JPH06501950A

JPH06501950A - 環状ペプチド、その調製法およびその薬理組成物としての使用

Info

Publication number: JPH06501950A
Application number: JP3516845A
Authority: JP
Inventors: シュノレンベルク　ゲルト; パルク　ライナー; ハインリクス　シュテファン
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 1990-10-11
Filing date: 1991-10-10
Publication date: 1994-03-03
Also published as: SK32693A3; PL168456B1; HU9301054D0; EP0552238A1; HUT63859A; IE913582A1; KR930702395A; CA2089747A1; FI931499A0; CZ61893A3; WO1992006998A1; FI931499A; AU8736691A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】環状ペプチド、その調製法およびその薬理組成物としての使用本発明は、天然および合成アミノ酸残基で構成される新規な環状ペプチド、その製法並びにその薬理組成物としての使用に関する。該ペプチドはＡＮＰ−アゴニストである。

これら新規な環状ペプチドは所謂「心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）Ｊまたは「心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）　Ｊの部分配列、不連続に結合した部分配列、変性部分配列およびその類似体である。

ＡＮＰは、主として心臓心房の筋肉細胞内で合成され、プロホルモンとしてそこに蓄積され、かつ高められた壁圧という機械的刺激により放出される。これは血管緊張低下、血圧降下、利尿および塩分排泄作用を有し、糸球体濾過作用を増進し、血漿体積を減じ、かつヘマトクリットを高め、血漿レニン活性および血漿アルドステロン濃度を低下させ、また腸管の平滑筋に鎮痙作用を及ぼし、かつブロンコリティック（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）である。この活性は特定のレセプタにより媒介される。

本明細書および請求の範囲で使用する略号は、生化学命名法に関するＩＵＰＡｃ −ＩＵＢノヨイントコミッノヨン（Ｉｂ’ＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏ［１ｉｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｊｕｒｅ：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　ＢｉｏｃｈｅｆｆＬ、　１９８４．ユ３ｇ、　ｐｐ、　９− ３７）の推奨に従う。幾つかの他の略号は完全に与えられている。その幾つかを以下に記載する。

Ａｕｎｄ　ω−アミノウンデカン酸４ｂｕｔ　γ−アミノ酪酸ＡＯｃ　ω−アミノオクタン酸久ｐｅｎ　δ−アミノベンクン酸八へａ　ε−アミノカプロン酸Ａｉｔ＋　α−アミノイソ酪酸ＡＳｐ　アスパラギン酸Ａｚｔ　−Ｎ　−ＣＤ− Ｂｕｍ　ｔ−ブチルオキシメチルＢｏｃ　ｔ−ブチルオキシカルボニルＢｔｕ　３−アミノ−１−カルボキンメチル−ピロリジン−２−オンＣｈａ　シクロへキシルアラニンＣ１ｅ　シクロロインンＣ１ｇ　３−アミノ−１−カルボキシメチル−へキサヒドロアセビＤａｐ　２．３−Ｌ−ジアミノプロピオン酸ＤＭＦ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＰＰＡ　ンフェニルホスホリルアジドＤＣＣシンクロへキシルカルボジイミドＤＩＣジイソプロピルカルボンイミドＨＯＢ　！　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅｎＯＣメンチルオキシ力ルボニルＭｔｒ　４−メトキン−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルＮａｌ　ｌ −ナフチルアラニンＮｌｅ　ＣＨ＋　（ＣＨ−）！−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨＯｒｎ　オルニチンＰｍｃ　ペンタメチルクロマンスルホニルＳｅｒ　セリンＴｈｅ　３−アミノ−７−カルボキシ−テトラヒドロ−イソキノリ用語「アミノ酸」とは、（以下の文脈において特に述べない限り）天然並びに合成アミノ酸両者を意味し、かつＤ−形およびし形両者を包含するものとする。更に、用語「α −アミノ酸」はα、α−ノ置換アミノ酸をも包含する。

アミノ酸か接頭詞なしに与えられた場合（例えば、０ｒｎ）、これは該アミノ酸のし一形を意味するものとする。Ｄ−形は明確に記載する（例えば、Ｄ−Ｏｒｎ　）。

本発明はＡＮＰ−アゴニスト活性をもつ、以下の一般式■で示される環状ペプチドおよび製薬上許容されるその塩に関する。

ｒＡｎ−Ｂｏ−０°−０°４°−１°−６°−０°−１″−シ　（１）ここで、成分Ｂｎ−Ｋｎの配列はｈＡＮＰのアミノ酸群の以下のような配列　Ａｒｇ（２７）−Ｐｈｅ（８）−Ｇｌｙ（９）−Ｇｌｙ（１０）−Ａｒｇ（ＩＩ　）−！１ｅｔ（１２）−Ａｓｐ（１３）−Ａｒｇ（１４）−１１ｅ（１５）ある■■■■ 空間−構造的または機能的等個物を表し、また、噛は数基Ｂｎを数基Ｋｎに連結し、かつ該環状ペプチドがＡＮＰ−レセプタに結合するように該分子全体の空間的構造に影響を及ぼすスペーサ基である。

該スペーサ基Ａｎは該成分Ｂｎに隣接する部分に芳香族または指環式基を含む環状ペプチドが好ましい。

該アミノ酸基の大部分はＤ−またはＬ−形であり得る。成分Ｂｎ、　Ｃｎ、　Ｅｎ、　Ｆｎ、　Ｇｎ、ｈ、Ｉｎおよび翻またはその大部分がＬ−形である環状ペプチドが好ましい。

該スペーサ基Ａｎは該成分Ｂｎおよび翻のα−Ｃ原子を５〜１５人の間隔に保つ。（水溶液中での２Ｄ−ＮＭＲ測定に基く立体配座は、分子運動学的シミュレーションに対する限界的条件の結果として得られる。）ＭはＡＮＰ−レセプタには結合しないが、該レセプタの結合能に影響を及ぼし、結果として一般式Ｉの環状ペプチドの薬理作用に影響を与える。

ｒＡＮＰのアミノ酸基の空間−構造的または機能的等価物」なる用語は、一般式Ｉの該環状ペプチドと一−レセプタとの結合を生ずる（Ｄ−およびし画形での）アミノ酸基またはペプチド鋳型を意味する。これまでの研究は、例えば該配列（Ｂｎ〜Ｋｎ）−＾ｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ −Ａｒｇ−１１ｅが極めて良好なレセプタ結合価および薬理効果を与えることを示した。該配列の個々の成分は同様な空間構造および／または機能をもつ基により置換でき、かくして該環状ペプチドのレセプタ結合能は多少とも影響を受け、かつ多くの場合において該薬理効果の特徴は既知のＡＮＰ−アゴニスト活性の範囲内で変えることができる。かくして、数個々の成分を変えることにより、薬理効果の特徴、その程度および持続期間を変えることができる。該成分Ｂｎ−Ｋｎの１種以上を変えた場合、その薬理特性における全体としての変化は、現在の知見に従えば、該変化の組み合わせにより個々の対りする変動として得られる。以下のリストは、構造上類似する例により、一般式Ｉの環状ペプチド化合物の成分の配列とレセプタ結合能との間の相関を示す。（このテストは以下のｒＡＮＰ− レセプタへの結合」と題する項において記載する）。

アステリスク（ネ）で示した化合物は上記のＡＮＰ−レセプタ結合テストにおいて、５ＸＩＯ−”モル未満のＩＣ３゜値を有し、その他の化合物はより低いアフィニティーを有する。

Ａ°゛「βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１°］Ｂ　−１口βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ　−ｊＣ口βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［１ｅ−Ａｓｐ−Ｄ−、Ａｒｇ−１１ｅ　］■−ｊＤ　”　２−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ −Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−１Ｅ　Ｈ−Ｄａｐ−、Ａｒｇ−Ｃｈａ−叶Ａｌａ− Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ７６°’　′３ＡＩ″−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＡＩ″−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１°−Ａｓｐ−Ａｒｇ −ＩＩ°］「Ｈ″賢βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ　−。

Ｉ　ｒ、βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−叶＾１ａ−Ｇｌｙ−，Ａｒｇ −１１ｅ−Ａｓｐ−Ｄ”Ａｒｇ−１１ｅ　−。

Ｋ　”　ｒＢＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｔ°］Ｌ　ｒ、βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−＾ｓｐ−Ａｒｇ−１ｉｅ　”＋前述の如く、用語「アミノ酸」は天然並びに合成アミノ酸両者を包含する。待に述べない限り、合成アミノ酸は有利にはその分子量またはその側鎖の長さに関して天然のアミノ酸と同等である。

該環状ペプチドの塩の例は、特に生理的に許容される有機または無機酸、例え１ｆＨｃｌ　、ＨＢｒ　、　ＨｔＳＯ４，ＨｉＰＯ４、？レイン酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸または酢酸との塩を包含する。

本発明の新規ペプチドのキラル中心はＲ−１Ｓ−またはＲ，Ｓ−配座であり得る。

成分Ｂｎ、　ＦｎおよびＩｎはＡＮＰまたはその空間−構造的および機能的等価物のＡｒｇ（２７）　、　Ａｒｇ（ＩＩ）またはＡｒｇ（１４）に対応する。Ｂｎ、　ＦｎおよびＩｎはそれぞｎ独立に、２個の塩基性側鎖または、好ましくは１個の塩基性側鎖を有するα−アミノ酸残基を表す。ここで、塩基性側鎖とは好ましくは１〜４個（好ましくは１または２個）の塩基性基を含むアルキル−またはシクロアルキル−側鎖であるど理解すべきである。適当な塩基性基は、例えば −ＮＨ−１二聞、−ＩＪＨ２、−鼎−Ｃ（Ｎ’）ｌ）−ＮＨ２および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨｔである。好ましくは、該関連する側鎖の塩基性基の少な（とも１個は２座配位の塩基性基である。更に、側鎖はその第一の塩基性基が該α−アミノ酸のδ−炭素原子にあるいは該ペプチドの骨格から除去される炭素原子に結合していることが好ましい。好ましい例は１〜６、特に３または４個の炭素原子を有するアルキル側鎖および式ニー（ＣＨ２）、　−［ＣＡ］−（ＣＨＩ）　、−（ここで、Ｘおよびｙはそｎぞれ独立に０、ｌまたは２を表し、また［ＣＡ］はＣ５ −５−シクロアルキル基を表す）で示される基である。好ましいものは末端に該塩基性基を有する側鎖である。

上記の如く、該成分ＣｎはＡＮＰまたはその構造的並びに機能的等価物のＰｈｅ（８）に対応する。Ｃｎは２個の親油性側鎖または好ましくは１個の親油性側鎖を有するα−アミノ酸残基であり得る。ここで、用語親油性側鎖とはＣ１−ｖ− アルキル（好ましくはＣ＋−ａ−アルキル、より好ましくはＣビアルキル）側鎖であると理解すべきである。このアルキル側鎖は１または２個のオキシ−基（− ０−）　、千オー基（−３−）または−Ｃ（０）Ｏ−基を含むことができる。このアルキル側鎖は１または２個のラジカルを有する。これらのラジカルは、それぞれ独立に、脂環式または芳香族ラジカルである。該指環式ラジカル（好ましくはシクロアルキルラジカルである）は３〜１０、好ましくは４〜７個の炭素原子を含む。該芳香族ラジカルは、好ましくはフェニル、ナフチル、置換フェニル（例えば、ＮＯｔ　、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−１−アルキルオキシまたはＣ＋−＜−アルコキシにより置換されたフェニル基）または５−または６−員の、場合によりベンゾ環で縮合された芳香族複素環（ここで、２種の成分がＮであるか、■成分がＮでかつ他の成分がＯまたはＳであるか、一方の成分がＮ、Ｓまたは０でありかつ他方の成分がＣである）、好ましくはチェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリノル、ピラジニル、ピリミンニル、ピリダジニル、インドリル、イソキノリル、キノリル、クロマニル、チアゾリル、オキサシリルおよびモルホリニルである。

上記の如く、成分ＤｎおよびＥｎはＡＮＰまたはその空間構造的並びに機能的等偽物のＧｌｙ（９）またはＧＩＹ（１０）に対応する。

Ｄｎおよびｈは、それぞれ独立に、Ｇｌｙまたは天然アミノ酸（Ｇｌｙ）の空間構造に類似するα−アミノ酸ラジカルを表し、あるいはＤｎおよびｈは一緒にω −アミノ酸ラジカル−ＮＨ（ＣＨｔ）ｔ−ｔ、−ＣＯ−またはペプチドの鋳型を表す。位置Ｄｎおよｎｎに適した基は、しばしばコーおよびファスマン（Ｃｈｏｕ　ａｎｄ　Ｆａｓｍａｎ）、　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ、　＋９７９．２６．　ｐｐ、　３６７−３８３の統計的解析に従ってβ−ターン配座に見出されるアミノ酸ランカルであることが好ましい。例えば、特に位置ｉ＋１および１＋２に高い頻度で出現するアミノ酸、より具体的には頻度００６以上（上記刊行物の表１参照）のアミノ酸を挙げることができる。

適当なペプチド鋳型はβ−ターン類似配座をもつものである。

上記の如く、成分釦およ′ＣＦＫｎはＡＮＰまたはその空間構造的並びに機能的等価物のＭｅｔ（１２）または１ｉｅ（１５）に対応する。Ｇｎおよびｈは、それぞれ独立に、それぞれ２個の親油性側鎖または好ましくは１個の親油性側鎖を有するα−アミノ酸ラジカルを表す。これらの位置において、好ましくは親油性側鎖とはＣｌ−１゜−アルキル、好ましくはＣｌ−６−アルキル側鎖、より好ましくは少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル側鎖であると理解すべきである。このアルキル側鎖は、付随的に１〜２個のすキシ基（−０−）またはチオ基（−３−）をもつことができる（例えば、メチオニン）。この側鎖は、また１〜２個のアルキル基を含むことかできる。

上記めなａく、該成分ＨｒｌはハＰまたはその空間構造的並びに機能的等価物のＡｓｐ（１３）に対応する。この成分はスペーサとして機能する。Ｈｎはα−アミノ酸残基、即ちＧＩＹまたは側鎖に官能基を含まないラジカルもしくは−ＣＯＯＨおよび／または−ＣＯＮＨ，を含むものであり得る。該側鎖は、好ましくはＣ，−、−（好ましくはＣＩ−ｓ）アルキル側鎖であり、これはまたフェニルおよび／またはＨＯＯＣ（ＣＨ，）、−じまたはＨ７Ｎ−ＣＯ（ＣＨｔ）、−じをもつことができる。

上記の如く、該成分Ａｎはスペーサ基である。この成分は以下に示すものであり得る。

ａ）基−ＡＩ−Ａｌ−Ａ！− ｂ）基　−Ａ、−Ａ、−またはＣ）以下の式ＩＩＩ −Ｎ）Ｉ−（Ｃ１（２）　、　−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−（ＩＩＩ）で示されるアミノ酸残基。

Ａ１はＧｌｙまたは２個の側鎖もしくは好ましくは１個の側鎖をもっα−アミノ酸を表すことができる。これらの側鎖は官能基をもたないっ側鎖として好ましいものは分枝または非分枝の０１−６−アルキル基である。

Ａ、は共有結合または以下の式ＩＩ −ＮＨ−（ＣＨｔ）　、　−ＣＯ−（ＩＩ）（ここで、ｎは１〜１１、好ましくは１〜６の整数を表す）で示されるω−アミノ酸残基である。

Ａ、は２個の親油性側鎖、好ましくは１個の親油性側鎖をもっα−アミノ酸残基を表すことができる。この位置において、Ｃ１−７−アルキル側鎖（好ましくは、０１＝４−および特にＣ４−アルキノ４り鎖）は親油性側鎖として示される。

