KR960013387B1 - 용해성이 개선돤 고나도리베린의 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 용해성이 개선된 고나도리베린의 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
여러가지 종으로부터의 천연 고나도리베린(Gn-RH)은 다음과 같은 구조의 데카펩티드이다 :
h-, p-, o-Gn-RH Pgl- His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2 g-Gn-RH- I Pgl- His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2
g-Gn- RH -Ⅱ Pgl-His-Trp-Ser- His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2
sa - Gn- RH Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-GIr-NH2
pe -Gn - RH Pgl - His-Trr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys- Pro-6ly-NH2
[h-(사람), p-(돼지), o-(양) : Biochem. Biophys Res. Commun. 43(1971) 1334 : g-(닭- I). South Africa J. Science 78(1982) 124 : g-(71-Ⅱ) : Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81(1984) 3874 : sa- (연어). Proc. Natl. Acad, Sci. USA 80(1983) 2794 : pe- (칠성장어) : J. Biol. Chem 261(1986) 4812-4819. ]
Gn-RH는 주로 포유류의 시상하부에서 형성되며 뇌하수체에서 루트로핀(LH) 및 폴리트로핀(FSH)의 분비를 야기시킨다.
6위치의 글리신이 소수성 D-아미노산에 의해 대체되고/되거나 10위치의 글리신아미드가 에틸아민에 의해 대체되는 경우, 활성이 매우 큰 Gn-RH 효능제가 수득된다[참조 : M.J.KarteiB 및 J.E.Rivier, Endocrine Reviews 7(1986) 44-66]. 이러한 치환의 결과로서, Gn-RH-효능제는 수용액중에서외 용해성이 작아지게 된다. 친수성 위치 1,2 및 10이 또한 소수성 아미노산으로 대체된 Gn-RH-길항제에 있어서, 물중에서의 용해성은 휠씬 더 감소된다. 우수한 수용성큰 무엇보다도 비경구용 및 비내용으로 사용하는데 필요하며, 이렇게 하여 활성 화합물이 보다 적은 용적으로 투여될 수 있다. 6위치에 염기성 D-아미노산(D-Ag, D-Lys, D-Har(Et)2,)을 도입시킴으로써. Gn-RH-길항제의 용해성은 증가되지만, 이러한 유도체는, 제2의 양전하가 분자에 도입됨으로 인하여 히스타민 분비와 매개 물질을 방출을 야기시키므로 그다지 바람직하지 않다.
본 발명에 이르러, 6위치에 D-세린 0-글리코시드를 도입시키고/시키거나 7위치에 L-세린 0-글리코시드를 도입시킴으로써 Gn-RH-동족체의 수용성이 현저히 개선될 수 있으면서, 놀랍게도 이들의 생물학적 활성도 매우 우수하게 유지되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 일반식 ( I )의 펩티드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
X- A- B- C- Ser - D - I - F - Arg - Pro - G (I)
상기식에서, X는 수소 또는 (C1,-C7,)-아실이거나. A가 피로글루타밀인 경우, X는 존재하지 않으며 ; A는 Pgl, 데하이드로-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl, 또는 방향족환이 브로모, 클로로, 플루오로, 니트로, 아미노. 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 D-Nal(2), 동일한 방법으로 치환된 D-Phe 또는 동일한 방법으로 치환된 D-Trp이고 . B는 His, 또는 페닐환이 브로모. 클로로. 플루오로, 니트로, 아미노, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 D-Phe이며 ; C는 Trp, D-Thi, D-Pal(3). 또는 5 및/또는 6위치가 브로모, 클로로, 플루오로. 니트로. 아미노, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 0-Trp이고, D는 Tyr, Arg 또는 His이며 : E는 D-Ser(R1), β-Asn β-Asp-OMe, D-Thi 또는 일반식
R2
CH2
- NH - CH -CO -
(Ⅱ)
의 D-아미노산의 라디칼이고 ; F는 Ser(R1), Leu, Trp 또는 Phe이며 : G는 Gly-NH2, Aza-Gly-NH2, D-Ala-NH2또는 NH-(C1,-C4.-)-알킬, 바람직하게는 N틴-C2,H5,이고 : R1은 하나 이상의 유리 하이드록실 그룹으로 임의로 부분적으로 보호된 글리코실 잔기이고 ; R2는 수소 :_(C1,-C4)-알콕시카 보닐 ; (C1,-C4)-알콕시: (C1,-C4.)-알콕시카보닐 또는 (C1,-C4.)알콕시카보닐아미노에 의해 임의로 일치환된 (C1,-C4)알킬 ; 클로로, 플루오로, 메틸 및 (C1,-C4)-알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 ; 나프틸 : 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸-2-일 또는 인돌릴이며, 단 E가 일반식(Ⅱ)의 라디칼, β-Asn, β-Asp-OMe 또는 0-Thi인 경우, F는 오직 Ser(R1)이며. F가 Leu, Phe 또는 Trp인 경우, E는 오직 D-er(R1)이다
X는 (C1,-C7,)-아실인 경우에 바람직하게는 (C1,-C7)-알카노일, 특히 아세틸, 또는 벤조일 또는 (C1-C6)알콕시 카보닐을 나타낸다
알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다
달리 기술하지 않는한, 세문자 기호[참조 . Pure APPI Chem. 56(1984) 595-624, 및 Eur. J. Biochem. 138(1984) 9-37]는 일반식 ( I ) 및 이하에서 아미노산 라디칼에 대해 사용된다. 이러한 기호는 D-아미노산의 라디칼에 상응하는 경우에는 기호 D가 앞에 오며: 배위 기호가 없는 라디칼은 L-배위 보호 그룹은 문헌에 사용된 방법에 따라 약칭힌다. [참조 ' Wunsch et al., Syntheses von Peptiden (Synthesis of Peptides) (Houben -Weyl 15/1,2) , Stuttgart, Thieve 1974]
X는 존재하지 않으며, 4는 Pgl이고 ; B는 His.이며 : C는 Trp이고 ; D는 Tyr 또는 His이며 ; E는 D-Ser(R1), β-Asn β-Asp-OMe 또는 일반식(Ⅱ)의 D-아미노산의 라디칼이고 ; F는 Ser(R1), Trp 또는 Leu이며 ; G는 Gly-NH2, Aza-Gly-NH, :또는 NH-(C1,-C4.)-알킬, 바람직하게는 -NH-C2.H5이고 : R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같은 일단식( I )의 Gn-RH 효능제, 및 X는 수소 또는 (C1,-C7,)-아실이거나 존재하지 않으며 : A는 데아이드로·~-Pro, Pro, D-Thi, D-Pal, 임의로 치환된 D-Nal(2), 임의로 치환된 D-Phe 또는 임의로 치환된 D-Trp이고 : B는 임의로 치환된 D-Phe이며 ; C는 임의로 치환된 D-Trp. D-Thi 또는 D-Pal(3)이고 , D는 Tyr, Arg 또는 His이며 : E는 0-Ser(R1), D-Thi. 또는 일반식(Ⅱ)의 D-아미노산의 라피칼이고 ' F는 Ser(R1), Leu, Phe 또는 Trp이며 ; G는 Gly-NH2, 0-Ala-NH2, Aza-Gly-NH2, 또는 NH-(C1,-C4,)-알킬, 바람직하게는 NH-C2,H5,이고 :R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같은 일반식( I )의 Gn-RH-길항제가 반람직하다.
특히 바람직한 길항제는 X는 (C1,-C7,)-아실, 바람직하게는 아세틸이며 ; A는 D-Nal(2)이며 , B는 D-Phe(Cl)이며 : C는 D-Trp이고 D는 Tyr, His 또는 Argol며 , E는 D-Ser(Rl)이고 : F는 Ser (R1), Leu, Phe 또는 Trp이며 , G는 D-Ala-NH2 또는 Aza--Gly-NH2인 것이다.
Rl은 바람직하게는 탄수화물 화학분야에서 통상적인 보호그룹 중의 하나로 부분적으로 보호된 글리코실 잔기 또는 보호되지 않은 글리코실 라디칼이며, 이는 글리코피라노즈, 글리로푸라노즈 또는 올리고 삭카라이드로부터 유도된다
적어도 하나의 하이드록실 그룹은 보호되지 않아야 한다.
보호되지 않은 글리코실 라디칼을 합유하는 Gn-RH-동족체가 특히 바람직하다. 글리로실 자디칼은 세린 라디칼에 α- 및 β-글리코시드적으로 모두 결합될 수 있다.
R1은 예를들어, 천연 알도테트로즈, 알도팬토오즈, 알도첵소오즈 케토펜토오즈 케토헥소오즈 데옥시 알도오즈 아미노알도오즈 및 디- 및 트리-삭카라이드와 같은 올리고삭카라이드 뿐 아니라 이들의 입체이성체로부터 유도되는 글루코푸라노실 또는 글쿠로피라노실 라디칼일 수 있다.
