PT85881B - Processo para preparacao de analogos da gonadoliberina com melhor solubilidade e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
As gonadoliberinas naturais (Gn-RH) de diferentes espécies são decapeptídeos com as seguintes estruturas :
h-,p-,o-Gn-RH g-Gn-RH-I g-Gn-RH-II sa-Gn-RH pe-Gn-RH
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu--Arg-Pro-Gly-NH2
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NHg
Pgl-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NHg
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2
Pgl-His-Tyr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pro-Gly-NHg h- (ser humano); p- (porco); o-(ovelha);
Biochem. Biophys. Res. Commun. 43 (1971) 1334; g- (galinha-I);
South África J. Science 78 (1982) 124? g- (galinha-II)t Proco Natl. Acad. Sei. USA 81 (1984) 3874: sa- (salmão): Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80 (1983) 2794?pe- (lampreia): J. Biol. Chem. 261 (1986) 4812-4819.
Nqs mamíferos, a Gn-RH é formada principalmente no hipotálamo e provoca na hipófise uma libertação de lutropina (LH) e de folitropina (FSH).
Obtém-se a antagonistas das Gn-RH aittamente eficazes se se substituir a glicina na posição 6 por D-aminoácidos hidrófobos e/ou a glicinamida na posição 10 por etilamina (M. J. Karten e J. E. Rivier, Endocrine Reviews 7 (1986) 44-66). Através destas substituições, os antagonistas das Gn-RH tornam-se mais dificilmente solúveis em soluções aquosas. Nos antagonistas das Gn-RH nos quais sejam ainda substituídas as posições hidrófilas 1, 2 e 10 por aminoácidos hidrófobos, a sua solubilidade em água diminui ainda mais. Sobretudo para a administração parenteral e intranasal é desejável uma boa solubilidade em águas o principio activo pode ser administrado num volume menor, Através da introdução de nm D-aminoácido básico (D-Arg, D-Lys, D-IIar(Et)2 na posição 6 aumentou-se a solubilidade dos antagonistas das Gn-RH, mas estes derivados não são bem tolerados pois através da introdução uma segunda carga positiva na molécula provocam uma libertação de histamina e a libertação de mediador.
Descobriu-se agora que através da introdução de D-serina-O-glicosídeos na posição 6 e/ou de L-serina-0-glicosídeos na posição 7 é possível aumentar substancialmente a hidrossolubilidade dos análogos das Gn-RH, mantendo-se surpreendentemente muito boa a sua actividade biológica.
A presente invenção refere-se a pepídeos com a fórmula geral I,
123 4 567 8 9 10 χ-Α-Β-C-Ser-D-E-F-Arg-Pro-G (I) na qual
X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo com cl-C^ ou se A representar piroglutamil, não existe?
A representa Pgl, desidro-Fro, Pro, D-Thi, D-Pgl ou D-Nal (2) eventualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes do grupo bromo, cloro, flúor, nitro, amino, metilo ou metoxi no anel aromático, D-lhe substituído desta forma ou D-Trp substituído desta forma?
B representa His ou D-Phe eventualmente substituído no anel fenilo por um ou dois radicais iguais ou diferentes do grupo bromo, cloro, fluor, nitro, amino, metilo ou metoxi;
C representa Trp. D-Thi, D-Pal(3) ou D-Trp eventualmente substituído na posição 5 e/ou 6 por um ou dois radicais iguais ou diferentes do grupo bromo, cloro, fluor, nitro, amino, metilo ou metoxi?
D representa Tyr, Arg ou His?
E representa D-Ser(R^), β-Asn, β-Asp-OMe, D-Thi ou o radical de um D-amino-ácido com a fórmula geral II?
R2
CH2 (II)
-NH-CH-CO-
P representa Ser(R^), Leu, Trp ou Phe;
G representa Gly-NHg* Aza-Gly-NHg» D-Ala-NHg ou NH-alquilo com C1-C4;
R1, representa um radical glicosilo eventualmente protegido em parte com pelo menos um grupo hidróxi livre e
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcóxi-carbonil com C1-C4, alcoxi com C1-C4, alquilo com C1-C4 eventualmente monossubstituido por um grupo alcóxi-carbo nilo com C1-C4 ou alcóxi-carbonilamino com C1-C4, fenilo eventualmente substituído por ate três radicais iguais ou diferentes do grupo cloro, fluor, metilo e alcoxi com C1-C4, naftilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzimidazol-2-il ou indolil;
ou de um dos seus sais fisiológicamente toleráveis, tendo em consideração que
a) se E representar um radical da fórmula geral II, p-Asn, β-Asp-OMe ou D-Thi, F terá exclusivamente o significado de SerÍR1) e
b) se F representar Leu, Phe ou Trp E terá exclusivamente o significado de D-Ser(R^).
X com o significado de um grupo acilo com C^-C7 representa de preferência um grupo alcanoilo com C1-C7, em especial acetilo, benzoilo ou alcoxicarbonilo com C1-C6.
Os radicais alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Salvo indicações em contrário utilizam-se na fórmula I e em seguida os símbolos de três letras (ver por exemplo Pure Appl. Chem. 56 (1984) 595-624, e Eur.
J, Biochem. 138 (1984) 9-37) para os radicais dos aminoácidos.
Estes símbolos são antecedidos por um D se se tratar de um
- 4 radical cie um D-aminoácido. Os radicais sem símbolo de configuração tem a configuração L.
Os grupos de protecção são abreviados da forma usual utilizada na literatura (ver por exemplo, Wunsch et al. Synthese von Peptiden (Houben-Víeyl 15/1, 2), Stuttgart, Thieme 1974).
Da-se preferência aos antagonistas das
Gn-RH da fórmula geral I na qual X não existes
A representa Pgl;
B representa His;
C representa Trp;
D representa Tyr ou His;
E representa D-SerÍR1), β-Asn, β-Asp-OMe ou o radical de um aminoácido da fórmula geral II;
F representa Ser(R^), Trp ou Leu e
G representa Gly-NH0, Aza-Gly-NH0 ou NH-alquilo com C1-C4, z 1 z 2 de preferencia -NH-CgHi-, e R e R tem as definições anteriores, bem como antaggonistas das Gn-RH com a fórmula geral I, na qual
X representa hidrogénio ou um grupo acilo com C1-C7 ou não existe;
A representa desidro-Pro, Ρχ·ο, D-Thi, D~Pgl, D-Nal(2) eventualmente substituido, D-Phe eventualmente substituido ou D-Trp eventualmente substituido;
representa D-Phe eventualmente substituido;
representa D-Trp, D-Thi ou D-Pal(3) eventualmente substituídos;
D representa Tyr, Arg ou His;
E representa D-Ser (R^), D-Thi ou o radical de um D-aminoácido da fórmula geral II;
F representa SeríR1), Leu, Phe ou Trp e representa Gly-NH2,
D-Aia-NH2, Aza-Gly-NH2 ou NH-alquilo com C1-C4, de preferencia ΝΗ-Ο,Η,. e z 0 R e R tem as definições anteriores.
Dá-se especial preferência aos antagonistas nos quais
X representa um grupo acilo com de preferência acetilo,
A representa D-Nal(2),
B representa D-Phe(Cl),
C representa D-Trp,
D representa Tyr, His ou Arg,
E representa D-Ser(R ),
F representa Ser(R^), Leu, Phe ou Trp e
G representa D-Ala-EfH2 ou Aza-Gly-NHg.
Ί
R representa de preferência um radical glicosilo não protegido ou parcialmente protegido oom os grupos de protecção usuais na química dos hidratos de carbono, derivado de uma glicopiranose, glicofuranose ou de um oligosacárido. Pelo menos um dos seus grupos hidróxi deve ser não protegido.
Dá-se especial preferência aos análogos das Gn-RH com radicais glicosilo não protegidos. As ligações dos radicais glicosilo com o radical serina podem ser tanto ligações ^-glicosidicas como ligações Λ-giico sidicas0 i
R pode ser por exemplo um radical glico -furanosilo ou glico-piranosilo derivado de aldotetrose, aldo pentoses, aldohexoses, cetopentoses, cetohexoses, desoxialdoses, aminaldoses ou oligosacaráridos natuais, tais como disacáridos e trissacáridos, bem como os seus estereo-isómeros.
Estes radicais glicosilo
R^ derivam em especial de D- ou L-monossaoáridos natuais existentes nos microorganismos, como a ribose (Rib), plantas, animais Arabinose (Ara), e no ser humano, tais xilose (Xyl), Lixose
alose (All), altrose (Alt), glicose (Gli), manose (Man), gulose (Gul). idose (Ido), galactose (Gal), talose (Tal), eritrose (Ery), treose (Thr), psicose (Psi), fructose (Fru) sorbose (Sor), tagatose (Tag), xilulose (Xyu), fucose (Fuc) ramnose (Rha), olivose (Oli), oliose (01o), micarose (Myc), rodosamina (RN), N-acetil-glicosamina (GlcNAo), N-acetil-galactosamina (GalNAc), N-acetil-manosamina (ManNAc) ou dissacáridos , tais como a raaltose (Mal), Lactose (Lao), celobàose (Cel), gentiobiose (Gen), N-acetil-lactosamina (LacNAc), chitobiose (Chit), /3 -galactopiranosil-l(l-3)- ou (l-4)-N-acetil-glucosamina-galactopiranosil-(l-3)-N-acetil-galactosamina, bem como os seus derivados sintéticos tais como os açúcares 2-desóxi, 2-amino-, 2-acetamido-, ou 2-halogeno, de preferência açúcares bromados ou iodados.
Por grupos de protecção usuais na química dos hidratos de carbono compreendem-se por exemplo os grupos de protecção acilo com C1-C2O como alcanoilo com C1-C6 (por exemplo acetilo, tricloro-acetilo, trifluor-acetilo), benzoilo ou p-nitrobenzoilo, bem como grupos metilo, metiloxi-metilo, benzilo, tetrahidro-piranilo, benzilideno, isopropilideno ou tritilo eventualmente modificados, dando-se aqui especial preferência aos grupos de protecção acilo, em especial o grupo acetilo (Ac).
Por sais fisiologicamente toleráveis oompreendem-se em especial os sais com ácidos inorgânicos tais como HC1, HBr, HgSO^, H^PO^ ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, maleínico, fumárico, tartárioo ou cítrico.
A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos peptídeos da fórmula geral I, caracterizado por se condensar um fragmento com um amino, grupo amino N-terminal livre com um fragmento com um grupo carboxilo C-terminal livre, se eliminarem os grupos de protecção eventualmente introduzidos temporàriamente para protecção de grupos funcionais e se transformar o peptídeo assim obtido eventualmente num dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
A selecção dos grupos de protecção e a estratégia da síntese é determinada pelo tipo de configuração dos aminoácidos, bem como do tipo das condições de condensação. A condensação de acordo com o processo da presente invenção faz-se de acordo com os métodos gerais da química dos peptídeos, de preferência através do método dos anidridos mistos, através de ésteres activos, de azidas ou segundo o método das carbodiimidas, em especial com adição de compostos aceleradores da reacção e de compostos que impeçam a racemização, tais como 1-hidroxi-benzotriazol, N-hidroxisuccinimida,, 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazina e N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida, e ainda utilizando derivados activados do 1-hidroxi-benzotriazol ou anidridos de ácidos fosfóricos, fosfónicos ou fos· fínicos, a uma temperatura de reacção entre -10°C e a temperatura de ebulição da mistura de reacção, de preferência entre -5°C e 40°C.
Solventes adequados para tal são a dimetilformamida, a dimetilacetamida, a hexametilfosfotriamida, a N-metilpirrolidona ou o dimetilsulfóxido. Sempre que a solubilidade dos componentes o permita podem também ser utilizados solventes tais como o cloreto de metileno ou clorofórmio. Os métodos referidos são descritos por exemplo em ”Meiencofer-Gross: ’The Peptides’, Academic Press, Vol. I, (1979)”.
A fim de introduzir os radicais glicosilo na L- ou D-serina é necessário proteger previamente de forma adequada o grupo amino e o grupo carboxilo. Revelaram-se aqui especialmente indicados os grupos de protecção que podem ser eliminados através de hidrogenação catalítica ou através de aminas secundárias. No primeiro caso trata-se de grupos de protecção do tipo benzílico, como por exemplo o radical benziloxi-carbonilo-(Z) ou o grupo p-nitro-benzi-
loxi-carbonilo como grupos de protecção para o grupo amino e o éster benzílico (-OBzl) ou p-nitro-benzílico para o segrupo carboxilo. Com aminas secundárias é possível eliminar o radical 9-fluorenil-metiloxicarbonil (Fmoc). Revelou-se especialnn nte indicada a utilização de Fmoc-L- ou de Pmoc-D-Ser-OBzl, pois após a glicosidação os ésteres benzílicos dos respectivos Pmoc-L- ou Fmoc-D-Ser(R1)-OBzl podem ser eliminados selectivamente através de hidrogenação catalítica, mantendo-se intacto o grupo Fmoc. Isto é particularmente surpreendente pois nos últimos tempos foi sempre referido que o radical Fmoc era eliminado pela hidrogenação catalítica (por exemplo, R. Geiger e W. Konig in E. Gross e J. Meienhofer (Eds): The Peptides, Vol. 3, pág, 24, Academic Press, 1981).
Na síntese das parcelas O-glicosil-serina tem de ser condensados dois parceiros de reacção polifuncionais (hidrato de carbono e serina). Tem ambos de poder ser selectivamente bloqueados 3 desbloqueados. Na componente glicosílica 0 centro anómero tem de poder ser libertado e funcionalizado, e na componente serina só pode ser desbloqueado 0 grupo hidroxílico necessário para a condensação. Consoante o tipo de ligação glicosídica desejada (1,2-cis ou 1,2-trans-glicósidos) é necessário introduzir grupos de pro ecção adequados para bloqueadr os grupos hidróxi ou amino na componente glicosílica, bem como estudar as condições de reacção adequadas à condensação, que de f/orma estereo-selectiva conduzam apenas à bbtenção de um dos anómeros possíveis.
Para a preparação dos análogos das Gn-RH a que se refere apresente invenção são utilizados tanto as parcelas glicosil-serina descritas na literatura, e na sua maioria naturais, tal como descritas por K. Dill et al0 (Carbohyd. Res. 123 (1983) 137-144), H. Kunz (Iíach. Chem. Tech. Lab. 32 (1984) 11) e H. Paulsen (Chem. Soc. Res. 13 . (1) (1984) 25-45), bem como também os derivados artificiais
da glicosil-serina que podem ser preparados pelos processos de glicosidação usuais na química dos hidratos de carbono como descritos por exemplo por A.F.Bochkov e G. E. Zaikov (Chemistry of the O-glycosidic bond, Pergamon Press 157 (1979)), H. Paulsen (Angew. Chem. 98 (1986) 213-256), ou modificados.
