DE69130408T2 - Endothelinantagonistische Peptidderivate - Google Patents

Endothelinantagonistische Peptidderivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die einen Antagonismus gegenüber einem physiologisch hochaktiven endogenen Peptid, nämlich Endothelin, aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen Antagonismus gegenüber Endothelin und stellen dadurch ein neues therapeutisches Potential bereit, insbesondere für die Behandlung von Hypertonie, Lungenhypertonie, Raynaud-Krankheit, Myokardinfarkt, Angina pectoris, akutem Nierenversagen, Zerebralinfarkt, zerebralem Gefäßspasmus, Arteriosklerose, Asthma, Endotoxin-Schock, Endotoxin-induziertem mehrfachen Organversagen oder disseminierter intravaskulärer Koagulation und/oder Cyclosporin-induziertem Nierenversagen oder Hypertonie.
  • Endothelin ist ein Polypeptid, das aus 21 Aminosäuren zusammengesetzt ist und es wird von vaskulären Endothelzellen des Menschen oder des Schweins hergestellt. Es ist bekannt, daß Endothelin eine starke gefäßverengende Wirkung ausübt, sowie eine anhaltende und stark blutdruckerhöhtende Wirkung. Es ist auch bekannt, daß eine solche Gefäßverengung hervorgerufen wird durch Bindung von Endothelin an seine Rezeptoren auf glatten Gefäßmuskeln (Nature, 332, 411-415 (1988), FEBS Letters, 231, 440-444 (1988) und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875 (1988)).
  • Wie berichtet wurde, sind die Endothelin-Spiegel im Blut von Patienten mit essentieller Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, Lungenhypertonie, Raynaud-Krankheit oder Atheriosklerose, oder in den Spülflüssigkeiten des Atmungstraktes von Patienten mit Asthma deutlich erhöht verglichen mit normalen Spiegeln (Japan. J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990) und The Lancet, ii, 207 (1990) und ii, 747-748 (1989)).
  • Ferner wurde von einer erhöhten Empfindlichkeit zerebraler Blutgefäße gegenüber Endothelin in einem experimentellen Modell für einen zerebralen Gefäßspasmus (Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol., 1, 73 (1989)) und eine verbesserte Nierenfunktion durch den Endothelin-Antikörper in einem Modell für ein akutes Nierenversagen (J. Clin. Invest., 83, 1872- 1767 (1989)) berichtet. Daher wird Endothelin als einer der Vermittler, die ein akutes Nierenversagen oder einen zerebralen Gefäßspasmus, gefolgt von einer subarachnoidalen Blutung, hervorrufen, angenommen.
  • Ferner wird Endothelin nicht nur von Endothelzellen abgesondert, sondern auch von trachealen Epithelzellen oder von Nierenzellen (FEBS Letters, 255, 129-132 (1989), und FEBS Letters, 249, 42-46 (1989)).
  • Es wurde auch gefunden, daß Endothelin die Abgabe physiologisch aktiver Substanzen, wie Renin, atrial-natriuretisches Peptid, Endothelium-derived Relaxing Factor (EDRF), Thromboxan A&sub2;, Prostacyclin, Noradrenalin, Angiotensin II und Substanz P steuert (Biochem. Biophys. Res. Commun., 157, 1164-1168 (1988); Biochem. Biophys. Res. Commun., 155, 167- 172 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797-9800 (1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89-592 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989), und Neuroscience Letters, 102, 179- 184 (1989)). Ferner ruft Endothelin eine Kontraktion der glatten Muskulatur des gastrointestinalen Traktes hervor sowie der glatten Muskulatur des Uterus (FEBS Letters, 247, 337-340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 228-228 (1988); und Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317-323 (1989)). Ferner wurde gefunden, daß Endothelin eine Vermehrung von vaskulären Zellen der glatten Muskulatur der Ratte fördert, was eine mögliche Relevanz für die arterielle Hypertrophie andeutet (Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989)). Ferner ist es wahrscheinlich, daß Endothelin eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Nervenfunktionen spielt (Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989)), da Endothelin-Rezeptoren in hoher Konzentration nicht nur im peripheren Gewebe, sondern auch im zentralen Nervensystem vorliegen, und die zerebrale Verabreichung von Endothelin eine Verhaltensänderung bei Tieren induziert. Andererseits ist Endotoxin einer der potentiellen Kandidaten, die die Abgabe von Endothelin fördern. Eine bemerkenswerte Erhöhung der Endothelin-Spiegel im Blut oder in der Kulturlösung von Endothelzellen wurde beobachtet, wenn Endotoxin jeweils exogen an Tiere verabreicht wurde, oder den Endothelzellenkulturen zugesetzt wurde. Diese Ergebnisse deuten an, daß Endothelin ein wichtiger Vermittler bei Endotoxin-induzierten Krankheiten ist (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220-1227 (1989); und Acta Physiol. Scand., 137, 317-318 (1989)).
  • Ferner erhöhte Cyclosporin in bemerkenswerter Weise eine Endothelinsekretion, wenn es der Nierenzellkultur (LLC-PK1-Zellen) zugesetzt wurde (Eur. J. Pharmacol., 180, 191-192 (1990)). Ferner wurde eine Verminderung bei der Glomerulären-Filtrationsgeschwindigkeit und eine Erhöhung des Blutdrucks zusammen mit einer bemerkenswerten Erhöhung des Spiegels des zirkulierenden Endothelins beobachtet, wenn Cyclosporin an Ratten verabreicht wurde. Dieses Cyclosporin-induzierte Nierenversagen kann durch die Verabreichung von einem Endothelin-Antikörper unterdrückt werden (Kidney Int., 37, 1487-1491 (1990)). Es wird daher angenommen, daß Endothelin in signifikanter Weise an der Pathogenese von Cyclosporin-induzierten Krankheiten beteiligt ist.
  • Entsprechend wird angenommen, daß Substanzen, die speziell die Bindung von Endothelin an dessen Rezeptor inhibieren, die oben erwähnten verschiedenen physiologischen Aktivitäten von Endothelin antagonistisch beeinflussen und dadurch brauchbar sind als Medizin aus einem breiten Spektrum von Fachgebieten. Über einen solchen hochwirksamen Endothelin- Antagonisten wurde jedoch bisher noch nie berichtet.
  • Endothelin ist eine endogene Substanz, die direkt oder indirekt (durch Steuerung einer Freisetzung von verschiedenen endogenen Substanzen) eine anhaltende Kontraktion vaskulärer oder nicht-vaskulärer glatter Muskulatur induziert, und seine exzessive Herstellung oder exzessive Absonderung wird als eine Möglichkeit bei der Pathogenese von Hypertonie, Lungenhypertonie, Raynaud-Krankheit, Bronchialasthma, akutem Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, zerebralem Gefaßspasmus und Zerebralinfarkt, angenommen. Ferner wurde vorgeschlagen, daß Endothelin als wichtiger Vermittler dient, der bei Krankheiten, wie einem Endotoxin-Schock, einem Endotoxin-induzierten mehrfachen Organversagen oder einer disseminierten intravaskulären Koagulation und/oder an einem Cyclosporin-induzierten Nierenversagen oder Hypertonie beteiligt ist. Entsprechend ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Therapeutika für die Behandlung der oben erwähnten unterschiedlichen Krankheiten durch Erfindung eines Endothelin-Antagonisten bereitzustellen.
  • Um die oben erwähnten Probleme zu lösen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Peptidderivate synthetisiert und ihre endothelinantagonistischen Aktivitäten untersucht, und als Ergebnis gefunden, daß neuartige Peptidderivate der folgenden Formel (I) starke endothelinantagonistische Aktivitäten aufweisen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Entdeckung vollendet. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Peptidderivat, das in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert wird, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit. Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel, das das erfindungsgemäße Peptidderivat als aktiven Bestandteil enthält, bereit. Ein Verfahren zur Herstellung eines in Anspruch 1 definierten Peptidderivats wird auch bereitgestellt, wobei dieses Verfahren umfaßt eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) oder deren geschützte Verbindung:
  • wobei A¹, B, R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind und Q für eine Hydroxylgruppe oder eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (X), deren geschützte Verbindung oder deren Salz:
  • H-A² (X)
  • wobei A² wie oben definiert ist, unter Verwendung erforderlichenfalls eines Kondensiermittels, oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) oder deren geschützte Verbindung:
  • wobei A¹, B, R³ und Q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XII), deren geschützte Verbindung oder deren Salze.
  • wobei A², R&sup4;, R&sup5; und X² wie oben definiert sind, unter Verwendung erforderlichenfalls eines Kondensiermittels, um ein Peptidderivat zu schaffen, wobei eine N-terminale Aminogruppe, eine oder mehrere funktionelle Seitenkettengruppen und/oder eine C-terminale Carboxylgruppe geschützt sein können; Unterwerfung des Peptidderivats erforderlichenfalls mindestens einer Reaktion, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 1) Entfernung einer oder mehrerer Seitenketten- und/oder C-terminaler Schutzgruppen, 2) Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Aryloxycarbonylierung, Carbamoylierung oder Thiocarbamoylierung einer N-terminalen α-Aminogruppe nach Entfernen einer N-terminalen α-Amino-Schutzgruppe, 3) Formylierung in der Position 1 oder Oxidation in der Position 2 des Indolrings in einem Tryptophanylrest, 4) Umwandlung eines Serylrests in einen Dehydroalanylrest, und 5) Kondensation einer C-terminalen Carboxylgruppe mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin oder einem Alkan- oder Arensulfonamid, und ferner gegebenenfalls Durchführung der Umsetzung zu einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz.
  • Ferner wird ein Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, Lungenhypertonie, Raynaud- Krankheit, akutem Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Zerebralinfarkt, zerebralem Gefaßspasmus, Arteriosklerose, Asthma, Endotoxin-Schock, Endotoxin-induziertem mehrfachen Organversagen oder disseminierter intravaskulärer Koagulation und/oder Cyclosporin-induziertem Nierenversagen oder Hypertonie bereitgestellt, das ein Peptidderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
  • In den anliegenden Zeichnungen:
  • Fig. 1 zeigt die Aktivitäten von Verbindung 50 (O) gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Herzarterien vom Schwein verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 2 zeigt die Aktivitäten von Verbindung 93 (O) gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Herzarterien vom Schwein verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 3 zeigt die Aktivitäten von Verbindung 121 (O) gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Herzarterien vom Schwein verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 4 zeigt die Aktivitäten von Verbindung 50 (O) gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Meerschweinchen-Trachea verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 5 zeigt die Aktivitäten von Verbindung 93 (O) gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Meerschweinchen-Trachea verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 6 zeigt die Aktivitäten von Verbindung 121 (O) gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Meerschweinchen-Trachea verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 7 zeigt die Wirkungen von Verbindung 48 (O) gegenüber dem erhöhten Perfusionsdruck, der durch Endothelin in einem isolierten Rattenherzen induziert wird, verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Fig. 8 zeigt die Wirkungen von Verbindung 50 (O) gegenüber dem erhöhten Perfusionsdruck, der durch Endothelin in einem isolierten Rattenherzen induziert wird, verglichen mit dem Fall, bei dem kein Arzneimittel vorliegt ( ).
  • Jetzt wird die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten anhand der bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
  • Die Definitionen verschiedener Begriffe, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden jetzt erklärt.
  • In dieser Beschreibung bedeutet eine Niederalkylgruppe eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1-Methylbutyl- 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-2-methylpropyl- oder 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe.
  • Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder Cyclononylgruppe.
  • Die Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkyloxycarbonylgruppe mit einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec-Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl-, Neopentyloxycarbonyl-, tert-Pentyloxycarbonyl- oder Hexyloxycarbonylgruppe.
  • Die Niederalkinylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3- Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl-, 1-Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 4-Pentinyl-, 3-Methyl- 1-butinyl-, 2-Methyl-3-butinyl-, 1-Methyl-2-butinyl-, 1-Methyl-3-butinyl, 1,1-Dimethyl-2- propinyl-, 1-Hexinyl-, 2-Hexinyl-, 3-Hexinyl-, 4-Hexinyl- oder 5-Hexinylgruppe. Das Halogenatom bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Die Niederalkoxygruppe bedeutet eine Alkyloxygruppe mit einer linearen oder verzweigten Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Neopentyloxy-, tert-Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe.
  • Um diese Erfindung noch spezieller zu offenbaren, werden verschiedene Symbole, die in Formel (I) verwendet werden, in Einzelheiten durch Angabe von Beispielen erklärt. Bei A¹ bedeutet R¹¹ eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkylgruppe, die mit einer Cycloalkylgruppe substituiert ist, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p- (wobei Ar¹ und p wie oben definiert sind), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3- Dithiol-2-yliden(Niederalkoxycarbonyl)methylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1,1-Dimethylbutyl- und 1-Ethyl-1-methylpropylgruppen. Beispiele ftir die Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- und Cyclononylgruppen. Beispiele für Niederalkylgruppen, die mit einer Cycloalkylgruppe substituiert sind, sind Cyclopropylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 1-Cyclopropylpropyl-, 2-Cyclopropylpropyl-, 3-Cyclopropylpropyl-, Cyclopentylmethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 1 -Cyclopentylpropyl- 2-Cyclopentylpropyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, Cyclohexylmethyl-, 1-Cyclohexylethyl-, 2- Cyclohexylethyl-, 1-Cyclohexylpropyl-, 2-Cyclohexypropyl-, 3-Cyclohexylpropyl-, Cycloheptylmethyl-, 1-Cycloheptylethyl-, 1-Cycloheptylpropyl, 1-Cyclopropyl-1-methylethyl-, 1- Cyclobutyl-1-methylethyl-, 1-Cyclopentyl-1-methylethyl- und 1-Cyclohexyl-1-methylethylgruppen. Beispiele der Gruppe, die von Formel Ar¹-(CH&sub2;)p)- dargestellt wird, sind Phenyl-, 2- Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Benzyl-, 2-Furylmethyl-, 3-Furylmethyl-, 2- Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-(2-Furyl)ethyl-, 2-(3-Furyl)ethyl-, 2-(2- Thienyl)ethyl- und 2-(3-Thienyl)ethylgruppen. Beispiele für die 1,3-Dithiol-2-yliden- (Niederalkoxycarbonyl)methylgruppe sind 1,3-Dithiol-2-yliden(methoxycarbonyl)methyl, 1,3-Dithiol-2-yliden(ethoxycarbonyl)methyl-, 1,3-Dithiol-2-yliden(propoxycarbönyl)methyl-, 1,3-Dithiol-2-yliden(isopropoxycarbonyl)methyl-, 1,3-Dithiol-2-yliden(butoxycarbonyl)- methyl- und 1,3-Dithiol-2-yliden(tert-butoxycarbonyl)methylgruppen.
  • In A¹ bedeutet R¹² eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylniederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl- Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyltert-Pentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl- und 1,1,2-Trimethylpropylgruppen. Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- und Cyclononylgruppen. Beispiele für die Cycloalkylniederalkylgruppe sind Cyclopropylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 1-Cyclopropyl-1-methylethyl-, Cyclobutylmethyl-, 1-Cyclobutylethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, 1- Cyclobutyl-1-methylethyl-, Cyclopentylmethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 1- Cyclopentyl-1-methylethyl-, 1-Cyclohexylmethyl-, 1-Cyclohexylethyl-, 1-Cyclohexyl-1- methylethyl-, 1-Cycloheptylmethyl-, 1-Cycloheptylethyl-, 1-Cyclooctylmethyl- und 1-Cyclooctylethylgruppen.
  • In A¹ bedeutet R¹³ eine Niederalkylgruppe, die mit einer Niederalkoxycarbonylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Niederalkinylgruppe, einer 1-Adamantylgruppe, einer Pyrrolidinogruppe, einer Piperidinogruppe, einer Perhydroazepin-1-ylgruppe, einer Perhydroazocin-1- ylgruppe, einer Perhydroazonin-1-ylgruppe oder einer Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)q- (wobei Ar² und q wie oben definiert sind) substituiert sein kann; oder eine Gruppe, die zusammen mit R¹&sup4; und dem benachbarten Stickstoffatom eine der im folgenden erwähnten heterocyclischen Gruppen bildet. Beispiele der Niederalkylgruppe, die mit einer Niederalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1-Ethyl-1-methylpropyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, Methoxycarbonylmethyl-, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2- (Methoxycarbonyl)ethyl-, 1-(Methoxycarbonyl)propyl-, 2-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3- (methoxycarbonyl)propyl-, 1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl-, 2-Methoxycarbonyl-1- methylethyl-, 1,1-Dimethyl-2-(methoxycarbonyl)ethyl-, 1-Methoxycarbonylmethyl-1-methylpropyl-, Ethoxycarboriylmethyl-, 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 1- Ethoxycarbonyl-1-methylethyl und 1-Ethoxycarbonyl-1-methylpropylgruppen. Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen. Beispiele für die Niederalkinylgruppe sind 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1,1- Dimethyl-2-propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1,1-Dimethyl-2-butinyl-, 1,1- Dimethyl-3-butinyl- und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinylgruppen. Beispiele für die Gruppe, die von der Formel Ar²-(CH&sub2;)q- dargestellt wird, sind Phenyl-, 2-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 2-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 2-Propylphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2-Ethoxyphenyl-, 2-Propoxyphenyl-, 2-Isopropoxyphenyl-, 2-tert-Butoxyphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 3-Propylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3-Ethoxyphenyl-, 3-Propoxyphenyl-, 3-Isopropoxyphenyl-, 3- tert-Butoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4- Propylphenyl-, 4-Isopropylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 4-tert-Butoxyphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2,6-Dibromphenyl-, 2,6- Dimethylphenyl-, 2,6-Diethylphenyl-, 2,6-Dipropylphenyl-, 2,6-Diisopropylphenyl-, 2,6- Dimethoxyphenyl-, 2,6-Diethoxyphenyl-, 2,6-Dipropoxyphenyl-, 2,6-Diisopropoxyphenyl-, 2-Chlor-6-isopropylphenyl-, 2-Methoxy-6-methylphenyl-, 2-Methoxy-6-isopropylphenyl-, 2- Isopropoxy-6-isopropylphenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Benzyl-, 2-Furylmethyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl, 2-Phenylethyl-, 2-(2-Furylethyl), 2-(3-Furyl)ethyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl- und 2-(3-Thienyl)ethylgruppen. In Ar¹ bedeutet R¹&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r- (wobei Ar³ und r wie oben definiert sind) substituiert sein kann; oder eine Gruppe, die zusammen mit R¹³ und dem benachbarten Stickstoffatom eine der unten erwähnten heterocyclischen Gruppen bildet. Beispiele für die Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methylethyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl- und 1,1- Dimethyl-2-hydroxyethylgruppen. Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen. Beispiele für die Gruppe, die von der Formel Ar³-(CH&sub2;)r dargestellt wird, sind Benzyl-, 2-Furylmethyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-(2-Furyl)ethyl-, 2-(3- Furyl)ethyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl- und 2-(3-Thienyl)ethylgruppen.
  • In A¹ können R¹³ und R¹&sup4; auch zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- bis 9- gliedrige Stickstoff-enthaltende gestättigte heterocyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoff atomen bilden. Unter den Methylengruppen, die den Heterozyklus bilden, kann eine optionale Methylengruppe, die nicht dem obigen Stickstoffatom benachbart ist, ersetzt sein durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;- (wobei R¹&sup5; eine Niederalkylgruppe ist), sowie ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des Heterozyklus können unabhängig voneinander durch eine Hydroxylgruppe und/oder eine Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ersetzt sein, und ferner können zwei benachbarte Kohlenstoffatome im Heterozyklus eine Doppelbindung oder einen annellierten Benzolring bilden. Beispiele für die heterocyclischen Gruppe sind Pyrrolidino-, Piperidino-, Perhydroazepin-1-yl-, Perhydroazocin-1-yl-, Perhydroazonin-1-yl-, 1,3- Thiazolidin-1-yl-, Indolin-1-yl-, Isoindolin-2-yl-, 3-Pyrolin-1-yl-, 1,5-Dihydro-2H-pyrrol-1- yl-, Morpholino-, Perhydro- 1,4-thiadin-4-yl-, Perhydro-4-niederalkyl-1,4-diadin-1-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-1-yl-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl-, Perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-, Perhydro-1,4- thiazepin-4-yl-, Perhydro-4-niederalkyl-1,4-diazepin-1-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzazepin- 1-yl-, 2,3,4,5-Tetrahydro-2-benzazepin-2-yl-, 1,2,4,5-Tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, 2,3,4,5- Tetrahydro-1H-azepin-1-yl-, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin-1-yl-, 1,3,4,7-Tetrahydro-2Hazepin-1-yl-, Perhydro-1,4-oxazocin-4-yl-, Perhydro-1,4-thiazocin-4-yl-, Perhydro-4-niederalkyl-1,4-diazocin-1-yl-, 1, 2,3,4,5,6-Hexahydro-1-benzazocin-1-yl-, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2- benzazocin-2-yl-, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro- 3-benzazocin-3-yl-, 1,2,3,4,5,6-Hexyhydroazocin-1- yl-, 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-1-yl- und 1,2,3,4,5,8-Hexahydroazocin-1-ylgruppen oder die oben erwähnten heterocyclischen Gruppen, wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des Heterozyklus unabhängig voneinander durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein können und/oder durch eine Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann. Beispiele für die Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2- Hydroxyethyl-, 1-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1- methylethyl-, 1-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 1- Hydroxy-1-methylpropyl-, 1-Hydroxy-2-methylpropyl-, 2-Hydroxy-2-methylpropyl-, 2- Hydroxy-1-methylpropyl-, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl-, 3-Hydroxy-2-methylpropyl- und 3- Hydroxy-1-methylpropylgruppen. R¹&sup5; bedeutet eine Niederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- oder tert-Butylgruppe. R¹&sup6; in Formel (II) bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und tert-Butylgruppen. Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Beispiele für die Niederalkylgruppe, für die R¹&sup7; und R¹&sup8; in Formel (II) steht, sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, und tert-Butylgruppen.
  • R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • R³ bedeutet eine Niederalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- oder tert-Pentylgruppe.
  • R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Bei R&sup5; sind Beispiele für die Indolylmethylgruppe, bei der der Indolring in der Position 1 mit einer Gruppe der Formel R&sup5;¹-CO-(CH&sub2;)s- (wobei R&sup5;¹ und s wie oben definiert sind) oder mit einer Gruppe der Formel (R&sup5;²O)&sub2;P(Q=O)-(CH&sub2;)t- (wobei R&sup5;² und t wie oben definiert sind) substituiert ist, (1-Formyl-3-indolyl)methyl-, (1-Acetyl-3-indolyl)methyl-, (1-Methoxycarbonyl-3-indolyl)methyl-, (1-Ethoxycarbonyl-3-indolyl)methyl-, (1-Propoxycarbonyl-3- indolyl)methyl-, (1-tert-Butoxycarbonyl-3-indolyl)methyl-, (1-Benzyloxycarbonyl-3- indolyl)methyl-, (1-Carbamoyl-3-indolyl)methyl-, (1-Methylcarbamoyl-3-indolyl)methyl-, (1- Ethylcarbamoyl-3-indolyl)methyl-, (1-Formylmethyl-3-indolyl)methyl-, {1-(2-Oxopropyl)-3- indolyl}methyl-, (1-Carboxymethyl-3-indolyl)methyl-, (1-Methoxycarbonylmethyl-3- indolyl)methyl-, (1-Ethoxycarbonylmethyl-3-indolyl)methyl-, (1-tert-Butoxycarbonylmethyl- 3-indolyl)methyl-, (1-Benzyloxycarbonylmethyl-3-indolyl)methyl-, (1-Carbamoylmethyl-3- indolyl)methyl-, (1-Methylcarbamoylmethyl-3-indolyl)methyl-, (1-Ethylcarbamoylmethyl-3- indolyl)methyl-, {1-(2-Formylethyl)-3-indolyl}methyl-, {1-(2-Carboxyethyl)-3- indolyl}methyl-, (1-Phosphono-3-indolyl)methyl-, (1-Dimethoxyphosphoryl-3- indolyl)methyl-, (1-Diethoxyphosphoryl-3-indolyl)methyl-, (1-Phosphonomethyl-3- indolyl)methyl-, (1-Dimethoxyphosphorylmethyl-3-indolyl)methyl-, (1-Diethoxyphosphorylmethyl-3-indolyl)methyl- und {1-(2-Phosphonoethyl)-3-indolyl}methylgruppen. Bei R&sup5; sind Beispiele für die Benzylgruppe, bei der ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring mit einer Gruppe der Formel R&sup5;³O-CO-(CH&sub2;)u- (wobei R&sup5;³ und u wie oben definiert sind) ersetzt sein kann, Benzyl-, 2-Carboxyphenylmethyl-, 3-Carboxyphenylmethyl-, 4-Carboxyphenylmethyl-, 2-Methoxycarbonylphenylmethyl-, 3-Methoxycarbonylphenylmethyl-, 4- Methoxycarbonylphnylmethyl-, 2-Ethoxycarbonylphenylmethyl-, 3-Ethoxycarbonylphenylmethyl-, 4-Ethoxycarbonylphenylmethylgruppen, und Beispiele für die Benzylgruppe, bei der ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring mit Hydroxylgruppe(n) oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring mit einer Hydroxylgruppe und einer Sulfogruppe ersetzt sind, sind 2-Hydroxyphenylmethyl-, 3-Hydroxyphenylmethyl-, 4- Hydroxyphenylmethyl-, 2-Hydroxy-3-sulfophenylmethyl-, 3-Hydroxy-2-sulfophenylmethyl-, 4-Hydroxy-3-sulfophenylmethyl-, 2,3-Dihydroxyphenylmethyl-, 2,4-Dihydroxyphenylmethyl-, 2,5-Dihydroxyphenylmethyl-, 2,6-Dihydroxyphenylmethyl-, 3,4-Dihydroxyphenylmethyl- und 3,5-Dihydroxyphenylmethylgruppen. R&sup6;¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, oder es steht zusammen mit R&sup7;¹ für eine Methylengruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl- und Ethylgruppen.
  • R&sup7;¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Phenylniederalkylgruppe, wobei ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring durch eine Hydroxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe ersetzt sein kann, eine Thienylniederalkylgruppe, eine Thiazolylniederalkylgruppe, eine 4-Imidazolylmethylgruppe, eine (Niederalkyl-subsituierte-4-imidazolyl)methylthiomethylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, eine Carbamoylniederalkylgruppe, oder eine N-Benzyloxycarbonyl-ω-aminolineareniederalkylgruppe; oder es steht zusammen mit R&sup6;¹ für eine Methylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, sind Methyl-, Ethyl-, Propoyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methylethyl-, 2-Hydroxy-1-methylethyl-, 1-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy-1-methylpropyl- und 2- Hydroxy-1-methylpropylgruppen. Beispiele für die Phenylniederalkylgruppe, bei der ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring durch eine Hydroxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe ersetzt sein kann, sind Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 1-Methyl-2-phenylethyl-, 1-Phenylbutyl-, 2-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Phenyl-2-methylpropyl-, 2-Phenyl-1-methylpropyl-, 2-Hydroxyphenylmethyl-, 3-Hydroxyphenylmethyl-, 4-Hydroxyphenylmethyl-, 2-Benzyloxyphenylmethyl-, 3-Benzyloxyphenylmethyl-, 4-Benzyloxyphenylmethyl-, 1-(2-Hydroxyphenyl)ethyl-, 1-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-, 1-(4-Hydroxyphenyl)ethyl-, 1-(2- Benzyloxyphenyl)ethyl-, 1-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl-, 1-(3-Benzyloxyphenyl)ethyl-, 1-(4- Benzyloxyphenyl)ethyl-, 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl-, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl-, 2-(4- Hydroxyphenyl)ethyl-, 2-(2-Benzyloxyphenyl)ethyl-, 2-(3-Benzyloxyphenyl)ethyl- und 2-(4- Benzyloxyphenyl)ethylgruppen. Beispiele für die Niederalkylgruppe, die mit einer Thiazolylgruppe substituiert ist, sind 2-Thiazolylmethyl-, 4-Thiazolylmethyl-, 5-Thiazolylmethyl-, 2- (2-Thiazolyl)ethyl-, 2-(4-Thiazolyl)ethyl- und 2-(5-Thiazolyl)ethylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe, die mit einer Thienylgruppe substituiert ist, sind 2-Thienylmethyl-, 3- Thienylmethyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl- und 2-(3-Thienyl)ethylgruppe. Beispiele für die (Niederalkyl-subsituierte-4-imidazlolyl)methylthiomethylgruppe sind (5-Methyl-4-imidazolyl)methylthiomethyl-, (5-Ethyl-4-imidazolyl)methylthiomethyl-, (5-Propyl-4-imidazolyl)methylthiomethyl-, (5-Isopropyl-4-imidazolyl)methylthiomethyl-, (2-Methyl-4-imidazolyl)methylthiomethyl-, (2-Ethyl-4-imidazolyl)methylthiomethyl-, (2-Propyl-4-imidazo lyl)methylthiomethyl- und (2-Isopropyl-4-imidazolyl)methylthiomethylgruppen. Beispiele für die Carbamoylniederalkylgruppe sind Carbamoylmethyl-, 1-Carbamoylethyl-, 2-Carbamoylethyl-, 1-Carbamoylpropyl-, 2-Carbamoylpropyl-, 3-Carbamoylpropyl-, 1-Carbamoyl-1- methylethyl-, 2-Carbamoyl-1-methylethyl-, 2-Carbamoyl-1-methylethyl-, 1-Carbamoylbutyl-, 2-Carbamoylbutyl-, 3-Carbamoylbutyl-, 4-Carbamoylbutyl-, 1-Carbamoyl-1-methylpropyl- und 1-Methyl-2-carbamoylpropylgruppen. Beispiele für die N-Benzyloxycarbonyl-ω-aminolineareniederalkylgruppe sind N-Benzyloxycarbonylaminomethyl-, N-Benzyloxycarbonyl-2- aminoethyl-, N-Benzyloxycarbonyl-3-aminopropyl-, N-Benzyloxycarbonyl-4-aminobutyl-, N- Benzyloxycarbonyl-5-aminopentyl- und N-Benzyloxycarbonyl-6-aminohexylgruppen.
  • R&sup6;² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe, oder es bildet zusammen mit R&sup8; eine Einfachbindung.
  • R&sup7;² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, ein Benzylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl- und Hexylgruppen.
  • R&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe oder es bildet zusammen mit R&sup6;² eine Einfachbindung. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl- und Ethylgruppen, und Beispiele für die Niederalkoxygruppe sind Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • R&sup9;¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Benzylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec- Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppen.
  • R&sup9;² bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, wobei ein bis fünf optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen, Beispiele für die Niederalkylsulfonylgruppe sind Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl- und Propylsulfonylgruppen, und Beispiele für die Phenylsulfonylgruppe, bei der ein bis fünf optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, sind Phenylsulfonyl-, p-Tolylsulfonyl-, 2,4,6-Trimethylphenylsulfonyl-, 2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl- und 2,3,4,5,6-Pentafluorphenylsulfonylgruppen.
  • R&sup9;³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe. Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen.
  • R&sup6;³ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Carboxyniederalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar&sup4;-(CH&sub2;)w (wobei Ar&sup4; und w wie oben definiert sind). Beispiele für die Niederalkylgruppe sind Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen, Beispiele für die Carboxyniederalkylgruppe sind Carboxymethyl- und 2-Carboxyethylgruppen, und Beispiele für die Gruppe der Formel Ar&sup4;-(CH&sub2;)w- sind Benzyl-, 2-Furylmethyl-, 3-Furylmethyl-, 2- Thienylmethyl- und 3-Thienylmethylgruppen.
  • Jetzt werden die Bedeutungen von verschiedenen Abkürzungen, die in dieser Beschreibung verwendet werden, angegeben. Die Abkürzungen, die Aminosäuren und deren Schutzgruppen betreffen, sind im Einklang mit den Empfehlungen der IUPAC-IUB-Kommission für biochemische Nomenklatur (Biochemistry, 11, 1726 (1972)) und dem allgemeinen Gebrauch.
  • DAla D-Alanin
  • βAla β-Alanin
  • DβAba (R)-3-Aminobutansäure
  • DβAba-ONBu&sub4; Tetrabutylammonium-(R)-3-aminobutanoat
  • DAps-ONa Natrium-(R)-2-aminopropänsulfonat
  • Asp L-Asparaginsäure
  • DAsp D-Asparaginsäure
  • DAsn D-Asparagin
  • Aib 2-Amino-2-methylpropionsäure
  • Ams Aminomethansulfonsäure
  • Ams-ONa Natriurnaminomethansulfonat
  • DCys D-Cystein
  • Dha Dehydroalanin
  • DGln D-Glutamin
  • Gly Glycin
  • DHis D-Histidin
  • Ile L-Isoleucin
  • DLIse DL-Isoserin
  • Leu L-Leucin
  • DLys D-Lysin
  • MeLeu N-Methyl-L-leucin
  • DMeTrP N-Methyl-D-tryptophan
  • Nle L-Norleucin
  • DNIe D-Norleucin
  • Nva L-Norvalin
  • DPhe D-Phenylalanin
  • DPhg D-Phenylglycin
  • DLßPhe DL-3-Amino-3-phenylprapionsäure
  • Ser L-Serin
  • DSer D-Serin
  • DLSer DL-Serin
  • Tau 2-Aminoethansulfonsäure
  • Tau-ONa Natrium-2-aminoethansulfonat
  • DLTha DL-3-(2-Thienyl)alanin
  • DThg D-(2-Thienyl)glycin
  • DTrp D-Tryptophan
  • DTrp(CHO) Nin-Formyl-D-tryptophan
  • DLTza DL-3-(2-Thiazolyl)alanin
  • DTyr D-Tyrosin
  • DVal D-Valin
  • Adm 1-Adamantyl
  • Boc tert-Butoxycarbonyl
  • Me Methyl
  • Et, Ethyl
  • iPr Isopropyl
  • Bu Butyl
  • tBu tert-Butyl
  • Ph Phenyl
  • Bzl Benzyl
  • CDI 1,1'-Carbonyldiimidazol
  • DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodümid
  • DIPC N,N'-Diisopropylcarbodiimid
  • DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • NMP N-Methylpyrrolidon
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • EDCI·HCl 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodümidhydrochlorid
  • Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
  • HOBT·H&sub2;O 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Monohydrat
  • Iva Isovaleryl
  • TEA Triethylamin
  • TFA Trifluoressigsäure
  • THF Tetrahydrofuran
  • TosOH p-Toluolsulfonsäure
  • Tos p-Toluolsulfonyl
  • Trt Trytyl
  • Z Benzyloxycarbonyl
  • MOPS 3-Morpholinopropansulfonsäure
  • HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure
  • Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
  • PMSF Phenylmethansulfonylfluorid
  • Jetzt wird das Verfahren zur Herstellung der neuen Peptidderivate der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • Die Peptidderivate der vorliegenden Erfindung können durch Kondensation von Aminosäuren in Lösung oder auf einem festen Träger gemäß herkömmlicher Methoden auf dem Gebiet der Peptid-Chemie hergestellt werden.
    • (a) Flüssigphasensynthese
  • Ein Peptidderivat der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden durch ein Verfahren, bei dem Aminosäuren, aus denen das Zielpeptidderivat aufgebaut ist, eine nach der anderen kondensiert wird, oder nach einem Verfahren, bei dem Kondensationsprodukte von Aminosäuren miteinander weiter kondensiert werden und anschließend, falls erforderlich, eine Cterminale und/oder Seitenkettenschutzgruppe bzw. mehrere davon entfernt werden (Methode 1). Peptidderivate, die nach Methode 1 hergestellt wurden, können, je nachdem wie es der Fall erfordert, umgewandelt werden in andere Peptidderivate der vorliegenden Erfindung durch eine Kombination der folgenden Reaktionen: (1) Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Aryloxycarbonylierung, Carbamoylierung oder Thiocarbamoylierung der N-terminalen α-Aminogruppe nach Entfernen einer N-terminalen Aminoschutzgruppe (Methode 2 und 3), (2) Formylierung in der 1-Position (Methode 4) oder Oxidation in der 2-Position (Methode 6) des Indolrings von Tryptophan, (3) Umwandlung eines Serylrests in ein Dehydroalanylrest (Methode 5), (4) Kondensation der C-terminalen Carboxylgruppe mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin, oder einem Alkan- oder Arensulfonamid. Ferner können diese Peptidderivate, falls erforderlich, in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umgewandelt werden.
  • Jede Methode wird im folgenden in Einzelheiten erklärt.
    • [Methode 1]
  • Methode 1 ist eine herkömmliche synthetische Methode für Peptide, d. h. eine Methode, bei der Aminosäuren eine nach der anderen kondensiert werden, oder eine Methode, bei der Peptidfragmente miteinander kondensiert werden, um ein gewünschtes Peptidderivat herzustellen. Ferner können nach einer Kondensation eine C-terminale und/oder Seitenketten-Schutzgruppe(n) durch eine alkalische Hydrolyse oder katalytische Hydrierung entfernt werden. Eine Kondensation kann gemäß bekannter Methoden durchgeführt werden, wie einer DCC- Methode, einer Azid-Methode, einer Aktivester-Methode oder einer Methode mit einem gemischten Anhydrid (beispielsweise beschrieben von M. Bodansky und M. A. Ondetti in Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; von F. M. Finn und K. Hofmann in The Proteins, Band 2, hg. von H. Henrath und R. L. Hill, Academic Press Inc., New York, 1976; von Noboru Izumiya et al. in Peptide Synthesis, Maruzen, 1975).
  • Beispielsweise kann für den Fall, bei dem eine Kondensation nach einer DCC-Methode durchgeführt wird, eine Nα-derivatisierte Aminosäure oder eine Oα-derivatisierte α- Hydroxyalkansäure der Formel:
  • wobei T für A¹ oder eine α-Amino-Schutzgruppe steht, und A¹, B und R³ wie vorangehend definiert sind, mit einem Kondensationsmittel, wie DCC (oder EDCI·HCl)-HOBT·H&sub2;O in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO, NMP, DMF, THF, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dichlormethan oder Chloroform, bei etwa -40ºC bis Raumtemperatur behandelt werden, und anschließend mit einer Aminosäure der Formel:
  • wobei P¹ für eine α-Carboxyl-Schutzgruppe steht, und R&sup4; und R&sup5; wie vorangehend definiert sind, kondensiert werden, um ein Dipeptidderivat der Formel:
  • zu schaffen, wobei T, B, R³, R&sup4; aund P¹ wie vorangehend definiert sind. Eine N-terminale α- Amino-Schutzgruppe wird gewöhnlich unter den dem Fachmann bekannten Gruppen ausgewählt, beispielsweise unter Schutzgruppen vom Urethan-Typ, wie eine Z-Gruppe, eine Boc- Gruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, während die C-terminale α-Carboxylgruppe gewöhnlich beispielsweise als ein Methylester, ein Ethylester, ein Benzylester oder ein tert-Butylester geschützt ist. Jede Schutzgruppe sollte derart ausgewählt werden, daß sie selektiv nach einer Kondensation entfernt werden kann. Beispielsweise ist es für den Fall, daß die Boc-Gruppe als N-terminale Schutzgruppe ausgewählt wird, bevorzugt, den C-Terminus als Methylgruppe, Ethylgruppe oder Benzylgruppe zu schützen. Eine Boc-Gruppe kann einfach unter Verwendung einer milden Säure, wie TFA, entfernt werden, während die Carboxyl-Schutzgruppen, die oben beschrieben wurden, unter diesen Bedingungen intakt bleiben. Andererseits können Methyl-, Ethyl- oder Benzylester einfach durch eine alkalische Hydrolyse entschützt werden, und ein Benzylester kann ebenfalls durch katalytische Hydrierung entschützt werden, während eine Boc-Gruppe unter diesen Bedingungen intakt bleibt.
  • Für den Fall, daß T für eine α-Amino-Schutzgruppe steht, wird die Gruppe T formal in A¹ umgewandelt durch Entfernung von T aus dem Dipeptidderivat (XV), gefolgt von einer N- Acylierung, N-Alkoxycarbonylierung, N-Aryloxycarbonylierung, N-Carbamoylierung oder N-Thiocarbamoylierung, die unter den Reaktionsbedingungen, die später bei Methode 2 beschrieben werden, durchgeführt wird.
  • Eine C-terminale Schutzgruppe des Dipeptidderivats (XV), das in der oben erwähnten Weise hergestellt wurde, wird jetzt entfernt, und das erhaltene entschützte Peptid wird mit einem Kondensationsmittel (beispielsweise EDCI·HCl-HOBT·H&sub2;O) auf die gleiche Weise wie oben beschrieben behandelt und anschließend mit einer Aminosäure oder einem Peptidderivat, dessen C-terminale Carboxylgruppe geschützt ist, umgesetzt, um ein gewünschtes Peptidderivat zu schaffen.
  • Für den Fall, daß B für -NR²- steht, kann das Dipeptidderivat (XV) mit einer Überschußmenge Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder DMF, bei Raumtemperatur behandelt werden, um das entsprechende Hydrazid zu schaffen, welches in ein gewünschtes Peptidderivat nach einer Azid-Methode umgewandelt werden kann. Das Hydrazid wird zunächst in das entsprechende Azid durch Behandlung mit einem Reagenz, wie einem Niederalkylester der salpetrigen Säure (beispielsweise tert-Butylnitrit oder Isoamylnitrit) oder einem Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure (beispielsweise Natriumnitrit oder Kaliunitrit) in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, umgewandelt (diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, und/oder DMF, THF oder 1,4- Dioxan, bei etwa -60ºC bis -15ºC durchgeführt werden). Anschließend wird das Azid mit einem tertiären Amin, wie TEA, vermischt, sowie mit einem C-terminalen Esterderivat einer Aminosäure oder eines Dipeptids bei -70ºC bis -60ºC, und anschließend bei -20ºC bis Raumtemperatur abreagiert, um ein gewünschtes Peptidderivat zu schaffen. Ein tert-Butylammonium-, Triethylammonium-, Natrium- oder Kaliumsalz einer Aminosäure oder eines Dipeptids kann ebenfalls anstatt des C-terminalen Esterderivats verwendet werden. Im bisher beschriebenen Verfahren wird eine C-terminale Aminosäure oder ein C-terminales Dipeptid am Schluß kondensiert, um ein Zielpeptidderivat zu schaffen. Das alternative Verfahren, bei dem eine N-terminale Aminosäure am Schluß kondensiert wird, um ein Zielprodukt zu schaffen, ist auch möglich.