이러한 글리코실 라디칼은 특히, 미생물. 식물, 동물 또는 사람에게서의 천연 D- 또는 L-모노삭카라이 두 예를들면 리보오즈(Rib), 아라비노오즈(Ara), 크실로오즈(Xyl), 릭소오즈(Lyx), 알로오즈(AⅡ), 알트, 로오즈(Alt). 글루코오즈(Glc), 만노오즈(Man), 글로오즈(Gul), 이도오즈(Ido), 갈락토오즈.(Gal), 탈로오즈(Tal), 에리쓰로오즈(Ery), 쓰레오즈(Thr), 사이코오즈(Psi), 프락토오즈(Fru)·,- 소르보오즈(Sor). 타가토오즈(Tag), 크실롤로오즈(Xyu), 푸코오즈(Fuc). 람노오즈(Rha), 올리보오즈(Oli), 올리오즈(Olo), 미 카로오즈(Myc) , 로도사민 (RN) , N -아세 틸글루코사민 (GlcNAc) , N -아세 틸갈락토사민 (GaINAc) , N-아세틸만노사민(ManNAs), 또는 디삭카라이드, 예를 들면 말토오즈(Mal), 락토오즈(Lac), 셀로비오즈(Cel) , 겐티 비오즈(Gen) , N -아세 틸 락토사민 (LacNAc) , 키토비오즈 (Chit) , β -갈락토피라노실 - (1-3) -N-아세틸갈락토사민 및 β-갈락토피라노실-(1-3)- 또는 -(1-4)-N-아세틸글루코사민, 및 2-데옥시-, 2-아미노-, 2-아세트아미도- 또는 2-할로게노-, 바람직하게는 브로모- 및 요오도-슈가와 같은 이들의 합성 유도체로부터 유도된다.
탄수화물 화합분야에서 통상적인 보호그룹이라는 용어는 예를 들어(C1,-C6)-알카노일(예 . 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리 플루오로아세틸)벤조일 또는 파라-니트로벤질과 같은(C1,-C10)-아실 보호 그룹, 및 임의로 변형된 메틸, 메독시메틸 벤질, 테트라하이드로피라닐, 벤질리던 이소프로필리덴 또는 트리칠 그룹을 의미하여, 이중에서 아실 보호 그룹, 특히 아세틸(Ac) 그룹이 특히 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 염은 특히, HCI, HBr, H2,SO4,H3PO4와 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 말레산, 푸라르산, 타타르산 및 시트르산과 같은 유기산과의 염을 의미한다.
또한, 본 발명은 유리 N-말난 아미노 그룹을 함유하는 단편을 유리 C-말단 카복실 그룹을 함유하는 단편과 축합시키고, 작용성 그룹의 보호를 위해 일시적으로 임의로 도입 시킨 하나 이상의 보호그룹을 제거한 다음, 이렇게 하여 수득한 펩티드를 임의로 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써, 일반식( I )의 펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
보호그룹 및 합성 방법의 선택은 커플링 조건의 유형 뿐만 아니라 아미노산의 종류 및 배열에 의해서도 결정 된다.
본 발명의 방법에 따르는 축합반응은 펩티드 화학분야의 일반적인 방법 바람직하게는 활성 에스테르, 아지드를 경유하는 혼합 무수물 방법에 따르거나, 또는 카보디이미드 방법에 따라서, 특히 반응을 촉진하고 라세미화를 방지하는 성분, 예를들어 1-하이드록시벤조트리아졸, N--하이드록시선신이미드, 3-하이드록시 -4-옥소-3,4-디하이드로-1,2.3-벤조트리아진, N -하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복스이미드를 첨가하고, 또한 1-하이드록시벤조트리아졸의 활성 유도체 또는 인산 포스폰산 및 포스핀산의 무수물을 사용하여 -lO℃ 내지 반응 혼합뭍의 비점 사이의 반응온도, 바람직하게는 -5 내지 40℃의 반응온도에서 수행 한다.
적합한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아씨트아미드. 인산 헥사메틸트리아미드, N-메틱피롤리돈 또는 디메틸설복사이드이다. 성분의 용해성이 허용하는 한, 메틸렌 클로가이드 또는 클로코포름과 같은 용매가 또한 사용될 수도 있다. 상기 언급된 방법은 예를들어 다음과 같은 문헌에 기술되어 있다[참조 :Meienhofer-Gross.The Peptides, Academic Press, volume I(1979)].
글리코실 라디칼을 L- 또는 O-세린에 도입시키기 위해서. 아미노 그룹 및 카복실 그룹을 먼저 적절하게 보호시켜야 한다. 특히 편리한 보호그룹은 촉메적 수소화반응 또는 2급 아민에 의해 제거할 수 있는 그룹인 것으로 입증되었다. 촉매직 수소화 반응에 의해 제거되는 보호그룹은 예를들어 아미노-보호그룹으로서 벤질옥시카보닐(Z-) 또는 p-니트로벤질옥시카보닐 라디칼 및 카복실 그룹인 경우의 벤질(-OBzl) 또는 p-니트로벤질 에스테르와 같은 벤질 형태의 보호그룹이다. 2급 아민으로는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc-) 라디칼이 제거될 수 있다. 보호그룹으로 Fmoc-L- 또는 Fmoc-D-Ser-OBzl을 사용하는 것이 특히 편리한 것으로 입증되었는데, 이 경우에 상응하는 Fmoc-L- 또는 Fmoc-D-Ser(R1)-OBzl의 벤질 에스테르는 글리코실화한 후에 촉매적 수소화 반응에 의해 선택적으로 제거할-수 있다 이 방법은 Fmoc 라디칼이 촉매적 수소화 반응에 의해 제거되는 것으로 최근에 되풀이하여 보고되었기 때문에 특히 놀라운 것이다[참조:R. Geiger and W Konig, E. Gross and J. Meienhofer(eds) : The Peptides, volume 3, page 24, Academic Press, 1981].
0-글리로실세린 단위의 합성시에는, 두개의 다작용성 반응물이 결합되어야 한다-(탄수화물과 세린) 이 물질은 둘다 선택적으로 차단 및 비-차단될 수 있어야 한다. 글리코실 성분중의 아노머 센터 (anoillericcenter)는 이용 및 작용화가 가능해야 하며 단지 커플링에 필요한 하이드록실 그룹만이 세린 성분중에서 비-차단될 수 있다. 목적하는 글리코시트 결합의 형태(1,2-시스-또는 1,2-트랜스-글리로시드)에 따라서, 글리코실 성분중의·하이드록시 또는 아미노 그룹의 차단에 적합한 보호그룹을 설정하고. 또한 커플링 단계에서 두가지 가능한 아노머중의 단지 하나만을 입체-선택적으로 생성시키는 반응조건을 선택하는 것이 필요하다.
본 발명에 따라 Gn-RH 동족체를 제조하는데 있어서는 문헌[참조 . K. Dill et al., Carbohydr, Res123(1983) 137-144, H, Kunz, Nach, Chem. Tech. Lab. 32(1984) 11 ; H. Paulsen, Chem. SocRes 13(1) (1984) 25-45]으로부터 공지되어 있는 대부분이 천연인 글리로실-세린 단위, 및 탄수화물 화학 분야에서 통상적인 기술된 또는 변형된 글리코실화 방법[참조 : A.F.Bochkov and G. E. Zaikav, Chemists of the 0-glycosidic bond, PergEmon Press 157(1979) : H, Paulsen, Angew. Chem. 94(1982) 184-201 , R. R, Schmidt, Angew. Chem. 98(1986) 213-236]에 의해 수득된 인공적인 글리코실-세린 유도체 모두가 사용된다.
본 발명에 따르는 펩티드는 펩티드 화학 분야의 일반적인 방법[참조 : Houbeil-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods, in Orgnic Chemistry), volume 15/1,2]을 사용하여, 예를들어, C 말단으로부터 단계적으로 제조하거나, 또는 단편을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
Gn-RH 효능제의 경우에는, 다음의 도식에 따라 단편들을 커플링시키는 것이 특히 바람직하다.
(3-5) + (6-10)
↓
(1-2) + (13-10)
↓
(1-10)
단편의 커플링 반응에 있어서의 라네미화를 최소화하기 위해서는, 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2.3-벤조트리아진(Hoobt)과 함께 디사이를로헥실 자보디이미드(DCC)를 사용하는 것이 바람직하다. 촉매적 수소화 반응에 의해 제거 가능한 Z-라더칼, 또는 2급 아민에 의해 제거가능한 Fmoc-라디칼을 아미노-보호그룹으로서 사용하는 것이 바람직하다. 히스티딘의 이미다졸 환은 2,4-디니트로페닐(Dnp)라디칼에 의해 보호되는 것이 바람직하며, 이는 머캅탄 또는 히드라지에 의해 분해될 수 있다.
