BE1003752A4 - Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. - Google Patents

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BE1003752A4 BE8701187A BE8701187A BE1003752A4 BE 1003752 A4 BE1003752 A4 BE 1003752A4 BE 8701187 A BE8701187 A BE 8701187A BE 8701187 A BE8701187 A BE 8701187A BE 1003752 A4 BE1003752 A4 BE 1003752A4
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Abstract

Dérivé glucosylé d'un peptide biolgiquement actif, lequel dérivé possède une durée d'action prolongée par rapport au peptide non modifié et contient au moins sur un des restes d'amino-acides, un reste glucidique fixé au groupe amino du reste d'amino-acide par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique directe et, lorsque le dérivé est un produit de condensatin d'un glucide contenant un groupe carboxy avec un peptide ayant moins de 8 restes d'amino-acides, par une liaison autre qu'une liaison amide. Ces dérivés peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux dérivés peptidiques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de peptides, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. 



   L'invention concerne en particulier un dérivé glucosylé d'un peptide biologiquement actif, lequel dérivé possède une durée d'action prolongée par rapport au peptide non modifié et contient au moins sur un des restes d'amino-acides, un reste glucidique fixé au groupe amino du reste d'amino-acide par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique directe et, lorsque le dérivé est un produit de condensation d'un glucide contenant un groupe carboxy avec un peptide ayant moins de 8 restes d'amino-acides, par une liaison autre qu'une liaison amide. 



   Ces composés seront désignés par la suite les composés de l'invention. 



   Par peptide non modifié, on entend le peptide de structure correspondante ne possédant aucun reste glucidique. 



   La Demanderesse a trouvé en outre que les composés de l'invention se signalent par des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes et surprenantes, spécialement par une durée d'action plus longue, par exemple comme décrit ci-après. 



  On a trouvé que l'incorporation d'un ou plusieurs restes glucidiques même lorsqu'ils sont liés de manière différente qu'une glucosydation normale par exemple de Asn ou Ser, entraîne de telles propriétés. 



   Ces restes glucidiques sont introduits de préférence sur des groupes amino d'amino-acides éloignés du site actif du peptide. 

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   Le terme peptide utilise dans la présente demande comprend les peptides, par exemple les di-et tri-peptides, les oligo-peptides, les polypeptides et les protéines. De préférence, le peptide contient plus de 7 restes d'amino-acides. Avantageusement, le peptide contient de 8 à 32 restes d'amino-acides. 



  Par reste d'amino-acide, on entend également un reste d'amino-alcool correspondant aux restes d'amino-acides. 



   Le terme peptide biologiquement actif utilise dans la présente demande couvre en particulier les composés ayant une activité pharmacologique ou thérapeutique, par exemple les composés ayant une activité hormonale', enzymatique ou immunomodulatrice, ou qui stimulent ou inhibent une telle activité. Ces peptides biologiquement actifs englobent les peptides naturels isolés de source naturelle ou par fermentation de cellules, par exemple par génie génitique, ou obtenus par synthèse, et également leurs dérivés ou analogues. 



   Par dérivés et analogues de ces peptides, on entend en particulier les peptides naturels dans lesquels un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes   isostères.   En général, le terme couvre tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actif qui présentent un effet qualita- tivement similaire à celui du peptide non modifié. 

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 EMI3.1 
 



  Le glucide utilisé peut être par exemple n'importe quel mono-, di-ou oligo-saccharide connu, spécialement un mono-, di-ou triose ou l'un de ses dérivés, par exemple l'un de ses dérivés aminé et/ou   carboxylé. et/ou réduit   et/ou estérifié. 



   Le glucide peut être couplé par exemple à un groupe amino N-terminal et/ou à au moins un groupe amino du peptide, présent dans la chaîne latérale de ce peptide. 



   Le glucide peut être couplé par l'un de ses groupes fonctionnels au peptide soit directement, soit indirectement par l'intermédiaire d'un pont, par exemple un groupe alkylènecarbonyle. Ce couplage peut être réalisé selon les méthodes connues, spécialement comme décrit ci-après. 



   Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels le reste glucidique est fixé à un groupe amino du peptide par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique directe ou une liaison amide. 



   Un groupe de composés de l'invention peut être préparé par réarrangement d'Amadori ou de Heyns. 



   L'invention comprend également les compositions pharmaceutiques administrable par voie orale contenant un composé de l'invention, spécialement ceux ayant au moins 8 restes d'amino-acides. 



   La présente invention concerne en particulier les dérivés glucosylés suivants de peptides biologiquement actifs   a)   de formule   l   
 EMI3.2 
 

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 dans laquelle 
 EMI4.1 
 représente le reste désoxy d'un cétose, le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH d'un peptide biologiquement actif, et P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule   NH2-P,   dans laquelle le groupe NH2 représente le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans une chaîne latérale du 
 EMI4.2 
 peptide P, 
 EMI4.3 
 b) de formule II G2 2/ "-/ (II) ni-P a t-1 dans laquelle 1.

   c) OH "Y 
 EMI4.4 
 représente le reste désoxy d'un aldose, la liaison libre de ce reste étant lié au groupe NH d'un peptide biologiquement actif, et
P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule   NH2-P, dans laquelle   le groupe
NH2 représente Je groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans une chaîne latérale du pep- tide P, c) de formule III G3-CO-NRy-P (III) dans laquelle 

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   G3CO représente le   reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono-ou di-carboxylique,    R   représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcanoyle en Cl-Cet P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule   NH2-P,   contenant au moins
8 restes d'amino-acides,

   
 EMI5.1 
 NR étant situé sur le groupe amino N-terminal du peptide P y ou dans un chaîne latérale du peptide P, d) de formule IVa, IVb, IVc ou IVd 
 EMI5.2 
 dans lesquelles P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule   NH2-P,   les restes 
 EMI5.3 
 représentent des restes glucidiques, R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en   Cl-C3   ou alcanoyle en C1-C4 et 

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Q, Q',   Q"et Q"'représentent   des groupes couplant le reste du peptide avec le reste du glucide, le groupe NH lié à P représentant le groupe amino N-ter- minal du peptide P ou un groupe amino situé dans la chaîne latérale du peptide P, ou e) de formule Va ou Vb 
 EMI6.1 
 dans lesquelles 
 EMI6.2 
 y représente H2 ou H, OH c signifie 2 ou 3 ou 4,

   et P représente un reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH-P, le groupe NH lié à P représentant le groupe amino
N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans la chaîne latérale du peptide P, et n'importe lequel des groupes hydroxy libres dans le reste du polyol du composé de formule Va ou Vb est éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono-, di-ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé, ainsi que les sels d'addition d'acides et les complexes de ces dérivés, avec les conditions que a) dans les composés de formule Ici-dessus, P soit autre qu'un reste d'un peptide de la gastrine ayant un groupe terminal se terminant   par-Asp-Phe-NH,   b)

   lorsque dans les composés de formule IVb Q'signifie un cycle phényle contenant un radical divalent 

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 ou lorsque dans les composés de formule rVd Q"' signifie le reste d'un acide aliphatique dicarboxy- lique, P-NH2 soit autre qu'une insuline naturelle, c) lorsque dans les composés de formule III   G--CO   représente le reste d'un acide muramique éventuel- lement N-acylé, le second reste d'amino acideà l'extrémité N-terminaledu peptide    P-NHR   soit autre que le reste d'un acide amino-dicarboxylique. 



   Tous les restes glucidiques mentionnés ci-dessus peuvent être des mono-,   di-ou oligosaccharides.   Ces glucides peuvent contenir des heptoses, des hexoses et/ou des pentoses qui peuvent exister sous forme 
 EMI7.1 
 pyranniques ou furannique. 



   Dans toutes les formules I à V représentées ci-dessus, seul un reste de glucide est représenté par reste de peptide. Cependant, l'invention couvre également des dérivés glucosylés de peptides ayant plus qu'un groupe amino libre sur le reste peptidique, ces dérivés contenant 2 ou 3 restes glucidiques par reste peptidique. 



   L'invention concerne en outre tous les peptides biologiquement actifs qui comportent plus d'un reste glucidique lié comme indiqué précédemment. 



   Les peptides glucosylés contiennent de préférence 1 à 3 restes de mono-saccharide, qui peuvent être liés ensemble pour former un disaccharide ou un tri-saccharide. 



   Dans tous les composés mentionnés précédemment, le symbole   ru indique   que la liaison peut être en position a ou    & .   
 EMI7.2 
 



  Dans la formule I, le reste *\ oa Gl CI G 1*4 Cs 2- 

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 représente de préférence a) un reste de formule VIa 
 EMI8.1 
 dans laquelle 
 EMI8.2 
 l'un des symboles Ga et G b signifie l'hydrogène et a u l'autre OH, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH ou un reste glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di- ou oligosaccharide réducteur, l'un des symboles Ge et   Gf représente 1'hydrogène   et l'autre OH, l'un des    symboles Gg et Gh représente   l'hydrogène et l'autre OH ou CH20H, par exemple dans laquelle les symboles   Ga à Gh   sont choisis de telle manière que le reste de formule VIa corresponde à un reste pouvant être obtenu par réarrangement d'Amadori à partir d'un mono-, di-ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse.

   

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   Comme exemples de restes glucidiques de formule VIa, on peut citer les restes désoxyfructosyle, désoxytagatosyle, désoxysorbosyle,   a-glucosyl- (l-4) -   désoxyfructosyle, a-glucosyl   (l-4) -a-glucosyl (1-4) -   désoxyfructosyle b) Un reste de formule VIb 
 EMI9.1 
 dans laquelle 
 EMI9.2 
 l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles    G     et G.   signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di-ou oligosaccharide réducteur, 
 EMI9.3 
 l'un des symboles Ge et Gf signifie 1'hydrogène et l'autre signifie l'hydrogène, COOH, CHOH,   CH2-0-P (O) - (OH) 2   ou CH2O-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di-ou oligosaccharide réducteur,

   
 EMI9.4 
 par exemple dans laquelle les symboles Ga a Gf sont a T choisis de telle manière que le reste de formule VIb correspondeà un reste qui peut être obtenu par réarrangement d'Amadori à partir d'un mono-, di-ou oligosaccharide naturel ou accessible par synthèse. 



   Les restes de formule VIb peuvent être obtenus par exemple par réarrangement d'Amadori à partir de saccharides tels que le gentiobiose, 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 le mélibiose, le ribose, le xylose ou à partir des acides uroniques tels que l'acide glucuronique ou 
 EMI10.1 
 galacturonique.

   Dans la formule II, le reste de formule 
 EMI10.2 
 signifie de préférence a) un reste de formule   VIIa   
 EMI10.3 
 dans laquelle 
 EMI10.4 
 l'un des symboles Ga et Gb signifie 1'hydrogène a D et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge   et Gf   signifie l'hydrogène et l'autre OH ou glucosyloxy dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di-ou oligo- saccharide réducteur, l'un des symboles Gg et Gh signifie l'hydrogène et l'autre CH20H ou CH2-0-glucosyle, dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, di-ou oligosaccharide réducteur,

   par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gh sont choisis de telle manière que le reste de formule   Villa     correspondeà   un reste qui peut être obtenu par rêarran- 

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 gement de Heyns à partir d'un mono-,   di-ou oligo-   cétose naturel ou accessible par synthèse, b) un reste de formule VIIb 
 EMI11.1 
 dans laquelle l'un des symboles Ga et Gb signifie l'hydrogène et l'autre une liaison directe, l'un des symboles Gc et Gd signifie l'hydrogène et l'autre OH, l'un des symboles Ge et Gf signifie 1'hydrogène et l'autre CH20H ou   CH2-0-glucosyle,   dans lequel le reste glucosyle peut dériver d'un mono-, diou oligosaccharide réducteur,

   
 EMI11.2 
 par exemple dans laquelle les symboles Ga à Gf a T sont choisis de telle manière que le reste de formule   Vllb   correspondeà un reste qui peut être obtenu par rêarrangement de Heyns à partir   d'. un   mono-,   di-ou oligocétose   naturel ou accessible par synthèse. 



   Les restes de formule VIIa ou VIIb peuvent être obtenus par exemple par réarrangement de Heyns d'un glucide tel que le D-fructose, le lactulose, le L-sorbose, le D-tagatose ou le D-ribulose. 



   Dans la formule III, l'acide polyhydroxymono-ou di-carboxylique, contient par exemple au moins 3 groupes hydroxy et peut également contenir 

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 d'autres substituants, par exemple des groupes amino ou acétylamino. 



   Comme exemples de tels acides polyhdroxycarboxyliques, on peut citer les acides oniques dérivés des glucides tels que l'acide gluconique, ou les acides ariques tels que l'acide glucarique, ainsi que l'acide quinique, l'acide acétylmuramique, l'acide acétylneuraminique et l'acide   D-glucosaminique.   



   Comme exemples d'acides uroniques on peut citer l'acide glucuronique et l'acide galacturonique. 



   Dans les composés de formule IV, G4, G'4, G"4 et G"'4 ont les significations données précédemment 
 EMI12.1 
 pour G, ou G2' 
Le symbole Q ou Q'relie un groupe   NH2   du peptide avec un groupe   NH2   ou OH du reste glucidique et signifie par exemple le reste d'un acide dicarboxylique ou de préférence un   reste-C. H-CO   dans lequel b signifie de   0   à 6. Le reste peut être ramifie. 



  Q'signifie par exemple un reste 
 EMI12.2 
 ou en particulier un   reste-C. H.-CO-   (b = par exemple de 1 à 6). Q signifie par exemple un reste -CH2-CO-. 



  Q signifie spécialement -CO- ou -CS-; -NH-Q"- et -NH-Q"'signifient un reste qui relie le groupe NH2 du peptide avec le reste glucidique, spécialement les restes d'acides w-aminocarboxyliques. Ils peuvent signifier par exemple 
 EMI12.3 
 un reste-NH-C. H.-CO-. b 2b 
Les composés de formule V préférés sont ceux de formule Va, spécialement ceux dans lesquels n signifie 3. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   Tous les restes P mentionnés précédemment sont des restes de peptides biologiquement actifs. 



  De tels peptides comprennent tous les peptides naturels ou synthétiques ainsi que, comme indiqué au début de la présente demande, les dérivés et analogues de ces peptides ayant une activité hormonale, enzymatique ou immunomodulatrice. Cette activité peut être aussi bien stimulante qu'inhibitrice. A titre d'exemples, on peut citer les peptides suivants : la somatostatine, la calcitonine, l'oxytocine, la vasopressine, l'insuline, la LH (hormone   lutéinisante),   la LHRH (gonadoréline) le GRF (Facteur déclenchant la sécrétion de l'hormone somatotrope), la gastrine, la substance P, la cathepsine, les encêphalines, ainsi que tous leurs dérivés et analogues ayant une activité similaire à celle du peptide ou ayant une activité antagoniste. 



   Les composés de l'invention contiennent de préférence au'moins 8 restes d'amino-acides, par exemple de 8 à 32, spécialement de 8 à 20, en particulier de 8 à 10 restes d'amino-acides. 



   Les peptides préférés sont ceux correspondant aux formules 1 et II. 



   Pour des raisons de simplicité, dans les formules précédentes et suivantes le reste glucidique est représenté sous forme pyrannique. Il va de soi que l'invention comprend également les formes furanniques et les formes linéaires de ces glucides, pour autant qu'elles existent pour les glucides concernés. 



   L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention. Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes généralement connues pour la synthèse de composés de ce type. 

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   Les composés de l'invention peuvent être préparés par exemple comme suit : a) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un   pepti de gl ucosy1 é   de l'invention protégé, ou b) on couple par une liaison amide deux unités pepti- diques, dont chacune contient au moins un amino- acide ou un amino alcool sous forme protégée ou non protégée et dont une unité peptidique contient le reste glucidique, le couplage étant effectué de telle manière qu'on obtient la séquence d'amino- acides désirée, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou c) on introduit au moins un reste glucidique éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) on transforme un groupe fonctionnel d'un peptide glucosylé de l'invention protégé ou non protégé,

   en un autre groupe fonctionnel ou bien on élimine ce groupe fonctionnel, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou e) on oxyde un peptide glucosylê de l'invention dans lequel le groupe mercapto des restes Cys sont sous forme libre, de manière à produire un peptide dans lequel les deux restes Cys sont reliés par un   pont-S-S.   



   Comme indiqué au début de cette description,   le = terme "glucide" tel qu'utilisé   dans la présente demande, couvre également les dérivés de glucides tels que les oses aminés, les oses oxydés et réduits ou les   oses estérifiés.   



   Les réactions ci-dessus peuvent être effectuées de manière analogue au procédé décrit dans les exemples suivants, en particulier les procédés a) et b) peuvent 

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 être effectués selon la synthèse de l'invention décrite ci-après. Si on le désire, les groupes protecteurs qui sont appropriés pour être utilisés dans les peptides ou les glucides peuvent être utilisés dans ces réactions pour protéger des groupes fonctionnels qui ne participent pas à la réaction. Le terme groupe protecteur comprend une résine polymère ayant des groupes fonctionnels. 



   Les composés de formule I peuvent être préparés en faisant réagir en milieu légèrement acide un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un mono-,   di-ou oligosaccharide réducteur   ou un acide uronique correspondant ou un ester de cet acide (réarrangement de   Amadori),   et en éliminant ensuite les groupes protecteurs. 



   Cette réaction peut être effectuée de   manière classique pour un réarrangement d'Amadori.   



  L'acide ajouté peut être par exemple l'acide acétique glacial. Lorsqu'on fait réagir avec un acide uronique, il n'est pas nécessaire d'ajouter un autre acide. 



  On utilise de préférence un excès de glucide, par exemple 10 équivalents pour un équivalent de peptide. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire tel que le   mêthanol,   de préférence à des températures 
 EMI15.1 
 d'environ 60 à 70 C. 



   Les composés de formule II peuvent être préparés en faisant réagir en milieu faiblement acide un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un cétose (réarrangement de Heyns). La réaction peut être effectuée sous les mêmes conditions qu'un rêarrangement d'Amadori, comme indiqué ci-dessus. 

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   Les composés de formule III peuvent être préparés en faisant réagir un peptide protégé ayant un groupe amino libre avec un acide de formule G3-COOH ou l'un de ses dérivés réactifs, et en éliminant ensuite tous les groups protecteurs. Cette réaction peut être une amidation classique qui peut être effectuée de manière connue en soi. Comme dérivés réactifs de l'acide carboxylique, on peut utiliser en particulier 1'halogénure d'acide. Les amides peuvent également être préparés par exemple en faisant réagir l'acide libre en présence d'hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbodiimide. 



