LU87262A1 - Nouveaux derives de la somatostatine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Description
r r" ’ Λ *7 Λ £""0 ~ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG, ΐ "Rrpvpit ÎSJo i Æ* ** - .....................................................Γ""' CCtl^ Monsieur le Ministre du 2 8 JUIH1988....... . de l’Économie et des Classes Moyennes „ , .·· - rea Service de la Propriété Intellectuelle
Titre délivré--------— | gp LÛXEMBÔÙko ' ^/^«Demande de Brevet d’invention dt· 7 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------— Π) · I. Requête
La société dite: SANDOZ S.A., Lichtstrasse 35e CH-4002 Bâle» Suisse,__( 2) ’ représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant a Luxembourg,_ agissant en sa qualité de mandataire______-____________ ---------—.— ------:--— (3) déposant) ce vinßt- kuJJ:_ίJl^ΆJLÎJ}JL·IμJJUΆ£.zV..L·Lg^A.lU£_____( 4) à _____heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:
Nouveaux dérivés de la somatostatine, leur préparation et leur________________ ( 5) utilisation comme médicaments__________'___________________________________________ 2. la description en langue_____________________________de l’invention en trois exemplaires; 3. __________________./././____planches de dessin, en trois exemplaires;· 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ΛΛ—iJMJQ—I...9.ÂÂ__; 5. la délégation de pouvoir, datée de_-------------- le—tA—iUÀB·—L9.ÂÂ-; 6. le document d’ayant cause (autorisation); revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (7) ________________________________! :___déposée(s)m (8) à._la.__Rép—_P.éd.,_jd_' All.emagne_ le (9) ..^.9..._j-uiix-~1.9.87—sous~JLc~..N°.»—E -37--21- 406^3-et™le -2-9-jui-n—1-987-----————-- sous le N° (10)___É 37 21 407.1____________________________________ au nom de (11) SANDOZ-P ATENT-GMBH, Humboldtstr, 3, D-7850 Lörrach, Allemagne élitfélisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg lAJL,.LU.ß..jLLhjL„iJt ündzn 2652 Lux.e.mbou/Lg_____'____;_; (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à —six____________________________________moisL (13)
Le déposant/mandataire: --: ' , . ;................'-=- (14) ^‘TLProcès-verbal de Dépôt .
La susdite demande de brevèt d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,
Service de la Propriété MelketßS^^Ctsiembourg, en date du: mm 4000
Xyr' fc O JUIN 1300 ^ / i* \Λ \ Pr. le Ministre de l’^c mpmteej,des Classes Moyennes, ^ \ Le chef du s^jiée d^propriété intellectuelle, ~ A 68007 ' _ -° - ·_' )/ . - ____ - - . EXPLICATIONS RELATIVES AU FOMîULAU^eKePOT. ! X i — f λ γ ij, - (11 s’il y a lieu "Demande de certificat d’additioo-au brevet principal, à la demande de brevet principal No .„.λ..,. ... du*. ,*.....„ _. .V* - (2) inscrire les nom, prénom, profession, - - ! f f f j\ aaresst du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siègëTocia], lorsque-îe demandeur est une personne morale -(3) inscrire J f\ — les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu: "représente par............agissant en qualité de mandataire” ~ Λ -(4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l'invention ·-^inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l'indication "(voir) désignation séparée (suivra)” Jprsque la dési- m\ T 1 ΐ i σηαίΐηη ce fait nu cß fera HanCiin rb-vMifnent <AnarA. ni, encore Pinnientinn ”ne nas mentionner” tnrsniiAl’fnventeiirci'oneni, «ιμαμιιπ rfncimienrrif>finn.mentinn à ini’nHre h imi» H4eîonntir>n r • " ‘ 100-7168 REVENDICATION DE LA PRIORITÉ des TSC demanda de brevets En République Federal d'Allemagne Du 29. juin 1987
MÉMOIRE DESCRIPTIF
déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouveaux dérivés de la somatostatine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments · i w
La présente invention a pour objet de nouveaux composés peptidiques dérivés de la somatostatine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les composés de formule I
zi CH-S-y Y-S-CH
• · » 2 1 2 ,2 T
A - NH - CH - CO - N - CH - CO - B - c - D - E - NH - CH - F
1 2 3 4 5 6 7 dans laquelle A représente un reste de formule (al) ou (01) Z-R-CO- ou R3HN-<pî-C0- i1 (“i) NHR2 (¾) dans lesquelles R représente un groupe alkylène en Ci-Cix ou alcénylène en C2 -Ci i , Z représente un groupe -OH, -NR4 R5 , -N©R4R5R6, -NHOH, guanidino ou uréido,
Ri représente un groupe alkylène en Ci-C5 R2 représente l'hydrogène, un groupe -CO-NH2, -C(NH2)=NH ou un reste glucidique, R3 représente l'hydrogène ou un reste glucidique, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C3-C3 ou un reste glucidique, r5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, et R6 représente un groupe en Ci-C3, ^N-CH(Zi)-C0- signifie i) un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le reste phényle par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, ou ii) le reste d'un α-amino-acide naturel autre que * » w 2 ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-amino-acide correspondant,
Zx dans le reste>N-CH(Ζχ)-CO- signifiant la partie restante dudit reste i) ou ii), A' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C3,
Yx et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou bien Yx et Y2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes; R.