Os peptideos a que se refere a presente invenção podem ser preparados através dos métodos usuais da química dos peptídeos (Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1,2), por exemplo através de condensação progressiva a partir do terminal C ou através da condensação de segmentos. Nos antagonistas das Gn-RH dá-se especial preferência à condensação de segmentos de acordo com o esquema.
(3-5) + (6-10) (1-2) + (5-10) (1-10)
A fim de na condensação dos segmentos manter tão baixa quanto possível a racemização, trabalha-se de preferência com diciclohexil-oarbodiimida (DCC) com adição de 3-hidróxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazina (HOObt). Como grupo de proteção para o grupo amino utilizam-se de preferência o radical Z que pode ser eliminado por meio de hidrogenação catalítica e o radical Fmoc que pode ser eliminado como aminas secundárias. 0 anel imidazólico da histidina é protegido de preferência pelo radical 2,4-dinitrofenil (Dnp), que pode ser eliminado por mercaptanas ou hidrazina.
Os antagonistas a que se refere a presen te invenção podem igualmente ser preparados progressivamente
- lo a partir do terminal C. Mas também aqui são mais económicos as condensaçães de segmentos - como por exemplo (1-4) + (5-10) (1-10).
Ao utilizar grupos acilo como grupos de protecção para os grupos hidróxi do radical glicosídico é possível, se se utilizar hidrazina na eliminação dos grupos de protecção, isolar para além dos peptídeos totalmente desprotegidos também derivados peptídeos nos quais o radical Dnp foi completamente eliminado mas em que se mantém os grupos acilo no radical glicosídico.
Na Tabela 1 são apresentadas as solubilidades dos peptídeos e glioopeptídeos sintetizados, em tampão neutro bem tolerado, tal como é utilizado na aplicação nasal da Protirelina (Horm. Metab. Res. 15 (1985) 52) e o efeito na superovulação da ratazana.
- 11 Tabela 1:
20-59
Superovulação (ng/ratazana)
Solubilila ea tampão sal· neutro (mg/ml·}
Φ cví
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu- Ar g-Pr o-NH-C 2H^ (= Buserelina) | 3 | 1,25 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Glc)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | 12 | 125,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a-D-Man)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 | 62,5 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (β-L-Fuc )Leu-Ar g-Pr o-NH-C 2H^ | 6 | 167,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Αο-β-L-Fuc)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 | 10,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Xyl)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 | 50,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a-L-Rha)- Leu-Ar g-P r o-NH-C 2H^ | 3 | 167,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac-a-L-Rha)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | 5 | 50,0 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg- Pro-NH-C2H5 (LH-RH-T) | 3 | 0,33 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-D-Glc)- Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 | 2,5 |
Solubil
EB
20-50
Superovulação (ng/ratazana)
ÍW H· ea
neutro (ag/ al)
| .Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-3-D- Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5 | 5 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-L-Fuo)- Arg-Pro-NH-C2H5 | >200 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-p-L- Fuc)-A r g-Pro-NH-C 2H5 | 200 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D~Trp-Ser(Ac2-p-L- Fuc)-Arg-Pro-NH-C2Hj | 200 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D -Trp-Ser(a-D-Man)- Arg-Pro-NH-C^ | > 24 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-a-D- Man)-Arg-Pro-NH-C2H5 | > 24 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac2~a-D~ Man)-Arg-Pr o-NH-C | > 24 |
| Pgl-Hís-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-D-Xyl)- Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-β-ϋ- Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5 | 6 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(a-L-Rha)- Arg-Pro-NH-C2H5 | > 24 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-a-L~ Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5 | >24 |
| -15 - |
2,5
2,5
10,0
3,3
3.3
10,0
10,0
1,7
2,5
1.4
0,5
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-L-Xy1)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H^ | 6 | 10 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(B-Lac)- Leu-Ãrg-Pro-NH-C2H^ | 12 | 167 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Gal)- Leu-Arg-Pro-NH-C | 12 | 125 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(a-L-Ara)- Leu-Arg-Pr o-NH-C | 12 | 125 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(oc-D-Ara)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | x 24 | 125 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Rib)- Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 | < 6 | 10 |
| Pgl-Hi s-Trp-Se r-Tyr-D-Ser(β-D-GlcNAc)Ieu-Arg-Pro-NH-C2Hc; | 46 | 125 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-L-Xyl) Arg-Pro-NH-C2H5 | 48 | 1,1 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-Lac)- Arg-Pro-NH-C2H5 | <48 | 167 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(0-D-Gal)- Arg-Pro-NH-C2H5 | n. d. | 10 |
| Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(a-L-Ara)- Arg-Pro-NH-C2H5 | 4 8 | 1,25 |
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(a-D-Ara)- 24 5
Arg-Pro-NH-C2H5
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(ft-L-Rib)- <<-4 25
Arg-Pro-NH-C2H5
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (β-D-GrlcNAc)- E24 125
Arg-Pro-NH-C2H5
Verifica-se pela fabela 1 que todos os peptídeos nos quais estão inseridos D-Ser(R ) ou Ser(R ) são mais facilmente solúveis do que os respectivos compostos de comparação Buserelina ou LH-RH-T. A eficácia biológica mantem-se muito boa em caso de substituição de D-SerCR^) na posição 6, pelo que a relação entre actividade biológica e solubilidade de todos os compostos a que se refere a presente invenção é melhor do que a da Buserelina. Na posição 7 depende no entanto do tipo de açúcar.
Os antagonistas das Gn-RH a que se refere a presente invenção actuam já como fertilizantes em doses reduzidas através da libertação de gonadotrmpinas, e em caso de dosagem elevada diária repetida inibem a libertação das gonadotropinas e actuam assim como contraceptivos. As suas indicações são por exemplo na mulher em dosagem reduzida e amenorreia primária, mas sobretudo a anenorreia secundária, a insuficiência do corpo amarelo e no homem a oligospermia. Pode também ser com eles tratada a puberdade tardia em ambos os sexos e o criptorquismo nas crianças. Em doses elevadas os compostos actuam de forma inibidora tanto sobre a formação das gano dotropinas como da testosterona e dos estrogéneos, e podem portanto ser utilizados em doenças dependentes dos esteróides, como por exemplo em caso de carcinoma da próstata
ou da mama, de endometriose ou de maturidade sexual precoce.
As taxas de compostos a que se refere a presente invenção que se situam abaixo do limiar de libertação das gonadotropinas regulam as taxas plasmáticas de parathormona (PTH). Quer isto dizer que são reduzidas as taxas aumentadas de PTH e aumentadas as taxas reduzidas de PTH. Presume-se que através deste efeito regulador da PTH sejam também influenciadas as taxas sanguíneas de glicémia, pois a PTH estimula a glucagona que por seu lado aumenta as taxas sanguíneas de açúcar. No caso de a PTH plasmática se encontrar diminuída (p.e. devido à glicose), os glicopeptídeos actuam de modo a aumentar as taxas sanguíneas da glicémia. Em caso de taxas plasmáticas de PTH aumentadas os glicopeptídeos a que se refere a presente invenção deveriam no entanto actuar como redutores da glicémia, Assim, é sabido que no caso do hiperparatiróidismo (taxas plasmáticas de PTH aumentadas) o metabolismo da glicose e a sensibilidade ã insulina se encontram diminuídos (J. Clin. Endocrinol. Metab. 60 (1985) 229). Os glicopeptídeos a que se refere a presente invenção podem portanto ser utilizados por exemplo em caso de hiperparatiróidismo para redução das taxas plasmáticas de PTH e da glicémia. Taxas plasmáticas aumentadas de PTH observam-se também em doentes com hepatopatias (Clin. Endocr. 19 (1983) 21-28); Acta Endaicínologica 111 (1986) 62-68) e osteoporose (Horm.metab.Hes.17 (1985) 370-373). Uma vez que estes compostos estimulam já em doses inferiores ao limiar da libertação de gonadotropina as gónadas para sintetizarem hormonas esteróides (Biochem. J. 232 (1985) 55-59), podem também ser utilizadas em doses reduzidas em caso de hipofunção estrogénica ou da testosterona. Durante e após a puberdade, bem como antes e depois da menopausa, os glicopeptídeos a que se refere a presente invenção podem ser utilizados para estimular a síntese de testosterona e estrogéneos. Tanto os estrogéneos como a testosterona tem uma grande importância na formação dos ossos (Clin. Endocrinol. Metab. 9 (1980) • 177-205; Acta Endocrinologica 107 (1984) 428-432). Por isso — - 16 -
podem s er tratados com os peptídeos a que se refere a presente invenção, para além das perturbações pré- e pós-menopausa, também as dores ósseas e osteoporose que se devem a taxas diminuídas de estrogéneos ou de testosterona. Uma vez que a própria PTH tem uma acção hipoglicemizante (Hypertension 5 (1983) Suppl. I, 59-63), é possível também através do aumento ou redução das taxas de PTH através dos compostos a que se refe a presente invenção aumentar ou diminuir a tensão arterial. Surpreendentemente, em caso de hiperparatiróidismo observa-se em cerca de 40% dos casos hipertensão arterial apesar d as taxas aumentadas de PTH (Adv. Exp. Med. Biol. 151 (1982) 619). Isso deve-se às taxas aumentadas do cálcio, pois a PTH potência o efeito hipertensor de uma hipercalcémia (Am. J. Physiol. 250 (1986) F924-P926). Assim, os glicopeptídeos a que se refere a presente invenção actuam também como redutores da glicémia em caso de hiperparatiróidismo hipertenso.
Os antagonistas das Gn-RH a que se refere a presente invenção actuam como inibidores da formação da lutropina e da folitropina, e portanto também sobre a síntese da testosferona e dos estrogéneos (ver Tabela 2). Podem ser utilizados como agonistas das Gn-RH de alta dosagem em doenças dependentes das gonadotropinas e dos esteróides.
- 17 Tabela
2: Taxas sericas de após uma infusão /dia por meio de
permanente de 12 /ig de peptídeo/ uma mini-bomba de Alzey
Testosterona sérica (ng/ml)
Controles não tra tados
3,63 ± 0,59
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-HisD-Ser (a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-bTH2
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-TyrD-Ser(a-L-Rha)-lvU-Arg-Pro-Azagly-NH2
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-ArgD-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
1,34 ± 0,17
2,30 ± 0,47
2,27 ± 0,23
Os compostos a que se refere a presen te invenção podem ser administrados por via intranasal ou parenteral, nas formulações galénicas adequadas. Para a administração nasal os compostos são misturados com os aditivos usuais tais como estabilizadores ou solventes inertes e transformados pelos métodos usuais nas formas de administração adequadas tais como suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. As preparações intranasais aquosas podem adicionar-se agentes de formação de quelatos, ácido etilenodiamino-N,N,Ν’,N‘,-tetracético, ácido cítrico, tartárico ou os seus sais. Como excipientes- oleosos ou solventes podem considerar-se por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou de fígado.
Para administração subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente toleráveis são introduzidos em soluções,.suspensões ou emulsões, se desejado com os agentes usuais tais como agentes de dissolução, agentes tensio-activos ou outros adjuvantes.
Como solventes para os novos compostos activos e os respectivos sais fisiologicamente toleráveis podem considerar-se por exemplo: água, soro fisiológico ou alcoóis, como por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina e ainda soluções de açúcares tais como soluções de glicose ou de manitol, ou ainda uma mistura dos solventes citados.
As formas de administração preferidas a aplicação intranasal ou a utilização de reabsorção ao nível do tracto-gastró-intesiúnal e no caso de aparecer inadequada para o dono ser humano são implantes, pois a é apenas reduzida ente uma administração parenteral diária.
Por meio de um pulverizador doseador aplicam-se nas fossas nasais através de um difusor de jacto, cerca de 0,02-0,2 ml de uma solução tampão na qual se encontra dissolvida a quantidade necessária do composto activo. Para a estimulação única das gonadotropinas utiliza-se em geral uma dose diária nasal de agonistas das Gn-RH situada entre 25-100 ^g/doente. Em caso de criptorquismo são suficientes cerca de 5-25 JJG/dias e doente (administrados sob a forma de solução nasal). Graças ao efeito prolongado dos agonistas das Gn-RH podem ser aplicados em intervalos maiores para a estimulação das gonadotropinas (1-5 dias). Para a inibição das gonadotropinas e da síntese de testosterona e estrogéneos delas dependentes é necessário administrar diàriamente doses mais elevadas de agonistas dos Gn-RH. Em caso de administraçãoinasal são necessários por doente cerca de 200-500- Jig várias vezes por dia. Para regulação das taxas plasmáticas de PTH e da estimulação directa das gónadas são necessários cerca de 2,5-10 ug/doente/dia. Em caso de administração parenteral as doses podem ser reduzidas para um décimo das doses intranasais.
A dose individual dos implantes para supressão dos esteróides é no ser humano de 5-8 mg de um agonista das Gn-RH para um período de tempo de respectivamente 4-8 semanas (intervalo de dosagem). Como material de
suporte dos implantes utilizam-se de preferência copolímeros do ácido láctico e do ácido glioólico, bem como ácido poli-(3-hidróxi)-butírico. A excepção do criptorquismo, as doses anteriores e posteriormente indicadas para o ser humano referem-se a um adulto com peso corporal normal de cerca de 75 kg.
Na medicina veterinária os agonistas dos Gn-RH a que se refere a presente invenção são administrados de preferência por via parenteral. Os agonistas das Gn-RH podem ser utilizados no tratamento de animais acíclicos e para a indução e sincronização da ovulação. A dose varia consoante a espécie animal. Recomenda-se por exemplo nos bovinos uma dose de 10-20 jng, na égua de 20-40 pg e na coelha de 0,5-1 >ug. Com implantes com uma dose única de 3-300 ^ug para um período de tempo de 2-4 semanas é possível conseguir nos bovinos uma estimulação da função das gónadas.
Os antagonistas a que se refere a presente invenção são administrados no ser humano adulto por via intranasal em doses de 1-10 mg. A dose individual dos implantes é de aprox. 5-50 mg para um período de tempo de res pectivamente 4-8 semanas. Em caso de administração parente ral bastam 0,1-1 mg.
