hydrochlorid behandelt, gefolgt von 2 Tropfen Diisopropylethylamin. Die Mischung wurde 2 Tage lang auf 50-60ºC erwärmt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in H&sub2;O/5% Acetonitril wurde durch präparative HPLC aufgearbeitet, um nach der Gefriertrocknung 9-1 zu ergeben: FAB-MS m/e 552 (M + H): HPLC ca. 88%.
- Eine Lösung von 1,00 g (3,89 mmol) Boc-D-Cyclohexylglycin und 1,26 g (4,08 mmol) (H)-Prolyl-2,5-dichlorbenzylamid-Hydrochlorid in 90 ml DMF wurde mit 0,71 g (4,67 mmol) HOB·tH&sub2;O und N-Methylmorpholin (pH 8), dann 0,97 g (5,06 mmol) EDC, behandelt, gefolgt von Sstündigem Rühren. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt, gefolgt von Auftrennen mit EtOAc/verdünntem NaHCO&sub3;, und der extraktiven Aufarbeitung wie in Beispiel 2, um rohes Zwischenprodukt zu ergeben, das durch Chromatographie auf Kieselgel mit 1 : 1 EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 1,87 g (94% Ausbeute an gekuppeltem Zwischenprodukt) zu ergeben. Die obige Probe in etwa 50 ml EtOAc wurde mit HCl-Gas bei -10ºC gesättigt, 60 Minuten lang bei 0-20ºC stehengelassen, gefolgt von Spülen mit N&sub2;, als sich der Niederschlag langsam bildete. Der Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen, im Vakuum getrocknet, um 10-1 zu ergeben: FAB-MS m/3 413 (M + H); HPLC 97%.
- Eine Lösung von 289 mg (0,70 mmol) 10-1 und 0,23 ml (0,28 g, 1,44 mmol) t-Butylbromacetat mit 0,24 ml DIEA in 5,0 ml DMF wurde 2 Tage lang bei 25ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit EtOAc/verdünntem NaHCO&sub3; aufgetrennt und die organische Schicht mit gesättigtem NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab 390 mg rohes Zwischenprodukt, HPLC 95%. Eine Lösung von 87 mg des obigen Zwischenprodukts in 10 ml EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (4/1) wurde mit HCl bei -10ºC gesättigt, 30 Minuten lang stehengelassen, dann mit N&sub2; gespült und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich ein Feststoff bildete. De Niederschlagsbildung wurde durch die Zugabe von Ether vervollständigt, und das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 11-1 zu ergeben: FAB-MS m/e 480 (M + H); HPLC ca. 90%.
- Eine Lösung von 80 mg (0,16 mmol) 11-1 und 36 mg (0,19 mmol) t-BOC-1,4-Piperazin in 2,0 ml DMF wurde mit 32 mg (0,21 mmol) HOBt·H&sub2;O und N-Methylmorpholin (pH 8) behandelt, dann wurden 43 mg (0,22 mmol) EDC zugegeben, gefolgt von 20stündigem Rühren bei 25ºC. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen EtOAc/verdünntem NaHCO&sub3; aufgetrennt, mit 2 Portionen gesättigtem NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 100 mg rohes Zwischenprodukt. Zu der obigen Probe wurden 5,0 ml TFA zugegeben, man ließ 30 Minuten lang absitzen, die TFA wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt gereinigt, um gefriergetrocknetes 12-1 zu ergeben: FAB-MS m/e 538 (M + H); HPLC 97%.
- Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1, jedoch durch Substitution von 2,5-Dichlorbenzylamin mit 2,5-Dimethylbenzylamin, 13-1.
- D-β,β-Diphenylala-L-Pro-N-(2,5-dimethylbenzyl)amid-Hydrochlorid wird mit Hexamethyldisilazan (0,10 ml pro 32 mg Hydrochlorid) in trockenem Acetonitril 5 Minuten lang refluxiert. Die Mischung wird 30 Minuten lang auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Phenylmethansulfonylchlorid (50 mg) behandelt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die CH&sub2;Cl&sub2;- Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid mit der Aktivität III ergab 14-1. M&spplus;H&spplus;/e 610 (berechn. für (C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub4;S) = 609, 794).
- Auf eine ähnliche Weise wird 1-1 mit 43 mg 4-Pyridylmethansulfonylchlorid (Trifluormethansulfonsäuresalz) und Hexamethyldisilazan umgesetzt. Eine ähnliche Aufarbeitung und die präparative HPLC ergaben gefriergetrocknete Fraktionen der Titelverbindung als das Trifluoressigsäuresalz. Dieses wird mit HCl (g) in Ethylacetat behandelt, um das kristalline Hydrochlorid von 15-1 zu ergeben; hochauflösende MS (M&spplus;H&spplus;/e) = 651, 605 (C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;S&spplus;H&spplus;).
- Eine Lösung von 100,00 mg (0,19 mmol) 1-1, 41,00 mg (0,21 mmol) alpha-Brom-(N,N-diethyl)acetamid und 75,00 ml (0,42 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml wasserfr. DMF wurde bei 50ºC in einer Argonatmosphäre 4 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt, um ein gelbbraunes Öl zu ergeben. Das rohe Öl wurde durch präparative Umkehrphasen-LC gereinigt, und die reinen Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet. Die Gefriertrocknung ergab 16-1 als einen flockigen weißen amorphen Feststoff. Anal. (C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2;·2,00TFA·1,00H&sub2;O), CHN. Massenspektr.: M+ = 609.