-CO-C-(CH2)b-H -GO-CH -C0-NHRc
Rb (CH2)n (1) (2) (3) -CO-NH-ÇH-COOR, .*\ 4 fr\\
l -a»«*',- ‘ P’^N
<4> (5) \ »; I
' * dans lesquelles
Ra représente un groupe méthyle ou éthyle,
Rb représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus,
Rc signifie un groupe alkyle en Ci-C6 ,
Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène),
Re représente un groupe alkyle en Cx-C5,
Ra' et Rb' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, r8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 ou alcoxy en Cx-C3, p signifie O ou 1, q signifie 0 ou 1, et * » 3 r r signifie 0, 1 ou 2, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupesNO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C!-C3, ou naphtyl-Ala, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement α-Ν-méthyléset éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2 , OH, alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en C3.-C3, D signifie -Lys-, Thia-Lys, yF-Lys, SF-Lys ou Orn, éventuellement α-Ν-méthylés, ou un reste 4-arainocyclo-hexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste de l'acide amino-isobutyrique, F signifie un groupe de formule -COOR7, -CH2OR10, -COtQ^ ou àRl2 -Xi dans lesquelles R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Ri0 représente l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydroly-sable ,
Ri 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, phényle ou phênyl alkyle en C7-Cio>
Ri 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 ou -CH(Rj 3 )-Xi ,
Ri 3· représente -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, ou -CH(CH3)0H ou le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et
Xi représente un groupe de formule -COOR7, -CH2OR10 ou w 4 -CO-N^ dans lesquelles R7 et Rio ont les significations données précédemment,
Ri4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3 et
Ris représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-i0, et Ri 6 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy,
Ru devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque Rx2 signifie un groupe -CH(Ri3)-Xi, et dans la formule I les restes B, D et E ont la configuration(L) et les restes en position 2 et 7 et les restesYi 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Par halogène, on entend dans la présente demande, le fluor, le chlore et le brome. Selon la pratique habituelle, les restes d'amino-acides désignés par une abréviation, par exemple -Phe-, -Cys- etc..., doivent être compris comme ayant la configuration (L), sauf indication contraire . Le terme amino-acide naturel se réfère à un amino-acide provenant de source naturelle ou produit d'une autre manière, par exemple par synthèse ou culture cellulai re.
R4 et/ou R3 signifient de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle. R6 signifie de préférence un groupe méthyle.
A' signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène.
Lorsque A signifie un reste de formule (ax), il s'agit de préférence d'un reste ω-aminohexanoyle, contenant éventuellement un reste glucidique.
Lorsque A signifie un reste de formule (ßx), il w 5 s'agit de préférence d'un reste dérivé de la lysine, de l'ornithine, de l'arginine ou de la citrulline.
A signifie plus préférablement un groupe ω-amino-hexanoyle.
Lorsque^N-CH(Ζχ)-CO- a la signification i), il s'agit de préférence d'un reste (L) ou (D)-phénylalanine, pentafluorophénylalanine ou (L) ou (D)tyrosine (où Ζχ signifie un groupe benzyle ou p-OH-benzyle), plus préférablement un reste (D)-phénylalanine.
Lorsque}N-CH(Ζχ)-CO- a la signification ii), le reste défini est de préférence lipophile. Les restes ii) préférés sont les restes dans lesquels Ζχ signifie un groupe alkyle ayant 3, de préférence 4 atomes de carbone ou plus, ou un reste -CH2-A2 dans lequel A2 signifie un groupe napthyle ou pyridyle.
Plus préférablement,/N-CH(Zx)-CO- a la signification i ).
De préférence, Υχ et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou bien chaque symbole Υχ et Y2 signifie indépendamment l'hydrogène ou un reste de formule (1) ou (3). Plus préférablement, Υχ et Y2 représentent ensemble une liaison directe.
Dans les composés de formule I, les significations suivantes ou leurs combinaisons sont en outre préférées : B signifie Phe ou Tyr C signifie -(D)Trp ou 5-halo-(D)Trp, en particulier D-Trp D signifie Lys ou 4-aminocyclohexyl-Ala E signifie Thr, Ser ou Val, en particulier Thr ou Val F signifie Rn -CO-N^ spécialement r 6 -CO-Nt^ ^V.CH(R13)Xi où Ru signifie l'hydrogène, Ri 2 a la signification donnée précédemment, Ri3 signifie -CH2OH, -CH(CH3)OH, iso-butyle, iso-propyle, -CH2CH2OH, -(CH2)3OH ou un reste dérivé de Trp, 5-fluoro-Trp, ß-Nal, Ala, MeAla ou Gly, de préférence -CH2OH ou -CH(CH3)OH, spécialement -CH(CH3)OH,
Xi signifie ^14
-CO-N
Λ1 5 ou -CH2 ORi o / spécialement -CH2ORi0 Ri0 signifie l'hydrogène,
Rio en tant que reste d'ester signifie de préférence un groupe formyle, alkylcarbonyle en C2-Ci2, phényl-alkylcarbonyle en C8-Ci2 ou benzoyle et/ou le groupe -CH(Ri3)-Xi a de préférence la configuration L.
Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L.
Les restes glucidiques appropriés (désignés ci-après X) représentés par R2 et /ou R3 et/ou R4, comprennent les restes suivants : a) X est le reste désoxy d'un cétose de formule a)
Oc
le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH du composé de formule I
b) X est le reste désoxy d'un aldose de formule b) 7
Y
•Q~“
la valence libre de ce reste étant fixé au groupe NH du composé de formule I
c) X est un reste de formule c) G3 - CO - NRy - dans laquelle G3CO signifie le reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique ,et Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C*-C5 ou alcanoyle en C1-C4, d) X signifie un reste de formule d), e), f) ou g) i4 NH-Q-n - (d) c’4 . ^0Η5·-Μ - (e)
'**°v OH R
(g) dans lesquelles
Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C!-C5 ou alcanoyle en Ci-C4, et Q/ Q', Q" et Q"' représentent des groupes couplant le reste peptidique avec le reste glucidique, ou e) X signifie un reste de formule h), i) ou j) H0H2C-(CH0H)c-CY-CH2-NH- (h) HOH2 C-(CHOH)c-CH-CH 2 OH (i) NH- HOH2C-(CHOH)c-CH-COOH (j)
Ah- 8 r dans lesquelles Y signifie H2 ou H, OH, c signifie 2, 3 ou 4, et l'un quelconque des groupes hydroxy libres dans le reste polyol de formule h), i) ou j) est éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono-, di- ou oligo-saccharide réducteur ou à un sucre aminé.
