DE3207311A1 - Neue n-acylpolypeptide und ihre herstellung - Google Patents

Neue n-acylpolypeptide und ihre herstellung

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DE3207311A1
DE3207311A1 DE19823207311 DE3207311A DE3207311A1 DE 3207311 A1 DE3207311 A1 DE 3207311A1 DE 19823207311 DE19823207311 DE 19823207311 DE 3207311 A DE3207311 A DE 3207311A DE 3207311 A1 DE3207311 A1 DE 3207311A1
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Wilfried 4431 Lampenberg Bauer
Janos Dr. 4054 Basel Pless
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Sandoz AG
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Description

_ 6 - 100-5564
Neue N-Acylpolypeptide und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Acylpolypeptide, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese N-Acylpolypeptide enthalten und ihre Verwendung als pharmazeutisch aktive Verbindungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung N-Acylpolypeptide der Formel I
A Z CH-S-Y Y-S-CH
Acyl-N-CH-CO-NH-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-P
2 3 4 5 6 7
. · worin Acyl für den-Acylrest einer, organischen oder anorganischen Säure
A für .Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
^N-CH(Z)-CO für a) einen gegebenenfalls durch Halogen, N0„,
NH , OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalaninrest oder
b) den Rest einer anderen als unter a) angegebenen natürlichen α-Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure
wobei Z in ^N-CH(Z)-CO- den Rest der unter a) und b) definierten Aminosäurereste vorstellt,
_ η _ 100-5564
B für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO , NH , OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe
C für gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO , NH , OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
D für Lys, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl und/oder die c-Aminogruppe durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann
E für den Rest einer natürlichen (L)- α-Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure, wobei die a-Aminogruppe eine Methylgruppe tragen kann
für COOR , CH OR2, CO-NR R oder -CO-:
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R4 für "-CH(R5)-X steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder
-CH-X II
R für den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen α-Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen
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HO-CH -CH - oder HO(-CH ) -Rest, wobei die Gruppe II die (L)- oder (D)-Konfiguration haben kann
für COOR,, CH-OR0 oder CON-^ R6
122 ^R
R für Wasserstoff oder Älkyl mit 1 bis 3 C-Atomen 6
R.^ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen
und Y und Y0 beide für Wasserstoff oder zusammen für eine 1 *£
Bindung stehen, wobei die Reste in den Stellungen 2 und 7 in (D)- oder (L)-Form vorliegen können, mit .der Massgabe, dass
1.) (D)- und/oder (L)-CySteinreste nur in den Stellungen 2 und 7 vorliegen und
2.) "Acyl" nicht für einen gegebenenfalls an der ot-Aminogruppe durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder dialkylierten Rest ^N-CH(Z)-CO, wie oben definiert, stehen kann,
sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.
In der vorliegenden Beschreibung und Ansprüchen steht "Halogen" für Fluor, Chlor und Brom.
Unter "Acyl" sind besonders die Acylreste der organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, der Sulfaminsäuren sowie der Kohlensäure und ihrer Derivate zu verstehen.
Als Beispiele für solche Acylreste können genannt werden:
1.) RCO worin R für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder·heterocyclischen.Rest steht, besonders für Alkyl mit 1 bis 20'CrAtomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen
_ 9 _ 100-5564
2.) R SO worin R für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht
3.) R OCO worin R für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht
RIV^ NH
worin R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen
IV
und R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen
stehen.
Die aliphatischen Reste R können gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein. So können auch die Alkyl-,. Alkenyl- und
ι ι· Alkinylreste sowie die Alkylgruppen der Phenylreste in R, R , R , R
IV
und R geradkettig oder verzweigt sein. Alle oben erwähnten Gruppen
IV
R bis R können auch gegebenenfalls weitere Substituenten tragen, vorzugsweise sind diese Gruppen jedoch unsubstituiert.
