JP3128822B2 - エンドセリン拮抗性環状ペンタペプチド - Google Patents

エンドセリン拮抗性環状ペンタペプチド

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、内在性の強力な生理活性ペプチド、エンド
セリンに対する拮抗作用を有する新規化合物、その製造
法及び用途に関するものである。
本発明の化合物は、エンドセリンに対する拮抗作用を
有し、医薬の分野、特に高血圧、心筋梗塞、狭心症、急
性腎不全、脳梗塞、脳血管攣縮、気管支喘息、エンドト
キシンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不
全や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の
腎障害や高血圧等の治療剤として利用できる。
従来の技術 エンドセリンは21個のアミノ酸から成るポリペプチド
であり、ヒト、ブタの内皮細胞より産生され、強力な血
管収縮作用及び持続的で強い昇圧作用を有すること、そ
してまた、その血管収縮作用は血管平滑筋上の受容体と
の結合により生じることが知られている［ネイチャー
（Nature）、第332巻、第411頁−第415頁（1988年）、
フェブス・レターズ（FEBS Letters）、第231巻、第440
頁−第444頁（1988年）及びバイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochem.Biophys.Res.Commun.）第154巻、第868頁−
第875頁（1988年）参照］。
エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患者、急性心
筋梗塞患者及び喘息患者の血中或いは気道洗浄液中にお
いて正常人に比べ明らかに増加していることが報告され
ている［日本高血圧学会誌（Japan.J.Hypertension）、
第12巻、第79頁（1989年）及びザ・ランセット（The La
ncet）、第23巻、第747頁−第748頁（1989年）参照］。
また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、脳血管のエ
ンドセリンに対する感受性の増加「日本脳循環代謝学会
総会要旨集（Japan.Soc.Cereb.Blood Flow ＆ Metabo
l.）、第１巻、第73頁（1989）］、及び急性腎不全モデ
ルにおける、エンドセリン抗体による腎機能の改善［ジ
ャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
（J.Clin.Invest.）、第83巻、第1762頁−第1767頁（19
89年）］等が報告されていることより、エンドセリンは
クモ膜下出血後の脳血管攣縮及び急性腎不全の原因物質
のひとつとして考えられている。
更にエンドセリンは血管内皮細胞のみならず、気管上
皮細胞、或は腎実質細胞からも遊離されることが明らか
となっている［フェブス・レターズ（FEBS Letters）、
第255巻、第129頁−第132頁（1989年）及びフェブス・
レターズ（FEBS Letters）、第249巻、第42頁−第46頁
（1989年）］。
エンドセリンは、内因性生理活性ペプチドであるレニ
ン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更には内皮細胞
由来の血管弛緩因子（EDRF）、トロンボキサンA2、プロ
スタサイクリン、ノルアドレナリン、アンジオテンシン
II及びサブスタンスＰ等の生理活性物質の遊離を調節し
ていることも見出された［バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bi
ochem.Biophys.Res.Commun.）、第157巻、第1164頁−第
1168頁（1988年）、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem.
Biophys.Res.Commun.）、第155巻、第167頁−第172頁
（1989年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエスエー
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、第85巻、第9797頁−第98
00頁（1989年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュ
ラー・ファーマコロジー（J.Cardiovasc.Pharmaco
l.）、第13巻、第S89頁−第S92頁（1989年）、日本高血
圧学会誌（Japan.J.Hypertension）、第12巻、第76頁
（1989年）及びニューロサイエンス・レターズ（Neuros
cience Letters）、第102巻、第179頁−第184頁（1989
年）］。その他、消化管平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮
する作用を有する［フェブス・レターズ（FEBS Letter
s）、第247巻、第337頁−第340頁（1989年）、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Ph
armacol.）、第154巻、第227頁−第228頁（1988年）及
びバイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサー
チ・コミュニケーションズ（Biochem.Biophys.Res.Comm
un.）、第159巻、第317頁−第323頁（1989年）参照］。
またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細胞の増殖を
促進することが見出され、動脈肥厚との関連性が示唆さ
れている［アテロスクレローシス（Atherosclerosi
s）、第78巻、第225頁−第228頁（1989年）参照］。更
に、エンドセリンの受容体は末梢組織ばかりではなく中
枢組織にも高濃度に存在することが知られており、脳内
に投与したエンドセリンが動物行動の変化をもたらすこ
とから、エンドセリンは神経機能の調節にとっても重要
な役割を持っていると考えられている［ニューロサイエ
ンス・レターズ（Neuroscience Letters）、第97巻、第
276頁−第279頁（1989年）参照］。
一方、エンドトキシンは内因性エンドセリン遊離を促
す有力な候補物質の一つである。エンドトキシンを外因
的に動物に投与した際、或は培養血管内皮細胞に添加し
た際に、血中或は培養上清中のエンドセリン濃度が顕著
に上昇することが見出されており、エンドセリンがエン
ドトキシンを起因とする疾患に関与する重要なメディエ
ーターのひとつであると考えられている［バイオケミカ
ル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケ
ーションズ（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、第161
巻、第1220頁（1989年）及びアフタ・フィジオロジカ・
スカンジナビカ（Acta Physiol.Scand.）、第137巻、第
317頁（1989年）］。
更に、シクロスポリンを培養腎細胞（LLC−PK1細胞）
に添加した際に、エンドセリンの分泌が著明に亢進され
ることが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）、第180
巻、第191頁−第192頁（1990年）］。また、シクロスポ
リンをラットに投与すると、糸球体濾過量の減少及び血
圧の上昇が観察され、この時、循環中のエンドセリン量
は顕著な上昇を示していた。このシクロスポリン誘発の
腎障害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制
される［キドニー・インターナショナル（Kidney In
t.）、第37巻、第1487頁−第1491頁（1990年）］。この
ように、エンドセリンがシクロスポリン誘発のこれら疾
患に重要な役割を果たしていることが示唆されている。
従って、エンドセリン受容体へのエンドセリンの結合
を特異的に阻害する物質は、上に述べたエンドセリンの
種々の生理作用に拮抗し広汎な分野で医薬品として有用
であると考えられるが、未だエンドセリンの拮抗物質は
見出されていない。
発明が解決しようとする課題 エンドセリンは直接的又は間接的（種々の内因性物質
の遊離を調節）に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的
に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生
産や過剰分泌は高血圧症、気管支喘息、急性腎不全、心
筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮及び脳梗塞の病因のひとつ
であると考えられる。また、エンドトキシンショック或
はエンドトキシン起因の多臓器不全、播種性血管内凝固
等の疾患及びシクロスポリン誘発の腎障害や高血圧に対
してエンドセリンが重要なメディエーターとして働いて
いることが示唆されている。従って、エンドセリン拮抗
物質の発明により、上記の種々の病態に対して従来にな
い新規な治療法を提供しようとするものである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、前記の課題を解決するために、種々の
環状ペンタペプチド化合物を合成し、そのエンドセリン
拮抗作用を調べた結果、後記一般式［Ｉ］で表される新
規環状ペンタペプチド化合物が強いエンドセリン拮抗作
用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式 cyclo（−X1−X2−X3−X4−X5−） ［Ｉ］ ［式中、Xn（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を示
し、X1はDPhe、DTyr、DTha、DTza、DNal、DBta、DTrp、
DTrp（Ｏ）、DTrp（CHO）又はDTrp（（CH2）mCOR1）
（式中、ｍは０〜６を示し、R1は水酸基、C1〜C6アルコ
キシ基、アミノ基又はC1〜C6モノアルキルアミノ基を示
す。但し、ｍ＝０のときR1は水酸基ではない）を示し、
X2はDAsp、DGlu又はDCys（O3H）を示し、X3はPro、Hy
p、Pip、Thz、βAla又はα−アミノ基上の水素原子が、
イミダゾリル基、カルボキシ基、スルホ基、水酸基から
なる群より選ばれる任意の基を有していてもよいC1〜C6
アルキル基若しくはC3〜C7シクロアルキル基で置換され
ていてもよい、Gly、Ala、αAba、Aib、Val、Nva、Le
u、Ile、aIle、Nle、Met、Met（Ｏ）、Met（O2）、Ph
e、Tza、Tha、Tyr、Trp、His、Arg、Lys、Lys（CHO）、
Orn、Orn（CHO）、Asn、Gln、Asp、Glu、Cys（O3H）、C
ys、Ser若しくはThrを示し、X4はDAla、DThr、ＤαAb
a、DVal、DNva、DLeu、DIle、DaIle、DNle、DtertLeu、
DCpg、DChg、DDpg、DPen、Aib、Ac3c、Ac4c、Ac5c、Ac6
c、Ac7c又はα位の水素原子がC1〜C3アルキル基で置換
されていてもよいDPhg、DThg、DFug、DTzg若しくはDItg
を示し、X5はPro、Pip、Thz又はα−アミノ基上の水素
原子がC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい、Hi
s、Ala、αAba、Val、Nva、Leu、Ile、aIle、Nle、Me
t、C3al、C4al、C5al若しくはC6alを示す］で表される
環状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩、その
製造法並びに高血圧、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、
脳梗塞、脳血管攣縮、気管支喘息、エンドトキシンショ
ック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全や播種性
血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎障害や高
血圧等の治療における用途を提供するものである。
次に、この明細書に記載されている各種略号の意味を
以下に示す。なお、使用したアミノ酸及びその保護基に
関する略号は、生化学命名に関する国際純正応用化学／
生化学命名委員会（IUPAC−IUB Commission on Biochem
ical Nomenclature）の勧告［バイオケミストリー（Bio
chemistry），11,1726（1972）］及び慣用に従った。
次に本発明の新規環状ペンタペプチド化合物の製造法
について説明する。
本発明の環状ペンタペプチド化合物は、必要に応じて
アミノ酸側鎖官能基が保護された対応する線状ペンタペ
プチドを環化して、その後必要に応じて、１）側鎖保護
基の除去、２）トリプトファンのインドール環１位のホ
ルミル化、アルコキシカルボニル化又はアルコキシカル
ボニルアルキル化、３）トリプトファンのインドール環
１位置換基中アルコキシカルボニル基のカルボキシ基又
はカルバモイル基への変換、４）リジン又はオルニチン
の側鎖アミノ基のホルミル化、５）メチオニンのメチオ
ニン スルホキシド又はメチオニン スルホンへの酸
化、のうちいずれかひとつ以上の反応を行い、更にまた
場合によりその製薬上許容される塩を形成せしめること
により製造される。線状ペンタペプチドは、アミノ酸を
１個ずつ縮合せしめる方法、複数のアミノ酸からなる縮
合物同士を縮合せしめる方法又はこれらを組み合わせた
方法により製造できる。この様な縮合は、例えばアジド
法、混合酸無水物法、DCC法、活性エステル法等の公知
の方法［例えばエム・ボダンスキー（M.Bodansky）及び
エム・エイ・オンデッティ（M.A.Ondetti）著、ペプチ
ド・シンセシス、インターサイエンス、ニューヨーク
（Peptide Synthesis,Interscience,New York）1966
年；エフ・エム・フィン（F.M.Finn）及びケイ・ホフマ
ン（K.Hofmann）著、ザ・プロテインズ（The Protein
s）、第２巻、エイチ・ネンラス（H.Nenrath）及びアー
ル・エル・ヒル（R.L.Hill）編集、アカデミック・プレ
ス・インコーポレイテッド、ニューヨーク（Academic P
ress Inc.,New York）1976年；泉屋信夫他著、ペプチド
合成、丸善（株）1975年等に記載されている］により液
相や固相において行うことができる。
固相法による本発明化合物の製造は以下のようにして
行うことができる。線状ペンタペプチドは例えばクロロ
メチル樹脂［バイオケミストリー（Biochemistry），
３,1385（1964）］。オキシメチル樹脂［ケミストリー
・アンド・インダストリー（Chem.Ind.（London）），1
966,1597］、ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂
［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティ（J.Am.Chem.Soc.），95,1328（1973）］、官能
化されたポリアミド樹脂［バイオオーガニック・ケミス
トリー（Bioorganic Chemistry），８,351−370（197
9）］等の不溶性担体上で逐次的に縮合反応を行うこと
により得られる。まず線状ペンタペプチドにおけるＣ末
端アミノ酸に選択されたアミノ酸のα−アミノ基を保護
し、もし側鎖に反応性官能基が存在する場合にはその側
鎖官能基をも保護した後、公知の方法に従いカルボン酸
エステルとして不溶性担体に共有結合させる。次いで、
α−アミノ保護基を除去した後、次の配列順のアミノ保
護誘導体（必要ならば側鎖官能基も保護する）を例え
ば、DCC又はDIPC等の縮合剤及び必要ならばHOBT・H2O等
の添加剤と同時に加えて縮合させる。このアミノ保護誘
導体はペンタフルオロフェニルエステル、酸アジド等の
ようなカルボキシル活性化アミノ酸の形で使用してもよ
い。このような脱保護及び縮合を繰り返して目的の線状
ペンタペプチドを得る。アミノ保護基としては通常当業
界でよく知られているもの、例えばＺ基、Boc基、Fmoc
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基等のようなウレタン型
保護基から選択される。α−アミノ基の保護に関しては
Fmoc基又はBoc基の使用が好適である。Fmoc基は該縮合
反応の後に比較的緩和な塩基の作用、例えば20％ピペリ
ジンのDMF溶液により容易に除去することができ、一
方、Boc基は比較的緩和な酸の作用、例えばTFAにより容
易に除去することができる。α−アミノ基の保護にFmoc
基を使用する場合には、アスパラギン酸及びグルタミン
酸等のカルボキシル基はtert−ブチルエステル又はトリ
チルエステルとして、チロシン、セリン及びトレオニン
等の水酸基はtert−ブチルエーテルとして、リジン及び
オルニチン等のアミノ基及びヒスチジンのイミダゾリル
基はBoc基で、システインのメルカプト基はトリチル基
で、アルギニンのグアニジノ基はペンタメチルクロマン
スルホニル基で保護すればこれらの保護基はFmoc除去条
件下では安定であり、線状ペンタペプチドを環化後に緩
和な酸の作用、例えばTFAにより全ての保護基を同時に
除去することができる。一方、α−アミノ基の保護にBo
c基を使用する場合には、アスパラギン酸、グルタミン
酸等のカルボキシル基をベンジルエステルとして、チロ
シン、セリン及びトレオニン等の水酸基をベンジルエー
テルとして、リジン及びオルニチン等のアミノ基及びヒ
スチジンのイミダゾリル基をＺ基で保護すればこれらの
保護基はBoc基除去条件下では安定であり、線状ペンタ
ペプチド環化後には接触水素添加処理、フッ化水素処
理、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−
チオアニソール−TFA処理［ケミカル・アンド・ファー
マシューティカル・ブレチン（Chem.Pharm.Bull.），3
5,3447−52（1987）］等により全ての保護基を同時に除
去することができる。
Ｎ末端保護基を除去した後の線状ペンタペプチドの樹
脂からの脱離は、当業者によく知られた種々の方法によ
り行うことができる。例えば、ペプチドをヒドラジンに
より樹脂から切り出すと対応するヒドラジドが得られ、
ヒドラジドは次にアジドを経て目的の環状ペンタペプチ
ドへ環化させることができる。ヒドラジドは系内で亜硝
酸を供給する試薬との反応により対応するアジドに変換
される。この目的に適した試薬としては塩酸、硫酸等の
ような強酸存在下の亜硝酸低級アルキルエステル（例え
ば、亜硝酸tert−ブチル、亜硝酸イソアミル）又は亜硝
酸アルカリ金属塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カ
リウム）が挙げられる。この反応は約−40℃〜20℃の間
の温度で水及び／又はDMF、THF、1,4−ジオキサン等の
非水系溶媒存在下に行うことができる。一方、固相樹脂
としてｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂等を用い
て固相合成を行った場合には、TFA等の緩和な酸の作用
によりＣ末端がカルボキシル基（側鎖官能基は必要に応
じて保護されている）の線状ペプチドを得ることができ
る。この様な線状ペンタペプチドは、約−40℃〜20℃の
間の温度でDMF、THF、1,4−ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒の存在下に
例えばDCC（又はEDCI・HCl）−HOBT・H2O、ジフェニル
ホスホリルアジド等の縮合剤を作用させることにより環
状ペンタペプチドへ環化させることができる。このよう
な環化反応は分子間反応が分子内反応に競争しておこる
可能性があるので高度希釈条件下に行うことが望まし
い。以上のようにして得られた環状ペンタペプチドが側
鎖に保護基を有する場合には適切な方法により保護基を
除去することができる。こうして得られた環状ペンタペ
プチドは、更に場合により、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ又はアルカリ土類金属の
塩、例えばリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との
付加塩、例えば塩酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との
酸付加塩、例えばマレイン酸、フマル酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸等の有機酸との酸付加塩に導くことがで
きる。
一方、線状ペンタペプチドは液相法によりそれ自体公
知のアミノ酸を１個ずつ縮合せしめる方法、複数のアミ
ノ酸からなる縮合物同士を縮合せしめる方法、又はこれ
らを組み合わせた方法により製造することもできる。
線状ペンタペプチドのＮ末端アミノ酸のα−アミノ
基、Ｃ末端アミノ酸のα−カルボキシル基及び側鎖反応
性官能基の保護基は、線状ペンタペプチドの環化方法を
考慮して選択すべきである。
例えば、線状ペンタペプチドをヒドラジドに導き、そ
の後アジドを経て環化させるいわゆるアジド法の場合に
は、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ基をＺ基で、Ｃ末端ア
ミノ酸のαカルボキシル基をメチルエステル、エチルエ
ステル、ベンジルエステル等のエステルとして、側鎖反
応性官能基、例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸等
のカルボキシル基はtert−ブチルエステル又はトリチル
エステルとして、チロシン、セリン及びトレオニン等の
水酸基はtert−ブチルエーテルとして、リジン及びオル
ニチン等のアミノ基はBoc基で、ヒスチジンのイミダゾ
リル基及びシステインのメルカプト基はトリチル基で、
アルギニンのグアニジノ基はペンタメチルクロマンスル
ホニル基で保護するのが好適である。即ち、縮合後に得
られる保護された線状ペンタペプチドにヒドラジンを作
用させてヒドラジドとし、Ｎ末端アミノ酸のα−アミノ
基の保護基であるＺ基を接触水素添加により除去する時
には側鎖官能基のこれらの保護基は除去されない。そし
て、環化反応を行った後に例えばTFA等の緩和な酸の作
用によりこれら全ての側鎖保護基を除去することができ
る。また、ペプチドが側鎖に反応性官能基を持たない場
合には、本アジド法においてもＮ末端アミノ酸のα−ア
ミノ基の保護基としてBoc基を選択することができる。
液相法により得たＮ末端保護基が除去された線状ペン
タペプチドヒドラジドは固相法により得たものと同様な
方法によりアジドを経て環化反応を行い環状ペンタペプ
チドを得ることができる。
また、線状ペンタペプチドをＮ末端アミノ酸のα−ア
ミノ基の保護基とＣ末端アミノ酸のα−カルボキシル基
の保護基を除去した後、例えばDCC（又はEDCI・HCl）−
HOBT・H2O、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤を
作用させることにより環化させる場合には、Ｎ末端アミ
ノ酸のα−アミノ基をBoc基で、Ｃ末端アミノ酸のα−
カルボキシル基をtert−ブチルエステル又はフェナシル
エステルとして、側鎖反応性官能基はアスパラギン酸及
びグルタミン酸等のカルボキシル基はベンジルエステル
として、チロシン、セリン及びトレオニン等の水酸基は
ベンジルエーテルとして、リジン及びオルニチン等のア
ミノ基、ヒスチジンのイミダゾリル基及びトリプトファ
ンのインドリル基はＺ基で保護するのが好適である。即
ち、縮合後に得られる保護された線状ペンタペプチドの
Ｃ末端がtert−ブチルエステルの場合は、例えばTFA等
の緩和な酸の作用により、側鎖保護基を除去することな
くＮ末端のBoc基及びＣ末端のtert−ブチルエステルの
両方を同時に除去することができる。Ｃ末端がフェナシ
ルエステルの場合は、側鎖保護基を除去することなく、
例えばTFA等の緩和な酸の作用によりＮ末端のBoc基を、
亜鉛−酢酸の作用によりＣ末端のフェナシルエステルを
除去することができる。いずれの場合も環化反応を行っ
た後に、例えば接触水素添加等の方法によりこれら全て
の側鎖保護基を除去することができる。また、Ｎ末端ア
ミノ酸のα−アミノ基をＺ基で、Ｃ末端アミノ酸のα−
カルボキシル基をベンジルエステル又はフェナシルエス
テルとした場合には、側鎖反応性官能基は、アスパラギ
ン酸及びグルタミン酸等のカルボキシル基はtert−ブチ
ルエステル又はトリチルエステルとして、チロシン、セ
リン及びトレオニン等の水酸基はtert−ブチルエーテル
として、リジン及びオルニチン等のアミノ基及びヒスチ
ジンのイミダゾリル基はBoc基で保護すればＮ末端アミ
ノ酸のα−アミノ基の保護基及びＣ末端アミノ酸のα−
カルボキシル基の保護基を除去する条件下では、これら
の側鎖保護基は除去されることなく、環化後には例えば
TFA等の緩和な酸の作用によりこれら全ての側鎖保護基
を除去することができる。
この様にして得られた線状ペンタペプチドは固相法に
より得たものと同様な方法により縮合剤を作用させるこ
とにより環化反応を行い環状ペンタペプチドを得ること
ができる。或は該線状ペンタペプチドは、Ｎ末端アミノ
酸のα−アミノ基が保護された状態で、例えばｐ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル等の活性エステルに導き、その後α−アミノ基の
保護基を除去して環化せしめることもできる。
上記の如くして得られる、保護されていてもよい環状
ペンタペプチド又はその塩は、更に必要に応じて、トリ
プトファンのインドール環１位のホルミル化、アルコキ
シカルボニル化又はアルコキシカルボニルアルキル化、
トリプトファンのインドール環１位置換基中アルコキシ
カルボニル基のカルボキシ基又はカルバモイル基への変
換、リジン又はオルニチンの側鎖アミノ基のホルミル
化、メチオニンのメチオニン スルホキシド又はメチオ
ニンスルホンへの酸化等を行うこともできる。
トリプトファンのインドール環１位のホルミル化は、
例えばトリプトファンを含む環状ペンタペプチドを、−
20℃〜室温で、塩化水素で飽和されたギ酸で処理するこ
とにより行うことができる。インドール環１位のアルコ
キシカルボニル化又はアルコキシカルボニルアルキル化
は環状ペプチドを、文献記載の相関移動触媒を用いる方
法［シンセシス（Synthesis）、第387頁（1979年）］
や、触媒としてDMAPを用いる方法［ジャーナル・オブ・
ケミカルソサイティー、ケミカル・コミュニケーション
ズ（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.）、第1699頁（1984
年）］により相当する酸ハロゲン化物、酸無水物、ハロ
ゲン化アルキル等と反応させることにより行うことがで
きる。トリプトファンのインドール環１位置換基中アル
コキシカルボニル基のカルボキシ基への変換は、通常の
アルカリ加水分解又は酸加水分解により行え、カルバモ
イル基への変換は、相当するアミンによるアミド化等に
より行うことができる。また、リジン又はオルニチンの
側鎖アミノ基のホルミル化は、例えばリジン又はオルニ
チンを含む環状ペンタペプチドをDMF、アセトニトリル
等の溶媒中で、氷冷下から室温にて、１〜10当量のギ酸
ピバリン酸無水物で処理することにより行うことができ
る。一方、メチオニンのメチオニン スルホキシド又は
メチオニン スルホンへの変換は、例えばメチオニンを
含む環状ペンタペプチド（但し、該メチオニン以外の酸
化を受けやすい側鎖官能基を有するアミノ酸残基を含む
場合は、それらの側鎖官能基は適切な保護基で保護され
ていることが望ましい）を、酢酸等の溶媒中で、０〜85
℃で過酸化水素、又は過酢酸等の過酸で処理することに
より行うことができる。この時、酸化剤の使用量、反応
温度及び反応時間を適切にコントロールすることによ
り、メチオニン スルホキシド又はメチオニン スルホ
ンのいずれか一方を選択的に得ることができる。また、
メチオニン スルホンは、メチオニン スルホキシドを
更に上記の反応条件で処理することによっても得られ
る。
こうして得られた、環状ペンタペプチドは、更に必要
に応じて保護基を除去し、そして場合により、塩の形成
又は塩変換を行うことにより、本発明の環状ペンタペプ
チド又はその製薬上許容される塩に導くことができる。
次に、本発明の環状ペンタペプチド化合物のエンドセ
リン拮抗作用について述べる。
エンドセリン結合阻害試験 ブタ大動脈平滑筋組織を４℃にて10mM MOPS pH7.4緩
衝液中でポリトロンによりホモジェナイズした。ホモジ
ネートにショ糖を20％になるように加え、1000×ｇにて
15分間遠心し、更に上澄を10000×ｇにて15分間遠心し
た。この上澄を更に、90000×ｇにて40分間遠心し、得
られた沈澱を5mM HEPES/Tris pH7.4緩衝液中に懸濁させ
25mg/mlになるように膜分画を調製した。
この膜分画16μを50mM Tris/HCl pH7.4緩衝液Ａ（1
0μＭ塩化カルシウム、10μＭ塩化マグネシウム、0.1mM
PMSF、１μＭペプスタチンＡ、２μＭロイペプチン、1
mM 1,10−フェナンスロリン、0.1％牛血清アルブミンを
含む）340μ中に懸濁させた。この懸濁液に、（Ａ）
最終濃度が0.2μＭとなる非標識エンドセリン−１（非
特異的結合用）、（Ｂ）緩衝液Ａ（全結合用）、又は
（Ｃ）最終濃度が1.1μＭとなる試験化合物各々４μ
を加え、更にそれぞれに125I−エンドセリン−１（1200
0〜18000cpm）40μを加えた。これらの混合物を25℃
にて４時間インキュベーションし、グラスフィルターGF
/Cにて濾過を行い、5mM HEPES/Tris pH7.4（0.3％牛血
清アルブミンを含む）にて洗浄後グラスフィルター上の
放射能量の測定より本発明化合物1.1μＭにおける125I
−エンドセリン−１結合阻害率Ｄ（％）を次式により求
めた。
これらの検定はすべて３重に行った。
第１表に示すように、本発明化合物は極めて強いエン
ドセリン結合阻害活性を有することがわかった。尚、試
験化合物は実施例番号で示した。
ブタ摘出冠状動脈標本におけるエンドセリン収縮に対す
る作用 ブタの冠状動脈を摘出後、幅1mm、長さ10mmのラセン
状標本を作製した。内皮細胞を剥離した標本を95％O2、
５％CO2の混合ガスで飽和したクレブス・ヘンゼライト
液を満たした5mlのマグヌス管に懸垂し、張力の変化を
等尺性に測定記録した。
エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内に加えるこ
とにより得られた用量反応曲線に対する本発明化合物の
影響を検討した。尚、本発明化合物はエンドセリン−１
添加20分前にマグヌス管内に加えた。
第１〜３図に示すように、実施例No.12の化合物（３
μＭ）（第１図）、実施例No.15の化合物（２μＭ）
（第２図）及び実施例No.3の化合物（２μＭ）（第３
図）はエンドセリン−１の用量反応曲線を顕著に右方向
へ移動し、その最大反応には影響を与えなかった。ま
た、本発明化合物は単独では上記血管標本に対し何ら作
用を示さなかった。以上のように、本発明化合物は上記
血管標本におけるエンドセリン収縮に対し顕著な拮抗作
用を示した。
モルモット摘出気管筋標本におけるエンドセリン収縮に
対する作用 モルモットの気管を摘出後、気管を輪切りにし、切片
標本を作製した。上皮細胞を剥離した標本を95％O2、５
％CO2の混合ガスで飽和したクレブス・ヘンゼライト液
を満した5mlのマグヌス管内に懸垂し、張力の変化を等
尺性に測定記録した。
エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内に加えるこ
とにより得られた用量反応曲線に対する本発明化合物の
影響を検討した。尚、本発明化合物はエンドセリン−１
添加20分前にマグヌス管内に加えた。
第４図及び第５図に示すように、実施例No.15の化合
物（２μＭ）（第４図）、実施例No.3の化合物（６μ
Ｍ）（第５図）は摘出気管筋標本におけるエンドセリン
−１の用量反応曲線を顕著に右方へ移動し、その最大反
応に対しては影響を与えなかった。また、本発明化合物
は単独では上記標本に対し何ら作用を示さなかった。以
上のように、本発明化合物は上記標本におけるエンドセ
リン収縮に対し顕著な拮抗作用を示した。
ラット摘出心臓におけるエンドセリンの潅流圧上昇作用
に対する効果 雄性スプラーグ・ドーリー（SD）系ラットの心臓を摘
出し、ランゲンドルフ法により心臓の潅流圧を測定記録
した。潅流圧は95％O2、５％CO2の混合ガスで飽和した
クレブス・ヘンゼライト液を10ml/minの速度で潅流した
状態を基本とした。
エンドセリン−１を累積的に潅流液中に加えることに
より得られた用量反応曲線に対する本発明化合物の影響
を検討した。尚、本発明化合物はエンドセリン−１添加
20分前より潅流液中に溶解し、用量反応曲線が終了する
まで持続添加した。
第６図に示すように、実施例No.3の化合物（１μＭ）
はエンドセリン−１の用量反応曲線を右方へ移動し、そ
の最大反応には影響を与えなかった。また、本発明化合
物は単独では潅流圧に何ら影響を与えなかった。以上の
ように、本発明化合物は上記標本においてエンドセリン
の潅流圧上昇作用に対し顕著な拮抗作用を示した。
ブタ摘出脳底動脈標本におけるエンドセリン収縮に対す
る作用 ブタの脳底動脈を摘出後、幅4mmのリング状標本を作
製した。内皮細胞を剥離後、95％O2、５％CO2の混合ガ
スで飽和したクレブス・ヘンゼライト液を満たした5ml
のマグヌス管に懸垂し、張力の変化を等尺性に測定記録
した。
エンドセリン−１を累積的にマグヌス管内に加えるこ
とにより得られた用量反応曲線に対する本発明化合物の
影響を検討した。尚、本発明化合物はエンドセリン−１
添加20分前にマグヌス管内に加えた。
第７図に示すように、実施例No.3の化合物（２μＭ）
はエンドセリン−１の用量反応曲線を顕著に右方向へ移
動し、その最大反応には影響を与えなかった。また、本
発明化合物は単独では上記血管標本に対し何ら作用を示
さなかった。以上のように、本発明化合物は上記血管標
本におけるエンドセリン収縮に対し顕著な拮抗作用を示
した。
エンドトキシンショックに対する作用 雄性ddy系マウスに、エンドトキシン［リポポリサッ
カライド（Lipopolysaccharide）E.coli 055:B5由来］
を0.15％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解して30mg/kg
尾静脈内に投与すると、明らかな体温下降作用が認めら
れた。第８図に示すように、実施例No.15の化合物（100
mg/kg）のエンドトキシン投与前30分及び投与後30分の
腹腔内投与は、エンドトキシンによる上記体温下降作用
に対して顕著な拮抗作用を示した。
高用量（100mg/kg）のエンドトキシン尾静脈内投与
は、48時間以内に全例（10/10）のマウスを致死せしめ
たが、実施例No.15の化合物の同様の処理により、明ら
かな致死率の改善作用が認められ、エンドトキシン投与
96時間後においても10例中５例のマウスが生存した（第
２表）。
以上のように、本発明化合物はエンドトキシンショッ
クに対して顕著な拮抗作用を示した。
このように本発明化合物は優れたエンドセリン拮抗作
用を有し、医薬品の分野で血管拡散剤及び気管支拡張剤
として有用であり、高血圧症、急性腎不全、心筋梗塞、
狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、気管支喘息、エンドトキ
シンショック、エンドトキシンに起因とする多臓器不全
や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎
障害や高血圧等の治療薬となり得る。このような疾患の
治療剤として使用する場合、本発明化合物は単独或は他
の治療薬と組合せて使用することもできる。
本発明化合物は、当分野で公知の固体又は液体の賦形
剤担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
としては、例えば注射剤、吸入剤、シロップ剤若しくは
乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル剤若しくは粒剤等
の固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤等が挙げられ
る。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面活性剤等の通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤とし
ては注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エ
チレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ラ
クトース、ショ糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグ
ネシウム又はタルク等が挙げられる。
エンドセリン拮抗物質としての本発明化合物の投与量
は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療する患者の
容態等に応じて異なるが、成人に対する代表的な投与方
法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に対して
経口投与の場合１日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、
非経口投与の場合１日あたり0.01〜10mg/kg体重であ
る。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する
が、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定される
ものではない。
実施例１ cyclo（−DTrp−DGlu−Ser−DVal−Leu−） （１−ａ）DVal−Leu−OBzl・ｐ−TsOH Leu−OBzl・ｐ−TsOH 2.06g、Boc−DVal 1.09g、HOBT
・H2O 0.80g及びＮ−メチルモルホリン0.55mlをジクロ
ロメタン10mlに溶解し、氷冷下にてEDCI・HCl 1.01gを
加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、ジクロロメタン
（50ml×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をドライカラムフラッ
シュクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル60/ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、Boc−DVal−Leu
−OBzlを無色粉末として2.03g得た。このもの1.47gを氷
冷下に、TFA 3.5mlに少量ずつ加え、その後氷冷下に30
分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlを加えて、ジクロロメタン
（50ml×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をメタノール5mlに溶
解し、ｐ−TsOH・H2O 700mgを加えた。ジエチルエーテ
ル100mlを加えて生成する沈澱を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄後、乾燥させて目的物を無色針状晶として1.
