DE4032268A1 - Cyclopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Cyclopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Die Erfindung betrifft neue Cyclopeptide, die aus 7 bis
12 Aminosäureresten aufgebaut sind, deren Herstellung
und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Peptide sind
ANP-Agonisten.
Die neuen Cyclopeptide stellen Partialsequenzen,
diskontinuierlich miteinander verknüpfte
Partialsequenzen, modifizierte Partialsequenzen und
Analoga des sogenannten "Atrialen Natriuretischen
Faktors", ANF, oder "Atrialen Natriuretischen Peptids",
ANP, dar.
ANP wird hauptsächlich in den Muskelzellen der
Herzvorhöfe synthetisiert, dort auch als Prohormon
gespeichert und durch den mechanischen Reiz erhöhter
Wandspannung freigesetzt. Es wirkt gefäßrelaxierend,
blutdrucksenkend, diuretisch und saluretisch, erhöht
die glomeruläre Filtration, reduziert das Plasmavolumen
und erhöht den Hämatokrit, senkt die
Plasma-Reninaktivität und den Plasma-Aldosteronspiegel,
wirkt spasmolytisch an der glatten Muskulatur des
Darmes und broncholytisch. Die Wirkung wird über
spezifische Rezeptoren vermittelt.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen
verwendeten Abkürzungen folgen den Empfehlungen von
IUPAC-IUB Joint Commission of Biochemical Nomenclature
(Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)). Einige andere
Abkürzungen sind ergänzt worden. Es werden nachstehend
einige dieser Abkürzungen angegeben:
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text
nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist)
natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D-
als auch der L-Form. Ferner umfaßt der Ausdruck
"α-Aminosäure" auch α, α-disubstituierte
Aminosäuren.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B.
Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure.
Die D-Form wird ausdrücklich angegeben (z. B. D-Orn).
Die Erfindung betrifft neue Cyclopeptide der Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin:
A eine kovalente Bindung oder ein ω-Aminosäurerest
der Formel
-NH-(CH₂)n-CO- (II)
ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 11 ist;
B eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenkette ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind; (z. B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl);
C eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
D ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenketten ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind; (z. B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl);
E und F unabhängig voneinander je Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen) oder
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest -NH-(CH₂)2-11-CO- oder ein Peptidtemplat sind;
G ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
H ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
I eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest ist, der in der (den) Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe oder -COOH oder -CONH₂ als funktionelle Gruppe enthält;
K ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
L ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
M Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen).
B eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenkette ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind; (z. B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl);
C eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
D ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenketten ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind; (z. B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl);
E und F unabhängig voneinander je Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen) oder
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest -NH-(CH₂)2-11-CO- oder ein Peptidtemplat sind;
G ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
H ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
I eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest ist, der in der (den) Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe oder -COOH oder -CONH₂ als funktionelle Gruppe enthält;
K ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
L ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
M Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen).
Wie bereits oben erwähnt worden ist, umfaßt der Ausdruck
Aminosäure natürliche und unnatürliche Aminosäuren.
Zweckmäßig sind die unnatürlichen Aminosäuren, sofern
nicht ausdrücklich engere Angaben gemacht werden, in
Bezug auf ihr Molekulargewicht bzw. die Länge der
Seitenketten, in der Größenordnung der natürlichen
Aminosäuren.
Als Salze kommen insbesondere solche mit physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie
z. B. HCl, HBr, H₂SO₄, H₃PO₄, Maleinsäure,
Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure in Frage.
Die Chiralitätszentren in den neuen Peptiden können
jeweils R-, S- oder R,S-Konfiguration besitzen.
Bevorzugt sind Cyclopeptide beziehungsweise deren Salze,
worin:
A ein ω-Aminosäurerest der Formel II ist, worin n 2, 3
oder 4 ist, und/oder
B Phe, D-Phe, 4-NO₂-Phe, Cha, D-Cha, Ser(Bzl), D-Ser(Bzl), Tyr, D-Tyr, Tyr(Bzl), D-Tyr(Bzl), Nal, D-Nal, Thi, D-Thi, Asp(Bzl), D-Asp(Bzl), His oder D-His ist, insbesondere, worin B Phe, Tyr, Cha, Nal oder 4-NO₂-Phe ist, und/oder
C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Homo-Arg, D-Homo-Arg, Dap, D-Dap, 4-Amino-Phe, Ctr, D-Ctr, Arg(NO₂) oder D-Arg(NO₂) sind, insbesondere, worin C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn oder Ctr sind, und/oder,
D Phe, D-Phe, 4-NO₂-Phe, Cha, D-Cha, Ser(Bzl), D-Ser(Bzl), Tyr, D-Tyr, Tyr(Bzl), D-Tyr(Bzl), Nal, D-Nal, Thi, D-Thi, Asp(Bzl), D-Asp(Bzl), His oder D-His ist insbesondere, worin D Phe, Cha, Tyr, Nal oder Tyr(Bzl) ist, und/oder
E und F unabhängig voneinander Ala, Gly, Phe, Val, Ile, Leu oder Nle oder ihre D-Form sind, insbesondere, worin E D-Ala, Gly, Phe oder D-Phe ist, und/oder F Gly oder Ala ist, und/oder
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest der Formel -NH-(CH₂)2-5-CO- sind, oder
E und F gemeinsam Btu, Clg, Thc oder Trc oder ihre D-Formen, insbesondere D-Btu sind, und/oder
H und L unabhängig voneinander Ile, D-Ile, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Leu, D-Leu, Val, D-Val, Cha, D-Cha, Cle oder Aib sind, insbesondere, worin H und L unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind, und/oder
I HOOC-(CH₂)1-4-CH(NH₂)-CO-, deren D-Formen, Gly, Ala, D-Ala, Asn, D-Asn, Phe oder D-Phe ist, insbesondere, worin I Asp, Glu oder Gly ist, und/oder
M Ala, Gly, Phe, Val, Ile, Leu oder Nle oder ihre D-Form ist, insbesondere, worin M Gly, Ala oder D-Ala ist.