In den N-Acylpolypeptiden der Formel I sind die nachfolgendne Bedeutungen oder deren Kombinationen bevorzugt:
5. "Acyl" ist ein RCO- oder R SO -Rest wie unter 1. und 2. definiert. "Acyl" steht besonders für RCO.
5.1 Falls "Acyl" für den RCO-Rest steht, ist R vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 15 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Alkyl mit 1 bis 15 C-Atomen.
I I
5.2 Falls "Acyl" für den R SO -Rest steht, bedeutet R vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl, besonders Phenyl oder durch Alkyl mit 1. bis 3 C-Atomen mono- oder disubstituiertes
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Phenyl. Eine besonders bevorzugte Bedeutung für R ist Alkyl
mit 1 bis 10 C-Atomen.
6. A ist Wasserstoff oder Methyl, besonders Wasserstoff.
7.1 Falls >N-CH(Z)-CO- die Bedeutung a) hat, steht dieser Rest .vorzugsweise für einen (L)- oder (D)-Phenylalanin- oder einen (L)- oder (D)-Tyrosinrest (wobei Z Benzyl oder p-OH-Benzyl bedeutet), besonders für den (D)-Phenylalaninrest
7.2 Falls ^N-CH(Z)-CO- die Bedeutung b) hat, ist dieser Rest vorzugsweise lipophil. Folglich sind solche Reste bevorzugt, worin Z für Alkyl mit 3, vorzugsweise 4, oder mehr C-Atomen steht. Besonders bevorzugt sind die (L)- oder (D)-Leucin- und die (L)- oder (D)-Norleucinreste (wobei Z für iso- bzw. η-Butyl steht).
7.3 Der ^N-CH(Z)-CO-Rest steht besonders bevorzugt für die unter a) definierten Reste.
8. B ist Phe.
9. C ist (D)-Trp.
10. D ist Lys oder MeLys, besonders Lys.
11. E ist der Rest einer natürlichen α-Aminosäure, besonders Thr.
12. F ist ein -CO-NX 3 -Rest
N R
R4
besonders eine Gruppe der Formel -CO-N^ 3
\ CH (Rj.) —X
(R = H oder CH ). Im letzten Fall hat der Rest -CH(R)-X vorzugsweise die L-Konfiguration.
12.1 R steht vorzugsweise für Wasserstoff.
12.2 R steht als am a-C-Atora befindliche* Rest einer natürlichen α-Aminosäure (der Formel H N-CH(R J-COOH) vorzugsweise für CH„OH, CH(CH )-OH, iso-Butyl oder Benzyl oder R steht für einen -CH-CH3-OH oder -(CH ) -OH-Rest. R steht besonders für CH OH oder CH(CH )-OH.
- 11 - 100-5564
12.3 X ist vorzugsweise ein Rest der Formel CO-N"' 6 oder
oder CH OR , besonders der Formel CH OR und R ist bevorzugt /, ί 2 2 2
Wasserstoff oder hat die unter 13. angegebene Bedeutung. Besonders bevorzugt steht R„ für Wasserstoff.
13. R steht als Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl.
14. Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die (L)-Konfiguration.
15. Y1 und Y stehen vorzugsweise zusammen für eine Bindung.
Besonders interessant sind solche N-Acy!polypeptide der Formel I, worin "Acyl" für einen Acylrest, welche einen aliphatischen Rest (z.B. als R,
' " III
R1R oder R (siehe oben unter 1. bis 4.) mit mindestens 7, vorzugsweise mindestens 8 C-Atomen enthält, steht. Diese Verbindungen (weiterhin als N-Acy!polypeptide des Typus T bezeichnet), zeigen subkutan verabreicht eine langer anhaltende Aktivität. Bevorzugte N-Acylpolypeptide
des Typus T sind solche, worin "Acyl" für eine RCO oder R S0_-Gruppe, besonders für eine RCO-Gruppe, worin R Alkyl mit 7 bis 15 C-Atomen, vorzugsweise Alkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Alkyl mit 8 bis
15 C-Atomen, vorzugsweise 8 bis 10 C-Atomen, und R für Alkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders 8 bis 10 C-Atomen, steht. Besonders werden solche N-Acylpolypeptide des Typus T bevorzugt, worin die weiteren Reste in der Formel I die oben unter Punkte 6 bis 15 angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemässen N-Acylpolypeptide können auch als Salze oder Komplexe vorliegen.