Dans toutes les formules a) à g) représentées ci-dessus, seul un reste de glucide a été représenté par formule. L'invention cependant couvre également les restes glucidiques contenant de 1 à 3 restes de mono-saccharides qui peuvent être reliés ensemble sous forme de di-saccha-ride ou de tri-saccharide.
Dans tous les restes représentés ci-dessus, le symbole indique que la liaison peut être en position a ou ß.
Dans la formule a), le reste hX- représente de préférence i) un reste de formule ai) « N » V/·
Xf·· .¾ % dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou un reste glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha- 9 ψ ride réducteur, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gg et Gh représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou CH2OH, par exemple dans lequel les symboles Ga à Gh sont choisis de telle manière que le reste de formule a2) corresponde à un reste pouvant être obtenu par transposition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse.
Comme exemples de restes glucidiques de formule ai, on peut citer les restes désoxyfructosyle, désoxyta-gatosyle, désoxysorbosyle,a-glucosyl-(1-4)-désoxyfructosyle , a-glucosyl(1-4)-a-glucosyl-(1-4)-désoxyfructosyle.
ii) Un reste de formule a2 )
* / \ OE
V <=. Q(*2> ν'-1
Gd Gb dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glu-cosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des restes Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, COOH, CH2OH, CH2-0-P(0)—(OH)2 ou CH2O-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, ίο r par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste de formule a2) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition d'Amadori à partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse.
Les restes de formule a2) peuvent être obtenus par exemple par transposition d'Amadori à partir de saccharides tels que le gentiobiose, le mélibiose, le ribose, le xylose, ou à partir d'acides uroniques tel que l'acide glucuronique ou galacturonique.
Dans la formule b), le reste de formule Q-* représente de préférence i) un reste de formule bx) Y V*
Nf* (bl) dans laquelle l'un des symboles Ga ou Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc ou Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge ou Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-0-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccha- 11 r ride réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gj, sont choisis de telle manière que le reste de formule bi) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse, ii) un reste de formule b2 ‘ry y y °d °b dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyle dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf sont choisis de telle manière que le reste b2) corresponde à un reste qui peut être obtenu par transposition de Heyns à partir d'un mono-, di- ou oligocétose naturel ou accessible par synthèse.
Les restes de formule b2) ou b2) peuvent être obtenus par exemple par transposition de Heyns à partir d'un glucide tel que le D-fructose, le lactulose, le L-sorbose, le D-tagatose ou le D-ribulose.
Dans la formule c, l'acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique contient par exemple au moins 3 groupes r 12 hydroxy et peut également contenir dfautres substituants, par exemple des groupes amino ou acétylamino.
Comme exemples de tels acides polyhydroxycarboxy-liques, on peut citer les acides oniques dérivés de glucides tels que l'acide gluconique, ou les acides ariques tels que l'acide glucarique, ainsi que l'acide quinique, l'acide acétylmuranique, l'acide acétylneura-minique et l'acide D-glucosaminique.
Comme exemples d'acides uroniques, on peut citer l'acide glucuronique et l'acide galacturonique.
Dans les restes.de formule d) à g), G4 , G4 ', G4 " et G4"' ont les significations données précédemment pour Gi ou G2 .
Le symbole Q ou Q' relie le groupe -NH- du composé de formule I avec un groupe NH2 ou OH du reste glucidique et signifie par exemple le reste d'un acide dicar-boxylique ou de préférence un reste -CbH2b-CO- dans lequel b signifie 0 à 6. Le reste peut être ramifié.
Q1signfie par exemple un reste -©- n«-co-ch2-ch2-co-, ou en particulier un reste -CbH2b-CO- (b par exemple de 1 à 6). Q signifie par exemple un reste -CH2-CO-. Q signifie spécialement -CO- ou -CS-; -NH-Q"- et -NH-Q"'-signifient un reste qui relie le groupe -NH- du composé de formule I avec le reste glucidique, spécialement les restes d'acides ω-aminocarboxyliques . Ils peuvent signifier par exemple un reste -NH-CbH2b-CO-.
Les restes de formule h), i) ou j) sont de préférence ceux de formule h), spécialement ceux dans lesquels c signifie 3.
Les composés de formule I peuvent exister sous forme libre, sous forme de sel ou sous forme de complexe. Les sels d'addition d'acides sont ceux formés par exemple r 13 avec des acides organiques, des acides polymères et des acides minéraux. De tels sels comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont ceux formés à partir des composés de formule I par addition de substances minérales, par exemple des sels minéraux ou des hydroxydes tels que les sels de calcium et de zinc, et/ou par addition de substances organiques polymères.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I. Ces composés peuvent être préparés selon des procédés connus dans la chimie des peptides ou par des procédés analogues, par exemple selon un procédé caractérisé en ce que i) on élimine le ou les groupes protecteurs présents dans un polypeptide protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I, ii) on couple par une liaison amide deux unités peptidiques dont chacune contient au moins un reste d'amino-acide ou d'amino-alcool sous forme protégée ou non protégée, une unité peptidique contenant un reste A et les unités-· peptidiques étant telles qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iii) on transforme le groupe F d'un polypeptide protégé ou non protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I, en un autre groupe F et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iv) on introduit au moins un reste éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé , ou v) on oxyde un composé de formule I , dans laquelle les groupes mercapto des restes Cys sont sous forme libre, ce qui donne un polypeptide de formule I dans laquelle Yx et Y2 forment ensemble une liaison directe, et on récupère le composé de formule I résultant sous r 14 forme libre ou sous forme d'un sel ou sous forme d'un complexe.