6g得た。
（１−ｂ）Boc−Ser−DVal−Leu 上記実施例（１−ａ）で得られたDVal−Leu−OBzl・
ｐ−TsOH 394mg、Boc−Ser 164mg、HOBT・H2O 129mg、
及びＮ−メチルモルホリン88μをジクロロメタン1.6m
lに溶解し、氷冷下にEDCI・HCl 16mgを加えた。反応混
合物を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液2mlを加え、ジクロロメタン（15ml×３）にて
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をドライカラムフラッシュクロマトグラ
フィー（メルク社製シリカゲル60/ジクロロメタン：メ
タノール＝50:1）で精製した。得られた固体をクロロホ
ルム−ヘキサンより再沈して、Boc−Ser−DVal−Leu−O
Bzl 355mgを無色粉末として得た。このもの330mgをTHF
3.3mlに溶解し、10％Pd/C 33mgを加え、水素雰囲気下、
常圧室温で２時間激しく撹拌した。固形物を濾別して、
濾液を減圧下に濃縮し、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶
液2mlを加え、酢酸エチル（20ml×３）にて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をクロロホルム−ヘキサンより再沈して目的物246m
gを無色粉末として得た。
（１−ｃ）DTrp（Ｚ）−DGlu（OBzl）−OtBu Boc−DTrp 274mg、DGlu（OBzl）−OtBu 264mg及びHOB
T・H2O 145mgをジクロロメタン1.8mlに溶解し、氷冷下
にEDCI・HCl 181mgを加えた。反応混合物を室温で２時
間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mlを加
え、ジクロロメタン（20ml×３）にて抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を
ドライカラムフラッシュクロマトグラフィー（メルク社
製シリカゲル60/クロロホルム：メタノール＝50:1）で
精製し、Boc−DTrp−DGlu（OBzl）−OtBuを淡黄色粉末
として492mg得た。このもの232mg及び硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム1.4mgをジクロロメタン2mlに溶解し、
細かく砕いた水酸化ナトリウム26mgを加えた。氷冷後、
クロロギ酸ベンジル86μを加え、氷冷下にて１時間撹
拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2m
lを加え、ジクロロメタン（20ml×３）にて抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をドライカラムフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルク社製シリカゲル60/ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で
精製し、Boc−DTrp（Ｚ）−DGlu（OBzl）OtBuを無色粉
末として258mg得た。このもの250mgを氷冷下に、TFA 1.
8mlに少量ずつ加え、その後氷冷下に10分間撹拌した。
減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液2mlを加えて、ジクロロメタン（20ml×３）にて
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、残渣をドライカラムフラッシュクロマトグラ
フィー（メルク社製シリカゲル60/ジクロロメタン：メ
タノール＝50:1）で精製し、目的物を淡黄色油状物とし
て193mg得た。
（１−ｄ）cyclo（−DTrp−DGlu−Ser−DVal−Leu−） 上記実施例（１−ｃ）で得られたDTrp（Ｚ）−DGlu
（OBzl）−OtBu 184mg、実施例（１−ｂ）で得られたBo
c−Ser−DVal−Leu 125mg及びHOBT・H2O 51mgをジクロ
ロメタン1mlに溶解し、氷冷下にEDCI・HCl 63mgを加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液1mlを加え、ジクロロメタン（15ml
×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をドライカラムフラッシュク
ロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル60/クロロホ
ルム：メタノール＝50:1）で精製した。得られた固体を
クロロホルム−ヘキサンより再沈して、Boc−Ser−DVal
−Leu−DTrp（Ｚ）−DGlu（OBzl）−OtBuを無色粉末と
して270mg得た。このもの81mgを氷冷下に、TFA 0.8mlに
少量ずつ加え、その後室温にて1.5時間撹拌した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をメタノール−水より再沈して
Ser−DVal−Leu−DTrp（Ｚ）−DGlu（OBzl）を無色粉末
として58mg得た。このもの77mgをDMF 4.5mlに溶解し、
その溶液を、HOBT・H2O 21mg及びEDCI・HCl 21mgをDMF
4.5mlに溶解した溶液中に90分間かけて滴下した。反応
溶液を室温で17時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次い
で水で洗浄後、乾燥させてcyclo（−DTrp（Ｚ）−DGlu
（OBzl）−Ser−DVal−Leu−）を無色粉末として65mg得
た。このもの34mgをDMF 2mlに溶解し、10％Pd/C 17mgを
加え、水素雰囲気下、常圧室温で２時間激しく撹拌し
た。固形物を濾別して、濾液を減圧下に濃縮し、残渣に
水を加え、固形物を濾取し、水で洗浄後、乾燥させて表
題化合物を淡褐色粉末として16mg得た。
融点:275℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3400,3292,2962,1662,1647,1539,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値615.3142 測定値615.31271 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.6Hz）,0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,1.00−1.10（1H,m）,1.15−1.3
0（2H,m）,1.75−2.05（3H,m）,2.05−2.30（2H,m）,2.
92（1H,dd,J＝11.5Hz,14.2Hz）,3.25（1H,dd,J＝3.0Hz,
14.2Hz）,3.40−3.55（1H,m）,3.65−3.75（1H,m）,4.0
5−4.20（2H,m）,4.20−4.45（3H,m）,4.67（1H,brs）,
6.96（1H,t,J＝7.5Hz）,7.05（1H,t,J＝7.5Hz）,7.12
（1H,d,J＝1.5Hz）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.44（1H,
d,J＝7.5Hz）,7.48（1H,d,J＝9.5Hz）,7.54（1H,d,J＝
7.5Hz）,8.47（1H,d,J＝6.6Hz）,8.54（1H,d,J＝7.9H
z）,8.69（1H,d,J＝8.3Hz）,10.79（1H,d,J＝1.5Hz） 実施例２ cyclo（−DTrp−DCys（O3Na）−Ala−DVal−Leu−） 実施例（１−ａ）で得られたDVal−Leu−OBzl・ｐ−T
sOH 375mg、Boc−Ala 144mg、HOBT・H2O 122mg及びＮ−
メチルモルホリン84μをジクロロメタン1.6mlに溶解
し、氷冷下にてEDCI・HCl 153mgを加えた。反応混合物
を室温にて２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液2mlを加え、ジクロロメタン（15×3ml）にて抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、残渣をドライカラムフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルク社製シリカゲル60/クロロホルム：メタノー
ル＝50:1）で精製し、Boc−Ala−DVal−Leu−OBzlを無
色粉末として306mg得た。このもの300mgを氷冷下に、TF
A 1.2mlに少量ずつ加え、その後同温で30分間撹拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液2mlを加えて、ジクロロメタン（15ml×３）
にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮してAla−DVal−Leu−OBzlを無色粉末とし
て233mg得た。このもの157mg、Boc−DCys（O3Na）117mg
及びHOBT・H2O 67mgをDMF 0.8mlに溶解し、氷冷下にてE
DCI・HCl 84mgを加えた。反応混合物を室温にて20時間
撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液2mlを加え、酢酸エチル（20ml×
３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をドライカラムフラッシュクロマ
トグラフィー（メルク社製シリカゲル60/ジクロロメタ
ン：メタノール＝10:1）で精製し、Boc−DCys（O3Na）
−Ala−DVal−Leu−OBzlを無色粉末として210mg得た。
このもの100mgを氷冷下に、TFA 0.75mlに少量ずつ加
え、その後氷冷下に１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液0.15mlを加えた
後、減圧濃縮し、DCys（O3Na）−Ala−DVal−Leu−OBzl
を含む粗生成物108mgを得た。この粗生成物108mg、Ｚ−
DTrp 51mg及びHOBT・H2O 25mgをDMF 0.3mlに溶解し、氷
冷下にてEDCI・HCl 32mgを加えた。反応混合物を室温に
て２時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液1mlを加え、酢酸エチル（1
0ml×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をドライカラムフラッシュ
クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル60/ジクロ
ロメタン：メタノール＝10:1）で精製し、Ｚ−DTrp−DC
ys（O3Na）−Ala−DVal−Leu−OBzlを無色粉末として11
0mg得た。このもの97mgをDMF 0.55mlに溶解し、10％Pd/
C 29mgを加え、水素雰囲気下、常圧室温で３時間激しく
撹拌した。固形物を濾別して、濾液を減圧下に濃縮し、
DTrp−DCys（O3Na）−Ala−DVal−Leuを無色粉末として
63mg得た。このもの33mgをDMF 2.5mlに溶解し、その溶
液をHOBT・H2O 12mg及びEDCI・HCl 14mgをDMF 2.5mlに
溶解した溶液中へ90分間かけて滴下した。反応溶液を室
温で２時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を
逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製コ
スモシール75C18−OPN/メタノール：水＝4:1）で精製
し、表題化合物を無色粉末として17mg得た。
融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3450,2920,1647,1560,1386,1047 高分解能FAB−MS（m/e,（C28H40N6O8S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値621.2695 測定値621.27261 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.69（3H,d,J＝6.1
Hz）,0.76（3H,d,J＝6.1Hz）,0.81（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.84（3H,d,J＝6.7Hz）,1.12（3H,d,J＝6.9Hz）,1.05−
1.20（1H,m）,1.20−1.35（2H,m）,1.80−1.90（1H,
m）,2.78（1H,dd,J＝3.6Hz,13.1Hz）,2.91（1H,dd,J＝1
0.5Hz,14.6Hz）,3.11（1H,dd,J＝8.8Hz,13.1Hz）,3.22
（1H,dd,J＝2.4Hz,14.6Hz）,4.08（1H,dd,J＝8.0Hz,8.9
Hz）,4.15−4.30（2H,m）,4.35（1H,quint,J＝7.2Hz）,
4.40−4.50（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.5Hz）,7.04（1H,
t,J＝7.5Hz）,7.18（1H,s）,7.30（1H,d,J＝7.5Hz）,7.
52（1H,d,J＝7.5Hz）,7.72（1H,d,J＝7.0Hz）,7.88（1
H,d,J＝8.9Hz）,8.06（1H,d,J＝7.4Hz）,8.15（1H,d,J
＝7.2Hz）,8.72（1H,d,J＝7.6Hz）,10.77（1H,s） 実施例３ cyclo（−DTrp−DCys（O3Na）−Pro−DVal−Leu−） 実施例２と同様にして液相法により得たBoc−DTrp−D
Cys（O3Na）−Pro−DVal−Leu−OBzl 322mgをDMF 1.0ml
に溶解し抱水ヒドラジン75μを加え室温で22時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し残渣を逆相カラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75C18−OPN
/メタノール：水＝1:1）にて精製し対応するヒドラジド
を無色固体として149mg得た。
上記で得たヒドラジドをTFA−EDT（95:5）20mlに溶解
し氷冷下15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残渣を逆
相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製コス
モシール75C18−OPN/メタノール：水＝2:3）にて精製
し、DTrp−DCys（O3H）−Pro−DVal−Leu−NHNH2を淡黄
色固体として103mg得た。このものをアルゴン雰囲気下
にDMF 1.0mlに溶解し約−60℃に冷却したのち、3.1M塩
化水素−1,4−ジオキサン溶液120μを加えた。その後
溶液を−30〜−20℃に保ち薄層クロマトグラフィーで出
発物質が消失するまで亜硝酸イソアミル40μを少量ず
つ加えた。反応液を再び約−60℃に冷却しDMF 40mlをゆ
っくり加えて希釈し、TEA 75μを加えてpH7.5とした
後、反応液を−20℃のフリーザー中に一晩放置した。反
応液を減圧濃縮し残渣を逆相カラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク社製コスモシール75C18−OPN/メタノ
ール：水＝3:7）にて精製後、アンバーライトIR−120−
Ｂ（H+型）次いでアンバーライトIRC−50（Na+型）のカ
ラムを通過させ目的物を含む分画を減圧濃縮乾固した。
このものをエタノール（10ml）−ジエチルエーテル（50
ml）から再沈澱させ表題化合物を淡黄色粉末として60mg
得た。
融点:285℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,1668,1539,1461,1221,1044 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H41NaO8S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値669.2682 測定値669.27331 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.62（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.3Hz）,0.81（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,0.95−1.10（1H,m）,1.16−1.2
2（2H,m）,1.55−1.93（4H,m）,2.19−2.27（1H,m）,2.
58（1H,dd,J＝2.7Hz,12.2Hz）,2.92（1H,dd,J＝11.6Hz,
14.3Hz）,3.15−3.45（3H,m）,3.63−3.71（1H,m）,4.0
5−4.30（3H,m）,4.62（1H,d−like,J＝6.6Hz）,4.93−
5.03（1H,m）,6.95（1H,t,J＝7.5Hz）,7.03（1H,t,J＝
7.5Hz）,7.13（1H,d,J＝1.7Hz）,7.20（1H,d,J＝8.3H
z）,7.30（1H,d,J＝7.5Hz）,7.53（1H,d,J＝7.5Hz）,8.
10（1H,d,J＝9.0Hz）,8.57（1H,d,J＝7.1Hz）,8.69（1
H,d,J＝8.3Hz）,10.77（1H,d,J＝1.7Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋60.5゜（c 0.35,MeOH） 実施例４ cyclo（−DTrp−DAsp−Lys−DVal−Leu−）・TFA塩 Fmoc−Leu−樹脂（ファルマシアLKBバイオテクノロジ
ー社製 商品名ウルトロシン（Ultrosyn）Ｂに対称酸無
水物法によりFmoc−Leuを0.093mmol/g樹脂の割合で導入
した樹脂）1.0gを予めDMF中で膨潤させ、ファルマシアL
KBバイオテクノロジー社製 マニュアルタイプ バイオ
リンクス（Biolynx）4175ペプチド合成装置の反応カラ
ムに充填し、以下同装置の標準プロトコールに従って固
相合成を行った。即ち、20％ピペリジン−DMF溶液を流
速3.5ml/minで10分間送液してFmoc基を除去した後、DMF
を流速3.5ml/minで10分間送液して洗浄を行った。次に
各々2.5当量のFmoc−DVal−OPfp及びHOBT・H2OをDMF 1.
0mlに溶解して反応系に加え、流速3.5ml/minで１時間循
環させて縮合反応を行った後、DMFを流速3.5ml/minで５
分間送液して洗浄し、Fmoc−DVal−Leu−樹脂を得た。
以下同様に、Fmoc−Lys（Boc）−OPfp、Fmoc−DAsp（Ot
Bu）及びFmoc−DTrp−OPfpを順次縮合させてFmoc−DTrp
−DAsp（OtBu）−Lys（Boc）−DVal−Leu−樹脂を得
た。なお、Fmoc−DAsp（OtBu）の縮合に際しては、各々
５当量のFmoc−DAsp（OtBu）及びHOBT・H2O、４当量のD
IPCを用いて反応を行った。また、各縮合反応はカイザ
ー法［アナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Bio
chem.）、第34巻、第595頁（1970年）］により反応が完
了しているか否かを確認し、もし不完全ならば完了する
まで循環を継続した。
次に、20％ピペリジン−DMF溶液を流速3.5ml/minで10
分間送液してFmoc基を除去した後、樹脂を反応カラムか
ら取り出し、DMF、tert−アミルアルコール、酢酸、ter
t−アミルアルコール、DMF、ジエチルエーテルにて順番
に洗浄した後真空乾燥し、DTrp−DAsp（OtBu）−Lys（B
oc）−DVal−Leu−樹脂1.06gを得た。
この樹脂を10％抱水ヒドラジン/1,4−ジオキサン−メ
タノール（9:1）溶液3.0mlに浸し、時々振り混ぜながら
室温で２時間反応させた。樹脂を濾別し、少量の1,4−
ジオキサン−メタノール（9:1）で樹脂を洗い、濾液と
洗液を合わせてドライアイスを添加することにより過剰
のヒドラジンを中和した後減圧濃縮乾固した。残渣に水
10mlを加えて沈澱を濾取乾燥し、DTrp−DAsp（OtBu）−
Lys（Boc）−DVal−Leu−NHNH2を無色粉末として65.3mg
得た。
上記で得たヒドラジド64.2mgをアルゴン雰囲気下にDM
F 0.5mlに溶解し約−60℃に冷却した後、3.1M塩化水素
−1,4−ジオキサン溶液75μを加えた。この溶液を−3
0〜−20℃に保ち、薄層クロマトグラフィーで出発物質
が消失するまで亜硫酸イソアミル（30μ）を少量ずつ
加えた。溶液を再度約−60℃に冷却しDMF 20mlをゆっく
り加えて希釈した後TEA 35μを加えてpH7.5とした。
この溶液を−20℃のフリーザー中に一晩放置した後、減
圧濃縮乾固した。残渣に水10mlを加え沈澱を濾取乾燥
し、保護された環状ペンタペプチドcyclo（−DTrp−DAs
p（OtBu）−Lys（Boc）−DVal−Leu−）を淡黄色粉末と
して58.9mg得た。
上記で得た保護された環状ペンタペプチド55.1mgをTF
A−EDT（95:5）5.5mlに溶解し室温で30分間反応させた
後減圧濃縮乾固し、残渣メタノール（2ml）−ジエチル
エーテル（30ml）の混合液を加えて摩砕し表題化合物を
灰色粉末として48.1mg得た。
融点:230℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3292,3064,2968,1674,1665,1539,1203,
1137 FAB−MS（m/e,（C32H47N7O7＋Ｈ）＋として）:6421 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.3Hz）,0.81（3H,d,J＝7.3Hz）,
0.84（3H,d,J＝7.3Hz）,0.94−1.06（1H,m）,1.19−1.3
3（4H,m）,1.45−1.85（5H,m）,2.45−2.55（1H,m）,2.
68−2.78（3H,m）,2.88（1H,dd,J＝11.1Hz,14.4Hz）,3.
25（1H,dd,J＝3.8Hz,14.4Hz）,4.03−4.10（1H,m）,4.1
6（1H,dd,J＝6.5Hz,9.2Hz）,4.25−4.35（2H,m）,4.48
−4.57（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.5Hz）,7.05（1H,t,J
＝7.5Hz）,7.11（1H,d,J＝2.0Hz）,7.32（1H,d,J＝7.5H
z）,7.36（1H,d,J＝9.2Hz）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.
58（1H,d,J＝7.1Hz）,8.64（1H,d,J＝6.3Hz）,8.71−8.
75（2H,m）,10.81（1H,d,J＝2.0Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−8.6゜（c 1.0,DMSO） 実施例５ cyclo（−DTrp−DCys（O3Na）−Pro−DVal−Nle−） Fmoc−Nle−樹脂（国産化学社製ｐ−アルコキシベン
ジルアルコール樹脂にDCC−DMAP法によりFmoc−Nleを0.