- Eine Lösung von 38,00 mg (0,06 mmol) N-Carboxymethyl-D-β,β- diphenylala-Pro-N-(2,5-dichlor)benzylamid, 7,00 ml (0,06 mmol) 4- Methylpiperazin, 1,00 mg (1,10 mmol) EDC, 10,00 mg (1,10 mmol) HOBT und 20,00 ml (2,20 mmol) Triethylamin in 1 ml wasserfr. DMF wurde 18 Stunden lang in einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem klaren Öl eingeengt, welches durch präp. Umkehrphasen-LC gereinigt wurde. Die reinen Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet, um 17-1 als ein amorphes weißes Pulver zu ergeben. Anal. (C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub3;Cl&sub2;·2,15TFA·2,20H&sub2;O), CHN. Massenspektr.: M+ = 636.
- Eine Lösung von 278,00 mg (0,64 mmol) Boc-D-β,β-diphenylala- ProOH, 100,00 mg (0,64 mmol) 2-Hydroxy-5-chlorbenzylamin, 136,00 mg (0,71 mmol) EDC, 96,00 mg (0,71 mmol) HOBT und 99,00 ml (0,71 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfr. DMF wurde in einer Argonatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßr. 10%iger Citronensäure verdünnt und die resultierende Suspension 45 Minuten lang kräftig gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der gewonnen weiße Feststoff im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in einer minimalen Menge EtOAc gelöst und die Lösung auf -10ºC abgekühlt. Durch die Lösung wurde etwa fünf Minuten lang Ed-Gas geleitet, und sie wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde aus dem Kühlbad entfernt und mit Argon gespült. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um ein klares Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch präp. Umkehrphasen-LC gereinigt, und die reinen Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet, um 18-1 als ein flockiges weißes amorphes Pulver zu ergeben. Anal. (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub3;Cl·1,30TFA·0,55H&sub2;O), CHN. Hochaufl. MS theor. = 478,18975, beob. = 478,18940.
- Eine Lösung von 150,00 mg (0,30 mmol) D-β,β-Diphenylala-Pro- N-(3-chlor)benzylamid-HCl (hergestellt aus Boc-(D)-Dip-ProOH und 3- Chlorbenzylamin durch ein Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 64,00 mg (0,33 mmol) alpha-Brom-N,N- diethylacetamid und 105,00 ml (0,60 mmol) Triethylamin in 1 ml wasserfr. DMF wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde durch präp. Umkehrphasen-LC gereinigt, und die reinen Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet, um 19-1 als ein klebriges weißes amorphes Pulver zu ergeben. Anal. (C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub3;Cl·1,65TFA·0,10H&sub2;O), CHN. Massenspektr.: M+ = 575.
- Eine Lösung von 100,00 mg (90,30 mmol) α-(R)-Azido-α-(3,4- methylendioxybenzyl)acetyl-ProOH, 53,00 mg (0,30 mmol) 2,5-Dichlorbenzylamin, 63,00 mg (0,33 mmol) EDC, 45,00 mg (0,33 mmol) HOBT und 47,00 ml (0,33 mmol) Triethylamin in 1 ml wasserfr. DMF wurde bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit dem 3fachen ihres Volumens wäßr. 10%iger Citronensäure verdünnt und die Lösung etwa 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit 2 · 25 ml EtOAc extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfr. MgSO&sub4; getrocknet. Das Einengen ergab einen Schaum, der durch Schwerkraft-Säulenchromatographie über Kieselgel mit 2,5% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wurde. Das Einengen der reinen Fraktionen ergab 120 mg Kupplungsprodukt als einen weißen Schaum. Das Kupplungsprodukt (120,00 mg/0,27 mmol) wurde in 3 ml THF gelöst, wozu 50 ml H&sub2;O gegeben wurden. Die Lösung wurde mit 71,00 mg (0,27 mmol) Triphenylphosphin behandelt und die resultierende Lösung 18 Stunden lang bei 55ºC gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem klaren Öl eingeengt, welches durch präp. Umkehrphasen-LC gereinigt wurde. Die reinen Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet, um 20-1 als ein klebriges weißes amorphes Pulver zu ergeben. Anal. (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;·1,05TFA·1,00H&sub2;O), CHN. Massenspektr.: M+ = 464.
- Eine Lösung von 100,00 mg (0,34 mmol) Boc-D,L-(3,4-Methylendioxy)phenylglycin, 105,00 mg (0,34 mmol) 2,5-Dichlorbenzylamin, 73,00 mg (0,38 mmol) EDC, 51,00 mg (0,38 mmol) HOBT und 105,00 ml (0,75 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfr. DMF wurde 18 Stunden lang in einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde mit dem 4fachen ihres Volumens wäßr. 10%iger Citronensäure verdünnt und die resultierende Suspension etwa 45 Minuten lang kräftig gerührt. Die Suspension wurde filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet wurde, um 185 mg rohes Kupplungsprodukt zu ergeben. Das obige Produkt wurde in einer minimalen Menge EtOAc gelöst, und die Lösung wurde auf -10ºC abgekühlt. Durch die kalte Lösung wurde etwa 5 Minuten lang HCl-Gas geleitet, und sie wurde in der Kälte weitere 20 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde aus dem Kühlbad entfernt und mit Argon gespült. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration isoliert wurde. Der Feststoff wurde beim Einwirken von Luft extrem klebrig und wurde erneut in EtOAc gelöst und über wasserfr. MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde zu einem nicht ganz weißen Öl/Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präp. Umkehrphasen-LC gereinigt, und die reinen Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet. Die Gefriertrocknung ergab 21-1 als ein flockiges weißes amorphes Pulver, das laut HPLC eine 1 : 1-Diastereomerenmischung am Phenylglycin-Zentrum war. Anal. (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2;·1,30TFA·0,10H&sub2;O), CHN. Massenspektr.: M+ = 450.
