JPH0314599A - ペプチド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、ペプチド類、それらの製法、それらを含む
医薬製剤および医薬としてのそ乙らの用途に関する。

〔発明の開示〕

この発明は、生物活性ペプチドの糖誘導体であって、非
糖修飾ペプチドと比べて作用の持続時間が長く、少なく
ともアミノ酸単位の一つに糖残基を含み、糖残基は直接
Ｎ−グリコシド結合以外のカップリングによりアミノ基
と結合し、そしてさらに、カルボキシル基含有糖および
８個未満のアミノ酸単位を有するペプチドの縮合生成物
である場合、直接アミド結合以外のカップリングにより
結合している、誘導体に関する。

以後これらの化合物を「本発明化合物」と称す。

非糖修飾ペプチドは、糖残基（１個または複数の残基）
を含まない構造上対応しているペプチドを意味する。以
後これを「非修飾ペプチド｛と称す。

さらに本発明化合物は、例えば後述するように特に興味
深い驚くべき薬理特性、特に長い作用持続性を示すこと
が判った。

糖残基（１個または複数の残基）を組み入れれば、例え
ばＡｓｎまたはＳｅｔの通常のグリコシル化と異なる形
式で結合した場合でもこれらの特性を招くことが判った
。

ペプチドの活性部位から離れたアミノ酸のアミノ基にこ
れらの糖残基を導入することが好ましい。

この明細書中で使用されているペプチド（類）の語は、
ペプチド類（例、ジー、トリーペプチド類）、オリゴペ
プチド類、ポリペプチド類および蛋白質を包含する。好
ましくはペプチドは７個より多いアミノ酸単位を有する
。好都合にはペプチドは８〜３２個のアミノ酸単位を有
する。またこの明細書中で使用されているアミノ酸単位
の語はアミノアルコール単位、例えば還元アミノ酸を包
含する。

この明細書中で使用されている生物活性ペプチド（類）
の語は、特に薬理または治療活性を有する化合物、例え
ばホルモン、酵素または免疫調節活性を有する化合物、
またはそのような活性を刺激または阻害する化合物を包
含する。これらの生物活性ペプチドは、自然界または細
胞の発酵から単離された天然ペプチド、例えば遺伝子工
学により製造または合成されたペプチドおよびそれらの
誘導体または類似体を包含する。

誘導体および類似体の語は、特に天然ペプチド類におい
て、１個またはそれ以上のアミノ酸単位が脱落および／
または１ｆｌｉ５またはそれ以上の他のアミノ酸基（複
数も可）により置換された場合および／または１個また
はそ乙以上の官能基が１個またはそれ以上の他の官能基
により置換された場合および／または１個またはそれ以
上の基が１個または幾つかの｛也のアイソステア（ｉｓ
ｏｓｔｅｒｉｃ）基により置換された場合であると理解
すべきである。

一般に、この語は、非修飾ペプチドと似た性質の効果を
示す生物活性ペプチド類の修飾さ犯た誘導体全部を包含
する。

使用されている糖の語は、例えば公知のモノまたはオリ
ゴ糖、特にモノー、ノーもしくはトリ才−スまたはそれ
らの誘導体、例えばアミノ酸および／またはカルボン酸
および／またはそ２；らの還元および／またはエステル
化誘導体であり得る。

糖は、例えばＮ一末端アミノ基および／またはペプチド
の側鎖に存在する少なくとも１個のアミノ基とカップリ
ングされ得ろ。

糖は、その官能基のＩｇにおいて直接的ま几：よ間接的
に架橋成分、例えばアルキレンカルボニル基によりペプ
チドとカップリングされ得る。

このカップリングは常法、特に後記の方法により形成さ
ｉ″．得る。

本発明化合物の好ましい群において、塘残基；よ直接Ｎ
−グリコシドまた：よ直接アミド拮合以外の結合により
ペプチドのアミノ基と結合していろ。

不発明化合物の１群はアマドリまたはヘインズ耘泣によ
り製造され得る。

まｆコこの発明は、本発明化合物特に少Ｃくとら８涸の
アミノ酸単位を有する化合物を含有する経口用医薬製剤
を提供する。

この発明は、特に ａ）式（１） ［式中、 基てあつ、この残基はＣＨ．基により生物活性ベブチト
のＮＨ基と結合し、そして Ｐは、式ＮＨ！　　ｐ（式中、ＮＨ基はＮ一末端また：
土ペプチドＰの側鎖に泣置する）で示される生物活性ペ
プチドの残基でうる： ｂ）式（ｆｆ） ［式中、 残基てあり、この基（主遊離結合により生物，舌性ペプ
チドのＮ　Ｈ基に結合し、 Ｐ（よ、式ＮＨ２　　ｐ（式中、ＮＨ基′よＮ一末端ま
た：よペプヂドＰの側鎖に位置する）て示される生物活
性ベブチトの残基てうるニ Ｃ）式（ＩＩＩ） Ｇ３−Ｃ○−Ｎ　Ｒｙ　−　Ｐ　　　　　　（ＩＩＩ）
［式中、 Ｇ３ＣＯは、ウロン酸またはポリヒドロキシモノらしく
はジカルボン酸の残基であり、Ｒｙは、水素、または１
〜３＠の炭素原子を有するアルキル、または１〜４側の
炭素原子を有するアルカノイルであり、そして Ｐは、式ＮＨ２　　Ｐで示さメニる少なくとら８＠のア
ミノ酸単｛立を有する生物活性ペプチドの残基であり、
ただし ＮＲｙはＮ一末端また；よペプチドＰの劃鎖には置する
］ ｄ）式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（■ｃ）まｆコは（Ｉ
Ｖｄ）Ｐは、式Ｈ．Ｎ−Ｐて示ざ乙る生物活性ペプチド
の残基を示し、 は、塘残基であり、 ＲＹは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルであり、 Ｑ，　Ｑ’、Ｑ”およびＱ”゜は、ペプチド残基を塘残
基とカブプリングしている基であり、ただし、Ｐに結合
したＮＨ基はＮ一末端またはペプチドの側鎖に位置する
コ または、 ｅ）式（ｖａ）または（Ｖｂ） ［式中、 ＮＨＰ （式中、 Ｙは、Ｈ，またはＨ，ＯＨであり、 Ｃは、２または３または４であり、 Ｐは、式Ｈ．Ｎ−Ｐで示される生物活性ペプチドの残基
であるが、 ただし、Ｐに結合したＮＨ基はＮ一末端またはペプチド
Ｐの側鎖に位置し、式（Ｖ）で示される化合物のボリオ
ール部分の遊離ヒドロキシ基のいずれか１つは所望によ
り還元モノ、ジまたはオリゴ糖またはアミノ糖とグリコ
シル基により結合していてもよい） で示される生物活性ペプチド類の糖誘導体並びにこれら
のポリペプチド誘導体の酸付加塩および錯体であって、
ただし、 ａ）式（Ｉ）で示される前記化合物において、Ｐは−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨｔにＣ一末端基を有するガストリン
ペプチド基以外であり、 ｂ）式（ＩＶｂ）で示される化合物においてＱ゜がフェ
ニル環含有２価基である場合、または式（［Ｖｄ）で示
される化合物においてＱ“゜が脂肪族ジカルボン酸の残
基である場合、Ｐ−ＮＨ２は天然インシュリンではなく
、 Ｃ）式（ＩＩＩ）で示される化合物においてＧ，−ｃ○
が所望によりＮ−アシル化されていてもよいムラミン酸
の残基である場合、ペプチドＰ−ＮＨＲｙのＮ一末端の
２番目のアミノ酸残基はアミノノカルホン酸の残基であ
ってはならない ものとする、糖誘導体を提供する。

ガストリンは、胃酸分泌を高めるペプチドである。

前述の糖残基はすべてモノ、ジまたはオリゴ糖であり得
る。これらの糖はへプトース、ヘキソースおよび／また
はベントースを含み得、これらはピラノースまたはフラ
ノースとして存在し得る。

前述の式（１）〜（Ｖ）全部においてペプチド残基１個
当たり１個だけの糖部分を示した。しかしながら、この
発明はまたペプチド残基に１９］より多い遊離アミノ基
を有するペプチドの糖誘導体を包含し、これらの誘導体
は例えばペプチド残基１個当たり２または３側の糖残基
を含乙゛。

この発明はさらに前記のように結合した１個より多い糖
残基を有する全ての生物活性ペプチド類を提供する。

糖ポリペプチド類は好ましくは１〜３個の単糖残基を含
み、これらは二糖類まｒ二は三糖類のように一緒に結合
され得る。

すべての前記化合物において、〜線は結合がαまたはβ
位に存在し得ることを示す。

ａ）式 ［式中、 Ｇａおよびｃｂ基の一方は水素および他方はＯＨであり
、 ＧｃおよびＧｄ基の一方は水素および他方は○Ｈまたは
Ｑ−グリコンル（たたし、グリコンル基：よ還元モノ、
ノまたはオリゴ糖に由来し得る）であり、 ＧｅおよＬ’Ｇｆ基の一方は水素および他方はＯＨであ
り、 ＧｇおよびＧｈ基の一方は水素および他方は水素または
ＣＨ，ＯＨてあるが、ただし 例えばＧａ＝Ｇｈ基は、式（■ａ）で示される残基が天
然まｒ二は合成により得られるモノ、ジま几はオリゴ糖
か与アマドリ転（立により得られる基に対応するように
選択される。

式（Ｖ［ａ）で示される糖残基の例として次の基を挙げ
ることができろ。すなわち、デ才キノフルクトノル、デ
オキノタガトンル、デオキンソルボンル、α−グリコン
ルー（＋−４）一デ才キンフルクトンル、α−グリコン
ル（１−４）一α−グリコンル（＋−４）一デオギノフ
ルクトシル。］で示される残基、または ｂ）式（■ｂ） ［式中、 ＧａおよびＧｂ基の一方：よ水素および１世方はＯＨで
あり、 ＧｃおよびＧｄ基の一方は水素および他方はＯＨまｆ二
（よ○−グリコンノレ（ｆ二だし、グリコンノレ基は還
元モノ、ジまｆこはオリゴ糖に由来し得る）であり、 ＧｅおよびＧｆ基の一方：家水素および他方は水素、Ｃ
ＯＯＨ，ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ，−０−Ｐ（０）−（ＯＨ　
）　ｔまたはＣＨｔＯ−グリコシル（ただし、グリコン
ル基は還元モノ、ジまｆ二はオリゴ糖に由来し得る）で
うり、ただし 例え：ｉＧａ−Ｇｒ基は、式（Ｖｌｂ）で示される基が
天然または合戊により得られるモノ、ジまｆこはオリゴ
糖からアマドリ転位により得られる基に対応するように
選択される］ で示される残基である。

式（Ｖｌｂ）で示される残基は、例えばアマドリ転位に
よりゲンチオビオース、メリビ才一ス、リボース、キン
ロースのような糖類まｒこはウロン酸例えばグルクロン
酸もしくはガラクツロン酸から得ることができる。

ａ）式（■ａ） ［式中、 ＧａまたはＧｂ基の一方は水素および他方はａｍ結合で
あり、 ＧｃまたはＧｄ基の一方は水素および他方はＯＨであり
、 ＧｅまたはＧｆ基の一方は水素および他方はＯＨまたは
○−グリコシル（ただし、グリコシル基は還元モノ、ジ
またはオリゴ糖に由来し得る）であり、 Ｃ４およびＧｈ基の一方は水素および他方はＣ｝｛ｔＯ
ＨまたはＣ　｝｛．−　０−グリコシル（ただし、グリ
コシル基は還元モノ、ジまたは才リゴ糖に由来し得る）
であるが、 例えばここでＧａ−Ｇｈ基は、式（■ａ）で示される基
が天然または合戊により得られるモノ、ジまたは才リゴ
ケトースからヘインズ耘位により得られる基に対応する
ように選択される］ で示される残基、または ｂ）式（■ｂ） ［式中、 ＧａまたはＧｂ基の一方は水素および他方は遊離結合で
あり、 ＧｃまｆこはＧｄ基の一方は水素および池方はＯＨてあ
り、 ＧｅまたはＧｆ基の一方は水素および他方はＣＨ，ＯＨ
またはＣＦ−｛ｔ−０−グリコシル（ただし、グリコシ
ル基は還元モノ、ジまたはオリゴ糖に由来し得ろ）であ
るが、ただし 例えばここでＧａ−Ｇｆ基は、式（■ｂ）で示される基
が天然または合戊により得られろモノ、ノまたはオリゴ
ケトースからヘインズ転αにより得与れる基に対応する
ように選択される］ で示される残基である。

式（■ａ）または（■ｂ）で示される残基は、例えばヘ
インズ転位によりＤ−フルクトース、ラクトース、Ｌ−
ソノレボース、Ｄ一タガトースまｆ二はＤーリブロース
のような糖かち得ることができる。

式（Ｉ［Ｉ）において、ポリヒドロキシモノまたはジカ
ルボン酸は例えば少なくとも３個のヒドロキシ基を含み
、またさらに別の置換基、例えばアミノまたはアセチル
アミノ基を含み得る。

そのようなポリヒドロキシカルボン酸の例には、糖由来
の「一オニック酸」例えばグルコン酸、または「一アリ
ック酸」例えばグルカリック酸、さらにキナ酸、アセチ
ルムラニン酸、アセチルノイラミン酸またはＤ−グルコ
サミン酸がある。

ウロン酸の例にはグルクロン酸およびガラクツロン酸が
ある。

式（ＩＶ）で示される化合物において、Ｇ４、Ｇ４゛、
Ｇ４”およびＧ４”゜は、Ｇ劃たはＧ，に関して前述さ
れた定義を有する。

ＱまたはＱ゛基はペプチドのＮＨｔ基を糖残基のＮＨｔ
またはＨＯ基と連結し、例えばジカルボン酸または好ま
しくは−ＣｂＨｚ　　Ｃ○−（式中ｂは０ｂＨ，ｂ−Ｃ
ｏ−（式中ｂはｉ〜６である）基である。

Ｑは、例えば一〇Ｍ，−Ｃ〇一部分である。特にＱは一
〇〇一または一ＣＳ−である。−ＮＨ−Ｑ−および一Ｎ
Ｈ−Ｑ”′は、ペプチドのＮＨ，基を糖残基と連結する
基、特にＷ−アミノカルボン酸の基を示す。それらは例
えば−Ｎ　Ｈ　　Ｃ　ｂＨ　ｚｂ一Ｃ〇一基であり得る
。

式（Ｖ）で示される化合物の場合、式（Ｖａ）（特に、
ｎが３である）で示される化合物が好ましい。

前述の残基Ｐはすべて生物活性ペプチド類の残基である
。そのようなペプチド類は、ホルモン、酵素または免疫
凋節活性を有するすべての天然および合成ペプチド類（
それらの誘導体および類似体ら）を包含する（この記載
の初めの部分を参照）。

この活性は刺激および阻害の両方であり得る。そのよう
なペプチド類の例を次に挙げる。すなわち、ソマトスタ
チン、カルシトニン、オキシトシン、バソブレシン、イ
ンシュリン、ＬＨ，ＬＨＲＨ，ＧＲＦ，ガストリン、サ
ブスタンスＰ１カテブシン、エンセファリン並びに前記
ペプチド類と似た活性または拮抗活性を有するこれらの
ペプチド類のすべての誘導体および類似体。

本発明化合物は好ましくは少なくとも８藺のアミノ酸単
位、例えば８〜３２個、特に８〜２０１１１、殊に８〜
ＩＯ個のアミノ酸単位を含む。

好ましいペプチド類は式（１）および（ＩＩ）で示され
るペプチド類である。

前記および後記の式において、簡明にするために、糖残
基は普通ビラノースの構造により表すこととする。当然
、問題の糖において存在する場合は、フラノースおよび
開鎖構造もまたこの発明に含まれる。

この発明は前記の式で示される化合物の製造方法も含む
。それらはこの種の化合物の合成に関して一般に知られ
ている方法により製造さ乙得る。

本発明化合物は例えば次の方法により製造され得る。

ａ）糖誘導体化ペプチドに存在する少なくとも１個の保
護基を除去するか、または ｂ）各々少なくとも１個のアミノ酸またはアミノアルコ
ールの保護または非保護形を含み一方のペプチド単位が
糖基を有する２個のペプチド単位をアミド結合により結
合し（ただし、ペプチド結合は所望のアミノ酸配列が得
られるような形を取る）、次いで所望によりこの方法の
ａ）段階を実施するか、または Ｃ）少なくともｌ涸の所望により保護されていてもよい
糖残基を保護または非保護ペプチドに導入し、次いで所
望によりこの方法のａ）段階を実施するか、または ｄ）非保護または保護糖誘導体化ペプチドの官能基を別
の官能基に変換するかまたは除去することにより、非保
護または保護グリコシル化ペプチドを得、さらに後者の
場合この方法のａ）段階を実施するか、または ｅ）Ｃｙｓ基のメルカプト基がａ離形で存在している糖
誘導体化ペプチドを酸化して２個のＣｙｓ基がＳ−Ｓ架
橋により連結されているペプチドを生戊する。

前記の反応は後記実施例に記載された方法と似た常法に
より実施され得、特にａ）およびｂ）段階は後記の本発
明による合成法に従い実施され得る。

所望により、これらの反応において、ペプチド類または
糖類において用いられるのに適した保護基を反応に関与
しない官能基に用いることができる。

保護基の語は、官能基を有するボリマーｔａ脂を包含す
る。

式（１）で示される化合物は、遊離アミノ基を有する保
護ペプチドを弱酸性媒質中で還元モノ、ジもしくはオリ
ゴ糖または対応するウロン酸もしくはそのエステルと反
応させ（アマドリ耘泣）、続いて保護基を除去すること
により製造され得る。

この反応はアマドリ転位に関する常法により行なうこと
ができる。加えられる酸は例えば水酢酸であり得る。ウ
ロン酸と反応させる場合、さらに別の酸を加えることが
できる。過剰の炭水化物例えばペプチド化合物ｌ当量に
対して■０当量を用いるのが好ましい。反応は、極性躊
媒例えばメタノール中、好ましくは約６０−７０℃の温
度で実施され得る。

式（ＩＩ）で示される化合物は、遊離アミノ基を有する
保護ペプチドを弱酸性媒質中、ケトースと反応させる（
ヘインズ転位）ことにより製造され得る。

反応は、アマドリ転位と同じ条件下で実施され得る（前
記参照）。

式（［［Ｉ）で示される化合物は、遊離アミノ基を有す
る保護ペプチドを弐〇ｓＣ○○Ｈで示される酸またはか
かる酸の反応性誘導体と反応させ、次いで保護基（複数
も可）を除去することにより製造され得る。これは、一
般的なアミド化反応であり得、公知の方法で行うことが
できる。酸ハライドは特にカルボン酸の反応性誘導体と
して使用され得る。アミドは、また例えばヒドロキソベ
ンゾトリアゾールおよびジシクロへキシル力ルポジイミ
ドの存在下に遊離酸により製造され得る。

式（■ａ）、（■ｂＸＩＶｃ）および（ＩＶｄ）で示ざ
れる化合物は、 ａ）まずペプチドを架橋戊分と反応させ、次いで生成物
を糖と反応させるか、 または、 ｂ）まず糖を架橋成分と反応させ、次いでグリコシル化
された架橋成分をペプチドと反応させることにより、製
造され得る。

常法によりこれらの反応を行うことができる。

一般的に、本発明のアミド、エステルまたはアセタール
化合物は主生成物である。本発明化合物は常法により精
製され得る。

式（■ａ）（ただし、Ｑは一〇〇一またはーＣＳ−であ
る）で示される化合物は、例えば、式（式中、しは○ま
たはＳであり、 Ｇ４は前記の意味であり、 さらに、Ｇ４に存在する遊離ヒドロキシル基は例えばア
シル化により保護されている） で示されるグリコシルイソンアネートまｒこはグリコン
ルイソチオシアネートをペプチドＰ−ＮＨ，の保護形と
カップリングし、その後保護基を脱離することにより製
造され得る。