   Les composés de formule IVa, IVb, IVc et IVd peuvent être préparés a) en faisant réagir d'abord le peptide avec le composé formant pont puis le produit obtenu avec le glucide, ou b) en faisant réagir d'abord le glucide avec le composé formant pont puis le composé formant pont glucosylé ainsi obtenu avec le peptide. 



   Ces réactions peuvent être effectuées selon les méthodes connues. Les composés formés sont principalement des amides, des esters ou des acétals. Les composés de l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues. 



   Les composés de formule IVa dans laquelle Q   signifie-CO-ou-CS-peuvent être préparés   par exemple en couplant l'isocyanate ou   l'iso-   thiocyanate de glucosyle correspondant de formule 
 EMI16.1 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 dans laquelle L signifie 0 ou S et G4 a la signification donnée précédemment, et dans laquelle les groupes hydroxy libres présents dans G4 sont sous forme protégée, par exemple par acylation, avec un peptide P-NH2 sous forme protégée, et on élimine ensuite les groupes protecteurs. 



   La réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation des dérivés de l'urée. 



   Les composés de formule IVc et IVd peuvent être obtenus par exemple par réarrangement d'Amadori ou de Heyns, par exemple comme décrit précédemment pour la préparation des composés de formule I et II. 



   Les composés de formule Va ou Vb peuvent être préparés par exemple a') par amination réductrice d'un aldose, d'un désoxy- aldose ou d'un cétose avec le peptide   P-NH'ou   b') par réduction du groupe hémi-acétal dans un composé de formule I ou II, chaque produit participant à la réaction pouvant, si on le désire, être protégé provisoirement. 



   L'amination réductrice et la réduction peuvent être effectuées selon les méthodes connues. 



  L'amination réductrice peut être effectuée par exemple avec   NaBH3CN,   de préférence à pH 7. La réduction du groupe hémi-acétal peut être effectuée avec du borohydrure, par exemple avec   NaBH,, de préférence à   un pH d'environ 6. 



   Les produits de départ utilisés dans les réactions précédentes sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   Une classe préférée de peptides glucosylés comprend les dérivés glucosylés des somatostatines, contenant par exemple de 4 à 9 amino-acides. Le terme somatostatine comprend les analogues de la somatostatine et leurs dérivés. Les dérivés glucosylés particulièrement préférés sont les dérivés glucosylés de peptides de formule VIII 
 EMI18.1 
 
 EMI18.2 
 dans laquelle A représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcanoyle en Cl-C4' ) N-CH (Z,)-CO signifie 1) un reste (L)-ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par des halogènes ou par des groupes N0, NH, OH ;

   alkyle en C,-C-et/ou aoxy en C1 C3, ou 2) le reste d'un a-amino-acide lipophile naturel ou d'un (D) -amino-acide correspondant autre que celui indiqué sous 1), Zl dans le reste N-CH (Zl)-CO- représente le reste d'un amino-acide défini sous 1) et 2), A'signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' Y. et Y2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, 1) l'hydrogène 
 EMI18.3 
 a. 



  - co-c- (CH) -a , 111 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 où m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, R signifie CH-ou CH-et Rb signifie H, CH-ou CHe, 
 EMI19.2 
 ./ci2 - CO-CH (CH2) n 
 EMI19.3 
 où n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus, 4) -CQ-NHR où Rc signifie un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-c6' t b 5) -CO-NH-CH-COOR , e Rd où Rd signifie le reste d'un a-ami no-acide naturel (y compris l'hydrogène) situé sur l'atome de carbone a et Re signifie un groupe alkyle en Cl-C5, ou 
 EMI19.4 
 6) RI R la 8 - CO- (NH) - C- (CH) - < 0 Rb q Rg Rb q Rg 
 EMI19.5 
 dans laquelle Ra et R', indépendamment l'un de l'autre, signifient a D l'hydrogène, CH-ou CHc, Ro et Rg, indépendamment l'un de l'autre, signifient l'hydrogène, F, Cl, Br, alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Ci-c3' p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2,

   

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 ou bien Y, et Y2 forment ensemble une liaison, B signifie Phe ou Phe substitué dans le cycle phényle par F, Cl, Br, N02'NH2'OH, alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3' C signifie L-ou D-Trp éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, Cl, Br, N02'NH2'OH, alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3' D signifie Lys, dans lequel le groupe a-amino peut être substitué par un groupe méthyle, 
 EMI20.2 
 E signifie Thr, Ser, Val, F signifie COOR, CH.

   OR, CO-NRR. ou-CO-N---X 
 EMI20.3 
 R, signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' R2 signifie 1'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, R3 signifie 1'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' phényle, ou phénylalkye en Cy-C, R signifiant uniquement l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R4 signifie-CH (Rg)-X,, R4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-clou 
 EMI20.4 
 
 EMI20.5 
 R,-représente le reste d'un amino-acide naturel (y compris 1'hydrogène) situé sur l'atome de carbone a, un groupe OH-Ct-L-CH--ou OH (-chue groupe de formule IX pouvant avoir la configuration L ou D, 
 EMI20.6 
 X, signifie COOR., CHOR ou RCON zur "7 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3,

   R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3' ou phenylalkyl en Cy-C, , les restes B, D et E pouvant exister sous forme L et les restes en position 2 et 7 ainsi que les restes Y14) et Y24) pouvant exister indépendamment sous forme D ou L, ainsi que les sels et les complexes de ces composés. 



  De tels composés sont décrits dans le brevet américain n  4 395 403 dont le contenu est incorporé à la présente demande à titre de référence. 



  Dans les dérivés polypeptidiques de formule VIII ci-dessus, les définitions suivantes, prises isolement ou en combinaison, sont préférées : Lorsque > N-CH (Z,)-CO- a la définition donnée sous 1), ce reste est de préférence un reste de (L)-ou (D)-phénylalanine ou un reste de (L)-ou (D)tyrosine (où Z signifie benzyle ou p-OH-benzyle), spécialement un reste (D)-phénylalanine. 



  Lorsque le reste N-CH (Z,)-CO- a la définition donnée sous 2), Zl signifie de préférence un groupe alkyle contenant 3 atomes de carbone, de préférence 4 atomes de carbone, ou plus, par exemple jusqu'à 7 atomes de carbone. 



  Le reste > N-CH (Z,)-CO- est plus préférablement un reste tel que défini sous 1). 



  Y, et Y2 ont de préférence les significations données ci-dessus sous 1, 2 ou 4, et tout particulièrement forment ensemble une liaison. 



  B signifie de préférence Phe ou Tyr. 



  C signifie de préférence- (O)-Trp. 



  D signifie de préférence Lys. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 E signifie de préférence Thr. 
 EMI22.2 
 



  F signifie de préférence R3 CO-N R spécialement R4 4 R3 CO-N CH (R)-X dans lequel le radical-CH (Re)-X, a de préférence la configuration L. 



  R3 signifie de préférence l'hydrogène, Re signifie de préférence CH2OH, CH-OH, i-butyl, CH2cH2oa ou (CH2) 3-OH, lq 3 spécialement CL, OH ou CH-OH, - t CH3 en particulier CH-OH CH3 X, signifie de préférence - < 0-H6 " 
 EMI22.3 
 ou CHOR, spécialement CHOR, R2 signifie de préférence l'hydrogène. 



  R2'comme reste d'un ester, signifie de préférence HCO, alkylcarbonyle en C-C, , phênylalkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyleLes restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L. 



  Les dérivés glucosylês de somatostatine particulièrement préférés sont ceux qui ont un reste glucidique sur le groupe amino : q-terminal, par exemple les composés de formule 

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 EMI23.1 
 '\ \SoR '1/\ fl f'2-1 -'-2 G'\ % A 1 CH -S-Y'l -S-CH , 1, l, 1 2 1 2 J 2 "-.-/CS-NH-cs-o-M-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F (Villa) O 4 2 S oa ou 1-2 ' L f'2-S-Y -S-CH 1 f 2 1 2 1 2 3 NH-CH-CO-M-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F AZ A'CH,-S-Y, 1VIII & ) Y-S-CH 1 l " 2 l 2, 2 G-CO-M-CH-CO-M-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F (Ville) VIIIC - Q A Z A'CH-S-Y. Y-S-CH - - ,, 1 " 2 l 2, 2 G'y-O-Q'-M-CH-C-M-CH-CD-B-C-0-E-NH-CH-F G , 4 (VIIId) - - It Zl A'CH2-S-Yl Y2-s-ca .. 1 1 1 l, 2 G. yNH-Q-N-CH-CO-M-CH-CO-B-C-D-E-rH-CH-F dans laquelle Q signifie CO ou CS (Ville) R Z.

   A'CH.-S-Y Y-S-CH 2 1 2 2 OCH.- (CHOH)-CY-CH-N-CH-CO-N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F (VIIIf) 

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Les composés particulièrement préférés sont les composés de formule   Villa,     VIIIb,   VIIIe et   VII If.   



   Un groupe de composés comprend les composés de formule VIIIpa 
 EMI24.1 
 dans laquelle AP signifie le reste désoxy d'un cétose ou d'un acide uronique correspondant, le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH, ledit groupe désoxy pouvant être obtenu par réaction.   d'Amadori   d'un aldose ou d'un acide uronique correspondant avec le groupe amino libre de la somatostatine et Z1, A', Y1, B, C, D, E,   Yp   ont les significations données précédemment pour la formule VIII. 



    Un autre groupe de composés comprend les composés de formule Vlllpb   
 EMI24.2 
 dans laquelle G représente le reste acyle d'un acide uronique, d'un 
 EMI24.3 
 acide polyhydroxycyclohexanecarboxylique, d'un acide N-acêtylmuraminique ou d'un acide N-acétyl-neuraminique, A représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcanoyle en Ci-c4' 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 et Z, A', Yl, B, C, D, E, Y2 et F ont les significations données précédemment. 



   Avantageusement, G signifie le reste d'un acide glucuronique, galacturonique ou quinique. 



   Un autre groupe de composés comprend les composés de formule VIIIpc 
 EMI25.2 
 dans laquelle représente l'hydrogène ou le reste glucosylique d'un mono-, di-ou oligosaccharide, n signifie un nombre entier de 1 à 6 inclus, A signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcanoyle en Cl-Cet Z, A',   Y,, B,   C, D, E,   Y2   et F ont les significations données précédemment. 



   Une autre classe préférée de peptides glucosylés comprend les dérivés glucosylés de la calcitonine. 



   Le terme calcitonine comprend les calcitonines se trouvant dans la nature (obtenues à partir de sources naturelles, de cultures de cellules etc ou obtenues par synthèse) et leurs dérivés et analogues. 



   Les calcitonines naturelles qui peuvent être utilisées comprennent la calcitonine humaine, de saumon, d'anguille, de poulet, de boeuf, de mouton, de rat ou de porc, spécialement la calcitonine humaine, de saumon, de poulet et d'anguille. 



   Les dérivés et analogues de ces calcitonines comprennent en particulier les calcitonines naturelles 

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 dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été remplacés par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou le pont S-S-a été remplacé par un pont alkylène, et/ou dans lesquels un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés. 



   Les dérivés glucosylés de calcitonines particulièrement préférés sont les dérivés glucosylés des calcitonines répondant à la formule X 
 EMI26.1 
 dans laquelle R signifie H ou R"CO   R"CO   représente le radical acyle d'un acide carboxy- lique, Y'représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide,   Y2   représente le reste situé sous l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, ou un reste 
 EMI26.2 
 
 EMI26.3 
 - (CH)-COOH ou-CH-S-Y. 



  Y3 signifie un groupe alkyle en   C,-C., benzyle   éven- tuellement substitué par méthyle ou méthoxy, ou   CH3CONH-CH2-'   0 signifie un nombre entier de 1 à 4, A6 signifie Thr ou D-Thr s signifie un nombre entier de 3 à 5, As représente le reste amino-acyle d'un L-a-amino-acide lipophile neutre, 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Ag représente le reste amino-acyle d'un   L-ou D-a-amino-   acide lipophile neutre, et Zl signifie un reste polypeptidique situé en position 10 à 31 d'une calcitonine naturelle ou l'un de ses 
 EMI27.1 
 dérivés ou analogues, qui possède une activité hypocalcémiante, les 1 à 4 restes Y'dans la formule X pouvant être identiques ou indépendamment différents, et, à l'exception du reste amino-acyle An, tous les restes 0 d'ami no-acides dans la formule X ont la configuration L ou D,

   ainsi que les sels et complexes de ces composés. 



   De tels composés sont décrits par exemple dans la demande de brevet britannique 2 184 729 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. 



   Zl dans la formule X signifie un reste peptidique qui peut être présent en position 10 à 31 dans de nombreuses calcitonines connues, par exemple dans la calcitonine humaine, de saumon, d'anguille, de poulet, de boeuf, de mouton, de rat ou de porc, ainsi que dans des dérivés et analogues de ces calcitonines ayant une activité similaire. Par dérivés et analogues de ces calcitonines, on entend spécialement des calcitonines naturelles dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été remplacés par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides, ou dans lesquelles le pont S-S a été remplacé par un pont   alkylène,   ou dans lesquelles un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés.

   Ces restes peptidiques Zl contiennent normalement 22 amino-acides, mais peuvent également contenir de façon correspondante un nombre moins élevé de restes d'amino-acides par élimination 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 de un ou plusieurs restes d'amino-acides (dérivés   des-aminoacylés).   



   Zl signifie de préférence a)   Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-  
Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala 
 EMI28.1 
 b) Gly-Lys-Leu-Ser-GIn-Glu-Leu-His-Lys-Leu-GInThr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala.-Gly-Thr c) Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-GlnThr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr 
Les composés de formule X dans laquelle   Z,   a la définition de b) ou c), de préférence ceux dans lesquels Zl a la définition donnée sous c), sont spécialement préférés. 



   R"CO signifie de préférence le reste acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique. 



   R"signifie de préférence a') un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 17 atomes de carbone, spécialement un groupe alkyle saturé en   Cq,-Cq,   b') un groupe cycloalkyle en C5-C7 ou cycloalkylalkyle dans lequel le reste cycloalkyle est en   Cq-Cy   et le reste alkyle en C1-C2,   c')   un groupe adamantyle, adamantylméthyle ou adaman- tyléthyle, ou d') un groupe phényle, benzyle ou   phénétyle.   



   Dans les définitions données ci-dessus pour   R",   les groupes alkyle, cycloalkyle ou phényle peuvent comporter des substituants usuels, par exemple des halogènes ou des groupes N02'OH, alcoxy, etc. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 



  Le reste R"CO peut être par exemple le reste a-dêsamino ou d'un a-amino-acide naturel. 



  Pour R", les définitions a'), b') et c') sont préférées. 



  Yi et Y2 comme restes se trouvant sur 2 l'atome de carbone a d'un   a-amino-acide, repré-   sentent en particulier les restes qui sont liés sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel, mais peuvent également signifier des restes d'autres a-amino-acides, par exemple de la   3-cyclohexylalanine   ou d'un acide   a-amino-isobutyrique.   



   Lorsque o dans la formule X signifie 4, a) le reste aminoacyle N-terminal (correspondant au deuxième reste d'amino-acide dans la séquence des calci- tonines naturelles) signifie de préférence Ser,
Gly ou Ala, b) le deuxième reste aminoacyle (correspondant au troisième reste d'amino-acide dans la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence
Asn ou Ser, c) le troisième reste amino-acyle (correspondant au quatrième reste d'amino-acide dans la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence
Leu, Asn, Ser, Phe, D-Leu ou le reste de la cyclo- 
 EMI29.2 
 hexylalanine, d) le quatrième reste amino-acyle (correspondant au cinquième reste d'amino-acide dans la séquence des calcitonines naturelles) signifie de préférence
Ser ou Ala. 



   Lorsque o dans la formule X signifie 3, le N-terminal, le deuxième et le troisième reste d'amino-acide ont les mêmes définitions préférées que celles données ci-dessus pour le cas ou o = 4 sous b). 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 



   Lorsque o dans la formule X signifie 2, le N-terminal et le deuxième reste d'amino-acide ont les mêmes définitions préférées que celles données ci-dessus pour le cas où o = 4 sous c) et d). 



   Lorsque o dans la formule X signifie 1, le N-terminal et le deuxième reste d'amino-acide signifient de préférence Ser ou Ala. 
 EMI30.1 
 



  A6 signifie de préférenc Thr   Y - NH-CH-CO signifie de préférence Cys, un dérivé de   
 EMI30.2 
 la cystéine tel que'donné ci-dessus pour Y2 ou un reste 2 a-amino-acyle lipophile neutre, spécialement Ala ou un autre reste a-amino-acyle lipophile neutre, tout particulièrement Ala. 



   Ag signifie de préférence le reste aminoacyle d'un a-amino-acide lipophile neutre, spécialement Val ou Gly. 



   Ag signifie de préférence également le reste amino-acyle d'un a-amino-acide lipophile neutre, spécialement Leu ou Phe. 



   Dans les composés de formule X, o signifie de préférenc 2, R signifiant H ou R"CO, ou en particulier o signifie 1 et R signifie R"CO. 



   Tous les restes d'amino-acides ont de préférence la configuration L. 



   Les   calcitonines glucosy1ées   (y compris les dérivés et analogues) sont spécialement celles qui sont   glucosyléessur le   groupe amino N-terminal ou sur un ou plusieurs groupes amino situés dans une ou plusieurs chaînes latérales, par exemple les composés de 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 formules XIa à XIf 
 EMI31.2 
 dans lesquelles Calc représente le reste   d'une   calcitonine naturelle ou l'un de ses dérivés ou analogues, lié au reste glucidique par l'intermédiaire d'un groupe amino sur l'extrémité N-terminale ou dans une chaîne latérale. 



   Les dérivés de calcitonine de formule X peuvent être préparés selon les méthodes généralement connues pour la synthèse de polypeptides de ce type. 