본 발명에 따르는 길항제는 유사하게 C-말단으로부터 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명에 있어서는 예를 들어 다음과 같은 단편들의 커플링 바응이 더욱 경제적이다.
(1-4) + (5-10) → (1-10)
아실 그룹이 글리코시드 라디칼의 하이드록실 그룹에 대한 보호그룹으로서 사용되며 히드라진이 보호그룹을 분해하는데 사용되는 경우, 거의 완전히 탈보호된 펩티드뿐만 아니라 Dnp 라디칼이 완전히 분해되어 글리코실 라디칼중에 여전히 1 내지 2개의 아실 그룹이 남게 된느 펩티드 유도체가 분리될 수 있다.
표1에는 문헌[참조 . Horm. Metab. Res. 15(1983) 52]에 기술된 바와 같이 프로티렐린의 비내 적용에 사용되는 매우 적합한 중성 완충제중에서의 합성 웹티드 및 글리코펩티드의 용해도 및 래트의 과-배란에 대한 생물학적 활성을 나타내었다.
표 1은 혼입된 D-Ser-(R1) 또는 Ser(R1)을 함유하는 모든 펩티드가 상응하는 대조 물질인 부세렐린 또는 LH-RH-T 보다 용해성이 더 쓰다는 것를 나타낸다. 생물학적 활성은 6위치에서의 D-Ser(R1)의 치환에 의해 매우 잘 유지되며, 따라서 본 발명에 따르는 모든 화합물의 생물학적 활성에 대한 용해도의 비율은 비세렐린의 경우보다 더 높다. 그러나. 이는 또한 7위치에서의 당의 형태에 따라 달라지기도 한다.
본 발명에 따르는 Gn-RH 효능제는 저용량에서는 고나도트로핀의 분비를 통하여 수정율-증가 작용을 나타내며, 반복적으로 고용량의 1일 용량을 투여하는 경우에는 고나도트로핀의 분비를 억제함으로써 피임작용을 나타낸다.
적응중은 예를들면, 여성에 있어서는 저용량에서 1차. 그러나 대부분은 2차 무월경증 또는 황체 부전증이며, 남성에 있어서는 정자 감소증이다. 또한. 양성의 늦은 사춘기 및 소아에 있어서의 잠복고환증이 치료될 수도 있다. 고용량에서, 화합물은 고나도트로핀 및 테스토스테론과 에스트로겐 모두의 .형성에 대해 억제작용을 나타내며, 따라서 예를들어 전립선암 또는 유방암, 자궁내막증 또는 사춘기의 빠른 시작등과 같은 스테로이드-의존성 질환에 사용될 수 있다.
여전히 고나도트로핀 방출에 대한 역치 용량이하인 본 발명에 따르는 화합물의 용량은 혈장 상피소체 호르몬(PTH) 수준을 조절한다. 이것은 높은 PTH 수준이 저하되며 낮은 PTH 수준이 증가됨을 의미한다. PTH는 글루가곤을 자극하고, 이는 다시 혈중 글루코오즈 농도를 증가시키므로, 이러한 PTH-조절 작용을 통하여, 혈당치 역시 영향을 받을 수도 있다. 혈장 PTH가 저하되면(예를들어, 글루코오즈에 의해)글리코펩티드는 혈중 글루코오즈 농도를 상승시킨다.
그러나, 상승된 혈장 PTH 수준에서, 본 발명에 따르는 글리코펩티드는 또한 혈당치를 저하시켜야 한다.
따라서, 상피 소체 기능 항진증(혈장 PTH) 수준 상승)에서 글루코오즈 대사 및 인슐린 감수성은 저하되는 것으로 알려져 있다[참조:J. Clin. Endocrinol. Metab. 60(1985)229]. 또한, 본 발명에 따르는 글리코펩티드는 예를들어 상피소체 기능 항진증에서 혈장 PTH 및 혈중 글루코오즈 농도를 저하시킬 수 있다.
상승된 혈장 PTH는 또한, 간질환[참조 : Clin. Endocr 19(1983) 21-28 : Acta Endocrinological Ⅲ(1986) 62-68] 및 골다공중[참조 Horm. metab. Res. 17(1985) 370-373] 환자에게서 발견된다. 이들 화합물은 고나도트로핀 분비에 대한 역치 용량 이하인 용량에서 이미 생식선을 자극하여 스테로이드 호르몬을 합성시키므로[참조 : Biochem. J. 232(1985)55-59], 매우 저용량에서 에스트로겐 또는 테스토스테론 종속-기능에 또한 사용될 수 있다. 폐경기 전후 이외에도 사춘기 동안 및 후에, 본 발명에 따르는 글리로펩티드는 테스토테론 및 에스트로겐 합성을 자극하는데 사용될 수 있다 에스트로겐 및 테스토스테론은 둘다 뼈의 형성에 매우 중요하다[참조 : Clin. Endocrionl. Metab. 9(1980) 177-205;Acta Endo-crinologica 107(1984) 428-432] 따라서 폐경기 전후의 호소증상 이외에도, 또한 저수준의 에스트로겐 또는 테스토스테론에 의한 뼈의 통증 및 골다공중을 본 발명에 따르는 펩티드로 치료할 수 있다. PTH 자체는 혈압을 저하시키므로[참조 : Hypertension 5(1983) Suppl. I. 59-63], 본 발명에 따르는 물질로 PTH수준을 상승시키거나 저하시킴으로써 또한 혈압을 상승 또는 저하시킬 수 있다.
상피소체 기능 항진중에서 혈압은, 상승된 PTH에도 불구하고 케이스들중의 약 40%에서 현저히 상승되었다[참조 : Adv.Exp.Med.Biol.151(1982)619]. 이것은 PTH가 과칼슘혈증의 승압작용을 촉진하므로. 높은 수준의 칼슘에 기인한 것이다[참조 : Am. J. Physiol. 250(1986) F924-F926]. 따라서, 본 발명에 따르는 글리코펩티드는 또한 고혈압성 상피소체 기능 항진중에서 혈압-저하 효과를 나타낸다.
본 발명이 따르는 Gn--RH 길항제는 루트로핀 및 폴리트로핀의 형성에 대한 억제 효자를 나타내며, 결과적으로, 테스토스테론 및 에스트로겐의 합성에 대한 억제 효과를 나타낸다. (표2 참조) . 이는 고나도트로핀-및 스테로이드-의존성 질환에 있어서 고용량의 Gn-RH 효능제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 상응하는 약제학적 제형으로 비내투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 비내용 제제의 경우, 화합물은 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 통상적인 첨가제와 함께 혼합하며, 통상적인 방법에 의해 수성, 알코올성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알코올성 또는 오일성 용액과 같은 투여에 적합한 형태로 전환시킨다 킬레이트화제, 에틸렌디아민-N, N, N',N'-테트라아세트산, 시트르산, 타타르산 또는 이의 염을 수성 비내용 제제에 첨가할 수 있다. 해바라기 오일 또는 대구간유와 같은 시물성 또는 동물성 오일은 담체 또는 용매로서 사용할 수 있다.
피하 또는 정맥내 적용의 경우, 활성 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 경우에 따라, 가용화제, 유화제 또는 기타 보조제와 같은 통상적인 물질을 사용하여 용액, 현탁제 또는 유제로 형성시킨다.
신규한 활성 화합물 및 상응하는 생리학적으로 허용되는 염에 대한 용매로서는 예를들어, 물, 생리식염수 또는 알코올(예 :에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤), 및 또한, 글루코오즈,또는 만니톨 용액과 같은 담용액, 또는 상이한 용매의 혼합물이 고려될 수 있다.
인체에 적용하기에 바람직한 형태는 비내투여형이거나 이식제의 사용인데, 매일매일 비경구 투여하는 것이 환자에게 부적합할 것 같은 경우 이는 위장관으로부터의 홀수가 단지소량뿐이기 때문이다.
활성 화합물의 필요량이 용해된 완충용액 약 0.02 내지 0.2ml를 투여량 분무기 (dose atomizer)를 사용하여 노즐을 통해 비내로 분무한다. 고나도트로핀의 단일 자극용으로는, Gn-RH 효능제를 일반적으로 환자를 일일 25 내지 100㎍의 비내투여용량으로 사용한다. 잠복고환증에 있어서는, 환자당 일일 약 5 내지 25㎍이면 충분하다(비내용 용액으로서 투여).
Cn-RH 효능제는 장기간 작용하므로, 고나도트로핀을 자극하는데 장시간의 간격 (1 내지 3일)을 두고 적용할 수 있다.