476mmol/g樹脂の割合で導入した樹脂）200mgをサイズ10
mmφ×60mmのポリプロピレン製カラムに充填し以下の操
作を行い固相合成を行った。即ち、20％ピペリジン−DM
F溶液3mlを加え５分間振盪後排液する操作を３回繰り返
してFmoc基を除去した後、DMF 3mlを加え１分間振盪後
排液する操作を６回繰り返して洗浄を行った。次に各々
2.5当量のFmoc−DVal、HOBT・H2O及びDIPCをDMF 1.0ml
に溶解して加え室温で２時間振盪して縮合反応を行っ
た。ここでカイザー法により反応が完了していることを
確認した後排液し、次いでDMF 3mlを加え１分間振盪後
排液する操作を４回繰り返して洗浄を行いFmoc−DVal−
Nle−樹脂を得た。以下同様に、Fmoc−Pro、Fmoc−DCys
（O3Bu4N）及びFmoc−DTrpを順次縮合させてFmoc−DTrp
−DCys（O3Bu4N）−Pro−DVal−Nle−樹脂を得た。次
に、20％ピペリジン−DMF溶液3mlを加え５分間振盪後排
液する操作を３回繰り返してFmoc基を除去した後樹脂を
DMF 3mlにて６回、メタノール3mlにて３回洗浄し真空乾
燥しDTrp−DCys（O3Bu4N）−Pro−DVal−Nle−樹脂を得
た。この樹脂をTFA−フェノール（95:5）3mlに浸し室温
で20分間振盪後樹脂を濾別した。樹脂をTFA 3mlにて２
回洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し残渣にヘキ
サン−ジエチルエーテルの混合液を加えて生成する沈澱
を濾取乾燥し線状ペンタペプチドを淡黄色粉末として27
mg得た。
上記で得た線状ペンタペプチド26mgをDMF 2mlに溶解
し、この溶液をEDCI・HCl 8mg及びHOBT・H2O 7mgのDMF
2ml溶液中へ氷冷下撹拌しながら１時間かけて滴下し
た。反応混合物を室温で一晩撹拌した後減圧濃縮し、残
渣をセップ−パックC18カートリッジ（ウォーターズ社
製、メタノール：水（10:1）にて溶離）にて精製し、環
状ペンタペプチド テトラブチルアンモニウム塩19mgを
得た。このものを10％メタノール水溶液に溶解しアンバ
ーライトIR−120B（Na+型）のカラムを通液させて塩の
交換を行った後、エムポアシート（アナリティケム イ
ンターナショナル社製／クロロホルム：メタノール：酢
酸＝5:1:1）にて精製し表題化合物を淡黄色粉末として
8.6mg得た。
融点:217−221℃ IR（KBr,cm-1）:3436,2962,1659,1536,1461,1203,1044 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O8C＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値647.2863 測定値647.28251 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.69（3H,t,J＝7.4
Hz）,0.81（3H,d,J＝6.3Hz）,0.83（3H,d,J＝5.7Hz）,
0.62−0.96（2H,m）,1.01−1.13（2H,m）,1.28−1.35
（2H,m）,1.54−1.66（1H,m）,1.72−1.79（2H,m）,2.1
7−2.27（2H,m）,2.54−2.59（1H,m）,2.92（1H,dd,J＝
11.2Hz,14.4Hz）,3.10−3.50（3H,m）,3.65−3.68（1H,
m）,3.98−4.10（2H,m）,4.22−4.30（1H,m）,4.61（1
H,d−like,J＝6.4Hz）,4.92−5.00（1H,m）,6.96（1H,
t,J＝7.8Hz）,7.03（1H,t,J＝7.8Hz）,7.13（1H,d,J＝
1.8Hz）,7.20（1H,d,J＝8.1Hz）,7.29（1H,d,J＝7.8H
z）,7.53（1H,d,J＝7.8Hz）,8.12（1H,d,J＝9.2Hz）,8.
56（1H,d,J＝7.1Hz）,8.61（1H,d,J＝8.3Hz）,10.75（1
H,d,J＝1.8Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋22.8゜（c 0.41,MeOH） 実施例６ cyclo（−DTrp−DAsp−Leu−DVal−Leu−） Fmoc−Leu−樹脂（国産化学社製ｐ−アルコキシベン
ジルアルコール樹脂にDCC−DMAP法によりFmoc−Leuを0.
439mmol/g樹脂の割合で導入した樹脂）228mgから出発し
実施例５と同様な固相合成を行いDTrp−DAsp（OtBu）−
Leu−DVal−Leu−樹脂247mgを得た。
この樹脂を10％抱水ヒドラジン/DMF溶液2.0ml中に加
え室温で５時間撹拌した。樹脂を濾別し、少量のDMFに
て洗浄した。濾液と洗液を合わせてドライアイスを添加
することにより過剰のヒドラジンを中和した後減圧濃縮
乾固した。残渣に水5mlを加えて沈澱を濾取乾燥し、DTr
p−DAsp（OtBu）−Leu−DVal−Leu−NHNH2を無色粉末と
して66.4mg得た。
上記で得たヒドラジド64.1mgをアルゴン雰囲気下にDM
F 2.0mlに溶解し約−60℃に冷却した後、3.1M塩化水素
−1,4−ジオキサン溶液87μを加えた。その後溶液を
−30〜−20℃に保ち、薄層クロマトグラフィーで出発物
質が消失するまで亜硝酸イソアミル（36μ）を少量ず
つ加えた。溶液を再度約−60℃に冷却しDMF 16mlをゆっ
くり加えて希釈した後TEA 38μを加えてpH7.5とし
た。この溶液を−20℃のフリーザー中に一晩放置した後
減圧濃縮乾固した。残渣に水5mlを加え沈澱を濾取乾燥
し保護された環状ペンタペプチドcyclo（−DTrp−DAsp
（OtBu）−Leu−DVal−Leu−）を淡黄色粉末として58.3
mg得た。
上記で得た保護された環状ペンタペプチド55.1mgをTF
A−EDT（95:5）5.0mlに溶解し室温で30分間反応させた
後減圧濃縮乾固し、残渣にメタノール（3ml）−ジエチ
ルエーテル（30ml）の混合液を加えて摩砕し表題化合物
を灰色粉末として40.0mg得た。
融点:275℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3304,3064,2962,1659,1536,1464,1392,
1221 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H46N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値627.3506 測定値627.35291 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.4Hz）,0.73−0.89（12H,m）,0.9
3−1.05（1H,m）,1.18−1.24（2H,m）,1.38−1.65（3H,
m）,1.75−1.85（1H,m）,2.45−2.55（1H,m）,2.72（1
H,dd,J＝10.2Hz,16.4Hz）,2.88（1H,dd,J＝11.2Hz,14.4
Hz）,3.20−3.39（1H,m）,4.05−4.10（1H,m）,4.15（1
H,dd,J＝6.6Hz,9.3Hz）,4.27−4.40（2H,m）,4.47−4.5
4（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.6Hz）,7.04（1H,t,J＝7.6H
z）,7.11（1H,d,J＝1.9Hz）,7.31（1H,d,J＝7.6Hz）,7.
41（1H,d,J＝9.3Hz）,7.52（1H,d,J＝7.6Hz）,7.56（1
H,d,J＝7.1Hz）,8.60（1H,d,J＝6.1Hz）,8.69（1H,d,J
＝8.3Hz）,8.69（1H,d,J＝8.3Hz）,10.78（1H,d,J＝1.9
Hz）,12.23（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−12.6゜（c 0.56,DMSO） 実施例７ cyclo（−DTrp−DGlu−Ala−DVal−Leu−） 原料としてBoc−DTrp、DGlu（OBzl）OtBu、Boc−Al
a、Boc−DVal及びLeu−OBzl・ｐ−TsOHを用いて実施例
１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
融点：＞295℃ IR（KBr,cm-1）:3280,1659,1644,1548 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O8S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値599.3193 測定値599.32491 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.4Hz）,0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,0.95−1.10（1H,m）,1.14（3H,
d,J＝6.9Hz）,1.20（2H,t,J＝7.6Hz）,1.75−2.00（3H,
m）,2.10−2.25（2H,m）,2.91（1H,dd,J＝11.8Hz,14.4H
z）,3.25−3.35（1H,m）,4.05−4.20（2H,m）,4.20−4.
35（2H,m）,4.40（1H,quint,J＝7.1Hz）,6.96（1H,t,J
＝7.6Hz）,7.04（1H,t,J＝7.6Hz）,7.12（1H,d,J＝1.4H
z）,7.31（1H,d,J＝7.6Hz）,7.39（1H,d,J＝7.3Hz）,7.
51（1H,d,J＝8.3Hz）,7.53（1H,d,J＝7.6Hz）,8.55（1
H,d,J＝6.4Hz）,8.72（1H,d,J＝8.0Hz）,8.75（1H,d,J
＝8.4Hz）,10.79（1H,d,J＝1.4Hz）,12.09（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−10.0゜（c 1.0,DMSO） 実施例８ cyclo（−DTrp−DGlu−Ala−DaIle−Leu−） 原料としてBoc−DTrp、DGlu（OBzl）OtBu、Boc−Al
a、Boc−DaIle及びLeu−OBzl・ｐ−TsOHを用いて実施例
１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
融点：＞295℃ IR（KBr,cm-1）:3286,2962,1659,1644,1545 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値613.3350 測定値613.33771 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.5Hz）,0.78（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.87（3H,t,J＝7.4Hz）,0.90−1.10（2H,m）,1.13（3H,
d,J＝7.1Hz）,1.20−1.40（3H,m）,1.55−1.65（1H,
m）,1.80−2.00（2H,m）,2.05−2.25（2H,m）,2.90（1
H,dd,J＝11.8Hz,14.6Hz）,3.28（1H,dd,J＝2.3Hz,14.6H
z）,4.06（1H,q,J＝6.9Hz）,4.21−4.34（3H,m）,4.45
（1H,quint,J＝7.1Hz）,6.96（1H,t,J＝7.6Hz）,7.04
（1H,t,J＝7.6Hz）,7.12（1H,d,J＝1.8Hz）,7.31（1H,
d,J＝7.6Hz）,7.45（1H,d,J＝9.4Hz）,7.49（1H,d,J＝
7.8Hz）,7.52（1H,d,J＝7.6Hz）,8.60（1H,d,J＝6.6H
z）,8.75（1H,d,J＝7.0Hz）,8.78（1H,d,J＝7.0Hz）,1
0.78（1H,d,J＝1.8Hz）,12.02（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−6.9゜（c 1.0,DMSO） 実施例９ cyclo（−DTrp−DGlu−Asp−DVal−Leu−） 原料としてBoc−DTrp、DGlu（OBzl）OtBu、Boc−Asp
（OBzl）、Boc−DVal及びLeu−OtBu・HClを用いて実施
例１と同様の操作を行い表題化合物を得た。
融点:268℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3424,2955,1665,1542,1389,743 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H42N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値643.3091 測定値643.30721 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,50℃，δppm）:0.67（3H,d,
J＝6.7Hz）,0.74（3H,d,J＝6.0Hz）,0.82（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.84（3H,d,J＝6.5Hz）,1.08−1.21（1H,m）,1.22
−1.34（2H,m）,1.81−1.98（3H,m）,2.02−2.18（2H,
m）,2.33−2.55（1H,m）,2.68−2.77（1H,m）,2.92−3.
02（1H,m）,3.14−3.31（1H,m）,4.10（1H,dd,J＝7.2H
z,8.7Hz）,4.12−4.27（2H,m）,4.30−4.41（1H,m）,4.
52−4.66（1H,m）,6.95（1H,t,J＝7.3Hz）,7.03（1H,t,
J＝7.3Hz）,7.13（1H,brs）,7.30（1H,d,J＝7.3Hz）,7.
51（1H,d,J＝7.2Hz）,7.54（1H,d,J＝7.3Hz）,7.75（1
H,brs）,8.40（1H,d,J＝7.1Hz）,8.60（2H,brs）,10.69
（1H,brs） 以下の実施例10から実施例43までの各化合物は、それ
ぞれ原料として対応するアミノ酸の必要に応じて側鎖官
能基の保護されたFmoc誘導体を用いて、実施例４と同様
の操作を行うことにより得られた。
実施例10 cyclo−（−DTrp−DGlu−Pro−DVal−Leu−） 融点:200℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3412,2968,1683,1539,1461,1206,1182,
1137,842,800 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33341 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.5Hz）,0.82（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.86（3H,d,J＝6.5Hz）,0.90−1.02（1H,m）,1.05−1.2
5（2H,m）,1.50−2.04（6H,m）,2.18−2.35（3H,m）,2.
89（1H,dd,J＝12.0Hz,14.2Hz）,3.05−3.15（1H,m）,3.
20−3.65（2H,m）,3.97（1H,q,J＝5.5Hz）,4.11（1H,d
d,J＝8.2Hz,10.3Hz）,4.19−4.32（1H,m）,4.64−4.75
（1H,m）,4.76（1H,d−like,J＝7.1Hz）,6.95（1H,t,J
＝7.4Hz）,7.04（1H,t,J＝7.4Hz）,7.12（1H,d,J＝1.8H
z）,7.30（1H,d,J＝7.4Hz）,7.52（1H,d,J＝7.4Hz）,7.
56（1H,d,J＝10.3Hz）,7.64（1H,d,J＝9.3Hz）,8.70（1
H,d,J＝5.5Hz）,8.78（1H,d,J＝8.0Hz）,10.79（1H,d,J
＝1.8Hz）,12.09（1H,brs） 実施例11 cyclo−（−DTrp−DAsp−Gly−DVal−Leu−） 融点:250℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,2962,1659,1542,1392,1236,1176 高分解能FAB−MS（m/e,（C28H38N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値571.2880 測定値571.29171 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.5Hz）,0.80（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.83（1H,d,J＝6.6Hz）,0.94−1.08（1H,m）,1.20（2H,
t,J＝6.6Hz）,1.70−1.84（1H,m）,2.41−2.54（1H,
m）,2.75（1H,dd,J＝10.1Hz,16.2Hz）,2.87（1H,dd,J＝
11.5Hz,14.6Hz）,3.24−3.45（1H,m）,4.03−4.15（3H,
m）,4.24（1H,dd,J＝7.4Hz,13.9Hz）,4.30−4.39（1H,
m）,4.53−4.60（1H,m）,6.95（1H,t,J＝7.8Hz）,7.03
（1H,t,J＝7.8Hz）,7.10（1H,d,J＝2.0Hz）,7.30（1H,
d,J＝7.8Hz）,7.37（1H,d,J＝9.6Hz）,7.51（1H,d,J＝
7.8Hz）,7.62（1H,d,J＝7.5Hz）,8.62−8.73（2H,m）,
8.97−9.06（1H,m）,10.78（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例12 cyclo−（−DTrp−DAsp−Ala−DVal−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3286,3082,2968,1644,1554,1461,1389,
1233,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値585.3037 測定値585.30571 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.4Hz）,0.82（3H,d,J＝6.3Hz）,
0.84（3H,d,J＝6.3Hz）,0.94−1.10（1H,m）,1.13（3H,
d,J＝7.3Hz）,1.15−1.27（2H,m）,1.74−1.83（1H,
m）,2.40−2.60（1H,m）,2.73（1H,dd,J＝10.2Hz,16.1H
z）,2.87（1H,dd,J＝11.3Hz,14.6Hz）,3.20−3.45（1H,
m）,4.03−4.10（1H,m）,4.18（1H,dd,J＝6.9Hz,9.4H
z）,4.29−4.38（1H,m）,4.45（1H,quint,J＝7.3Hz）,
4.50−4.60（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.6Hz）,7.04（1H,
t,J＝7.6Hz）,7.10（1H,d,J＝1.5Hz）,7.31（1H,d,J＝
7.6Hz）,7.37（1H,d,J＝9.4Hz）,7.52（1H,d,J＝7.6H
z）,7.60（1H,d,J＝7.4Hz）,8.65（1H,d,J＝5.6Hz）,8.
73（1H,d,J＝7.8Hz）,8.77（1H,d,J＝7.3Hz）,10.78（1
H,d,J＝1.5Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋3.3゜（c 0.12,DMSO） 実施例13 cyclo−（−DTrp−DAsp−MeAla−DVal−Leu−） 融点:210℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3328,2962,1659,1536,1464,1395,1341,
1233,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値599.3193 測定値599.31981 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.5Hz）,0.82（6H,d,J＝6.3Hz）,
0.90−1.04（1H,m）,1.05−1.24（5H,m）,1.65−1.77
（1H,m）,2.16−2.55（2H,m）,2.72−3.45（5H,m）,3.9
5−4.02（1H,m）,4.13−4.29（2H,m）,4.95−5.06（1H,
m）,5.07−5.18（1H,m）,6.85（1H,br）,6.95（1H,t,J
＝7.5Hz）,7.01（1H,t,J＝7.5Hz）,7.13（1H,brs）,7.3
0（1H,d,J＝7.5Hz）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.63（1H,
br）,8.73−8.86（2H,m）,10.80（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋13.0゜（c 0.58,DMSO） 実施例14 cyclo（−DTrp−DAsp−Met−DVal−Leu−） 融点:277℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,3064,2968,1656,1539,1233,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H44N6O7S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値645.3070 測定値645.30761 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.4Hz）,0.81（3H,d,J＝7.1Hz）,
0.84（3H,d,J＝7.1Hz）,0.90−1.10（1H,m）,1.21（2H,
t,J＝7.2Hz）,1.75−2.00（3H,m）,2.02（3H,s）,2.30
−2.60（3H,m）,2.72（1H,dd,J＝10.6Hz,16.2Hz）,2.88
（1H,dd,J＝11.6Hz,14.1Hz）,3.20−3.40（1H,m）,4.06
（1H,q,J＝7.2Hz）,4.17（1H,dd,J＝6.3Hz,9.3Hz）,4.2
5−4.40（1H,m）,4.40−4.60（2H,m）,6.96（1H,t,J＝
7.4Hz）,7.04（1H,t,J＝7.4Hz）,7.11（1H,d,J＝2.0H
z）,7.31（1H,d,J＝7.4Hz）,7.34（1H,d,J＝9.3Hz）,7.
52（1H,d,J＝7.4Hz）,7.55（1H,d,J＝7.4Hz）,8.65（1
H,d,J＝7.2Hz）,8.74（1H,d,J＝8.5Hz）,8.84（1H,d,J
＝7.8Hz）,10.79（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例15 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−Leu−） 融点:160℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3442,2960,1653,1536,1458 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値611.3193 測定値611.32061 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.60（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.6Hz）,0.82（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.86（3H,d,J＝6.5Hz）,0.90−1.10（1H,m）,1.10−1.2
8（2H,m）,1.55−1.98（4H,m）,2.21−2.32（1H,m）,2.
34（1H,dd,J＝3.9Hz,16.1Hz）,2.79（1H,dd,J＝10.2Hz,
16.1Hz）,2.88（1H,dd,J＝11.7Hz,14.4Hz）,3.10−3.35
（3H,m）,3.95−4.03（1H,m）,4.13（1H,dd,J＝8.3Hz,1
0.3Hz）,4.22−4.31（1H,m）,4.76（1H,d−like,J＝7.0
Hz）,4.97（1H,dt,J＝3.9Hz,8.8Hz）,6.95（1H,t,J＝7.
3Hz）,7.04（1H,t,J＝7.3Hz）,7.13（1H,d,J＝1.7Hz）,
7.31（1H,d,J＝7.3Hz）,7.49（1H,d,J＝10.3Hz）,7.52
（1H,d,J＝7.3Hz）,7.71（1H,d,J＝8.8Hz）,8.75−8.79
（2H,m）,10.80（1H,d,J＝1.7Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋50.3゜（c 0.31,MeOH） 実施例16 cyclo（−DTrp−DAsp−Tyr−DVal−Leu−） 融点:240℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,2962,1671,1521,1464,1374,1223,
1176,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C35H44N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値677.3299 測定値677.33291 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.74（6H,d,J＝6.5Hz）,0.79（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.95−1.13（1H,m）,1.21（2H,t,J＝7.1Hz）,1.70−1.8
3（1H,m）,2.39−2.47（1H,m）,2.62−2.77（2H,m）,2.
82−2.94（2H,m）,3.25−3.40（1H,m）,4.03−4.16（2
H,m）,4.29−4.37（1H,m）,4.41−4.55（2H,m）,6.60
（2H,d,J＝8.6Hz）,6.95（1H,t,J＝7.5Hz）,7.00（2H,
d,J＝8.6Hz）,7.03（1H,t,J＝7.5Hz）,7.09（1H,d,J＝
1.9Hz）,7.30（1H,d,J＝7.5Hz）,7.35（1H,d,J＝9.6H
z）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.66（1H,d,J＝7.3Hz）,8.
55（1H,d,J＝6.4Hz）,8.64（1H,d,J＝8.6Hz）,8.77（1
H,d,J＝8.3Hz）,9.08（1H,s）,10.77（1H,d,J＝1.9H
z）,12.19（1H,brs） 実施例17 cyclo（−DTrp−DAsp−Trp−DVal−Leu−） 融点:294℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3412,2962,1662,1539,1464,1230,1098,
744 高分解能FAB−MS（m/e,（C37H45N7O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値700.3459 測定値700.34221 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.5Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.80（3H,d,J＝6.5Hz）,0.98−1.13（1H,m）,1.15−1.3
2（2H,m）,1.70−1.85（1H,m）,2.36−2.59（1H,m）,2.
74（1H,dd,J＝9.9Hz,16.3Hz）,2.80（1H,dd,J＝15.3Hz,
16.1Hz）,2.87（1H,dd,J＝11.5Hz,16.1Hz）,3.18（1H,d
d,J＝15.1Hz,17.3Hz）,3.24−3.37（1H,m）,4.02−4.17
（2H,m）,4.31−4.40（1H,m）,4.51−4.69（2H,m）,6.9
5（2H,t,J＝7.5Hz）,7.04（2H,t,J＝7.5Hz）,7.10（1H,
d,J＝1.8Hz）,7.11（1H,d,J＝1.8Hz）,7.29（1H,d,J＝
7.5Hz）,7.30（1H,d,J＝7.5Hz）,7.44（1H,d,J＝9.8H
z）,7.47（1H,d,J＝7.5Hz）,7.52（2H,d,J＝7.5Hz）,7.
69（1H,d,J＝7.3Hz）,8.55（1H,d,J＝6.3Hz）,8.64（1
H,d,J＝8.6Hz）,8.80（1H,d,J＝8.4Hz）,10.73（1H,d,J
＝1.8Hz）,10.78（1H,d,J＝1.8Hz）,12.19（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−6.1゜（c 0.42,DMSO） 実施例18 cyclo（−DTrp−DAsp−His−DVal−Leu−） 融点:253℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3310,2968,1668,1536,1101 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H42N8O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値651.3255 測定値651.32351 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,0.79（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,0.94−1.08（1H,m）,1.19−1.2
4（2H,m）,1.72−1.85（1H,m）,2.37−2.50（1H,m）,2.
63−2.77（2H,m）,2.81−2.93（1H,m）,3.04（1H,dd,J
＝6.5Hz,15.4Hz）,3.10−3.51（1H,m）,4.01−4.10（1
H,m）,4.17（1H,dd,J＝6.6Hz,9.2Hz）,4.30−4.39（1H,
m）,4.48−4.57（1H,m）,4.63−4.72（1H,m）,6.95−7.
07（3H,m）,7.11（1H,d,J＝1.8Hz）,7.31（1H,d,J＝8.0
Hz）,7.34（1H,d,J＝9.3Hz）,7.52（1H,d,J＝8.0Hz）,
7.64（1H,d,J＝7.0Hz）,8.12（1H,brs）,8.64（1H,d,J
＝5.3Hz）,8.72（1H,d,J＝8.7Hz）,8.90（1H,d,J＝7.8H
z）,10.79（1H,brs） 実施例19 cyclo（−DTrp−DAsp−Arg−DVal−Leu−）・TFA塩 融点:235℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3352,2968,1668,1536,1203,1140,836,7
98,742 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H47N9O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値670.3677 測定値670.37001 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,0.93−1.07（1H,m）,1.21（2H,
t,J＝6.8Hz）,1.22−1.30（1H,m）,1.37−1.60（2H,
m）,1.62−1.85（2H,m）,2.38−2.45（1H,m）,2.72（1
H,dd,J＝10.5Hz,16.2Hz）,2.87（1H,dd,J＝11.3Hz,14.2
Hz）,3.10−3.20（3H,m）,4.05−4.11（1H,m）,4.14（1
H,dd,J＝6.6Hz,9.4Hz）,4.25−4.38（2H,m）,4.48−4.5
6（1H,m）,6.95（1H,t,J＝7.3Hz）,7.03（1H,t,J＝7.3H
z）,7.09（1H,d,J＝2.4Hz）,7.30（1H,d,J＝7.3Hz）,7.
41（1H,d,J＝9.4Hz）,7.50（1H,d,J＝7.3Hz）,7.58（1
H,d,J＝7.4Hz）,8.59（1H,d,J＝5.9Hz）,8.68（2H,d,J
＝8.1Hz）,10.76（1H,d,J＝2.4Hz） 実施例20 cyclo（−DTrp−DAsp−Orn−DVal−Leu−） 融点:219℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,3058,2968,1668,1539,1392,1206,
1182 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H45N7O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値628.3459 測定値628.34481 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80−0.84（6H,m）,0.93
−1.08（1H,m）,1.17−1.23（2H,m）,1.45−1.65（2H,
m）,1.71−1.86（1H,m）,2.42−2.50（1H,m）,2.64−2.
80（3H,m）,2.87（1H,dd,J＝10.9Hz,11.4Hz）,3.20−3.
30（1H,m）,3.40−3.50（2H,m）,4.06（1H,dt,J＝6.0H
z,7.5Hz）,4.14（1H,dd,J＝6.6Hz,9.6Hz）,4.24−4.41
（2H,m）,4.45−4.55（1H,m）,6.95（1H,dt,J＝1.2Hz,
8.0Hz）,7.04（1H,dt,J＝1.2Hz,8.0Hz）,7.09（1H,d,J
＝1.8Hz）,7.30（1H,d,J＝8.0Hz）,7.38（1H,d,J＝9.0H
z）,7.50（1H,d,J＝8.0Hz）,7.60（1H,d,J＝6.6Hz）,8.
