CH679045A5

CH679045A5 -

Info

Publication number: CH679045A5
Application number: CH2423/88A
Authority: CH
Inventors: Rainer Dr Albert; Wilfried Bauer
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-06-29
Filing date: 1988-06-24
Publication date: 1991-12-13
Also published as: GB8815257D0; IT1221065B; LU87262A1; ES2010283A6; BE1002663A4; KR890000520A; FR2617171B1; FR2617171A1; IL86876A0; GB2206352A; DK353788A; NZ225188A; NL8801640A; JPS6426599A; SE8802413L; DK353788D0; AU1840988A; SE8802413D0; GB2206352B; IT8848133A0

Description


  
 



  Die vorliegende Erfindung betrifft Polypeptide, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche sie enthalten. 



  Gegenstand der Erfindung sind Polypeptide der Formel I 
EMI1.1
 



  worin
 A für einen Rest der Formel  alpha 1 oder  beta 1 
EMI1.2
 



  steht, worin
 R Alkylen mit 1 bis 11 C-Atomen oder Alkenylen mit 2 bis 11 C-Atomen
 Z Hydroxy, -NR4R5, 
EMI1.3
  -NHOH, Guanidino oder Ureido
 R1 Alkylen mit 1 bis 5 C-Atomen
 R2 Wasserstoff, -CONH2, 
EMI1.4
  oder W bedeutet worin
 W für den Rest eines Zuckers, Desoxyzuckers, Aminozuckers, einer Urasäure, Polyhydroxymonocarbonsäure, Polyhydroxydicarbonsäure  oder einen Zucker, Desoxyzucker oder Aminozucker enthaltenden Rest oder einen Rest der Formel (h), (i) oder (j)
 
EMI2.1
 worin Y für H2 oder H, OH steht, und
 c für 2 oder 3 oder 4 steht,
 wobei irgendeine der freien Hydroxylgruppen im Polyolrest der Formel (h), (i) oder (j) glykosylisch an ein reduzierendes Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid oder einen Aminozucker gebunden sein kann, steht,
 R3 Wasserstoff oder W bedeutet
 R4 Wasserstoff,

   Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder W bedeutet
 R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und
 R6 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten,
 
 -NH-CH(Z1)-CO für
 
 i) einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalanin-Rest, steht, oder
 ii) den Rest einer anderen als unter i) angegebenen natürlichen lipophilen  alpha -Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure steht,  
 wobei Z1 in -NH-CH(Z1)-CO- den in  alpha  befindlichen Rest der unter i) oder ii) definierten Aminosäurereste vorstellt
 A min  für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
 Y1 und Y2 unabhängig voneinander für
 aa) Wasserstoff oder
  bb) 
EMI3.1
 



  worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4
 Ra CH3 oder C2H5 und
 Rb H, CH3 oder C2H5 bedeuten, oder 
 cc) 
EMI3.2
 



  worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
 
 dd) -CO-NHRc
 
 worin Rc einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder 
 ee) 
EMI3.3
 



  worin Rd den am  alpha -C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen  alpha -Aminosäure, z.B. Wasserstoff, und
 Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, 
 ff) 
EMI4.1
 



  worin R alpha  min  und R beta  min  unabhängig voneinander Wasserstoff, CH3 oder C2H5
 R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
 p 0 oder 1,
 q 0 oder 1 und
 r 0,1 oder 2 bedeuten,
 oder Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, 



  B für Phe oder im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla 



  C für gegebenenfalls im Benzolring durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die  alpha -Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann 



  D für Lys, ThiaLys,  gamma F-Lys,  delta F-Lys oder Orn, wobei die  alpha -Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly 



  E für Thr, Ser, Val,Phe, Ile oder Aminoisobuttersäurerest 



  G für COOR7, CH2OR10, CO-NR11R12 oder 
EMI5.1
 
 R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
 R10 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
 R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R12 für -CH(R13)-X1 steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
 R12 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder 
EMI5.2
 



  R13 für den am  alpha -C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure oder für einen [HO-CH2-CH2-]-, [HO(CH2)3-]- oder HO-(CH3)CH-Rest oder für einen in  alpha  befindlichen Rest von 5-FluoroTrp,  beta -Nal oder MeAla;
 X1 für COOR7, CH2OR10 oder 
EMI5.3
 
 R14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
 R15 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder  Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und
 R16 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
 wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y1ee) und Y2ee) in D- oder L-Form vorliegen können, sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.
 R4 und/oder R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. R6 ist vorzugsweise Methyl.
 A min  bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, besonders Wasserstoff. 



  Als am  alpha -C-Atom befindlicher Rest einer natürlichen Aminosäure kann R13 beispielsweise Wasserstoff, CH2OH oder CH(CH3)OH bedeuten. Falls A für einen Rest der Formel ( alpha 1) steht, bedeutet es vorzugsweise einen gegebenenfalls durch einen Zuckerrest substituierten  omega -Aminohexanoylrest. Falls A für einen Rest der Formel ( beta 1) steht, bedeutet es vorzugsweise einen Lys, Orn, Arg oder Citrullinrest. A bedeutet ganz besonders einen  omega -Aminohexanoylrest. 



  Falls -NH-CH(Z1)-CO- die Bedeutung i) hat, steht dieser Rest vorzugsweise für einen (L)- oder (D)-Phenylalanin-, Pentafluorophenylalanin- oder einen (L)- oder (D)- Tyrosinrest (wobei Z1 Benzyl oder p-OH-Benzyl bedeutet), besonders für den (D)-Phenylalaninrest. 