고나도트로핀을 억제하여 에스트로겐 및 테스토스테론의 합성을 조절하기 위해서는 일일 더 고용량의Gn-RH 효능제가 투여되어야 한다. 환자당 일일 수회의 비내 투여용으로는 약 200 내지 500㎍이 필요하다. 혈장 PTH 수준의 조절 및 생식선의 직접적인 자극을 위해서는, 환자당 일일 약 2.5 내지 10㎍이 필요하다. 비경군 투여시의 용량은 비내 투여량에 비해서 약 lO2배 까지 감소될 수 있다.
인체내의 스테로이드를 억제하기 위한 이식제의 경우 단일 용량은 4내지 8주의 기간동안(투여간격) 매회 Gn-RH 효능제 3 내지 8mg이다. 폴리- (3-하이드록시부티르산)뿐만 아니라 락트산과 글리콜산의 공중합체는 이식제용 담체로서 바람직하게 사용된다. 인체에 있어서 전술한 용량 및 하기의 용량은, 잠복고환증의 경우를 제외하고는, 정상적인 성인 체중 약 75kg을 기준으로 한 것이다.
수의학 분야에 있어서, 본 발명에 따르는 Gn,-RH 효능제는 비경구로 사용하는 것이 바람직하다. Gn-RH 효능제는 비환형 동물의 치료 및 배란 유도 및 동시적 작용에 대해 사용할 수 있다. 투여량은 동물의 종에 따라 다르다.
투여량은 예를들면, 소의 경우에 10 내지 20㎍, 암말의 경우에 20 내지 40㎍ 및 토끼의 경우에 0.5 내지 1㎍이 적합하다.
소의 경우에 생식선 기능의 자극은 2 내지 4주의 기간동안 3 내지 300㎍의 단일 용량 이식제틀 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명에 따르는 길항제는 성인에게 1 내지 10mg의 용량으로 비내 투여된다. 이식제의 경우 단일 용량은 매 4 내지 8주의 기간동안 각각 약 5 내지 50mg이다. 비경구 투여의 경우. 0.1 내지 1mg이면 충분하다.
기타 사용된 약어는 다음과 같다 :
HOBt 1-하이 드록시 벤조트리아졸
Nal (2) 2-나프틸 알라닌
-ONSu N -하이드록시석시이미드 에스테르
Pal(3) 3-피리디닐알라닌
Pal 피로글루탐산
Phe (Cl) p-클로로페닐알라닌
Thi 2- 티에닐알라닌
Har 호모아르기닌
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공한 것이며. 이들로 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
Pgl- His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (β -D-Glc) - Leu-Arg- Pro- NH -C2,H5,
la .Z-D-Ser(Ac4,-β-D-Glc) -OBzl
Z-D-Ser-OBzl 8.3g(24.17mmo1)을 톨루엔 80m1와 니트로메탄 80ml의 혼합물에 용해시킨다. Hg(Ce)25.16g(20.24mmo1)를 첨가한 후에, 그 반응 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 2.3,4,6-테트라-0-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드 13.Og(31 42mmo1)으로 조금씩 처리한다. 3시간 동안 반응시킨 후에, 혼합물을 실시예 8a와 유사한 방법으로 후처리한다.
수율 16.5g (87%)
Ib. H-D-Ser(Ac4-β-D-Glc) -OH HCI
Z-D-Ser(Ac4-β-0-Glc)-OBzl 9.31g을 에틸아세테이트 100m1와 메탄을 100m1의 혼합물에 용해시키고, 팔라듐/목탄(10%) 9.3g의 존재하에서 메탄올성 HCl용액(HC1 1.125g)을 동시에 첨가하면서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정한 후에: 용액을 진공하에서 증발시킨다. 결정선 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
수율 : 6.18g(87.1%) ; [α]25=-32.5°(c=1. 물에서) Ic. Z-D-Ser(Ac4-β-D-Glc) -OH 디메틸포름아미드 15m1와 물 15m1의 혼합물중의 H-D-Ser(Ac4- * -D - Glcl OH · HCI 5.08g(10mmol)의 용액에 N-에틸모르플린 2.6ml와 Z-ONSu 3g을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반한 다음, IN 염산 25m1로 산성화시키고, 물로 희석한다. 침전물을 흡입 여과한 다음, 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화한다.
수율 5.93g(97.8%) ; 융점 159 내지 162℃,[α]23=-37.1°(c=1, 메탄올에서).
1d.Z-D-Ser (Ac4-D-Glc) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트
디메틸포름아미드 10m1중의 Z-D-Ser(Ac4-β-D-Glc-OH 1.82g(3mmol) , H-Leu-Arg-pro-NH-C2H5- 디토실레이트 2.27g과 HOBt 0.4g의 용액에 N-에틸모르폴린 0.4ml와 DCC 660mg을 O℃에서 가한다. 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 방치시킨다. 약 24시간 후에 침전물을 흡입 여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사를 *-펜탄올에 용해시키고, 계속해서 NaCl을 함유한 농축수로 2회, 포화 NaHCO3, 수용액으로 3회 진탕시킨다. 유기상을 농축시키고. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 고온에서 용해시킨다. 이어서, 물질을 디에틸 에테르로 침전시킨다. 침전물을 흡입 여과한 다음, 에테르로 세탁한다.
수율 2.49g(83%), 융점 104 내지 l12℃(분해), [α]25=-43°(c=1, 메탄올에서)
le. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4.-β-D-Glc) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 · HCI
메탄올중의 Z-D-Ser (Ac4.-β -D-Glc) - Leu-Arg-Pro- NH -C2H5토실레이트 2.3g(2.3mmol)을 (1N 메탄올성 HCI을 첨가)자동 적정기중에서 팔라듐 촉매를 가하여, pH 4.5에서 수소에 의해 촉매적으로 수소화시킨다. 반응이 완결된 후, 촉매를 흡입 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사는 에틸아세테이트와 함께 분쇄한다.
수율 1.44g(67%)
상기에 서 수득한 물질 (H -D- Ser- (Ac4,-β-D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH -C2H5·2HCl1.5mmol)1.4g을디메틸포름아미드6ml중의 Z-Trp-Ser-Tyr-OH 0.88g과 Hoobt 0.244g과 함께 용해시킨다.
N-에틸모르폴린 0.2ml와 DCC 330mg을 0℃에서 가한 다음, 실시예 1d와 유사한 방법으로 반응을 계속한다. 이 물질은 에틸 아세테이트 중에서 불용성이므로 에틸 아세테이트와 함께 단지 분쇄시킨다. 물질을 메탄올에 용해시키고, 약한 산성이 될때까지 메탄올성 HCI을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 침전시켜 정제한다.
수율 비결정질 물질 1.3g, [α]25=-42°(c=1, 메탄올에서)
If. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4,-β-D-Glc) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, · 2HCl
Z-Trp- Ser-Tyr-D-Ser (Ac4,-β-D-Gle) - Leu-Arg-Pro - NH -C2H5 · HCI 1.2g을 실시 예 le와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
수율 1.069 ;[α]*=-36.3°(c=1, 메탄올에서)
Ig . Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Gle)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, 아세테이트 디메틸아세트아미드 3ml 중의 H-Trp-Ser-Tyr-D- Ser- (Ac4,-β-D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5·2HCl0.55g(0.5mmol),Pgl-His(Dnp) -OH 0.22g과 H100bt 81mg의 용액에 N-에틸모르폴린 0.065m1와 DCC 0.11g을 0℃에서 가한다.
혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 방치한다.
약 20시간 후에 히드라진 수화물 0.24m1를 첨가한다. 침전물을 흡입여과한다. 여액을 에틸 아세테이트 약 100m1에 적하시킨다. 침전물을 흡입여과한 다음, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재침전시킨다. 침전물을 여과하여, 에틸아세테이트로 세척한다. 화합물을 물에 용해시키고, 아세테이트 형태의 약염기성 이온 교환체와 함께 교반하여 아세테이트로 전환시킨다. 교환체를 여과한 다음, 여액을 동결건조시킨다.
수율 500mg.
이를 알킬화된 덱스트란 겔상에서 정제한다.
수율 210mg [α]25=-42.3°(c=1, 물에서) .
실시예2
Pal-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a -D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH -C2H5
2a. Z-D-Ser(Ac4,-α-D-Man) -OBzl
Z-D-Ser-OBzl을 실시예 la와 유사한 방법으로 2,3,4,6-테트라-0-아세트-α-D-만노피라노실 브로마이드와 반응시킨다
2b. H-D-Ser(Ac4.-α-D-Man) -OH · HCI
Z-D-Ser(Ac4.-α-D-Man)-OBzl을 실시예 Ib와 유사한 방법으로 수소화시킨다.