これらのアルキル側鎖は１または２個のオキシ基（−０−）　、チオ基（−３− ）または−Ｃ（０）０−を含むことができる。これらの側鎖は１または２個の基を存する。これらの基は、好ましくは脂環式または芳香族基である。指環式基（好ましくはシクロアルキル基）は３〜ＩＯ１好ましくは４〜７個の炭素原子を含む。該芳香族基は、好ましくはフェニル、ナフチルまたは置換（例えば、ＮＯ７、ヒドロキシ、Ｃ５−４−アルコキン、フェニル−Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ３−４−アルコキシにより置換された）フェニル基または５−または６−員の、場合によりベンゾ環で縮合された芳香族複素環にこで、２種の成分がＮであるか、ｌ成分がＮでかつ他の成分がＯまたはＳであるが、一方の成分がＮ、ＳまたはＯでありかつ他方の成分がＣである）、好ましくはチェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダンニル、インドリル、イソキノリル、キノリル、クロマニル、チアゾリル、オキサシリルおよびモルホリニルである。

Ａ４はペプチド鋳型または以下の式ＩＩ・−柑−（ＣＨ２）　、　−ＣＯ−（ＩＩ）にこで、ｎは１−１１、好ましくは１〜６の整数を表す）で示されるω−アミノ酸残基である。

該用語「ペプチド鋳型（ｐｅｐｔｉｄｅ　ｔｅｍｐｌａｔｅ）」　とはＣ１ｇ　、　Ｂｔｕ　、　ＴｈｅおよＴＪ’ＴｒＣなとの基を包含する。

Ａ、は共有結合、または２個の親油性側鎖好ましくは１個の親油性側鎖をもつα −アミノ酸残基を表すことができる。この位置において、Ｃｌ−７−アルキル側鎖（好ましくはＣ１−じおよび特にＣＩ−アルキル側鎖）が親油性側鎖として示される。

これらのアルキル側鎖は１または２個のすキシ基（−０−）　、チオ基（−３− ）または−Ｃ（０）０−を含むことができる。これらの側鎖は１または２個の基を有する。これらの基は、好ましくは脂環式または芳香族基である。脂環式基（好ましくはシクロアルキル基）は３〜ＩＯ１好ましくは４〜７個の炭素原子を含む。該芳香族基は、好ましくはフェニル、ナフチルまたは置換（例えば、ＮＯ７、ヒドロキシ、ＣＩ−＋−アルコキノ、フェニル−Ｃ３−６−アルコキンまたはＣ１−４−アルコキンにより置換さｎた）フェニル基または５−または６−員の、場合によりベンゾ環で縮合された芳香族複素環（ここで、２種の成分がＮであるか、ｌ成分がＮでかつ他の成分が○またはＳであるか、一方の成分がＮ、　Ｓまたは０でありかつ他方の成分がＣである）、好ましくはチェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル−インドリル、イソキノリル、キノリル、クコマニル、チアゾリル、オキサシリルおよびモルホリニルである。

Ａｎはまた以下の式ｌ１ｌ −ＮＨ−（ＣＨｔ）　、　−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−（ＩＩＩ）にこで、ｍは１〜１１の整数であり、またＲは［、ＯＸ、　ＳＬ　ＵＹ　、　−Ｎ）ｌ（Ｈ）−Ｃ（０）−ＣＨ２−Ｘ’　、　−’１（Ｈ）−Ｃ（０）−ＣＨ，−０−Ｘ’　、　− Ｎ（Ｈ）−Ｃ（０）−ＸＩ　、　−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（０）−ＣＨ＝bＨ−Ｘ’　または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（０）−０−ＣＨｔ−Ｘ’を表す）で示されるアミノ酸残基を表すことができる。

ここで、Ｘは水素原子、置換または未置換のベンゾイル基、置換または未置換の７グロへキシルオキシカルボニル基、未置換または置換ベンシルオキシカルボニル基、２−３−または４−ピリジルメチルオキシカルボニル基またはトシル基を表し、）゛はｃニー１＋−アルキルまたはアリール−（ＣＩ−ｔ−アルキル）基をあられし、またＸｌは（α）フェニル、（β）モノ−、ノーまたはトリー置換フェニル（置換基　／）ロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基）、　（γ）ナフチル、　（δ）ベンゾｊｂｌフェニル、　ぐε）ビリノルまたは（η ）ピラ／ニル基である。

好ましいものは上記式ｌ１ｌ（ここで、ｍは１．２．３または４であり、Ｒは冠、ＮＸＹ　、−ＮＨ（Ｈ）−Ｃ（０）−ＣＨ，−Ｘ’、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（０）− ＣＨ，−０−Ｘ’　、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（０）−Ｘ’　、　−ＮiＨ）−Ｃ（０）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ’まタハ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（０）−〇−ＣＨｚ−Ｘ’を表す）で示される７ミ／酸残基テする。

上記一般式で示される好ましい環状ペプチドは以下の様なものである。

Ｂｎ、　ＦｎおよびＩｎが、それぞれ独立にＡｒｇ、　Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ、　Ｄ−Ｌｙｓ　、０ｒｎ−Ｄ−Ｏｒｎ、Ｈｏｍｏ−Ａｒｇ、　Ｄ−Ｈｏｍｏ− Ａｒｇ、　Ｄａｐ、叶Ｄａｐまたは４−アミノ−Ｐｈｅであり、好ましくはＡｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｄ−ＬｙｓまたはＯｒｎであり、ＣｎがＰｈｅ　＝　Ｄ−Ｐｈｅ　、　４−Ｎｏｔ−Ｐｈｅ　、　Ｃｈａ　、　Ｄ−Ｃｈａ　、　５ｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−３ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　j、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚ　ｌ　）、Ｎａｌ　、叶Ｎａｌ　、　Ｔｈｉ　、　Ｄ−Ｔｈｉ　、Ａｓｐ（Ｂｚｌ）AＤ−、Ａｓｐ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ　、　Ｄ−Ｈｉｓ　、　Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）またはＤ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ　）であり、好ましくはＰｈｅ、　Ｃｈａ、Ｔｙｒ　、　Ｎａｌ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）または（４−ＮＯ，）−Ｐｈｅであり、Ｄｎおよびｈがそれぞれ独立に、Ａｌａ　、　Ｇｌｙ　、　Ｐｒｏ　、　Ｓｅｒ　、　Ａｓｎ　、　Ｌｙｓ　、　ＡｓｐまたはＴｈｒもしくはその〇−形であり、Ｄｎは好ましくはＤ −Ａｌａ　、　Ｇｌｙ　、　Ｐｒｏ　、　Ｄ−Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＤ−３ｅｒであり、Ｅｎは好ましくはＧｌｙ　、　、ＡｓｐまたはＡｓｎであり、あるいはＤｎおよＩＦＥｎは一緒に式　−■−（ＣＨｔ）ｔ−ｓ−ＣＤ−で示されるω− アミノ酸残基またはペプチド鋳型、好ましくはＢｔｕ　、　Ｃｌｇ　、　ＴｈｃまたはＴｒｃもしくはそのＤ−形、特にＤ−Ｂｔｕを表し、Ｇｎおよび翻がそれぞれ独立に、Ｉｌｅ　、　Ｄ−１１ｅ　、　Ｍｅｔ　、　Ｄ −Ｍｅｔ　、　Ｎｌｅ　、　Ｄ−Ｎｌｅ、Ｌｅｕ　、　Ｄ−Ｌｅｕ　、　ＶａｌまたはＤ−Ｖａｌであり、好ましくはｌｉｅ　、　Ｍｅｔ　、　ＮｌｅまたはＬｅｕであり、かつＨｎがＨｏｏＣ−（ＣＨ，）、、−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＤ−１そのＤ−形、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ｄ−Ａｌａ　、　Ａｓｎ　、　Ｄ−Ａｓ氏A ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、好ましくはＡｓｐ　−ＧｌｕまたはＧｌｙであり、ａ）　Ａｎは基　−Ａ＋−１ｈ−Ａｉ−（ここで、Ａ、はＡｌａ　、　Ｇｌｙ　、　Ｐｈｅ　、　Ｖａｌ　、　ｌｌｅ　、　Ｌｅｕ、Ｎｌｅまたはその旧形であり、好ましくはＧｌｙ　、　ＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり、Ａ、は上で定義した一般式ＩＩ（但し、ｎは２．３または５である）で示されるω−アミノ酸残基であり、かツＡ、はＰｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　、４−ＮＯ，−Ｐｈｅ　、Ｃｈａ　、　Ｄ−Ｃｈａ　、　５ｅｒ（Ｂｚｌ　）、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ　）、Ｔｙｒ　、　Ｄ−Ｔｙｒ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）、Ｎａｌ　、　Ｄ−Ｎａ１．　Ｔｈｉ@、　Ｄ−Ｔｈｉ、ＡｓｐｆＢｚｌ）、Ｄ−Ａｓｐ（Ｂｚｌ　）、ＨｉｓまたはＤ−Ｈｉｓであり、好ましくはＰｈｅ　、　Ｔｙｒ　、Ｃｈａ、Ｎａｌまたは（４−ＮＯｔ　）−Ｐｈｅである）、またはｂ）基　−Ａ、−Ａｓ−（ここで、Ａ４は一般式ＩＩ（但し、ｎは２．３または５である）で示されるω−アミノ酸残基であり、かッＡ、はＰｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　、　４−Ｎｏ、−Ｐｈｅ　、　Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｈａ　、　５ｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−３ｅｔ（Ｂｚｌ　）、Ｔｙｒ　、　Ｄ−Ｔｙｒ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚ　ｌ　j、Ｎａｌ、Ｄ−Ｎａｌ　、　Ｔｈｉ　、　Ｄ−Ｔｈｉ　、　Ａｓｐ（Ｂｚｌ）、Ｄ−Ａｓｐ（Ｂｚｌ　）、Ｈｉｓ　、　Ｄ−Ｈｉｓ　、　Ｇｌｕ（Ｂｚ戟jまたはＤ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ　）であり、好ましくはＰｈｅ　、　Ｔｙｒ　、　Ｃｈａ　、　Ｎａｌまたは（４−Ｎｏｔ　）−Ｐｈｅである）、あるいはＣ）式Ｉ１１で示されるアミノ酸残基、但しｍはｌ、２．３または４であり、Ｒは請求の範囲第８項に定義した通りであり、またＸは水素原子、未置換または塩素原子、メトキンまたはＣｌ−１−アルキル基で置換されたベンゾイル基、シクロへキシルオキシまたはメンチルオキシカルボニル基、未置換またはメトキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノ基で置換されたペンジルオキシヵルボニル基、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−または４−トリフルオロメチルベンジルカルボニル基、または４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル、４ −ニトロベンジルオキシカルボニル基または２−または４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル基であり、ＹはＣｌ−１４−アルキルまたは（ＣＩ− ＋−アルキル）フェニル基、好ましくはベンジルまたはフェニルエチル基を表し、またＸｌはフェニル、モノ−またはノー置換フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、３−ベンゾ［ｂｌチェニルまたは２−ナフチル基である。

また、特に好ましい環状ペプチドは以下の様なものである。

即ち、Ａｎは基　−ＡＩ−ＡＴ−Ａ４−　（ここで、Ａ、はｃｒｙであり、Ａ、はＡｃａ　、β−Ａｌａ、　Ａｐｅｎ、　Ａｂｕｔ、　Ｇｌｙまたは共有結合であり、かつＡ、はＰｈｅ　、　Ｐｈｅ　（４−Ｎｏ、）　、ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ）である）であり、またはＡｎは基　−Ａｌ−Ａｓ−であり、ここでＡ４はβ−Ａｌａ、　Ａｃａ　、　Ｔｈｅ　、Ａｕｎｄ　、　ＢｔｕまたはＤ−Ｂｔｕであり、かツＡ、は共有結合、Ｐｈｅ　５Ｄ−Ｐｈｅ　、　Ｐｈｅ　（４− ＮＯ２）　、　Ｔｙｒ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）またはＣｈａであり、あるいはＡｎは式ｌ１ｌ −Ｎ）Ｉ−（ＣＨ２）　ＩＩ　−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−（ＩＩＩ）（ここで、ｍは１または４であり、がっＲは基−ＮＨＸ（ここで、ＸはＨ，Ｚ、　Ｂｚ、Ｍｅｎｏｃ　、（４−ＮＯ２）ＺまたはＴｏｓである）を表す）で示されるアミノ酸残基であり、ＭはＸ”−Ｌｙｓ−（ここで、Ｘ″は以下の基で示される基の一種を表す特に述べてお（べき環状ペプチドおよびその塩は、一般式Ｉで示されるものであり、ここでＡ、はＡｕｎｄ、　、Ａｃａ　、β−八へａ−Ａｐｅｎ、Ａｂｕｔ、　Ｇｌｙまたは共有結合であり、Ａ、はＰｈｅ　、　Ｐｈｅ（４−Ｎｏｖ）、Ｃｈａ　、　ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ’）であり、ＢｎはＡｒｇであり、ＣｎはＰｈｅ　、　Ｃｈａ　、　ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ）であり、ＤｎはＤ−Ａｌａ　、　ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、Ｅｎｆ：！Ｇｌｙであるか、またはＤｎとＥｎとが一緒にβ−Ａｌａ、　Ａｂｕｔ、　、Ａｏｃ　、　Ｌ−Ｃ１ｇ　、　Ｌ−ＢｔｕまたはＤ−Ｂｔｕを表し、ＦｎはＡｒｇまたはＬｙｓであり、Ｇｎはｌｌｅ　、　Ｍｅｔ　、　ＡｉｂまたはＮｌｅであり、ＨｎはＡｓｐまたはＡｉｂであり、ＩｎはＡｒｇであり、ｈはｌｌｅであり、かつＡ１はＧＩＹである。

特に好ま（バは環状ペプチドおよびその塩は以下に述べるものである。即ち、へ、は式　−■−（ＣＨｔ）ｔ−ｔ−ＣＯ−で示されるω−アミノ酸残基であり、Ａ、はＰｈｅ　、　Ｔｙｒ　、　Ｃｈａ　、　Ｎａｌまたは４−ＮＯｔ−Ｐｈｅであり、Ｂｎ、　ＦｎおよびＩｎは、それぞれ独立にＡｒｇ　、　Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　、ＯｒｎまたはＣｔｒであり、Ｃｎはｐｈｅ　、　Ｃｈａ　、　Ｔｙｒ　、　ＮａｌまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ）であり、ＤｎはＤ−Ａｌａ　、　［ｌ＋ｌｙ　、　ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、ＥｎはＧｌｙまたはＡｌａであるか、または０口とＥｎとが一緒にＤ−Ｂｔｕを表し、Ｇｎおよびｈは、それぞれ独立にｌｌｅ　、　Ｍｅｔ　、　ＮｌｅまたはＬｅｕであり、ＨｎはＡｓｐ　、　ＧｌｕまたはＧｌｙであり、およびＡ１はＧＩＹ　、　ＡｌａまたはＤ−Ａｌａである。

特に、以下に述べるものである。即ち、Ａ、はβ−Ａｌａ、　ＡｐｅｎまたはＡｂｕ　ｔであり、Ａ、はＰｈｅ　、　Ｔｙｒ　、　Ｐｈｅ（４−ＮＯｔ）、ＣｈａまたはＴｙｒであり、ＢｎはＡｒｇであり、ＣｎはＰｈｅ　、　Ｃｈａ　、　ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ　）であり、ＤｎはＤ−Ａｌａであり、ＥｎはＧｌｙであるか、またはＤｎとＥｎとが一緒にＤ−Ｂｔｕを表し、ＦｎはＡｒｇまたはＬｙｓを表し、ＧｎはＩｌｅ　、　ＭｅｔまたはＮｌｅであり、ＨｎはＡｓｐであり、ＩｎはＡｒｇであり、ＫｎはＩｌｅであり、およびＡ１はＧｌｙである。

