DK149896B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af lrf-analoge nona- eller decapeptidamider eller ikke-toksiske salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af lrf-analoge nona- eller decapeptidamider eller ikke-toksiske salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149896B DK149896B DK241780AA DK241780A DK149896B DK 149896 B DK149896 B DK 149896B DK 241780A A DK241780A A DK 241780AA DK 241780 A DK241780 A DK 241780A DK 149896 B DK149896 B DK 149896B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- lrf
- peptide
- protecting group
- resin
- bzl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 51
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 51
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 imidazolbenzyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 31
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 14
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 abstract 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 13
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 11
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 6
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 6
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 6
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 2
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- AJPPAKACCOFNEN-UHFFFAOYSA-K tetraethylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC.CC[N+](CC)(CC)CC.CC[N+](CC)(CC)CC AJPPAKACCOFNEN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
- F24F—AIR-CONDITIONING; AIR-HUMIDIFICATION; VENTILATION; USE OF AIR CURRENTS FOR SCREENING
- F24F11/00—Control or safety arrangements
- F24F11/30—Control or safety arrangements for purposes related to the operation of the system, e.g. for safety or monitoring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
- F24F—AIR-CONDITIONING; AIR-HUMIDIFICATION; VENTILATION; USE OF AIR CURRENTS FOR SCREENING
- F24F11/00—Control or safety arrangements
- F24F11/89—Arrangement or mounting of control or safety devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
- F24F—AIR-CONDITIONING; AIR-HUMIDIFICATION; VENTILATION; USE OF AIR CURRENTS FOR SCREENING
- F24F2110/00—Control inputs relating to air properties
- F24F2110/10—Temperature
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
149896 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte LRF-analoge nona- og de-capeptidamider med den i indledningen til krav 1 angivne almene formel I eller ikke-toksiske salte deraf, som påvirker frigørelsen af gonadotropiner fra hypofysekirtelen hos pattedyr indbefattet mennesker. Nærmere betegnet angår opfindelsen fremstilling af peptider, som ved akut administration til pattedyr udviser forøget virkningsevne med hensyn til frigørelse af gonadotropiner, som derefter forårsager frigørelse af de steroi'de hormoner, progesteron, testosteron og østrogener.
Hypofysekirtelen er knyttet til en stilk til det område i bunden af hjernen, der kendes som hypothalamus, og den har to hovedlapper, forlappen og baglappen. Hypofysekirtelens forlap lagrer to hormoner, der dannes i hypothalamus, d.v.s. vasopressin og oxytocin, og fører disse videre til det generelle kredsløbssystem. Hypofysekirtelens baglap udsondrer et antal hormoner, som er komplekse protein- eller glycoproteinmolekyler, der bevæger sig gennem blodstrømmen til forskellige organer, og som på sin side stimulerer sekretionen af andre hormoner fra de perifere organer i blodstrømmen. Især det follikel-stimulerende hormon (FSH) og det luteiniserende hormon (LH), der undertiden omtales som gonadotropiner eller gonadotrope hormoner, frigøres af hypofysekirtelen. Disse hormoner regulerer i kombination kønskirtlernes funktion til produktion af testosteron i testiklerne og progesteron og østrogen i æggestokkene, og de regulerer endvidere produktionen og modningen af kønsceller.
Frigørelsen af et hormon fra hypofysekirtelens forlap kræver sædvanligsvis en forudgående frigørelse af en anden klasse hormoner, der dannes af hypothalamus. Et sådant hypothalamisk hormon virker som en faktor, der udløser frigørelsen af de gonadotrope hormoner, især det luteiniseren-de hormon (LH). Det pågældende hypothalamiske hormon, der virker som en frigørende faktor for gonadotropinerne LH og 149896 2 FSH, omtales heri som LRF, hvor RF står for "frigørende faktor", og L betegner, at ét frigjort hormon er LH. LRF er blevet isoleret, identificeret og syntetiseret.
Det har vist sig, at nogle hunpattedyr, der ikke har nogen ovulatorisk periode, og som ikke har nogen hypofysemæssig defekt eller en defekt i æggestokkene, begynder at udsondre normale mængder af gonadotropinerne LH og FSH efter administration af LRF. En sådan administration af LRF er egnet til behandling i de tilfælde af manglende fertilitet, hvor den funktionsmæssige defekt beror på hypothalamus. Ovulation eller ægløsning kan også fremkaldes hos hunpattedyr ved administration af LRF. Doseringsmængden af LRF, der kræves til fremkaldelse af ægløsning, kan imidlertid undertiden være høj. Nylige rapporter har også vist, at administration af store og hyppige doseringsmængder af LRF i virkeligheden inhiberer den gonadale funktion hos hun- og hanrotter ved desensitisering af hypofysen og kønskirtlerne og efterfølgende nedbrydning af det hormonale netværk. Af denne grund er LRF og LRF-analoge, som er mere virksomme end LRF til fremme af frigørelsen af LH, blevet undersøgt til potentiel anvendelse som et svangerskabsforebyggende middel. Den væsentligste ulempe ved anvendelsen af disse peptider som et potentielt svangerskabsforebyggende middel består selvsagt i behovet for store og hyppige doser.