- Eine Lösung von 50,00 mg (0,11 mmol) D-Cyclohexylglycin-Pro- N-(2,5-dichlor)benzylamid-HCl, 21,40 mg (0,11 mmol) alpha-Brom-N,N- diethylacetamid und 38,20 ml (0,22 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml wasserfr. DMF wurde in einer Argonatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die HPLC zeigte, daß die Reaktion nur zu etwa 50% beendet war, so daß weitere 0,50 Äquivalente des Bromids hinzugegeben wurden und die Reaktion etwa 4 Stunden lang auf 60C erwärmt wurde, Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und das rohe braune Ölprodukt durch präp. Umkehrphasen-LC gereinigt. Reine Produktfraktionen wurden vereint und gefriergetrocknet, um 22-1 als ein klebriges weißes amorphes Pulver zu ergeben. Anal. (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub9;O&sub3;Cl&sub2;1,65TFA·0,65H&sub2;O), CHN, Massenspektr.: M+ = 525.
- Eine Lösung von 199,00 mg (0,77 mmol) Boc-D-cyclohexylglycin, 250,00 mg (0,77 mmol) Prolin-N-(2,5-dichlor)benzylamid, 163,00 mg (0,85 mmol) EDC, 115,00 mg (0,85 mmol) HOBT und 237,00 ml (1,70 mmol) Triethylamin in 5 ml wasserfr. DMF wurde 18 Stunden lang in einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde mit dem 3fachen ihres Volumens wäßr. 10%iger Citronensäure verdünnt und die resultierende Suspension bei Raumtemperatur etwa 90 Minuten lang kräftig gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der weiße Feststoff im Vakuum getrocknet, um 321 mg des rohen Kupplungsprodukts zu ergeben. Das Kupplungsprodukt wurde in einer minimalen Menge EtOAc gelöst, wobei eine kleine Menge CHCl&sub3; hinzugegeben wurde, um die Auflösung des Materials zu unterstützen. Die Reaktion wurde auf -10ºC abgekühlt, und man leitete etwa 10 Minuten lang HCl-Gas hindurch. Die kalte Lösung wurde weitere 30 Minuten gerührt und das Bad entfernt. Die Reaktion wurde mit Argon gespült, was einen Niederschlag ergab. Die Filtration und das Trocknen im Vakuum ergaben 23-1 als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. = 198- 201ºC. Anal. (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;Cl&sub2;·HCl·1,05H&sub2;O·1,25CHCl&sub3;), CHN. Massenspektr.: M+ = 426.
- Eine gekühlte Suspension von 250,00 mg (0,43 mmol) 1-1 in Dichlormethan wird mit drei Äquivalenten Triethylamin behandelt. Man läßt die Reaktion innerhalb von 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und engt sie ein und chromatographiert sie mittels präparativer DC. Das Produkt wird in Acetonitril gelöst, das 2 Äquivalente Pyrrolidin enthält. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion eingeengt und 24-1 durch präparative HPLC gereinigt und als das Trifluoressigsäuresalz isoliert. Massenspektr.: M&spplus; = 657/659.
- pNO&sub2;-Benzophenonpolystyroloxim (0,5 mg/g, 1% vernetzt, 2,0 g) wird mit BocProOH in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur aufgeschlämmt und die Suspension mit 4 ml einer 0,5M Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in CH&sub2;Cl&sub2; behandelt. Die Mischung wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert. Das Harz wird abwechselnd mit CH&sub2;Cl&sub2; und Ethylacetat gewaschen und sauggetrocknet.
- Das Harz wird in einer Mischung aus 15 ml Trifluoressigsäure und 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur suspendiert und filtriert. Das Harz wird abwechselnd in CH&sub2;Cl&sub2; und Isopropanol eingetaucht, dann mit Isopropanol und einem Überschuß CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet: 2,0 g.
- Das Harz von Schritt A wird in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert, welches 0,15 ml Triethylamin enthält, und mit einer filtrierten Lösung von Boc-D-β,β-Diphenylalanin (1,02 g) in CH&sub2;Cl&sub2; und 3 ml 0,5M Dicyclohexylcarbodiimid (entfernt Dicyclohexylharnstoff) behandelt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt, dann filtriert und abwechselnd mit Isopropanol und CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und bei 80ºC im Vakuum getrocknet. Die Aminosäurenanalyse des getrockneten Harzes ergab 214,8 mMol/g Pro und eine im wesentlichen gleiche Menge D-β,β-Diphenyl-Ala (nach der Standard-Hydrolyse).
- Ein 10-uMol-Äquivalent des Harzes aus Schritt B wird mit 2 ml CH&sub2;Cl&sub2;, das ein Amin, vorzugsweise ein Benzylamin (10-13 uMol oder dessen HCl-Salz und 100 uMol Triethylamin), enthält, 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat durch HPLC analysiert, um die Gegenwart von Boc- Dipeptidamid und nichtreagiertem Amin in konstantem Verhältnis zu zeigen. Die Filtrate werden unter Hochvakuum eingeengt und die Rückstände mit 10-20% Trifluoressigsäure in CH&sub2;Cl&sub2; 12 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischungen werden in einem Stickstoffstrom oder unter Vakuum eingedampft und die Rückstände in DMSO-Wasser-Gemischen für den Bioassay als Thrombininhibitoren aufgenommen.