  Les polypeptides correspondants aux formules ci-dessus peuvent être préparés par exemple comme suit : 

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 a) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un polypeptide protégé ayant la séquence donnée dans la formule X, ou b) on couple par une liaison amide deux unités pepti- diques dont chacune contient au moins un reste d'amino-acide ou l'un de ses dérivés, comme décrit pour la formule X, sous forme protégée ou non-protégée, les unités pepti- diques étant telles qu'on obtient la séquence d'amino-acidescorrespondant à la formule X et, si nécessaire, on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou c) on fait réagir un composé de formule X, dans laquelle
R signifie l'hydrogène, sous forme protégée ou non-protégée, avec un acide formule R"COOH ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire,

   on met 
 EMI32.1 
 en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) pour préparer un composé de formule X dans laquelle 
 EMI32.2 
 Y smfieCH-S-S-CH-CH-COOH ouCH,-S-S-CH,-CH,-COOH, NH""" on fait réagir un composé de formule XII Y CH2-SH 1 1 1 R- (NH-CH-CO) -Ag-NH-CH-CO-Ag-Ag-Z-ProNH. sous forme protégée ou non protégée, avec un composé de formule XIII CH2-S-R1O (XIII) 1 Rll-V-CH-COR 
 EMI32.3 
 dans laquelle R10 représente un groupe qui facilite la formation d'un pont   S-S-avec   l'atome de soufre et l'autre groupe   CH2SH présent   dans le peptide 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 de formule XII, Rll signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur 
 EMI33.1 
 du groupe amino, R12 signifie OH ou un groupe protecteur du groupe carboxy, et V signifie l'hydrogène ou un groupe NH,

   ou bien on fait réagir un composé de formule XIV 
 EMI33.2 
 sous forme protégée ou non protégée, dans laquelle R10 a la signification donnée précédemment, avec un composé de formule XV 
 EMI33.3 
 et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé. 



   Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ces composés sont connus ou peuvent être préparés et purifiés selon les méthodes connues. 



  Les produits finals de formule X peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles de manière qu'ils contiennent moins de 5% de sous-produits polypeptidiques. 



  Les peptides utilisés comme produits de départ dans les étapes a) et b) du procédé peuvent de manière similaire être préparés de manière connue en solution ou selon le procédé en phase solide. 



   Les unités peptidiques qui contiennent un groupe   -CH-S-S-CH.-CH.-COOH   ou CH2-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH en tant que reste   Y*,, peuvent être préparés   de manière analogue à l'étape d) du procédé mentionné précédemment. 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 



   Dans cette étape du procédé d), on utilise des composés de formule XIII ou XIV dans lesquels R10 signifie des restes connus qui réagissent avec 
 EMI34.1 
 les thiols, tout en formant une liaison S-S-. R, signifie en particulier S-alkyte,-S-COOalkyle, 
 EMI34.2 
 NO ou S-SO 3-" 
 EMI34.3 
 Dans ces restes, alkyle signifie spécialement un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. L'introduction de ces restes dans les composés ayant des groupes SH libres peut être effectuée de manière analogue aux méthodes connues dans la chimie du soufre. 



   Une autre classe préférée de composés de l'invention comprend un groupe d'antagonistes de la LH RH. 



   De préférence, les composés comprennent les dérivés glucosylés des composés de formule XVI 
 EMI34.4 
 dans laquelle   R,   signifie H ou un groupe acyle en C1-C7, Al signifie D-Phe, éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, Cl, Br,   NH, CHg   ou   LOCH3,   spécialement en position 4, un reste   -D-naphty1alanine,   D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par F, Cl, Br, NH2, ou OCH3 et/ou substitué en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, un reste proline, 3,   4-déhydropro1ine   ou D-pyroglutamine   B,   signifie D-Phe éventuellement substitué par F,   C1,  
Br, NH2, CH3 ou   CH30   dans le cycle phényle, 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 D-a-méthylphénylalanine,

   éventuellement substituée en position 4 par C'), ou h-D-naphtylalanine. 



  C, signifie D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par F, Cl, Br, NH2 et/ou OCH3 et/ou en position 1 par HCO ou CH3CO, -D-naphtyalamne, 3-D-pyridylalanine, D-Tyr, ou Phe éventuellement substitué par F, Cl, Br, NH , CH. ou CH30, D, signifie Ser, E, signifie Tyr ou-phénylalanine éventuellement substituée dans le cycle phényle par Cl, Br, NH2'CH3 ou CH30, F-.

   signifie D-Phe, éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, Cl, Br, NH ou CH30, D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par F, Ct, Br, NH2 ou CH30 et/ou en position 1 par formyle ou acétyle, D Tyr, -D-naphtyaamne, D-Leu, D-irez D-Nle, DVal, D-Ser- (OtBu), D-Arg, éventuellement dialkyl par des groupes alkyle en Cl-C6 ou cycloalkyl en Ce-Ce' D-homoarginine éventuellement dialkylée par des groupes alkyle en C,-C-ou cycoalkyle en Ce-Ce, D-His, D-His (Bzl), D-Lys ou D-Orn, tous les-deux éventuellement dialkylés par des groupes alkyle en Cl-cl ou cycloalkyl en C5-C6, D-Phe (p-NH2) ou a-p-aminocyclohexylalanine, G signifie Leu, Nle, Nva, N-a-méthylleucine, Trp, Phe, Met ou Tyr, 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 H, signifie Arg, Lys ou Orn éventuellement substitués par des groupes alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en
C5-C6, I, signifie Pro, hydroxyproline,

   ou 3, 4-déhydroproline, et   K, signifie D-Ala.   



   Si on le désire,   E,   et F, peuvent être remplacés l'un par l'autre. D1 et K1 peuvent, si on le désire, signifier   des restesCys liés   par un pont S-S-. 



   Si on le désire, un des symboles   D,   et   K.   signifie Asp ou Glu et l'autre signifie Orn, l'acide diaminopropionique ou l'acide diaminobutyrique, et les restes D1 et   K,   sont liés par un pont amide. 



   Les significations préférées sont les suivantes : Ru = acétyle ou formyle   A,   = D-Phe, D-Phe (p-C7), ss-D-naphtylalanine, 3, 4-déhy- droproline,   B,   = D-Phe éventuellement substitué comme indiqué précédemment,   C, =   D-Trp éventuellement substitué comme indiqué précédemment, 
 EMI36.1 
 D, Ser 
Lorsque le reste est substitué, il est de préférence mono-substitué. 



  (i)   E,   = Tyr ou Phe éventuellement substitué comme indiqué précédemment, lorsque   F,     = D-Phe   ou Lys, ou bien (ii) El = D-Phe ou Lys lorsque F1 = Tyr ou Phe éventuel- lement substitué comme indiqué précédemment, 
 EMI36.2 
 G 1 = Leu H = Arg 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 I, = Pro   K   = D-Ala
Dans les antagonistes de la LHRH mentionnés ci-dessus, le reste glucidique est de préférence fixé au groupe amino N-terminal ou à un groupe amino libre situé dans une chaîne latérale du peptide. 



   Les dérivés glucosylés ont de préférence les structures XVIa à   XVIf   suivantes   danslesquelles"NH2-LHRH   antag."signifie un antagoniste de la LHRH de formule XVI donnée précédemment : 
 EMI37.2 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
Dans les formules XVIa à   XVIf   ci-dessus, pour des raisons de simplicité on a représenté uniquement un reste glucidique lié à un groupe amino. 



  Cependant, la molécule peut contenir plus d'un reste glucidique lorsque l'antagoniste de la LHRH contient plusieurs groupes amino. De préférence, la molécule contient deux restes glucidiques. 



   Les antagonistes de la LHRH, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple comme décrit dans les demandes de brevet européen   n  81887   et 201260. 



   D'autres dérivés glucosylés préférés sont ceux qui dérivent des peptides suivants : a) l'oxytocine et la vasopressine, ainsi que leurs 
 EMI38.1 
 0 dérivés, par exemple la Lys8-vasopressine et la 08. 



  Orn-vasopressine, b) l'insuline, c) le GRF et ses dérivés. 



   Les produits de départ et les composés de l'invention peuvent être préparés par synthèse en phase liquide ou en phase solide. 



   Les composés de l'invention peuvent être avantageusement préparés par synthèse en phase solide. 



   La demanderesse a trouvé un procédé spéciale- ment avantageux pour la préparation de peptide-alcools qui comportent à l'extrémité C-terminale de la chaîne peptidique deux groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol. Le procédé est spécialement approprié pour la préparation de peptide-alcools contenant un reste C-terminal thréoninol,   sérinol   ou   cystéinol.   

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



   Des exemples de composés appropriés comprennent certaines des somatostatines décrites précédemment. 



   La synthèse du peptide en phase solide s'est révélée être un procédé spécialement rapide et favorable pour la préparation de peptideset est devenue par conséquent une méthode généralement courante. 



   Comme on le sait, un amino-acide est d'abord lié par ses groupes carboxy au groupe hydroxy ou amino d'une résine synthétique insoluble pour former un groupement ester ou amide ; les autres amino-acides sont ensuite ajoutés à cette résine dans l'ordre désiré et le polypeptide final est scindé à partir de la résine support. 



   Cette synthèse s'effectue sans problème pour des polypeptides normaux ayant des amino-acides C-terminaux. Cependant, des polypeptide-alcools qui comportent à l'extrémité C-terminale un amino-alcool à la place d'un amino-acide, ne forment pas facilement une liaison avec des résines support comportant des groupes OH ou   NH2     et/ou   ne sont pas facilement scindés lorsque la synthèse est terminée. 



   Les procédés suivants ont été proposés auparavant comme procédés possiblesen phase solide pour la préparation de peptide-alcools : 
 EMI39.1 
 a) préparation classique du polypeptide correspondant contenant à l'extrémité C-terminale un amino-acide (sous forme d'ester avec une résine comportant des groupes OH) et ensuite scission par réduction en utilisant des hydrures du bore, le groupe carboxy étant transformé simultanément en fonction alcool (brevet américain   n  4   254 023/4). 

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 b) Addition de l'amino-alcool terminal sous forme d'éther avec une résine hydroxyméthylêe en utilisant le   carbony1 - diimidazo1e   et, après synthèse du peptide, scission en utilisant   HC1/TFA   ou HBr/TFA (Kun-hwa Hsieh et G. R.

   Marshall, ACS National
Meeting, New Orleans, 21-25,3.1977). 



   Cependant, ces deux procédés nécessitent des conditions de scission énergiques. 



   La demanderesse a trouvé que la scission du peptide à partir de la résine, tout en formant simultanément le peptide-alcool C-terminal, est effectuée sous des conditions douces lorsque l'aminoalcool C-terminal est relié a la résine par une liaison acétal. 



   Selon l'invention, le peptide-alcool qui comporte à l'extrémité C-terminalede la chaîne peptidique deux groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol, est préparé par hydrolyse acide d'un acétal du peptide-alcool avec une résine polymère comportant des groupes formylphényle (désigné synthèse de l'invention dans la présente demande). 



   La réaction peut être illustrée schématiquement comme suit : 
 EMI40.1 
 

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 EMI41.1 
 où est le reste d'une résine synthétique insoluble 
Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle   acêtalisé  
X signifie 0 ou S   R,   signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, et
Y est le reste d'un peptide-alcool qui peut par exemple comporter des groupes protecteurs, le groupe CHO- éventuellement acétalisé étant situé en position méta ou para du reste Z. 



   Pour des raisons de simplicité, dans les formules Iret IIrdu schéma ci-dessus, on a représenté seulement un substituant sur la résine ; il va de soi cependant qu.'un certain nombre de ces groupes sont liés à la molécule de la résine polymère. La scission du peptide-alcool à partir de la résine, par hydrolyse du groupe acétal, est effectuée comme mentionné ci-dessus sous des conditions acides, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique dilué. L'hydrolyse peut être effectuée à la température ambiante. 



   Lorsque Z dans la formule Ir signifie une liaison directe, les restes phényle comportant les groupes acétal sont directement liés au reste polymère et appartiennent au polymère. Des exemples de tels composés de formule Ir sont les acétals d'une résine de polystyrène formyle (dans la formule    I rlo   signifie dans ce cas une chaîne polyéthylène). 



   Lorsque Z signifie un reste, ce reste contient dans ce cas un groupe qui résulte de la réaction d'un groupe réactif, lié directement ou indirectement au polymère, avec un autre groupe réactif lié directement ou indirectement au groupe formylphényle (acétalisé). 

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 Le reste Z peut être représenté par exemple par la formule IIIr suivante : 
 EMI42.1 
 dans laquelle   (L   = le reste d'un groupe réactif lié au polymère
Q2 = le reste d'un groupe réactif lié au groupe formylphényle (acétalisé) D = un reste qui relie le groupe Q1 au polymère E = un reste qui relie le groupe Q2 avec le groupe formylphényle (acétalisé) p et q, indépendamment l'un de l'autre, signifie 0 ou 1. 



   Le groupe Ql-Q2 signifie de préférence un groupe ester ou amide, spécialement un groupe carboxamide.   Q   signifie de préférence NH et Q2 signifie de préférence CO. 



   D et E, indépendamment l'un de l'autre, représentent par exemple des restes alkylènes ou alkylèneoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés de formule Ir dans laquelle Z signifie un reste de formule IIIr, sont par exemple des composés dans   lesquels (B)-D-Q-. est le   reste d'une résine de polystyrène   aminomêthyloeet   le reste 
 EMI42.2 
 signifie un reste de formule IVr 

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 EMI43.1 
 dans laquelle R = l'hydrogène ou un groupe méthyle et m signifie 0 ou 1, le groupe acétal étant situé en position méta ou para. 



   Dans ce cas, Z représente par conséquent 
 EMI43.2 
 
 EMI43.3 
 et (b signifie le polystyrène. Le reste IVr signifie de préférence un reste 
 EMI43.4 
 
A la place du polystyrène aminométhylé, on peut utiliser également d'autres polymères, spécialement ceux comportant des groupes   NH ? Libres,   par exemple les polyacrylamides comportant des groupes aminoéthyle. 



   Comme mentionné ci-dessus, le groupe formylphényle acétalisé est de préférence lié au polymère par une liaison amide. Cela garantitque la liaison du reste formylphényle acétalisé à la résine est stable durant la synthèse et la scission du polypeptide et que la scission a lieu sur la liaison acétal comme désiré de sorte que d'une part le peptide-alcool est synthétisé et que, d'autre part, le reste formylphényle reste sur la résine. 

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 EMI44.1 
 



  Si on le désire, le peptide-alcool peut être fixé à une distance plus grande de la résine par incorporation d'un groupement dit groupement d'espacement (spacer) entre les groupes réactifs du polymère (spécialement les groupes amino) et les groupes réactifs du dérivé formylphényle acétalisé (spécialement les groupes carboxy). Pour certaines réactions sur le peptide alcool, cela peut avantageusement avoir lieu avant la scission (par exemple oxydation des restes cystéines). Dans ce cas, le reste D ou E dans la formule IIr contient en plus le groupement d'espacement et Q, ou Q2 représentent le reste réactif du groupement d'espacement. 



  Le groupement d'espacement utilisé peut être par exemple un acide (*-aminocarboxylique, tel que 1'acide { [-aminocapro ? que. 



  Dans un cas spécifique, lorsqu'on utilise du polystyrène aminométhylé, un reste de formule IVr et l'acide -aminocapro ? que comme groupement d'espacement, Z signifie 
 EMI44.2 
 
Les composés de formule Ir peuvent être préparés selon des méthodes qui sont usuelles dans la technologie en phase solide, en utilisant comme produit de départ le composé de formule Vr 
 EMI44.3 
 

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 dans laquelle A représente un groupe protecteur du groupe amino et le groupe acétal est en position méta ou para du reste Z. A cet effet, on scinde d'abord le groupe protecteur A puis on fait réagir le groupe amino libre avec l'amino-acide N-protégé suivant etc.., jusqu'à ce que tous les amino-acides aient été ajoutés à la résine dans la séquence correspondant à celle du peptide-alcool désiré. 



   Les groupes protecteurs du groupe amino qui doivent être choisis pour les ami no-acides utilises ou pour 1'amino-alcool, doivent être ceux qui sont scindés sous des conditions non acides, étant donné que sous des conditions acides il se produit une hydrolyse du groupe acétal. Le groupe   CF, CO- ou   le groupe FMOC-   (9-fluorénylméthyloxycarbonyè)   peuvent être utilisés, par exemple comme groupes protecteurs du groupe amino. Ces groupes protecteurs sont scindés en milieu basique selon les méthodes connues dans la chimie des peptides. 



   Uniquement les groupes protecteurs situés dans la chaîne latérale et le groupe protecteur du groupe amino du dernier amino-acide introduit peuvent être labiles aux acides et sont donc éliminés simultanément de la résine avec la libération du peptidealcool. 



   De préférence, les groupes Boc sont présents comme groupes protecteurs. 



   Comme bases, on utilise de préférence KOH, 
 EMI45.1 
 ou la pipéridine ou Nah4. 



   La synthèse de la chaîne peptidique peut être effectuée de manière classique à partir d'un reste peptidique ayant des groupes amino libres et 

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 un amino-acide dont le groupe carboxy est libre ou active. 



   La réaction peut être effectuée par addition par exemple d'hydroxybenzotriazole et de dicyclohexylcarbodiimide. 



   Les composés de formule Vr peuvent être préparés par exemple a) par réaction d'une résine comportant un groupe aldéhyde et répondant à la formule   IIr   
 EMI46.1 
 dans laquelle le groupe CHO est en position méta ou para du substituant Z, avec un amino-alcool N-protégé de formule   HX-CHR1-CH(NHA)-CH2OH   éventuellement sous forme activée, ou b) par réaction d'une résine de formule 
 EMI46.2 
 avec un composé de formule VIr 
 EMI46.3 
 dans laquelle groupe acétal est en position méta ou para du groupe Q1 -(E)-q et   Q'et Q*,   sont deux groupes réactifs qui réagissent ensemble pour former un pont   Q,-Q.   

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   L'acétalisation du procédé a) peut être effectuée en présence d'un acide comme catalyseur. 



  Les acides appropriés comprennent les acides   p-toluène-   sulfonique et l'acide   p-trifluorométhyl phénylsulfonique.   



   Si on le désire, on peut utiliser le groupe triméthylsilyle comme groupe protecteur d'un alcool libre. 



   Le procédé d'estérification b) peut être effectué sous des conditions très douces, par exemple par réaction d'un dérivé d'un acide carboxylique avec un polymère comportant des groupes OH ou   Ni 2*  
Les composés de formule VIr peuvent être préparés par acétalisation d'un composé de formule 
 EMI47.1 
 avec un composé de formule 
 EMI47.2 
   L'acêtalisation   peut être effectuée comme indiqué dans le procédé a). 



   Durant la synthèse et la scission du peptidealcool à partir de la résine, d'autres réactions peuvent être effectuées, par exemple élimination des groupes protecteurs, par exemple élimination des groupes protecteurs du groupe thiol, ou oxydation des restes cystéines. 



   De telles réactions peuvent être effectuées après scission du peptide-alcool en phase liquide. 



   Selon la synthèse de l'invention, on peut préparer avec facilité des peptides pharmacologiquement actifs et d'autres peptides qui contiennent sur l'extrémité C-terminale2 groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol. 