60（1H,d,J＝6.0Hz）,8.68（1H,d,J＝8.1Hz）,8.68（1
H,d,J＝8.1Hz）,10.78（1H,d,J＝1.8Hz） 実施例21 cyclo（−DTrp−DAsp−Gln−DVal−Leu−） 融点:270℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3412,2962,1665,1539,1230,1173,1095 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H43N7O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値642.3252 測定値642.32181 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,0.80−0.89（6H,m）,0.91
−1.11（1H,m）,1.15−1.30（2H,m）,1.61−1.95（3H,
m）,2.01−2.11（2H,m）,2.44−2.50（1H,m）,2.72（1
H,dd,J＝9.8Hz,16.2Hz）,2.88（1H,dd,J＝11.3Hz,14.6H
z）,3.19−3.41（1H,m）,4.01（1H,dd,J＝7.6Hz,14.2H
z）,4.17（1H,dd,J＝6.5Hz,9.3Hz）,4.24−4.38（2H,
m）,4.49−4.59（1H,m）,6.72（1H,brs）,6.96（1H,t,J
＝7.5Hz）,7.04（1H,t,J＝7.5Hz）,7.11（1H,d,J＝1.8H
z）,7.12（1H,brs）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.35（1H,
d,J＝9.5Hz）,7.52（1H,d,J＝7.5Hz）,7.57（1H,d,J＝
7.6Hz）,8.63（1H,d,J＝6.2Hz）,8.71（1H,d,J＝9.3H
z）,8.74（1H,d,J＝9.5Hz）,10.78（1H,brs） 実施例22 cyclo（−DTrp−DAsp−Asp−DVal−Leu−） 融点:265℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3442,3292,2962,1647,1551,1395 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H40N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値629.2935 測定値629.29461 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.4Hz）,0.81（3H,d,J＝6.4Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.4Hz）,0.92−1.10（1H,m）,1.16−1.2
8（2H,m）,1.69−1.87（1H,m）,2.22−2.46（2H,m）,2.
61−2.96（3H,m）,3.22−3.41（1H,m）,4.01−4.13（1
H,m）,4.13−4.23（1H,m）,4.27−4.39（1H,m）,4.49−
4.62（1H,m）,4.62−4.78（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.8H
z）,7.04（1H,t,J＝7.8Hz）,7.11（1H,d,J＝1.8Hz）,7.
31（2H,d,J＝7.8Hz）,7.52（1H,d,J＝7.8Hz）,7.50−7.
67（1H,m）,8.61−8.72（1H,m）,8.76（1H,d,J＝8.5H
z）,8.84−8.98（1H,m）,10.78（1H,brs） 実施例23 cyclo（−DTrp−DAsp−Glu−DVal−Leu−） 融点:271℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,3058,2968,1659,1539,1464,1395,
1236,1176,744 FAB−MS（m/e,（C31H42N6O9＋Ｈ）＋として）:6431 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80（3H,d,J＝7.6Hz）,
0.82（3H,d,J＝7.1Hz）,0.90−1.08（1H,m）,1.20（2H,
t,J＝7.2Hz）,1.62−1.98（3H,m）,2.12−2.38（2H,
m）,2.49（1H,dd,J＝3.7Hz,16.4Hz）,2.71（1H,dd,J＝1
0.5Hz,14.6Hz）,2.87（1H,dd,J＝11.2Hz,14.4Hz）,3.28
（1H,dd,J＝2.9Hz,14.4Hz）,4.04（1H,dt,J＝6.3Hz,7.2
Hz）,4.16（1H,dd,J＝6.6Hz,9.4Hz）,4.26−4.38（2H,
m）,4.53（1H,ddd,J＝3.7Hz,6.9Hz,10.5Hz）,6.95（1H,
t,J＝7.2Hz）,7.03（1H,t,J＝7.2Hz）,7.09（1H,d,J＝
1.8Hz）,7.30（1H,d,J＝7.2Hz）,7.33（1H,d,J＝9.4H
z）,7.50（1H,d,J＝7.2Hz）,7.54（1H,d,J＝6.9Hz）,8.
63（1H,d,J＝6.3Hz）,8.70（1H,d,J＝8.5Hz）,8.76（1
H,d,J＝8.1Hz）,10.77（1H,d,J＝1.8Hz）,12.18（2H,br
s） 実施例24 cyclo（−DTrp−DAsp−Cys（O3Na）−DVal−Leu−） 融点:281℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,3280,2962,1665,1584,1545,1206,
1047 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H39NaO10S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値687.2424 測定値687.24681 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.84（1H,d,J＝6.7Hz）,1.00−1.10（1H,m）,1.15−1.3
0（2H,m）,1.75−1.85（1H,m）,2.28（1H,dd,J＝3.4Hz,
15.7Hz）,2.45−2.65（2H,m）,2.87（1H,dd,J＝2.2Hz,1
2.0Hz）,3.15−3.40（2H,m）,4.11（1H,q,J＝6.9Hz）,
4.17（1H,dd,J＝6.4Hz,9.4Hz）,4.25−4.35（1H,m）,4.
45−4.55（1H,m）,4.60（1H,q,J＝7.0Hz）,6.98（1H,t,
J＝7.6Hz）,7.04（1H,t,J＝7.6Hz）,7.12（1H,d,J＝2.0
Hz）,7.31（1H,d,J＝7.6Hz）,7.38（1H,d,J＝9.4Hz）,
7.53（1H,d,J＝7.6Hz）,7.50−7.60（1H,m）,8.66（1H,
d,J＝6.9Hz）,8.66（1H,d,J＝8.8Hz）,8.72（1H,d,J＝
7.0Hz）,10.77（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例25 cyclo（−DTrp−DAsp−Cys−DVal−Leu−） 融点:245℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,2962,1668,1656,1539,1233,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H40N6O7S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値617.2758 測定値617.27621 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.84（3H,d,J＝6.7Hz）,0.95−1.10（1H,m）,1.21（2H,
t,J＝7.4Hz）,1.75−1.90（1H,m）,2.23（1H,dd,J＝7.6
Hz,9.3Hz）,2.45−2.60（2H,m）,2.70−2.80（2H,m）,
2.88（1H,dd,J＝11.2Hz,14.4Hz）,3.25−3.35（1H,m）,
4.07（1H,dt,J＝6.7Hz,7.4Hz）,4.17（1H,dd,J＝6.9Hz,
9.6Hz）,4.32（1H,ddd,J＝3.3Hz,8.1Hz,11.2Hz）,4.40
（1H,q,J＝7.6Hz）,4.50−4.60（1H,m）,6.96（1H,t,J
＝6.8Hz）,7.04（1H,t,J＝6.8Hz）,7.11（1H,d,J＝2.2H
z）,7.31（1H,d,J＝6.8Hz）,7.33（1H,d,J＝9.6Hz）,7.
52（1H,d,J＝6.8Hz）,7.63（1H,d,J＝7.4Hz）,8.62（1
H,d,J＝6.7Hz）,8.69（1H,d,J＝8.1Hz）,8.80（1H,d,J
＝7.6Hz）,10.79（1H,d,J＝2.2Hz） 実施例26 cyclo（−DTrp−DAsp−Ser−DVal−Leu−） 融点:250℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3286,2960,2930,1647,1551 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H40N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値601.2986 測定値601.30001 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.4Hz）,0.81−0.84（6H,m）,1.05
−1.13（1H,m）,1.15−1.25（2H,m）,1.75−1.85（1H,
m）,2.30−2.56（1H,m）,2.75（1H,dd,J＝9.3Hz,16.2H
z）,2.88（1H,dd,J＝4.8Hz,15.3Hz）,3.16−3.25（1H,
m）,3.28−3.40（1H,m）,3.72（1H,dd,J＝7.2Hz,10.6H
z）,3.98−4.16（2H,m）,4.28−4.38（2H,m）,4.45−4.
55（1H,m）,6.94（1H,dt,J＝1.0Hz,8.0Hz）,7.04（1H,d
t,J＝1.0Hz,8.0Hz）,7.08（1H,d,J＝1.8Hz）,7.30（1H,
d,J＝8.0Hz）,7.35（1H,d,J＝9.3Hz）,7.50（1H,d,J＝
8.0Hz）,7.69（1H,d,J＝7.1Hz）,8.48（1H,d,J＝8.1H
z）,8.54（1H,d,J＝6.4Hz）,8.58（1H,d,J＝8.2Hz）,1
0.76（1H,d,J＝1.8Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋1.2゜（c 0.27,DMSO） 実施例27 cyclo（−DTrp−DAsp−Thr−DVal−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3298,2968,1674,1653,1539,1464,1392,
1224,1179,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値615.3143 測定値615.31811 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.67（3H,d,J＝6.7
Hz）,0.76（3H,d,J＝6.7Hz）,0.82（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,1.03（1H,d,J＝6.4Hz）,1.04−
1.18（1H,m）,1.20−1.36（2H,m）,1.76−1.90（1H,
m）,2.42（1H,dd,J＝4.7Hz,16.1Hz）,2.76（1H,dd,J＝
9.1Hz,16.1Hz）,2.88（1H,dd,J＝9.9Hz,14.7Hz）,3.21
（1H,dd,J＝4.1Hz,14.7Hz）,3.85−3.95（1H,m）,3.99
（1H,t,J＝8.6Hz）,4.11−4.20（2H,m）,4.30−4.37（1
H,m）,4.39（1H,d,J＝4.3Hz）,4.48−4.57（1H,m）,6.9
5（1H,t,J＝7.9Hz）,7.03（1H,t,J＝7.9Hz）,7.08（1H,
d,J＝2.2Hz）,7.30（1H,d,J＝7.9Hz）,7.51（1H,d,J＝
7.9Hz）,7.59（1H,d,J＝8.6Hz）,7.78（1H,d,J＝7.3H
z）,8.07（1H,d,J＝8.3Hz）,8.36（1H,d,J＝8.1Hz）,8.
42（1H,d,J＝6.8Hz）,10.77（1H,d,J＝2.2Hz）,12.08
（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−8.5゜（c 0.42,DMSO） 実施例28 cyclo（−DTrp−DAsp−Ala−DLeu−Leu−） 融点:245℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3448,2950,1650,1542,1230 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値599.3193 測定値599.32181 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.3Hz）,0.86（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.87（3H,d,J＝6.6Hz）,0.85−1.05（1H,m）,1.12（3H,
d,J＝6.8Hz）,1.15−1.60（5H,m）,2.35−2.55（1H,
m）,2.68−2.78（1H,m）,2.87（1H,dd,J＝10.8Hz,14.3H
z）,3.15−3.40（1H,m）,4.00−4.10（1H,m）,4.31−4.
57（4H,m）,6.96（1H,t,J＝7.4Hz）,7.04（1H,t,J＝7.4
Hz）,7.10（1H,d,J＝2.2Hz）,7.31（1H,d,J＝7.4Hz）,
7.36（1H,d,J＝9.5Hz）,7.51（1H,d,J＝7.4Hz）,7.67
（1H,d,J＝7.6Hz）,8.60−8.68（3H,m）,10.79（1H,br
s） 実施例29 cyclo（−DTrp−DAsp−Ala−DThr−Leu−） 融点:230℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3322,2968,1668,1539,1236,1179 高分解能FAB−MS（m/e,（C28H38N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値587.2830 測定値587.28341 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.3Hz）,0.90−0.99（1H,m）,1.01
（3H,d,J＝6.1Hz）,1.13（3H,d,J＝7.1Hz）,1.10−1.32
（2H,m）,2.40−2.60（1H,m）,2.74（1H,dd,J＝10.7Hz,
16.2Hz）,2.86（1H,dd,J＝11.6Hz,14.9Hz）,3.20−3.63
（2H,m）,3.70−3.80（1H,m）,3.94−4.04（1H,m）,4.2
3（1H,dd,J＝4.5Hz,9.5Hz）,4.30−4.40（1H,m）,4.43
−4.60（2H,m）,6.95（1H,t,J＝7.3Hz）,7.04（1H,t,J
＝7.3Hz）,7.09（1H,d,J＝1.8Hz）,7.23（1H,d,J＝9.5H
z）,7.31（1H,d,J＝7.3Hz）,7.51（1H,d,J＝7.3Hz）,7.
78（1H,d,J＝7.1Hz）,8.57（1H,d,J＝5.9Hz）,8.68（1
H,d,J＝9.9Hz）,8.79（1H,d,J＝8.0Hz）,10.78（1H,d,J
＝1.8Hz） 実施例30 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DAla−Leu−） 融点:175−180℃ IR（KBr,cm-1）:3424,2950,1668,1536,1458 FAB−MS（m/e,（C29H38N6O7＋Ｈ）＋として）:5831 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.4Hz）,0.75−0.95（1H,m）,1.10
−1.30（2H,m）,1.11（3H,d,J＝6.7Hz）,1.51−1.70（1
H,m）,1.70−1.98（2H,m）,2.14−2.24（1H,m）,2.34
（1H,dd,J＝4.1Hz,16.1Hz）,2.79（1H,dd,J＝10.0Hz,1
6.1Hz）,2.88（1H,dd,J＝11.5Hz,14.4Hz）,3.03−3.22
（1H,m）,3.20−3.40（2H,m）,3.87−3.99（1H,m）,4.2
8（1H,ddd,J＝3.2Hz,8.0Hz,11.5Hz）,4.45（1H,dq,J＝
6.7Hz,10.0Hz）,4.69（1H,d−like,J＝7.3Hz）,4.93（1
H,dt,J＝4.1Hz,10.0Hz）,6.95（1H,t,J＝7.7Hz）,7.04
（1H,t,J＝7.7Hz）,7.12（1H,d,J＝2.2Hz）,7.31（1H,
d,J＝7.7Hz）,7.46（1H,d,J＝10.0Hz）,7.50（1H,d,J＝
7.7Hz）,7.78（1H,d,J＝10.0Hz）,8.62（1H,d,J＝5.3H
z）,8.67（1H,d,J＝8.0Hz）,10.80（1H,d,J＝2.2Hz） 実施例31 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DIle−Leu−） 融点:149−153℃ IR（KBr,cm-1）:3322,2962,1656,1536,1461,1392,1344,
1236,1173,1098 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33651 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.4Hz）,0.74−0.91（6H,m）,0.96
−1.22（4H,m）,1.41−1.55（1H,m）,1.54−1.70（1H,
m）,1.70−1.85（1H,m）,1.86−1.98（2H,m）,2.10−2.
20（1H,m）,2.32（1H,dd,J＝4.0Hz,16.0Hz）,2.77（1H,
dd,J＝9.5Hz,16.0Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.2Hz,14.4H
z）,3.20−3.30（1H,m）,3.30−3.40（2H,m）,3.95−4.
12（1H,m）,4.10−4.29（2H,m）,4.75（1H,d−like,J＝
6.9Hz）,4.94（1H,ddd,J＝5.0Hz,9.0Hz,9.0Hz）,6.96
（1H,dt,J＝1.0Hz,8.0Hz）,7.04（1H,dt,J＝1.0Hz,8.0H
z）,7.14（1H,d,J＝2.1Hz）,7.31（1H,d,J＝8.0Hz）,7.
49（1H,d,J＝10.2Hz）,7.50（1H,d,J＝8.0Hz）,7.63（1
H,d,J＝9.0Hz）,8.78（1H,d,J＝6.5Hz）,8.79（1H,d,J
＝6.5Hz）,10.80（1H,d,J＝2.1Hz） 実施例32 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DaIle−Leu−） 融点:190℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3448,2968,1659,1536,1461 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33091 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80−0.91（6H,m）,0.87
−1.06（1H,m）,0.97−1.40（4H,m）,1.40−1.58（1H,
m）,1.53−1.71（1H,m）,1.67−1.87（1H,m）,1.85−2.
00（1H,m）,2.22−2.31（1H,m）,2.32（1H,dd,J＝4.0H
z,17.0Hz）,2.76（1H,dd,J＝6.2Hz,17.0Hz）,2.89（1H,
t,J＝13.4Hz）,3.05−3.60（3H,m）,3.92−4.03（1H,
m）,4.22−4.35（2H,m）,4.75（1H,d−like,J＝7.4H
z）,4.90−5.03（1H,m）,6.95（1H,t,J＝7.4Hz）,7.04
（1H,t,J＝7.4Hz）,7.13（1H,d,J＝1.7Hz）,7.31（1H,
d,J＝7.4Hz）,7.50（1H,d,J＝7.9Hz）,7.51（1H,d,J＝
7.4Hz）,7.73（1H,d,J＝9.1Hz）,8.78（1H,d,J＝6.1H
z）,8.78（1H,d,J＝6.1Hz）,10.80（1H,d,J＝1.7Hz） 実施例33 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DNle−Leu−） 融点:159−165℃ IR（KBr,cm-1）:3442,2962,1656,1539,1455 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33411 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.3Hz）,0.82（3H,t,J＝6.9Hz）,
0.90−1.03（1H,m）,1.10−1.35（6H,m）,1.35−1.56
（2H,m）,1.53−1.71（1H,m）,1.71−2.00（2H,m）,2.1
9−2.29（1H,m）,2.33（1H,dd,J＝4.1Hz,15.8Hz）,2.78
（1H,dd,J＝9.1Hz,15.8Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.4Hz,1
4.6Hz）,3.13（1H,dt,J＝2.5Hz,9.0Hz）,3.20−3.60（2
H,m）,3.95（1H,q,J＝5.3Hz）,4.26（1H,ddd,J＝5.1Hz,
8.6Hz,11.4Hz）,4.36（1H,q,J＝10.3Hz）,4.72（1H,d−
like,J＝7.4Hz）,4.95（1H,dt,J＝4.1Hz,9.1Hz）,6.95
（1H,t,J＝8.1Hz）,7.03（1H,t,J＝8.1Hz）,7.13（1H,
d,J＝2.2Hz）,7.31（1H,d,J＝8.1Hz）,7.43（1H,d,J＝1
0.3Hz）,7.50（1H,d,J＝8.1Hz）,7.73（1H,d,J＝9.1H
z）,8.73（1H,d,J＝5.3Hz）,8.75（1H,d,J＝8.6Hz）,1
0.80（1H,d,J＝2.2Hz） 実施例34 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DPhg−Leu−） 融点:185−189℃ IR（KBr,cm-1）:3310,3058,2962,1665,1536,1458,1233 高分解能FAB−MS（m/e,（C34H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値645.3036 測定値645.30151 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.56（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.69（3H,d,J＝6.4Hz）,0.76−0.95（1H,m）,1.10
−1.35（2H,m）,1.58−1.75（1H,m）,1.75−1.90（1H,
m）,1.85−2.04（1H,m）,2.23−2.40（1H,m）,2.37（1
H,dd,J＝4.1Hz,16.4Hz）,2.83（1H,dd,J＝8.6Hz,16.4H
z）,2.89（1H,dd,J＝11.6Hz,14.7Hz）,3.05（1H,m）,3.
15−3.55（2H,m）,3.88−4.02（1H,m）,4.31（1H,ddd,J
＝2.9Hz,8.1Hz,14.7Hz）,4.83（1H,d−like,J＝7.0H
z）,5.00（1H,dt,J＝4.1Hz,8.6Hz）,5.63（1H,d,J＝10.
3Hz）,6.95（1H,t,J＝7.6Hz）,7.03（1H,t,J＝7.6Hz）,
7.11（1H,d,J＝1.8Hz）,7.26−7.45（6H,m）,7.50（1H,
d,J＝7.6Hz）,7.70（1H,d,J＝8.6Hz）,8.19（1H,d,J＝1
0.3Hz）,8.76（1H,d,J＝8.1Hz）,9.09（1H,d,J＝5.4H
z）,10.80（1H,d,J＝1.8Hz） 実施例35 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DNva−Leu−） 融点:156℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3322,2962,1668,1536,1461,1242,1203,
745 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値611.3193 測定値611.31931 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.3Hz）,0.86（3H,d,J＝7.2Hz）,
0.85−1.02（1H,m）,1.14−1.36（4H,m）,1.37−1.49
（2H,m）,1.52−1.98（3H,m）,2.18−2.27（1H,m）,2.3
3（1H,dd,J＝4.0Hz,16.2Hz）,2.78（1H,dd,J＝10.3Hz,1
6.2Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.4Hz,14.6Hz）,2.99−3.07
（1H,m）,3.14−3.29（1H,m）,3.23（1H,dd,J＝2.7Hz,1
4.6Hz）,3.95（1H,dt,J＝6.0Hz,7.0Hz）,4.27（1H,ddd,
J＝2.7Hz,7.6Hz,11.4Hz）,4.39（1H,dt,J＝10.2Hz,8.0H
z）,4.72（1H,d−like,J＝7.0Hz）,4.96（1H,ddd,J＝4.
0Hz,7.7Hz,10.3Hz）,6.95（1H,t,J＝7.6Hz）,7.04（1H,
t,J＝7.6Hz）,7.13（1H,d,J＝1.9Hz）,7.30（1H,d,J＝
7.6Hz）,7.42（1H,d,J＝10.2Hz）,7.50（1H,d,J＝7.6H
z）,7.73（1H,d,J＝7.7Hz）,8.73（1H,d,J＝7.6Hz）,8.
74（1H,d,J＝6.0Hz）,10.79（1H,d,J＝1.9Hz）,12.30
（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋64.9゜（c 0.45,MeOH） 実施例36 cyclo（−DTrp−DAsp−Ser−DVal−Nle−） 融点:235℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3286,3060,2962,1647,1554,1460,1385,
1225,1172,1059 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H40N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値601.2986 測定値601.30051 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.72（3H,t,J＝7.1
Hz）,0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,0.84（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.85−1.18（4H,m）,1.32−1.43（2H,m）,1.75−1.93
（1H,m）,2.43（1H,dd,J＝4.2Hz,16.5Hz）,2.73（1H,d
d,J＝9.6Hz,16.5Hz）,2.88（1H,dd,J＝10.8Hz,14.7H
z）,3.18−3.42（2H,m）,3.68−3.80（1H,m）,3.93−4.
06（1H,m）,4.12（1H,dd,J＝7.3Hz,8.9Hz）,4.27−4.38
（2H,m）,4.45−4.53（1H,m）,4.66（1H,t,J＝5.6Hz）,
6.96（1H,t,J＝7.1Hz）,7.04（1H,t,J＝7.1Hz）,7.11
（1H,d,J＝1.4Hz）,7.30（1H,d,J＝7.1Hz）,7.40（1H,
d,J＝8.9Hz）,7.53（1H,d,J＝7.1Hz）,7.74（1H,d,J＝
7.3Hz）,8.44（1H,d,J＝8.1Hz）,8.50−8.57（2H,m）,1
0.77（1H,d,J＝1.4Hz） 実施例37 cyclo（−DTrp−DAsp−Ser−DVal−Met−） 融点:275℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,2975,1650,1542,1238 高分解能FAB−MS（m/e,（C28H38N6O8S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値619.2550 測定値619.25301 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.83（6H,d,J＝6.6
Hz）,1.49−1.73（2H,m）,1.73−1.89（1H,m）,1.91（3
H,s）,1.91−2.07（1H,m）,2.17−2.30（1H,m）,2.38
（1H,dd,J＝4.7Hz,16.1Hz）,2.76（1H,dd,J＝9.1Hz,16.
1Hz）,2.88（1H,dd,J＝10.0Hz,14.9Hz）,3.23（1H,dd,J
＝3.2Hz,14.9Hz）,3.28−3.45（1H,m）,3.65−3.73（1
H,m）,4.07（1H,t,J＝9.1Hz）,4.15（1H,q,J＝6.4Hz）,
4.28−4.39（2H,m）,4.40−4.51（1H,m）,4.68（1H,t,J
＝5.6Hz）,6.95（1H,t,J＝8.0Hz）,7.03（1H,t,J＝8.0H
z）,7.10（1H,d,J＝1.9Hz）,7.30（1H,d,J＝8.0Hz）,7.
47（1H,d,J＝9.1Hz）,7.53（1H,d,J＝8.0Hz）,7.75（1
H,d,J＝7.3Hz）,8.32（1H,d,J＝8.4Hz）,8.51（1H,d,J
＝8.5Hz）,8.61（1H,d,J＝6.4Hz）,10.79（1H,d,J＝1.9
Hz） 実施例38 cyclo（−DTrp−DAsp−Asp−DVal−Ala−） 融点:272℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3292,2960,1668,1539,1461,1390,1341,
1235,1181,740 高分解能FAB−MS（m/e,（C27H34N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値587.2466 測定値587.24611 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.81（3H,d,J＝6.8
Hz）,0.84（3H,d,J＝6.8Hz）,0.99（3H,d,J＝6.7Hz）,
1.77−1.90（1H,m）,2.31（1H,dd,J＝4.6Hz,16.6Hz）,
2.41（1H,dd,J＝3.9Hz,16.6Hz）,2.70（1H,dd,J＝9.8H
z,16.6Hz）,2.80（1H,dd,J＝9.9Hz,16.6Hz）,2.92（1H,
dd,J＝10.9Hz,14.9Hz）,3.20−3.30（1H,m）,4.10−4.1
9（1H,m）,4.19（1H,dd,J＝6.8Hz,10.1Hz）,4.25−4.36
（1H,m）,4.49−4.57（1H,m）,4.63−4.76（1H,m）,6.9
7（1H,t,J＝7.8Hz）,7.05（1H,t,J＝7.8Hz）,7.12（1H,
d,J＝1.8Hz）,7.28（1H,d,J＝10.1Hz）,7.31（1H,d,J＝
7.8Hz）,7.54（1H,d,J＝7.8Hz）,7.69（1H,d,J＝7.3H
z）,8.68（1H,d,J＝10.9Hz）,8.72（1H,d,J＝8.2Hz）,
8.87（1H,d,J＝8.1Hz）,10.79（1H,d,J＝1.8Hz） 実施例39 cyclo（−DTrp−DAsp−Ala−DVal−Pro−） 融点:186℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3424,2968,1671,1536,1449,1026 高分解能FAB−MS（m/e,（C28H36N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値569.2724 測定値569.27371 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.84（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.89（3H,d,J＝6.6Hz）,1.11（3H,d,J＝6.9Hz）,
1.57−1.73（2H,m）,1.73−2.10（3H,m）,2.30−2.45
（1H,m）,2.45−2.60（1H,m）,2.96（1H,dd,J＝4.1Hz,1
0.5Hz）,3.01−3.30（1H,m）,3.47−3.60（2H,m）,4.20
−4.30（1H,m）,4.30−4.40（2H,m）,4.40−4.52（2H,
m）,6.97（1H,dt,J＝1.0Hz,8.0Hz）,7.06（1H,dt,J＝1.