Det ville være ønskeligt at tilvejebringe peptider, der er mange gange mere virksomme end LRF i henseende til fremme af sekretionen af LH.
Det er følgelig et primært formål med den foreliggende opfindelse at angive en fremgangsmåde til fremstilling af peptider, som har en meget høj virkningsevne til at forårsage frigørelse af gonadotropiner hos pattedyr indbefattet mennesker. Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne virksomme peptider, der påvirker frigørelsen af steroider fra kønskirtlerne hos han- 3 149896 og hunpattedyr indbefattet mennesker, og som har egenskaber, der på gunstig måde påvirker deres administration. Et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af peptider, der har en større virkningsevne end LFR på forplantningsprocesserne hos pattedyr indbefattet mennesker. Disse og andre formål med den foreliggende opfindelse vil fremgå nærmere af den efterfølgende detaljerede beskrivelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af LRF-analoge nona- eller decapeptidamider med den almene formel (I) : p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His (im-Bzl)-Leu-Arg-R, hvori R er valgt blandt Pro-Gly-NH2 og Pro-NH-CH2~CH3, og im-Bzl betyder imidazol-benzyl, eller ikke-toksiske salte deraf, er ejendommelig ved, at man (a) ved fastfasesyntese danner et peptid med mindst én beskyttelsesgruppe og med formlen (II) : X1-p-Glu-His(X2)-Trp-Ser(X3)-Tyr(X4)-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg(X5)-Pro-X6, hvori (X1), (X2), (X3), (X4) og (X5) er hy-
C
drogen eller beskyttelsesgrupper, og (X ) er O-CH^-[harpiks-bærer], Gly-0-CH2-[harpiksbærer] eller Gly-NH[harpiksbærer], og at man (b) fraspalter den beskyttende gruppe eller de beskyttende grupper og harpiksbæreren fra nævnte peptid medformlen (XI), og.om ønsket omdanner, det resulterende peptid til et ikke-toksisk salt deraf.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der generelt blevet syntetiseret LRF-agonister, som har en forøget virkningsevne til forårsagelse af sekretion af gonadotro-piner fra hypofysekirtelen hos pattedyr indbefattet mennesker, og nævnte peptider kan også forårsage inhibering af forplantningsfunktionerne hos såvel hanpattedyr som hunpattedyr, såsom pubertetsforsinkelse, afbrydelse af graviditet, formindskelse af kønsorganernes vægt og steroidproduktion samt formindsket sædcelledannelse .Peptiderne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er karakteriseret ved indføring af (im-Bzl) D-His i 6-stillingen i LRF eller en LRF-analog.
4 149896 LRF er blevet karakteriseret som et decapeptid med følgende formel: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N^.
Peptider er forbindelser, der indeholder to eller flere aminosyrer, hvori den ene syres carboxylgruppe er knyttet til den anden syres aminogruppe. Formlen for LRF, der er vist ovenfor, er i overensstemmelse med konventionel angivelse af peptider, hvori aminogruppen forekommer til venstre og carboxylgruppen til højre. I tilfælde af LRF er hydroxyldelen af carboxylgruppen i den højre ende blevet erstattet med en aminogruppe (N^) til opnåelse af en amidfunktion. Forkortelserne for de enkelte aminosyregrupper, som er nævnt i det foregående, er konventionelle og baseret på aminosyrens trivialnavn. p-Glu er således pyroglu= taminsyre, His er histidin, Trp er tryptophan,Ser er serin,
Tyr er tyrosin, Gly er glycin, Leu er leucin, Arg er argi= nin, og Pro er prolin. Med undtagelse af glycin skal ami= nosyreresterne i peptiderne fremstillet ifølge opfindelsen opfattes som havende L-konfiguration, med mindre andet er anført.
Det er kendt, at indføring af en D-aminosyre (for eksempel D-Trp) i stedet for Gly i 6-stillingen i LRF-deca-peptidet tilvejebringer et peptidmateriale, der har fra ca. 10 til ca. 30 gange større virkningsevne,end LRF har, med hensyn til fremkaldelse af frigørelse af luteiniseren-de hormon og andre gonadotropiner fra pattedyrs hypofyse-kirtel. Den frigørende effekt opnås, når peptidet indføres i et pattedyrs blodstrøm. Peptiderne fremstillet ifølge opfindelsen er ikke signifikant forskellige fra LRF i henseende til deres hydrofilicitet, hvorimod andre kendte virksomme LRF-analoge er signifikant mindre hydrofile. De ifølge opfindelsen fremstillede peptiders større hydrofilicitet giver mulighed for andre administrationsmåder indbefattende de mest egnede for peptider, som har en længere virkningsvarighed.