[α]25= +42.3° (c= 1, 물에서)
2c Z-D- Ser (Ac4,- α -D- Man) -OH
H-D-Ser(Ac,-α-D-Man)-OH·HCI 4.97g(9mmol)을 N-에틸모르폴린 2.34g 및 Z-ONSu 2.7g 과 함께 실시예 Ic와 유사한 방법으로 반응시킨다. 혼합물을 농축시킨 다음, 잔사를 물(pH 3까지 KHSO4로 산성화된)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트상을 Na2SO4, 상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 오일 4.9g(89%)이 수득된다. 이 물질은 결정화하지 않는다
2d. Z-D-Ser(Ac4,-α -D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Z-D- Ser (Ac4,- α -D-Man) -OH 4.9g (8mmol)을 H - Leu-Arg-Pro- NH -C2H5 디토실레이트 6.05g과 실시예 1d와 유사한 방법으로 반응시킨다. 물질을 에틸 아세테이트/에테르로부터 침전시킨다.
수율 5.55g, 융점 96 내지 102℃ (분해), [α]25=-23.5°(c=1, 메탄올에서) .
2e-H-D-Ser(Ac4,-α-D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 · 2HCl
Z-D-Ser(Ac4-α-D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
5g을 실시예 1e와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
수율 3.45g :융점 55내지 66℃(분해), [α]*=-26.4°(c=1 메탄올에서)
2f. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4,-α-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
H-D-Ser(Ac4,-α-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 · 2HCl 2.81g(3mmol)을 Z-Trp-Ser-Tyr-OH 1.76g과 실시예 1e와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 3.45g,비결정질; [α]25=22.1°(c=1, 메탄올에서)
2g.H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4,-α-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5·2HCl
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4-α-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
3g을 실시예 1e와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
수율 2.4g : 융점 160내지 162(분해): [α]*=-20.9°(c=1 메탄올에서)
2h. Pgl-His-Trp-D-Ser(α-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
H-Trp-Ser-Try-D-Ser-(Ac4,-α-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5·2HCl 1.1g(1mmol)을 Pgl - His(Dnp)-OH0.45g과 실시예 1g 와 유사한 방법으로 반응시킨다. 아세테이트로서의 조수율:870mg.
크로마토그라피 정제후의 수율 : 535mg 비결정질 : [α]*=-31.4°(C=1 물에서)
실시예 3
Fmoc-D-Ser-OBzl 및 2,3,4,-트리O-아세틸-α-L-푸코피라노실 브로마드를 실시예 8a와 유사한 방법을 서로 반응시킨다.
수율 6.87g 빌결정질 물질: [α]*=-30.6°(c =1 메탄올에서)
에틸아민 0.5ml(50mmol)을 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 방치시킨 다음, 농축시켜, 에테르와 함께 분쇄한다.
수율 4.6g 비결정질 물질: [α]*=-39.3°(c=1 메탄올에서)
다 용액을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온으로 방치시킨다. 24시간 후에 침전물을 흡입여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틀 아세데이트와 함께분쇄하여 흡입여과한 다음, 메탄올/에테르로부터 재침전시킨다.
수율 5.58g, 비결정질; [α]*=- 26.6℃(c=1, 메탄올에서) .
3f. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(AC3-β-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5,-토실레이트ㆍHCl
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(AC3-β-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5,토실레이트 4.6g을 실시예 le와 유사한방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
수율 3.94g, 비결정질 ; [α]*=-24°(c =1,메탄올에서)
조 아세테이트로의 수율:825mg
크로마토그라피 정제후, 두 종류의 분획 및 혼합 분획을 수득한다.
실시예4
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Xy1)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
4a Fmoc-D-Ser (Ac3-Ⅱ-D-Xy1 ) -OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl을2,3,4-트리-0-아세틸-α-D-크실로피라노실 브로마이드의 실시예 8a와 유사한 방법으로 반응시킨다.
4b. Fmoc-D-Ser(Ac3-β-D-Xyl) -OH
Fmoc-D-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-OBzl을 실시예 8b와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
[α]*=-46.8°(c=1, 에틸 아세테이트에서)
4c.H- D-Ser(β-D-Xy1)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Fmoc-D-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-OH 4.1g(7mmol)을 H-Leu-Arg-Pro-NH-
C2H5디토실레이트 5.3g 과 실시에 Id와 유사한 방법으로 반응시킨 다음, 실시예 3d와 유사한 방법으로 포움상의 잔사를 디메칠포름아미드20ml중의 디에칠아민 1.4ml로 처리한다.
수율 7g
에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켜 물질을 정제한다.
수율 5.28g, 비결정질: [α]*=-71.6°(c-1,물에서)
4d. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Xy1)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트 D-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5토실레이트 2.8g(3mmol)을 실시예 3e와 유사한 방법으로 Z-Trp-Ser-Tyr-OH 1.78g과 반응시킨다.
수율 2.9g, 비결정질:[α]*=-47.5°(c=1, 메탄올에서)
4e. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-디토실레이트 메탄올 35ml 중의 Z-Trp- Ser- Tyr-D- Ser (Ac3-β-D-Xyl) - Leu-Arg- Pro- NH -C2H5토실레이트 2. Og을 (IN 메탄올성 p-톨루엔설폰산을 첨가) 팔라듐 촉매를 가하여, pH 4.5에서, 수소에 의해 촉매적으로 수소화 시킨다. 반응이 완결된 후에 촉매를 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄한다. 침전물을 여과한 다음, 건조시킨다.
수율 1.64g ; 비결정질 ; [α]*=-42.1°(c=1, 메탄올에서).
4f. Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-아세테이트
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 디토실레이트1.54g(1mmol)을 Pgl-His(Dnp)-OH 0.45g과 실시예 Ig와 유사한 방법으로 반응시킨다.
조 아세테이트로서의 수율 1.03g.
크로마토그라피 정제후의 수율 : 737.3mg ; [α]*=-46.5°(c=1, 물에서).
실시예5
Pgl- His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(α -L-Rha) -Leu-Arg-Pro- NH-C2H5-및 Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac-α -L-Rha) -Leu-Arg-Pro-NH -C2H5
5a. Fmoc-D-Ser(AC3-α-L-Rha) -OBzl
Fmoc-D-Ser-OHzl을 2,3,4-트리-0-아세틸-α-L-람노피라노실 브로마이드와 실시예 8a와 유사한 방법으로 반응시킨다.
5b. Fmoc-D-Ser(AC3-α-L-Rha) -OH
Fmoc-D-Ser(AC3-o-L-Rha)-OBzl을 실시예 8b와 유사한 방법으로 추매적으로 수소화시킨다.
[α ]* = -37.9° (c = 1, 아세테이트에서 )
5c H -D-Ser (AC3-α-L-Rha) - Leu-Arg- Pro- NH -C2H5 -토실레이트
Fmoc-D- Ser (AC3-α-L-Rha)-OH 4.2g (7mmol)을 H-Leu-Arg-Pro- NH -C2H5 디토실레이트 5.3g과 실시예 16와 유사한 방법으로 반응시킨다.
포움상의 잔사를 실시예 36 및 4e와 유사한 방법으로 반응시킨 다음, 정제한다.
수율 : 5.52g, 비결정질 [α]*=-77.6°(c=1, 물에서).
56. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg- Pro- NH -C2H5 -토필레이트
H-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 토실레 이 트 3.8g (4mmol)을 Z-Trp-Tyr-OH 2.36g과 실시예 3e와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 : 5.2g, 비결정질 ; [α]*=-49.2°(c=1, 메탄올에서).
5e. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 디토실레이트
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트 4.54g (3mmol)을 실시예 4e와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
수율 4.2g, 비결정질 ; [α]*=-46.7°(c=1, 메탄올에서).
51. Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH -C2H5 - 아세테이트
Pgl-His-Ser-Tyr-D-Ser(Ac-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-아세테이트
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 디토실레이트 1.55g (1mmol)을 Pgl-His(Dnp)-OH 0.45g과 실시예 Ig와 유사한 방법으로 반응시킨다.
조 아세테이트로서의 수율 1.056g.
실시예
실시예6
포움상의 잔사를 실시예 3d 및 4c와 유사한 방법으로 반응시킨다 .
그러나, 이 경우에 있어, 보다 장기간 동안(3시간) 반응시켜야 한다.
수율: 3.25g
6d. Fmoc-D-Trp-Ser-(AC4-β-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트
디메틸포름아미드 20ml중의 Fmoc-D-Trp-OH 1.5g(3.5 mmol),
H-Ser-(AC4-β-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5토실레이트 3.6g 및 HOBt 0.47g의 용액어 DDC 770mg을 O℃에서 가하구 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반한 다음. 실온으로 상승시킨다. 약 24시간 후에 침전물을 흡입여과하여, 여액을 농축시킨다. 잔사를 *-펜타을과 물 사이에 분배시킨다. 이어서, 유시상을 포화 NaHCO3 수용액 및 물과 함께 진탕시키고, 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르와 함께 분쇄한 다음. 흡입 여과하고, 건조시킨다.