  • Eine Verbindung der Formel:
  • wobei P² für eine α-Amino-Schutzgruppe steht und R&sup4; und R&sup5; wie vorangehend definiert sind, wird nämlich mit einer Verbindung der Formel (X) oder deren Derivat, dessen Seitenkettenfunktionelle Gruppe, falls erforderlich, geschützt ist, nach einer DCC-Methode oder einer Azid-Methode kondensiert, um ein N-terminal-geschütztes Peptidderivat zu schaffen. Eine geeignete α-Amino-Schutzgruppe kann ausgewählt werden unter den Schutzgruppe vom Urethan-Typ, die oben beschrieben wurden, eine Seitenkettenfunktionelle Gruppe, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, kann als Benzyl- oder tert-Butylether geschützt werden, und eine C-terminale Carboxylgruppe kann als Ester geschützt werden. Für den Fall, daß eine C-terminale Carboxylgruppe als Methyl- oder Ethylester geschützt wird, ist eine Z-Gruppe vorzugsweise eine N-terminale Amino-Schutzgruppe. Eine Z-Gruppe kann einfach entfernt werden durch katalytische Hydrierung, während unter diesen Bedingungen diese C-terminalen Carboxyl-Schutzgruppen intakt bleiben. Als nächstes wird eine N-terminale Amino-Schutzgruppe des Peptidderivats entfernt, und das entschützte Derivat wird mit einer Verbindung der Formel (XI) beispielsweise nach einer DCC-Methode oder einer Azid-Methode kondensiert, um ein Zielpeptidderivat, das in Richtung des N-Terminus verlängert ist, zu schaffen. Ein Peptidderivat der Formel (I), wobei X² für ein Schwefelatom steht, kann hergestellt werden durch eine Kondensation einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X), deren C-terminale Carboxylgruppe geschützt ist, gefolgt von einer Umwandlung der erhaltenen Amidbindung in die Thioamidbindung durch Behandlung mit beispielsweise dem Lawesson-Reagenz, anschließend Kondensierung mit einer Verbindung der Formel (XI) auf die gleiche Weise wie oben beschrieben. Eine C-terminale und/oder Seitenketten-Schutzgruppe eines Peptidderivats, das nach der bisher beschriebenen Methode hergestellt wurde, kann mit einer geeigneten Methode, falls erforderlich, entschützt werden. Beispielsweise kann für den Fall, daß eine Carboxylgruppe als Methyl- oder Ethylester geschützt ist, die Schutzgruppe einfach durch alkalische Hydrolyse entfernt werden, d. h. durch Behandlung mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids, wie NaOH, KOH oder LiOH, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Aceton, 1,4-Dioxan oder DMF, bei 0ºC bis Raumtemperatur. Für den Fall, daß eine Carbonsäure als Benzylester geschützt wird, kann die Schutzgruppe einfach durch eine katalytische Hydrierung entfernt werden, d. h. durch eine Hydrierung bei einem Druck von 1 bis 4 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd-C oder Palladium-Mohr in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, DMF, THF, 1,4-Dioxan oder Essigsäure. Für den Fall, daß eine Hydroxylgruppe als Benzylether geschützt wird, kann die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung auf die gleiche Weise wie oben beschrieben entfernt werden. Für den Fall, daß eine Hydroxylgruppe als tert-Butylether geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer milden Säure, wie TFA, entfernt werden.
    • [Methode 2]
  • Methode 2 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Peptidderivats, das eine Acyl-, eine Alkoxycarbonyl-, eine Aryloxycarbonyl-, eine Carbamoyl- oder eine Thiocarbamoylgruppe an dem N-Terminus aufweist, durch Kondensation einer Vorstufe, die nach der Methode 1 hergestellt wurde, mit einer Carbonsäure (R¹¹COOH), beispielsweise gemäß einer DCC- Methode, durch Behandlung mit einem Säurechlorid, wie einem Acylchlorid (R¹¹COCl), einem Chlorformiat (R¹²OCOCl) oder einem Carbamoylchlorid (R¹³R¹&sup4;NCOCl) in Gegenwart einer Base oder durch Behandlung mit einem Isocyanat (R¹³NCO) oder einem Isothiocyanat (R¹³NCS), nach Entfernen einer N-terminalen Schutzgruppe (wobei R¹¹, R¹², R¹³ und R¹&sup4; wie vorangehend definiert sind), ferner gegebenenfalls Entfernen einer C-terminalen und/oder Seitenketten-Schutzgruppe(n) durch alkalische Hydrolyse oder katalytische Hydrierung. Eine N-terminale Schutzgruppe der Vorstufe kann einfach entfernt werden durch ein herkömmliches Verfahren, wie einer katalytischen Hydrierung (eine Z-Gruppe) oder durch Behandlung mit einer milden Säure, wie TFA (eine Boc-Gruppe). Die Kondensation des resultierenden entschützten Peptidderivats mit einer Carbonsäure kann durchgeführt werden auf die gleiche Weise, wie in Methode 1 beschrieben (beispielsweise mit einer DCC-Methode). Die Reaktion mit einem Säurechlorid, wie einem Acylchlorid (R¹¹COCl), einem Chlorformiat (R¹²OCOCl) oder einem Carbamoylchlorid (R¹³R¹&sup4;NCOCl) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, THF, 1,4-Dioxan, Toluol oder Pyridin, in Gegenwart einer Base, wie TEA, DMAP, N-Methylmorpholin oder Pyridin bei 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion mit einem Isocyanat (R¹³NCO) oder einem Isothiocyanat (R¹³NCS) kann durchgeführt werden in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, THF, 1,4-Dioxan oder Toluol, bei 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • C-terminale und/oder Seitenketten-Schutzgruppe(n) von Peptidderivaten, die nach der oben erwähnten Methode hergestellt wurden, können durch alkalische Hydrolyse oder katalytische Hydrierung, falls erforderlich, auf die gleiche Weise wie bei Methode 1 beschrieben, entfernt werden.
    • [Methode 3]
  • Methode 3 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Peptidderivats, das eine Carbamoylgruppe am End-Terminus aufweist, durch Behandlung eines Peptidderivats (hergestellt nach Methode 1 oder 2), das eine Aryloxycarbonylgruppe am N-Terminus aufweist, mit einem primären oder sekundären Amin R¹³NHR¹&sup4;, wobei R¹³ und R¹&sup4; wie vorangehend definiert sind, ferner gegebenenfalls Entfernen von C-terminalen und/oder Seitenkettenschutzgruppen durch alkalische Hydrolyse oder katalytische Hydrierung. Das heißt, daß ein Peptidderivat, das eine Carbamoylgruppe am N-Terminus aufweist, hergestellt werden kann durch Auflösen eines Peptidderivats, das eine Aryloxycarbonylgruppe am N-Terminus aufweist, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, THF, 1,4-Dioxan, Toluol oder Pyridin, gefolgt von einer Zugabe des primären oder sekundären Amins, das oben beschrieben wurde, gegebenenfalls Zugabe eines tertiären Amins, wie TEA oder DMAP, und Abreaktion bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. C-terminale und/oder Seitenketten- Schutzgruppe(n) des Produkts können, falls notwendig, entfernt werden durch alkalische Hydrolyse oder katalytische Hydrierung in der gleichen Weise wie bei Methode 1 beschrieben.
    • [Methode 4]
  • Methode 4 ist ein Verfahren zur Formylierung der Position 1 des Indolrings eines Tryptophanylrests.
  • Das heißt, daß die Formylierung durchgeführt werden kann durch Behandlung eines Peptidderivats, das einen Tryptophanylrest aufweist, mit Ameisensäure, die mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, bei -20ºC bis Raumtemperatur.
    • [Methode 5]
  • Methode 5 ist ein Verfahren zur Umwandlung eines Serylrests in einen Dehydroalanylrest durch Behandlung eines Peptidderivats, das einen Serylrest aufweist, mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel, ferner, falls erforderlich, Entschützen einer C-terminalen Carboxyl- Schutzgruppe durch alkalische Hydrolyse auf dieselbe Weise wie für Methode 1 beschrieben.
    • [Methode 6]
  • Methode 6 ist ein Verfahren zur Oxidation von Position 2 des Indolrings eines Tryptophanylrests.
  • Das heißt, daß die Oxidation des Indolrings in Position 2 durchgeführt werden kann durch Behandlung eines Peptidderivats, das einen Tryptophanylrest aufweist, mit einer gemischten Lösung aus Dimethylsulfoxid, konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure, bei 0ºC bis Raumtemperatur.
    • [Methode 7]
  • Methode 7 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Zielpeptidderivats durch Kondensation einer freien C-terminalen Carbonsäure mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin oder einem Alkan- oder Arensulfonamid auf die gleiche Weise wie bei Methode 1 beschrieben.
  • Alle Reaktionszwischenstufen und Produkte, die so weit beschrieben wurden, können nach bekannten Methoden gereinigt werden, wie durch Umkristallisieren, Umfällung, Verteilungsverfahren, Normal- oder Umkehrphasenchromatographie sowie Ionenaustauschchromatographie.
    • (b) Festphasensynthese
  • Ein gewünschtes Peptidderivat der vorliegenden Erfindung kann erhalten werden durch sukzessive Kondensationen von Aminosäuren auf einem unlöslichen Träger, wie einem Chlormethylharz (Biochemistry, 3, 1385 (1964)), einem Oxymethylharz (Chem. Ind. (London), 1966, 1597), einem p-Alkoxybenzylalkoholharz (J. Am. Chem. Soc., 95, 1328 (1973)) oder einem funktionalisierten Polyamidharz (Bioorganic Chemistry, 8 351-370 (1979)). Zunächst wird eine Aminogruppe einer Aminosäure, die für den C-Terminus ausgewählt wurde, geschützt. Falls eine reaktive funktionelle Gruppe in der Seitenkette vorliegt, wird eine solche funktionelle Seitenkettengruppe ebenfalls geschützt. Anschließend wird sie in Form eines Carbonsäureesters an einen unlöslichen Träger im Einklang mit einer herkömmlichen Methode angeheftet. Eine Amino-Schutzgruppe wird entfernt und anschließend wird ein zweites Aminosäurederivat (eine α-Aminogruppe und, falls erforderlich, eine funktionelle Seitenkettengruppe werden geschützt) durch gleichzeitige Zugabe eines Kondensationsmittels, wie DCC oder DIPC, und, falls erforderlich, einem Additiv, wie HOBT·H&sub2;O, kondensiert. Das Aminosäurederivat kann als preaktivierte Form, wie einem Pentafluorphenylester oder einem Säureazid, verwendet werden. Eine solche Entschützung und Kondensation wird wiederholt, um ein gewünschtes Harz-gebundenes Peptidderivat zu schaffen. Eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wird gewöhnlich ausgewählt aus den Gruppen, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise aus Schutzgruppen vom Urethan-Typ, wie einer Z-Gruppe, einer Boc-Gruppe, einer Fmoc-Gruppe, einer p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und einer p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. Für den Schutz einer α-Aminogruppe ist es bevorzugt, eine Fmoc-Gruppe oder Boc-Gruppe zu verwenden. Eine Fmoc-Gruppe kann einfach nach einer Kondensation entschützt werden mit einer relativ milden Base, wie einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF. Andererseits kann eine Boc-Gruppe einfach entschützt werden mit einer relativ milden Säure, wie TFA. Wenn eine Fmoc-Gruppe für den Schutz einer α-Aminogruppe verwendet wird, kann die Seitenketten-Carboxylgruppe von beispielsweise Asparaginsäure als tert-Butylester oder Tritylester geschützt werden, die Hydroxylgruppe von beispielsweise Serin, Isoserin oder Tyrosin kann als tert-Butylether geschützt werden, und die Imidazolylgruppe von Histidin kann mit einer Tosylgruppe geschützt werden, so daß diese Schutzgruppen unter den Bedingungen für die Entfernung einer Fmoc-Gruppe stabil sind, und so daß nach Verlängerung der Peptidkette und Abspaltung des Peptidderivats vom unlöslichen Träger alle solche Schutzgruppen gleichzeitig mit einer milden Säure, wie TFA, entschützt werden können. Andererseits, für den Fall, daß eine Boc-Gruppe für den Schutz einer α-Aminogruppe verwendet wird, kann die Seitenketten-Carboxylgruppe von beispielsweise Asparaginsäure als Benzylester geschützt werden, die Hydroxylgruppe von beispielsweise Serin, Isoserin oder Tyrosin kann als Benzylether geschützt werden, die Imidazolylgruppe von Histidin kann als Tosylgruppe geschützt werden, die Indolylgruppe von Tryptophan kann durch eine Formylgruppe geschützt werden, so daß diese Schutzgruppen unter den Bedingungen der Entfernung einer Boc-Gruppe stabil sind, und so daß sie nach einer Verlängerung der Peptidkette und Abspaltung des Peptidderivats von dem unlöslichen Träger gleichzeitig beispielsweise durch katalytische Hydrierung, Umsetzung mit Chlorwasserstoff oder Behandlung mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat/Thioanisol/TFA entfernt werden können (Chem. Pharm. Bull., 35, 3447-52 (1987)).
  • Eine Abspaltung des Peptidderivats vom unlöslichem Träger nach Verlängerung der Peptidkette kann durchgeführt werden nach verschiedenen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise, für den Fall, daß eine Synthese unter Verwendung eines p-Alkoxybenzylalkoholharzes als unlöslichen Träger durchgeführt wird, ist es möglich, ein Peptidderivat mit einer freien Carboxylgruppe als C-Terminus durch Behandlung des Harz-gebundenen Peptidderivats mit einer milden Säure, wie TFA, zu erhalten. Andererseits, für den Fall, daß eine Festphasensynthese durch Verwendung von p-Nitrobenzoyloximharz durchgeführt wird, ist es möglich, ein Peptidderivat mit einer Amidgruppe als C-Terminus durch Behandlung des Harz-gebundenen Peptidderivats mit Ammoniak zu erhalten. Das befreite Peptidderivat kann von dem unlöslichen Träger beispielsweise durch direkte Filtration der Suspension aus dem Reaktionsgemisch in einem Lösungsmittel, in dem das Peptidderivat löslich ist, abgetrennt werden, oder durch eine Serie von Behandlungen, bestehend aus einer Ausfällung des Peptidderivats, gefolgt von einer Filtration, Wiederauflösung des Niederschlags in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, und anschließende Entfernung des unlöslichen Trägers durch Filtration. Eine Entfernung des Trägers, Einengung der erhaltenen Lösung sowie Reinigung des Rückstands nach einer herkömmlichen Methode, wie Umkristallisation, Umfällung, Verteilungsprozeduren, Normal- oder Umkehrphasenchromatographie oder Ionenaustauschchromatographie, schafft das Peptidderivat der vorliegenden Erfindung. Ein Verfahren zur Herstellung eines Peptidderivats der vorliegenden Erfindung durch Festphasensynthese wird in Methoden 8 und 9 in Einzelheiten dargestellt.
    • [Methode 8]
  • Ein am N-Terminus acyliertes Peptidderivat der vorliegenden Erfindung kann wie folgt hergestellt werden. Ein Amino-geschütztes Derivat einer Aminosäure, die für den C-Terminus ausgewählt wird, wird als Carbonsäureester an einen unlöslichen Träger im Einklang mit einer herkömmlichen Methode angeheftet (eine funktionelle Seitenkettengruppe wird geschützt, falls erforderlich, mit einer geeigneten Schutzgruppe), und eine Amino-Schutzgruppe wird entfernt und anschließend wird ein α-Amino-Schutzderivat einer zweiten Aminosäure (eine funktionelle Seitenkettengruppe wird geschützt, falls erforderlich) durch gleichzeitige Zugabe eines Kondensationsmittels, wie DCC oder DIPC, und, falls erforderlich, einem Additiv, wie HOBT·H&sub2;O, kondensiert. Das α-Amino-geschützte Derivat kann als eine preaktivierte Form, wie als Pentafluorphenylester, einem Säureazid oder einem symmetrischen Säureanhydrid, verwendet werden. Ein solches Entschützen und eine Kondensation werden wiederholt, um ein gewünschtes Harz-gebundenes Peptidderivat zu schaffen. Das erhaltene Härz-gebundene Peptidderivat wird am N-Terminus entschützt und mit einer Carbonsäure kondensiert (diese Carbonsäure kann auch als Carboxyl-aktiviertes Derivat verwendet werden), die einer N-terminalen Acylgruppe auf die gleiche Weise wie oben beschrieben entspricht, um das N-terminal acylierte Harz-gebundene Peptidderivat zu schaffen. Für den Fall, daß eine Festphasensynthese unter Verwendung eines p-Alkoxybenzylalkoholharzes als unlöslicher Träger durchgeführt wird, ist es möglich, ein gewünschtes Peptidderivat mit einer freien Carboxylgruppe als C-Terminus und mit einem acylierten N-Terminus zu erhalten, durch Spaltung des Peptidderivats von dem Träger, gefolgt von einem Entschützen von Seitenketten-Schutzgruppen durch Behandlung mit TFA, falls erforderlich. Ein Peptidderivat, das geschützte funktionelle Seitenkettengruppen und eine freie Carboxylgruppe als C-Terminus aufweist, kann auch erhalten werden, wenn die Spaltung unter milderen Bedingungen durchgeführt wird, und wenn die Seitenketten-Schutzgruppen ausgewählt sind, so daß sie unter den Bedingungen stabil sind. Ferner kann das erhaltene Peptidderivat, das eine freie Carboxylgruppe am C-Terminus auf weist, in den entsprechenden Ester oder das Amin auf herkömmliche Weise umgewandelt werden, und ein anschließendes Entfernen von Seitenketten-Schutzgruppen schafft ein Peptidderivat der Erfindung.
    • [Methode 9]
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Carboxylgruppe am C-Terminus kann hergestellt werden durch sukzessive Kondensation von Aminosäuren in Richtung des N- Terminus auf einem geeigneten Harz gemäß einer herkömmlichen Festphasensynthese, gefolgt von einer Kondensation mit einem N-terminalen Aminosäurederivat, bei dem die α- Aminogruppe vorangehend in herkömmlicher Weise acyliert, alkoxycarbonyliert, aryloxycarbonyliert, carbamoyliert oder thiocarbamoyliert wurde, und eine abschließende Abspaltung eines gewünschten Peptidderivats von den Harzen unter gleichzeitigem Entschützen von funktionellen Seitenkettengruppen durch Behandlung mit beispielsweise Fluorwasserstoff. Die Methode stellt auch ein Verfahren zur Herstellung eines Peptidderivats bereit, das einen C-terminalen Ester oder Amid aufweist. Eine Abspaltung eines Peptidderivats von den Harzen kann ohne ein Entfernen von Seitenketten-Schutzgruppen durchgeführt werden. Das erhaltene Seitenketten-geschützte Peptidderivat, das eine freie Carbonsäure am C-Terminus aufweist, kann in den entsprechenden Ester oder das Amid auf herkömmliche Weise umgewandelt werden, und ein nachfolgendes Entfernen von Seitenketten-Schutzgruppen ergibt ein gewünschtes Peptidderivat.
  • Das Peptidderivat, das so erhalten wird, kann, falls erforderlich, einer Bildung oder einem Austausch eines Salzes eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, wie Natrium, Kalium, Calcium etc.; eines Salzes eines nicht toxischen organischen Amins, wie Dimethylamin, TEA, Benzylamin, Dicyclohexylamin etc.; eines Salzes einer basischen Aminosäure, wie Lysin, Arginin etc.; eines Salzes eines Amidderivats einer Aminosäure, wie Phenylalaninamid, Leucinamid etc.; eines Salzes einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.; eines Salzes einer sauren Aminosäure, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure etc.; oder eines Salzes einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Malonsäure, Zitronensäure etc., unterworfen werden. Ausgangsmaterialien, die in den Methoden, die bisher beschrieben wurden, verwendet werden, sind im Handel erhältlich, außer die folgenden Materialien, die nach in der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden.
  • D- und L-3-Amino-4-phenylbutyrsäuren und D-3-Amino-4-(3-indolyl)butyrsäure: 3. Med. Chem., 13, 177 (1970); Tetrahedron, 43, 3409 (1987).
  • D-N-Methyltryptophanmethylesterhydrochlorid: Helv. Clin. Acta, 46, 577 (1963). D- und L-N-Aminoproline: JP-82-18611.
  • Cis- und Trans-2-aminocyclopropancarbonsäuren: J. Org. Chem 40 182 (1975).
  • D-Nin-Dimethoxyphosphoryltryptophan: J. Org. Chem., 54, 1664 (1989). DL-3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)alanin und DL-3-(4-Methoxycarbonylphenyl)alanin: Synthesis, 53 (1984).
  • D-3-(3-Benzo[b]thienyl)alanin und D-3-(1,1-Dioxo-3-benzo[b]thienyl)alanin: Chem. Pharm. Bull, 24, 3149 (1976).
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinocarbonylchlorid: Helv. Chim. Acta, 61, 2237 (1978). D-(S)-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl)cysteindihydrochloride, (R)-2-Amino-3-phenylpropansulfonsäure und (1,3-Dithiol-2-yliden)malonsäuremonomethylester werden auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1-3 beschrieben hergestellt.
  • Die chemischen Strukturen, Beispiel-Nummern und Verbindungsnummern der hergestellten Peptidderivate der vorliegenden Erfindung werden in Tabelle 1-4 gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 1: (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 3
  • * zeigt die absolute Konfiguration des markierten Kohlenstoffatoms an Tabelle 3: (Fortsetzung)
  • * zeigt die absolute Konfiguration des markierten Kohlenstoffatoms an Tabelle 3: (Fortsetzung)
  • * zeigt die absolute Konfiguration des markierten Kohlenstoffatoms an Tabelle 4
  • Jetzt werden die endothelinantagonistischen Eigenschaften der Peptidderivate der vorliegenden Erfindung beschrieben.
    • Endothelin-Bindungsinhibitionstest
  • Das glatte Muskelgewebe von Schweineaorta wurde in einer Pufferlösung aus 10 mM MOPS, pH 7,4, bei 4ºC mit einen Polytron homogenisiert. Zu dem Homogenat wurde Saccharose in einer Konzentration von 20% zugesetzt und das Gemisch wurde bei 1.000 · g für 15 Minuten zentrifugiert, und der Überstand wurde bei 10.000 · g für 15 Minuten weiter zentrifugiert. Der Überstand davon wurde bei 90.000 · g für 40 Minuten weiter zentrifugiert. Der dadurch erhaltene Membranniederschlag wurde in einer Pufferlösung aus 5 mM HEPES/Tris, pH 7,4, in einer Konzentration von 25 mg/ml suspendiert.
  • Anschließend wurden 16 ul dieser Membransuspension zu 340 ul 50 mM Tris/HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 uM Calciumchlorid, 10 uM Magnesiumchlorid, 0,1 mM PMSF, 1 uM Pepstatin A, 2 uM Leupeptin, 1 mM 1,10-Phenanthrolin und 0,1% Rinderserumalbumin enthielt, zugegeben. Zu dieser Suspension wurden 4 ul (A) Endothelin-1 (zur nichtspezifischen Bindung; 0,2 uM als Endkonzentration), (B) Pufferlösung A (zur Gesamtkontrollbindung) oder (C) eine Testverbindung (1,1 uM oder 10 uM als Endkonzentration) zugesetzt. Ferner wurden zu jeder Suspension 40 ul ¹²&sup5;I-Endothelin-1 (12000-18000 cpm) zugesetzt. Diese Gemische wurden bei 25ºC für 4 Stunden inkubiert, anschließend einer Filtration auf einem Glasfilter GF/C unterworfen und dann mit 5 mM HEPES/Tris, pH 7,4, das 0,3% Rinderserumalbumin enthielt, gewaschen. Anschließend wurde die im Glasfilter gefangene Radioaktivität gemessen und die ¹²&sup5;I-Endothelin-1-Bindungsinhibierung D (%) für 1,1 uM oder 10 uM der Testverbindung wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt.
  • Jeder Test wurde dreifach durchgeführt.
  • Wie in Tabelle 5 gezeigt, waren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr starke Inhibitoren für eine Endothelin-Bindung. Die Testverbindungen werden mit den Verbindungsnummern bezeichnet. Tabelle 5 : ¹²&sup5;I-Endothelin-1-Bindungsinhibierung durch 1,1 uM oder 10 uM der Testverbindungen
  • Eine fehlende Markierung zeigt die Bindungsinhibierung bei 1,1 uM und * zeigt diese bei 10 uM. Tabelle 5: (Fortsetzung)
  • Eine fehlende Markierung zeigt die Bindungsinhibierung bei 1,1 uM und * zeigt diese bei 10 uM an.
    • Aktivitäten gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Schweineherzarterien
  • Die Herzarterie eines Schweins wurde extrahiert und eine Spiralpräparation einer Breite von 1 mm und einer Länge von 10 mm wurde daraus präpariert. Die Präparation, die die Endothelzellen freigelegt hatte, wurde in ein 5 ml-Organbad eingehängt, das mit einer Krebs-Henseleit- Lösung, die mit einem Gasgemisch aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; gesättigt war, gefüllt war, und eine Veränderung der Spannung wurde isometrisch gemessen und aufgezeichnet. Endothelin-1 wurde zu dem organischen Bad in einer kumulativ steigenden Weise zugesetzt, wobei der Einfluß einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Konzentrations-Antwortkurve auf Endothelin-1 untersucht wurde. Die Verbindung wurde zu dem Organbad 20 Minuten vor Zugabe von Endothelin-1 zugesetzt.
  • Wie in Fig. 1 bis 3 gezeigt wird, verschieben Verbindung 50 (2 uM) (Fig. 1), Verbindung 93 (6 uM) (Fig. 2) und Verbindung 121 (6 uM) (Fig. 3) in bemerkenswerter Weise die Konzentrations-Antwortkurve auf Endothelin-1 zur rechten Seite hin und beeinflussen nicht die maximale Antwort. Ferner zeigten die Verbindungen keine Wirkungen auf die isolierten Herzarterien, wenn sie alleine angewendet wurden. Wie aus dem obigen ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen bemerkenswerte antagonistische Aktivitäten gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Schweineherzarterien.
    • Aktivitäten gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Meerschweinchen-Trachea
  • Die Trachea eines Meerschweinchens wurden extrahiert und die Trachea wurden in Ringe geschnitten, um eine Präparation zu schaffen. Die Präparation, die freigelegte Endothelzellen aufwies, wurde in einen 5 ml-Organbad eingehängt, das mit einer Krebs-Henseleit-Lösung, die mit einem Gasgemisch aus 35% O&sub2; und 5% CO&sub2; gesättigt war, gefüllt war, und eine Veränderung der Spannung wurde isometrisch gemessen und aufgezeichnet. Endothelin-1 wurde zu dem Organbad in einer kumulativ ansteigenden Weise zugesetzt und der Einfluß einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Konzentration-Antwortkurve auf Endothelin wurde untersucht. Die Verbindung wurde zu dem Organbad 20 Minuten vor der Zugabe von Endothelin-1 zugesetzt.
  • Wie in den Fig. 4 bis 6 gezeigt wird, verschieben Verbindung 50 (6 uM) (Fig. 4), Verbindung 93 (6 uM) (Fig. 5) und Verbindung 121 (6 uM) (Fig. 6) in bemerkenswerter Weise die Konzentrations-Antwortkurven für Endothelin-1 zur rechten Seite bei isolierten Trachea und sie beeinflußten nicht die maximale Antwort. Ferner zeigten die Verbindungen keine Wirkung auf die isolierte Trachae, wenn sie allein angewendet wurden. Wie aus dem Vorangehenden ersichtlich ist, zeigten die Verbindungen bemerkenswerte antagonistische Aktivitäten gegenüber einer Endothelin-induzierten Kontraktion von isolierten Meerschweinchen-Trachea.
    • Wirkungen auf den erhöhten Perfusionsdruck, der von Endothelin in isoliertem Rattenherz induziert wird
  • Das Herz einer männlichen Sprague-Dohrie(SD)-Ratte wurde extrahiert und der Perfusionsdruck wurde gemessen und entsprechend der Lagendorff-Methode aufgezeichnet. Der Perfusionsdruck wurde auf der Grundlage, daß derjenige Zustand, bei dem eine Krebs-Henseleit- Lösung, die mit einem Gasgemisch aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/min infusiert wurde, als Standard genommen wurde.
  • Endothelin-1 wurde kumulativ zu dem Perfusat zugesetzt, wobei der Einfluß einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Konzentrations-Antwortkurve für Endothelin-1 untersucht wurde. Die Verbindung, die im Perfusat aufgelöst war, wurde von 20 Minuten vor der Zugabe von Endothelin-1 bis kurz nach Beendigung der Messung der Konzentrations- Antwortkurve für Endothelin-1 infusiert.
  • Wie in Fig. 7 und 8 gezeigt, bewegten Verbindung 48 (1 uM) (Fig. 7) und Verbindung 50 (1 uM) (Fig. 8) die Konzentrations-Antwortkurve für Endothelin-1 nach der rechten Seite und beeinflußten nicht die maximale Antwort. Ferner beeinflußten die Verbindungen nicht den Perfusionsdruck, wenn sie alleine angewendet wurden. Wie aus dem Vorangehenden ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen bemerkenswerte antagonistische Aktivitäten gegenüber dem erhöhten Perfusionsdruck, der von Endothelin induziert wird. Daher weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hervorragende endothelinantagonistische Aktivitäten auf und sie sind brauchbar als Vasodilatoren oder Bronchodilatoren auf medizinischem Gebiet und sie können Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, Lungenhypertonie, Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Zerebralinfarkt, zerebralem Gefaßspasmus, Arteriosklerose, Asthma, Endotoxin-Schock, Endotoxin-induziertem mehrfachen Organversagen oder disseminierter intravaskulärer Koagulation, und/oder Cyclosporin-induziertem Nierenversagen oder Hypertonie sein. Für den Fall, daß sie als Arzneimittel zur Behandlung solcher Krankheiten verwendet werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei der Behandlung verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Arzneimittelformulierungen verwendet werden, die geeignet sind zur parenteralen Verabreichung, oralen Verabreichung oder externen Verabreichung, durch Vermischen der Verbindungen mit festen oder flüssigen Trägerhilfsstoffen, die auf diesem Fachgebiet bekannt sind. Die Arzneimittelformulierungen sind eine flüssige Formulierung, wie eine Injektionsformulierung, eine Inhalationsformulierung, eine Sirupformulierung oder eine Emulsion, eine feste Formulierung, wie Tabletten, Kapseln oder Körner, sowie ein externes Arzneimittel, wie eine Salbe oder ein Suppositorium. Ferner können diese Arzneimittelformulierungen, je nachdem wie es der Fall erfordert, Additive enthalten, die herkömmlicherweise verwendet werden, wie ein Adjuvanz, ein Stabilisator, ein Benetzungsmittel, ein Emulgator, ein Absorptions-förderndes Mittel oder ein Tensid. Als Additive können destilliertes Wasser zur Injektion, eine physiologische Salzlösung, Ringer-Lösung, Glucose, Zuckersirup, Gelatine, Pflanzenöl, Kakaobutter, Ethylengly kol, Hydroxypropylcellulose, Lactose, Saccharose, Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk erwähnt werden.
  • Die Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Endothelin-Antagonist variiert in Abhängigkeit der Verabreichungsweise, dem Alter und Körpergewicht des Patienten und dem Zustand des Patienten, der behandelt werden soll. Eine typische Verabreichungsmethode für einen Erwachsenen ist jedoch eine orale Verabreichung oder eine parenterale Verabreichung. Die tägliche Dosis im Falle einer oralen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten liegt bei 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, und die tägliche Dosis für den Fall einer parenteralen Verabreichung liegt bei 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung im Speziellen. Es sollte jedoch klar sein, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele allein eingeschränkt ist.
    • Beispiel 1 Synthese von Verbindung 1 (1) Herstellung von Boc-Leu-DTrp-OMe
  • Zu einer Suspension aus Boc-Leu-OH·H&sub2;O (0,997 g) und DTrp-OMe·HCl (1,021 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden TEA (0,6 ml) und HOBT·H&sub2;O (0,615 g) unter Argon zugesetzt. EDCI·HCl (0,769 g) wurde dem Gemisch bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Zitronensäure, gesättigter NaHCO&sub3; und Kochsalz gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, um das Produkt zu schaffen (1,665 g). FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5; + H)&spplus;): 432
    • (2) Herstellung von Boc-Leu-DTrp-NHNH&sub2;
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die in (1) erhalten wurde (430 mg), in DMF (10 ml), wurde Hydrazinmonohydrat (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Trockeneis zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde eingeengt, um einen Rückstand zu schaffen, der mit Wasser trituriert wurde, um das Produkt zu schaffen (406 mg). FAB-MS(m/e), (C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub4; + H)&spplus;): 432
    • (3) Herstellung von Verbindung 1
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die in (2) erhalten wurde (40,0 mg), in DMF (0,5 ml), wurden 3,1 M HCl/1,4-Dioxan (103 ul) bei -60ºC unter Stickstoff zugesetzt, um den pH der Lösung auf 3 einzustellen. Isoamylnitrit (15 ul) wurden zugesetzt, und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde langsam auf -20ºC erhöht. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und wieder auf -60ºC abgekühlt. Eine Lösung von TEA (70 ul) und DßAba-ONBu&sub4; (hergestellt aus 10%igem wäßrigen Tetrabutylammoniumhydroxid (260 ul) und DßAba-OH (10,5 mg)) in DMF (0,5 ml) wurden zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde langsam auf -20ºC erhöht, und das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Zitronensäure und Kochsalz gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen Rückstand zu schaffen. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-MPLC (Nacalai Tesque, Cosmosil 75 C&sub1;&sub4;-OPN) mit Methanol/Wasser = 2/1 zur Elution, gereinigt, um die Titelverbindung (44,1 mg) als farbloses Pulver zu schaffen. Schmelzpunkt: 110,5 bis 112, 5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2968, 1656, 1524, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167,741
  • FAB-MS (m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 503
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.69(3H,d,J=7.1Hz), 0.72(3H,d, J=6.7Hz), 1.00-1.40(3H,m), 1.08(3H,d,J=6.6Hz), 1.36(9H, s), 2.09(1H,dd,J=8.6Hz,15.2Hz), 2.29(1H,dd,J=4.9Hz,15.2 Hz), 2.87(1H,dd,J=9.6Hz,14.4Hz), 3.08-3.20(1H,m), 3.80- 3.92(1H,m), 3.96-4.12(,1H,m), 4.32-4.44(1H,m), 6.87(1H,d, J=7.0Hz), 6.93(1H,t,J=7.3Hz), 7.02(1H,t,J=7.3Hz), 7.06 (1H,d,J=1.7Hz), 7.28(1H,d,J=7.3Hz), 7.55(1H,d,J=7.3Hz), 7.85(1H,d,J=7.3Hz), 7.99(1H,d,J=8.1Hz), 10.78(1H,d,J=1.7 Hz), 12.15(1H,brs)
  • Gemäß der Arbeitsweise, die in Beispiel 1-(3) beschrieben wurde, wurde jede Verbindung 2 bis 27 hergestellt, unter Verwendung eines Tetrabutylammoniumsalzes (Beispiele 2 bis 23 und 27) oder eines Triethylammoniumsalzes (Beispiele 24 bis 26) der entsprechenden Aminosäure.