尿素誘導体製造の常法によりこの反応を行うことができ
る。

式（ＩＶｃ）および（］Ｖｄ）で示される化合物につい
ては、例えば式（Ｄおよび（ｆｆ）で示される化合物の
製造について前述したように、例えばアマドリまたはヘ
インズ耘位により得ることができる。

式（Ｖａ）または（ｖｂ）で示される化合物は、飼えば ａ’）ペプチドｐ−ＮＨｔ−と、アルドース、デオキシ
アルドースまたはケトースの還元アミノ化、または ｂ’）式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物におけ
るヘミアセクール基の還元 （ただし、所望により反応体は一時的に保護され得る） により製造され得る。

常法により還元アミノ化および還元を行うことができる
。還元アミノ化は、例えばＮ　ａ　Ｂ　｝１３　Ｃ　Ｎ
を用いて行なわれ得る。好ましいｐＨは７である。

ヘミアセタール基の還元は、水素化ほう素化合物、例え
ばＮａＢＨ＋を用いて行なわれ得る。好ましいｐＨは約
６である。

明細書中出発材料の製法を特記しない限り、公知の方法
であるかまたは常法、例えば類似化合物に関して文献で
知られているかまたは明細書中に記載された方法、また
は後述の本発明の合成法により製造され得る。

本発明における好ましい種類の化合物には、例えば４〜
９個のアミノ酸を有するソマトスタチンペプチド類の糖
誘導体がある。ソマトスタチンペプチドの語は、その類
似体または誘導体を包含する。特に好ましいのは、式（
■） Ｌ　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　３４５［
式中、 Ａは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
は１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルであり、 ＞Ｎ−ＣＨ（Ｚ１）−Ｃｏは、 １）所望によりハロゲン、Ｎｏ．、Ｎ　Ｈ　ｔ、ＯＨ、
１〜３個の炭素原子を有するアルキルおよび／またはｌ
〜３個の炭素原子を有するアルコキンにより置換されて
いてもよい（Ｌ）一または（Ｄ）一フエニルアラニン残
基であるか、または ２）天然親油性α−アミノ酸または対応する（Ｄ）一ア
ミノ酸（ただし、１）項記載のもの以外）の残基であり
、 ＞Ｎ−ＣＨ（Ｚ．）−Ｃｏ一中のＺ，は、ｌ）および２
）項記載のアミノ酸残基を表し、 Ａ′は、水素またはｌ〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 Ｙ，およびＹ，は、互いに独立して、 ■）水素、 ２）　　　　　　　　Ｒａ −Ｃｏ−Ｃ　　（ＣＨｔ）ｍ−Ｈ Ｒｂ （式中、ｍはｌ〜４の整数、 ＲａはＣＨ３またはＣ　＝　Ｈ　ｓおよびＲｂはＨ．Ｃ
ＨｓまたはＣ　ｔ　Ｈ　ｓである）または （式中、ｎはｌ〜５の整数である）、または４）Ｃｏ−
ＮＨＲｃ （式中、Ｒｅは、１〜６個の炭素原子を有する直鎮また
は分枝状アルキル基である）、または ５）−Ｇｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＲｅ Ｒｄ （式中、Ｒｄは、α−Ｃ一原子に結合する天然α−アミ
ノ酸の基（水素を含む）であり、Ｒｅは、ｌ〜５個の炭
素原子を有するアルキル基である） または （式中、 Ｒａ’およびＲｂ’は互いに独立して水素、ＣＨ，また
はｃｔＨｓであり、 Ｒ８およびＲ，は互いに独立して水素、Ｆ１Ｃ（ｌＳＢ
ｒ，１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜３
個の炭素原子を有するアルコキシであり、 ｐは０またはｌであり、 ｑは０またはｌであり、そして ｒは０、１または２である） であるか、またはＹ．およびＹ２は一緒になって結合を
示し、 Ｂは、Ｐｈｅまたはフェニル基がＦ，　（Ｊ！，　Ｂｒ
、Ｎｏ，、ＮＨｚ、ＯＩ−｛Ｓ　１〜３個の炭素原子を
有するアルキルまたは１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシにより置換されたＰｈｅであり、Ｃは、所望によ
りベンゼン環がＦ，ＣｇＳＢｒ，Ｎ　Ｏ　ｔ、Ｎ　Ｈ　
ｔ，　Ｏ　Ｈ，　　１〜３　＠の炭素原子を有するアル
キルまたは１〜３（［！ｌの炭素原子を有するアルコキ
シにより置換されていてもよいし−またはＤ−Ｔｒｐで
あり、 Ｄは、Ｌｙｓ（ただし、α−アミノ基はメチルにより置
換され得る）であり、 Ｅは、Ｔｈｒ，　Ｓｅｒ、Ｖａｔであり、Ｆは、Ｃ　Ｏ
　Ｏ　Ｒ　１１Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｏ　Ｒ　ｔ　，　Ｃ　Ｏ　
−　Ｎ　Ｒ　＊　Ｒ　４を有するフェニルアルキルであ
るが、ただしＲ４が一ＣＨ（Ｒ，）−Ｘ．である場合、
水素またはメチルのみを示し、 Ｒ．は、水素、ｌ〜３個の炭素原子を有するアルキルま
たは　　　　Ｒ， −ＣＨ−Ｘ．　　　　　（ＩＸ） であり、 Ｒ，は、α一Ｇ一原子に結合する天然アミノ酸の残基（
水素を含む）、またはＨＯ−ＣＨＩ−ＣＨ，−またはＨ
　Ｏ−（Ｃ　Ｈ　Ｊｔ基（ただし、基（ＩＸ）はし−ま
たはＤ一配置を有し得る）であり、Ｒ１は、水素または
１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ，は、水素または生理学的に許容し得る、生理学的に
加水分解され得るエステル基であり、Ｒ，は、水素、１
〜３個の炭素原子を有するアルキル、フエニルもしくは
７〜ＩＯ個の炭素原子であり、 Ｒ，は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 Ｒ，は、水素、ｌ〜３個の炭素原子を有するアルキル、
フェニルまたは７〜ＩＯ個の炭素原子を有するフエニル
アルキルであるが、 ただし、基Ｂ，ＤおよびＥはＬ一形で存在し、２および
７位の基並びに基ｙ　ｌ　４　）およびＹ，４）は独立
してＤ一またはＬ一形として存在するものとするコ で示される化合物の糖誘導体並びにこれろの化合物の塩
および錯体である。

そのような化合物は、米国特許第４３９５４０３号に開
示されており、実施例を含むその内容を引用して説明の
一部とする。

前記式（■）で示されるポリペプチド誘導体において、
次の定義またはそれらの組み合わせが好ましい。

＞Ｎ−ＣＩ−｛（Ｚ．）−Ｃｏ−が定義１）に該当する
場合、この基は好ましくは（Ｌ）一もしくは（Ｄ）−フ
エニルアラニンまたは（Ｌ）一もしくは（Ｄ）一チロン
ン基（ただし、Ｚはベンジルまたはｐ−ＯＨを意味する
）、特に（Ｄ）一フェニルアラニン基である。

＞Ｎ−ＣＨ（Ｚ，）−ＣＯ−が定義２）に該当する場合
、Ｚ，は３個、好ましくは４個またはそれ以上のＣ一原
子、例えば７個以下のＣ一原子を有するアルキルである
基が好ましい。

＞　Ｎ　　Ｃ　Ｒ　（　Ｚ　＋　）　　Ｇ　Ｏ一基は最
も好ましくは１）項で定義された基である。

Ｙ１およびＹ，は好ましくは前記ｌ）、２）または４）
項記載の意味を有する。特にそれらは一緒になって結合
を形成する。

Ｂは、好ましくはＰｈｅまたはＴｙｒを示す。

Ｃは、好ましくはー（Ｄ　）　−　Ｔｒｐを示す。

Ｄは、好ましくはＬｙｓを示す。

Ｅは、好ましくはＴｈｒを示す。

Ｒ３ Ｆは、好ましくはＣｏ−Ｎ　　、特に Ｒ４ Ｒ， Ｃｏ−Ｎ　　　　　　　　　　（式中、　　ＣＨ（Ｒｓ
）一Ｒ，は、好ましくは水素を示す。

Ｒ，は、ＣＨ．○Ｈ，ＣＨ一〇Ｈ，ｉ−ブチル、Ｃ０Ｈ
またはＣＨ−ＯＨ，特にＣＨ−○Ｈを示す。

ＣＨｓ　　　　　　　　ＣＨｓ Ｒ＠ Ｘｌは、好ましくは一〇〇−Ｎ　　　またはＲ７ ＣＨ．ＯＲ．、特にＣＨ．ＯＲ，を示す。

Ｒ，は、好ましくは水素を示す。

Ｒ，は、エステルの基として、好ましくはＨＣＯ、２〜
１２個のＣ一原子を有するアルキルカルボニル、８〜１
２個のＣ一原子を有するフェニルアルキルカルボニルま
たはベンゾイルを示す。

２および７位の基は好ましくはＬ一配置を有する。

特に好ましい糖ソマトスタチン誘導体は、Ｎ−末端アミ
ノ基に糖基を有する誘導体、例えば式（■ｂ） （■Ｃ） Ｌ （式中、 ＱはＣＯまたはＣＳである） （■ｅ） （■ｒ） で示される化合物である。

特にに好ましいのは、式（■ａ）、（■ｂ）、（■ｅ）
および（■ｒ）で示される化合物である。

化合物の１群は、式（■ｐａ） Ｅ　一　聞　一ＣＨ　−　　Ｆ’ （■ｐａ） （式中、 Ａｐは、ケトースまたは対応するウロン酸のデオキシ基
で、この基はＣ　Ｈ　ｔ基によりＮＨ基と結合しており
、 前記のデオキン基については、アルドースまたは対応す
るウロン酸とソマトスクチンの遊離アミノ基とのアマド
リ反応により得ることができ、Ｚ，ＳＡ’、Ｙ，、Ｂ，
ＣＳＤ，Ｅ．Ｙ，は、式（■）において前述された意味
である） で示される化合物を含む。

化合物の別の群は、式（■ｐｂ） ＡＺ　　　　　　　　　　　入’　　　ｃＨ２−Ｓ″″
ＹＬＧ　−　Ｃｏ　−　Ｎ　−　Ｃｌ｛　−　Ｃｏ　−
　Ｎ　−　ＣＨ　−　Ｃｏ　−　Ｂ　−　Ｃ　−】．　
　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　コ　　
　４Ｙ２″′ｓ＜ｇ２ ローＥ一間−０１　−　Ｆ （■ｐｂ） （式中、 Ｇは、ウロン酸、ポリヒドロキシシクロヘキサンカルボ
ン酸、Ｎ−アセチルムラミン酸またはＮ一アセチルノイ
ラミン酸（のアシル基）であり、Ａは、水素、１〜３個
のＣ一原子を有するアルキルまたは１〜４個のＣ一原子
を有するアルヵノイルであり、 Ｚ，Ａ’、Ｙ，、Ｂ，Ｃ，Ｄ％Ｅ，Ｙ．およびＦは、前
記の意味である） で示される化合物を含む。

好都合にはＧは、グルクロン酸、ガラクッロン酸または
キナ酸である。

化合物の別の群は、式（■ｐｃ） （式中、 Ｑは、水素またはモノ、ジもしくはオリゴ糖のグリコシ
ル基であり、 ｎは、１〜６の整数であり、 Ａは、水素、１〜３個のＣ一原子を有するアルキルまた
はｌ〜４＠のＣ一原子を有するアルカノイルであり、 Ｚ，Ａ　，Ｙ．，Ｂ，Ｃ．Ｄ，Ｅ，Ｙ．およびＦは、前
記の意味である） で示される化合物を含む。

本発明化合物の別の好ましい群は、カルシトニンの糖誘
導体を含む。

カルシトニンの語は、天然カルシトニン（天然物質、細
胞培養等から抽出または合成製造されたもの）および誘
導体および類似体を包含する。

使用され得る天然カルシトニンには、ひと、サーモン、
うなぎ、にわとり、うし、ひつじ、ラットまｆこはぶた
カルシトニン、特にひと、サーモン、にわとりおよびう
なぎカルシトニンがある。

これらのカルシトニンの誘導体および類似体は特に天然
カルシトニン構造を有し、その構造において、１個また
はそれ以上のアミノ酸基が１個またはそれ以上の他のア
ミノ酸基と置換され、および／またはＳ−Ｓ一架橋がア
ルキレン架橋と置換され、および／またはｉｌｌ！！ま
たは幾つかのアミノ酸基か除去されている。

特に好ましいのは、下式（Ｘ） ［式中、 Ｒは、ＨまたはＲ”ＣＯであり、 Ｒ”ＣＯは、カルボン酸のアシル基であり、Ｙ＋’は、
α−アミノ酸のα一Ｃ一原字と結合する基であり、 Ｙｔ’は、α−アミノ酸のα一Ｃ一原子と結合スル基、
−ＣＨ，−Ｓ−Ｓ−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ｈｚ）ｓ
　Ｃ○○Ｈまたは一〇Ｈｔ　　Ｓ−Ｙ＊であり、Ｙ，は
【〜４個のＣ一原子を有するアルキル、所望によりメチ
ルまたはメトキシで置換されていてもよいベンジル、ま
たはＣＨｊＣＯＮ｝｛−ＣＨ，一であり、 ０は、１〜４の整数であり、 Ａ，は、ＴｈｒまたはＤ−Ｔｈｒであり、Ｓは、３〜５
の整数であり、 八〇は、中性視油性Ｌ一α−アミノ酸のアミノアシル基
であり、 Ａ．は、中性親油性Ｌ一またはＤ一α−アミノ酸のアミ
ノアンル基であり、そして Ｚｌは、天然カルシトニンまたは血中カルシウムａ度抑
制活性を有する天然カルシトニン誘導体もしくは類似体
の１０〜３１位に位置するポリペプチド基であるが、た
だし、 式（Ｘ）における１〜４側のＹ，′基は、互いに独立し
て同一または相異なり得、アミノアシル基八〇を除き、
式（Ｘ）におけるすべてのアミノ酸基はＬ一またはＤ一
配置を有し得るものとする］で示されるカルントニンの
糖誘導体並びにこれらの化合物の塩および錯体である。

そのような化合物は例えばイギリス国特許明細書第２１
８４７２９Ａ号に記載されており、その内容（具体例を
含む）を引用して説明の一部とする。

式（Ｘ）におけるＺ１は、様々な公知カルシトニン、例
えばひと、サーモン、うなぎ、にわとり、うし、ひつじ
、ラットまたはぶたカルシトニン、並びに同様の活性を
有するこれらのカルシトニンの誘導体および類似体の１
０〜３１位に存在し得るペプチド基を包含する。これら
のカルシトニンの誘導体および類似体は、特に、１個ま
たはそ乙以上のアミノ酸基が１個またはそれ以上の池の
アミノ酸基と置換されるか、またはＳ−Ｓ一架橋かアル
キレン架橋と置換されるか、または１涸または幾つかの
アミノ酸基が除去されている、天然カルントニンを包含
する。これらのペプチド基Ｚは通常２２＠のアミノ酸を
含むが、それらはまた１個または幾つかのアミノ酸基を
除くことにより、それに対応して少量のアミノ酸基を含
み得る（脱アミノアンル誘導体）。

Ｚ１は好ましくは、 ａ）Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ
　−　Ｐｈｅ−Ａｓｎ　−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−　ｌ
ｉｅ−Ｇｌｙ−ＶａＩ−Ｇｌｙ−Ａｈａ，ｂ）Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈ
ｉｓ　−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−４ａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ，ｃ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ　−Ｌｙｓ−Ｌ
ｅｕ−Ｇｉｎ−Ｔｈｒ　−　Ｔｙｒ　−　Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｒを示す。

式（×）（ただし、Ｚｌはｂ）またはＣ）項記載の定義
）で示される化合物、Ｚ１が定義Ｃ）に該当する化合物
が特に好ましい。

Ｒ″ＣＯは、好ましくは脂肪族、指環式、芳香族または
複素環カルボン酸のアシル残基である。

Ｒ”は、好ましくは、 ａ’Ｎ〜１７個のＣ一原子を有する飽和または不飽和、
直鎖または分枝状アルキル、特に３〜９個のＣ一原子を
有する飽和アルキル、 ｂ”）５〜７個のＣ一原子を有するシクロアルキルまた
はシクロアルキルアルキル（ただし、シクロアルキル基
は５〜７個のＣ一原子を含み、アルキル基はｌまたは２
個のＣ一原子を含む）、ｃ’）アダマンチル、アダマン
チルメチルまたはアダマンチルエチル、または ｄ’）フエニル、ベンジルまたはフェネチルである。

Ｒ”に関する前述の定義において、アルキル、シクロア
ルキルまたはフエニル基は一般的な置換基、例えばハロ
ゲン、Ｎｏｔ，ＯＨ，アルコキシ等により置換され得る
。

残基Ｒ″ＣＯは、例えば天然α−アミノ酸のα−デスア
ミノ残基であり得る。Ｒ゛の場合、定義ａ’）、ｂ’）
およびｃ’）が好ましい。

α−アミノ酸のα−Ｃ一原子に存在する基としてＹ１゜
およびＹ２゜は、特に天然α−アミノ酸のα一Ｃ一原子
に結合している基であるが、他のαーアミノ酸基もまた
例えば３−シクロヘキシルアラニンまたはα−アミノイ
ソ酪酸基であり得る。

式（Ｘ）において０が４を意味する場合、ａ）Ｎ一末端
アミノアシル基（天然カルントニンの配列中第２のアミ
ノ酸基に対応）は好ましくはＳｅｒ，　ＧｌｙまたはＡ
ｌａであり、 ｂ）第２アミノアシル基（天然カルシトニンの配列中第
３のアミノ酸基に対応）は好ましくはＡｓｎまたはＳｅ
ｔであり、 Ｃ）第３アミノアシル基（天然力ルシトニンの配列中第
４のアミノ酸基に対応）は好ましくはＬｅｕ、Ａｓｎ，
　Ｓｅｒ，　ＰｈｅＳＤ−Ｌｅｕまたはシクロへキシル
アラニン基であり、 ｄ）第４アミノアシル基（天然カルシトニンの配列中第
５のアミノ酸基に対応）は好ましくはＳｅｒまたはＡｌ
ａである。

式（Ｘ）において０が３である場合、Ｎ一末端、第２お
よび第３アミノ酸基は前記ｂ）項で０＝４である場合に
好ましいとされる定義と同じ意味を有する。

式（Ｘ）において０が２である場合、Ｎ一末端および第
２アミノ酸基は前記Ｃ）およびｄ）項で０＝４である場
合に好ましいとされる定義と同じ意味を有する。

式（Ｘ）において０がＩである場合、Ｎ一末端および第
２アミノ酸基は好ましくはＳｅｔまたはＡｌａである。

−ＮＨ−ＣＨ二ｃｏは、好ましくはＣｙｓ、前記Ｙ　ｔ
’において定義されたシステインの誘導体、または中性
親油性α−アミノアシル基、特に＾ｌａまたは別の中性
親油性α−アミノアシル基、特にＡｌａを示す。