  Falls -NH-CH(Z1)-CO- die Bedeutung ii) hat, ist dieser Rest vorzugsweise lipophil. Folglich sind solche Reste bevorzugt, worin Z1 für Alkyl mit 3, vorzugsweise 4, oder mehr C-Atomen oder für einen Rest  -CH2-A2 steht, worin A2 Naphthyl oder Pyridyl bedeutet. Der -NH-CH(Z1)CO-Rest steht besonders bevorzugt für die unter i) definierten Reste. 



  Y1 und Y2 stehen vorzugsweise zusammen für eine Bindung oder bedeuten vorzugsweise, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Rest der Formel (1) oder (3). Ganz bevorzugt stehen Y1 und Y2 für eine Bindung. 



  B ist vorzugsweise Phe oder Tyr. 



  C ist vorzugsweise (D)-Trp, oder in Stellung 5 durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes (D)Trp, besonders D-Trp. 



  D ist vorzugsweise Lys oder 4-AminocyclohexylAla, besonders Lys. 



  E ist vorzugsweise Thr, Ser oder Val, besonders Thr oder Val. 



  G ist vorzugsweise ein 
EMI7.1
  -Rest
 besonders eine Gruppe der Formel 
EMI7.2
 
 worin  R11  für  Wasserstoff,  R12  wie  oben  definiert  ist, R13 -CH2OH, -CH(CH3)OH, i-Butyl, i-Propyl, -CH2CH2OH, -(CH2)3OH oder einen Rest abgeleitet von Trp, 5-FluoroTrp,  beta -Nal, Ala, MeAla oder Gly, besonders -CH2OH oder -CH(CH3)OH, ganz besonders -CH(CH3)OH, und
 X1 für 
EMI7.3
  oder CH2OR10, und
 R10 für Wasserstoff oder, als Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters, vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl- carbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl steht, wobei die Gruppe -CH(R13)-X1 vorzugsweise die L-Konfiguration hat. 



   Die Reste in den Stellungen 2 und 7 haben vorzugsweise die (L)-Konfiguration. 



  Geeignete Reste W als Bedeutung für R2 und/oder R3 und/oder R4 sind folgende:
 (Die Wellenlinie 
EMI8.1
  in einigen Strukturformeln bedeutet, dass sich die Bindung in  alpha -Stellung oder in  beta -Stellung befinden kann.) 



  a) der Desoxyrest einer Ketose der Formel (a) 
EMI8.2
 



  welche über die CH2-Gruppe an die NH-Gruppe der Verbindung der Formel I gebunden ist, und worin G1 der Anteil ist, der zum oben definierten Rest der Formel (a) gehört; 



  b) der Desoxyrest einer Aldose der Formel (b) 
EMI8.3
 



  welcher über die freie Bindung an die NH-Gruppe der Verbindung der Formel I gebunden ist, und worin G2 der Anteil ist, der zum oben definierten Rest der Formel (b) gehört; 



  c) ein Rest der Formel (c)
 
 G3-CO- (c)
 
 worin
 G3CO der Rest einer Uronsäure, einer Polyhydroxymonocarbonsäure oder einer Polyhydroxydicarbonsäure ist, 



  d) ein Rest der Pormeln (d), (e), (f) oder (g) 
EMI9.1
 



  worin
 Q, Q min , Q min  min  und Q min  min  min  jeweils für eine Gruppe stehen, die eine NH-Gruppe des Peptidrestes mit dem Zuckerrest verbindet, oder 



  e) ein Rest der Formeln (h), (i) oder (j)
 
EMI10.1
 worin Y für H2 oder H, OH steht, und
 c für 2 oder 3 oder 4 steht,
 wobei irgendeine der freien Hydroxylgruppen im Polyolrest der Formel (h), (i) oder (j) glykosylisch an ein reduzierendes Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid oder einen Aminozucker gebunden sein kann. 



  Bei allen oben erwähnten Formeln (a) bis (j) ist jeweils nur ein Zuckerrest gezeigt. Zur Erfindung gehören jedoch auch Zuckerderivate, die 1 bis 3 Monosaccharidreste aufweisen, welche als Disaccharid oder Trisaccharid miteinander verbunden sein können. 



  Bei allen oben erwähnten Resten bedeutet die Wellenlinie 
EMI10.2
  dass sich die Bindung in  alpha -Stellung oder in  beta -Stellung befinden kann. 



  Bei der Formel (a) ist der Rest 
EMI11.1
 



  vorzugsweise
 i) ein Rest der Formel (a1) 
EMI11.2
 



  worin
 einer der Reste Ga und Gb Wasserstoff und der andere OH ist,
 einer der Reste Gc und Gd Wasserstoff und der andere OH oder O-Glykosyl ist, wobei der Glykosylrest von einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid abgeleitet sein kann,
 einer der Reste Ge und Gf Wasserstoff und der andere OH ist,
 einer der Reste Gg und Gh Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder CH2OH ist,
 wobei die Reste Ga bis Gh beispielsweise so ausgewählt sind,  dass der Rest der Formel (a1) einem Rest entspricht, der durch eine Amadori-Umlagerung aus einem natürlich oder synthetisch zugänglichen Monosaccharid, Disaccharid, oder Oligosaccharid erhalten werden kann. 



  Als Beispiele für Zuckerreste der Formel (a1) können die folgenden Reste erwähnt werden: 



  Desoxyfructosyl, Desoxytagatosyl, Desoxysorbosyl,  alpha -Glucosyl(1-4)desoxyfructosyl,  alpha -Glucosyl (1-4)- alpha -glucosyl(1-4)-desoxyfructosyl. 