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   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 



  Toutes les températures sont données en degrés celsius 
 EMI48.1 
 et les valeurs[a] sont non corrigées. Les abrévia- 0 tions suivantes ont été utilisées : AcOH = acide acétique Boc = tert.-butoxycarbonyle But tert.-butyl DCCI=dicylcohexylcarbodiimide DMF   = diméthylformamide   Fmoc   = 9-fluorénylméthoxycarbonyle  
MeOH méthanol NEt3 = triethylamine Thr-ol = reste thréoninol = CH3-CHOH-CH(CH2OH)-NHTFA = acide trifluoroacétique 
 EMI48.2 
 HOBt = N-hydroxybenzotriazole hpGRF = facteur déclenchant la sécrétion de l'hormone de croissance pancréatique humaine HOSu = N-hydroxy-succinimide. 



   Tous les peptides sont obtenus sous forme de polyacétates polyhydratés ayant une teneur en peptide de 70 à 90%. 



   La chromatographie en phase liquide (HPLC) indique que les peptides contiennent moins de 5% d'autres peptides. 



   Le facteur"F"mentionné dans les exemples suivants indique la teneur en peptide dans le produit obtenu (F = 1 indique une teneur en peptide de 100%). 



  La différence jusqu'à 100% [ (l-F) x   100]   est constituée par de l'acide acétique et de l'eau. 



   Tous les sucres ont la configuration   a,   sauf indication contraire. 

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 EMI49.1 
 



  Exemple 1 Na --désoxyfructosyl-OPhe-dys-Phe-DTrp-Lys-Thr-s-Thr-ol, acétate H H ; O OH H 0 OR 0 H 0 HO CH- (D) Phe-Cys-Phe- (C   Trp-Lys-Thr-Cs-Thr--ci Acétate ) > C 2 HO H A 400 mg de [Na--désoxyfructosyl]-D-PheCys-Phe-DTrp-Lys (BOC)-Thr-Cys-Thr-ol on ajoute 3 ml 
 EMI49.2 
 d'acide trifluoroacétique (100%) et on maintient à la température ambiante jusqu'à ce que tout le produit de départ soit dissous (5 minutes). Après addition de 20 ml d'éther diisopropylique, on sépare par filtration le composé du titre qui a précipité et on le lave à l'éther diisopropylique. Le composé est purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/HOAc/H20 7/3/0. 5/0. 5) et isole sous forme d'un lyophilisat blanc. [a] 20 -31, 3  (c= 0, 52 dans HOAc à 95%) D F : 0, 88. 



  Le produit de départ peut être préparé comme 
 EMI49.3 
 suit : suit : 1 1 a) A une solution de 10 g de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp- , Lys-Thr-Cys-Thr-ol, acétate dans 10 ml de DMF, on ajoute lentement goutte à goutte à la température ambiante 2,25 g de percarbonate de di-tert.-butyle dissous dans 30 ml de DMF. Après deux heures à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide et on ajoute 200 ml d'éther diisopropylique au résidu. Le produit qui s'est formé est séparé par filtration, lavé à l'éther diisopropylique et séché.

   Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH 9/1) et ensuite isolé sous forme d'une poudre amorphe 

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 EMI50.1 
 9 (1 D i b) Nc 0-dé ! 3oxyf (BOC)-Thr-Cl : lbr : ql b) N-desgxxfructosxDPhe-CYSPheDTrBLxsBOCThrCSjThrg On dissout 2 g de D- (+)-glucose et 0, 5 9 
 EMI50.2 
 du composé de l'étape a) ci-dessus dans 20 ml d'un mélange 9/1 (vol./vol.) de MeOH et de HOAc et on maintient à 60-700 pendant trois heures. Après évaporation, on reprend le produit dans un peu de méthanol et on fait précipiter le composé 
 EMI50.3 
 par addition d'éther diisopropylique. Le composé du y titre ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre amorphe. 
 EMI50.4 
 [a] =' ! 2, 0" (c = 1, 04 dans le DMF). 



  D 
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les acétates des composés suivants dans lesquels SMS signifie 
 EMI50.5 
 le reste polypeptidique de formule 
 EMI50.6 
 l - DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol. 



  Exemple 2 N-Ca-gucosY-4desofuctosYlliSMS if H H H 0 OH OH il !/ , ho O H OH H 0-H ) l 0 HO HO 1 H 2-SMS 14 OH H 
 EMI50.7 
 Comme produit de départ, on utilise le D (+)-maltose à la place du D-glucose.[a] =-7, 9" D (c = 0, 71 dans AcOH 95%) F : 0, 91. 



  Exemple 3 Exemple 3 ctosYSMS f ru cto s y l : : SIS¯ 

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 EMI51.1 
 
 EMI51.2 
 Comme produit de départ, on utilise le 20 maltotriose à la place du D-glucose. [a]- = +11, 3  D (c = 0, 71 dans AcOH à 95%). 
 EMI51.3 
 



  Exemple 4 Na acide fructofurannuron-i-ape-SMS O C-OH !/ \ 0't !/* . HO C H c H !--tCH--SMS F : 088 T u OH 
 EMI51.4 
 Comme produit de départ, on utilise l'acide 20 D-glucuronique à la place du D-glucose. Ea]-=-29, 4  0 (c = 0, 34 dans AcOH à 95%). 



  Exemple 5 Na-désoxysorbosyl-SMS 
 EMI51.5 
 
 EMI51.6 
 Comme produit de départ, on utilise le 2o D (+)-galactose à la place du D-glucose. [a] =-30, 4  0 (c = 0, 50 dans AcOH à 95%). 



  Exemple 6 Na-CO-ss-D-glucosyl- (1-4) -désoxyfructosylJ-SMS 

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 EMI52.1 
 
 EMI52.2 
 Comme produit de départ, on utilise le 20 D (+)-cellobiose. [a] =-28, 1  (c = 0, 47 dans AcOH à 95%). 



  Exemple 7 Na-L (-)-désoxyfructosyl-SMS 
 EMI52.3 
 
 EMI52.4 
 Comme produit de départ, on utilise le L (-)-glucose à la place du D (+)-glucose. 



  [a] DE -200 (c = 0, 46 dans AcOH à 95%). 



  0 Exemple 8 N"-CO-) 3-D-glueoayl- (l-6)-dêsoxyfructosyn-SMS 
 EMI52.5 
 
 EMI52.6 
 Comme produit de départ, on utilise le gentiobiose à la place du D-glucose. 

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 EMI53.1 
 [a]"= 23, 5  (c = 0, 46 dans AcOH à 95%) F : 0, 76 D 
 EMI53.2 
 Exemple 9 N -CO-p-D-galactosyl- (l-4)-dêsoxyfructosyn-SMS H HO H  \n H 0 OH H OH 0 H c H C OHH c OH H 0 OH OH H OH Hop OH H ri 0 H H0\/ & H-SMS F : o, S3 2 H OH Comme produit de départ, on utilise le 20 D (+)-lactose à la place du D-glucose. Ça]-=-29, 3  (c = 0, 55 dans AcOH à 95%). 



  Exemple 10 N- (0-a-ptactosy1- (1-6)-dêsoxyfructosyt)-SMS 
 EMI53.3 
 
 EMI53.4 
 Comme produit de départ, on utilise le mélibiose à la place du D-glucose. 



  [a] = +8, 4  (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F : 0, 76. 



  D 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
 EMI54.1 
 Exemple 11 [N- (l-désxy-D-fructosyl)-Tyr]-SMS H H 1 H OH 1 H CHr (O) Ph8-Cys-Tyr- (O) Trp-Lys-Thr-Cys-Th-ol HO H Comme produit de départ, on utilise la 3 ? n Tyr3-SMS à la place de la SMS. Co.]-=-32, 2  0 (c = 0, 9 dans AcOH à 95%) F : 0, 87. 
 EMI54.2 
 



  Exemple 12 [N- (a.-D-glucopyranosy (1-4)-')-dêsoxyfructose Ty] SM-...-----. 



  1 5 15 WO-t OH F  oNO r wsoCcH2-(0) phe-cys-Tyr-(o) Trp-l-ys-Thr-cys-Thr-ol ON 
 EMI54.3 
 F = 0, 81 Comme produit de départ, on utilise le D (+)-maltose à la place du D-glucose et la Tyr3-SMS à la place de la SMS. [a] 20 =4, 7" (c=1, 0 dans AcOH à 95%) D Exemple 13 
 EMI54.4 
 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 Comme produit de départ, on utilise le 0glucoheptose à la place du D-glucose. 



  [a] 20 =-12, 9  (c = 1, 0 dans AcOH à 95%) F = 0, 91. 



  D Exemple 14 
 EMI55.2 
 
 EMI55.3 
 Comme produit de départ, on utilise le D (+)-glucose et la SMS non protégée sur le groupe -NH de la lysine. 



  70 [a]-'=-42, 4  (c = 0, 37 dans AcOH à 95%). F = 0, 83. 



  D Exemple 15 
 EMI55.4 
 
 EMI55.5 
 Comme produit de départ, on utilise le glucoheptose et la SMS non protégée sur le groupe -NH de la lysine. 



  Ça]''=-9, 3 (c = 0, 41 dans AcOH à 95%). F = 0, 84. 



  D Exemple 16 Er"92Xl-l--I-B2sghat ; SMS 

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 EMI56.1 
 
 EMI56.2 
 Comme produit de départ, on utilise le D-glucose-6-phosphate à la place du D-glucose. la] zu (c = 1, 0 dans AcOH à 95%). F = 0, 89. 



  0 Exemple 17 
 EMI56.3 
 Comme produit de départ, on utilise le 
 EMI56.4 
 20 D-ribose à la place du D-glucose. Ça]-. =-3, 8  0 (c = 1, 0 dans AcOH à 95%). 
 EMI56.5 
 



  Exemple 18 ex N -désoxyfructosy 1- (D) Phe-Cys [CaC (CH 3 b] Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys CCOC (CHg) < ]-fhr ! -7-73 a) Désoxyfructosyl- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys (BOC)-Thr-CysThr-al Thr-ol 
On mélange 0,58 g du composé de l'exemple 1 dans 10 ml de DMF avec 0,08 ml de NEt3 puis avec 0,12 ml de (BOC) 20. On agite le mélange pendant environ 15 heures à la température ambiante, on le concentre sous vide et on le délaye dans de l'éther. On sépare le produit qui a précipité par filtration. On dissout le résidu dans un peu de méthanol et on fait précipiter le produit par addition d'eau. On filtre le produit, on le lave 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 avec un peu d'eau et on le sèche, ce qui donne le composé du titre. 



  Ça]-"= +14, 50 (c = 0, 7 dans le DMF). 



  D b) N-désoxyfructosyl- (D)-Ph < '-Cys-Phe- (D) Trp-Lys (BOC)-ThrX3lIEl2l------------------------------------- 
A 0,51 g du composé de l'étape a) ci-dessus dans un mélange de 10 ml de dioxanne et de 2 ml de tampon   NEt3/AcOH   à pH 8, 6, on ajoute sous argon un total de 0,4 g de dithioérythritol. On agite le mélange pendant environ 15 heures à la température ambiante et on le concentre sous vide. On sépare par centrifugation le produit qui a précipité, on lave le résidu avec un peu d'eau et on le sèche sous vide. 
 EMI57.2 
 



  On obtient ainsi le composé du titre. 



  [a] = +3, 80 (c = 0, 8 dans le DMF). 



  Caln c) N*-désoxyfructosyl- (D) Phe'-Cy3CCOC (CHJ-Phe- (D) Trp-Lys- (BOC)-Thr-Cys (COC (CH]-Thr-ol --------------------------------------------- 
On dissout sous argon 0,38 g du composé de l'étape b) ci-dessus dans 25 ml de   N-mêthylpyrrolidone,   on ajoute à 00 0,3 ml de N-méthylmorpholine et 0,31 ml de chlorure de pivaloyle, on agite pendant environ 16 heures à 0 , et on délaye dans un mélange d'éther et d'éther diisopropylique. On sépare par centrifugation le produit qui a précipité. Le résidu est dissous dans un peu de DMF et on fait précipiter le produit par addition de méthanol et d'eau.

   Le produit est centrifugé, séché sous vide et utilisé pour la réaction suivante sans autre purification. 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 d) M-désoxyfructosyl- (D) Phe-CysCCOC (CSJ-phe- (D) Trp-LysThr-CysCCOC (CH) ]-Thr-ol ------------------------------------------------ 
On dissout à 00 le résidu de l'étape c) ci-dessus dans 5 ml d'un mélange 9 : 1 de TFA et d'eau et on agite pendant 15 minutes. On fait précipiter le produit par addition d'un mélange 
 EMI58.2 
 éther/10% Hcl 5N/étner. On filtre le produit, on le lave à l'éther et on le sèche. Le résidu est purifie par chromatographie sur gel de silice avec un mélange   CHC13/MeOH/AcOH/H20.   On réunit les fractions contenant le produit désiré, on les concentre sous vide tout en ajoutant de l'eau puis on les lyophylise.

   On obtient ainsi le composé du 
 EMI58.3 
 2fl titre. [ < x]"=-15, 3  (c = 1, 0 dans AcOH à 95%). 



  D F : 0,88.
Exemple 19 
 EMI58.4 
 1 1 2- ( (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol]-2désoxy-D-9-1 ucose H HO H H H HO H H H H HO 0 0H r l l H (D) Phe-Cys-Phe- (c) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr--c-t 
 EMI58.5 
 On dissout 2 g de D- (-)-fructose et 1 g de H- (O) -Phe-Cys-Phe- (D) -Trp-Lys (BOC) -Thr-Cys-Thr-01 y (préparé comme décrit à l'exemple la) dans 100 ml 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 d'un mélange 9/1 de MeOH et de AcOH et on maintient à 650 pendant 16 heures. Après évaporation, on dissout le produit dans un peu de méthanol et on fait précipiter le produit avec de l'éther diisopropylique. Pour éliminer le groupe protecteur (scission du groupe BOC), on utilise le produit brut ainsi obtenu, sans purification préalable. 



  On mélange 1 g du produit brut ainsi obtenu avec 20 ml d'acide trifluoroacétique (100%) et on maintient à la température ambiante jusqu'à ce que le produit de départ soit dissous (5 minutes). On ajoute ensuite 200 ml d'éther diisopropylique, on sépare par filtration le produit qui a précipité et on le lave à l'éther diisopropy1ique. On purifie le composé du titre par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHC13/meOH/AcOH/H20 7/3/0, 5/0, 5) et on l'isole sous forme d'un lyophilisat blanc. 



  [a] 20 =-6, 7  (c = 0, 3 dans AcOH à 95%) F : 0, 73. 



  D Un second produit, le mélange 1 : 1 suivant d'isomères ayant la configuration inverse sur l'atome 
 EMI59.2 
 de carbone C2 du reste glucidique, peut être obtenu : HO OH () he-Cys-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol HO HO HO PH,-----------------, H0 > >  l l \HO (D) Phe-Cys-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol \L. J7 Exemple 20 : CII : SMS] 2esoxY ; D ; ucgse ------------- 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exempe 19 et en utilisant comme produit de départ la Tyr3-SMS à la place de la SMS, on obtient le composé du titre. 
 EMI60.2 
 



  [a] DE -2, 9  (c = 1, 0 dans AcOH à 95%) F : 0, 95. 



  D Exemple 21 Glucuronamide du 
 EMI60.3 
 H-DPhe-Cys-Pha-OTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 0 C'- (D) Ph, & -Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oi 0 H 0 H 0 H E OR H H0 < H H OH On traite 170 mg du glucuronamide du H-DPhe-Cs-Phe-OTrp-Lys- (OOC)-Thr-Cy's-Thr-ol par 3 ml d'acide trifluoroacétique à 100% jusqu'à obtenir une dissolu- tion complète (5 minutes). On fait précipiter le composé du titre sous forme de trifluoroacétate par addition de 20 ml d'éther diisopropylique. Après filtration, séchage et chromatographie sur gel de silice (gluant : CHCl3/MeOH/AcOH/H2O 7/3/0,5/0,5), on obtient le composé du titre à l'état pur sous forme 
 EMI60.4 
 d'un lyophilisat (acétate). 



  [a]-"=-29, 2" (c = 0, 48 dans AcOH à 95%) F : 0, 85. 



  0 Le produit de départ peut être obtenu comme suit : 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 A une solution refroidie à -30oC de 450 mg 1, de H-DPhe-C'ys-Phe-DTrp-Lys (BOC) -Thr-Cys-Thr-01, 117 mg d'acide glucuronique et de 135 mg de HOBT dans du diméthy1formamide, on ajoute une solution à 135 mg de DCCI dans 2 ml de DMF. Après 48 heures avec décongélation simultanée à la température ambiante, on sépare la dicyclohexylurée par filtration et on fait précipiter le composé du titre par addition de 20 ml d'éther diisopropylique. Après filtration, séchage et chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/ MeOH 9 : 1), on obtient le composé du titre à l'état pur. C < x] = +16, 7  (c = 0, 50 dans le DMF). 



  D Exemple 22 Quinamide du H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 
 EMI61.2 
 H H H R H H H H H - 1 c- (B) PhQ-Cya-Pha- (D) Trp-Lys-Thc-Cys-rhc-oL Il H HO En procédant de la manière analogue à celle décrite à l'exemple 21 et en utilisant comme produit de départ l'acide L (-)-quinique, on obtient le composé du titre. 



  [a] =-50  (c = 0, 44 dans AcOH à 95%) F : 0, 97. 



  0 Exemple 23 Sialamide du H-OPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol HO OH OH - 1 HO 1. 



  \QC (D) Phe-Cys-Pha- (D) Trp-Lys-rhc-Cys-Thr-QL AcN Ac. N H OH 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 21 et en utilisation comme produit de départ l'acide sialique, on obtient le 
 EMI62.1 
 composé du titre. 



  [ ; a] =-60, 8  (c = 0, 6 dans AcOH à 95%) F : 0, 95. 



  D Exemple 24 N- (O-ss-D-glucosyl-oxyacétyl) -DPhe- 1 f Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol 
 EMI62.2 
 10 H HO H H aCH i tj\ H 0, (] CH C ; 00 z'1. 1 1 OEI : H HO -- < H O) Phe-Cya-Pha- (O) rcp-t. ya. fhf-Cya-rhr. oJL rf 5 HO H OH 
 EMI62.3 
 On dissout 250 mg de (tétra-0-acétyl-0-ssD-glucosyl)-oxyacetyl-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys- (BOC)-Thr-Cys- 
 EMI62.4 
 Thr-ol dans 10 ml de méthanol et on règle à un pH de 
10 avec quelques gouttes d'une solution IN de NaOCH3 dans du méthanol. Après réaction pendant 15 minutes, on neutralise la solution avec une résine échangeuse d'ion (par exemple   AMBERLYST#15, H+)   et on sépare la résine par filtration. On concentre le filtrat et on traite le résidu pendant 5 minutes avec 3 ml d'acide trifluoroacêtique.