    • Beispiel 2 Verbindung 2
  • Schmelzpunkt: 174 bis 176ºC IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2962, 1665, 1515, 1464, 1440, 1395, 1371, 1344, 1248
  • FAB-MS (m/e,(C&sub1;&sub3;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;): 604
  • ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.67-0.78 (6H,m),1.04-1.40(2H, m), 1.35(9H,s), 1.51-1.65(1H,m), 2.80-2.93(1H,m), 3.14 3.40(3H,m), 3.84-3.95(1H,m), 4.46-4.62(2H,m), 6.79(1H,d, J=7.5Hz), 6.91-7.13(5H,m), 7.17(1H,d,J=1.5Hz), 7.29(1H,d, J=7.9Hz), 7.33(1H,d,J=7.9Hz), 7.52(1H,d,J=7.9Hz), 7.57 (1H,d,J=7.9Hz), 7.96(1H,d,J=8.0Hz), 8.15(1H,d,J=7.3Hz), 10.78(1H,brs), 10.82(1H,brs), 12.28(1H,brs)
    • Beispiel 3 Verbindung 3
  • Schmelzpunkt: 99 bis 102ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 3058, 2962, 2872, 1662, 1521, 1464, 1395, 1371, 1248
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 531,3182
  • Gefunden: 531,3183
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.65-0.80(6H,m), 0.84(3H,d, J=6.4Hz), 0.90(3H,d,J=6.4Hz), 1.02-1.25(3H,m), 1.33(9H, s), 1.49-1.78(3H,m), 2.85(1H,dd,J=10.1Hz,14.5Hz), 3.15- 3,40(1H,m), 3.80-3.90(1H,m), 4.18-4.30(1H,m), 4.48-4.60 (1H,m), 6.80(1H,d,J=6.8Hz), 6.94(1H,t,J=7.6Hz), 7.02(1H, t,J=7.6Hz), 7.08(1H,d,J=1.9Hz), 7.28(1H,d,J=7.6Hz), 7.57 (1H,d,J=7.6Hz), 7.99(1H,d,J=8.3Hz), 8.02(1H,d,J=8.8Hz), 10.78(1H,d,J=1.9Hz)
    • Beispiel 4 Verbindung 4
  • Schmelzpunkt: 127 bis 138ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹):3406, 2926, 1662, 1515, 1395, 1371, 1107
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 555,2931
  • Gefunden: 555,2953
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.69-0.82(6H,m), 1.03-1.21(3H, m), 1.32(9H,s), 2.87-3.02(3H,m), 3.15(1H,dd,J=3.6Hz,14.6 Hz), 3.91(1H,ddd,J=5.8Hz,7.5Hz,7.8Hz), 4.20-4.26(1H,m), 4.48(1H,ddd,J=3.6Hz,8.1Hz,10.3Hz), 6.75(1H,d,J=7.5Hz), 6.75(1H,s), 6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.03(1H,t,J=7.5Hz), 7.07 (1H,d,J=1.5Hz), 7.28(1H,d,J=7.5Hz), 7.50(1H,s), 7.55(1H, d,J=8.1Hz), 7.98(1H,d,J=8.1Hz), 8.03(1H,d,J=7.5Hz), 10.78 (1H,d,J=1.5Hz)
    • Beispiel 5 Verbindung 5
  • Schmelzpunkt: 100 bis 108ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 1698, 1659, 1530, 1371, 1251, 1167, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 503
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.67(3H,d,J=5.3Hz), 0.71(3H,d, J=5.3Hz), 1.08-1.29(3H,m), 1.35(9H,s), 1.56-1.71(2H,m), 2.17(2H,t,J=7.5Hz), 2.86(1H,dd,J=8.8Hz,15.0Hz), 2.93- 3.06(1H,m), 3.06-2.25(2H,m), 3.80-3.89(1H,m), 4.34-4.44 (1H,m), 6.92-7.00(2H,m), 7.02(1H,t,J=7.9Hz), 7.05(1H,d,J= 2.2Hz), 7.28(1H,d,J=7.9Hz), 7.53(1H,d,J=7.9Hz), 7.80(1H, t,J=5.5Hz), 8.09(1H,d,J=8.0Hz), 10.77(1H,d,J=2.2Hz),
    • Beispiel 6 Verbindung 6
  • Schmelzpunkt: 90 bis 94ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3346, 2938, 1701, 1553, 1539, 1371, 1251, 1167, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 531,3182
  • Gefunden: 531,3180
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,d,J=4.6Hz), 0.72(3H,d, J=4.6Hz), 1.10-1.31(7H,m), 1.36(9H,s), 1.42-1.55(2H,m), 2.15(2H,t,J=7.2Hz), 2.87(1H,dd,J=11.0Hz,15.0Hz), 2.93- 3.24(3H,m), 3.80-3.90(1H; m), 4.32-4.44(1H,m), 6.94(1H,t, J=7.6Hz), 6.93-7.00(1H,m), 7.02(1H,t,J=7.6Hz), 7.05(1H, brs), 7.29(1H,d,J=7.6Hz), 7.53(1H,d,J=7.6Hz), 7.74(1H,t, J=3.6Hz), 8.11(1H,d,J=8.7Hz), 10.78(1H,brs)
    • Beispiel 7 Verbindung 7
  • IR(KBr, cm-): 3406, 2962, 1659, 1518, 1371, 1251, 1164, 1047, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 505,2662
  • Gefunden: 505,2661
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.73(6H,d,J=6.7Hz), 1.10-1.40 (3H,m), 1.35(9H,s), 2.96(1H,dd,J=8.8Hz,14.9Hz), 3.15-3.26 (1H,m), 3.30-3.66(2H,m), 3.88-4.00(2H,m), 4.50-4.60(1H, m), 6.74(1H,d,J=8.5Hz), 6.93(1H,t,J=7.8Hz), 7.02(1H,t,J= 7.8Hz), 7.10(1H,brs), 7.28(1H,d,J=7.8Hz), 7.56(1H,d,J= 7.8Hz), 7.58-7.70(1H,m), 7.93-7.99(1H,m), 10.79(1H,brs)
    • Beispiel 8 Verbindung 8
  • Schmelzpunkt: 94 bis 95ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3334, 2956, 1704, 1527, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub9;N&sub5;O&sub8;+H)&spplus;): 680
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,d,J=6.1Hz), 0.69(3H,d, J=6.1Hz), 1.04-1.80(9H,m), 1.33(9H,s), 2,86(1H,dd,J=10.5 Hz,18.6Hz), 2,91-3.10(3H,m), 3.82-3.93(1H,m), 4.09-4.17 (1H,m), 4.50-4.60(1H,m), 4.99(2H,s), 6.75(1H,d,J=7.9Hz), 6.93(1H,t,J=7.8Hz), 7.02(1H,t,J=7.8Hz), 7.07(1H,d,J=2.0 Hz), 7.22(1H,t,J=5.5Hz), 7.25-7.40(7H,m), 7.57(1H,d,J= 7.8Hz), 7.96-8.03(2H,m), 10.77(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 9 Verbindung 9
  • Schmelzpunkt IR(KBr, cm&supmin;¹): 3358, 2962, 1677, 1524, 1173, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 532,2771
  • Gefunden: 532,2763
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.70(6H,d,J=6.4Hz), 1.05-1.40 (3H,m), 1.34(9H,s), 2.43(1H,dd,J=6.4Hz,15.6Hz), 2.62(1H, dd,J=6.3Hz,15.6Hz), 2.87(1H,dd,J=10.1Hz,14.6Hz), 3.15 (1H,dd,J=3.6Hz,14.6Hz), 4.48-4.62(3H,m), 6.73(1H,d,J= 7.8Hz), 6.89(1H,brs), 6.93(1H,t,J=7.92Hz), 7.02(1H,t,J= 7.9Hz),7.08(1H,d,J=2.0Hz),7.28(1H,d,J=7.9Hz), 7.35(1H, brs), 7.58(1H,d,J=7.9Hz), 7.95(1H,d,J=8.3Hz), 8.24(1H,d, J=7.8Hz), 10.77(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 10 Verbindung 10
  • Schmelzpunkt: 146 bis 155ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1668, 1524, 1167, 745
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;): 546
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.69(6H,d,J=6.4Hz), 1.00-1.40 (3H,m), 1.33(9H,s), 1.78-1.90(1H,m), 1.90-2.08(1H,m), 2.16(2H,t,J=7.9Hz), 2.87(1H,dd,J=10.8Hz,14.4Hz), 3.19 (1H,dd,J=3.7Hz,14.4Hz), 3.70-3.90(1H,m), 4.15-4.25(1H, m), 4.50-4.60(2.2,m), 6.76(1H,brs), 6.77(1H,d,J=7.3Hz), 6.94(1H,t,J=7.8Hz), 7.03(1H,t,J=7.8Hz), 7.08(1H,d,J= 1.8Hz), 7.23(1H,brs), 7.29(1H,d,J=7.8Hz), 7.59(1H,d,J= 7.8Hz), 7.97(1H,d,J=8.3Hz), 8.17(1H,d,J=7.6Hz), 10.0.77(1H,
    • Beispiel 11 Verbindung 11
  • Schmelzpunkt 113,5 bis 115,5º
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 2962, 1662, 1518, 1461, 1395, 1372, 1248, 1167, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 531,3182
  • Gefunden: 531,3203
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.65-0.95(9H,m), 1.05-1.45(7H, m), 1.33(9H,s), 1.50-1.80(2H,m), 2.87(1H,dd,J=9.9Hz, 14.3 Hz), 3.18(1H,dd,J=3.1Hz,14.3Hz), 3.80-3.93(1H,m),4.06-. 4.17(1H,m), 4.48-4.58(1H,m), 6.77(1H,d,J=7.6Hz), 6.93(1H, t,J=7.4Hz), 7.02(1H,t,J=7.4Hz), 7.07(1H,brs), 7.28(1H,d, J=7.4Hz), 7.57(1H,d,J=7.4Hz), 7.98(1H,d,J=6.8Hz), 7.99 (1H,d,J=8.0Hz), 10.78(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;Δ = +9,7º(c 0,40, MeOH)
    • Beispiel 12 Verbindung 12
  • Schmelzpunkt: 129 bis 131ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2926, 1698, 1554, 1392, 1371, 1254, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 537,2713
  • Gefunden: 537,2712
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.65-0.90(6H,m), 1.08-1.42(3H, m), 1.31(9H,s),3.00(1H,dd,J=9.8Hz,14.7Hz),3.11-3.42(1H, m), 3.87-3.98(1H,m), 4.60-4.74(1H,m), 6.88-7.06(1H,m), 6.93 (1H,t,J=7.4Hz), 7.02(1H,t,J=7.4Hz), 7.12(1H,brs), 7.29(1H,d,J=7.4Hz), 7.36(1H,t,J=8.1Hz), 7.53-7.67(1H,m), 7.60.(1H,d,J=7.4Hz), 7.75÷7.84(1H,dx2,J=8.1Hz,J=8.1Hz), 8.13÷8.20(1H,sx2),8.26(1H,d,J=7.6Hz),9.98÷10.18(1H,s x2),10.82(1H,brs)
    • Beispiel 13 Verbindung 13
  • Schmelzpunkt: 97 bis 103ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3358, 3058, 2962, 2878, 1668, 1521, 1464, 1395, 1371, 1344
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 503
  • ¹H-NNR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.69-0.81(6H,m), 1.01-1.52(3H, m), 1.35(3H,s), 1.38(9H,s), 1.41(3H,s), 2.88(1H,dd,J=1 0.4Hz,14.6Hz), 3.25-3.40(1H,m), 3.80-3.91(1H,m), 4.42- 4.55(1H,m), 6.89(1H,d,J=6.8Hz), 6.97(1H,t,J=7.4Hz), 7.06 (1H,t,J=7.4Hz), 7.11(1H,d,J=1.9Hz), 7.32(1H,d,J=7.4Hz), 7.59(1H,d,J=7.4Hz),7.87(1H,s), 8.11(1H,d,J=8.3Hz), 10.81 (1H,d,J=1.9Hz), 12.11(1H,brs)
    • Beispiel 14 Verbindung 14
  • Schmelzpunkt: 121,5 bis 132,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 3061, 2962, 1656, 1524, 1461, 1393, 1371, 1248, 1164, 742.
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 565,3026
  • Gefunden: 565,3047
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.63-0.80(6H,m), 0.98-1.30(3H, m), 1.29÷1.33(9H,s·2), 2.54-2.64(1H,m), 2.64-2.76(1H,m), 2.76-2.93(1H,m), 3.08-3.20(1H,m), 3.81-3.93(1H,m), 4.37- 4.54(1H,m), 5.12-5.27(1H,m), 6.77÷6.87-7.11(4H,d,m,J= 7.6Hz), 7.15-7.40(6H,m), 7.50÷7.56(1H,dx2,J=7.8Hz,J= 7.62Hz), 7.96÷8.13(1H,dx2,J=7.6Hz,J=7.3Hz), 8.25÷8.31 (1H,dx2,J=7.8Hz,J=8.1Hz), 10.77(1H,brs), 12.20(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +13,8º (c 0,36, MeOH)
    • Beispiel 15 Verbindung 15
  • Schmelzpunkt: 108 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 2962, 1668, 1521, 1395, 1371, 1251, 1164, 741, 700
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 571,2590
  • Gefunden: 571,2599
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.71(6H,d,J=6.4Hz), 0.97-1.35 (3H,m), 1.34(9H,s), 2.70-3.33(4H,m), 3.84-3.97(1H,m), 4.36-4.49(1H,m), 4.49-4.61(1H,m), 6.69÷6.75(1H,dx2,J= 7.8Hz,J=7.5Hz), 6.83-7.09(5H,m), 7.26-7.34(2H,m), 7.52- 7.59(1H,m),7.94 = 7.96(1H,dx2,J=8.1Hz,J=7.8Hz), 8.22÷8.32(1H,dx2,J=8.0Hz,J=7.5Hz), 10.75÷10.77(1H, dx2,J=1.2Hz, J=1.7Hz)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +7,2º (c 0,33, MeOH)
    • Beispiel 16 Verbindung 16
  • Schmelzpunkt: 111 bis 116ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1665, 1515, 1461, 1395, 1371, 1248, 1167, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 572,2543
  • Gefunden: 572,2574
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.71(3H,d,J=6.3Hz), 0.76(3H,d, J=6.6Hz), 0.99-1.24(3H,m), 1.34(9H,s), 2.70-2.83(1H,m), 2.84-3.07(1H,m), 3.10-3.54(2H,m), 3.82-3.98(1H,m), 4.47- 4.58(1H,m), 4.60-4.71(1H,m), 6.68÷6.74(1H,dx2,J=8.6Hz, J=7.5Hz), 6.89-7.10(3H,m), 7.24-7.31(1H,m), 7.48-7.59(2H, m), 7.66-7.73(1H,m), 7.93-7.96(1H,dx2,J=8.8Hz,J=8.2Hz), 8.35 = 8.45(1H,dx2,J=8.0Hz,J=8.6Hz), 10.74÷10.76(1H, dx2,J=1.3Hz,J1.3Hz), 12.87(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = 7, 8º (c 0,41, MeOH)
    • Beispiel 17 Verbindung 17
  • Schmelzpunkt: 118 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 1665, 1521, 1371, 1248, 1164
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 505,2662 Gefunden: 505,2691
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.62-0.87(6H,m), 1.03-1.51(3H, m), 1.35(9H,s), 2.79-2.99(1H,m), 3.02-3.54(4H,m), 3.76- 4.11(2H,m), 4.35-4.60(1H,m), 6.73-6.86(1H,m), 6.93(1H,t, J=7.4Hz), 7.02(1H,t,J=7.4Hz), 7.08(1H,brs), 7.28(1H,d,J= 7.4Hz), 7.47-7.62(1H,m), 7.89-8.16(2H,m), 10.66-10.83(1H, m)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;Δ = 8,5º (c 0,39, MeOH)
    • Beispiel 18 Verbindung 18
  • Schmelzpunkt: 97 bis 110ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3280, 2962, 2878, 1662, 1578, 1464, 1389, 1371, 1254, 1167, 1104, 1050, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 503
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68-0.76(6H,m), 1.15-1.24(6H, m), 1.35(9H,s), 2.01-2.28(1H,m), 2.86(1H,dd,J=10.4Hz,14.5 Hz), 2.96-3.20(3H,m), 3.82-3.96(1H,m), 4.32-4.44(1H,m), 6.90(1H,d,J=7.5Hz), 6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.02(1H,t,J= 7.5Hz), 7.06(1H,d,J=1.5Hz), 7.27(1H,d,J=7.5Hz), 7.53(1H, d,J=7.5Hz), 7.99-8.13(2H,m), 10.79(1H,d,J=1.5Hz)
    • Beispiel 19 Verbindung 19
  • Schmelzpunkt 53 bis 56ºC
  • IR(KBr; cm&supmin;¹): 3256, 2962, 2854, 1695, 1581, 1389, 1251, 1167, 1125, 1071
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 618,3292
  • Gefunden: 618,3276
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.71(3H,d,J=5.7Hz), 0.73(3H,d, J=5.9Hz), 1.04-1.24(3H,m), 1.35(9H,s), 2.20-2.34(2H,m), 2.74-2.96(2H,m), 3.01-3.20(2H,m), 3.80-3.92(1H,m), 4.20- 4.36(1H,m), 4.36-4.53(1H,m), 6.85(1H,d,J=7.8Hz), 6.93(1H, t,J=7.5Hz), 6.96(1H,t,J=7.5Hz), 7.01(1H,t,J=7.5Hz), 7.05 (1H,t,J=7.5Hz), 7.06(1H,d,J=1.8Hz), 7.12(1H,d,J=1.8Hz), 7.28(1H,d,J=7.5Hz), 7.32(1H,d,J=7.5Hz), 7.55(1H,d,J= 7.5Hz), 7.62(1H,d,J=7.5Hz), 7.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.80- 8.08(1H,m), 10.77(1H,d,J=1.8Hz), 10.80(1H,d,J=1.8Hz)
    • Beispiel 20 Verbindung 20
  • Schmelzpunkt: 112 bis 120ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3346, 3064, 2962, 1656, 1527, 1451, 1443, 1395, 1371, 1344, 1251, 1164, 1104, 1047
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 579
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.72(3H,d,J=6.1Hz), 0.73(3H,d, J=6.4Hz), 1.04-1.24(3H,m), 1.37(9H,s), 2.22-2.36(2H,m), 2.67-2.82(2H,m), 2.83(1H,dd,J=9.5Hz,14.5Hz), 3.05(1H,dd, J=4.1Hz,14.5Hz), 3.82-3.96(1H,m), 4.18-4.32(1H,m), 4.42 (1H,ddd,J=4.1Hz,8.4Hz,9.5Hz), 6.79(1H,d,J=7.8Hz), 6.9- (1H,t,J=7.5Hz), 7.03(1H,t,J=7.5Hz), 7.05(1H,d,J=1.2Hz), 7.12-7.22(3H,m), 7.22-7.34(3H,m), 7.55(1H,d,J=7,5Hz) 7.87(1H,d,J=7.8 HZ), 7.93(1H,d,J=8.4Hz), 10.77(1H,d,J= 1.2Hz), 12.18(1H,brs)
    • Beispiel 21 Verbindung 21
  • Schmelzpunkt: 109 bis 114ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3346, 2926, 1700, 1665, 1524, 1164, 740
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 579,3182
  • Gefunden: 579,3206
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,d,J=6.5Hz), 0.71(3H,d, J=5.6Hz), 1.04-1.24(3H,m), 1.36(9H,s), 2.32-2.43(2H,m), 2.61-2.81(3H,m), 2.97(1H,dd,J=4.2Hz,14.5Hz), 3.77-3.96 (1H,m), 4.12-4.33(1H,m),4.29-4.48(1H,m), 6.81(1H,d,J= 7.2Hz), 6.97(1H,t,J=7.5Hz), 7.02(1H,t,J=7.5Hz), 7.09- 7.25(5H,m), 7.14(1H,d,J=1.2Hz), 7.28 (1H,d,J=7.5Hz), 7.51 (1H,d,J=7.5Hz), 7.84(1H,d,J=8.1Hz), 7.96(1H,d,J=8.7Hz), 10.75(1H,d,J=1.2Hz), 12.20(1H,brs)
    • Beispiel 22 Verbindung 22
  • Schmelzpunkt: 117 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2962, 2926, 1677,1515, 1170, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 615,2964
  • Gefunden: 615,2960
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.70(3H,d,J=6.4Hz), 0.71(3H,d J=6.4Hz), 1.05-1.40(3H,m), 1.33(9H,s),2.18(3H,s), 2.75- 3.25(4H,m), 3.77(2H,s), 3.87-3.95(1H,m), 4.37-4.45(1H,m), 4.55-4.63(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.1Hz), 6.94(1H,t,J=7.6Hz), 7.03(1H,t,J=7.6Hz), 7.10(1H,d,J=2.0Hz), 7.29(1H,d,J= 7.6Hz), 7.59(1H,d,J=7.6Hz), 8.04,(1H,d,J=8.4Hz), 8.12(1H, s),8.45(1H,d,J=7.8Hz),10.80(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 23 Verbindung 23
  • Schmelzpunkt: 130 bis 132ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 1662, 1539, 1461, 1395, 1371, 1251, 1164, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 532,2772
  • Gefunden: 532,2781
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.69(3H,d,J=6.7Hz), 0.72(3H,d, J=5.7Hz), 1.06-1.40(3H,m), 1.33(9H,s), 2.92(1H,dd,J=9.0 Hz,14.6Hz), 3.17(1H,dd,J=3.6Hz,14.6Hz), 3.66(1H,dd,J= 5.9Hz,14.6Hz), 3.73(2H,d,J=5.9Hz), 3.78(1H,dd,J=5.9Hz, 16.4Hz), 3.89(1H,q,J=7.5Hz), 4.47(1H,dt,J=3.6Hz,9.0Hz) 6.86(1H,d,J=7.5Hz), 6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.02(1H,t,J= 7.5Hz), 7.09(1H,d,J=1.9Hz), 7.28(1H,d,J=7.5Hz), 7.55(1H, d,J=7.5Hz), 8.00(1H,t,J=5.9Hz), 8.08(1H,d,J=9.0Hz), 8.25 (1H,t,J=5.9Hz), 10.78(1H,d,J=1.9Hz), 12.50(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +3,6ºC (c 0,52, MeOH)
    • Beispiel 24 Verbindung 24
  • Schmelzpunkt: 166ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3430, 2962, 1662, 1530, 1461, 1395, 1371, 1197, 11047
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub7;S·C&sub6;H&sub1;&sub5;N+H)&spplus;): 612
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.70(3H,d,J=6.32), 0.72(3H,d, J=6.3Hz), 1.06-1.42(3H,m), 1.16(9H,t,J=7.2Hz), 1.34(9H, s), 2.91(1H,dd,J=9.0Hz,14.4Hz), 3.05-3.20(1H,m), 3.07(6H, q,3 = 7.2Hz); 3.80-4.00(3H,m), 4.50-4.60(1H,m), 6.75(1H,d, J=8.1Hz), 6.92(1H,t,J=7.7Hz), .01(1H,t,J=7.7Hz), 7.14 (1H,d,J=1.6Hz), 7.27(1H,d,J=7.7Hz), 7.56(1H,d,J=7.7Hz), 7.85(1H,d,J=8.7Hz), 8.18-8.26(1H,m), 10.76(1H,d,J=1.6Hz)
    • Beispiel 25 Verbindung 25
  • Schmelzpunkt: 112 bis 120ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2962, 1659, 1530, 1464, 1371, 1248, 1215, 1167, 1041.
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub7;S&sub5;·C&sub6;H&sub1;&sub5;N+Na)&spplus;):
  • Berechnet: 648,3406
  • Gefunden: 648,3361
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.70(3H,d,J=5.8Hz), 0.73(3H,d, J=5.8Hz), 1.15(9H,t,J=7.4Hz), 1.15.-1.30(3H,m), 1.34(9H, s), 2.50-2.60(2H,m), 2,88(1H,dd,J=8.7Hz,14.2Hz), 3.06(6H, q,J=7.4Hz), 3.12-3.24(1H,m), 3.48-3.60(2H,m), 3.80-3.93 (1H,m), 4.32-.4.43(1H,m), 6.85(1H,d,J=6.7Hz), 6.94(1H,t,J= 7.7Hz), .02(1H,t,J=7.7Hz), 7.04(1H,d,J=1.8Hz), 7.28(1H, d,J=7.7Hz), 7.53(1H,d,J=7.7Hz), 7.82(1H,t,J=5.1Hz), 8.02 1H,d,J=7.7Hz), 10.78(1H,d,J=1.8Hz)
    • Beispiel 26 Verbindung 26
  • Schmelzpunkt: 95 bis 100ºC
  • IR(Hbr,cm&supmin;¹): 3424, 2968, 1656, 1521, 1170, 1038, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub7;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 615,2852
  • Gefunden: 615,2827
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.74(3H,d,J=6.1Hz), 0.75(3H,d, J=6.1Hz), 1.10-1.40(3H,m), 1.17(9H,t,J=7.3Hz), 1.37(9H, s), 2.45-2.55(2H,m), 2.78-2.90(2H,m), 3.05-3.20(8H,m), 3.90-3.98(1H,m), 4.12-4.22(1H,m), 4.34-4.40(1H,m),6.72 (1H,d,J=8.3Hz), 6,93(1H,t,J=7.5Hz), 7.02(1H,t,J=7.5Hz), 7.08(1H,d,J=1.5Hz), 7.14-7.24(5H,m), 7.28(1H,d,J=7.5Hz), 7.55(1H,d,J=7.5Hz), 7.87(1H,d,J=7.3Hz), 7.89(1H,d,J= 6.7Hz), 10.76(1H,d,J=1.5Hz)
    • Beispiel 27 Verbindung 27
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1713, 1656, 1395, 1248, 1167, 1110
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub7;P+H)&spplus;):
  • Berechnet: 525,2479
  • Gefunden: 525,2502
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68-0.80(6H,m), 0.90-1.00 (12H,t,J=7.3Hz), 1.15-1.65(21H,m), 1.36(9H,s),2.85-3.00 (1H,m), 3.10-3.50(11H,m), 3.82-3.95(1H,m), 4.35-4.48(1H, m), 6.90-7.00(2H,m), 7.02(1H,t,J=7.7Hz), 7.06(1H,brs), 7.29(1H,d,J=7.7Hz), 7.54(1H,d,J=7.7Hz), 7.89-8.02(1H,m) 8.03-8.13(1H,m), 10.80(1H,brs)
    • Beispiel 28 Synthese von Verbindung 28
  • Verbindung 28 wurde unter Verwendung von Boc-Nva-OH und βAla-OH als Ausgangsmaterialien auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 91 bis 93,5ºC IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2968, 1656, 1530, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 475,2556
  • Gefunden: 475,2543
  • ¹H-NmR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,t,J=7.2Hz), 0.80-1.05 (2H,m), 1.20-1.48(2H,m), 1.36(9H,s),2.35(2H,dt,J=3.2Hz, 7.1Hz), 2.86(1H,dd,J=9.8Hz,14.4Hz), 3.08-3.42(3H,m), 3.77-3.88(1H,m), 4.34-4.47(1H,m), 6.86(1H,d,J=7.1Hz), 6.94(1H,t,J=7.6Hz), 7.03(1H,t,J=7.6=Hz), 7.06(1H,d,J= 2.1Hz), 7.29(1H,d,J=7.6Hz), 7.54(1H,d,J=7.6Hz), 7.92(1H, t,J =5.5Hz), 8.07(1H,d,J=8.1Hz), 10.77(1H,d,J=2.1Hz), 12.20(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +6,9º (c 0,63, MeOH)
    • Beispiel 29 Synthese von Verbindung 29 (1) Herstellung von Boc-Leu-DTrp-βAla-OEt
  • Zu einer Lösung von Boc-Leu-DTrp-NHNH&sub2; (39 mg), das in Beispiel 1-(2) erhalten wurde, in DMF (0,5 ml), wurden 3,1 M HCl/1,4-Dioxan (81 ul) bei -60ºC zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde auf -20ºC erhöht und Isoamylnitrit (15 ul) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -20ºC bis -15ºC für 1,5 Stunden gerührt und auf -60ºC abgekühlt. Eine Lösung von βAla-OEt·HCl (17 mg) in DMF (0,5 ml) und TEA (50 ul) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5ºC über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (Merck, Kieselgel 60 Fzsa) mit Chlorform/Methanol = 30/1 für die Entwicklung gereinigt, um das Produkt zu schaffen (41 mg).
    • (2) Herstellung von Verbindung 29
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die in (1) erhalten wurde (20 mg), in Ethanol (0,2 ml), wurden 1 N NaOH (45 ul) bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur für 40 Minuten und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Der pH der wäßrigen Lösung wurde auf 3 durch Behandlung mit 10%iger wäßriger Zitronensäure eingestellt. Die Lösung wurde mit Dichlor methan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (18 mg) als ein farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 103 bis 107ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹):3 406, 2962, 1656, 1527, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 489,2713
  • Gefunden: 489,2701
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,d,J=5.9Hz), 0.72(3H,d, J=5.9Hz), 1.08-1.28(3H,m), 1.35(9H,s),2.24-2.44(2H,m), 2.85(1H,dd,J=9.7Hz,1.44Hz), 3.10-3.25(3H,m), 3.83-3.90 (1H,m),4.34-4.45(1H,m), 6.93(1H,d,J=6.8Hz), 6.94(1H,t,J= 8.0Hz), 7.02(1H,t,J=8.0Hz), 7.05(1H,d,J=1.9Hz), 7.29(1H, d,J=8.0Hz), 7.53(1H,d,J=8.0Hz), 7.90(1H,t,J=5.7Hz), 8.09 (1H,d,J=8.4Hz), 10.78(1H,d,J=1.9Hz)
    • Beispiel 30 Synthese von Verbindung 30
  • Verbindung 30 wurde hergestellt unter Verwendung von Boc-MeLeu-OH als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-(1), -(2) und 29 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 87,5 bis 89,0ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 1671, 1521, 1458, 1395, 1371, 1341, 1326, 1155
  • FAB-MS (m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 503
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.79(6H,brs), 1.10-1.42(3H, m), 1.34÷1.36(9H,brs·2), 2.33(2H,t,J=7.0Hz), 2.58÷2.60 (3H,brs·2), 2.86-3.03(1H,m), 3.06(1H,dd,J=5.0Hz,14.3 Hz), 3.17-3.34(2H,m), 4.26-4.60(2H,m), 6.94(1H,t,J=7.7 Hz), 7.03(1H,t,J=7.7Hz), 7.07(1H,d,J=1.9Hz), 7.29(1H,d,J= 1.7Hz), 7.56(1H,d,J=7.7Hz), 7.62-7.74÷7.76-7.90(1H, m·2), 7.94-8.14(1H,m), 10.79(1H,brs), 12.19(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;Δ = -10,5º (c 0,86, MeOH)
    • Beispiel 31 Synthese von Verbindung 31
  • Verbindung 31 wurde hergestellt unter Verwendung von Gly-OEt·HCl als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 108 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3346, 2962, 1665, 1530, 1395, 1371, 1251, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 475,2556
  • Gefunden: 475,2561
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δpnm): 0.68(3H,d,J=6.1Hz), 0.72(3H,d, J=6.1Hz), 1.07-1.32(3H,m), 1.34(9H,s),2.89(1H,dd,J=10.0 Hz,14.4Hz), 3.34-3.49(1H,m), 3.70(1H,dd,J=5.7Hz,17.6Hz), 3.80(1H,dd,J=5.7Hz,17.6Hz), 3.80-3.93(1H,m)4.44-455 (1H,m), 6.87(1H,d,J=7.6Hz), 6.94(1H,t,J=7.6Hz), 7.43(1H, t,J=7.6Hz), 7.08(1H,d,J=2.0Hz), 7.29(1H,d,J=7.6Hz), 7.55 (1H,d,J=7.6Hz), 8.13(1H,d,J=7.9Hz), 8.24(1H,t,J=5.7Hz), 10.78(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 32 Synthese von Verbindung 32
  • Verbindung 32 wurde hergestellt unter Verwendung von DMeTrp-OMe·HCl auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1), -(2) und 29 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 110 bis 113ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 2962, 2932, 1653, 1536, 1461, 1398, 1371, 1251, 1167, 1104, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;): 503
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm), 0.54(3H,d,J=6.6Hz), 0.57(3H,d, J=6.6Hz), 0.77-0.93(2H,m), 0.93-1.08(1H,m), 1.33(9H,s), 2.28-2.40(2H,m), 2.90(3H,s),3.05-3.40(4H,m), 4.10-4.20 (1H,m), 5.33(1H,dd,J=4.1Hz,11.3Hz), 6.79(1H,d,J=6.5Hz), 6.92(1H,t,J=7.3Hz), 7.02(1H,t,J=7.3Hz), 7.04(1H,brs) 7.27(1H,d,J=7.3Hz), 7.54(1H,d,J=7.3Hz), 7.73-7.78(1H,m), 10.79(1H,brs).
    • Beispiel 33 Synthese der Verbindung 33 (1) Herstellung von Iva-Leu-DTrp-OH
  • Zu Boc-Leu-DTrp-OMe (1,5 g); das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) hergestellt wurde, wurden 20% Ethandithiol/TFA (10 ml) bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Die Lösung wurde bei 0ºC für 15 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Toluol zugesetzt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck wieder eingeengt. Die Arbeitsweisen wurden dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHCO&sub3; und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Feststoff zu schaffen, der in Dichlormethan (20 ml) aufgelöst wurde. Zu der Lösung wurden Isovaleriansäure (0,56 g), N-Methylmorpholin (0,60 ml), HOBT·H&sub2;O (0,85 g) und EDCI·HCl (1,06 g) bei 0 bis 5ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, nacheinander mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter NaHCO&sub3; und Kochsalz gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol (35 ml) aufgelöst und 1 N NaOH (3,9 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Der pH der wäßrigen Lösung wurde mit 1 N HCl auf 3 eingestellt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck engeengt, um einen Rückstand zu schaffen, der durch präparative TLC (Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;) mit Chloroform/Methanol/Essigsäure = 20/1/1 zur Entwicklung gereinigt wurde, gefolgt von einer Umkehrphasenchromatographie (Nacalai Tesque, Cosmosil 75 C&sub1;&sub8;-OPN) mit Methanol zur Elution, um das Produkt zu schaffen (0,55 g).
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;+H)&spplus;): 402
    • (2) Herstellung von Verbindung 33
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die in (1) erhalten wurde (33,0 mg), in Dichlormethan (3 ml), wurden HOBT·H&sub2;O (15,3 mg), EDCI · HCl (19,1 mg), βAla-OEt·HCl (15,0 mg) und N- Methylmorpholin (11 ul) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, nacheinander mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter NaHCO&sub3; und Kochsalz gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu schaffen, der in Mthanol (1 ml) aufgelöst wurde. 1 N NaOH (76 ul) wurden zu der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Ether gewaschen. Der pH der wäßrigen Schicht wurde auf 2 mit 1 N HCl eingestellt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu schaffen, der durch präparative TLC (Analytichem International, Empore sheet) mit Chloroform/Methanol/Essigsäure = 10 : 1 : 1 zur Entwicklung gereinigt wurde, um die Titelverbindung (24 mg) als gelbes Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 136 bis 140ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3304, 3070, 2962, 1722, 1656, 1545, 1464, 1443, 1392, 1212, 1102.
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 473,2764
  • Gefunden: 473,2792
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,d,J=5.6Hz), 0.74(3H,d, J=5.6Hz), 0.78-0.92(6H,m), 1.08-1.32(4H,m), 1.88-2.02(2H, m), 2.28-2.44(2H,m), 2.85(1H,dd,J=10.3Hz,14.0Hz), 3.08- 3.20(1H,m), 3.20-3.40(2H,m), 4.08-4.18(1H,m), 4.30-4.43 (1H,m), 6.95(1H,t,J=7.5Hz), 7.03(1H,t,J=7.5Hz), 7.06(1H, d,J=1.2Hz), 7.29(1H,d,J=7.5Hz), 7.54(1H,d,J=7.5Hz), 7.87- 8.04(2H,m), 8.20(1H,d,J=7.5Hz), 10.78(1H,d,J=1.2Hz)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +6,4º (c 0,30 DMSO)
    • Beispiel 34 Synthese von Verbindung 34
  • Verbindung 34 wurde hergestellt unter Verwendung von DHis-OMe·2HCl als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise wie in Beispiel 33-(2) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 155 bis 165ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3436, 2962, 1647, 1530, 1395
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 539,2982
  • Gefunden: 539,3010
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.65-0.88(12H,m),1.05-1.42 (3H,m),1.88-2.00(3H,m), 2.78-3.70(4H,m), 4.08-4.32(2H, m)4.39-4.51(1H,m), 6.74(1H,s), 6.94(1H,t,J=7.7Hz), 7.03 1H,t,J=7.5Hz), 7.09(1H,d,J=1.5Hz), 7.29(1H,d,J=7.5Hz), 7.49(1H,s), 7.56(1H,d,J=7.5Hz), 7.85(1H,d,J=8.1Hz), 7.90- 8.06(1H,m), 8.05(1H,d,J=8.4Hz), 10.79(1H,brs)
    • Beispiel 35 (1) Synthese von Verbindung 35
  • Verbindung 35 wurde hergestellt unter Verwendung von DAsp(OBzl)-NH&sub2; als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29-(1) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 159 bis 167ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 1680, 1515, 1371, 1170, 745
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 622,3241
  • Gefunden: 622,3243
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.64(3H,d,J=5.2Hz), 0.68(3H,d, J=5.2Hz), 1.05-1.40(3H,m),1.32(9H,s), 2.64(1H,dd,J=8.6 Hz,16.Hz), 2.85-2.95(2H,m), 3.20-3.40(1H,m), 3.80-3.90 (1H,m), 4.35-4.44(1H,m), 4.58-4.68(1H,m), 5.07(1H,d,J= 12.5Hz), 5.13(1H,d,J=12.5Hz), 6.92(1H,brs), 6.93(1H,d,J= 8.1Hz), 6.94(1H,t,J=7.7Hz), 7.03(1H,t,J=7.7Hz), 7.12(1H, d,J=2.0Hz), 7.21(1H,brs), 7.30(1H,d,J=7.7Hz), 7.35(5H,s), 7.55(1H,d,J=7.7Hz), 8.04(1H,d,J=8.3Hz), 8.23(1H,d,J= 7.6Hz), 10.80(1H,d,J=2.0Hz)
    • (2) Synthese von Verbindung 36
  • Zu einer Lösung von Verbindung 35 (51 mg), die in (1) erhalten wurde, in Methanol (5,0 ml), wurden 10% Pd-C (50 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur heftig unter einem Atmosphärendruck von Wasserstoff für 4 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, um die Titelverbindung als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 145 bis 156ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1677, 1518, 1167, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 532,2771
  • Gefunden: 532,2776
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.64(3H,d,J=5.3Hz), 0.69(3H,d, J=5.3Hz), 1.05-1.23(3H,m), 1.34(9H,s), 2.40-2.50(1H,m), 2.60(1H,dd,J=5.8Hz,14.8Hz), 2.89(1H,dd,J=10.3Hz,14.8 Hz), 3.22(1H,dd,J=3.4Hz,14.8Hz), 3.80-3.90(1H,m), 4.33- 4.42(1H,m), 4.45-4.55(1H,m), 6.92(1H,d,J=6.6Hz), 6.94(1H, t,J=7.4Hz), 7.03(1H,t,J=7.4Hz), 7.07(2H,brs), 7.12(1H,d, J=2.0Hz), 7.29(1H,d,J=7.4Hz), 7.55(1H,d,J=7.4Hz), 8.06 (1H,d,J=8.2Hz), 8.23(1H,d,J=7.7Hz), 10.80(1H,d,J=2.0Hz)
  • Jede Verbindung 37 bis 45 in den folgenden Beispielen 36 bis 43 wurde hergestellt unter Verwendung eines Benzylesters von jeder entsprechenden Aminosäure auf dieselbe Weise wie in Beispiel 35 beschrieben.
    • Beispiel 36 (1) Verbindung 37
  • Schmelzpunkt: 97 bis 99ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 1518, 1461, 1392, 1371, 1251, 1170, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 622,3241
  • Gefunden: 622,3226
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.71(3H,d,J=5.1Hz), 0.72(3H,d, J=5.12), 1.12-1.30(3H,m), 1.33(9H,s),2.43-2.49(1H,m), 2.76(1H,dd,J=6.2Hz,16.0Hz), 2.90(1H,dd,J=9.5Hz,14.4Hz), 3.08(1H,dd,J=4.5Hz,14.4Hz), 3.86-3.95(1H,m), 4.37-4.46 (1H,m), 4.57-4.65(1H,m), 5.05(2H,s), 6.79(1H,d,J=7.6Hz), 6.93(1H,t,J=7.7Hz), 7.02(1H,t,J=7.7Hz), 7.10(1H,d,J= 1.4Hz),7.20(2H,d,J=9.4Hz), 7.29(1H,d,J=7.7Hz), 7.32- 7.38(5H,m), 7.55(1H,d,J=7.7Hz), 8.03(1H,d,J=7.2Hz), 8.30 (1H,d,J=8.6Hz), 10.80(1H,d,J=1.4Hz)
    • (2) Verbindung 38
  • Schmelzpunkt: 128 bis 147ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1677, 1521, 1398, 1371, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 532,2772
  • Gefunden: 532,2794
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.70(3H,d,J=5.5Hz), 0.72(3H,d, J=5.5Hz), 1.10-1.28(3H,m), 1.34(9H,s), 2.37(1H,dd,J=7.4 Hz,16.5Hz), 2.63(1H,dd,J=6.0Hz,16.5Hz), 2.91(1H,dd,J= 9.5Hz,14.6Hz), 3.10(1H,dd,J=4.3Hz,14.6Hz),3.84-3.93(1H, m), 4.38-4.55(2H,m), 6.79 (1H,d,J=7.9Hz), 6.94(1H,t,J= 8.0Hz), 7.03(1H,t,J=8.0Hz), 7.10(1H,d,J=2.3Hz), 7.11(1H, brs), 7.15(1H,brs), 7.29(1H,d,J=8.0Hz), 7.56(1H,d,J=8.0 Hz), 7.98(1H,d,J=7.1Hz), 8.23(1H,d,J=7.7Hz), 10.79(1H,d,J=2.3Hz)
    • Beispiel 37 Verbindung 39
  • Schmelzpunkt: 119 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1662, 1518, 1461, 1395, 1371, 1251, 1164, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 565,3026
  • Gefunden: 565,3036
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.02-1.45 (3H,m), 1.34(9H,s), 2.84(1H,dd,J=10.3Hz,15.0Hz), 2.94(1H, dd,J=7.6Hz,13.5Hz), 3.03-3.18(2H,m), 3.84-3.97(1H,m), 4.25-4.38(1H,m), 4.43-4.58(1H,m), 6.72(1H,d,J=8.3Hz), 6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.02(1H,t,J=7.5Hz), 7.05(1H,d,J=1.8 Hz),7.13-7.26(5H,m), 7.28(1H,d,J=7.5Hz), 7.54(1H,d,J=7.5 Hz),7.93-8.03(1H,m), 7.94(1H,d,J=8.9Hz), 10.77(1H,brs)
    • Beispiel 38 Verbindung 40
  • Schmelzpunkt: 128 bis 132ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2926, 1671, 1518, 1461, 1371, 1251, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 551,2869
  • Gefunden: 551,2894
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.74-0.80(6H,d·2,J=6.2Hz,J= 6.2Hz), 1.03-1.26(3H,m), 1.26÷1.30(9H,s·2), 2.81(1H,dd, J=9.5Hz,14.6Hz), 3.01-3.53(1H,m), 3.89-4.19(1H,m), 4.40- 4.73 (1H,m), 5.04-5.18(1H,m), 6.73÷6.79(1H,d·2,J=8.3Hz, J=8.3Hz), 6.96÷6.98(1H,t·2,J=7.4Hz,J=7.4Hz), 7.05(1H,t, J=7.4Hz)7.11(1H,d,J=1.5Hz), 7.22-7.37(5H,m), 7.39(1H,d, J=7.4Hz),7.54÷7.61(1H,d·2,J=7.4Hz,J=7.4Hz),7.96÷8.05 (1H,d·2,J=8.1Hz,J=8.1Hz), 7.90-7.96÷8.35-8.46(1H, m·2),10.83÷10.86(1H,brs·2)
    • Beispiel 39 Verbindung 41
  • Schmelzpunkt: 107 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3346, 3064, 2962, 1662, 1524, 1461, 1395, 1371, 1251, 1164, 1104
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 489,2713
  • Gefunden: 489,2711
  • ¹H-MMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.68(3H,d,J=6.3Hz), 0.69(3H,d, J=5.8Hz), 0.95-1.25(3H,m), 1.28(3H,d,J=7.5Hz), 1.33(9H, s), 2.86(1H,dd,J=10.2Hz,14.4Hz), 3.18(1H,dd,J=4.4Hz, 14.4Hz), 3.85(1H,dt,J=7.3Hz,7.3Hz) 4.22(1H,dq,J=7.3Hz, 7.5Hz), 4.53(1H,ddd,J=4.4Hz,7.3Hz,10.2Hz), 6.80(1H,d,J= 7.3Hz), 6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.02(1H,t,J=7.5Hz), 7.08(1H, d,J=1.4Hz), 7.29(1H,d,J=7.5Hz), 7.58(1H,d,J=7.5Hz),8.06 (1H,d,J=7.3Hz), 8.12(1H,d,J=7.3Hz), 10.78(1H,d,J=1 4Hz) 12.42(1H,brs)
    • Beispiel 40 Verbindung 42
  • Schmelzpunkt: 102 bis 113ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2926, 1665, 1515, 1464, 1389, 1371, 1242, 1167, 1104, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 557,2433
  • Gefunden: 557,2440
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.63-0.91(6H,m), 0.98-1.26(3H, m), 1.31÷1.33(9H,s·2), 2.86-3.02(1H,m), 3.06-3.20(1H,m), 3.85-4.02(1H,m),4.54-4.72(1H,m), 5.34-5.67(1H,m),6.70+ 6.75(1H,d·2,J=8.4Hz,J=8.7Hz), 6.92-6.96(2H,m), 7.03(1H, t,J=7.5Hz), 7.08-7.28(3H,m), 7.29(1H,d,J=7.5Hz), 7.37- 7.47(1H,m), 7.53-7.66(1H,tn), 7.93-8.14(1H,m), 10.80(1H,d, J=1.2Hz)
    • Beispiel 41 Verbindung 43
  • Schmelzpunkt: 119 bis 128ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2968, 1662, 1518, 1464, 1395, 1371, 1251, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 517,3026
  • Gefunden: 517,3038
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.69(6H,d,J=6.1Hz), 0.88(3H,d, J=6.6Hz), 0.90(3H,d,J=4.6Hz), 0.98-1.30(3H,m), 1.33(9H, s), 2.00-2.14(1H,m), 2.86(1H,dd,J=10.1Hz,15.0Hz), 3.14 (1H,dd,J=3.4Hz,15.0Hz), 3.90(1H,ddd,J=4.6Hz,5.4Hz,6.6 Hz), 4.14(1H,dd,J=5.9Hz,8.4Hz), 4.60(1H,ddd,J=3.4Hz, 7.8Hz,10.1Hz), 6.75(1H,d,J=7.7Hz), 6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.03(1H,t,J=7.5Hz), 7.07(1H,d,J=2.0Hz), 7.28(1H,d,J= 7.5Hz), 7.57(1H,d,J=7.5Hz), 7.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.99(1H, d,J=7.8Hz), 10.78(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 42 Verbindung 44
  • Schmelzpunkt: 119 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 1674, 1605, 1530, 1449, 1395, 1371, 1248, 1167
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 608,3084
  • Gefunden: 608,3053
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.63(3H,d,J=5.7Hz), 0.68(3H,d, J=5.7Hz), 1.05-1.37(3H,m),1.26(9H,s), 2.65(1H,dd,J=8.7 Hz,16.6Hz), 2.85(1H,dd,J=5.4Hz,16.6Hz), 2.91(1H,dd,J= 10.8Hz,14.7Hz), 3.17-3.30(1H,m), 3.83-3.93(1H,m), 4.37- 4.47(1H,m), 4.70-4.81(1H,m), 6.93(1H,t,J=7.3Hz), 7.00- 7.10(3H,m), 7.14(1H,d,J=2.0Hz), 7.28(2H,t,J=7.8Hz), 7.29 (1H,d,J=7.3Hz), 7.55(1H,d,J=7.3Hz), 7.63(23,d,J=7.8Hz), 8.14(1H,d,J=8.1Hz), 8.34(1H,d,J=7.1Hz), 9.42(1H,s), 10.81 (1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 43 Verbindung 45
  • Schmelzpunkt: 121 bis 126ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3334, 1665, 1602, 1539, 1449, 1371, 1251, 1164
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;): 608
  • ¹H-VMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.72(6H,d,J=6.4Hz), 1.10-1.40 3H,m), 1.31(9H,s), 2.44-2.52(1H,m), 2.69(1H,dd,J=6.1Hz, 16.6Hz), 2.94(1H,dd,J=9.7Hz,14.6Hz), 3.11(1H,dd,J=4.9Hz 14.6Hz), 3.90-4.10(1H,m), 4.40-4.52(1H,m), 4.69-4.76(1H, m), 6.81(1H,d,J=8.2Hz), 6.95(1H,t,J=7.9Hz), 7.04(2H,t,J= 7.9Hz), 7.14(1H,d,J=2.0Hz), 7.28(1H,t,J=7.9Hz)7.30(1H d,J=7.9Hz), 7.58(1H,d,J=7.9Hz), 7.67(2H,d,J=7.9Hz), 8.07 (1H,d,J=6.8Hz), 8.51(1H,d,J=8.1Hz), 9.77(1H,s), 10.81(1H, d,J=2.0Hz).