Le procédé ci-dessus peut être effectué par exemple de manière analogue aux procédés décrits ci-après dans les exemples.
Les amino-acides ou unités peptidiques utilisés comme produits de départ et contenant sur l'atome d'azote a un reste de formule ai) ou ßi peuvent être préparés selon les méthodes connues en faisant réagir les amino-acides ou peptides correspondants ne contenant pas de reste de formule ax) ou ß2 ), par exemple en utilisant l'acide correspondant ou le dérivé réactif de l'acide correspondant, par exemple un acide de formule Z-R-COOH ou un dérivé réactif de cet acide, tel qu'un ester activé, ou un amino-acide de formule
Ri7HN-CH-C0R16 I1 nhr2 dans laquelle R17 signifie un groupe protecteur et Ri6 signifie un groupe hydroxy ou un groupe activant le groupe carboxy.Comme exemples de restes d'esters activés ou de groupes activant le groupe carboxy, on peut citer par exemple les groupes 4-nitrophényle, pentachlorophényle, pentafluoro-phényle, succinimidyle ou 1-hydroxy-benzotriazolyle.
L'introduction des groupes Υχ et Y2 dans les groupes SH des restes Cys en positions 2 et 7, peut être effectuée selon les méthodes connues pour les réactions d'acylation, par exemple en traitant un polypetide contenant un groupe SH libre avec un dérivé réactif d'un acide, spécialement un halogénure d'acide, pour introduire les restes 1), 2) et 5) (où p = 0) tels que définis précédemment pour Yi et Y2,ou avec un isocyanate pour introduire les restes 3), 4) et 5) (où p = 1) tels que définis précédemment pour Yi et Y2. Les composés dans lesquels Yi r 15 et Y2 ont la signification 4) peuvent être préparés en utilisant les isocyanates d'amino-acides, qui peuvent être obtenus de manière connue en soi, par exemple par réaction d'un amino-acide avec le phosgène et élimination de HCl.
Les unités peptidiques utilisées comme produits de départ ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule a) peuvent être préparés en faisant réagir en milieu légèrement acide un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur ou un acide uronique ou un ester d'acide uronique correspondants (transposition d'Amadori), et éventuellement élimination subséquente du groupe protecteur .
Cette réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour une transposition d'Amadori. L'acide ajouté peut être par exemple l'acide acétique glacial. Lorsque la réaction est effectuée avec un acide uronique, un acide supplémentaire peut être ajouté. Il est préférable d'utiliser un excès de glucide, par exemple dix équivalents pour un équivalent de composé peptidique. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire tel que le méthanol, de préférence à des températures comprises entre environ 50 et 70°C.
Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule b) peuvent être préparés par réaction en milieu légèrement acide d'un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un cétose (transposition de Heyns). La réaction peut être effectuée sous les mêmes conditions que celles indiquées pour la transposition d'Amadori.
Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule c) peuvent être préparés par réaction d'un peptide protégé ayant un groupe amino libre, avec un acide de formule G3-C00H ou un dérivé réactif d'un tel acide, et éventuellement élimination du ou des groupes protecteurs . Cette réaction est r 16 une réaction d'amidation classique qui peut être effectuée de manière connue en soi. Les amides peuvent par exemple être préparés de préférence à partir des acides libres en présence d'hydroxybenzotriazole et de dicyclo-hexylcarbodiimide.
Les unités peptidiques ou les composés de formule I Comportant un reste glucidique de formule d), e), f) ou g) peuvent être préparés a) par réaction du peptide avec l'élément formant pont et réaction du produit obtenu avec le glucide, ou b) par réaction du glucide avec l'élément formant pont et ensuite réaction de l'élément formant pont glucosylé avec le peptide.
Ces réactions peuvent être effectuées selon les méthodes connues.
Les unités peptidiques ou les peptides de formule I comportant un reste glucidique de formule d) dans laquelle Q signifie -CO- ou -CS-, peuvent être préparés par exemple par couplage de l'isocyanate ou de 1'isothiocya-nate de glucosylé correspondant de formule
G* N = C = L
dans laquelle L signifie O ou S et G4 a la signification donnée précédemment et dans laquelle les groupes hydroxy libres présents dans G4 sont protégés par exemple par acylation, avec un peptide protégé contenant un groupe amino libre et élimination subséquente des groupes protecteurs.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation des dérivés de l'urée.
Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule f) ou g), r 17 peuvent être obtenus par exemple par transposition d'Amadori ou de Heyns, par exemple comme décrit précédemment pour la préparation des composés comportant un reste glucidique de formule a) ou b).
Les unités peptidiques ou les composés de formule I comportant un reste glucidique de formule h), i) ou j) peuvent être préparés par exemple a') par amination réductrice d'un aldose , d'un désoxyaldose ou d'un cétose avec le peptide comportant un groupe amino libre, b') par réduction du groupe hémi-acétal dans un composé comportant un reste glucidique de formule a) ou b), ou c')par réaction du peptide avec un acide aminocarboxylique linéaire dérivé d'un glucide, tout produit participant à la réaction pouvant, si on le désire, être protégé temporairement.
L'amination réductrice et la réduction peuvent être effectuées selon les méthodes connues. L'amination réductrice peut être effectuée par exemple avec NaBH3CN.
On opère de préférence à un pH de 7. La réduction du groupe hémi-acétal peut être effectuée avec un borohy-drure, par exemple avec NaBH4. On opère de préférence à un pH d'environ 6.
Les produits de départ utilisés dans les procédés décrits précédemment sont connus ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la littérature ou dans les exemples ci-après.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et les valeurs a2 0D sont non corrigées. Les abréviations suivantes ont été utilisées :
Boc = tert,-butyloxycarbonyl DMF = diméthylformamide
Fmoc = 9-fluorénylméthoxycarbonyl r 18
AcOH » acide acétique
MeOH = méthanol
Thr-ol - reste thréoninal = ch3~choh-ch (ch2oh)-nh- TFA =» acide trifluoroacétique
Tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacétates polyhydratés ayant une teneur en peptide de 70 à 90%.