  In der Formel (a) steht der Rest 
EMI12.1
 



  vorzugsweise auch für
 ii) einen Rest der Formel (a2) 
EMI12.2
 



  worin
 einer der Reste Ga und Gb Wasserstoff und der andere OH ist,  einer der Reste Gc und Gd Wasserstoff und der andere OH oder O-Glykosyl ist, wobei der Glykosylrest von einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid erhältlich sein kann,
 einer der Reste Ge und Gf Wasserstoff und der andere Wasserstoff, COOH, CH2OH, CH2-O-P=(O)-(OH)2 oder CH2O-Glykosyl ist, wobei der Glykosylrest von einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid erhältlich ist,
 wobei die Reste Ga bis Gf beispielsweise so ausgewählt sind, dass der Rest der Formel (a2) einem Rest entspricht, der durch eine Amadori-Umlagerung aus einem natürlichen oder einem synthetisch zugänglichen Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid erhalten werden kann. 



  Reste der Formel (a2) lassen sich beispielsweise durch eine Amadori-Umlagerung aus Sacchariden, wie Gentobiose, Melibiose, Ribose oder Xylose, oder aus Uronsäuren, wie Glucuronsäure oder Galacturonsäure, erhalten. 



  Bei der Formel (b) ist der Rest 
EMI13.1
 



  vorzugsweise  
 i) ein Rest der Formel (b1) 
EMI14.1
 



  worin einer der Reste Ga oder Gb Wasserstoff und der andere eine freie Bindung ist,
 einer der Reste Gc oder Gd Wasserstoff und der andere OH ist,
 einer der Reste Ge oder Gf Wasserstoff und der andere OH oder O-Glykosyl ist, wobei der Glykosylrest von einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid abgeleitet sein kann,
 einer der Reste Gg und Gh Wasserstoff und der andere CH2OH oder CH2-O-Glykosyl ist, wobei der Glykosylrest von einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid abgeleitet sein kann. 



  Die Reste Ga bis Gh können daher beispielsweise so ausgewählt sein, dass der Rest der Formel (b1) einem Rest entspricht, der durch eine Heyns-Umlagerung aus einer natürlichen oder einer synthetisch zugänglichen Monoketose, Diketose oder Oligoketose erhalten werden kann. 



  Bei der Formel (b) kann der Rest 
EMI15.1
 



  vorzugsweise auch
 ii) ein Rest der Formel (b2) 
EMI15.2
 



  sein, worin
 einer der Reste Ga und Gb Wasserstoff und der andere eine freie Bindung ist,
 einer der Reste Gc und Gd Wasserstoff und der andere OH ist,
 einer der Reste Ge und Gf Wasserstoff und der andere CH2OH oder CH2-O-Glykosyl ist, wobei der Glykosylrest von einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid abgeleitet sein kann. 



  Die Reste Ga bis Gf können daher beispielsweise so ausgewählt sein, dass der Rest (b2) einem Rest entspricht, der durch eine Heyns-Umlagerung aus einer natürlichen oder einer synthetisch zugänglichen Monoketose, Diketose oder Oligoketose erhalten werden kann. 



  Die Reste der Formel (b1) oder (b2) lassen sich beispielsweise durch eine Heyns-Umlagerung aus einem Zucker, wie D-Fructose, Lactulose, L-Sorbose, D-Tagatose oder D-Ribulose erhalten. Bei der Formel c enthält die Polyhydroxymonocarbonsäure oder Polyhydroxydicarbonsäure beispielsweise wenigstens 3 Hydroxylgruppen, wobei auch weitere Substituenten vorhanden sein können, wie Aminogruppen oder Acetylaminogruppen. 



  Beispiele für solche Polyhydroxycarbonsäuren sind die von Zuckern abgeleiteten Onsäuren, wie Gluconsäure, oder Arsäuren, wie Glucarsäure, und ferner auch Chinasäure, Acetylmuraminsäure, Acetylneuraminsäure oder D-Glucosaminsäure. 



   Beispiele für Uronsäuren sind Glucuronsäure und Galacturonsäure. 



  Bei den Resten der Formeln (d) bis (g) haben die Substituenten G4, G4 min , G4 min  min  und G4 min  min  min  die oben für die Substituenten G1 oder G2 angegebenen Bedeutungen. 



  Die Gruppe Q oder Q min  verbindet eine NH-Gruppe des Peptids der Formel I mit einer Gruppe NH2 oder HO  des  Zuckerrestes  und  ist  beispielsweise  der  Rest  einer  Dicarbonsäure  oder  vorzugsweise ein -CbH2b-CO-Rest, worin b für 0 bis 6 steht. Der Rest kann verzweigt sein. Der Rest Q min  bedeutet beispielsweise den Rest 
EMI16.1
 



  oder insbesondere einen Rest -CbH2b-CO-, worin der Index b beispielsweise für 1 bis 6 steht. Die Gruppe  Q  ist  beispielsweise  ein  Rest -CH2-CO-. Insbesondere steht Q für -CO- oder -CS-. Die Gruppen -NH-Q min  min - und -NH-Q min  min  min  bedeuten Reste, die eine -NH-Gruppe der Verbindung der Formel I mit dem Zuckerrest verbindet, und hierbei handelt es sich insbesondere um Reste von  omega -Aminocarbonsäuren. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist der Rest -NH-CbH2b-CO-. Von den Resten der Formeln (h), (i) und (j) sind diejenigen der Formel (h) bevorzugt, und zwar insbesondere die Verbindungen, bei denen c für 3 steht. 



  Als Salze der Verbindungen der Formel I kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für Säuradditionssalze seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z.B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen. 



  Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel. Sie können nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. 



  Beispielsweise können die Verbindungen der obigen Formel nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
 durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie zuvor definiert, in freier Form oder in Salz- bzw. Komplexform, wobei man mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, und wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden können;  
 durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie zuvor definiert, in freier Form oder in Salz- bzw.