   On fait précipiter le composé du titre sous forme de trifluoroacétate par addition de 20 ml d'éther diisopropylique et on l'isole à l'état pur sous forme d'un lyophilisat blanc après filtration, séchage et chromatographie sur 
 EMI62.5 
 gel de silice (éluant : CHC13/MeOH/AcOH/H20 7/3/0, 5/0, 5). 



  9n Ca] -39, 20 (c = 0, 60 dans AcOH à 95%) F : 0, 91. 



  0 
Le produit de départ peut être préparé comme suit : 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 a) Ester ¯¯benzyl acide ¯té tra¯-0-acétyl-0-9-D Slcosygycoque glucosyl-glycol gue A une solution de 830 mg de glycolat de benzyle dans 50 ml de CH2Cl2, on ajoute 2,5 g de tamis moléculaire 4 A pulvérisé et, après addition de 2,8 g de trifluorométhane-sulfonate d'argent, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g d'acétobromoglucose dans 50 ml de   CH2C12'Après   15 minutes, on arrête la réaction par addition de 4 ml de pyridine, on sépare les produits solides par filtration et on extrait le filtrat avec une solution à 10% de   NaHSO. Le compose   du titre 
 EMI63.2 
 est isole à l'état pur après chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2C12/MeOH 99/1). 



  [a]O = -22, 40 (c = 1, 7 dans CHCI b) Acide tetra-O-acetyl-O-B-D-lucosyl-lycoligue On dissout 800 mg d'ester benzytique de On dissout 800 mg d'ester benzylique de l'acide tétra-0-acéty1-0-ss-D-g1ucosy1-g1ycolique dans 40 ml d'un mélange à parts égales en volume d'éthanol et d'eau, on ajoute 400 mg de charbon   palladié   à 10% et on hydrogène sous environ 3,45 bar dans un appareil"PARR". Le composé du titre est isolé à l'état cristallisé après filtration et concentration sous vide. 
 EMI63.3 
 



  [a-] =-35, 5  (c = 1, 03 dans MeOH). 



  D c) N"- (titra--o-acetyl-0-0-D-gluccuyl-oxyacetyl)-DPhe- 5X2lS ! 23 : : SïrB ; LY3BOCThr ; CYs ; Thsl A une solution refroidie à -300C et constituée de 81 mg d'acide tétra-O-acéty1-0-ss-D-gucosyl- glycolique, de 225 mg de H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys (BOC)-   Thr-Cys-Thr-01   et de 45 mg de HOBT dans 2 ml de DMF, 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 on ajoute 45 mg de DCCI dissous dans 1 ml de DMF. 



  Après 48 heures et après réchauffement à la température ambiante, on sépare la dicyclohexylurée par filtration et on ajoute 200 ml d'éther diisopropylique au filtrat, ce qui fait précipiter le composé du titre. 



   En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 24, on peut préparer également les composés suivants dans lesquels SMS signifie 
 EMI64.1 
 le reste polypeptidique de formule 
 EMI64.2 
 - OPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-oI.. 



  Exemple 25 Nrl- (O-O-D-galactolyl-, OxYacetyl)-SMS H 0 l 1. 



  0 05 HO,-o'ocH. c- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-aI. r) H OH li H H OH [a] =-37, 5  (c = 1 dans Ac0H à 95%) F : 0, 95 0 Exemple 26 M'- (0-f3-cellobiosyl-oxyaLcet. yl)-SKS 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 H 10, H H H H HO--H bH H o H H 0 \n  \f ' (D) phe-Cs-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cs 0H 1 R Thr-01 H OH L H OH 0 fl H H 0 H 0 FH H OH POH E Cal'=-32, 5  (c = 1 dans AcOH S 95%) F =0, 91. 



  D 
 EMI65.2 
 Exemple 27 N-(O-ss-(D)-glucosyl-oxyisobutyryl)-SMS H H () Ca 0 1--1 CR3 0 1 1 'If H/ P'c''Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oi I 6ii H CH3 OH HO H 
 EMI65.3 
 Co.] =*-32, 9 (c =-1 dans AcOH à 95%) F : 0, 93. 



  D Y 
 EMI65.4 
 Exemple 28 N- (0-a- (D)-glucosyl-cz- (L)-oxyisavaléryl)-SMS 
 EMI65.5 
 H . BLC CH, 0 f Il 1. 



  CH 0 H 0-Lys H-o. o- ( !-X- (D) Phe.-Cs < Phe- (D) Trp- < -y9-Thc-Cys-Thr-oL 30 i (oH H/t OH H 30 OH H E 30 HO H H ÔH rl--44, 30 (c-l, dans'AcOH à 95%) F :    D 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 Exemple 29 
 EMI66.2 
 (N-acetylmuramyl- (D) Phe I-SMS H HO 0 0 H H HO OH 0 H 0 HO c H O v H W SHAC r HaÇ-C-C- (D) Phe-Cys-Phe,- (D) Trp-Lys-Thr-CYS-Thr-ol 'H Ô 20--15Y4" (c--o 13 dans ACOH à 95%) F : 0, 9 D 7 y Y Exemple 30 & l9l5I"$2sy1 ; thocabamgYSMS o OR,, 1. 1 -C (D) Phe-Cys-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol OH HO CM 
 EMI66.3 
 A 620 mg de -Fmoc-SMS dans 50 ml de CH3CN/H20. 3 : 1, on ajoute 0, 45 ml de triéthylamine puis 272 mg d'isothiocyanate de 2, 3, 4, 6-tétra-0acétyl--D-glucosyleet on maitient le mélange pendant une heure à la température ambiante. 



  Après évaporation du mélange sous vide, on reprend le résidu dans un peu de méthanol et on le traite par de l'éther diisopropylique, ce qui fait précipiter le produit à l'état pratiquement pur. 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 



  * Pour éliminer le groupe Fmoc et les groupes acétyle, on traite le produit dans 50 ml de méthanol absolu par une quantité catalytique de   NaOCH3   IN dans du méthanol. Après 30 minutes (vérification par chromatographie en couche mince), on neutralise le mélange par de l'acide acétique à 1% et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est lyophilisée et le résidu est purifie sur gel de silice et déminéralisé par exemple sur Duolite. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un lyophilisat. 
 EMI67.1 
 la] =-48, 5  (c=l, AcOH à 95%) F : 1. 



  D La -Fmoc-SMS utilisée comme produit de départ peut être préparée comme   suit :  
A 5 g d'acétate de SMS et 5 g de NaHC03 dans 100 ml d'un mélange 3 : 1 de DMF et d'eau, on ajoute 1,6 g de Fmoc-HOSu. Après une heure à la température ambiante, on dilue le mélange avec 400 ml d'eau et on l'extrait avec 250 ml d'un mélange 95 : 5 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On sèche la phase organique sur   Na2S04   et on la concentre. Après chromatographie sur gel de silice, on obtient le produit sous forme d'une substance amorphe. 
 EMI67.2 
 à = 24.. 3" (c = 1, 13 dans 1e DMF). 



  D 
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 30, on peut obtenir les composés suivants   Exemple 31  
Cellobiosylthiocarbamoyl-SMS 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 HO HO s /-C- (D) PRe-Cys-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol l (ow/ /fez HO N-C- (D)-Phe-Cys-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol b 1 OH "OH 00 OH 0 c a OH 1 off HO 20. 



  OH fa] : :-43' (c-l dans AcOH à 95%) y. . y D 1 r-0% 87 
 EMI68.2 
 Comme produit de départ, on utilise l'isothiocyanate d'octa-acétyl-cellobiosyle. 



  Exemple 32 µ-D-Glucosylcarbamoyl-SMS 
 EMI68.3 
 WO,., 0 1 H ,------------------- ; H rr 1 1 H fl i ON-C- (D) Phe-Cys-Phe- (D)-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ON oit CM tel 20 3-39, 9 (c-1, dans AcOH à 95 %) F = 0, 81 0 Comme produit de départ, on utilise l'isocyanate de 2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl--D-glucosyle. 



  Exemple 33 1 ! 2 ! ! ! ! : Cellobiosylcarbamoyl : HO 0 ON-C- (D) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Ho OH ON () < c OH ou hcN./ OH 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 [a] =.-379" (c =. dansPkOHa95%) F , 85 D y Comme produit de départ, on utilise l'isocyanate d'octa-acêtyl-cellobiosyle. 



  Exemple 34 
 EMI69.2 
 lj9ïï : 9 : sobtYSMS OH OH t---------'"-----t HO Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-o1 HO (1) y OH OH 
 EMI69.3 
 On traite 0, 5 mg du composé du titre de l'exemple 1 dans 50 ml de méthanol d'abord par NaBH4 puis par de l'acide acétique à 5%, sous des conditions telles que le pH ne dépasse pas 7. La quantité totale de NaBH. utilisée est d'environ 10 équivalents. 



  La réaction terminée (4-5 heures), on traite le mélange par de l'acide acétique pour détruire l'excès de NaBH4 et on concentre le mélange sous vide. 



  Le résidu est déminéralisé par exemple sur duolite et purifié sur gel de silice. Le produit principal est le composé du titre sous forme d'un lyophilisat, accompagné de l-désoxy-D-mannityl-SMS. 



  [a] 20 =-17, 60 (c = 1 dans AcOH à 95%) F = 0, 88. 



  Exemple 35 Exemple 35 a-D-tucosyt (Jsoxysorbtyl-M En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 34 et en utilisant comme produit de départ le composé du titre de l'exemple 2, 
 EMI69.4 
 on obtient le composé suivant : HO, OH 1 1 1 CH- (1)) Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys- Thr-Cys- Thr-ol 2 0OH {-/H OH HOt Li. m oii OH 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 
 EMI70.1 
 [oj-= +1, 6  (c = 1 dans AcOI1) F : O, 9. 



  D Exemple 36 lidMesox ; sorbtSMS OH. 



  HO ''\ Phe-Cys-Phe- (D) Tfp-Lys-Thr'-Cys-Thr-ol OH OH 04 
 EMI70.2 
 On traite 0, 55 g de Boc-SMS dans 30 ml d'un mélange 3 : 7 de dioxanne et d'eau par'50 ml de NaBH3CN. On ajoute 250 mg de   2-désoxY-D-g1ucose,   on règle le pH du mélange à 7 avec   du\HC1   0,1 n et on le chauffe à   100    pendant 6 heures. On refroidit le mélange, on le congèle et on le lyophilise. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50m1) et on l'extrait à l'eau. On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide. Le groupe BOC est éliminé selon les méthodes classiques à l'aide de TFA. Le produit est purifié sur gel de si lice'et déminéralisé par exemple sur duolite, ce qui donne le composé 
 EMI70.3 
 du titre. [a]-'= 25, 50 (c = 1, AcOH à 95%) F : 0, 83. 



  O 
En procédant de manière analogue, on peut préparer le composé de l'exemple 34 précédent (en partant du glucose) et le composé de l'exemple 35 précédent (en partant du maltose)
Exemple 37 
 EMI70.4 
 N-isocaproyl-des (1-4) -[A1a7, NE- (1-désoxyfrúëtosyl) -Lys11, 18] 
 EMI70.5 
 calcitonine de saumon CH ; CH, CH, H 7 R11 18 ScO-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-s-Leu-Ser-G1n-G-Leu-H1s-Lys-Leu-G1n-Thr-Tyr- 30 pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH R. CH3COOH 0H R = ID HO OH HO 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
On dissout 10,3 g de polyacétate de Na-isocaproyl-des    (1-4)-LAla7]-calcitonine   de saumon et 1,8 g de D   (+)-glucose   dans un mélange de 94 ml de DMF et de 6 ml d'acide acétique.

   Après 2 heures       500, on fait précipiter entièrement le produit par addition 
 EMI71.1 
 d'éther, on l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide. Pour purifier le produit, on dissout environ 5 à 10 g de produit dans de l'eau, on injecte la solution sur une colonne à phase inversée de 4 x. 25 cm (silicagel, C-18) et on chromatographie avec un gradient d'eau et de 0 à 80% d'un mélange de solvants comprenant 38 parties d'eau, 60 parties d'acétonitrile et 2 parties d'acide phosphorique à 85%. 



  Les fractions contenant le produit à l'état pur sont réunies, filtrées sur une colonne d'environ 100 ml d'une résine échangeuse d'ions légèrement basique sous forme   acétàte,   et lavées       l'eau. Le filtrat est lyophilisé, ce qui donne le composé du titre sous forme de polyacétate, polyhydraté. 
 EMI71.2 
 la] DE -34, 80 (c = 0, 73 dans CH3COOH à 95%) F : 0, 93. 



  D 3 + Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides : 3407 (MH Le Na-isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-LysLeu-Se r-GI nrGI u-Leu-Hi s-Lys-Leu-GI n-Th r-Thr-Pro-Arg-Thr-AsnThr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH,, utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit a) H-isocaproyl-S < r (Bu)-Thr (Bu)-Al-Val-Leu-OCH-phenyl- (p) OCH2-éò- (paìystyrène-l%-divinylbenzène) - --------------------------------On laisse gonfler 1 g de p-hydroxyméthylphénoxyméthyl-co (polystyrène-l%-divinylbenzène) dans un mélange 1 : 4 (vol./vol.) de DMF et de chlorure de méthylène, on essore et on mélange avec 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 une solution de 0,74 g de Fmoc-leucine et 0,19 g de   1-hydroxybenzotriazo1e   dans 5 ml du mélange de solvant mentionné ci-dessus.

   Tout en agitant, on ajoute 0,43 g de   dicyclohexylcarbodiimide   et 85 mg de   4-diméthy1aminopyridine,   chacun dans 5 ml du même mélange de solvant. On agite le mélange pendant 16 heures à   20 ,   on l'essore et on le lave avec le mélange de solvant, puis avec du 
 EMI72.1 
 diméthy1formamide. On obtient ainsi le Fmoc-LeuOCH2-phény1- (p) -OCH2-co (po1ystyrène-1%-diviny1- benzène). 



   Le groupe   Na-Fmoc   de ce produit (1,56 g correspondant à 0,7   mMo1e)   est éliminé par traitement avec de la pyridine (20% vol./vol.) dans du DMF pendant 10 minutes. On lave bien avec du DMF et on ajoute ensuite 0, 71 g de Fmoc-Val-OH, 0,28 g de   l-hydroxybenzotriazo1e   et 0,32 ml de   diisopropylcarbodiimide,   chaque produit étant dissous dans 5 ml de DMF. Après 45 minutes, on essore le mélange et on rince bien la résine. avec du DMF. On répète l'élimination du groupe Na- Fmoc ainsi que le couplage avec les aminoacides suivants et dans l'ordre indiqué :   Fmoc-Ala-OH   (0,65 g), Fmoc-Thr (But)-OH (0,83 g) et Fmoc-Ser (But)-OH (0,80 g).

   Dans le dernier cycle de réaction (élimination du groupe protecteur Fmoc, acylation avec 1'amino-acide protégé), le dérivé d'amino-acide est remplacé par l'acide   isocaprolque   (0,41 g), la quantité de   1-hydroxybenzotriazo1e   est portée à 0,53 g et celle du diisopropylcarbodiimiide à 0,54 g, et le couplage est effectué pendant 15 heures. La résine avec le peptide protégé est bien lavée avec du DMF et du chlorure de méthylène et 

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 séchée sous vide à   400C   pendant 15 heures, ce qui donne la résine avec le peptide protégé sous forme 
 EMI73.1 
 d'une poudre incolore. b) N-isocaoroyl-Ser-Thr-Ala-val-Leu-aH .--Y------On agite 1 g de compose du titre de l'exemple a) ci-dessus, dans un mélange de 5 ml d'acide trifluo- roacétique et de 5 ml de chlorure de méthylène.

   On filtre le produit, on le lave avec 5 ml du même mélange, puis avec du chlorure de méthylène, on concentre fortement sous vide et on fait précipiter entièrement par addition d'éther. On lave bien le précipité à l'éther et on le sèche sous vide sur hydroxyde de potassium solide, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une poudre amorphe incolore.

   c)   N -isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys   (Boc)-Leu-Ser- 
 EMI73.2 
 Gln-Glu (OBut)-Leu-His-Lys (Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-ArgTh--Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-Nl12 Thr-Asn-Thr-Gly-Sar-Gly-Thr-Pro-NH- 
A une solution de 0,165 g du composé de l'étape b) ci-dessus dans 7 ml de DMF, on ajoute 0,59 g de chlorhydrate de   H-Gly-Lys   (Boc)-Leu-SerGln-Glu   (OBu t)-Leu-His-Lys (Boc)-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-     Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2'0,   017 g de 3,   4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,   2,3-benzotriazine, 0,065 g de dicyclohexylcarbodiimide et suffisamment de N-éthyl-N,   N-diisopropylamine   pour qu'un échantillon du mélange réactionnel indique un pH d'environ 6 sur du papier pH humide.

   Après 16 heures, on fait précipiter le produit par addition d'éther et on le sèche. On obtient ainsi le composé du titre. 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 
 EMI74.1 
 d) N-isocaproyl-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu- 1 Leu-Hia-Lys-Leu-GIn-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Aan-Thr-Gly-SerGly-Thr-Pro-NS2 Gly-Thr-Pro-NR On dissout 0, 50 g du peptide partiellement protégé de l'étape c) ci-dessus dans un mélange d'acide trifluoroacétique à 50% (vol./vol.) et de chlorure de méthylène. Après 1 heure, on ajoute 50 ml d'éther contenant 0, 6 mMole de HC1. On filtre le produit, on le lave a êther et on le sèche sous vide. Le produit est purifie par chromatographie en phase inversée avec un gradient d'acétonitrile dans H3P04 (2%).

   Les fractions réunies contenant la substance à l'état pur sont filtrées sur résine échangeuse d'ions basique sous forme acétate, et le filtrat est lyophilisé, ce qui donne le composé du titre sous forme de polyacétate polyhydraté. 



  [a]""=-32, 2  (c = 0, 3 dans AcOH à 95%) F : 0, 87. 