好ましい本発明の化合物は以下に記載するもの１、ｒＡｕｎｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ−１２、ｒＡｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−：へｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１３、ｒＡｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−＾１ａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１１°−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ− Ｇｌｙ　１４　「β−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｂｔｕ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＧＩ　ｙ　−１５°１−Ｂ−Ａｌｏ−Ｐｈｅ −、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１°−９゛−Ａｒｇ−１１［！−ＧＩＹ−１６、「Ｐｈｅ（４−ＮＯ・）−ゞｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−“ゞ１ °−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−［１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＧＩ　ｙ璽７・　「 β−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−へｒｇ−Ｍｅｔ− Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＩＩｏ−Ｇｌｙ　７８°　「ｆ３−Ａｌｏ−〇ｈ″−Ａｒｇ− Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒ“−１１°″１′ ニ９「−β−・＼１ａ−Ｐｔ＋ｅ（４−ＮＯｔ）−Ｘｒｇ−Ｐｂｅ−ｉ）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｉｌｅ−：へｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ−Ｇ撃凵|ｊ１０「β−ゞ１°−ｔ”ｈｅ（４−ＮＯ・ｊ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａ　１ａ− Ｇ　ｌｙ−Ａｒｇ−１１°−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌ凵@１１３、７　Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−β−Ａｌβ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　＝□ １６、（−Ａｂｕｔ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−［１ｅ−Ｇｌｙ　−＋１ｅ　「−八ｃａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−＋１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　７２０、−Ａｕｎｄ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ −Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　７２１、１−Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−ＡＯｃ−Ａｒｇ−１１２−Ａｓｌ）−Ａｒｇ−１１８−ＧＩＹ−２２「 β−・へ１°−Ｐｈｅ−、ゞｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ°−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａ” ｂ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１°−Ｇｌｙ　口２３−β−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　＝□ １エー−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−−２２４「β−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｂｅ−Ｌ−Ｂｔｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＡｓＩｌ−Ａｒｇ−Ｉ　１ｅ−Ｇｌｙ−＋２５、「β−Ａ　ｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｄ−Ｂ　ｔｕ−Ａｒｇ−ｔ　ｌ　ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇ　ＩＹｌおよびこれらの塩である。

特に述べておくべき環状ペプチドおよびその塩は一般式１ｂで示されるものである。ここで、Ａ４はＡｕｎｄＳＡｃａ　、β−Ａｌａ、　Ｃｌｇ　、　Ｔｈｃ　、　ＢｔｕまたはＤ−Ｂｔｕであり、Ａ、はＰｈｅ　、　Ｄ−Ｐｈｅ　、　Ｐｈｅ（４−ＮＯｔ）、Ｃｈａ　、　Ｔｙｒ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）または共有結合であり、ＢｎはＡｒｇ　、　Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｃｔｒ　、　Ｌｙｓまたは共有結合であり、ＣｎはＰｈｅ　、　Ｃｈａ　、　５ｅｒ（Ｂｚｌ）またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり、ＤｎはＤ−Ａｌａ　、　ＧｌｙまたはＡｚｊであり、ＥｎはＧＩＹであり、ＦｎはＡｒｇまたはＬｙｓであり、Ｇｎはｌｉｅ　、　Ｄ−１１ｅ　、　ＭｅｔまたはＮｌｅであり、ＨｎはＡｓｐ　、　Ｄ−、Ａｓｐ　、　Ｇｌｙまたは共有結合であり、ＩｎはＡｒｇまたはＤ −Ａｒｇであり、かつＫｎはＩｌｅである。

特に好ましい環状ペプチドおよびその塩は上記式に３いて、Ａ４が式　−Ｎｌ（ −（ＣＨ２）？−１−ＣＯ−で示されるω−アミノアルカン酸残基、またはＡ、か共有結合である場合には、Ｃ１ｇ　、　Ｔｈｃ　、　ＢｔｕまたはＤ−Ｂｔｕを表し、Ａ、がＰｈｅ　、　Ｔｙｒ　、　Ｃｈａ　、　Ｎａｌまたは４−Ｎ０ｘ −Ｐｈｅであり、Ｂｎ、ＦｎおよびＩｎがそれぞれ独立にＡｒｇ　、　Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　、ＯｒｎまたはＣ（ｒを表し、ＣｎがＰｈｅ　、　Ｃｈａ　、　Ｔｙｒ　、ＮａｌまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ　）を表し、ＤｎがＤ−Ａｌａ　、　Ｇｌｙ　、　ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅを表し、ＥｎがＧｌｙまたはＡｌａを表すか、あるいはＤｎおよびｈが一緒にＤ−Ｂｔｕを表し、Ｇｎおよびｈがそれぞれ独立にＩｌｅ　、　Ｍｅｔ　、　ＮｌｅまたはＬｅｕを表し、かつＨｎがＡｓｐ　、　ＧｌｕまたはＧｌｙを表すものであり、特にＡ４がβ−Ａｌａ、　、ＡｐｅｎまたはＡｂｕｔ、もしくはＡ、が共有結合である場合には、Ｃ１ｇ、Ｔｈｅ　、　ＢｔｕまたはＤ−Ｂｔｕを表し、Ａ、がＰｈｅ　、　Ｐｔｌｅ（４−ＮＯｘ）　、　ＣｈａまたはＴｙｒであり、あるいはＢｎかＡｒｇであり、ＣｎがＰｈｅ　、　Ｃｈａ　、　ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ）であり、ＤｎがＤ−Ａｌａであり、Ｂｎ力＜Ｇｌｙを表すか、あるいはＤｎおよびｈが一緒にＤ−Ｂｔｕを表し、ＦｎかＡｒｇまたはＬｙｓであり、Ｇｎがｌｌｅ　、　ＭｅｔまたはＮｌｅであり、ＩｎがＡｓｐであり、ｌｎがＡｒｇであり、かつＫｎがＩｌｅであるものである。

好ましい本発明の化合物は以下に示すもの１、　口β−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ −Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　＝２ｒＡｃａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌｏ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１°−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｉｅ　１□ ３、　β−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ− ｉｌｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ４、　１−、Ａｃａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＧＩＹ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｌ）−Ａｒｇ−１１ｅ　１５° 「８−Ａｌｏ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒ“−１１ｅ１６１−β−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　］７、ｒＡＣａ−Ｐｔｌｅ−ＩＪＳ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＧＩＹ−Ａｒｇ−１１ｅ −ＡＳｒ）−Ａｒｇ−１１２１８、＝Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−［１ｅ　１９、　「、Ａｃａ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１□ １０　口Ａｃａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− １１°−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＩＩ°］１１、７Ａｃａ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ− Ｄ−八ｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１１２二β− Ａ　ｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌ　ａ　−Ｇ　ｌ　ｙ−、Ａｒｇ− １１ｅ−Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−＋　１　ｅ］１３、　−β−，Ａｌａ−Ｐｈｅ−八ｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−，Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−＋１ｅｑ１４　ｌ−β−八へａ−Ｐｈｅ（４−Ｎｏｖ　）−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−P １６，ｒｃｌｇ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ二□ １７、β−Ａｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｎｏｔ）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１１９１β″Ａ１°−Ｔｙｒ− Ａｒｇ−Ｃｈ″−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１°−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉ　１°′・２０「Ｔｈｃ−ゞｒｇ−Ｃｈ″−Ｄ−Ａｌ°−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１ｆ° −Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｉｅ　１２１・［β−Ａ１°−Ｐｈｅ−ＣＩｒ−Ｃｈａ− Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ］２２、−Ｔｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ− Ａｒｇ−１１ｅ　１２３°ｒｃ１ｇ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１シ２４、　ｒＡｕｒｌ−Ａｒｇ−Ｐ？ｌｅ− Ｄ−Ａｌａ−ＧＩＹ−Ａｒｇ−１１ｅ−、ＡＳｌ）−Ａｒｇ−１ｆｅコ２５、７Ａｕｎｔ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ −Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ７２６０ＡＣａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−ＧＩＹ−ＬｙＳ−Ｎｌｅ−ＡＳｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−２７、７Ａｃａ（ｒｇ−３ｅｒ＜Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ −。

２８、　７Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ− Ｎｌｅ−Ａｒｇ（Ｉｅ　７２９ニーβ−Ａ　ｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ −、Ａ　１ａ−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ−Ｎ　ｌｅ−Ａｒｇ−ｔ　ｌｅ　−３０、「Ａｃａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−１１ｅ　−３５、ｆ−Ａｃａ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−１３６、「β−Ａｌａ−Ｓｅｒ（Ｂｘｌ　）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ｆ　Ｉｅ　］４０°［月１ａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ〜ＡＩ″−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１ｆ呂ｒｇ− １１ｅ−４２゛「β−Ａ芽Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−トＡｌ″−Ｇｌｙ−Ａｒｇ −１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｂｔｕ＝“３′「９°ａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ −Ｄ−Ａｌｏ−６１′〜Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［シ特に以下に、ｉべろもの、即ちＡｎかＨ−Ｌｙｓ　、　Ｚ−Ｌｙｓ　、　Ｂｚ−Ｌｙｓ、　Ｍｅｎｏｃ−Ｌｙｓ　、十＼０２ゝＺ−Ｌｙｓ、　Ｂｚ−Ｄ−Ｌｙｓ、　Ｔｏｓ|Ｌｙｓ、Ｈ−Ｄａｐまたは２−Ｄａｐを表し、Ｂｎがへｒｇ　、　ｌ、ｙｓ　、　ＯｒｎまたはＰｈｅを表し、ＣｎがＰｈｅ　、　Ｃｈａまたは５ｅｒ（Ｂｚｌ）を表し、ＤｎがＤ−Ａｌａを表し、ＥｎがＧｌｙを表すか、あるいはＤｎとＥｎとが一緒にＬ−Ｃ１ｇまたはＤ−Ｃ１ｇを表し、ＦｎがＡｒｇまたはＬｙｓを表し、ＧｎがＩｌｅまたはＮｌｅを表し、Ｈｎ力執ｓｐを表し、Ｉｎがへ「ｇを表し、かつＫｎがｌｉｅである、環状ペプチド並びにその塩が好ましい。

本発明の好ましい化合物の例は以下に列挙するもの１、　Ｈ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−へｒｇ−１１ｅ　−２、Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ −、Ａｒｇ−１ｉｅ　１３、　Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−［１ｅｌ□ ４、Ｂｚ−Ｌｙｓ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅコ５Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ −Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７６　Ｚ−Ｌｙｓ−（ｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−へｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７７、　Ｍｅｎｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｉｌｅ −Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ　１８、Ｍｅｎｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ −Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−ｓｌ）−Ａｒｇ−１１ｅ　＝９、８（ｙｓ −Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１１０Ｚ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ　１１１・Ｚ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１°］＋２．　（４−ＮＯｔ）Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ　１１４、　）ｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ− Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１１５、　）Ｉ−Ｌｙｓ− Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ１１６、Ｂｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−＋１ｅ　コ□ １７、　Ｂｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅコ１８、　Ｂｚ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｏ−Ａ５ｐ−Ａｒｇ−１１ｅ１１９°　Ｔｏｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１°］２＋、２−Ｌｙｓ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　］２２、２−Ｌｙｓ−Ａｒｇ −Ｃｈａ−Ｌ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１２３Ｚ− Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　］２４、Ｈ−Ｄａｐ−へｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ− １１ｅ−、Ａｓｐ−、Ａｒｇ−ｔｉｅ−。

２５Ｚ−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−。

□ およびその塩である。

特に述べておくべき一般式■の環状ペプチドおよびその塩は以下に示されるものである。ここで、Ａｎは上記定義通りであり、ＢｎはＡｒｇ　、Ｌｙｓ　、　ＰｈｅまたはＯｒｎであり、ＣｎはＰｈｅ　、　Ｃｈａまたは５ｅｒ（Ｂｚｌ）であり、０口はＤ−、Ａｌａであり、ＥｎはＧｌｙであるか、もしくはＤｎとＥｎとが一緒にＬ−Ｃ１ｇまたはＤ−Ｃ１ｇを表し、ＦｎはＡｒｇまたはＬｙｓであり、ＧｎはｌｌｅまたはＮｌｅであり、ＨｎはＡｓｐであり、ＩｎはＡｒｇであり、かつＫｎはＩｌｅである。

特に好ましい環状ペプチドまたはその塩の例は以下に示すものである。即ち、４ｎは次の式　−ＮＨ−（ＣＨ，）　、　−ＣＨ（Ｒ）−ＣＤ−（ここで、ｎは１または４であり、Ｒは一’＋Ｈ（Ｈ）−Ｃ（０）−ＣＨ２−（’、−’１（Ｈ） −Ｃ（０）−ＣＨｊ−０−Ｘ’　、−Ｎ（）Ｉ）−Ｃ（０）−Ｘ’　、　−Ｎ（Ｈj−Ｃ（０）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ’または一、’Ｑ（Ｈ）−ＣｆＯ）−０−ＣＨ２−Ｘ’であり、ＸｌはＬａ）フェニル基、（ｂ）１〜２個の置換基で置換されたフェニル基、（ｃ）　ｌ−または２−ナフチル基、（ｄ）３−ヘンゾ［ｂｌチェニル基、（ｅ）２−ビリノル基または（ｆ）２−ビランニル基を表す）で示さｎるアミノアルカン酸残基であり、Ｂｎ、　ＦｎＧよびｔｎはそれぞれ独立に５．ｒｇ　、　Ｄ−、Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　、　ＯｒｎまたはＣ″−「であり、ＣｎはＰｈｅ　、　Ｃｈａ　、丁ｙｒ　、　Ｎａｌ　、　Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）または４−Ｏｚ−Ｐｈｅであり、ＯｎはＤ−Ａｌａ　、　Ｇｌｙ　、　ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅであり、ＥｎはＧｌｙ　、　ＡｌａまたはＰｈｅであるか、もしくはＤｎとＥｎとが一緒にＤ−Ｂｔｕ　、　Ｌ−Ｃ１ｇまたはＤ−Ｃ１ｇを表し、ＧｎとＫｎとはそれぞれ独立にｌｉｅ　、　Ｍｅｔ　、　ＮｌｅまたはＬｅｕを表し、かつＨｎはＡｓｐ　、　ＧｌｕまたはＧｌｙである。

中でも特に１．Ａｎは一間−（ＣＨｌ）じＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−（ここで、Ｒは上記定義通りである）で示されるものであり、かつ−Ｂｎ−釦−Ｄｎ−Ｅｎ−Ｆｎ −Ｇｎ−Ｈｎ−Ｉｎ−Ｋｎ−が連鎖　−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− Ａｒｇ−［１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−で示される環状ペプチドが好ましい。

本発明のこれらの化合物は帰一アゴニストである。天然のＡＮＰと同様に、これらの化合物は、以下の緒特性 −ＡＮＰ−レセプタに対して結合する特異的アフィニティー、−利尿並びに塩分排泄特性、ｍｍ圧降下作用、 −へマトクリソト増加作用、一環状Ｗの血漿中濃度の増大作用ωをこれは府の投与後に血漿中で増殖することが知られている細胞内メツセンジャー（「二次メツセンジャー（ｓｅｃｏｎｄ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ）Ｊであると推定される）、−系球体濾過の増進、一血管緊張低下作用、一ブロンコリティンク作用、および −平滑筋、特に腸管の平滑筋に及ぼす鎮痙作用を、を呈する。

具体的には、本発明の化合物のこれら緒特性を以下の如くテストした。

−ＡＮＰ−レセプタに対する結合ウシ副腎由来の糸球帯細胞のＡＮＰ−レセプタへの結合を、市販品として入手できるキット（スイス、ワンゲン（Ｗａｎｇｅｎ）のアナワ（ＡＮＡＷ、Ａｊ社により製造）を使用して、バーノッサ−ＣＢｕｒｇｉｓｓｅｒ）（セカンドワールドコンブレスオンバイオすン力リーアクティブアトリアルベブチド（２ｎｄ　Ｗｏｒｌｄ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ＡｃｔｉｖｅＡｔｒｉａｌ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、　５月１６−２１　日、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａ［［Ｌ　ＳＯＣ，ＨＹＩ］ｅｒｔｅｎｓ、、１９８７D　Ｂ１８１゜Ｐ、　２０９）に従って改良した、バージッサー等の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