Outras abreviaturas utilizadas:
HOBt
1-hidróxi-benzotriazol
| Nal(2) | 2-naftil-alanina |
| -ONSu | N-hidróxi-succinimido-éster |
| Pal(3) | 3-piridinil-alanina |
| Pgl | ácido piroglutamínico |
| Phe(Cl) | p-cloro-fenilalanina |
| Thi | 2-tienil-alanina |
Har homo-arginina
Os exemplos que se seguem destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção, sem no entanto a limi20 tarem a esses exemplos
Exemplos
Exemplo 1
Dissolver 8,3 g de Z-D-Ser-OBzl (24,17 mmol) numa mistura de 80 ml de tolueno e 80 ml de nitrometano. Depois de adicionar 5,16 g (20,24 mmol) de Hg(CN)2 aquecer a mistura a 60°C e juntar em seguida pouco a pouco 13,0 g (31,42 mmol) de brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil- β -D-glucopiranosilo; ao fim de 3 horas de tempo de reacção tratar como no exemplo 8a.
Rendimento: 16,5 g (87$).
lb. H-D-Ser(Ac4- 6 -D-Glc)-OH*HC1
Dissolver 9,3 g de Z-D-Ser (Ac^- /3 -D-Glc)-0Bzl numa mistura de 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de metanol e hidrogenar durante 3 horas na presença de
9,3 g de paládio/carvão (10$), adicionando em simultâneo solução metanólica de H01 (1,125 g de HC1). Depois de filtrar 0 catalisador e de lavar com metanol evaporar a solução sob pressão reduzida. Recristalizar 0 resíduo cristalino com acetato de etilo.
Rendimento: 6,18 g (87,1$); = - 32,5 (c=l em água)o lc. Z-D-Ser(Ac4- β -D-Glo)-0H
Uma solução de 5,08 g (10 mmol) de H-D-Ser(Ac4~ β -D-Glc)-0H HC1 numa mistura de 15 ml de dimetilformamida e 15 ml de água adicionar 2,6 mlde N-etil-raorfolina e 3 g de Z-ONSu. Agitar durante aprox. 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida acidificar com 25 ml de H01 IN e diluir com água. Filtrar o precipitado por aspiração e recristalizar com acetato de etilo/éter de petróleo. Rendimento: 5,93 g (97,8$); P.f. 159-162°C, Z“^</ f4 = = -37,1°C (c=l em metanol).
ld. Tosilato de Z-D-Ser (Ac fy -D-Gly)-Leu-ARg-Pro-NH°2H5
A uma solução de 1,82 g (5 mmol) de Z-D-Ser(Ac^- 6 -D-Gly)-0H, 2,27 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^ e 0,4 g de HOBt em 10 ml de dimetilformamida adicionar a 0°C 0,4 ml de N-etil-morfolina e 660 mg de DCC. Agitar durante 1 hora a 0°C e em seguida deixar repousar à temperatura ambiente. Pas sadas aprox. 24 horas filtrar o precipitado por aspiração e evaporar o filtrado. Dissolver o resíduo em n-pentanol e extrair sucessivamente com água con· tendo NaCl (duas vezes) e com colução saturada aquosa de NaHCO^ (três vezes). Evaporar a fase orgânica e dissolver o resíduo a quente em acetato de etilo. Precipitar então o composto com éter dietílico. Filtrar o precipitado por aspiração com-éter.
Rendimento: 2,29 g (85%); P.f. 104-U2°C (decomposição); /”= -43° (c=l em metanol).
le. Z-Trp-Ser-Tyr-D-SeríAc^- β -D-Glc(Leu-Arg-Pro-iíH~ -C2H5.HC1
Num autotitulador (adição de HC1 metanólica ln) hidrogenar a pH 4,5 com catalizador de Pd e hidrogénio 2,5 g (2,5 mmol) de tosilato de Z-D-Ser(Ac4- Q -D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hpj em metanol. Depois de terminada a reacção filtrar o catalisador e evaporar o filtrado, triturar o resíduo com acetato de etilo.
Rendimento: 1,44 g (67%)
Dissolver em 6 ml de dimetil-formamida 1,4 g do composto acima obtido (1,5 mmol de H-D-Ser (Ac^- B -D-Glc)-Leu-ARg-Pro-NH-C2H[j.HCl) com 0,88 g de Z-Trp-Ser-Tyr-OH e 0,244 g de HOObt. Juntar a 0°C 0,2 ml de N-etil-morfolina e 330 mg de DCC. Proceder como no exemplo ld. 0 composto é insolúvel em acetato de etilo e portanto é apenas triturada com acetato de etilo. Para purificação
- 22 dissolver o composto em metanol, juntar H01 metanólica até reacção ácida ligeira e precipitar com acetato de etilo.
. po n
Rendimento: 1,3 g, composto amorfo, Z«_7r = ’42 (c=l, em metanol).
lf. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^- $ -D-Glc)-Leu-Arg-Pro-RH-C2H5.2HC1
Hidrogenar por via catalítica 1,2 g de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4- β -D-Glc)-Deu-Arg-Pro-NH-C2H^ Hcl em analogia com o exemplo le.
PP n
Rendimento: 1,06 g; /çX= -36,3° (c=l, em metanol).
lg. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( β -D-Glc)-LeuArg-Pro-NH-C2H5
A uma solução de 0,55 g (0,5 mmol) de H-Trp-Ser-Tyr-D-SerÍAc^- β -D-Glc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H^ 2HC1, 0,22 g de Pgl-His(Dnp)-HO e 81 mg de HOObt em 3 ml de dimetilacetamida juntar a 0°C 0,065 ml de N-etilmorfolina e 0,11 g de DCC. Agitar 1 hora a 0°C e depois deixar repousar à temperatura ambiente. Passadas cerca de 20 minutos juntar 0,25 ml de hidrato de hidrazina e agitar mais 4 horas, Filtrar o precipitado. Deitar o precipitado gota a gota em aprox. 100 ml de etilo. Filtrar o precipitado e recristalizar com metanol/acetato de etilo. Filtrar o precipitado e lavar com acetato de etilo. Para transformação do sal em acetato dissolver o composto em água e agitar com uma resina de permuta iónica ligeiramentebásica de modo a obter a forma acetato. Filtrar a resina e oliofilizar o filtrado.
Rendimento: 500 mg. Purificar com gele de dextrano alquilado. Rendimento 210 mg; = “42,3° (c=l, em água).
Exemplo 2
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser( & -D-ManJ-Deu-Arg-Pro-NH-CgH^
- 23 2a. Z-D-Ser(Ac4-a-D-Man)OBzl
Em analogia com o exemplo la fazer reagir Z-D-Ser-OBzl com
2, 3, 4,6-tetra-O-acetil-a-D-manopirasonil (brometo)·
2b. H-D-Ser(Ac4-a-D-Man)-OH.HC1
Em analogia com o exemplo lb hidrogenar cataiiticamente Z-D-Ser(ac4-β-D-Man)OBzl·
Ζα-7ρθ “ +42,3° (c“l em água).
2c. Z-D-Ser(Ac4-a-D-Man)-OH
Em analogia com o exemplo lc fazer reagii 4,97 g (9 mmol) de H-D-Ser(Ac4-a-D-Man)-OH-HCl com 2,34 g de N-etil-morfolina e 2.7 g de Z-ONSu. Evaporar a mistura e distribuir o resíduo entre água (acidificada a pH3 com KHSO4) e acetato de etilo. Secar a fase do acetato de etilo sobre Na2S04 e evaporar. Obtem-se 4,9 g (89%) de um óleo. O composto não cristaliza.
2d. Z-D-Ser (Ac4-a-D-Man) -Leu-Arg-Pro~Níl-C2H5
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,9 g (8 mmol) de Z-D-Ser(Ac4-a-D-Man)-OH com 6,05 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-C^^. Precipitar o composto com acetato de etilo/éter.
Rendimento» 5,55 g, p.f. 96-102°C (decomposição)
Z a_* -23,5° (c=l, em metanol)
2e. H-D-Ser(Ac4-a-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHg.2HC1
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataliticamente 5 g de Z-D-SEr(Ac4-a-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH~C2H5·
Rendimento» 3,45 g; p.f. 55-66°C (decomposição) — —24 o / a_/D “ -26,4 (c=l em metanol).
f. Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac4-a-D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo le fazer reagir 2,81 g (3 mmol) de H-D-Ser(Ac^-a-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH2HC1 com 1,76 g de Z-Trp-Ser-Tyr-OH.
Rendimento» 3.45 g, amorfo;
/”*α_7β * -22,1° (c=«l, em metanol).
2g. H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-a-D-Man) -Leu-Arg-Pro-NH-C^Hj.. . 2HC1
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataliticamente 3 g de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-a-D-ManJ-Leu-Arg-Fro-NH-C2H5.
Rendimento» 2,4 g;
P. f. 16O-162°C (decomposição) f /5“ a—a -20,9° (c=*l, em metanol).
2h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (a-D-Man)-Leu-Arg-Pro-NH-C^
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 1,1 g (1 mmol) de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-(Ac^-a-D-Man)LEU-Arg-Pro-NH-C2H5^JC1 com 0,45 g de Pgl-His (Dnp)-OH. Rendimento bruto sob a forma de acetato: 870 mg.
Rendimento após purificação cromatográfica» 535 mg, amorfo; / a_7p2 “ -31,4° (c=l, em água).
Exemplo 3
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac-β-L-Fuc) -Leu-Arg-Pro-NH-C^g
3a. Fmoc-D-Ser(Ac3-^-L-Euc)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-p-L— 25 —
-fucopirasonilo
3b. Fmoc-D-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-D-Ser(Ac3-£-L-Fuc)-OBzl.
M -0,4° (c=l, em acetato de etilo)
3c. Tosilato de Fmoc-D-Ser(Ac^-p-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH”θ2^5
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,29 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac^-g-L-Fuc)-OH com 5,29 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-HH-C2H5. Precipitar o composto com acetato de etilo/éter.
Rendimento» 6,87 g, composto amorfo: / oc__7q3 m -30,6o (c=1, em metanol).
3d. Tosilato de H-D-Ser (Ac3-p-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C^g
Dissolver 5,9 g (aprox. 5 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hg em 10 ml de dimetilformamida. Juntar 0,5 ml (50 mmol) de dietilamina e deixar repousar 1,5 horas, evaporar e triturar com éter.
Rendimentos 4,6 g, composto amorfo;
53 -39,3° (c=»l, em metanol)
3e. Tosilato de z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
A uma solução de 3,84 g(4 mmol) de tosilato de H-D-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hg, 2,35 g de Z-Trp-Ser-Tyr-OH e 0,652 g de HOObt em 20 ml de dimetilformamida juntar a 0°C 0,88 g de DCC. Agitar durante 1 hora a 0°C e em seguida deixar aquecer â temperatura ambiente. Passadas • cerca de 24 horas filtrar o precipitado por aspiração e evapo26 -
rar o filtrado. Triturar o resíduo com acetato de etilo e filtrar e cristalizar com metanol/éter.
Rendimento» 5,58 gt amorfo;
£ a_/D * -28,6 (c=l, em metanol).
3f. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-A-L-FucJ-Leu-Arg-Pro-NH-C_Hc HC1
5
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataliticamente 4,6 g de tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^— β—L—Fuc) Leu-ARg-Pro-NH-^Hg.
Rendimentos 3,94 g, amorfo;
“ -24° (c=l, e. metanol).
3g. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β—L-Fuc)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHg e acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac-β-L—Euc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 1,28 g de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac3-6-L-Fuc)-Leu-ARg-Pro-NH-C^g HC1 e 0,45 g de Pgl-His(Dnp)- ΌΗ (1 mmol). Rendimento» de composto bruto sob a forma de acetato» 825 mg.
Após purificação por cromatografia obtem-se duas fracções e uma fracção mista:
1· fracção: 181 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac-β-L-Fuc)-Leu-Arg-PrO-NH-C 2H5, £ = -33,7° (c=l, em água)
2* fracção» 211 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-L-Fuc) -Leu-Arg-Fro-NH-C^g, αw -36,8o (c=1, em água).
Fracção mista dos dois compostos» 277 mg.
Exemplo 4
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C_H_
4a. Fmoc-D-Ser(Ασ3-β-0-Χγ1)~0Βζ1
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2, 3,4-yti~O-acetil-p-D-oxilopiranosil.
4b. Fmoc-D-Ser(Ac^-p-D-Xyl)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataiiticamente Fmoc-D-Ser(Ac,-β-D-Xyl)-OBzl.
- -46,8° (c=sl, em acetato de etilo).
4c. Tosilato de H-D-Ser(Ac^-p-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac^-p-D-Xyl)-OH com 5,3 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-C^Hg e tratar o resíduo espumoso em 20 ml de dimetilformamida com 1,4 ml de dielti1amina,de acordo com o exemplo 3d.
Rendimento: 7 g
Para purificar distribuir o composto entre acetato de etilo e água. Liofilizar a fase aquosa. Rendimentos 5,28 g, amorfo;
Z U-Zq3 “ ~71* 6° (Ol< em água) ·
4d. Tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D~Ser(Ac3-β-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 2,8 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser-(ACg-e-D-XylJ-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 com 1,78 g de Z-Trp-Ser-Tyr-OH.
Rendimentos 2,9 gt amorfo;
/* - _47#5° (c=l, em metanol).
4e. Ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-S2r(Ac^-S-D-XylJ-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5.
— 28 —
Hidrogenar cataiiticamente com hidrogénio a pH 4f5 e adição de catalizador de Pd 2,0 g de tosilato de 2^Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-p-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 em 35 ml de metanol (adição de solução metanólica IN de ácido p-toluol-sulfónico). Depois de terminada a reacção filtrar o catalisador, evaporar o filtrado e triturar o resíduo com acetato de etilo.
Filtrar o precipitado e secar. Rendimento 1,64 g, amorfo;
Λ £ o-Ji « -42,1° (c»l, em metanol).
4f. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (^-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 1,54 g (1 mmol) de ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac3-p-D-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 com 0,45 g de Pgl-His (Dnp)-OH.
Rendimento sob a forma de composto bruto (acetato)í 1,03 g. Rendimento após purificação cromatográfica: 737,3 mg;
Z a—“ -46, 5o (cl, em água).
Exemplo 5
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (cc-L-Rha) -Leu-Arg-Pro-NH-C^^ e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac-a-L-Rha) -Leu-Arg-Pro-NH-C^
5a. Fmoc-D-Ser(Ac3-u-L-Rha)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-a-lr-ramnopiranosilo.
5b. Fmoc-D-Ser (Ac3-u-Ir-Rha)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-D-Ser(Ac^-u-L-Rha)-OBzl.