- 12 - . 100-5564
Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für Säureadditionssalze seien die Hydrochloride und Acetate, genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannte Verbindungen zu verstehen/ die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z.B. Ca-/ Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.
Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel. Sie können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen der obigen Formel hergestellt werden, indem man
a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten N-Acylpolypeptid mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt oder
b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält und eine Peptideinheit den Acylrest enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder
c) eine Gruppe F eines ungeschützten oder geschützten N-Acylpolypeptides der Formel I in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird, oder
d) eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem N-Acylpolypeptid, worin Y und Y zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert.
100-5564
Es handelt sich hierbei vim in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie können analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind die Verbindungen bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestelt und gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperatürangaben in
20
Celsiusgraden. Die [<*] -Werte sind unkorrigiert.
Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
AcOEt
Leu-ol
MBzI Me MeOH NEt
ONP Phe (PN
TFA THF Thr-ol
Essigsäure
Aethylacetat
tert. Butyloxycarbonyl
Bor-tris-trifluoracetat
Dicyclohexylcarbodiimid
N,N-DiraethyIformamid
N-Hydroxybenzotriazol
NH
Leucinolrest CH-CH(CH )-CH -CH-CH OH
p-Me thoxybenzyl Methyl Methanol' Triäthylamin
4-Nitrophenoxy p-NO -Phenylalanin
Trifluoressigsäure
Tetrahydrofuran
Threoninolrest CH--CH(OH)-CH
Benzyloxycarbonyl Zersetzungspunkt.
- 14 - 100-5564
I f
Beispiel: CH-CHJ-CO-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 3 2 8
7,1 g CH,-(CH.)„-CO-(D)Phe-Cys(MBzI)-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzI)-3 2 8
Thr-ol und 54 ml Thioanisol werden in 120 ml TFA bei 0° gelöst. Man kühlt auf -10 0C, gibt 92 ml ca. 2m BTFA in TFA zu und rührt 1 1/2 Stunden bei -10° bis -50C. Anschliessend versetzt man unter Rühren mit 400 ml kaltem (-701C) abs. MeOH. Nach 5 Minuten verrührt man mit einem Gemisch von 20 ml HCl/Aether (·ν5η) in 9 It. Aether abs.
Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen, dann sofort in total 16 It. Dioxan-H O (7:3) gelöst. Man gibt unter Rühren 4n NH OH zu bis zu einem ph von 7-7,5 und rührt im offenen Gefäss bis zur negativen Probe auf -SH Gruppen (z.B. Ellmann-Test).
Durch Zugabe von verdünnter HCl wird der pH auf«-v 3-4 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, dann lyophilisiert. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Eisessig/Wasser. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, im Vakuum nach Zugabe von HO eingeengt und lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
20
[α]= - 43,7° (c = 0,92 in 95% AcOH)
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
a) BOC-Cys (MBzI) ;Thr-ol
6,3 gr B-OC-Cys (M3zl)-0H in 50 ml THF wird auf -20° abgekühlt und unter Rühren versetzt mit 2,1 ml N-Kethylmorpholin, dann tropfen- ■ weise bei -15° mit 2,4 ml Chloraneisensäureisobutylester. Nach 5 Minuten Rühren bei -15° gibt man eine kalte Lösung (-10°) von 3,3 gr H-Thr-ol, Hydrochlorid und 4,1 ml N-Methyloorpholin in 30 ml DMF zu.