    • Beispiel 44 Synthese von Verbindung 46
  • Verbindung 46 wurde hergestellt unter Verwendung DAsp(OBzl)-OBzl-TsOH als Ausgangsmaterial auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33-(2) und 35(2) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 132 bis 134ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 3064, 2962, 1738, 1650, 1530, 1464, 1392, 1371, 1344, 1221
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;): 517
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm): 0.67(3H,d,J=6.3Hz), 0.70-0.79 (3H,m), 0.79-1.00(6H,m), 1.00-1.32(4H,m), 1.85-2.04(2H, m), 2.48-2.58(1H,m), 2.72(1H,dd,J=6.4Hz,15.0Hz), 2.85(1H, dd,J=10.4Hz,14.8Hz), 3.10-3.25(1H,m), 4.12-4.23(1H,m), 4.44-4.62(2H,m), 6.95(1H,t,J=7.5Hz), 7.04(1H,t,J=7.5Hz), 7.09(1H,d,J=1.2Hz), 7.28(1H,d,J=7.5Hz), 7.57÷7.58(1H, d·2,J=7.5Hz,J=7.5Hz), 7.85÷7.86(1H,d·2,J=9.8Hz,J= 9.8Hz), 8.12÷8.15(1H,d·2,J=8.5Hz,J=8.5Hz), 8.24-8.31 (1H,m), 10.77(1H,d,J=1.2Hz)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +8,3º (c 0,64, DMSO)
    • Beispiel 45 Synthese von Verbindung 47 und 48 (1) Herstellung von N-[(1-Perhydroazepinyl)carbonyl]-L-leucinbenzylester
  • TEA (0,73 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension aus Leu-OBz1·TsOH (1,97 g) und CDI (0,85 g) in THF (10 ml) bei 0 bis 5ºC über eine Zeitdauer von 5 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Perhydroazepin (0,67 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt und in Wasser (100 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um das Produkt zu schaffen (1,75 g).
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;+H)&spplus;): 365
    • (2) Herstellung von N-[(1-Perhydroazepinyl)carbonyl]-L-leucin
  • Die Verbindung, die in (1) erhalten wurde (1,75 g), wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst. 10% Pd-C (0,30 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur unter dem Atmosphärendruck von Wasserstoff für 1,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, um das Produkt (1,2 g) als farblosen Schaum zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;+H)&spplus;): 257
    • (3) Herstellung von N-[N-[(1-Perhydroazepinyl)carbonyl]-L-leucyl]-D-tryptophanmethylester
  • Die Verbindung, die in (2) erhalten wurde (1,08 g), und DTrp·OMe·HCl (1,02 g) wurden in DMF (10 ml) aufgelöst, und TEA (0,57 ml), HOBT·H&sub2;O (613 mg) und EDCI·HCl (805 mg) wurden bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 1,5 Stunden und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl und gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit MPLC (Merck, LiChroprep 51 60) mit Dichlormethan/Methanol = 30/1 zur Elution gereinigt, um das Produkt (1,55 g) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4;+H)&spplus;): 457
    • (4) Herstellung von N-[N-[(1-Perhydroazepinyl)carbonyl]-L-leucyl]-D-tryptophan
  • Die Verbindung, die in (3) erhalten wurde (1,29 g), wurde in Methanol (5,0 ml) aufgelöst, und 1 N NaOH (3,1 ml) wurde bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. 1 N HCl (3,1 ml) wurden zu dem Gemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und Kochsalz gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol (5 ml)/Ethylacetat (30 ml)/Hexan (60 ml) auskristallisiert, um das Produkt (0,97 g) als farblose Kristalle zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;+H)&spplus;): 443
    • (5) Herstellung von Verbindung 47
  • Die Verbindung, die in (4) (44 mg) erhalten wurde, und DHis-OMe·2HCl (29 mg) wurden in DMF (1,0 ml) aufgelöst. TEA (33 ul), HOBT·H&sub2;O (18 mg) und EDCI·HCl (23 mg) wurden bei 0 bis 5ºC zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 2 Stunden und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Gesättigte NaHCO&sub3; wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer TLC gereinigt (Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;) mit Chloroform/Methanol = 10/1 zur Elution, um Verbindung 47 (49 mg) als blaßgelbes Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 115 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1743, 1671, 1536
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub7;O&sub5;+H)&spplus;);
  • Berechnet: 594,3404
  • Gefunden: 594,3375
  • ¹H-NMR(300MHz, CDCl&sub3;, δppm): 0.86 (3H,d,J=5.9Hz), 0.87(3H,d,J= 5.9Hz), 1.40-1.70(11H,m), 2.97(1H,dd,J=10.3Hz,14.9Hz), 3.10-3.35(6H,m), 3.44-3.52(1H,m), 3.65-3.80(1H,m), 3.71 (3H,s), 4.50-4.57(1H,m), 4.64(1H,d,J=6.5Hz), 4.73-4.80 (1H,m), 6.29(1H,d,J=8.3Hz), 6.72(1H,s), 6.79(1H,s),7.10 (1H,dt,J=1.2Hz,7.7Hz), 7.1.9(1H,d,J=1.2Hz,7.7Hz), 7.27 (1H,s), 7.40(1H,dd,J=1.2Hz,7.7Hz), 7.46(1H,d,J=7.3Hz), 7.55(1H,dd,J=1.2Hz,7.7Hz), 8.35(1H,brs)
    • (6) Herstellung von Verbindung 48
  • Verbindung 47, die in (5) erhalten wurde (32 mg), wurde in Methanol (0,30 ml) aufgelöst, und 1 N NaOH (80 ul) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. 1 N HCl (80 ul) wurde zu dem Gemisch zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgelöst, und die wäßrige Lösung wurde auf eine SEP-PAK C&sub1;&sub8;-Patrone (Waters) gefüllt. Die Patrone wurde mit Wasser gewaschen und mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Ether trituriert, um die Titelverbindung (31 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 157 bis 162ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2926, 2860, 1629, 1533, 1464, 1446, 1395, 743
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub7;O&sub5;+H)&spplus;): 580
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.72(3H,d,J=6.1Hz), 0.76(3H,d, J=6.1Hz), 1.15-1.65(11H,m), 2.84(1H,dd,J=10.0Hz,14.9Hz), 2.93-3.05(2H,m), 3.20-3.50(5H,m), 4.00-4.08(1H,m), 4.35- 4.52(2H,m), 6.02(1H,d,J=7.1Hz), 6.82(1H,s)6.94(1H,t,J= 7.6Hz), 7.03(1H,t,J=7.6Hz), 7.07(1H,d,J=2.3Hz), 7.29(1H, d,J=7.6Hz), 7.54(1H,s), 7.55(1H,d,J=7.6Hz), 8.02(1H,d,J= 8.3Hz),8.30(1H,d,J=7.7Hz), 10.76(1H,d,J=2.3Hz)
  • Jede Verbindung 49 bis 53, die in den folgenden Beispielen 46 bis 48 beschrieben wird, wurde hergestellt unter Verwendung jeweils der entsprechenden Aminosäure, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45-(5) und -(6) beschrieben.
    • Beispiel 46 (1) Verbindung 49
  • Schmelzpunkt: 114 bis 116ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 1750, 1668, 1635, 1521, 1469, 1444, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;): 643
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.71(3H,d,J=5.8Hz), 0.76(3H,d, J=5.8Hz), 1.14-1.65(11H,m), 2.82(1H,dd,J=10.2Hz,14.5Hz), 3.08-3.30(7H,m),3.50(3H,s), 3.96-4.06(1H,m), 4.46-4.54 (2H,m), 6.07(1H,d,J=7.1Hz), 6.93(1H,t,J=7.9Hz), 7.00(2H, t,J=7.9Hz), 7.06(1H,t,J=7.9Hz), 7.06(1H,d,J=2.0Hz), 7.17 (1H,d,J=2.0Hz), 7.29(1H,d,J=7.9Hz), 7.33(1H,d,J=7.9Hz), 7.46(1H,d,J=7.9Hz), 7.53(1H,d,J=7.9Hz), 8.05(1H,d,J= 7.5Hz), 8.44(1H,d,J=7.5Hz), 10.77(1H,d,J=2.0Hz), 10.83 (1H,d,J=2.0Hz)
    • (2) Verbindung 50
  • Schmelzpunkt: 148 bis 153ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2932, 1638, 1521, 1464, 1443, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 629,3452
  • Gefunden: 629,3424
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.73(3H,d,J=7.2Hz), 0.75(3H,d, J=7.2Hz), 1.14-1.65(11H,m), 2.75-2.90(1H,m), 3.00-3.35 (7H,m), 4.05-4.16(1H,m), 4.20.4.33(1H,m), 4.39-4.50(1H, m), 6.02(1H,d,J=6.9Hz), 6.92(2H,t,J=7.6Hz), 7.01(2H,t,J= 7.6Hz), 7.04(1H,brs), 7.12(1H,brs), 7.28(1H,brs), 7.28(2H,d,J=7.6Hz), 7.51(2H,d,J=7.6Hz), 7.85-8.03(2H,m), 10.72(1H,brs),10.75 (1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;Δ = +25,2º (c 0,38, MeOH)
    • Beispiel 47 (1) Verbindung 51
  • Schmelzpunkt: 169 bis 173ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3292, 2932, 1737, 1635, 1527, 1461, 1443, 1305, 1197, 741,
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 542,3342
  • Gefunden: 542,3382
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl&sub3;, δppm):0.83(6H,d,J=6.1Hz), 1.09(3H,d,J= 6.9Hz), 1.42-1.72(1H,m), 2.22(1H,dd,J=8.0Hz,15.4Hz) 2.52(1H,dci,J=4.9Hz,15.4Hz), 3.1a3.53(6~3,m),3.62(3H,s), 3.76-3.87(1H,m), 4.25-4.38(1H,m), 4.58(1H,d,J=6.7Hz), 4.73-4.80(1H,m), 6.21(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,d,J=7.9Hz), 7.08(1H,d,J=1.3Hz), 7.10(1H,dt,J=1.3Hz,7.5Hz), 7.19(1H, dt,J=1.3Hz,7.5Hz), 7.35(1H,dd,J=1.3Hz,7.5Hz), 7.61(1H, dd,J=1.3Hz,7.5Hz), 8.08(1H,d,J=1.3Hz)
    • (2) Verbindung 52
  • Schmelzpunkt: 117 bis 120ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2932, 1716, 1638, 1536, 1461, 1299, 1194, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 528,3186
  • Gefunden: 528,3203
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=6.2Hz),0.76(3H,d, J=6.2Hz),1.12(3H,d,J=6.5Hz),1.10-1.65(11H,m),2.12(1H, dd,J=9.2Hz,15.5Hz),2.36(1H,dd,J=4.9Hz,15.5Hz),2.84(1H, dd,J=10.5Hz,14,7Hz),3.17-.3.41(5H,m),3.89-3.98(1H,m), 4.00-4.17(1H,m),4.28-4.36(1H,m),6.08(1H,d,J=6.6Hz), 6.94(1H,dt,J=1.3Hz,7.6Hz),7.03(1H,dt,J=1.3Hz,7.6Hz), 7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.53(1H, dd,J=1.3Hz,7.6Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.11(1H,d,J=8.5 Hz),10.76(1H,d,J=1.8Hz),12.11(1H,brs)
    • Beispiel 48 Verbindung 53
  • Schmelzpunkt: 151 bis 15ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2932, 1641, 1533, 1461, 1212, 1047
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 550,2699
  • Gefunden: 550,2724
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71÷0.80(3H,d·2,J=6.0Hz,J= 6.0Hz),0.78÷0.85(3H,d·2,J=6.0Hz,J=6.0Hz),1.23-1.66 (11H,m),2.50-2.60(2H,m),2.88(1H,dd,J=9.7Hz,15.2Hz), 3.04(1H,dd,J=6.0Hz,15.2Hz),3.18-3.48(6H,m),3.98-4.15 (1H,m),4.29-4.40(1H,m),6.08(1H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,t,J= 7.9Hz),7.03(1H,t,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=2.2Hz),7.29(1H, d,J=7.9Hz),7.50÷7.52(1H,d·2,J=7.9Hz,J=7.9Hz),7.62+ 8.01(1H,d·2,J=7.8Hz,J=8.5Hz),7.80÷7.97(1H,t·2,J= 5.5Hz,J=5.5Hz,10.78(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 49 Synthese von Verbindung 30 (1) Herstellung von Z-DTrp-βAla-OEt
  • Z-DTrp-OH (3,21 g) und βAla-OEt·HCl (1,49 g) wurden in Dichlormethan (30 ml) suspendiert und N-Methylmorpholin (1,05 g) und HOBT·H&sub2;O (1,59 g) wurden bei Raumtemperatur zugesetzt, und anschließend wurde EDCI·HCl (11,99 g) bei 0 bis 5ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit gesättigter NaHCO&sub3;, 1 N HCl und Kochsalz gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenflashchromatographie (Merck, Kieselgel 60) mit Dichlormethan/Methanol = 30/1 zur Elution gereinigt, um das Produkt (3,02 g) zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;+H)&spplus;): 438
    • (2) Herstellung von DTrp-βAla-OEt
  • Die Verbindung, die in (1) erhalten wurde (650 mg), wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und 10% Pd-C (118 mg) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur unter einem Atmosphärendruck von Wasserstoff über Nacht gerührt. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Produkt (450 mg) zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;+H)&spplus;): 304
    • (3) Herstellung von Boc-MeLeu-DTrp-βAla-OEt
  • Die Verbindung, die inn (2) erhalten wurde (605 mg), Boc-MeLeu-OH (490 mg) und HOBT·H&sub2;O (306 mg) wurden in Dichlormethan (10 ml) aufgelöst, und EDCI·HCl (383 mg) wurden bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, nacheinander mit gesättigter NaHCO&sub3; und Kochsalz gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Merck, LiChroprep Si 60) mit Dichlormethan/Methanol = 40/1 zur Elution gereinigt, um das Produkt (726 mg) zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;): 531
    • (4) Herstellung von Verbindung 30
  • Verbindung 30 (53,1 mg) wurde hergestellt durch alkalische Hydrolyse der Verbindung, die in (3) erhalten wurde (56,1 mg), auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29-(2) beschrieben. Das Produkt wurde als die erwartete Verbindung identifiziert durch Vergleich des Schmelzpunkts und der Daten in IR, FAB-MS, ¹H-NMR und der optischen Rotation mit denjenigen der authentischen Probe der Verbindung 30, die in Beispiel 30 erhalten wurde.
    • Beispiel 50 Synthese von Verbindung 54
  • Verbindung 54 wurde hergestellt unter Verwendung von Boc-Ile-OH als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise wie in Beispiel 40-(3) und -(4) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 113 bis 114,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2974, 2932, 1653, 1536, 1461, 1395, 1371, 1248, 1167, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;);
  • Berechnet: 489,2713
  • Gefunden: 489,2701
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.47(3H,d,J=6.6Hz),0.65(3H,t, J=7.1Hz),0.77-0.97(1H,m),1.10-1.26(1H,m),1.36(9H,s), 1.36-1.56(1H,m),2.28-2.39(2H,m),2.89(1H,dd,J=9.3Hz, 14.9Hz),3.2.4(1H,dd,J=3.9Hz,14.5Hz),3.16-3.32(2H,m), 3.73(1H,t,J=7.5Hz),4.38-4.49(1H,m),6.74(1H,d,J=7.5Hz), 6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.02(1H,t,J=7.6Hz),7.08(1H,d,J= 1.1Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=7.6Hz)7.92(1H t,J=5.3Hz),8.10(1H,d,J=8.1Hz),10.74(1H,d,J=1.1Hz), 12.19(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +10,3º (c 0,64, MeOH)
    • Beispiel 51 Synthese von Verbindung 55 (1) Herstellung von Leu-DTrp-βAla-OEt
  • Zu Boc-Leu-DTrp-βAla-OEt (760 mg), das in Beispiel 29-(1) erhalten wurde, wurden 20% Ethandithiol/TFA (25 ml) bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Toluol wurde zu dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Diese Arbeitsweisen wurden dreimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ether (5 ml) aufgelöst. Eine Zugabe von Hexan (ca. 10 ml) rief eine Ausfällung hervor. Eine Filtration eines Niederschlags, gefolgt von einem Trocknen im Vakuum, lieferte Leu-DTrp-βAla- OEt·TFA (781 mg) als blaßgelben Feststoff. Zu dem Feststoff (781 mg) wurde gesättigte NaHCO&sub3; zugesetzt. Eine Extraktion mit Chloroform, gefolgt von einem Trocknen der organischen Schicht über MgSO&sub4; und einer Einengung der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck lieferte das Produkt (479 mg).
    • (2) Herstellung vno N-[N-(N-Thenoyl-L-leucyl)-D-tryptophanyl-β-alaninethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Thiophencarbonsäure (16,6 mg), HOBT·H&sub2;O (21,6 m) und EDCI·HCl (27,0 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde einer Lösung der Verbindung, die in (1) erhalten wurde (49,0 mg), in Dichlormethan (1 ml), zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;, 1 N HCl und Kochsalz gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;) mit Chloroform/Methanol = 10/1 zur Entwicklung gereinigt, um das Produkt (48,3 mg) zu schaffen.
    • (3) Herstellung von Verbindung 55
  • Die Verbindung, die in (2) erhalten wurde (42,9 mg), wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, und 1 N NaOH (90 ul) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen, um etherlösliche Stoffe zu entfernen. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 3 mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (39,3 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 105 bis 107ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3414, 2962, 1719, 1638, 1548, 1464, 1425,
  • 1362, 1341, 1290
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 499,2015
  • Gefunden: 499,2011
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.73(3H,d,J=6.0Hz), 0.78(3H,d,J=6.0Hz),1.19-1.43(3H,m),2.38(2H,t,J=7.2Hz), 2.88(1H,dd,J=10.0Hz,14.4Hz),3.11-3.35(3H,m),4.31-4.48 2H,m),6.92(1H,d,J=7.7Hz),7.02(1H,t,J=7.7Hz),7.08(1H, d,J=2.2Hz),7.11(1H,dd,J=3.8Hz,5.1Hz),7.29(1H,d,J=7.7 Hz),7.56(1H,d,J=7.7Hz),7.75(1H,dd,J=1.4Hz,5.1Hz),7.87 (1H,dd,J=1.4Hz,3.8Hz),7.98(1H,t,J=8.0Hz),8.30(1H,d,J= 8.3Hz),8.46(1H,d,J=7.3Hz),10.77(1H,d,J=2.2Hz),12.18 (1H,brs)
  • Jede Verbindung 56 bis 65 in den folgenden Beispielen 52 bis 61 wurde hergestellt jeweils unter Verwendung der entsprechenden Aminosäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 51- (2) und -(3) beschrieben.
    • Beispiel 52 Verbindung 56
  • Schmelzpunkt: 110 bis 112ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 3100, 2956, 1719, 1644, 1548, 1461, 1443, 1341, 1284
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 499,2015
  • Gefunden: 499,2031
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.73(3H,d,J=6.0Hz),0.78(3H,d, J=6.0Hz),1.19-1.42(3H,m),2.38(2H,t,J=7.2Hz),2.88(1H, dd,J10.0Hz,14.7Hz),3.12-3.35(3H,m),4.30-4.45(2H,m), 6.92(1H,t,J=8.0Hz),7.02(1H,t,J=8.0Hz),7.08(13,d,J=1.8 Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.51-7.60(3H,m),7.99(1H,t,J= 5.6Hz),8.20(1H,dd,J=1.4Hz,2.8Hz),8.26(1H,d,J=6.8Hz) 8.27(1H,d,J=8.5Hz),10.77(1H,d,J=1.8Hz)12.18(1H,brs)
    • Beispiel 53 Verbindung 57
  • Schmelzpunkt: 131 bis 132ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1719, 1653, 1596, 1533, 1464, 1443, 1341, 1290
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 483,2244
  • Gefunden: 483,2230
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71-0.81(6H,m),1.20-1.43(3H, m),2.17-2.28(2H,m),2.89(1H,dd,J=9.5Hz,14.4Hz),3.10- 3.40(3H,m),4.34-4.48(2H,m),6.60(1H,dd,J=1.4Hz,3.2Hz) 6.91(1H,t,J=7.1Hz),7.01(1H,t,J=7.1Hz),7.06(1H,d,J= 1.5Hz),7.22(1H,d,J=3.2Hz),7.28(1H,d,J=7.1Hz),7.55(1H, d,J=7.1Hz),7.81(1H,d,J=1.4Hz),8.06-8.15(1H,m),8.49(1H, d,J=8.7Hz),8.31(1H,d,J=8.1Hz),10.77(1H,brs),12.15(1H, brs)
    • Beispiel 54 Verbindung 58
  • Schmelzpunkt: 103 bis 110ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2962, 1722, 1647, 1539, 1461, 1443, 1392, 1344, 1236, 1197, 1164, 1071
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;);
  • Berechnet: 483,2244
  • Gefunden: 483,2216
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.72(3H,d,J=5.9Hz),0.77(3H,d, J=5.8Hz),1.20-1.40(3H,m),2.37(2H,t,J=7.1Hz),2.88(1H, dd,J=10.3EHz,14.7Hz),3.08-3.35(3H,m),4.30-4.45(2H,m), 6.90(1H,dd,J=0.9Hz,1.8Hz),6.93(1H,dt,J=0.8Hz,7.5Hz), 7.03(1H,dt,J=0.8Hz,7.5Hz),7.08(1H,d,J=1.6Hz),7.28(1H, d,J=7.5Hz),7.56(1H, d,J=7.5Hz),7.70(1H,dd,J=1.5Hz,1.8 Hz),7.99(1H,t,J=5.4Hz),8.16(1H,d,J=7.2Hz),8.22(1H,dd, J=0.9Hz,1.5Hz),8.29(1H,d,J=9.0Hz),10.77(1H,d,J=1.6Hz), 12.08(1H,brs)
    • Beispiel 55 Verbindung 59
  • Schmelzpunkt: 98 bis 105ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3304, 3076, 2962, 1725, 1647, 1548, 1443, 1344, 1236, 1194
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 513,2172
  • Gefunden: 513,2142
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.56(3H,d,J=5.8Hz),0.71(3H,d, J=5.9Hz),1.08-1.26(3H,m),2.34(2H,t,J=6.4Hz),2.85(1H, dd,J=10.3Hz,14.4Hz),3.14(1H,dd,J=3.4Hz,14.4Hz),3.20 (2H,dt,J=5.4Hz,5.1Hz),3.62(1H,d,J=15.2Hz),3.67(1H,d, 15.2Hz),4.12-4.22( 1H,m),4.38(1H,ddd,J=3.4Hz,7.8Hz, 10.3Hz),6.86(1H,dd,J=0.9Hz,3.3Hz),6.89(1H,dd,J=3.3Hz 4.2Hz),6.96(1H,dt,J=1.2Hz,7.5Hz),7.03(1H,dt,J=1.2Hz, 7.5Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.31(1H dd,J=0.9Hz,4.2Hz),7.56(1H,d,J=7.5Hz),7.95(1H,t,J=5.4 Hz)8.23(1H,d,J=7.5Hz),8.28(1H,d,J=8.7Hz),10.78(1H,d, J=1.8Hz),12.17(1H,brs)
    • Beispiel 56 Verbindung 60
  • Schmelzpunkt: 94 bis 102ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1719, 1647, 1542, 1461, 1443, 1344, 1233, 1194
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 513,2172
  • Gefunden: 531,2133
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66(3H,d,J=5.8Hz),0.72(3H,d, J=5.9Hz),1.08-1.25(3H,m),2.31(2H,t,J=7.1Hz),2.85(1H, dd,J=10.3Hz,14.4Hz),3.14(1H,dd,J=4.3Hz, 14.4Hz),3.22 (2H,dt,J=5.1Hz,7.1Hz),3.40(1H,d,J=15.3Hz),3.45(1H,d,J= 15.3Hz),4.12-4.22(1H,m),4.40(1H,ddd,J=4.3Hz,7.2Hz, 10.3Hz),6.93(1H,dt,J=1.8Hz,7.5Hz),6.96(1H,dd,J=1.5Hz 4.8Hz),7.03(1H,dt,J=1.8Hz,7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz), 7.19(1H,dd,J=1.5Hz,3.0Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.40(1H, dd,J=3.0Hz,4.8Hz),7.56(1H,d,J=7.5Hz),7.94(1H,t,J=5.1 Hz),7.17(1H,d,J=7.2Hz),8.25(1H,d,J=7.5Hz),10.78(1H,d, J=2.0Hz),12.15(1H,brs)
    • Beispiel 57 Verbindung 61
  • Schmelzpunkt: 85 bis 90ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2956, 2866, 1716, 1647, 1545, 1461, 1392, 1233, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 499,2921
  • Gefunden: 499,2915
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=5.7Hz),0.74(3H,d, J=5.7Hz),1.01-1.35(6H,m),1.38-1.71(6H,m),2.02-2.15(2H, m),2.37(2H,t,J=7.2Hz),2.85(1H,dd,J=10.3Hz,14.1Hz), 3.13-3.37(3H,m),4.05-4.18(1H,m),4.31-4.42(1H,m),6.94 (1H,t,J=7.6Hz),7.02(1H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=1.9Hz) 7.29(1H,d,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=7.6Hz),7.92(1H,d,J= 6.8Hz),7.96(1H,t,J=5.4Hz),8.19(1H,d,J=8.2Hz),10.77(1H, brs),12.17(1H,brs)
    • Beispiel 58 Verbindung 62
  • Schmelzpunkt: 215ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3442, 3286, 2962, 1647, 1584, 1566, 1425, 651
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 485,2764
  • Gefunden: 485,2741
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.7Hz),0.76(3H,d, J=5.7Hz),1.20-1.29(3H,m),1.41-1.76(8H,m),1.95-2.08(2H, m),2.55-2.67(1H,m),2.89(1H,dd,J=10.7Hz,15.0Hz),3.09- 3.42(3H,m),4.15-4.27(1H,m),4.30-4.41(1H,m),6.94(1H,t, J=7.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.07(1H,brs),7.29(1H,d,J= 7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz),8.04-8.17(2H,m),8.18-8.31 (1H,m),10.85(1H,brs)
    • Beispiel 59 Verbindung 63
  • Schmelzpunkt: 115 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3298, 2926, 2854, 1719, 1650, 1548, 1194
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 513,3077
  • Gefunden: 513,3101
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=5.9Hz),0.74(3H,d, J=5.6Hz),0.88-0.98(3H,m),0.99-1.36(6H,m),1.87-2.03(2H, m),2.37(2H,t,J=7.3Hz),2.84(1H,dd,J=10.8Hz,14.Hz), 3.08-3.30(3H,m),4.08-4.14(1H,m),4.32-4.36(1H,m),6.94 (1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=1.2Hz), 7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz),7.88-8.03(2H,m), 8.22(1H,d,J=8.6Hz),10.78(1H,d,J=1.2Hz),12.21(1H,brs)
    • Beispiel 60 Verbindung 64
  • Schmelzpunkt: 158 bis 164ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 3064, 2932, 2860, 1719, 1650, 1539, 1455, 1392, 1344, 1212, 1098
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 499,2921
  • Gefunden: 499,2908
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=5.6Hz), 0.73(3H,d,J=5.9Hz),0.80-0.92(3H,m),1.02-1.41(6H,m), 1.48-1.75(5H,m),2.13(2H,t,J=7.0Hz),2.85(1H,dd,J=10.1 Hz,14.4Hz),3.14(1H,dd,J=3.6Hz,14.4Hz),3.20-3.40(2H,m), 4.04-4.15(1H,m),4.30-4.47(1H,m).,6.93(1H,t,J=7.5Hz), 7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=1.2Hz),7.29(1H,d,J= 7.5Hz),7.53(1H,d,J=7.5Hz),7.80(1H,d,J=7.2Hz),7.92- 8.05(1H,m),8.10(1H,d,J=8.4Hz),10.77(1H,d,J=1.2Hz), 12.17(1H,brs)
    • Beispiel 61 Verbindung 65
  • Schmelzpunkt: 173 bis 178ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 3298, 1635, 1566, 1416, 1252, 1229, 740
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 457,2451
  • Gefunden: 457,2445
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66-0.82(6H,m),1.11-1.42(5H m),1.48-1.95(3H,m),1.95-2.20(2H,m),2.86(1H,dd,J=10.5 Hz,14.0Hz),3.03-3.30(3H,m),4.14-4.27(1H,m),4.28-4.43 (1H,m),6.93(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H, d,J=1.2Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz),7.84- 8.14(1H,m),8.39(1H,d,J=7.1Hz),8.39(1H,d,J=7.1Hz),10.85 (1H,d,J=1.2Hz)
    • Beispiel 62 (1) Synthese von Verbindung 66
  • Leu-DTrp-βAla-OEt·TFA (39,8 mg), das in Beispiel 51-(1) erhalten wurde, (1,3-Diothiol-2- yliden)malonsäuremonomethylester (16,4 mg), N-Methylmorpholin (8,3 ul) und HOBT·H&sub2;O (18,4 mg) wurden in DMF (0,38 ml) suspendiert, und EDCI·HCl (23,0 mg) wurde bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Chloroformlösung des Rückstands wurde mit 10% wäßriger Zitronensäure und gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;) mit Chloroform/Methanol = 10/1 zur Entwicklung gereinigt, um ein farbloses Pulver (35,2 mg) zu schaffen. Das Pulver (6,2 mg) wurde in Methanol (0,45 ml) suspendiert und 1 N NaOH (50 ul) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und durch TLC (Analytichem International, Empore sheet) mit Chloroform/Essigsäure/Waser = 10/1/1 zur Entwicklung gereinigt, gefolgt von einer Umkehrphasenchromatographie (Waters, SEP-PAK C&sub1;&sub8;-Patrone) mit Methanol zur Elution. Das methanolische Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (5,2 mg) als blaßgelbes Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 153 bis 161ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2926, 1671, 1605, 1524, 1392
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub7;S&sub2;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 589,1791
  • Gefunden: 589,1789
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70-0.80(6H,m),1.15-1.35(3H, m) ,2.20-2.35(2H,m),2.89(1H,dd,J=9.8Hz,14.4Hz),3.15- 3.50(3H,m),3.79(3H,s),4.30-4.50(2H,m),6.94(1H,t,J= 7.3Hz),7.03(1H,t,J=7.3Hz),7.09(1H,brs),7.30(1H,d,J= 7.3Hz),7.52(2H,s),7.57(1H,d,J=7.3Hz),8.00-8.10(1H,m), 8.36(1H,d,J=8.4Hz),8.51(1H,d,J=6.8Hz),10.80(1H,brs)
    • (2) Synthese von Verbindung 67
  • Verbindung 66, die in (1) erhalten wurde (20,0 mg), wurde in Methanol (1,5 ml) suspendiert, und 1 N NaOH wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 N HCl (160 ul) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei 50ºC für 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch TLC (Analytichem International, Empore sheet) mit Chloroform/Methanol = 1/1 zur Entwicklung gereingt, gefolgt von einer Umkehrphasenchromatographie (Waters, SEP-PAK C&sub1;&sub8;-Patrone) mit Methanol zu Elution. Das methanolische Eluat wurde eingeengt, um die Titelverbindung (16,5 mg) als blaßoranges Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 163 bis 169ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 3320, 1656, 1620, 1551, 1518, 1209
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;S&sub2;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 531,1736
  • Gefunden: 531,1763
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=6.2Hz),0.74(3H,d, J=6.2Hz),1.05-1.25(3H,m),2.30-2.50(2H,m),2.88(1H,dd,J 10.6Hz,14.5Hz),3.15-3.40(3H,m),4.15(1H,q,J=6.9Hz), 4.35-4.45(1H,m),6.24(1H,s),6.80-6.90(2H,m),6.95(1H,t, J=7.2Hz),7.03(1H,t,J=7.2Hz),7.09(1H,d,J=2.1Hz),7.30 (1H,d,J=7.2Hz),7.56(1H,d,J=7.2Hz),7.83(1H,d,J=6.9Hz) 8.00-8.10(1H,m),8.36(1H,d,J=8.4Hz),10.77(1H,d,J=2.1Hz)
    • Beispiel 63 Synthese von Verbindung 68 (1) Herstellung von N-[N-[M-(3,3-Dimethylbutyryl)-L-leucyl]-D-tryptophanyl]-β-alaninethylester
  • Zu einer Lösung aus Leu-DTrp-βAla-OEt·TFA (33,0 mg), das in Beispiel 51-(1) erhalten wurde, in Pyridin (0,5 ml), wurden 3,3-Dimethylbutyrylehlorid (12,8 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten gerührt, mit Wasser (0,1 ml) gequencht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;) mit Chloroform/Methanol = 15/1 für die Entwicklung gereinigt, um das Produkt (21,8 mg) zu schaffen.
    • (2) Herstellung von Verbindung 68
  • Die Verbindung, die in (1) erhalten wurde (14,7 mg), wurde in Ethanol (0,2 ml) suspendiert und 1 N NaOH (43 ul) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (Analytichem International, Empore sheet) mit Chloroform/- Methanol/Essigsäure = 15/1/1 für die Entwicklung gereinigt, gefolgt von einer Umkehrphasenflashchromatographie (Nacalai Tesque, Cosmosil 75 C&sub1;&sub8;-OPN) mit Methanol zur Elution, um die Titelverbindung (8,5 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 65 bis 70ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 3064, 2956, 2920, 2854, 1719, 1650, 1539, 1464,1443
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 487,2921
  • Gefunden: 487,2910
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=5.7Hz),0.75(3H,d, J=5.7Hz),0.93(9H,s),1.07-1.26(3H,m),1.94(1H,d,J=12.0 Hz),2.04(1H,d,J=12.0Hz),2.33-2.60(2H,m),2.85(1H,dd,J= 10.1Hz,14.5Hz),3.13-3.50(3H,m),4.03-4.15(1H,m),4.32- 4.43(1H,m),6.95(1H,t,J=7.7Hz),7.04(1H,t,J=7.7Hz),7.08 (1H,d,J=1.9Hz),7.30(1H,d,J=7.7Hz),7.55(1H,d,J=7.7Hz), 7.88(1H,d,J=6.7Hz),7.98(1H,t,J=5.2Hz),8.23(1H,d,J= 8.2Hz),10.78(1H,brs)
  • Jede Verbindung 69 bis 75 in den folgenden Beispielen 64 bis 70 wurde hergestellt unter Verwendung des jeweils entsprechenden Säurechlorids auf dieselbe Weise wie in Beispiel 63 beschrieben.
    • Beispiel 64 Verbindung 69
  • Schmelzpunkt: 156 bis 159ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 3088, 2962, 2926, 1716, 1659, 1551, 1464, 1443, 1392
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 473,2764
  • Gefunden: 473,2699
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(3H,d,J=5.8Hz),0.77(3H,d, J=5.8Hz),1.07(9H,s),1.21-1.42(3H,m),2.34(2H,d,J=6.8 Hz),2.88(1H,dd,J=9.8Hz,14.6Hz),3.08-3.43(3H,m),4.11 4.22(1H,m),4.34-4.46(1H,m),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.03(1H, t,J =7.6Hz)7.06(1H,brs),7.29(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,d, J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.99(1H,d,J=7.5Hz),7.99 (1H,d,J=7.6Hz),10.79(1H,brs)
    • Beispiel 65 Verbindung 70
  • Schmelzpunkt: 95 bis 97ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 1719, 1650, 1545
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 507,2607
  • Gefunden: 507,2599
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66(3H,d,J=5.6Hz),7.72(3H,d, J=5.6Hz),1.10-1.40(3H,m),2.33(2H,t,J=7.4Hz),5.69(1H, dd = 10.2Hz,14.6Hz),3.10-3.39(3H,m),3.40(1H,d,J=14.2 Hz),3.47(1H,d,J=14.2Hz),4.10-4.21(1H,m),4.33-4.47(1H, m),6.95(1H,t,J=7.8Hz),7.04(1H,t,J=7.8Hz),7.57(1H,d,J= 1.8Hz),7.14-7.28(5H,m),7.30(1H,d,J=7.8Hz),7.07(1H,d,J= 7.8Hz),7.95(1H,t,J=5.5Hz),8.22(1H,d,J=7.0Hz),8.26(1H, d,J=8.6Hz),10.79(1H,d,J=1.8Hz)
    • Beispiel 66 Verbindung 71
  • Schmelzpunkt: 180 bis 183ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1701, 1659, 1536, 1257, 1182, 1110, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 475,2556
  • Gefunden: 475,2529
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=6.2Hz),0.72(3H,d, J=6.2Hz),1.13(3H,d,J=6.1Hz),1.14(3H,d,J=6.1Hz),1.15- 1.28(3H,m),2.35(2H,t,J=7.1Hz),2.87(1H,dd,J=9.8Hz,14.6 Hz),3.12-3.25(1H,m),3.20-3.30(2H,m),3.86-3.95(1H,m), 4.35-4.44(1H,m),4.68-4.79(1H,m),6.94(1H,t,J=7.9Hz), 7.02(1H,t,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=2.5Hz),7.12(1H,d,J=7.3 Hz),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.54(1H,d,J=7.9Hz),7.91(1H,t,J= 5.2Hz),8.10(1H,d,J=8.0Hz),10.78(1H,d,J=2.5Hz)
    • Beispiel 67 Verbindung 72
  • Schmelzpunkt: 159 bis 160ºC
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;): 537
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.75(3H,d.J=6.1Hz),0.77(3H,d, J=6.1Hz),1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.20-1.40(3H,m),2.33(2H,t, J=7.1Hz),2.88(1H,dd,J=9.7Hz,14.4Hz),3.12(1H,dd,J=4.4 Hz,14.4Hz),3.20-3.32(2H,m),4.03(2H,q,J=7.5Hz),3.98- 4.08(1H,m),4.45(1H,ddd,J=4.4Hz,8.4Hz,9.7Hz),6.94(1H,t, J=7.5Hz),7.00-7.07(3H,m),7.08(1H,d,J=1.2Hz),7.18(1H,t, J=7.8Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.35(2H,t,J=7.8Hz),7.56 (1H,d,J=7.5Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),7.92(1H,t,J=6.7Hz), 8.23(1H,d,J=8.4Hz),10.80(1H,d,J=1.2Hz)
    • Beispiel 68 Verbindung 73
  • Schmelzpunkt: 105 bis 107,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2956, 1719, 1650, 1542, 1464, 1443, 1389, 1233, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 460,2560
  • Gefunden: 460,2578
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.69(3H,d,J=5.6Hz),0.76(3H,d, J=5.9Hz,),1.03-1.37(3H,m),2.28-2.57(2H,m),2.77(6H,s), 2.86(1H,dd,J=10.2Hz,14.7Hz),3.09-3.58(3H,m),3.86-3.98 (1H,m),4.26-4.37(1H,m),6.19(1H,d,J=6.6Hz),6.94(1H,t,J= 7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.29(1H, d,J=7.5Hz,),7.53(1H,d,J=7.5Hz,),8.04-8.10(1H,m),8.17(1H d,J=8.3Hz),10.78(1H,d,J=2.0Hz)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +26,7º (c 0,42, MeOH)
    • Beispiel 69 Verbindung 74
  • Schmelzpunkt: 100 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3382, 2968, 2926, 1716, 1644, 1560
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 556,3499
  • Gefunden: 556,3488
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66(3H,d,J=6.0Hz),0.71(3H,d J=6.0Hz),0.96-1.74(7H,m),1.14(3H,s),1.16(3H,s),1.52 (3H,s),1.61(3H,s),1.78-1.99(2H,m),2.33-2.45(2H,m), 2.83(1H,dd,J=10.3Hz,14.6Hz),3.11-3.40(3H,m),3.86-3.97 (1H,m),4.27-4.43(1H,m),5.85(1H,d,J=6.6Hz),6.94(1H,t,J= 7.7Hz),7.02(1H,t,J=7.7Hz),7.07(1H,d,J=2.5Hz),7.28(1H, d,J=7.7Hz),7.55(1H,d,J=7.7Hz),8.02-8.15(1H,m),8.25(1H, d,J=8.3Hz),10.76(1H,d,J=2.5Hz),12.14(1H,brs)
    • Beispiel 70 Verbindung 75
  • Schmelzpunkt: 148 bis 151ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 3304, 2962, 1647, 1539, 1464, 1395, 741.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;): 459
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(3H,d,J=6.4Hz),0.74(3H,d, J=6.4Hz),0.81(3H,d,J=5.2Hz),0.83(3H,d,J=5.2Hz),1.08- 1.40(3H,m),1.86-1.99(3H,m),2.93(1H,dd,J=9.2Hz,14.3Hz), 3.13(1H,dd,J=4.5Hz,14.3Hz),3.40-3.60(2H,m),4.20-4.30 (1H,m),4.36-4.47(1H,m),6.91(1H,t,J=7.7Hz),7.01(1H,t,J= 7.7Hz,),7.08(1H,d,J=1.7Hz,),7.27(1ff,d,J=7.7Hz),7.52(1H, d,J=7.7Hz),7.55-7.67(1H,m),8.14-8.28(1H,m),8.28-8.41 (1H,m),10.77(1H,d,J=1.7Hz)
    • Beispiel 71 Verbindung 76 Synthese von Verbindung 76 (1) Herstellung von Ph(Me)NCO-Leu-DTrp-βAla-OBzl
  • Leu-DTrp-βAla-OBz1·TFA (50 mg), das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29-(1) und 51- (1) beschrieben hergestellt wurde, wurde in Chloroform (1 ml) aufgelöst, und TEA (26 ul) und N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid (16 mg) wurden nacheinander zu der Lösung bei 0ºC unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden und bei 50ºC für 6,5 Stunden gerührt, mit Chloroform verdünnt, mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit MPLC (Merck, LiChroprep Si60) mit Chloroform/Methanol = 50/1 für die Elution gereinigt, um das Produkt (43 mg) zu schaffen.