0Hz,8.0Hz）,7.12（1H,d,J＝2.0Hz）,7.31（1H,d,J＝8.
0Hz）,7.49（1H,d,J＝6.0Hz）,7.52（1H,d,J＝8.0Hz）,
7.75（1H,d,J＝4.0Hz）,8.47（1H,d,J＝9.0Hz）,8.76
（1H,d,J＝8.1Hz）,10.80（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例40 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−Ile−） 融点:240℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3430,2974,1656,1539,1458,1233 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値611.3193 測定値611.32061 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.14（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.61（3H,t,J＝6.8Hz）,0.73（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.77（3H,d,J＝6.6Hz）,0.90−1.04（1H,m）,1.23−1.3
7（1H,m）,1.40−2.05（5H,m）,2.15−2.24（1H,m）,2.
30−2.45（1H,m）,2.50−2.65（1H,m）,2.70−2.85（1
H,m）,3.00−3.50（3H,m）,3.67（1H,dd,J＝7.1Hz,10.7
Hz）,4.05（1H,t,J＝8.8Hz）,4.15−4.25（1H,m）,4.58
（1H,d−like,J＝7.1Hz）,4.80−4.90（1H,m）,6.87（1
H,t,J＝7.2Hz）,6.95（1H,t,J＝7.2Hz）,7.08（1H,d,J
＝1.9Hz）,7.13（1H,brs）,7.21（1H,d,J＝7.2Hz）,7.4
3（1H,d,J＝7.2Hz）,7.87（1H,d,J＝9.6Hz）,8.60−8.6
7（2H,m）,10.71（1H,d,J＝1.9Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋32.0゜（c 0.26,MeOH） 実施例41 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−Nle−） 融点:164−166℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2968,1659,1536,1458,1233,1203,
744 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値611.3193 測定値611.31981 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.68（3H,t,J＝7.1
Hz）,0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,0.87（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.90−1.43（4H,m）,1.53−2.00（4H,m）,2.22−2.40
（2H,m）,2.78（1H,dd,J＝10.5Hz,16.1Hz）,2.90（1H,d
d,J＝11.6Hz,14.5Hz）,3.08−3.40（3H,m）,3.83−3.94
（1H,m）,4.14（1H,dd,J＝8.1Hz,9.9Hz）,4.22−4.33
（1H,m）,4.76（1H,d−like,J＝7.3Hz）,4.95−5.06（1
H,m）,6.96（1H,t,J＝6.6Hz）,7.05（1H,t,J＝7.6Hz）,
7.16（1H,d,J＝2.5Hz）,7.31（1H,d,J＝8.1Hz）,7.49
（1H,d,J＝9.7Hz）,7.52（1H,d,J＝7.6Hz）,7.72（1H,
d,J＝8.7Hz）,8.71（1H,d,J＝7.6Hz）,8.78（1H,d,J＝
5.2Hz）,10.78（1H,d,J＝2.5Hz）,12.29（1H,brs） 実施例42 cyclo−（−DTrp−DCys（O3Na）−Cys（O3Na）−DVal−
Leu−） 融点:286℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,2968,1659,1545,1200,1050,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C28H40N6O11S2＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値701.2275 測定値701.2283 FAB−MS（m/e,（C28H38Na2O11S2＋Ｈ）＋として）:7451 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.68（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.76（3H,d,J＝6.3Hz）,0.82（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,1.10−1.20（1H,m）,1.27（2H,
t,J＝7.3Hz）,1.85−1.95（1H,m）,2.70−2.80（2H,
m）,2.84（1H,dd,J＝11.0Hz,14.7Hz）,3.07（1H,dd,J＝
5.5Hz,13.9Hz）,3.15−3.40（2H,m）,4.13（1H,dd,J＝
6.4Hz,9.3Hz）,4.18（1H,q,J＝7.3Hz）,4.35−4.45（2
H,m）,4.56（1H,q,J＝7.5Hz）,6.95（1H,t,J＝6.9Hz）,
7.03（1H,t,J＝6.9Hz）,7.17（1H,d,J＝2.1Hz）,7.29
（1H,d,J＝6.9Hz）,7.50（1H,d,J＝9.3Hz）,7.55（1H,
d,J＝6.9Hz）,8.01（1H,d,J＝7.4Hz）,8.11（1H,d,J＝
8.5Hz）,8.44（1H,d,J＝7.3Hz）,8.61（1H,d,J＝7.5H
z）,10.76（1H,d,J＝2.1Hz） 実施例43 cyclo（−DTrp−DCys（O3Na）−Pro−DaIle−Leu−） 融点:282℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3448,2962,1665,1535,1456,1220 FAB−MS（m/e,（C31H43N6NaO8S＋Ｈ）＋として）:6831 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80（3H,d,J＝6.8Hz）,
0.84（3H,t,J＝7.3Hz）,0.87−1.16（2H,m）,1.14−1.4
0（3H,m）,1.41−1.70（2H,m）,1.65−1.95（1H,m）,2.
12−2.28（1H,m）,2.44−2.70（1H,m）,2.57（1H,dd,J
＝2.1Hz,13.4Hz）,2.91（1H,dd,J＝11.4Hz,14.2Hz）,3.
10−3.54（3H,m）,3.65（1H,q,J＝8.0Hz）,4.11（1H,q,
J＝6.8Hz）,4.17−4.32（2H,m）,4.62（1H,d−like,J＝
6.2Hz）,4.97（1H,m）,6.95（1H,t,J＝7.7Hz）,7.03（1
H,t,J＝7.7Hz）,7.12（1H,d,J＝2.2Hz）,7.22（1H,d,J
＝8.3Hz）,7.30（1H,d,J＝7.7Hz）,7.52（1H,d,J＝7.7H
z）,8.09（1H,d,J＝9.3Hz）,8.59（1H,d,J＝6.8Hz）,8.
70（1H,d,J＝8.5Hz）,10.77（1H,d,J＝2.2Hz） 以下の実施例44から実施例50までの各化合物は、それ
ぞれ原料として対応するアミノ酸の必要に応じて側鎖官
能基の保護されたFmoc誘導体を用いて、実施例６と同様
の操作を行うことにより得られた。
実施例44 cyclo（−DTrp−DAsp−Val−DVal−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3298,3064,2968,1644,1542,1392,1227 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値613.3350 測定値613.33931 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.66（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80−0.86（12H,m）,1.0
0−1.12（1H,m）,1.20−1.25（2H,m）,1.78−2.03（2H,
m）,2.48（1H,dd,J＝4.5Hz,16.2Hz）,2.72（1H,dd,J＝1
0.1Hz,16.2Hz）,2.89（1H,dd,J＝10.5Hz,14.4Hz）,3.23
（1H,dd,J＝3.4Hz,14.4Hz）,3.93−3.99（1H,m）,4.06
−4.15（2H,m）,4.28−4.35（1H,m）,4.43−4.48（1H,
m）,6.96（1H,t,J＝7.6Hz）,7.04（1H,t,J＝7.6Hz）,7.
10（1H,d,J＝1.8Hz）,7.31（1H,d,J＝7.6Hz）,7.45（1
H,d,J＝9.3Hz）,7.53（1H,d,J＝7.6Hz）,7.56（1H,d,J
＝7.1Hz）,8.45（1H,d,J＝6.8Hz）,8.50（1H,d,J＝8.5H
z）,8.51（1H,d,J＝8.4Hz）,10.79（1H,d,J＝1.8Hz）,1
2.18（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−9.5゜（c 0.38,DMSO） 実施例45 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−Nva−） 融点:175−176℃ IR（KBr,cm-1）:3412,2968,1659,1539,1461 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値597.3036 測定値597.30521 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63−0.98（2H,
m）,0.67（3H,t,J＝6.1Hz）,0.82（3H,d,J＝6.8Hz）,0.
86（3H,d,J＝6.5Hz）,1.24−1.32（2H,m）,1.56−1.81
（2H,m）,1.86−1.96（1H,m）,2.20−2.50（3H,m）,2.7
7（1H,dd,J＝10.7Hz,16.2Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.5Hz,
14.6Hz）,3.23（1H,dd,J＝3.3Hz,14.6Hz）,3.35−3.42
（2H,m）,3.88−3.95（1H,m）,4.13（1H,dd,J＝8.3Hz,
9.8Hz）,4.26（1H,ddd,J＝3.3Hz,8.2Hz,11.5Hz）,4.75
（1H,d−like,J＝7.3Hz）,4.92−5.00（1H,m）,6.95（1
H,t,J＝7.2Hz）,7.04（1H,t,J＝7.2Hz）,7.15（1H,d,J
＝1.5Hz）,7.31（1H,d,J＝7.2Hz）,7.49（1H,d,J＝8.3H
z）,7.51（1H,d,J＝7.2Hz）,7.71（1H,d,J＝8.7Hz）,8.
71（1H,d,J＝8.2Hz）,8.77（1H,d,J＝4.9Hz）,10.78（1
H,d,J＝1.5Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋47.4゜（c 0.50,MeOH） 実施例46 cyclo（−DTrp−DAsp−Nle−DVal−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3420,3286,2962,1644,1551 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H46N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値627.3506 測定値627.35321 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,0.80−0.87（9H,m）,0.97
−1.07（1H,m）,1.19−1.24（6H,m）,1.41−1.73（2H,
m）,1.75−1.85（1H,m）,2.45−2.55（1H,m）,2.73（1
H,dd,J＝10.2Hz,16.4Hz）,2.88（1H,dd,J＝11.3Hz,14.4
Hz）,3.20−3.40（1H,m）,4.05−4.18（2H,m）,4.26−
4.34（2H,m）,4.48−4.55（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.3H
z）,7.04（1H,t,J＝7.3Hz）,7.10（1H,d,J＝1.7Hz）,7.
31（1H,d,J＝7.3Hz）,7.40（1H,d,J＝9.3Hz）,7.52（1
H,d,J＝7.3Hz）,7.58（1H,d,J＝7.1Hz）,8.58（1H,d,J
＝6.4Hz）,8.65（1H,d,J＝5.9Hz）,8.67（1H,d,J＝6.1H
z）,10.78（1H,d,J＝1.7Hz）,12.23（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−12.1゜（c 0.45,DMSO） 実施例47 cyclo（−DTrp−DAsp−Pip−DVal−Leu−） 融点:277℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3424,2962,1665,1536,1446,1392 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33961 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.4Hz）,0.83（6H,d,J＝6.6Hz）,
0.96−1.04（1H,m）,1.14−1.25（2H,m）,1.30−1.44
（2H,m）,1.46−1.71（3H,m）,1.73−1.85（1H,m）,1.8
8−1.96（1H,m）,2.30（1H,dd,J＝3.9Hz,16.0Hz）,2.79
（1H,dd,J＝10.1Hz,16.0Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.0Hz,1
5.1Hz）,3.20−3.61（3H,m）,3.96−4.02（1H,m）,4.18
（1H,dd,J＝7.3Hz,10.0Hz）,4.21−4.29（1H,m）,5.03
（1H,d−like,J＝5.3Hz）,5.11（1H,ddd,J＝3.9Hz,9.0H
z,10.1Hz）,6.82（1H,d,J＝10.0Hz）,6.95（1H,t,J＝7.
9Hz）,7.04（1H,t,J＝7.9Hz）,7.14（1H,d,J＝1.6Hz）,
7.31（1H,d,J＝7.9Hz）,7.51（1H,d,J＝7.9Hz）,7.73
（1H,d,J＝9.0Hz）,8.79−8.83（2H,m）,10.80（1H,d,J
＝1.6Hz）,12.26（1H,brs） 実施例48 cyclo（−DTrp−DAsp−Phe−DVal−Leu−） 融点:290℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,3064,2962,1650,1539 高分解能FAB−MS（m/e,（C35H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値661.3350 測定値661.33541 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.66（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.74（3H,d,J＝6.7Hz）,0.76（3H,d,J＝6.4Hz）,
0.81（3H,d,J＝6.7Hz）,0.97−1.13（1H,m）,1.19−1.2
5（2H,m）,1.75−1.83（1H,m）,2.42（1H,dd,J＝4.3Hz,
16.2Hz）,2.71（1H,dd,J＝9.9Hz,16.2Hz）,2.80（1H,d
d,J＝8.3Hz,14.8Hz）,2.87（1H,dd,J＝10.0Hz,14.8H
z）,3.02（1H,dd,J＝6.3Hz,14.4Hz）,3.29（1H,dd,J＝
3.2Hz,14.4Hz）,4.07−4.16（2H,m）,4.31−4.38（1H,
m）,4.50−4.57（2H,m）,6.96（1H,t,J＝7.4Hz）,7.05
（1H,t,J＝7.4Hz）,7.10（1H,d,J＝1.8Hz）,7.13−7.29
（5H,m）,7.31（1H,d,J＝7.4Hz）,7.39（1H,d,J＝9.5H
z）,7.53（1H,d,J＝7.4Hz）,7.68（1H,d,J＝7.3Hz）,8.
58（1H,d,J＝6.4Hz）,8.67（1H,d,J＝8.5Hz）,8.84（1
H,d,J＝8.1Hz）,10.79（1H,d,J＝1.8Hz）,12.15（1H,br
s） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−14.0゜（c 0.57,DMSO） 実施例49 cyclo（−DTrp−DCys（O3Na）−Glu−DVal−Leu−） 融点:264℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3442,1686,1554,1443,1212,1140,726 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H41N6NaO10S＋Na）＋とし
て）： 計算値723.2401 測定値723.24411 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.68（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.4Hz）,0.79（3H,d,J＝6.9Hz）,
0.82（3H,d,J＝6.9Hz）,1.04−1.38（3H,m）,1.60−1.9
8（3H,m）,2.12−2.34（2H,m）,2.79（1H,dd,J＝3.5Hz,
13.0Hz）,2.90（1H,dd,J＝10.7Hz,14.7Hz）,3.03（1H,d
d,J＝8.4Hz,13.0Hz）,3.18（1H,dd,J＝4.2Hz,14.7Hz）,
4.00−4.31（4H,m）,4.44（1H,ddd,J＝3.5Hz,7.3Hz,8.4
Hz）,6.94（1H,t,J＝7.6Hz）,7.03（1H,t,J＝7.6Hz）,
7.17（1H,d,J＝1.7Hz）7.29（1H,d,J＝7.6Hz）,7.50（1
H,d,J＝7.6Hz）,7.63（1H,d,J＝7.4Hz）,7.81（1H,d,J
＝9.0Hz）,8.12（1H,d,J＝7.0Hz）,8.21（1H,d,J＝7.8H
z）,8.69（1H,d,J＝7.6Hz）,10.78（1H,d,J＝1.7Hz）,1
2.00（1H,brs） 実施例50 cyclo（−DTrp−DCys（O3H）−Lys−DVal−Leu−） 融点:296℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,3064,2962,1665,1536,1206,1041 FAB−MS（m/e,（C31H47N7O8＋Ｈ）＋として）:6781 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.0
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.4Hz）,0.79（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.5Hz）,0.89−1.88（10H,m）,2.80（1
H,dd,J＝2.9Hz,13.0Hz）,2.90（1H,dd,J＝11.5Hz,14.2H
z）,3.12（1H,dd,J＝9.2Hz,13.0Hz）,3.18（1H,dd,J＝
8.4Hz,14.2Hz）,3.20−3.35（2H,m）,4.02−4.17（2H,
m）,4.20−4.34（2H,m）,4.56（1H,ddd,J＝2.9Hz,6.2H
z,9.2Hz）,6.95（1H,t,J＝7.3Hz）,7.03（1H,t,J＝7.3H
z）,7.13（1H,d,J＝2.0Hz）,7.30（1H,d,J＝7.3Hz）,7.
32（1H,d,J＝6.2Hz）,7.51（1H,d,J＝7.3Hz）,7.63（1
H,d,J＝9.2Hz）,7.71（3H,brs）,8.47（1H,d,J＝6.5H
z）,8.69（1H,d,J＝8.1Hz）,8.77（1H,d,J＝8.4Hz）,1
0.77（1H,d,J＝2.0Hz） 実施例51 cyclo−（−DTrp（CHO）−DAsp−Pro−DVal−Leu−） 実施例15で得たcyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−Le
u−）3.0mgをギ酸0.5mlに溶解し、室温で激しく撹拌し
ながら塩化水素を飽和するまで導入した（約15分間）。
その後、密封して室温で50分間撹拌した後減圧濃縮し、
残渣に水0.5mlを加えて摩砕し表題化合物を淡黄色粉末
として3.0mg得た。
融点:170℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3442,2962,1659,1536,1464,1392 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H42N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値639.3143 測定値639.31091 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.52−0.60（3H,
m）,0.60−0.70（3H,m）,0.83（3H,d,J＝6.9Hz）,0.86
（3H,d,J＝6.9Hz）,1.11−1.31（3H,m）,1.55−1.83（3
H,m）,1.89−1.98（1H,m）,2.22−2.31（1H,m）,2.33−
2.40（1H,m）,2.71−3.30（5H,m）,3.89−4.03（1H,
m）,4.14（1H,dd,J＝8.1Hz,9.9Hz）,4.38−4.48（1H,
m）,4.77（1H,d−like,J＝7.1Hz）,4.92−5.02（1H,
m）,6.91−7.60（4H,m）,7.63（1H,d,J＝8.1Hz）,7.79
（1H,d,J＝8.4Hz）,7.92−8.29（1H,m）,8.75−9.00（2
H,m）,9.25＋9.64（1H,brs） 以下の実施例52から実施例56までの各化合物は、それ
ぞれ対応する、トリプトファンのインドール環１位の窒
素原子がホルミル化されていない環状ペンタペプチドを
原料として用いて、実施例51と同様の操作を行うことに
より得られた。
実施例52 cyclo（−DTrp（CHO）−DGlu−Ala−DaIle−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3448,3286,2968,1644,1551,1467,1389 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値641.3299 測定値641.32791 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,brs）,0.
63（3H,brs）,0.76（3H,d,J＝6.4Hz）,0.85（3H,t,J＝
7.1Hz）,1.02−1.09（2H,m）,1.12（3H,d,J＝6.3Hz）,
1.22−1.31（3H,m）,1.52−1.62（1H,m）,1.82−1.96
（2H,m）,2.15（2H,dd,J＝7.7Hz,15.4Hz）,2.94（1H,d
d,J＝12.5Hz,14.1Hz）,3.20−3.40（1H,m）,3.95−4.03
（1H,m）,4.22−4.32（1H,m）,4.31（1H,dd,J＝5.5Hz,
7.6Hz）,4.39−4.47（2H,m）,7.28−7.36（2H,m）,7.42
（1H,d,J＝5.5Hz）,7.50−7.54（1H,m）,7.57（1H,d,J
＝7.3Hz）,7.63（1H,d,J＝7.3Hz）,8.01＋8.21（1H,br
s）,8.65（1H,d,J＝5.3Hz）,8.76（1H,d,J＝7.1Hz）,8.
89（1H,brs）,9.25＋9.62（1H,brs） 実施例53 cyclo−（−DTrp（CHO）−DAsp−Pro−DaIle−Leu−） 融点:125−135℃ IR（KBr,cm-1）:3280,2962,1695,1653,1464,1389,1050,
1029,1008,756 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値653.3299 測定値653.33111 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.45−0.65（5H,
m）,0.65−0.91（6H,m）,1.01−1.13（1H,m）,1.14−1.
34（5H,m）,1.41−1.54（1H,m）,1.55−1.68（1H,m）,
1.69−1.81（1H,m）,1.87−1.97（1H,m）,2.22−2.32
（1H,m）,2.35−2.44（1H,m）,2.81（1H,dd,J＝9.8Hz,1
5.7Hz）,2.93（1H,dd,J＝12.7Hz,14.1Hz）,3.03−3.20
（2H,m）,3.20−3.40（1H,m）,3.86−3.93（1H,m）,4.2
9（1H,dd,J＝6.6Hz,9.9Hz）,4.35−4.50（1H,m）,4.77
（1H,d−like,J＝7.1Hz）,4.92−5.02（1H,m）,7.25−
7.40（2H,m）,7.48（1H,d,J＝10.3Hz）,7.56（1H,br
s）,7.62（1H,d,J＝7.8Hz）,7.85（1H,d,J＝8.8Hz）,8.
01＋8.21（1H,brs）,8.81（1H,d,J＝4.6Hz）,8.92（1H,
brs）,9.25＋9.63（1H,brs）,12.30（1H,brs） 実施例54 cyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Ser−DVal−Nle−） 融点:224℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3454,3286,2960,1644,1560,1467,1392,
1236,1073,750 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H40N6O9＋Na）＋とし
て）： 計算値651.2754 測定値651.27481 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.64（3H,t,J＝7.3
Hz）,0.80（3H,d,J＝7.0Hz）,0.85（3H,d,J＝7.0Hz）,
0.90−1.16（4H,m）,1.32−1.52（2H,m）,1.88−2.05
（1H,m）,2.20−2.35（1H,m）,2.40−2.55（1H,m）,2.8
5−3.20（2H,m）,3.30−3.50（1H,m）,3.68−3.80（1H,
m）,4.03−4.54（4H,m）,4.55−4.70（1H,m）,4.90−5.
08（1H,m）,7.29−7.42（2H,m）,7.60−7.80（3H,m）,
7.83−8.32（5H,m）,9.27＋9.64（1H,brs） 実施例55 cyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Met−DVal−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2962,1665,1539,1464,1392,1341,
1233,1180,796,756 FAB−MS（m/e,（C32H44N6O8S＋Ｈ）＋として）:6731 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝5.9
Hz）,0.63（3H,d,J＝5.9Hz）,0.79（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,0.90−1.05（1H,m）,1.10−1.3
7（2H,m）,1.72−1.95（3H,m）,2.02（3H,s）,2.30−2.
60（3H,m）,2.73（1H,dd,J＝10.5Hz,16.3Hz）,2.92（1
H,dd,J＝12.2Hz,14.2Hz）,3.20−3.40（1H,m）,3.99（1
H,dd,J＝5.6Hz,8.5Hz）,4.18（1H,dd,J＝6.2Hz,9.5H
z）,4.43−4.60（3H,m）,7.27−7.38（3H,m）,7.48＋7.
60（1H,m）,7.62（2H,d,J＝6.8Hz）,8.01−8.22（1H,
m）,8.63−8.75（1H,m）,8.76−8.95（2H,m）,9.25＋9.
63（1H,brs）,12.30（1H,brs） 実施例56 cyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Pro−DVal−NVa−） 融点:170−175℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2968,1659,1539,1464,1392,1230,
1182 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H40N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.2986 測定値625.29901 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,brs）,0.
82（3H,d,J＝6.8Hz）,0.85（3H,d,J＝6.8Hz）,1.26−1.
34（2H,m）,1.57−1.81（3H,m）,1.87−1.97（1H,m）,
2.22−2.28（2H,m）,2.33−2.60（1H,m）,2.37（1H,dd,
J＝3.5Hz,15.6Hz）,2.80（1H,dd,J＝10.3Hz,15.6Hz）,
2.93（1H,dd,J＝12.4Hz,13.6Hz）,3.17（1H,dd,J＝5.7H
z,12.4Hz）,3.45−3.68（2H,m）,3.82−3.89（1H,m）,
4.13（1H,dd,J＝4.8Hz,10.1Hz）,4.33−4.41（1H,m）,
4.76（1H,d−like,J＝7.4Hz）,4.92−4.99（1H,m）,7.2
9−7.37（2H,m）,7.48（1H,d,J＝10.1Hz）,7.55−7.66
（1H,m）,7.63（1H,d,J＝8.6Hz）,7.79（1H,d,J＝8.6H
z）,8.01＋8.22（1H,brs）,8.81（1H,d,J＝5.1Hz）,8.7
8−8.94（1H,m）,9.26＋9.64（1H,brs）,12.30（1H,br
s） 実施例57 cyclo（−DTrp−DAsp−Lys（CHO）−DVal−Leu−） 実施例４で得たcyclo（−DTrp−DAsp−Lys−DVal−Le
u−）10.5mg及びギ酸ピバリン酸無水物10mgのDMF 0.5ml
溶液にTEA 10μｌを加え室温で１時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮乾固し、残渣に水2mlを加えて摩砕し表題化
合物を灰色粉末として7.8mg得た。
融点:260℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3286,2962,1644,1545,1392 FAB−MS（m/e,（C33H47N7O8＋Ｈ）＋として）:6701 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.5Hz）,0.81（3H,d,J＝6.7Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.7Hz）,0.95−1.85（10H,m）,2.45−2.
55（1H,m）,2.71（1H,dd,J＝10.3Hz,16.4Hz）,2.88（1
H,dd,J＝11.3Hz,14.2Hz）,2.98−3.10（2H,m）,3.25−
3.35（1H,m）,4.04−4.18（2H,m）,4.23−4.36（2H,
m）,4.48−4.56（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.5Hz）,7.04
（1H,t,J＝7.5Hz）,7.11（1H,s）,7.31（1H,d,J＝7.5H
z）,7.40（1H,d,J＝9.3Hz）,7.52（1H,d,J＝7.5Hz）,7.