- 15 - 100-5564
Man rührt 2 Stunden bei 0°, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 50 ml 10% KHCO -Lösung zu und engt das Reaktionsgeisisch in Vakuum ein. Man verdünnt mit Essigester und wäscht 3x mit 2n Citronensäure, 3x mit 10% KHCO -Lösung, dann 30% NaCl-Lösung. Man trocknet die org. Phase über Na SO und dampft im Vakuum ein.
Man erhält die Titelverbindung als OeI. 20
[α] = - 31° (c = 1X3 in DMF) »
b) H-CyspiBzlJ-Thr-ol^ Trifluoracetat
Eine Lösung von 7,1 gr BOC-Cys(MBzI)-Thr-ol und 5 ml Thioaniscl in 25 ml Methylenchlorid wird mit 50 ml TFA versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt nit ca. 1,5 It Aether und filtriert ausgefallenes Produkt ab. Man wäscht mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung.
20
l*)D = 8,3° (c = 1,1 in 95% AcOH) ; smp. 152°
9,7 gr BOC-Thr-OH und 4,9 ml N-Methy lmorpholin in 50 ml THF werden auf -25° abgekühlt und tropfenweiseversetzt mit 5,9 ml Chloraceisensäure-isobutylester. Ansehliessend rührt man 5 Minuten bei -150C und gibt danach eine kalte Lösung (-10°) von 20 gr H-Cys(MBzI)-Throl, Trifluoracetat und 9,8 ml N-Methyloorpholin in 50 ml THF zu. Man rührt ca. 2 Stunden bei 0°, dann 2 Stunden bei Raunstecperatur.
Man gibt 20 ml 10% KHCO zu und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Man verdünnt mit Essigester und wäscht: 2n Zitronensäure, KHCO3 10%ig, zuletzt 30% NaCl Lösung. Die Essigester-Phase wird über Na_SO getrocknet, dann im Vakuum eingedacpft. Der Rückstand wird aus MeOH/Aether/Eexcn kristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung.
= -23° (c = l in DMF) i Smp. 117
- 16 - 100-5564
d) H^Thr-CysjKBzl^-Thr-ol^Trifluoracetat
Eine Lösung von 16 gr BOC-Thr-Cys(KSzI) -Thr-ol und 17 al Thioanisol in 100 ml Kethylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und versetzt mit 150 ml TFA. Man lässt 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen ur.d verrührt darauf mit Aether. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert,
mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
PO
Ia]* = + 0,6 (c = 1 95% AcOH) % Smp. 72°
e) BOC-(D)Trp-Lys(Z)^OMe
23,3 gr HCl. H-Lys(Z)-OMe werden in 300 nl DMF gelöst, versetzt mit 9,8 ml NEt , 11,8 gr HOBT und 21,3 BOC-(D)Trp-OH; darauf wird die Lösung auf -150C abgekühlt. Man gibt 15,6 gr DCCI in 50 nl DMF zu und rührt ca. 16 Stunden bei 0°, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch tait Essigester/Aether und filtriert Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird gewaschen: 2n Citronensäure, Η,Ο, KHCO 10%ig, dann KaCl-Lösur.g 30%. Die organische Phase wird über Ka SO. getrocknet, dann in Vakuum stark eingeengt. Man kristallisiert durch Zugabe von Aether/Bexan. Man filtriert, Wäscht mit Aether/Hexan-Genisch, trocknet und erhält die Titelverbindung.
20
la) = - 12,6° (c = 1 in DMF) j Smp. 140°
30 gr BOC-(D)Trp-Lys (Z)-OMe in 150 ml Methylenchloriä wird auf abgekühlt und mit 150 ml TFA versetzt. Man lässt ca. 40 Minuten tei Raumtemperatur rühren und gibt dann das Reaktionsgeniisch zu einen Gemisch von 30 nl Hd/Aether (i/5n) in 4 It Aether. Man verrührt und filtriert ausgefallenes Produkt ab, wäscht den Rückstand mit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung.