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 612
    • (2) Herstellung von Verbindung 76
  • Verbindung 76 (25 mg) wurde hergestellt durch katalytische Hydrierung der Verbindung, die in (1) erhalten wurde (40 mg), auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35-(2) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 108 bis 114ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2956, 1719, 1647, 1596, 1518, 1461, 1362, 1194, 1104
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,2717
  • Gefunden: 522,2704
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(6H,d,J=6.1Hz),1.04-1.27 (3H,m),2.23(2H,t,J=6.9Hz),2.87(1H,dd,J=9.9Hz,14.5Hz), 3.05-3.70(3H,m),3.13(3H,s),4.03-4.15(1H,m),4.29-4,40 (1H,m),5.73(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,t,J=7.5Hz),7.01(1H, t,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.11-7.24(3H,m),7.28(1H, d,J=7.5Hz),7.31-7.42(2H,m),7.53(1H,d,J=7.5Hz,),7.95- 8.05(1H,m),8.15(1H,d,J=8.4Hz),10.79(1H,d,J=1.7Hz)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +83,8º (c 0,77, DMSO)
    • Beispiel 72 Synthese von Verbindung 77
  • Verbindung 77 wurde hergestellt unter Verwendung von N,N-Diethylcarbamoylchlorid als Ausgangsmaterial auf dieselbe Weise wie in Beispiel 71 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 82 bis 91ºC
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 488,2873
  • Gefunden: 448,2868
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.62-0.74(3H,m),0.74-0.80(3H, m),0.77-0.89(3H,m),0.92-1.09(6H,m),2.15-2.33(2H,m), 2.78-2.95(1H,m),3.06-3.45(7H,m),3.88-4.11(1H,m),4.25- 4.44(1H,m),6.03-6.18(1H,m),6.93(1H,t,J=7.5Hz),7.02(1H, t,J=7.5Hz),7.03-7.11(1H,m),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.48(1H, d,J=7.5Hz),7.89-8.23(2H,m),10.72-10.82( 1H,m)
    • Beispiel 73 Synthese von Verbindung 78
  • Verbindung 25 (34 mg), die in Beispiel 25 erhalten wurde, wurde in 20% Ethandithiol/TFA (3,4 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 15 Minuten und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, sowie unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, um ein farbloses Pulver (28 mg) zu schaffen. Das erhaltene Pulver (26 mg) wurde in Pyridin (0,20 ml) aufgelöst und Ethylchlorformiat (6 ul) wurden bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 1 Stunde und anschließend für eine weitere Stunde nach weiterer Zugabe von Ethylchlorformiat (6 ul) gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Wasser (2 ml) wurde zu dem Rückstand zugesetzt und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Säulen mit Kationenaustauschharzen (Amberlite IR-120B:H&spplus;-Form und anschließend Amberlite IRC-50:Na&spplus;-Form) geleitet, und die Harze wurden mit Wasser gewaschen. Das Eluat und das Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (4 ml) aufgelöst und durch Umkehrphasenkurzsäulenchromatographie (Waters, SEP-PAK C&sub1;&sub8;-Patrone) mit Wasser zur Waschung und Methanol zur Elution, gereinigt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (20 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 152 bis 158ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2962, 1662, 1536, 1215, 1047, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;N&sub4;NaO&sub7;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 519,1890
  • Gefunden: 519,1882
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.72(3H,d,J=7.1Hz),0.74(3H,d, J=7.1Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.14-1.32(3H,m),2.50-2,58 (2H,m),2.90(1H,dd,3 = 9.2Hz,14.4Hz),3.13(1H,dd,J=4.6Hz, 14.4Hz),3.24-3.35(2H,m),3.90-3.98(1H,m),3.97(2H,q,J= 7.1Hz),4.32-4.42(1H,m),6.93(1H,t,J=7.8Hz),7.02(1H,t,J= 7.8Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H, d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.82(1H,t,J=5.7Hz),8.06 (1H,d,J=7.9Hz),10.79(1H,d,J=1.5Hz)
    • Beispiel 74 Synthese von Verbindung 79
  • Verbindung 79 wurde hergestellt unter Verwendung von Isovalerianylchlorid und Natriumaminomethansulfonat als Ausgangsmaterialien auf die gleiche Weise wie in Beispiel 73 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 169 bis 193ºC
  • IR(:KBr, cm&supmin;¹): 3310, 2962, 1656, 1536, 1194, 1047, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub4;NaO&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 517,2097
  • Gefunden: 517,2097
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=6.6Hz),0.71(3H,d, J=6.6Hz),0.80(3H,d,J=6.0Hz),0.82(3H,d,J=6.0Hz),1.01- 1.33(3H,m),1.84-1.98(3H,m),2.90(1H,dd,J=9.3Hz,14.7Hz), 3.10(1H,dd,J=4.3Hz,14.7Hz),3.85(1H,dd,J=6.0Hz,13.2Hz), 3.92(1H,dd,J=6.0Hz,13.2Hz),4.18-4.30(1H,m),4.57-4.62 (1H,m),6.92(1H,t,J=7.8Hz),7.01(1H,t,J=7.8Hz),7.15(1H, d,J=2.2Hz),7.27(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.79 (1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.23(1H,t,J-6.0Hz), 10.77(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 75 Synthese von Verbindung 80
  • Zur Verbindung 1 (15,8 mg), die in Beispiel 1-(3) erhalten wurde, wurden 20% Ethandithiol/TFA (3 ml) bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform (2 ml) aufgelöst und der pH der Lösung wurde mit TEA auf 9 eingestellt. Nachdem tert- Butylisocyanat (100 ul) zugesetzt wurde, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Trockensäulenflashchromatographie (Merck, Kieselgel 60) mit Chloroform/Methanol/- Essigsäure = 10/1/1 für die Elution gereinigt, gefolgt von einer Umkehrphasenkurzsäulenchromatographie (Waters, SEP-PAK C&sub1;&sub8;-Patrone) mit Methanol/Wasser = 1/10 zu Methanol für die Elution. Das methanolische Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (6,36 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 114,5 bis 118,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3376, 2962, 2926, 1726, 1650, 1557, 1461, 1368, 1209, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 502
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=6.2Hz),0.71(3H,d, J=5.8Hz),0.79-0.92(2H,m),1.08(3H,d,J=6.3Hz),1.09-1.38 (1H,m),1.19(9H,s),1.96(1H,dd,J=7.6Hz),2.11(1H, dd,J=3.2Hz,14.4Hz),2.87(1H,dd,J=9.6Hz,14.5Hz),3.17(1H, dd,J=4.4Hz,14.5Hz),3.85-4.10(2H,m),4.29-4.41(1H,m), 6.02(1H,s),6.04(1H,d,J=8.3Hz),6.93(1H,t,J=7.1Hz),7.02 (1H,t,J=7.1Hz),7.08(1H,d,J=1.9Hz),7.28(1H,d,J=7.1Hz), 7.55(1H,d,J=7.1Hz),8.08-8.20(2H,m),10.79(1H,d,J=1.9Hz)
  • Jede Verbindung 81 bis 83 in den folgende Beispielen 76 bis 78 wurde hergestellt unter Verwendung von Verbindung 2, 4 oder 24 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 75 beschrieben.
    • Beispiel 76 Verbindung 81
  • Schmelzpunkt: 126 bis 128ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2962, 2926, 1653, 1557, 1461, 1395, 1368, 1209, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 603,3295
  • Gefunden: 603.3274
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.64-0.73(6H,m),0.90-1.14(2H, m),1.18(9H,s),1.50-1.65(1H,m),2.82(1H,dd,J=10.1Hz, 14.8Hz),3.03-3.45(3H,m),3.98-4.07(1H,m),4.34-4.47(1H, m),4.47-4.58(1H,m),5.77(1H,d,J=7.8Hz),5.82(1H,s),6.90- 7.08(4H,m),7.08(1H,d,J=2.1Hz),7.16(1H,d,J=2.1Hz),7.29 (1H,d,J=8.0Hz),.7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz), 7.58(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=8.4Hz),8.10(1H,d,J= 8.4Hz),10.76(2H,brs)
    • Beispiel 77 Verbindung 82
  • Schmelzpunkt: 68 bis 78ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3454, 2926, 1680, 1206, 1185, 1137
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 554,3091
  • Gefunden: 554,3098
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(6H,d,J=6.4Hz),0.97- 1.15(3H,m),1.17(9H,s),2.78-2.96(2H,m),3.06(1H,dd,J= 4,4Hz,13.9Hz),3.18(1H,dd,J=2.7Hz,14.4Hz),3.97-4.14(2H, m),4.42-4.53(1H,m),5.77(1H,d,J=7.8Hz),5.84(1H,s),6.81 (1H,s),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.09(1H, d,J=1.2Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.55(2.Fs),7.58(1H,d,J= 7.5Hz),8.13-8.24(2H,m),10.77(1H,d,J=1.2Hz)
    • Beispiel 78 Verbindung 83
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1659, 1551, 1461, 1209, 1137, 1047
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub5;NaO&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 532,2206
  • Gefunden: 532,2236
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.65(3H,d,J=6.2Hz),0.66(3H,d, J=6.2Hz),0.95-1.18(3H,m),1.18(9H,s),2.89(1H,dd,J=9.8 Hz,14.4Hz),3.06-3.15(1H,m),3.82-3.90(1H,m),3.90-3,98 (1H,m),3.99-4.10(1H,m),4.53-4.62(1H,m),5.72(1H,d,J= 8.0Hz),5.80(1H,s),6.92(1H,t,J=7.5Hz),7.01(1H,t,J=7.5 Hz),7.15(1H,d,J=1.9Hz),7.27(1H,d,J=7.5Hz),7.61(1H,d,J= 7.5Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.25-8.32(1H,m),10.75(1H,d, J=1.9Hz)
    • Beispiel 79 Synthese der Verbindung 84 (1) Herstellung von PhNHCO-Leu-DTrp-βAla-OEt
  • Zu einer Lösung aus Leu-DTrp-βAla-OEt·TFA (40,6 mg), das in Beispiel 51-(1) erhalten wurde, in Chloroform (2 ml) wurden TEA (20 ul) und Phenylisocyanat (15 ul) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenflaschchromatographie (Merck, Kieselgel 60) mit Chloroform/Methano = 10/1 für die Elution gereinigt, um das Produkt (39,6 mg) zu schaffen.
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 536
    • (2) Herstellung von Verbindung 84
  • Eine alkalische Hydrolyse der Verbindung, die in (1) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 51- (3) beschrieben erhalten wurde (18,7 mg), ergab die Titelverbindung (17,4 mg) als farbloses Pulver.
  • Schmelzpunkt: 208 bis 214ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2945, 1653, 1599, 1557, 1446, 1410, 1317, 1239, 744, 695
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;NaO&sub6;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,2560
  • Gefunden: 508,2561
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(3H,d,J=5.5Hz),0.73(3H,d, J=5.5Hz),1.15-1.30(3H,m),2.20-2.35(2H,m),2.87(1H,dd,J= 10.5Hz,14.3Hz),3.18-3.40(3H,m),4.10-4.20(1H,m),4.37- 4.47(1H,m),6,73-6.83(1H,m),6.85(1H,t,J=7.3Hz),6.94(1H, t,J=7.3Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.05(1H,d,J=2.0Hz),7.18 (2H,t,J=7.5Hz),7.29(1H,d,J=7.3Hz),7.38(2H,d,J=7.5Hz), 7.56(1H,d,J=7.3Hz),8.02(1H,t,J=5.5Hz),8.40(1H,d,J=8.6 Hz),9.03(1H,s),10.78(1H,d,J=2.0Hz)
  • Jede Verbindung 85 bis 91 in den folgenden Beispielen 80 bis 86 wurde hergestellt unter Verwendung des jeweils entsprechenden Isocyanats oder Isothiocyanats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben.
    • Beispiel 80 Verbindung 85
  • Schmelzpunkt: 133 bis 140ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 2962, 1650, 1557, 1458, 1395, 1368, 1278, 1215, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 488,2873
  • Gefunden: 488,2863
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66(3H,d,J=5.4Hz),0.71(3H,d, J=5.4Hz),1.03-1.23(3H,m),1.19(9H,s),2.26-2.35(2H,m), 2.84(1H,dd,J=11.0Hz,12.8Hz),3.15-3.30(3H,m),3.91-4.00 (1H,m),4.32-4.42(1H,m),5.85-5.93(1H,m),5.89(1H,s), 6.94(1H,t,J=7.4Hz),7.02(1H,t,J=7.4Hz),7.08(1H,d,J= 2.0Hz),7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.54(1H,d,J=7.4Hz),8.08(1H, t,J=5.6Hz),8.24(1H,d,J=8.3Hz),10.76(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 81 Verbindung 86
  • Schmelzpunkt: 136 bis 155ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2932, 2860, 1647, 1560, 1458, 1344, 1236, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 514,3029
  • Gefunden: 514,3029
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d6,δppm): 0.67(3H,d,J=5.3Hz),0.72(3H,d, J=5.3Hz),0.95-1.35(9H; m),1.44-1.80(5H,m),2.27-2.43(2H, m),2.85(1H,dd,J=11.5Hz,13.7Hz),3.10-3.30(3H,m),3.92- 4.07(1H,m),4.29-4.43(1H,m),5.58-6.02(2H,m),6.94(1H,t, J=7.3Hz),7.02(1H,t,J=7.3Hz),7.08(1H,brs),7.28(1H,d,J= 7.3Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),8.02-8.12(1H,m),8.28(1H,d,J= 8.3Hz),10.80(1H,brs)
    • Beispiel 82 Verbindung 87
  • Schmelzpunkt: 109 bis 112ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 2956, 1550, 1590, 1551, 1473, 1443, 1305, 1233, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub5;Cl+H)&spplus;):
  • Berechnet: 542,2170
  • Gefunden: 542,2181
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70-0.78(6H,m),1.09-1.28(3H, m),2.34(2H,t,J=7.2Hz),2.88(1H,dd,J=10.4Hz,14.2Hz), 3.11-3.35(3H,m),4.10-4.21(1H,m),4.37-4.49(1H,m),6.93 (1H,t,J=8.0Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz), 7.10(1H,d,J=2.1Hz),7.20(1H,t,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J= 7.4Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.37(1H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz), 7.59(1H,d,J=7.5Hz),8.01(1H,t,J=5.3Hz),8.12(1H,dd,J= 1.6Hz,8.0Hz),8.16(1H,s),8.24(1H,d,J=8.2Hz),10.78(1H,d, J=2.1Hz),12.20(1H,brs)
    • Beispiel 83 Verbindung 88
  • Schmelzpunkt: 116 bis 127ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1728, 1650, 1554, 1497, 1443, 1404, 1341, 1308, 1236, 1095, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub5;Cl+H)&spplus;):
  • Berechnet: 542,2170
  • Gefunden: 542,2191
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(6H,d,J=5.4Hz),1.07-1.31 (3H,m),2.35(2H,t,J=7.2Hz),2.87(1H,dd,J=10.5Hz,14.5Hz), 3.15(1H,dd,J=4.2Hz,14.5Hz),3.22-3.42(2H,m),4.12-4.22 (1H,m),4.41(1H,ddd,J=4.2Hz,8.6Hz,10.5Hz),6.31(1H,d,J= 7.8Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.10(1H, d,J=1.5Hz),7.22(2H,d,J=9.1Hz),7.27(1H,d,J=7.5Hz),7.37 (2H,d,J=9.1Hz),7.59(1H,d,J=7.5Hz),8.03(1H,t,J=5.2Hz), 8.37(1H,d,J=8.6Hz),8.70(1H,s),10.78(1H,d,J=1.5Hz), 12.19(1H,brs)
    • Beispiel 84 Verbindung 89
  • Schmelzpunkt: 132 bis 142ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹):3430, 2957, 2923, 1644, 1557, 1460, 1387, 1158, 745
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 460
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.68(3H,d,J=6.4Hz),0.71.(3H,d, J=6.4Hz),0.98(3H,d,J=6.4Hz),0.99(3H,d,J=6.4Hz),1.00- 1.20(3H,m),2.88(1H,dd,J=10.5Hz,14.7Hz),3.20(1H,dd,J= 3.6Hz,14.7Hz),3.56-3.66(1H,m),3.69-3.76(2H,m),4.04(1H, q,J=6.8Hz),4.46(1H,ddd,J=3.6Hz,8.7Hz, 10.5Hz),5.81(1H, d,J=7.6Hz),5.82(1H,d,J=7.2Hz),6.95(1H,t,J=7.5Hz),7.03 (1H,t,J=7.5Hz),7.12(1H,d,J=2.2Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz), 7.58(1H,d,J=7.5Hz),8.29(1H,d,J=8.7Hz),8.29-8.40(1H,m), 10.78(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 85 Verbindung 90
  • Schmelzpunkt: 165 bis 170ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3430, 2924, 1653, 1602, 1554, 1506, 1445, 1317, 1233, 745, 697
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 494,2404
  • Gefunden: 494,2384
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(6H,d,J=6.4Hz),1.08-1.26 (3H,m),2.90(1H,dd,J=10.5Hz,14.4Hz),3.19-3.30(1H,m), 3.73(1H,dd,J=6.1Hz,17.0Hz),3.81(1H,dd,J=5.9Hz,17.0Hz), 4.19(1H,d,J=7.3Hz),4.48-4.56(1H,m),6.24(1H,d,J=7.3Hz), 6.87(1H,t,J=7.3Hz),6.95(1H,t,J=7.3Hz),7.03(1H,t,J= 7.3Hz),7.13(1H,d,J=2.3Hz),7.16-7.37(4H,m),7.43(1H,d,J= 7.3Hz),7.61(1H,d,J=7.3Hz),8.37-8.45(2H,m),8.53(1H,s), 10.79(1H,d,J=2.3Hz)
    • Beispiel 86 Verbindung 91
  • Schmelzpunkt: 163 bis 165ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3442, 2930, 1653, 1539, 1389, 1240, 1160, 1089, 746
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 510,2175
  • Gefunden: 510,2143
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67-0.73(6H,m),1.15-1.38(3H, m),2.86-2.96(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.50-3.75(2H,m), 4.45-4.56(1H,m),4.80-4.92(1H,m),6.93(1H,t,J=7.7Hz,) 6.98-7.08(2H,m),7.14(1H,brs),7.23-7.33(3H,m),7.48(2H, d,J=7.6Hz),7.60(1H,d,J=7.7Hz),7.88-8.10(2H,m),8.43(1H, d,J=8.5Hz),9-92(1H,brs),10.78(1H,brs)
    • Beispiel 87 (1) Synthese von Verbindung 92
  • Verbindung 72 (34,9 mg), die in Beispiel 67 erhalten wurde, wurde in Chloroform (1,2 ml) suspendiert und Perhydroazepin (147 ul) und TEA (100 ul) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 55ºC unter Stickstoff für 3 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat wurde mit 1 N HCl, gesättigte NaHCO&sub3; und Kochsalz gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenflashchromatographie (Merck, Kieselgel 60) mit Ethylacetat zur Elution gereinigt, um die Titelverbindung (33,0 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 115 bis 125ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3218, 2932, 1728, 1656, 1632, 1539, 1191
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 542,3342
  • Gefunden: 542,3369
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl&sub3;, δppm):0.83(3H,d,J=6.2Hz),0.84(3H,d,J= 6.2Hz),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.75(11H,m),2.35-2.55 (2H,m),3.15-3.55(9H,m),3.81(1H,q,J=6.8Hz),4.07(2H,q,J= 7.2Hz),4.58(1H,d,J=6.8Hz),4.75-4.85(1H,m),6.22(1H,d,J= 8.8Hz),7.07(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,t,J=7.4Hz),7.19(1H, dt,J=1.1Hz,7.4Hz),7.36(1H,d,J=7.4Hz),7.30-7.40(1H,m), 7.61(1H,dd,J=1.1Hz,7.4Hz),8.11(1H,brs)
    • (2) Synthese von Verbindung 93
  • Eine alkalische Hydrolyse von Verbindung 92 (27,1 mg), die in (1) erhalten wurde, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 51-(3) beschrieben, ergab die Titelverbindung (22,6 mg) als farbloses Pulver.
  • Schmelzpunkt: 110 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2932, 1719, 1647, 1629, 1536, 1419
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 514,3030
  • Gefunden: 514,2983
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(3H,d,J=5.6Hz),0.78(3H,d, J=5.6Hz),1.15-1.35(3H,m),1.35-1.50(4H,m),1.50-1.65(4H, m),2.30-2.40(2H,m),2.86(1H,dd,J=10.1Hz,14.1Hz),3.15- 3.40(7H,m),3.90-4.05(1H,m),4.25-4.40(1H,m),6.11(1H,d, J=6.3Hz),6.95(1H,t,J=7.4Hz),7.04(1H,t,J=7.4Hz),7.07 (1H,brs),7.30(1H,d,J=7.4Hz),7.54(1H,d,J=7.4Hz),8.05- 8.15(1H,m),8.14(1H,d,J=8.7Hz),10.78(1H,brs)
  • Jede Verbindung 94 bis 130 in den folgenden Beispielen 88 bis 122 wurde hergestellt unter Verwendung jeweils des entsprechenden primären oder sekundären Amins auf die gleiche Weise wie in Beispiel 87 beschrieben.
    • Beispiel 88 (1) Verbindung 94
  • Schmelzpunkt: 83 bis 87ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1731, 1656, 1533, 1269, 1185
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 558,3292
  • Gefunden: 558,3316
  • ¹H-H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=6.0Hz),0.74(3H,d, J=6.0Hz),1.12-1.59(8H,m),1.68-1.78(1H,m),1.17(3H,t,J= 7.2Hz),2.43(2H,t,J=7.2Hz),2.60-2.75(1H,m),2.86(1H,dd, J=10.0Hz,14.6Hz),3.13-3.53(5H,m),3.77-3.87(1H,m),3.90- 4.00(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.26- 4.37(1H,m),4.66(1H,t,J=5.1Hz),6.23(1H,d,J=6.2Hz),6.94 (1H,t,J=7.6Hz),7.03(1H,t; J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=2.2Hz), 7.29(1H,d,J=7.2Hz),7.53(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,t,J= 5.2Hz),8.14(1H,d,J=8.9Hz),10.77(1H,brs)
    • (2) Verbindung 95
  • Schmelzpunkt: 110 bis 113ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2944, 1725, 1650, 1539, 1389, 1270, 1050
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 530,2979 Gefunden: 530,3004
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.7Hz),0.76(3n,d, J=5.7Hz),1.11-1.59(8H,m),1.68-1.79( 1H,m),2.36(2H,t,J= 7.2Hz),2.61-2.77(1H,m),2.86(1H,dd,J=10.3Hz,14.7Hz), 3.15-3.52(6H,m),3.75-3.89(1H,zn),3.90-4.00(1H,m),4.00- 4.10(1H,m),4.27-4.38(1H,m),6.23(1H,d,J=6.9Hz),6.94(1H, t,J=7.3Hz),7.03(1H,t,J=7.3Hz),7.07(1H,d,J=2.2Hz),7.29 (1H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,d,J=7.3Hz),8.05(1H,t,J=5.4Hz), 8.13(1H,d,J=8.6Hz),10.76(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 89 Verbindung 96
  • Schmelzpunkt: 113 bis 121ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2956, 1719, 1644, 1542, 1443, 1371, 1341, 1269, 1236, 1194, 1059, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 516,2822
  • Gefunden: 516,2815
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.9Hz),0.76(3H,d, J=5.5Hz),1.09-1.33(5H,m),1.58-1.72(2H,m),2.37(2H,t,J= 7.0Hz),2.76-2.94(2H,m),2.82(1H,dd,J=10.0Hz,14.0Hz), 3.14-3.40(3H,m),3.53-3.66(1H,m),3.66-3.76(2H,m),3.92 (1H,ddd,J=6.8Hz,6.8Hz,7.8Hz),4.32(1H,ddd,J=3.9Hz 8.6 Hz,10.5Hz),4.65(1H,brs),6.42(1H,d,J=6.8Hz),6.94( 1H,t, J=7.7Hz),7.03(1H,t,J=7.7Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.29 (1H,d,J=7.7Hz),7.52(1H,d,J=7.7Hz),8.03(1H,t,J=5.3Hz) 8.18(1H,d,J=8.5Hz),10.77(1H,d,J=1.8Hz),12.16(1H,brs)
    • Beispiel 90 Verbindung 97
  • Schmelzpunkt: 102 bis 118ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2938, 1719, 1635, 1536, 1272, 1188
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 514
  • ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=4.9Hz),0.76(3H,d, J=4.9Hz),1.07÷1.09(3H,d·2,J=7.1Hz,J=7.1Hz),1.12-1.62 (9H,m),2.35-2.50(2H,m),2.72(1H,t,J=13.0Hz),2.84(1H,dd, J=10.7Hz,14.5Hz),3.15-3.35(3H,m),3.68-3.86(1H,m),3.89- 3.99(1H,m),4.20-4.37(2H,m),6.30÷6.32(1H,d·2,J=5.4Hz, J=5.4Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.07 (1H,brs),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.53(1H,d,J=7.5Hz),8.04- 8.11(1H,m),8.17÷8.20(1H,d·2,J=7.5Hz,J=7.5Hz),10.77 (1H,brs)
    • Beispiel 91 Verbindung 98
  • Schmelzpunkt: 113 bis 120ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2956, 2872, 1719, 1644, 1539, 1461, 1446, 1266, 1239
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;);
  • Berechnet: 514,3029
  • Gefunden: 514,2982
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=4.6Hz),0.76(3H,d, J-4.6Hz),0.80(3H,d,J=6.6Hz),0.95-1.47(6H,m),1.47-1.60 (1H,m),1.66-1.76(1H,m),2.22-2.48(4H,m),2.85(1H,dd,J= 10.5Hz,14.4Hz),3.18-3.40(3H,m),3.72-3.95(3H,m),4.27- 4.36(1H,m),6.38÷6.40(1H,d·2,J=6.2Hz,J=6.2Hz),6.94(1H, dt,J=1.2Hz,7.7Hz),7.03(1H,dt,J=1.2Hz,7.7Hz),7.07(1H,d, J=2.1Hz),7.29(1H,dd,J=1.2Hz,7.7Hz),7.53(1H,dd,J=1.2Hz, 7.7Hz),8.05(1H,t,J=5.7Hz),8.17÷8.19(1H,d·2,J=8.2Hz,J= 8.2Hz),10.77(1H,d,J=2.1Hz),12.15(1H,brs)
    • Beispiel 92 Verbindung 99
  • Schmelzpunkt: 217 bis 218ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2926, 1716, 1647, 1542, 1458, 1248, 1210, 1082, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 514,3029
  • Gefunden: 514,3008
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.9Hz),0.77(3H,d, J=5.9Hz),0.87(3H,d,J=6.0Hz),0.91-1.04(2H,m),1.11-1.35 (3H,m),1.40-1.60( 3H,m),2.31-2.42(2H,m),2.55-2.69(2H, m),2.85(1H,dd,J=10.4Hz,14.5Hz),3.15-3.32(3H,m),3.86- 4.01(3H,m),4.25-4.36(1H,m),6.40(1H,d,J=6.6Hz),6.95(1H, t,J=7.7Hz),7.03(1H,t,J=7.7Hz),7.08(1H,d,J=1.8Hz),7.30 (1H,d,J=7.7Hz),7.53(1H,d,J=7.7Hz),8.05(1H,t,J=5.5Hz), 8.18(1H,d,J=8.6Hz),10.78(1H,d,J=1.8Hz),12.20(1H,brs)
    • Beispiel 93 Verbnidung 100
  • Schmelzpunkt: 120 bis 126ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2944, 1719, 1656, 1533, 1161, 1443, 1392, 1344, 1236, 1194, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 528,3186
  • Gefunden: 528,3173
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=6.1Hz),0.77(3H,d, J=5.9Hz),1.04(3H,d,J=6.7Hz),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.13- 1.78(9H,m),2.31-2.46(2H,m),2.84(1H,dd,J=10.4Hz,14.6 Hz),3.10-3.35(3H,m),3.91-4.01(1H,m),4.07-4.23(2H,m), 4.24 4.38(1H,m),6.15(1H,d,J=6.6Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz), 7.03(1H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H,d,J= 7.6Hz),7.53(1H,d,J=7.6Hz),8.08(1H,t,J=5.5Hz),8.19(1H, d,J=8.2Hz),10.77(1H,d,J=1.9Hz),12.13(1H,brs)
    • Beispiel 94 Verbindung 101
  • Schmelzpunkt: 203 bis 204ºC (Zersetzung)
  • IR(KKr,cm&supmin;¹): 3412, 2938, 1719, 1638, 1539, 1446, 1260, 1236, 1180, 740
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 500,2873
  • Gefunden: 500,2870
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.9Hz),0.76(3H,d, J=5.9Hz,),1.13-1.43(7H,m),1.44-1.57(2H,m),2.37(2H,t,J= 7.5Hz),2.86(1H,dd,J=10.2Hz,14.4Hz),3.17-3.40(7H,m), 3.88-3.98(1H,m),4.26-4.37(1H,m),6.38(1H,d,J=6.8Hz), 6.94(1H,t,J=7.3Hz),7.03(1H,t,J=7.3Hz),7.07(1H,d,J= 1.9Hz),7.29(1H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,d,J=7.3Hz),8.04(1H, t,J=5.4Hz),8.17(1H,d,J=8.6Hz),10.77(1H,d,J=1.9Hz) 12.20(1H,brs)
    • Beispiel 95 Verbindung 102
  • Schmelzpunkt: 119 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1716, 1638, 1536, 1263
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 502,2665
  • Gefunden: 502,2674
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6, δppm):0.70(3H,d,J=5.7Hz),0.77(3H,d, J=5.4Hz),1.15-1.35(3H,m),2.25-2.45(2H,m),2.87 (1H,dd, J= 10.3Hz,14.0Hz),3.20-3.45(7H,m),3.45-3.60(4H,m),3.95- 4.05(1H,m),4.30-4.40(1H,m),6.53(1H,d,J=6.1Hz),6.95(1H, t,J=7.3Hz),7.04(1H,t,J=7.3Hz),7.08(1H,brs),7.30(1H,d, J=7.3Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),7.95-8.10(1H,m),8.19(1H,d, J=8.6Hz),10.79(1H,brs)
    • Beispiel 96 Verbindung 103
  • Schmelzpunkt: 135 bis 140ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 3330, 2956, 1650, 1545, 1464, 1404, 1269
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 515,2982
  • Gefunden: 515,2950
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.9Hz),0.77(3H,d, J=5.9Hz),1.15-1.35(3H,m),2.15 (3H,s),2.15(3H,s),2.15-2.30(4H,m), 2.33(2H,t,J=7.4Hz),2.87(1H,dd,J=10.3Hz,14.7Hz),3.20- 3.40(7H,m),3.90-4.00(1H,m),4.30-4.40(1H,m),6.50(1H,d, J=6.8Hz),6.95(1H,t,J=7.5Hz),7.04(1H,t,J=7.5Hz),7.08 (1H,d,J=2.2Hz),7.30(1H,d,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz) 8.04(1H,t,J=5.5Hz),8.19(1H,d,J=8.3Hz),10.79(1H,d,J= 2.2Hz)
    • Beispiel 97 Verbindung 104
  • Schmelzpunkt: 121,0 bis 122,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2956, 1719, 1641, 1539, 1461, 1344, 1290, 1236, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 548,2873
  • Gefunden: 548,2898
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.9Hz,),0.77(3H,d, J=5.5Hz),1.15-1.37(3H,m),2.36-2.47(2H,m),2.70-2.80(2H, m),2.86(1H,dd,J=10.6Hz,14.5Hz,),3.16-3.31(3H,m),3.56(2H, t,J=5.7Hz),3.95-4.05(1H,m),4.28-4.39(1H,m),4.47(1H,d,J= 18.8Hz),4.55(1H,d,J=18.8Hz),6.53(1H,d,J=6.8Hz),6.93(1H, t,J=8.0Hz),7.03(1H,t,J=8.0Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.09- 7.21(4H,m),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.04 1H,t,J=5.5Hz),8.24( 1H,d,J=8.3Hz),10.77(1H,d,J=2.0Hz), 12.21(1H,brs)
    • Beispiel 98 Verbindung 105
  • Schmelzpunkt: 146 bis 160ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3436, 2956, 1644, 1578, 1533, 1461, 1407, 1251, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 548,2873
  • Gefunden: 548,2911
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70÷0.76(3H,d·2,J=5.5Hz,J= 5.5Hz),0.74÷0.78(3H,d·2,J=5.5Hz,J=5.5Hz),1.18- 1.39(4H,m),1.71-1.88(1H,m),2.12-2.30(2H,m),2.60-2.79 (2H,m),2.80-2.97(1H,m),3.12-3.36(3H,m),3.51-3.66(1H, m),3.97-4.19(1H,m),4.28-4.43(1H,m),4.44-4.60(1H,m), 6.57-6.69(1H,m),6.92(1H,t,J=7.5Hz),7.01(1H,t,J=7.5Hz) 7.02-7.20(4H,m),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.29÷7.35(1H,d·2, J=7.5Hz,J=7.5Hz),7.52÷7.55(1H,d·2,J=7.5Hz,J=7.5Hz), 8.01-8.15(1H,m),8.16-8.20(1H,m),10.77÷10.79(1H,brs·2)
    • Beispiel 99 Verbindung 106
  • Schmelzpunkt: 121 bis 128ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2956, 1719, 1641, 1539, 164, 1443, 1254, 1233, 952, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 518,2437
  • Gefunden: 518,2410
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.9Hz),0.77(3H,d, J=5.9Hz,),1.16-1.45(3H,m),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.40-2.55 (4H,m),2.86(1H,dd,J=10.2Hz,14.4Hz),3.17-3.32(3H,m), 3.55-3.67(4H,m),3.92-4.02(1H,m),4.30-4.39(1H,m),6.51 (1H,d,J=6.9Hz),6.94(1H,t,J=7.8Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz), 7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J= 7.8Hz),7.99(1H,t,J=5.5Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz),10.77(1H, d,J=1.8Hz),12.19(1H,brs)
    • Beispiel 100 Verbindung 107
  • Schmelzpunkt: 117 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3406, 2926, 1719, 1635, 1536, 1446, 1359, 1233, 1101, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 528,3186
  • Gefunden: 528,3161
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.8Hz),0.77(3H,d, J=5.8Hz),1.12-1.34(3H,m),1.35-1.65(1H,m),2.31-2.45 (2H,m),2.84(1H,dd,J=10.1Hz,14.5Hz),3.09-3.29(6H,m), 3.92-4.03(1H,m),4.27-4.39(1H,m),6.00(1H,d,J=6.8Hz), 6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J= 2.0Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.53(1H,d,J=7.5Hz),8.09(1H, t,J=5.6Hz),8.13(1H,d,J=8.6Hz),10.77(1H,d,J=2.0Hz), 12.15(1H,brs)
    • Beispiel 101 Verbindung 108
  • Schmelzpunkt: 114,5 bis 123,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2956, 1719, 1632, 1536, 1464, 1197, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 556,3499
  • Gefunden: 556,3505
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.6Hz),0.76(3H,d, J=5.6Hz),0.81-0.91(9H,m),1.03-1.87(8H,m),2.31-2.45(2H, m),2.65-2.90(2H,m),3.20-3.47(6H,m),3.88-3.98(1H,m), 4.28-4.36(1H,m),6.10÷6.11(1H,d·2,J=6.5Hz,J=6.5Hz), 6.94(1H,t,J=7.4Hz),7.03(1H,t,J=7.4Hz),7.06(1H,d,J= 1.8Hz),7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.53(1H,d,J=7.4Hz),8.07- 8.20(2H,m),10.77(1H,d,J=1.8Hz),12.13(1H,brs)
    • Beispiel 102 Verbindung 109A
  • Schmelzpunkt: 104-113,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 2932, 1716, 1650, 1539, 1272, 1071, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 544,3135
  • Gefunden: 544,3184
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.7Hz),0.76(3H,d, J=5.7Hz),1.13-1.82(11H,m),2.37(2H,t,J=7.4Hz),2.60-2.74 (1H,m),2.85(1H,dd,J=10.1Hz,14.5Hz),3.15-3.40(5H,m), 3.80-3.97(2H,m),4.12-4.19(1H,m),4.29-4.36(1H,m),4.45- 4.60(1H,m),6.26(1H,d,J=6.1Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.03 (1H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H,d,J=7.6Hz), 7.54(1H,d,J=7.6Hz),8.03(1H,t,J=5.2Hz),8.15(1H,d,J= 8.6Hz)10.77(1H,d,J=1.9Hz)
  • Verbindung 109B
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 544,3135
  • Gefunden: 544,3163
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=5.6Hz),0.75(3H,d, J=5.6Hz),1.10-1.85(11H,m),2.35-2.45(2H,m),2.55-2.65 (1H,m),2.84(1H,dd,J=11.0Hz,14.7Hz),3.17-3.40(5H,m), 3.85-3.95(2H,m),4.05-4.17(1H,m),4.28-4.38(1H,m),4.65- 4.80(1H,m),6.34(1H,d,J=6.8Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.03 (1H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=2.2Hz),7.29(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,t,J=5.6Hz),8.26(1H,d,J= 8.9Hz),10.77(1H,d,J=2.2Hz),12.13(1H,brs)
    • Beispiel 103 Verbindung 110
  • Schmelzpunkt: 200,5 bis 202ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2956, 2872, 1719, 1644, 1536, 1443, 1416, 1233, 1197, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 486,2717
  • Gefunden: 486,2727
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.69(3H,d,J=5.4Hz),0.76(3H,d, J=5.7Hz),1.10-1.36(3H,m),1.50-1.82(4H,m),2.39(2H,t,J= 7.6Hz),2.86(1H,dd,J=10.5Hz,14.3Hz),3.07-3.36(7H,m), 3.88-4.01(1H,m),4.26-4.38(1H,m),5.99(1H,d,J=6.6Hz), 6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,,t,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J= 1.5Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz,),7.53(1H,d,J=7.5Hz),8.09(1H, t,J=5.3Hz),8.18(1H,d,J=8.1Hz),10.77(1H,d,J=1.5Hz), 12.09(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +38,5º (c 0,30, MeOH)
    • Beispiel 104 Verbindung 11
  • Schmelzpunkt: 120 bis 122ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 1719, 1635, 1536, 1446, 1386, 1344, 1200
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 514,3029
  • Gefunden: 514,3004
  • ¹H-NMR( 300MHz, DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.7Hz),0.76 (3H,d, J=5.7Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),1.14(3H,d,J=6.2Hz),1.16- 1.32(3H,m),1.46-1.59(2H,m),1.83-1.96(2H,m),2.36-2.46 (2H,m),2.85(1H,dd,J=10.2Hz,14.6Hz),3.15-3.34(3H,m), 3.74-3.90(2H,m),3.98(1H,q,J=6.9Hz),4.33(1H,ddd,J=3.8 Hz,8.6Hz,10.2Hz),5.79(1H,d,J=6.9Hz),6.94(1H,t,J=7.5 Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.29(1H,d,J= 7.5Hz),7.53(1H,d,J=7.5Hz),8.12(1H,t,J=5.6Hz),8.19(1H, d,J=8.6Hz),10.77(1H,d,J=2.0Hz),12.18(1H,brs)
    • Beispiel 105 Verbindung 112
  • Schmelzpumkt: 106 bis 114ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2956, 1722, 1641, 1542, 1464, 1392, 1344, 1230, 1194, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 504,2281
  • Gefunden: 504,2295
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=6.1Hz),0.76(3H,d, J=5.9Hz),1.16-1.35(3H,m),2.37(2H,t,J=7.3Hz),2.86(1H, dd,J=10.1Hz,14.5Hz),2.94(2H,t,J=6.2Hz),3.18-3.35(3H, m),3.49(1H,td,J=6.2Hz,11.3Hz),3.61(1H,td,J=5.2Hz,11.3 Hz),3.92-4.03(1H,m),4.30-4.41(1H,m),4.34(1H,d,J=9.0 Hz),4.44(1H,d,J=9.0Hz),6.58(1H,d,J=7.1Hz),6.94(1H,t,J= 7.7Hz),7.03(1H,t,J=7.7Hz),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H, d,J=7.7Hz),7.54(1H,d,J=7.7Hz),7.97(1H,t,J=5.6Hz),8.18 (1H,d,J=8.1Hz),10.77(1H,d,J=1.9Hz),12.14(1H,brs)
    • Beispiel 106 Verbindung 113
  • Schmelzpunkt: 139 bis 144ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2908, 1716, 1650, 1577, 1462, 1365, 1298, 1242, 1080, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 566,3342
  • Gefunden: 566,3356
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.65(3H,d,J=5.5Hz),0.71(3H,d J=5.5Hz),1.01-1.18(3H,m),1.57(6H,s),1.82(6H,s),1.96 (3H,S),2.38-2.60(2H,m),2.82(1H,dd,J=10.8Hz,14.5Hz), 3.18-3.40(3H,m),3.83-3.89(1H,m),4.30-4.38(1H,m),5.69 (1H,s),5.85(1H,d,J=6.1Hz),6.94(1H,t,J=7.1Hz),7.02(1H, t,J=7.1Hz),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H,d,J=7.1Hz),7.54 (1H,d,J=7.1Hz),8.12(1H,t,J=5.6Hz),8.28(1H,d,J=8.6Hz), 10.76(1H,d,J=1.9Hz),12.20(1H,brs)
    • Beispiel 107 Verbindung 114
  • Schmelzpunkt: 122 bis 127ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 2956, 1719, 1653, 1551, 1461, 1443, 1365, 1260, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 498,2717