これらの測定は麻酔（ネンブタール（Ｎｅｍｂｕ　ｔａ　ｌ　）・商標）した、一時的に高血圧状態にしたラット（イバノバス（Ｉｖａｎｏｖａｓ　））につき実施した。該ラットの気管にカニユーレを挿入する。血圧を頚動脈を介して測定し、圧力−電位変換器（ステータム（Ｓｔａｔｈａｍ））により電位に変換し、レコーダ（ワタナベマルチコーダ（Ｗａｔａｎａｂｅ　ＭｕＨｉｃｏｄｅｒ））上に記録する。単位時間当たりのパルス波数から心拍数を算出する。薬物をカニユーレの挿入された頚静脈を介して投与する。小さな腹部の切開部分を介して、膀胱にカニユーレを挿入し、尿を採取し、保存する。尿の体積を重量測定により記録し、ナトリウムおよびカリウムを炎光光度法により７！＋１定し、塩素を電気滴定法により測定する。ヘマトクリットは動脈血につき測定する。環状ＧＭＰは市販品として入手できるラジオイムノアッセイ（ＩＢＬ：ハンブルグ）を利用して動脈血につき測定する。

一系球体濾過作用糸球体ｌｌＩ！過率は麻酔した犬につき、ファー（Ｆｕｈｒ）等の標準的方法（Ｋｌｉｎ、　Ｗｓｃｈ決定する。

一血管緊張低下作用ＡＮＰに類似する血管緊張低下作用は、フエゾン（Ｆａｉｓｏｎ）等（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒａｍｃ。

１、、１９８４．１０２．　ｐ、　＋６９）の改良法により測定する。ウサギの胴太動脈を、最大重を越える濃度のセロトニンにより収縮させる。テスト物質の投与の１５分後に、該セロトニン収縮を測定し、溶媒コントロールと比較する。

数種の投与量に基き、図式法によりＥＣ，。を決定する。

−ブロンコリティック作用テスト物質の静脈内投与後の、ヒスタミン−気管支痙彎に対する拮抗性を、コンツエットおよびロスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ　ａｎｄ　Ｒｏｓｓｌｅｒ）（Ａｒｃｈ、　ｅｘｐｅｒ、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｃカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏｌｅ）収縮に対する鎮痙作用は、カリ−（Ｃｕｒｒｉｅ）等（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　１９８３．２２１／４６０５．７１）の方法を利用して鶏直腸ニツき測定する。

本発明の化合物は静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻孔内または経皮経路でまたは好ましくは文献公知のエンハンサ−またはイオン導入により促進される吸入により投与でき、また経口により投与してもよい。有意な血圧降下０２０　ａｎＨｇ）、および／または利尿（＋３００％）または塩分排泄（＋３００％）およびヘマトクリットの増加（＋３％）並びに環状Ｇｏの増加（＋２００％）を与える投与量は、種々の種の成人（または成熟体）に対して、１ｇｇ／ｋｇ〜５０■／ｋｇの範囲内にある。モルモットにおけるブロンコリティック作用に必要な投与量は同様な投与量範囲にある。ウシ副腎の糸球帯中のＡＮＰのレセプタに対する結合はｌ　Ｘｌ０−１０〜ｌ　Ｘｌ０−’　１ｌＩｌｏｌｅ／ｌの範囲内のＩＣ，。で達成される。インビトロでのウサギの大動脈輪に及ぼす血管緊張低下作用はｌ刈０１〜Ｉ　Ｘｌ０−’　ｍｌｅ／ｌの範囲内のＥＣ，。で得られる。鶏直腸に及ぼす鎮痙作用を達成するための濃度は同様の範囲内にある。

本発明の化合物各々のレセプタ結合および循のレセプタ結合は生物学的作用と十分に相関する効力を有するので、活性の同一のメカニズムが天然産のペプチドと本明細書に記載する化合物との間に存在するものと推定できる。かくして、ここでは具体的に記載しない該天然のペプチド−につき記載される他の生物学的緒特性は本発明の化合物についても予想される。

本発明の化合物の上記作用の大きさの程度はＡＮＰの作用の大きさに匹敵する。

本発明の化合物の主な利点はこれら化合物の実質的に低い分子量である。このような低い分子量をもつ化合物が満足できる活性データを与えるであろうことは、公知技術からは導き得なかった。このように低分子量の故に、本発明の化合物はその合成がより一層容易であり、従ってＡＮＰまたは循に類似する高分子量の瘉Ｐ誘導体よりも安価である。本発明の化合物の（特に、経皮投与した場合の）生体利用性はＡＮＰおよびへＮＰ一様誘導体よりも実質的に高い。Ａ＋ＮＰとは異なり、本発明の化合物はジスルフィドブリツノを何等含まず、結果としてその代謝安定性は駅ＰおよびＡＮＰ一様誘導体よりも高い。

以下の化合物は、そのＡＮＰ−レセプタ結合価（そのテストについては、ｒＡＮＰ−レセプタへの結合」として上記した）　ｒｃｉ。が５　ｘｌＯ−”　ｍｏｌｅ未満であることから、特に好ましい。

−へｕｎｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−へ１ａ−Ｇｌｙ−八ｒｇ−１１ｅ− ，Ａｓｐ−Ａｒｇ−■１ｅ−Ｇｌｙ１「９°ａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ− Ａｌａ−Ｇｌｙ−：へｒｇ−＋１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１「Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ −Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１「βＡｌａ−Ｐｈｅ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−へ−Ｂｔｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−＋１ｅ−Ｇｌｙ　１０βＡｌａ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　＝「Ｐｈｅ（４−Ｎｏ！　）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ− Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＡＳＩ）−Ａｒｇ−１１ｅ−ＧＩ　Ｙ１ｒβＡｌａ− Ｐｈｅ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−＾ｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　コｒβ、ＡＩａ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　−。

「βＡ１°−Ｐｈｅ（４−ＮＯ，）−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− へｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ１口βＡ　１ａ−Ｐｈｅ　（４−ＮＯｘ　）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｒｇ−［１ｅ −Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇ　戟@ｙ−。

−β、へｌａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　−ニβＡｌａ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−！ｌｅ− Ｇｌｙ１７ＡＩ）ｅｎ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｒｇ−１１ｅ　−Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−［１ｅ　−Ｇ　ｌ　ｙ＝７Ａｂｕｔ−Ｐｈｅ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ｇｌｙ７１Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇ　Ｉ　ｙ　＝二β、ＡＩａ −Ｐｈｅ−，Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｂｔｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ｇｌｙ　１「βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１「βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ −Ｇｌｙ　１□ ７Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１ｒＴｙｒ（Ｂｚｌ　）−Ａｒｇ−Ｐｔ＋ｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ−１「Ｐｈｅ− Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　Ｉ　Ｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇ　Ｉ　Ｙ　−：＝Ｐｈｅ−＾ｒｇ−Ｔｙｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｄ− Ａ　１ａ−Ｇ　Ｉｙ−Ａｒｇ−］　］１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇ　Ｉ　ｒ［βＡｌａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　＝、−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ− 、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　−。

二βＡｌａ−，Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−へＩａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ　７・−八ｃａ−，Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ −Ａｒｇ−１１ｉニーへｓｐ−へｒ２−ｉ１ｅ＝厘βＡｌａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７１−、Ａｃａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１０βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ− Ａｌａ−Ｇｌｙ−１，ｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ　７０βＡ　ｌａ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ　 −Ｎ　ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｔｅｌ＝Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ −Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−＋１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−１ｒ−Ａｃａ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１７Ａｃａ−Ｐｈｅ−へｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７ロ、Ａｃａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｉｅ　コアＡｃａ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ｔｌｅ　１１−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ− Ｇｌｙ−八ｒｇ−ｉ１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−＋１ｅ　−７βＡｌａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７−βＡｌａ−Ｐｈｅ（４−Ｎｏｔ　）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ１［βＡｌａ−Ｐｈｅ−ＬｙＳ −Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−ＧＩＹ−：へｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　 −＝βＡ　Ｉａ−Ｐｈｅ（４−ＮＣｈ　）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｚ−１１ｅ＝□ 「βＡｌａ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−ＡＩａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅｌ（４−ＮＯ＋）Ｚ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　。

Ｘ”−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ −Ａｒｇ−１１ｅ　−１゜■ 活性のスペクトルから、本発明の化合物は抗高血圧剤、鉦降下剤、利尿剤として、例えば血管障害における血液循環の促進（血管拡張作用）のために、あるいは心臓障害、冠状動脈疾患、大脳血管障害、腎不全、急性腎疾患の治療並びにあらゆる病因による浮腫、例えば大脳浮腫の場合、および肝硬変に対して利用でき、かつ該化合物は全ての平滑筋からなる器官、特に胆嚢を包含する胃腸管並びに尿担持器官用の鎮痙剤としても使用でき、更にブロンコリティック剤（ｂｒｏｎｃｈ。

１ｙｔｉｃｓ）としても使用できる。

該化合物は、また上記症候群の診断並びに上記の器官系の研究に使用することもできる。これらは、更に抗体またはレセプタ処方物の製造並びに精製（アフィニティークロマトグラフィー）における助剤として、および免疫学的テスト手順（例えば、ＲＩＡ　、　ＥＬＩＳＡ）並びにレセプター結合テスト（例えば、放射線受容体アッセイ）における特異的かつ選択的なリガンドとしても利用できる。

従って、本発明は一般式■の化合物の、治療薬および薬理処方物としての使用にも関連し、これらは該化合物を含有する。これらはヒトに適用することが好ましい。

非経口用途に対して、本発明の化合物は場合により、この目的で従来使用されている物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の佐剤を含む溶液、懸濁液またはエマルションの形状とされる。溶媒の例は水、生理塩溶液またはエタノール、プロパンジオールまたはグリセリンなどのアルコール、グルコースまたはマニトール溶液などの糖溶液、あるいは種々の溶媒の混合物などを包含する。本発明の化合物は、例えばポリアクリル、ポリグリコライドまたはポリヒドロキシ酪酸などからなるインブラントの使用により投与することも可能である。他の投与法は鼻孔内投与、吸入（ピエゾ−デバイス、計量エーロゾルまたは粉剤吸入器を使用）、経皮投与（プラスター処方物、クリーム、軟膏、ゲル、パノノブ（ｐａｓｓｉｖｅ）プラスター、ここで活性は処方物用の「エンハンサ−」の使用によりおよび／または電場（イオン導入法）により高めることができる）、経口投与（錠剤、カプセル剤、被覆錠剤など）を包含する。

本発明は、また上記の生化学的、生体工学的並びに免疫学的方法（抗体生産、アフィニティークロマトグラフィー、ＲＩＡ　、　ＥＬＩＳＡおよび放射線受容体アッセイ）における上記一般式Ｉの化合物の使用にも関連する。

本発明の化合物はペプチド化学において一般に知られた方法により調製することができる。このような方法は、ハウベン−バイルの、メソ−デンプルオルカニノンエンケミ−（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）、　Ｖａｔ、＋５／２に記載されている。固層ペプチド合成法（例えば、Ｇ、バラニー（Ｂａｒａｎｙ）、　Ｒ，Ｂメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）のザペプチドーアナリシス、ンンセシス、バイオロノー（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ−Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂｉｏｌｏｇｙ）、　１９８０．２．　ｐｐ、　２−２８４Dアカデミ、クブレス、ニューヨークまたはＲ，Ｃ，シエパート（Ｓｈｅｐｐａｒｄ）、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔ。

Ｐｒｏｔ、　Ｒｅｓ、、　１９８３．２１．　ｐ、　１１８参照）あるいはこれと等価な方法による調製が好ましい。使用するアミノ保護基はノ１ウベンーパイルの、メソーデンデルオルガニソ／エンケミ−Ｖｏｌ、１５／ｌ　ｌ：記載されているものである。ウレタン保護基、例えばフルオレニルメトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基が好ましい。二次反応を防止するためには、アミノ酸の側鎖中に存在する任意の基を、一般に付随的に適当な保護基により保護する（かかる保護基については、例えば）＼ウベンーパイルの、メソーデ〉デルオルガニノンエンケミーＶｏ１．１５／ＩまたはＴＷ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）の有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）を参照のこと）５以下のものを使用する。

即ち、Ａｒｇ（ＮＯｔ）、Ａｒｇ（ｄｉ−Ｚ）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｒｇ（Ｍｔｒ）、Ｔｙｒ（ｔＢｕ）、７ｙｒ（Ｂｚｌ　）、Ｔｙｒ（２，６−ｄｉ−ＣＩ −Ｂｚｌ）、５ｅｔ（ｔＢｕ@）、５ｅｒ（Ｂｚｌ）、Ａｓｐ（ｔＢｕ　）、ＡｓｐＣＢｚｌ）、Ｇｌｕ（ｔＢｕ）、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ　）、ＨｉＳ（Ｔｒｔ）、Ｈｉｓ（Ｂｕｍ）、kｙｓ（Ｂｏｃ）　、　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｚ−Ｌｙｓ　、　０ｒｎ（Ｂｏａ）、　Ｄａｐ（ＢｏＣ）、　Ｈｏｍｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）　、　Ｈｏｍ潤|Ａｒｇ（Ｐ〜Ｉｃ）　、Ｈｏｍｏ−、Ａｒｇ（Ｎｏｖ　）。

ポリスチレン、ポリアクリルアミドおよびポリエーテルを主成分とする公知の樹脂が、固層合成法により一般式■の本発明の化合物を合成するのに適している。

環状ペプチドを合成するためには、開裂された場合にペプチドカルボン酸を生成する類のアンカー基を使用する必要がある。側鎖に存在するあらゆる保護基を維持するような温和な条件下で開裂を生じるようなアンカー基を使用することが特に有利である。このＦｍｏｃ−法を利用した場合、これらアンカー基は２−メトキシ−４−アルコキンベンジルアルコール基（ｖＬママ−ラ−（Ｍｅｒｇｌｅｒ）等、プロンーデイングズオブザテンスアメリカンペプチト／ノポジウム（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　！ｈｅ　１０ｔｈＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ）、　１９８７．セントルイス、３．２５９　Ｇ、　Ｒ，７−ンｗル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）、　ニスコム（ＥＳＣＯＦｌｌ）編、ライデン（１９８８）、ヒドロキシクロトノイルアミドメチル基（Ｈ，カンズ（Ｋｕｎｚ）、Ｂ、トンボ（Ｄａｍｂｏ）、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　１９８８．２７．　ｐ、　７１１）またはトリアルコキノベンズヒドリルアルコール基（Ｈ。

リンク（Ｒｉｎｋ）、　Ｐ、ンーバー（Ｓｉｅｂｅｒ）、　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９８８．　Ｓ、１３９．　Ｇ、　ニング（Ｊｕｎｇ）。

Ｅ、ヘイヤー（１３ａｙｅｒ）編、Ｗドウグルイタ−（ｄｅＧｒｕｙｔｅｒ）　、ヘルリン１９８９）であるっＢｏＣ基の場合、アミノ保護基はジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸により開裂され、またＦｍｏｃ基の場合には好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で有機塩基、特にピペリジンまたはモルホリン等のアミンにより開裂される。