20
[tt]D «= - 44° (c » 1 in 95% AcOH) ϊ Smp. 101°
- 17 - 100-5564
9) 59i:lEi£liD|Trp-Lys15 ^1®*°
35 gr HCl. H- (D)Trp-Lys (Z)-OXe in 350 ml DMF werden vc-rsetzt ext 9,5 nil KEt3, 13 gr H03T und 17 gr BOC-Phe-OII. Die Lösung wird auf -20° abgekühlt und mit 14,5 gr DCCI in 50 ml DMF versetzt. Man rührt ca. 18 Stunden bei 0°, dann 1 Tag bei Raumtemperatur. Man filtriert ausgefallenen Dicycloharnstoff ab und engt darauf das Filtrat ein. Man verdünnt mit Methanol und gibt H?0 zu bis das Produkt ausfällt. Man filtrierrt, wäscht den Rückstand mit einen Gemisch von MeOH/H O (4:1) und trocknet. Man erhält die Titelverbindung.
20
[a)p = + 1,1° (c = 1 in DMF)
Smp = 1800C.
h) BOC-Phe-_(p^Trp-LysJZ)^-OH
16 gr BOC-Phe-(D)-Trp-Lys(Z)-OMe werden in 160 ml Dioxan-H O {8:2) suspendiert und lnifc 26 Bl 1 η KaOH versetzt. Man rührt total 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Die entstandene Lösung wird mit H_O auf ca. 500 ml verdünnt und in Vakuum eingeengt. Darauf wird mit In HCl unter Rühren auf pH 1,5-2 eingestellt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert und mit HO neutral gewaschen. Man trocknet und erhält die Titelverbindung.
on
[cOp = + 7,6° (C = 1,DMF)
Zp = 85-90°
i) BOC-Phe^^p^Trp-LysjZ^-Thr-Cys_(H3zly-Thr^ol
9 gr H-Thr-Cys (MBzI)-Thr-ol, Trifluoracetat in 100 ml Ol-S" werden versetzt mit 2,5 ml NEt , 11,2 gr BOC-Phe-(D)Trp-Lys(Z)-OH und 4 gr HOBT. Zu dieser Lösung gibt man bei -20° 3,7 gr DCCI in 10 nil DMF. Man rührt ca. 18 Stunden bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur.
- 18 - ' 100-5564
Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird .im Vakuum eingeengt und mit Methanol verdünnt. Man gibt unter Rühren H_O zu bis Produkt ausfällt. Man filtriert, wäscht mit MeOH-H O (4:1), trocknet und erhält die Titelverbindung.
20
[et]* = - 14° (C = 1, DMF)
Smp. 135°
j) H-PJieMp^Trp^Lys (Z)-Thr-Cys (KBzI )-Thr-ol, Hydrochlorid
13 gr BOC-Phe-(Dfrrp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzI)-Thr-ol werden in 60 ml " TFA-H O Gemisch (15:1) kalt gelöst, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in einen Gemisch von 3 It Aether + 20 ml HCl in Aether <v5n verrührt. Ausgefallenes Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
^° = - 3° (c = 1 DMF)
Zp 110°
k) BOC-(D)Phe-CysjK3zl2;OH
4,83 gr H-Cys(MBzI)-OH wird in einem Gemisch von 100 nl Dioxan-HO (7:3) und 20 ml KaOH In gelöst, dann mit 7,73 gr BOC-(D)Phe-ONT versetzt und ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgeaisch wird mit H_0 verdünnt und Dioxan im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wird mit Aether gewaschen, dann mit HCl auf pH 2 gestellt. Ausgefallenes Produkt wird mit einem Essigester/Aether Gemisch extrahiert. Die organische Phase wird mit HJD gewaschen, über Ka SO getrocknet, dann im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Schaum.