- Eine Lösung von 8,0 g (31,0 mmol) Boc-D-Cyclohexylglycin und 5,8 g (35 mmol) Prolinmethylester-HCl-Salz in 100 ml wasserfr. DMF, vermischt mit 5,8 g (37,2 mmol) HOBt, mit dem pH-Wert mit N-Methylmorpholin auf 7-8 eingestellt (mit angefeuchtetem pH-Papier mit engem Bereich), wurde mit 7,9 g (40,3 mmol) EDC behandelt und 18 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde Wasser (10 ml) zugegeben, die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und mit 400 ml EtOAc und 200 ml H&sub2;O aufgetrennt, mit verd. NaHCO&sub3;, H&sub2;O, verd. KHSO&sub4; und zweimal mit 50%igem gesätt. NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Rohmaterial wurde auf 300 g Kieselgel in 1 : 1 (Vol./Vol.) EtOAc/Hexan chromatographiert, um nach dem Sammeln der Fraktionen das Zwischenprodukt 26-1 zu ergeben.
- 26-1 (9,20 g) wurde in 90 ml THF gelöst, wobei 50 ml H&sub2;O zugegeben wurde, gefolgt von 21 ml 2,0N LiOH portionsweise innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden. Die Lösung ließ man 20 Stunden lang rühren, und die Reaktion wurde durch Zugabe von verd. KHSO&sub4; bis zur Neutralität, Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aufgearbeitet, um eine dicke Paste zu ergeben, die portionsweise unter Rühren mit 200 ml H&sub2;O versetzt wurde, gefolgt von verd. KHSO&sub4; bis zur sauren Reaktion (pH < 2). Nach 1stündigem Rühren wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, zweimal mit H&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 6,45 g (72% Gesamtausbeute) des intermediären Boc-D-Cyclohexylglycinprolins zu ergeben. Das Eindampfen des Filtrats bis zu einem Volumen von < 100 ml ergab 26-2.
- Eine Lösung von 405 mg (1,15 mmol) 26-2 und 147 mg (0,94 mmol) 2-Hydroxy-5-chlorbenzylamin in 6 ml wasserfr. DMF, vermischt mit 191 mg (1,25 mmol) HOBt, mit dem pH-Wert mit N-Methylmorpholin auf 7-8 eingestellt (mit angefeuchtetem pH-Papier mit engem Bereich), wurde mit 255 mg (1,34 mmol) EDC behandelt und 18 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde Wasser (10 ml) zugegeben, die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und mit EtOAc und H&sub2;O aufgetrennt, mit verd. NaHCO&sub3;, H&sub2;O, verd. KHSO&sub4; und zweimal mit 50%igem gesätt. NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 502 mg des rohen 2- Hydroxy-5-chlorbenzylamids zu ergeben.
- Eine Lösung dieses Materials in 20 ml peroxidfreiem wasserfr. Dioxan wurde mit 0,18 ml (1,55 mmol) Ethylbromacetat und 0,54 g (1,66 mmol) Cs&sub2;CO&sub3; unter einer Stickstoffatmosphäre vermischt, wobei man 20 Stunden lang bei 25ºC rührte. Eine zweite Zugabe von 0,04 ml (0,34 mmol) Ethylbromacetat und 0,15 g (0,18 mmol) Cs&sub2;CO&sub3; brachte die O-Alkylierung zum Abschluß, und das Produkt wurde durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Auftrennen mit EtOAc und H&sub2;O, Waschen mit verd. NaCl, Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Entfernen des Lösungsmittels isoliert, um 26-3 zu ergeben.
- 26-3 (1,04 g) wurde in 30 ml 50%igem THF/H&sub2;O mit 0,8 ml 2,0 N LiOH 20 Stunden lang verseift, gefolgt von der Zugabe von verd. KHSO&sub4; bis zur Neutralität, Eindampfen unter vermindertem Druck zu einem Gummi, Auftrennen mit EtOAc/verd. 111504 und zweimaligem Waschen mit verd. NaCl. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; ergab das Entfernen des Lösungsmittels festes Boc-D-Cyclohexylglycinprolin-N- (2-{O-carboxymethyl}-5-chlor)benzylamid.
- Eine Lösung von 91 mg (0,16 mmol) der obigen Säure und 35 mg (0,43 mmol) Ethylamin-Hydrochlorid in 10 ml wasserfr. DMF, vermischt mit 37 mg (0,24 mmol) HOBt, mit dem pH-Wert mit N-Methylmorpholin auf 7-8 eingestellt (angefeuchtetes pH-Papier mit engem Bereich), wurde mit 58 mg (0,30 mmol) EDC behandelt und 18 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden wurde Wasser (1 ml) zugegeben, die Lösung im Vakuum eingeengt und mit EtOAc und H&sub2;O aufgetrennt, mit verd. NaHCO&sub3;, H&sub2;O, verd. KHSO&sub4; und zweimal mit 50%igem gesätt. NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das rohe Boc-geschützte Ethylamid zu ergeben.
- Dieses Zwischenprodukt wurde in 4 ml 50%igem (Vol./Vol.) TFA/CH&sub2;Cl&sub2; 30 Minuten lang gelöst, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch präparative HPLC (0,1% TFA-100% H&sub2;O/CH&sub3;CN → 50% innerhalb von 30 Minuten) gereinigt, um 26-4 als ein weißes gefriergetrocknetes Pulver zu ergeben. Anal. (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub4;Cl·1,30TFA·0,15 H&sub2;O), CHN. Massenspektr.: M+ = 479.