通常、該塩基の濃度は該溶媒中で２０〜５０％の範囲内であり、その反応時間は１０〜１２０分の範囲内である。この開裂は、好ましくは２段階で実施され、その第−反応の時間は約３分である。次いで、該樹脂を即座に溶媒で洗浄する。次に、開裂をピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液を使用して実施し、その後該溶媒を吸引濾過により除去し、該樹脂を注意して溶媒で洗浄する。これらの洗浄工程で使用する好ましい溶媒はＤＭＦ　、　ＮＭＰ　、ジクロロメタン、トリクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパツール、水およびテトラヒドロフランである。か（して、該ピペリジンの全てを除去した後、次のカップリングに必要とされるＦｍｏｃアミノ酸を結合する。このサイクルを所定の樹脂結合ペプチドが形成されるまで繰り返す。

該カップリングはペプチドケミストリー（Ｐｅｐｔｉｄｅ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ハウベン−パイル（）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　ｌ　）のメソーデンデルオーガニツシエンケミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　Ｖｏｌ、　１５／２を参照のこと）により公知の方法を利用して実施できる。カルボッイミド、例えばノンクロへキシルカルボンイミド、ノイソプロビルカルポジイミド、エチル＝（３−ジメチルアミンプロピル）カルボジイミドまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イルーテトラメチルクロニウムーへキサフルオロホスミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｂ、カスドロ（Ｃａｓｔｒｏ）等、　ＴＨＬ。

ｔ）まｔこは３−ヒドロキシ−４−オキツー３．４−ジヒドロキシベンツ゛トリアゾール（ＨＯＯｂｔ）の添加により、ラセミ化が抑制でき、または場合によっては反応速度を高めることが可能である。アミノｒＩｌｉＡｓｎおよびＧｌｎは、好ましくはＮ−保護ｐ−ニトロフェニルエステルとして力、ブリングされる。

これらのカップリング反応は通常、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ −メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはその混合物等の溶媒中で２−〜５−倍過剰のＮ−保護アミノ酸とカップリング試薬により実施する。このカップリング反応の進行を、カイザーテスト（Ｋａｉｓｅｒ　Ｔｅ５ｔＸＥ、カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）等、　ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｕ、　１９７０．３４．　ｐ、　５９５）あるいはＴＮＢＳテストにより監視する。不完全なアシル化がみられる場合には、アシル化が完全となるまでカップリンク反応を繰り返す。固相合成法は手動であるいはペプチド合成装置を使用して自動的に実施できる。

かくして生成される線状ペプチドを、次に文献により公知の適当な方法を利用して環化する。使用する環化試薬はアミノ酸のカップリングに使用されているもの、即ちペンタフルオロフェニルエステル／ＤＭＡＰまたはジフェニルホスホリルアンド（ＤＰＰＡ）であり得る。一般式■の化合物の合成のためには、好ましくは該固相合成を、２−メトキンベンジルオキシベンジルエステルアンカーを使用したＦｍｏｃ法により実施する。該ＤＣＣ／）ｌＯＢｔ、　ＤＩＣ４１０ＢｔまたはＴＢＴＬＩ法が、該配列を構築するためのカップリング法として好ましい。

該配列を該樹脂上に形成した後、該Ｎ−末端Ｆｍ０Ｃ基を常法に従って開裂し、該樹脂を該ピペリジンの除去後ジクロロメタンにより十分に洗浄し、次いでトリフルオロ酢酸の１％ジクロロメタン溶液で処理して該ペプチドを開裂する。該ペプチドの側鎖の保護基は維持されている。該溶媒を蒸留により除去した後、これらのペプチドを環化試薬、好ましくはジフェニルホスホリルアンドと反応させて、対応する環状ペプチドを得る。次いで、依然として存在するあらゆる側鎖の保護基を適当な開裂試薬により除去する。トリフルオロ酢酸／スキャベンノヤ−７昆合物がこの目的にとって好ましいつスキャベンノヤーの例はアニソール、チオアニソール、クレゾール、チオクレゾール、エタンジチオール、水等の物質並びにこれらスキャベンジャ−の混合物を包含する。次いで、該ペプチドをペプチド化学において通常使用されている方法に従って処理並びに精製する。

得られた粗製物を、例えばセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ２５（駅＜１４００）またはＧ１５（ＭＲ＜１４００）上で１％または５％酢酸によるゲルクロマトグラフィーで精製する。必要ならば、１〜２％のトリフルオロ酢酸を添加したメタノール−またはアセトニトリル−水勾配を使用したＲＰ−１（ＰＣＬにより更に精製してもよい。

セファデックスまたはポリスチレン上でのカチオン交換体を精製のために使用してもよい。

精製は、０．１〜０．２％のトリフルオロ酢酸を添加した水／アセトニトリル勾配を使用した逆相）ＩＰｃＬにより実施することが好ましい。

一般式Ｉの化合物を、ＲＰ−ＨＰＣＬの利用によりその純度につきテストした。

アミノ酸分析を、イオン交換体（ＬＫＢ）上で、および付随的なラセミ化の監視のためにキラルカラム上でのガスクロマトグラフィーで実施する。更に、ｌ３Ｃ −ｈ’ＶＲスペクトル（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　４００　ＭＨｚ）およｒＪＦＡＢ−マススペクトル（フイニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）　ＭＡＴ　９０）を測定する。配列決定を、トリプシン開裂後気相配列決定法により実施する。

以下の実施例は本発明の化合物の合成を例示するものであるが、本発明はこれらにより何等限定されない。

改良したコントロールプログラムを使用したＦｍｏｃ−法を利用して、アドパンストケムテソク（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍＴｅｃｈ）製のペプチド合成装置ＡｃＴ２Ｏ０を用いてペプチド合成を行った。その５０ｍ１振盪反２器にＩｇの２−メトキシベンジルエステル樹脂（スイスのバケム（Ｂａｃｈｅｍ）社製）を添加し、これに０．５酬のＦｍｏｃ−グリシンを投入した。以下のアミノ酸誘導体を使用した：　Ｆｍｏｃ−１１ｅ−０）１　、　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ） −０Ｈ１Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−０Ｈ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよＭｍｏｃ−β、Ａｌａ−ＯＨ０カップリング反応は３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシルカルボジイミド（カップリング時間４０分）を使用して実施した。ｆｌＢＳ−テストの実施後、アンル化力坏完全であった場合には、同一の試薬を過剰量で使用して繰り返した。シアル化が完全であった場合には、次の合成サイクルを開始した。Ｆｍｏｃ−保護基の各々をピペリノンの２０％Ｄ！ＩＩＦ溶液を使用して（最初３分間、次いで１５分間）除去した。これらの反応と反応との間に該樹脂をＤｌｌｌＦで１０回洗浄した。該ポリマー基質上に線状配列　Ｈ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ（Ｍｔ　ｒ　）−Ｐｈｅ−Ｄ −、Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｙ−Ａｒｇ（Ｍｔ　ｒ　）−１１ｅ−Ａｓｐ（ｔＢｕ　） −Ａｒｇ（Ｍｔ　秩@）−１１ｅ−Ｇ　ｌｙ−か構築された後に、該樹脂をジクロロメタンで十分に洗浄し、次いで５回に渡り２０ｍ１のトリフルオロ酢酸の１％ジクロロメタン溶液で、周囲温度にて（該樹脂が濃いライラック色となるまで）最大１０分間処理した。該溶液を併合し、真空下で蒸発させた。

得られた残虐をエーテルで圧潰し、該エーテルをデカンテーションにより除去し、得られたペプチドを窒素気流下で乾燥し、１３０ｍ１のＤＭＦ中にとり、トリエチルアミ環こよりｐＨを約８．５に調節し、この溶液を一２０℃に冷却し、０．２　ｇ（０，７５ｍＭ）のジフェニルホスホリルアンドを添加した。この混合物を一２０℃にて４８時間、および４℃にて４８時間放置した。トリエチルアミンで、ｐＨを約８．５に維持した５３次に、該ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残渣をエーテルで２回圧潰し、該エーテルをデカンテーションにより除去し、得られた残渣を窒素気流下で乾燥した。側鎖の保護基を、トリフルオロ酢酸／アニソール（９０／１０）で周囲温度にて２４時間開裂処理にかけた。この溶液を真空下で蒸発させ、得られた残渣をエーテルで消化し、乾燥した。この粗製ペプチドをＡ水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸９５１５１０２およ３同混合溶媒２０／８０１０．２の勾配、１０にＢ〜８０％ｆＢまでを使用して、１１分間、流量２０ノ１、滞留時間６．０１分なる条件下で、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）　Ｃ１０３ｕ　−カラム（ｌＯＸ２．１４国）上で精製した。凍結乾燥後に、アモルファス無色粉末が得実施例２、−へｕｎｄ−Ｐｈｅ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−へｒｇ−１１ｅ−ＧＩｙ＝Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｕｎｄ−０）１を使用して、実施例１に記載の如＜シて粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂでｌ１分間、滞留時間７．４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！ＩＩＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１４７３．２゜実施例３：　ｒＡｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−［１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ −１１ｅ−Ｇｌｙ　”ｉ。

Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−へｃａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．００分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！Ｉｔｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝１４０３．１゜実施例４：　ｒＡｃａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−ＧＩＹ−ＬｙＳ−１１ｅ−ＡＳＩ）− Ａｒｇ−１１ｅ−ＧＩＹ　］□ Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦａ＋ｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣＩＩ−ＯＨおよび−ｏｃ−、Ａｃａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如（して粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間５．８０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３７４．９、実施例５丁βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｂｔｕ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｉｅ−Ｇｌｙ　−１Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｂｔｕ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．０５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３７２．７゜Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯｘ　）−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＩＩＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３３４．９゜実施例７　「βＡ　ｌａ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｙ−Ａｒｇ−！＋！ｅ　ｔ− 八ｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　■ 付随的にＦｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６１０分）のクコマドグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−閘Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３７８．８゜実施例８　「βＡｌａ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ｇｌｙ　７Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７．７５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋ｌｌ）＋　＝　＋３７３．０゜実施例９　「βＡ　Ｉａ− Ｐｈｅ（４−ＮＯｔ　）−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｒｇ −！　ｌ　ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−P１ｅ−Ｇ　Ｉ　Ｙ＝ □ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯｙ）−０Ｈを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．５０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１４０６．２実施例１０．−βＡ　１ａ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ＋　）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ａｒｇ− １１ｅ　−Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ|１１ｅ−Ｇ　ＩＹ１ □ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦ＋＋＋ｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ −Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７．４０分）のり０マドグラフイーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（！＋ｌ＋Ｈ）＋　＝　１４１２．０゜実施例１１　−βＡｌａ −Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｉｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ｉ　１ｅ−Ｇｌｙ　−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｎ＋ｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ　）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＤＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％′８で＋ｉ仕分間滞留時間６．４０分）のクコマドグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３８３．２゜実施例１２　−βＡｌａ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−、Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−八ｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ− Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇ撃凵|１Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０ＨおよｒＪ′Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間８．５０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１４７３．２゜実施例１３　：　ｒＡｃａ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−Ａｒｇ−！Ｉｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　−。

Ｆ田ｏｃ−Ａｃａ−ＯＨおよＵＦ加Ｃ−β＾１ａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間４６０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３４５．９゜実施例１４：　ｒＡｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｂｕｔ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−＋１ｅ −Ｇｌｙ−１Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりとしてのＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨとＦｍｏｃ−Ａｂｕｔ−ＯＨとを使用して、実施例１に記載の如（して粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間４．８５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３７３．８゜実施例１５「、へｐｅｎ−Ｐｈｅ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｆｚｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−へｐｅｎ −ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０ｘ〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間４５０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３８８．８゜実施例ＩＳ：　−Ａｂｕｔ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−、Ａｂｕ　ｆ−ＤＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０ｘ〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間４３５分）のタコマドグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３７４．８゜実施例１７ｒＧｌｙ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１□ ＦＯ）ＯＣ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−０）１を使用して、実施例１１：記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０ＸＢで１０分間、滞留時間４．４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　ＣＭ＋Ｈ）＋　＝　１３４６．８実施例１８．−βＡｌａ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−へ１ａ−Ｇｌｙ−へｒｇ−１１ｅ−、Ａｓ１１−、Ａｒｇ− １１ｅ−Ｇｌｙ　７実施例１に記載のＦｍｏｃ−アミノ酸を使用して、粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間３．２５分）のクコマドグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２１３．８実施例１９：　７．Ａｃａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−八ｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ｉ　１ｅ−Ｇｌｙ　−Ｆのｏｃ〜β、Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−、Ａｃａ−ＤＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０〜〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間３４５分）のり０マドグラフイーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ士Ｈ）十・１２５５．８゜実施例２０：　７Ａｕｎｄ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＡＳｐ−Ａｒｇ−１１６ −ＧＩＹ＝。

Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｕｎｄ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で＜２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間５．１５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３２５．Ｆｌ。

実施例２１：　「Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａｏｃ−Ａｒｇ−＋１ｅ− 、Ａｓｐ−＾ｒｇ−４１ｅ−Ｇｌｙ　１Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりとしてのＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨとＦｍｏｃ−Ａｏｃ−ＯＨとを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１４１６．２゜実施例２２「βＡｌａ−Ｐｈｅ−へｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｉｂ−Ａｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　＝Ｆｍｏｃ−Ａ　ｉ　ｂ−ＤＨを添加して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．７０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！Ｉｔｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　＋２１７．８゜実施例２３「βＡｌａ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｃ１ｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　ヨＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨを使用して、実施例１１：記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（３５％〜６５％Ｂで１３．５分間、滞留時間３．７０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３３０．９゜実施例２４　ＢＡ１″−Ｐ５°− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｂｔ″＋−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１°−６１ｙ　１Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｂｔｍ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３７２．７゜Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−ＢｔｒＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５ト８０％Ｂで１１分間、滞留時間６０５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・＋３７２．７゜実施例２６二βＡｌａ−Ｐｈｅ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ− Ｇｌｙ　１Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦａ＋ｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如（して粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂでｌ１分間、滞留時間６１５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋１（）＋　＝　＋３８６．８゜実施例２７　ｉβＡｌａ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ−Ｇｌｙ　１Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ− Ｐｒｏ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如（して粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３８６．８゜Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ　）−０）１を添加し、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨを添加せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．４０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３０６．０゜Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを添加し、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−０１（を添加せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３９５．９゜実施例１３０「Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ− Ｇｌｙ　１Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ　）−ＯＨを添加し、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ −ＯＨを添加せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．５５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）−二１３０５．９゜実施例３１：　−Ｐｈｅ−４ｒｇ −Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−４ｓｐ−Ａｒｇ− １１ｅ−Ｇｌｙ−。

Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−Ｏｆ−１を添加し、Ｆ［ｌｌ０Ｃ−βＡｌａ− ＯＨを添加せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ｘＢ−ＭＳ　（Ｍ＋ｆｌ）＋・１３９５．９実施例３２　−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ− Ｇｌｙ　＝ＦＯ］ｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃ１ｇ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆへ５−ｙｓ　１：ｖ↑Ｈ）＋　＝　１４００．８実施例３３　−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−［１ｅ−Ｇｌｙ　−Ｆｍｏｃ−Ｎ　！ｅ−ＯＨを添加して、実施例１と同様に粗製ベブチｂを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０■で１１分間、滞留時間６．４０分）のり：マトグラフイーを利用してｎ４製したつＦＡＢ−ＭＳ　（ｌＩｌ＋Ｈ）＋　＝　１３６０．４゜！：１％！３４：　−、；Ａｌｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１改良したコントロールプログラムを使用したＦＯＩＯＣ−法を利用して、アドノ（ンストケムテノク（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｌＩ＋Ｔｅｃｈｌｌ製のペプチド合成装ｆｌｌＡｃＴ２００を用いてペブチ）・合成を行った。その５０口１振盪反応器に１ｇの２−メトキンベンジルエステル樹脂（スイスのバケム（、Ｂａｃｈｅｍ）上製）を添加し、これに０．５蘭の陽ＯＣ −イソロインンを投入した。以下のアミノ酸誘導体を使用した　Ｆ口ＯＣ−八ｒｇ（覧１け）−０Ｈ，Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ− ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＤＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｆ（ＯＯＣ−o ｈｅ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ，カンブリング反２は３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジンクロヘキ／ルカルボ／イミド（カップリング時間４０分）を使用して実施した。該ＴＮＢＳ−テストの実施後、アノル化が不完全であった場合には、同一の試薬を過剰量で使用して繰り返した。ンアル化が完全であった場合には、次の合成サイクルを開始した。Ｆｍｏｃ−保護基の各々をピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液を使用して（最初３分間、次いで１５分間）除去した。こｎらの反応と反応との間に該樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。該ポリマー基質上に線状配列　Ｈ−βＡ　ｌａ−Ｐｈｅ− Ａｒｇ（Ｍｔ　ｒ　）−Ｃｈａ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｙ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ　） −Ｍｅ　ｔ−Ａｓｐ（ｌ@ＢＬＩ　）−Ａｒｇ（Ｍｔ　ｒ　）− １１ｅ−か構築された後に、該樹脂をノクロロメタンで十分に洗浄し、次いで５回に渡り２０ｍ１のトリフルオロ酢酸の１％ジクロロメタン溶液で、周囲温度にて（該樹脂が濃いライラック色となるまで）最大１０分間処理した。該溶液を併合し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をエーテルで圧潰し、該エーテルをデカンテーションにより除去し、得られたペプチドを窒素気流下で乾燥し、１３０　ｍｌのＤＭＦ中にとり、トリエチルアミンによりｐＨを約８．５に調節し、この溶液を一２０℃に冷却し、０、２　ｇ（０，７５ｍＭ）のジフェニルホスホリルアンドを添加した。このγ昆金物を一２０℃にて４８時間、および４℃にて４８時間放置した。トリエチルアミンで、ｐＨを８．５に維持した。次に、該ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残渣をエーテルで２回圧潰し、該エーテルをデカンテーションにより除去し、得られた残渣を窒素気流下で乾燥した。側鎖の保護基を、トリフルオロ酢酸／アニソール（９０／１０）で周囲温度にて２４時間開裂処理にかけた。この溶液を真空下で蒸発させ、得られた残渣をエーテルで消化し、乾燥した。この粗製ペプチドをＡ水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸９５１５１０．２およびＢ同混合溶媒２０／８０１０．２　ノ勾配、ＩＯＤ〜８０％’Ｂマテヲ使用して、１１分間、流量２０ｍ１、滞留時間７．８０分なる条件下で、グイナマノクス（Ｄｙｎａｍｘ）　Ｃ１０３μ−カラム（ｌＯＸ２．１４０）上で精製した。凍結乾燥後に、アモルファス無色粉末が得られた。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３２７．９゜実施例３５　−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｌ）−Ａｒｇ−１１ｅ　−，１□ Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わり：こＦ［ｌ′１ｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載のナロくシて粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間３２５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１１５６．７Ｆｍｏｃ−β、へ１ａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＤＨの代わりに陽ｏｃ−１ｉｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間３７０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１１９８．８゜実施例３７「Ａｕｎｄ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＧＩＹ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＡＳｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−。

Ｆ［１１０Ｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｕｎｄ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間５５５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２６８．９゜実施例３８：　「Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１！ｅ　１□ Ｆ［＋］ＯＣ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりに陽ｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、力すＦｍｏｃ −Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。

これを上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間４．９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！Ｉｔｓ　（Ｍ＋）Ｉ）工＝　１３４６．２実施例３９　−βＡｌａ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｔｎｏｃ−１１ｅ−Ｏｆ（を使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用ぜずに、実施例１に記載の如（して粗製ペプチドを得た。こ０を上記の条件下で（２０％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間４５０分）のクロマ１グラフイーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３０４．０実施例４０７βＡｌａ−Ｐｈｅ −、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ −１１ｅ　−□ Ｆｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０ＨおよびＦｍｏｃ−Ｎ　１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６，１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２７５．０゜Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−０）１の代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０ＨおよびＦｍｏｃ−３ｅｒ（ＢＯＣ） −０８を使用し、かツＦｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦ！ｎｏｃ−Ｎｌｅ− ＯＨを使用して、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６．２０分）のり０マドグラフイーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３０５．０Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）− ０８を用い、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−八ｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．６０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３１８．２゜実施例４３「へｃａ−Ｐｈｅ −Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｉａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−１付随的にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｏｆ（を用い、Ｆｍｏｃ−β 、ＡＩａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｊｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ− ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（ＦＶ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６４０分）のクロマトグラフィーを利用して精製し実施例４４：　ｒＡｃａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ−１ｉｅ　＠Ｆｍｏｃ−β 八Ｉａ−０１への代わりにＦｍｏｃ−、Ａｃａ−ＯＨを用い、かつＦｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＲを使用し、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た、っこれを上記の条件下で（５イル８０！％Ｂで１１分間、滞留時間７３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＲ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３５２．２゜実施例４５．−Ａｃａ−Ｄ− Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｌｉｅ−、Ａｓｐ− Ａｒｇ−１１ｅ　−Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＤＨを用い、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ− ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＤＨを用い、ＦＩＤｏｃ−ＭｅｌｏＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、力りＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くシて粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０■で１１分間、滞留時間６３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ十〇）＋・＋３４６．２゜実施例４６二〜ｃａ−Ｃｈａ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−へｒｇ−１１ｅ−ｓｐ−Ａｒｇ−ｉｌｅ　− 。

Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、かツＦｍｏｃ−１ｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の９口く粗製ペプチドを得た。二ｎを上記の条件下で（５Ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７．３５分）のクロマトクラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・＋３５２．０゜実施例４７　ｒβＡｌａ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ− １１ｅ−。

Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１ｉ：記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ十Ｈ）＋＝１３０９．５゜実施例４８．「βＡ　１ａ−（４− ＮＯ！　）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−P１ｅコ付随的にＦｍｏｃ−（４−ＮＣｈ　）Ｐｈｅ−０）１を用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−ＩＩｓ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ− ＯＨを使用せずに、実施例工に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６８５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３４８．９゜実施例４９　ｒβ、Ａｌａ−Ｐｈｅ −Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｄ−へ１ａ−Ｇｌｙ−八ｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ　−。

付随的にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−〇）１を用い、かつＦｔｎｏｃ−Ｍｅｔ −ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−！１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６．７５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（ｖ１４８）４　＝　１２８１．９実施例Ｓｏｒ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−、ＡＩａ−Ｇｉｙ−八ｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦ＋＋＋ｏｅ−Ｃ１ｇ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｉｌｅ＝ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７．３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！Ｉｔｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１２５９．８゜ゝ７ｉｉ［！’＋１５１−β Ａ１°−（４−ＮＯ・）Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃｈｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−９ｓｐ−、Ａｒｇ|１１ｅΣ Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−（４−Ｎｏｔ）Ｐｈｅ−ＯＨを用い、かツＦｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。二〇を上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６．５０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！、ｉｓ　（！Ｉ！＋Ｈ）＋　＝　１３５４．７゜実施例５２「βＡ　１ａ−Ｔｙｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｇ　ｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−P Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを用い、かツＦｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間８．１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦへＢ−ＩＩｌＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４１５．９゜能％Ｉ５３「狙ａ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｃｈ″−Ｄ−ＡＩ″−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−”ｒｇ−１ｉｅ　−。

Ｆａ＋ｏｃ−Ｐｈｅ−０）１の代わりにＦａ＋ｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを用い、力すＦｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｅ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６．４５分）のクコマドグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３２５．８゜実施例５４［Ｔｈｃ−Ａｒｇ− Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１ｆ°］Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｈｃ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ− Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦＯＩＯＣ−［Ｉｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２７９．７付随的にＦｍｏｃ−Ｃｔｒ−ＯＨを用い、かツＦｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％８″ｃ１０分間、滞留時間７．００分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＲ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１：３１ｏ、ｆｉ。

Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｏ］ｏｃ−Ｔｈｅ−ＯＨを用い、力ｖ− ＋Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間７．６０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１４２６．７゜実施例５７：　ｒｃｌｇ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１シＦｍｏｃ−βへＩａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃ１ｇ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ −！＋！ｅ（−Ｏｆ（の代わりにＦｍｏｃ−１ｌｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如くして粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８ＯＮＢで１０分間、滞留時間８．９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＲＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋８）＋　；１４０６．７実施例５）！：　＝、Ａｃａ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７゜Ｉ″を随的にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を用い、Ｆｍｏｃ−β Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｅ−Ｎｌｅ−ＤＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いず、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ（！＋ｌ＋Ｈ）＋＝１１７０．６゜実施例５９．−へｃａ−Ａｒｇ −３ｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｌｙｓ−Ｎ　１ｅ−Ａｓ　ｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ−）ＦｍＯＣ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、胸ｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｚｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、かツＦａ１ｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを用いて、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これをと記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．７０分）のクコマドグラフィーを利用して精製した。

ＦＩＢ−！ｉｔｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝１２００．５実施例６０：　−Ａｃａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−１１ｅ　７付随的にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈを用い、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ −ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−０）１を用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅ　ｊ−０）１の代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ２６よびＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−０８を用いず、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５１ｆ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７１Ｏ分）のクロマトグラフィーを利用してｍ製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｓｌ＋Ｈ）＋　＝　１０８９．５゜実施例６１　−βＡｌａ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−１１ｅ　−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−０）１およＵＦｍｏｃ −Ａｓｐ（ｔＢｕ　）−ＯＨを用いず、実施例１ｃ記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）土＝１１６０．６゜実施例６２：　ｒＡｃａ−Ａｒｇ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＬＹＳ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−１１ｅ　−ｓＦｍｏｃ −Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈを用い、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ −０）１を使用し、力ｓｚＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０にＢで１１分間、滞留時間５．９５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１０５５．７゜実施例６３．「βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｒｇ−１１ｅ　コＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨを用いず、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５ト８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．９０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１０１３．６゜実施例６４「βＡ　１ａ−Ｐｈｅ −Ｇ　１ｙ−Ｓｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ　−Ｎ　ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１撃■■ Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ　（ＢＯＣ）−ＯＨおよび−ｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−１ｅｔ−ＯＨの代わり（二Ｆ＋ｎｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、かッＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た、これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６８５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＲ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；１２０６．４゜実施例６５［ゞｃａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌｏ−Ｇｌｙ−ＬＹ計Ｎ１叶Ａｓｐ稍ｒｇ−１１・］］Ｆ０１０Ｃ−βＡｌａ−Ｏの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｉｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用し、かッＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７．４０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２４８．５゜実施例６６　βＡ　１ａ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｓｅｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｇ　１ｙ−Ｌｙｓ−Ｎ　ｌ　ｅ−Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−Ｉ　ｌ@ｅｌ「Ｆｔｏｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈおよ０ ′Ｆｍｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈを添加し、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、かッＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如（粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で＜５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５８０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・＋０５９．４゜実施例６７：　ｒ、Ａｃａ−Ｇｌｙ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ −１１ｅコ□ Ｆｔｏｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｃｈａの代わりにＲｍｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０８を用い、Ｆｍｏｃ−１ｌｔｅｔ−ＯＨの代わりにＦＩＩＩＯＣ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６２０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＲ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１１０１．５゜実施例６８７βＡｌａ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ−ｉ１ｅ −＝Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｅ−３ｅｒ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを使用し、Ｆｍａｃ−！＋Ｉｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−０）１を使用し、かツＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６０５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１００２．６゜実施例６９：　ｒ、Ａｃａ− ５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ（＋ｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨを使用し、Ｆｍ０Ｃ− Ｃｈａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−３ｅｔ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを使用し、およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を用いて、実施例１に記載の如（粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．６０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）↓＝　１０４４．５゜Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦＩｎｏｃ−Ｂｔｕ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１ｌｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５，３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦｌへＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２２５．６゜実施例７１：　ｆ−Ｄ−Ｂｔｕ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ１Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｂｔｕ−０）１を用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。、こｎを上記の条件下で（５Ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．１５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋ｌ（）＋　＝　１２２５．６゜実施例７２　−β、Ａｌａ −、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｒｇ−１１ｅ　−Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、Ｆｔｏｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ｊＢｕ　）−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５〜〜８０燵で１１分間、滞留時間６．１５分）のクロマトグラフィーを利用しで精製したつＦＡＢ−！Ｉｔｓ　ｆＭ＋Ｈ）＋　＝１０４１．５実施例７３０Ａｃａ−Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＧＩＹ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｒｇ　ｌｌｅ　１Ｆａ＋ｏｃ−βＡｌａ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−、Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅ　＋−０１（の代わりにＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−０）１およ乙′ｃＦｍｏｃ−へ５ｐ（ｔＢｕ）−０Ｈを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５）ｆ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦへＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０８３．９゜実施例７４　−へｃａ−Ｐｈｅ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−へｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−ＧＩＹ−、Ａｒｇ−１１ｅ　＝↑ Ｆｍｏｃ−β１へＩａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦ［ＤＯＣ−Ｉｌｅ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−、Ａｓｐ（ｔＢｕ　）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを用い、がッＦｍｏｃ−Ｃｈａ−Ｏｆ（を用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。

これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．８０分）のり０マドグラフイーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　ＣＭ＋）Ｉ）＋　＝　１３３１．２実施例７５：　７Ａｃａ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−Ｄ−八ｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−，Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−ＴｙｒＣＯＭｅ　）−ＯＨおよびＦ＋＋＋ｏｃ−Ｘｃａ−ＯＨを用い、Ｆａ＋ｏｃ−１ｅｔ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−１ｉｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ −ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．８５分）のクロマトグラフィーを利用して精製したつＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　；１３７６．２゜実施例７６：へｃａ−Ｐｈｅ−八ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｄ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　＝。

Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ −Ｍｅ　ｊ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ− Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７．１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　（＋１１＋Ｈ）＋　＝　１３４６．０実施例７７：　ｒＡｃａ −Ｐｂｅ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ｄ−Ａｓｐ −Ａｒｇ−［１ｅ　１Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｊＢｕ　）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ −Ｄ−ａｓｐ（ｔＢｕ　）−ＯＨを使用し、Ｆ［００Ｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−、Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如（粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．６０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３４６．０゜実施例７８：　−、Ａｃａ− Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−！Ｉｅ−Ａｓｐ −Ａｒｇ−１１ｅ　”１Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−、Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈおより’Ｆｍｏｃ−Ａｃａ−０）１を用い、ＦＩＤｏｃ −Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５〜〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．６５分）のクロマトグラフィーを利用して精製し１こ。

ＦＡＢ−！、！Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３４６．０゜実施例ｉ７９「Ａｏａ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｈ″−Ｄ−Ａ１″−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｆｏ”・Ｆｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨおよび−ｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用い、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｔｅ　ｔ−０）１の代わりにＦＯＩＯＣ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載のす口＜粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６５５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！１！Ｓ　（Ｍ＋＋（）＋　＝　１３４６．０実施例８０：　−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−＋ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−。

■ Ｆｍｏｃ−＠ｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＤＨを使用し、かツＦａ＋ｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨおよび−ｏｃ−Ａｃａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．５５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・＋２３２．５゜実施例８１０βＡｌａ−Ｐｈｅ− 、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｒｇ −１１ｅ　７Ｆｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−０）１の代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ　）−ＯＨおよび−ｏｃ−１１ｅ−０）１を使用し、がつＦｔｎｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．１５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３０３．７゜実施例８２．βＡｌａ−Ｐｈｅ− Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｒｇ−１１ｅ　１Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０ＨおよびＦｍｏｃ−１１ｅ−０１（を使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ− ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％＝８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．０５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３４６．０゜実施例８３：　−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　１Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、力すＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨおよｆｆｌｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間５．４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＲ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１０８５．５゜Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０ＨおよｒＪＦｌｎｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．４０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３０３．７゜Ｆｍｏｃ−Ｄ−、Ａ　１ａ− ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｚｔ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５に〜８０％Ｂでｌ１分間、滞留時間７．２０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。。