  Komplexform, wobei man zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form und eine Einheit den Rest A enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird, und anschliessend gegebenenfalls mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt wird, und wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden können;
 durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie zuvor definiert, in freier Form oder in Salz- bzw.

  Komplexform, wobei man eine Gruppe G eines ungeschützten oder geschützten Polypeptides der Formel I in eine andere Gruppe G mit einer der oben angeführten Definitionen überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird, und im letzteren Fall mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt wird, und wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden können;  
 durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2, R3 oder R4 einen Rest W wie in Anspruch 1 definiert ist, in freier Form oder in Salz- bzw.

  Komplexform, wobei man wenigstens einen gegebenenfalls geschützten Rest W in ein geschütztes oder ungeschütztes Peptid einführt und dann gegebenenfalls mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit in der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, und wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden können;
 durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, worin Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, in freier Form oder in Salz- bzw. Komplexform, wobei man eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem Polypeptid, worin Y1 und Y2 zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert, und wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden können. 



  Es handelt sich hierbei um in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie können analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. 



  Aminosäure oder Peptideinheiten, welche als Ausgangsmaterial verwendet werden und eine Gruppe der Formel ( alpha 1) oder ( beta 1) am  alpha N-Atom tragen, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Aminosäuren oder Peptideinheiten ohne Gruppe ( alpha 1) oder ( beta 1) nach an sich bekannten Methoden mit beispielsweise einer entsprechenden Säure oder einem reaktiven Derivat, z.B. eine Säure der Formel Z-R-COOH oder ein aktivierter Ester oder eine Aminosäure der Formel 
EMI20.1
 



  worin R17 eine Schutzgruppe und R16 Hydroxy oder eine Carboxyl aktivierende Gruppe bedeutet, reagiert. Als Beispiele von aktivierten Estergruppen oder Carboxyl aktivierenden Gruppen können die 4-Nitrophenyl-, Pentachlorophenyl-, Pentafluorophenyl-, Succinimidyl- oder 1-Hydroxy-benzotriazolyl-Gruppe genannt werden. 



  Die Einführung von Y1 und Y2 in den SH-Gruppen der in Stellungen 2 und 7 stehenden Cys-Reste kann durch Acylierung nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden; z.B. kann das eine freie SH-Gruppe enthaltende Polypeptid mit einem reaktiven Säurederivat, beispielsweise ein Säurehalogenid zur Einführung eines Restes der Formel 1), 2) oder 5) (worin p = 0), oder ein Isocyanat zur Einführung eines Restes der Formel 3), 4) oder 5) (worin p = 1) umgesetzt werden. Verbindungen worin Y1 und Y2 einen Rest der Formel 4) bedeuten, können unter Verwendung von Aminosäureisocyanaten, welche nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion einer Aminosäure mit Phosgen und Entfernung von HCl, herstellbar sind, hergestellt werden. 



   Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Peptideinheiten oder Verbindungen der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel (a) enthalten, können hergestellt werden, indem ein geschütztes Peptid, das eine freie Aminogruppe enthält, in einem leicht sauren Medium mit einem reduzierenden Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid oder einer entsprechenden Uronsäure oder einem Ester hiervon (Amadori-Umlagerung) umgesetzt wird und dann die Schutzgruppen entfernt werden. 



  Diese Umsetzung kann in einer für die Amadori-Umlagerung üblichen Weise durchgeführt werden. Die zugesetzte Säure kann beispielsweise Eisessig sein. Bei der Umsetzung mit einer Uronsäure kann auf eine  zusätzliche Säure verzichtet werden. Vorzugsweise wird mit einem Überschuss an Kohlenhydrat gearbeitet, der beispielsweise 10 Äquivalente auf 1 Äquivalent der Peptidverbindung ausmacht. Die Umsetzung wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50 bis 70 DEG C durchgeführt. 



  Die Peptideinheiten oder die Verbindung der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel b) enthalten, können dadurch hergestellt werden, dass ein geschütztes Peptid, das eine freie Aminogruppe aufweist, in einem schwach sauren Medium mit einer Ketose (Heyns-Umlagerung) umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen wie die Amadori-Umlagerung (siehe oben) durchgeführt werden. 



  Die Peptideinheiten oder die Verbindungen der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel (c) enthalten, können dadurch hergestellt werden, dass ein geschütztes Peptid, das eine freie Aminogruppe aufweist, mit einer Säure der Formel G3-COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure umgesetzt wird und dann die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt werden. Hierbei handelt es sich um eine übliche Amidierungsreaktion, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden kann. Als reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren können insbesondere die Säurehalogenide verwendet werden. Die Amide können beispielsweise auch mit den freien Säuren in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden. 



  Die Peptideinheiten oder die Verbindungen der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel (d), (e), (f) oder (g) enthalten, können dadurch hergestellt werden, dass 



  a) das Peptid zuerst mit dem Brückenglied umgesetzt und das Produkt dann mit dem Zucker zur Reaktion gebracht wird oder 



  b) der Zucker zuerst mit dem Brückenglied umgesetzt und das glykosylierte Brückenglied dann mit dem Peptid zur Reaktion gebracht wird. 



  Diese Umsetzungen können in bekannter Weise durchgeführt werden. 



  Die Peptideinheiten oder die Verbindungen der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel (d) enthalten worin Q für -CO- oder -CS- steht, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man das entsprechende Glykosylisocyanat oder Glykosylisothiocyanat der Formel 
EMI22.1
 



  worin L für O oder S steht und
 G4 wie oben definiert ist
 und worin die in der Gruppe G4 vorhandenen freien Hydroxylgruppen geschützt sind, nämlich beispielsweise acyliert sind, an ein Peptid in geschützter Form kuppelt und dann die Schutzgruppen abspaltet. 