B Phe, D-Phe, 4-NO₂-Phe, Cha, D-Cha, Ser(Bzl), D-Ser(Bzl), Tyr, D-Tyr, Tyr(Bzl), D-Tyr(Bzl), Nal, D-Nal, Thi, D-Thi, Asp(Bzl), D-Asp(Bzl), His oder D-His ist, insbesondere, worin B Phe, Tyr, Cha, Nal oder 4-NO₂-Phe ist, und/oder
C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Homo-Arg, D-Homo-Arg, Dap, D-Dap, 4-Amino-Phe, Ctr, D-Ctr, Arg(NO₂) oder D-Arg(NO₂) sind, insbesondere, worin C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn oder Ctr sind, und/oder,
D Phe, D-Phe, 4-NO₂-Phe, Cha, D-Cha, Ser(Bzl), D-Ser(Bzl), Tyr, D-Tyr, Tyr(Bzl), D-Tyr(Bzl), Nal, D-Nal, Thi, D-Thi, Asp(Bzl), D-Asp(Bzl), His oder D-His ist insbesondere, worin D Phe, Cha, Tyr, Nal oder Tyr(Bzl) ist, und/oder
E und F unabhängig voneinander Ala, Gly, Phe, Val, Ile, Leu oder Nle oder ihre D-Form sind, insbesondere, worin E D-Ala, Gly, Phe oder D-Phe ist, und/oder F Gly oder Ala ist, und/oder
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest der Formel -NH-(CH₂)2-5-CO- sind, oder
E und F gemeinsam Btu, Clg, Thc oder Trc oder ihre D-Formen, insbesondere D-Btu sind, und/oder
H und L unabhängig voneinander Ile, D-Ile, Met, D-Met, Nle, D-Nle, Leu, D-Leu, Val, D-Val, Cha, D-Cha, Cle oder Aib sind, insbesondere, worin H und L unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind, und/oder
I HOOC-(CH₂)1-4-CH(NH₂)-CO-, deren D-Formen, Gly, Ala, D-Ala, Asn, D-Asn, Phe oder D-Phe ist, insbesondere, worin I Asp, Glu oder Gly ist, und/oder
M Ala, Gly, Phe, Val, Ile, Leu oder Nle oder ihre D-Form ist, insbesondere, worin M Gly, Ala oder D-Ala ist.
Hervorzuheben sind Cyclopeptide und ihre Salze, worin
A Aund,
Aca,
ß-Ala,
Apen,
Abut oder
Gly oder eine kovalente Bindung ist;
B Phe, Phe(4-NO₂), Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
C Arg ist;
D Phe, Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala, Pro oder D-Pro ist;
F Gly ist; oder
E und F zusammen ß-Ala, Abut, Aoc, L-Clg, L-Btu oder D-Btu sind;
G Arg oder Lys ist;
H Ile, Met, Aib oder Nle ist;
I Asp oder Aib ist;
K Arg ist;
L Ile ist und
M Gly ist.
B Phe, Phe(4-NO₂), Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
C Arg ist;
D Phe, Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala, Pro oder D-Pro ist;
F Gly ist; oder
E und F zusammen ß-Ala, Abut, Aoc, L-Clg, L-Btu oder D-Btu sind;
G Arg oder Lys ist;
H Ile, Met, Aib oder Nle ist;
I Asp oder Aib ist;
K Arg ist;
L Ile ist und
M Gly ist.
Besonders bevorzugt sind Cyclopeptide beziehungsweise
ihre Salze, worin
A ein ω-Aminoalkansäurerest der Formel
-NH-(CH₂)2-4-CO- ist;
B Phe, Tyr, Cha, Nal oder 4-NO₂-Phe ist;
C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn oder Ctr sind;
D Phe, Cha, Tyr, Nal oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala, Gly, Phe oder D-Phe ist;
F Gly oder Ala ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
H und L unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind;
I Asp, Glu oder Gly ist; und
M Gly, Ala oder D-Ala ist;
B Phe, Tyr, Cha, Nal oder 4-NO₂-Phe ist;
C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn oder Ctr sind;
D Phe, Cha, Tyr, Nal oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala, Gly, Phe oder D-Phe ist;
F Gly oder Ala ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
H und L unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind;
I Asp, Glu oder Gly ist; und
M Gly, Ala oder D-Ala ist;
insbesondere solche, worin
A β-Ala,
Apen oder,
Abut ist;
B Phe, Phe(4-NO₂), Cha oder, Tyr ist;
C Arg ist;
D Phe, Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala ist;
F Gly ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
G Arg oder Lys ist;
H Ile, Met oder Nle ist;
I Asp ist;
K Arg ist;
L Ile ist; und
M Gly ist.
B Phe, Phe(4-NO₂), Cha oder, Tyr ist;
C Arg ist;
D Phe, Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala ist;
F Gly ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
G Arg oder Lys ist;
H Ile, Met oder Nle ist;
I Asp ist;
K Arg ist;
L Ile ist; und
M Gly ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
sowie deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ANP-Agonisten.
Sie zeigen wie das natürliche ANP eine
- - spezifische und affine Bindung an ANP-Rezeptoren
- - diuretische und saluretische Eigenschaften
- - blutdrucksenkende Wirkung
- - Hämatokrit-Steigerung
- - Erhöhung des Plasmaspiegels von cyclischem GMP (GMP: vermutlich der intrazelluläre Botenstoff ("second messenger"), welches sich im Plasma nach ANP-Gabe vermehrt nachweisen läßt.)
- - Erhöhung der glomerulären Filtration
- - gefäßrelaxierende Wirkung
- - broncholytische Wirkung
- - spasmolytische Wirkung an glatter Muskulatur, insbesondere am Darm.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden im einzelnen wie folgt getestet:
Die Bindung an ANP-Rezeptoren von Zona-glomerulosa-
Zellen aus Rindernebennieren wird nach der Methode
von Bürgisser et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun.