ＦＡＢ−ＭＳ　ＬＭ＋ＨＭ　＝　１３２１．７実施例８６１−βＡｌａ−、Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−へｒｇ−！ｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　ＴＦｍｏｃ−Ｍｅ　ｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ベプ千Ｉ・を得た。これを上記の条件下で（５ト８０％Ｂで１０分間、滞留時間６．３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　（！＋Ｉ＋Ｈ）＋　＝　１１６２．５実施例８７ｒへｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−へｒｇ−１ｉｅ　−Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりに踊ｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ− βＡｌａ−ＯＨを用いずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１０分間、滞留時間６１０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　：１０９１．５実施例８８：　７Ｐｈｅ−八ｒｇ −Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　７Ｆｍｏｅ−Ｍｅｔ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−βＡｌａ−ＯＨを用いずに、実施例１１：記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０〜Ｂで１０分間、滞留時間８．２５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦへＢ−’Ｉｔｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２３８．８実施例８９Ｈ−Ｌｙｓ−へｒｇ− Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　− 改良したコントロールブ：グラムを使用したＦｍｏｃ−法を利用して、アト／マンストケムテノク（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍＴｅｃｈ）製のペプチド合成装ｆ！１ＡｃＴ２００を用いてペプチド合成を行った。その５０ｍ１振盪反２器に１ｇの２−メトキシヘンシルエステル樹脂（スイスのバケム（Ｂａｃｈｅｍ）社製）を添加し、これに０．５［１１１１１のＦｆｆＩＯＣ−イソコイシンを投入した。以下のアミノ酸誘導体を使用した　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（＼Ｌｒ）−０）１．　Ｆｍｏｃ−、Ａｓｐ（ｊＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ −Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ− ＯＨ、Ｆ■ ｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢＯＣ−Ｌｙｓ（ｈｏｅ）−０Ｈ０力ツプリング反応は３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、■−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシルカルボジイミド（カップリング時間４０分）を使用して実施した。

該ＴＮＢＳ−テストの実施後、アソル化が不完全であった場合には、同一の試薬を過剰量で使用して繰り返した。シアル化が完全であった場合には、次の合成サイクルを開始した。Ｆｍｏｃ−保護基の各々をピペリジンの２０％　ＤＭＦ溶液を使用して（最初３分間、次いで１５分間）除去した。これらの反応と反応との間に該樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。該ポリマー基買上に線状配列　ＢＯＣ− Ｌｙｓ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）− ｌｅ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−１１６−が構築された後に、該樹脂をジクロロメタンで十分に洗浄し、次いで５回に渡り２０ｍ１のトリフルオロ酢酸の１％ジクロロメタン溶液で、周囲温度にて（該樹脂が濃いライラック色となるまで）最大１０分間処理した。該溶液を併合し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をエーテルで圧潰し、該エーテルをデカンテーションにより除去し、得られたペプチドを窒素気流下で乾燥し、１３０　ｍｌのＤＭＦ中にとり、トリエチルアミンによりｐＨを約８．５に調節し、この溶液を一２０℃に冷却し、０．２　ｇ（０，７５ｍＭ）のジフェニルホスホリルアンドを添加した。この混合物を一２０°Ｃにて４８時間、および４℃にて４８時間放置した。トリエチルアミンで、ｐＨを約８．５に維持した。次に、該ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残渣をエーテルで２回圧潰し、該エーテルをデカンテーションにより除去し、得られた残渣を窒素気流下で乾燥した。側鎖の保護基を、トリフルオロ酢酸／アニソール（９０／１０）で周囲温度にて２４時間開裂処理にかけた。この溶液を真空下で蒸発させ、得られた残渣をエーテルで消化し、乾燥した。この粗製ペプチドをＡ−水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸９５１５１０．２おヨ沢、同混合溶媒２０／８０１０．２　ｆ７）勾配、５ＸＢ−８０％Ｂまでを使用して、ｌ１分間、流量２０ｍ１、滞留時間５．２５分なる条件下で、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）　Ｃｊ８３　ｕ−カラム（１０Ｘ２．１４　ａｍ）上で精製した。凍結乾燥後に、アモルファス無色粉末が得られた。

ＦへＢ−！Ｉｔｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１８６．０゜実施例９０：　Ｚ−１，ｙｓ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−八Ｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−。

ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈの代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用Ｌ７て、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間６．６０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３２０．０実施例９１：　Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅｔＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用して、かつＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−３ｅｔ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。

これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間６．９５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＲ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３５０．０゜’！！％Ｉ９２：　Ｂｚ−Ｌｙｓ僧−Ｐｈｅ−Ｄ−ＡＩ″−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｏ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ °］ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＨｚ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）− ０８を使用して、実施例１に記載のｔ口＜粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０詔で１１分間、滞留時間６．００分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２９０．０゜実施例９３：　２−Ｌｙｓ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＺ−ＬＹＳ（Ｆ［００Ｃ） −０Ｈを使用し、かつＦｍｏｃ−ン１ｅ−ＯＨおよび−ｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ） −ＯＨを使用せずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。

これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間６．６５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、八Ｂ−〜Ｉｓ（Ｍ↑Ｈ）＋　＝　１３４８．０実施例９４：　Ｈ−Ｌｙｓ− へｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｉａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐｉｒｇ−１１ｅ　−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎ　１ｅ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−１ｉｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈを使用せずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間６．００分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・＋２１９．７゜実施例９５：　Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１ｉｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１シＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈの代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用せずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間６．３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！Ｉｔｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３５３．７ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈの代わりにＭｅｎｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０）１を使用し、Ｆｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ− Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈを使用せずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間８．２０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３９５．８゜実施例９７：　Ｍｅｎｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−、Ａｒｇ −１１ｅ　−１ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０）１の代わりにＭｅｎｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用し、Ｆａ＋ｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用し、Ｆ＋ｎｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０Ｈを使用せずに、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間７００分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１４０２．０゜実施例９８：　Ｈ−Ｌｙｓ− Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−ＦＯＩＯＣ−Ｎ　１ｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。こｎを上記の条件下で（５％〜８０！％Ｂで１１分間、滞留時間６．４０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）十、＝　１１９１．８゜実施例９９：　Ｚ−Ｌｙｓ− Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ　７■ ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。こｎを上記の条件下で（５％〜８０％′Ｂで１１分間、滞留時間７７５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３２６．０゜実施例１００Ｚ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ−□ ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ’）−０Ｈの代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ベブ千トを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間８．４０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！ＩＩＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３３９．０実施例１０１°（４−ＮＣｈ　）２−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−へ５ｐ−４ｒｇ−ｉｌｅ　−ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈの代わりに（４− ＮＯｚ　）Ｚ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＣＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−０）１を使用し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間８．４５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３９８．９゜実施例１０２：　Ｚ−Ｌｙｓ −Ｏｒｎ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ　＝ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈの代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０）１を使用し、胸ｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ− ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かつＦｍｏｃ−Ｏｒｎ（ＢＯＣ）−０８を使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間７．８０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３ｔ１．８゜実施例１０３：　Ｈ−Ｌｙｓ −Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−１ｅ−へｓｐ−、Ａｒｇ−１ｔｅｌＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−０８を使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５Ｘ〜８０ＸＢで１１分間、滞留時間５．５５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！Ｉｔｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２１６．０゜実施例１０４：　Ｂｚ− Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−へｓｐ−へｒｇ−１ｉｅ　−１ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈの代わりにＢｚ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用して、実施例１に記載のクロ＜粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５〜〜８０〜ＢＴＩＩ分間、滞留時間６．４０分）のクロマトグラフィーを利用し、て精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（λＩ＋）ｌ）十　＝　１２９０．０゜実施例１０５：　Ｂｚ− Ｌｙｓ−Ａｒｇ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ＝ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＢｚ− Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ　）−ＯＨを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得たつこれを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６３５分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−！、！Ｓ（〜Ｉ＋Ｈ）＋＝１３１９．７゜実施例１０６：　Ｂｚ−Ｄ− Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ１ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＢｚ−Ｄ −Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用し、かツＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈを使用して、実施例１に記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下で（５％〜８０％Ｂで１１分間、滞留時間６．７０分）のクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３１９．８゜実施例１０７：　Ｔｏｓ−「１．ｙｓ−、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ１ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＴｏｓ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ− １１ｅ−Ｏｆ（を使用して、実施例１記載の如（粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０％Ｂにて１１分間、滞留時間６９０分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｓｌ＋Ｈ）＋　：１３６７．７実施例！０８：　Ｈ−Ｌｙｓ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｃ１ｇ−、Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ＝。

Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−０）１およびＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−０１（の代わりにＦｍｏｃ−Ｃ１ｇ−０）１を使用し、かツＦｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用して、実施例１記載の如（粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０％Ｂにて１１分間、滞留時間４．８５分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１２５３．８゜実施例１０９Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ１０９Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒ″−Ａｓｐ−Ａｒｇ−１１°］ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０Ｈを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｇ　１ｙ−ＯＨおよｒＪＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｌｇ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎ　１ｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用せずに、実施例１記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０にＢにて１１分間、滞留時間６．８５分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−Ｉｌｌｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３８７．８゜ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＺ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−ＧＩＹ−ＯＨおよび− ｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃ１ｇ−ＯＨを使用し、力すＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用せずに、実施例１記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０％Ｂにて１１分間、滞留時間８．７０分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３９４．０゜実施例Ｉｌｌ：　Ｘ−Ｌｙｓ −Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｃ１ｇ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−［１ｅ　１ □ ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ！−ＯＨの代わりに２−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＤＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨｂよＬ’Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−ＣＩｇ−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用せずに、実施例１記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０％Ｂにて１０分間、滞留時間９．８０分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋・１３９３．９実施例１１２：　Ｈ−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−八ｓｐ−Ａｒｇ−１ｉｅ　 −１ＢＯＣ−１，ｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８の代わりにＢＯＣ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ　）−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨを使用し、かツＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用せずに、実施例１記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０〜Ｂにて１０分間、滞留時間６８５分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

Ｆ、ＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）十　＝　１１７７．５゜実施例１１３Ｚ−Ｄａｐ− Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ−１１ｅ−へｓｐ−八ｒｇ−１１ｅ　ＩＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ　）−ＯＨの代わりにＺ−Ｄａｐｆ　Ｆｍｏｃ　）−ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにｔｍｏｃ−Ｃｈａ− ＯＨを使用し、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−１ｉｅ−ＯＨを使用し、力りＦｍｏｃ−ｉ、ｙｓ（ＢＯＣ）−０８を使用せずに、実施例１記載の如く粗製ペプチドを得た。これを上記の条件下（５％〜８０％Ｂにて１０分間、滞留時間８１０分）での７０マドグラフ、−を利用して精製した。

ＦＡＢ−！ｌ！Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３１１．６同様ｉこして、以下の化合物を調製した。

（４−ＮＯｚ　）Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− Ｍｅ＋−八ｓｐ−Ａｒｇ−１１ｅ　−これを上記の条件下（１０％〜９０％Ｂにて１０分間、滞留時間７４分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−Ｉｌｌｓ　（Ｍ↓Ｈ）＋　＝　１４１７．０゜（４−ＮＯ２）Ｚ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−Ａｒｇ −１１ｅ　１これを上記の条件下（１０％〜９０％Ｂにて１０分間、滞留時間７．８分）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３５６．６゜実施例＋１４改良したコントロールプログラムを使用したＦｍｏｃ−法を利用して、アドノくンストケムテック（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍ丁ｅｃｈ）製のペプチド合成装置ＡＣＴ２００を用いてペプチド合成を行った。その５０ｍ１振盪反応器にＩｇの２−メトキシベンジルエステル樹脂（スイスのバケム（Ｂａｃｈｅｍ）ａ製）を添加し、これに０．５−のＦａ＋ｏｃ−グリシノを挿入した。以下ノアミノ酸誘導体を使用した：　Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈ，Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−１１ｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ −Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨおよび２−ピリジルアセチル−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨｏカップリング反２は３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ｌ −ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびンシクロへキンルカルポノイミド（カップリング時間４０分）を使用して実施した。ｌｌＮＢｓ−テストの実施後、アシル化が不完全であった場合には、同一の試薬を過剰量で使用してカップリングを繰り返した。シアル化が完全であった場合には、次の合成サイクルを開始した。

Ｆｍｏｃ−保護基の各々をピペリジンの２０％　ＤＭＦ溶液を使用して（最初３分間、次いで１５分間）除去した。これらの反応と反応との間に該樹脂をＤＭＦで１０回洗浄した。該ポリマー基質上に線状配列　２−ピリジルアセチル−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−、Ａｒｇ（〜１ｔｒ）− １１ｅ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−１１ｅ−が構築された後に、該樹脂をシクロロメタンで十分に洗浄し、次いで５回に渡り２０ｍ１のトリプルオロ酢酸の１％ノクロロメタン溶液で、周囲温度にて（該樹脂が濃いライラック色となるまで）最大１０分間処理した、該溶液を併合し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をニーールで三重［−７、該エーテルをデカンチー２．・ヨノにより除去し、得られたペプチドを窒素気流下で乾燥し、１３０ｍ１のＤＭＦ中にとり、トリエチルアミンによりｐＨを約８．５に調節し、この溶液を一２０℃に冷却し、０．２　ｇ（０，７５ｍＭ）のジフェニルホスホリルアットを添加した１、このγ昆合物を一２０°Ｃにて４８時間、および４°Ｃにて４８時間放置した。

トリエチルアミンで、ｐｌ（を約８５に維持した。次に、該ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残渣をエーテルで２回圧潰し、該エーテルをデカンチー／ジンにより除去し、得られた残渣を窒素気流下で乾燥した。側鎖の保護基を、トリフル τ口酢酸／アニノール（９０／１０）で周囲温度にて２４時間開裂処理にかけた。この溶液を真空下で蒸発させ、得られた残渣をエーテルで消化し、乾燥した。

この粗製ペプチドをＡ水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸９５１５１０．２およびＢ同温合溶媒２０／８０１０．２の勾配、ｌＯ％Ｂ〜９０％Ｂまでを使用して、１１分間、流量１０ｍ１、滞留時間８２分なる条件下で、グイナマノクス（Ｄｙｎａｍａｘ）　Ｃ１８３ｔｔ−カラム（ｌＯＸ２．１４　ｃｍ）上で精製した。凍結乾燥後に、アモルファス無色粉末が得られた。

ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝　１３３８．６゜実施例１１５−１２４：　Ｘ −Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−Ａｓｐ− Ａｒｇ−１１ｅ−１２−ピリノルアセチル−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨの代わりにＸ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０８を使用して、実施例１記載の如く粗製ペプチドを調製した。これを上記の条件下（ＩＢ〜９０％Ｂにて１１分間、滞留時間については以下の表を参照のこと）でのクロマトグラフィーを利用して精製した。

実施　Ｘ　滞留時間　ＦＡＢ−ＭＳ　（Ｍ÷Ｈ）Ｂｒ６・）′ （＋）　実施例１に記載の精製とは異なる　ｌＯ％Ｂ〜９０％Ｂにて１０分間、流量は１０…ｌ／分。

ゲル剤（経皮投与、特にイオン導入法との組み合わせによる経皮投与）１０％　ノトレートバ！ファー（ｐＨ４，１；組成は以下に与える）中の式Ｉの活性物質０．２５％　アガロースｐＨ４，１の該ノトレートバンフ７−の組成（これらを５００．０　ｍｌの蒸留水に溶解）二１００．０ｍｌ　塩酸（０，１制御ｅ／ｌ）　７１１］　溶液Ｉ＋（これを２５０．０　ｍｌの溶液Ｉに添加）得られた溶液を撹拌しつつ約６０℃ に加麩し、該アガロース粒子全体が溶解した後、該溶液を室温まで冷却した。