  Diese Umsetzung kann zur Herstellung von Harnstoffderivaten in üblicher Weise durchgeführt werden. 



  Die Peptideinheiten oder die Verbindungen der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel (f) oder (g) enthalten, können beispielsweise unter Anwendung einer Amadori-Umlagerung oder einer Heyns-Umlagerung hergestellt werden, wie dies beispielsweise oben für die Herstellung von Verbindungen, welche einen Zuckerrest der Formel (a) oder (b) enthalten, beschrieben worden ist. 



  Die Peptideinheiten oder die Verbindungen der Formel I, welche einen Zuckerrest der Formel (h), (i) oder (j) enthalten, lassen sich beispielsweise herstellen, indem 



  a min ) eine Aldose, Desoxyaldose oder Ketose mit dem eine freie Aminogruppe tragenden Peptid einer reduktiven Aminierung unterzogen wird, 



  b min ) die Hemiacetalgruppe einer einen Zuckerrest der Formel (a) oder (b) tragenden Verbindung reduziert wird, oder 



  c min ) eine lineare Zuckeraminocarbonsäure mit dem Peptid reagiert wird,
 wobei jeder Reaktant gewünschtenfalls temporär geschützt sein kann. 



  Die reduktive Aminierung und die Reduktion können in üblicher Weise durchgeführt werden. Die reduktive Aminierung lässt sich beispielsweise mit NaBH3CN bewerkstelligen. Hierbei ist ein pH-Wert von 7 bevorzugt. Die Reduktion der Hemiacetalgruppe kann mit Borhydriden bewerkstelligt werden, beispielsweise mit NaBH4. Hierbei ist ein pH-Wert von etwa 6 bevorzugt. 



  Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind die Verbindungen bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, z.B. analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt und gereinigt werden. In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind die [ alpha ]D-Werte unkorrigiert. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
 BOC = tert. Butyloxycarbonyl
 DMF = Dimethylformamid
 Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
 AcOH = Essigsäure
 MeOH = Methanol
 Thr-ol = Threoninolrest = CH3-CHOH-CH(CH2OH)-NH-
 TFA = Trifluoressigsäure 



  Alle Peptide werden als Polyacetate-polyhydrate erhalten mit einem Peptidgehalt von 70 bis 90%. 



  Die HPLC-Analyse ergibt, dass die Polypeptide weniger als 5% an anderen Peptiden enthalten. 



  Der in den nachfolgenden Beispielen angeführte Faktor "F" gibt den Peptidgehalt in den erhaltenen Produkten an (F = 1 kommt mit einem 100%igen Peptidgehalt überein). Die Differenz zu 100% [(1-F)x100] besteht aus Essigsäure und Wasser. 


 Beispiel 1: 
EMI24.1
 
 



  a) 0,56 g 
EMI24.2
  0,5 mMol Fmoc- epsilon -Aminocapronsäure und 115 mg Hydroxybenzotriazol werden in 10 ml  DMF gelöst und auf -30 DEG C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 115 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml DMF (gekühlt auf -10 DEG C) zugegeben. 



  Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden und gleichzeitigem Auftauen auf Zimmertemperatur wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat mit Wasser auf das Zehnfache verdünnt. Das dabei ausfallende Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die Schutzgruppenabspaltung eingesetzt. 


 b) Fmoc - Spaltung 
 



   0,5 g Rohprodukt aus der Kupplungsreaktion (a) werden bei Zimmertemperatur mit 5 ml DMF/Piperidin 4/1 v/v 10 Minuten behandelt (klare Lösung) und anschliessend mit 100 ml Diisopropylether versetzt. Das so ausgefällte Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ohne weitere Reinigung wird dieses Rohprodukt in BOC-Spaltung eingesetzt. 


 c) BOC - Spaltung 
 



  300 mg Rohprodukt aus b) werden mit 5 ml 100% TPA bei Zimmertemperatur 5 Minuten behandelt (alles gelöst) und anschliessend mit 50 ml Diisopropylether versetzt. Nach Zugabe von 2 ml HCl/Diethylether wird der anfallende Niederschlag abfiltriert, gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Endproduktes wird mittels  Kieselgelchromatographie (CHCl3/MeOH/H2O/AcOH 7/3/0,5/0,5) und anschliessender Entsalzung über Duolite (Gradient: H2O/AcOH 95/5) ->  H2O/Dioxan/AcOH 45/50/5) gereinigt. 



  Man erhält die Titelverbindung als Acetat (weisses Lyophilisat).
 



  [ alpha ]<2><0>D = -32 DEG  (c = 0,5 in 95% AcOH) F = 0,79 


 Beispiel 2: 
EMI26.1
 
 



  Auf analoge Weise wie im Beispiel 1 (a) und c)) erhält man durch Reaktion mit BOC-NH-(CH2)3COOH statt mit Fmoc-NH-(CH2)5-COOH die Titelverbindung als weisses Lyophilisat.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -34,4 DEG  (c = 0,5 in 95% AcOH) F = 0,93 


 Beispiel 3: 
EMI26.2
 
 



  Analog Beispiel 2 erhält man mit BOC-NH-(CH2)10-COOH die Titelverbindung.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -37,2 DEG  (c = 0,5 in 95% AcOH) F = 0,89 


 Beispiel 4: 
EMI26.3
 
 



  a) 0,56 g 
EMI26.4
  0,5 mMol Fmoc-Lys(BOC)-OH und 115 mg Hydroxybenzotriazol werden in 10 ml DMF  gelöst und auf -30 DEG C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 115 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml DMF (gekühlt auf -10 DEG C) zugegeben. 



  Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden und gleichzeitigem Auftauen auf Zimmertemperatur wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat mit Wasser auf das Zehnfache verdünnt. Das dabei ausfallende Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die Schutzgruppenabspaltung eingesetzt. 


 b) Fmoc - Spaltung 
 



  0,5 g Rohprodukt aus der Kupplungsreaktion (a) werden bei Zimmertemperatur mit 5 ml DMF/Piperidin 4/1 v/v 10 Minuten behandelt (klare Lösung) und anschliessend mit 100 ml Diisopropylether versetzt. Das so ausgefällte Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ohne weitere Reinigung wird dieses Rohprodukt in BOC-Spaltung eingesetzt. 


 c) BOC - Spaltung 
 



  300 mg Rohprodukt aus b) werden mit 5 ml 100% TFA bei Zimmertemperatur 5 Minuten behandelt (alles gelöst) und anschliessend mit 50 ml Diisopropylether versetzt. Nach Zugabe von 2 ml HCl/Diethylether wird der anfallende Niederschlag abfiltriert, gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 



  Die Reinigung des Endproduktes wird mittels Kieselgelchromatographie (CHCl3/MeOH/H2O/AcOH 7/3/0,5/0,5) und anschliessender Entsalzung  über Duolite (Gradient: H2O/AcOH 95/5) -> H2O/Dioxan/ AcOH 45/50/5) gereinigt. 



  Man erhält die Titelverbindung als weisses Lyophilisat.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -23,8 DEG  (c = 0,63 in 95% AcOH) F = 0,86 


 Beispiel 5: 
EMI28.1
 
 



  Analog zum Beispiel 4 erhält man ausgehend vom Fmoc-DLys(BOC)-OH die Titelverbindung als weisses Lyophilisat.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -26,4 DEG  (c = 0,54 in 95% AcOH) F = 0,81 


 Beispiel 6: 
EMI28.2
 
 



  Analog zum Beispiel 2 erhält man, ausgehend von Boc-Arg-OH,HCl, die Titelverbindung.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -18,0 DEG  (c = 1 in 95% AcOH) F = 0,84 


 Beispiel 7: 
EMI28.3
 
 



  Analog zum Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung ausgehend von 
EMI28.4
 
 



  [ alpha ]<2><0>D = -25,2 DEG  (c = 1 in 95% AcOH) F = 0,87 


 Beispiel 8: 
EMI29.1
 
 



  Ausgehend von 
EMI29.2
  und analog zum Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung
 



  [ alpha ]<2><0>D = -40,3 DEG  (c = 1 in 95% AcOH) F = 0,85 


 Beispiel 9: 
EMI29.3
 
 
 



  250 mg 
EMI29.4
  wie im Beispiel 4b hergestellt, werden in 25 ml Methanol/Essigsäure 9/1 (V/V) gelöst und mit 250 mg D(+)-Glucose versetzt. Die Mischung wird während 6 Stunden bei 65 DEG C geheizt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck, wird auf Kieselgel flash chromatographiert und das so erhaltene N-Boc geschützte Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Die Spaltung der BOC-Gruppe wird anschliessend wie im Beispiel 1c oder 4c geschrieben durchgeführt, was die Titelverbindung ergibt.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -21,8 ( c= 0,95 in 95% AcOH) F = 0,92 


 Beispiel 10:
 
EMI30.1
 
 



  Analog zum Beispiel 9 und ausgehend von
 
EMI30.2
 
 erhält man die Titelverbindung.
 



  [ alpha ]<2><0>D = -44,4 DEG  (c = 0,8 in 95% AcOH) F = 0,87
 



  Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch verträglichen Salze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf und eignen sich daher als therapeutische Mittel. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung der GH-Sekretion, die z.B. durch die Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann. 



  Diese Hemmung der GH-Sekretion kann wie folgt bestimmt werden: 



  Männlichen Ratten wird eine Stunde nach s.c. Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen Blut entnommen. Die Bestimmung des GH-Spiegels in Serum erfolgt mittels Radio-immuno-assay. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemässen Verbindungen aktiv in Dosen von 0,01 bis 100, z.B. 1,  mu g/kg s.c. 



  Weiter wurde die GH-senkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung auch nach oraler Applikation an männlichen Ratten mit \stradiolimplantaten untersucht. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt: 



  Männlichen OFA Ratten im Gewicht von ca. 300 g wird in Äthernarkose ein Schlauch (Länge 50 mm, Durchmesser = 3 mm) aus Silastic mit 50 mg \stradiol unter die Rückenhaut implantiert. Zu verschiedenen Zeiten (1 bis 6 Monate später) werden diese Tiere wiederholt für Versuche verwendet. Die Verabreichung der Testsubstanz erfolgt oral, wobei die Tiere ca. 16 Stunden vor dem Versuch ohne Futter gehalten werden. Der GH-Spiegel im Blutserum wird 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung durch RIA bestimmt. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemässen Verbindungen aktiv in Dosen von 30 bis 5000  mu g/kg peroral. 



   Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und Komplexe finden deshalb Verwendung für alle Indikationen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist. Im Vordergrund steht die Verwendung bei der Akromegalie sowie beim Diabetes mellitus, besonders mit vaskularen Störungen, z.B. Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dämmerungsstörungen und Nierenleiden. 



  Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch verträglichen Salze und Komplexe hemmen auch die Magen- und Pankreassekretion, wie aus Standardversuchen an Ratten mit Magen- und Pankreasfistel hervorgeht. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemässen Verbindungen aktiv in Dosen von 0.1 bis 10 mg/kg peroral. 