133, 1201 (1985)), modifiziert nach Bürgisser (2nd
World Congress on Biologically Active Atrial
Peptides, May 16-21, New York Am. Soc. Hypertens.,
Abstr. B181, P. 209 (1987)) mit einem kommerziell
verfügbaren Kit der Fa. ANAWA, Wangen, Schweiz,
bestimmt.
Die Untersuchungen werden an narkotisierten
(Nembutal®) spontan-hypertensiven Ratten (Ivanovas)
durchgeführt. Die Trachea wird kanüliert. Der
Blutdruck wird aus der A. carotis über einen
Druck-Spannungswandler (Statham) auf einem Schreiber
(Watanabe Multicorder) registriert. Die Herzfrequenz
wird aus der Anzahl der Pulswellen pro Zeiteinheit
errechnet. Die Substanzapplikation erfolgt durch eine
kanülierte V. jugularis. Durch einen kleinen
Bauchschnitt wird die Blase kanülisiert und der Urin
aufgefangen. Das Urinvolumen wird gravimetrisch
bestimmt. Natrium und Kalium werden
flammenphotometrisch gemessen, Chlorid durch
Elektrotitration. Der Hämatokrit wird aus dem
arteriellen Blut gemessen. Das cyclische GMP wird aus
dem arteriellen Blut mit einem kommerziell
erhältlichen Radioimmunoassay (IBL, Hamburg) bestimmt.
Die glomeruläre Filtrationsrate wird am
narkotisierten Hund durch Bestimmung der
Inulin-Clearance nach Standardverfahren Führ et al.,
(Klin. Wschr. 33, 729 (1955)) gemessen.
Die gefäßrelaxierende Wirkung in Analogie zu ANP wird
nach einer modifizierten Methode von Faison et al.
(Eur. J. Pharmacol. 102, 169 (1984)) bestimmt. Die
Kaninchen-Brustaorta wird durch eine supramaximale
Serotonin-Konzentration kontrahiert. 15 Minuten nach
Zugabe der Testsubstanz wird die
Serotonin-Kontraktion im Vergleich zur
Lösungsmittelkontrolle gemessen. Aus mehreren Dosen
wird die EC₅₀ graphisch bestimmt.
Nach der Methode von Konzett und Rössler (Arch.
exper. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940)) wird die
Antagonisierung von Histamin-Bronchospasmen nach i.v.
Gabe der Testsubstanz untersucht.
Nach der Methode von Currie et al. (Science,
221/4605, 71 (1983)) wird die spasmolytische Wirkung
gegen eine Carbachol-Kontraktion am Hühner-Rektum
bestimmt.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann
intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal,
intranasal, inhalativ, transdermal, bevorzugt durch
Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert,
und oral erfolgen. Am Ganztier verschiedener Spezies
liegen die Dosen, die eine deutliche Blutdrucksenkung
(<20 mmHg) und/oder Diurese (+300%) bzw. Salurese
(+300%) sowie einen Anstieg des Hämatokrit (+3%) und
des cyclischen GMP (+200%) hervorrufen, zwischen
1 µg/kg und 50 mg/kg. Die Dosen für eine
broncholytische Wirkung am Meerschweinchen liegen in den
gleichen Größenordnungen. Die Bindung an die Rezeptoren
des ANP in Zona-glomerulosa-Zellen von Rindernebennieren
erfolgt mit einer IC₅₀ zwischen 1.10-10 und 1.10-5 mol/l.
Gefäßrelaxierende Wirkung an
Kaninchen-Aortenringen in-vitro tritt auf mit einer
EC₅₀ zwischen 1.10-9 und 1.10-4 mol/l. Die
Konzentration für eine spasmolytische Wirkung am
Hühner-Rektum liegen in den gleichen Größenordnungen.
Da die Rezeptorbindung der einzelnen erfindungsgemäßen
Verbindungen sowie die von ANP in der Potenz gut mit den
biologischen Wirkungen korreliert, ist von der Identität
des Wirkungsmechanismus zwischen den natürlich
vorkommenden Peptiden und den hier beschriebenen
Verbindungen auszugehen. Somit können auch weitere für
das natürliche Peptid ANP beschriebene biologische
Eigenschaften, die hier nicht im einzelnen beschrieben
werden, von den erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet
werden.
Die Größenordnungen der Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind mit denen von ANP vergleichbar. Der
wesentliche Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist ihre wesentlich geringere Molekulargröße. Aus dem
Stand der Technik konnte nicht geschlossen werden, daß
die Verbindungen mit so wesentlich geringerer
Molekulargröße Wirkungsdaten in befriedigender Größe
aufweisen. Bedingt durch die geringere Molekulargröße,
ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
wesentlich einfacher und daher preiswerter als die
Synthese von ANP oder von ANP-Derivaten mit großen
Molekulargewichten, die dem von ANP ähnlich sind. Die
Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
(insbesondere bei transdermaler Verabreichung) ist
wesentlich größer als bei ANP oder ANP-ähnlichen
Derivaten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten
im Gegensatz zu ANP keine Disulfidbrücken, wodurch ihre
metabolitische Stabilität gegenüber ANP und ANP-ähnlichen
Derivaten verbessert wird.
Aufgrund des Wirkungsspektrums können die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Antihypertensiva, als
Hypotensiva, als Diuretika, zur Förderung der
Durchblutung (vasodilatorische Wirkung), z. B. bei
vaskulärer Insuffizienz und zur Behandlung von
Herzinsuffizienz, Koronarinsuffizienz, zerebrovaskulärer
Insuffizienz, Niereninsuffizienz, akutem Nierenversagen
sowie bei Ödemen jeder Genese, z. B. Hirnödem, auch bei
Leberzirrhose, ferner als Spasmolytika für alle
glattmuskulären Organe, besonders Magen-Darm-Trakt
inklusive Gallenblase sowie harnableitende Organe und als
Broncholytika verwendet werden.