  0 Exemple 38 N-1socaproy1-des- (1-4)-LA1a, N ( < x-D-gcosy1 (-4)-dêsoxyfructosy1)-Lys'] calcitonine de saumon 
 EMI74.2 
 CH CHz 5 25 "/ H-R 1 ils Cu-CO-Stp-rhc-Alt-Vtl. eu-Cly-t. ya. eu-Sec-GIn-Clu-t. eu-Mia-t. yx-Leu-CinR Thr-Tyr-pM-Ar. Thc-Asn-Thc-Cly-Ser-Ciy-Thr-PM-NH. CHCQOH H li 30 H OR 30 HO t H Y 0 OR 30 JOB R H CH2Hd\/'tHt/LcH < H \ ! H OH OH 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 
Le dérivé   di-N#-maltulosylique   correspondant est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 37 en utilisant le monohydrate de D (+)maltose à la place du D (+)-glucose. La durée de réaction à 50 C est de 15 heures. L'isolement et la purification du produit sont identiques. On obtient le composé du titre sous forme de polyacétate polyhydraté. 



  Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides : 3730,9 (MH+). 
 EMI75.1 
 



  [a] =-15, 2  (c = 0, 16 dans AcOH à 95%). F : 0, 97. 



  D 
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 37, on peut préparer les composés   suivants :   
 EMI75.2 
 Exemple 39 Na-isocaproyl-EN-(1-désoxyfructosyl)-Lys7]-calcitonine de saumon- (5-32) amide 
 EMI75.3 
 CH C" 0, \CH H . 1 HO H fHz SHI 2 10 1 12 3 j 10 CH-CO-Se-Thc-t. ya-Val-Leu-Gly-t. ya-eu-Sec-CIn-Clu-Leu-Hia-t. yt-Leu-CIn-Thr- 32 Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro, NH 2'3 CH3aui 
 EMI75.4 
 2n [CL]20 = -40, 0 (c= 0, 27 dans AcOH à 95%) F : 0, 84. 



  0 Exemple 40 Na, Lys-N, LysM-tris- (l-désoxyfructosyl)-calcitonine de saumon R, 8 1 1 10 1 i18 Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Va1-Leu-G1y-Lys-Leu-Ser-G1n-G1u-Leu-His-Lys-Leu-G1n-Thr- 32 Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH,, 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 
 EMI76.1 
 OH R HO HY-JCH 0H eau =-5, 3  (c = 0, 38 dans AcOH à 95%) F : 0, 75. 



  D Exemple 41 Na-i socaproyl-des (1-4).. (NE¯ ( l-désoxyfructosyl) -Lys 7, 11, 18] calcitonine de saumon- (S-32) amide CHO 'c R R 17 10 t" R Ot2-CO-Ser-Thr-Lys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-Histl8 2 Lys-Leu-GIn-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thry-Ser-Gly-Thr-Pro-NH,, 32 R. {EIO "' < HO H2OH. 



  OH- [. t=-37, 4' (c . OJ55, AcOH, 95%) F = 0, 84 Exemple 42 Na-quinoyl-[Ala7]-ca1citonine de saumon- (5-32)-amide iio OH 5 7 5 7 CQ-S er. Thr-. A 1 a. Val-Leu-Cly-lys- Leu -Ser-Gln-Clu-teu -His-L. ys ", L euwG lnH0 HO 32 Thr-TyrwPro-Ar9-Thr-Asn-Thr-G1Y-Sely-Thr-Pro-NH2 I Le composé du titre est préparé de manière analogue   celle décrite à l'exemple 21. 



  [ < x] =-35, 7' (c=0, 37 dans AcOH à 95%) F : 0, 88. 



  0 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 
 EMI77.1 
 Exemple 43 y N-quinoyl-EAla J-calcitonine de saumon- (4-32)-amide 
 EMI77.2 
 HO Ç 7 \-j)-Leu-Ser-Thr-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-LeuHO His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-ThrProNH2. 3 CH3COOH 32 Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 21. 



  La] =-39, 3  (c= 0, 29 dans AcOH à 95%) F : 0, 89. 



  7 Le [Ala7]-calcitonine de saumon- [5-32]amideet le [AI a]-calcitonine de saumon- (4-32)-amide nécessaires comme produits de départ pour les exemples 42 et 43, peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour le produit de départ de l'exemple 37. 



  Exemple 44 [N-désoxy-fructosyl-Cys]-oxytocine H H H H H HO CH-Cys-Tyr-ne-Gtn-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH 2 2 0 H H OH H H 
 EMI77.3 
 On dissout 0, 5 g de D (+)-glucose et 0, 5 g d'oxytocine dans 50 ml d'un mélange 9/1 de MeOH et de AcOH et on maintient le mélange pendant 3 heures à 65 . 



  On concentre ensuite la solution par évaporation, on la chromatographie sur gel de silice et on la débarrasse du sel sur Duolite (gradient : H20/éthanol/AcOH). 0n obtient un lyophilisat blanc. 



  [a] -230 (c= 0, 32 dans AcOH à 95%) F : 0, 95. 



  O 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 
 EMI78.1 
 Exemple 45 
 EMI78.2 
 Ac- (D) -Phe (4-Cl) - (D) Phe (4-Cl)- (D) Trp-Ser-TyrBD/3-4, (D) Lys (M *- OH-rpH'** Leu-Arg-Pro- (D)-Ala-NH j H2 j OH OH 
 EMI78.3 
 On dissout 60 mg de Ac- (D) -Phe- (4-Cl) - (D) Phe (4-Cl) - (D) -Trp-Ser-Tyr- (D) -Lys-Leu-Arg-Pro- (D) -Ala- NH2 et 72 mg de D (+) glucose dans un mélange de 10 ml de MeOH et 1 ml de AcOH et on agite le mélange pendant environ 20 heures à   60 .   On fait précipiter le produit par addition d'éther et on le centrifuge. On dissout le résidu dans environ 100 ml de H20 et on règle le pH à 8 avec une solution diluée de NaOH. On fait passer le produit sur une colonne de Duolite ES 861 en éluant avec un gradient   H2O#dioxanne-H2O-AcOH   (60 : 40 : 3). Les fractions contenant le produit désiré sont concentrées sous vide et lyophilisées.

   On obtient ainsi le composé du titre. 
 EMI78.4 
 



  [a] 20 =-25  (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F : 0, 83. 



  O 
Exemple 46   N#035A1,N#035B1,N#B29-tris(1-désoxyfructosyl)-insuline   de porc 
On agite pendant 2 heures à 600 une suspen- sion de 1 g (0,17 mmole) d'insuline de porc et 0,47 g (2,6 mmole) de glucose dans 10 ml d'un mélange 9 : 1 de DMF et d'acide acétique. On élimine le solvant par évaporation à 300 sous vide poussé, on dissout le résidu dans 300 ml d'eau, on règle le pH à 7 et on fait 

 <Desc/Clms Page number 79> 

 passer la solution à travers une colonne déminéralisante (Duolite ES 861,2,5 x 15 cm). Le glucose est élué avec de l'eau et le peptide avec un mélange 59 : 39 : 2 d'isopropanol, d'eau et d'acide acétique glacial. 



  Après évaporation du solvant et lyophilisation, on dissout la substance dans 300 ml d'eau et on la purifie par chromatographie en phase inversée (2 x 25 cm, RP 18,10 nm, solution tampon : 57 mmoles   NaCtO.,   
 EMI79.1 
 20 mmoles de triéthylamine, 8, 4 mmoles d'acide phosphorique, pH réglé   3 avec NaOH 4N ; gradient : 0-65% A-B : Tampon A : Tampon pH 3/acétonitrile 9 : 1 Tampon B : Tampon pH   3 acétonitrile   4 : 6). 



   Les fractions contenant le composé du titre sont recueillies, réunies, concentrées, diluées avec 300 ml d'eau et passées à travers une colonne déminéralisante comme décrit ci-dessus. Les sels sont élués avec de l'eau et le peptide est élué avec un mélange 59 : 39 : 2 d'isopropanol, d'eau et d'acide acétique glacial. 



  Les fractions appropriées sont réunies, concentrées et lyophilisées, ce qui donne le composé du titre. 
 EMI79.2 
 



  Ca] =-56, 3  (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F : 0, 88. 



  0 Exemple 47 
 EMI79.3 
 N Lys N-Lys -tris- (I-désoxyfructosyl)- (D) [AlàlhpGRF-(1-29)-NH2 hpGRF- (l-29) -NH2 1 2 e 12 -Tyr-0-Ala-Asp-A1a-I1e-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-G1y- , 9 G' ! n-Leu-Ser-AIa-Arg-Lys-Leu-Leu-GIn-Asp-n e-Met-Ser-Arg-NH. 



  CH. COOH (R) OH HO HO H OH 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 37 et en utilisant comme produit de départ la [DAla2]hpGRF , on obtient le composé du titre. 
 EMI80.1 
 



  Ca] DE =-5, 6' (c = 0, 2 dans AcOH à 95%) F : 0, 82. 



  0 Exemple 48 v 
 EMI80.2 
 N, M-bis (l-désoxyfructosyl)-Lys-vasopressine R 1 R-Cys-Tyr-Ph < - < Stn-Asn-Cy < -Pro- < . y < -Gty-w l. 



  R = a OH OH '= Q > < HO 2 .'OH 
 EMI80.3 
 On agite pendant 2 à 4 heures   65  une susQ pension de 118 mg (0, 1 mmole) de Lys8-vasopressine et 360 mg (2 mmoles) de glucose dans 5 ml d'un mélange 9 : 1 de méthanol et d'acide acétique glacial. On élimine le solvant sous vide,    on   reprend le résidu dans 30 ml d'eau et on lyophilise la solution. Pour éliminer l'excès de glucose, le peptide (solution dans 40 ml d'eau, pH 7,3). est adsorbé sur une colonne de Duolite (1,5 x 10 cm). Le glucose est élué à l'eau et le peptide avec un mélange 59 : 39 : 2 d'isopropanol, d'eau et d'acide acétique glacial. Après évaporation sous vide et lyophilisation, on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice (chloroforme/méthanol/acide acétique   glacial/eau   7 : 4 : 1 : 1). 



   On réunit les fractions contenant la substance pure, on les concentre et on les lyophilise. On obtient ainsi le composé du titre. 
 EMI80.4 
 



  L < x] =-52  (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F : 0, 84. 



  0 

 <Desc/Clms Page number 81> 

 
 EMI81.1 
 Exemple 49 Li OH HORO H GHZ HH OH HO H 1 2 Ac- (D) Phe (pCl)- (D) Phe (pCl)- (D) Trp-Ser-Lys (N)- (D) Phe-Leu-Arg-Pro- (D)-Ala-NH, Acétate 
 EMI81.2 
 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 45 et en utilisant comme produit de départ le Ac- (D)-Phe (pCl)- (D) Phe (pCl)- (D)-Trp-SerLys- (D)-Phe-Leu-Arg-Pro (D) Ala-NH2 acétate et le D (+) glucose, on obtient le composé du titre. 



  [a] " =-36  (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F = 0, 86. 



  D Exemple 50 
 EMI81.3 
 H OH Ht oq H 0. 



  . Hïïf)/ HO- (D) Phe (pCl) - (D) Phe (pCl)- (D) Trp-Ser-Tyr- (D) Phe-Leu-Arg OH H Pro- (D) Aa-NH, Acétate' 
 EMI81.4 
 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 45 et en utilisant comme produit de départ le H- (D)-Phe) pCl)- (D) Phe (pCl)- (D)-Trp-Ser- 
 EMI81.5 
 Tyr- (D) -Phe-leu-Arg-Pro- (D) Ala-NH2 acétate et le D (+) glucose, on obtient le composé du titre. 



  [a]20 = -320 (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F : 0, 94. 



  D Exempte 51 (R) (R)- (D) Phe (pCl)- (D) Phe (pCl)- (D) Trp-Ser-Tyr- (D) Lys-Leu-Arg-Pro- : Dj-Ala-NH2 H u t (Da fpho CH 2Ho 8 HO &commat;X (HO HO CH2 H 

 <Desc/Clms Page number 82> 

 
On agite pendant environ 3 heures à 600 200 mg de H- (D) Phe   (pC1) - (D)   Phe   (pC1) - (D) Trp-Ser-Tyr- (D)   Lys-Leu-Arg-Pro-(D)Ala-NH2 et 520 mg de D (+) glucose dans un mélange 15 : 1 de DMF et de AcOH. On concentre le mélange sous vide, on le fait précipiter par de l'éther, on le filtre et on sèche le produit. 
 EMI82.1 
 



  Le résidu est purifié comme suit : 1) Adsorption sur Duolite ES 861 et élution avec un mélange dioxanne/HO/AcOH. 



  2) Chromatographie sur colonne de gel de silice (mélange   CHC13/AcOH/H20).   



  3) Chromatographie préparative (HPLC) sur phase inversée   (C 18-silicagel).. Elution   avec un gradient acétoni- trile dans   W3PO4 à 2%.   



   On réunit les fractions contenant le composé du titre, on les filtre sur une colonne contenant une résine échangeuse d'ions faiblement basique sous forme acétate, on les concentre et on les lyophilise. 



  On obtient ainsi le composé du titre. 
 EMI82.2 
 



  [a]O =-22, 60 (c = 0, 5 dans AcOH à 95%) F : 0, 63. 



  O L'exemple suivant illustre le procédé en phase solide de préparation du peptide-alcool < --------------- < H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-Ol Exemple 52 1) N:CF-COtheonng;acêtadeacdeE;fomEhenoxY acétique 
A 200 ml de méthanol on ajoute sous courant d'azote 105 g de L-thréoninol. A la solution limpide ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte à   0    une solution de 200 ml de trifluoroacétate de   méthyle dans 250 ml de méthanol. Le mélange   est maintenu à une température d'environ 100 par refroidissement avec un 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 bain de glace. Après une heure et demie, on ne peut plus déceler de   thréoninol   libre dans le mélange. 



  Par évaporation à 400, on obtient un résidu cristallisé blanc. On dissout le résidu à 700 dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on le fait précipiter par addition de 100 ml d'hexane. On refroidit le mélange à 0 , on filtre le produit, on le lave à l'hexane et on le sèche à la température ambiante. On obtient ainsi le N-tri-   f1uoroacéty1thréonino1.   



   Sous azote, on dissout 50,3 g (0,25 mole) du produit obtenu ci-dessus dans 1,25 litre de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 75 ml de trimethylchlorosilane. Immédiatement après, on ajoute un mélange de 70 ml de   triethylamine   et de 250 ml de tétrahydrofuranne. Il se forme une suspension blanche que l'on agite pendant 4 heures à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat à environ 40 , ce qui donne une huile. 



   On dissout l'huile dans 1,5 litre de chlorure de méthylène et on ajoute par portions 90,4 g 
 EMI83.1 
 d'acide p-formyl-phénoxyacétique. On ajoute ensuite par portions 9 ml de trif1uorométhane-su1fonate de triméthy1si1y1e, on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante, on le filtre et on lave bien le résidu avec du chlorure de méthylène. 



   On évapore le filtrat à 400, ce qui donne un produit résineux rouge orangé. On chromatographie ce produit sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme   alunant.   Par évaporation 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 des fractions appropriées, on obtient le composé du titre ayant une pureté de 97% (HPLC). 
 EMI84.1 
 2) yhèse-de-l'octa-eelɯeqU 
17,2 g de polystyrène aminométhylé (0,7% en poids d'azote correspondant à 0,5 mmole de groupes amino-méthyle par g de résine) sont mis en suspension dans 80 ml d'un mélange 4 : 1 de chlorure de méthylène et de DMF. et on y ajoute successivement
4,17 g du produit final de l'étape 1,1,6 g d'hydroxybenzotriazole et 4,0 g de DCCI. Après
2 heures d'agitation à la température ambiante, le test Kaiser est négatif. On filtre ensuite le mélange et on lave.

   On met à nouveau la résine en suspension dans 100 ml d'un mélange 3 : 1 de tétrahydrofuranne et de méthanol et on ajoute par portions 10,4 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante, on le filtre et on lave la résine. On met à nouveau la résine en suspension dans un mélange 4 : 1 de chlo- rure de méthylène et de DMF et on ajoute 5,57 g de
Fmoc-Cys (S-t-Bu) OH, 1,74 g d'hydroxybenzotriazole et 3,6 g de DCCI. Après élimination du groupe protecteur Fmoc avec de la pipéridine (2 x 20 minutes), on couple successivement dans l'ordre indiqué les amino-acides suivants protégés à l'azote par un groupe Fmoc, en utilisant de 1'hydroxybenzo- triazole et du DCCI : ThrOH, Lys   (BOC)-OH,  
D-TrpOH, Phe-OH, Cys (S-tBu) OH et D-Phe-OH. On obtient ainsi le Fmoc-octapeptide sur résine. 



   Charge finale = 0,26   mmole/g.   



  3) Oxydation et scission
La résine ainsi obtenue est mise en suspen- sion dans 100 ml d'un mélange 1 : 1 de trifluoro- 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 éthanol et de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 50 ml de tributylphosphine et on agite le mélange pendant 70 heures à la température ambiante. On filtre le mélange, on le lave et on ajoute 100 ml d'un mélange 1 : 1 de tétrahydro- furanne et d'une solution IN d'acétate d'ammonium. 



   On ajoute ensuite 1,1 ml d'une solution aqueuse       30% d'eau oxygénée et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite un mélange de 20 ml d'acide tri- fluoroacétique, de 80 ml de chlorure de méthylène, de 10 ml d'eau et de 2 ml de thioanisole et on agite pendant 2 heures. Après filtration, on lave avec de l'acide   trifluoroacétique   et du chlorure de méthylène. On ajoute 200 ml d'éther diéthylique au filtrat, on sépare par filtration le produit qui a précipité, on dissout le produit dans un tampon aqueux, on déminéralise la solution par traitement avec de la Duolite et on la lyophilise sous forme d'acétate. On obtient ainsi l'octa-peptide sous forme d'acétate. 



   Les composés des exemples précédents, par exemple les composés des exemples 1 et 2 peuvent être préparés de manière analogue. 



   Exemple 53 Préparation de la   Na- [a-glucosyl (1-4)-désoxyfructosyl)-   SMS (voir exemple 2)
En procédant comme décrit à l'exemple 52, on prépare 393 g de l'octapeptid lié à la résine. 



  Les groupes protecteurs de la cystéine sont éliminés par réduction. Le peptide lié à la résine est oxydé en octapeptide cyclique par l'eau oxygénée dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau. 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 



   Après lavage dans du tétrahydrofuranne et ensuite dans du DMF, la résine est extraite par 3600 ml d'un mélange 8 : 1 de DMF et de AcOH. On traite la suspension par 526 g de D (+) maltose monohydrat. On chauffe le mélange à 600 et on l'agite pendant 18 heures à cette température. 



   Le mélange est refroidi et la résine est séparée par filtration et lavée successivement avec du DMF et du méthanol puis avec du chlorure de méthylène. Le peptide est scindé de la résine pendant 1 heure avec un mélange de 2900 ml de chlorure de méthylène et 716 ml d'acide   trifluoroacétique   avec une trace d'eau. 