-37,9° (c-=l, em acetato de etilo)
5c. Tosilato de H-D-Ser (Ac^-úi-L-RhaJ-Leu-Arg-Pro-NH-C^H
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4, 2 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser (Ac^-cc-L-Rbal-oH com 5,3 g de ditiosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-C^H,..
resíduo espumoso é tratado e purificado em analogia com os exemplos 3d e 4e. Rendimento 5,52 g, amorfo?
£ « -71t6Q (c»l, em água).
5d. Tosilato de
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 3,8 g (4 mmol) de tosilato de H-D-Ssr(Ac^-a-L-Rba)-Leu-Arg-Pro-NH-C^g com 2,36 g de Z-Trp-Tyr-OH.
Rendimento í 5, 2 g, amorfo;
Z~a_/ D a -49,2 (c=l, em metanol).
5e· Ditosilato de H-Trp-Ser· -Pro-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo 4e hidrogenar cataliticamente 4,54 g (3 mmol) de tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr· -D-Ser(ACg-a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHg.
Rendimento 4,2 g, amorfo:
£ a« -46,7° (c=l, em metanol).
5f. Acetato de Pgl-IIis-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (oc-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 e acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Sar(Ac-oc-L-Rha) -Leu~Arg-Pro-NH-C,H,,
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 1,55 g (1 mmol) de ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (ÀCj-a-L-Rhaí-Leu-Arg-Pro-NH-C^Eig com 0,45 g de Pgl-His (Dnp)-OH.
Rendimento do composto bruto sob a forma de acetato: 1,056 g.
Após purificação por cromatografia:
1« fracção: 378 mg de acetato de Pgl-His~Trp-Ser~Tyr-D-Ser (Ac-a-L-Rha)-Leu~Arg-Pro-NH-c2H51 £ e -46,8° (c-1 em água);
2S fracção: 287 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-D-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C 2H5;
/ a 7p5 ® -51,1° (c=l, em água);
fracção mista: 117,1 mg.
Exemplo 6
Pgl-His-Trp-3er-Tyr-D-Trp-Ser (β-D-Glc) -JVrg-Pro-NH-C^^ e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ασ-β-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C2H5
6a. Fmoc-Ser(Ac4-p-D-Glc)-03zl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc~Ser-OBzl com brometo de 2,3,4, 6-tetra-O~acetil-8-O-glucopiranosil.
6b. Fmoc-Ser (Ac4-p-I>Glc)-OH
Hidrogenar cataliticamente em analogia com o exemplo 8b, Fmoc-Ser(Ac4-£-D-Glc)-OBzl.
Z a—“ -6,1° (c=l, em acetato de etilo).
6c. Tosilato de Η-Ser(Ac4-;3-D~G1c)-Arg-Pro-NH~C2H5
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,6 g (7 mtnol) de Fmoc-Ser(Ac4-£-D-G1c)-0H com 4,5 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NH-C^Hg. Fazer reagir o resíduo espumoso em analogia com o exemplo 3d e 4c. Neste caso e no entanto necessário deixar reagir durante mais tempo (3 horas) <> Rendimentos 3,25 g.
6d.
Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac4-p-D-Glc)-Arg-Pro-NH-c2 h 5.
A uma solução de 1,5 g de Fmoc-D-Trp-0H (3,5 mmol) de 3, 6 g de tosilato de Η-Ser (Ac^-^-D-Glc)-Arg-Pro-NH-CjHg e 0,47 g de HOBt em 20 ml de dimetilformamida adicionar a 0°C 770 rag de DCC, agitar durante 1 hora a 0°C e depois deixar chegar à temperatura ambiente. Passadas cerca de 24 horas filtrar o precipitado e evaporar o filtrado. Distribuir o resíduo entre n-pentanol e água. Extrair a fase or gânica sucessivamente com solução saturada aquosa de NaHC03 água, e evaporar. Triturar o resíduo com éter de petróleo, e com filtrar e secar.
Rendimento: 4,38 g, amorfo *29,0° (c=*l, em metanol).
6e. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Ac4-^D-Glc)-x’krg-Pro-NH-C2H
Em analogia com o exemplo 3d e 4c fazer reagir 4 g de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser-(Ac^-β-D-Glc)-Arg-Pro-NH-CgHg.
Rendimento: 2,5 g;
£ a_7^ a -59, 2° (c*l, em água).
6f. Tosilato de Z-Trp-Sgr-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-S-D-GlcJ-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 1,18 g (2 mmol) de Z-Trp-Ser-Tyr-OH com 1,8 g de tolsilato de H-D-Trp-Ser(Ac4-p-D-Gic)-Arg-Pro-NH-C2H5. Recristalizar o composto com n-pentanol/éter.
- 32 Rendimento: 2,35 g, amorfo; 2ã o
Z~ α-7ρ -33,4° (c»l, em metanol).
6g. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp~Ser(Ac4-p-D-Glc)~Arg-Pro-NH-CgE^.HCl
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataliticamente 2, 2 g Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac4-p-D-Glc)«-Arg-Pro-NH-CgH^ (tosilato).
Rendimentos 1.78 g, amorfo; â_733 =« -30,0° (c®l, em metanol).
6h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(p-D-Glc)-Arg-Pro-NH-C^s e acetato de Pgl-Iíis-Trp-Ser-Tyr-Trp-Ser (Ac-e-D-Gic)-Arg-PrO-NH-CgHg.
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 0,45 g (1 mmol) de Pgl-His(Dnp)-OH-com 1,43 g de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-T-Trp~Ser(Ac4-p-D-Gic)-Arg-Pro-NH-CgH^.HC1. Rendimento de composto bruto sob a forma de acetatos 936 mg.
Apos purificação cromatográficas
1« fracção : 332 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-D-Gic)-Arg-Pro-NH-C2H5;
Z = “56,7° (c=l, em água)
2* fraoção : 112 mg de acetato de Pgl-His-Trp-SGr~Tyr-D-Trp-Ser- (Ac4-p-l>Glc)-Arg-Pro-NH- C^;
Z” = -50,4° (c«l, em água).
Fracção mistas 217 mg.
Exemplo 7
Pgl-Iiis-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (β-L-Fuc) -Arg-PrO-NH-GgHg, Pgl-His-Trp-Ser«Tyr-D-Trp-Ser (Ac-^-L-Fuc) -Arg-Pro-NU-CgH^ e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(AC^-p-L-Fuc)-Arg-Pro£NH-C2H5
— 7a. Fmoc-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-OBzml
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzl com brometo de 2*3*4-tri-O-acetil-B-L-fucopiranosilo.
7b. Fmoc-Ser(Ac3~$-L-Fuc)-oH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-Ser (Ac3-p-L~Fuc)OBzl.
* +17,4 (c=l, em acetato de etilo).
7c. Tosilato de H-Ser(Ac3~£-lr-Fuc)-Arg-Pro-NH-C2H$
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,2 g (7 mmol) de Fmoc-Ser(Ac3~p-L-Fuc)-OH com 4,5 g de ditosilato de H-Arg~Pro-KH-C2H5. Fazer reagir a espuma daí obtida em analogia com o exemplo 6c, com o,7 ml de dietil-amina em 20 ml de dimetilformamida.
Rendimentos 3,07 g;
Z~ a__?Q5 “ -22,8° (c=l, em água).
7d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac^S-L-FucJ-Arg-PrO-NH-C^Hg
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 1,5 g (3,5 mmol) de Fmoc-D-Trp-OH com 2, 9 g de tosilato de H-Ser (Ac3-£-L-Fuc) -Arg-JPro-NH-CgHg.
Rendimento 3,65 g, amorfo o
” -12,8° (c=*l, em metanol).
7e. Tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac3-S-J>Fuc)-Àrg-Pro“NH-C2H5
Em analogia com os exemplos 3d e 4c fazer reagir 3,5 g (2,8 mmol) de tosilato de Fmoc D-Trp-Ser(Ac3-β-L-Fuc)-Arg-Pro-NH-C2H5 . Rendimento 1,81 g, amorfo;
’ Ζ « -48,2° (ol, em água) ·
7f, Tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 0,89 g (1,5 mmol) de Z-Trp-Ser-Tyr-OH com 1,52 g de tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac3-p-L-Fuc)-Arg-Pro-NH-C2Hg.
Rendimento» 2,1 g, amorfo» / a_7p « -28,5° (c»l, em metanol).
7g. Ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac^-S-Ir-Fucí-Arg-Pro-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo 4e hidrogenar cataiiticamente 1,9 g (1,2 mmol) de tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3—β-L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C^g.
Rendimento» 1,72 g, amorfo;
Ζ α-7ρ2 “ *45,6o (c=l, em água).
7h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(p-L-Fuc)-Arg-Pro-NH-C^g, acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-£-lr-Fuc)-Arg-Pro-NH-CgHg e acetato de Pgl-Ilis-Trp—Ser-Tyr~D-Trp-Ser(Ac2-p-L-Fuc)-Arg-Pro«NH-C2H5
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 0,45 g (1 mmol) de Pgl-Hts(Dnp)-OH com 1,62 g de ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3-p-I»-Fuc) -Arg-Pro-NH-C^Hg. Rendimento do composto bruto sob a forma de acetatos 1,23 g.
Após purificação cromatográficas
1® fracção » 111,6 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Ser (Ac2-p-L-Fuc) -Arg-Pro-NH-C^Hg
Ζ α_* 43,3° (c=l em água)
2« fracção s 239,7 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-β-Fuc)-Arg-Pro-NH-C2Hg;
Ζ” = -49,7° (c=l, em água)
— 3« fracção : 97,9 mg de acetato de Pgl-Iiis-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (β-L-Fíic) -Arg-Pro-NU-C2Hg} £ a._7 - ..43, 7o (c=l, em água) ·
Exemplo 8
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(α-D-Man)Arg-Pro-NH-C2H5, Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-u-D-Man) -Arg-Pro-NH-^Hg e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D~Trp-Ser(Ac2-a-D-Man)-Arg-Pro-NH-C2H5
8a. Fmoc-Ser(Ac4-a-D-Man)-OBzl
Dissolver 10 g (24 mmol) de Fmoc-Ser-OBzl numa mistura de 80 ml de tolueno e 80 ml de nitrometano. Depois de juntar 9,8 g (24 mmol) de brometo de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-oc-D-manopiranosil e 6,1 g (24 mmol) de Hg(CN)2 agitar a mistura durante 15 horas a 40°C. A evaulução da glicosidade e controlada por cromatografia em camada fina (eluentes diclorometano/acetato de etilo 6:1; placas de silicagel Merck, GF254* úetecção:etano1/ácido acético 10:1 (v/v) e posterior tratamento a quente). A mistura de reacção arrefecida a 0°C é lavada duas vezes com uma solução de iodeto de potássio aquosa a 10%, uma vez com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio uma vez com água gelada. A fase orgânica é evaporada no vácuo e o xarope daí resultante é destilado por duas vezes junto com tolueno. 0 produto daí resultante (24 g) e purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silicagel (silicagel 60 (70-320 mesb); eluente; clorofórmio/acetato de etilo 9:1).
Rendimento: 14,5 g (80,8%).
8b. Fmoc-Ser (Ac4-a-D-Man)-0H
Dissolver 14,5 g de Fmoc-Ser (Ac^-cc-D-Man)-0Bzl em 100 ml de acetato de etilo seco, juntar 14,5 g . de paladio/carvão (10% e hidrogeâar durante 70 minutos à temL peratura ambiente. Depois de filtrar o catalisador lavar a
fase orgânica uma vez com água gelada, secar depois sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo de modo a obter um xarope. Purificar o produto assim obtido por meio de cromatografia em coluna sobre silicagel (130 g); eluentes diclorometano/acetona 4:1.
Rendimento 11,8 g (93%):
Ζ” α—» +37° (c=l, em acetato de etilo).
13C-RMN (90 MHz, CDCl3)s J = 172,97 (COOH); 170,67 (2 x CO,
Ac) f 170,25 (CO, Ac); 169,70 (CO. Ac); 156,15 (00, uretano); 143,75 + 141,15 + 127,66 + 127,61 + 125,06 + 119,91 (Aril, Fmoc); 98,02 (C-l, Man); 69,41 (CH, Fmoc); 69,41 + 68,87 (2 x 0 + 67,30 + 66,05 (C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, Man);
62,26 (CH2, Ser); 54,40 (CH, Ser); 47,04 (CH2, Fmoc); 20,70 (2 x C) + 20,59 (2 x C) (CHy Ac).
8c. Tosilato de H-Ser(Ac4-a-D-Man)-Arg-Pro-NH-CgHjEm analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,6 g (7 mmol) de Fmoc-Ser(Ac4-u-D-Man)-OH com 4,5 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NH-CgHg.
A espuma resultante é tratada de acordo com o exemplo 6d.
Rendimento; 6,24 g, amorfo;
«*22 o
Z“ * -9,2 (c»l, em água).
8d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac4-a-D-Man)-Arg-Pro-NH-C^^
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 2,15 g (5 mmol) de Fmoc-D-Trp-OH com 4,44 g de tosilato de Η-Ser (Ac4~ot-D-Man) -Arg-Pro-NH-CgHg.
Rendimento 5,75 g, amorfo;
o α-7ρ a -3,4 (c=l, em metanol).
8e. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Ac4-a-D-Man)-Arg-Pro-NII-C2H.5 — Transformar 5,19 g (4 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac4-K-D~Man)-Arg“Pro-NH-C2Hg em analogia com os exemplos 3d e 4c.
Rendimentos 3,05 g, amorfo;
Z α-7ρ2 » -41,7o (c«l, em água).
8f. Tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac4-cc-D~Man)-Arg-Pro-NH-CjHg
Transformar 1,48 g (2,5 mmol) de Z-Trp| -Ser-Tyr-OH com 2,68 g de tosilato de H-D~Trp-Ser (Ac4-oc-D-Man)-Arg-Pro-NH-C^g, em analogia com o exemplo 3e.
Rendimento 2,55 g, amorfo;
/” * -17,0° (c«l, em metanol).
8g. Ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser-(Ac4-a-D-Man)- Arg-Pro-NH-C ^g
De acordo com o exemplo 4e hidrogenar cataliticamente 3,3 g de (2 mmol) de tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac4~a-D-Man)-Arg-Pro-NH-CjHg.
Rendimentos 2,85 g, amorfo;
— 23 o
I £ a_ZD * -12,6° (cal, em metanol)
8h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(a-D-Man)-Arg-Pro-NH-C^g, acetato de Pgl-Iíis-Trp~Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-a-D-Man)-Arg-Pro-NH-CgHg e acetato de Pgl-IIis-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac2-a-D-Man) -Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo ig fazer reagir 0,45 g (1 mmol) de Pgl-His(Dnp)-OII com 1,68 g de ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac4-a-D-Man)-Arg-Pro-NH•
Rendimento de composto bruto sob a formas 1,43 g.