La chromatographie en phase liquide (HPLC) indique que les peptides contiennent moins de 5% d'autres peptides.
Le facteur "F" mentionné dans les exemples suivants indique la teneur en peptide dans le produit obtenu (F = 1 indique une teneur en peptide de 100%). La différence jusqu'à 1001 [(1 -F) x 100] est constituée par de l'acide acétique et de l'eau.
Exemple 1 H2N-(CH2)5-CO-DPhe-éys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol i- a) On dissout 0,56 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(BOC)--1
Thr-Cys-Thr-ol, 0,5 mmole d'acide Fmoc-e-aminocaproïque et 115 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de DMF et on refroidit à -30°. A cette solution, on ajoute une solution de 115 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de DMF (refroidie à -10°).
Après un temps de réaction de 24 heures, durant lequel le mélange atteint la température ambiante, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui s'est formée et on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 10 fois son volume. On sépare par filtration le produit de la réaction qui a précipité, on le lave et on le sèche sur pentoxyde de phosphore. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante.
b) Elimination du groupe Fmoc
On traite pendant 10 minutes à la température ambiante 0,5 g du produit brut obtenu sous a) par 5 ml de DMF / r 19 pipéridine 4/1 vol/vol (solution limpide) et on mélange ensuite avec 100 ml d'éther diisopropylique. On filtre ensuite le produit de la réaction qui a précipité, on le lave et on le sèche. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante.
c) Elimination du groupe BOC
On traite pendant 5 minutes à la température ambiante 300 mg du produit brut obtenu sous b) par 5 ml de TFA à 100% ( complètement dissous) et on mélange ensuite avec 50ml d'éther diisopropylique. Après addition de 2 ml de HCl / éther diêthylique, on filtre le produit qui a précipité, on le lave et on le sèche sous vide poussé. Le produit final est chromatographié sur gel de silice (CHC13/MeOH/H20/AcOH 7/3/0,5/0,5), avec élimination subséquente des sels sur Duolite (gradient : H20/AcOH 95/5) —> H20/dioxanne/AcOH 45/50/5). Le composé du titre est obtenu sous forme d'acétate (lyophilisât blanc).
[a]20D = -32° (c = 0,5 dans AcOH à 95%); F - 0,79.
Exemple 2 H2N-(CH2)3-CO-DPhe-èys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (a et c) et par réaction avec BOC-NH-(CH2)3COOH au lieu de Fmoc-NH-(CH2)5-COOH, on obtient le composé du titre sous forme d'un lyophilisât blanc. [a]20D m -34,4° (c = 0,5 dans AcOH à 95%), F » 0,93.
Exemple 3 H2N-(CH2)10-CO-DPhe-èys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Le composé du titre est obtenu en opérant comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant le BOC-NH-(CH2) 10-COOH. [a]20D = -37,2° (c= 0,5 dans AcOH à 95%); F « 0,89.
Exemple 4 1-j H-Lys-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol »- a) On dissout 0,56 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(BOC)- ψ 20 -1
Thr-Cys-Thr-ol et 0,5 mmole de Fmoc-Lys(BOC)-OH et 115 mg d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de DMF et on refroidit à -30°. A cette solution, on ajoute une solution de 115 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de DMF (refroidie à -10°).
Après un temps de réaction de 24 heures, durant lequel le mélange atteint la température ambiante, on filtre la dicyclohexylurée qui s'est formée et on dilue le filtrat avec de l'eau jusqu'à 10 fois son volume. On filtre le produit de la réaction qui a précipité, on le lave et on le sèche sur pentoxyde de phosphore. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante.
b) Elimination du groupe Fmoc
On traite pendant 10 minutes à la température ambiante 0,5 g du produit brut obtenu sous a), par 5 ml de DMF / pipéridine 4/1 vol/vol (solution limpide) et on mélange ensuite avec 100 ml d'éther diisopropylique. On filtre le produit qui a précipité, on le lave et on le sèche. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante.
c) Elimination du groupe BOC
On traite pendant 5 minutes à la température ambiante 300 mg du produit brut obtenu sous lb) par 5 ml de TFA à 100% ( complètement dissous) et on mélange ensuite avec 50 ml d'éther diisopropylique. Après addition de 2 ml de HCl / éther diéthylique, on filtre le précipité, on le lave et on le sèche sous vide poussé. Le produit final est purifié ensuite par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant CHCl3/MeOH/H2O/AcOH 7/3/0,5/0,5, avec élimination subséquente des sels sur Duolite (gradient : H20/Ac0H 95/5) H2O/dioxanne/AcOH 45/50/5). Le composé du titre est obtenu sous forme d'un lyophilisât blanc.
[a]20D = -23,8° (c = 0,63 dans AcOH à 95%); F = 0,86.
Exemple 5 r 21 H-DLys-DPhe-tys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Le composé du titre est obtenu sous forme d'un lyophilisât blanc en suivant le procédé de l'exemple 4 mais en utilisant Fmoc-DLys(BOC)-OH.
[a]20D = -26,4° (c = 0,54 dans AcOH à 95%); F = 0,81.
Exemple 6 |--------—| H-Arg-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant Boc-Arg-OH, HCl t a]20d = -18,0° (c = 1, dans AcOH à 95%); F « 0,84.
Exemple 7 NH 0
Il II i---1 H2N-C-NH-(CH2)s-C-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2, mais en utilisant
NH
H2 N-Ü-NH-(CH 2)s-C00HfHCl · -25,2° (c = 1, dans AcOH à 95%); F » 0,87.
Exemple 8 0 0 H2N-C-NH-(CH2)5-C-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 2, mais en en utilisant 0
II
H2N-C-NH-(CH2)5-COOH.
ta)20!, = -40,3° (c = 1, dans AcOH à 95%) ; F = 0,85.