   On agite ensuite le filtrat, on ajoute par portions 597 g de carbonate de sodium, on agite pendant 30 minutes et on filtre. On lave le résidu avec du chlorure de méthylène et du méthanol et on concentre le filtrat    à-sec.   On le déminéralise à l'aide d'une colonne de polystyrène du type Duolite, ou en phase liquide (HPLC) à phase inversée, par exemple sur gel de silice traité au silicone et comportant des groupes alcools gras à chaine longue (par exemple Labomatic, Suisse, marque. 



  HB-SIL-18-20-100). On obtient ainsi le composé du titre à l'état pur. 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 



   Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. 



   L'activité des composés de l'invention peut être mise en évidence dans des essais biopharmaceutiques et pharmaceutiques classiques. Les composés sont en général au moins aussi puissants que le peptide non modifié (c'est-a-dire le peptide correspondant non glucosylé) après administration par injection ou par voie orale. Ils sont en général mieux absorbés, sont plus facilement solubles dans l'eau, et ont une plus longue durée d'action. 



   Les composés de l'invention sont donc indiqués pour être utilisés pour les mêmes indications que celles des peptides non modifiés. 



   Les composés de l'invention peuvent être comparés aux peptides non modifiés dans des essais classiques de biodisponibi- 
 EMI87.1 
 lité. 



   Les composés de l'invention peuvent par exemple être décelés dans le plasma sanguin sur une plus longue période après leur administration que les peptides non modifiés, comme il résulte des essais de biodisponibilité classiques. 



   Les composés de l'invention et le peptide non modifié peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse par exemple   a   des chiens, en une seule dose suffisante pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. 



   Les doses utilisées sont celles permettant de déceler le peptide ou l'un de ses métabolites dans le sang. La détection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode de dosage radioimmunologique (RIA). 



   Dans l'essai mentionné plus haut, on a trouvé par exemple que le composé de l'exemple 2 administré par voie orale, produit des concentrations dans le sang dix fois supérieures à celles obtenues avec   l'octréotide.   

 <Desc/Clms Page number 88> 

 



   La biodisponibilité absolue du composé de l'exemple 2 administré par voie orale ou intraveineuse, déterminée par   TAUC   (aire sous la courbe) est 5 fois supérieure à celle de   l'octréotide.   



  La demi-vie d'élimination par voie intraveineuse est d'environ 2,3 heures alors quelle est d'environ 0,5 heure pour l'octréotide. 



   De plus, les composés de l'invention présentent l'avantage d'être éliminés en grande partie par les reins. Ceci peut être mis en évidence par des essais classiques. 



   On fait jeûner des rats mâles (d'un poids de 225-375 g) et on leur administre de l'eau par voie orale (50 ml/kg). On anesthésie les animaux au bout de 30 minutes avec, par exemple, de l'inactine (100 mg/kg par voie   intrapéritonéale).   On place une canule dans le canal biliaire et la vessie. On met à nu les deux veines jugulaires. Dans l'une d'entre elles, on pratique une perfusion à 5% de glucose et 1 % d'éthanol (5 ml/heure) afin de stimuler la diurèse. On utilise l'autre veine pour effectuer des   prélevements   de sang (0,5 ml) toutes les heures pendant 4 heures. 



   On administre le composé de l'invention et le peptide non modifié par voie sous-cutanée à une dose comprise entre environ 10 et environ 1000 microgrammes/kg. On détermine la concentration en composé selon les méthodes habituelles, par exemple par RIA. 



   Dans l'essai ci-dessus par exemple, les résultats suivants ont été obtenus avec le composé de l'exemple 2 et   l'octréotide     a   raison de 10 microgramme/kg :
Pourcentage éliminé par voie 
 EMI88.1 
 
<tb> 
<tb> Biliaire <SEP> Urinaire
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> 1,6 <SEP> 36
<tb> Octréotide <SEP> 22 <SEP> 19
<tb> 
 
Alors que l'octréotide est éliminé par voie biliaire et urinaire, le composé de l'exemple 2 est essentiellement éliminé par voie urinaire. 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 



   On peut montrer une absorption améliorée des composés de l'invention par administration par voie orale, de la manière suivante :
On administre par voie orale le composé de l'invention et le peptide non modifié à des rats   OFA   (par exemple 10 mg/kg). A divers intervalles de temps précis, par exemple 15,30 et 60 minutes, on prélève des échantillons de sang et on analyse leur teneur en substance active, par exemple par RIA. 



   Dans cet essai, on a trouvé par exemple que le composé de l'exemple 44, administré à une dose de 10 mg/kg, présente une absorption de 50 à 100 % supérieure à celle du peptide non modifié, l'oxytocine. Les résultats sont les suivants :
Taux plasmatiques chez le rat, après administration par voie orale.

   Les résultats sont donnés en   ng/ml   
 EMI89.1 
 
<tb> 
<tb> 15 <SEP> minutes <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> 60 <SEP> minutes
<tb> Oxytocine <SEP> 7,53 <SEP> 3,60 <SEP> 2,55
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 44 <SEP> 11,79 <SEP> 6,98 <SEP> 3,98
<tb> 
 
Les activités pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être mises en évidence dans des essais pharmacologiques usuels, par exemple après injection, et, si nécessaire, être comparées à celles des peptides non modifiés, par exemple en termes de puissance et de durée d'action. 



   On peut par exemple effectuer des essais pharmacologiques pour vérifier chez les animaux les effets des composés de l'invention sur les hormones. Ainsi, les composés qui inhibitent la sécrétion d'hormones peuvent être soumis à des essais permettant de déterminer la baisse des taux sanguins de l'hormone. 



   Les composés de l'invention qui inhibitent la sécrétion de l'hormone de croissance, en particulier les composés de formule VIII, et plus particulièrement les composés de formule VIII a à f, et réduisent les concentrations de l'hormone de croissance dans le sang, peuvent être soumis aux essais suivants : 

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On fait jeûner des singes rhésus (au moins 5 singes) maintenus sur des chaises et on leur administre le composé de l'invention dans un morceau de banane servant de véhicule. On administre les composés à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg et environ 10 mg/kg par voie orale. On prélève du sang de la veine saphène par un cathéter. On mesure par RIA la concentration de l'hormone de croissance dans le sang. 



   Dans cet essai effectué sur des singes rhésus, on a trouvé par exemple que le composé de l'exemple 2 administré à une dose de 0,1 mg/kg, provoque une baisse de la sécrétion de l'hormone de croissance d'environ 50 % pendant plus de 10 heures, alors que cet effet ne dure que 5 heures avec le peptide non modifié, 
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 l'octréotide. 



   Dans un autre essai, on décapite des rats mâles et on prélève du sang 1 heure après administration de manière logarithmique du composé inhibant la sécrétion de l'hormone de croissance. On détermine le taux de l'hormone de croissance dans le sang par RIA. Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs à des doses comprises entre environ 0,02 et environ 30 microgrammes/kg par voie sous-cutanée.

   On      trouvé, par exemple que les composés des exemples 1,2,21 et 24 administrés par voie sous-cutanée, ont respectivement une   Dingo   de 0,045,0,190, 0,3 et 0,2 microgrammes/kg, la   Dingo   de la stomatostatine naturelle administrée par voie sous-cutanée dans le même essai étant de 93 microgrammes/kg (la   Dingo   indique la quantité de composé requise pour abaisser de 50% la teneur en hormone de croissance par rapport aux animaux témoins non traités). 



   Contrairement à la somatostine naturelle, les composés inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone de croissance de l'invention sont fortement actifs dans cet essai pendant une longue période (par exemple 6 heures). 

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   L'activité inhibitrice de ces composés a été également mise en évidence après administration par voie orale à des rats mâles ayant des implants d'oestradiol. Dans cet essai, on observe des variations relativement minimes du taux de l'hormone de croissance. L'essai est effectué de la manière suivante :
A des rats mâles d'un poids d'environ 300 g, on implante sous la peau dorsale un tube (longueur= 50 mm, diamètre = 3 mm) de silastic avec 50 mg d'oestradiol, sous anesthésie à l'éther. On réutilise ces animaux plusieurs fois (1 à 6 mois plus tard) pour les essais. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée ou par voie orale. 



   Juste avant, ainsi qu'à divers intervalles de temps après l'administration de la substance, on prélève environ 0,8 ml de sang du plexus rétro-orbital, on le centrifuge et on détermine le taux de l'hormone de croissance dans le sérum par RIA. 



   Les composés de l'invention sont plus actifs après administration par voie orale que les peptides correspondants non modifiés, même après plusieurs heures. La   Dingo   de chaque composé des exemples 1 et 2 est, au bout de 2 heures, environ 17 à 40 fois plus faible que celle du peptide non modifié, l'octréotide. D'autres résultats sont les suivants : 
 EMI91.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> Dingo <SEP> par <SEP> voie <SEP> orale <SEP> microgramme/kg
<tb> 21 <SEP> 500
<tb> 24 <SEP> 25
<tb> Octréotide <SEP> 1400
<tb> 
 
Les composés de l'invention sont donc indiqués lorsqu'une inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance est nécessaire.

   Les indications comprennent le diabète sucré, la prévention et le traitement de   l'angiopathie   et de la rétinopathie proliférative, ainsi que de l'acromégalie. 



   L'action inhibitrice des composés de l'invention sur la sécrétion de l'hormone de croissance, inhibe également la sécrétion pancréatique. Cette inhibition peut être mise en évidence dans des 

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 essais effectués chez l'animal. La méthode décrite dans Scand. J. 



  Gastroint. 6, 423 (1975) par S. J. Konturek et col. peut être utilisée. 



   Les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance inhibent également la sécrétion du suc gastrique et augmentent le pH du suc gastrique de plusieurs unités. 



   Cette activité des composés de l'invention peut être mise en évidence par exemple dans l'essai suivant :
On administre les composés de l'invention qui inhibent la 
 EMI92.1 
 sécrétion de l'hormone de croissance, à une dose comprise entre environ 0, 05 mg/kg et environ 5 mg/kg, a des rats a jeun chez lesquels on a pratiqué une fistule dans l'estomac. Au bout   d'1   heure, on ouvre la fistule et on prélève le suc gastrique toutes les 30 minutes. On note les volumes prélevés et on détermine la concentration en acide. 



   Dans cet essai, le composé de l'exemple 2 provoque une augmentation du pH de 6 à 8 pendant 3,5 heures. L'octréotide a provoqué une augmentation des valeurs du pH de 6 à 7 pendant seulement 2 heures. Cet essai montre que le composé de l'exemple 2 est au moins 60 fois plus actif que la cimétidine. 



   Les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance, en particulier les composés de formule VIII, peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles gastro-intestinaux, par exemple pour les ulcères gastriques, les saignements gastro-intestinaux, la pancréatite aigüe et les tumeurs gastro-entéro-pancréatiques (par exemple, les vipomes insulinomes, glucagonomes etc). 



   Les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance inhibent également la prolifération et/ou la kératinisation des cellules épidermiques, et sont donc indiqués pour le traitement des maladies dermatologiques associés à une prolifération pathologique et/ou à une kératinisation des cellules épidermiques, spécialement pour le traitement du psoriasis. 

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   En outre, ces composés peuvent également être utilisés en thérapeutique dans le traitement de la démence sénile dégénérative, également la démence sénile du type Alzheimer (DSTA), ou dans le traitement des algies vasculaires de la face (céphalées répétitives). 



   Pour toutes ces indications, les composés de l'invention qui inhibent la sécrétion de l'hormone de croissance sont avantageusement administrés   a   des doses comprises entre 2 microgrammes et 20 milligrammes. Si nécessaire, les composés peuvent être administrés en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme   a   libération prolongée. 



  Les doses unitaires peuvent comprendre entre 0,5 microgramme et 10 mg de substance active. 



   Les dérivés glucosylés de la calcitonine et de ses dérivés et analogues selon l'invention, plus particulièrement les dérivés de formule X, réduisent les taux de calcium dans le plasma sanguin. En outre, ils agissent comme antagonistes fonctionnels de la parathormone pour donner un bilan calcique positif en faveur de l'os. L'activité hypocalcémiante des nouveaux composés peut être déterminée selon les méthodes habituelles, par exemple selon la 
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 méthode de M. Azria et col., exposée le 2-4 octobre 1984 lors du Symposium sur la calcitonine qui s'est tenu à Milan et publiée sous forme de brève communication dans "Current Clinica1 Practice Series" N"42, Excerpta Medica 1986, page 104.

   Dans cette méthode, on utilise une électrode sélective pour   l'ion   calcium, afin de déterminer en continu la teneur en ions calcium dans le sang de jeunes lapins ou de chiens. On administre les composés par voie 
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 intra-veineuse à raison d'environ 0, 1 à environ 10 microgrammes/kg, par exemple correspondant a environ 1 unité internationale par kg. 



  On effectue les mesures pendant 5 heures et on calcule les AUC. 

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   On peut également effectuer d'autres essais avec les composés de l'invention, par exemple l'essai décrit par M. Kumar et col., dans J. Endocrinology (1965), 33 page 469, et pratiqué sur des rats auxquels on administre différentes doses provoquant une hypocalcémie, soit de 300 à 6000 U. I. par mg pour les composés de l'invention exerçant une activité hypocalcémiante. 



   On a trouvé, par exemple, que les composés des exemples 37 et 38 administrés par voie intraveineuse à des chiens   (5ug/kg),   ont une durée d'action bien plus longue que le peptide non modifié. 



  Dans cet essai, on observe après 3 heures une baisse du taux de calcium dans le sang comprise entre 15 et 18 % pour les composés 37 et 38 ; après 6 heures, on ne peut plus détecter de baisse de calcium dans le sang pour le peptide non modifié, alors qu'avec les composés des exemples 37 et 38, la baisse du taux de calcium était encore aussi prononcée qu'après 3 heures. 



   Les composés hypocalcémiants de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement de tous les états nécessitant une baisse du taux de calcium dans le plasma sanguin ou un effet sur le métabolisme osseux, par exemple pour le traitement de l'hypercalcémie résultant d'une déficience en thyrocalcitonine endogène due à la perte de la fonction sécrétrice des cellules C de la thyroïde ou   a   une hyperfonction de la glande parathyroïde.

   Ils peuvent également être utilisés pour le traitement de toutes les affections osseuses associées   a   une friabilité osseuse accrue ou dans lesquelles une fixation du calcium dans les os est nécessaire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose d'origine diverse (par exemple post-climatérique, post-traumatique, consécutive à une corticothérapie ou   a   l'immobilisation, d'origine maligne etc), des fractures, de l'ostéomalacie, de l'ostéodystrophie rénale et provoquée par le rachitisme, des douleurs, par exemple les douleurs osseuses associées à une ostéoporose, des troubles neuro-dystrophiques, de la maladie de   Paget   et pour la thérapie combinée avec le calcium ou les phosphates. 

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   Pour les indications ci-dessus liées au calcium, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 5 et environ 1500 U. I., administrée quotidiennement en une seule fois ou, si nécessaire, tous les 2 ou 3 jours. 



   Les composés de l'invention, qui sont des dérivés glucosylés de la LHRH ou de ses analogues, inhibent la sécrétion de l'hormone lutéinisante, par exemple comme indiqué par l'inhibition de l'ovulation chez les animaux. Cet essai est effectué selon la méthode décrite par M. Marko et E. Flückiger, dans Experientia 30, p. 1174-1176 (1974). 



   En général, ces composés de l'invention sont actifs à une dose comprise entre environ 0,0005 et environ 10 mg/kg. Par exemple, le composé de l'exemple 45 administré par voie sous-cutanée est actif   a   une dose de 0,01 mg/kg. L'effet inhibiteur des composés sur la sécrétion de l'hormone   lutéinisante   peut également être déterminé in vitro. On prépare des cultures de cellules hypophysaires selon la méthode décrite par Vale (W. Vale et G. Grant, Enzymology 37, p. 82-93 ; 1975) et par M. Marko et D. Römer dans Life Sciences, 33, p. 233-240 (1983). On maintient des cellules primaires pendant 4 jours dans un incubateur   a     37OC.   On lave ensuite les cellules et on les incube pendant 3 heures dans 1 ml d'un milieu 
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 contenant la LHRH ou le composé à essayer.

   A la fin de l'incubation, on récupère le surnageant et on détermine l'activité de l'hormone lutéinisante à l'aide de la méthode de dosage radioimmunologique (RIA). 



   Dans cet essai, les composés de l'invention sont actifs en général   a   une concentration d'environ   10-12   à environ   10 -7,   et inhibent la sécrétion de l'hormone lutéinisante induite par la LHRH en fonction de la dose. 



   Pour toutes les indications de la LHRH, la dose quotidienne appropriée est comprise entre 2 microgrammes et 20 mg de substance active. Si nécessaire, on peut administrer les 

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 composés en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou, si nécessaire, sous une forme à libération prolongée. De telles doses unitaires comprennent entre environ de 0,5 microgrammes et 10 mg de substance active. 



   On peut administrer les composés de l'invention selon les méthodes habituelles, par exemple par voie entérale, par voie orale, par exemple sous forme de solutions buvables, de comprimés ou de gélules, par voie nasale, par exemple sous forme de sprays liquides ou de poudre pour pulvérisations et de crèmes, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. 



   Pour le composé de l'exemple 2, une dose appropriée est comprise entre 3 et 10 mg administrée 3 fois par jour, par exemple par voie orale pour le traitement du diabète, des ulcères et de 
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 l'acromégalie. 



   Les composés de l'invention peuvent être administrés sous n'importe qu'elle forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme libre, c'est-à-dire de base libre, ou lorsque le composé est un acide, sous forme d'acide libre, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Le sel peut être un sel d'addition d'acide ou, lorsque le composé est un acide, un sel cationique. On peut également administrer le composé sous forme de complexe. Les composés peuvent se présenter sous forme d'un solvat, par exemple d'un hydrate. 



   La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention sous une forme pharmaceutiquement acceptable, en association avec au moins un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. 

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   Une ampoule buvable ou une solution injectable peut contenir par ml, par exemple 0,5 mg du composé de l'exemple 2 sous forme d'acétate, 11,45 mg d'acide citrique, 6,32 mg de NaOH, 4,5 mg de   NaCl.   



   La présente invention a également pour objet un composé de l'invention approprié pour l'une quelconque des utilisations indiquées plus haut, y compris l'abaissement de la sécrétion de l'hormone de croissance, le diabète sucré, la réduction des sécrétions gastriques et l'acromégalie pour les dérivés glucosylés de peptides du type somatostatine. 