  Die Verbindungen der Formel I und die physiologisch verträglichen Salze und Komplexe eignen sich daher auch zur Behandlung gastrointestinaler Störungen, wie zur Behandlung von Magengeschwüren, Pankreasfisteln, reizbarem Darmsyndrom, Dumping-Syndrom, akuter Pankreatitis und von gastro-intestinale Hormone absondernden Tumoren (z.B. Vipomas, Glucagonomas, Insulinomas usw.) sowie von gastro-intestinalen Blutungen. 



  Die erfindungsgemässen Verbindungen hemmen auch die Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen und eignen sich daher auch zur Behandlung dermatologischer Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, und zwar insbesondere zur Behandlung von Psoriasis. 



  Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen auch zur Behandlung einer degenerativen senilen Demenz unter Einschluss der senilen Demenz des Alzheimer-Typs (SDAT) oder zur Behandlung von Cluster-Kopfschmerz, nämlich wiederholt auftretendem Kopfschmerz, angewandt werden. 



  Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von verschiedenen Tumoren, besonders Tumoren mit Somatostatinrezeptoren, wie z.B. Meningiomas. 



  Bei all diesen Indikationen sollen die Verbindungen der Formel I in einer Tagesdosis von etwa 2  mu g bis 20 mg, z.B. von etwa 10 bis 5000  mu g s.c. und von etwa 300 bis 5000  mu g p.o., verwendet werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen auch in unterteilten Dosen bis 4mal täglich in Einheitsdosierungsform oder auch in Retardform verabreicht werden. Solche Einheitsdosen können etwa 0.5  mu g bis 10 mg des jeweiligen Wirkstoffs enthalten. 



   Die Verbindung des Beispiels 1 ist bevorzugt. Die GH-Ausscheidung hemmende Wirkung ist bevorzugt. 



  Die Erfindung betrifft auch die erfindungsgemässen Polypeptide in freier Form oder als pharmazeutisch geeignete Salze oder Komplexe zur Verwendung als Pharmazeutikum. 



  Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Diese enthalten die genannten  Verbindungen oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze oder Komplexe z.B. in Mischung mit einem flüssigen oder festen Trägermaterial. Sie können z.B. in einer Kapsel zusammen mit den üblichen Trägerstoffen verabreicht werden. Diese Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden und sollen z.B. für Injektion oder nasale, besonders jedoch für orale Verabreichung geeignet sein. Es können auch Depotpräparate verwendet werden.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel I EMI34.1 worin A für einen Rest der Formel alpha 1 oder beta 1 EMI34.2 steht, worin R Alkylen mit 1 bis 11 C-Atomen oder Alkenylen mit 2 bis 11 C-Atomen Z Hydroxy, -NR4R5, EMI34.3 -NHOH, Guanidino oder Ureido R1 Alkylen mit 1 bis 5 C-Atomen R2 Wasserstoff, -CONH2, EMI35.1 oder W bedeutet worin W für den Rest eines Zuckers, Desoxyzuckers, Aminozuckers, einer Uronsäure, Polyhydroxymonocarbonsäure, Polyhydroxydicarbonsäure oder einen Zucker, Desoxyzucker oder Aminozucker enthaltenden Rest oder einen Rest der Formel (h), (i) oder (j) EMI35.2 worin Y für H2 oder H, OH steht, und c für 2 oder 3 oder 4 steht, wobei irgendeine der freien Hydroxylgruppen im Polyolrest der Formel (h), (i) oder (j) glykosylisch an ein reduzierendes Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid oder einen Aminozucker gebunden sein kann,

steht, R3 Wasserstoff oder W bedeutet, wobei W wie oben definiert ist, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder W bedeutet, wobei W wie oben definiert ist, R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und R6 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, -NH-CH(Z1)-CO für i) einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten (L)- oder (D)-Phenylalanin-Rest, steht,

oder ii) den Rest einer anderen als unter i) angegebenen natürlichen lipophilen alpha -Aminosäure oder einer entsprechenden (D)-Aminosäure steht, wobei Z1 in -NH-CH(Z1)-CO- den in alpha befindlichen Rest der unter i) oder ii) definierten Aminosäure-Reste vorstellt, A min für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen Y1 und Y2 unabhängig voneinander für aa) Wasserstoff oder bb) EMI36.1 worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 Ra CH3 oder C2H5 und Rb H, CH3 oder C2H5 bedeuten, oder cc) EMI36.2 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder dd) -CO-NHRc worin Rc einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder ee) EMI37.1 worin Rd den am alpha -C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen alpha -Aminosäure und Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, ff) EMI37.2 worin Ra min und Rb min unabhängig voneinander Wasserstoff,

CH3 oder C2H5 R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen p 0 oder 1, q 0 oder 1 und r 0, 1 oder 2 bedeuten, oder Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, B für Phe oder im Phenylrest durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla C für gegebenenfalls im Benzolring durch Fluor, Chlor, Brom, NO2, NH2, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die alpha -Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann D für Lys, ThiaLys, gamma F-Lys, delta F-Lys oder Orn, wobei die alpha -Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly E für Thr, Ser, Val, Phe,

Ile oder Aminoisobuttersäurerest G für COOR7, CH2OR10, CO-NR11R12 oder EMI38.1 R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R10 für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters R11 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R12 für -CH(R13)-X1 steht, nur für Wasserstoff oder Methyl R12 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder EMI38.2 R13 für den am alpha -C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure oder für einen [HO-CH2-CH2-]-, [HO(CH2)3-]- oder HO-(CH3)CH-Rest oder für einen in alpha befindlichen Rest von 5-FluoroTrp, beta -Nal oder MeAla;

; X1 für COOR7, CH2OR10 oder EMI38.3 R14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R15 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und R16 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y1ee) und Y2ee) in D- oder L-Form vorliegen können sowie die Salze und Komplexe davon.

2. Eine Verbindung, Salz oder Komplex nach Anspruch 1, worin A für einen Rest der Formel alpha 1 steht.

3.