Exemple 9
Na-Desoxy-D-fructosyl-Lys-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-
Thr-ol
Dans 25 ml de méthanol/acide acétique 9/1 (vol/vol), on dissout 250 mg de H-Lys(Boc)-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys ( Boc)-Thr-Cys-Thr-ol obtenu à l'exemple 4b) et on ajoute 250 mg r 22 de D(+)glucose . On chauffe le mélange réactionnel à 65° pendant 6 heures et on élimine ensuite le solvant par évaporation sous pression réduite. Après chromatographie rapide sur gel de silice, le composé N-Boc protégé résultant est utilisé pour la réaction suivante sans autre purification. L'élimination du groupe Boc est effectuée de manière usuelle (voir exemple le ou 4c) et donne le composé du titre.
[ a]2 0 D = -21,8° (c = 0,95 dans AcOH à 95%) ; F = 0,92.
Exemple 10 0
Na-Desoxy-D-fructosyl-NH-(CH2)5-Î-DPhe-cjrs-Phe-DTrp-Lys-lir-Cys
Thr-ol
Le composé du titre est obtenu en suivant le procédé de l'exemple 9, mais en utilisant H2 N-(CH2)5-C-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys(Boc)-Thr-Cys-Thr-ol
S
comme produit de départ.
[a]2 0 D = -44,4° (c = 0,8 dans AcOH à 95%); F= 0,87.
r 23
Les composés de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceuti-quement acceptables,désignés ci-après les composés de l'invention, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilises en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent une activité inhibitrice de la sécrétion de l'hormone de croissance, comme il ressort par exemple de la baisse des taux de l'hormone de croissance dans le sérum chez le rat.
L'essai est effectué avec des rats mâles. La substance à essayer est administrée à diverses doses croissant de façon logarithmique, en utilisant au moins 5 rats par dose. 1 heure après l'administration par voie sous- cutanée de la substance à essayer on prélève du sang. On détermine les taux de l'hormone de croissance dans le sang à l'aide de la méthode de dosage radio-immunologique. Dans cet essai, les composés de formule I sont actifs après administration par voie sous-cutanée d'une dose comprise entre 0,01 et 100 jt/g/kg, par exemple à 1 //g/kg.
En outre, l'activité inhibitrice de la sécrétion de l'hormone de croissance des composés de l'invention a également été examinée après administration par voie orale à des rats mâles ayant des implants d'oestradiol. L'essai est effectué de la manière suivante:
Un tube de silastic (longueur 50 mm, diamètre 3 mm) à 50 mg d'oestradiol est implanté sous anesthésie à l'éther sous la peau dorsale de rats mâles de souche OFA d'un poids d'environ 300 g. A divers intervalles de temps (1 à 6 mois plus tard), les animaux à jeun sont soumis à divers essais. On administre la substance à essayer par voie orale à une dose comprise entre 30 et 5 000 //g/kg.
r 24
On détermine le taux d'hormone de croissance dans le sérum selon la méthode de dosage radio-immunologique 1 et 2 heures après l'administration par voie orale.
Les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation dans le traitement de troubles ayant une éthiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de l'hormone de croissance, par exemple dans le traitement de l'acromégalie ainsi que dans le traitement du diabète sucré, spécialement de ses _ complications vasculaires, par exemple l'angio-pathie, la rétinopathie prolifère, le phénomène de l'aube et la néphropathie.
Les composés de l'invention inhibent également la sécrétion gastrique et pancréatique, par exemple la sécrétion pancréatique exocrine et endocrine, comme il ressort des essais classiques effectués sur des rats ayant une fistule gastrique et pancréatique. Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie orale à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg.
Les composés de l'invention sont donc également indiqués pour une utilisation dans le traitement de troubles gastro-intestinaux, par exemple pour le traitement de l'ulcère, de la fistule pancréatique, du syndrome du côlon irritable, du syndrome de dumping, de la pancréatite aiguë et des tumeurs gastro-entéro-in-testinales productrices d'hormones (par exemple le vi-pome, le glucagonome, 1'insulinome, les tumeurs carcinoïdes etc.) ainsi que des hémorragies gastro-intestinales .
Les composés de l'invention inhibent également la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques et sont donc indiqués pour l'utilisation dans le traitement de maladies dermatologiques r 25 associées à une prolifération et/ou à une kératinisation pathologique des cellules de l'épiderme, en particulier dans le traitement du psoriasis.
En outre, les composés de l'invention sont indiqués pour l'utilisation dans le traitement de la démence sénile dégénérative, également connue comme démence sénile du type Alzheimer (DSTA), ainsi que des algies vasculaires de la face.
Les composés de l'invention sont également efficaces dans le traitement de divers types de tumeurs, en particulier de tumeurs contenant des récepteurs de la somatostatine, par exemple du méningiome .
Pour toutes les indications ci-dessus, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 2 μς et environ 20 mg, par exemple entre environ 10 et environ 5 000 μ^ par voie sous-cutanée et entre environ 300 et 5 000 μq par voie orale, les composés de l'invention étant avantageusement administrés en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,5 //g à environ 10 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.
Le composé de l'exemple 1 est le composé préféré.
L'inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance est l'indication préférée.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables. De tels sels ou complexes peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont la même activité que la forme libre.
L'invention concerne également les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments, Γ 26 spécialement pour le traitement de troubles ayant une éthiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de 1'hormone de croissance, par exemple l'acromégalie, le diabète sucré ou l'angiopathie, pour le traitement de troubles gastro-intestinaux, par exemple l'ulcère, la pancréatite aiguë, la fistule pancréatique, le syndrome du côlon irritable, le syndrome de dumping et les tumeurs gastro-entéro-pancréatiques productrices d'hormones et les hémorragies gastro-intestinales, pour l'inhibition de la prolifération et/ou de la kératinisation des cellules épidermiques, par exemple le psoriasis, le traitement de la démence sénile dégénérative ou des algies vasculaires de la face et le traitement de divers types de tumeurs, par exemple du méningiome.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés peuvent être administrés selon l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, ou sous forme d'un spray nasal ou de suppositoires.