[α] = -17° (c = 0,9 in DMF)
- 19 - iOO-5564
JL) HCl. H- (D)Phe-Cys (KBzI)-OH
5 gr BOC- (D) Phe-Cys (!-!BzI)-OH werden in einem Gemisch von 80 ml TFA und 10 ml HO gelöst und 3/4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Aether und fällt das Produkt durch Zugabe von 20 ml Aether/HCl *v5n. Man filtriert, wäscht slit Aether, trocknet und erhält die Titelverbindung.
= -38,5° (c β 0,93 in 95% AcOH)
Smp. = 189°
m) CH.(CH-).CO-(D)Phe-Cys(MBzI)-OH
10,0 g H-(D)Phe-Cys(MBzI)-OH, Hydrochlorid in 100 ml Dioxan wird mit 23,3 ml In NaOH versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur tropft man total 7 ml Decansäurechlorid zu unter gleichzeitiger Zugabe, von In NaOH, sodass der pH auf 8 gehalten wird. Man rührt total 20 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit 4n HCl auf pH 2 eingestellt und im Vakuum eingeengt. Man verdünnt mit H_O und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit HO gewaschen und über Na SO getrocknet, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol gereinigt.
Man erhält die Titelverbindung.
Smp. =124°
20 -
D = " 19'3' {c * 2'6 *■" ÜMF)
n) CH -(CH0) -CO-(D)Phe-Cys (MBzI) -Phe-(D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(KBzI)-Thr-ol
5,7 g H-Phe^D)Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(MBzl)--Thr-ol, Hydrochlorid·, 0,8 g
HOBT und 2,7 g CH -(CH ) -CO-(D)Phe-Cys(MBzI)-OH werden in 60 ml $ & 8
gelöst und mit 0,7 ml N-Methylmorpholin versetzt. Die Lösung wird
- 20 - ""· -. 100-5564
auf -15° abgekühlt und mit 1,20 g DCCI in 10 ml DMF versetzt. Man rührt ca. 70 Stunden bei 0-4°. .AusgefallenerDicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit HeOH verdünnt und unter Rühren mit HO versetzt, bis das Produkt ausfällt.
Nach/^2 Stunden wird filtriert und mit MeOH-R 0 (2:1) gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
[α] «= -20,5° (c = 0,8 in DMF)
100-5564
Auf analoge Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen folgende Polypeptide hergestellt:
Acyl-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Beispiel
Nr.		 "Acyl" ?0
[a3p in 95% AcGH
2 CH3CO- -42.8° (c = 0.5)
3 CH3(CH2J4CO- -35.8° (c - 0.53)
4 CH3(CH2J6CO- -34.0° (c = 0.40)
5 CH3(CH2J7CO- -35.6° (c = 0.69)
6 CH3(CH2J10CO- -36.5° (c = 0.50)
7 CH3(CH2)12C0- -27.3° (c = 0.50)
8 t.C4H9-CO- -24.0° (c = 1.0)
9 -33.0° (c = 1.0)
10 CH,-/"\S09- -14.3° (c = 1.0)
Π C0H1-NH-CO- -32.2° (c = 0.46)
100-5564
Beispiel
Nr.		 "Acyl" on
[α]ρ in 95% AcOH
12 D(+)-8iotinyl -16.9° (c = 1.0)
13 CH3(CHg)9SO2- -31.0° (c = 0.5)
Acyl-A-Cys-B-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-F
Beispiel
Nr.		 "Acyl" A B F
14 CH3(CHg)4CO- -(D)Pha(pNO g)- -Phe- -Thr-ol
15 CH3(CHg)10CO- -(D)NIe- -Phe- -Thr-ol
16 CH3(CHg)6CO- -(D)Phe- •Phe(pHOg)- -Thr-ol
17 CH3(CHg)12CO- -(D)Phe- -Phe- -{D)Thr-NH2
18 CHj(CHg)1?C0- -(D)Phe- -Phe- -Phe-ÖMe
19 CH3(CHg)12CO- -(D)Phe- -Phe- -Leu-ol
- 23 - 100-5564
Beispiel 20;
Analog zu den Beispielen 1 bis -19,jedoch unter Weglassung der letzten, oxidativen Stufe können offenkettige N-Acy!polypeptide entsprechend jedem der in den obigen Beispielen erwähnten monocyclischen N-Acylpolypeptide hergestellt werden. In diesen offenkettigen N-Acylpolypeptiden sind die Cys-Reste in den Stellungen 2 und 7 also nicht aneinander gebunden.