- Die in den nachfolgenden Tabellen gezeigten Verbindungen sind beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Der mit den speziell aufgeführten Verbindungen zusammenhängende Ki-Wertebereich ist wie folgt dargestellt:
- +++ < 10 nM
- ++ > 10 nM und < 500 nM
- + > 500 nM TABELLE I TABELLE I FORTS. TABELLE I FORTS. TABELLE II TABELLE III TABELLE IV TABELLE IV (FORTS.) TABELLE V
- Ki für den Thrombinbereich ist die Inhibierungskonstante für die getestete Verbindung mit menschlichem Thrombin. Ki für Trypsin ist die Inhibierungskonstante für die getestete Verbindung mit menschlichem Trypsin. Die Geschwindigkeitskonstanten wurden durch Nacharbeiten der folgenden In-vitro-Verfahren ermittelt.
- Assays von menschlichem a-Thrombin und menschlichem Trypsin wurden bei 25ºC in 0,05M TRIS-Puffer pH 7,4, 0,15M NaCl, 0,1% PEG durchgeführt. Trypsin-Assays enthielten auch 1 mM CaCl&sub2;.
- Bei den Assays, bei denen die Hydrolysegeschwindigkeiten eines p-Nitfoanilid(pna)-Substrats bestimmt wurden, wurde ein Thermomax-Plattenlesegerät mit 96 Vertiefungen verwendet, um (bei 405 nm) das zeitabhängige Auftauchen von p-Nitroanilin zu messen. sar-PR-pna (Sarcosin-Pro-Arg-p-Nitroanilid) wurde verwendet, um menschliches a-Thrombin (Km = 125 uM) und menschliches Trypsin (Km = 59 uM) zu untersuchen. Die p-Nitroanilidsubstratkonzentration wurde durch Messungen der Extinktion bei 342 nm unter Verwendung eines Extinktionskoeffizienten von 8270 cm&supmin;¹M&supmin;¹ ermittelt.
- Bei bestimmten Untersuchungen mit wirksamen Inhibitoren (Ki < 10 nM) wo der Thrombin-Inhibierungsgrad hoch war, wurde ein empfindlicherer Aktivitäts-Assay verwendet. Bei diesem Assay wurde die Geschwindigkeit der thrombinkatalysierten Hydrolyse des fluorgenen Substrats Z-GPR-afc (Cbz-Gly-Pro-Arg-7-Amino-4-trifluormethylcumann) (Km = 27 uM) aus der Zunahme der Fluoreszenz bei 500 nm (Anregung bei 400 nm) in Verbindung mit der 7-Amino-4- trifluormethylcumann-Erzeugung bestimmt. Die Konzentrationen der Stammlösungen von Z-GPR-afc wurden durch Messungen der Extinktion bei 380 nm des 7-Amino-4-trifluormethylcumarins, das am Ende der Hydrolyse eines Aliquots der Stammlösung durch Thrombin erzeugt wird, ermittelt.
- Aktivitäts-Assays wurden durch wenigstens zehnfaches Verdünnen einer Stammlösung des Substrats bis zu einer Endkonzentration von ≤0,5 Km in einer Lösung, die Enzym oder mit Inhibitor äquilibriertes Enzym enthielt, durchgeführt. Die Zeiten, die nötig waren, um eine Äquilibrierung zwischen dem Enzym und dem Inhibitor zu erreichen, wurden in Kontrollversuchen ermittelt.
- Die Anfangsgeschwindigkeiten der Produktbildung in Abwesenheit, (V&sub0;) oder Anwesenheit (Vi) von Inhibitor wurden gemessen. Wenn von einer kompetitiven Inhibierung ausgegangen wird und angenommen wird, daß die Einheit vernachlässigbar ist, verglichen mit Km/[S], [I]/e und [I]/e (wobei [S], [I] und e die jeweiligen Gesamtkonzentrationen von Substrat, Inhibitor und Enzym sind), kann die Gleichgewichtskonstante (Ki) für die Dissoziation des Inhibitors von dem Enzym aus der Abhängigkeit von V&sub0;/V&sub1; von [I], die in Gleichung 1 gezeigt ist, erhalten werden.
- V&sub0;/Vi = 1 + [I]/Ki (1)
- Die in diesem Assay gezeigten Aktivitäten zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung therapeutischen Nutzen bei der Behandlung verschiedener Zustände bei Patienten, die an instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, flüchtigen Ischämieattacken, Kammerflimmern, thrombotischem Infarkt, embolischem Infarkt, tiefer Venenthrombose, Verbrauchskoagulopathie und Reokklusion oder Restenose von rekanalisierten Gefäßen leiden, haben.
- Eine Antikoagulantientherapie ist für die Behandlung und Prävention einer Reihe von thrombotischen Zuständen, insbesondere Koronararterien- und zerebrovaskulärer Erkrankung, indiziert. Diejenigen, die auf diesem Gebiet Erfahrung haben, sind sich den Umständen, die eine Antikoagulantientherapie erfordert, klar bewußt. Die Bezeichnung "Patient", die hier verwendet wird, soll Säugetiere, wie z. B. Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, bedeuten.
- Die Thrombin-Inhibierung ist nicht nur bei der Antikoagulantientherapie von Personen mit thrombotischen Zuständen geeignet, sondern eignet sich auch, wann immer die Inhibierung der Blutkoagulation erforderlich ist, wie z. B. um die Koagulation von gelagertem Vollblut zu verhindert und die Koagulation bei anderen biologischen Proben zum Test oder zur Lagerung zu verhindern. Somit können die Thrombin-Inhibitoren zu jedem beliebigen Medium hinzugegeben oder damit in Kontakt gebracht werden, das Thrombin enthält oder von dem vermutet wird, daß es Thrombin enthält, und bei dem es erwünscht ist, daß die Blutkoagulation inhibiert wird, z. B. wenn das Säugetierblut mit Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gefäßtransplantaten, Gefäßstützen, orthopädischen Prothesen, Herzprothesen und extrakorporalen Kreislaufsystemen, in Kontakt gebracht wird.