Ａ，は、好ましくは中性親油性α−アミノ酸のアミノア
シル基、特にＶａｌまたはＧＬｙである。

またＡ，も、好ましくは中性親油性α−アミノ酸のアミ
ノアシル基、特にＬｅｕまたはＰｈｅである。

式（Ｘ）で示される化合物において、０は好ましくは２
であるが、ＲはＨまたはＲ″Ｃ○である場合、特に０は
１およびＲはＲ″Ｃ○である。

すべてのアミノ酸基は好ましくはＬ一配置を有する。

グリコシル化カルシトニン類（誘導体および類似体を含
む）は特にＮ一末端アミノ基または１個もしくは幾つか
の側鎖（複数も可）の１個もしくは幾つかのアミノ基（
複数も可）がグリコシル化された化合物、例えば下記の
式で示される化合物である。

Ｇ　３（０−Ｎ−Ｃａ１ｃ （ＸＩｃ） （Ｑ　＝　Ｃ　ＯまたはＣＳ） または ｝ｉ０Ｈ２Ｃ−（ＣＨＯＨ）２ＣＹ−ＣＨ２ＮＨ−Ｃａ
＋ｃ　　（Ｘｌｆ）Ｃａｌｃは、天然カルシトニンまた
はそのようなカルシトニンの誘導体もしくは類似体の残
基を示し、Ｎ一末端または側鎖のアミノ基により糖残基
に結合している。

式（Ｘ）で示されるカルシトニン誘導体は、この種のポ
リペプチド合成について一般的に知ら乙ている方法によ
り製造され得る。上記の式のポリペプチドは例えば次の
方法により製造され得る。

ａ）式（Ｘ）記載の配列における保護ポリペプチドに存
在する少なくとも１個の保護基を除去するか、ま几は ｂ）各々が式（Ｘ）に関して記載された少なくとも１１
の保護または非保護形アミノ酸またはその誘導体を含む
２個のペプチド単位を共にアミド拮合により結合し（た
だし、ペプチド結合が式（Ｘ）に含まれるアミノ酸配列
が得られるような形を取るべきである）、次いで所望に
よりこの方法のａ）段階を実施するか、または Ｃ）式（Ｘ）（ただし、Ｒは水素である）で示される化
合物の保護または非保護形を式Ｒ″Ｃ’　Ｏ　Ｏ　Ｈで
示される酸またはそのような酸の誘導体と反応させ、そ
して所望によりこの方法のａ）段階を実施するか、また
は ｄ）式（×）（ただし、Ｙｔ’は ＣＨ，−Ｓ−Ｓ−ＣＨ，．−Ｃ｝｛−Ｃ○ＯＨまたはＮ
Ｈ， ＣＨｔ　　Ｓ　　Ｓ　　ＧＨｚ　　ＣＨ２　　Ｃ○○Ｈ
を示す）で示される化合物を製造するために、 式（ＸＩ） で示される化合物の保護または非保護形を、式（Ｘ■） Ｃ　Ｈ　＊　−　Ｓ　　Ｒ　ｒ　ｏ Ｒ　＋　＋　　Ｖ　−　Ｃ　Ｈ　　Ｃ　Ｏ　Ｒ　Ｉｔ　
　　　（　Ｘ　Ｉ［［　）（式中、 ＲＩＧは式（Ｘｌｌ）のペプチドにおける他のＣＨ，Ｓ
Ｈ基のＳ一原子によるＳ−Ｓ一架橋の形戊を容易にする
基であり、 Ｒ．は、水素またはアミノ保護基であり、Ｒ１２は、Ｏ
Ｈまたはカルボキシル基に対する保護基であり、そして ■は、水素またはＮＨ基を意味する） で示される化合物と反応させるか、または式（ＸＩＶ） （式中、Ｒ，。は前記の意味） で示される化合物の保護または非保護形を、式（ＸＶ） ＣＨ，−ＳＨ Ｒ　＋　ｌＶ　　Ｃ　Ｈ　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　３（　Ｘ　
Ｖ　）で示される化合物と反応させ、 さらに所望によりこの方法のａ）段階を実施する。

出発生成物の製法について特記しない限り、これらの化
合物は公知であるか、または常法により製造および精製
され得る。式（Ｘ）で示される最終生成物を同様に常法
で精製することにより、ポリペプチド副産物の含有割合
を５％未満にすることができる。段階ａ）およびｂ）に
おいて出発生戊物として用いられたペプチドは、同様に
溶液中における公知方法または固相方法により製造され
得る。

Ｙｔ’基として−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ！−ＣＨ！−Ｃ
ＯＯＨまたはＣＨｔ　　Ｓ　　Ｓ　　ＣＨｔ　　ＣＨ（
ＮＨｇ）　　ＣＯＯＨ基を含むペプチド単立の製造につ
いては、前記方法ｄ）と類似の方法で行うことができる
。

この方法ｄ）において、式（ＸＩＩ［）または（ＸＩＶ
Ｘただし、Ｒ１。はＳ−Ｓ一結合を形成するようにメル
カブタンと反応する公知の基を示す）で示される化合物
を使用する。ＲＩｏは特にＳ−アルキル、はＳ−ＳＯＳ
−である。

これらの基において、アルキルは特に１〜４個のＣ一原
子を有する低級アルキルである。硫黄化学において公知
の方法と同様にして、遊離ＳＨ基を有する化合物中にこ
れらの基を導入することができる。

化合物のさらに好ましい種類にはＬ　Ｈ　Ｒ　Ｈ拮抗物
質の群がある。

好ましくは化合物は式（ＸＶＩ） Ｒ，−ＡＩ−Ｂｌ−Ｃ．−Ｄ．−ε１−Ｆ１−Ｇ＋−Ｈ
＋−１＋−Ｋｌ−Ｎ｝ｌ＊　　　（Ｘ）〔式中、 Ｒ．は、Ｈまたはｌ〜７ａＩのＣ一原子を有するアシル
基であり、 Ａ，は、所望によりフェニル環、特に４位がＦ、Ｃ１２
、Ｂ　ｒＳＮ　Ｈ　ｔ、ＣＨ．または○ＣＨ３により置
換されていてもよいＤ　　Ｐｈｅ，β一Ｄ−ナフチルア
ラニン、所望により５または６位がＦ，Ｃｅ、Ｂｒ，Ｎ
ＨｙまたはＯ　Ｃ　Ｈ　ｓにより置換および／または１
位がホルミルまたはアセチルにより置換されていてもよ
いＤ　　Ｔｒｐｓ　ブロリン、３．４−デヒドロブロリ
ンまたはＤ−ビログルタミンであり、Ｂ，は、所望によ
りフエニル環がＦ　，Ｃ　ＱＳＢ　ｒｓＮＨ，、ＣＨ．
またはＣＨ３０により置換されていてもよいＤ　　Ｐ　
ｈ　ｅ　ｓ所望により４はがＣＱにより置換されていて
もよいＤ一α−メチルフエニルアラニンまたはβ−ｐ−
ナフチルアラニンであり、Ｃ，は、所望により５または
６位がＰ，　Ｃｉ２、Ｂｒ，ＮＨｔおよび／またはＣ　
Ｈ　ｓ○により置換および／または１位がＨＣＯまたは
ＣＨ．ＣＯにより置換されていてもよいＤ　　Ｔ　ｒｐ
１　β−Ｄ−ナフチルアラニン、３−Ｄ−ビリジルアラ
ニン、Ｄ−Ｔｙｒまたは所望によりＦＳＣ１２ＳＢｒ，
ＮＨ，、Ｃ　Ｈ　ｓまたはＣ　Ｈ　ｓ　Ｏにより置換さ
れていてもよいＰｈｅであり、 Ｄ．は、Ｓｅｒであり、 Ｅ１は、Ｔｙｒまたは所望によりフエニル環がＣＱ，Ｂ
　ｒＳＮ　Ｈ　ｔ、ＣＨ，またはＣＨ．Ｏにより置換さ
れていてもよいフェニルアラニンであり、Ｆ．は、所望
によりフエニル環がＦ１ＣＬ　Ｂｒ，Ｎ　Ｈ　ｔ、ＣＨ
３またはＣＨｔＯにより置換されていてもよいＤ　−　
Ｐｈｅ，所望により５または６立がＦ，ＣＱ，Ｂｒ，Ｎ
Ｈ＊またはＣＨ３０により置換および／または１位がホ
ルミルまたはアセチルにより置換されていてもよいＤ　
−Ｔｒｐ，　Ｄ−Ｔｙｒ，β一Ｄ一ナフチルアラニン、
ＤＬ　ｅｕｓ　Ｄ−１　１ｅ，　Ｄ一Ｎｌｅ，　Ｄ−Ｖ
ａｔＳＤ−Ｓｅｔ（ＯｔＢｕ）、Ｄ　−Ａｒｇ［所望に
より（ｃ　＋−ｅ）アルキルまたは（Ｃｓ−＠）シクロ
アルキルによりジアルキル化されていてもよい］、Ｄ−
ホモアルギニン［所望により（Ｃ１−ｇ）アルキルまた
は（ＣＳ−＊）シクロアルキルによりジアルキル化され
ていてもよいコ、Ｄ−Ｈｉｓ，　Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）
、Ｄ−ＬｙｓもしくはＤ−Ｏｒｎ［共に所望により（Ｃ
＋−ｅ）アルキルまたは（Ｃ５−８）シクロアルキルに
よりジアルキル化されていてもよい］、Ｄ　−　Ｐ　ｈ
ｅ（ｐ−　Ｎ　Ｈ　ｔ　）またはα一ｐ−アミノシクロ
へキシルアラニンであり、 ＧＩは、Ｌｅｕ，　ＮｌｅＳＮｖａＳＮ一α−メチルロ
イシン、Ｔｒｐ，　Ｐｈｅ，　ＭｅｔまたはＴｙｒであ
り、Ｈ，は、所望により（ｃ＋−ｅ）アルキルまｆこは
（Ｃ５−，）シクロアルキルにより置換されていてもよ
いＡｒｇ％ＬｙｓまたはＯｒｎであり、 ■，は、Ｐ　ｒｅ．ヒドロキシプロリンまたは３．４ー
デヒドロキシブロリンであり、そしてＫ１は、Ｄ−Ａｌ
ａである〕 で示される化合物の糖誘導体を含む。

所望によりＥ．およびＦ．は他のＤ．およびＫ，により
置換され得、所望によりＳ−Ｓ一架橋により結合されて
いるＣｙｓであり得る。

所望によりＤ，およびＫ１の一方はＡｓｐまたはＧ１ｕ
であり、他方はＯ　ｒｎ，ジアミノプロボン酸またはジ
アミノ酪酸であり、さらに残基Ｄ１およびＫ，はアミド
架橋により結合していてもよい。

好ましい意味は次の通りである。

Ｒ　＋　＝アセチルまたはホルミル。

Ａ．＝Ｄ−ＰｈｅＳＤ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｃ（！）、β一Ｄ
−ナフチルアラニン、３．４−デヒドロプロリン。

Ｂ＋＝所望により前記のように置換されていてもよいＤ
　−　Ｐ　ｈｅ０ ＣＩ＝所望により前記のように置換されていてもよいＤ
　−　Ｔ　ｒｐ０ ＤＩ＝Ｓｅｒｏ 所望による置換は好ましくはモノ置換である。

（ｉ）Ｅ，＝所望により前記のように置換されていても
よいＴｙｒまたはＰｈｅ、ただし Ｐ，＝Ｄ−ＰｈｅまたはＬｙｓ，または（ｉｉ）Ｅ＋＝
Ｄ−ＰｈｅまたはＬ　ｙｓ，ただしＴｙｒまたはＰｈｅ
は所望により前記のように置換されていてもよい。

Ｃ　Ｉ＝　Ｌ　ｅｕｏ Ｈ　＋　＝　Ａ　ｒｇａ １　＋　＝Ｐ　ｒｏｏ 前述のＬＨＲＨ拮抗体において、糖残基は好ましくはＮ
一末端アミノ基または側鎖の遊離アミノ基と結合してい
る。

糖誘導体は好ましくは下記の構造を有する（ただし、Ｈ
　！Ｎ　−　Ｌ　Ｈ　Ｒ　Ｈ　Ａ　ｎｔａｇは式（ＸＶ
Ｉ）で示されるＬＨＲＨ拮抗体を示す）。

Ｋ＋　＝Ｄ　　Ａｌａ， Ｙ 前記の式（ＸＶＩａ）〜（ＸＶＩｒ）において、簡潔に
するために１個の糖部分のみをアミノ基と結合させて示
す。しかしながら、所望によりＩｆｉｌより多い糖郎分
も存在し得る。好ましくは２個のそのような糖が存在す
る。

非修飾ＬＨＲＨ拮抗体の出発材料および合威法は例えば
ヨーロッパ特許出願第８１８８７号および第２０１２６
０Ａ号に記載されている。

さらに好ましいポリペプチド類は次の通りである。

ａ）オキシトシンおよびバソプレシン並びにそれらの誘
導体、例、Ｌｙｓ”−バソブレシンおよびＯｒｎ８−バ
ソプレシン、 ｂ）インシュリン、 Ｃ）成長ホルモン放出因子。

この発明の出発材料および化合物は、液相または固相合
戚法により製造され得る。本発明化合物は固相合成法に
より好都合に製造され得る。

ペプチド鎖のＣ一末端に２個のアルコール基または【個
のアルコール基および１個のチ才一ル基を有するペプチ
ドアルコール類の特に好都合な製法が発見された。特に
この方法は、Ｃ一末端トレオニノール、セリノールまた
はシステイノール基を含むペプチドアルコール類の製造
に適している。

適当な化合物の例にはこの明細書中に記載されたソマト
スタチン化合物の幾つかが含まれる。

固相ペプチド合成はペプチド類の特に速く好ましい製法
であることが判明したため、一般的に常用される方法と
なった。

公知のように、まずエステルまたはアミド基を形成する
ことによってカルボキシル基によりアミノ酸を不溶性合
成樹脂のヒドロキンル基またはアミノ基と結合させる。

次いで、さらに別のアミノ酸を所望の配列の箇所に加え
、最後に完全なポリペプチドを担体樹脂から開裂させる
。

この合成法はＣ一末端アミノ酸を有する通常のポリペプ
チド類における問題点を伴わずに行なわれる。しかしな
がら、Ｃ一末端にアミノ酸ではなくアミノアルコールを
有するポリペプチドアルコール類は、ＯＨ一またはＮＨ
一基を有する担体樹脂との結合を容易には形成せず、モ
して／または合成終了時に再び容易には開裂しない。

下記の方法は、以前にペプチドアルコール類の可能な固
相製法として提案されたものである。

ａ）Ｃ一末端にアミノ酸を含む対応するポリペプチド（
ＯＨ基を有する樹脂のエステルとして）を慣用法により
製造し、続いて水素化ホウ素化合物を用いて還元により
開裂し、カルボキシル基は同時にアルコール官能基に変
換される（米国特許第４２５４０２３／４号）。

ｂ）カルボニルジイミダゾールを用いてエーテルとして
末端アミノアルコールをヒドロキシメチル樹脂に付加し
、そして最後にペプチドの合成後ＨＣ＆／ＴＦＡまたは
ＨＢｒ／ＴＦＡを用いて開裂する（クンーホワ・ヒシー
およびマーシャル、エーシ−エス・ナショナル・ミーテ
ィング、ニューオルレアンズ、２＋−２５．３．１９７
７年）。

しかしながら、これらの方法は共に激しい開裂条件を必
要とする。

樹脂からのペプチドの開裂およびこれと同時のＣ一末端
ペプチドアルコールの形成は、Ｃ一末端アルコールがア
セタール結合により樹脂と連結している場合、穏やかな
条件下て行なわれることが判った。

この発明によると、ペプチド鎖のＣ一末端に２個のアル
コール基またはＩＨのアルコール基および１個のチオー
ル基を有するペプチドアルコールは、ペプチドアルコー
ルおよびホルミルフェニル基を有するボリマー樹脂から
なるアセタールの酸加水分解により製造される。これを
本発明の合戊法と称す。

反応の流れを示すと次のようになる。

［式中、 ■は、不溶性合成樹脂の基であり、 Ｚは、直接結合または（アセタール化された）ホルミル
フェニル基と樹脂を連結する基であり、Ｘは、０または
Ｓであり、 Ｒ１は、水素またはメチルであり、モしてＹは、保護基
を有し得るペプチドアルコールの基であり、ただし、 所望によりアセタール化されていてもよいＯＨ〇一基は
、基Ｚに対してｍ一またはｐ一位に位置する］ 簡潔にするために、上記反応式の式（【）および（■）
において、１個の置換基のみを樹脂のところに示した。

しかしながら、幾つかの置換基が樹脂ボリマーの分子に
結合していることは明らかである。

アセタール基の加水分解による樹脂からのペプチドアル
コールの開裂は、前述のように酸性条件下、例えばトリ
プルオロ酢酸により行なわれる。加水分解は室温で行な
われ得る。

式（　Ｉ　ｒ）におけるＺが直接結合である場合、アセ
タール基を含むフェニル基はボリマー基と直接結合し、
ポリマーに属する。式（　Ｉ　ｒ）で示されるそのよう
な化合物の例には、ホルミル化ポリスチレン樹脂のアセ
タール類かある［式（　Ｉ　ｒ）において、（Ｐ）はポ
リエチレン鎖であるコ。

Ｚが基である場合、この基は反応基の反応の結果である
基を含む、すなわち、別の反応基により直接的または間
接的にボリマーと結合している、すなわち直接的または
間接的に（アセタール化）ホルミルフェニル基と結合し
ている。Ｚ基は例えば下式（ＩＩｒｒ） （Ｄ）ｐ−ＱＩ　Ｑｔ　　（Ｅ）ｑ　　　　（Ｉ］Ｔｒ
）（式中、 Ｑ．＝ポリマーに結合している反応基の基、Ｑ，＝（ア
セタール化）ホルミルフェニル基に結合している反応基
の基、 Ｄ＝基Ｑ，とボリマーを連結する基、 Ｅ＝基Ｑ，と（アセタール化）ホルミルフェニル基を連
結している基、 ｐおよびｑは、互いに独立して０またはｌである）で示
され得る。

Ｑ．−Ｑ．基は、好ましくはエステルまたはアミド基、
特に炭素アミド基である。Ｑ，は好ましくはＮＨおよび
Ｑ，は好ましくはＣ○である。

ＤおよびＥは、互いに独立して例えば１〜５個のＣ一原
子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基である
。式（ＩｒＸただし、Ｚは式（ｎＩｒ）で示される基で
ある）で示されるそのような化合物の例には、Ｏ　　Ｄ
−Ｑ＋がアミノメチル化ボリスチレン樹脂の基であり、
基 （式中、 Ｒ＝水素またはメチルおよび ｍ＝ｏまたは１、 ここでも、アセタール基はｍ−またはｐ一位に位置する
） で示される基である化合物がある。

この場合、Ｚは、すなわち −ＣＨ−ＮＨ−Ｃ○−ＣＨ−（０）Ｉ１１−およびＲ ■は、ボリスチレンである。

基ＩＶｒは、好ましくは が式（■ｒ） である。

アミノメチル化ボリスチレンの代わりに、他のポリマー
、特に遊ＭＮＨｔ基を有するボリマー例えばアミノエチ
ル基を有するポリアクリルアミドを使用することもでき
る。

前述のように、アセタール化ホルミルフェニル基は好ま
しくはアミド結合によりボリマーと結合している。これ
により確実に、ポリペプチドの合成中および開裂中のア
セタール化ホルミルフェニル基と樹脂の結合が安定し、
開裂か望み通リアセタール結合で起こるため、一方では
ペプチドアルコールが生威し、他方ではホルミルフェニ
ル基が樹脂に残ることになる。