Unter Weglassung der letzten, oxidativen Stufe im Verfahren des Beispiels 1 wurde so das offenkettige N-Acylpolypeptid der nachstehenden Formel hergestellt:
CH--(CH_) -CO-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol [Acetat]
20
[al in 95% AcOH = -33.8°; (c = 0.42)
Die Polypeptidderivate der Formel I und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung der GH-Sekretion, die z.B. durch die Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.
Diese Hemmung der GH-Sekretion kann wie folgt bestimmt werden:
Verwendet werden männliche Ratten, bei welchen zu verschiedenen Zeiten (z-B. nach 1, 6 und 18 Stunden) nach Verabreichung des Peptides in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen an je mindestens 4 Tieren nach Dekapitation Blut entnommen wird. Die Bestimmung des GH-Spiegels in Serum erfolgt mittels Radio-immuno-assay. Bei diesen Versuchen wird das Polypeptid in Dosen von 0,1 bis 1000/ug/kg, vorzugsweise s.c. verabreicht.
Die N -Acylpolypeptide des Typus T zeigen in diesem Test auch nach längerer Zeit (bis zu 18 Stunden) noch eine hohe Aktivität.
- 24 - 100-5564
Die erfindungsgemässen N-Acylpolypepti.de, ihre Salze und Komplexe finden deshalb Verwendung für alle Indikationen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung beim Diabetes mellitus und der Angiopathie sowie bei der Acromegalie.
Die Polypeptidderivate der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Komplexe hemmen auch die Magen- und Pankreassekretion. Diese Hemmung kann in Tierversuchen z.B. mit den Methoden beschrieben in Triangle 16_ (2), 105 (1977) durch W. Doepfner und U. Briner bzw. in Scand. J. Gastroint. £, 423 (1971) durch S.J. Konturek et al., ebenfalls in Dosen von 0,1 bis 1000/Ug/kg, nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher auch bei gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulcera, gastrointestinalen Blutungen und akuter Pankreatitis Verwendung finden.
Für die obigen Anwendungen hängt die zu verabreichende Dosis von der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab.
Bei grösseren Säugetieren soll die Tagesdosis der erfindungsgemässen Verbindungen zwischen 0,01 und 100 mg betragen. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. So enthalten die Teildosen etwa 0,0025 bis 50 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Erfindung betrifft auch
a) N-Acylpolypeptide der Formel I oder ihre physiologisch verträglichen Salze oder Komplexe zur Verwendung als Arzneimittel (z.B. zur Verwendung als GH-Hemmer bei der Behandlung von Erkrankungen hervorgerufen durch oder zusammenhängend mit überhöhter GH-Sekretion,
- 25 - 100-5564
wie Diabetes mellitus, Ängiopathie und Acromeg-alie oder zur Verwendung als Magen- oder Pankreassekretionshemmer bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen wie ülcera/ gastrointestinale Blutungen und akuter Pankreatitis.
b) Pharmazeutische Präparate enthaltend ein N-Acylpolypeptid der Formel I oder ein Salz oder Komplex davon zusammen mit einer pharmakologisch verträglichen, flüssigen oder festen Trägersubstanz.