- Die Thrombin-Inhibitoren der Erfindung können in solchen oralen Formen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit verzögerter und zeitlich festgelegter Abgabe), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen verabreicht werden. Ebenso können sie in intravenöser (sowohl als Bolus als auch als Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Formen verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt sind. Eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge der erwünschten Verbindung kann als ein Antiaggregationsmittel eingesetzt werden. Zur Behandlung von okulärem Fibrinaufbau können die Verbindungen intraokular oder topisch sowie oral oder parenteral verabreicht werden.
- Die Thrombininhibitoren können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats verabreicht werden, welches derart formuliert sein kann, daß eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder -implantate implantiert werden. Die Implantate können inerte Materialien, wie z. B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, zum Beispiel Silastic, Siliconkautschuk oder andere Polymere, die von der Dow-Corning Corporation hergestellt werden, einsetzen.
- Die Thrombin-Inhibitoren können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z. B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
- Die Thrombin-Inhibitoren können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Thrombin- Inhibitoren können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Thrombin-Inhibitoren an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilch- und Polyglycolsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
- Das Dosisregime bei der Verwendung der Thrombin-Inhibitoren wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leber-Funktion des Patienten und der verwendeten speziellen Verbindung oder des verwendeten speziellen Salzes davon. Ein Arzt oder Tierarzt mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten kann leicht die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, zu bekämpfen oder aufzuhalten, ermitteln und verschreiben.
- Orale Dosen der Thrombin-Inhibitoren werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen eingesetzt werden, zwischen etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag und vorzugsweise 1,0-100 mg/kg/Tag und besonders bevorzugt 1-20 mg/kg/Tag liegen. Intravenös wird die bevorzugteste Dosis von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg/Minute bei einer Infusion mit konstanter Rate reichen. Vorteilhafterweise können die Thrombin- Inhibitoren in Teildosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden. Ferner können sie auch in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasalvehikel oder auf transdermalen Wegen verabreicht werden, wobei jene Formen transdermaler Hautpflaster verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind. Zur Verabreichung in der Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung während des Dosisregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
- Zum Beispiel können Oraltabletten hergestellt werden, die den Wirkstoff in einer Menge zwischen 25 und 500 mg, typischerweise zwischen 200 und 250 mg, enthalten. Typischerweise würden einem Patienten, der eine Thrombininhibitorverbindung benötigt, in Abhängigkeit vom Gewicht und Metabolismus des Patienten, zwischen etwa 100 und 1000 mg Wirkstoff pro Tag verabreicht werden. Bei einem Patienten, der 1000 mg pro Tag benötigt, könnten zwei Tabletten mit 250 mg Wirkstoff am Morgen und erneut zwei Tabletten mit 250 mg Wirkstoff am Abend verabreicht werden. Bei einem Patienten, der 500 mg pro Tag benötigt, kann eine Tablette mit 250 mg Wirkstoff am Morgen und erneut eine Tablette mit 250 mg Wirkstoff am Abend verabreicht werden.
- Die Thrombin-Inhibitoren werden typischerweise als Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin gemeinsam als "Träger"-Materialen bezeichnet) vermischt verabreicht, welche im Hinblick auf die vorgesehene Verabreichungsform, d. h. Oraltabletten, Kapseln, Elixiere und Sirupe, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden.
- Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit und Sorbit, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoffkomponenten mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Ethanol, Glycerin und Wasser, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u. a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder beta-Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie z. B. Akazien-, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol und Wachse. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u. a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u. a., ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit und Xanthangummi.
- Die Thrombin-Inhibitoren können auch zusammen mit geeigneten Antikoagulationsmitteln oder Thrombolytika, wie z. B. Plasminogenaktivatoren oder Streptokinase, verabreicht werden, um synergistische Wirkungen bei der Behandlung verschiedener Gefäßpathologien zu erzielen. Zum Beispiel steigern Thrombininhibitoren die Wirkung von gewebeplasminogenaktivator-vermittelter thrombolytischer Reperfusion. Thrombininhibitoren können zuerst im Anschluß an die Thrombusbildung verabreicht werden, und anschließend wird der Gewebeplasminogenaktivator oder ein anderer Plasminogenaktivator verabreicht. Sie können auch mit Heparin, Aspirin oder Warfarin kombiniert werden.
- Tabletten, die 25,0, 50,0 bzw. 100,0 mg der folgenden Wirkverbindungen enthalten, werden wie nachstehend veranschaulicht hergestellt:
- N-[4-(Imidazolyl)methyl]-D-β,β-diphenylala-Pro-N-(2,5-dichlor)benzylamid
- N-[2-(5-Hydroxymethylfuryl)methyl]-D-β,β-diphenylala-Pro-N-(2,5-dichlor)benzylamid
- N-[2-(5-Dimethylaminofuryl)methyl]-D-β,β-diphenylala-Pro-N-(2,5-dichlor)benzylamid
- Die gesamte Wirkverbindung, die Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird dann zu Tabletten verpreßt, die 25,0, 50,0 bzw. 100,0 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
- Eine intravenöse Dosierungsform der oben angegebenen Wirkverbindung wird wie folgt hergestellt:
- Wirkverbindung 0,5-10,0 mg
- Natriumcitrat 5-50 mg
- Citronensäure 1-15 mg
- Natriumchlorid 1-8 mg
- Wasser zur Injektion (USP) q.s. auf 1 l
- Unter Verwendung der obigen Mengen wird die Wirkverbindung bei Raumtemperatur in einer zuvor hergestellten Lösung von Natriumchlorid, Citronensäure und Natriumcitrat in Wasser zur Injektion gelöst (USP, siehe Seite 1636 von United States Pharmacopeia/National Formulary für 1995, veröffentlicht von der United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, Copyright 1994).