   La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention pour la préparation d'un médicament approprié pour l'utilisation dans le traitement des indications mentionnées plus haut, y compris l'abaissement de la sécrétion de l'hormone de croissance, le diabète sucré, la réduction des sécrétions gastriques et l'acromégalie pour les dérivés glucosylés de peptides du type somatostatine.

Claims (26)

  1. REVENDICATIONS 1. Un dérivé glucosylé d'un peptide biologiquement actif, caractérisé en ce qu'il possède une durée d'action prolongée par rapport au peptide non modifié et contient au moins sur un des restes d'amino-acides, un reste glucidique fixé au groupe amino du reste d'amino-acide par une liaison autre qu'une liaison N-glucosidique directe et, lorsque le dérivé est un produit de condensation d'un glucide contenant un groupe carboxy avec un peptide ayant moins de 8 restes d'amino-acides, par une liaison autre qu'une liaison amide.
  2. 2. Un dérivé glucosylé d'un peptide biologiquement actif, caractérisé en ce qu'il répond EMI98.1 a) à la formule I EMI98.2 EMI98.3 dans laquelle OH Gl r"\ . OH Cl- ', 2 EMI98.4 représente le reste désoxy d'un cétose, le groupe CH2 de ce reste étant lié au groupe NH d'un peptide biologiquement actif, et P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, dans laquelle le groupe NH2 représente le groupe amino N-terminal du peptide Pou un groupe amino situé dans une chaîne latérale du peptide P, <Desc/Clms Page number 99> EMI99.1 b) de formule II G2 - le - Le dans laquelle G2 G2 > OH \ OH EMI99.2 représente le reste désoxy d'un aldose, la liaison libre de ce reste étant lié au groupe NH d'un peptide biologiquement actif,
    et P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH ?-P, dans laquelle le groupe NH2 représente le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans une chaîne latérale du pep- tide P. c) à la formule III G3-CO-NRy-P (III) dans laquelle G3CO représente le reste d'un acide uronique ou d'un acide polyhydroxymono-ou di-carboxylique, R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alcanoyle en Cl-Cet P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, contenant au moins 8 restes d'amino-acides, NR étant situé sur le groupe amino N-terminal du peptide P y ou dans un chaine latérale du peptide P, <Desc/Clms Page number 100> d) de formule IVa, IVb,
    IVc ou IVd EMI100.1 dans lesquelles P représente le reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P, les restes EMI100.2 représentent des restes glucidiques, Ry représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alcanoyle en Cl-C4 et Q, Q', Q" et Q"' représentent des goupes couplant le reste du peptide avec le reste du glucide, le groupe NH lié a P représentant le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans la chaîne latérale du peptide P, ou <Desc/Clms Page number 101> e) à la formule Va ou Vb EMI101.1 EMI101.2 dans lesquelles y représente H2 ou H, OH c signifie 2 ou 3 ou 4, et P représente un reste d'un peptide biologiquement actif de formule NH2-P,
    le groupe NH lié a P représentant le groupe amino N-terminal du peptide P ou un groupe amino situé dans la chaîne latérale du peptide P, et n'importe lequel des groupes hydroxy libres dans le reste du polyol du composé de formule Va ou Vb est éventuellement lié par une liaison glucosidique à un mono-, di-ou oligosaccharide réducteur ou à un sucre aminé, ainsi que les sels d'addition d'acides et les complexes de ces dérivés, avec les conditions, que a) dans les composés de formule Ici-dessus, P soit autre qu'un reste d'un peptide de la gastrine ayant un groupe terminal se terminant par-Asp-Phe-NH, b) lorsque dans les composés de formule IVb Q'signifie un cycle phényle contenant un radical divalent ou lorsque dans les composés de formule IVd Q"' signifie le reste d'un acide aliphatique dicarboxylique, P-NH2 soit autre qu'une insuline naturelle, c)
    lorsque dans les composés de formule III G3-CO représente le reste d'un acide muramique éventuellement N-acylé, le second reste d'amino acide à l'extrémité N-terminale du peptide P-NHR soit autre que le reste d'un acide amino-dicarboxylique. <Desc/Clms Page number 102>
  3. 3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Q signifie CO ou CS.
  4. 4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peptide est un dérivé de la somatostatine.
  5. 5. Un dérivé glucosylé de peptides de formule VIII EMI102.1 dans laquelle A représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1-C3 EMI102.2 ou alcanoyle en Cl-C4' ) N-CH(Z1)-CO signifie 1) un reste (L)-ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué par des halogènes ou par des groupes NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Cl C3, ou 2) le reste d'un a-amino-acide lipophile naturel 1 ou d'un (D)-amino-acide correspondant autre que celui indiqué sous 1), Zl dans le reste N-CH (Z,)-CO- représente le reste d'un amino-acide défini sous 1) et 2), A'signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' , Y1 et Y2 signifient, indépendamment l'un de l'autre, 1) l'hydrogène EMI102.3 2) R ;
    , a - co-c- (CH) -a ka <Desc/Clms Page number 103> EMI103.1 où m signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, EMI103.2 R signifie CH-ou CH-et d-3 j Rb signifie H, CH ou CHc, CH2 - CO-CH j (CH2) n EMI103.3 où n signifie un nombre entier de 1 à 5 inclus, EMI103.4 4) -CO-NHR où R signifie un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-C6 2 5) -CO-NH-CH-COOR' , e Rd où Rd signifie le reste d'un a-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) situé sur l'atome de carbone a et R signifie un groupe alkyle en C,-Ce, " 6) RI Ra la - (CHZ) r - CO- (NH)-C- (CH),- (OJ P 1 h.
    J. EMI103.5 dans laquelle R'et R', indépendamment l'un de l'autre, signifient a l'hydrogène, CH-ou CHe, Ro et Rg, indépendamment l'un de l'autre, signifient l'hydrogène, F, Cl, Br, alkyle en C-C ou acoxy en C1-C3' p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0,, 1 ou 2, <Desc/Clms Page number 104> EMI104.1 ou bien Y, et Y2 forment ensemble une liaison, B signifie Phe ou Phe substitué dans le cycle phényle par F, Cl, Br, N02'NH2'OH, alkyle en Ci-clou alcoxy en Cl-C3' C signifie L-ou D-Trp éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, Cl, Br, N02'NH2'OH, alkyle en Cl-C3 ou alcoxy en Cl-C3' D signifie Lys, dans lequel le groupe a-amino peut être substitué par un groupe méthyle, EMI104.2 E signifie Thr, Ser, Val, F signifie COOR, CHOR, CO-NRR ou * --T-1 EMI104.3 R,
    signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' R2 signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physiologiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, R-signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3' phényle, ou phénylalkye en Cy-C, , R, signifiant uniquement l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R4 signifie-CH (Rq)-X, R4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-clou EMI104.4 EMI104.5 Ré représente le reste d'un amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) situé sur l'atome de carbone a, un groupe OH-CH-CH--ou OH (-CH-)-.
    le groupe de formule IX pouvant avoir la configuration L ou D, EMI104.6 X signifie COOR, CHOR ou Rg CON o 7 <Desc/Clms Page number 105> EMI105.1 R6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en Cy-Cio, les restes B, 0 et E pouvant exister sous forme L, et les restes en position 2 et 7 ainsi que les restes Y14) et Y24) pouvant exister indépendamment sous forme 0 ou L, ainsi que les sels et les complexes de ces composés.
  6. 6. La Na-Ca-glucosyl (1-4) -désoxyfructosyl) -SMS, où SMS EMI105.2 signifie le reste 1. 1' - (D)-Phe-Cys-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
  7. 7. Un composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peptide est une calcitonine.
  8. 8. Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la calcitonine est la calcitonine de saumon, d'anguille ou humaine.
  9. 9. Un dérivé glucosylé de calcitonines répondant à la formule X YI YI Il 12 (X) R- (NH-CH-CO) -Ag-NH-CH-CO-Ag-Ag-Z-ProNH dans laquelle R signifie H ou R"CO R"CO représente le radical acyle d'un acide carboxylique, Y'représente le reste situé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide, Y ;
    représente le reste situé sous l'atome de carbone a d'un a-ami no-acide, ou un reste - CH-S-S-CH-CH-COOH.-CH-S-S-CH-CH-COOH, 2 2 1 NH2 - (CH.)-COOH ou-CH-S-Y. <Desc/Clms Page number 106> Y3 signifie un groupe alkyle en C1-C4, benzyle éven- tuellement substitué par méthyle ou méthoxy, ou CH3CONH-CH2-, 0 signifie un nombre entier de 1 à 4, A6 signifie Thr ou D-Thr s signifie un nombre entier de 3 à 5, EMI106.1 Ao représente le reste amino-acyle d'un L-a-amino-acide 0 lipophile neutre, Ag représente le reste amino-acyle d'un L-ou D-a-amino- acide lipophile neutre, et Zl signifie un reste polypeptidique situé en position 10 à 31 d'une calcitonine naturelle ou l'un de ses dérivés ou analogues, qui possède une activité hypocalcémiante, les 1 à 4 restes Yi dans la formule X pouvant être identiques ou indépendamment différents, et,
    à EMI106.2 l'exception du reste amino-acyle Ao, tous les restes 0 d'ami no-acides dans la formule X ont la configuration L ou D, ainsi que les sels et complexes de ces composés.
  10. 10. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que le peptide est un antagoniste de la LHRH.
  11. 11. Un dérivé glucosylé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'antagoniste de la LHRH correspond à la formule XVI EMI106.3 dans laquelle Ri signifie H ou un groupe acyle en Ci-C ;, Alsignifie D-Phe, éventuellement substitué dans le cycle phényle par EMI106.4 F, Cl, Br, NH2, CH3 ou OCH3, spécialement en position 4, un reste R-D-naphtylalamine, un reste <Desc/Clms Page number 107> D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par F, C1, Br, NH2, ou OCH3 et/ou substitué en position 1 par un groupe formyle ou acétyle, un reste proline, 3, 4-déhydroproline ou D-pyroglutamine B1 signifie D-Phe éventuellement substitué par F, Cl, EMI107.1 Br, NH, CH-ou CHO dans le cycle phényle, D-a-méthylphénylalanine, éventuellement substituée en position 4 par C1, ou ss-D-naphtylalanine.
    C, signifie D-Trp éventuellement substitué en position EMI107.2 5 ou 6 par F, Cl, Br, NH2 et/ou OCH3 et/ou en position 1 par HCO ou CH3CO, ss-D-naphtylalanine, 3-D-pyridylalanine, D-Tyr, ou Phe éventuellement substitué par F, Cl, Br, NH2, CH3, ou EMI107.3 CH301 D, signifie Ser, E, signifie Tyr ou phénylalanine éventuellement substituée dans le cycle phényle par Cl, Br, NH2, CH-ou CH30, F1 signifie D-Phe, éventuellement substitué dans le cycle phényle par F, C1, Br, NH2, ou CH30, D-Trp éventuellement substitué en position 5 ou 6 par F, C1, Br, NH2 ou CH30 et/ou en position 1 par formyle ou acétyle, 0 Tyr, EMI107.4 5-D-naphtylalanine, D-Leu, D-Ile, D-Nle, DVal, D-Ser- (OtBu),
    D-Arg, éventuellement dialkylé par des groupes alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en Ce-Cg, D-homoarginine éventuellement dialkylée par des groupes alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en C5-C6, D-His, D-His (Bzl), D-Lys ou D-Orn, tous les deux éventuellement dialkylés par des groupes alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en <Desc/Clms Page number 108> C5-C6,@ D-Phe (p-NH2) ou a-p-aminocyclohexylalanine, Gl signifie Leu, Nle, Nva, N-&alpha;
    -méthylleucine, Trp, Phe, Met ou Tyr, Hl signifie Arg, Lys ou Orn éventuellement substitués par des groupes alkyle en C,-C,-ou cycoakyle en C5-C6 , EMI108.1 Il signifie Pro, hydroxyproline, ou 3, 4-déhydroproline, et Kl signifie D-Ala. et El et Fl peuvent être remplaces l'un par l'autre, Dl et Kl-peuvent, si on le désire, signifier des restes Cys liés par un pont S-S, un des symboles D1 et Kl signifie Asp ou Glu et l'autre signifie Orn, l'acide diaminopropionique ou l'acide diaminobutyrique, et les restes D, et K1 sont liés par un pont amide.
  12. 12. Un dérivé glucosylé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le reste glucoside est fixé au groupe amino du peptide par une liaison autre qu'une liaison amide ou N-glucosidique directe.
  13. 13. Un dérivé glucosylé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par réarrangement de Amadori ou de Heyns.
  14. 14. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il contient un, deux ou trois restes glucidiques. <Desc/Clms Page number 109>
  15. 15. Un dérivé glucosylé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le peptide auquel est fixé le reste glucidique exerce une activité hormonale, inhibitrice d'une hormone, enzymatique, inhibitrice d'une enzyme ou immunomodulatrice.
  16. 16. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un sel ou d'un complexe.
  17. 17. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
  18. 18. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, en association avec un EMI109.1 véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
  19. 19. Les composés de formule Ir EMI109.2 EMI109.3 où est le reste d'une résine synthétique insoluble Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle acétalisé X signifie 0 ou S R, signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, et Y est le reste d'un peptide-alcool qui peut comporter des groupes protecteurs, <Desc/Clms Page number 110> EMI110.1 le groupe CHO acétalisé est situé en position méta ou para du reste Z et un nombre de groupes formylphényle (acétalisés) sont liés à la molécule de résine polymère, EMI110.2 les composés de formule Vr R1 ,., e X-s V r CE Cli-Hif-A "i --"''" Vr gjr" dans laquelle 2 EMI110.3 CP) représente le reste d'une résine synthétique insoluble,
    Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine au groupe formylphényle acétalisé, X signifie 0 ou S, Ri signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et A représente un groupe protecteur du groupe amino et le groupe acétal est en position méta ou para du reste Z, et la résine comporte un nombre de groupes formylphényle acétalisés, les composés de formule VIr EMI110.4 dans laquelle EMI110.5 X signifie 0 ou S, Ri signifie H ou CH3, A représente un groupe protecteur du groupe amino, E représente un reste qui relie le groupe Q'2 avec le groupe EMI110.6 formylphényle acétalisé, Q'2 représente un groupe réactif qui peut réagir avec un autre groupe réactif qui est lié à une résine synthétique, et q signifie 0 ou 1 le groupe acétal étant en position méta ou para du groupe Q'2- (E) q-,
    les composés de formule EMI110.7 <Desc/Clms Page number 111> dans laquelle P représente le reste d'une résine synthétique insoluble et Z'représente le reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle, le groupe formyle est en position méta ou para du groupe Z, et la résine comporte un nombre de groupes formylphényle.
  20. 20. Un procédé de préparation d'un composé tel que spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce que EMI111.1 a) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un peptide glucosylé, selon la revendication l, prctégé, ou b) on couple par une liaison amide deux unités pepti- diques, dont chacune contient au moins un amino- acide ou un amino alcool sous forme protégée ou non protégée et dont une unité peptidique contient le reste glucidique, le couplage étant effectué de telle manière qu'on obtient la séquence d'amino- acidesdésirée, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou c) on introduit au moins un reste glucidique éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d)
    on transforme un groupe fonctionnel d'un peptide glucosylé selon la revendication l, protégé ou non protégé, en un autre groupe fonctionnel ou bien on élimine ce groupe fonctionnel, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou e) on oxyde un peptide glucosylé, selon la revendication 1, dans lequel le groupe mercapto des restes Cys sont sous forme libre, de manière à produire un peptide dans lequel les deux restes Cys sont reliés par un pont-S-S. et on isole le composé obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe. <Desc/Clms Page number 112>
  21. 21. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un peptide glucosylê, selon la revendication 2protégé, eu b) on couple par une liaison amide deux unités pepti- diques, dont chacune contient au moins un amino- acide ou un amino alcool sous forme protégée ou non protégée et dont une unité peptidique contient le reste glucidique, le couplage étant effectué de telle manière qu'on obtient la séquence d'amino- acides désirée, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou c) on introduit au moins un reste glucidique éventuellement protégé dans un peptide protégé ou non protégé et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou d) on transforme un groupe fonctionnel d'un peptide glucosylé,
    selon la revendication2, protégé ou non protégé, en un autre groupe fonctionnel ou bien on élimine ce groupe fonctionnel, et éventuellement on met en oeuvre l'étape a) du procédé, ou e) on oxyde un peptide glucosylê, tonla revendication 2, cans lequel le groupe mercapto des restes Cys sont sous forme libre, de manière à produire un peptide dans lequel les deux restes Cys sont reliés par un pont-S-S. et on isole le composé obtenu sous forme libre, ou sous forme d'un sel ou d'un complexe. <Desc/Clms Page number 113>
  22. 22. Un procédé de préparation d'un peptide-alcool qui comporte à l'extrêmité C-terminale de la chaîne peptidique 2 groupes alcool ou un groupe alcool et un groupe thiol, caractérisé en ce que le peptide-alcool est préparé par hydrolyse acide d'un acétal du peptide-alcool et d'une résine contenant des restes formylphényle.
  23. 23. Un procédé selon la revendication 22 pour la préparation d'un peptide-alcool de formule EMI113.1 dans laquelle y représente le reste d'un peptide-alcool Ri signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et EMI113.2 X signifie 0 ou S, caractérisé en ce qu'on hydrolyse sous des conditions acides une résine de formule Ir EMI113.3 qui porte le peptide-alcool, dans laquelle ., P' représente le reste d'une résine synthétique insoluble, et Z représente une liaison directe ou un reste qui relie la résine avec le groupe formylphényle acétalisé, le groupe CHO acétalisé est situé en position méta ou para du groupe Z et un nombre de groupes formylphényle acétalisés sont liés a la molécule de la résine polymère. EMI113.4
  24. 24. Un procédé selon la revendication 23, caractérisé en EMI113.5 ce qui dz EMI113.6 est un reste polystyrène. <Desc/Clms Page number 114>
  25. 25. Un procédé selon la revendication 23 ou 24, caractérisé en ce que Z représente un groupe de formule - (D) p-Ql-Q2- (E) qdans laquelle Ql représente le reste d'un groupe réactif lié à la résine Q2 représente le reste d'un groupe réactif lié au groupe formyl- phényle acétalisé D représente un reste qui relie le groupe Ql au polymère E représente un reste qui relie le groupe Q2 avec le groupe formylphényle acétalisé, et p et q, indépendamment l'un de l'autre, signifient a ou 1.
  26. 26. Un procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, caractérisé en ce que Z représente un reste EMI114.1 dans lequel R =H ouCHs m=0 ou 1 et P représente un reste polystyrène.
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