Eine Verbindung, Salz oder Komplex nach Anspruch 1, worin R2, R3 und/oder R4 folgendes bedeutet: a) der Desoxyrest einer Ketose der Formel (a) EMI39.1 welche über die CH2-Gruppe an die NH-Gruppe der Verbindung der Formel I gebunden ist, und worin G1 der Anteil ist, der zum oben definierten Rest der Fromel (a) gehört; b) der Desoxyrest einer Aldose der Formel (b) EMI39.2 welcher über die freie Bindung an der NH-Gruppe der Verbindung der Formel I gebunden ist, und worin G2 der Anteil ist, der zum oben definierten Rest der Formel (b) gehört;

c) ein Rest der Formel (c) G3-CO- (c) worin G3CO der Rest einer Uronsäure, einer Polyhydroxymonocarbonsäure oder einer Polyhydroxydicarbonsäure ist, und d) ein Rest der Formeln (d), (e), (f) oder (g) EMI40.1 worin G4, G4 min , G4 min min und G4 min min min die Bedeutung von G1 oder G2 besitzen, worin Q, Q min , Q min min und Q min min min jeweils für eine Gruppe steht, die eine NH-Gruppe des Peptidrestes mit dem Zuckerrest verbindet.

4.

Verbindung, deren Salz oder Komplex nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Rest der Formel (d) Q für den Rest einer Dicarbonsäure, für einen Rest -CbH2b-CO, worin b für 0 bis 6 steht oder für -CS- steht; in dem Rest der Formel (e) Q min für den den Rest EMI41.1 oder einen Rest -CbH2b-CO- steht, wobei der Index b eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; in den Resten der Formel (f) und (g) -NH-Q min min und -NH-Q min min min jeweils für den Rest einer omega -Aminocarbonsäure steht.

5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex davon, als Pharmazeutikum.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit in der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form und eine Einheit den Rest A enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt wird, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, worin R2, R3 oder R4 einen Rest W wie in Anspruch 1 definiert ist, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens einen gegebenenfalls geschützten Rest W in ein geschütztes oder ungeschütztes Peptid einführt und dann gegebenenfalls mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit in der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, worin Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem Polypeptid, worin Y1 und Y2 zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger davon. 1. Eine Verbindung der Formel I EMI34.1 worin A für einen Rest der Formel alpha 1 oder beta 1 EMI34.2 steht, worin R Alkylen mit 1 bis 11 C-Atomen oder Alkenylen mit 2 bis 11 C-Atomen Z Hydroxy, -NR4R5, EMI34.3 -NHOH, Guanidino oder Ureido R1 Alkylen mit 1 bis 5 C-Atomen R2 Wasserstoff, -CONH2, EMI35.1 oder W bedeutet worin W für den Rest eines Zuckers, Desoxyzuckers, Aminozuckers, einer Uronsäure, Polyhydroxymonocarbonsäure, Polyhydroxydicarbonsäure oder einen Zucker, Desoxyzucker oder Aminozucker enthaltenden Rest oder einen Rest der Formel (h), (i) oder (j) EMI35.2 worin Y für H2 oder H, OH steht, und c für 2 oder 3 oder 4 steht, wobei irgendeine der freien Hydroxylgruppen im Polyolrest der Formel (h), (i) oder (j) glykosylisch an ein reduzierendes Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid oder einen Aminozucker gebunden sein kann,

; X1 für COOR7, CH2OR10 oder EMI38.3 R14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen R15 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, und R16 für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y1ee) und Y2ee) in D- oder L-Form vorliegen können sowie die Salze und Komplexe davon. 2. Eine Verbindung, Salz oder Komplex nach Anspruch 1, worin A für einen Rest der Formel alpha 1 steht. 3.

c) ein Rest der Formel (c) G3-CO- (c) worin G3CO der Rest einer Uronsäure, einer Polyhydroxymonocarbonsäure oder einer Polyhydroxydicarbonsäure ist, und d) ein Rest der Formeln (d), (e), (f) oder (g) EMI40.1 worin G4, G4 min , G4 min min und G4 min min min die Bedeutung von G1 oder G2 besitzen, worin Q, Q min , Q min min und Q min min min jeweils für eine Gruppe steht, die eine NH-Gruppe des Peptidrestes mit dem Zuckerrest verbindet. 4.

Verbindung, deren Salz oder Komplex nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Rest der Formel (d) Q für den Rest einer Dicarbonsäure, für einen Rest -CbH2b-CO, worin b für 0 bis 6 steht oder für -CS- steht; in dem Rest der Formel (e) Q min für den den Rest EMI41.1 oder einen Rest -CbH2b-CO- steht, wobei der Index b eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; in den Resten der Formel (f) und (g) -NH-Q min min und -NH-Q min min min jeweils für den Rest einer omega -Aminocarbonsäure steht. 5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex davon, als Pharmazeutikum. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit in der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form und eine Einheit den Rest A enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt wird, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, worin R2, R3 oder R4 einen Rest W wie in Anspruch 1 definiert ist, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens einen gegebenenfalls geschützten Rest W in ein geschütztes oder ungeschütztes Peptid einführt und dann gegebenenfalls mindestens eine Schutzgruppe, die in einem geschützten Polypeptid mit in der Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, worin Y1 und Y2 zusammen für eine Bindung stehen, in freier Form oder in Salz- bzw.

Komplexform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin die Mercaptogruppen der Cys-Resten in freier Form vorliegen, zu einem Polypeptid, worin Y1 und Y2 zusammen eine Bindung bedeuten, oxidiert, wobei die Verbindungen der Formel I in freier Form, Salzform oder als Komplexe erhalten werden. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Komplex davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger davon.