Ferner können sie zur Diagnostik der angeführten
Krankheitsbilder sowie zur Untersuchung der angeführten
Organsysteme eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie
als Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung
(Affinitätschromatographie) von Antikörpern bzw.
Rezeptorpräparationen sowie in immunologischen
Testverfahren (z. B. RIA, ELISA) und Rezeptor-
Bindungstests (z. B. Radiorezeptorassay) als spezifische
und selektive Liganden Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I als Heilmittel und
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen
enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen.
Zur parenteralen Applikation werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen eventuell mit den dafür üblichen Substanzen
wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren
Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion
gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser,
physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B.
Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie
Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung
aus verschiedenen Lösungsmitteln. Außerdem können die
Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polyactid,
Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure appliziert
werden. Weitere Möglichkeiten der Applikation sind die
intranasale Applikation, die inhalative Applikation,
(Piezo-Gerät, Dosier-Aerosol, Pulver-Inhalator), die
transdermale Applikation (Pflasterpräparation, Creme,
Salbe, Gel, passives Pflaster, wobei die Wirkung durch
"Enhancer" für die Penetration und/oder durch ein
elektrisches Feld (Iontophorese) verstärkt werden kann),
die orale Applikation (Tabletten, Kapseln, Drag´es,
etc.).
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I als Komponenten und
Zwischenprodukte in den oben geschilderten biochemischen,
biotechnischen und immunologischen Verfahren (Erzeugung
von Antikörpern, Affinitätschromatographie, RIA, ELISA,
Radiorezeptorassay).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein
bekannten Methoden der Peptidchemie hergestellt werden.
Solche Verfahren werden in Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie Bd 15/2 beschrieben. Bevorzugt ist die
Herstellung nach der Festphasenpeptidsynthese (z. B.
G. Barany, R. B. Merrifield in The Peptides-Analysis,
Synthesis, Biology, Vol. 2, 2-284 (1980), Academic Press,
New York oder R. C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res. 21,118
(1983)) oder gleichwertigen bekannten Methoden
hergestellt. Als Aminoschutzgruppen werden die in
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd 15/1
beschriebenen verwendet. Bevorzugt werden
Urethanschutzgruppen wie z. B. die
Fluorenylmethoxycarbonyl- oder die
tert-Butyloxycarbonylgruppe angewendet. Zur Verhinderung
von Nebenreaktionen sind in der Regel eventuell
vorhandene Gruppen in den Seitenketten der Aminosäuren
durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B. Houben-Weyl Bd
15/1 oder T. W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis) zusätzlich geschützt. Verwendet werden dabei
Arg(NO2), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Arg(Mtr), Tyr(tBu),
Tyr(Bzl), Tyr(2,6-Di-Cl-Bzl), Ser(tBu),Ser(Bzl),
Asp(tBu), Asp(Bzl), Glu(tBu), Glu(Bzl), His(Trt),
His(Bum), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Dap(Boc),
Homo-Arg(Mtr), Homo-Arg(Pmc), Homo-Arg(NO2).
Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I
nach der Festphasensynthese sind bekannte Harze auf
Polystyrol-, Polyacrylamid- und Polyetherbasis geeignet.
Zur Synthese von Cyclopeptiden ist es erforderlich,
solche Ankergruppen zu verwenden, die bei der Abspaltung
Peptidcarbonsäuren liefern. Dabei ist es besonders
vorteilhaft, Ankergruppen zu verwenden, bei denen die
Abspaltung unter so milden Bedingungen abläuft, daß
eventuell vorhandene Seitenkettenschutzgruppen erhalten
bleiben. Bei Verwendung der Fmoc-Strategie sind solche
Ankergruppen: die 2-Methoxy-4-alkoxybenzylalkohol-
Gruppe (M. Mergler et al., Proceedings of the 10th
American Peptide Symposium 1987, St. Louis, S. 259
G. R. Marshall, ed Escom, Leiden (1988), die
Hydroxycrotonoylamidomethyl-Gruppe (H. Kunz, B. Dombo,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 27, 711 (1988)) oder die
Trialkoxybenzhydryl-alkohol-Gruppe (H. Rink, P. Sieber,
Peptides 1988, S. 139, G. Jung, E. Bayer Eds., W. deGruyter,
Berlin 1989).
Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe erfolgt im Fall der
Boc-Gruppe mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder
im Fall der Fmoc-Gruppe bevorzugt mit organischen Basen,
besonders Aminen wie z. B. Piperidin oder Morpholin in DMF
oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Übliche Konzentrationen
sind 20 bis 50% der Base im Lösungsmittel, die
Reaktionszeiten liegen zwischen 10 und 120 Minuten.
Bevorzugt wird die Spaltung in zwei Schritten
durchgeführt, wobei die erste Reaktionszeit etwa 3 Minuten
beträgt. Das Harz wird anschließend kurz mit
Lösungsmittel gewaschen. Es schließt sich eine weitere
Abspaltung mit 20% Piperidin in DMF an, nach der die
Lösung abgesaugt wird und das Harz sorgfältig mit
Lösungsmittel gewaschen wird. Bevorzugte Lösungsmittel
für diese Waschschritte sind DMF, NMP, Dichlormethan,
Trichlormethan, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser
und Tetrahydrofuran. Nach vollständiger Entfernung des
Piperidins wird die zur nächsten Kupplung erforderliche
Fmoc-Aminosäure angekuppelt. Dieser Cyclus wird
nacheinander so oft durchlaufen, bis das gewünschte
harzgebundene Peptid entstanden ist.
Zur Kupplung können die in der Peptidchemie bekannten
Methoden (s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
Bd 15/2) angewendet werden. Bevorzugt verwendet werden
Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid,
Diisopropylcarbodiimid, Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-
carbodiimid oder O-Benzotriazol-1-yl-tetramethyl-
uroniumhexafluorophosphat und tetrafluoroborat (R. Knorr
et al., THL 30, 1927 (1989)) oder Benzotriazol-1-yl-oxy
tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (B.