所望により、ボリマーの反応基（特にアミノ基）および
アセタール化ホルミルフェニル誘導体の反応基（特にカ
ルボキシル基）間にいわゆるスベイサーを組み入れるこ
とにより、ペプチドアルコールは樹脂からさらに距離を
おいて結合され得る。ポリペプチドアルコールのある種
の反応では、このことは開裂前（例、システイン基の酸
化）に有利となり得る。この場合、式（ＩＩ）における
基ＤまたはＥはさらにスペイサーを含み、Ｑ．またはＱ
，はスベイサーの反応基である。

用いられるスペイサーは、例えばω−アミノカルボン酸
、例えばε−アミノカプロン酸であり得る。

具体例において、アミノメチル化ボυスチレン、式＋Ｊ
ｒ）で示される基およびスペイサーとしてのε−アミノ
カプロン酸を用いる場合、Ｚは、−ＣＩ｛，−Ｎｌ｛−
Ｃｏ−（ＣＨ！）Ｓ−ＩＪＨ−Ｃｏ−Ｃ　Ｈ−（０）ｍ
−Ｒ である。

式（Ｉｒ）で示される化合物は、固相技術において常用
の方法により下式（Ｖ）で示される化合物から出発して
製造され得る。

（式中、Ａはアミノ官能基の保護基およびアセタール基
はＺ基？こ対してｍ−またはｐ一位に泣置する）この目
的のため、まず保護基Ａを開裂し、次いで全部のアミノ
酸が所望のべプチドアルコールに対応する配列が樹脂に
付加されるまでｉ）１８アミノ基を次のＮ一保護アミノ
酸等と反応させる。

アセタール基の加水分解は酸性条件下で行なわれるため
、用いられるアミノ酸またはアミノアルコールに対して
選択されるアミノ保護基は、非酸性条件下で開裂するも
のでなくてはならない。ＣＦ．ＣＯ−またはＦＭＯＣ一
基（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）は例え
ばアミノ保護基として用いられ得る。これらの保護基の
開裂はペプチド化学における常法により塩基性媒質中で
行なわれる。

側鎖の保護基および最後に処理されたアミノ酸のアミノ
保護基のみは不安定であり得、ペプチドアルコールを再
構戊すると同時に樹脂から脱離する。

好ましくはＢｏｃ基が保護基として存在する。

塩基として好ましくはＫＯＨまたはピペリジンまたはＮ
ａＢＨａを用いる。

ペプチド鎖の形戊は、遊離アミノ基を有するペプチド部
分および遊離または活性化カルホキシル基を有するアミ
ノ酸から常法により行なわれ得る。

反応は、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジ
シクロへキシルカルボジイミドを加えることにより行な
われ得る。

式（Ｖｒ）で示される化合物は例えば （式中、ＣＨＯ基はＺ置換基に対してｍ一またはｐ一位
に位置する） で示されるアルデヒド基を有する樹脂を、式Ｈ　Ｘ　　
Ｃ　Ｈ　Ｒ　ｌ−　Ｃ　Ｈ　（　Ｎ　Ｈ　Ａ　）　　Ｃ
　Ｈ　ｔ　Ｏ　Ｈ（所望により活性形でもよい）で示さ
れるＮ一保護アミノアルコールと反応させるか、または
ｂ）式 ■−（０）−Ｑエ ｐ を有する樹脂を、式（ＶＩｒ） ／Ｒ１ ＨＸ　　ＣＨＲ＋　　ＣＨ（ｉＮＨＡ）　　ＣＨｔＯＨ
で示される化合物を用いて、式 Ｅ式中、アセタール基はＱ．’−（Ｅ）ｑ一基に対して
ｍ−またはｐ一位に位置し、Ｑ，゛およびＱｆ′は共に
反応してＱ１　Ｑ！架橋を形成する２個の反応基である
］ で示される化合物と反応させる ことにより製造され得る。

方法ａ）のアセタール化は、触媒として酸の存在下に行
なわれ得る。適当な酸には、ｐ−１ルエンスルホン酸お
よびｐ−｝リフルオロメチルスルホン酸がある。

所望によりトリメチルシリル基を遊離アルコールの保護
基として用いることができる。

エステル化方法ｂ）は、非常に穏やかな条件下に例えば
カルボン酸誘導体をＯＨまたはＮＨｔ基担体ボリマーと
反応させることにより行なわれ得る。

式（ＶＩｒ）で示される化合物は、式 で示される化合物をアセチル化することにより製造され
得る。

アセタール化についても方法ａ）と同様に行なうことが
できる。

ペプチド形成および樹脂からのペプチドアルコールの脱
離中、さらに別の反応、例えば保護基例えばＳ一保護基
の除去、またはシステイン基の酸化が行なわれ得る。

そのような反応は液相中ペプチドアルコールの脱離後行
なわれ得る。

本発明の合成法に従い、Ｃ一末端に２個のアルコール基
または１個のアルコールおよび１個のチオールを含む薬
理活性および他のペプチドも同様の方法で製造すること
ができる。

後記実施例において、温度はすべて摂氏で与えられてお
り、［αコ６°値は未捕正である。次の省略語を使用す
る。

ＡｃＯＨ＝酢酸、 Ｂｏｃ＝ｔ−プチルオキシカルボニル、Ｂ　ｕｔ＝　ｔ
−ブチル、 ＤＣＣ　Ｉ　＝ジシクロへキシルカルボジイミド、ＤＭ
Ｆ＝ジメチルホルムアミド、 Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｍｅ
ＯＨ＝メタノール、 ＮＥｔｓ＝｝リエチルアミン、 Ｔｈｒ−オール＝トレオニノール基”　Ｃ　Ｈ　ｓ　　
Ｃ　Ｈ　ＯＨ−ＣＨ（ＣＨ！○Ｈ）−ＮＨ− ＴＦＡ＝　トリフルオロ酢酸、 ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｈｐｃ
　Ｒ　Ｆ’　＝ひとすい臓成長ホルモン放出因子、ＨＯ
Ｓｕ−Ｎ−ヒドロキシースクシンイミド。

ペプチド類はすべて７０〜９０％のペプチド含有量を有
するボリアセテートーボリヒドレートとして得られる。

ＨＰＬＣ分析は、ペプチドが他のペプチドを５％未満し
か含まないことを示す。

後記実施例に記載されたｒＦＪは、得られた生成物中の
ペプチド含有量を示す（Ｆ＝１は１００％のペプチド含
有量を意味する）。１００％から差し引いた値［（１　
−Ｆ）Ｘ　ｌ　０　０］は酢酸および水で構成される。

特記しない限り糖はすべてα一配置を有する。

デオキシ＝デス才キシ。

〔実施例〕

実施例ｌ Ｎｃｔ−β−デオキシフルクトシル−Ｄ　Ｐｈｅ　−　
Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−
Ｔｈｒ−オールーアセテート。

３ｙ（ｌのトリフルオロ酢酸（Ｉ００％）を４００ｍｇ
の［Ｎａ一β−デオキシフルクトシル］−ＤＰｈｅ−Ｃ
オールに加え、出発材料が全部溶解するまで（５分間）
室温に保つ。２０ｘＱのジイソブ口ピルエーテルを加え
ると、標記化合物が沈澱し、続いてこれを濾過し、ジイ
ソプ口ピルエーテルで洗浄する。

標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：
ＣＨＣＱｓ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ＊０　　７／３／
０．５／０．５）により精製し、白色凍結乾燥物として
単離する。［α］６°：−３１．３゜（ｃ＝０．５２、
ＨＯＡｃ９５％）Ｆ：０．８８。

出発生成物は次のようにして製造され得る。

−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オール。

３ｆ）＋（ｌのＤＭＦに溶かした２．２５９のジーＬ−
を１００７１１２のＤＭＦ’に溶かした溶液に室温でゆ
っくりと滴下する。室温で２時間後、溶媒を減圧留去し
、２００ｚ１２のジイソプロビルエーテルを残留物に加
える。生成している沈澱を濾過し、ジイソブ口ピルエー
テルで洗浄し、乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤：ＣＨ，Ｃ（１１／　ＭｅＯ　Ｈ
　　９　／　Ｉ　）により精製し、白色無定形粉末とし
て単離する。［αコ′Ｄ’：２９．８゜（ｃ＝１．２８
、ＤＭＦ’中）。

ｂ）Ｎ　　一β−デオキシフルクトシル−ＤＰｈｅ−Ｃ
才−ル。

２ｇのＤ−（＋）一グルコースおよびａ）段階の最終生
成物０．５９を２０ｍ（ｌのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　　９
／　１　（Ｖ／Ｖ）に溶かし、３時間６　０−７　０℃
に保つ。

蒸発により濃縮後、生威物を少量のメタノールに吸収さ
せ、標記化合物をジイソプ口ビルエーテルにより沈澱す
る。それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤二Ｃ
ＨｔＣＩ２ｔ／ＭｅＯＨ　　９／１）により精製する。

無定形粉末が得られる。

ｃα］６’＝　１　２　．　Ｏ゜（ｃ＝１．０４、ＤＭ
Ｆ中）。

実施例Ｉと同様の方法により下記の化合物（すべてアセ
テート）が製造された（これらの化合物において、ＳＭ
Ｓはポリペプチド基 を示す）。

実施例２ Ｎ“−［α−グルコシル（１−４）一デオキシフルクト
シル）−ＳＭＳ． Ｄ−グルコースの代わりにＤ（＋）一マルトースを用い
て出発。［α］２δ＝−７．９゜（ｃ＝０．７　１，Ａ
ｃＯＨ９５％）。　Ｐ：０．９　１． 実施例３ Ｎ　　−［α−グルコシル（１−４）一α−グルコシル
（１−４）一β−デオキシフルクトシル）−ＳＭＳ， Ｆ：０．７　８。

Ｄ−グルコースの代わりにマルトトリオースを用いて出
発。［α］’５＝＋　１　１．３゜（ｃ＝０．７１、９
５％ＡｃＯＨ中）。

実施例４ Ｎ“フルクトフラヌロン酸−ＳＭＳ０ Ｏ Ｆ：０．８８。

Ｄ−グルコースの代わりにＤ−グルクロン酸を用いて出
発。［αコ２Ｂ＝−２９．４゜（ｃ＝０．３４、９５％
ＡｃＯＨ中）。

実施例５ Ｎ　−アオキシソルボシルーＳＭＳ． Ｈ Ｆ：０．８　１。

Ｄ（＋）一セロビオースを用いて出発。

［αコ５’＝−２８．１　゜　（ｃ＝０．４７、　９　
５％ＡｃＯＨ中）。

実施例７ Ｎ′！−Ｌ（−）一デオキシフルクトシル＝Ｓ　Ｍ　Ｓ
　，Ｆ：０．８　５。

Ｄ−グルコースの代わりにＤ（＋）一ガラクトースを用
いて出発。［αコ６°＝−３０．４゜（ｃ＝０．５０，
９５％ＡｃＯＨ中）。

実施例６ Ｎ　−［０−β−Ｄ−グルコシルー（１−４）−デオキ
シフルクトシルコーＳＭＳ， Ｐ：０．９　１。

Ｄ（＋）一グルコースの代わりにＬ（一）一グルコース
を用いて出発。［α］６°＝−２　０’　（ｃ＝０．４
　６、９５％ＡｃＯＨ中）。

実施例８ Ｎ（ｘ−［０−１３−Ｄ−クルコシル−（１−６）　−
デオキシフルクトシル］−ＳＭＳ． 用いて出発。［αコ’３＝−２９．３°（ｃ＝０．５５
、９５％ＡｃＯＨ中）。

実施例１０ Ｎ“一（０−α−ガラクトシルー（１−６）一デオキシ
フルクトシル）−ＳＭＳ， Ｄ−グルコースの代わりにゲンチオビオースを用いて出
発。［αコ′６＝２３．５゜（ｃ＝０．４６、９５％Ａ
ｃＯＨ中）。　Ｆ：０．７６。

実施例９ Ｎ“−［Ｏ−β一Ｄ−ガラクトシルー（１−４）一デオ
キシフルクトシル］ＳＭＳ， 鱒 Ｆ：０．８３。

Ｄ−グルコースの代わりにＤ（＋）一ラクトースをＤ−
グルコースの代わりにメリビオースを用いて出発。［α
］６°＝＋８，４゜（ｃ＝０．５、９５％ＡｃＯＨ中）
。Ｆ：０．７６。

実施例１１ ［Ｎ　−　（　１−デオキシーＤ−フルクトシル）−Ｔ
ｙｒ’］−ＳＭＳ０ 発。

［αコ６°＝−４．７　°　（ｃ＝１．０　、　　９　
５　％ＡｃＯ　Ｈ中）Ｆ：０．８　１． 実施例ｌ３ ＳＭＳの代わりにＴＹｒ”−ＳＭＳを用いて出発。

［αコ６°＝−３　　２，２　゜　（ｃ＝０　　．９　
、　　９　５　％ＡｃＯＨ中）。Ｆ：０．８　７。

実施例１２ ［Ｎ〜（α一Ｄ−グルコピラノシル）−（１−４）−　
１　−テオキシフル’）　トシ）Ｌｔ），Ｔｙｒ３コー
ＳＭＳ，Ｄ−グルコースの代わりにＤ−グルコヘブトー
スを用いて出発。

［αコ５’＝−１２．９゜　（ｃ＝１．０、　９　５％
ＡｃＯＨ中）。Ｆ：０．９　１０ 実施例１４ Ｄ−グルコースの代わりにＤ（＋）一マルトースおよび
ＳＭＳの代わりにＴｙｒ３−ＳＭｓ−を服いて出Ｄ（＋
）一グルコースおよびＳＭＳを用いて出発。

これはリジンのε一ＮＨ２基に保護基をもたない。

［α］６°＝−４　２．４゜（ｃ＝０．３７、９５％Ａ
ｃＯＨ中）。Ｆ：０．８　ａ， 実施例Ｉ５ Ｄ−グルコースの代わりにＤ−グルコースー６燐酸塩を
用いて出発。

［α］６°＝　−　１　９．５’　（ｃ＝　１．０、９
５％Ａｃ○Ｈ中）。Ｆ：０．８　９。

実施例１７ グルコヘブトースおよびＳＭＳを用いて出発。これはリ
ジンのε−Ｎ　Ｈ　ｔ基に保護基をもたない。

［α］も’＝−９．３°（ｃ＝０．４　１，　９　５％
ＡｃＯＨ中）。Ｆ：０．８４。

実施例１６ フルクトシル−６−ホスフェート−ＳＭＳ．Ｄ−グルコ
ースの代わりにＤ−リボースを用いて出発。

［　ａ　］ｏ’　＝’　　３　１　．　８°（ｃ＝Ｉ．
０．９５％ＡｃＯＨ中）。

実施例１８ Ｎ（Ｘデオキシフルクトシル−（Ｄ　）Ｐｈｅ　−　Ｃ
ｙｓ［ＣＯ　Ｃ（Ｃ　［＋）３］−Ｐｈｅ−（Ｄ）−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ［Ｃ　Ｏ　Ｃ　（Ｃ　Ｈ
Ｊ３１］　　Ｔｈｒ−オール。

実施例１の化合物０．５　８９（ＤＭＦ　Ｉ　Ｏ村中）
を０．０８スｇのＮ　Ｅ　ｔ　ｙ、次いで０．１２ｆｆ
ｉｅの（ＢＯＣ），０と混合する。混合物を約１５時間
室温で撹拌し、減圧濃縮し、エーテルと撹拌する。沈澱
した生成物を濾過する。残留物を少量のＭｅＯＨに溶か
し、次いでＨ，○を加えると生成物が沈澱する。

生成物を濾過し、少量のＨ　ｔ　Ｏで洗浄し、乾燥する
ことにより標記化合物が得られる。

［α］６°＝＋１４．５゜（ｃ＝０．７、ＤＭＦ中）。

ｂ）Ｎａデオキシフルクトシルー（Ｄ　）Ｐｈｅ’　−
　Ｃｙｓ−　Ｐｈｅ　一（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂ　Ｏ
　Ｃ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ　−オール。

ｒＯｘＱのジオキサンおよび２ｘ＆のＮ　Ｅ　ｔ３／　
Ａ　ｃ○Ｈ緩衝液（ｐＨ８．６）の混合物に溶かしたａ
）段階の最終化合物０．５　１９をアルゴン気流下合計
０．４ｇのジチオエリスリトールと混合する。混合物を
約ｌ５時間室温で撹拌し、減圧濃縮する。沈澱生威物を
遠心分離する。残留物を少量のＨ　ｔ　Ｏで洗浄し、真
空乾燥する。標記化合物が得られる。

［α］ｏ’　＝＋　３　．　８゜（ｃ＝０．８、ＤＭＦ
中）。

Ｃ）Ｎ　　７オキシフルクトシルー（Ｄ　）Ｐｈｅ’　
−　Ｃｙｓ　ＱＣＱＣ（ＣＨ．）３コーＰｈｅ−　（Ｄ
　）Ｔｒｐ−　Ｌｙｓ（Ｂ　　Ｏ　　Ｃ　）−　Ｔｈｒ
−Ｃｙｓ［Ｃ　Ｏ　Ｃ　（Ｃ　Ｈ　３）３コーＴｈｒ−
オール。

ｂ）段階の最終化合物０．３８９をアルゴン気流下２５
ｉ１２のＮ−メチルビａリドンに溶かし、Ｏ０で０　．
　３　ｊ１１２のＮ−メチルモルホリンおよび０．３　
１岬のピバロイルクロリドと混合し、０゜で約１６時間
撹拌する。生成物をエーテル／ジイソプ口ピルエーテル
と撹拌する。沈澱生威物を遠心分離する。

残留物を少量のＤＭＰに溶かし、ＭｅＯＨおよびＨ，Ｏ
を加えると生成物が沈澱する。生成物を遠心分離する。

残留物を真空乾燥し、さらにこれ以上精製せずに使用す
る。

ｄ）Ｎ　　７オキシフルクトシル−（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙ
ｓ［ＣＱＣ（ＣＨ．）３コーＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ［ＣＯ　Ｃ　（Ｃ　Ｈ３）３］　
　Ｔｈｒ−オール。

Ｃ）段階の残留物をＯ゜で５村のＴ　Ｆ　Ａ　／　Ｈ　
ｔ○（９：１）に溶かし、１５分間撹拌する。エーテル
／ＩＯ％５Ｎ−ｆ｛Ｃｆ！／エーテルからなる混合物を
加えると生成物が沈澱する。生戒物を濾過し、エーテル
で洗浄し、乾燥する。残留物をＣＨＣＩ２−／Ｍｅ○Ｈ
　／　Ａ　ｃ　Ｏ　Ｈ　／　Ｈ　＊　Ｏからなる混合物
中シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望
の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧濃縮し、Ｈ
　ｔ　Ｏを加え、凍結乾燥する。標記化合物が得られる
。

［α〕６°＝−１　５．３°（ｃ＝Ｉ．０、９５％Ａｃ
ＯＨ中）、Ｆ：０．８　８。

実施例ｌ９ コース。

２９のＤ（−）一フルクトースおよびｌ９のＨ一［（Ｄ
　）Ｐｈｅ　−　Ｃｙｓ　−　Ｐｈｅ　−　（Ｄ　）Ｔ
ｒｐ　−　Ｌｙｓ（Ｂ　ｏｃ）　−　Ｔｈｒ−　Ｃｙｓ
　−　Ｔｈｒ−オール（実施例１ａ）の記載に従い製造
）をＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（９／ＩＨ　Ｏ　ＯｘＱに溶か
し、１６時間６５゜Ｃｌ．：保つ。蒸発により濃縮後、
生成物を少量のメタノールに溶かし、粗生成物をジイソ
ブ口ピルエーテルにより沈澱させる。こうして得られた
粗生成物をこれ以上精製せずに保護基開裂（ＢＯＣ開裂
）に使用する。