Claims (10)

SANDOZ-PATENT-GMBH Lörrach 100-5564 Patentansprüche
1.JNeue N-Acy!polypeptide der Formel I
A Z CH21 22
Acyl-N-CH-CO-NH-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F χ
1 2 3 4 5 6 7
worin Acyl für den Acylrest einer, organischen oder anorganischen Säure
A für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atoraen
N-CH(Z)-CO für a) einen gegebenenfalls durch Halogen, NO2,
NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalaninrest oder
b) den Rest einer anderen als unter a) angegebenen natürlichen e-Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure
wobei Z in >J-CH(z)-CO- den Rest der unter a) und b) definierten Aminosäurereste vorstellt,
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B für Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO , NH , OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe
C für gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO , NH , OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die o-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann
D für Lys, wobei die a-Aminogruppe durch Methyl und/oder die c-Arainogruppe durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann
E für den Rest einer natürlichen (L)- α-Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure, wobei die a-Aminogruppe eine Methylgruppe tragen kann
F für COOR , CH OR , CO-NR R oder -CO-N
R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R für -CH(R )-X steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder
-CH-X II
R für den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen α-Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen
- 3 - 100-5564
HO-CH-CH2- oder HO(-CH ) -Rest, wobei die Gruppe II die (L)- oder (D)-Konfiguration haben kann
X für COOR,, CH„OR„ oder CON'"' R6
122 ^R
R7
R für Wasserstoff oder Alkyl rait I bis 3 C-Atomen ο
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen
rind Y und Y beide für Wasserstoff oder zusammen für eine Bindung stehen, wobei die Reste in den Stellungen 2 und 7 in (D)- oder (D-Form vorliegen können, mit der Massgabe, dass
1.) (D)- und/oder (L)-Cysteinreste nur in den Stellungen 2 und 7 vorliegen und
2.) "Acyl" nicht für einen gegebenenfalls an der a-Aminqgruppe durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder dialkylierten Rest >N-CH(Z)-CO, wie oben definiert, stehen kann,
sowie die Salze und Komplexe dieser Polypentidderivate.
2. N-Acy!polypeptide gemäss Anspruch 1, worin "Acyl" eine RCO oder R1SO -Gruppe bedeutet und
R für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, besonders für Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders für Alkyl mit 1 bis 15 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen und
R1 für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl
mit 7 bis 10 C-Atomen
stehen,
sowie ihre Salze und Komplexe.
_ 4 - 100-5564
3. N-Acylpolypeptide gemäss Anspruch 2, worin R für Alkyl mit
7 bis 15 C-Atomen, besonders 8 bis 15 C-Atomen und R1 für Alkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Alkyl,mit 8 bis 10 C-Atomen stehen, sowie ihre Salze und Komplexe.
4. N-Acylpolypeptide gemäss Ansprüchen 2 und 3, worin "Acyl" für einen RCO-Rest steht, sowie ihre Salze und Komplexe.
5. N-Acylpolypeptide gemäss Anspruch 1 sowie ihre Säureadditionssalze und Komplexe.
6. Ein N-Acylpolypeptid gemäss Anspruch 1 der Formel
CH (CH.)„-CO-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol sowie seine Salze und Komplexe.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten N-Acylpolypeptid mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt oder
b) zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält und eine Peptideinheit den Acylrest enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft/ wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder
- 5 - 100-5564
c) eine Gruppe P eines ungeschützten oder geschützten N-Acy!polypeptides der Formel I in eine andere Gruppe F mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und im letzteren Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird, oder
d) eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem N-Acylpolypeptid, worin Y und Y zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert,
und die N-Acylpolypeptide in freier Form oder als Salze oder Komplexe gewinnt.
8. N-Acylpolypeptide gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Komplexe zur Verwendung als Arzneimittel.
9. N-Acylpolypeptide oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Komplexe gemäss Anspruch 8 zur Verwendung als GH-Hemmer bei der Behandlung von Erkrankungen hervorgerufen durch oder zusammenhängend mit überhöhter GH-Sekretion oder zur Verwendung als Magenoder Pankreassekretionshemmer.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein N-Äcylpolypeptid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Komplex davon, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, zusammen mit einer pharmazeutisch annehmbaren flüssigen oder festen Txägersubstanz.
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