Castro et al., THL 1975, 1219). Durch Zusatz von
1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder
3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) kann
gegebenenfalls die Racemisierung unterdrückt bzw. die
Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die
Aminosäuren Asn und Gln werden bevorzugt in Form ihrer
N-geschützten p-Nitrophenylester gekuppelt. Die
Kupplungen werden normalerweise mit einem 2- bis 5fachen
Überschuß an N-geschützter Aminosäure und
Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan,
Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen
aus diesen durchgeführt. Der Verlauf der
Kupplungsreaktion wird durch den Kaiser-Test (E- Kaiser
u. a., anal. Biochem. 34, 595 (1970)) oder durch den
TNBS-Test verfolgt. Falls eine unvollständige Acylierung
festgestellt wird, wird die Kupplung bis zur
Vollständigkeit wiederholt. Die Festphasensynthese kann
sowohl manuell als auch automatisch mit Hilfe eines
Peptidsynthesizers erfolgen.
Die so synthetisierten linearen Peptide werden
anschließend nach geeigneten, in der Literatur bekannten
Verfahren cyclisiert. Als Cyclisierungsreagenzien können
die für die Kupplung der Aminosäuren verwendeten oder
auch Pentafluorphenylester/DMAP oder
Diphenylphosphorylazid (DPPA) Anwendung finden.
Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I
wird vorzugsweise die Festphasensynthese nach der
Fmoc-Strategie unter Verwendung des
2-Methoxybenzyloxybenzylester-Ankers bevorzugt. Zum
Aufbau der Sequenzen werden als Kupplungsmethoden das
DCC/HOBt-, das DIC/HOBt- oder das TBTU-Verfahren
bevorzugt. Nach Aufbau der Sequenzen am Harz wird die
N-terminale Fmoc-Gruppe wie üblich gespalten, das Harz
nach Entfernen des Piperidins gründlich mit Dichlormethan
gewaschen und anschließend zur Abspaltung des Peptids mit
einer 1%igen Lösung von Trifluoressigsäure in
Dichlormethan behandelt. Dabei bleiben die
Seitenkettenschutzgruppen der Peptide erhalten. Nach
Abdestillieren des Lösungsmittels werden die Peptide mit
einem Cyclisierungsreagenz, bevorzugt
Diphenylphosphorylazid, zu den entsprechenden
Cyclopeptiden umgesetzt. Anschließend werden noch
vorhandene Seitenkettenschutzgruppen durch entsprechende
Abspaltungsreagenzien entfernt. Bevorzugt sind dabei
Trifluoressigsäure/Scavenger-Mischungen. Als Scavenger
kommen Substanzen wie z. B. Anisol, Thioanisol, Kresol,
Thiokresol, Ethandithiol, Wasser oder ähnliche sowie
Gemische dieser Scavenger bevorzugt zum Einsatz. Die
Peptide werden anschließend nach den in der Peptidchemie
üblichen Methoden aufgearbeitet und gereinigt.
Die Reinigung der erhaltenen Rohprodukte erfolgt mittels
Gelchromatographie z. B. an Sephadex G25 (MR<1400) oder
G15 (MR<1400) mit 1%iger oder 5%iger Essigsäure. Falls
erforderlich erfolgt die weitere Aufreinigung mittels
präparativer RP-HPLC mit Methanol- oder
Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz von 1 bis 2%
Trifluoressigsäure.
Zur Reinigung können auch Kationenaustauscher auf
Sephadex- oder Polystyrol-Basis angewendet werden.
Die Reinigung erfolgt bevorzugt über Reversed Phase HPLC
unter Verwendung von Wasser/Acetonitril-Gradienten mit
Zusatz von
0,1 bis 0,2% Trifluoressigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mittels
RP-HPLC auf Reinheit geprüft. Es wird jeweils eine
Aminosäureanalyse am Ionenaustauscher (LKB) und am
Gaschromatographen an chiraler Säule zur zusätzlichen
Racemisierungskontrolle durchgeführt. Darüber hinaus
werden 13C-NMR-Spektren (Bruker 400 MHz) sowie
FAB-Massenspektren (Finnigan MAT 90) aufgenommen. Die
Sequenzbestimmung erfolgt mittels Gasphasensequenzierung
nach tryptischer Spaltung.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Synthese der
erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne daß die Erfindung
darauf eingeschränkt wird.
Die Peptidsynthese erfolgte mit einem Peptidsynthesizer
ACT200 der Firma Advanced ChemTech unter Verwendung der
Fmoc-Strategie unter Verwendung eines modifizierten
Steuerprogramms. Der 50 ml-Schüttelreaktor wurde mit 1 g
2-Methoxybenzylester-Harz der Firma Bachem, Schweiz, das
mit 0,5 mmol Fmoc-Glycin beladen war, beschickt. Folgende
Aminosäure-Derivate wurden verwendet: Fmoc-Ile-OH,
Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH,
Fmoc-D-Ala-OH, Fmoc-Phe-OH und Fmoc-βAla-OH. Die
Kupplungen wurden unter Verwendung von jeweils 3
Äquivalenten Fmoc-Aminosäure, 1-Hydroxybenzotriazol und
Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt (Kupplungszeit 40 Minuten).
Nach Durchführung des TNBS-Tests wurde bei
nicht-vollständiger Acylierung die Kupplung unter
Verwendung der gleichen Reagenzien und Überschüsse
wiederholt. Bei vollständiger Acylierung wurde der
nächste Synthesecyclus gestartet. Die Abspaltung der
Fmoc-Schutzgruppen wurde jeweils mit 20% Piperidin in DMF
(einmal 3 Minuten, einmal 15 Minuten) durchgeführt.