  • Gefunden: 498,2739
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66(3H,d,J=5.7Hz),0.70(3H,d, J=5.1Hz),0.95-1.16(3H,m),1.44(6H,s),2.34-2.45(2H,m), 2.84(1H,dd,J=10.7Hz,13.7Hz),3.00(1Hs),3.14-3.28(3H, m),3.91-4.02(1H,m),4.31-4.43(1H,m),5.93(1H,d,J=6.5Hz), 6.22(1H,s),6.94(1H,t,J=7.4Hz),7.02(1H,t,J=7.4Hz),7.08 (1H,d,J=2.0Hz),7.29(1H, d,J=7.4Hz),7.56(1H,d,J=7.4Hz), 8.09(1H,t,J=5.7Hz),8.31(1H,d,J=8.6Hz),10.77(1H,d,J= 2.0Hz),12.19(1H,brs)
    • Beispiel 108 Verbindung 115
  • Schmelzpunkt: 108 bis 111ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2956, 1722, 1644, 1566, 1461, 1344, 1242 1095, 741, 699
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,2717
  • Gefunden: 522,2687
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=5.9Hz),0.72(3H,d, J=5.8Hz),1.03-1.21(3H,m),2.35(2H,t,J=7.3Hz),2.84(1H, dd, J=10.3Hz,14.6Hz),3.09-3.35(3H,m),3.97-4.08(1H,m), 4.19(2H,d,J=5.9Hz),4.31-4.43(1H,m),6.14(1H,d,J=7.1Hz), 6.43(1H,t,J=5.9Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J= 7.5Hz),7.08(1H,d,J=1.7Hz),7.16-7.35(6H,m),7.55(1H,d,J= 7.5Hz),8.05(1H,t,J=5.2Hz),8.29(1H,d,J=8.5Hz),10.77(1H, d,J=1.7Hz),12.08(1H,brs)
    • Beispiel 109 Verbindung 116
  • Schmelzpunkt: 118 bis 121ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3394, 2956, 1716, 1647, 1560, 1464, 1443, 1368, 1248, 1212, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 502,3029
  • Gefunden: 502,3031
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=6.2Hz); 0.72(3H,d, J=5.9Hz),0.79(9H,s),1.02-1.21(3H,m),2.33-2.46(2H,m), 2.70-2.90(3H,m),3.11-3.29(3H,m),3.91-4.02(1H,m),4.29- 4.40(1H,m),5.98( 1H,t,J=6.1Hz),5.99(1H,d,J=7. 1Hz),6.94 (1H,t,J=7.8Hz),7.02(1H,t,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=2.1Hz), 7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d, J=7.8Hz),8.06(1H,t,J= 5.5Hzm),8.28(1H,d,J=8.6Hz),10.77(1H,d,J=2.1Hz),12.19 (1H,brs)
    • Beispiel 110 Verbindung 117
  • Schmelzpunkt: 109 bis 113ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2990, 1723, 1647, 1554, 1440, 1340
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 472,2560
  • Gefunden: 472,2576
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.24-0.35(2H,m),0.50-0.59(2H, m),0.68(3H,d,J=5.9Hz),0.72(3H,d,J=5.9Hz,),1.05-1.35 (3H, m),2.35-2.45(1H,m),2.41(2H,t,J=7.2Hz),2.86(1H,dd,J= 10.2Hz,14.5Hz),3.11-3.35(3H,m),3.95-4.05(1H,m),4.31- 4.41(1H,m),5.88(1H,d,J=7.4Hz),6.20(1H,d,J=2.4Hz),6.94 (1H,t,J=7.5Hz),7.02(1Ht,J=7.5Hz),7.08(1H,d,J=1.7Hz), 7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.55(13,d,J=7.5Hz),8.07(1H,t,J= 5.5Hz),8.25(1H,d,J=8.3Hz),10.77(1H,brs),12.15(1H,brs)
    • Beispiel 111 Verbindung 118
  • Schmelzpunkt: 120 bis 130ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3322, 2956, 1719, 1644, 1557
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 500,2873
  • Gefunden: 500,2867
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=5.9Hz),0.71(3H,d, J=5.9Hz),0.96-1.34(3H,m),1.39-1.66(4Ern),1.67-1.85(2H, m),2.36-2.42(2H,m),2.84(1H,dd,J=10.7Hz,14.6Hz),3.12- 3.40(3H,m),3.81(1H,sext,J=6.6Hz),3.91-4.04(1H,m),4.30- 4.39(1H,m),5.82(1H,d,J=7.3Hz),5.97(1H,d,J=7.4Hz),6.93 (1H,t,J=7.8Hz),7.02(1H,t,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=1.9Hz), 7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),8.07(1H,t,J= 5.3Hz),8.27(1H,d,J=8.3Hz),10.76(12,d,J=1.9Hz)
    • Beispiel 112 Verbindung 119
  • Schmelzpunkt: 89,5 bis 94ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 1719, 1635, 1527, 1461, 1344
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 516,3186
  • Gefunden: 516,3153
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68(3H,d,J=5.9Hz),0.74(3H,d, J=5.9Hz),0.98-1.38(3H,m),1.13(6H,d,J=6.5Hz),1.14(6H,d, J=6.5Hz),2.22-2.54(2H,m),2.84(1H,dd,J=10.2Hz,14.7Hz), 3.11-3.45(3H,m),3.71(2H,sept,J=6.5Hz),3.87-3.98(1H,m) 4.28-4.38(1H,m),5.82(1H,d,J=6.7Hz),6.94(1H,t,J=7.7Hz), 7.03(1H,t,J=7.7Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,d,J= 7.7Hz) 7.53(1H,d,J=7.7Hz),8.07(1H,t,J=5.8Hz),8.15(1H, d,J=8.7Hz),10.77(1H,d,J=1.8Hz),12.17(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +21,7º (c 0,44, MeOH)
    • Beispiel 113 Verbindung 120
  • Schmelzpunkt: 116,5 bis 120,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 2932, 2860, 1716, 1626, 1518, 1458, 1242
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 596,3812
  • Gefunden: 56,3789
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.66(3H,d,J=6.3Hz),0.74(3H,d J=6.4Hz),0.93-1.91(23H,m),2.21-2.61(2H,m),2.84(1H,dd, J=10.7Hz,14.7Hz,),3.13-3.45(5H,m),3.81-3.91(1H,m),4.27- 4.38(1H,m),5.93(1H,d,J=6.2Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.03 (1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.0Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz), 7.53(1H,d,J=7.5Hz),8.12(1H,t,J=5.6Hz),8.18(1H,d,J= 8.8Hz),10.77(1H,d,J=2.0Hz),12.20(1H,brs)
    • Beispiel 114 Verbindung 121
  • Schmelzpunkt: 100 bis 109,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 1719, 1644, 1551, 1395, 1365, 1245, 1191
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 532,3135
  • Gefunden: 532,3161
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.67(3H,d,J=5.6Hz),0.74(3H,d J=5.9Hz),1.09-1.41(3H,m),1.28(9H,s),2.21-2.60(2H,m), 2.85(1H,dd,J=10.5Hz,14.7Hz),3.10-3.42(5H,m),3.44-3.53 (2H,m),3.82-3.92(1H,m),4.33(1H,ddd,J=3.6Hz,8.6Hz, 10.5 Hz),6.84(1H,d,J=5.9Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.03(1H,t,J= 7.6Hz),7.06(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H,d,J=7.6Hz),7.53(1H, d,J=7.6Hz),8.05(1H,t,J=5. 3Hz),8.16(1H,d,J=8.6Hz),10.76 (1H,d,J=1.9Hz)
    • Beispiel 115 Verbindung 122
  • Schmelzpunkt: 122 bis 129ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1716, 1644, 1515, 1458, 1350, 1239, 1200, 741, 699
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 578,3342
  • Gefunden: 578,3369
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.61(3H,d,J=5.6Hz),0.65(3H,d, J=5.6Hz),0.99-1.13(3H,m),1.28(9H,s),2.28-2.45(2H,m), 2.84(1H,d,J=10.4Hz,14.5Hz),3.10-.3.45(3H,m),3.91-4.01 (1H,m),4.30-4.49(1H,m),4.48(1H,d,J=17.5Hz),4.53(1H,d, J=17.5),5.79(1H,d,J=6.7Hz),6.93(1H,t,J=7.8Hz),7.02 (1H,t,J=7.8Hz),7.06(1H,d,J=1.8Hz),7.16-7.39(6H,m), 7.53(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,t,J=5.6Hz),8.13(1H,d,J= 8.5Hz),10.77(1H,d,J=1.8Hz)
    • Beispiel 116 Verbindung 123
  • Schmelzpunkt: 160 bis 165ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3364, 2962, 1653, 1557, 1461, 1443, 1296, 1236
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,2717
  • Gefunden: 522,2703
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=5.2Hz),0.72(3H,d, J=5.2Hz),1.07-1.24(3H,m),2.22(3H,s),2.36(2H,t,J=7.3 Hz),2.87(1H,dd,J=10.3Hz,14.3Hz),3.16(1H,dd,J=4.0Hz, 14.3Hz),3.20-3.30(2H,m),4.10-4.18(1H,m),4.38-4.48(1H, m),6.25(1H,d,J=7.3Hz),6.69(1H,d,J=6.4Hz),6.94(1H,t,J= 7.8Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz),7.04-7.14(3H,m),7.19(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),8.05(1H,t,J 5.4Hz),8.38(1H,d,J=8.6Hz),8.45(1H,s),10.78(1H,d,J 1.8Hz),12.17(1H,brs)
    • Beispiel 117 Verbindung 124
  • Schmelzpunkt: 99 bis 114ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 1653, 1557, 1500, 1461, 1437, 1287, 1236
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 538,2665
  • Gefunden: 538,2711
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(3H,d,J=6.1Hz),0.72(3H,d, J=6.1Hz),1.09-.1.29(3H,m),2.35(2H,t,J=7.1Hz),2.88(1H, dd,J=10.2Hz,14.5Hz),3.15(1H,dd,J=4.4Hz, 14.5Hz),3.18- 3.33(2H,m),3.69(3H,s),4.12-4.21(1H,m),4.39-4.48(1H,m), 6.26(1H,d,J=7.6Hz),6.47(1H,dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.83(1H, dd,J=1.6Hz,7.9Hz),6.95(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5 Hz),7.06-7.14(3H,m),7.30(1H,d,J=7.5Hz),7.59(1H,d,J= 7.5Hz),8.05(1H,t,J=3.7Hz),8.38(1H,d,J=8.3Hz),8.55(1H, s),10.78(1H,d,J=1.5Hz),12.19(1H,brs)
    • Beispiel 118 Verbindung 125
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;ClN&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 542,2170
  • Gefunden: 542,2161
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(6H,d,J=6.1Hz),1.10-1.35 (3H,m),2.34(2H,t,J=7.2Hz),2.87(1H,dd,J=10.6Hz,13.6Hz), 3.12-3.20(1H,m),3.20-3.30(2H,m),4.13-4.22(1H,m),4.39- 4.48(1H,m),6.34(.1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,d,J=9.1Hz),6.94 (1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=2.1Hz) 7.12(1H,d,J=9.1Hz),7.21(1H,t,J=9.1Hz),7.39(1H,d,J= 7.5Hz),7.59(1H,d,J=7.5Hz),7.60(1H,5),8.05(1H,t,J=5.3 Hz),8.38(1H,d,J=8.3Hz),8.76(1H,s),10.78(1H,d,J=2.1Hz), 12.19(1H,brs)
    • Beispiel 119 Verbindung 126
  • Schmelzpunkt: 90 bis 100ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 2926, 1719, 1650, 1554, 1461, 1236, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,2717
  • Gefunden: 522,2720
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.71(3H,d,J=6.1Hz),0.72(3H,d, J=6.4Hz),1.06-1.41(3H,m),2.19(3H,s),2.31-2.39(2H,m), 2.87(1H,dd,J=10.5Hz,14.4Hz),3.12-3.35(2H,m),3.16(1H, dd,J=3.8Hz,14.4Hz),4.06-4.19(1H,m),4.34-4.45(1H,m), 6.21(1H,d,J=7.3Hz),6.94(1H,t,J=7.4Hz),7.00(2H,d,J= 8.3Hz),7.03(1H,t,J=7.4Hz),7.10(1H,d,J=2.1Hz),7.22(2H, d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.58.(1H,d,J=7.4Hz),8.04 (1H, t,J=5.5Hz),8.37(1H,d,J=8.3Hz),8.41( 1H, s),10.77(1H, d,J=2.1Hz),12.11(1H,brs)
    • Beispiel 120 Verbindung 127
  • Schmelzpunkt: 80 bis 86ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3346, 2962, 2932, 1728, 1647, 1554, 1464, 1290, 1254
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 538,2665
  • Gefunden: 538,2667
  • ¹H-NMR(300 MHZ,DMSO-d&sub6;, δppm):0.70(3H,d,J=6.3Hz),0.74(3H,d, J=6.3Hz),1.06-1.40(3H,m),2.31-2.40(2H,m),2.86(1H,dd,J= 10.5Hz,14.5Hz),3.13-3.38(3H,m),3.80(3H,s),4.03-4.15 (1H,m),4.33-4.43(1H,m),6.79(1H,dt,J=1.7Hz,7.7Hz),6.85 (1H,dt,J=1.9Hz,7.7Hz,),6.93(1H,t,J=7.7Hz),6.93(1H,dd,J= 1.7Hz,7.7Hz),7.02(1H,t,J=7.7Hz,),7.05-7.11(1H,m),7.09 (1H,d,J=2.5Hz),7.28(1H,d,J=7.7Hz),7.56(1H,d,J=7.7Hz), 7.98-8.06(1H,m),8.03(1H,dd,J=1.9Hz,7.7Hz),8.07(1H,s), 8.35( 1H,d,J=8.5Hz),10.76(1H,d,J=2.5Hz)
    • Beispiel 121 Verbindung 128
  • Schmelzpunkt: 93 bis 101ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2920, 2954, 1719, 1638, 1551, 1461, 1341 1251, 1071
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,2717
  • Gefunden: 522,2722
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm):0.68-0.90(6H,m),1.08-1.38(3H, m),2.14(3H,s),2.35(2H,t,J=7.6Hz),2.87(1H,dd,J=10.4Hz 14.5Hz),3.10-3.45(3H,m),4.10-4.20(1H,m),4.38-4.47(1H, m),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.84(1H,t,J=7.7Hz),6.94(1H,t,J=. 7.7Hz),6.99-7.12(2H,m),7.09(1H,d,J=7.7Hz),7.10(1H,d,J= 2.7Hz),7.29(1H,d,J=7.7Hz),7.59(1H,d,J=7.7Hz),7.75(1H, s),7.81(1H,d,J=7.7Hz),8.05(1H,t,J=5.6Hz),8.37(1H,d,J= 8.2Hz),10.77(1H,d,J=2.7Hz)
    • Beispiel 122 (1) Verbindung 129
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1739, 1653, 1557, 1460, 1443, 1263, 744
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 516
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;, δppm): 0.66(3H,d,J=5.7Hz),0.72(3H,d J=5.7Hz),0.73(3H,t,J=7.6Hz),1.03-1.15(3H,m),1.13(6H, s),1.50-1.63(2H,m),2.38-2.45(2H,m),2.83( 1H,dd,J=10.2 Hz,14.4Hz),3.18-3.40(3H,m),3.59(3H,s),3.87-3.95(1H,m), 4.31-.4.40(1H,m),5.68(1H,s),5.86(1H,d,J=6.7Hz),6.94(1H, t,J=7.3Hz),7.03(1H,t,J=7.3Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.29 (1H,d,J=7.3Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),8.11(1H,t,J=5.5H), 8.26(1H,d,J=7.9Hz),10.77(1H,J=1.8Hz)
    • (2) Verbindung 130
  • Schmelzpunkt: 129 bis 143ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1650, 1560, 1459, 1258, 1180, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 502,3029
  • Gefunden: 502,3048
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm): 0.66(3H,d,J=5.5Hz),0.72(3H,d, J=5.5Hz),0.73(3H,t,J=6.3Hz),1.03-1.13(3H,m),1.13(6H, s),1.49-1.62(2H,m),2.25-2.38(2H,m),2.83(1H,dd,J=10.5 Hz,14.5Hz),3.20(1H,dd,J=4.0Hz,14.5Hz),3.20-3.40(2H,m), 3.92(1H,q,J=6.6Hz),4.34(1H,ddd,J=4.0Hz,9.0Hz,10.5Hz), 5.75(1H,s),5.93(1H,d,J=6.6Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.02 (1H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),7.29(1H,d,J=7.6Hz), 7.54(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,z,J=5.5Hz),8.24(1H,d,J= 9.0Hz),10.77(1H,d,J=2.0Hz)
    • Beispiel 123 Synthese von Verbindung 131
  • Verbindung 107 (7,9 mg), das in Beispiel 100 erhalten wurde, wurde in Ameisensäure (0,60 ml) aufgelöst. In die Lösung wurde trockener Chlorwasserstoff bei 0 bis 5ºC für 20 Minuten eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch TLC gereinigt (Analytichem International, Empore sheet) mit Chloroform/Methanol = 2/1 für die Entwicklung gereinigt, gefolgt von einer Umkehrphasenchromatographie (Waters, SEP-PAK C&sub1;&sub8;- Patrone) mit Methanol zur Elution. Das Eluat wurde eingeengt, um die Titelverbindung (6,4 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 97 bis 104ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2932, 1713, 1647, 1635, 1536, 1464, 1389
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 556,3135
  • Gefunden: 556,3165
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm): 0.66(3H,d,J=5.9Hz), 0.72(3H,d,J=5.9Hz),1.10-1.35(3H,m),1.35-1.50(6H,m), 1.50-1.65(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.89(1H,dd,J=11.8Hz, 13.7Hz),3.05-3.50(7H,m),3.90-4.00(1H,m),4.45-4.55(1H, m),6.00(1H,d,J=5.6Hz),7.25-7.40(2H,m),7.45-7.65(1H,m), 7.67(1H,d,J=8.4Hz),7.95-8.45(3H,m),9.24÷9.63(1H, brs·2)
    • Beispiel 124 Synthese von Verbindung 132
  • Verbindung 132 wurde hergestellt aus Verbindung 52, die in Beispiel 47-(2) erhalten wurde, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 123 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 185 bis 215ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2926, 1713, 1656, 1539, 1464, 1386
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 556,3135
  • Gefunden: 556,3165
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm): 0.64(3H,d,J=6.0Hz),0.70(3H,d, J=6.0Hz),1.15(3H,d,J=6.6Hz),1.10-1.65(11H,m),2.01(1H, dd,J=9.2Hz,15.2Hz),2.23(1H,dd,J=2.2Hz,15.2Hz),2.88(1H, dd,J=10.8Hz,14.8Hz),3.16-3.40(5H,m),3.88-4.00(1H,m), 7.27-7.38(2H,m),7.50-7.61(1H,m),7.64-7.70(1H,m),7.99 (1H,d,J=8.0Hz),8.17-8.44(2H,m),9.24÷9.63(1H,brs·2)
    • Beispiel 125 Synthese von Verbindung 133 (1) Herstellung von Boc-Leu-DTrp-Dha-OMe
  • Boc-Leu-DTrp-DLSer-OMe (49 mg), das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 beschrieben hergestellt wurde, wurde in Dichlormethan/TEA = 1/1 (0,5 ml) aufgelöst und N-Phenyltrifluormethansulfonimid (50 mg) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 9 Stunden gerührt. Weitere 50 mg N-Phenyltrifluormethansulfonimid wurden zugesetzt und das Gemisch wurde zusätzlich bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt, anschließend mit Dichlormethan verdünnt, mit 10%iger wäßriger Zitronensäure und gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Merck, LiChroprep Si60) mit Hexan/Ethylacetat = 1/1 zur Elution gereinigt, um das Produkt (28 mg) zu schaffen.
    • (2) Herstellung von Verbindung 133
  • Die Verbindung, die in (1) erhalten wurde (28 mg), wurde in Methanol (0,5 ml) aufgelöst und 2 N NaOH (40 ul) wurden bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 2 Stunden und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Der pH der wäßrigen Lösung wurde auf pH 3 mit 10%iger wäßriger Zitronensäure eingestellt, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (24 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 104 bis 110ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1695, 1524, 1167, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):487
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm): 0.72(5Hd,J=6.4Hz),1.05-1.40 (3H,m),1.33(9H,s),2.98(1H,dd,J=9.7Hz,14.6Hz),3.16(1H, dd,J=3.8Hz,14.6Hz),3.85-3.95(1H,m),4.54-4.70(1H,m), 5.70(1H,s),6.24(1H,s),6.78(1H,d,J=7.8Hz),6.94(1H,t,J= 7.8Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz),7.10(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H, d,J=7.8Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),8.19(1H,d,J=7.8Hz),9.12 (1H,s),10.81(1H,d,J=1,9Hz)
    • Beispiel 126 Synthese von Verbindung 134
  • Verbindung 93 (6,2 mg), die in Beispiel 87-(2) erhalten wurde, Methylaminhydrochlorid (0,8 mg), N-Methylmorpholin (1,3 ul) und HOBT·H&sub2;O (2,8 mg) wurden in DMF (0,12 ml) aufgelöst und EDCI·HCl (3,5 mg) wurde bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und vakuumeingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer TLC (Analytichem International, Empore sheet) mit Chloroform/Methanol = 5/1 für die Entwicklung gereinigt, um die Titelverbindung (4,5 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 89 bis 97ºC
  • Ir(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 2932, 1656, 1539, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub4;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 527,3345
  • Gefunden: 527,3328
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm): 0.71(3H,d,J=5.8Hz),0,78(3H,d, J=5.9Hz),1.15-1.40(3H,m),1.40-1.50(4H,m),1.50-1.65(4H, m),2.15-2.35(2H,m),2.56(3H,d,J=4.7Hz),2.87(1H,dd,J= 10.0Hz,14.4Hz),3.15-3.40(7H,m),3.99(1H,q,J=7.1Hz), 4.30-4.40(1H,m),6.09(1H,d,J=7.1Hz),6.95(1H,t,J=7.5Hz), 7.04(1H,t,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.1Hz),7.30(1H,d,J= 7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz),7.72(1H,c,J=4.7Hz),8.06(1H, t, J=5.5Hz),8.10(1H,d,J=9.0Hz),10.78(1H,d,J=2.1Hz)
    • Beispiel 127 Synthese von Verbindung 135
  • Verbindung 135 wurde hergestellt unter Verwendung von Ammoniumchlorid als Ausgangsmaterial auf dieselbe Weise wie in Beispiel 126 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 101 bis 106ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 2932, 1665, 1626, 1539, FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub6;O&sub4;+H)&spplus;):513
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm): 0.71(3H,d,J=5.7Hz),0.78(3H,d, J=5.9Hz),1.15-1.40(3H,m),1.40-1.50(4H,m),1.50-1.65(4H, m),2.15-2.35(2H,m),2.86(1H,dd,J=10.3Hz,14.9Hz),3.15- 3.40(7H,m),3.99(1H,q,J=6.8Hz),4.30-4.40(1H,m),6.09(1H, d,J=6.8Hz),6.79(1H,brs),6.95(1H,t,J=7.3Hz),7.04(1H,t, J=7.3Hz),7.07(1H,d,J=2.2Hz),7.29(1H,brs),7.30(1H,d,J= 7.3Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),8.05(1H,t,J=5.5Hz),8.12(1H, d,J=8.2Hz),10.78(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 128 Synthese von Verbindung 136
  • Verbindung 136 wurde hergestellt unter Verwendung von Dimethylaminhydrochlorid als Ausgangsmaterial auf dieselbe Weise wie in Beispiel 126 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 86 bis 93ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3298, 2932,1635, 1536, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub1;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub4;+H)&spplus;):541
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm): 0.72(3H,d,J=5.8Hz),0.78(3H,d, J=5.9Hz),1.15-1.40(3H,m),1.40-1.50(4H,m),1.50-1.65(4H, m),2.30-2.50(2H,m),2.80(3H,s),2.80-2.90(1H,m),2.90(3H, s),3.15-3.40(7H,m),3.99(1H,q,J=6.8Hz),4.30-4.40(1H,m), 6.11(1H,d,J=6.8Hz),6.95(1H,t,J=7.5Hz),7.03(1H,t,J= 7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.3Hz),7.30(1H,d,J=7.5Hz),7.53(1H, d,J=7.5Hz),8.00(1H,t,J=5.6Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),10.78 (1H,d,J=2.3Hz)
    • Beispiel 129 Synthese von Verbindung 137
  • Verbindung 137 wurde hergestellt unter Verwendung von DTyr(Bzl)-OH als Ausgangsmaterial auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1-(3) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 99 bis 105ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 2932, 1660, 1619, 1513, 1458, 1442, 1395, 1368
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 671,3444
  • Gefunden: 671,3404
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.70(6H,d,J=6.3Hz),1.03-1.40 (3H,m),1.33(9H,s),2.80-3.40(4H,m),3.85-3.97(1H,m) 4.20-4.32(1H,m),4.44-4.56(1H,m),5.03(2H,s),6.74(1H,d, J=7.8Hz),6.88(2H,d,J=8.4Hz),6.93(1H,t,J=7.5Hz),7.02 1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=1.9Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.46(6H,m),7.55(1H,d,J=7.5Hz),7.94(1H,d,J=8.1Hz), 7.94(1H,d,J=8.1Hz),10.77(1H,d,J=1.9Hz)
    • (2) Synthese von Verbindung 138
  • Verbindung 138 wurde hergestellt durch Entfernen einer Benzylgruppe aus Verbindung 137, die in (1) erhalten wurde, auf dieselbe Weise wie in Beispiel 35-(2) beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 110 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 2962, 1662, 1518, 1461, 1395, 1371, 1341, 1248, 1164
  • FAB-MS (m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub7;+)&spplus;): 581
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(6H,d,J=6.7Hz),0.99-1.42 (3H,m),1.34(9H,s),2.97-3.44(4H,m),3.83-3.94(1H,m), 4.18-4.30(1H,m),4.40-4.56(1H,m),6.63(2H,d,J=8.9Hz), 6.74(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,t,J=7.3Hz),6.98(2H,d,J= 8.9Hz),7.02(1H,t,J=7.3Hz),7.06(1H,d,J=1.7Hz),7.28(1H, d,J=7.3Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz),7.92(1H,d,J=7.7Hz),7.92 (1H,d,J=7.7Hz),9.13(1H,s),10.77(1H,d,J=1.7Hz)
    • Beispiel 130 Synthese von Verbindung 139
  • Verbindung 52 (68 mg), die in Beispiel 47-(2) erhalten wurde, wurde in DMSO/konz.HCL/Essigsäure = 1/10/20 (0,12 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ether trituriert, um die Titelverbindung (7,0 mg) als schmutzweißes Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 115 bis 130ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3286, 2932, 1713, 1626, 1536, 1476, 1299, 1209
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 544,3135
  • Gefunden: 544,3136
  • ¹H-VMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.80÷0.82(3H,d·2,J=6.1Hz,J= 6.1Hz),0.86÷0.88(3H,d·2,J=6.1Hz,J=6.1Hz),1.11÷1.12 (3H,d·2,J=6.6Hz,J=6.6Hz),1.30-1.70(11H,m),1.83-2.05 (1H,m),2.05-2.50(3H,m),3.18-3.30(4H,m),3.96-4.16(2H, m),4.50-4.61(1H,m),6.20÷6.21(1H,d·2,J=6.9Hz,J=6.9Hz), 6.80÷6.82(1H,d·2,J=7.6Hz,J=7.6Hz),6.88÷6.94(1H,t·2, J=7.6Hz,J=7.6Hz),6.88-7.10(1H,m),7.15÷7.17(1H,t·2,J= 7.6Hz,J-7.6Hz),7.26(1H,d,J=7.6Hz),7.89÷7.92(1H,d·2,J= 9.0Hz,J=8.4Hz),8.42÷8.43(1H,d·2,J=8.7Hz,J=8.3Hz), 10.33÷10.40(1H,s·2),12.15(1H,brs)
  • Jede der Verbindungen 140 oder 141 in den folgenden Beispielen 131 bzw. 132 wurde hergestellt unter Verwendung jeweils des entsprechenden primären oder sekundären Amins, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 87 beschrieben.
    • Beispiel 131 Verbindung 140
  • Schmelzpunkt: 112 bis 116ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3376, 2956, 1728, 1653, 1557, 1290, 1233, 1155
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;): Berechnet: 532,2772
  • Gefunden: 532,2764
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.66,(3H,d,J=6.2Hz),0.70(3H,d, J=6.1Hz),0.78-1.15(3H,m),1.29(3H,s),1.31(3H,s),2.32- 2.41(2H,m),2.83(1H,dd,J=10.3Hz,14.8Hz),3.08-3.48(2H, m),3.16(1H,dd,J=4.7Hz,14.8Hz),3.52(3H,s),3.92-4.02(1H, m),4.37(1H,ddd,J=4.7Hz,8.5Hz,10.3Hz),5.99(1H,d,J=7.1 Hz),6.38(1H,s),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz), 7.07(1H,d,J=2.7Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.56(1H,d,J= 7.5Hz),8.04(1H,t,J=5.6Hz),8.26(1H,d,J=8.5Hz),10.76(1H, d,J=2.7Hz)
    • Beispiel 132 Verbindung 141
  • Schmelzpunkt: 80 bis 95ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 3065, 2962, 1716, 1641, 1530, 1464, 1365, 1248, 1179, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 502,3029
  • Gefunden: 502,3029
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.67(3H,d,J=5.9Hz),0.74(3H,d, J=5.9Hz),1.11-1.27(3H,m),1.27(9H,s),2.25-2.60(2H,m), 2.73(3H,s),2.84(1H,dd,J=10.4Hz,14.8Hz),3.11-3.45(3H, m),3.81-3.90(1H,m),4.27-4.38(1H,m),6.10(1H,d,J=6.4Hz), 6.94(1H,t,J=7.4Hz),7.03(1H,t,J=7.4Hz),7.06(1H,d,J= 1.8Hz),7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.53(1H,d,J=7.4Hz),8.02(1H t,J=5.4Hz),8.13(1H,d,J=8.8Hz),10.77(1H,d,J=1.8Hz)
    • Beispiel 133 Synthese der Verbindung 142
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß einer herkömmlichen Festphasenmethode unter Verwendung eines Alkoxybenzylalkoholharzes (Kokusan Chemical Works: AA-Harz).
    • (1) Einführung von Fmoc-βAla-OH in ein AA-Harz
  • Fmoc-βAla-OH (467 mg) wurde in DMF (3 ml) aufgelöst und DCC (154 mg) und DMAP (10 mg) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und zu einer Suspension eines AA-Harzes (0,5 g) in DMF (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt, mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, um ein Fmoc-βAla-AA-Harz (528 mg) zu schaffen. Ein Fmoc-βAla-AA- Harz (0,53 g) wurde in Dichlormethan (6 ml) suspendiert und Benzoylchlorid (0,15 ml) und Pyridin (0,15 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Harz wurde durch Filtration gesammelt, mit Dichlormethan, DMF und Methanol gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, um ein geschütztes Fmc-β-Ala- AA-Harz (462 mg) zu schaffen.
    • (2) Herstellung von Verbindung 142
  • Das Harz, das in (1) erhalten wurde (0,46 g), wurde in eine Polypropylensäule (10 mm · 60 mm) gepackt und eine Festphasensynthese wurde wie folgt durchgeführt: 20% Piperidin/DMF (3 ml) wurden zu der Säule zugesetzt und die Säule wurde für 30 Minuten vibriert, anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Säule entfernt. Das Harz in der Säule wurde mit DMF unter Vibration der Säule gewaschen. DMF (3 ml) und eine Lösung aus Fmoc-DTrp-OH (136 mg), HOBT·H&sub2;O (149 mg) und DIPC (41 mg) in DMF (1,0 ml) wurden nacheinander auf die Säule gegeben und die Acylierungsreaktion wurde durch Vibration der Säule bei Raumtemperatur über Nacht vervollständigt. Ein Fortgang der Reaktion wurde über den Kaiser-Test überprüft. Überschüssige Reagenzien wurden entfernt und das Harz wurde mit DMF gewaschen und anschließend in DMF (3 ml) suspendiert. Eine Lösung aus Isovaleriansäure (33 mg), HOBT·H&sub2;O (49 mg) und DIPC (404 mg) in DMF (1,0 ml) wurden auf die Säule gegeben und die Säule wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden vibriert. Das harzgebundene Peptidderivat wurde durch Behandlung mit 5% Phenol/TFA (10 ml) abgespalten. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ether trituriert, um die Titelverbindung (38,7 mg) als farbloses Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 180 bis 185ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3298, 2962,1722, 1647, 1542, 1464, 1443, 1203
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 473,2764
  • Gefunden: 473,2785
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(3H,t,J=7.1Hz),0.83(6H,d J=6.0Hz),0.80-0.90(2H,m),0.90-1.18(3H,m)1,26-1.37(2H, m),1.90-1.96(2H,m),2.37(2H,t,J=7.9Hz),2.85(1H,dd,J= 9.9Hz,14.7Hz),3.18(1H,dd,J=5.2Hz,14.7Hz),3.23(2H,dt,J= 5.4Hz,7.9Hz),4.08(1H,dt,J=6.9Hz,7.2Hz),4.38(1H,ddd,J= 5.2Hz,8.4Hz,9.9Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.04(1H,t,J= 7.5Hz),7.08(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.55(1H, d,J=7.5Hz),7.91(1H,d,J=6.9Hz),7.98(1H,t,J=5.4Hz),8.18 (1H,d,J=8.4Hz),10.78(1H,d,J=2.4Hz),11.95(1H,brs)
    • Beispiel 134 Synthese von Verbindung 143
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung von D-N-tert-Butoxycarbonyl-2- amino-4,4-dimethylpentansäure als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise wie in Beispiel 49 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 106 bis 109,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 1699, 1659, 1524, 1371, 1248, 1167, 740
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):503
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.75(9H,s),1.25(1H,dd,J=4.5 Hz,9.3Hz),1.31(1H,dd,J=4.5Hz,9.3Hz),1.36(9H,s),2.33 (2H,t,J=7.4Hz),2.90(1H,dd,J=8.5Hz,14.5Hz),3.10(1H,dd, J=4.6Hz,14.5Hz),3.16-3.30(2H,m),3.92(1H,dt,J=7.5Hz, 4.5Hz),4.36(1H,dt,J=4.6Hz,8.5Hz),6.90(1H,d,J=7.5Hz), 6.94(1H,t,J=7.3Hz),7.02(1H,t,J=7.3Hz),7.06(1H,d,J= 2.2Hz),7.29(1H,d,J=7.3Hz),7.53(1H,d,J=7.3Hz),7.90(1H, d,J=8. SHz),7.93(1H,t,J=5.4Hz),10.78(1H,d,J=2.2Hz), 12.18(1H,brs)
  • Optische Rotation: [α]²&sup0;D = +27,9º (c 0,35, MeOH)
    • Beispiel 135 Synthese von Verbindungen 144, 145, 146 (1) Herstellung von Verbindung 144, 145
  • Verbindung 17, die in Beispiel 17 erhalten wurde, wurde mit einer Überschußmenge von Diazomethan/ether in Methanol/Ether bei 0ºC in Gegenwart von Silikagel umgesetzt, um Verbindungen 144 und 145 zu schaffen.
    • Verbindung 144
  • Schmelzpunkt: 71,5 bis 78,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3334, 2962, 1746, 1659, 1533, 1443, 1371, 1251, 1167, 1125, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 519,2819
  • Gefunden: 519,2797
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.73-0.95(6H,m),1.16-1.66 (3H,m),1.39÷1.40(9H,s·2),3.12-3.26(1H,m),3.32- 3.50(2H,m)3.56-3.82(3H,m),3.72÷3.73(3H,sX2),4.11- 4.26(1H,m),4.71-4.91(2H,m),6.26-6.40(1H,m),6.82-6.98 (1H,m),7.08-7.17(1H,m),7.13(1H,t,J=7.4Hz),7.21(1H,t, J=7.4Hz),7.37(1H,d,J=7.4Hz),7.63(1H,d,J=7.4Hz),8.11- 8.20(1H,m)
    • Verbindung 145
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 533,2975
  • Gefunden: 533,2989
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl,δppm):0.78-0.90(6H,m),1.12-1.65(3H, m),1.41(9H,s),3.07-3.43(3H,m),3.26÷3.28(3H,s·2),3.43- 3.51(1H,m),3.55-3.78(1H,m),3.69÷3.71(3H,s·2),3.83- 4.00(1H,m),4.67-4.78(1H,m),4.78-4.90(1H,m),6.34-6.60 (2H,m),7.08-7.16(2H,m),7.19(1H,t,J=7.7Hz),7.32-7.38 (1H,m),7.66÷7.70(1H,d·2,J=7.7Hz),8.05-8.12(1H,brs)
    • (2) Herstellung von Verbindung 146
  • Verbindung 146 wurde hergestellt durch alkalische Hydrolyse von Verbindung 145, die in (1) erhalten wurde, mit 1 N NaOH in Methanol.
  • Schmelzpunkt: 70 bis 72ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3340, 2926, 1662, 1533, 1461, 1371, 1257, 1167, 1122, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 519,2819
  • Gefunden: 519,2805
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.67-0.94(6H,m),1.05-1.42 (3H,m),1.35÷1.36.(9H,s·2),2.88(1H,dd,J=10.1Hz,14.0Hz), 3.07-3.53(3H,m),3.27(3H,s),3.67-3.79(1H,m)3.83-3.95 (1H,m),4.39-4.51(1H,m),6.84(1H,t,J=8.2Hz),6.94(1H,t, J=7.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz),7.08(1H,brs),7.29(1H,d, J=7.5Hz),7.55÷7.56(1H,d·2,J=7.5Hz),7.94-8.10(2H,m), 10.78(1H,brs)
    • Beispiel 136 Synthese von Verbindung 147
  • Boc-Leu-DTrp-N&sub2;H&sub3;, das in Beispiel 1-(2) erhalten wurde, wurde mit Methylbromacetat in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt. Der erhaltene Ester wurdee in Methanol mit 1 N NaOH hydrolysiert, um Verbindung 147 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 167 bis 180ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2926, 1665, 1560, 1533, 1395, 1371, 1164, 1050
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 548,2720
  • Gefunden: 548,2733
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.62-0.85(6H,m),1.02-1.30 (3H,m),1.35(9H,s),2.85(1H,dd,J=9.5Hz,14.0Hz),2.98(1H, dd,J=4.5Hz,14.0Hz),3.58-3.70(4H,m),3.80-4.05(1H,m), 4.38-4.52(1H,m),6.72(1H,d,J=8.1Hz),6.93(1H,dt,J=0.8Hz, 7.5Hz),7.03(1H,dt,J=0.8Hz,7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.2Hz), 7.28(1H,d,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.94(1H,d,J= 8.6Hz),9.52(1H,s),10.79(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 137 Synthese von Verbindung 148
  • Boc-Leu-DTrp-OH wurde mit Ethylhydradinoacetathydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 33-(2) umgesetzt, um Verbindung 148 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 108 bis 111ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3298, 2962, 1698, 1665, 1521, 1461, 1395, 1371, 1344, 1248, 1164
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 490,2666
  • Gefunden: 490,2628
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.67-0.88(6H,m),1.04-1.30 (3H,m),1.36(9H,s),2.90(1H,dd,J=9.8Hz,14.3Hz),3.08(1H, dd,J=4.9Hz,14.3Hz),3.30-3.45(3H,m),3.80-4.02(1H,m), 4.38-4.57(1H,m),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.94(1H,dt,J=0.3Hz, 7.5Hz),7.03(1H,dt,J=0.8Hz,7.5Hz),7.06(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,d,J=7.5Hz),7.55(1H,d,J=7.5Hz),8.02(1H,d,J= 6.3Hz),9.34-9.51(1H,m),10.80(1H,d,J=2.4Hz)
    • Beispiel 138 Synthese von Verbindung 149
  • Der Ethylester von Verbindung 148 wurde mit Benzylbromid in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt und anschließend in Methanol mit 1 N NaOH hydrolysiert, um Verbindung 149 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 88 bis 96ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 1665, 1512, 1461, 1395, 1371, 1248, 1164,741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub2;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):580
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.67-0.88(6H,m),1.04-1.30 (3H,m),1.36(9H,s),2.90(1H,dd,J=9.8Hz,14.3Hz),3.08(1H, dd,J=4.9Hz,14.3Hz),3.40-3.65(2H,m),3.76-4.01(1H,m), 4.03(2H,s),4.28-4.43(1H,m),6.70(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H, t,J=7.5Hz),7.02(1H,d,J=2.0Hz),7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.55- 7.70(6H,m),7.49(1H,d,J=7.5Hz),7.89(1H,d,J=8.0Hz),9.27 1H,s),10.86(1H,d,J=2.0Hz),12.47(1H,brs)
  • Jede Verbindung 150 oder 151 im folgenden Beispiel 139 bzw. 140 wurde hergestellt durch Umsetzung von Leu-DTrp-βAla-OBzl·TFA mit dem jeweils entsprechenden Isocyanat auf die gleiche Weise wie in Beispiel 79 beschrieben, gefolgt von einer katalytischen Hydrierung in Methanol.