Após purificação cromatográficas
—
1® fracção t 109,6 mg de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Αθ2-α· -D-Man)-Arg~Fro-NH-C2Hg “ -33,4° (c=l, em água);
2« fracção ; 346,6 mg de Pgl-IIis-Trp-Ser~Tyr-D~Trp”Ser(Ac-a-D-Man)-Arg-Pro-NH-CgHg;
Ζα—7q5 = -33,6° (c=l, em água);
3« fracção t 76t8 mg de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(a-D-Man)-Arg-Pro-NH-C2H5;
£ α_7^5 a 27,5o (c=l, em água).
Fracção mista das fracções 1 e 2; 287,5 mg e fracções mistas das fracções 2 e 3; 76,2 mg.
Exemplo 9
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C^i^ e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-D-Xyl)-Arg-Pro-NK-CgHg
9a. Fmoc-Ser(Ac^-β-D-Xyl)-OBzl
Preparado em analogia como o exemplo 18a, a partir de Fmoc-Ser OBzl e brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-p-D-xilopiranosil.
9b. Fmoc-Ser(Acβ-D-Xyl)-OH
Preparado por hidrogenação catalítica em analogia com o exemplo 18b, a partir de Fmoc-Ser(Ασ^-β-D~Xyl)-OBzl.
* -19,9° (c=l, em acetato de etilo).
9c. Tosilato de H-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2Hg
Em analogia com o exemplo ld fazer rea, gir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-Ser(Ac^-β-D-Xyl)-OH com 4,5 g de • ditosilato de H-Arg-Pro-NH-CnHc.
• Z 3
- 39 Tratar a espuma daí obtida em analogia com o exemplo 6c. Rendimento 4,93 g, amorfo;
» -57/0° (c=l, em água).
9d. T0silato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-p^D-Xyl/-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 2,15 g (5 mmole) de Fmoc-D-Trp-OH com 4,08 g de tosilato de H-Ser(Ac3-β-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2~H5.
Rendimento 5,7 g, amorfo;
/ α e -41,5° (c=l, em metanol).
9e. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Ac3~p-D~Xyl)-Arg-Pro--NH-C2Hj.
Transformar 4,9 g (4 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-p-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2Hg em analogia com os exemplos 3d e 4c.
Rendimento 2,58 g, amorfo;
7~ a Ζ?3 « -93,7° (c=sl, em água).
9f. Tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-SGr(Ac3-R-D-Xyl)-Arg-Fro-NH-C2H5
Fazer reagir 1,48 g (2,5 mmol) de Z-Trp~Ser-Tyr-OH com 2,5 g de tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac3-£-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2Hg, em analogia com o exemplo 3e. Rendimento 3,39 g, amorfo;
2“ u_7^3 = -48,5° (c=l, em metanol).
9g. Ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-p-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 4e hidrogenar cataiiticamente 2, 78 g (2 mmol) de tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-p-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5·
— Rendimento 2,5 g, amorfo; /” “ -46,1° (c»l, em metanol).
9h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(p-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C^g e
Pgl-His-Trp~Ser~Tyr~D-Trp“Ser(Ac^-p-D-Xyl)-Arg-PrO-NH-C2 h 5
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 0,45 g de Pgl-His(Dnp)-OH com 1,61 g de ditosilato de H-Trp-SerTyr-D-Trp-Ser(Ac^-b-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5.
Rendimento do composto bruto sob a forma de acetato :.0.9344 g. Rendimento após purificação cromatográfica:
1· fracção : 407,3 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (β-D-Xyl) “Arg-Pro-tTH-C^H^;
£ v.£/^ =» -59,7° (c»l, em água) e
2* fracção : 90,3 mg de acetato de Pgl-IIis-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-S er (ao-p-D-Xyl)-Arg-Pro-NH-C 2H5;
£ a—= -56,6° (c=l, em água).
Exemplo 10
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (σ.-L-Rha) -Arg-Pro-NH-C^^ e Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-a-L-Rha)-Arg-Fro-NK-C2Hg
10a. Fmoc-Ser (ACg-cc-L-Rhaí-OBzo
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzo e brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-c<-L-ramnopiranosilo.
10b. Fmoc-Ser(Ac^-a-L-RhaJ-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar . cataliticamente Fmoc-Ser(Ac^-a-L-RhaJ-OBzl.
-28,7° (c=l, em acetato de etilo) f *>20
10c. Tosilato de Η-Ser (Ac^-CL-L-Rha)-Arg-Pro-NH-C^H^
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,2 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac^-a-L-Rha)-OH com 4,5 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NH-C2 H5·
A espuma resultante é tratada de acordo com o exemplo 6c.
Rendimento: 4,83 g, amorfo; /* α 7^ » -61,4° (c»l, em água).
D
10d. Tosilato de Fmoc-D~Trp-Ser(Ac^-a-L-Rhai-Arg-Fro-NH-CjHs
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 2,14 g (5 mmol) de Fmoc-D-Trp-OH com 4,15 g de tosilato de H—Ser(Ac^-a-L-Rha)-Arg-Pro-NH-CjHg·
Rendimento 5,85 g, amorfo;
£ a_7^ “ -38,8° (c»l, em metanol).
lOe. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Ac^a-L-RhaJ-Arg-Pro-NH-C^Hg
Em analogia com os exemplos 3d e 4c transformar 4,95 g (4 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-α-L-Rha)-Arg-Pro-NH-CjHg.
Rendimento 2,72 g, amorfo; £ -95,8° (c=l, em água).
10f. Tosilato de 7-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-a-L~Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 1,48 g (2,5 mmol) de Z-Trp-Ser-Tyr-OH com 2,54 g de tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac3-a-L-Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5.
Rendimento 3,95 g, amorfo?
OA λ
Z a_^D * -·44'4 (c»l, em metanol)
10g· Ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-a-L-Rhai-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 4e hidrogenar cataliticamente 3, 2 g (2 mmol) de tosilato de Z-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac-j-a-L-Rha) -Arg-Pro-NH-C^^.
Rendimento 2,87 g, amorfo?
α_7^6 = -42,3° (c=l, em metanol).
lOh. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(a-L-Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5 e acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (.Ac-a-L-Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo lg fazer reagir 0,45 g (1 mmol) de Pgl-His(Dnp)-OH com 1,62 g de ditosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac2-a-L-Rha)-Arg-Pro-NH-O2H5.
Rendimento de composto bruto, sob a forma de acetatos 893 mg.
Rendimento após purificação cromatográfica:
1< fracção s 524,3 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(α-L-Rha)-Arg-Fro-NH-C2H5?
2® fracção : 95,6 mg de acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac-a-L-Rha)-Arg-Pro-NH-C2H5 e fracção mista : 87,1 mg.
Exemplo 11
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (β-D-Gal) -Leu-A*rg-FrO-NH-C2H5
11a. Fmoc-D-Ser (Ac^-S-D-Gal)--OBzl
“ Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-galacto-piranosilo.
a.» -5,9° (c=l, em clorofórmio) llb. Fmoc-D-Ser(Ars4-p-.D-Gal)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataiiticamente Fmoc-D-Ser(Ac4-p-D-Gal)-OBzl.
£ a__7^ = -5,8° (c=l, em clorofórmio):
llc. Tosilato de H-D-Ser(Ac4-p-D-Gal)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo Id fazer reagir 4,6 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac4-p-D-Gal)-OHcom 5,3 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-C^g.
resíduo espumoso é transformado e purificado de acordo com os exemplos 3d e 4e.
Rendimento 5,38 g, amorfo;
a -54,5° (c=l, em água).
lld. Acetato de H-Trp-Ser~Tyr-OH
Dissolver 23,55 g (40 mmol) de Z-Trp-Ser-Tyr-OH em 700 ml de ácido acético aquoso a 90% e hidrogenar cataliticamente com Pd/carvão. Depois de terminada a hidrogenação filtrar o catalisador por aspiração e evaporar o filtrado. Triturar o resíduo com éter, filtrar e secar. Rendimento 20,4 g; pf. 176-181°C sob decomposição.
e •vZS o / a_/Q * +33,5 (d, em metanol).
lie. Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH
A uma mistura de 50 ml de água e 50 ml • de dioxano juntar sucessivamente 19,96 g (38,8 mmol) de acetato . de H-Trp-Ser-Tyr-OH, 6,52 g (77,6 mmol) de NaHOOg e 14,2 g (42 mmol) de Fmoc-ONSu. Deixar repousar durante 4 horas à temperatura ambiente. Ao outro dia filtrar os componentes insolúveis e rejeitá-los. Evaporar o filtrado. Triturar o resíduo com éter de petróleo e secar.
Rendimento 27,1 g.
Para purificar ferver o composto com 400 ml de acetato de etilo e filtrar por aspiração depois de arrefecer.
Rendimento 23,1 g (88%)f p.f· 186-188°C;
** -25 o £ ~ -0,4° (c=»l, em metanol)·
11f. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4-B-D-Gal)-Leu-Arg-Pr o~NH-C ej
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 3,0 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser(Ac4-p-D-Gal)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH, 0,49 g de HOOBt e 0,66 g de DCC em 10 ml de dimetilformamida. Distribuir o resíduo entre n-pentanol e água. Evaporar a fase do n-pentanol e triturar o resíduo com éter metil-tert.-butílicoe Filtrar e secar o precipitado.
Rendimento 4,69 g; p.f. 108-110°C sob decomposição: £ w -34,2° (c=l, em metanol).
llg, Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Αο^-β-D-Gal)-Leu-Arg-Pro-NH-C^g
A uma solução de 2, 98 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac4-R-D-Gal)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 em 15 ml de dimetilformamida adicionar à temperatura ambiente 0,2 ml (2 mmol) de dietil-amina. Agitar durante 1
Rendimento: 2,65 g; p.f. 104-105°C sob decomposição. £ “ -34, 5o (c-1, em metanol).
- 45 hora à temperatura ambiente e evaporar. Triturar o resíduo com éter dietilico e filtrar e secar.
llh. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(B-D-Gal)-Leu-Arg-ProôNH-C2H5
A uma solução de 1,27 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-gr-D-Gal)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, 163 mg de HOOBt e 450 mg de Pgl-His(Dnp)-OH em 6 ml de dimetil-acetamida juntar 225 mg de DCC e agitar durante 1 hora a 0°C e 3 horas à temperatura ambiente, deixar repousar durante a noite e ao outro dia 1 ml de hidrato de hidrazina. Agitar durante 4 horas à temperatura ambiente, filtrar o precipitado e juntar acetato de etilo ao filtrado. Filtrar o precipitado e recristalizar com metanol/acetato de étilo, filtrar, lavar com acetato de etilo e secar.
Rendimento: 910 mg.
Transformar o composto no acetato em analogia com o exemplo lg: rendimento 818 mg:
rendimento após purificação cromatográfica: 413 mg: Z “ -40,8° (c=l em água).
Exemplo 12
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
12a. Fmoc-D-Ser(Ac^-L-AraJ-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl e brometo de 2,3,4-tri~O-acetil-L-arabinopiranosilo.
Z a—áp5 “ -9,3° (ol, em clorofórmio)
12b. Fmoc-D-Ser(Ac^-L-Ara)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-D-Ser(Ac--L-Ara)-OBzl *
Z“ a_7D = -21,9° (c=l, em clorofórmio).
12c. Tosilato de H-D-Ser(Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H
Em analogia com o exemplo id fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(AcyL-Ara)-OH com 5,3 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Fro-NH-C2H5.
resíduo espumoso é transformado e purificado de acordo com os exemplos 3d e 4e.
Rendimento 5,1 g;
£ “ -57,5o (c»l, em água)
12d. Tosilato de Fmoc-Trp~Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-L-Araí-Leu-Arg—Fr o—MH- C jjHg
Em analogia com o exemplo 11f fazer reagir 2,78 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser-(Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-CgHg com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH. Ao outro dia filtrar o precipitado e juntar ao filtrado 150 ml de água, 3 ml de solução saturada de NaHCO^ e alguns mililitros de solução saturada de NaCl. Forma-se um precipitado que é filtrado por aspiração.
Rendimento 3,47 g; p.f. 128-131°C sob decomposição; £ * -36,3 (c»l, em metanol).
12e. . Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-PrO-NH-CjjHg
Em analogia com o exemplo llg fazer reagir 2,83 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-D-Ser(Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-Fro-NH-C0Hc.
£ □
Rendimento 2, 55 g; p.f. 106-108°C sob decomposição.
/ (X_7^ = -37,6° (c=l, em metanol).
12f Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C^g
- 47 Em analogia com o exemplo llh transformar 1,19 g (1 mmol) de tosilato de H-TrP“SefTyr-D-Ser(Ac^-L-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5.
Rendimento do composto bruto sob a forma de acetatos 1,05 g.
Rendimento após purificação cromatográfica: 362 mg;
£ &£^ = -46,0° (c=l, em água).
Exemplo 13
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (β-Lac) -Leu-Arg-Pro-NH-CgH^
13a. Fmoc-D-Ser(Ac7-p-Lac)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2, 3, 6,2’-3'-4'-6’-Hepta-0-acetil-β-1actopiranosilo £ α£^ * -9,1° (c=l, em clorofórmio).
13b Fmoc-D~Ser(Ac7-p-Lac)-OH
Em analogia com o exemplo 3b hidrogenar cataliticamente Fmoc-D-Ser(Ac7-@-Lac).
o r a£& * -23,7° (o»l, em clorofórmio)
13c. Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,5 g (4,75 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac7-£-Lac)-OH com 3,6 g (4,75 mmol) de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-^H,..
resíduo espumoso é tratado e purificado de acordo com os exemplos 3d e 4e.
Rendimento 4,32 g;
£ &£^ = -49, 5o (c=»l, em água).
13d. Tosilato de Fmoc-Trp~Sef-Tyr-D-Ser(Ac7-p-Lac)-Leu-Arg—Pro—NH—C2Hg·
Em analogia com o exemplo 11f fazer reagir 3,87 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser-(Ac^-p-Lac)- 48 -
-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 com 2,03 g âe Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH. Rendimento 5,56 g; p.f. 124-127°C sob decomposição;
t 2Ã o r * -34,5° (c=l, em metanol ).
13e. Tosilato de H-Trp—Ser-Tyr-D-Ser(Ac7-e«Lac)-Leu-Arg-Pro~NH-c2H5
Em analogia com o exemplo llg fazer reagir 3,9 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ssr (Ac7-β-nac)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5.