56（1H,d,J＝6.8Hz）,7.90−8.00（2H,m）,8.59（1H,d,
J＝5.9Hz）,8.66（1H,d,J＝7.8Hz）,8.69（1H,d,J＝8.4
Hz）,10.79（1H,s） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−11.8゜（c 0.71,DMSO） 実施例58 cyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Met（Ｏ）−DVal−Leu
−） 実施例55で得たcyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Met−D
Val−Leu−）12.9mgの酢酸2.0ml溶液に35％過酸化水素
水５μを加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下
に約1mlまで濃縮し、水3mlを加え生成した沈澱を濾取し
て、表題化合物を淡黄色粉末として7.6mg得た。
融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3448,2962,1668,1542,1464,1389,1341,
1233,1180,1020,756 FAB−MS（m/e,（C32H44N6O9S＋Ｈ）＋として）:6891 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.2
Hz）,0.62（3H,d,J＝6.2Hz）,0.80（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,0.90−1.03（1H,m）,1.10−1.2
8（2H,m）,1.73−2.15（3H,m）,2.40−2.59（1H,m）,2.
51（3H,s）,2.60−2.81（3H,m）,2.92（1H,dd,J＝11.0H
z,15.6Hz）,3.20−3.40（1H,m）,3.95−4.04（1H,m）,
4.14−4.23（1H,m）,4.39−4.59（3H,m）,7.27−7.43
（3H,m）,7.50−7.60（1H,m）,7.61−7.75（2H,m）,8.0
1＋8.22（1H,brs）,8.65−8.74（1H,m）,8.77−8.97（2
H,m）,9.24−9.63（1H,brs）,12.29（1H,brs） 実施例59 cyclo（−DTrp−DAsp（ONa）−Pro−DVal−Leu−） Leu−OBzl・TsOH 70gをジクロロメタン600mlに溶解
し、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン19.5ml、Boc−DVal 39
g、HOBT・H2O 27g及びEDCl・HCl 36gを加え、同温にて
１時間、更に室温にて２時間撹拌した。反応液をジクロ
ロメタンにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、10％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去し、Boc−DVal−Leu−OBzl 80gを無色油状物として得
た。このもの80gのメタノール400ml溶液を10％Pd/C 2g
のメタノール400ml懸濁液に加えた後、水素雰囲気下、
室温にて12時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃
縮し、Boc−DVal−Leu 63gを無色油状物として得た。こ
のもの62gをメタノール400mlに溶解し、室温下水120ml
及び炭酸セシウム31gを加え、減圧下、濃縮乾固した。
得られたセシウム塩をDMF 600mlに懸濁し、室温にてブ
ロモアセトフェノン38gを加え１時間撹拌した。析出し
た白色固体を濾去し、濾液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エ
チルに溶解した。溶液を水、４％炭酸水素ナトリウム水
溶液、再び水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、
減圧濃縮した。得られた黄色粗粉末を酢酸エチル:n−ヘ
キサンより再結晶することにより、Boc−DVal−Leu−OP
ac 65gを無色結晶として得た。このもの11.3gを氷冷下T
FA 70mlに溶解し、同温にて１時間撹拌後、減圧濃縮し
た。残渣をジクロロメタン120mlに溶解し、氷冷下Ｎ−
メチルモルホリン7.8ml、Boc−Pro 5.95g、HOBT・H2O
4.34g、EDCI・HCl 6.00gを加え、同温にて１時間、更に
室温にて２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンにて
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸
水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することによ
り、Boc−Pro−DVal−Leu−OPac 11.2gを淡黄色油状物
として得た。このもの11.2gを氷冷下、TFA 70mlに溶解
し、同温にて30分間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をジク
ロロメタン120mlに溶解し、氷冷下Ｎ−メチルモルホリ
ン7.2ml、Boc−DAsp（OBzl）6.92g、HOBT・H2O 3.14g、
EDCI・HCl 4.31gを加え、同温にて１時間、更に室温に
て２時間撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸水
溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、
Boc−DAsp（OBzl）−Pro−DVal−Leu−OPac 13.8gを淡
黄色油状物として得た。このもの13.8gを氷冷下、TFA 6
0mlに溶解し、同温にて30分間撹拌後、減圧濃縮した。
残渣をジクロロメタン100mlに溶解し、氷冷下Ｎ−メチ
ルモルホリン6.8ml、Boc−DTrp 8.86g、HOBT・H2O 2.95
g、EDCI・HCl 3.87gを加え、同温にて１時間、更に室温
にて５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸水溶
液、水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルＣ−200、クロロホルム：メタノール＝30:1）に
て精製することによりBoc−DTrp−DAsp（OBzl）−Pro−
DVal−Leu−OPac 16.1gを無色不定形物質として得た。
このもの16.1gを含水酢酸（90％）400mlに溶解し、氷冷
下亜鉛粉30gを加え、同温にて50分間、室温にて30分間
撹拌した。反応液の上澄をデカンテーションにより亜鉛
粉から分離し、減圧濃縮した。残渣を10％クエン酸水溶
液と酢酸エチルの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出
した。合した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、
減圧下濃縮した。油状の残渣を石油エーテルを用いてト
リチュレーションすることによって洗浄し、減圧乾燥し
た。得られた不定形物質を室温下、ギ酸200mlに溶解
し、同温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をクロロホルムと水の間で分配した。水層をクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層を合して無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチ
ルエーテルを加えることにより固化させ、DTrp−DAsp
（OBzl）−Pro−DVal−Leu 13.6gを淡黄色粉末として得
た。
HOBT・H2O 4.13g及びEDCI・HCl 5.17gのDMF 800ml溶
液中へ、上記で得られたDTrp−DAsp（OBzl）−Pro−DVa
l−Leu 13.3gのDMF 400ml溶液を室温下７時間かけて加
え、同温にて10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−300、ジクロロメタン：メタノール＝50:1→30:1）
にて精製し、cyclo（−DTrp−DAsp（OBzl）−Pro−DVal
−Leu−）7.20gを淡黄色粉末として得た。このもの5.89
gのメタノール20ml溶液を10％Pd/C 1.2gのメタノール10
0ml懸濁液に加えた後、水素雰囲気下、室温にて20時間
撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、得られた
粗粉末を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテス
ク社製コスモシール75C18−OPN/メタノール：水＝1:1→
2:1）にて精製することにより、cyclo（−DTrp−DAsp−
Pro−DVal−Leu−）4.30gを無色粉末として得た。この
もの5.01gをメタノール10mlに溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム689mgを含む水溶液を室温にて滴下した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をメタノールより再結晶することによ
り、表題化合物4.4gを無色結晶として得た。
融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:3418,3064,2968,1659,1581,1542,1458,
1398,1341,1233,7441 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.4Hz）,0.81（3H,d,J＝7.6Hz）,
0.84（3H,d,J＝7.3Hz）,0.90−1.07（1H,m）,1.08−1.3
0（2H,m）,1.46−2.08（5H,m）,2.18−2.31（1H,m）,2.
34−2.52（1H,m）,2.61（1H,dd,J＝11.0Hz,14.5Hz）,2.
87（1H,dd,J＝11.9Hz,14.5Hz）,3.08−3.25（1H,m）,3.
49−3.61（1H,m）,4.00−4.16（2H,m）,4.16−4.29（1
H,m）,4.66（3H,d−like,J＝7.3Hz）,4.82−4.95（1H,
m）,6.94（1H,t,J＝7.4Hz）,7.03（1H,t,J＝7.4Hz）,7.
11（1H,d,J＝2.3Hz）,7.27（1H,d,J＝7.4Hz）,7.30（1
H,d,J＝7.4Hz）,7.52（1H,d,J＝7.8Hz）,7.94（1H,d,J
＝9.5Hz）,8.65（1H,d,J＝6.1Hz）,8.77（1H,dd,J＝1.3
Hz,8.0Hz）,10.79（1H,d,J＝2.3Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋78.2゜（c 1.0,H2O） 以下の実施例60から実施例67までの各化合物は、それ
ぞれ原料として対応するアミノ酸の必要に応じて側鎖官
能基の保護されたFmoc誘導体を用いて、実施例４と同様
の操作を行うことにより得られた。
実施例60 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DPen−Leu−） 融点:185−190℃ IR（KBr,cm-1）:3412,2926,1662,1536,1443,1239 FAB−MS（m/e,（C31H42N6O7S＋Ｈ）＋として）:6431 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.2
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.2Hz）,0.80−0.90（1H,m）,1.00
−1.20（2H,m）,1.23（3H,s）,1.27（3H,s）,1.60−1.8
5（2H,m）,2.20−2.45（3H,m）,2.77（1H,dd,J＝6.4Hz,
16.5Hz）,2.89（1H,dd,J＝12.0Hz,14.8Hz）,3.10−3.45
（3H,m）,4.01（1H,q,J＝5.6Hz）,4.20−4.30（1H,m）,
4.49（1H,d,J＝10.1Hz）,4.80（1H,d,J＝7.0Hz）,4.95
−5.05（1H,m）,6.96（1H,t,J＝7.5Hz）,7.05（1H,t,J
＝7.5Hz）,7.14（1H,s）,7.32（1H,d,J＝7.5Hz）,7.52
（1H,d,J＝7.5Hz）,7.60（1H,d,J＝9.0Hz）,7.90（1H,
d,J＝10.1Hz）,8.83（1H,d,J＝7.9Hz）,8.88（1H,d,J＝
5.5Hz）,10.81（1H,s） 実施例61 cyclo（−DTrp−DAsp−Aib−DVal−Leu−） 融点:169−175℃ IR（KBr,cm-1）:3394,3058,2962,1659,1533,1464,1395,
1374,1233,1185 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値599.3193 測定値599.31791 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.76（3H,d,J＝6.3Hz）,0.82（3H,d,J＝6.3Hz）,
0.84（3H,d,J＝6.3Hz）,0.95−1.09（1H,m）,1.07−1.1
5（2H,m）,1.23（3H,s）,1.57（3H,s）,1.68−1.84（1
H,m）,2.44−2.57（1H,m）,2.76（1H,dd,J＝9.7Hz,15.7
Hz）,2.86（1H,dd,J＝11.6Hz,14.4Hz）,3.15−3.60（1
H,m）,4.04−4.16（1H,m）,4.18（1H,dd,J＝6.8Hz,8.4H
z）,4.25−4.38（1H,m）,4.54−4.57（1H,m）,6.96（1
H,t,J＝7.5Hz）,7.04（1H,t,J＝7.5Hz）,7.13（1H,d,J
＝2.0Hz）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.44（1H,d,J＝7.6H
z）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.99（1H,d,J＝8.4Hz）,8.
45（1H,brs）,8.72（1H,d,J＝6.4Hz）,8.80（1H,d,J＝
9.1Hz）,10.78（1H,brs） 実施例62 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−Aib−Leu−） 融点:187−193℃ IR（KBr,cm-1）:3442,1674,1533,1461,1203,1185 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値597.3036 測定値597.30601 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.3Hz）,1.24（3H,s）,1.20−1.36
（2H,m）,1.54（3H,s）,1.74−2.12（5H,m）,2.27（1H,
dd,J＝4.2Hz,16.3Hz）,2.42−2.58（1H,m）,2.70（1H,d
d,J＝4.5Hz,15.4Hz）,2.93（1H,dd,J＝10.1Hz,15.4H
z）,3.15−3.43（2H,m）,4.02−4.13（1H,m）,4.25−4.
37（1H,m）,4.43−4.52（1H,m）,4.78−4.91（1H,m）,
6.96（1H,t,J＝7.6Hz）,7.05（1H,t,J＝7.6Hz）,7.14
（1H,d,J＝2.3Hz）,7.32（1H,d,J＝7.6Hz）,7.81（1H,
d,J＝7.6Hz）,7.60（1H,d,J＝6.6Hz）,8.02（1H,d,J＝
8.8Hz）,8.25（1H,d,J＝8.0Hz）,9.05（1H,s）,10.84
（1H,brs） 実施例63 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−Ac5c−Leu−） 融点:175℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3448,2951,2926,1644,1536,1458,1386,
1102,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値623.3193 測定値623.31791 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.4Hz）,0.76−1.10（3H,m）,1.18
−1.34（2H,m）,1.40−2.20（10H,m）,2.29（1H,dd,J＝
4.1Hz,15.9Hz）,2.71（1H,dd,J＝11.0Hz,15.9Hz）,2.92
（1H,dd,J＝9.9Hz,14.3Hz）,3.21（1H,dd,J＝4.0Hz,14.
3Hz）,3.26−3.70（2H,m）,4.00−4.20（1H,m）,4.24
（1H,ddd,J＝4.1Hz,6.7Hz,11.0Hz）,4.52（1H,d−like,
J＝7.3Hz）,4.87（1H,dt,J＝4.0Hz,9.9Hz）,6.96（1H,
t,J＝7.5Hz）,7.05（1H,t,J＝7.5Hz）,7.13（1H,d,J＝
1.7Hz）,7.32（1H,d,J＝7.5Hz）,7.51（1H,d,J＝7.5H
z）,7.53（1H,s）,7.79（1H,d,J＝6.7Hz）,7.83（1H,d,
J＝9.9Hz）,8.32（1H,d,J＝7.8Hz）,10.83（1H,d,J＝1.
7Hz）,12.30（1H,brs） 実施例64 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−Ac6c−Leu−） 融点:188.5℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,2938,1677,1533,1458,1284,1236,
1182,743 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値637.3350 測定値637.33811 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.64−1.02（3H,m）,0.71（3H,d,J＝6.7Hz）,1.12
−2.24（14H,m）,2.29（1H,dd,J＝3.9Hz,16.1Hz）,2.73
（1H,dd,J＝10.2Hz,16.1Hz）,2.90（1H,dd,J＝10.5Hz,1
4.4Hz）,3.28（1H,dd,J＝5.8Hz,14.4Hz）,3.40−3.70
（2H,m）,3.93−4.06（1H,m）,4.22（1H,ddd,J＝3.9Hz,
7.8Hz,10.2Hz）,4.61（1H,dd,J＝1.7Hz,6.2Hz）,4.88
（1H,dt,J＝5.8Hz,10.5Hz）,6.95（1H,t,J＝7.3Hz）,7.
04（1H,t,J＝7.3Hz）,7.13（1H,d,J＝1.6Hz）,7.22（1
H,s）,7.31（1H,d,J＝7.3Hz）,7.50（1H,d,J＝7.3Hz）,
7.68（1H,d,J＝5.8Hz）,7.85（1H,d,J＝8.7Hz）,8.43
（1H,d,J＝7.8Hz）,10.81（1H,d,J＝1.6Hz）,12.28（1
H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋59.4゜（c 0.19,DMSO） 実施例65 cyclo（−DTrp−DAsp−Sar−DVal−Leu−） 融点:175−179℃ IR（KBr,cm-1）:3418,3064,2962,1659,1536,1464,1422,
1236,1176 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値585.3037 測定値585.30661 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.8
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.3Hz）,0.826（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.833（3H,d,J＝6.5Hz）,0.95−1.06（1H,m）,1.09−1.
29（2H,m）,1.62−1.76（1H,m）,2.31（1H,dd,J＝3.5H
z,16.1Hz）,2.75（3H,s）,2.77（1H,dd,J＝10.7Hz,16.1
Hz）,2.90（1H,dd,J＝11.6Hz,14.5Hz）,2.96（1H,d,J＝
13.5Hz）,3.22（1H,dd,J＝3.0Hz,14.5Hz）,3.93−4.03
（1H,m）,4.14（1H,dd,J＝7.3Hz,10.1Hz）,4.27（1H,dd
d,J＝3.0Hz,8.1Hz,11.6Hz）,4.79（1H,d,J＝13.5Hz）,
5.03−5.14（1H,m）,6.88（1H,d,J＝10.1Hz）,6.95（1
H,t,J＝7.7Hz）,7.04（1H,t,J＝7.7Hz）,7.14（1H,d,J
＝1.9Hz）,7.31（1H,d,J＝7.7Hz）,7.51（1H,d,J＝7.7H
z）,7.69（1H,d,J＝8.7Hz）,8.76−8.83（2H,m）,10.81
（1H,d,J＝1.9Hz）,12.30（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋36.3゜（c 0.41,MeOH） 実施例66 cyclo（−DTrp−DAsp−βAla−DVal−Leu−） 融点:248℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3316,2962,1662,1536,1443,1344,1257,
1188,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値585.3037 測定値585.30511 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.1
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.2Hz）,0.81（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.88（3H,d,J＝6.6Hz）,1.03−1.18（2H,m）,1.18−1.3
5（1H,m）,1.73−1.90（1H,m）,1.86−1.96（1H,m）,2.
32−2.63（2H,m）,2.63−2.98（3H,m）,3.11−3.44（1
H,m）,3.50−3.63（1H,m）,3.90−4.03（2H,m）,4.13
（1H,ddd,J＝3.1Hz,7.0Hz,11.4Hz）,4.61（1H,dt,J＝3.
4Hz,9.2Hz）,6.63（1H,dd,J＝4.8Hz,7.7Hz）,6.96（1H,
t,J＝7.6Hz）,7.04（1H,t,J＝7.6Hz）,7.17（1H,d,J＝
1.6Hz）,7.32（1H,d,J＝7.6Hz）,7.50（1H,d,J＝7.6H
z）,7.72（1H,d,J＝8.4Hz）,7.88（1H,d,J＝9.2Hz）,8.
60（1H,d,J＝4.0Hz）,8.81（1H,d,J＝7.0Hz）,10.81（1
H,d,J＝1.6Hz）,12.33（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝−2.2゜（c 0.79,MeOH） 実施例67 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DThg−Leu−） 融点:251℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,2962,1668,1530,1446,1395,1344,
1236,744,705 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H38N6O7S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値651.2601 測定値651.26171 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.70（3H,d,J＝6.4Hz）,0.80−0.98（1H,m）,1.11
−1.33（2H,m）,1.55−2.02（2H,m）,2.12−2.53（3H,
m）,2.60−3.72（5H,m）,3.93−4.05（1H,m）,4.23−4.
35（1H,m）,4.76（1H,d−like,J＝6.0Hz）,4.88−5.03
（1H,m）,5.80（1H,d,J＝9.4Hz）,6.89−7.01（3H,m）,
7.03（1H,t,J＝7.5Hz）,7.12（1H,brs）,7.30（1H,d,J
＝7.5Hz）,7.45（1H,dd,J＝1.3Hz,5.3Hz）,7.45−7.62
（1H,m）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,8.25（1H,d,J＝9.4H
z）,8.81（1H,d,J＝8.1Hz）,9.07（1H,d,J＝5.3Hz）,1
0.79（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋60.8゜（c 0.41,MeOH） 実施例68 cyclo（−DTrp−DAsp−Thz−DVal−Leu−） 実施例４と同様にしてFmoc−Leu−樹脂1.0gから出発
し標準プロトコールに従って固相合成を行い、Thz−DVa
l−Leu−樹脂を得た。この樹脂をカラムより取り出し、
Fmoc−DAsp（OtBu）とDCCにより別途調製したFmoc−DAs
p（OtBu）対称酸無水物2.5当量及びDMAP 10mgを加え、D
MF溶媒中に浸し、時々反応容器を静かに振盪しながら室
温で３時間反応させた。過剰の試剤を除去後、樹脂をDM
F、tert−アミルアルコール、酢酸、tert−アミルアル
コール、DMFにて順次洗浄し、再びペプチド合成装置を
用いて固相合成を続行した。得られたDTrp−DAsp（OtB
u）−Thz−DVal−Leu−樹脂に、実施例４と同様の操作
を行い表題化合物を得た。
融点:205−208℃ IR（KBr,cm-1）:3328,2962,2932,1665,1536,1461,1437,
1284,1248,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H40N6O7S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値629.2757 測定値629.27491 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.4Hz）,0.83（3H,d,J＝6.9Hz）,
0.87（3H,d,J＝6.9Hz）,0.95−1.33（3H,m）,1.60−1.7
8（1H,m）,2.30（1H,dd,J＝4.2Hz,15.8Hz）,2.77（1H,d
d,J＝9.8Hz,15.8Hz）,2.90（1H,dd,J＝11.2Hz,14.8H
z）,2.96（1H,dd,J＝7.8Hz,10.8Hz）,3.43（1H,dd,J＝
3.1Hz,14.8Hz）,3.44（1H,dd,J＝2.1Hz,10.8Hz）,3.90
（1H,d,J＝9.8Hz）,3.93−4.04（1H,m）,4.14（1H,dd,J
＝8.9Hz,9.8Hz）,4.25（1H,ddd,J＝3.1Hz,8.3Hz,11.2H
z）,4.35（1H,d,J＝9.8Hz）,5.10（1H,dt,J＝4.2Hz,9.8
Hz）,5.37（1H,dd,J＝2.1Hz,7.8Hz）,6.95（1H,t,J＝7.
7Hz）,7.01（1H,d,J＝9.8Hz）,7.04（1H,t,J＝7.7Hz）,
7.14（1H,d,J＝1.8Hz）,7.31（1H,d,J＝7.7Hz）,7.51
（1H,d,J＝7.7Hz）,7.83（1H,d,J＝9.8Hz）,8.80（1H,
d,J＝8.3Hz）,8.81（1H,d,J＝4.7Hz）,10.81（1H,d,J＝
1.8Hz） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋35.2゜（c 0.35,MeOH） 実施例69 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−MeLeu−） 実施例４と同様にして得たFmoc−MeLeu−樹脂1.0gをD
MF溶媒に浸し、Fmoc−DValとDCCにより別途調製したFmo
c−DVal対称酸無水物2.5当量及びDMAP 10mgを加え、時
々反応容器を静かに振盪しながら室温で３時間反応させ
た。以下実施例68と同様の操作を行い表題化合物を得
た。
融点:208℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,2962,1680,1647,1533,1461,1236,
1203,1179 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33861 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.7
Hz）,0.76（3H,d,J＝6.3Hz）,0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.88（3H,d,J＝6.9Hz）,0.87−1.01（1H,m）,1.10−1.2
6（1H,m）,1.28−1.42（1H,m）,1.58−1.96（4H,m）,2.
16−2.28（1H,m）,2.38（1H,dd,J＝4.1Hz,16.2Hz）,2.8
2（1H,dd,J＝9.5Hz,16.2Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.0Hz,1
4.8Hz）,2.91（3H,s）,3.20（1H,dd,J＝3.3Hz,14.8H
z）,3.26−3.68（2H,m）,4.33（1H,ddd,J＝3.3Hz,8.7H
z,11.0Hz）,4.45−4.55（2H,m）,4.74（1H,d−like,J＝
6.6Hz）,4.87（1H,dt,J＝4.1Hz,9.5Hz）,6.95（1H,t,J
＝7.7Hz）,7.04（1H,t,J＝7.7Hz）,7.12（1H,d,J＝1.9H
z）,7.31（1H,d,J＝7.7Hz）,7.53（1H,d,J＝7.7Hz）,7.
60（1H,d,J＝9.8Hz）,7.66（1H,d,J＝9.5Hz）,8.45（1
H,d,J＝8.7Hz）,10.81（1H,d,J＝1.9Hz）,12.29（1H,br
s） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋39.7゜（c 0.25,MeOH） 実施例70 cyclo（−DTrp−DAsp−MeMet−DVal−Leu−） 実施例４と同様にして得たMeMet−DVal−Leu−樹脂
を、実施例68と同様にして、別途調製したFmoc−DAsp
（OtBu）対称酸無水物と反応させ、以下実施例68と同様
の操作を行い表題化合物を得た。
融点:152−161℃ IR（KBr,cm-1）:3412,2962,1659,1533,1462,1395,1285,
1237,1202,1180,743 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H46N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値659.3226 測定値659.32051 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.8
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.7Hz）,0.81（3H,d,J＝6.9Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.9Hz）,0.95−1.33（3H,m）,1.66−1.8
7（2H,m）,1.90−2.03（1H,m）,2.02（3H,s）,2.23−2.
40（3H,m）,2.49（3H,s）,2.78（1H,dd,J＝10.4Hz,16.0
Hz）,2.90（1H,dd,J＝10.9Hz,14.8Hz）,3.25−3.38（1
H,m）,3.96−4.05（1H,m）,4.19（1H,dd,J＝6.5Hz,10.3
Hz）,4.21−4.32（1H,m）,5.00（1H,ddd,J＝3.9Hz,8.9H
z,10.4Hz）,5.13（1H,t,J＝7.5Hz）,6.73（1H,d,J＝10.