注射溶液１０．５　ｇ　ＮａＨ＋ＰＯ４・２ＨｔＯ。

９５．５　ｇ　ＮａＪＰＯ＋　・１２Ｈ，０：ハフファー１ｐＨフ、４２２、０　ｇ　ＮａＣ１これらを５．０００　［０１の蒸留水に添加−このバッファー溶液を、１２１℃ 力りｌａｔｍの下で３０分間オートクレーブ処理したつ式Ｉの活性物質１．５ｇを秤量し、この溶液に添加し、得られた溶液を無菌条件下で濾過した。

これらの調剤実験のために、活性物質として、例えば以下の化合物（４−Ｎ０２）Ｚ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｃｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−１１ｅ−、Ａｓｐ−、Ａｒｇ−１１ｅ　−＋□ または前に記載した他の化合物の何れかを使用できるっ国際調査報告国際調査報告ミミミ凸＝＝ミミミ＝二一一一ゴニッローフロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｋ　７１５６　７３０６−４Ｈ（３１）優先権主張番号　Ｐ４０３２２７１．８（３２）優先日　１９９０年１０月１１日（３３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）（３１）優先権主張番号　Ｐ４１１７７３３．９（３２）優先日　１９９１年５月３０日（３３）優先権主張国　ドイツ（ＤＥ）ＦＩ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＮＯ，ＰＬ、ＳＵ、ＵＳ（７２）発明者　バルク　ライナードイツ連邦共和国　デー６５０７　インゲルハイム　アム　ライン　タルシュトラーセ（７２）発明者　ハインリクス　シュテファンドイツ連邦共和国　デー６０００　フランクフルト　アム　マイン　６０　ヴイルヘルムスへツへルシュトラーセ　３８

Claims

【特許請求の範囲】

１．ＡＮＰ−アゴニスト活性を有する以下の式Ｉで示される環状ペプチドおよびその製薬上許容される塩：【配列があります】ここで、成分Ｂｎ〜Ｋｎの配列はｈＡＮＰのアミノ酸残基の以下のような配列：【配列があります】あるいはその空間−構造的または機能的等価物を表し、またＡｎは該基Ｂｎを該基Ｋｎに連結し、かつ該環状ペプチドがＡＮＰ−レセプタに結合するように該分子全体の空間的構造に影響を及ぼすスペーサ基である。
２．該スペーサ基Ａｎが、該成分Ｂｎに隣接する部分における芳香族または脂環式基を含に請求の範囲第１項に記載の環状ペプチド。
３．該成分Ｂｎ、Ｃｎ、Ｅｎ、Ｆｎ、Ｇｎ、Ｈｎ、ＩｎおよびＫｎがＬ−形のものである請求の範囲第１または２項に記載の環状ペプチド。
４．上記式Ｉにおいて、Ｂｎが１または２個のアルキル側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、該側鎖またはその一方が１、２、３または４個の塩基性基を含み、Ｃｎが１または２個の、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基含有アルキル側鎖を有する α−アミノ酸残基であり、該側鎖またはその一方は１または２個の基を有し、該基は３〜１０個の炭素原子を含にシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基（例えば、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１ −４−アルコキシまたはＮＯ２により置換されたフェニル基）または５−または６−員の芳香族複素環基（ここで、２種の成分がＮであるか、１成分がＮでかつ他の成分がＯまたはＳであるか、一方の成分がＮ、ＳまたはＯでありかつ他方の成分がＣである）、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソキノリル、キノリル、クロマニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびモルホリニルであり、ＤｎおよびＥｎがそれぞれ独立に、Ｇｌｙまたは本来のアミノ酸Ｇｌｙの空間構造に類似するα−アミノ酸であるか、あるいはＤｎおよびＥｎが一緒にω−アミノ酸残基−ＮＨ−（ＣＨ２）２−１１−ＣＯ−またはペプチド鋳型を表し、Ｆｎが１または２個の側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、該側鎖またはその一方が１、２、３または４個の塩基性基を含み、Ｇｎが１または２個の親油性側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、ＨｎがＧｌｙまたは官能基を含まないか、あるいは側鎖に官能基として−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ２を含むα−アミノ酸残基を表し、Ｉｎが１または２個の側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、該側鎖またはその一方が１、２、３または４個の塩基性基を含み、Ｋｎが１または２個の親油性側鎖を有するα−アミノ酸残基である、請求の範囲第１〜３項の何れか１項に記載の環状ペプチド。
５．上記式Ｉにおいて、Ｂｎ、ＦｎおよびＩｎがそれぞれ独立に１個の側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、該側鎖が１または２個のＮ−含有（塩基性）基を含み、Ｃｎが１個の側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、ＤｎおよびＥｎがそれぞれ独立に、上記請求の範囲第４項に定義した通りであるか、あるいはＤｎおよびＥｎが一緒にω−アミノ酸残基−ＮＨ−（ＣＨ２）２−５−ＣＯ−またはペプチド鋳型を表し、ＧｎおよびＫｎかそれぞれ独立に、１個の親油性側鎖を有するα−アミノ酸残基であり、該側鎖が該鎖中に１または２個の−Ｓ−または−Ｏ−基を含んでいてもよいＣ１−６−アルキル基であり、ＨｎがＧｌｙまたはα−アミノ酸残基であり、その側鎖がＣ１−６−アルキル基、フェニル−Ｃ１−６−アルキル基、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ２）１−４−またはＨＯＯＣ−（ＣＨ２）１−４−である、請求の範囲第４項に記載の環状ペプチド。
６．上記式Ｉにおいて、Ｂｎ、ＦｎおよびＩｎが、それそれ独立に【配列があります】または４−アミノ −Ｐｈｅであり、好ましくは【配列があります】またはＯｒｎであり、Ｃｎが【配列があります】であり、好ましくは【配列があります】であり、ＤｎおよびＥｎかそれぞれ独立に、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、ＡｓｐまたはＴｈｒもしくはそのＤ−形であり、Ｄｎは好ましくはＤ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＤ−Ｓｅｒであり、ＥｎはＧｌｙ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり、あるいはＤｎおよびＥｎは一緒に式：−ＮＨ−（ＣＨ２）２−５−ＣＯ−で示されるω−アミノ酸残基またはペプチド鋳型、好ましくはＢｔｕ、Ｃｌｇ、ＴｈｃまたはＴｒｃもしくはそのＤ−形、特にＤ−Ｂｔｕを表し、ＧｎおよびＫｎがそれぞれ独立に、Ｈｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＤ−Ｖａｌであり、好ましくはＩｌｅ、Ｍｅｔ、ＮｌｅまたはＬｅｕであり、かつＨｎが【配列があります】またはＤ−Ｐｈｅであり、好ましくはＡｓｐ、ＧｌｕまたはＧｌｙである、請求の範囲第５項に記載の環状ペプチド。
７．上記式Ｉにおいて、Ａｎがａ）基：−Ａ１−Ａ２−Ａ３− ここで、Ａ１はＧｌｙまたは側鎖が官能基をもたないα−アミノ酸残基を表し、Ａｅｌ共有結合または以下の式ＩＩ： −ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−（ＩＩ）（ここで、ｎは１〜１１の整数を表す）で示されるω−アミノ酸残基であり、Ａｎは１または２個の、場合により−Ｏ− 、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含むアルキル側鎖をもつα−アミノ酸残基を表し、該側鎖またはそのうちの一方は１または２個の基を含み、該基はＣ３−１０ −シクロアルキル基、フェニル、ナフチルまたは置換（例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−４−アルコキシまたはＮＯ２により置換された）フェニル基または５−または６−員の芳香族複素環（ここで、２種の成分がＮてあるか、１成分がＮでかつ他の成分がＯまたはＳであるか、一方の成分がＮ、ＳまたはＯでありかつ他方の成分かＣである）、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソキノリル、キノリル、クロマニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびモルホリニルであり、またはｂ）基：−Ａ４−Ａ５ − ここで、Ａ４はペプチド鋳型または以下の式ＩＩ：−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ −（ＩＩ）（ここで、ｎは１〜１１の整数を表す）で示されるω−アミノ酸残基であり、Ａ５は共有結合、または１または２個の、場合により−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含むアルキル側鎖をもつα−アミノ酸残基を表し、該側鎖またはその一方は１または２個の基を含み、該基はＣ３−１０−シクロアルキル基、フェニル、ナフチル、置換（例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−４−アルコキシまたはＮＯ２により置換された）フェニル基または５−または６−員の芳香族複素環（ここで、２種の成分がＮであるか、１成分がＮでかつ他の成分がＯまたはＳであるか、一方の成分がＮ、ＳまたはＯでありかつ他方の成分がＣである）、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソキノリル、キノリル、クロマニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびモルホリニルであり、またはｃ）以下の式ＩＩＩで示されるアミノ酸残基を表し：−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−（ＩＩＩ）ここで、ｍは１〜１１の整数であり、またＲはＮＨＸ、ＯＸ、ＳＸ、ＮＸＹ、−ＮＨ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｘ１、−Ｎ（Ｈ） −Ｃ（Ｏ）−Ｘ１、−ＮＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ１または−Ｎ（Ｈ）− Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｘ１を表し、またＸは水素原子、置換または未置換のベンゾイル基、置換または未置換のシクロヘキシルオキシカルボニル基、未置換または置換ベンジルオキシカルボニル基、２−、３または４−ピリジルメチルオキシカルボニル基またはトシル基を表し、ＹはＣ１−１４−アルキルまたはアリール−（Ｃ１−１４−アルキル）基をあらわし、またＸ１は（α）フェニル、（β ）モノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル（置換基：ハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはニトロ基）、（γ）ナフチル、（δ）ベンゾ［ｂ］フェニル、（ ε〕ピリジルまたは（η）ピラジニル基である、である請求の範囲第１〜６項の何れか１項に記載の環状ペプチド。
８．Ａｎがａ）基：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−、ここでＡ１はＣ１−６−アルキル側鎖をもつα −アミノ酸残基を表し、Ａ２は上記式ＩＩにおいてｎが１〜６の整数であるω−アミノ酸残基であり、Ａ３は１個の側鎖をもつα−アミノ酸残差を表す、またはｂ）基：−Ａ４−Ａ５− 、ここでＡ４は上記ＩＩにおいてｎが１〜６の整数であるω−アミノ酸残基であり、Ａ５は１個の側鎖をもつα−アミノ酸残基を表す、あるいはｃ）上記式ＩＩＩにおいて、ｍが１、２、３または４を表し、またＲがＮＨＸ、ＮＸＹ、−ＮＨ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｘ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ１または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｘ１を表すアミノ酸残基である、である請求の範囲第７項に記載の環状ペプチド。
９．Ａｎが、ａ）基：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−（ここで、Ａ１はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＮｌｅまたはそのＤ−形であり、好ましくはＧｌｙ、ＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり、Ａ７は上で定義した一般式ＩＩ（但し、ｎは２、３または５である）で示されるω−アミノ酸残基であり、かつＡ３は【配列があります】またはＤ−Ｈｉｓであり、好ましくはＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｃｈａ、Ｎａｌまたは（４−ＮＯ２）−Ｐｈｅである）、またはｂ）基：−Ａ４−Ａ５−（ここで、Ａ４は一般式ＩＩ（但し、ｎは２、３または５である）で示されるω−アミノ酸残基であり、かつＡ５は【配列があります】またはＤ−Ｃｌｕ（Ｂｚｌ）であり、好ましくは【配列があります】または（４−ＮＯ２）−Ｐｈｅである）、あるいはｃ）式ＩＩＩで示されるアミノ酸残基、但しｍは１、２、３または４であり、Ｒは請求の範囲第８項に定義した通りであり、またＸは水素原子、未置換または塩素原子、メトキシまたはＣ１−３−アルキル基で置換されたベンゾイル基、シクロヘキシルオキシまたはメンチルオキシカルボニル基、未置換またはメトキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノ基で置換されたべンジルオキシカルボニル基、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−または４−トリフルオロメチルベンジルカルボニル基、または４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基または２−または４− トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニル基であり、ＹはＣ１−１４−アルキルまたは（Ｃ１−１４−アルキル）フェニル基、好ましくはベンジルまたはフェニルエチル基を表し、またＸ１はフェニル、モノ−またはジ−置換フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニルまたは２−ナフチル基である、である請求の範囲第８項に記載の環状ペプチド。
１０．Ａｎが基：−Ａ１−Ａ２−Ａ３−（ここで、Ａ１はＧｌｙであり、Ａ２はＡｃａ、β−Ａｌａ、Ａｐｅｎ、Ａｂｕｔ、Ｇｌｙまたは共有結合であり、かつＡ３はＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）、ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｂｚｌ）であり、またはＡｎが基：−Ａ４−Ａ５−であり、ここでＡ４はβ−Ａｌａ、Ａｃａ、Ｔｈｃ、Ａｕｎｄ、ＢｔｕまたはＤ−Ｂｔｕであり、かつＡ５は共有結合、Ｐｈｅ、Ｄ− Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−（４−ＮＯ２）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）またはＣｈａであり、あるいはＡｎが式ＩＩＩ： −ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−（ＩＩＩ）（ここで、ｍは１または４であり、かつＲは基−ＮＨＸ（ここで、ＸはＨ、Ｚ、Ｂｚ、Ｍｅｎｏｃ、（４ −ＮＯ２）ＺまたはＴｏｓである）を表す）で示されるアミノ酸残基であり、あるいはＡｎがＸ２−Ｌｙｓ−（ここで、Ｘ２は以下の基で示される基の一種を表し：▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ Ｂｎが【配列があります】またはＣｔｒであり、Ｃｎが【配列があります】またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり、ＤｎがＤ−Ａｌａ、ＰｒｏまたはＤ−Ｐｒｏであり、ＥｎがＧｌｙであるか、またはＤｎとＥｎとか一緒にＬ−Ｃｌｇ、Ｄ−ＣｌｇまたはＤ−Ｂｔｕを表し、ＦｎがＡｒｇまたはＬｙＳであり、ＧｎがＩｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、ＮｌｅまたはＭｅｔであり、ＨｎがＡｓｐ、Ｄ−ＡｓｐまたはＧｌｙであり、ＩｎがＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、かつＫｎがＩｌｅである、である請求の範囲第１〜９項の何れか１項に記載の環状ペプチド。
１１．【配列があります】または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ＢｎがＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＣｔｒまたはＯｒｎであり、ＣｎがＣｈａまたはＰｈｅであり、ＤｎがＤ−Ａｌａであり、ＥｎがＧｌｙであり、ＦｎがＡｒｇであり、ＧｎがＩｌｅまたはＭｅｔであり、ＨｎがＡＳＰであり、ＩｎがＡｒｇであり、かつＫｎがＩｌｅである、である請求の範囲第１０項に記載の環状ペプチド。
１２．以下に列挙する：【配列があります】【配列があります】ここで、Ｘ２は ▲数式、化学式、表等があります▼ である、【配列があります】環状ペプチドおよびその製薬上許容される塩から選ばれる請求の範囲第１項に記載の環状ペプチド。
１３．請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の環状ペプチドまたはその塩の調製方法であって、該ペプチドの線状配列をペプチド化学において公知の方法により対応するフラグメントから構築し、次いで該線状配列を環化し、かつ必要に応じて対応する塩に転化することを特徴とする上記方法。
１４．請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の化合物を含む薬理処方物。
１５．抗高血圧剤または血圧降下剤の調製のための、請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の化合物の使用。
１６．利尿剤の調製のための、請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の化合物の使用。
１７．血管拡張剤の調製のための、請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の化合物の使用。
１８．鎮痙剤の調製のための、請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の化合物の使用。
１９．ブロンコリティック剤の調製のための、請求の範囲第１〜１２項の何れか１項に記載の化合物の使用。