Rendimento 3,36 g; p.f. 84-9O°C sob decomposição;
= -35,3° (c=l, em metanol).
f Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-iyr-D-Ser (Ac^S-Lac)-Leu-Arg-
Em analogia com o exemplo llh fazer rea gir 1,72 g (1 mmol) de detosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ssr(Ac7-í3-JL*ac) -Leu-Arg-Pro-NH-C-H,..
Rendimento do composto bruto sob a forma de acetato: 1,25 g.
Rendimento após purificação cromatográficas 608 mg;
£ * -33,4° (c=l, em água).
Exemplo 14
Pgl-Hi3-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(3-L-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-CgH
14a. Fmoc-D-Ser (β-L-XyD-OBzl
Js‘m analogia com o exemplo Sa fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-S-L-iilopiranosilo.
14b. Fmoc-D—Ser(β-L-Xyl)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataiiticamente Fmoc-D-Ser(β-L-Xyl)-OBzl.
Z αΖξ * +20,4° (0=1, em acetato de etilo).
u
14c. Tosilato de H-D-Ser (0-ii~Xyl)-Leu-Ar g-Pro-NH-C2Hg
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(β-L-Xyl)-OH. com 5,3 g de ditosilato de H-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hg.
O resíduo espumoso é transformado e purificado em analogia com os exemplos 3d e 4e.
Rendimento 4,95 g;
Z a_Zq · 33#2o (c=l, em água).
14d. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-3-L-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplos 11f fazer reagir 2,8 g (3 mmol) de H-D-Ser(ACg-p-L-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-CjHg com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr.
Rendimento 4,65 g; p.f. 109-114°C sob decomposição: Z a_Zp^ w -18,7° (c=l, em metanol).
14e. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac^-^-L-XyD-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 11 g' fazer reagir 3,18 g de tosilato de Fmoc-Trp-Ssr-Tyr-D—Ser(ACg-p-L-Xyl/—Leu — Aj-g—ΡχΌ—ΝΗ—C 2Hg ·
Rendimento 2, 75 g; p.f. 98-103°C sob decomposição;
Z~ ccj^1 = -20,5° (c=l, em metanol)
f. Acetato de Pgl-His-Trp-S©r-Tyr-D-Ser (β-L-XyD-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hg
Em analogia com o exemplo llh transformar 1,36 g de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-p-L-Xyl)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hg (1 mmol)·
Rendimento de acetato brutos 988 mg.
Rendimento após purificação cromatográfica: 278 mg;
* -28,5° (c=l, em água)
Exemplo 15
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ir· Ara) -Arg-Pro-NH-C2H5
15a. Fmoc-Ser(Ac^-L-Ara)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-arabinopiranosilo.
£ *0° (c=l, em clorofórmio),
15b. Fmoc-Ser(Ac^-L-Ara)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-Ser(Ac_-L-Ara)-OBzl o /
Z u_7D “ +9»8 (c=l, em clorofórmio).
15c. Tosilato de Η-Ser (AcQ-L-Ara)-Arg-Pro-NH-C2Hg
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir
4,1 g (7 mmol) de Fmoc-Ser(Ac^-L-AraJ-oH com 4,5 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NM-C2H5.
O resíduo espumoso é transformado em analogia com o exemplo 6c.
Rendimento 4,8 g;
-41,3° (c=l, em água).
15d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac^-L-Ara)-Arg-Pro-NH-C^Hg
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 4,08 g (5 mmol) de tosilato de Η-Ser(Ac3~Xr-Ara)-Arg-Pro-NH-C2H5 com 2,14 g de Fmoc-D-Trp-OH.
Rendimento 5,7 g; p.f· 95-97°C sob decomposição. **23 o / α « -26,3 (c=*l, em metanol)
15e. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Acg-L-Ax-aJ-Arg-Pvo-NH-CgHg
Transformar 4,88 g de Fmoc-D-Ter-Ser (Ac3-L-Ara)-Arg-Pro-NH-C2H5 em analogia com os exemplos 3d e 4c.
Rendimento 2,23 g;
Z a—7^ “ -71,8° (cal, em água) ·
f. T0silato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ssr(ACg-L-Ara)-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 11f fazer reagir 2,5 g (2,5 mmol) de tosilato de H-D-Trp-SerÍACg-Ir-Ara)-Arg-Pro-NH-CgH^ com 1,7 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Rendimento 3,65 g; p.f. 147-149°C; / « -37,3° (c=l, em metanol).
15g. Tosilato de H-Trp-3er-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-L-Araj-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo llg fazer reagir 3,3 g (2 nuvol) de Fmoc-Trp«Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac^-L-A-a)-Arg-Pro-NH-C^Hg.
Rendimento 2,3 g; p. f. 92-94°C sob decomposição;
“ -36,6° (ol, em metanol).
15h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-L-Ara)- Ar g— Pr 2^5
Em analogia com o exemplo llh fazer reagir 1,4 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3-L-Ara)-Arg-Pro-NH-CgHç; cem 450 mg Pgl-His(Dnp)-OH.
Rendimento do acetato brutos 795,2 mg.
Rendimento após purificação cromatográficas 405 mg.
- 52 Exemplo 16
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D~Trp-Ser(β-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-CgHg
16a. Fmoc-Ser(Ac3-p-L-Xyl)-OBzl
-39,3° (c=l, em água)
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-p-L-xilopiranosilo.
16b. Fmoc-Ser(Ac3-p-I*Xyl)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-Ser (Acyp-L-Xyl) -OBzl.
- +54,4° (c*l, em metanol)
16c. Tosilato de H-Ser(Ac3-p-L-Xyl)-Arg-PrO-NH-C2H
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-Ser (Ac3~β-L-Xyl)-OH com 4,5 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NH-C2H5.
resíduo espumoso e transformado em analogia com o exemplo 6c
Rendimento 5,1 g;
£ a_721 * -9» 6o (c=l, em água).
16d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-β-L-Xyl)-Arg-Pro-NHEm analogia com o exemplo 6d fazer rea· gir 4,08 g (5 mmol) de tosilato de Η-Ser(Ac^-e-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-CgHg com 2,15 g de Fmoc-D-Trp-OH.
Rendimento 5,7 g; p.f. 81-83°C sob decomposição;
a_J7“ « +1,3° (c=l, em metanol).
16e. Tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac3-p-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com os exemplos 3d e 4c transformar 4,9 g (4 mmol) de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-e-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-CjHg. Para purificação extrair com acetato de etilo e liofilizar.
Rendimento 2,6 g;
£ * -42,5° (c«l, em água).
16f. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-p-L-Xyl)~Arg-PrO-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo llf fazer reagir 2,4 g (2,4 mmol) de tosilato de H-D-S©r(Ac3-B-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-C2H5 com 1, 63 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH.
Rendimento 3,95 g; p.f. 132-137°C sob decomposição; £ oc__7D =“ -28,9° (c®l, em metanol).
16g Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-S3r(Ac3-p-L-Xyl)-Arg~Pro-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo llg transformar 3,3 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3-p-L-Xyl)-Arg-Pro-NH-C^.
Rendimento 2,74 g; p.f. 131-14O°C; Z~ a—* -26,8° (c=l, em metanol)
16h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-L-Xyl)-Arg-ProâNH-C2H5
Em analogia com o exemplo llh fazer reagir 1,44 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-p-L-Xylí-Arg-Pro-NH-CjjHg com 450 mg de Pgl· His (Dnp)-OH. Rendimento do acetato brutos 1,14 g;
Rendimento após purificação cromatográficas 533 mg;
*•22
Z · -42,3° (o»l, em água).
- 54 â
Exemplo 17
Pgl-His-Trp~Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-Lac)-Arg-Pro-NH-CgHg
17a. Fmoc-Ser(Ac7-^-Lac)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzl com brometo de 2,3, 6, 2’-3',4‘-6,~hepta-O-aceti1-1actopirano silo.
Z c_7q -0,3° (c=l, em clorofórmio).
17b. Fmoc-Ser(Ac^-p-LacJ-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataiiticamente Fmoc-Ser (Ac7-§-Lac).
*22 o * * /7 “ +10»« (c-1, em clorofórmio).
17c. Tosilato de H-Ser(Ac7-β-Lac)-Arg-Pro-NH-C^-íg
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,49 g (4,75 mmol) de Fmoc-Ser(Ac7-6-Lac)-OH com 3,05 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NH-^Hg.
resíduo espumoso é transformado em analogia com o exemplo 6c.
Rendimento 4,57 g;
Z a-7^ -24,8° (c=l, em água).
17d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac7-6-Lac)-Ar-y-Pro-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 3,53 g (3 mmol) de tosilato de Η-Ser(Ac7-?-Laa)-Arg-Pro-NH-C^g com 1,28 g de Fmoc-D-Trp-OH.
Rendimento 4,4 g; p.f. 106-109°C sob decomposição;
β --25,1° (c*l, em metanol).
Em analogia com os exemplos 3d e 4c transformar 3,96 g (2,5 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac7-p-Lac) -Arg-Pro-NH-C2H5.
Rendimento 2,37 gj £ “ -54,6° (c=l, em água).
17f. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac7-p-Lac)-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo Ilf fazer reagir 2,25 g (1,65 mmol) de tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac7-B-Lac)-Arg-PrO-NH-CgHg com 1,12 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH. Rendimento 2,65 g; p.f. 109-lll°C sob decomposição);
£ =* -30,0° (c=l, em metanol).
17g. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac7-8-Lac)-Arg-Pro-nh-c2h5
Em analogia com o exemplo llg transformar 2,43 g (1,2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac?-^Lac) -Arg-Pro-NH-C2H5.
Rendimento 1,93 g: p.f. 136-142°C sob decomposição; / ae -33,3° (d, em metanol).
17h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(p-Lac)-Arg-Pr°~ -NH-C^g
Em analogia com o exemplo llh fazer reagir 1,8 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac7-p-Lac)-Arg-Pro-NH-C2Hg com 450 mg de Pgl-His(Dnp)-OH. Rendimento de acetato bruto 1,24 g;
Rendimento após purificação cromatográfica: 579 mg;
Z a—^q2 e -39/6° (d, em água).
Exemplo 18
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(β-D-Glc-NAc)-Arg-Pro-NH-C^lg
18a. Fmoc-Ser(Ac^-p-D-Glc-NAc)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzl cowi brometo de 2-N-acetil-3,4,6-tri-0-ace~ til-glucosaminilo.
r* £ a_7p * -6,6° (c-1, em clorofórmio/metanol 3:1).
18b. Fmoc-Ser (Acy-p-D-«Gic-NAc)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-Ser(Acq-^-D-Glc-NAc)OBzl £ a_7D a l#o (c=sl, em clorofórmio/metanol 3:1).
18c. Tosilato de H-Ser(Ac3-$-D-Gic-NAc)-Arg-PrO-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 3,37 g (5 mmol) de Fmoc-Ser(Ac^-p-D-Gic-NAcí-OH com 3,21 g de ditosilato de H-Ar-g-Pro-NH-C^^.
resíduo espumoso é transformado em analogia com o exemplo 6c.
Rendimento 4,21 g:
£ * -47,8° (c=l, em água).
18d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-p-D-Gic-NAc)-Arg-ProEm analogia com o exemplo 6d fazer reagir 3,61 g (4 mmol) de Η-Ser-(Ac3-e-D~Glc-NAc)-Arg-Pro-NH~ -CgHs com 1,71 g de Fmoc-D-Trp-OH.
Rendimento 4,95 g;p.f. 93-95°C sob decomposição: £ = -32,3° (c=l, era metanol).
18e. Tosilato de H-D-Trp-Ser(ACg-^-D-Gic-NAcí-Arg-Fro-NH^s
Em analogia com os exemplos 3d e 4c transformar 4,49 g (3,5 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac3-β-D-Gic-NAc)-Arg-Pro-NH-CgHg.
Rendimento 3,68 g; p.f. 105-107°C;
18f. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp~Ser(ACg-p-D-Glc-NAc)-Arg-Pro-NH-C £1$
Em analogia com o exemplo 11f fazer reagir 3,27 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Trp-Ser-Ac,-p-D-Glc-NAc)-Arg-Pro-NH-C2H5 com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH. Rendimento 4,24 g; p.f. 145-146°C sob decomposição;
- -22 / a_/D » -17,60 (c=l, em metanol).
18g. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-£-D-Glc~NAc)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo llg transformar 3,5 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc~Trp-Ser-Tyr~D-Trp-Ser (Ac3-p-D-Gic-NAc) -Arg-Pro-NH-C^Ig.
Rendimento 3,05 g; p.f. 104-107°C sob decomposição? Z “ “Ιθ» 3° (c=l» em metanol).
18h. Tosilato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-T-Trp-Ser(Ac^-g-D-Gic-NAc)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo llh fazer reagir 1,52 g (1 mmol) de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-E-D-Glc-NAcí-Arg-PrO-NH-CgHçj com 450 mg de Pgl-IIls (Dnp)-OH.
Rendimento do acetato bruto: 1,178 g;
Rendimento após purificação cromatográficas 353 mg; Z - -50,8° (c=l, em água).
Exemplo 19
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (D-Rib) -Arg-Pro-NíI-CgHg
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-D-ribopiranosilo.
QO λ £ * -51,3° (c=l, em clorofórmio).
19a. Fmoc-Ser(Ac3-D-Rib)-OBzl
19b. Fmoc-Ser(Ac3-D-Rib)-OBzl
Em analogia corn o exemplo 8b hidrogenar catàliticamente Fmoc-Ser(Ac_-D-Rib)-OBzl
-22 o £ ci_7p “ -23,8° (c=l, em clorofórmio).
19c. Tosilato de Η-Ser(Ac3-D-Rib)-Arg-Pro-HH-C^Hg
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-Ser(Ac3-D-Rib)-OH com 4,5 g de dito si la to de H-Arg-Pro-NH-CjHg.
resíduo espumoso é transformado em analogia com o exemplo 6c.
Rendimento 5,45 g;
£ ~ -65tl° (c=l, em água).
19d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-D-Rib)-Arg-Pro-NH-C9H(
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 4,08 g (5 mmol) de tosilato da H-Ser(Ac3-D-Rib)-Arg-Fro-NH-C^g com 2,15 g de Fmoc-D-Trp-OII.
Rendimento 5,74 g; p.f. 104-107°C sob decomposição; £ cc_7p 38 -40,7° (c=l, em metanol).
19e. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Ac3-D-Rib) -Arg-Pro-NK-C^
analogia comexemplos
tranuformar 4, 21 g (4 mmol) de Fmoc-D-Trp-Ser(ACg-D-Rib)Arg-Pro59 -
Rendimento 3,22 g; p.f. 98.1O1°C;
no a
Z~ a—Tjj a 27,0° (c=l, em metanol).
19f. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(ACg-D-Rib)Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 11 f fazer reagir 3,01 g (3 mmol) de tosilato de H~D~Trp~Ser(Ac^-D-Rib)-Arg-Pro-NH-CgHg com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OI-I. Rendimento: 4,63 g? p.f. 147-149°C sob decomposição?
o
Z = -25,6° (c=l, em metanol).
19g. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D«Trp-Ser(Ac3-D-Rib)-Arg-Pro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 11 g fazer reagir 4,15 g (2,5 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3--D-Rib) -Arg-Pro-Nli-C2H5.
Rendimento 3,75 g, p.f. 99-102°C sob decomposição:
— —22 o
Z /p - -27,2 (c«l, em metanol).
19h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(D-Rib)-Arg-ProNK-CgHg
Em analogia com o exemplo 11 h fazer reagir 1,44 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Scr-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3-D-Rib)-Arg-Pro-NH-CgHg com 450 mg de Pgl-IIfS (Dnp)-OH. Rendimento de acetato bruto: 975,8 mg?
rendimento após purificação cromatográfica: 495 mg?
Z a—7^2 = -60,6o (c=l, em água)·
Exemplo 20
Pgl-Hfs-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(D-Ara)-Arg-Pro-NH-C2H5
20a. Fmoc-Ser (Ac3-D-Ara)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-OBzl com brometo de 2,3,4,-tri-O-acetil-D-arabino piranosilo.
— 2 2 o a
L a-ZD a +θ>9 (c=l, em cloroformio).
20b. Fmoc-Ser(Ac3-D-Ara)~OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataiiticamente Fmoc-Ser(Acq-D-Ara)-OBzl.
£ α_7β a +20,8° (c=l, em clorofórmio).
20C. Tosilato de H-Ser(A^-D-A-a)-Arg-Pro-NH-C^Hg
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-Ser(Ac3-D-Ara)-OH com 4,5 g de ditosilato de H-Arg-Pro-NH-CgHg.
resíduo espumoso é transformado em analogia com o exemplo 6c.
Rendimento; 2, 95;
2 a_?D = -29° (c=l, em água).
20d. Tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser(Ac3-D-Ara)-Arg-Pro-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo 6d fazer reagir 2,45 g (3 mmol) de tosilato de H-Ser(Ac3-D-Ara)-Arg-Fro-NH-CjjHg com 1, 28 g de Fmoc-D-Trp-OH Rendimento 3,22 g; p.f. 101-103°C sob decomposição; /” a_/j) a -21,8o (c=l, em metanol).
20e. Tosilato de H-D-Trp-Ser (Ac3-D-Ara)-^.rg-Pro-NH-a^IIg
Em analogia com os exemplos 3d e 4c fazer reagir 2,63 g (2,5 mmol) de tosilato de Fmoc-D-Trp-Ser (Ac3-D-Ara) -Arg-Pro-NH-CgHg.
Rendimento 2,19 g; p.f. 1O2-1O5°C sob decomposição;
j— -.22 o / \ / a__/p =* -14,3 (c=»l, em metanol).
— 61
20f. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3-D-Ara)-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com ò exemplo 11 f fazer reagir 2,0 g (2 mmol) de tosilato de H-D-Trp-Ser(Ac3-D~Ara)-Arg-Fro-NH-C^ig com 1,35 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-OH. Rendimento 2,77 g; p.f. 15O-151°C sob decomposição: 2~ oc./q * -16,0 g (c=®l, em metanol).
20g. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac3~D-Ara)-Arg-Fro-NH-C^g
Em analogia com o exemplo 11 g fazer reagir 2,45 g (1,5 mmol) de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser(Ac^-D-Ara)-Arg-Pro-NH-CgHg.
Rendimento 2,1 g; p.f. 109-110°C sob decomposição;
_ 22 o
L “ -29,4 (c=l, em metanol).
20h. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (AcyD-Ara) -Arg-Pro-NH-C
Em analogia com o exemplo 11 h fazer reagir 1,44 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ser (Ac3-D-Ara)-Arg-PrO-NH-C2Hg com 450 mg de Pgl-His(Dnp)-OH. Rendimento de acetato bruto; 1,033 g;
Rendimento após purificação cromatográfica: 336 mg;
2~ a_7p2 “ -51,7° (c=l, em água).
Exemplo 21
Pgl-His-Trp~Ser-Tyr-D-Ser(D-Rib)-Leu-Arg-Fro-NH-CjJIg
21a. Fmoc-D-Ser(Ac3-D-Rib)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-Ser-D«OBzl e brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-D-ribopiranosilo.
21b. Fmoc-D-Ser(Ac3-D-Rib)-OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-D-Ser(Ac3-D-Rib)-OBzl.
£ σ 7ÍP * -78,9o (q=»1, em clorofórmio).
21c. Tosilato de H-D-Ser (Ac3-D-Rib)-Leu-Arg-Pro~NH-C2íi5
Em analogia com o exemplo 1 d fazer reagir 4,1 g (7 mmol) de Fmoc-D-Ser(ACg-D-Rib)-OH com 5,3 g de ditosilato de H-Leu-Arg~Pro-NH-C2H5.
O resíduo espumoso é transformado e purificado em analogia com os exemplos 3d e 4e.
Rendimento 6,26 g;
£ =-79,0° (cal, em água).
21d. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-D-Rib)-Leu-Arg-Fro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 11 f fazer reagir 2,79 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser- (Ac3-D^Rib)-Leu-Arg-Pro-NH-C^ com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-GH.
Rendimento 4,22 g; p.f. 144-146° C sob decomposição; £ =* -44,1° (c=l, em metanol).
21e. Tosilato de H-Trp-Sor-Tyr-D-Ser(Ac^-D-Rib)-Leu-Arg-rro-nh-c2h5
Em analogia com o exemplo 11 g transformar 3,18 g (2 mmol) de tosilato de FmQc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3~ —D—Rfb) — Leu—Ai*g—Pj^o—NH—C2Hg.
Rendimento 2,47 g; p. f. 136-138°C sob decomposição;
*** 2 2 £ β -50,9 (c=l, em metanol).
21f. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(D-Rib)-Leu-Arg-Pro-nh-c2h5
Em analogia com o exemplo 11 h fazer reagir 1,19 g (1 mmol) de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Ac3-D-Rib)-Leu-Arg-Pro~NH-C2H5 com 450 mg de Pgl-His(Dnp)-OH.
Rendimento de acetato brutos 734,5 mg.
Rendimento após purificação cromatográficas 349 mg;
£ a£^ * -51, 9o (c=l, em água).
Exemplo 22
Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (D-Ara) -Leu-Arg-Pro-NH-C^
22a. Fmoc-D-Ser(Ac3-D-Ara)-OBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir Fmoc-D-Ser-OBzl com brometo de 2,4,5-tri-acetil-arabino-piranosilo.
£ u£^q * “°#5° (c=*l, em clorofórmio).
22b. Fmoc-D-Ser(Ac3-D-Ara)-0H
Em analogia como exemplo 8b hidrogenar cataliticamente Fmoc-D-Ser(ACn-D-Ara)-OBzl.
—22 o £ a_7D = -5,8° (c=l, em clorofórmio).
22c. Tosilato de H-D~Ser (Aco-D-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-CnHc.
□ 2 □
Em analogia com o exemplo Id fazer reagir 3,51 g (5 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac3-D-Ara)-OH com 4,54 g de ditosilato de H-Leu-Arg~Pro-NH-C2Hg.
O resíduo espumoso é transformado e purificado em analogia com os exemplos 3d e 4e.
Rendimentos 5,47 g;
£ a£^2 = -47,-8° (c=l, em água).
— 64 —
22d. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-D-Ara)-Leu-Arg-PrO-NH-CgHg
Em analogia com o exemplo 11 f fazer reagir 2,79 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser(Ac3-D-Ara)-Leu-Axg-Pro-NH-CgHg com 2,03 g de Fmoc-TrP~Ser-Tyr-OH. Rendimento 4,18 g; p.f. 152-154°C sob decomposição;
/ 38 “30,4 (c=l, em metanol).
22e. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-D-Ara)-Leu-Arg~Pro-nh-c2h5
Em analogia com o exemplo 11 g transformar 3,18 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D“Ser(Ac3-D-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^.
Rendimento: 2,62 g; p.f. 101-104°C, sob decomposição. *22 o / α» -31,6° (c=l, em metanol).
22f. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(D-Ara)-Leu-Arg-Pro-nh-c2h5
Em analogia com o exemplo 11 h fazer reagir 1,19 g de tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (AcyD-Ara)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 com 450 mg de Pgl-H£S(Dnp)-OH.
Rendimento do acetato bruto: 778,3 mg;
Rendimento após purificação cromatográficas 365 mg;
— *22 o /” <x_/D a -32,6° (c=l, em água).
Exemplo 23
Pgl-His~Trp-Ser-Tyr-D-Ser(β-D-Glc)-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C^H^
23a. Fmoc-D-Ser(Αο3-β-Ο-Θ1ο-ΝΑο)-QBzl
Em analogia com o exemplo 8a fazer reagir * Fmoc-D-Ser-OBzl e brometo de N-acetil-3,4,6-tri-O-acetil-glu2. cosamino-piranosilo.
- 65 -I
ο £ α a “11, C (Ol, em acetato de etilo) “D
23b. ímoc-D-Ser(Ac3-p-D-Glc-NAc)OH
Em analogia com o exemplo 8b hidrogenar cataiiticamente Fmoc-D-Ser(Αο,-β-D-Glc-NAc)-OBzl.
Λ Λ _ W £ α_7£ a -23,8° (c=l, em acetato de etilo)
23c. Tosilato de H-D-Ser(Ac3-P“D-Clc-NAc)-Leu-Arg“Pro-NH-C2Hg
Em analogia com o exemplo ld fazer reagir 3,37 g (5 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac3-£-D-GiC“NAc)-OH com 3,75 g de ditosilato de H-Leu-Arg-fro-NH-C^g.
resíduo espumoso é transformado em analogia com o exemplo 6c.
Rendimento 3,96 g;
/ /p2 58 “69,4o (c=l, em água).
23d. Tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac3-β-D-Glc-NΆc)- Leu-Arg-PrO-NH-CnHu
Em analogia com o exemplo 11 f fazer reagir 3,05 g (3 mmol) de tosilato de H-D-Ser-(Ac^-p-D-Glc-NAc)-Leu-Ar-g-Fro-NH-CgHg com 2,03 g de Fmoc-Trp-Ssr-Tyr-OH. Rendimento 4, 34 g; p.f. 139-144°C sob decomposição;
£ α_/Ώ a -36,8 (c- 1, em metanol).
23e. Tosilato de H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-p-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2Hg
Em analogia com o exemplo 11 g fazer reagir 3,35 g (2 mmol) de tosilato de Fmoc-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Ac^-β-D-Gic-Nac)-Leu-Arg-PrO“NH“C2Hg
Rendimento 2,3 g; p.f. 123-127°C sob decomposição;
o
2Γ «_/d =-40^ <c=i- em metanol).
23f. Acetato de Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(p-D-Glc-NAc)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
Em analogia com o exemplo 11 h fazer reagir 1,45 g (1 mmol) de tosilato e H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (acj-p-Glc-NAcJ-Leu-Arg-Pro-NH-C^g com 450 mg de Pgl-His (Dnp)-OH.
Rendimento de acetato bruto: 950 mg;
Rendimento após purificação cromatográfica: 353 mg: £ α_7q2 “ -53,1° (c=l> em água)
Exemplo 24
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser Tyr-D-Ser(α-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
24a. Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu
A uma solução de 17,1 g (40 mmol) de Fmoc-D-Trp-OH, 10, 12 g de H-Ser(tBu)-OtBu HC1 e 5,4 g de HOBt em 100 ml de dimetiiformamida adicionar a 0°C, agitando sempre, 5,2 gl de N-etil-morfolina e em seguida 3,8 g de DCC. Agitar durante 1 hora a 0°C e Shoras à temperatura ambiente. Depois filtrar o precipitado e evaporar o filtrado sob pressão reduzida. Dissolver o resíduo em acetato de etilo e lavar sucessivamente com água, solução saturada de NaHOOg, solução ds KHSO/K^SO^, solução saturada de NaHCO^ e água, secar sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. Adicionar gota a gota a solução do óleo resultante em 70 ml de éter dietílico a 700 ml de eter de petróleo, agitando sempre. Filtrar o resíduo e secar.
Rendimento 17,6 g, p.f. 87“91°C; Z a—7p2 “ +22,3° (cal, em metanol).
24b. Fmoc-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu
A uma solução de 16,5 g (26,3 mmol) de Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu em 150 ml de dimetiiformamida juntar - 67 -
à temperatura ambiente 27,5 ml de dietil-amina e deixar repousar 45 minutos à temperatura ambiente. Depois destilar o solvente no vácuo e cromatografar o resíduo sobre sílicagel, primeiro com cloreto de metileno e depois numa mistura de cloreto de metileno/metanol 9:1.
Rendimento 7,95 g de H-D-Trp-3er(tBu)-0t3u.
A uma solução do óleo acima obtido (19,7 mmol), 8, 2 g de Fmoc-p-Cl-D-the-OH e 2, 6 g de HOBt em 100 ml de dimetilformamida juntar 4,3 g de DCC. Tratar como descrito no exemplo 24a. Cristalizar o resíduo com éter dietílico.
Rendimento 10,2 g; p.f· 184-186°C;
— 23 o £ « +14,8° (c=l, em metanol).
24c. Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBU)-OtBu)
A uma solução de 10 g .(12,38 mmol) de Fmoc-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu em 100 ml de dimetilformamida juntar 24,6 ml de dietilamina e deixar repousar durante 20 minutos A temperatura ambiente, Depois de destilar o solvente cromatografar sobre sílicagel em cloreto de metileno. Rendimento 7,2 g de óleo.
A uma solução do óleo acima obtido (12,3 mmol), 2,94 g de Ac-D-Nal-OH, 2,04 g de HOOBt em 90 ml de dimetilformamida juntar a 0°C 2,7 g de DCC. Tratar como no exemplo 24a. Triturar o resíduo com éter dietílico, filtrar por aspiração, dissolver a quente em 18 ml de metanol e precipitar com 230 ml de éter dietílico. Depois de arrefecer filtrar o precipitado por aspiração e secar.
Rendimento 6,4 g; p. f. 204-207°C;
£ a_/D =* -20,5 (c=sl, em ácido acético a 80%).