3Hz）,6.96（1H,t,J＝7.3Hz）,7.04（1H,t,J＝7.3Hz）,
7.14（1H,d,J＝2.2Hz）,7.31（1H,d,J＝7.3Hz）,7.51
（1H,d,J＝7.3Hz）,7.68（1H,d,J＝8.9Hz）,8.75−8.84
（2H,m）,10.81（1H,d,J＝2.2Hz）,12.30（1H,brs） 以下の実施例71から実施例74までの各化合物は、それ
ぞれ原料として対応するアミノ酸の必要に応じて側鎖官
能基の保護されたFmoc誘導体を用いて、実施例６と同様
の操作を行うことにより得られた。
実施例71 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DtertLeu−Leu−） 融点:188−191℃ IR（KBr,cm-1）:3316,3064,2962,1656,1446,1236,1182,
744 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33701 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.5Hz）,0.87（9H,s）,0.98−1.24
（3H,m）,1.60−1.74（2H,m）,1.91−1.94（1H,m）,2.2
4−2.29（1H,m）,2.33（1H,dd,J＝3.6Hz,16.5Hz）,2.71
−2.92（2H,m）,3.26−3.37（2H,m）,3.45−3.60（1H,
m）,3.95−4.02（1H,m）,4.20（1H,d,J＝10.2Hz）,4.19
−4.28（1H,m）,4.78（1H,d−like,J＝6.6Hz）,4.98（1
H,dt,J＝4.2Hz,9.3Hz,）,6.95（1H,t,J＝7.5Hz）,7.04
（1H,t,J＝7.5Hz）,7.13（1H,d,J＝2.1Hz）,7.31（1H,
d,J＝7.5Hz）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.64（1H,d,J＝1
0.5Hz）,7.71（1H,d,J＝9.3Hz）,8.76（1H,d,J＝4.8H
z）,8.81（1H,d,J＝7.8Hz）,10.79（1H,brs）,12.28（1
H,brs） 実施例72 cyclo（−DTrp−DAsp−Sar−DThg−Leu−） 融点:171−178℃ IR（KBr,cm-1）:3310,3064,2962,1665,1533,1428,1236,
1173,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C30H36N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.2444 測定値625.24561 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.60（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.70（3H,d,J＝6.3Hz）,0.83−0.93（1H,m）,1.17
−1.27（2H,m）,2.34（1H,dd,J＝3.9Hz,16.2Hz）,2.74
−2.80（1H,m）,2.80（3H,s）,2.84−2.91（1H,m）,3.0
4（1H,d,J＝13.7Hz）,3.30−3.40（1H,m）,3.99（1H,d
d,J＝5.4Hz,11.1Hz）,4.27−4.33（1H,m）,4.82（1H,d,
J＝13.7Hz）,5.11（1H,dt,J＝4.1Hz,9.4Hz）,5.80（1H,
d,J＝10.5Hz）,6.93−7.00（3H,m）,7.04（1H,t,J＝7.5
Hz）,7.14（1H,d,J＝2.1Hz）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,
7.43（1H,d,J＝10.5Hz）,7.47（1H,d,J＝6.3Hz）,7.51
（1H,d,J＝7.5Hz）,7.74（1H,d,J＝9.4Hz）,8.80（1H,
d,J＝8.1Hz）,9.13（1H,d,J＝5.4Hz）,10.83（1H,br
s）,12.30（1H,brs） 実施例73 cyclo（−DTrp−DAsp−CpGly−DThg−Leu−） 融点:186−191℃ IR（KBr,cm-1）:3310,2962,1662,1530,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C34H42N6O7S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値679.2914 測定値679.29641 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.6Hz）,0.83−0.95（1H,m）,1.14
−1.78（10H,m）,2.39（1H,dd,J＝4.5Hz,16.8Hz）,2.83
−2.94（2H,m）,3.19（1H,d,J＝11.5Hz）,3.20−3.41
（1H,m）,3.92−4.03（2H,m）,4.35（1H,ddd,J＝2.7Hz,
8.3Hz,12.0Hz）,4.58（1H,d,J＝11.5Hz）,5.25（1H,dt,
J＝4.2Hz,9.6Hz）,5.76（1H,d,J＝9.8Hz）,6.93−6.99
（3H,m）,7.04（1H,t,J＝7.4Hz）,7.13（1H,d,J＝2.1H
z）,7.31（1H,d,J＝7.4Hz）,7.45（1H,dd,J＝1.2Hz,4.8
Hz）,7.52（1H,d,J＝7.4Hz）,7.70（1H,d,J＝9.6Hz）,
7.98（1H,d,J＝9.8Hz）,8.89（1H,d,J＝8.3Hz）,9.20
（1H,d,J＝6.3Hz）,10.80（1H,d,J＝2.1Hz） 実施例74 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DDpg−Leu−） 融点:258.5−261℃ IR（KBr,cm-1）:3310,3058,2962,1659,1533,1446,1344,
1236,1185,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C34H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値647.3193 測定値647.31651 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.7Hz）,0.78−0.99（1H,m）,1.11
−1.29（2H,m）,1.52−1.70（1H,m）,1.70−1.87（1H,
m）,1.87−2.03（1H,m）,2.21−2.33（1H,m）,2.35（1
H,dd,J＝4.0Hz,16.2Hz）,2.35−2.96（4H,m）,2.79（1
H,dd,J＝10.5Hz,16.2Hz）,2.89（1H,dd,J＝11.8Hz,14.7
Hz）,3.03−3.62（2H,m）,3.26（1H,dd,J＝3.0Hz,14.7H
z）,3.97（1H,dt,J＝5.5Hz,8.6Hz）,4.29（1H,ddd,J＝
3.0Hz,8.2Hz,11.8Hz）,4.79（1H,d−like,J＝6.8Hz）,
4.91−5.03（1H,m）,4.95（1H,d,J＝10.4Hz）,5.58−5.
72（3H,m）,6.95（1H,t,J＝7.6Hz）,7.04（1H,t,J＝7.6
Hz）,7.13（1H,d,J＝1.8Hz）,7.31（1H,d,J＝7.6Hz）,
7.50（1H,d,J＝7.6Hz）,7.65−7.73（1H,m）,7.69（1H,
d,J＝10.4Hz）,8.76（1H,d,J＝8.2Hz）,8.88（1H,d,J＝
5.5Hz）,10.79（1H,d,J＝1.8Hz）,12.07（1H,brs） 実施例75 cyclo（−DTrp（CHO）−DCys（O3Na）−Pro−DThg−Leu
−） 実施例５と同様にして固相合成を行って得たDCys（O3
Bu4N）−Pro−DThg−Leu−樹脂に対し、Boc−DTrp（CH
O）を実施例５の標準プロトコールに従って縮合させ、D
MF、メタノール、ジクロロメタンの順で樹脂を洗浄し真
空乾燥してBoc−DTrp（CHO）−DCys（O3Bu4N）−Pro−D
Thg−Leu−樹脂を得た。この樹脂をTFA−水（95:5）20m
l中に加え、室温で1.5時間撹拌後樹脂を濾別した。樹脂
をTFAで洗浄し、濾液と洗液を合せて減圧濃縮し、残渣
にジエチルエーテルを加えて生成する沈澱を濾取乾燥
し、DTrp（CHO）−DCys（O3Bu4N）−Pro−DThg−Leuを
得た。このもの28mgのDMF溶液1.4mlをDCC 9mg、HOBT・H
2O 7mg及びＮ−メチルモルホリン1.6μｌのDMF溶液（1.
4ml）中に０℃にて１時間かけて滴下し、０℃で１時間
更に室温にて17時間撹拌した。反応液に酢酸10μｌを加
え撹拌後減圧濃縮して得た残渣に水を加えて超音波処理
した。生じた無色固体を濾別し充分に水洗した。濾液と
洗液を合せて凍結乾燥し、得られた無色固体をエムポア
シート（アナリティケム インターナショナル社製／ブ
タノール：酢酸：水＝8:1:1）にて精製し、アンバーラ
イトIR−120−Ｂ（H+型）のカラムを通過させ、目的物
を含む画分を凍結乾燥した。得られた固体12.93mgを水
0.6mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を当量加
え、この溶液をセップ−パックC18カートリッジ（ウォ
ーターズ社製、水→メタノール）に通液し、メタノール
流出分を減圧濃縮して、表題化合物を無色粉末として1
0.74mg得た。
融点:179−180℃ IR（KBr,cm-1）:3472,1668,1533,1464,1197、1044 FAB−MS（m/e,（C32H37N6NaO9S2＋Ｈ）＋として）:7371 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.50−0.67（6H,
m）,0.73−0.97（1H,m）,1.04−1.19（1H,m）,1.31−1.
43（1H,m）,1.56−1.72（1H,m）,1.74−1.98（2H,m）,
2.19−2.30（1H,m）,2.64（1H,dd,J＝2.9Hz,12.4Hz）,
3.00（1H,dd,J＝11.5Hz,14.5Hz）,3.12−3.59（3H,m）,
3.66−3.78（1H,m）,4.02−4.17（1H,m）,4.37−4.52
（1H,m）,4.66（1H,d−like,J＝6.4Hz）,4.95−5.04（1
H,m）,5.71（1H,d,J＝8.4Hz）,6.92−7.02（2H,m）,7.1
7−7.38（3H,m）,7.42（1H,dd,J＝2.2Hz,4.2Hz）,7.56
−7.69（2H,m）,7.92−8.07＋8.13−8.26（1H,brs×
２）,8.70−8.92（1H,m）,8.74（1H,d,J＝8.4Hz）,8.97
（1H,d,J＝7.4Hz）,9.18−9.21＋9.56−9.68（1H,brs×
２） 実施例76 cyclo（−DTrp−DCys（O3Na）−Pro−DThg−Leu−） 実施例75で得たcyclo（−DTrp（CHO）−DCys（O3Na）
−Pro−DThg−Leu−）2.9mgを水0.5mlに溶解し、氷冷下
1N水酸化ナトリウム水溶液４μｌを加え、室温にて３時
間撹拌した。反応混合物をセップ−パックC18カートリ
ッジ（ウォーターズ社製）に通液し、引き続き水、含水
メタノール（水：メタノール＝10:1）にて洗浄後、目的
物を含む分画をメタノールで溶離し、減圧乾固して表題
化合物2.1mg得た。
融点:258−261.5℃ 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H37N6NaO8S2＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値709.2090 測定値709.21151 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.54（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.69（3H,d,J＝6.7Hz）,0.74−0.98（1H,m）,1.10
−1.37（2H,m）,1.39−1.71（2H,m）,1.73−1.95（1H,
m）,2.20−2.30（1H,m）,2.61（1H,dd,J＝2.7Hz,12.5H
z）,2.94（1H,dd,J＝11.7Hz,14.4Hz）,3.16（1H,dd,J＝
10.6Hz,12.5Hz）,3.20（1H,dd,J＝2.9Hz,14.4Hz）,3.21
−3.42（1H,m）,3.67−3.79（1H,m）,4.08−4.19（1H,
m）,4.31（1H,ddd,J＝2.9Hz,8.6Hz,11.7Hz）,4.65（1H,
dd,J＝1.7Hz,7.8Hz）,4.99（1H,ddd,J＝2.7Hz,8.6Hz,1
0.6Hz）,5.71（1H,d,J＝8.3Hz）,6.92−6.99（2H,m）,
6.98（1H,t,J＝7.5Hz）,7.06（1H,t,J＝7.5Hz）,7.13
（1H,d,J＝2.1Hz）,7.18（1H,d,J＝8.6Hz）,7.30（1H,
d,J＝7.5Hz）,7.42（1H,dd,J＝1.6Hz,4.7Hz）,7.52（1
H,d,J＝7.5Hz）,8.71（1H,d,J＝8.6Hz）,8.75（1H,d,J
＝8.3Hz）,8.94（1H,d,J＝7.3Hz）,10.77（1H,d,J＝2.1
Hz） 実施例77 cyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Met（O2）−DVal−Leu
−） 実施例55で得たcyclo（−DTrp（CHO）−DAsp−Met−D
Val−Leu−）を、実施例58と同様にして酢酸−35％過酸
化水素水中80℃で反応させることにより表題化合物を得
た。
FAB−MS（m/e,（C32H44N6O10S＋Ｈ）＋として）:7051 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝6.0
Hz）,0.64（3H,d,J＝6.0Hz）,0.80（3H,d,J＝6.9Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.9Hz）,0.90−1.31（3H,m）,1.65−2.2
9（3H,m）,2.40−2.82（4H,m）,2.92−3.40（2H,m）,2.
96（3H,s）,3.93−4.05（1H,m）,4.10−4.22（1H,m）,
4.39−4.59（3H,m）,7.22−7.45（3H,m）,7.51−7.60
（1H,m）,7.61−7.72（2H,m）,8.00＋8.22（1H,brs）,
8.65−8.75（1H,m）,8.76−8.97（2H,m）,9.25＋9.63
（1H,brs） 以下の実施例78から82までの各化合物は、それぞれ原
料として対応するアミノ酸の必要に応じて側鎖官能基の
保護されたFmoc誘導体を用いて、実施例６と同様の操作
を行うことにより得られた。
実施例78 cyclo（−DTrp−DAsp−iPrGly−DThg−Leu−） 融点:172.5−178.5℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2968,1668,1533,1461,1374,1236,
1179,1152,744,708 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H40N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値653.2757 測定値653.27371 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.3Hz）,0.80−0.94（1H,m）,0.97
（3H,d,J＝6.6Hz）,1.10−1.32（2H,m）,1.15（3H,d,J
＝6.6Hz）,2.34−2.44（1H,m）,2.82−2.95（2H,m）,3.
29（1H,d,J＝14.7Hz）,3.30−3.40（1H,m）,3.80−3.94
（1H,m）,3.95−4.08（1H,m）,4.36（1H,ddd,J＝2.6Hz,
8.3Hz,11.1Hz）,4.52（1H,d,J＝14.7Hz）,5.16−5.27
（1H,m）,5.75（1H,d,J＝9.8Hz）,6.91−7.00（3H,m）,
7.04（1H,t,J＝7.9Hz）,7.12（1H,d,J＝1.8Hz）,7.31
（1H,d,J＝7.9Hz）,7.45（1H,dd,J＝1.6Hz,5.2Hz）,7.5
1（1H,d,J＝7.9Hz）,7.67（1H,d,J＝9.3Hz）,8.01（1H,
d,J＝9.8Hz）,8.90（1H,d,J＝8.3Hz）,9.20（1H,d,J＝
5.7Hz）,10.80（1H,d,J＝1.8Hz）,12.25（1H,brs） 実施例79 cyclo（−DTrp−DAsp−trans−Hyp−DThg−Leu−） 融点:229−233℃ IR（KBr,cm-1）:3310,3064,2962,1665,1530,1443,1341,
1233,744,705 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H38N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値667.2550 測定値667.25751 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.7
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.3Hz）,0.81−0.99（1H,m）,1.12
−1.28（2H,m）,1.56−1.69（1H,m）,2.34（1H,dd,J＝
4.4Hz,16.0Hz）,2.39−2.70（1H,m）,2.81（1H,dd,J＝
9.9Hz,16.0Hz）,2.88（1H,dd,J＝12.3Hz,14.2Hz）,3.02
−3.62（3H,m）,3.96（1H,dt,J＝5.1Hz,7.6Hz）,4.22−
4.34（2H,m）,4.88（1H,dd,J＝2.5Hz,8.0Hz）,5.01（1
H,ddd,J＝4.4Hz,9.3Hz,9.9Hz）,5.20（1H,d,J＝4.1H
z）,5.80（1H,d,J＝10.0Hz）,6.91−7.03（3H,m）,7.04
（1H,t,J＝7.7Hz）,7.13（1H,d,J＝1.7Hz）,7.31（1H,
d,J＝7.7Hz）,7.47（1H,dd,J＝1.3Hz,5.2Hz）,7.51（1
H,d,J＝7.7Hz）,7.82（1H,d,J＝9.3Hz）,7.90（1H,d,J
＝10.0Hz）,8.80（1H,d,J＝8.2Hz）,9.09（1H,d,J＝5.1
Hz）,10.80（1H,d,J＝1.7Hz） 実施例80 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DFug−Leu−） 融点:202−208℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2962,2932,1665,1536,1446,1236,
1104,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H38N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値635.2829 測定値635.28591 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.58（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.71（3H,d,J＝6.1Hz）,0.85−0.95（1H,m）,1.15
−1.35（2H,m）,1.60−2.05（3H,m）,2.20−2.50（2H,
m）,2.80（1H,dd,J＝12.0Hz,14.8Hz）,2.90（1H,dd,J＝
10.3Hz,15.9Hz）,3.10−3.50（3H,m）,3.95−4.05（1H,
m）,4.25−4.35（1H,m）,4.80（1H,d−like,J＝6.9H
z）,4.95−5.05（1H,m）,5.69（1H,d,J＝10.0Hz）,6.24
（1H,d,J＝3.1Hz）,6.42（1H,dd,J＝1.8Hz,3.1Hz）,6.9
6（1H,t,J＝7.2Hz）,7.05（1H,t,J＝7.2Hz）,7.14（1H,
d,J＝1.5Hz）,7.32（1H,d,J＝7.2Hz）,7.52（1H,d,J＝
7.2Hz）,7.63（1H,d,J＝1.8Hz）,7.71（1H,d,J＝7.4H
z）,7.98（1H,d,J＝10.0Hz）,8.79（1H,d,J＝8.2Hz）,
9.05（1H,d,J＝5.2Hz）,10.81（1H,d,J＝1.5Hz） 実施例81 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DCpg−Leu−） 融点:199−203℃ IR（KBr,cm-1）:3310,3064,2962,2872,1662,1533,1458,
1344,1236,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値637.3350 測定値637.33581 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.60（3H,d,J＝6.7
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.5Hz）,0.75−1.08（2H,m）,1.10
−1.38（4H,m）,1.40−2.02（9H,m）,2.18−2.45（2H,
m）,2.70−2.95（2H,m）,3.02−3.50（3H,m）,3.90−4.
03（1H,m）,4.15−4.34（1H,m）,4.20（1H,t,J＝9.2H
z）,4.72（1H,d−like,J＝6.3Hz）,4.88−5.03（1H,
m）,6.95（1H,t,J＝7.4Hz）,7.04（1H,t,J＝7.4Hz）,7.
13（1H,d,J＝1.5Hz）,7.30（1H,d,J＝7.4Hz）,7.43−7.
61（1H,m）,7.51（1H,d,J＝7.4Hz）,7.62−7.85（1H,
m）,8.76（2H,brs）,10.79（1H,brs）,12.25（1H,brs） 旋光度：▲〔α〕20 D▼＝＋49.9゜（c 0.34,MeOH） 実施例82 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DEtg−Leu−） 融点:149−154℃ IR（KBr,cm-1）:3412,2962,1674,1533,1461,1239,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C34H42N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値679.2914 測定値679.29121 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.63（3H,d,J＝6.7
Hz）,0.70（3H,d,J＝6.4Hz）,0.73（3H,t,J＝7.0Hz）,
0.85−1.00（1H,m）,1.15−1.30（2H,m）,1.80−2.05
（4H,m）,2.10−2.20（1H,m）,2.35−2.45（1H,m）,2.4
5−2.60（1H,m）,2.74（1H,dd,J＝9.8Hz,16.2Hz）,2.93
（1H,dd,J＝11.0Hz,14.5Hz）,3.14（1H,dd,J＝3.8Hz,1
4.5Hz）,3.40−3.60（2H,m）,4.15−4.35（2H,m）,4.50
−4.60（1H,m）,4.75−4.90（1H,m）,6.79（1H,d,J＝3.
7Hz）,6.92（1H,dd,J＝3.7Hz,5.2Hz）,6.97（1H,t,J＝
7.3Hz）,7.05（1H,t,J＝7.3Hz）,7.18（1H,d,J＝1.8H
z）,7.32（1H,d,J＝7.3Hz）,7.38（1H,d,J＝5.2Hz）,7.
45−7.55（3H,m）,8.21（1H,s）,8.38（1H,d,J＝8.3H
z）,10.84（1H,d,J＝1.8Hz） 実施例83 cyclo（−DTrp−DAsp−CmGly−DThg−Leu−） 原料化合物として、Fmoc−Leu、Fmoc−DThg、Fmoc−D
Asp（OtBu）−Cm（OtBu）Gly、Fmoc−DTrpを用いて、実
施例６と同様の方法により合成した。
融点:202℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3412,3058,2962,1668,1536,1467,1437,
1341,1233,744,710 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H36N6O9S＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値669.2343 測定値669.23471 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.61（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.3Hz）,0.90−1.05（1H,m）,1.15
−1.34（2H,m）,2.34（1H,dd,J＝4.4Hz,15.9Hz）,2.73
（1H,dd,J＝9.1Hz,15.9Hz）,2.91（1H,dd,J＝11.1Hz,1
4.4Hz）,3.06（1H,d,J＝14.2Hz）,3.27（1H,dd,J＝3.0H
z,14.4Hz）,3.62（1H,d,J＝18.7Hz）,3.94（1H,d,J＝1
8.7Hz）,4.02（1H,dt,J＝6.2Hz,7.5Hz）,4.32（1H,ddd,
J＝3.0Hz,7.5Hz,11.1Hz）,4.79（1H,d,J＝14.2Hz）,4.9
0（1H,dt,J＝4.4Hz,9.1Hz）,5.75（1H,d,J＝8.9Hz）,6.
92−7.01（3H,m）,7.04（1H,t,J＝7.5Hz）,7.15（1H,d,
J＝2.3Hz）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.46（1H,dd,J＝1.
9Hz,6.4Hz）,7.51（2H,d×2,J＝7.5Hz,8.9Hz）,7.82（1
H,d,J＝9.1Hz）,8.69（1H,d,J＝7.5Hz）,9.00（1H,d,J
＝6.2Hz）,10.82（1H,brs） 実施例84 cyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−His−）・TFA塩 HMP樹脂（アプライドバイオシステムズ社製）0.25mmo
lに対し、アプライドバイオシステムズ社製431A型全自
動ペプチド合成装置を用いるFmoc法標準操作に従い、Fm
oc−DTrp、Fmoc−His（Boc）−OPfp、Fmoc−DVal、Fmoc
−Pro、Emoc−DAsp（OtBu）を順次縮合させ、DAsp（OtB
u）−Pro−DVal−His（Boc）−DTrp−樹脂を得た。この
樹脂を用い、実施例４と同様の方法により、表題化合物
11mgを淡黄色粉末として得た。
融点:250℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3418,3058,2968,1671,1539,1449,1203,
1140 高分解能FAB−MS（m/e,（C31H38N8O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値635.2942 測定値635.29321 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.74（3H,d,J＝6.9
Hz）,0.83（3H,d,J＝6.9Hz）,1.20−1.32（1H,m）,1.55
−1.70（1H,m）,1.71−1.85（1H,m）,1.85−1.97（1H,
m）,2.21−2.33（2H,m）,2.66−2.84（3H,m）,2.95（1
H,dd,J＝10.1Hz,14.9Hz）,3.10−3.45（3H,m）,4.10（1
H,dd,J＝8.6Hz,9.5Hz）,4.25−4.35（2H,m）,4.74（1H,
d−like,J＝7.3Hz）,4.95（1H,dt,J＝3.6Hz,10.4Hz）,
6.92（1H,d,J＝1.6Hz）,6.93−7.10（3H,m）,7.34（1H,
d,J＝7.7Hz）,7.46（1H,d,J＝7.7Hz）,7.54−7.65（2H,
m）,8.20−8.30（1H,m）,8.65（1H,d,J＝8.0Hz）,8.92
（1H,d,J＝5.1Hz）,10.63（1H,d,J＝1.6Hz） 実施例85 cyclo（−DTrp−DAsp−IeGly−DVal−Leu−） 原料化合物として、Leu−OtBu・HCl、Boc−DVal、Boc
−IeGly、Boc−DAsp（OBzl）、Boc−DTrpを用い、実施
例２と同様の操作により得たcyclo（−DTrp−DAsp（OBz
l）−IeGly−DVal−Leu−）塩酸塩を、メタノール中４
当量の1N水酸化ナトリウム水溶液によりアルカリ加水分
解することにより、表題化合物を合成した。
融点:198℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3322,3064,2926,1731,1659,1539,1470 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N8O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値665.3412 測定値665.34201 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.62（3H,d,J＝6.5
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.5Hz）,0.82（3H,d,J＝6.9Hz）,
0.83（3H,d,J＝6.9Hz）,0.90−1.10（3H,m）,1.62−1.7
4（1H,m）,2.17（2H,t,J＝7.2Hz）,2.23−2.29（1H,
m）,2.69−2.94（4H,m）,3.07（1H,d,J＝13.7Hz）,3.20
−3.30（1H,m）,4.03（1H,dd,J＝6.0Hz,13.0Hz）,4.15
（1H,dd,J＝6.9Hz,9.6Hz）,4.34（1H,dt,J＝4.5Hz,8.1H
z）,4.70（1H,d,J＝13.7Hz,）,5.14（1H,dt,J＝4.5Hz,
9.0Hz）,6.88（1H,s）,6.96（1H,t,J＝7.5Hz）,7.04（1
H,t,J＝7.5Hz）,7.13（1H,d,J＝2.4Hz）,7.27（1H,d,J
＝9.6Hz）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.51（1H,d,J＝7.5H
z）,7.68（1H,d,J＝9.0Hz）,7.74（1H,brs）,8.80（1H,
d,J＝6.0Hz）,8.87（1H,d,J＝8.1Hz）,10.81（1H,brs） 実施例86 cyclo（−DTrp（COOCH3）−DAsp−Pro−DVal−Leu−） （86−ａ）Boc−DTrp（COOCH3） Boc−DTrp−OBzl 1gをジクロロメタン8mlに溶解し、
氷冷下にBu4NHSO4 8.62mgと粉砕した水酸化ナトリウム2
53mgを加え、更にクロロギ酸メチル599mgのジクロロメ
タン溶液（6ml）を30分間かけて滴下した。反応混合物
を０℃で30分間、更に室温で12時間撹拌した後、ジクロ
ロメタンで希釈した。水、５％硫酸水素カリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Boc
−DTrp（COOCH3）−OBzl 1.42gを無色固体として得た。
これを、メタノール中10％Pd/Cを触媒とする水素化分解
反応に付し、Boc−DTrp（COOCH3）を得た。
（86−ｂ）cyclo（−DTrp（COOCH3）−DAsp−Pro−DVal
−Leu−） 実施例59で得たDAsp（OBzl）−Pro−DVal−Leu−OPac
に上記で得たBoc−DTrp（COOCH3）を縮合させ、その後
実施例59と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。
融点:164−173℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2968,1740,1656,1539,1461,1389,
1341,1314,1260,1197,1092,765 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値669.3248 測定値669.32751 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.57（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.66（3H,d,J＝6.3Hz）,0.82（3H,d,J＝6.9Hz）,
0.85（3H,d,J＝6.9Hz）,0.80−1.00（1H,m）,1.10−1.3
2（2H,m）,1.57−1.83（3H,m）,1.85−1.98（1H,m）,2.
20−2.32（1H,m）,2.40（1H,dd,J＝3.2Hz,16.1Hz）,2.6
9−2.82（1H,m）,2.90（1H,dd,J＝12.3Hz,15.0Hz）,3.0
3−3.20（2H,m）,3.20−3.50（1H,m）,3.87−4.00（1H,
m）,3.96（3H,s）,4.14（1H,t,J＝8.8Hz）,4.32−4.42
（1H,m）,4.77（1H,d−like,J＝7.1Hz）,4.95（1H,dt,J
＝2.6Hz,8.8Hz）,7.26（1H,t,J＝7.5Hz）,7.43−7.58
（2H,m）,7.56（1H,t,J＝7.5Hz）,7.59（1H,d,J＝7.5H
z）,7.78（1H,d,J＝8.8Hz）,8.06（1H,d,J＝7.5Hz）,8.