    • Beispiel 139 Verbindung 150
  • Schmelzpunkt: 175 bis 183ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2926, 1719, 1644, 1551, 1464, 1341, 1236
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 536,2873
  • Gefunden: 536,2913
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(3H,d,J=6.4Hz),0.73(3H, d,J=6.4Hz),1.08-1.20(3H,m),2,10(6H,s),2.22(2H,t,J= 7.3Hz),2.85(1H,dd,J=10.5Hz,14.5Hz),3.05-3.30(3H,m), 4.10-4.20(1H,m),4.36-4.44(1H,m),6.22(1H,brs),7.09(1H, d,J=2.0Hz),6.92-7.08(5H,m),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7.55(1H, s),7.57(1H,d,J=7.9Hz),8.01(1H,t,J=5.1Hz),8.27(1H,d, J=8.4Hz),10.77(1H,d,J=2.0Hz),12.08(1H,brs)
    • Beispiel 140 Verbindung 151
  • Schmelzpunkt: 150ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 2872, 1650, 1542, 1467, 1365, 1341, 1254, 1101, 1056,741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 592,3499
  • Gefunden: 592,3530
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.73(3H,d,J=5.8Hz),0.75(3H, d,J=5.8Hz),0.89-1.38(14H,m),1.48-1.61(1H,m),2.09(2H,t, J=6.9Hz),2.85(1H,dd,J=9.6Hz,14.6Hz),3.05-3.43(5H,m), 4.13-4.25(1H,m),4.35-4.57(1H,m),6.65-6.85(1H,m),6.96 (1H,t,J=7.7Hz),6.98-7.21(4H,m),7.02(1H,t,J=7.7Hz) 7.28(1H,d,J=7.7Hz),7.56(1H,d,J=7.7),7.85-8.01(1H,m), 8.03-8.14(1H,m),8.19-8.31(1H,m),10.77(1H,s)
    • Beispiel 141 Synthese von Verbindung 152
  • Verbindung 152 wurde hergestellt unter Verwendung von N-Aminopyrrolidin und CDI anstatt des Isocyanats auf die gleiche Weise wie in Beispiel 139 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 81 bis 91ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3304, 2962, 1633, 1339, 1446, 1341, 1194, 1122,741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 501,2825
  • Gefunden: 501,2815
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(3H,d,J=5.7Hz),0.73(3H, d,J=5.7Hz),1.02-1.48(3H,m),1.60-1.80(4H,m),2.34(2H,t, J=7.4Hz),2,40-2.80(4H,m),2.87(1H,dd,J=9.7Hz,J=14.4Hz), 3.06-3.41(3H,m),4.04-4.16(1H,m),4.36-4.48(1H,m),6.33 (1H,d,J=8.1Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.03(1H,t,J=7.6Hz) 7.08(1H,d,J=2.0Hz),7.13(1H,s),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.56 (1H,d,J=7.6Hz),8.04(1H,t,J=5.9Hz),8.19(1H,d,J=8.6Hz), 10.77(1H,d,J=2.0Hz),12.16(1H,brs)
    • Beispiel 142 Synthese von Verbindung 153
  • Verbindung 153 wurde hergestellt durch Umsetzung von Verbindung 140, die in Beispiel 131 erhalten wurde, mit 1 N NaOH in Methanol bei Raumtemperatur.
  • Schmelzpunkt: 97 bis 103ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3376, 2926, 2854, 1713, 1551, 1470, 1434, 1341
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 500,2509
  • Gefunden: 500,2482
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.80(3H,d,J=6.6Hz),0.81(3H, d,J=6.3Hz),1.12-1.49(1H,m),1.23(6H,s),1.51-1.63(1H,m) 1.98-2.12(1H,m),2.31(2H,t,J=7.2Hz),2.94(1H,dd,J=8.7Hz, 14.8Hz),3.09(1H,dd,J=5.0Hz,14.8Hz),3.13-3.39(2H,m) 4.36-4.49(2H,m),6.94(1H,t,J=7.4Hz),7.03(1H,t,J=7.4Hz), 7.06(1H,d,J=1.9Hz),7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.54(1H,d,J= 7.4Hz),7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,t,J=5.6Hz),8.29(1H, s),10.81(1H,d,J=1.9Hz)
    • Beispiel 143 Synthese von Verbindung 154
  • PhOCO-Leu-DTrp-βAla-OBzl, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 131 beschrieben hergestellt wurde, wurde mit TEA in Chloroform umgesetzt und anschließend katalytisch hydriert, um Verbnidung 154 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 107 bis 108ºC
  • m.p.: 107-108ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2956, 2370, 1770, 1716, 1665, 1539, 1445
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 472,2196
  • Gefunden: 472,2219
  • ¹H-NMTt(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.80(6H,d,J=6.6Hz),1.22-1.35 (1H,m),1.60(1H,ddd,J=4.2Hz,9.9Hz,13.8Hz),1.97(1H,ddd, J=4.2Hz,11.1Hz,13.8Hz),2.34(2H,t,J=7.2Hz),2.91(1H,dd, J=9.3Hz, 14.4Hz),3.12-3.40(3H,m),3.91(2H,s),4.38-4.54 (2H,m),6.95(1H,t,J=7.7Hz),7.01-7.06(2H,m),7.30(1H,d, J=7.7Hz),7.53(1H,d,J=7.7Hz),7.77(1H,t,J=5.4Hz),8.04 (1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,s),10.80(1H,brs)
    • Beispiel 144 Synthese von Verbindung 155
  • N-[N-{N-Cyclopentyl-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)carbamoyl}-L-leucyl]-D-tryptophanmethylester, der aus N-Cyclopentylglycin-tert-butylester, CDI, Leu-OBzl·TsOH und DTrp- OMe·HCl auf die gleiche Weise wie in Beispiel 145 beschrieben hergestellt wurde, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 142 beschrieben cyclisiert. Das Produkt wurde mit DTrp- OBzl kondensiert und anschließend katalytisch hydriert, um Verbindung 155 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 136,5 bis 145,5ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 1767, 1710, 1521, 1458, 1431, 1395, 1362, 1233, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub6;O+H)&spplus;):
  • Berechnet: 655,3244
  • Gefunden: 655,3286
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.76(3H,d,J=6.2Hz),0.77(3H, d,J=6.7Hz),1.20-1.38(1H,m),1.40-1.82(9H,m),1.97(1H, ddd,J=3.2Hz,9.4Hz,11.7Hz),2.91(1H,dd,J=8.6Hz,14.7Hz), 3.05(1H,dd,J=7.4Hz,14.4Hz),3.12-3.25(2H,m),3.89(1H, ABq,J=17.6Hz),3.93(1H,ABq,J=17.6Hz),4.22(1H,quint, J=7.4Hz),4.34-4.45(1H,m),4.43(1H,dd,J=4.5Hz,11.7Hz), 4.52(1H,dd.,J=3.9Hz,8.6Hz),6.93(1H,t,J=7.0Hz),6.95(1H, t,J=7.0Hz),7.03(1H,t,J=7.0Hz),7.04(1H,t,J=7.0Hz),7.06 (1H,d,J=1.6Hz),7.12(1H,d,J=1.6Hz),7.29(1H,d,J=7.0Hz), 7.31(1H,d,J=7.0Hz),7.52(1H,d,J=7.0Hz),7.54(1H,d,J= 7.0Hz),7.96-8.60(1H,m),7.98(1H,d,J=8.6Hz),10.791(1H,d, J=1.6Hz),10.795(1H,d,J=1.6Hz)
    • Beispiel 145 Synthese von Verbindung 156
  • Verbindung 156 wurde hergestellt aus Verbindung 48, die in Beispiel 45 erhalten wurde, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 123 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 178 bis 182ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3382, 2932, 2866, 1632, 1530, 1464, 1389
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub1;N&sub7;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 608,3196
  • Gefunden: 608,3192
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.68(3H,d,J=5.7Hz),0.71(3H, d,J=5.7Hz),1.10-1.70(11H,m),2.30-2.60(2H,m),2.80-3.60 (6H,m),3.94-4.10(1H,m),4.35-4.55(1H,m),4.55-4.70(1H, m),5.95-6.10(1H,m),6.90-7.12(2H,m),7.25-7.40(2H,m) 7.45-8.55(5H,m),9.20÷9.64(1H,brs·2)
    • Beispiel 146 Synthese von Verbindung 157
  • Verbindung 93, die in Beispiel 87-(2) erhalten wurde, wurde mit Benzolsulforiamid in DMF in Gegenwart von DMAP und EDCI·HCl kondensiert, um Verbindung 157 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 104 bis 112ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 2926, 1650, 1536, 1461, 1344, 1089, 747
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub3;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 653,3121
  • Gefunden: 653,3129
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl&sub3;,δppm):0.75(3H,d,J=6.5Hz),0.77(3H,d, J=6.1Hz),1.17-1.78(11H,m),2.28-2.58(2H,m),3.14-3.89 (8H,m),4.60-4.71(1H,m),4.81-4.93(1H,m),6.24-6.42(1H, m),6.99-7.71(10H,m),8.02-8.16(2H,m),8.23-8.34(1H,m), 10.90(1H,brs)
    • Beispiel 147 Synthese von Verbindung 158
  • Verbindung 158 wurde hergestellt unter Verwendung von Methansulfonamid anstatt von Benzolsulfonamid, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 146 beschrieben.
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub6;S+H)&spplus;): 591
    • Beispiel 148 Synthese von Verbindung 159
  • Verbindung 159 wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 87 beschrieben, hergestellt. Schmelzpunkt: 80 bis 100ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2956, 2872, 1716, 1626, 1524, 1458, 1359, 1194, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 568,3499
  • Gefunden: 568,3521
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.66(3H,d,J=6.4Hz),0.74(3H, d,J=6.4Hz),1.00-1.32(3H,m),1.33-1.54(4H,m),1.56-1.76 (12H,m),2.20-2.38(2H,m),2,84(1H,dd,J=10.1Hz,14.2Hz), 3.10-3.35(3H,m),3.70-3.86(2H,m),3.85-3.96(1H,m),4.28-4.37(1H,m),5.95(1H,d,J=5.9Hz),6.94(1H,t,J=7.6Hz),7.03 (1H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz), 7.53(1H,d,J=7.6Hz),7.97-8.04(1H,m),8.20(1H,d,J=8.1Hz), 10.77(1H,d,J=1.8Hz)
    • Beispiel 149 Synthese von Verbindung 160
  • N-{N-(Perhydroazepin-1-ylcarbonyl)-L-leucyl}-D-tryptophan, das in Beispiel 45-(4) erhalten wurde, wurde mit N-Hydroxysuccinimid in DMF in Gegenwart von DCC umgesetzt, um den aktivierten Ester herzustellen, der mit DAps-ONa umgesetzt wurde, um Verbindung 160 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 167 bis 172ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1638, 1530, 1464, 1206, 1044, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub6;S+Na)&spplus;): 586
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=5.8Hz),0.77(3H, d,J=5.6Hz),7.21(3H,d,J=6.6Hz),1.15-1.70(1H,m),2.25- 2.70(2H,m),2.86(1H,d6,J=10.0Hz,14.1Hz),2.95-3.55(5H, m),3.92-4.15(2H,m),4.25-4.40(1H,m),6.08(1H,d,J=7.1Hz), 6.92(1H,t,J=8.1Hz),7.00(1H,t,J=8.1Hz),7.06(1H,d,J=. 2.1Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H, d,J=7.5Hz),7.98(1H,d,J=8.6Hz),10.77(1H,brs)
    • Beispiel 150 Synthese von Verbindung 161
  • Eine Formylierung von N-{N-(Perhydroazepin-1-ylcarbonyl)-L-leucyl}-D-tryptophan, das in Beispiel 45-(4) erhalten wurde, wurde auf die gleiche Weise durchgeführt wie in Beispiel 123 beschrieben. Das Produkt wurde mit Tau-ONa auf die gleiche Weise wie in Beispiel 149 beschrieben kondensiert, um Verbindung 161 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 158 bis 164ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3376, 2932, 2866, 1632, 1536, 1464, 1416, 1386, 1341, 1212, 1050, 747
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub7;S+Na)&spplus;): 600
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.66(3H,d,J=6.0Hz),0.71(3H, d,J=6.0Hz),1.10-1.80(11H,m),2.35-2.70(2H,m),2.90(1H, dd,J=10.0Hz,14.3Hz),3.10-3.70(7H,m),3.90-4.05(1H,m), 4.40-4.55(1H,m),6.10(1H,d,J=6.7Hz),7.26-7.44(2H,m), 7.47-7.63(1H,m),7.65(1H,d,J=6.8Hz),7.90-8.50(3H,m), 9.23÷9.64(1H,brs·2)
    • Beispiel 151 Synthese von Verbindung 162
  • Verbindung 162 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 150 beschrieben hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 172 bis 178ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2932, 2866, 1659, 1533, 1464, 1389, 1338, 1194, 1101, 1044, 792, 747, 618
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;N&sub5;O&sub7;S+Na)&spplus;): 614
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.66(3H,d,J=5.5Hz),0.71(3H, d,J=5.9Hz),1.22(3H,d,J=6.4Hz),1.08-1.68(11H,m),2.30- 2.70(2H,m),2.81-2.96(1H,m),3.05-3.50(5H,m),3.87-4.18 (2H,m),4.36-4.56(1H,m),6.00-6.18(1H,m),7.25-7.45(2H, m) ,7.55(1H,s),7.63-7.74(1H,m),7.80-8.35(3H,m),9.21+ 9.62(1H,brs·2)
  • Jede Verbindung 163 bis 171 in den folgenden Beispielen 152 bis 157 wurde hergestellt aus einem Methyl- oder Ethylester jeweils der entsprechenden C-terminalen Aminosäure, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 beschrieben.
    • Beispiel 152 Verbindung 163 Schmelzpunkt: 211-220ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2932, 1629, 1524, 1461, 1410, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;): 555
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.69(3H,d,J=6.2Hz),0.77(3H, d,J=5.9Hz),1.15-1.85(14H,m),1.85-2.05(1H,m),2.88(1H, dd,J=10.1Hz,14.5Hz),3.10-3.40(8H,m),3.90-4.00(1H,m), 4.30-4.40(1H,m),6.28(1H,d,J=6.6Hz),6.94(1H,t,J=7.5Hz) 7.03(1H,t,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=1.9Hz),7.31(1H,d,J= 7.5Hz),7.51(1H,d,J=7.5Hz),8.31(1H,d,J=8.3Hz),9.57(1H, brs),10.83(1H,d,J=1.9Hz,)
    • Beispiel 153 Verbindung 164
  • Schmelzpunkt: 222 bis 229ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1629, 1563, 1524, 1464, 1407, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;): 555
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.60-0.80(6H,m),1.00-2.20 (15H,m),2.85-3.50(9H,m),3.75-3.95(1H,m),4.40-4.60(1H, m),6.15-6.35(1H,m),6.94(1H,t,J=7.5Hz),7.04(1H,t,J= 7.5Hz),7.10(1H,d,J=1.4Hz),7.30(1H,d,J=7.5Hz),7.54(1H, d,J=7.5Hz),8.40-8.60(1H,m),9.45-9.65(1H,m),10.75-10.95 (1H,m)
    • Beispiel 154 Verbindung 165
  • Schmelzpunkt: 94 bis 99ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3216, 2932, 1716, 1665, 1635, 1533, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 526,3030
  • Gefunden: 526,3035
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=5.9Hz),0.77(3H, d,J=5.9Hz),1.15-1.65(10H,m),1.65-1.85(1H,m),1.85-2.00 (1H,m),2.20-2.30(2H,m),2,90(1H,dd,J=10.2Hz,15.1Hz), 3.10-3.50(5H,m),3.90-4.00(1H,m),4.35-4.45(1H,m),4.90- 5.00(1H,m),6.16(1H,d,J=6.8Hz),6.96(1H,t,J=7.3Hz),7.04 (1H,t,J=7.3Hz),7.12(1H,d,J=1.6Hz),7.31(1H,d,J=7.3Hz), 7.56(1H,d,J=7.3Hz),8.19(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,d,J= 9.0Hz),10.80(1H,d,J=1.6Hz)
    • Verbindung 166 Schmelzpunkt: 96 bis 103ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1716, 1665, 1635, 1530, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 526,3030
  • Gefunden: 526,3049
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=5.3Hz),0.76(3H, d,J=5.6Hz),1.10-1.80(11H,m),1.80-1.95(1H,m),2.10-2.20 (2H,m),2,92(1H,dd,J=10.9Hz,14.1Hz),3.15-3.60(5H,m), 3.90-4.00(1H,m),4.35-4.45(1H,m),4.95-5.05(1H,m),6.10 (1H,d,J=6.5Hz),6.95(1H,t,J=7.2Hz),7.04(1H,t,J=7.2Hz), 7.11(1H,d,.J=1.5Hz),7.31(1H,d,J=7.2Hz),7.56(1H,d,J= 7.2Hz),8.11(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,d,J=8.8Hz),10.80(1H, d,J=1.5Hz)
    • Beispiel 155 Verbindung 167
  • FAB-MS (m/e,(C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)+): 554
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl&sub3;,δppm):0.90(3H,d,J=6.1Hz),0.92(3H,d, J=6.4Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.90(11H,m),2.29(3H, s),3.15-3.46(6H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.43-4.57(1H,m), 4.55(1H,d,J=8.3Hz),4.78(1H,dt,J=7.4Hz,6.3Hz),4.84(1H, s),7.07(1H,t,J=7.5Hz),7.12-7.20(1H,m),7.15(1H,t,J= 7.5Hz),7.18(1H,d,J=2.2Hz),7.31(1H,d,J=7.5Hz),7.58(1H, d,J=7.5Hz),8.13(1H,brs),11.47(1H,s)
    • Verbindung 168
  • FAB-MS(m/e(C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;): 554
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl&sub3;,δppm):0.806(3H,d,J=6.1Hz),0.811(3H, d,J=6.2Hz),1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.35-1.85(11H,m),2.35 (3H,s),3.15-3.45(5H,m),3.51(1H,dd,J=5.7Hz,14.8Hz), 3.65-3.81(1H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.56(1H,d,J=6.6Hz), 4.88(1H,dt,J=8.5Hz,5.7Hz),6.26(1H,d,J=8.5Hz),6.71(1H, s),7.07(1H,d,J2.3Hz),7.11(1H,t,J=7.6Hz),7.20(1H,t, J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=5.6Hz),7.57(1H,d,J=7.6Hz),8.17 (1H,brs),8.33(1H,s)
    • Beispiel 156 Verbindung 169
  • Schmelzpunkt: 98 bis 102ºC
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 661,3713
  • Gefunden: 661,3682
  • ¹H-NMR(300MHz,CDCl&sub3;,δppm):0.83(3H,d,J=6.5Hz),0.84(3H,d, J=5.5Hz),1.35(9H,s),1.35-1.65(3H,m),3.05(1H,dd,J=6.3 Hz,14.6Hz),3.15(1H,dd,J=7.6Hz,14.9Hz),3.22-3.33(2H,m) 3.33-3.40(2H,m),3.62(3H,s),3.68-3.76(2H,m),3.94-4.03 (1H,m),4.71-4.80(2H,m),6.52(1H,d,J=7.6Hz),6.64(1H,d J=8.3Hz),6.73(1H,d,J=2.2Hz),6.79(1H,d,J=2.2Hz),6.88 (1H,d,J=8.3Hz),7.05(1H,t,J=7.2Hz),7.08(1H,t,J=7.2Hz), 7.17(1H,t,J=7.2Hz),7.19(1H,t,J=7.2Hz),7.30(1H,d,J= 7.2Hz),7.35(1H,d,J=7.2Hz),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.58(1H, d,J=7.2Hz),7.75(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz)
    • Verbindung 170
  • Schmelzpunkt: 145 bis 148ºC
  • TR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 2962, 1644, 1530, 1464, 1362, 1197, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 647,3557
  • Gefunden: 647,3605
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.69(3H,d,J=6.7Hz),0.71(3H, d,J=6.7Hz),1.05-1.17(2H,m),1.27(9H,s),1.50-1.62(1H,m), 2.84(1H,dd,J=11.1Hz,16.6Hz),2.93-3.28(5H,m),3.42-3.52 (2H,m),3.90-4.00(1H,m),4.43-4.56(2H,m),5.41(1H,t,J= 4.6Hz),6.73(1H,d,J=6.6Hz),6.93(1H,t,J=7.8Hz),5.97(1H, t,J=7.8Hz),7.00-7.10(2H,m),7.07(1H,d,J=2.2Hz),7.18(1H, d,J=2.2Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.50 (1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,d,J=7.6Hz),10.76(1H,d,J=2.2Hz),10.81(1H,d, J=2.2Hz)
    • Beispiel 157 Verbindung 171
  • Schmelzpunkt: 130 bis 150ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 2926, 1647, 1518, 1464, 1398, 1365, 1344, 1230, 1173, 1101, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 617,3452
  • Gefunden: 617,3460
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=6.4Hz),0.73(3H, d,J=6.4Hz),1.08-1.39(3H,m),1.25(9H,s),2.70(3H,s),2.82 (1H,dd,J=10.1Hz,14.5Hz),3.02-3.50(3H,m),3.92-4.04(1H, m),4.40-4,58(2H,m),5.96(1H,d,J=7.5Hz),6.95(2H,t,J= 7.6Hz),6.99(1H,d,J=1.6Hz),7.04(2H,t,J=7.6Hz),7.16(1H d,J=1.6Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.51 (1H,d,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.84-7.92(1H,m) 8.02-8.16(1H,m),10.76(1H,d,J=1.6Hz),10.79(1H,d,J=1.6 Hz)
    • Beispiel 158 Synthese von Verbindung 172
  • Verbindung 172 wurde hergestellt unter Verwendung von N-Cyclopentyl-N-isobutylamin ung DCI anstatt des Isocyanats, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 139 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 133ºC (Zersetzung)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 2872, 1638, 1518, 1464, 1443, 1392, 1344, 1233, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 671,3921
  • Gefunden: 671,3917
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(3H,d,J=6.6Hz),0.73(3H, d,J=6.6Hz),0.77(6H,d,J=6.5Hz),1.10-1.90(12H,m),2.7 9(1H,dd,J=9.9Hz,13.7Hz),2.90(2H,d,J=7.1Hz),3.00-3.50 (3H,m),3.92-4.16(2H,m),4.18-4.36(1H,m),4.38-4.54(1H, m),5.94(1H,d,J=7.3Hz),6.93(2H,t,J=7.5Hz),7.02(2H,t, J=7.5Hz),7.04(1H,brs),7.12(1H,brs),7.28(1H,d,J=7.5Hz) 7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.51(1H,d,J=7.5Hz),7.52(1H,d,J= 7.5Hz),7.88-8.08(1H,br),7.93(1H,d,J=8.1Hz),10.74(1H, brs),10.75(1H,brs)
    • Beispiel 159 Synthese von Verbindung 173
  • Verbindung 173 wurde hergestellt unter Verwendung von 2,2-Dimethylpyrrolidin und Phosgen anstatt des Isocyanats, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 139 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 150 bis 156ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2932, 1638, 1521, 1464, 1443, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;): 629
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.65-0.80(6H,m),1.24(6H,s), 1.10-1.40(3H,m),1.60-1.80(4H,m),3.00-3.50(6H,m),4.00- 4.60(3H,m),5.00-5.15(1H,m),6.90-7.40(8H,m),7.50-7.60 (2H,m),7.90-8.10(2H,m),10.70-10.80(2H,m)
    • Beispiel 160 Synthese von Verbindung 174
  • Eine Lösung von Boc-DTrp(CHO)-DTrp-OBzl, die aus Boc-DTrp(CHO)-OH und DTrp-OBzl in Ameisensäure hergestellt wurde, wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und eingeengt. 3,5 N HCl/1,4-Dioxan wurden zu dem Rückstand zugesetzt. Der erhaltene farblose Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um HCl·DTrp(CHO)-DTrp-OBzl·HCl zu schaf fen. Das Salz wurde mit N-(N-tert-Butyl-N-methylcarbamoyl)-L-leucin, das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 beschrieben hergestellt wurde, in Gegenwart von N-Methylmorpholin, EDCI·HCl und HOBT·H&sub2;O kondensiert, und das Produkt wurde katalytisch hydriert, um Verbindung 174 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 125 bis 140ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 2926, 1644, 1521, 1464, 1389,1368, 1341, 1230, 1179, 744
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;): 657
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.67(3H,d,J=6.4Hz),0.69(3H, d,J=6.4Hz),1.04-1.30(3H,m),1.24(9H,s),2.70(3H,s),2.85 (1H,dd,J=10.2Hz,14.5Hz),3.02-3.35(3H,m),3.90-4.02(1H, m),4.42-4.51(1H,m),4.61-4.71(1H,m),5.97(1H,d,J=7.8Hz), 6.97(1H,t,J=7.0Hz),7.05(1H,t,J=7.0Hz),7.18(1H,d,J= 1.1Hz),7.22-7.40(3H,m),7,52(2H,d,J=7.0Hz),7.69(1H,d, J=7.0Hz),7.91-8.32(3H,m),9.10-9.20÷9.56-9.64(1H,brs· 2),10.82(1H,d,J=1.1Hz)
    • Beispiel 161 Synthese von Verbindung 175
  • Verbindung 175 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 160 beschrieben hergestellt. Schmelzpunkt: 117 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3376, 2962, 1635, 1527, 1464, 1389, 1341, 1230, 1200,744
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;): 645
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.65(3H,d,J=5.4Hz),0.69(3H, d,J=5.4Hz),0.73-0.92(1H,m),1.10-1.72(10H,m),2.49(3H, s),2.84(2H,dd,J=10.7Hz,14.1Hz),3.02-3.30(2H,m),3.91- 4.03(1H,m),4.37-4.52(2H,m),4.55-4.66(1H,m),6.07(1H,d, J=7.1Hz),6.96(1H,t,J=7.5Hz),7.05(1H,t,J=7.5Hz),7.18 (1H,d,J=1.7Hz),7.21-7.36(3H,m),7,51(2H,d,J=7.5Hz), 7.66(1H,d,J=7.5Hz),7.50-7.60÷7.90-8.02(1H,brs·2), 8.05-8.28(1H,m),8.20-8.37(1H,m),9.08-9.23÷9.55-9.66 (1H,m·2),10.79(1H,d,J=1.7Hz)
    • Beispiel 162 Synthese von Verbindung 176
  • Verbindung 176 wurde hergestellt unter Verwendung von DTrp-DTrp-OBzl·HCl, das aus Boc-DTrp-OH und DTrp-OBzl hergestellt wurde, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 160 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 129 bis 133ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2956, 2370, 1730, 1632, 1581, 1534, 1464
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 659,3557
  • Gefunden: 659,3539
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.68(3H,d,J=6.3Hz),0.72(3H, d,J=6.3Hz),1.12-1.70(11H,m),2.81(1H,dd,J=10.7Hz,14.6 Hz),3.08-3.61(5H,m),3.41-3.49(2F1,m),3.97(1H,dt,J=6.6 Hz,7.8Hz),4.22-4.36(1H,m),4.42-4.53(2H,m),5.15(1H,brs) 6.50(1H,d,J=6.6Hz),6.93(1H,t,J=7.9Hz),6.97(1H,t,J =7.9Hz),6.99(1H,t,J=7.9Hz),7.05(1H,t,J=7.9Hz),7,05(1H, d,J=1.8Hz),7.18(1H,d,J=1.8Hz),7.29(1H,d,J=7.9Hz),7 .32(1H,d,J=7.9Hz,),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.54(1H,d,J=7 .9Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.27(1H,d,J=7.5Hz),10.27(1H, brs),10.80(1H,brs)
    • Beispiel 163 (1) Synthese von Verbindung 177
  • Verbindung 177 wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 160 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 125 bis 130ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 2962, 1713, 1521, 1464, 1389, 1341, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 685,3713
  • Gefunden: 685,3742
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.59(6H,d,J=5.8Hz),0.99(3H, d,J=6.5Hz),1.00(3H,d,J=6.5Hz),1.03-1.25(3H,m),1.25- 1.40(2H,m),1.40-1.77(6H,m),2.77(1H,dd,J=10.2Hz,14.8 Hz),3.02-3.13(3H,m),3.52-3.67(1H,m),3.67-3.80(1H,m), 3.89-4.09(1H,m),4.33-4.46(1H,m),4.54-4.69(1H,m),5.50- 5.69(1H,m),6.89(1H,t,J=6.6Hz),6,97(1H,t,J=6.6Hz),7.15 (1H,d,J=1.5Hz),7.16-7.35(3H,m),7.35-7.60(1H,m),7.42 (1H,d,J=6.6Hz),7.61(1H,d,J=6.6Hz),7.84-8.32(3H,m), 9.11÷9.55(1H,brs·2),10.74(2H,d,J=1.5Hz)
    • (2) Synthese von Verbindung 178
  • Der Vorläufer von Verbindung 177, der C-terminale Benzylester, wurde mit 1 N NaOH hydrolysiert, um Verbindung 178 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 118 bis 123ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2962, 2872, 1731, 1635, 1518, 1464, 1443, 1344, 1230, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 657,3765
  • Gefunden: 657,3751
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=5.5Hz),0.72(3H, d,J=5.5Hz),1.07(3H,d,J=6.4Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.14- 1.33(3H,m),1.33-1.51(2H,m),1.54-1.83(6H,m),2.82(1H,dd, J=10.0Hz,14.7Hz),3.06-3.25(3H,m),3.63-3.77(1H,m),3.77- 3.87(1H,m),4.00-4.15(1H,m),4.20-4.30(2H,m),5.67(1H,d, J=7.3Hz),6.91-7.14(5H,m),7,17(1H,d,J=2.0Hz),7.28(1H,d, J=7.9Hz,),7.32(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,d,J=7.9Hz),7.56 (1H,d,J=7.9Hz,),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.18(1H,d,J=7.9Hz), 10.76(1H,d,J=2.0Hz),10.82(1H,d,J=2.0Hz)
  • Verbindungen 179 bis 184 in den folgenden Beispielen 164 bis 166 wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 163 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 164 Verbindung 179
  • Schmelzpunkt: 125 bis 135ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 2968, 1701, 1581, 1521, 1464, 1389, 1341, 1230, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 659,3557
  • Gefunden: 659,3529
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.68(6H,d,J=6.1Hz),1.09(6H, d,J=6.5Hz),1.11(6H,d,.J=6.6Hz),1.02-1.31(3H,m),2.84(1H, dd,J=10.1Hz,14.4Hz),2.99-3.20(3H,m),3.70(2H,sept,J= 6.6Hz),3.99-4.10(1H,m),4.33-4.46(1H,m),4.60-4.69(1H, m),5.57-5.65(1H,m),6.96(1H,t,J=7.5Hz),7.05(1H,t,J= 7.5Hz),7.52(1H,d,J=2.2Hz),7.20-7.32(3H,m),7,47-7.60+ 7.89-8.00(1H,m·2),7.52(2H,d,J=7.5Hz),7.70(1H,d, J=7.5Hz),8.01-8.12(1H,m),8.14-8.30(1H,m),9.12-9.20+ 9.56-9.66(1H,m·2),10.80(1H,d,J=2.2Hz)
    • Verbindung 180
  • Schmelzpunkt: 140 bis 150ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2968, 1728, 1632, 1515, 1464, 1446, 1344, 1212, 1152, 1104, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;): 631
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=6.3Hz),0.72(3H, d,J=6.3Hz),1.12(12H,d,J=6.6Hz),1.03-1.37(3H,m),2.81 1H,dd,J=9.7Hz,14.6Hz),3.04-3.30(3H,m),3.72(2H,sept, J=6.6Hz),4.04-4.15(1H,m),4.33-4.45(1H,m),4.45-4.56(1H, m),5.64(1H,d,J=7.4Hz),6.91-7.04(4H,m),7.06(1H,d,J= 1.5Hz),7.15(1H,d,J=1.5Hz),7.28(1H,d,J=7.3Hz),7,30(1H, d,J=7.3Hz),7.51(1H,d,J=7.7Hz),7.54(1H,d,J=7.7Hz),7.95 (1H,d,J=8.0Hz),8.01-8.14(1H,m),10.75(1H,d,J=1.5Hz), 10.77(1H,d,J=1.5Hz)
    • Beispiel 165 Verbindung 181
  • Schmelzpunkt: 119 bis 124ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3328, 3064, 2962, 2872, 1698, 1524, 1464, 1389, 1341, 1230, 1197,1101,792,744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 685,3713
  • Gefunden: 685,3737
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.66(3H,d,J=5.7Hz),0.69(3H, d,J=5.7Hz),0.75(3H,t,J=7.2Hz),1.08-1.27(3H,m),1.28- 1.50(6H,m),1.50-1.72(4H,m),2.80(1H,dd,J=10.8Hz,14.4 Hz),2.91-3.00(2H,m),3.07-3.39(3H,m),3.96-4.10(1H,m), 4.10-4.25(1H,m),4.38-4.50(1H,m),4.59-4.60(1H,m),5.92- 6.00(1H,m),6.97(1H,t,J=7.5Hz),7,05(1H,t,J=7.5Hz),7.17 (1H,d,J=1.4Hz),7.22-7.37(3H,m),7.43-7.60÷7.92-8.20(1H, brs·2),7.51(2H,d,J=7.5Hz),7.67(1H,d,J=7.5Hz),8.13-8.2 6(1H,m),8.28-8.40(1H,m),9.16-9.23÷9.58-9.68(1H,m·2), 10.79(1H,d,J=1.4Hz)
    • Verbindung 182
  • Schmelzpunkt: 108 bis 115ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2962, 2878, 1731, 1638, 1584, 1521, 1464, 1341, 1233, 1144, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;:657
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=5.8Hz),0.74(3H, d,J=5.8Hz),0.77(3H,t,J=7.4Hz),1.13-1.34(5H,m),1.29- 1.52(4H,m),1.50-1.75(4H,m),2.80(1H,dd,J=10.2Hz,15.0 Hz),2.88-3.02(2H,m),3.04-3.20(3H,m),3.98-4.10(1H,m), 4.12-4.28(1H,m),4.39-4.55(2H,m),5.96(1H,d,J=7.1Hz), 6.93(1H,t,J=8.0Hz),6.97(1H,t,J=8.0Hz),7,00-7.10(3H,m), 7.17(1H,d,J=1.7Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J= 8.0Hz),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.99(1H, d,J=8.4Hz),8.21-8.30(1H,m),10.75(1H,d,J=1.7Hz),10.79 (1H,d,J=1.7Hz)
    • Beispiel 166 Verbindun 183
  • Schmelzpunkt: 141 bis 148ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1632, 1521, 1464, 1392, 1341,744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 699,3870
  • Gefunden: 699,3799
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.60-0.75(6H,m),0.80(3H,t, J=7.2Hz),1.09-1.73(1.5H,m),2.82(1H,dd,J=9.9Hz,14.8Hz), 2.91-3.42(5H,m),3.98-4.48(3H,m),4.54-4.64(1H,m),5.82- 5.99(1H,m),6.94(1H,t,J=7.3Hz),7.03(1H,t,J=7.3Hz),7.13 (1H,d,J=1.5Hz),7.23-7.36(3H,m),7.44-7.60(1H,m),7.52 (13,d,J=7.3Hz),7.65(1H,d,J=7.3Hz),7.92-8.27(3H,m), 9.10-9.22÷9.56-9.67(1H,brs·2),10.72(1H,d,J=1.5Hz) Verbindung 184
  • Schmelzpunkt: 93 bis 103ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 2932, 2872, 1728, 1635, 1584, 1530, 1464, 741
  • FAE-MS(m/e,(C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub5;+H)&spplus;):671
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6;δppm):0.70(3H,d,J=5.9Hz),0.74(3H, d,J=5.9Hz),0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.05-1.75(15H,m),2.80 (1H,dd,J=10.3Hz,14.6Hz),2.91-3.51(5H,m),3.95-4.07(1H, m),4.12-4.27(1H,m),4.40-4.56(2H,m),5.95(1H,d,J=7.0Hz), 6.90-7.09(4H,m),7.05(15,d,J=1.9Hz),7.18(1H,d,J=1.9Hz), 7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7,51(1H,d,J 8.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,d,J=8.9Hz),8.22- 8.31(1H,m),10.76(1H,d,J=1.9Hz),10.81(1H,d,J=1.9Hz)
    • Beispiel 167 Synthese von Verbindung 185, 186
  • Verbindungen 185 und 186 wurden hergestellt auf ähnliche Weise wie in Beispiel 160 beschrieben.
    • Verbindung 185
  • Schmelzpunkgt: 149 bis 157ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3310, 2932, 1716, 1662, 1632, 1527, 1464, 1389, 1341, 1197, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub4;&sub3;H&sub5;&sub0;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 747,3870
  • Gefunden: 747,3834
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.64(3H,d,J=5.9Hz),0.68(3c, d,J=5.9Hz),1.14-1.24(3H,m),1.36-1.45(4H,m),1.47-1.52 (4H,m),2.83(1H,dd,J=10.7Hz,14.6Hz),3.00-3.36(7H,m), 3.92-4.00(1H,m),4.57(1H,dd,J=7.6Hz,14.6Hz),4.61-4.72 1H,m),4.94(1H,d,J=12.7Hz),5.01(1H,d,J=12.7Hz),6.04 (1H,d,J=6.8Hz),6.98(1H,t,J=7.1Hz),7.04-7.40(11H,m), 7.47(1H,d,J=7.4Hz),7.65(1H,d,J=7.4Hz),8.18-8.21(1H,m), 7.98÷8.26(1H,brs·2),8.65(1H,d,J=7.4Hz),9.20÷9.65(1H, brs·2),10.85(1H,d,J=1.5HZ)
    • Verbindung 186
  • Schmelzpunkt: 144 bis 152ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1662, 1533, 1464, 1389, 744
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub5;+)&spplus;):657
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.68(3H,d,J=6.2Hz),0.71(3H, d,J=5.5Hz),1.15-1.26(3H,m),1.30-1.37(4H,m),1.48-1.60 (4H,m),2.65-3.21(8H,m),3.97-4.09(1H,m),4.32-4.46(1H, m),4.57-4.68(1H,m),5.99-6.07(1H,m),6.96(1H,t,J=7.4Hz), 7.04(1H,t,J=7.4Hz),7.16(1H,d,J=1.3Hz),7.23-7.38(3H,m), 7.43-7.60(1H,m),7,51(1H,d,J=7.4Hz),7.66(1H,d,J=7.4Hz) 7.98-8.39(3H,m),9.18÷9.63(1H,brs),10.78(1H,d,J=1.JHz)
    • Beispiel 168 Synthese von Verbindung 187
  • Verbindung 187 wurde hergestellt unter Verwendung von Boc-DTrp(COCH&sub3;)-OH anstatt von Boc-DTrp(CHO)-OH, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 160 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 158 bis 169ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1629, 1533, 1458, 1395, 1359, 1338, 1251, 1224, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 671,3557
  • Gefunden: 671,3542
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(3H,d,J=6.3Hz),0.72(3H, d,J=6.4Hz),1.16-1.27(3H,m),1.28-1.31(4H,m),1.45-1.57 (4H,m),2.58(3H,s),2.82(1H,dd,J=9.2Hz,15.0Hz),3.00- 3.30(7H,m),4.08-4.18(1H,m),4.19-4.29(1H,m),4.55-4.65 (1H,m),6.06(1H,d,J=7.5Hz),6.90(1H,t,J=6.9Hz),6.92(1H, J=6.9Hz),7.10(1H,d,J=1.7Hz),7,18-7.33(3H,m),7.52(1H, d,J=6.9Hz),7.53(1H,s),7.58(1H,d,J=6.9Hz),7.92(1H,d, J=8.2Hz),7.98-8.08(1H,m),8.25(1H,d,J=7.4Hz),10.72(1H, d,J=1.7Hz)
    • Beispiel 169 Synthese von Verbindung 188
  • Verbindung 188 wurde hergestellt unter Verwendung von Boc-DTrp(COOMe)-OH anstatt Boc-DTrp(CHO)-OH, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 160 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 104 bis 134ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 2866, 1737, 1635, 1533, 1461, 1386, 1344, 1308, 1260, 1224, 1095, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 687,3506
  • Gefunden: 687,3503
  • ¹H-NMR(300MHZ,DMSO-d&sub6;,δppm):0.67(3H,d,J=6.9Hz),0.70(3H, d,J=6.9Hz),1.08-1.64(11H,m),2.87(1H,dd,J=11.2Hz,14.8 Hz),3.00-3.50(7H,m),3.95(3H,s),3.95-4.10(1H,m),4.30- 4.48(1H,m),4.52-4.67(1H,m),5.99(1H,d,J=7.3Hz),6.96(1H, t,J=7.4Hz),7.04(1H,t,J=7.4Hz),7.17(1H,d,J=1.7Hz),7.20- 7.41(3H,m),7.45(1H,s),7,52(1H,d,J=7.4Hz),7.64(1H,d, J=7.4Hz),8.04(1H,d,J=7.4Hz),8.15(1H,d,J=8.8Hz),8.15- 8.30(1H,m),10,78(1H,d,J=1.7Hz).