Dans un groupe de composés de l'invention A signifie le reste d'un acide ω-aminocarboxylique contenant de 3 à 12 atomes de carbone, >N-CH(Zi)-C0- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène ψ 17 ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3 ou ii) le reste d'un α-andnoacide naturel autre que ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-aminoacide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Yx et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou Yj. et Y2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste répondant aux formules (1) à (5) définies plus haut, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Ci -C3, C a la signification indiquée plus haut, D signifie -Lys- éventuellement a-N-méthylé, E signifie Thr, Ser, Val, F signifie un groupe de formule -COOR7,-CH2ORio,-CON^ ou -CON-L_ Xx dans lesquelles R7 , Rio , Ru, Ri 2 et Xi sont tels que définis plus haut, les restes B, D et E ont la configuration (l) et les restes en position 2 et 7 et les restes Yi 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Dans un autre groupe de composés de l'invention A signifie H-Lys- ou H-(D)Lys-, >N-CH(Zi)-CO- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine r 28 éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou ii) le reste d'un α-aminoacide naturel autre que ceux définis sous i), ou le (D)-aminoacide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Yi et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant aux formules 1) à 5) définies plus haut, B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en 0χ-03 et/ou alcoxy en Ci-C3, C a la signification indiquée plus haut, D signifie Lys éventuellement a-N-méthylé E signifie Thr, Ser, Val, F signifie un groupe de formule -coor7, -ch2or10, -con ou .coi_LXl dans lesquelles R7 , Rio / Ru , Ri 2 et Xi sont tels que définis plus haut, les restes B, D et E ont la configuration (l) et les restes en position 2 et 7 et les restes Yi 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment l'un de l'autre, la configuration (L) ou (D), sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
Claims (10)
1.- Les composés répondant à la formule I *! »· CV*-»! τ,-s-c« *-HH-c8-eo-K-ä-co-e-c-o-E-ra-CTJ-r(I) 1 2 3 4 5 6 7 dans laquelle A représente un reste de formule (al) ou (ßl) Z-R-CO- ou R3HN-^H-C0- (αχ) llHR2 (ßi) dans lesquelles R représente un groupe alkylène en C^Cu ou alcénylène en C2-Cn , Z représente un groupe -OH, -NR4R5, -N©R4R5R6, -NHOH, guanidino ou uréido, Ri représente un groupe alkylène en Ci-C5 R2 représente l'hydrogène, un groupe -CO-NH2/ -C(NH2)=NH ou un reste glucidique, r3 représente l'hydrogène ou un reste glucidique, R4 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C3 ou un reste glucidique, R5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, et R6 représente un groupe en Ci-C3, >N-CH(Zi)-CO- signifie i) un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le reste phényle par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, ou ii) le reste d'un α-amino-acide naturel autre que ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-amino- 30 acide correspondant, Ζχ dans le reste >N-CH(Ζχ)-CO- signifiant la partie restante dudit reste i) ou ii), A' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C3, Yx et Y2 représentent ensemble une liaison directe ou bien Yx et Y2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) suivantes; Ra -C0-^-(CH2)m-H -CO-Cff^i -C0-NHRc Rb (CH2)n <1) (2) (3) -CO-NH-CH-COOR. / î»\ jl ·*·«ν « w «) \ % ^ dans lesquelles Ra représente un groupe méthyle ou éthyle, Rb représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus, Rc signifie un groupe alkyle en Cx-C6, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène), Re représente un groupe alkyle en Cx-C5, Ra' et Rb' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cx-C3 ou alcoxy en Cx-C3, p signifie O ou 1, q signifie O ou 1, et r signifie O, 1 ou 2, 31 B signifie -Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02 , NH2, OH, alkyle en Ci~C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, ou naphtyl-Ala, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement a-N-méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzénique par de l'halogène ou par des groupes N02 , NH2 , OH, alkyle en Ci-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, D signifie -Lys-, Thia-Lys, yF-Lys, $F-Lys ou Orn, éventuellement α-Ν-méthylés, ou un reste 4-aminocyclo-hexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste de l'acide amino-isobutyrique, F signifie un groupe de formule _ -COOR7, -CH2OR10, -CON^ JS N*,, -CO-N-1-Xi dans lesquelles R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Rio représente l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydroly-sable , Ri 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10/ Ri 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou -CH(R13 )-Xx , Ri 3 représente -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH ou -CH(CH3)0H ou le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et Xi représente un groupe de formule -COOR7, -CH2ORi0 ou 32 -CO-N^ ^RlS dans lesquelles r7 et R10 ont les significations données précédemment, Ri4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C3 et r15 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C3 , phényle ou phénylalk.yle en C7-10, et rx6 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rxx devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque Rx2 signifie un groupe -CH(R13)-XX/ et dans la formule I les restes B, D et E ont la configuration^) et les restes en position 2 et 7 et les restes Yx 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D), sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe.
2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A signifie le reste d'un acide ω-aminocarboxylique contenant de 3 à 12 atomes de carbone, >N-CH(Zx)-C0- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en Cx-C3 et/ou alcoxy en Cx-C3, ou ii) le reste d'un a-amino-acide naturel autre que ceux définis sous i) ci-dessus, ou le D-amino-acide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cx-C3, Yx et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Yx et Y2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) définies à la revendication 1, B signifie Phe éventuellement substitué dans le cycle 33 par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cj.-C3, C a la signification donnée à la revendication 1, D signifie Lys éventuellement a-N-méthylé, E signifie Thr, Ser ou Val, F signifie un groupe de formule -COOR7 »-CHzORio ,-CON^^ ou -CON-- Xx dans lesquelles R7, Rio » Ri 1 , Ri 2 et ont les significations données à la revendication 1, et les restes B, D et E ont la configuration (l)et les restes en position 2 et 7 et les restes Yx 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D).