수율 : 4.38g, 비결정질 , [α]*=-29.0°(c=1. 메탄올에서)
6e.H-D-Trp-Ser(Ac4,-β-D-Glc) -Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트 _
Fmoc-D-Trp-Ser(Ac4.-β-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5 토실레이트 4g을 실시예 3d 및 4c와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 : 2.5g, 비결정질 ; [α]*=-69.2°(c=1, 물에서)
6f.Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac4,-β-D-Glc)-Arg-Pro- NH -C2H5-토실레이트
Z-Trp-Ser-Tyr-OH 1.18g(2mmol)을 H-D-Trp-Ser(Ac4,-β-D-Glc) -Arg-Pro-NH -C2H5 토실레이트 1.8g과 실시예 3e와 유사한 방법으로 반응시킨다 이어서, *-펜타올/에테르로부터 물질을 침전시킨다.
수율 : 2.35g, 비결정질 : [α]*=-33.4°(c=1, 메탄올에서).
6g. H - Trp- Ser- Tyr- D- Trp- Ser (Ac4-β - D-Glc) -Arg-Pro- NH -C2H5-토실레이트 · HCI
Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac4-β-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5 토실레이트 2.2a을 실시예 le와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
수율 : 1.78g. 비결정질 : [α]*=-30.0°(c=1. 메탄올에서) .
6h. Pal- His-TrP-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (β-D-Glc) -Arg-Pro- NH -C2H5-아세테이트
Pgl- His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp- Ser (Ac-β-D-Glc) -Arg - Pro- NH -C2H5-아세테이트
Pgl-His(Dnp) -OH 0.45g(Immol)을 H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac₄-β-D-Glc) - Arg
Pro-NH-C2H5-토실레이트 · HCI 1.43g과 실시예 Ig와 유사한 방법으로 반응시킨다.
조 아세테이트로서의 수율 . 939mg.
크로마토그라피 정제후 '
1차분획 : Pgl- His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp- Ser(β-D-Glc) -Arg-Pro- NH -C2H5-아세테이트
332mg ; [α]*=-56.7°(c=1, 물에서).
2차분획 : Pag- His-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-β-D-Glc) -Arg-Pro- NH-C2H5-아세테이트
112mg : [α]*=-50.4°(c=1, 물에서).
혼합분획 : 217mg.
실시예 7
실시예8
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(α-D-Man)-Arg-Pro-NH-C.H., Pgl- His-Trp-Ser-Ty-D-Trp-Ser(Ac-α-B-Man)-Arg-Pro-NH-C2H5. 및 ·Pgl-His-Trp-SeT-fyr-D-Trp-Ser(Ac.-α-D-Man)-Arg-Pro-NH-C.H.
8a. Fmoc-Ser(Ac₄,-α-D-Man) -OBzl
Fmoc-Ser-OBzl lOg(24mmo1)을 톨루엠 80m1와 니트로메탄 80m1의 혼합물중에 용해시킨다. 2,3,4,5-테트라-0-아세틸-α-D-만노피라노실 브로마이드 9.8g(24mmo1)과 Hg(CN)₂ 6.Ig(24mmo1)을 가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 I5시간 동안 교반한다. 글리로실화 과정후에 박층 크로마토그라피로 처리한다.(용출제 :디플로로에탄/에틸 아세테이트 6:1: 머크(Merck) 미리 피복된 실리카겔·플레이트, GF254 : 검출 : 에탄올/확산 10 : 1(v/v), 이어서 열처리). 반응 혼합물을 O℃로 냉가 시키고 10％요오드화 칼륨 수용액으로 2회. 포화 중탄산나트륨 수용액으로 1회. 그리고 빙수로 1회 세척한다. 유기상을'진공중에서 농축시키고, 남은 시럽을 톨루엔으로 2회 공중류한다. 생성물(24g)를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피 정제한다. (실리카겔 60(70-230mesh) : 용출제 :클로로포름/에틸 아세테이트 9 : 1).
수율 . 4.5g(80.8%)
8b. Fmoc-Ser(Ac₄,-α-D-Man) -OH
Fmoc-Ser(Ac₄.-α-D-Man)-OBzl 14.5g물 무수 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 팔라듐/목탄(10%) 14.5g으로 처리한 다음, 실온에서 70분동안 수소화시킨다. 촉매를 여과한 다음, 유기상을 빙수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에서 시럽으로 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 130g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다[용출제 . 디클로로메탄/아세톤 4 : 1).
실시예9
실시예10
실시예11
미드 10ml중의 Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH 2.03g, HOOBt 0.49g 및 DCC 0.66g과 실시예 3e와 유사한방법으로 반응시킨다. 잔사를 n-펜탄올과 물 사이에 분배시킨다. n-펜탄을 상을 농축시키고. 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르와 함께 분쇄한다. 침전물을 여과한 다음, 건조시킨다.
수율 : 4.69g : 융점 108 내지 110℃ (분해) : [α]D23=-34.2°(c=1, 메탄올에서) .
llg. H -Trp- Ser- Tyr-D-Ser(Ac, -β-D-Gal) - Leu-Arg-Pro- NH-C2H5-토실레이트
디메틸포름아미드 15ml중의 Fmoc -Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac,-β-D-Gal) - Leu-Arg-Pro-NH-C,H, 토실레이트 2.98g(2mlnol)의 용액에 실온에서 디에틸아민 0.2mol(2mmol)을 가하고. 혼합물을실온에서 1시간동안 교반한 다음, 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 흡임여과한 다음,
건조시킨다.
수율 : 2.65g : 융점 104 내지 105℃(분해) ; [α]D23=-34.5°(c=1, 메탄올에서) .
l1h . Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (β-D-Cal) -Leu-Arg- Pro- NH -C,Hs-아세테이트
디메틸아세트아미드 6ml중의 H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac.-β-D-Gal) -Leu-Arg-Pro-NH -C2H5 토실레이트 1.27g(1mmol), HOOBt 163mg 및 Pgl-His(Dnp)-OH 450g의 용액에 DCC 255mg을 가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치시키고, 다음날 히드라진 수화물 1ml를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 침전물을 흡입여과한 다음, 여액을 에틸 아세테이트로 처리한다. 잔사를 흡입여과한 다음, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재침전시키고, 흡입여과한 다음, 에틸 아씨테이트로 세척하고 건조시킨다.
수율 910mg.
실시예 1g와 유사한 방법으로 물질을 아세테이트로 전환시킨다 : 818mg.
크로마토그라퍼 정제후의 수율 : 413mg ;[α]D22=-40.8°(c=1, 물에서)
실시예 12
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(L-Ara) -Leu-Arg-Pro- NH-C2H5
12a. Fmoc-D-Ser(Ac,- L-Ara) -OBzl
Fmoc-D-Ser-OBzl 및 2.3,4-트리-O-아세틸-L-아라비노피라노실 브로마이드를 실시예 8a와 유사한 방법으로 반응시킨다.
[α]D25= -9.3°(c= 1, 클로로포름에서) .
12b. Fmoc-D-Ser(Ac3-L-Ara) -OH
Fmoc-D-Ser(Ac,-L-Ara)-OBzl을 실시예 8b와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다.
[α]D25= -21,9°(c=1, 클로로포름에서).
12c . H -0-Ser(Aca-L-Ara) - Leu-Arg- Pro-NH -C2H5-토실레이트
Fmoc-D-Ser(Ac,- L-Ara) -OH 4.1g (7mmol)을 H-Leu-Arg-Pro- NH -C2H5 디토실레이트 5.3g과 실시예 1d와 유사한 방법으로 반응시킨다.
포움상의 잔사를 실시예 3d 및 4e와 유사한 방법으로 반응시키고 정제한다.
수율 : 5.1g : [α]D23=-57.5°(c=1, 물에서).
12d. Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac,- L- Ara) -Leu-Arg -Pro-NH -C2H5-토실레이트
H-D-Ser(Ac3-L-Ara)-Leu-Arg- Pro- NH -C2H5 토실레이트 2.78g (3mmol)을 Fmoc- Trp-ser-Tyr-OH 2.039과 실시예 11f와 유사한 방법으로 반응시킨다. 다음날, 침전물을 여과한 다음, 여액을 물 150ml, 포화 NaHCO3 용액 3ml 및 포화 NaCl 용액 1ml로 처리한다. 생성된 침전물을 흡입여과한다.
실시예13
실시예14
실시예15
실시예16
실시예17
실시예18
실시예19
실시예20
실시예 21
실시예 22
실시예23
23d.Fmoc-TrP-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-β-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트
H-D-Ser (Ac3-β-Glc- NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C,Hs-토실레이트 3.05g
(3mmol)을 Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH 2.03g과 실시예 l1f와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 4.34g : 융점 139 내지 144℃(분해) . [α]D22=-36.8°(c=1, 메탄올에서) .
23e. H-Trp-er-Tyr-D-Ser(Ac3-β-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5-토실레이트
Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-β-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 토실레이트 3.
35g(2mmol)을 실시예 11g와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 2.3g. 융점 123 내지 127℃(분해) ; [α]D22=-40.2°(c=1, 메탄올에서)
23f Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Clc- NAc) -Leu-Arg- Pro-NH -CrHs-아세테이트
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-β-Glc- NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 토실레이트 1.45g(1mmol)을 Pgl-His(Dnp)-OH 450mg과 실시예 l1h와 유사한 방법으로 반응시킨다.
조 아세테이트로서의 수율 : 950mg, 크로마토그라피 정제후의 수율 : 353mg ;[α]D22=-53.1°(c=1, 물에서)
실시예 24
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Prc-Azagly-NH2
24a .Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-OtRu
디메틸포름아미드 100m1중의 Fmoc-D-Trp-OH 17.1g(40mmo1),
H-Ser(tBu)-OtBu.HCl 10.12g및 HOBt 5.4g의 용액에 O℃에서 교반하면서 N-에틸모르폴린 5.2ml을 가하고, 이어서, DCC 8.8g을 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 침전물을 흡입 여과한 다음, 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 응해시킨 다음, 물, 포화 NaHCO3, 용액,KHSO4/k2SO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공중애서 농축시킨다. 디에틸에테르 70mg중의 생성된 오일의 용액을 석유 에테르 700ml에 교반하면서 적하한다. 침적물을 흡입여과한 다음, 건조시킨다.
수율 17.6g : 융점 87 내지 91℃ : [α]D22=+22.3°(c=1. 메탄올에서).
24b. Fmoc-p-Cl-0-Phe-D-TH-Ser(tBu) -OtBu 디메틸포름아미드 150m1중의Fmoc-0-Trp-Ser(tBu)-OtBu16.5g(26.3mmol)와 용액에 실온에서 디에틸아민 27.5ml를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 45분 동안 방치한다. 이어서, 용매를 진공중에서 증류하고, 잔사를 실리카겔 상에서 먼저 메틸렌 클로라이드로 크로마토그라퍼한 다음. 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1의 혼합물로 크로마토그라피한다.
수율 H-D-Trp-Ser(tBu) -OtBu 7.95g.
디메틸포름아미드 100ml중의 상기에서 수득한 오일(19.7mmol),
Fmoc-p-Cl-D-Phe-OH 8.2g 및 HOBt 2.6g의 용액에 DCC 4.3g을 가한다. 흔합물을 실시예 24a에서와 같이 후처리한다. 잔사를 디에틸에테르로부터 결정화한다.
수율 10.2g, 융점 184내지 186°: (α※)3'=+14.8°(c=1, 메탄올에서).
24c. Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu
디메틸포름아미드 100m1중의 Fmoc-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu lOg(12.38mmol)의 용액에 디에틸아민 24.6ml를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 20분 동안 방치한다. 용매를 증류한 후에, 잔사를 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드로 크로마토그라피한다.
수율 오일 7.2g.
디메틸포름아미드 90m1중의 상기에서 수득한 오일(12.3mmol),Ac-D-Nal
-OH 2.94g 및 HOObt 2.04g의 용액에 O℃에서 DCC 2.7g을 가한다. 혼합물을 실시예 24a에서와 같이 후처리한다. 잔사를 디에틸에테르와 함께 분쇄하고, 흡입 여과한 다음, 가온한 메탄을 18m1중에 용해시키고, 디에틸에테르 230ml로 침전시킨다. 침전물을 냉각시킨 후에 흡입 여과하고, 건조시킨다.
수율 6.4g : 융점 204내지 207℃ : [α]D22=-20.5°(c=1, 80% 아세트산에서).
24d, Ac-D-Nal-P-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH
90% 수성 트리플루오로아세트산 60m1 및 1,2-에탄디티올 15ml의 용액에 실온에서 교반하면서 Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu 6.2g을 가한다. 실온에서 75분 동안 방치하고, 진공중에서 농축시킨 후에, 잔사를 물과 함께 분쇄하고, 흡입여과한 다음, P2O5 상에서 건조시킨다. 물질을 이소프로판올/석유 에테르로부터 재침전시킨다.
수율 4.21g : 융점 195내지 197℃ : [α]D22=-11.5°(c=1. 80% 아세트산에서).
24e. Z-Pro-Azagly-NH2
디메틸포름아미드 1000m1중의 Z-Pro-OH 125g(500mmo1). 세미-카바지드 하이드로클로라이드 55g 및 HOBt 67.5g의 용액에 0℃에서 교반하면서 트릴에틸아민 75m1 및 DCC 105g을 가한다. 4℃에서 약 1일 동안 반응시키고, 침전물을 흡입여과한 후에, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 포화 NaHCO3, 용액과 함께 분쇄한다. 침전물을 흡입여과하고, 물로 잘 세척한 다음, 진공중에서 P2O5, 상에서 건조시킨다.
수율 135.3g: 융점 189℃
24f, Z-Arg(Z2)-Pro-Azagly-NH2
Z-Pro-Azagly-NH2 131.6g(430mmo1)을 메탄올 및 디메틸포롬아미드(1:1)의 흔합물 1000ml중에서 실시예 le와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다. 잔사를 물과 함께 교반한다. 불용성 물질을 흡입여과하여 재거한다. 여액을 농축시킨다.
수율 H-Pro-Azagly-NH2 ·HCI 85.2g.
디메틸포름아미드 400m1중의 상기에서 수득한 몰질 20.8g(100mmo1), Z-Arg(Z2)-OH 57.6g 및 HOObt 16.3g의 용액에 O℃에서 교반하면서 DCC 21g을 가한다. 실시예 24a와 유사한 방법으로 후처리한 후에, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 경사시킨 다음, 석유 에테르와 함께 다시 분쇄한다.
수율 73.4g, [α]D20=-28.4°(c=1. 메탄을에서).
24g. H-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·2HCl
Z-Arg(Z2)-Pro-Azag1y-NH2 37.5g을 에탄을 350ml중에서 실시예 le와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 흡입여과한 다음, 건조시킨다.
수율 21.95g : [α]D20=-11.4°(c=1. 메탄올에서).
24h. H-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·2HCl
H-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·2HCI 13.2g(30mmo1)을 Z-Leu-OH 7.92g과 실시예 1d와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 Z- Leu-Arg- Pro-Azag1y- NH2 · HCI 16.7g, [α]D22=-45.8°(c=1, 80% 아세트산에서).
상기에서 수득한 물질 14.5g을 메칸을 150m1중에서 실시예 le와 유사한 방법으로 촉매적으로 수소화시킨다. 잔사를 디에틀 에테르와 함께 분쇄한다.
수율 12.35g : [α]D22=-26.4°(c=1, 메탄올에서).
24i. Fmoc-D-Ser(A3- α-L-Rha) -Leu-Arg- Pro-Azagly- NHg ·2HCl
Fmoc-D-Ser(Ac3- α-L-Rha)-OH 10.43g(17.4mmol)을 H-Leu-Arg- Pro-Azagly-NH2 ·2HCl
8.95g과 실시예 1d와 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 15.07g ; [α]D21=-48.4°(c=1, 물에서).
24k. H-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HCI디메틸포름아미드 65ml중의 Fmoc-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
·HCI 14.3g(13.5mmol)의 용액에 디에틸아민 14.3ml(135mmo1)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 진공중에서 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반한다.
수율 12.8g.
물질을 물 1000ml와 함께 교반하고, 불용성 물질로부터 흡입여과한 다음, 여액을 동결건조시켜 정제한다.
수율 10.75g ; [α]D22=-67.4°(c=1, 메탄올에서).
24l Fmoc-Tyr-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HCI
H-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HCI 3.35g(4mmol)을 Fmoc-Tyr-OH 1.62g과 실시예 11f와 유사한 방법으로 반응시킨다. 이어서. 펜탄올 상을 NaHCO3 용액과 함께 진탕시킨 다음. 1N HCI을 사용하여 pH 7로 조정한 다음. 농축시킨다. 잔사를 더에틸 에테르와 함께 분쇄한다.
수율 4.2g : [α]D22=-35.0°(c=1, 메탄올에서).