    • Beispiel 170
  • (1) Synthese von Verbindung 189
  • Verbindung 189 wurde hergestellt unter Verwendung von Boc-DTrp(CH&sub2;COOMe)-OH anstelle von Boc-DTrp(CHO)-OH, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 160 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 98 bis 108ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1746, 1635, 1584, 1536, 1473, 1446 1371, 1341, 1272, 1224, 1104, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;N&sub6;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 701,3663
  • Gefunden: 701,3624
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.74(3H,d,J=6.2Hz),0.76(3H, d,J=6.2Hz),1.12-1.65(11H,m),2.81(1H,dd,J=9.7Hz,14. 8Hz),3.04-3.40(7H,m),3.65(3H,s),4.07-4.29(1H,m),4.41- 4.57(2H,m),4.95(1H,d,J=14.8Hz),5.03(1H,d,J=14.8Hz), 6.06(1H,d,J=7.1Hz),6.95-7.13(5H,m),7.18(1H,d,J=2.2Hz), 7.29(1H,d,J=7.4Hz),7.32(1H,d,J=7.4Hz),7,51(1H,d,J= 7.4Hz),7.56(1H,d,J=7.4Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),8.31(1H, d,J=8.1Hz),10.82(1H,d,J=2.2Hz)
    • (2) Synthese von Verbindung 190
  • Verbindung 189, die in (1) erhalten wurde, wurde in Methanol mit 1 N NaOH hydrolysiert, um Verbindung 190 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 145 bis 155ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3400, 3058, 2932, 2866, 1728, 1635, 1533, 1473, 1446, 1413, 1341, 1218, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 687,3506
  • Gefunden: 687,3517
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.65-1.05(6H,m),1.10-1.80 (11H,m),2.78-2.92(1H,m),3.00-3.90(7H,m),4.00-4.20(1H, m),4.38-4.58(2H,m),4.65-4.90(2H,m),6.02-6.15(1H,m), 6.90-7.65(10H,m),7.90-8.05(1H,m),8.10-8.30(1H,m),10.79 (1H,d,J=1.3Hz)
    • Beispiel 171 (1) Synthese von Verbindung 191
  • Verbindung 191 wurde hergestellt unter Verwendung von DTrp{P(=O)(OMe)&sub2;}-OBzl·HCl und DTrp-OBz1 gemäß dem Kondensations-Hydrierungsverfahren, das in Beispiel 45 beschrieben wird.
  • Schmelzpunkt: 118 bis 150ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1635, 1581, 1536, 1458, 1269, 1212, 1032,747); FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub9;N&sub6;O&sub5;P+H)&spplus;):737
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):0.70-0.83,(5H,m),1.05-1.70 (11H,m),2.77-3.08(2H,m),3.07-3.55(6H,m),3.66(3H,d, J=5.3Hz),3.70(3H,d,J=5.3Hz),3.98-4.10(1H,m)4.35-4.68 (2H,m),6.05(1H,d,J=7.3Hz),6.97(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H, t,J=7.5Hz),7.16-7.40(3H,m)7.20(1H,s),7.24(1H,d,J= 1.2Hz),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7,62(1H,d,J=7.5Hz),7.65(1H, d,J=7.5Hz),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.37(1H,d,J=7.8Hz),10.82 (1H,d,J=1.2Hz)
    • (2) Synthese von Verbnidung 192
  • Verbindung 191, die in (1) erhalten wurde, wurde umgesetzt mit einer vermischten Lösung aus Trifluormethansulfonsäure/Trifluoressigsäure/Dimethylsulfid/m-Cresol = 1/5/3/1 bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden, um Verbindung 192 zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 115 bis 135ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 3034, 2938, 1635, 1533, 1443, 1263, 1227 1161, 1029, 639
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub5;N&sub6;O&sub9;+H)&spplus;): 709 ¹H-NMR(300Mnz,DMSO-d6,δppm):0.70-0.85(6H,m),1.14-1.60 (11H,m),2.70-4.10(9H,m),4.30-4.75(2H,m),6.07(1H,d, J=6.8Hz),6.85-7.30(6H,m),7.32(1H,d,J=7.9Hz),7.50(1,d, J=7.9Hz),7.57(1H,d,J=7.5Hz),7.77(13,d,J=7.5Hz),8.05- 8.15(1H,m),8.28-8.35(1H,m),10.84-10.88(1H,m)
    • Beispiel 172 Synthese von Verbindung 193
  • Verbindung 193 wurde hergestellt unter Verwendung von D-3-(3- Benzo[b]thienyl)alaninmethylesterhydrochlorid anstelle von DTrp-OMe·HCl, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 96 bis 101ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3316, 3064, 2932, 2860, 1725, 1638, 1533, 1464 1446, 1362, 1344, 1263, 1212, 1101
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 646,3063
  • Gefunden: 646,3045
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.71(3H,d,J=5.8Hz),0.74(3H, d,J=6.1Hz),1.08-1.32(3H,m),1.35-1.70(8H,m),2.96(1H,dd, J=11.4Hz,13.2Hz),3.08-3.60(7H,m),3.96-4.03(1H,m),4.40- 4.60(1H,m),4.58-4.70(1H,m),6.06(1H,d,J=7.1Hz),6.98(1H, t,J=7.5Hz),7.06(1H,t,J=7.5Hz),7.19(1H,s),7.25-7.50(4H, m),7.51(1H,d,J=7.5Hz),7.84(1H,d,J=7.0Hz),7.93(1H,d, J=7.0Hz),8.18(1H,d,J=7.5Hz),8.42(1H,d,J=5.6Hz),10.82 (1H,d,J=2.0Hz),12.28(1H,brs)
    • Verbindung 173 Synthese von Verbindung 194
  • Verbindung 194 wurde hergestellt unter Verwendung von D-3-(1,1-Dioxo-3- benzo[b]thienyl)alaninmethylesterhydrochlorid anstelle von DTrp-OMe·HCl, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 161 bis 168ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3382, 3058, 2926, 2860, 1731, 1632, 1530, 1470, 1416, 1389, 1341, 1305, 1206, 1188, 1152, 1125
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub7;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 678,2961
  • Gefunden: 678,2983
    • Beispiel 174 Synthese von Verbindung 195, 196
  • Verbindungen 195 und 196 wurden hergestellt unter Verwendung von DL-N-tert-Butoxycarbonyl-3-(2-ethoxycarbonylphenyl)alanin anstelle von Boc-DTrp(CHO)-OH, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 163 beschrieben.
    • Verbindung 195
  • Schmelzpunkt: 123 bis 126ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3370, 2932, 2866, 1722, 1638, 1527, 1449, 1416, 1371, 1284, 1200, 1107, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub7;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 662,3554
  • Gefunden: 662,3530
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.60-0.90(6H,m),1.05-1.64 (11H,m),1.28÷1.30(3H,t·2,J=7.0Hz),2.86-3.50(8H,m), 3.92-4.05(1H,m),4.26÷4.28(2H,q·2,J=7.0Hz),4.39-4.61 (2H,m),5.92-6.03(1H,m),6.94-7.80(8H,m),7.85(1H,d,J= 1.5Hz),7.62÷8.17(1H,d·2,J=8.8Hz),8.30-8.47(1H,m), 10.81(1H,d,J=1.5Hz)
    • Verbindung 196
  • Schmelzpunkt: 145 bis 165ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3352, 3064, 2932, 2866, 1641, 1530, 1458, 1407, 1248, 1206, 1107, 744
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):634
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.65-0.88(6H,m),1.05-1.64 (11H,m),2.85-3.60(8H,m),3.93-4.12(1H,m),4.38-4.68(2H, m),5.96÷6.00(1H,d·2,J=7.4Hz),6.97(1H,t,J=7.5Hz), 7.04(1H,t,J=7.5Hz),7.10-7.26(2H,m),7.27-7.92(4H,m), 7.30(1H,d,J=2.2Hz),7.40-7.48÷8.10-8.23(1H,m·2), 8.36÷8.41(1H,d·2,J=7.7Hz),10.82(1H,d,J=2.2Hz)
    • Beispiel 175 Synthese von Verbindungen 197, 198
  • Verbindungen 197 und 198 wurden hergestellt unter Verwendung von DL-N-tert-Butoxycarbonyl-3-(4-methoxycarbonylphenyl)alanin anstelle von Boc-DTrp(CHO)-OH, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 163 beschrieben.
    • Verbindung 197
  • Schmelzpunkt: 120 bis 125ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3364, 2932, 2860, 1725, 1635, 1527, 1443, 1419, 1344, 1284, 1209, 1185, 1110, 744
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 648,3397
  • Gefunden: 648,3378
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.64-0.90(6H,m),1.10-1.67 (11H,m),2.82-3.50(8H,m),3.79÷3.81(3H,s·2),3.92-4.14 (1H,m),4.35-4.50(1H,m),4.52-4.63(1H,m),6.00-6.06(1H, m),6.92-8.08(10H,m),8.30-8.42(1H,m),10.79-10.87(1H,m)
    • Verbindung 198
  • Schmelzpunkt: 145 bis 154ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 2872, 1644, 1530, 1461, 1443, 1422, 1344, 1248, 1182, 1110, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 634,3241
  • Gefunden: 634,3265
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.64-0.91(6H,m),1.04-1.63 (11H,m)2.58-3.50(8H,m),3.91-4.15(1H,m),4.37-4.62(2H, m),5.98-6.09(1H,m),6.88-8.09(10H,m),8.38(1H,d,J=6.8 Hz),10.78-10.90(1H,m),12.40-12.60(2H,m)
    • Beispiel 176 Synthese von Verbindung 199
  • Boc-DTrp-DTrp-OMe wurde in das entsprechende Thioamid umgewandelt durch Umsetzung mit Lawesson-Reagenz. Nach Entfernung einer Boc-Gruppe wurde das Thioamidderivat in Verbindung 199 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 49 beschrieben umgewandelt.
  • Schmelzpunkt: 148 bis 156ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2926, 1635, 1524, 1461, 1443, 1407, 1344, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub4;N&sub6;O&sub4;&sub1;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 645,3223
  • Gefunden: 645,3199
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.70(3H,d,J=5.7Hz),0.75(3H d,J=5.7Hz),0.75-0.92(1H,m),1.10-1.70(10H,m),2.80(1H, dd,J=9.7Hz,15.0Hz),3.10-3.60(7H,m),3.98-4.16(1H,m), 4.70-5.03(2H,m),6.05(1H,d,J=6.8Hz),6.95(2H,t,J=7.7Hz), 7.00-7.10(1H,m),7.03(2H,t,J=7.7Hz),7.06(1H,brs),7.12 (1H,brs),7.29(1H,d,J=7.7Hz),7.30(1H,d,J=7.1Hz),7.55 (1H,brs),7.29(1H,d,J=7.7Hz),7.30(1H,d,J=7.7Hz),7.55 10.76(1H,brs),10.78(1H,brs)
    • Beispiel 177 Synthese von Verbindung 200
  • Verbindung 200 wurde hergestellt durch Umsetzung von Cycloheptancarbonsäure mit Leu- DTrp-DTrp-OBz1, gefolgt von einer katalytischen Hydrierung in Methanol.
  • Schmelzpunkt: 218,5 bis 223ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2926, 1653, 1518, 1464, 1446, 1101, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 628,3499
  • Gefunden: 628,3479
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.64-0.75(6H,m),1.04-1.71 (15H,m),2.21-2.34(1H,m),2.83(1H,dd,J=9.5Hz,13.7Hz), 2.99-3.52(3H,m),4.13-4.25(1H,m),4.37-4.58(2H,m),6.85- 7.09(5H,m),7.13-7.20(1H,m),7.23-7.31(2H,m),7.48-7.58 (2H,m),7.68(1H,d,J=7.5Hz),7.82-7.94(2H,m),10.63-10.78 (2H,m)
    • Beispiel 178 Synthese von Verbindung 201
  • Cycloheptancarbonsäure und L-Leucinsäurebenzylester wurden in Chloroform für 3 Stunden in Gegenwart einer äquimolaren Menge DMAP, HOBT·H&sub2;O und EDCI·HCl unter Rückfluß erhitzt, um einen Ester als Kondensationsprodukt zu schaffen. Unter Verwendung des Esters wurde Verbindung 201 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 162 beschrieben hergestellt. Schmelzpunkt: 108 bis 111ºC IR(KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2932, 2866, 1728, 1665, 1524, 1464, 1344, 1233, 1188, 741
  • Hochauflösende FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 629,3339
  • Gefunden: 629,3353
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.72(3H,d,J=4.3Hz),0.74(3H, d,J=4.3Hz),1.10-1.80(15H,m),2.34-2.70(1H,m),2.93(1H, dd,J=9.5Hz,14.5Hz),3.00-3.50(3H,m),4.44-4.62(2H,m) 4.81-4.89(1H,m),6.90-7.08(5H,m),7.11(1H,d,J=1.2Hz), 7.28(1H,d,J=7.4Hz),7.32(1H,d,J=7.4Hz),7.52(1H,d,J= 7.4Hz),7.54(1H,d,J=7.4Hz),7.97(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H, d,J=6.9Hz),10.78(1H,d,J=1.2Hz),10.83(1H,d,J=1.2Hz)
    • Beispiel 179 Synthese von Verbindung 202
  • Verbindung 202 wurde hergestellt unter Verwendung von O-Perhydroazepin-1-ylcarbonyl-Lleucinsäurebenzylester, der aus Perhydroazepin, CDI und L-Leucinsäurebenzylester hergestellt wurde, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 171 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 100 bis 110ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1683, 1524, 1464, 1437, 1272, 1209, 1086, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;): 630
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.74(6H,d,J=5.8Hz),1.10-1.71 (11H,m),2.89(1H,dd,J=9.9Hz,14.7Hz),3.04-3.32(7H,m), 4.40-4.59(2H,m),4.72-4.81(1H,m),6.89-7.08(5H,m),7.16 (1H,d,J=1.6Hz),7.28(1H,d,J=7.9Hz),7.32(1H,d,J=7.9Hz,), 7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=7.9Hz),7.93(1H,d,J= 8.6Hz),4.13(1H,d,J=6.8Hz),10.75(1H,d,J=1.6Hz),10.81 (1H,d,J=1.6Hz)
    • Beispiel 180 Synthese von Verbindung 203
  • Verbindung 203 wurde hergestellt unter Verwendung des entsprechenden C-terminalen Aminosäureethylesters, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 beschrieben.
  • Schmelzpunkt: 130 bis 137ºC
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2932, 1665, 4632, 1533, 1446, 741
  • FAB-MS(m/e,(C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub5;+)&spplus;):526
  • ¹H-NMR(300MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):0.68(3H,d,J=5.9Hz,),0.76(3H, d,J=5.9Hz),1.10-1.70(14H,m),2.85(1H,dd,J=10.6Hz,14.4 Hz),3.00-3.50(6H,m),3.80-3.90(1H,m),4.30-4.40(1H,m), 6.10-6.20(1H,m),6.95(1H,t,J=7.2Hz),7.04(1H,t,J=7.2Hz), 7.06(1H,s),7.30(1H,d,J=7.2Hz),7.53(1H,d,J=7.2Hz),8.10- 8.30(2H,m),10.80(1H,s)
  • Verbindung 203 war ein 1:1-Gemisch aus zwei Diastereomeren. Diese Diastereomeren können durch HPLC getrennt werden (Shiseido, Capcell Pak C&sub1;&sub8; SG120 Å, 4,6 mm · 250 mm, Durchflußgeschwindigkeit 1 ml/min) mit Acetonitril/0,1% TFA in Wasser = 30/70.
  • Verbindung 203A: Retentionszeit 38,51 min
  • Verbindung 203B: Retentionszeit 39,95 min.
    • Beispiel 181 Herstellung einer Transfusionslösung für eine Tropfinfusion
  • Ein Natriumsalz von Verbindung 50, die in Beispiel 46 (1 g) erhalten wurde, wurde in 500 ml 5%iger Glucoselösung zur Transfusion aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch einen Milipore-Filter (Porengröße: 0,22 um) unter aseptischen Bedingungen filtriert. Ein Transfusionsröhrchen wurde mit Filtrat gefüllt, um eine Transfusionslösung für eine Tropfinfusion zu schaffen.
    • Beispiel 182 Herstellung einer Lösung für intravenöse Injektion
  • Ein Natriumsalz von Verbindung 50, die in Beispiel 46 (1 g) erhalten wurde, wurde in 100 ml einer wäßrigen isotonischen Natriumchloridlösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch einen Milipore-Filter (Porengröße: 0,22 um) unter aseptischen Bedingungen filtriert, um eine Lösung für eine intravenöse Injektion zu schaffen.
    • Beispiel 183 Herstellung von Tabletten
  • Natriumsalz von Verbindung 50 7 Teile
  • Hydroxypropylcellulose 1 Teil
  • Lactose 10,9 Teile
  • Maisstärke 1 Teil
  • Magnesiumstearat 0,1 Teile
  • Ein Natriumsalz von Verbindung 50, das in Beispiel 46 (7 Teile) erhalten wurde, 10,9 Teile Lactose und 1 Teil Maisstärke wurden gründlich mit 5 Teilen einer 60%igen wäßrigen Ethanollösung, die 1 Teil Hydroxypropylcellulose enthielt, vermischt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck getrocknet, mit 0,1 Teilen Magnesiumstearat vermischt und nach einem herkömmlichen Verfahren in Tabletten komprimiert.
    • Bezugsbeispiel 1 Herstellung von D-(S-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl)cysteiridihydrochloriden
  • D-Cysteinhydrochloridmoriohydrat (527 mg) und 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazolhyddrochlorid (490 mg) wurden in konzentrierter HCl (10 ml) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde für 11 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, um einen blaßgelben Ölrückstand zu schaffen. Das Öl wurde mit Isopropanol trituriert, um die Titelverbindung (699 mg) als blaßbraune Kristalle zu schaffen. Schmelzpunkt: 204ºC
  • ¹H-VMR(90MHz,D&sub2;O,δpnm): 2.33(3H,s),2.90-3.20(2H,m),3.92 (3H,s),4.18(1H,dd,J=5.1Hz,6.6Hz),8.56(1H,s)
    • Bezugsbeispiel 2
  • Herstellung von R¹-2-Amino-3-phenylpropansulfonsäure
    • (1) Herstellung von (R)-2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-3-phenylpropylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-D-phenylalaninol (754 mg) und TEA (0,5 ml) in Dichlormethan wurde Methansulfonylchlorid (0,28 ml) bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5ºC für 30 Minuten gerührt, mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10% Zitronensäure und gesättig ter NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan = 1/2 ausgekristallisiert, um das Produkt (931 mg) zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 119 bis 119,5ºC
    • (2) Herstellung von (R)-1-Brommethyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-3-phenylethylamin
  • Die Verbindung, die in (1) erhalten wurde (659 mg) und Lithiumbromidmonohydrat (1,05 g) wurden in Aceton (5,0 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden und anschließend bei 45ºC für 8 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenflashchromatographie (Merck, Kieselgel 60) mit Hexan/Ethylacetat = 2/1 für die Elution gereinigt, um das Produkt zu schaffen (304 mg).
  • Schmelzpunkt: 94 bis 100ºC
  • FAB-MS(m/e,(C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;BrNO&sub2;+H)&spplus;): 314 316
    • (3) Herstellung vno (R)-1-Brommethyl-2-phenylethylaminhydrochlorid
  • Die Verbindung, die in (2) erhalten wurde (265 mg), wurde in 2,9 M HCl/1,4-Dioxan (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0 bis 5ºC für 3 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt, sowie unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, um das Produkt (209 mg) zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 133 bis 138ºC
  • FAB-MS(m/e,(C&sub9;H&sub1;&sub2;BrN+H)&spplus;): 214 216
    • (4) Herstellung von (R)-2-Amino-3-phenylpropansulfonsäure
  • Die Verbindung, die in (3) erhalten wurde (206 mg), und Natriumsulfit (207 mg) wurden in Wasser (1,6 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 69 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und über ein Kationenaustauscherharz (Amberlite IR-120B:H&spplus;-Form) mit Wasser für die Elution und die Waschung chromatographiert. Das Eluat und Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, um die Titelverbindung (142 mg) als farblose Kristalle zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: > 290ºC
  • FAB-MS(m/e,(C&sub9;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S+H)&spplus;): 216
  • ¹H-NMR(90MHz,D&sub2;O,δppm):3.12(2H,d,J=7.0Hz),3.22.(2H,d,J= 4.4Hz),3.80-4.15(1H,m),7.20-7.60(5H,m)
    • Bezugsbeispiel 3 Herstellung von (1,3-Dithiol-2-yliden)malonsäuremonomethylester
  • (1,3-Dithiol-2-yliden)malonsäuredimethylester (232 mg), der gemäß der Arbeitsweise, die in JP-76-48666 beschrieben wurde, hergestellt wurde, wurde in Methanol (0,1 ml) suspendiert und 1 N KOH/Methanol (3,0 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wurde auf 2 mit 1 N HCl eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (196 mg) als blaßgelbes Pulver zu schaffen.
  • Schmelzpunkt: 48 bis 51ºC
  • ¹H-NMR(90MHz,DMSO-d&sub6;,δppm):3.80(3H,s),7.63(2H,s)
  • Die Peptidderivate der vorliegenden Erfindung weisen eine starke antagonistische Aktivität gegenüber Endothelin auf, das ein endogenes Peptid ist, welches potente gefäßverengende und andere Aktivitäten zeigt. Daher sind sie brauchbar als Arzneimittel, die einen Antagonismus gegenüber vaskulären und nicht-vaskulären glatten Muskelkontraktionseffekten durch Endothelin zeigen. Insbesondere sind sie brauchbar als Arzneimittel zur Behandlung menschlicher Hypertonie, Lungenhypertonie, Raynaud-Krankheit, Asthma, akutem Nierenversagen, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, Zerebralinfarkt oder zerebralem Gefäßspasmus. Ferner sind sie brauchbar als Arzneimittel zur Behandlung eines Endotoxin-Schocks oder eines Endotoxin-induzierten mehrfachen Organversagens oder einer disseminierten intravaskulären Koagulation sowie einem Cyclosporin-induzierten Nierenversagen oder Hypertonie.

Claims (9)

1. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Wirksamkeit der Formel:
wobei
A&sub1; für
(a) eine Gruppe der Formel R¹¹-CO-{wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p- (wobei Ar¹ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und p für 0, 1 oder 2 steht), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3-Dithiol-2-yliden-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)carbonylmethylgruppe steht,
(b) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO-{wobei R¹² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht}, oder
(c) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4;-N-C(=X¹)-{wobei X¹ für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkylgruppe, einer C&sub3;-C&sub6;-Alkinylgruppe, einer 1-Adamantylgruppe, einer Phenylgruppe, wobei ein oder zwei optionale Wasserstoff atome des Benzolrings unabhängig voneinander durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ersetzt sein können, oder für eine Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)&sub5;-(wobei Ar² für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und q für 1 oder 2 steht), R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe, einer C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder einer Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r (wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) substituiert sein kann, steht, oder R¹³ und R¹&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen {wobei unter den Methylengruppen, die den Ring bilden, eine optionale Methylengruppe, die dem Stickstoffatom nicht benachbart ist, durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;-(wobei R¹&sup5; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht) substituiert sein kann, und wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei ferner zwei benachbarte Kohlenstoffatome in dem heterocyclischen Ring eine Doppelbindung oder einen benzoannelierten Ring bilden können, steht,
B für eine Gruppe der Formel -NR²-(wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht) steht;
R³ für eine C&sub3;-C&sub5;-Alkylgruppe steht;
R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
R&sup5; für eine 3-Indolylmethylgruppe, eine (1-Formyl-3-indolyl)methylgruppe oder eine (2,3-Dihydro-2-oxo-3-indolyl)methylgruppe steht;
X² für ein Sauerstoffatom steht;
A² für eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus den Gruppen der folgenden Formeln (III), (IV), (V) und (VI) oder einem DL-3-(2-Thienyl)alanylrest, einem DL-3-(2-Thiazolyl)alanylrest oder einem DL-3-Amino-3-phenylpropionylrest, steht:
wobei Y für eine Sulfogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Gruppe der Formel - CO&sub2;R&sup9;¹-(wobei R&sup9;¹ für eine Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht) oder eine Gruppe der Formel -CONR&sup9;²R&sup9;³-(wobei R&sup9;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Carboxymethylgnippe steht, und R&sup9;³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht) steht, R&sup6;¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht oder zusammen mit R&sup7;¹ für eine Methylengruppe steht, R&sup7;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit einer Hydroxylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, wobei ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring durch eine Hydroxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe ersetzt sein kann, eine 4-Imidazolylmethylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-substituierte 4-Imidazolyl)methylthiomethylgruppe, eine 3-Indolyl methylgruppe, eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine N-Benzyloxycarbonyl-co-amino-C&sub1;-C&sub6;-lineare-Alkylgruppe steht oder zusammen mit R&sup6;¹ für eine Methylengruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup6;¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, R&sup7;¹ für eine Gruppe steht, die kein Wasserstoff ist, R&sup6;² für ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe steht, R&sup7;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup6;² für eine Gruppe steht, die kein Wasserstoffatom ist, R&sup7;² für ein Wasserstoffatom steht, R³ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, v für 3, 4 oder 5 steht; sowie ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
2. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A¹ für
(a) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO-{wobei R¹² für eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe steht}, oder
(b) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4; N-C(=X¹)-{wobei X¹ für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Perhydroazepin-1-ylgruppe, eine Perhydroazocin-1- ylgruppe, eine Perhydroazonin-1-ylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)q (wobei Ar² für eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und q für 0 steht) steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe, einer C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder einer Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r(wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) substituiert sein kann, oder R¹³ und R¹&sup4; zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) stehen,
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig vonein ander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, steht;
B für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NR²-(wobei R² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht) steht oder zusammen mit A¹ für eine Gruppe der obigen Formel (II) steht;
R³ für eine C&sub3;-C&sub5;-Alkylgruppe steht;
R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht;
R&sup5; für eine 3-Indolylmethylgruppe, eine (2,3-Dihydro-2-oxo-3-indolyl)methylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, wobei der Indolring in Position 1 substituiert ist mit einer Gruppe der Formel R&sup5;¹-CO-(CH&sub2;)s-(wobei R&sup5;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Mono-C&sub1;-C&sub6;- alkylaminogruppe steht, s für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß s = 0, R&sup5;¹ keine Hydroxylgruppe ist) oder einer Gruppe der Formel (R&sup5;²O)&sub2;P( = O)-(CH&sub2;)t-(wobei R&sup5;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, und t eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet), eine Benzylgruppe, wobei ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring ersetzt sein kann durch eine Gruppe der Formel R&sup5;³-O-CO-(CH&sub2;)u (wobei R&sup5;³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, und u für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), eine Benzylgruppe, wobei ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring ersetzt sind durch Hydroxylgruppen, oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring ersetzt sind durch eine Hydroxylgruppe und eine Sulfogruppe, eine 3-Benzothienylmethylgruppe, eine (1-Oxo-3-benzothienyl)methylgruppe oder eine (1,1-Dioxo-3-benzothienyl)methylgruppe steht;
X² für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht;
A² für eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus den Gruppen der folgenden Formeln (III), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) steht:
wobei Y für eine Sulfogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Gruppe der Formel - CO&sub2;R&sup9;¹-(wobei R&sup9;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht) oder eine Gruppe der Formel -CONR&sup9;²R&sup9;³-(wobei R&sup9;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, wobei ein bis fünf optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, oder eine Carboxymethylgruppe steht, und R&sup9;³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), R&sup6;¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht oder zusammen mit R&sup7;¹ für eine Methylengruppe steht, R&sup7;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, wobei ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring durch eine Hydroxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe ersetzt sein kann, eine Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Thiazolyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, eine 4-Imidazolylmethylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-substituierte 4- imidazolyl)methylthiomethylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine N-Benzyloxycarbonyl-ω-amino-C&sub1;-C&sub6;-linearealkylgruppe steht oder zusammen mit R&sup6;¹ für eine Methylengruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup6;¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, R&sup7;¹ für eine Gruppe steht, die kein Wasserstoffatom ist, R&sup6;² für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe steht oder zusammen mit R&sup8; für eine Einfachbindung steht, R&sup7;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup6;² für eine Gruppe steht, die kein Wasserstoff ist, R&sup7;² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, R&sup8; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe steht oder zusammen mit R&sup6;² eine Einfachbindung bedeutet, v für 3, 4 oder 5 steht, R&sup6;³ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar&sup4;-(CH&sub2;)w (wobei Ar&sup4; für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und w 1 oder 2 bedeutet) steht, Z für CH oder N steht, und x für 1, 2 oder 3 steht; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
3. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A¹ zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) steht
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig voneinander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe stehen;
B zusammen mit A¹ für eine Gruppe der obigen Formel (II) steht;
R³, R&sup4;, R&sup5;, X² und A² wie in Anspruch 2 definiert sind; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
4. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A&sub1; für
(a) eine Gruppe der Formel R¹¹-CO-{wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p (wobei Ar¹ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und p für 0, 1 oder 2 steht), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3-Dithiol-2-yliden-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)carbonylmethylgruppe steht),
(b) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO-{wobei R¹² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht}, oder
(c) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4;-N-C(=X¹)-{wobei X¹ für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine 1-Adamantylgruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Perhydroazepin-1-ylgruppe, eine Perhydroazocin-1-ylgruppe, eine Perhydroazonin-1-ylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)q-(wobei Ar² für eine Phenylgruppe, wobei ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe ersetzt sein können, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe Geht, und q für 0, 1 oder 2 steht) steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r-(wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) steht, oder R¹³ und R¹&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 9- gliedrigen Stickstoff-enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen {wobei unter den Methylengruppen, die den Ring bilden, eine optionale Methylengruppe, die dem obigen Stickstoffatom nicht benachbart ist, ersetzt sein kann durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;-(wobei R¹&sup5; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), und wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei ferner zwei benachbarte Kohlenstoffatome im heterocyclischen Ring eine Doppelbindung oder einen benzolannelierten Ring bilden können} oder zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) stehen
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig voneinander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht;
R&sup5; für eine 3-Indolylmethylgruppe, wobei der Indolring in Position 1 substituiert ist mit einer Gruppe der Formel R&sup5;¹-CO-(CH&sub2;)s (wobei R&sup5;¹ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Mono-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe steht, s für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß s = 0, R&sup5;¹ kein Wasserstoffatom oder keine Hydroxylgruppe ist) oder mit einer Gruppe der Formel (R&sup5;²O)&sub2;P( = O)-(CH&sub2;)t-(wobei R&sup5;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, und t für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), eine Benzylgruppe, wobei ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring ersetzt ist durch eine Gruppe der Formel R&sup5;³-O-CO-(CH&sub2;)u-(wobei R&sup5;³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, und u für eine ganze Zahl von 0 bis 6 steht), eine Benzylgruppe, wobei zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring durch eine Hydroxylgruppe und eine Sulfogruppe ersetzt sind, eine 3-Benzothienylmethylgruppe, eine (1-Oxo-3- benzothienyl)methylgruppe oder eine (1,1-Dioxo-3-benzothienyl)methylruppe steht;
B, R³, R&sup4;, X² und A² wie in Anspruch 2 definiert sind; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
5. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A¹ für
(a) eine Gruppe der Formel R¹¹-CO-{wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p- (wobei Ar¹ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und p für 0, 1 oder 2 steht), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3-Dithiol-2-yliden-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)carbonylmethylgruppe steht},
(b) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO-{wobei R¹² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht}, oder
(c) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4;-N-C(=X¹)-f wobei X¹ für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die mit einer (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub5;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine 1-Adamantylgruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Perhydroazepin-1-ylgruppe, eine Perhydroazocin-1-ylgruppe, eine Perhydroazonin-1-ylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar²(CH&sub2;)g(wobei Ar² für eine Phenylgruppe, bei der ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe ersetzt sein können, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und q für 0, 1 oder 2 steht) steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)i(wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) steht, oder R¹³ und R¹&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 9- gliedrigen Stickstoff-enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen {wobei unter den Methylengruppen, die den Ring bilden, eine optionale Methylengruppe, die dem obigen Stickstoffatom nicht benachbart ist, ersetzt sein kann durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;-(wobei R¹&sup5; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), und wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei ferner zwei benachbarte Kohlenstoffatome im heterocyclischen Ring eine Doppelbindung oder einen benzolannellierten Ring bilden können} oder zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) stehen
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig voneinander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht;
X² für ein Schwefelatom steht;
B, R³, R&sup4;, R&sup5; und A² wie in Anspruch 2 definiert sind; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
6. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A&sub1; für
(a) eine Gruppe der Formel R¹¹-CO-{wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p-(wobei Ar¹ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und p für 0, 1 oder 2 steht), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3-Dithiol-2-yliden-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)carbonylmethylgruppe steht},
(b) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO-{wobei R¹² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, oder
(c) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4;-N-C(=X¹)-{wobei X¹ für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine 1-Adamantylgruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Perhydroazepin-1-ylgruppe, eine Perhydroazocin-1-ylgruppe, eine Perhydroazonin-1-ylgruppe oder einer Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)q(wobei Ar² für eine Phenylgruppe, wobei ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ersetzt sein können, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und q für 0, 1 oder 2 steht) steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r-{wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) steht, oder R¹³ und R¹&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 9- gliedrigen Stickstoff-enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen {wobei unter den Methylengruppen, die den Ring bilden, eine optionale Methylengruppe, die dem obigen Stickstoffatom nicht benachbart ist, ersetzt sein kann durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;-(wobei R¹&sup5; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), und wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei ferner zwei benachbarte Kohlenstoffatome im heterocyclischen Ring eine Doppelbindung oder einen benzolannellierten Ring bilden können oder zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) stehen
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;- CrCycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig voneinander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht;
A² für eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus den Gruppen der folgenden Formeln (III), (IV), (V) und (VI) steht:
wobei Y für eine Gruppe der Formel -CONR&sup9;²R&sup9;³-(wobei R&sup9;² für eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe oder eine Phenylsulfonylgruppe, bei der ein bis fünf optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, steht, R&sup9;³ für ein Wassserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), R&sup6;¹ für ein Wasserstoff atom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht oder zusammen mit R&sup7;¹ für eine Methylengruppe steht, R&sup7;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, wobei ein optionales Wasserstoffatom auf dem Benzolring durch eine Hydroxylgruppe oder eine Benzyloxygruppe ersetzt sein kann, eine Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-substituierte 4-Imidazolylmethylthiomethylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe oder eine Carbamoyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe steht oder zusammen mit R&sup6;¹ für eine Methylengruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup6;¹ für ein Wasserstoffatom steht, R&sup7;¹ kein Wasserstoff oder keine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, und wenn R&sup6;¹ für eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe steht, R&sup7;¹ kein Wasserstoffatom ist, R&sup6;² für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe steht oder zusammen mit R&sup8; für eine Einfachbindung steht, R&sup7;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 3-Indolylmethylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine N-Phenylcarbamoylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sup6;² für eine Gruppe steht, die kein Wasserstoff ist, R&sup7;² für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, R&sup8; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe steht oder zusammen mit R&sup6;² eine Einfachbindung bedeutet, v für 3, 4 oder 5 steht;
B, R³, R&sup4;, R&sup5; und X² wie in Anspruch 2 definiert sind; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
7. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A¹ für
(a) eine Gruppe der Formel R¹¹-CO-{wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p-(wobei Ar¹ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und p für 0, 1 oder 2 steht), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3-Dithiol-2-yliden-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)carbonylmethylgruppe steht},
(b) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO-{wobei R¹² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht}, oder
(c) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4;-N-C(=X¹)-{wobei X¹ für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine 1-Adamantylgruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Perhydroazepin-1-ylgruppe, eine Perhydroazocin-1-ylgruppe, eine Perhydroazonin-1-ylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)q-(wobei Ar² für eine Phenylgruppe, wobei ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe ersetzt sein können, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und q für 0, 1 oder 2 steht) steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r-(wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) steht, oder R¹³ und R¹&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 9- gliedrigen Stickstoff-enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen (wobei unter den Methylengruppen, die den Ring bilden, eine optionale Methylengruppe, die dem obigen Stickstoffatom nicht benachbart ist, ersetzt sein kann durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;-(wobei R¹&sup5; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), und wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei ferner zwei benachbarte Kohlenstoffatome im heterocyclischen Ring eine Doppelbindung oder einen benzolannellierten Ring bilden können oder zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) stehen
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;- C&sub1;-Cycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig voneinander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht;
A² für eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus den Gruppen der folgenden Formeln (III), (IV), (V) und (VI) steht:
wobei Y für eine Sulfogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Gruppe der Formel - CO&sub2;R&sup9;¹-(wobei R&sup9;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht) oder eine Gruppe der Formel CONR&sup9;²R&sup9;³-(wobei R&sup9;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, bei der ein bis fünf optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, oder eine Carboxylmethylgruppe steht, und R&sup9;³ für ein Wassserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), R&sup6;¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, R&sup7;¹ für eine Thienyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe steht, R&sup6;² für ein Wasserstoffatom steht, R&sup7;² für eine Phenylgruppe steht, R&sup8; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, v für 3, 4 oder 5 steht, mit der Maßgabe, daß wenn A² für ein Gruppe der Formel (VI) steht, Y nicht für eine Carboxylgruppe steht,
B, R³, R&sup4;, R&sup5; und X² wie in Anspruch 2 definiert sind; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
8. Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität der Formel:
wobei
A¹ für
(a) eine Gruppe der Formel R¹¹-CO-{wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar¹-(CH&sub2;)p-(wobei Ar¹ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und p für 0, 1 oder 2 steht), eine 1,3-Dithiol-2-ylidenmethylgruppe oder eine 1,3-Dithiol-2-yliden-(C&sub1;-C&sub6;-alkoxy)carbonylmethylgruppe steht},
(b) eine Gruppe der Formel R¹²-O-CO- {wobei R¹² für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht}, oder
(c) eine Gruppe der Formel R¹³R¹&sup4;-N-C(=X¹)-{wobei X¹ für ein Sauerstoff atom oder ein Schwefelatom steht, R¹³ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppa, eine C&sub3;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine 1-Adamantylgruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Perhydroazepin-1-ylgruppe, eine Perhydroazocin-1-ylgruppe, eine Perhydroazonin-1-ylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar²-(CH&sub2;)q-(wobei Ar² für eine Phenylgruppe, bei der ein oder zwei optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe ersetzt sein können, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und q für 0, 1 oder 2 steht) steht, R¹&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel Ar³-(CH&sub2;)r-(wobei Ar³ für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und r für 1 oder 2 steht) steht, oder R¹³ und R¹&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen S- bis 9- gliedrigen Stickstoff-enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen {wobei unter den Methylengruppen, die den Ring bilden, eine optionale Methylengruppe, die dem obigen Stickstoffatom nicht benachbart ist, ersetzt sein kann durch eine Oxygruppe, eine Thiogruppe oder eine Gruppe der Formel -NR¹&sup5;-(wobei R¹&sup5; für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht), und wobei ein bis vier optionale Wasserstoffatome auf den Kohlenstoffatomen des heterocyclischen Rings unabhängig voneinander ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und wobei ferner zwei benachbarte Kohlenstoffatome im heterocyclischen Ring eine Doppelbindung oder einen benzolannellierten Ring bilden können} oder zusammen mit B für eine Gruppe der Formel (II) stehen
wobei R¹&sup6; für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkylgruppe steht, und jedes R¹&sup7; und R¹&sup8;, die unabhängig voneinander sind, für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht;
A² für eine Gruppe, ausgewählt aus der Klasse bestehend aus den Gruppen der folgenden Formeln (VII) und (VIII) steht:
wobei Y für eine Sulfogruppe, eine Phosphonogruppe, eine Gruppe der Formel - CO&sub2;R&sup9;¹-(wobei R&sup9;¹ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht) oder eine Gruppe der Formel CONR&sup9;²R&sup9;³-(wobei R&sup9;² für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, bei der ein bis fünf optionale Wasserstoffatome auf dem Benzolring unabhängig voneinander durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, oder eine Carboxylmethylgruppe steht, und R&sup9;³ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-A1kylgruppe steht), R&sup6;³ für ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Gruppe der Formel Ar&sup4;-(CH&sub2;)w-(wobei Ar&sup4; für eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe steht, und w für 1 oder 2 steht) steht, Z für CH oder N steht, und x für 1, 2 oder 3 steht;
B, R³, R&sup4;, R&sup5; und X² wie in Anspruch 2 definiert sind; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
9. Pharmazeutisches Mittel, umfassend das Peptidderivat mit endothelinrezeptorantagonistischer Aktivität gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 als aktiven Bestandteil.
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