3.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A) signifie H-Lys- ou H-(D)Lys-, >N-CH(Zi)-CO- signifie i) un reste (L)- ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2 , OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cj.-C3 , ou ii) le reste d'un a-amino-acide naturel autre que ceux définis sous i) ci-dessus, ou le (D)-amino-acide correspondant, A' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Yi et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Yi et Y2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste répondant à l'une des formules (1) à (5) définies à la revendication 1, B signifie Phe éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène ou par des groupes N02, NH2 , OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, C a la signification donnée à la revendication 1, 34 D signifie Lys éventuellement a-N-méthylé, E signifie Thr, Ser ou Val, F signifie un groupe de formule -COOR7,-CH2ORio,-COn/ ou Rl! -COFl·-- Xi dans lesquelles R7 , R10, Ru , Ri 2 et Xt ont les significations données à la revendication 1, les restes B, D et E ont la configuration (l)et les restes en position 2 et 7 et les restes Y2 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamemnt/la configuration (L) ou (D).
4.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que B signifie Phe ou Tyr C signifie (D)-Trp D signifie Lys E signifie Thr, Ser ou Val F signifie Rl 1 -CO-N^ ^vCH(R13)X1 OÙ R11 signifie l'hydrogène, Ri3 signifie CH2OH, CH(CH3)OH, i-butyle, i-propyle, CH2CH2OH, (CH2)3OH ou un reste dérivé de Trp ou 5-fluoro-Trp, et Xi signifie Z1' -CO-N rH nD \ ou ch2or10, Ri 5 où Rx4 et Ri5 ont les significations données à la 35 revendication 1, Rxo signifie l'hydrogène, Rio en tant que reste d'ester signifie un groupe formyle, alkylcarbonyle en C2-Ci2, phénylalkylcar-bonyle en Ce-Ci2 ou benzoyle, et le groupe -CH(Ri3)-X! a la configuration (L).
5.- Un composé selon la revendication 1 ou 4, caractérisé en ce que le reste glucidique est choisi parmi a) le reste désoxy d'un cétose de formule a) <v ··>“«* (a, le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH du composé de formule I b) le reste désoxy d'un aldose de formule b) «2 (b> ·( la valence libre de ce reste étant fixé au groupe NH du composé de formule I c) un reste de formule c) G3 - CO - NRy - * (c) dans laquelle G3CO signifie le reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono- ou dicarboxylique, et Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C5 ou alcanoyle en Ci-C4, d) un reste de formule d), e), f) ou g) 36 ;'Λ *y ?4 /— NH-Q-N - (d; C‘4 . \>^0-ς·-Ν - (e) « ·* /•v* h /"V« 4.../\h (f; ^ 2 «ΗΓ*"*' dans lesquelles Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C5 ou alcanoyle en Ci-C4, et Q/ Q', Q" et Q"' représentent des groupes couplant le reste peptidique avec le reste glucidique, ou e) un reste de formule h), i) ou j) H0H2C-(CH0H)c-CY-CH2-NH- (h) H0H2C-(CH0H)c-CH-CH20H (i) NH- H0H2C-(CH0H)c-CH-C00H (j) NH- dans lesquelles Y signifie H2 ou H, OH, c signifie 2, 3 ou 4, et l'un quelconque des groupes hydroxy libres dans le reste polyol de formule h), i) ou j) est éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé.
6.- Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la formule a), le reste 37 Ος représente i) un reste de formule aj, ) Ju. ^ * S.A_ e\_(ai> °< % dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou un reste glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gg et Gj, représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou CH2OH, ii) un reste de formule a2) FV j\=c <*>> \ 38 dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glu-cosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des restes G. et Gf signifie l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, COOH, CH2OH, CH2-O-P(0)-(OH)2 ou CH20-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, et dans la formule b), le reste de formule Q~oh représente i) un reste de formule bx) |Λ> 6\-“ <»ü dans laquelle l'un des symboles Ga ou Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc ou Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles G* ou Gf signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, 39 . l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, ii) un reste de formule b2 & · ed «b dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge et Gf signifie l'hydrogène et l'autre CH2OH ou CH2-O-glucosyle dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur.
7,- Un composé choisi parmi H2N-(CH2)5-CO-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol H-Lys-DPhe-dys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cyfe-Thr-ol H-DLys-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Na-Desoxy-D-fructosyl-Lys-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol et 0 Na-Desoxy-D-fructosyl-NH-(CH2 ) 5-(Ü-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-®l sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe. 40
8. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1 et de leurs sels et de leurs complexes, caractérisé en ce que i) on élimine le ou les groupes protecteurs présents dans un polypeptide protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I, ii) on couple par une liaison amide deux unités peptidiques dont chacune contient au moins un reste d'amino-acide ou d'amino-alcool sous forme protégée ou non protégée, une unité peptidique contenant un reste A et les unités peptidiques étant telles qu'on obtient un polypeptide protégé ou non protégé ayant la séquence indiquée dans la formule I et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iii) on transforme le groupe F d'un polypeptide protégé ou non protégé ayant la séquence indiquée dans la formule i, en un autre groupe F et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé, iv) on introduit au moins un reste éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape i) du procédé , ou v) on oxyde un composé de formule X , dans laquelle les groupes mercapto des restes Cys sont sous forme libre, ce qui donne un polypeptide de formule I dans laquelle Yi et Y2 forment ensemble une liaison directe, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme libre ou sous forme d'un sel ou sous forme d'un complexe.
9. Un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicament.
10. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous 41 forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
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