79（1H,d,J＝4.3Hz）,8.92（1H,d,J＝8.0Hz） 実施例87 cyclo（−DTrp（COOtBu）−DAsp−Pro−DVal−Leu−） フランツェンらの方法［H.Franzn et al.,J.Chem.S
oc.,Chem.Commun.1699（1984）］に従い、実施例59で得
たcyclo（−DTrp−DAsp（OBzl）−Pro−DVal−Leu−）1
23mgの乾燥アセトニトリル5ml溶液に、室温でDMAP 2m
g、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート38.2mgを加え、室温
で２時間撹拌した。アセトニトリルを減圧留去後、酢酸
エチルを加え、希塩酸で洗浄後有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた無色粉末（114m
g）をメタノール10mlに溶解し、10％Pd/C 10mgを加え、
１気圧の水素圧下２時間激しく撹拌した。触媒を濾別
後、減圧乾固して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製シリカゲル60/クロロホル
ム：メタノール＝9:1）に精製し、表題化合物52mgを無
色粉末として得た。
融点:176−177℃ IR（KBr,cm-1）:3298,3064,2968,1737,1653,1542,1458,
1374,1341,1314,1257,1230,1161 高分解能FAB−MS（m/e,（C36H50N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値711.3718 測定値711.36991 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.60（3H,d,J＝6.6
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.6Hz）,0.82（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.86（3H,d,J＝6.5Hz）,0.90−1.10（1H,m）,1.10−1.2
8（2H,m）,1.55−1.72（2H,m）,1.60（9H,s）,1.72−1.
87（1H,m）,1.87−1.98（1H,m）,2.21−2.32（1H,m）,
2.33（1H,dd,J＝3.9Hz,16.1Hz）,2.79（1H,dd,J＝10.2H
z,16.1Hz）,2.88（1H,dd,J＝11.7Hz,14.4Hz）,3.10−3.
35（3H,m）,3.88−3.98（1H,m）,4.13（1H,dd,J＝8.3H
z,10.3Hz）,4.22−4.31（1H,m）,4.76（1H,d−like,J＝
7.3Hz）,4.97（1H,ddd,J＝3.9Hz,8.8Hz,10.2Hz）,7.23
（1H,t,J＝7.0Hz）,7.30（1H,t,J＝7.0Hz）,7.48（1H,
d,J＝10.0Hz）,7.50（1H,s）,7.57（1H,d,J＝7.0Hz）,
7.78（1H,d,J＝8.8Hz）,8.01（1H,d,J＝8.1Hz）,8.80
（1H,d,J＝5.4Hz）,8.90（1H,d,J＝8.3Hz） 実施例88 cyclo（−DTrp（Ｏ）−DAsp−Pro−DVal−Leu−） 実施例59で得たcyclo（−DTrp−DAsp−Pro−DVal−Le
u−）10mgを、DMSO、濃塩酸、酢酸の混合液（1:10:20）
0.16mlに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、水を加えて固化した後濾取乾燥し、表題化合物
2.3mgを灰白色粉末として得た。
融点:175−195℃ IR（KBr,cm-1）:3268,3064,2968,1659,1539,1476,1452,
1398,1344,1290,1230,1188,753,660 FAB−MS（m/e,（C31H42N6O8＋Ｈ）＋として）:6271 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.74−1.23（12H,
m）,1.13−1.38（1H,m）,1.40−1.87（5H,m）,1.87−2.
00（1H,m）,2.00−2.19（1H,m）,2.12−2.40（1H,m）,
2.68−2.83（2H,m）,3.02−3.80（3H,m）,4.00−4.12
（1H,m）,4.14−4.25（1H,m）,4.30−4.35（1H,m）,4.7
6（1H,d−like,J＝7.6Hz）,4.85−5.01（1H,m）,6.81
（1H,t,J＝7.8Hz）,6.87−7.01（1H,m）,7.06（1H,d,J
＝7.8Hz）,7.14−7.22（1H,m）,7.24（1H,d,J＝7.8H
z）,7.42−7.60（1H,m）,7.63−7.80（1H,m）,8.80−8.
94（1H,m）,9.03（1H,d,J＝8.2Hz）,10.42＋10.37（1H,
s×２） 実施例89 cyclo（−DTrp（Ｏ）−DAsp−MeAla−DVal−Leu−） 実施例13で得たcyclo−（−DTrp−DAsp−MeAla−DVal
−Leu−）を用い、実施例88と同様の方法により表題化
合物を得た。
融点:215℃（dec.） FAB−MS（m/e,（C30H42N6O8＋Ｈ）＋として）:615 実施例90 cyclo（−DTrp（CH2COOCH3）−DAsp−Pro−DVal−Leu
−） 実施例59で得たcyclo（−DTrp−DAsp（OBzl）−Pro−
DVal−Leu−）に、実施例（86−ａ）と同様の方法によ
りBu4NHSO4と水酸化ナトリウム存在下ブロモ酢酸メチル
を反応させてcyclo（−DTrp（CH2COOCH3）−DAsp（OBz
l）−Pro−DVal−Leu−）を得た。このものを、10％Pd/
Cを触媒とする水素化分解反応に付することにより、表
題化合物を無色固体として得た。
融点:153−160℃ IR（KBr,cm-1）:3310,2968,1743,1659,1539,1473,1446,
1224,1182,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C34H46N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値683.3405 測定値683.34301 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝5.6
Hz）,0.73（3H,d,J＝5.7Hz）,0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.86（3H,d,J＝6.6Hz）,1.10−1.32（3H,m）,1.52−1.8
2（3H,m）,1.85−1.99（1H,m）,2.20−2.66（2H,m）,2.
73−2.87（1H,m）,2.90（1H,dd,J＝12.1Hz,14.8Hz）,3.
09−3.39（3H,m）,3.65（3H,s）,3.99（1H,dt,J＝5.4H
z,7.9Hz）,4.14（1H,dd,J＝7.9Hz,10.1Hz）,4.19−4.30
（1H,m）,4.76（1H,d−like,J＝7.4Hz）,4.88−5.07（1
H,m）,5.02（1H,ABq,J＝17.8Hz）,5.06（1H,ABq,J＝17.
8Hz）,7.02（1H,t,J＝7.3Hz）,7.80（1H,s）,7.11（1H,
t,J＝7.3Hz）,7.33（1H,d,J＝7.3Hz）,7.50（1H,d,J＝1
0.1Hz）,7.55（1H,d,J＝7.3Hz）,7.72（1H,d,J＝8.1H
z）,8.78（1H,d,J＝5.4Hz）,8.82（1H,d,J＝8.1Hz） 実施例91 cyclo（−DTrp（CH2CONH2）−DAsp−Pro−DVal−Leu
−） 実施例90で得たcyclo（−DTrp（CH2COOCH3）−DAsp−
Pro−DVal−Leu−）30.0mgのメタノール溶液（1ml）中
に、−70℃にてアンモニアガスを20分間吹き込んだ後、
室温で封管中に２時間放置した。反応液を濃縮し減圧乾
燥して得た残渣を、エーテルから再沈することにより、
表題化合物13.0mgを無色粉末として得た。
融点:195−202℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2968,1665,1539,1473,1398,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H45N7O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値668.3408 測定値668.34201 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.73（3H,d,J＝6.4Hz）,0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.85（3H,d,J＝6.9Hz）,1.02−1.36（3H,m）,1.52−1.8
2（3H,m）,1.84−1.99（1H,m）,2.20−2.65（2H,m）,2.
65−2.73（1H,m）,2.91（1H,dd,J＝11.4Hz,14.6Hz）,3.
08−3.51（3H,m）,3.94−4.04（1H,m）,4.13（1H,dd,J
＝8.4Hz,9.5Hz）,4.22−4.32（1H,m）,4.64（1H,ABq,J
＝16.8Hz）,4.70（1H,ABq,J＝16.8Hz）,4.71−4.77（1
H,m）,4.87−5.03（1H,m）,7.00（1H,t,J＝7.7Hz）,7.0
5（1H,s）,7.10（1H,t,J＝7.7Hz）,7.18（1H,brs）,7.2
8（1H,d,J＝7.7Hz）,7.41（1H,brs）,7.53（1H,d,J＝7.
7Hz）,7.56−7.67（2H,m）,8.73−8.82（1H,m）,8.74
（1H,d,J＝5.9Hz） 実施例92 cyclo（−DTrp（CH2CONHCH3）−DAsp−Pro−DVal−Leu
−） 実施例90で得たcyclo（−DTrp（CH2COOCH3）−DAsp−
Pro−DVal−Leu−）を、実施例91と同様の方法で40％メ
チルアミン−メタノール溶液と反応させることにより、
表題化合物を得た。
融点:192−202℃ IR（KBr,cm-1）:3298,3064,2968,1659,1545,1473,1395,
1338,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C34H47N7O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値682.3565 測定値682.35671 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.1
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.1Hz）,0.81（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.85（3H,d,J＝6.5Hz）,1.06−1.32（3H,m）,1.51−1.8
2（3H,m）,1.83−1.99（1H,m）,2.17−2.31（1H,m）,2.
41−2.82（2H,m）,2.58（3H,d,J＝4.7Hz）,2.91（1H,d
d,J＝11.7Hz,13.8Hz）,3.07−3.60（3H,m）,3.95−4.06
（1H,m）,4.12（1H,dd,J＝8.1Hz,9.8Hz）,4.21−4.32
（1H,m）,4.64−4.77（1H,m）,4.65（1H,ABq,J＝16.4H
z）,4.71（1H,ABq,J＝16.4Hz）,4.84−5.03（1H,m）,7.
00（1H,t,J＝7.5Hz）,7.07（1H,s）,7.09（1H,t,J＝7.5
Hz）,7.30（1H,d,J＝7.5Hz）,7.47−7.60（1H,m）,7.53
（1H,d,J＝7.5Hz）,7.70（1H,d,J＝9.8Hz）,7.88−7.96
（1H,m）,8.68−8.79（2H,m） 実施例93 cyclo（−DTrp（CH2COOH）−DAsp−Pro−DVal−Leu−） 実施例90で得たcyclo（−DTrp（CH2COOCH3）−DAsp
（OBzl）−Pro−DVal−Leu−）を1N水酸化ナトリウム水
溶液を用い、メタノール中アルカリ加水分解することに
より、表題化合物を得た。
融点:181.5−183℃ IR（KBr,cm-1）:3304,2968,1725,1656,1539,1473,1449,
1227,1188,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N6O9＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値669.3248 測定値669.32201 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝5.1
Hz）,0.73（3H,d,J＝5.4Hz）,0.82（3H,d,J＝7.0Hz）,
0.86（3H,d,J＝6.6Hz）,1.10−1.34（3H,m）,1.52−1.8
3（3H,m）,1.85−2.00（1H,m）,2.21−2.67（2H,m）,2.
73−2.88（1H,m）,2.90（1H,dd,J＝12.8Hz,13.6Hz）,3.
07−3.49（3H,m）,3.94−4.04（1H,m）,4.14（1H,dd,J
＝8.1Hz,10.0Hz）,4.19−4.31（1H,m）,4.76（1H,d−li
ke,J＝7.1Hz）,4.80−5.05（3H,m）,7.01（1H,t,J＝7.4
Hz）,7.07（1H,s）,7.10（1H,t,J＝7.4Hz）,7.26−7.39
（1H,m）,7.50（1H,d,J＝10.0Hz）,7.54（1H,d,J＝7.4H
z）,7.73（1H,d,J＝8.7Hz）,8.78（1H,d,J＝4.9Hz）,8.
83（1H,d,J＝8.0Hz）,12.32（2H,brs） 以下の実施例94から実施例97までの各化合物は、それ
ぞれ原料として対応するアミノ酸の必要に応じて側鎖官
能基の保護されたFmoc誘導体を用いて、実施例４と同様
の操作を行うことにより得られた。
実施例94 cyclo（−DTrp−DAsp−Ala−DVal−C6al−） 融点:225℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3298,3070,2926,2854,1650,1542,1455,
1389,1344,1233,1098,741 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H44N6O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値625.3350 測定値625.33581 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.66−1.88（14H,
m）,0.82（3H,d,J＝6.5Hz）,0.83（3H,d,J＝6.6Hz）,1.
11（3H,d,J＝6.8Hz）,2.28−2.50（1H,m）,2.67−2.80
（1H,m）,2.82−2.97（1H,m）,3.14−3.40（1H,m）,4.0
4−4.20（2H,m）,4.28−4.58（3H,m）,6.95（1H,t,J＝
7.5Hz）,7.04（1H,t,J＝7.5Hz）,7.08（1H,d,J＝2.3H
z）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.39（1H,d,J＝9.5Hz）,7.
52（1H,d,J＝7.5Hz）,7.58（1H,d,J＝7.4Hz）,8.64（1
H,d,J＝6.3Hz）,8.68（1H,d,J＝8.8Hz）,8.73（1H,d,J
＝7.7Hz）,10.79（1H,brs）,12.22（1H,brs） 実施例95 cyclo（−DPhe−DAsp−Pro−DVal−Leu−） 融点：＞300℃ IR（KBr,cm-1）:2926,2854,1633,1542,1254,1068 FAB−MS（m/e,（C29H41N5O7＋Ｈ）＋として）:5721 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.60（3H,d,J＝6.3
Hz）,0.70（3H,d,J＝6.4Hz）,0.82（3H,d,J＝6.5Hz）,
0.85（3H,d,J＝6.5Hz）,1.15−1.17（2H,m）,1.20−1.2
5（1H,m）,1.64−1.70（1H,m）,1.73−1.82（1H,m）,1.
84−1.98（1H,m）,2.22−2.28（2H,m）,2.35（1H,dd,J
＝4.0Hz,16.0Hz）,2.63−2.77（1H,m）,2.80（1H,dd,J
＝10.4Hz,16.0Hz）,2.90−3.62（3H,m）,3.88−3.99（1
H,m）,4.14（1H,dd,J＝7.8Hz,10.2Hz）,4.21−4.32（1
H,m）,4.76（1H,d−like,J＝7.0Hz）,4.88−5.06（1H,
m）,7.16−7.24（5H,m）,7.50（1H,d,J＝10.2Hz）,7.76
（1H,d,J＝9.3Hz）,8.77（1H,d,J＝4.9Hz）,8.90（1H,
d,J＝8.1Hz） 実施例96 cyclo（−DTyr−DAsp−Pro−DVal−Leu−） 融点:180−184℃ IR（KBr,cm-1）:3442,2968,1659,1521,1455,1230,830 高分解能FAB−MS（m/e,（C29H41N5O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値588.3033 測定値588.30551 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.65（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.75（3H,d,J＝6.4Hz）,0.82（3H,d,J＝6.6Hz）,
0.85（3H,d,J＝6.6Hz）,0.89−1.07（1H,m）,1.14−1.3
4（2H,m）,1.53−1.82（3H,m）,1.83−1.98（1H,m）,2.
21−2.31（1H,m）,2.34（1H,dd,J＝3.9Hz,16.0Hz）,2.5
5−2.63（1H,m）,2.79（1H,dd,J＝10.4Hz,16.0Hz）,3.0
7−3.18（2H,m）,3.30−3.42（1H,m）,3.92−4.00（1H,
m）,4.11−4.22（2H,m）,4.76（1H,d−like,J＝7.4H
z）,4.80−4.97（1H,m）,6.60（2H,d,J＝8.3Hz）,7.01
（2H,d,J＝8.3Hz）,7.48（1H,d,J＝10.0Hz）,7.73（1H,
d,J＝8.8Hz）,8.77（1H,d,J＝5.1Hz）,8.81（1H,d,J＝
8.6Hz）,9.12（1H,s）,12.31（1H,brs） 実施例97 cyclo（−DNal−DGlu−Ala−DVal−Leu−） 融点:270℃（dec.） IR（KBr,cm-1）:3466,3286,2926,1644,1551,1389 高分解能FAB−MS（m/e,（C32H43N5O7＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値610.3240 測定値610.32371 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.59（3H,d,J＝5.4
Hz）,0.75−0.95（9H,m）,1.13（3H,d,J＝7.1Hz）,1.15
−1.25（3H,m）,1.75−1.85（1H,m）,1.85−2.05（2H,
m）,2.05−2.25（2H,m）,3.09（1H,dd,J＝11.5Hz,14.1H
z）,3.80（1H,dd,J＝2.1Hz,14.1Hz）,4.05−4.15（1H,
m）,4.15（1H,dd,J＝6.8Hz,9.1Hz）,4.29（1H,q,J＝6.5
Hz）,4.40−4.50（2H,m）,7.37（1H,t,J＝7.4Hz）,7.43
（1H,d,J＝7.4Hz）,7.45−7.65（4H,m）,7.78（1H,d,J
＝8.1Hz）,7.93（1H,d,J＝7.9Hz）,8.20（1H,d,J＝8.3H
z）,8.60（1H,d,J＝6.1Hz）,8.75（1H,d,J＝7.6Hz）,8.
98（1H,d,J＝9.1Hz） 実施例98 cyclo（−DTrp−DAsp−trans−Hyp−DCpg−Leu−） 原料化合物として、Fmoc−Leu、Fmoc−DCpg、Fmoc−t
rans−Hyp（OtBu）、Fmoc−DAsp（OtBu）、Fmoc−DTrp
を用いて、実施例６と同様の操作を行うことにより得
た。
融点:173.5−180.0℃ IR（KBr,cm-1）:3310,3064,2962,1662,1536,1446,1287,
1233,1176,744 高分解能FAB−MS（m/e,（C33H44N6O8＋Ｈ）＋とし
て）： 計算値653.3299 測定値653.32671 H−NMR（300MHz,DMSO−d6,δppm）:0.60（3H,d,J＝6.2
Hz）,0.72（3H,d,J＝6.4Hz）,0.95−1.38（5H,m）,1.40
−1.75（7H,m）,1.85−2.03（1H,m）,2.30（1H,dd,J＝
4.2Hz,16.2Hz）,2.35−2.53（1H,m）,2.77（1H,dd,J＝1
1.2Hz,16.2Hz）,2.86（1H,dd,J＝11.9Hz,14.3Hz）,3.07
（1H,dd,J＝4.3Hz,11.1Hz）,3.18（1H,dd,J＝5.5Hz,11.
1Hz）,3.34（1H,dd,J＝2.8Hz,14.3Hz）,3.90−4.00（1
H,m）,4.14−4.32（2H,m）,4.16（1H,t,J＝10.1Hz）,4.
81（1H,dd,J＝2.5Hz,8.1Hz）,4.90−5.07（2H,m）,6.95
（1H,t,J＝7.5Hz）,7.04（1H,t,J＝7.5Hz）,7.13（1H,
d,J＝1.5Hz）,7.31（1H,d,J＝7.5Hz）,7.37（1H,d,J＝
7.5Hz）,7.51（1H,d,J＝7.5Hz）,7.80（1H,d,J＝9.3H
z）,8.67−8.85（2H,m）,10.79（1H,d,J＝1.5Hz） 実施例99 点滴用輸液の製造 実施例59で得たcyclo（−DTrp−DAsp（ONa）−Pro−D
Val−Leu−）1gを５％ブドウ糖輸液500mlに溶解し、ミ
リポアフィルター（孔径0.22μｍ）で濾過減菌した後、
無菌的に輸液瓶に入れて点滴用輸液を調製した。
実施例100 静脈注射剤の製造 実施例59で得たcyclo（−DTrp−DAsp（ONa）−Pro−D
Val−Leu−）1gを生理食塩水100mlに溶解し、ミリポア
フィルター（孔径0.22μｍ）で無菌的に濾過し、注射剤
とした。
実施例101 錠剤の製造 cyclo（−DTrp−DAsp（ONa）−Pro−DVal−Leu−）７部 ヒドロキシプロピルセルロース 10.9部 コーンスターチ １部 ステアリン酸マグネシウム 0.1部 ヒドロキシプロピルセルロース１部を含む60％エタノ
ール水溶液５部を調製し、実施例59で得たcyclo（−DTr
p−DAsp（ONa）−Pro−DVal−Leu−）７部、ラクトース
10.9部及びコーンスターチ１部を練合した後、減圧下で
乾燥し、得られた乾燥物にステアリン酸マグネシウム0.
1部を加えて混合し、常法により製錠した。
発明の効果 本発明の環状ペンタペプチド化合物は、内在性の生理
活性ペプチドであるエンドセリンに対して強い拮抗作用
を有することから、エンドセリンが関与する血管及び気
管筋収縮作用に拮抗する薬剤として、ひいてはヒトの高
血圧症、気管支喘息、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、
脳梗塞及び脳血管攣縮の治療薬として有用である。ま
た、エンドトキシンショック、エンドトキシン起因の多
臓器不全若しくは播種性血管内凝固更にシクロスポリン
誘発の腎障害及び高血圧等の治療薬としても有用であ
る。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例No.12の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のブタ摘出冠状動脈標本におけるエンドセリン収
縮に対する作用を示す。 第２図は実施例No.15の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のブタ摘出冠状動脈標本におけるエンドセリン収
縮に対する作用を示す。 第３図は実施例No.3の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のブタ摘出冠状動脈標本におけるエンドセリン収
縮に対する作用を示す。 第４図は実施例No.15の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のモルモット摘出気管筋標本におけるエンドセリ
ン収縮に対する作用を示す。 第５図は実施例No.3の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のモルモット摘出気管筋標本におけるエンドセリ
ン収縮に対する作用を示す。 第６図は実施例No.3の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のラット摘出心臓におけるエンドセリンの潅流圧
上昇作用に対する効果を示す。 第７図は実施例No.3の化合物（○）及び薬物非存在下
（●）のブタ摘出脳底血管標本におけるエンドセリン収
縮に対する作用を示す。 第８図は実施例No.15の化合物投与群（○）及び薬物非
投与群（●）のエンドトキシン誘発体温下降に対する作
用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/08 Ｃ０７Ｋ 1/10 15/00 5/10 Ｃ０７Ｋ 1/10 Ａ６１Ｋ 37/02 5/10 37/64 (72)発明者 長瀬 敏雄 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬 有製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 間瀬 俊明 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬 有製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 藤田 かがり 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬 有製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 錦辺 優 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬 有製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 伊原 正樹 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬 有製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 矢野 光夫 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬 有製薬株式会社中央研究所内 審査官 冨永 みどり (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 cyclo（−X1−X2−X3−X4−X5−） ［Ｉ］ ［式中、Xn（ｎ＝１〜５）はそれぞれアミノ酸残基を示
    し、X1はDphe、DTyr、DTha、DTza、DNal、DBta、DTrp、
    DTrp（Ｏ）、DTrp（CHO）又はDTrp（（CH2）mCOR1）
    （式中、ｍは０〜６を示し、R1は水酸基、C1〜C6アルコ
    キシ基、アミノ基又はC1〜C6モノアルキルアミノ基を示
    す。但し、ｍ＝０のときR1は水酸基ではない）を示し、
    X2はDAsp、DGlu又はDCys（O3H）を示し、X3はPro、Hy
    p、Pip、Thz、βAla又はα−アミノ基上の水素原子が、
    イミダゾリル基、カルボキシ基、スルホ基、水酸基から
    なる群より選ばれる任意の基を有していてもよいC1〜C6
    アルキル基若しくはC3〜C7シクロアルキル基で置換され
    ていてもよい、Gly、Ala、αAba、Aib、Val、Nva、Le
    u、Ile、aIle、Nle、Met、Met（Ｏ）、Met（O2）、Ph
    e、Tza、Tha、Tyr、Trp、His、Arg、Lys、Lys（CHO）、
    Orn、Orn（CHO）、Asn、Gln、Asp、Glu、Cys（O3H）、C
    ys、Ser若しくはThrを示し、X4はDAla、DThr、ＤαAb
    a、DVal、DNva、DLeu、DIle、DaIle、DNle、DtertLeu、
    DCpg、DChg、DDpg、DPen、Aib、Ac3c、Ac4c、Ac5c、Ac6
    c、Ac7c又はα位の水素原子がC1〜C3アルキル基で置換
    されていてもよいDPhg、DThg、DFug、DTzg若しくはDItg
    を示し、X5はPro、Pip、Thz又はα−アミノ基上の水素
    原子がC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい、Hi
    s、Ala、αAba、Val、Nva、Leu、Ile、aIle、Nle、Me
    t、C3al、C4al、C5al若しくはC6alを示す］で表される
    環状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】一般式 ［式中、Ｙは式：−NR（式中、Ｒは水素原子、又はイミ
    ダゾリル基、カルボキシ基、スルホ基、水酸基からなる
    群より選ばれる任意の基を有していてもよいC1〜C6アル
    キル基若しくはC3〜C7シクロアルキル基、又はＹの一部
    と結合してＮ末端のPro、Hyp、Pip若しくはThzを形成す
    る基を示す）で表される基及び式：−COで表される基と
    一緒になって、第１請求項記載の一般式［Ｉ］で表され
    る環状ペンタペプチドに対応するアミノ酸配列の線状ペ
    ンタペプチド残基を形成し得る基であって、必要に応じ
    てアミノ酸側鎖官能基が保護されていてもよい２価の基
    を示し、Ｑは脱離基を示す］で表される線状ペンタペプ
    チド又はその塩を環化して、保護されていてもよい環状
    ペンタペプチドを得、この環状ペンタペプチドに対して
    必要に応じて、１）側鎖保護基の除去、２）トリプトフ
    ァンのインドール環１位のホルミル化、アルコキシカル
    ボニル化又はアルコキシカルボニルアルキル化、３）ト
    リプトファンのインドール環１位置換基中アルコキシカ
    ルボニル基のカルボキシ基又はカルバモイル基への変
    換、４）リジン又はオルニチンの側鎖アミノ基のホルミ
    ル化、５）メチオニンのメチオニン スルホキシド又は
    メチオニン スルホンへの酸化、のうちいずれか１つ以
    上の反応を行い、更に場合により、その製薬上許容され
    る塩への変換を行うことからなる、第１請求項記載の環
    状ペンタペプチド化合物の製造法。
  3. 【請求項３】第１請求項記載の一般式［Ｉ］で表される
    環状ペンタペプチド又はその製薬上許容される塩を含有
    することを特徴とする高血圧、急性腎不全、心筋梗塞、
    狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、気管支喘息、エンドトキ
    シンショック、エンドトキシンを起因とする多臓器不全
    や播種性血管内凝固及び／又はシクロスポリン誘発の腎
    障害や高血圧の治療薬。
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