24m. H-Tyr-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HCI
Fmoc-Tyr-D-Ser(Ac3,-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH.3.67g(3mmol)을 실시예 24k와 유사한 방법으로 반응시킨다. n-팬탄올과 물 사이에서 3단계로 분배시켜 정제한다. 수성상 및 2차 및 3차 n-펜탄을 상을 합하고, 농축시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄한다.
수율 2.3g : [α]D21=-53.2°(c=1, 메탄올에서).
24n.Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-ProAzagly-NH2-아세테이트Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH 712mg(1mmol)을 H-Tyr-D-Ser(Ac3-α-LRha)-Leu-Arg-pro-Azagly-
NH2 ·HCI 1g과 실시예 l1b와 유사한 방법으로 반응시킨다.
조 아세테이트로서의 수율 : 897mg. 크로마토그라퍼 정제후의 수율 : 214mg : [α]D23=+232.9°(c=1, 물에서)
실시예 25
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-His-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-AzaglyNH225aFmoc-His(Dnp)-D-Ser(Ac2-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HClH-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HCl 3.35g(4mmol)을 Fmoc-His(Dnp)-OH 2.17g과 실시예 24l과 유사한 방법으로 반응시킨다.
수율 4.9g ; [α]D22=-31.9°(c=1, 메탄올에서).
25b. H-His-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2·HCl
디메틸아세트아미드 15ml중의 Fmoc- His(Dnp)-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)
-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2·HCl 4.1g의 용액에 100% 히드라진 수화물 3ml를 가한 다음, 흔합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 진공중에서 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반한 다음. 흡입여과한다.
이어서, 물질을 소량의 메탄올중에 용해시키고, 불용성 물질로부터 여과한 다음. 에틸 아세테이트로 침전시킨다.
수율 2.25g ; [α]D22=-57,4°(c= , 메탄올에서).
25c. Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser- His-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-
Arg- Pro-Azagly- NH2-아세테이트
Ac-D-Nal-P-Cl-D-Phe-Trp-Ser-OH 712mg(1mmol)을 H-His-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2·HCl 850mg과 실시예 3e와 유사한 방법으로 반응시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄한 다음, 30% 아세트산 약 100 내지 150ml중에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과한 다음, 여액을 아세테이트 형태와 약염기성 이온 교환체상에서 크로마토그라피한다.
조 아세테이트로서의 수율 : 1.4g, 크로마토그라피 정제후의 수율 · 538mg ; [α]D22=-213.1°(c=1, 물에서).
실시예 26
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-0-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
26a. Fmoc-Arg-D-Ser(Ac,- α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg ·2HCl
디메틸포름아미드 20m1중의 Fmoc-Arg-OH 1.59g(4mmol), H-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·HCl 3.35g, HOBt 540mg 및 퍼리디늄 퍼클로레이트 720mg의 용액에 O℃에서 교반하면서 DCC 880mg을 가한다. O℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 잔사를 밤새 방치시킨 다음, 침전물을 흠입여과한다. 여액을 진공중에서 농축시킨 다음, 잔사를 n-펜탄올과 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 펜탄올 상을 NaHCO3 용액 및 물로 다시 한번 추출하고, 1N HCl을 사용하
여 pH 7로 조정한 다음 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 흡입여과한다.
수율 4.3g : [α]D22=-37,1°(C=1, 메탄올에서).
26b. H-Arg-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·2HCl
Fmoc-Arg-D-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·2HCl 3.77
g(3mmol)을 실시예 24k와 유사한 방법으로 반응시킨다. 생성물을 n-펜탄올과 물 사이에 3단계 역류 추출에 의해 정제한다. 1차 및 2차 수성상을 합하여, 동결 건조시킨다.
수율 2.4g ;[α]D21=-28.2°(c=1, 메탄올에서).
26c. Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Ar
g-Pro-Azagly-NH2-디아세테이트
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH 712mg(1mmol)을 H-Arg-D-
Ser-(Ac,-α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2 ·2HCl 1.03g과 실시예 11h과 유사한 방법으로 반응시킨다.
조 아세테이트로서의 수율 : 1.06g, 크로마토그라퍼 정제후의 수율 : 550mg ; [α]D22=-60.8°(c=1, 물에서)
Claims (8)
- 하기 일반식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.1 2 3 4 5 6 7 8 9 10X- A-B-C-Ser-D-E-F-Arg-Pro-G (I)상기식에서, X는 수소 또는 (C1-C7)-아실이거나. A가 피로글루타밀인 경우, X는 존재하지 않으며 : A는 Pgl, 데하이드로-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl, 또는 방향족 환이 치환되지 않거나 브로모, 클로로, 플루오로, 니트로, 아니노, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 D-Nal(2), 동일한 방법으로 치환된 D-Phe 또는 동일한 방법으로 치환된 D-Trp이고, B는 His 또는 페닐 환이 치환되지 않거나 브로모, 클로로, 플루오로, 니트로, 아미노. 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 D-Phe이며 : C는 Trp, D-Thi, D-Pal(3), 또는 5위치, 6위치 또는 이들 모두가 치환되지 않거나 브로모. 클로로, 플루오로, 니트로. 아미노. 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 D-Trp이고 : D는 Tyr. Arg 또는His이며 : E는 D-Ser(R1), β-Asn, β-Asp--OMe, D-Thi 또는 일반식R2CH2- NH -CH -CO- (Ⅱ)의 D-아미노산의 라디칼이고 F는 Ser(R1), Leu, Trp 또는 Phe이며 . G는 Gly-NHa, Aza-Cly-NH2, D-Ala-NH2 또는 NH-(C1-C4)-알킬이고 : R1은 하나 이상의 유리 하이드록실 그룹으로 보호되지 않거나 부분적으로 보호된 글리코실 잔기이고, R2은 수소 : (C1-C4)-알콕시카보닐 : (C1-C4)-알콕시 : 치환되지 않거나 (C1-C4)-알콕시카보닐 또는 (C1-C4)-알콕시카보닐아미노에 의해 일치환된(C1-C4)-알킬 : 치환되지 않거나 클로로, 플루오로. 메틸 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된 3개 이하의 라디칼에 의해 치환된 페닐 : 나프틸 : 4.5,6.7-테트라하이드로 벤즈이미다졸-2-일 또는 인돌릴이며, 단 E가 일반식(Ⅱ)의 라디칼, ,β-Asn, β-Asp-OMe 또는 D-Thi인 경우, F는 오직 Ser(R1)이며, F가 Leu, Phe 또는 Trp인 경우, E는 오직 D-Ser(R1)이다.
- 제1항에 있어서, X는 존재하지 않으며, A는 Pgl이고, B는 His이며 : C는 Trp이고 : D는 Tyr 또는 His이며 : E는 D-Ser(R1), β-Asn, β-Asp-OMe 또는 일반식(Ⅱ)외 D-아미노산의 라디칼이고 : F는 Ser(R1). Trp 또는 Leu이며 : G는 Gly-NH2, Asa-Gly-NH2, 또는 NH-(C1-C4)-안킬이고 : R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서 X는 수소 또는 (C1-C7)-아실이거나, 존재하지 않으며 , A는 데하이드로-Pro,Pro, D-Thi, D-Pgl, 치환되지 않거나 치환된 D-Nal(2), 치환되지 않거나 치환된 D-Phe또는 치환되지 않거나 치환된 D-Trp이고 : B는 치환되지 않거나 치환된 D-Phe이며 : C는 치환되지 않거나 치환된 D-Trp. D-Thi 또는 D-Pal(3)이고 : D는 Tyr, Arg 또는 His이며 : E는 D-Ser(R1), D-Thi 또는 일반식(Ⅱ)의 D-아미노산의 라디칼이고 : F는 Ser(R1), Leu, Phe 또는 Trp이며 : G는 Gly-NH2, D-Ala-NH2, Aza-Gly-NH2, 또는 NH-(C1-C4)-알킬이고 , R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제3항에 있어서, X는 (C1-C7)-아실이며, A는 D-Nal(2)이고 : B는 D-Phe(Cl)이며 : C는 D-Trp이고 ; D는 Tyr, His 또는 Arg이며 ; E는 D-Ser(R1)이고 : F는 Ser(R1), Leu, Phe 또는 Trp이며 G는 D-Ala-NH2또는 Aza-Gly-NH이고 : R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, R1이 보호되지 않은 글리코실 잔기인 일반식(1)의 펩티드 eh는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- N-말단 유리 아미노 그룹을 함유하는 다편을 C-말단 유리 카복실 그룹을 함유하는 단편과 축합시키고, 일시적으로 도입시킬 수 있는 하나 이상의 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 펩티드를 제조하는 방법.
- 제1항에 따르는 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 ,수정을 증가용 약제학적 조성물.
- 제1항에 따르는 펩티드 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 혈장 고나도트로핀, 테스토스테론 및 에스트로겐 저하용 약제학적 조성물.
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