Zwischen den Reaktionen wurde das Harz jeweils 10mal mit
DMF gewaschen. Nach Aufbau der linearen Sequenz
H-βAla-Phe-Arg(Mtr)-Phe-D-Ala-Gly(Mtr)-
Ile-Asp(tBu)-Arg(Mtr)-Ile-Gly- am polymeren Träger wurde
das Harz gründlich mit Dichlormethan gewaschen und
anschließend 5mal mit jeweils 20 ml einer 1%igen Lösung
von Trifluoressigsäure in Dichlormethan maximal
10 Minuten bei Raumtemperatur behandelt (bis zur
intensiven lila-Färbung des Harzes). Die Lösungen wurden
vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
mit Ether verrieben, der Ether abdekantiert, das Peptid
im Stickstoffstrom getrocknet und in 130 ml DMF
aufgenommen, der pH-Wert auf ca. 8,5 mit Triethylamin
eingestellt, die Lösung auf -20°C abgekühlt und 0,2 g
(0,75 mmol) Diphenylphosphorylazid zugegeben. Es wurde
48 Stunden bei -20°C, 48 Stunden bei 4°C
stehengelassen. Der pH-Wert wurde mit Triethylamin auf
8,5 gehalten. Danach wurde DMF im Vakuum entfernt, der
Rückstand zweimal mit Ether verrieben, der Ether
abdekantiert und der Rückstand mit einem
Stickstoffstrom getrocknet. Die Seitenkettenschutzgruppen
wurden mit Trifluoressigsäure/Anisol
(90/10) 24 Stunden bei Raumtemperatur abgespalten. Die
Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit
Ether digeriert und getrocknet. Das Rohpeptid wurde
über eine Dynamax C18, 3 µ-Säule (10×2,14 cm) unter
Verwendung eines Gradienten aus A:
Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure 95/5/0,2 und B:
dito 20/80/0,2 von 10% B auf 80% B in 11 Minuten, Fluß
20 ml, Retentionszeit 6,01 Minuten, gereinigt. Nach
Gefriertrocknung wurde ein amorphes farbloses Pulver
erhalten.
FAB-MS (M+H)+=1360,5
FAB-MS (M+H)+=1360,5
Unter Verwendung von Fmoc-Aund-OH statt Fmoc-βAla-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 7,45 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1473,2
FAB-MS (M+H)+=1473,2
Unter Verwendung von Fmoc-Aca-OH statt Fmoc-βAla-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,00 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1403,1
FAB-MS (M+H)+=1403,1
Unter Verwendung von Fmoc-Lys(BOC)-OH und Fmoc-Aca-OH
statt Fmoc-βAla-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
ein Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 5,80 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1374,9
FAB-MS (M+H)+=1374,9
Unter Verwendung von Fmoc-D-Btu-OH statt Fmoc-D-Ala-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,05 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1372,7
FAB-MS (M+H)+=1372,7
Unter Verwendung von Fmoc-Phe(4-NO2)-OH und ohne
Fmoc-βAla-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 6,45 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1334,9
FAB-MS (M+H)+=1334,9
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Met-OH wurde
wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten,
das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,10 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1378,8
FAB-MS (M+H)+=1378,8
Unter Verwendung von Fmoc-Cha-OH statt Fmoc-Phe-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 7,75 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1373,0
FAB-MS (M+H)+=1373,0
Unter Verwendung von Fmoc-Phe(4-NO2)-OH wurde wie in
Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten, das unter
Verwendung der beschriebenen Chromatographie-Bedingungen
(5% nach 80% B in 11 min, Retentionszeit 6,50 min)
gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1406,2
FAB-MS (M+H)+=1406,2
Unter Verwendung von Fmoc-Cha-OH und Fmoc-Phe(4-NO2)-OH
statt Fmoc-Phe-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
ein Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 7,40 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1412,0
FAB-MS (M+H)+=1412,0
Unter Verwendung von Fmoc-Tyr (tBu)-OH und Fmoc-Cha-OH
statt Fmoc-Phe-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
ein Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 6,40 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1383,2
FAB-MS (M+H)+=1383,2
Unter Verwendung von Fmoc-Tyr(Bzl)-OH und Fmoc-Cha-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 8,50 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1473,2
FAB-MS (M+H)+=1473,2
Unter Verwendung von Fmoc-Aca-OH und Fmoc-βAla-OH wurde
wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten,
das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (20% nach 80% B in 10 min,
Retentionszeit 4,60 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1345,9
FAB-MS (M+H)+=1345,9
Unter Verwendung von Fmoc-Aca-OH statt Fmoc-βAla-OH und
Fmoc-Abut-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (20% nach 80% B
in 10 min, Retentionszeit 4,85 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1373,8
FAB-MS (M+H)+=1373,8
Unter Verwendung von Fmoc-Apen-OH statt Fmoc-βAla-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (20% nach 80% B in 10 min,
Retentionszeit 4,50 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1388,8
FAB-MS (M+H)+=1388,8
Unter Verwendung von Fmoc-Abut-OH statt Fmoc-βAla-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (20% nach 80% B in 10 min,
Retentionszeit 4,35 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1374,8
FAB-MS (M+H)+=1374,8
Unter Verwendung von Fmoc-Gly-OH statt Fmoc-βAla-OH wurde
wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten, das
unter Verwendung der beschriebenen Chromatographie-
Bedingungen (20% nach 80% B in 10 min, Retentionszeit
4,45 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1346,8
FAB-MS (M+H)+=1346,8
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen
Fmoc-Aminosäuren wurde ein Rohpeptid erhalten, das unter
Verwendung der beschriebenen Chromatographie-Bedingungen
(20% nach 80% B in 10 min, Retentionszeit 3,25 min)
gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1213,8
FAB-MS (M+H)+=1213,8
Unter Verwendung von Fmoc-Aca-OH statt Fmoc-βAla-OH wurde
wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten, das
unter Verwendung der beschriebenen Chromatographie-
Bedingungen (20% nach 80% B in 10 min, Retentionszeit
3,45 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1255,8
FAB-MS (M+H)+=1255,8
Unter Verwendung von Fmoc-Aund-OH statt Fmoc-βAla-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (20% nach 80% B in 10 min,
Retentionszeit 5,15 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1325,8
FAB-MS (M+H)+=1325,8
Unter Verwendung von Fmoc-Aca-OH statt Fmoc-βAla-OH und
Fmoc-Aoc-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 7,10 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1416,2
FAB-MS (M+H)+=1416,2
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Aib-OH wurde wie
in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten, das
unter Verwendung der beschriebenen Chromatographie-
Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min, Retentionszeit 5,70 min)
gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1217,8
FAB-MS (M+H)+=1217,8
Unter Verwendung von Fmoc-Aib-OH statt Fmoc-Asp(tBu)-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (35% nach 65% B in 13,5 min,
Retentionszeit 3,70 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1330,9
FAB-MS (M+H)+=1330,9
Unter Verwendung von Fmoc-L-Btm-OH statt Fmoc-D-Ala-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 5,90 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1372,7
FAB-MS (M+H)+=1372,7
Unter Verwendung von Fmoc-D-Btm-OH statt Fmoc-D-Ala-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,05 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1372,7
FAB-MS (M+H)+=1372,7
Unter Verwendung von Fmoc-Pro-OH statt Fmoc-D-Ala-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,15 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1386,8
FAB-MS (M+H)+=1386,8
Unter Verwendung von Fmoc-D-Pro-OH statt Fmoc-D-Ala-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,35 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1386,8
FAB-MS (M+H)+=1386,8
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Tyr(tBu)-OH und
ohne Fmoc-βAla-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 5,40 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1306,0
FAB-MS (M+H)+=1306,0
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Tyr(Bzl)-OH und
ohne Fmoc-βAla-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 6,10 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1395,9
FAB-MS (M+H)+=1395,9
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Tyr(tBu)-OH und
ohne Fmoc-βAla-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 6,55 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1305,9
FAB-MS (M+H)+=1305,9
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Tyr(Bzl)-OH und
ohne Fmoc-β Ala-OH wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein
Rohpeptid erhalten, das unter Verwendung der
beschriebenen Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B
in 11 min, Retentionszeit 7,10 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1395,9
FAB-MS (M+H)+=1395,9
Unter Verwendung von Fmoc-L-Clg-OH statt Fmoc-D-Ala-OH
wurde wie in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid
erhalten, das unter Verwendung der beschriebenen
Chromatographie-Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min,
Retentionszeit 6,90 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1400,8
FAB-MS (M+H)+=1400,8
Unter zusätzlicher Verwendung von Fmoc-Nle-OH wurde wie
in Beispiel 1 beschrieben ein Rohpeptid erhalten, das
unter Verwendung der beschriebenen Chromatographie-
Bedingungen (5% nach 80% B in 11 min, Retentionszeit
6,40 min) gereinigt wurde.
FAB-MS (M+H)+=1360,4
FAB-MS (M+H)+=1360,4
Claims (28)
1. Cyclopeptide der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin:
A eine kovalente Bindung oder ein ω-Aminosäurerest der Formel-NH-(CH₂)n-CO- (II)ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 11 ist;
B eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenketten ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind, vorzugsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl;
C eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
D ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenketten ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind, vorzugsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl;
E und F unabhängig voneinander je Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen) oder
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest -NH-(CH₂)2-11-CO- oder ein Peptidtemplat sind;
G ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
H ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
I eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest ist, der in der (den) Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe oder -COOH oder -CONH₂ als funktionelle Gruppe enthält;
K ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
L ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
M Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen).
A eine kovalente Bindung oder ein ω-Aminosäurerest der Formel-NH-(CH₂)n-CO- (II)ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 11 ist;
B eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenketten ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind, vorzugsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl;
C eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
D ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei gewünschtenfalls -O- enthaltende Alkylseitenketten ist, wobei die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten einen Rest oder zwei Reste trägt (tragen), wobei der jeweilige Rest Cycloalkyl mit 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl substituiertes (z. B. NO₂) Phenyl oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, worin 2 Glieder N sind oder ein Glied N und ein Glied O oder S ist, oder ein Glied N, S oder O ist und die übrigen Glieder C sind, vorzugsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Chromanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl;
E und F unabhängig voneinander je Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen) oder
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest -NH-(CH₂)2-11-CO- oder ein Peptidtemplat sind;
G ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
H ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
I eine kovalente Bindung oder ein α-Aminosäurerest ist, der in der (den) Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe oder -COOH oder -CONH₂ als funktionelle Gruppe enthält;
K ein α-Aminosäurerest mit ein oder 2 Seitenketten ist, worin die Seitenkette(n) oder eine der beiden Seitenketten eine, zwei, drei oder vier N-haltige Gruppe(n) enthält (enthalten);
L ein α-Aminosäurerest mit ein oder zwei lipophilen Seitenketten ist;
M Gly oder ein α-Aminosäurerest ist, dessen Seitenkette(n) keine funktionelle Gruppe trägt (tragen).
2. Cyclopeptid nach Anspruch 1, worin A ein
ω-Aminosäurerest der Formel II ist, worin n 2, 3
oder 4 ist.
3. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin B Phe, D-Phe, 4-NO₂-Phe, Cha, D-Cha,
Ser(Bzl), D-Ser(Bzl), Tyr, D-Tyr, Tyr(Bzl),
D-Tyr(Bzl), Nal, D-Nal, Thi, D-Thi, Asp(Bzl),
D-Asp(Bzl), His oder D-His ist.
4. Cyclopeptid nach Anspruch 3, worin B Phe, Tyr, Cha,
Nal oder 4-NO₂-Phe ist.
5. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg,
Lys, D-Lys, Orn, D-Orn, Homo-Arg, D-Homo-Arg, Dap,
D-Dap, 4-Amino-Phe, Ctr, D-Ctr, Arg(NO₂) oder D-Arg(NO₂)
sind.
6. Cyclopeptid nach Anspruch 5, worin C, G und K
unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn
oder Ctr sind.
7. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin D Phe, D-Phe, 4-NO₂-Phe, Cha, D-Cha,
Ser(Bzl), D-Ser(Bzl), Tyr, D-Tyr, Tyr(Bzl),
D-Tyr(Bzl), Nal, D-Nal, Thi, D-Thi, Asp(Bzl),
D-Asp(Bzl), His oder D-His ist.
8. Cyclopeptid nach Anspruch 7, worin D Phe, Cha, Tyr,
Nal oder Tyr(Bzl) ist.
9. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin E und F unabhängig voneinander Ala, Gly, Phe,
Val, Ile, Leu oder Nle oder ihre D-Form sind.
10. Cyclopeptid nach Anspruch 9, worin E D-Ala, Gly, Phe
oder D-Phe ist.
11. Cyclopeptid nach Anspruch 9, worin F Gly oder Ala
ist.
12. Cyclopeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin
E und F gemeinsam ein ω-Aminosäurerest der Formel
-NH-(CH₂)2-5-CO- sind.
13. Cyclopeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin
E und F gemeinsam Btu, Clg, Thc oder Trc oder ihre
D-Formen, vorzugsweise D-Btu sind.
14. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin H und L unabhängig voneinander Ile, D-Ile,
Met, D-Met, Nle, D-Nle, Leu, D-Leu, Val, D-Val, Cha,
D-Cha, Cle oder Aib sind.
15. Cyclopeptid nach Anspruch 14, worin H und L
unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind.
16. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin I HOOC-(CH₂)1-4-CH(NH₂)-CO-, deren
D-Formen, Gly, Ala, D-Ala, Asn, D-Asn, Phe oder
D-Phe ist.
17. Cyclopeptid nach Anspruch 16, worin I Asp, Glu oder
Gly ist.
18. Cyclopeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin M Ala, Gly, Phe, Val, Ile, Leu oder Nle oder
ihre D-Form ist.
19. Cyclopeptid nach Anspruch 18, worin M Gly, Ala oder
D-Ala ist.
20. Cyclopeptid oder dessen Salz nach Anspruch 1, worin
A ein ω-Aminoalkansäurerest der Formel -NH-(CH₂)2-4-CO- ist;
B Phe, Tyr, Cha, Nal oder 4-NO₂-Phe ist;
C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn oder Ctr sind;
D Phe, Cha, Tyr, Nal oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala, Gly, Phe oder D-Phe ist;
F Gly oder Ala ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
H und L unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind;
I Asp, Glu oder Gly ist; und
M Gly, Ala oder D-Ala ist.
A ein ω-Aminoalkansäurerest der Formel -NH-(CH₂)2-4-CO- ist;
B Phe, Tyr, Cha, Nal oder 4-NO₂-Phe ist;
C, G und K unabhängig voneinander Arg, D-Arg, Lys, D-Lys, Orn oder Ctr sind;
D Phe, Cha, Tyr, Nal oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala, Gly, Phe oder D-Phe ist;
F Gly oder Ala ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
H und L unabhängig voneinander Ile, Met, Nle oder Leu sind;
I Asp, Glu oder Gly ist; und
M Gly, Ala oder D-Ala ist.
21. Cyclopeptid oder dessen Salz nach Anspruch 20, worin
A β-Ala, Apen oder Abut ist;
B Phe, Phe(4-NO₂), Cha oder Tyr ist;
C Arg ist;
D Phe, Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala ist;
F Gly ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
G Arg oder Lys ist;
H Ile, Met oder Nle ist;
I Asp ist;
K Arg ist;
L Ile ist;
M Gly ist.
A β-Ala, Apen oder Abut ist;
B Phe, Phe(4-NO₂), Cha oder Tyr ist;
C Arg ist;
D Phe, Cha, Tyr oder Tyr(Bzl) ist;
E D-Ala ist;
F Gly ist; oder
E und F zusammen D-Btu sind;
G Arg oder Lys ist;
H Ile, Met oder Nle ist;
I Asp ist;
K Arg ist;
L Ile ist;
M Gly ist.
22. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopeptides nach
einem der Ansprüche 1 bis 21 oder dessen Salzes,
dadurch gekennzeichnet, daß man nach in der
Peptidchemie bekannten Methoden die lineare Sequenz
des Peptides aus den entsprechenden Fragmenten
aufbaut und anschließend dieses cyclisiert und falls
gewünscht, in das entsprechende Salz überführt.
23. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 21 als Antihypertensivum beziehungsweise
Hypotensivum.
25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 21 als Diuretikum.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 21 als Vasodilatator.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 21 als Spasmolytikum.
28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 21 als Broncholytikum.
Priority Applications (14)
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
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| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004872A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Atrial peptide analogs |
| US4751284A (en) * | 1983-12-24 | 1988-06-14 | Organogen Medizinisch-Molekularbiologische Forschungsgesellschaft m.b.H | Cardiodilatin, a new peptide hormone and process for its preparation |
| EP0292256A2 (de) * | 1987-05-19 | 1988-11-23 | Merck & Co. Inc. | Peptide mit ANF-Wirksamkeit |
| EP0350318A2 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Novo Nordisk A/S | Peptide |
| US4935492A (en) * | 1987-12-24 | 1990-06-19 | California Biotechnology Inc. | Cyclic analogs of atrial natriuretic peptides |
-
1990
- 1990-10-11 DE DE19904032268 patent/DE4032268A1/de not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751284A (en) * | 1983-12-24 | 1988-06-14 | Organogen Medizinisch-Molekularbiologische Forschungsgesellschaft m.b.H | Cardiodilatin, a new peptide hormone and process for its preparation |
| WO1985004872A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Atrial peptide analogs |
| EP0292256A2 (de) * | 1987-05-19 | 1988-11-23 | Merck & Co. Inc. | Peptide mit ANF-Wirksamkeit |
| US4935492A (en) * | 1987-12-24 | 1990-06-19 | California Biotechnology Inc. | Cyclic analogs of atrial natriuretic peptides |
| EP0350318A2 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Novo Nordisk A/S | Peptide |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
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