得られた粗生成物１ｇをトリフルオロ酢酸（１００％）
２０叶と屋合し、出発材料全部が溶解するまで（５分間
）室温に保つ。２００ｉ（のジイソブ口ピルエーテルを
加えることにより、標記化合物が沈澱し、続いてこれを
濾過し、ジイソプロビルエーテルで洗浄する。標記化合
物をシリカゲルクロマトグラフィ−ＣＩ＄８剤：ＣＨ　
Ｃ　ｉ２　ｊ／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　／　ＨＯ　Ａ　ｃ　
／　Ｈ　ｔ○　７　／　３　／　０　，　５　／　０　
．　５　）により精製し、白色凍結乾燥物として単離す
る。

［αコ６°＝−６．７　゜　（ｃ＝０．３　、　　９　
５　％ＨＯＡｃ中）、Ｆ：０．７　３。

第２生成物として、炭水化物部分のＣ，に逆の配置を有
する異性体の下記１：１混合物を得ることができる。

物が製造される。

［α］６°一−２．９゜（ｃ＝１．０、９５％ＡｃＯＨ
中）、Ｆ＝０．９　５。

実施例２Ｉ Ｈ　−　ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ　−　Ｐｈｅ　−　ＤＴｒｐ
−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールのグルクロ
ン酸アミド。

実施例２０ ２−［Ｔｙｒ’−ＳＭＳ］−２−デオキシ一〇−グルコ
ース。

実施例！９と同様の方法に従い、ＳＭＳの代わりにＴｙ
ｒ３ＳＭＳを用いて出発すると、標記化合ｈｒ−Ｃｙｓ
−Ｔｈｒ一才一ルのグルクロン酸アミド１７０ｘｇを完
全な溶液が得られるまで（５分間）３２Ｑのトリフルオ
ロ酢酸（１００％）で処理する。続いて２０１ｌＩ２の
ジイソブ口ピルエーテルを加えるとトリフルオロ酢酸塩
として標記化合物が沈澱し、これを濾過後、乾燥し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：　Ｃ　Ｈ　Ｃ　
（ｌｓ　／　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　／　Ｈ　Ｏ　Ａ　ｃ　／
　Ｈ　ｔ　０７／３／０．５／０．５）により精製する
と、標記化合物が白色凍結乾燥物（酢酸塩）として純枠
形で単離される。

［αコ６°＝−２　　９．２’　　（ｃ＝０．４　　８
　、　　９　５％Ｈ　Ｏ　ＡＣ中）、Ｆ：０．８　５。

出発生成物は次のようにして製造され得る。

１３５３１９のＤＣＣ　Ｉおよび２村のＤＭＦからなる
溶液を−３０℃に冷却したＤＭＦおよび４５０度９のＨ
　−　ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ　−　ＤＴｒｐ−Ｌｙ
ｓ（Ｂ　Ｏ　Ｃ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オール、
１１７ｍｇのグルクロン酸および１３５ｉ９のＨＯＢＴ
からなる溶液に加える。４８時間後室温で溶かしながら
、生成したジシクロヘキシル尿素を濾過し、２０村のジ
イソプ口ビルエーテルを加えると標記化合物が沈澱する
。濾過、乾燥およびシリカゲルクロマトグラフィ−（溶
離剤：Ｃ　Ｈ＊ＣＩ２ｇ／　ＭｅＯ　Ｈ　９　／　Ｉ　
）後、標記化合物が純粋形で単離される。

［α］６°＝＋　１　６．７゜（ｃ＝０．５０、ＤＭＦ
中）。

実施例２２ Ｈ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｃｙｓ｝％　　Ｈ 実施例２Ｉと同様の方法に従い、Ｌ（−）一キナ酸を用
いて出発することにより標記化合物が得られた。

［αコ６°＝　−　５　０゜　　（ｃ＝０．４４　、　
　９　５　％ＡｃＯ　Ｈ中）。　　　Ｆ：０．９７。

実施例２３ Ｈ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールのシアル酸アミド。

−Ｔｈｒ−オールのキナ酸アミド。

実施例２Ｉと同様の方法に従い、シアル酸を用いて出発
することにより標記化合物が得られた。

［α〕６°プー６０．８゜（ｃ＝　０　．　６、９５％
ＡｃＯ　Ｈ中）。　　Ｆ：０．９５。

実施例２４ Ｎａ−（０−β一Ｄ−グルコシルーオキシアセチル）　
一Ｄ　Ｐｈｅ−Ｃｙｓ　−　Ｐｈｅ　−　ＤＴｒｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ一オール。

２５０ｍ９の（テトラー０−アセチルーＯ−β一Ｄ−グ
ルコシル）一オキシアセチル−Ｄ　Ｐｈｅ　−　Ｃｙｓ
オールをｌＯｊＩ１２のメタノールに溶かし、ＩＮ−Ｎ
ａＯ　Ｃ　Ｈ　ｓ（メタノール中）を数滴加えることに
よりｐＨＩＯに調節する。ｌ５分間反応後、溶液をイオ
ン交換剤（例、アンバーリスト、商標、１５、Ｈ（＋）
）により中和し、イオン交換剤を濾過する。

濾液を濃縮し、残留物を５分間３村のトリフル才ロ酢酸
で処理する。２０村のジイソブロビルエーテルを加える
ことにより標記化合物がトリフル才ロ酢酸塩として沈澱
し、濾過、乾燥およびシリカゲルクロマトグラフィ−（
溶離剤：ＣＨＣＱｓ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈｔ○　７
　／　３　／　０　．　５　／　０　．　５　）後、白
色凍結乾燥として純粋形で単離される。

［α］６°＝−３９．２゜（ｃ＝０．６０、９５％ＨＯ
ＡＣ中）、Ｆ＝０．９　１。

次のようにして出発生成物が製造され得る。

ａ）テ１・ラー０−アセチルー０−β一Ｄ−グルコシル
ーグリコール酸ベンジルエステル。

２．５９の分子ふるい（４オングストローム）粉末を８
３０Ｒｇのグリコール酸ベンジルエステルおよび５０ｘ
ＱのＣＨｔＣＬｔからなる溶液に加え、２．８９のトリ
フル才ロメタンスルホン酸銀を加えた後、４」９のアセ
トプロモグルコースおよび５０ｘＱのＣＨ．Ｃｌｔから
なる溶液を滴下する。１５分後、４ｘ（ｌのビリジンに
より反応を止め、固体成分を濾過し、濾液を１０％Ｎａ
ＨＳＯ．溶液と振り混ぜる。

シリカゲルクロマトグラフィー（溶雌剤：ＣＨｔＣ１！
／　ＭｅＯ　Ｈ　９　９　／　１　）後純粋な形態で標
記化合物が単離される。

［αコ６°＝−２２．４　゜　（ｃ＝１．７　、　Ｃ　
Ｈ　Ｃ　ｂ中）。

ｂ）テトラーＯ−アセチルー０−β−Ｄ−グルコシルー
グリコール酸。

８００ａ９のテトラーＯ−アセチルーＯ−β一Ｄ一グル
コシルーグリコール酸ベンジルエステルを４０ＪＩ１２
のエタノール／水　１　／　１　（ｖ／　ｖ）に溶かし
、４００ｇのパラジウム／活性炭（１０％）と混合する
。５０ＰＳＩで「パ一一装置（ＰＡＩ？Ｒ−ＡＰＰＡＲ
ＡＴＵＳ）Ｊにより水素添加すると標記化合物が生成し
、これを濾過および減圧濃縮後結晶形態で単離する。

［　α］５’　＝　−　３　５　．　５゜（ｃ＝１．０
３、ＭｅＯＨ中）。

ｃ）Ｎａ−（テトラーＯ−アセチルー０−β−Ｄ論 グルコシルーグリコール酸、２２５ｔｙのＨ−ＤＰｈｈ
ｒ−オール、４５Ｒ９のＨＯＢＴおよび２ｘ（ｌのＤＭ
Ｆからなる溶液（−３０℃に冷却）に１ｘＱのＤＭＦに
溶かした４５Ｒ９のＤＣＣ　Ｉを加える。４８時間後室
温に暖めた後、生成したジシクロヘキシル尿素を濾過し
、２０ＪＩ１２のジイソブロビルエーテルを加えると．
濾液から標記化合物が沈澱する。

また実施例２４と同様にして下記の化合物が製造された
（これらにおいて、ＳＭＳは基一ＤＰｈｅ−を示す）。

実施例２５ Ｎａ−（０−β一Ｄ−ガラクトシルーオキシアセチル）
一ＳＭＳ， ル。

８ｌ即のテトラー０−アセチルーＯ−β−Ｄ−［αコ６
°＝−３７．５゜　（ｃ＝１，９５　％ＡｃＯＨ中）、
Ｆ：０．９５。

実施例２６ Ｎａ−（０−β−セロビオシルーオキシアセチル）−Ｓ
ＭＳ， ［α］６°＝−３２．５゜（ｃ＝Ｌ９５％ＡｃＯＨ中）
、Ｆ：０．９　１． 実施例２７ Ｎａ−（０−β一（Ｄ）一グルコシルーオキシイソブチ
リル）−ＳＭＳ． ［αコ５°＝−３　　２．９　゜　（ｃ＝　１　、　９
　５％ＡｃＯ　Ｈ中）、Ｆ：０．９３。

実施例２８ Ｎ′！−（〇一α一（Ｄ）一グルコンルーα一（Ｌ）一
才キシイソバレリル）−ＳＭＳ， ［αコ６°＝−４　　４．３　゜　（ｃ＝　１　、　　
９　５　％ＡｃＯ　Ｈ中）、Ｆ：１．００。

実施例２９ ［Ｎ−アセチルムラミル−（Ｄ　）Ｐｈｅ’］　−　Ｓ
　Ｍ　Ｓ　，［α］６°＝−１５．４゜ Ｆ：０．９。

（ｃ＝０．１３、９５％ＡｃＯＨ中）、実施例３０ β−Ｄ−グルコシルーチオカルバモイル−ＳＭＳ０ ５　０ｆｆｌ？７）ＣＨ，ＣＮ／ＨｔＯ（３：１）中６
２０＋９のＥ　−　Ｆｍｏｃ　−　Ｓ　Ｍ　Ｓを０，４
５ｘ（ｉのトリエチルアミンで処理する。２７２ス７の
２．３．４．６−テトラー０−アセチルーβ一Ｄ−グル
コシルーイソチオシアネートを加え、混合物を１時間室
温に保つ。

混合物を減圧濃縮し、残留物を少量のメタノールに吸収
させ、ジイソプ口ピルエーテルで処理すると、生成物が
事実上純粋形態で沈澱する。

Ｆ　ｍｏｃ基およびアシル基を脱離するために、５０ｘ
Ｑの無水メタノールに溶かした生成物を触媒量のＩ　Ｎ
−ＮａＯ　Ｃ　Ｈ３（メタノール中）で処理する。

３０分後反応が完結すると（薄層クロマトグラフィーに
よる）、混合物を１％酢酸により中和し、減圧濃縮する
。残留物を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。水相
を凍結乾燥する。残留物をシリカゲルで精製し、例えば
デュオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）により脱塩する。凍結
乾燥物として標記化合物が得られる。

［α］６°＝−４　８．５゜（ｃ＝０．１，　９５％Ａ
ｃＯＨ中）、Ｆ：１． 次の方法により出発材料ε−Ｆｍｏｃ−ＳＭＳを製造す
ることができる。

１００＋ＱのＤＭＦ／｝｛．０（３：１）中５９のＳＭ
Ｓアセテートおよび５ｇのＮ　ａＨ　Ｃ　Ｏ　ａを１、
６ｇのＦｍｏｃ−ＨＯＳｕで処理する。室温で１時間後
、混合物を４００ｘＱのＨｔＯで希釈し、２５０ｘ（ｌ
の酢酸エチル／メタノール（９５＋５）により抽出する
。

有機相をＮ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ　４で乾燥し、濃縮する。

シリカゲル力ラムクロマトグラフィー後無定形物質とし
て出発材料が得られる。

［α］６°＝２４．３゜（ｃ＝１．１３、ＤＭＦ中）。

実施例３０記載の方法と同様にして下記の生成物を得る
ことができる。

実施例３ｌ セロビオシルチオカルバミル−ＳＭＳ，オクターアセチ
ルーセ口ビ才シルーイソチオシアネートから出発。

０Ｈ ［α］６°＝−４．３゜（ｃ＝ｌＳＡｃＯＨ中）、Ｆ＝
０．８　７。

実施例３２ β一Ｄ−グルコシル力ルバモイル−Ｓ　Ｍ　Ｓ　０２，
３，４．６−テトラー０−アセチルーβ−Ｄ−グルコシ
ルーイソシアネートから出発する。

０Ｈ ［αコ５°＝−３９．９゜　（ｃ＝　１　、　　９　５
　％ＡｃＯＨ中）、Ｆ＝０．８　１． 実施例３３ セロビオシルカルバモイル−ＳＭＳ． オクターアセチルーセロビオシルーイシアネートから出
発する。

０Ｈ ［α］６°＝−３７．９゜（ｃ＝１，９５％ＡｃＯＨ中
）、Ｆ＝０．８　５。

実施例３４ ｌ−デオキシーＤ−ソルビチルーＳＭＳ，反応が完了後
（４−５時間）、混合物を酢酸で処理して過剰のＮ　ａ
　Ｂ　Ｈ　４を破壊する。混合物を減圧濃縮する。残留
物を例えばデュオライトで脱塩し、シリカゲルで精製す
る。！−デス才キシーＤ−マンニチルーＳＭＳを除く主
化合物が標記化合物であり、凍結乾燥物として製造され
る。

［α］６°＝−１７．６゜（ｃ＝１、９５％ＡｃＯＨ中
）、Ｆ＝０．．８２。

実施例３５ α一Ｄ−グルコシル（１　−４）デオキシソルビチルー
ＳＭＳ０ 実施例３４記載の方法と同様にして実施例２の標記化合
物から出発することにより、下記の化合物が製造される
。

実施例ｌの標記化合物０．５ｚ９Ｃ５０ｘ（ｌメタノー
ル中）をｐＨが７を越えないような条件下で最初ＮａＢ
Ｈ４、次いで５％酢酸により処理する。ＮａＢＨ４の全
使用量は約ｌＯ当量である ［α］６°＝＋ｌ　６゜（ｃ＝Ｌ　ＡｃＯＨ中）、Ｆ＝
０．９。

実施例３６ １．２−ジデ才キシーソルビチルーＳＭＳ，３０ｘＱジ
オキサ７／ＨｔＯ（３：７）中０．５５９４７）Ｂｏｃ
−ＳＭＳを５０ｌ９のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ　ｓ　Ｃ　Ｎで処
理する。

２５０３１９の２−デオキシーＤ−グルコースを加える
。混合物のｐ｝ｌをＯ　．　Ｉ　ｘＱのＨＣＩ２により
７に調節し、６時間１００℃に加熱する。混合物を冷却
し、冷凍し、凍結乾燥する。残留物を酢酸エチル（５０
ｊ！Ｃ）に吸収させ、水と振り混ぜる。有機相を乾燥し
、減圧濃縮する。Ｂｏａ基をＴＦＡを用いて常法により
脱離する。生成物をシリカゲルで精製し、例えばデュオ
ライトで脱塩すると、標記化合物が生成する。

［α〕６°＝２５．５゜（ｃ＝１，９５％ＨＯＡｃ中）
、Ｆ＝０．８３。

同様にして前記実施例３４（グルコースから出発）およ
び３５（マルトースから出発）の化合物が製造され得る
。

実施例３７ Ｈ（１−イソカプ口イルーデス（１　−４）−［Ａ１ａ
マ，Ｎε−（１−デオキシフルクトシル）一ＬｙｓｌＩ
’１８コサーモンカルシトニン。

Ｐｍ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅ
ｒ−Ｓｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒ：ｏ−ＲＨｚＨｇ １　０．３９のＮ　−イソカブ口イルーデス（１−４　
）　−［Ａｌａ’］サーモンカルシトニンボリアセテー
トおよび！．８ｇのＤ（＋）一グルコースを９４ｔ（ｌ
のＤＭＦおよび６ｘＱの酢酸からなる混合物に溶かす。

５０℃で２時間後、エーテルを加えることにより生成物
が完全に沈澱するが、これを吸引濾過し、エーテルで洗
浄し、真空乾燥する。約５−１０９の生威物を水に溶か
し、溶液をシリカゲルを用いた逆相カラム４Ｘ２５ｃｘ
ＳＣ−１　８に加え、水および３８部の水、６０部のア
セトニトリルおよび２部の８５％燐酸からなるＯ−８０
％の溶媒混合物の勾配を用いたクロマトグラフィーを行
うことにより精製を行う。純粋な生成物を含むフラクシ
ョンを合わせ、酢酸塩形弱塩基性イオン交換剤約１００
，ｖＩ２のカラムで濾過し、水洗する。濾液を凍結乾燥
し、標記化合物をポリアセテート、ポリヒドレートとし
て得る。

［αコ６°＝−３４．８　゜　（ｃ＝０．７３　、　　
９　５　％Ｃ　Ｈ　ｓＣＯＯＨ中）、Ｆ：０．９３。

ＦＡＢ質量スペクトル　３　４　０　７（ＭＨ＋）。

出発生成物として使用されたＮ（Ｚ−イソカブロイルー
Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｖａｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ
ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ　−　Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇ１ｙ−Ｓｅ
ｒ−Ｇｌｙ一丁ｈｒ　−　Ｐｒｏ　−　Ｎ　Ｈ　ｔは次
のようにして製造され得る。

ｔ ａ）Ｎ　　−イソカプロイルーＳｅｔ（Ｂｕ　）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｕｔ）−　Ａｌａ　−　ＶａＩ　−　Ｌｅｕ　−
　Ｏ　Ｃ　Ｈ　ｔ−フエニルー（ｐ）ＱＣＨ，−コ（ポ
リスチレンー１％ジビニルベンゼン）。

■９のｐ−ヒドロキシメチルーフエノキシメチルーコ（
ポリスチレンーｌ％ジビニルベンゼン）をジメチルホル
ムアミド／メチレンクロリドＩ：４（ｖ／ｖ）中で膨張
させ、吸引濾過し、０．７４ｇのＦｍｏＣ一ロイシンお
よび０．１９９の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび前記溶媒混合物５叶からなる溶液と混合する。０．
４３９のジシクロへキシルカルボジイミドおよび８５Ｒ
９の４−ジメチルアミノビリジン（各々同じ溶媒混合物
５ｘＩ２中）を撹拌しながら加える。混合物を２０’で
１６時間撹拌し、吸引濾過し、溶媒混合物、次いでジメ
チルホルムアミドで洗浄する。ＦＤＩＯＣ−Ｌｅｕ　−
　Ｏ　Ｃ　Ｈａ−フェニルー（ｐ）−０ＣＨ，−コ（ポ
リスチレンー１％ジビニノレベ−ンゼン）が１辱られる
。

Ｎ　”　Ｐ　ｍｏｃ基をＦ　ｍｏｅ　−　Ｌｅｕ　−　
Ｏ　Ｃ　Ｈ　ｔ−フェニル−（＋））ＯＣＲ，−コ（ポ
リスチレンー１％ジビニルベンゼンＸ１．５６９、０．
７ミリモルに相当）から、Ｄ　Ｍ　Ｆ中ピペリジン（２
０％ｖ／ｖ）で１０分間処理することにより脱離する。

これをＤＭＦで充分洗浄し、０．７１９のＦｍｏｃ−Ｖ
ａｌ−ＯＨ，０．２８９のｌ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよび０．３２５１７２のジイソプ口ビルカルボ
ジイミド（各々５ｚ＆のＤＭＦに溶解）を加える。４５
分後、混合物を吸引濾過し、ペプチド樹脂をＤＭＦで充
分洗浄する。Ｎ　ａＦ　ｍｏｃ基脱離を繰り返し、そし
て下記配列のアミノ酸とのカップリングを行う。

配列の順序、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（０．６５９）、
Ｆ＋ｏｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ（０．８３９）お
よびＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−０Ｈ（０．８０ｇ）
。後者の反応サイクル（Ｆ’ｍｏｃ保護基の脱離、保護
アミノ酸によるアシル化）において、アミノ酸誘導体を
イソカブロン酸（０．４１９）と置き替え、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの量を０．５　３９に、および
ジイソブロビルカルボジイミドの量を０．５４９に増や
し、１５時間後カップリングを行う。

保護ペプチド樹脂をＤＭＦおよびメチレンクロリドで充
分洗浄し、４０℃でｌ５時間真空屹燥すると、無色粉末
として保護ペプチド樹脂が得られる。

ｂ）Ｎ　　−イソカプロイルーＳｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ． α　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｔＮ　−
イソカプロイルーＳｅｔ（Ｂｕ　）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）
−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＯＣＨｚ−フェニルー（ｐ
）　ｏ　Ｃ　Ｈ　ｔ一コ（ポリスチレンーｉ％ジビニル
ベンゼンＸＩ．Ｏｇ）をトリプル才ロ酢酸（５　３１１
２）およびメチレンクロリド（５１Ｑ）からなる混合物
中で撹拌する。生成物を濾過し、同混合物（５村）、次
いでメチレンクロリドで洗浄し、充分減圧濃縮し、エー
テルを加えると完全に沈澱する。沈澱物をエーテルで充
分洗浄し、固体水酸化カリウムで真空乾燥すると、無色
無定形粉末として標記化合物が得られる。

ｃ）Ｎ　　−イソカブロイル−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−＾１ａ
−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃｔ）−Ｌｅ
ｕ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇ！ｕ（ＯＢｕ）　一Ｌｅｕ−Ｈ
ｉｓ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ｔｈｒ−Ｔ
ｙｒ−　Ｐｒｏ　−　Ａｒｇ　−　Ｔｈｒ　−　Ａｓｎ
　−　Ｔｈｒ　−　Ｇｌｙ　−　Ｓｅｒ　−　Ｇｌｙ　
−　Ｔｈｒ　−　Ｐｒｏ　−　Ｎ　Ｈ　＊。

ｈｔＸ−イソカプロイル−Ｓｅｒ　−　Ｔｈｒ　−　Ａ
ｌａ　−　ＭａｌＬｅｕ−ＯＨ（０．１　６　５９）お
よびＤＭＦ（７１Ｉ１２）からなる溶液にＨ　−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ一Ｇｌｕ
（Ｏ　Ｂｕｔ）　一Ｌｅｕ−　Ｈｉｓ　−　Ｌｙｓ（Ｂ
ｏａ）−　Ｌｅｕ−　Ｇｉｎ−Ｔｈｒ　−　Ｔｙｒ　−
　Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｔｈｒ−＾ｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−
Ｓｅｒ一〇ｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ＊塩酸塩（０．
５９ｇ）、３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−４−オ
キソー１，２．３−ペンゾトリアジン（０．０１７９）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（０．０６５９）お
よび充分なＮ一エチルーＮ．Ｎ−ジイソプロビルアミン
を加えて反応混合物試料を製造し、濡らしたｐ｝ｌ紙で
判定すると、約ｐＨ６の反応結果を示す。１６時間後、
エーテルを加えると混合物が沈澱し、これを乾燥すると
標記化合物が得られる。

ｄ）Ｎ　　−イソカプロイルーＳｅｒ−Ｔｈｒ−Ａｌａ
−４ａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−
ＧＩｎＧｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｉ
ｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ　−　Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａ
ｓｎ　−　Ｔｈｒ　−　Ｇｌｙ　−　Ｓｅｒ　−　Ｇｌ
ｙ　−　Ｔｈｒ　−　Ｐｒｏ　−　Ｎ　Ｈ　ｔ。

Ｃ）段階の部分的保護ペプチド０．５　０９をトリフル
オロ酢酸（５０％Ｖ／Ｖ）およびメチレンクロリドから
なる混合物に溶かす。１時間後、０．６ミリモルのＨＣ
Ｉ２を含むエーテル５０ｘ（ｌを加える。混合物を濾過
し、エーテルで洗浄し、真空乾燥する。

生成物を「逆相」クロマトグラフィー（８３ＰＯ．（２
％）中アセトニトリルの勾配）により精製する。純粋物
質を含むフラクションを合わせ、酢酸塩形の塩基性イオ
ン交換剤を用いて濾過する。濾液を凍結乾燥すると、標
記化合物がポリアセテート、ポリヒドレートとして得ら
れる。

［α］５’＝−３　２．２’　（ｃ＝０．３、９５％Ａ
ｃＯ　Ｈ中）、Ｆ＝０．８　７。

実施例３８ Ｎ（Ｘ−イソカブ口イルーデスー（１−４）−［７、ｌ
ａ　，Ｎ一（α一Ｄ−グルコシルー（１−４）一デオキ
シフルクトシル）　一ＬｙｓＩｌ’ｌｆｉ］サーモンカ
ルシトニン。

１日 Ｇｌｒ＋−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−
Ｃｌｎ−Ｒ Ｔｈｒ一丁ｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｑ−Ｔｈｒ−ＡｓｎＪｈ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ｆｌＬｙ−対応するジーＮ５−マ
ルッロシル（ｍａｌｔｕｌｏｓｙｌ）誘導体は、実施例
３７と同様の方法でＤ（＋）一グルコースの替わりにＤ
（＋）一マルトースＩ永和物を用いて製造される。５０
℃での反応時間を！５時間に延長する。単離および精製
を同様に行い、ポリアセテートーボリヒドレートとして
標記化合物を得る。ＦＡＢｉｔ量分光法＋３　７　３　
０．９ＣＭＨ＋）、 ［α］６°＝−　１　５．２゜（ｃ＝０．１６、９５％
ＡｃＯＨ中）Ｆ＝０．９７。

実施例３７と同様にして下記の化合物が製造される。

実施例３９ Ｎｅｔ−イソカプロイル−［Ｎ’−（＋−デオキシフル
クトシル）−Ｌｙｓ’］一サーモンカルシトニン（５一
３２）アミド。

Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−ＧＬｎ−Ｔ
ｈｒ−丁ｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ｝｛
２　．　　３　　０４３ＣＤＣＨ［αｌ’３＝−４　０
．０’　（ｃ＝０．２　７、９５％ＡｃＯＨ中）、Ｆ＝
０．８４。

実施例４０ Ｎａ，Ｌｙｓ”−Ｎ　５，Ｌｙｓ”’Ｎ’　トリスー（
１一デオキシフルク１・シル）サーモン力ルシトニン１
ａ Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｃ１ｕ−Ｌｅｕ−｝｛ｉｓ−Ｌｙｓ−
Ｌｅｕ−１１１；ｌｎ−＋丁ｈｒ−丁ｙｒ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−４１１ｙ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｃｏ−ａ４２［αコ１３＝　　５．３
゜　（ｃ＝０．３８、　９　５％ＡｃＯＨ中）、Ｆ＝０
．７５。

実施例４１ Ｎ“−イソカプロイルーデス（１−４）−［Ｎ’一（１
−デオキシフルクトシル）　　Ｌｙｓ”　Ｉ　１”　＋
８コサーモンカルシトニン（５−３２）アミド。

［αコ”３＝−３７．４°　（ｃ＝ｏ．Ｉ５５、　９　
５％Ａｃ○Ｈ中）、Ｆ＝０．８４。

実施例４２ Ｎ（ｘ−キノイル−［Ａ１ａ’］サーモンカルシトニン
−（５−３２）アミド。

？ＩＱ Ｓｅｒ−ｃ１ｎ−Ｇｌｕ−ＬｅｕＪ４ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｅｖ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈ
ｒ−Ａｓｎ一丁ｈｒ−Ｃｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ
−Ｐｒｏ−ＮＨ２．　３　Ｃ｝ｌ，Ｃｏｏ｝４標記化合
物は実施例２・１と同様にして製造された。

Ｃ（Ｉ］’δ＝−３５．７°（ｃ＝０．３７、９５％Ａ
ｃＯＨ中）、Ｆ＝Ｏ。８８。

実施例４３ Ｎ　−キノイル−［Ａｌａ’］サーモンヵルシトニン−
（４−３２）アミド。

一〇 ？Ｓｅｒ−Ｇ”゜−゜”一゜゜゜４”“４′゛４゜゜−
゜”゜−３■丁ｈｒ−ＴＹｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ
−Ａｓｎ一丁ｈｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ一丁ｈｒ−
Ｐ’ｒｏＮＨｚ．　３　Ｃ｝｛３Ｃｏｏ｝ｌ 標記化合物は実施例２１と同様にして製造された。

［αコ’３＝−３９．３゜　（ｃ＝　０　．２．９、　
９　５％ＡｃＯＨ中）、Ｆ＝０．８　９。

実施例４２および４３で必要とされる出発ペプチド［Ａ
１ａ’コーサーモンカルシトニンー（５−３２）一アミ
ドおよび［Ａ１ａ’］一サーモンカルシトニンー（４−
３２）一アミドは、実施例３７の出発材料と同様にして
製造され得る。

実施例４４ ［Ｎ−デオキシーフルクトシルーＣｙｓ　’　］一オキ
シトシン。

０．５９のＤ（＋）一グルコースおよび０．５９のオキ
シトシンを５０ｚ（のＭｅＯ　Ｈ／　Ｈ　Ｏ　Ａｃ　９
　／　１に廖かし、３時間６５℃に保つ。次いで溶液を
蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにか
けるとデュオライトにより塩から遊離する（ＨＰＯ／エ
タノール／　Ｈ　Ｏ　Ａ　ｃ勾配）。白色凍結乾燥物が
得られる。

［α］’３＝　−　２　３゜（ｃ＝０．３２、９５％Ａ
ｃＯＨ中）、Ｆ＝０．９　５。

実施例４５ ＾ｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＣＱ）−（Ｄ）Ｐｈｅ（４
−ＣＩ２）　　（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−　（
Ｄ）Ｌｙｓ６０ｌ９のＡｃ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃ（２
）　　（Ｄ）Ｐｈｅ（４−Ｃ（）　−　（Ｄ）Ｔｒｐ−
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−　（Ｄ）Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　
−　Ｐｒｏ−（Ｄ）Ａｌａ　　Ｎ　Ｈ　ｔおよび７２Ｈ
のＤ（＋）グルコースを１０５１１２のＭｅＯＨおよび
ｌｘ（のＡｃＯＨからなる混合物に溶かし、約２０時間
６０゜Ｃで撹拌する。

エーテルにより沈澱した生成物を遠心分離する。

残留物を約１００３！１２のＨ　ｔ　Ｏに溶かし、希Ｎ
ａＯＨによりｐＨを８に調節する。・生成物をデュオラ
イトＥＳ８６１のカラムに吸着させ、Ｈ２０→ジオキサ
ンーＨｔＯ　　ＡｃＯＨ（６０：４０：３）の勾配によ
り溶離する。所望の生成物を含むフラクションを減圧下
濃縮し、凍結乾燥する。標記化合物が得られる。

［αコ’，，＝−２５°　（ｃ＝０．５、　９　５％Ａ
ｃＯＨ中）、Ｆ＝０．８３。

実施例４６ ＮａＡ’，Ｎ′ｒＢ！Ｎ　８Ｂ２９−　ｈ　！Ｊス（１
　−テｔキ’ｉフルクトシル）一ぶたインシュリン。

ｌｏｇｉ２のジメチルホルムアミド／酢酸（９：ｌ）中
１９（０．１７ミリモル）および０．４７ｇ（２．６ミ
リモル）のグルコースからなるｖｋ濁液を１時間６０℃
で撹拌する。溶媒を高度真空下３０℃で除去する。残留
物を３００ｘ（ｌのＨ　ｔ　Ｏに溶かし、ｐＨ７に興節
し、混合物を小型脱塩カラム（デュオライトＥＳ８６１
，２．５ＸＩ５ｃｘ）に通す。水によりグルコースが溶
離し、イソプロパノール／水／酢酸エチル（５９：３９
：２）によりペプチドが溶離する。

溶媒を除去し、混合物を凍結乾燥する。残留物を３００
ｘＱの水に吸収させ、逆相クロマトグラフィーにより精
製する。

２Ｘ２５ｃｍカラム、ＲＰ１８、１０ｒｏ＋＋，ｌ衝液
、５７ミリモルのＮ　ａ　Ｃ　Ｑ　Ｏ　ａ、２０ミリモ
ルのトリエチルアミン、８．４ミリモルの燐酸、ｐＨ３
および４Ｎ−ＮａＯＨ、勾配Ｏ−６５％Ａ−Ｂ，緩衝液
Ａ　緩衝ｐＨ３／アセトニトリル９：工緩衡液日　緩衝
ｐＨ３７アセトニトリル４：６。

標記化合物を含むフラクションを集め、合わせ、濃縮し
、３００ｍＱの水で希釈し、前記と同様脱イオン化カラ
ムに通す。塩を水で溶離する。ペプチドをイソブロバノ
ール／水／酢酸エチル（５９：３９：２）で溶離する。

適当なフラクションを合わせ、濃縮すると、標記化合物
が得られる。

［αコ’３＝５６．３゜　（ｃ＝０．５、　９　５％Ａ
ｃＯＨ中）、Ｆ＝０．８　８。

実施例４７ Ｎ　”　．Ｌｙｓ”　−　Ｎ　’　，Ｌｙｓ”　−　Ｎ
　８−　｝リスー（Ｉ−デオキシフルクトシル）　　（
Ｄ）〔ＡＩａ”コーｈｐｃＲＦ−（１　−２　９）−Ｎ
Ｈ！。

実施例３７と同様にして（Ｄ）［Ａｌａ”］−ｈｐＧ　
Ｒ　Ｆから出発すると、標記化合物が製造される。

［α］’３＝５．６゜（ｃ＝０．２、９５％ＡｃＯＨ中
）、Ｆ＝０．８２。

実施例４８ Ｎ　　，Ｎ　　−ヒス−（Ｉ−デオキシフルクトシル）
Ｌｙｓ−バソプレシン。

５ｘＱのメタノール／酢酸エチル（９：１）中１１８ｆ
ｆ９（０．１ミリモル）Ｌｙｓ＠−バソブレシンおよび
ｓ　６　０１Ｒｇ（２ミリモル）のグルコースからなる
懸濁液を２〜４時間６５゜で撹拌する。溶媒を減圧除去
する。残留物を３０村の水に吸収させ、溶液を凍結乾燥
する。過剰のグルコースを除去するために、ペプチド＜
４０ｘ（ｌの水に溶かした溶液、ｐＨ７３）をデュオラ
イトカラム（１　．５　ｘ　Ｉ　Ｏｃｘ）に吸着させる
。グルコースを水により溶離し、ペプチドをイソブロパ
ノール／水／酢酸エチル（５９：３９：２）混合物によ
り溶離する。混合物をシリカゲルカラム（溶離剤：クロ
ロホルム／メタノール／酢酸エチル／水７：４：１：１
）で精製する。

標記化合物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥する
と、標記化合物が得られる。

［α］’ｉ）＝５　２゜（ｃ＝０．５、９５％ＨＯＡｃ
中）、Ｆ＝０．８４。

実施例４９ 一 （Ｄ）Ｐｈｅ−Ｌａｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−４））Ａｉｍ
−ＮＨ２７　セ，−　−　｝，実施例４５と同様にして
Ａｃ−　（Ｄ）Ｐｈｅ（ｐＣ１）−　（Ｄ）Ｐｈｅ（ｐ
ｃ１）　−　（Ｄ）Ｔｒｐ　−　Ｓｅｒ　−　Ｌｙｓ　
−　（Ｄ）Ｐｈｅ　−　Ｌｅｕ−＾ｒｇ一Ｐｒｏ（Ｄ）
Ａｌａ−　Ｎ　Ｈ　ｔ、アセテートおよびＤ（＋）グル
コースから出発すると、標記化合物が製造される。

［αコ′も＝−３　６゜　（ｃ＝０．５、　９　５％Ａ
ｃＯ　Ｈ中）、Ｆ＝０．８６。

実施例５０ Ｔｙｒ−（０）Ｐｈｅ−Ｌａｕ−ＡｒｇＪｒｏ−　（０
　）Ａｌａａ１２　　アセテート実施例４５と同様にし
てＨ　−　（Ｄ）Ｐｈｅ（ｐｃｉ）　−　（Ｄ）Ｐｈｅ
（ｐｃｉ）　−　（Ｄ）Ｔｒｐ　−　Ｓｅｒ　−　Ｔｙ
ｒ　−　（Ｄ）Ｐｈｅ　−　Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ−　Ｐ
ｒｏ　−　（Ｄ）Ａｌａ　−　Ｎ　Ｈ　，、アセテート
およびＤ（＋）グルコースから出発すると、標記化合物
が製造される。

［αコ’３＝−３２゜　（ｃ＝０．５、　９　５％Ａｃ
Ｏ　Ｈ中）、Ｆ＝０．９４。

実施例５Ｉ ■一（０）Ｐｈｅ（ｐｃｉ）−（０）Ｐｈａ（ｐｃｉ）
−（０）Ｔｒｐ−Ｓｅｒ一丁ｙｒ−ＬＪＩ′Ｉ ＤＭＦ／ＡｃＯＨ（１　５：１）中２００ＭのＨ　−　
（Ｄ）Ｐｈｅ（ｐＣ１）−　（Ｄ）Ｐｈｅ（ｐｃｉ）　
−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−　（Ｄ）Ｌｙｓ　
−　Ｌｅｕ　−　Ａｒｇ　−　Ｐｒｏ　−　（Ｄ）Ａｌ
ａ　−　Ｎ　Ｈ　！および５２０Ｉｌ９のＤ（＋）グル
コースを６０℃で３時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し
、エーテルにより沈澱させ、濾過し、乾燥する。

残留物は次のようにして精製される。

ｌ）デュオライトＥＳ８６１に吸着およびジオキサンー
ＨｔＯ　　ＡｃＯＨの混合物により溶離。

２）溶離剤としてＣ　Ｈ　Ｃ　Ｑ　ｓ　／　Ａ　ｃ　Ｏ
　Ｈ　／　Ｈ　ｔ　Ｏを用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー。

３）オクタデシルーシリカゲルカラムプレパラティブＨ
ＰＬＣ（ｒ逆相」）クロマトグラフィー。アセトニトリ
ル勾配により溶離（２％Ｈ　ｓ　Ｐ　Ｏ　Ａ中）。

標記化合物を含むフラクションを合わせ、酢酸塩形の弱
塩基性イオン交換剤を含むカラムにより濾過し、濃縮し
、凍結乾燥すると、標記化合物が得られる。

［αコ’，，＝−２２．６゜　（ｃ＝０．５、　９　５
％ＡｃＯＨ中）、Ｆ＝０．６３。

この発明の合威法は次のようにして行なわれ得る。

実施例Ｓｔ オクトレオチドの製造（＝ＳＭＳ） ！）アセタールアンカーの製造（ｐ−ホルミルフェノキ
シー酢酸のＮ−ＣＦ３ＣＯ−　トレオニノールアセクー
ル）。

１　０　５９（１　．０ミリモル）のし一　トレオニノ
ールを２００ｚｆ２のメタノールに加え、窒素気流によ
り撹拌する。透明な溶液が生成する。２００ａｌ１２の
トリフルオロ酢酸メチルエステルおよび２５０射のメタ
ノールからなる溶液を０゜で混合物に加える。

水浴で冷却することにより混合物を約１０℃の温度に保
つ。

１．５時間後遊離トレオニノールが混合物中に検出され
なくなる。４０℃で濃縮すると白色結晶残留物が生成す
る。

残留物を７０℃で２００村の酢酸エチルに溶かし、ヘキ
サンを加えると沈澱が生ずる。混合物を０℃に冷却し、
ヘキサンで洗浄し、室温で乾燥する。Ｎ−トリフル才ロ
アセチルトレオニノールが生成する。

生威物５０．３９（０．２　５モル）を１，２５リット
ルのテトラヒドロフランに溶かし、７５ｘ（ｌのトリメ
チルクロロシランを滴下する。その直後７０５！１２の
トリエチルアミンおよび２５０Ｊ！１２のテトラヒドロ
フランからなる混合物を加える。生成した白色懸濁液を
４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を４０℃で蒸発
させると油状物が生成する。

油状物を１．５リットルのメチレンクロリドに溶かし、
室温で９０．４９のｐ−ホルミルフェノキシ酢酸を分割
して処理を行う。９ｙｔ（ｌのトリフル才ロメタンース
ルホン酸トリメチルシリルエステルを分割して加える。

混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、残留物をメチ
レンクロリドで充分洗浄する。

濾液を４０℃で濃縮すると、オレンジレッドの樹脂生成
物が生ずる。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかける。酢酸エチルにより溶離する。このフラクシ
ョンを濃縮後、標記化合物が純度９７％（ＨＰＬＣ）で
得られる。

２）保護オクターペプチドの形成。

１７．２ｘｊのアミノメチル化ボリスチレン（商標ダウ
０．７重量％のＮ１樹Ｒｌｉｌ９当たりアミノメチル基
０．５ミリモルに相当）を８０ｔｔｔ（ｌのメチレンク
ロリド／ＤＭＦ（４：ｌ）に懸濁する。続いてＩ）段階
の最終生成物４．１７９、ＨＯＢＴ　ｔ．ｓｙおよびＤ
ＣＣｒ４．．０９を加える。混合物を室温で２時間撹拌
後、カイザー試験は陰性となる。混合物を濾過し、洗浄
する。洗浄した樹脂を１００ｘｆ２のテトラヒドロフラ
ンおよびメタノール（３：ｌ）に懸濁し、水素化ホウ素
ナトリウム１０．４９を分割して処理を行う。混合物を
室温で６時間撹拌し、濾過し、樹脂を洗浄する。樹脂を
メチレンクロリド／ＤＭＦ（４：Ｉ）に懸濁する。５．
５９のＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｓ−ｔ−Ｂｕ）ＯＨ，１　．
７４９のＨＯＢＴおよび３６９のＤＣＣ　Ｉを加える。

Ｆ　ｍｏｃ保護基をピペリジンにより脱離する（２Ｘ２
０分接触時間）。

同様に、連続サイクルで次のＮ　−　Ｆｍｏｃ保護アミ
ノ酸をＨＯＢＴ／ＤＣＣ　Ｉ−ＴｈｒＯＨ，Ｌｙｓ（Ｂ
ＯＣ）−ＯＨＳＤ−ＴｒｐＯＨ１Ｐｈｅ−ＯＨ，　Ｃｙ
ｓ（Ｓ　−ｔＢｕ）ＯＨおよびＤ−Ｐｈｅ−ＯＨを用い
てカップリングすると、Ｆｍｏｃ保護オクタペプチド樹
脂が生戊する。最終ローディング０．２　６　ミリモル
／れ３）酸化および脱離。

生成した樹脂を１００ｘＩ２のトリフル才ロエタノール
／メチレンクロリド（１：Ｉ）に懸濁し、５０ＲＱのト
リブチルホスフィンで処理する。混合物を室温で７０時
間撹拌する。混合物を濾過し、洗浄し、テトラヒド口フ
ランおよびＩＮアミノアセテート溶液のＩ：１混合物１
００ｍ１２により処理する。

３０％過酸化水素水溶液１　．　１　ｘＱを加える。混
合物を室温で２４時間撹拌する。樹脂を洗浄する。

混合物を２０ｚ（ｌのトリフルオロ酢酸、８０ｚ（ｌの
メチレンクロリド、＊Ｏｘ（ｌの水および２ｘＱのチオ
アニソールにより処理する。混合物を２時間撹拌し、次
いで濾過し、トリフルオロ酢酸およびメチレンクロリド
で洗浄する。２００ｖ（のジエチルエーテルを濾液に加
える。生成した沈澱を濾過する。残留物を水性緩衝液に
溶かし、例えばデュオライトを用いて脱塩する。溶液を
アセテートとして凍結乾燥すると、標記化合物がアセテ
ートとして生成する。

前記実施例全部、例えば実施例ｌおよび２の化合物も同
様にして製造することができる。

実施例Ｓ２ Ｎａ−［α−グルコシル（１−４）一デオキシーフルク
トシル）−ＳＭＳ（実施例２参照）の製造。

樹脂に結合したオクタペプチド３９３ｇは上記実施例Ｓ
２に従い製造される。システイン保護基を還元除去する
。樹脂に結合したペプチドをテトラヒド口フラン／水の
混合物中過酸化水素により酸化して環状オクタペプチド
を得る。

テトラヒド口フランおよびＤＭＦ中で洗浄後、ペプチド
樹脂をＤＭＦ／ＡｃＯＨ（８：ｌ）の混合物３６００ｍ
（中で振り混ぜる。懸濁液を５２６９のＤ（＋）マルト
ースｌ水和物で処理する。混合物を６０゜に暖め、この
温度で１８時間撹拌する。

混合物を冷却し、ペプチド樹脂を濾過し、ＤＭＦおよび
メタノールにより続いて洗浄する。次いでこれをメチレ
ンクロリドで洗浄する。次いで２９００ｚｆ２のメチレ
ンクロリドおよび７１６αＱのトリフルオロ酢酸および
痕跡量の水からなる混合物によりペプチドを１時間にわ
たって樹脂から脱離する。

次いで濾液を撹拌し、５９７ｇの炭酸ナトリウムを分割
して処理を行い、３０分間撹拌して濾過する。残留物を
メチレンクロリドおよびメタノールで洗浄する。

濾液を濃縮乾固する。

これをデュオライトのような非官能性ポリスチレンカラ
ム、またはシリコーン処理され長鎖脂肪族アルコール基
を有するシリカゲルのような逆相ＨＰＬＣ材料（例、ラ
ボマティック、スイス国、商標ＨＢ−Ｓ　Ｉ　Ｌ−１８
−２　０−　１　０　０）を用いて脱塩する。純粋な標
記化合物が得られる。

本発明化合物は薬理活性を呈するため、治療用医薬とし
ての使用に適している。

標準的医薬および生物薬剤試験において本発明化合物の
活性を観察することができる。これらの化合物は、一般
に注射または経口投与した場合少なくとも非修飾ペプチ
ド（すなわち、対応する糖不含有ペプチド）に劣らない
効果を示す。それらは一般にこれまでより吸収されやす
く、水に溶けやすく、作用の持続時間も長い。

従って、本発明化合物は非修飾ペプチド類の場合と同じ
適応症での使用に適している。

本発明化合物は、標準生物学的利用能試験において非修
飾ペプチド類に匹敵し得るものである。

例えば本発明化合物は、標準生物学的利用能実験から明
らかなように、投与後非修飾ペプチド類よりも長い期間
血漿中で検出され得る。

本発明化合物および非修飾ペプチドの充分な単一用量を
例えばイヌに経口または静脈内投与すると、治療効果を
達成することができる。

用量は、ペプチドまたはその中間代謝物が血液中で検出
され得るような量である。常法例えばラジオイムノアッ
セイにより検出を行うことができる。

前記の試験において、例えば実施例２の化合物が経口投
与時にオクトレオチドと比べてＩＯ倍高い血中濃度をも
たらすことが測定された。

経口および静脈内投与された実施例２の化合物の絶対的
生物学的利用能をＡＵＣ（曲線下領域）に基づいて測定
すると、オクトレオチドの場合よりも５倍高い。静脈内
投与を行うと、排出半減期はオクトレオチドの約０，５
時間と比べて約２．３時間である。

さらに、本発明化合物はかなりの程度腎臓を通って有利
に排出される。これは標準試験で観察され得る。

絶食させた雄ラット（２２５−３７５９）に水（５０　
ｘＱ／ｋｇ）を用いて経口投与を行う。３０分後、例え
ばイナクチン（　１　０　０　ｍ９／ｋｙ、腹腔内投与
）により動物に麻酔をかける。胆管および嚢にカニュー
レを挿入する。両頚静脈を切開する。一方の静脈におい
てグルコースおよびエタノールの注入を行うとＣ５ｘＱ
ｌ時）、利尿が刺激される。他方の静脈を用いて４時間
にわたって毎時血液試料（０．５叶）を採取する。

本発明化合物および非修飾ペプチドを約１０〜約１００
０マイクログラム／ｋ９の用量で皮下投与する。化合物
の濃度を常法、例えばラジオイムノアッセイ（Ｒ　ｒ　
Ａ）により測定する。

前記の試験では、例えば１０マイクログラム／ｋ９の用
量で実施例２の化合物およびオクトレオチドにより得ら
れた下記の結果がもたらされる。

排出パーセンテージ 胆汁　　　　　尿 実施例２の化合物　　　１，６　　　　　　３６才クト
レオチド　　　２２　　　　　　１９才クトレオチドは
胆汁および尿の両方で排出されるが、実施例２の化合物
は優先的に尿において排出される。

本発明化合物の場合、経口投与における吸収性の改善が
次のようにして検出され得る。

本発明化合物および非修飾類似体を○ＦＡラット（例、
ｔｏｏ／＆９）に経口投与する。一定期間、例えばＩ５
、３０および６０分後、血液試料を集める。これらを薬
剤含有量について例えばＲ［Ａにより分析する。

例えば試験において、１０ｘ９／ｋ９の用量の実施例４
４の化合物は非修飾ペプチド、オキシトシンよりも５０
〜１００バーセント高い吸収性を示すことが測定された
。結果は次の通りである。

表 経口投与後のラット血漿濃度（ｎｇ／ｘＱで与えられた
結果）。

１５分後　３０分後　６０分後 オキシトシン　　７，５３　　　３．６０　　２．５５
実施例４４ の化合物　　　１１．７９　　　６．９８　　３．９８
本発明化合物の薬理活性を例えば注射後、および所望に
より非修飾ペプチド類の場合と比較しながら、例えば効
力および作用の持続性について標準薬理試験において研
究することができる。

例えば薬理試験を実施することにより、動物におけるホ
ルモンについての本発明化合物の効果を調べることがで
きる。すなわち、ホルモンの血中濃度の低下を測定する
ことによりホルモンの分泌を抑制する化合物を試験する
ことができる。

ＧＨ（成長ホルモン）分泌を抑制し（特に式（■）で示
される化合物およびさらに限定すれば式（■ａ〜ｒ）で
示される化合物）、ＧＨの血中濃度を低下させる本発明
化合物は次のようにして試験され得る。

霊長類のチェアで絶食させたアカゲザル（少なくとも５
匹のサル）に担体としてバナナ片を用いて本発明化合物
を与える。化合物を約０．１ｙｇ／ｋ９〜約１０Ｒ９／
ｋ９（経口）の用量で投与する。

カテーテルにより伏在静脈から血液を採取する。

ＲＩＡにより血中濃度を測定する。

アカゲザルによるこの試験において、例えばＯＩｘＱｌ
ｋ９の用量で実施例２の化合物は、５時間の低下持続作
用を示す非修飾ペプチド、オクトレオチドの場合と比べ
て、ＩＯ時間以上の間少なくとも５０バーセントの率で
ＧＨ分泌を低下させることが測定された。

さらに別の試験が次のように行なわれる。

幾つかの対数的間隔をおいた用量でＧＨ分泌抑制化合物
を投与した１時間後、雄ラットを断頭し、血液を採取す
る。血清中のＧＨ濃度をＲＩＡにより測定する。この試
験において、これらの本発明化合物は約０４０２〜約３
０マイクログラム／ｋｇ（皮下投与）の用量で活性を示
す。

この試験において、例えば実施例１、２、２１および２
４の化合物がそれぞれ０．０４５、０．１９０，０．３
および０．２マイクログラム／ｋ９（皮下投与）のＩＤ
ｓ。を示し、同じ試験で比較した場合天然ソマトスタチ
ンのＩＤｓ。は９３マイクログラム／ｋ９（皮下投与）
であることが測定された（■Ｄ，。は非処理対照動物の
場合と比較してＧＨ含有量を５０％低下させるのに必要
な化合物の量を示す）。

天然ソマトスタチンとは異なり、本発明のＧＨ分泌抑制
化合物はこの試験において長い期間（例、６時間）高い
活性を示す。

またこれらの化合物のＧＨ一低下活性は、エストラジオ
ールインプラントを有する雄ラットに経口適用後にも観
察される。この試験において、ＧＨ濃度の比較的小さい
変化が生ずる。試験は次のようにして行なわれる。

５０ｌ９のエストラジオールを含むシラスティックのル
ープ（長さ５０ｚｘφ３１ｔｌ）をエーテル麻酔下約３
００９の体重を有する雄ラットの背面の皮膚に移植する
。様々な時期に（１〜６箇月後）、これらの動物を繰り
返し用いて試験を行う。試験物質を皮下または経口投与
する。

物質投与の前および様々な時間をおいた後、直接的に後
眼部の血管叢から約０　．　８　ｍ（ｌの血液を採取す
る。それを遠心分離にかけ、血清中のＧＨ濃度をＲＩＡ
により測定する。

経口投与後、本発明化合物は数時間後でも対応する非修
飾ペプチド類よりも優れた活性を示す。

２時間後の実施例ｌおよび２の各々の化合物におけるＩ
ＤＳ。値は、非修飾ペプチド、オクトレオチドの場合の
約ｌ７〜４０倍低い値である。さらに結果を次に示す。

実施例の化合物　　　　　　ＩＤ，。（マイクログラム
／ｋ９皮下投与） オクトレオチド　　　　　　　　ｌ４００したがって、
これらの本発明化合物は、ＧＨ分泌の抑制が望まれる適
応症が適応となる。適応症には、真性糖尿病、脈管障害
および増殖性網膜症の予防および処置並びに先端巨大症
がある。

また本発明のＧＨ分泌抑制化合物はすい臓における分泌
も阻害する。

この阻害は動物試験で検出され得る。

コンツレック等による「スキャンド・ジェイ・ガストロ
イントＪ（Ｓｃａｎｄ．　Ｊ．　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔ．
）６巻４２３（１９７５年）記載の方法を用いることが
できる。

また本発明のＧＨ分泌抑制化合物は胃酸分泌を阻害し、
胃液のｐＨを高いｐＨ単位に高める。

これらの化合物の活性は例えば次の試験により観察され
る。

胃にフィステルを移植された絶食ラットの胃管に本発明
のＧＨ分泌抑制化合物を約０　．　０　５　ｘ９７ｋ？
〜約５　＊ｇ’／　ｋｇの用量で投与する。１時間後、
フィステルを開く。３０分間で胃液を集める。集められ
た容量を記録し、酸濃度を測定する。

前述の試験において、実施例２の化合物は３．５時間で
ｐＨを６−８に高めた。オクトレオチドは２時間だけで
ｐＨ単位を６−７に高めた。実施例２の化合物はこの試
験方法においてシメチジンよりも少なくとも６０倍高い
活性を示す。

したがって、本発明のＧＨ分泌抑制化合物、特に式（■
）で示される化合物は、胃腸疾患の処置、例えば消化性
潰瘍、胃腸内出血、急性すい炎および胃腸すい臓癌（例
、ビボーマ、インスリノーマ、グルカゴノーマ等）の処
置における使用に適している。

また本発明のＧＨ分泌抑制化合物は表皮細胞の増殖およ
び／または角質化を阻害するため、表皮細胞の病的増殖
および／または角質化と関連した皮膚疾患の処置、特に
乾癖の処置における使用に適している。

さらに、これらの化合物は退行性老人性痴呆症、またア
ルツハイマー型（ＳＤＡＴ）老人性痴呆症の処置、また
は群発性頭痛（頭庸の繰り返し）の処置における使用に
適している。

これらの全適応症において、本発明のＧＨ分泌抑制化合
物の指示１日用量は約２マイクログラム〜２０ミリグラ
ムである。所望により、単位用量形態の１日２〜４回の
分割用量で、または所望により持効性形態で化合物を投
与することができる。

このような単位用量形態は約０．５マイクログラム〜１
０Ｒ９を含有し得る。

本発明によるカルシトニンおよ゛びカルシトニン類似体
または誘導体の糖誘導体、特に式（Ｘ）で示される誘導
体は、カルシウムの血中濃度を低下させる。更に、それ
らはパラトルモンの官能性拮抗物質であり、骨において
積極的なカルシウムバランスをもたらす。新規化合物の
血中カルシウム濃度抑制活性は公知の方法、例えばカル
シトニン１９８４年度シンポジウム（１０月２４日、ミ
ラノ）で報告され、「カレント・クリニカル・プラクテ
ィス・シリーズＪ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　　Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ　　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　　Ｓｅｒｉｅｓ）４　２号（
エクセルブタ・メディカ１９８６年）＋０４頁に「シａ
一ト・コミュニケーション」として発表された、アツリ
ア等の方法により測定され得る。この方法において、Ｃ
ａ２＋イオン選択電極が使用されるため、若いウサギま
たはイヌの血液中のカルシウムイオン含有量を連続的に
測定することができる。化合物を、例えばｌｋ９当たり
約１国際単位に相当する約０．１〜約１０マイクログラ
ム／ｋ９の用量で静脈内投与する。測定を５時間にわた
って行ない、ＡＵＣｒ曲線下領域」を算出する。

また化合物は、他の試験、例えば本発明の血中カルシウ
ム濃度抑制化合物の場合Ｉ１Ｋ９当たり３００〜６００
国際単位の血中カルシウム濃度抑制活性を与える様々な
用量によりラットを用いた、クマール等、「ジャーナル
・才ブ・エンドクリノロジーＪＱ．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙＸ１　９　６　Ｓ年）３３巻、４６９頁の血
中カルシウム濃度抑制標準試験において試験され得る。

例えば、イヌに静脈内投与したとき（５μ９／ｋ９’）
実施例３７および３日の化合物が各々非修飾ペプチドの
場合よりもかなり長い作用持続性を有することが測定さ
れた。この試験において、３時間後ｌ５〜ｌ８％のカル
シウム血中濃度の低下が化合物ＣおよびＤの場合に観察
された。６時間後非修飾ペプチドではそれ以上カルシウ
ム（＃度）低下が検出され得なかったが、実施例３７お
よび３８の化合物の場合カルシウム濃度の低下がまだ３
時間後と同様に顕著であった。

すなわち本発明の血中カルシウム濃度抑制化合物は、血
中カルシウム濃度の低下または骨の代謝に対する作用が
望まれるすべての状態、例えば甲状腺組織の喪失または
上皮小体の機能こう進による内生チロカルシトニンの不
足の結果としてのカルシウム過剰血の処置に適している
。またそれらは、骨の脆さの悪化に基づくかまたは骨に
おけるカルシウム固定が望まれるすべての骨の状態、例
えば様々な種類のオステオボローシス（例、更年期後、
外傷後、コルチコステロイド療法または不活化が原因の
もの、悪性疾患等）、骨折、骨軟化症、くる病および腎
臓誘発オステオジストロフィー、痛み、例えばオステオ
ボローシスと関連のある骨の痛み、ニューロジストロフ
ィー疾患、ページェット病の処置に適しており、燐酸カ
ルシウムによる療法と組み合わされる。

これら前述のカルシウム関連適応症の場合、指示１日用
量は約５〜約ｌ５００国際単位である。

これらは１日！回または所望により２〜３日毎に１回の
単一用量として投与され得る。

ＬＨＲＨまたはその類似体の糖誘導体である本発明化合
物は、例えば動物における排卵の抑制から明らかなよう
に、黄体形成ホルモンの分泌を抑制する。

この試験はマルクおよびフリュッキガー、「エクスペリ
エンチアＪ（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）　３　０、■！
７４−１１７６（１９７４年）に従い実施さわる。

イバノバス・ウィスター系の成熟雌ラット（スブラーグ
・ドーリー、Ｉｖａ：ＳＤ　Ｉ　Ｖ，　　２　０　０−
２５０Ｌｉ）を標準条件下に保つ。すなわち、１４時間
、日中（０４．００〜１　８．０　０時）、２４℃、５
５−６０％相対湿度、食べ物および水は任意。

一定の４日周期の動物に対して発情前期１３．００時に
化合物の皮下注射または経口投与を行う。

翌日午前９．００にラットを殺し、両方のファロピーオ
管の卵子を切開顕微鏡により数える。卵子が一切検出さ
れない場合のみ排卵が抑制されたものと考える。また各
処置群における排卵ラットＩ匹当たりの卵子の平均数も
測定される。

一般に、これらの本発明化合物は約ｏ，ｏ　ｏ　ｏ５〜
約ＬＯｘｙ／ｋ９の範囲で有効である。例えば実施Ｎ４
５の化合物は０　．　Ｑ　Ｉ　ｚｙ／＆ｇ（皮下投与）
で活性を示す。化合物の黄体形成ホルモン分泌に対する
抑制作用についてもまたインビトロで試験され得る。

以前に記載されたように（マルコおよびレーマ、「ライ
フ・サイエンシーズＪ（Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
）、３３、２３３−２４０（１９８３年））、ベールの
方法（ベールおよびグラント、「メソッズ・イン・エン
ザイモロジーＪ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ　　Ｅｎｚｙ
ｍｏｌｏｇｙ）３７、８２−９３（１９７５年））にし
たがい、下垂体細胞培養を製造する。１次培養を３７℃
でインキュベーター中４日間維持する。その後、細胞を
洗浄し、ＬＨＲＨまたは試験化合物を含有するｌｚ（ｌ
の培地（ギブコ１　０　０　Ｘ）中で３時間インキユベ
ートする。インキュベーションの終わりに、上清を除去
し、特異的ラジオイムノアッセイによりＬＨについて分
析する。

この試験において一般に試験化合物は、約ｌ０１２〜約
ｌＯ−７モル濃度の範囲で有効であり、用量依存的にＬ
ＨＲＨ−誘発ＬＨ分泌を抑制することが判る。

すべてのＬ｝［ＲＨ適応症において、本発明化合物の指
示ｌ日用量は約２マイクログラム〜２０ｚｇである。所
望により化合物は、単位用量形態で１日２〜４回の分割
用量または所望により持効性形態で投与され得る。その
ような単位用量は約０．５マイクログラム〜ｌＯｘｇを
含有し得る。

本発明化合物は常用の経路、例えば腸溶経路、例えば経
口経路、例えば飲用液、錠剤またはカプセル形態、経鼻
的、例えば液体もしくは粉末スプレーおよび軟膏または
非経口的、例えば注射可能溶液もしくは懸濁液形態で投
与され得る。

例えば鼻もしくは口による特定の投与経路における本発
明化合物の適当な用量は、同じ物質の静脈内、筋肉内ま
たは皮下注射を用いる漂準生物学的利用能試験により確
認され得る。一般に経口投与の場合、筋肉内または皮下
注射の場合と比較して１日用量は約１０〜約＋ｏｏ＠高
い。

実施例２の化合物の指示用量は、経口投与で糖尿病、潰
瘍または先端巨大症の場合１日３回３〜ｌＯＲ９である 本発明化合物は、医薬的に許容し得る形態、例えば遊離
形、例えば遊離塩基形、または化合物が酸である場合ａ
ｍ酸形、または医薬的に許容し得る塩形で投与され得る
。塩形は例えば酸付加塩形または化合物が酸である場合
医薬的に許容し得るカチオン性塩形であり得る。また化
合物は錯体形態でも投与され得る。さらにまたは別法と
して化合物は溶媒和物、例えば水和物形態で投与され得
る。

本発明化合物はこれらの各形態において同じオーダーの
活性を呈する。

またこの発明は医薬的に許容し得る形態の本発明化合物
を少なくともＩＮの医薬用担体または希釈剤と組み合わ
せてなる医薬組成物を提供する。

かかる組成物は常法により製造され得る。

飲用アンプルまたは注射可能溶液は、Ｉｚ＆当たり例え
ば実施例２の化合物の酢酸塩形０．５ｘｇ、くえん酸１
１．４５ｍｇ、ＮａＯＨ６．３２ｚ９、ＮａＣＱ４．５
ｘｇを含有し得る。

またこの発明は、ＧＨ分泌低下、真性糖尿病、胃液分泌
抑制および先端巨大症を含む、この発明のソマトスクチ
ン様化合物ζ二対する前記適応症において使用される本
発明化合物を提供する。

またこの発明は、ＧＨ分泌低下、真性糖尿病、胃液分泌
抑制および先端巨大症を含む、この発明のソマトスクチ
ン様化合物に対する前記適応症の処置における使用に適
した医薬の製造における本発明化合物の用途を提供する
。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）生物活性ペプチドの糖誘導体であって、非糖修飾
   ペプチドと比べて作用の持続時間が長く、少なくともア
   ミノ酸単位の一つに糖残基を含み、糖残基は直接Ｎ−グ
   リコシド結合以外のカップリングによりアミノ基と、結
   合し、そしてさらに、カルボキシル基含有糖と８個未満
   のアミノ酸単位を有するペプチドの縮合生成物である場
   合、直接アミド結合以外のカップリングにより結合して
   いる誘導体（但し、 Ｎ＾α−［α−グルコシル（１−４）−デオキシフルク
   トシル−（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼−オールではない）
   。
2. （２）ａ）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼は、ケトースのデオ
   キシ残基であり、この残基はＣＨ＿２基により生物活性
   ペプチドのＮＨ基と結合し、そしてＰは、式ＮＨ＿２−
   Ｐ（式中、ＮＨ基はＮ−末端またはペプチドの側鎖に位
   置する）で示される生物活性ペプチドの残基である］ ｂ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼は、アルドースのデ
   オキシ 残基であり、この基は遊離結合により生物活性ペプチド
   のＮＨ基に結合し、 Ｐは、式ＮＨ＿２−Ｐ（式中、ＮＨ＿２基はＮ−末端ま
   たはペプチドＰの側鎖に位置する）で示される生物活性
   ペプチドの残基である］ ｃ）式（III） Ｇ＿３−ＣＯ−ＮＲ＿ｙ−Ｐ（III） ［式中、 Ｇ＿３−ＣＯは、ウロン酸またはポリヒドロキシモノも
   しくはジカルボン酸の残基であり、 Ｒｙは、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ル、または１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルで
   あり、そして Ｐは、式Ｈ＿２Ｎ−Ｐで示される少なくとも８個のアミ
   ノ酸単位を有する生物活性ペプチドの残基であり、 ＮＲｙはＮ−末端またはペプチドの側鎖に位置する］ ｄ）式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）または（IVｄ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（IVａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（IVｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｃ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IVｄ）［式中、 Ｐは、式Ｈ＿２Ｎ−Ｐで示される生物活性ペプチドの残
   基を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ は、糖残基であり、 Ｒｙは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たは１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルであり、 Ｑ、Ｑ′、Ｑ″およびＱ″′は、ペプチド残基を糖残基
   とカップリングしている基である］ ｅ）式（Ｖａ）または（Ｖｂ） ＨＯＨ＿２Ｃ−（ＣＨＯＨ）＿Ｃ−ＣＹ−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−Ｐ（Ｖａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ
   ｂ） （式中、 Ｙは、Ｈ＿２またはＨ、ＯＨであり、 ｃは、２または３または４であり、 Ｐは、式Ｈ＿２Ｎ−Ｐで示される生物活性ペプチドの残
   基であるが、 ただし、Ｐに結合したＮＨ基はＮ−末端またはペプチド
   の側鎖に位置し、式（Ｖ）で示される化合物のポリオー
   ル部分の遊離ヒドロキシ基の任意の１つは所望により還
   元モノ、ジまたはオリゴ糖またはアミノ糖とグリコシル
   結合していてもよい）で示される生物活性ペプチド類の
   糖読導体並びにこれらのポリペプチド誘導体の酸付加塩
   および錯体であって、ただし、 ａ）式（ I ）で示される前記化合物において、Ｐは−
   Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２にＣ−末端基を有するガスト
   リンペプチド基以外であり、 ｂ）式（IVｂ）で示される化合物においてＱ′がフェニ
   ル環含有２価基である場合、または式（IVｄ）で示され
   る化合物においてＱ″′が脂肪族ジカルボン酸の残基で
   ある場合、Ｐ−ＮＨ＿２は天然インシュリンではなく、 ｃ）式（III）で示される化合物においてＧ＿３−ＣＯ
   が所望によりＮ−アシル化されていてもよいムラミン酸
   の残基である場合、ペプチドＰ−ＮＨＲｙのＮ−末端の
   ２番目のアミノ酸残基はアミノジカルボン酸の残基であ
   ってはならない ものとする（但し、 Ｎ＾α−［α−グルコシル（１−４）−デオキシフルク
   トシル−（Ｄ）−▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼−オールではない）
   、誘導体。
3. （３）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、 Ａは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
   は１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルであり、 ＞Ｎ−ＣＨ（Ｚ＿１）−ＣＯは、 １）所望によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、
   １〜３個の炭素原子を有するアルキルおよび／または１
   〜３個の炭素原子を有するアルコキシにより置換されて
   いてもよい（Ｌ）−または（Ｄ）−フェ２）天然親油性
   α−アミノ酸または対応する（Ｄ）−アミノ酸［ただし
   、１）項記載のもの以外］の残基であり、 ＞Ｎ−ＣＨ（Ｚ＿１）−Ｃ０−中のＺ＿１は、１）およ
   び２）項記載のアミノ酸残基を表し、 Ａ′は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、 Ｙ＿１およびＹ＿２は、互いに独立して、 １）水素、 ２）Ｒａ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜４の整数、 ＲａはＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５および ＲｂはＨ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５である）または ３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜５の整数である）、または４）−ＣＯ
   −ＮＨＲｃ （式中、Ｒｃは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
   は分枝状アルキル基、または ５）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＲｅ （式中、Ｒｄは、α−Ｃ−原子と結合している天然α−
   アミノ酸の残基（水素を含む）であり、Ｒｅは、１〜５
   個の炭素原子を有するアルキル基である） ６） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒａ′およびＲｂ′は互いに独立して水素、ＣＨ＿３ま
   たはＣ＿２Ｈ＿５であり、 Ｒ＿８およびＲ＿９は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、
   Ｂｒ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜
   ３個の炭素原子を有するアルコキシであり、 ｐは０または１であり、 ｑは０または１であり、そして ｒは０、１または２である） であるか、またはＹ＿１およびＹ＿２は一緒になって結
   合を示し、 Ｂは、Ｐｈｅ、またはフェニル基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ
   Ｏ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
   により置換されたＰｈｅであり、 Ｃは、所望によりベンゼン環がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ＿
   ２、ＮＨ＿２、ＯＨ、１〜３個の炭素原子を有するアル
   キルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシによ
   り置換されていてもよいＬ−またはＤ−Ｔｒｐであり、 Ｄは、Ｌｙｓ（ただし、α−アミノ基はメチルにより置
   換されていてらよい）であり、 Ｅは、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌであり、 Ｆは、ＣＯＯＲ＿１、ＣＨ＿２ＯＲ＿２、ＣＯ−ＮＲ＿
   ３Ｒ＿４または▲数式、化学式、表等があります▼であ
   り、 Ｒ＿１は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアル
   キルであり、 Ｒ＿２は、水素または生理学的に許容し得る、生理学的
   に加水分解され得るエステルの残基であり、Ｒ＿３は、
   水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フェニル
   もしくは７〜１０個の炭素原子を有するフェニルアルキ
   ルであるが、ただしＲ＿４が−ＣＨ（Ｒ＿５）−Ｘ＿１
   である場合、水素またはメチルのみを示し、 Ｒ＿４は、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   または ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） であり、 Ｒ＿５は、α−Ｃ−原子と結合している天然アミノ酸の
   残基（水素を含む）、またはＨＯ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   −またはＨＯ−（ＣＨ＿２）＿３基（ただし、基（IX）
   はＬ−またはＤ−配置を有し得る）であり、Ｘ＿１は、
   ＣＯＯＲ＿１、ＣＨ＿２ＯＲ＿２または▲数式、化学式
   、表等があります▼であり、 Ｒ＿６は、水素または１〜３個の炭素原子を有するアル
   キルであり、 Ｒ＿７は、水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
   、フェニルまたは７〜１０個の炭素原子を有するフェニ
   ルアルキルである、が、 ただし、残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−形で存在し、２およ
   び７位の残基並びに残基Ｙ＿１４）およびＹ＿２４）は
   独立してＤ−またはＬ−形として存在するものとする］ で示される化合物並びにこれらの化合物の塩および錯体
   である、特許請求の範囲第１または２項記載の誘導体。
4. （４）下式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、 Ｒは、ＨまたはＲ″ＣＯであり、 Ｒ″ＣＯは、カルボン酸のアシル基であり、Ｙ＿１′は
   、α−アミノ酸のα−Ｃ−原子と結合している基であり
   、 Ｙ＿２′は、α−アミノ酸のα−Ｃ−原子と結合してい
   る基、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ＿２）＿Ｓ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＿２−Ｓ−
   Ｙ＿３であり、Ｙ＿３は１〜４個のＣ−原子を有するア
   ルキル、所望によりメチルまたはメトキシで置換されて
   いてもよいベンジル、またはＣＨ＿３ＣＯＮＨ−ＣＨ＿
   ２−であり、 ｏは、１〜４の整数であり、 Ａ＿６は、ＴｈｒまたはＤ−Ｔｈｒであり、ｓは、３〜
   ５の整数であり、 Ａ＿８は、中性親油性Ｌ−α−アミノ酸のアミノアシル
   基であり、 Ａ＿９は、中性親油性Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸のア
   ミノアシル基であり、そして Ｚ＿１は、低カルシウム血活性を有する天然カルシトニ
   ンまたはその誘導体もしくは類似体の１０〜３１位に位
   置するポリペプチド基であるが、ただし、 式（Ｘ）における１〜４個のＹ＿１′基は、互いに独立
   して同一または相異なり得、またアミノアシル基Ａ＿８
   を除き、式（Ｘ）におけるすべてのアミノ酸基はＬ−ま
   たはＤ−配置を有し得るものとする］で示されるカルシ
   トニンの糖誘導体並びにこれらの化合物の塩および錯体
   。
5. （５）ペプチドがＬＨＲＨ拮抗物質である、特許請求の
   範囲第１または２項記載の誘導体。
6. （６）アマドリまたはヘインズ（Ｈｅｙｎｓ）転位によ
   り製造されたものである、特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体。
7. （７）糖残基と結合しているペプチドがホルモン、ホル
   モン阻害、酵素、酵素阻害または免疫調節活性を有する
   、特許請求の範囲第１または２項記載の誘導体。
8. （８）特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の
   生物活性ペプチドの糖誘導体の製造方法であって、 ａ）糖誘導体化ペプチドに存在する少なくとも１個の保
   護基を除去するか、または ｂ）各々少なくとも１個のアミノ酸またはアミノアルコ
   ールの保護または非保護形を含み一方のペプチド単位が
   糖基を有する２個のペプチド単位をアミド結合により結
   合し（ただし、ペプチド結合が所望のアミノ酸配列が得
   られるような形を取る）、次いで所望によりこの方法の
   ａ）段階を実施するか、または ｃ）少なくとも１個の所望により保護されていてもよい
   糖残基を保護または非保護ペプチドに導入し、次いで所
   望によりこの方法のａ）段階を実施するか、または ｄ）非保護または保護糖誘導体化ペプチドの官能基を別
   の官能基に変換するかまたは除去することにより、非保
   護または保護グリコシル化ペプチドを得、さらに後者の
   場合この方法のａ）段階を実施するか、または ｅ）Ｃｙｓ基のメルカプト基が遊離形で存在している糖
   誘導体化ペプチドを酸化して２個のＣｙｓ基がＳ−Ｓ架
   橋により連結されているペプチドを生成する ことを特徴とする製造方法。
9. （９）医薬用担体と共に特許請求の範囲第１〜７項のい
   ずれか１項記載の誘導体の遊離形または医薬的に許容し
   得る塩もしくは錯体形を含有する医薬組成物。
10. （１０）医薬として用いられる、医薬的に許容し得る形
    態の特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の誘
    導体。
11. （１１）ペプチド鎖のＣ−末端に２個のアルコール基ま
    たは１個のアルコール基および１個のチオール基を有す
    るペプチドアルコールの製造方法であって、ペプチドア
    ルコールのアセタールおよびホルミルフェニル残基を含
    む樹脂の酸加水分解によりペプチドアルコールを生成す
    ることを特徴とする方法。
12. （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｙは、ペプチドアルコールの残基であり、 Ｒ＿１は、水素またはメチルであり、そしてＸは、Ｏま
    たはＳである］ で示されるペプチドアルコールの製造方法であって、式
    （ I ｒ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｒ） ［式中、 ■は不溶性合成樹脂の残基であり、 Ｚは直接結合または樹脂とアセタール化ホルミルフェニ
    ル基を連結する残基であり、 アセタール化ＣＨＯ−基は基Ｚに対してｍ−またはｐ−
    位に位置し、幾つかのアセタール化ホルミルフェニル基
    は樹脂ポリマーの分子に結合している］ で示される、ペプチドアルコールを有する樹脂を酸性条
    件下で加水分解することを特徴とする、特許請求の範囲
    第１１項記載の方法。
13. （１３）式（ I ｒ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｒ） ［式中、 ■は、不溶性合成樹脂の残基であり、 Ｚは、直接結合または樹脂とアセタール化ホルミルフェ
    ニル基を連結する残基であり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 Ｒ＿１は、水素またはメチルであり、そしてＹは、保護
    基を有し得るペプチドアルコールの残基であるが、ただ
    し アセタール化ＣＨＯ−基は基Ｚに対してｍ−またはｐ−
    位に位置し、幾つかの（アセタール化）ホルミルフェニ
    ル基は樹脂ポリマー分子に結合しているものとする］ または、 式（Ｖｒ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｒ） ［式中、 Ａは、アミノ官能基の保護基であり、アセタール基は残
    基Ｚに対してｍ−またはｐ−位に位置し、樹脂は幾つか
    のアセタール化ホルミルフェニル基を有する］ または、 式（VIｒ） （VIｒ） ［式中、 Ｅは、基Ｑ＿２′とアセタール化ホルミルフェニル基を
    連結する残基であり、Ｑ＿２′は、合成樹脂に結合して
    いる別の反応基と反応し得る反応基であり、そして ｑは、０または１であり、 またアセタール基はＱ＿２′−（Ｅ）＿ｑ−基に対して
    ｍ−またはｐ−位に位置するものとする］ または、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ■は不溶性合成樹脂の残基であり、 Ｚ′は、樹脂とホルミルフェニル基を連結する残基であ
    り、また ホルミル基は基Ｚ′に対してｍ−またはｐ−位に位置し
    、樹脂は幾つかのホルミルフェニル基を有するものとす
    る］ で示される化合物。
14. （１４）遊離または保護形のアルドースからなる、生物
    活性ペプチドにアマドリ転位またはヘインズ転位により
    化学結合させて上記ペプチドの作用を延長させるための
    剤。