Claims (14)
1. Eine Verbindung mit der folgenden Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
ist,
wobei
Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff,
einer heterocyclischen Gruppe, die ein stabiles
5- bis 7gliedriges mono- oder bicyclisches
oder stabiles 7- bis 10gliedriges
bicyclisches heterocyclisches Ringsystem ist, wobei
jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt
sein kann, und die aus Kohlenstoffatomen und
ein bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus N, O und S, besteht,
und wobei die Stickstoff- und Schwefel-
Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein
können und das Stickstoff-Heteroatom
gegebenenfalls quaternisiert sein kann, und wobei
jede bicyclische Gruppe umfaßt ist, bei der
irgendeiner der oben definierten
heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert
ist,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit CH&sub3;
oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
Aryl,
substituiertem Aryl mit ein oder zwei
Substituenten, ausgewählt aus
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Methylendioxy,
Halogen oder
Hydroxy,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
einem C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-carbocyclischen oder -bicyclischen Ring,
oder
Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie
gebunden sind, einen C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylring oder
bilden,
wobei R¹&sup0; H oder -OH ist und
R¹¹ H oder -OCH&sub3; ist, und
X -NHRc oder -OH ist, wobei
R&sup0; ist
Wasserstoff,
-CH&sub3;,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOH,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOR&sup6;, wobei R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CONR&sup7;R&sup8;,
wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
sind,
wobei D 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome
ist, wobei diese unsubstituiert sind
oder beliebige 1, 2, 3 oder 4 davon mit
OH substituiert sind,
-SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-Aryl,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;NH&sub2;,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylring, unsubstituiert oder
substituiert mit -OH, -C(O)OH oder
-C(O)ORd, wobei Rd C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
wobei
Y O oder NH ist,
W C oder N ist,
Z C oder N ist und
R&sup6; -CH&sub2;OH oder -N(CH&sub3;)&sub2; ist, mit der
Maßgabe, daß W und Z nicht gleich sind,
wobei
R&sup7; H oder CH&sub3; ist und
R&sup8; H oder
oder
-SO&sub2;-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;,
wobei R&sup9; H, NH&sub2; oder OH ist,
oder
ist, wobei
B eine Bindung, O, -CH&sub2;-O- oder -O-CH&sub2; ist,
R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R² und R&sup5; nicht beide
Wasserstoff sind,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Halogen,
-COOH,
-OH,
-COOR&sup6;, wobei R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
-CONR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl sind,
-OCH&sub2;CO&sub2;H,
-OCH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,
-OCH&sub2;CO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
-O(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;C(O)NR³R&sup4;, wobei R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder -CH&sub2;CF&sub3; sind,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;OH,
-NHC(O)CH&sub3;,
-NHC(O)CF&sub3;,
-NHC(O) und
-SO&sub2;NH&sub3; und
m 1 oder 2 ist.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
R² -OCH&sub2;C(O) NHR&sup4; ist und
R&sup4; -CH&sub2;CH&sub3;, Cyclopropyl oder -CH&sub2;CF&sub3; ist.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 2 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
X -NHRc oder -OH ist, wobei
Rc ist
Wasserstoff,
-CH&sub3;,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;OH,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOH,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;COOR&sup6;, wobei R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CONR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
wobei D 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome ist, wobei
diese unsubstituiert sind oder beliebige 1, 2, 3
oder 4 davon mit OH substituiert sind,
-SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-Aryl,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;NH&sub2;,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylring, unsubstituiert oder substituiert mit
-OH, -C(O)OH oder -C(O)ORd, wobei Rd C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
wobei
Y O oder NH ist,
W C oder N ist,
Z C oder N ist und
R&sup6; -CH&sub2;OH oder -N(CH&sub3;)&sub2; ist, mit der Maßgabe, daß W
und Z nicht gleich sind,
wobei
R&sup7; H oder CH&sub3; ist und
R&sup8; H oder
ist,
oder
-SO&sub2;-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;-NH-(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;,
wobei R&sup9; H, NH&sub2; oder OH ist,
R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R² und R&sup5; nicht beide
Wasserstoff sind,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Halogen und
-OH.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff,
einer heterocyclischen Gruppe, die ein stabiles 5- bis
7gliedriges mono- oder bicyclisches oder stabiles 7- bis
10gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem
ist, wobei jeder dieser Ringe gesättigt oder ungesättigt
sein kann, und die aus Kohlenstoffatomen und ein bis
drei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und
Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können
und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls
quaternisiert sein kann, und wobei jede bicyclische Gruppe
umfaßt ist, bei der irgendeiner der oben definierten
heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert
ist,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit CH&sub3; oder C&sub3;&submin;&sub7;-
Cycloalkyl,
Phenyl, oder
Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind,
einen Cyclohexylring bilden, und
R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus
Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R² und R&sup5; nicht beide
Wasserstoff sind,
Cl,
-CH&sub3;,
-CH&sub2;CH&sub3;,
-OCH&sub3; und
-OH.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 6 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
R² und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus -OCH&sub3; und -CH&sub3; und
Rc Wasserstoff oder -SO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5; ist.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 6 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 9 mit der folgenden
Struktur:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
Rc Wasserstoff,
SO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5; oder
ist und
Ra und Rb Phenyl sind oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoff,
an den sie gebunden sind, Cyclohexyl bilden.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 10, ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus:
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
enthält.
13. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von
Thrombusbildung, Prävention von Thrombusbildung, Inhibierung von
Thrombin, Inhibierung der Fibrinbildung und Inhibierung der Bildung
von Blutplättchenaggregaten bei einem Säugetier.
14. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei
einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US607695P | 1995-10-24 | 1995-10-24 | |
GBGB9605163.6A GB9605163D0 (en) | 1996-03-12 | 1996-03-12 | Thrombin inhibitors |
US2316496P | 1996-08-05 | 1996-08-05 | |
PCT/US1996/016865 WO1997015190A1 (en) | 1995-10-24 | 1996-10-21 | Thrombin inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69625230D1 DE69625230D1 (de) | 2003-01-16 |
DE69625230T2 true DE69625230T2 (de) | 2003-09-04 |
Family
ID=27268176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69625230T Expired - Fee Related DE69625230T2 (de) | 1995-10-24 | 1996-10-21 | Thrombininhibitoren |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0858262B1 (de) |
JP (1) | JPH11514378A (de) |
AT (1) | ATE228760T1 (de) |
AU (1) | AU709088B2 (de) |
CA (1) | CA2233860A1 (de) |
DE (1) | DE69625230T2 (de) |
ES (1) | ES2186807T3 (de) |
WO (1) | WO1997015190A1 (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
JP2004516286A (ja) * | 2000-12-18 | 2004-06-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用 |
US7144899B2 (en) | 2001-02-09 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
US7084134B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-08-01 | Merk & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
JP2006143667A (ja) * | 2004-11-22 | 2006-06-08 | Ube Ind Ltd | ピペコリン酸アミド誘導体及び抗菌剤 |
CN102464701B (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-21 | 上海医药工业研究院 | 一类新型化合物、其制备方法及用途 |
EP2830624B1 (de) * | 2012-03-28 | 2018-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thrombininhibitoren |
WO2014028318A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thrombin inhibitors |
JP7069295B2 (ja) * | 2017-08-17 | 2022-05-17 | エックスダブリューファルマ リミテッド | 活性酸素種スカベンジャー誘導体の調製および使用 |
WO2019041361A1 (en) | 2017-09-04 | 2019-03-07 | Xw Laboratories, Inc. | PREPARATION AND USE OF A REACTIVE OXYGEN SPECIES TRAPPER |
GB201807014D0 (en) * | 2018-04-30 | 2018-06-13 | Univ Leeds Innovations Ltd | Factor xlla inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58849B1 (en) * | 1984-12-18 | 1993-11-17 | Gruenenthal Chemie | Use of dipeptide derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis |
US4804743A (en) * | 1987-01-29 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Copmany | Proline-containing renin inhibitors |
ZA897514B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
-
1996
- 1996-10-21 JP JP9516702A patent/JPH11514378A/ja active Pending
- 1996-10-21 ES ES96936804T patent/ES2186807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-21 AT AT96936804T patent/ATE228760T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-21 AU AU74634/96A patent/AU709088B2/en not_active Ceased
- 1996-10-21 WO PCT/US1996/016865 patent/WO1997015190A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-21 DE DE69625230T patent/DE69625230T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-21 EP EP96936804A patent/EP0858262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-21 CA CA002233860A patent/CA2233860A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2233860A1 (en) | 1997-05-01 |
AU7463496A (en) | 1997-05-15 |
EP0858262A4 (de) | 1998-12-02 |
AU709088B2 (en) | 1999-08-19 |
EP0858262A1 (de) | 1998-08-19 |
JPH11514378A (ja) | 1999-12-07 |
ATE228760T1 (de) | 2002-12-15 |
DE69625230D1 (de) | 2003-01-16 |
EP0858262B1 (de) | 2002-12-04 |
WO1997015190A1 (en) | 1997-05-01 |
ES2186807T3 (es) | 2003-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69528528T2 (de) | Thrombin-inhibitoren | |
DE69620161T2 (de) | Thrombininhibitoren | |
DE69033038T2 (de) | Zyklische Peptide mit aggregationshemmenden Eigenschaften | |
EP0445796B1 (de) | Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate | |
DE69230013T2 (de) | Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten | |
DE69625691T2 (de) | Verabreichung von peptidylheterocyclen zur behandlung von thrombin in zusammenhang stehenden krankheiten | |
DE69504383T2 (de) | Bisulfit-Additionsverbindungen von Argininaldehyden und ihre Verwendung als Thrombininhibitoren und Antikoagulantien | |
DE69130408T2 (de) | Endothelinantagonistische Peptidderivate | |
DE69919397T2 (de) | Thrombin-inhibitoren | |
DE69125537T2 (de) | Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität | |
DE69132369T4 (de) | Inhibitoren und substrate für thrombin | |
DE69725354T2 (de) | Intermediate zur Herstellung von Thrombininhibitoren als Anticoagulantien | |
DE69431718T2 (de) | Thrombin-inhibitoren | |
DE69719775T2 (de) | Thrombin inhibitoren | |
EP0235692B1 (de) | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP1294742B1 (de) | Urokinase-hemmstoffe | |
DE69625230T2 (de) | Thrombininhibitoren | |
DE69520056T2 (de) | Verbindungen zur Hemmung von Thrombin | |
DE69714222T2 (de) | Serine-protease-inhibitoren | |
EP0508220B1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel | |
DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
US5798377A (en) | Thrombin inhibitors | |
DE10029015A1 (de) | Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa | |
DE69426897T2 (de) | Antithrombotisch wirkende azacycloalkyl-alkanoyl-peptide und-pseudopeptide | |
DE69620627T2 (de) | Polyfluoralkyl-tryptiphan tripeptid thrombin hemmer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |