KR850001158B1 - 펩타이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

펩타이드의 제조방법
본 발명은 사람을 포함한 포유동물에 있어 뇌하수체가 고나도트로핀을 분비하는데 영향을 미치는 펩타이드 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 포유동물에 정확하게 투여되었을 때 고나도트로핀의 분비능력을 증가시키고 종국에는 스테로이드호르몬, 프로제스테론, 테스토스테론과 에스트로겐의 분비를 유발시키는 펩타이드 제조방법에 관한 것이다.
뇌하수체는 시상하부로 알려진 뇌의 하단부에서 신경중기에 부착되어 있으며 2개의 주엽, 전엽과 후엽, 으로 되어있다.
뇌하수체의 후엽은 시상하부에서 생성된 2개의 호르몬 즉 혈관수축 호르몬과 옥시토신을 저장하며 일반순환기 계통으로 흘려보낸다. 뇌하수체의 전엽은 복잡한 단백질이나 당단백질분자인 다수의 호르몬을 분비하는데 이들은 혈관을 통하여 여러기관으로 다니며 주변기관으로부터 호르몬을 혈액내로 분비하도록 자극한다 특히, 여포자극 호르몬(FSH)와 황체 형성호르몬(LH),(때때로 고나도트로핀이나 생식샘 자극 호르몬으로 칭해짐)이 뇌하수체에 의해 분비되는데, 이들 호르몬은 혼합되어 생식소의 기능을 조절하여 청소에서 테스토스테론 및 난소에서 프로제스테론과 에스트로겐을 생성케하며 또한 생식체의 생성과 성장을 조절한다.
뇌하수체의 전엽에 의한 호르몬의 분비는 시상하부에 의해 생성된 또 다른 종류의 호르몬의 선부비를 요구한다. 그러한 시상하부 호르몬은 생식샘자극 호르몬 특히 황체형성 호르몬(LH)의 분비를 결정하는 요인으로 작용한다. 고나도트로핀(LH와 FSH)을 분비시키는 주요인으로 작용하는 특정시상하부 호르몬을 이후 LRF로 칭하는데 여기서 RF는 분비요인을 뜻하고 L은 분비된 호르몬중 하나인 LH를 뜻한다. LRF는 단리되고, 확인되며 합성될 수 있다.
배란주기가 없으며, 뇌하수체나 난소에 결함이 없는 어떤 암포유동물은 LRF를 투여한 후에 정상적으로 고나도트로핀 LH와 FSH를 분비하기 시작하는 것으로 밝혀졌다. 이렇게 LRF를 투여하는 것을 뇌하수체에 기능상 결함이 있는 불임증의 경우를 치료하는데 적합하다. LRF를 투여하므로 암포유동물에 배란을 유도할 수 있다. 그러나 배란에 영향을 미치는데 필요한 LRF의 투여량은 때때로 높다.
최근의 조사보고서는 LRF를 대량으로 자주 투여하게 되면 암 및 숫쥐에서 뇌하수체와 생식소의 탈감각으로 인한 성기능의 장애를 일으키며 종국에는 호르몬 계통에 혼란을 유발한다고 지적하고 있다. 이러한 이유로 LRF와 LRF 보다 LH의 분비를 증진시키는데 보다 효력이 강한 LRF의 유사체는 피임제로서의 용도도 연구되어 왔다. 강력한 피임제로서 이들 펩타이드를 사용하는 것에 대한 주요한 단점은 물론 대량의 그리고 자주 복용해야 한다는 필요성에 있다. LH의 분비를 증진시키는데 LRF 보다 몇배나 더 강한 펩타이드를 제공하는 것이 바람직하게 되었다.
따라서, 사람을 포함한 포유동물에서 고나도트로핀의 분비를 유발하는 아주 높은 효력의 펩타이드를 제공하는 것이 본발명의 주요목적이다. 본발명의 또 다른 목적은 사람을 포함한 암·수 포유동물의 생식소에 의해 스테로이드의 분비에 영향을 미치며, 그 투여에 적합한 작용을 하는 성질의 강력한 펩타이드를 제공하는 것이다. 본발명의 또 다른 목적은 사람을 포함한 포유동물의 번식기능에 LRF 보다 강력한 효과를 나타내는 펩타이드를 제공하는 것이다. 본발명의 이러한 목적등은 다음 기술로 보다 명백해질 것이다.
일반적으로 본발명에 따르면 LRF 아고니스트가 합성되는데, 이물질은 사람을 포함한 포유동물의 뇌하수체에 의해 고나도트로핀의 분비를 유발시키는 효력을 앙양시키며, 이 펩타이드는 또한 암·수에 있어 초경의 지연, 임신억제, 성기관의 감량 및 스테로이드 생성감소와 정소생성의 혼란등의 성기능을 억제시키기도 한다. 본발명의 펩타이드는 LRF나 LRF 유사체의 6-위치에 (im-Bzl) D-His가 치환되어 있는 것이 특징이다.
LRF는 다음 구조를 갖는 데카펩타이드가 특징이다.
p-Giu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
펩타이드는 한산의 카르복실기가 다른산의 아미노기에 연결된 둘이나 그 이상의 아미노산을 포함하는 화합물이다. LRF의 구조는 상기한 바처럼 공지된 펩타이드 표시방법에 다라 아미노기는 왼쪽에 나타내고 카르복실기는 오른쪽에 나타낸다. 아미노기의 위치는 아미노기를 왼쪽에서 오른 쪽으로 번호 붙혀나가므로 확인된다. LRF의 경우에, 오른 쪽끝에 있는 카르복실기의 수산기 부분은 아미노기(NH2)로 치환되어 아미드 기능을 나타낸다. 상기 아미노산기의 약어는 공지된 바이며 아미노산의 관용명에 근거를 둔 것이다 : 즉 p-Glu는 피로글루타민산 , His는 히스티딘, Trp는 트리프토판, Ser은 세린, Tyr은 티로신, Gly은 글리신, Leu는 로이신, Arg는 아르기닝이고 Pro는 프롤린이다. 글리신을 제외하고는 본 발명의 펩타이드에서 아미노산 잔기는 특별한 표시가 없는한 L-배열되어 있다.
LRF의 데카펩타이드의 6-위치에서 Gly를 D-아미노산(예컨대 D-Try)으로 치환하면 포유동물의 뇌하수체에 의해 황체형성 호르몬과 기타 고나도트로핀을 분비하는 효과가 LRF 보다 10-30배 강력한 펩타이드 물질을 제공하는 것으로 알려졌다. 분비효과는 치환된 펩타이드가 포유동물의 혈액내에 도입되었을 때 나타난다. 바람직한 펩타이드는 그 친수성에 있어 LRF와 다르지 않은 반면 기타 LRF 유사체보다, 상당히 친수성이 크며, 이는 보다 긴 효력기간을 가진 펩타이드를 가장 적합한 방법을 포함한 여러 방법으로 투여할수 있게 한다.
본 발명에 따르면, 고나도트로핀을 분비하는데 강력한 효과를 나타내며 구조식으로 표시되는 펩타이드를 합성할 수 있다. p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg-R 상기식에서 R은 Pro-Gly-NH2와 Pro-NH-CH2-CH3의 그룹에서 선택한다. D-His(im-Bzl)은 아미다졸 벤질 D-히스티딘에 관한 것인데 여기서 벤질기는 히스티딘잔기의 아미다졸환의 질소원자중 하나에 부착된다.
6-위치에 D-His(im-Bzl)을 가진 본발명의 펩타이드는 이전에 보고된 예컨대 미국특허 제3, 896, 104호 3, 972, 859호 및 4, 034, 082호에 기술된 기타 LRF 유사체에 비해서 효능이 상당히 높다. 이들 LRF 아고니스트는 효능이 높고 다른 유사체보다 친수성이 커서 암·수에 있어 불임증을 치료하는데 중요하며 장기간 복용하여 암수의 번식기능을 억제하는데도 중요하다.
본 발명의 펩타이드는 고체상기법으로 합성된다. 합성은 R이 Pro-NH-CH2-CH3인 염화메틸화된 수지와 R이 Pro-Gly-NH2인 벤즈하이드릴아민이나 메틸벤즈하이드릴아민 수지상에서 단계적인 방법으로 실시된다. 그러나 글리신 벤질에스테르의 가암모니아분해에 암모니아를 사용할 수 있기 때문에 염화메티로하 수지는 R이 Pro-Gly-NH3일때도 사용된다. 수지는 1-2%의 디비닐벤젠과 스티렌을 공중합 반응시켜 제조한 합성수지의 미세입자(직경 20-70μ)로 되어 있다. 염화메틴화 수지에서 수지중 벤젠환은 프리델-크래프트 반응으로 염화메틸에테르와 염화 주석에 의해 염화메틸화 수지에서 수지중 벤젠환은 프리델-크래프트 반응으로 염화메틸에테르와 염화 주석에 의해 염화메틸화되어 있으며 도입된 염소는 활성이 강한 염화벤질이다. 프리델-그래프트 반응은 수지내에 수지의 g당 0.5-2m몰의 염소가 함유될 때가지 계속된다. 벤즈하이드릴아민 수지는 1976.2.7자 발부된 멕스 S. 아모스 씨등의 미국특허 제4, 072, 688호에 따라 제조하였다. 보다 최근에는 파라메틸 BHA를 사용하여 프리델크래프트 반응에서 염화 P-톨루오릴을 염화벤질대신에 사용한 것을 제외하고 미국특허 제4, 072, 688호에 기술한 것처럼 실시하여 제조할 수 있다. 상기수지의 HF분할을 온건한 조건하에서 행할 수 있으며 그 결과로 정상 BHA상에서 제조된 것보다 순수한펩타이ㄷ를 수득할 수 있다.
사용된 시약은 이후 먼저 그 화학명으로 다음 약어로 표시하였다. R이 Pro-NH-CH2-CH3이거나 Pro-Gly-NH2인 펩타이드는, 예컨대, 염화메틸화수지상에서 α-아미노보호 Pro나 Gly의 트리메틸암모늄염을 에탄올에서 약 48시간동안 환류하므로써 에스테르화하여 제조할 수 있다. 또한 40-80℃에서 디메틸포름아미드(DMF)나 디메틸설폭사이드(DMS)내에서 α-아미노보호 Pro. 칼륨이나 세슘염을 사용할 수도 있다. 더욱 DMF에 용해된 α-아미노보호 Pro를 KF 존재하에 염화메틸수지와 혼합하여 사용할 수도 있다. α-아미노 N-말기를 보호해리하고 중화한 후에 N-보호 아미노산을 서서히 가하는 것이, 모나한씨등에 의하여 생화학(1963) 12권 p4616-4620에 기술된 바와 같이 효과적이다. Nα기는 t-부톡시카르보닐(BOC)로 보호되며 Arg의 측쇄는 P-톨루엔설포닐(Tos)로 보호된다. 벤질에스테르(OBzl)를 Ser과 Tyr의 측쇄보호기로 사용할 수 이싸ㄷ. 2-6디크로로벤질은 Tyr의 측쇄보호기로 사용될 수 있고 : Tos, 디니트로페닐(Dnp)이나 BOC는 His의 측쇄보호기로 사용될 수 있다. pGlu는 예컨대 벤질옥시카르보닐(Z)보호아미노산이나 어떠한 보호 조치없이 도입될 수 있다.
상기 방법은 완전히 보호된 펩티도 수지를 제공하며, 완전히 보호된 펩타이드는 수지 지지체로 부터 적당한 방법, 예컨대, 암모니아를 사용하거나 디메틸아민, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, i-프로필아민, 부틸아민, 이소-부틸아민, 펜틸아민이나 페네틸아민을 이용한 가아민 분해방법으로 제거하여 완전히 보호된 알킬아미드 중간물을 얻게 된다. 일예로서 가압병내의 0℃ 증류에틸아민내에서 하룻밤동안 펩티도수지(...Pro-O-CH2-수직)를 교반하여 수지로부터 펩타이드를 분할할 수 있다. 또 다른 예로서, 펩티도수지(...Pro-Gly-O-CH2-수지)는 기체암모니아를 계속 불어넣어 NH3로 포화된 건조메탄올에서 수일간 처리 현탁된 수지를 여과하여 슬러리로부터 제거하였다. 수지를 연속적으로 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올과 DMF와 메탄올의 혼합물로 세척하였다. 분할 보호된 펩타이드의 회수된 용액을 실온에서 회전 진공증류기상에서 증발 건조하였다. 펩타이드를 소량의 메탄올에 넣어 용해하였다. 부피로 200배 이상의 건조에테르에 물을 건조하면 본 발명의 일부인 중간물질이 수득된다.
본 발명의 중간물질은 다음과 같이 표시할 수 있다. X1-P-Glu-His(X2)-Trp-Ser(X3)-Tyr(X4)-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg(X5)-Pro-X6상기에서 X1은 당분야에서 폴리펩타이드의 단계적 합성에 유용한 것으로 알려진 형태의 α-아미노보호기나 수소이다. X1으로 대표되는 α-아미노보호기 종류중에는 다음과 같은 것이 있다. (1) 포르밀, 트리플르오로아세틸, 프탈릴, Tos, 벤젠설포닐, 니트로페닐설페닐, 트리틸설페닐, 0-니트로 페녹시아세틸, 크로로아세틸, 아세틸 및 y-크로로부티릴과 같은 아실형보호기 : (2)벤질옥시카르보닐과 P-크로로벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐, P-브로모벤질옥시카르보닐과 P-메톡시벤질옥시카르보닐과 같은 치환된 벤질옥시카르보닐 등의 방향족 우레탄형 보호기, (3) BOC, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐과 알릴 옥시카르보닐과 같은 지방족 우레탄보호기 : (4) 시크로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐과 시크로헥실옥시카르보닐과 같은 시크로알킬우레탄형보호기 ; (5) 페닐티오카르보닐과 같은 티오우레탄형보호기 ; (6) 트리페닐메틸(트리틸) 또는 벤질과 같은 알킬형 보호기 ; (7) 트리메틸실란과 같은 트리알킬실란기등이 있다. 우수한 α-아미노보호기는 BOC이다.
X2는 Tos, 벤질, 트리틸, 2, 2, 2-트리플르오로-1-벤질옥시카르보닐 아미노에틸, 2, 2, 2-트리플르오로-1-3차-부틸옥시 카르보닐아미노에틸과 2, 4-디니트로팅페닐로 된 그룹에서 선택된 이미다졸 질소원자의 보호기이다.
X3는 Ser의 알콜성 수산기의 보호기이고 아세틸, 벤조닐, 테트라하이드로피라닐, 3차부틸, 트리틸, 벤질 및 2, 6-디크로로벤질의 그룹에서 선택할 수 있으며 벤질 기인 경우가 바람직하다.
X4는 테트라하이드로피라닐 ; 3차-부틸, 트리틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐과 2, 6-디크로로벤질의 그룹에서 선택한 Tyr의 페놀성 수산기의 보호기이다.
X5는 Arg의 질소원자 보호기이고 니트로, Tos, 벤질옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐과 BOC에서 선택된 기이거나 ; 또는 수소인데, 수소인 경우에는 아르기닌의 측쇄 질소원자상에 보호기가 없음을 뜻한다.
X6는 디메틸아민, 1-5 탄소원자의 알킬아민, 페네틸아민, O-CH2-〔수지지지체〕나 Gly-O-CH2-〔수지지지체]나 Gly-NH-〔수지지지체〕일때, 아미드결합은 Gly를 벤즈하이드릴 수지나 메틸벤즈하이드릴아민수지에 연결시킨다.
벤즈하이드릴아민수지상에서 R이 Pro-Gly-NH2인 펩타이드 제조시에는, N-마릭와 상기 정의된 측쇄보호기를 합성에 사용한다. Gly잔기의 커프링 반응은 염화메틸렌(CH2Cl2), 디메틸포름아미드(DMF)나 그들의 혼합물에서 2-5배 과량의 BOC-보호아미노산과 디시크로헥실카르보디이미드(DCC) 활성제를 사용하여 1-5시간동안 실시한다. 제1잔기를 아미드 결합에 의하여 벤즈하이드릴아민수지에 부착시킨다. 합성시커프링반응은 카이저씨등의 분석 생화학 34(1970)595에 기술된 닌 히드린 실험으로 확인된다.
차단해리는 5% 1, 2-에탄디티올 함유 TFA에서 20분간 처리하고 DMF나 염화메틸렌내에서 트리에틸아민(Et3N)으로 중화하여 실시한다. 각 단게에서 에탄올이나 염화메틸렌으로 여러번 세척하낟. 각 아미노보조잔기를 연쇄적으로 부가하여 펩타이드쇄를 완결한다.
펩타이드의 보호해제나/또는 벤즈하이들릴아민수지나 파라메틸-BHA 수지에서 펩타이드를 분해시키는 반응은 불화수소산(HF)이나 기타 적당한 시약으로 0℃에서 실시하낟. 아니졸이나 기타 적절한 스케빈저, 예컨데 메틸아니졸이나 티오아니졸을 HF로 처리하기전에 펩타이드에 가하는 것이 바람직하다. 진공하에 HF를 제거한 후에, 분해되고 보호해제된 펩타이들 에테르로 처리하고 여과하여 묽은 초산으로 추출하고 다시 여과하여 수지로부터 분리하고 친액화한다.
펩타이드를 카르복실메킬셀룰로오즈(CMC)컬럼상에서 이온 교한크로마토그라피하고 용출시스템, 즉 n-부탄올; 초산 ; 물(4 : 1: 5의 용량비)을 사용하여 겔 여과컬럼상에서 분배크로마토 그라피하여 정화한다. 세파덱스 G 25를 분재크로마토그라피컬럼페킹으로 사용할 수 있으며 기타 CM-세탁덱스나 역류분배와 같은 양이온교환법을 사용하여 정화할 수도 있다.
본펩타이드는 암포유동물에서 배란을 촉진시키는데 유효한 수준으로 사용되며 LRF가 사용된 여러 약학적 치료에 사용된다. 본 발명의 펩타이드는 LRF(표1참조)보다 약 12-217배 강력하므로 투여량은 복용하는 환자나 여러 조건을 고려에 놓고 이러한 비율을 기준해서 결정한다. 예컨데 적당한 투여량은 체중의 kg당 하루에 약 5ng(나노그람)-10μg이다.
펩타이드는 포유동물의 정맥내 피하, 근육내, 비강내, 질내, 경구 또는 설하에 투여할 수 있다. 유효한 투여량은 투여형태와 치료대상 포유동물의 종류에 따라 다르다. 경구투여는 고체나 액체형태일 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 LRF에 비견할만한 친수성을 나타내므로 지금까지 보고된 유사체에 대한 투여에 상당한 장점을 갖는 고농도의 수용액이나 염수용액에서 제조될 수 있다. 가장 중요한 이점은 상기 펩타이드 수용액이 비강내로 투여될 수 있다는 사실에 있다.
펩타이드는 산부가염과 같은 약학적으로 수용성인 비독성염이나 아연, 철과같은 적당한 금속착염과 같은 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 펩타이드의 약학적으로 수용성인 비독성염의 예는 수화염화물 수화브로화물, 황산염, 인산염, 말레인산염, 초산염, 구연산염, 벤조인산염, 숙신산염, 말레이트, 아스코베이드 등이다.
다음의 실시에 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
P-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2의 구조식을 가진 im-Bzl-D-His6-LRF를 고체상 합성법으로 제조하였다.
파라메틸벤즈 하이드릴아민수지를 사용하고 활성화 시약으로 3배 과량의 BOC시약과 디시크로 헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하여, BOC-보호 Gly를 2시간에 걸쳐 CH2Cl2내에서 수지에 커플링시켰다. 이 반응은 글리신잔기를 벤즈하이드릴아민잔기에 아미드 결합으로 부착시킨다.
각 아미노산 잔기를 커플링시킨후 세척하고 차단해리하며, 다음 아미노산잔기를 자동기계를 사용한 다음의 계획표에 의거 5g의 수지로 부터 시작하여 커플링 반응시켰다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
단계 13 후에 분취량을 취해 닌히드린 실험하였다. 실험이 음성이면 다음 아미노산의 커플링을 위하여 단계 1로 돌아간다. 실험이 양성을 나타내면, 단계 9로 돌아가 13까지 반복한다.
상기 계획표는 제1아미노산이 부착된 후에 본 발명 펩타이드의 각 아미노산을 커플링하는데 사용한다. NdBOC 보호는 각 잔여아미노산이 합성되는 동안에 사용된다. Arg의 측쇄는 Tos로 보호된다. OBzl은 Ser의 수산기의 측쇄 보호기로 사용되며 2-6 디크로로벤질은 Tyr의 수산기의 측쇄 보호기로 사용된다. P-톨루엔설포닐(Tos)는 20위치에서 His의 측쇄보호기로 사용되나 D-His(im-Bzl)은 측쇄보호를 요하지 않는다.
pGlu는 벤질옥시카르보닐(Z)보호아미노산이나 일반 p-Glu로서 도입된다. CH2Cl2에서 낮은 용해도를 갖는 다음의 아미노산은 DMF를 사용하여 커플링한다 : BOC-Arg(Tos), BOC-Trp, Z-pGlu나 pGlu, 와 D-His(im-Bzl)
수지로부터 펩타타이드를 절단하는 반응과 D-His6의 (im-Bzl)을 제외하고 측쇄를 완전히 보호해제하는 반응은 불화수소산(HF)으로 0℃에서 매우 서서히 진행된다. 아니졸은 HF 처리하기 전에 스케벤저로 가하였다. 진공하에 HF를 제거한 후, 수지를 0.1% 초산으로 추출하고 세척액을 친액화하여 조펩타이드 분말을 생성하였다.
그후 펩타이드를 카르복시메틸셀룰로오즈 상에서 이온교환 그코마토그라피하고(와트만 CM 32, 0.125M NH4OAc 단계성분사용) 용출시스템으로 n-부탄올 : 초산 : 물( 4 : 1 : 5-용량비)을 이요한 겔여과 컬럼에서 분배크로마토그라피하여 정화하였다.
[D-His6(im-Bzl)]-LRF는, 몇몇 상이한 용매시스템의 박층크로마토그라피와, 액체크로마토지, 1(3), 343-366(1978) "펩타이드와 단백질의 높은 용해도와 높은 회수율을 위한 가역상 고압액체 크로마토그라피법을 이용하고, 용메시스템으로 수용성트리에틸암모늄 인산염완충액과 아세토니트릴을 사용한 결과 균질액으로 판명되었다. 생성된 정화펩타이드를 아미노산 분석하면 예견한 구조식과 일치하며 쇄의 아미노산에서 정수치를 나타낸다. 핵자기공명스펙트럼 역시 일치하면 벤질기의 존재를 나타낸다. 광학회전을 광전 편광계에서 측정한 결과[α]D 22=-26.0℃(C=1.1% 초산)로 측정되었다.
[실시예 2]
LRF유사체 [D-His6(im-Bzl), Pro9-NEt]-LRF를, 스피렌을 약 1%의 디비닐벤젠과 공중합하여 제조한 크로로메틸화수지상에서 단계적인 방법으로 고체상 방법으로 합성하였다.
BOC-보호 Pro의 트리에틸 암모늄염을 클로로메틸화 수지와 함께 에탄올내에서 48시간 동안 환류하여 에스테르화하였다. 보호해제하고 중화한 후, 아미노산, Arg과 여러 아미노산의 BOC-유도체를 실시예 1의 방법에 따라 가하였다.
완전히 보호된 펩타이드를 에틸아민을 사용 가암모니아 분해하여 수지지지체로부터 제거하여 완전히 보호된 알킬아미드 중간물질 수득하였다. 수지를 0℃증류 가압병내의 에틸아민내에서 하룻밤 교반하여 펩타이드를 분할하였다. 과량의 에틸아민을 진공하에 증류제거한 후에 메탄올에 현탁된 수지를 여과하여 슬러리로부터 제거하였다. 수지를 DMF, 메탄올 및 DMF와 메탄올의 혼합물로 연속적으로 세척하였다. 분할되고 보호된 펩타이드의 회수된 용액을 실온에서 회전진공증류기 상에서 증발 건고하였다. 펩타이드를 소량의 메탄올에 용해시킨 후 용액을 250배의 건조에테르에 교반하며 적가하였다. 면상침전물이 나타나면 원심분리를 이용하여 회수한다. 회수된 침전물을 건조하여 중간생성물을 제조한후 전술한 바의 HF를 사용하여 완전히 보호해리한다.
펩타이드의 정제는 , CMC 컬럼상에서 이온교환크로마토 그라피한 후 n-부탄올 : 초산 : 물(4 : 1 : 5…용량비)의 용출시스템을 사용한 분배크로마토그라피 함으로써 이루어진다. 분배 크로마토그라피컬럼은 세파덱스 G 25이다.
[D-His6(im-Bzl)Pro9NEt]-LRF는 박층 크로마토그라피와 몇몇 상이한 용매시스템 및 가역상 고압액체 크로마토 그라피와 트리에틸암모늄 인산염수용액과 아세토니트릴을 사용한 결과 균질물로서 판명되었다. 생성된 정화펩타이드의 아미노산 분석결과 예견한 구조식과 일치하며, 쇄에서 각 아미노산은 정수치를 나타내었다. 핵자기 공명스펙트럼 역시 일치하며 벤질기의 존재를 말해준다. 광학회전은 광전자 편광계 상에서 [α]D 22=-33.9°(C=1.1% 초산)으로 측정되었다.
전술한 실시예 1에서 제조된 펩타이드를 분산된 쥐 뇌하수체 세초의 4일된 1차 배양액을 사용하여 시험관에서 실험하고 LRF와 비교하였다. 펩타이드를 투여한 것에 대한 4시간 동안에 걸쳐 분비된 LH의 수준을 쥐 LH의 특수 방사선 면역 실험으로 분석하였다. 실험결과를 하기 표 1에 기록하였다.
[표 1]
Figure kpo00003
동일한 과정을 실시예 2에서 제조된 펩타이드를 사용하여 반복하고 결과를 표 2에 기록하였다.
[표 2]
Figure kpo00004
실시예 1에서 제조된 펩타이드는 LRF와 비교에서 12(5.8-24)의 비교강도를 갖는다(괄호 속의 숫자는 신뢰 한계를 나타낸다). 실시예 2에서 제조된 펩타이드에 있어 비교강도는 217(57-952)이다. 본 실험에 근거해서 [D-His6(im-Bzl)]-LRF는 LRF보다 12배 강력하며 [D-His6(im-Bzl), Pro9-NEt]-LRF는 LRF보다 200배 강력하다는 것을 알 수 있다.
실시예 1과 2에서 제조된 펩타이드 조성물의 효능을 생체내에서도 실험하고, 상기한 시험관내 분석에서 결정된 펩타이드의 강도와 비교한 결과 생체내 실험에서 얻어진 효능과 일치하였다. 결과를 비교하여 양 펩타이드 조성물은, 생체내에서 실험하였을 때 LRF보다 상당히 강력함을 알았다.
전술한 바에 근거하여 본 발명의 펩타이드는 암수동물과 사람에서 수태성을 조절하는 데 사용될 수 있다. 이들 펩타이드를 고단위로 자주 투여하면 암놈에 있어 조속한 황체분해와 임신력 종결등을 포함하여 배란을 조절하며 또한 숫놈에 있어 정자형성을 억제하므로 수태력을 억제할 수 있다. 저단위로 간헐적으로 투여하면 LRF 결핍에 의해 야기된 불임상태를 임신가능 상태로 회복시킬 수 있으며, 정상 암놈에 있어 배란을 정상적으로 회복시킬 수 있다. 펩이타드는 성스테로이드의 수준을 낮추기 위하여 사용할 수 있으며 따라서 종양에의한 성호르몬 환자를 치료할 수 있다. 전기한 바처럼 펩타이드는 정맥, 피하, 설하경구, 질, 비강등을 통하여 투여될 수 있다. 이들 펩타이드는 수용성이 높아서 생체용액내에서 고농도로 용해될 수 있다.
본 발명은 선택된 실시예에 관해 기술되어 있으나 본발명의 변경 및 조절은 당분야의 전문가들에 의해 본발명의 범주를 벗어나지 않는 범위내에서 실시될 수 있음은 자명하다.

Claims (1)

  1. 고상(solid phase) 반응에 의하여, 다음 일반식(Ⅳ) 화합물을 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)로 표시되는 중간 화합물을 제조하고 이어 강산으로 처리하여 이 화합물에서 보호기를 분리함을 특징으로하는, 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 비독성염의 제조방법
    (Ⅳ) H-데히드로 His(X2)-Trp-Ser(X3)-Tyr(X4)-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg(X5)-Pro-X6
    (Ⅲ) X1-P-데히드록시 Glu-OH
    (Ⅱ) X1-P-Glu-His(X2)-Trp-Ser(X3)-Tyr(X4)-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg(X5)-Pro-X6
    (Ⅰ) P-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg-R
    상기 식에서 X1는 수소 또는
    Figure kpo00005
    -아미노보호기 ; X2는 Tos, 벤질, 트리틸, 2, 2, 2-트리플루오로-1-벤질옥시카르보닐 아미노 에틸, 2, 2, 2-트리플루오로-1-3차-부틸옥시카르보닐아미노 에틸과 2, 4-디니트로티오페닐로 된 그룹에서 선택된 이미다졸질소원자의 보호기 ; X3는 아세틸, 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 3차-부틸, 트리틸, 벤질과 2, 6-디크로로벤질로 된 그룹에서 선택한 Ser의 알콜성 수산기의보호기 ; X4는 테트라하이드로피라닐, 3차-부틸, 트리틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐과 2, 6-디크로로벤질로 된 그룹에서 선택한 Tyr의 페놀성 수산기의 보호기 ; X5는 니트로, Tos, 벤질옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐과 BOC로 된 그룹에서 선택한 Arg의 질소원자의 보호기 또는 수소 ; X6는 O-CH2-〔수지지지체〕, Gly-O-CH2-〔수지지지체〕와 NHCH2CH3로 된 그룹에서 선택된기이고 R은 Pro-Gly-NH2와 Pro-NH-CH2-CH3로 된 그룹에서 선택된 기임.
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