24d. Ac-D-Nal-P-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH
A uma solução de 60 mol de ácido trifluor· -acético aquoso a 90% e 15 ml de 1,2-etanoditiol juntar à tem- 68 peratura ambiente e agitando sempre, 6,2 g de Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-OtBu. Agitar durante 75 minutos à temperatura ambiente e evaporar no vácuo. Triturar o resíduo com água, filtrar por aspiração e secar sobre P2°5· ^ecristali3ar o composto com isopropanol/éter de petróleo.
Rendimento 4,21 g; p.f. 195-197°C; £ ^__7~ = -11,5 (c=l, em ácido acético a 30%).
24e. Z-Pro-Azagly-NH2
A uma solução de 125 g (500 mmol) de Z-Pro-OH, 55 g de cloridrato de semicarbazida e 67,5 g de HOBt em 1000 ml de dimetilformamida adicionar a 0°C e agitando sempre, 75 ml de trietil-amina e 105 g de DCC. Deixar reagir durante cerca de um dia a 4°C e filtrar o precipitado por aspiração. Evaporar o filtrado e triturar o resíduo com solução saturada de NaHCO^. Filtrar o precipitado, lavar com água e secar no vácuo sobre P2 O5« Rendimento 135,3 g; p.f. 189°C.
24f. Z-Arg(Z2)-Pro-Azagly-NH2
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataliticamente 131,6 g (430 mmol) de Z-Pro-Azagly-NH2 em 1000 ml de uma mistura de metanol e dimetilformamida (lsl).
Agitar o resíduo com água. Filtrar as partes insolúveis e rejeitar. Evaporar o filtrado.
Rendimento 85,2 g de H-Pro-Azagly-NH2-KCl.
A uma solução de 20,8 g (100 mmol) do composto acima obtido, 57,6 g de Z-Arg(Z2)-0II e 16,3 g de
HOObt em 400 ml de dimetilformamida adicionar, agitando sempre g de DCC a 0°C. Tratar em conformidade com o exemplo 24a;
Triturar o resíduo com éter dietílico, decantar e triturar de novo com éter de petróleo.
Rendimento 73,4 gt
1 π Oq q — Ζ α_/ρ 58 “28*4 (c—1, em metanol).
24g H-Arg-Pro-Azalgy-NH2.2HC1
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataiiticamente 37,5 g de Z-Arg(Z2)~Pro-Azagly-I'JH2 em 350 ml de metanol. Triturar o resíduo com éter dietílico, filtrar e secar.
Rendimento 21,95 g;
Z a-/p “ -H»40 (c=l/ em metanol),
24h. H-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.2HC1
Em analogia cora o exemplo Id fazer reagir 13,2 g (30 mmol) de H-Arg-Pro-Azagly-NHg.2HC1 com 7,92 g de Z-Leu-OH.
Rendimento 16,7 g de Z-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH9.HC1; £ a_7p = -45,8° (c=l, em ácido acético a 80%).
Em analogia com o exemplo le hidrogenar cataliticamente 14,5 g do composto acima obtido em 150 ml de metanol. Triturar o resíduo com éter dietílico.
Rendimento 12,35 g;
^2 o
I £ « -26,4° (c=l, em metanol).
24i. Fmoc-D-Ser(Ac^-q-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HC1
Em analogia com o exemplo Id fazer reagir 10,43 g (17,4 mmol) de Fmoc-D-Ser(Ac3-a-L-Rha) -OH com 8,95 g de H-Leu-Arg-Pro~Azagly-NH2.2HC1, Rendimento 15,07 g;
Z~ = -48,4° (c=l, em água).
24k. H~D~Ser (Ac3-U-L-Rha) -Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2. HC1
A uma solução de 14,3 g (13,5 mmol) de . Fmoc-D-Ser(Ac3-a-L-Rha)-Leu-Arg-Rro-Azagly-NH9-HCl e 65 ml de
Jt
dimetilformamida juntar 14,3 ml (135 mmol) de dietilamina e agitar durante 10 minutos à temperatura ambiente. Depois evaporar no vacuo e triturar o resíduo com éter dietílico.
Rendimento 12,8 g.
Para purificar agitar o composto com 1000 ml de água, filtrar as partes insolúveis e liofilizar o filtrado.
Rendimento 10,75 g;
=* -67,4° (c=l, em metanol).
241. Fmoc-Tyr-D-Ser (Ac3-a-L-Rha) -tóu-Arg-Pro-Azagly-Nl^.HCl
Em analogia com o exemplo 11f fazer reagir 3,35 g (4 mmol) de H-D-Ser (Ac3-cí-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-Nf^.HCl com 1,62 g de Fmoc-Tyr-OH. A fase do pentanol é ainda extraída com solução de NaHCOy e em seguida acerta-se o pH a 7 com HC1 IN e evapora-se. Triturar o resíduo com éter dietílico.
Rendimento 4,2 g;
q 2 Z~ a_“ -35,0° (c=l, em metanol).
24m. H-Tyr-D-Ser (Ac^-a-L-Rba)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HC1
Em analogia com o exemplo 24k fazer reagir 3,67 g (3 mmol) de Fmoc-Tyr-D-Ser (Ac3-α-L-Rha)-Leu-Arg-PΓo-Azagly-NH2. Para purificar distribuir em 3 fases entre p-pentanol e água. Ag fases aquosas e as fases n-pentanólicas 2-3 são reunidas, evaporadas e triturar o resíduo com éter dietílico.
Rendimento 2,3 g;
Z~ a_7p “ -53,2° (c—1, em metanol).
24n. Acetato de Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (ix-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
Em analogia com o exemplo llh fazer reagir 712 mg (1 mmol) de Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH cpm
g de H-Tyr-D-Ser(Ac3-a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HCl. Rendimento bruto doa acetatos 897 mg;
rendimento após purificação cromatográficas 214 mg; £ α _7q3 « +232,9° (c=l, em água).
Exemplo 25
Ac~D-NTal-p-Gl-Pha~D-Trp-Ser-His-D-Ser (a-L-Rha) -Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2
25a. Fmoc-His (Dnp) -D-Ser (Ac3-a-L-Rha) -Leu-Arg-Fro-Azagly-nh2.hci
Em' analogia com o exemplo 241 fazer reagir 3,35 g (4 mmol) de H-D-Sgr(Ac3-a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.HC1 com 2,17 g de Fmoc-His (Dnp) -OH. Rendimento 4, 9 g;
£ a_722 * -31,9° (c=l, em metanol).
25b. H-His-D-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg.HC1
A uma solução de 4,1 g de Fmoc-His(Dnp)-D-Ser(Ac3-a-L-Rha)-Leu~Arg-Pro-Azagly-NH2.HCl em 15 ml de dimetilacetamida juntar 3 ml de hidrato de hidrazina a 100% e agitar durante 4 honas à temperaturas ambiente. Depois evaporar sob pressão reduzida e agitar o resíduo com éter dietílico e filtrar, Dissolver então o composto num pouco de metanol, filtrar as partes insolúveis e precipitar com acetato de etilo.
Rendimento 2, 25 g; r a_7 = -57,4 (c=l, em metanol).
L/
25c. Acetato de Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-His-D-Ser (gí-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.
Em analogia com o exemplo 3e fazer reagir 712 mg (1 mmol) de Ac-D-Nal-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-OH com
850 mg de H-His-D-Ser(a-L-Rha)-Leu-Arg~Pro-Azagly-NH2.HCl. Triturar o resíduo com acetato de etilo e dissolver em aprox. 100-150 ml de ácido acético a 30%. Filtrar as partes insolúveis e cromatografar o filtrado sobre uma resina de permuta iónica ligeiramente básica, na forma de acetato.
Rendimento do acetato bruto: 1,4 g;
Rendimento após purificação cromatográfica: 533 mg. £ = -213,1° (c-1, em água).
Exemplo 26
Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Ser (α-lr-Rha) -Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.
26a. Fmoc-Arg-D-Ser (Ac^-a-lr-RhaJ-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH?. 2KC1
A uma solução de 1,59 g (4 mmol) de Fmoc-Arg-OH, 3,35 g de H-D-Ser (Aa3-a-£r-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg.HCl, 540 mg de HOBt e 720 mg de perclorato de piridinio em 20 ml de dimetilformamida adicionar a 0°C, agitando sempre, 880 mg de DCC. Agitar durante 1 hora a 0°C e 3 horas à temperatura ambiente. Deixar repousar durante a noite e filtrar o precipitado. Evaporar o filtrado sob pressão reduzida e distribuir o resíduo entre n-pentanol e NaHCO^. Extrair de novo a fase do pentanol com solução de NaHCC>3 e água, acertar a pH 7 com HC1 IN e evaporar. Triturar o resíduo com éter dietilico e filtrar.
Rendimento 4,3 gx / a_7“ e -37,1 (c=*l, em metanol).
26b. H-Arg-D-Ser(Ac^-a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.2HC1
Em analogia com o exemplo 24k transformar 3,77 g (3 mmol) ce Fmoc-Arg-D-Ser(Ac^-a-L-RhaJ-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2.2HC1. Purificar através de uma distribuição trifásica em contra-corrente, entre n-pentanol e água. Reunir as fases aquàsas 1-2 e liofilizar.
Rendimento 2,4 g;
£ 58 ”48, 2° (c=l, em metanol).
26c. Acetato de Ac-D-Nal-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Sor-Arg-D-Ser (a-L-Rha) -Leu-Arg-Pro-Azagly-íJH2
Em analogia com o exemplo 11 h fazer reagir 712 mg (1 mmol) de Ac-D-Nal-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-OH com 1,03 g de H-Arg-D-Ser(Ac^-a-L-Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NHg. . 2HC1.
Rendimento do acetato brutos 1,06 g;
Rendimento após purificação cromatográfica: 550 mg;
£ &_7-q * -60,8° (c=l, em água).
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- 15 Processo para preparação de um peptídeo com a fórmula geral I125 4 567 8 9 10X-A-B-C-Ser-D-E-F-Arg-Pro-G (I), na qualX representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo em C1-C7, ou, no caso de A representar piroglutamil, nao existir:A representa Pgl, desidro-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl ou D-Nal (
- 2) eventualmente substituído por um ou dois radicais iguais ou diferentes do grupo bromo, cloro, flúor, nitro, amino, metilo ou metóxi no anel aromático, D-Phe substituído desta forma ou D-Trp substituído desta forma;B representa His ou D-Phe eventualmente substituído no anel fenilo por um ou dois radicais iguais ou diferentes do grupo bromo, cloro, fluor, nitro, amino, metilo ou metóxi;C representa Trp.D-Thi, D-Pal(5) ou D-Trp eventualmente substituído na posição 5 e/ou 6 por um ou dois radicais iguais ou diferentes do grupo bromo, cloro, fluor, nitro, amino, metilo ou metóxi;D representa Tyr, Arg ou His;E representa D-Ser(R ), (3 -Asn, >3 -Asp-OMe, D-Thi ou o radical de um D-aminoácido com a fórmula geral II;FGR1R2 representa SerÍR^), Leu, Trp ou Phe;representa Gly-NHg, Aza-Gly-NE^, D-Ala-RHg ou HH-alquilo com 01-04;representa um radical glicosilo eventualmente protegido em parte com pelo menos um grupo hidróxi livre e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcóxi-carbonil com G1-G4, alcéxi com 01-04, alquilo com G1-C4 eventualmente monossubstituido por um grupo alcóxi-carbonilo com 01-04 ou alcóxi-carbonilamino com C1-C4, fenilo eventualmente substituido por até três radicais iguais ou diferentes do grupo cloro, fluor, metilo, e alcéxi com C1-C4, naftilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-2-il ou indolil;ou de um dos seus sais fisiologicamente toleráveis, tendo em consideração quea) se E representar um radical da fórmula geral II,P) -Asn, ,3 -Asp-OMe ou D-Thi, F terá exclusivamente o significado de SeríR3) eb) se F representar Leu, Phe ou Trp Ξ terá e2£clusiva- mente o significado de D-Ser(R ), caracterizado por se condensar um fragmento com o grupo amino N-terminal livre com um fragmento com o grupo carboxilo O-terminal livre, se eliminarem os grupos de protecção eventualmente introduzidos temporàriamente para protecção de grupos funcionais e se transformar o peptídeo assim obtido eventualmente no seu sal fisiologicamente tolerável._ 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um epeptídeo da fórmula geral I, na qual X não existe;A representa Pgl;B representa His;C representa Trp;D representa Tyr ou His;E representa D-Ser(R^), /3 -Asn, /.· -Asp-OIíe ou 0 radical de um aminoácido da fórmula geral II;F representa Ser(R^), Trp ou Leu e G representa Gly-Wg» Aza-Gly-MI^ ou NH-alquilo comC1-C4 e1 2R e R tem as definições indicadas na reivindicação 1, ou 0 seu sal fisiologicamente tolerável.— 3 êProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um peptídeo da fórmula geral I, na qualX representa hidrogénio ou um grupo acilo em C1-C7 ou não existe;A representa desidro-Pro, Pro, D-Thi, D-Pgl, D-Nal(2) eventualmente substituido, D-Phe eventualmente substituido ou D-Try eventualmente substituido;B representa D-Phe eventualmente substituido;C representa D-Trp eventualmente substituido, D-Thi ouD-Pal(3);D representa Tyr, Arg ou His;E representa D-SerÍR1·), D-Thi ou 0 radical de um D-aminoácido da fórmula geral II;F representa SerÇR·1·), Leu, Phe ou Trp eG representa Gly-MHg, D-Ala-NH2, Aza-Gly-NH2 ou NH-alquilo com G1-G4 eRI e R2 têm as definições indicadas na reivindicação 1, ou o seu sal fisiologicamente tolerável.- 4a _Processo de acordo com a reivindicação
- 3, caracterizado por se obter um peptídeo da fórmula geral I, na qualX representa um grupo acilo com C1-C7;A representa D-Nal(2);B representa B-Phe(Gl);C representa D-Trp;B representa Tyr, His ou Arg;E representa D-Ser(R );F representa Ser(R^), Leu, Phe ou Trp eG representa B-Ala-NH2 ou Aza-Gly-NH2 e1 2R e R tem as definições indicadas na reivindicação 1, ou0 seu sal fisiologicamente tolerável._ reivindicações 1 a 4, da fórmula geral I na lo não protegido ou 0Processo de acordo com qualquer das caracterizado por se obter um peptídeo qual RI representa um radical glicosiseu sal fisiologicamente tolerável.- 78 — 64 —Processo para preparação de uma composi· ção farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um peptídeo da fórmula geral I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em conjunto com um excipiente fisiologicamente tolerável e eventualmente outros aditivos, adjuvantes e/ou conservantes.
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