5 149896
Ifølge den foreliggende opfindelse er der blevet syntetiseret peptider, der er overordentlig virksomme i henseende til frigørelse af gonadotropiner og har følgende formel: p-Glu-His-Tro-Ser-Tyr-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg-R, hvori R er valgt blandt Pro-Gly-NH2 og Pro-NH-CH2~CH3.
D-His(im-Bzl) betyder imidazol-benzyl-D-histidin, hvori benzylgruppen er knyttet til et af nitrogenatomerne i histidinrestens imidazolring.
Peptiderne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse med D-His (im-Bzl) i 6-stillingen har overordentlig forøget virkningsevne sammenlignet med andre kendte LRF-analoge, der tidligere har været omtalt, for eksempel i U.S.A.patentskrifterne nr. 3.896.104, nr. 3.972.859 og nr. 4.034.082. Disse LRF-agonisters forøgede virkningsevne og det faktum, at de er betydeligt mere hydrofile end de andre kendte analoge, gør, at de får afgørende betydning til behandling af såvel hanlig som hunlig infertilitet og også til inhibering af forplantningsfunktioner hos såvel hanpattedyr som hunpattedyr som resultat af langvarig administration.
Peptiderne fremstillet ifølge opfindelsen syntetiseres ved hjælp af fastfaseteknik. Syntesen udføres fortrinsvis på trin vis måde på en chlormethyleret harpiks, når R er Pro-NH-CH2-CH3, og på en benzhydrylamin- eller en methyl-benz= hydrylaminharpiks, når R er Pro-Gly-NH2· En chlormethyle= ret harpiks kan imidlertid også anvendes, når R er Pro-Gly-NH2, fordi aminolyse af glycinbenzylesteren kan opnås ved anvendelse af ammoniak. Harpiksen består af fine korn (20 - 70 mikron i diameter) af en syntetisk harpiks, der er fremstillet ved copolymerisation af styren med 1-2% divinylbenzen. Til fremstilling af en chlormethyleret harpiks chlormethyleres benzenringene i harpiksen ved en Friedel-Crafts reaktion med chlormethylether og stanni= 6 149896 chlorid, og det indførte chlor foreligger i form af reaktivt benzylchlor-id. Friedel-Crafts reaktionen fortsættes, indtil harpiksen indeholder mellem 0,5 og 2 millimol chlor pr. gram harpiks. Benzhydrylaminharpiksen fremstilles i overensstemmelse med den kendte teknik, som fremgår af U.S.A,patentskrift nr. 4.072.688. Senere har en paramethyl-BHA været benyttet, hvilken forbindelse kan opnås som generelt beskrevet i U.S.A.patentskrift nr. 4.072.688, med den undtagelse, at p-toiuylchlorid anvendes i stedet for benzoylchlorid i Friedel-Crafts trinet. Milde betingelser ved HF-fra-spaltningen kan anvendes med en sådan harpiks, og som resultat opnås et renere peptid end det tilsvarende fremstillet· på almindelig BHA.
De benyttede reagenser anføres nedenfor, først med deres kemiske navne og med deres almindelige forkortelse.
Et peptid, hvori R er Pro-NH-CE^-CH^ eller Pro-Gly-NI^, kan for eksempel fremstilles ved esterificering af tri= ethylammoniumsaltet af α-aminobeskyttet Pro eller Gly på den chlormethylerede harpiks ved opvarmning under tilbagesvaling i ethanol i ca. 48 timer. Mulig er også anvendelsen af α-aminobeskyttet Pro, kalium- eller cæsiumsalte i dime thylformamid (DMF) eller i dimethylsulfoxid (DMS) ved temperaturer fra 40°C til 80°C. Det er endvidere muligt at anvende det α-aminobeskyttede Pro opløst i DMF i kombination med den chlormethylerede harpiks i nærværelse af KF. Efter afbeskyttelse af a-amino-N-endestillingen og neutralisation udføres den trinvise tilføjelse af N-beskyttede aminosyrer, som den generelt er omhandlet i Monahan et al., Biochemistry (1963), vol.12, s. 4.616-4.620. Ν-α-grupperne kan beskyttes med t-butoxycarbonyl (BOC), og sidekæden på Arg kan beskyttes med p-toluensulfonyl (Tos). Benzylester (OBzl) kan anvendes som en sidekædebeskytten-de gruppe for Ser og Tyr. 2,6-dichlorbenzyl kan anvendes som den sidekædebeskyttende gruppe for Tyr, og Tos, dini= 7 149896 trophenyl (Dnp) eller BOC kan anvendes som den sidebeskyttende gruppe for His. pGlu kan for eksempel indføres som aminosyre, der er beskyttet med benzyloxycarbonyl (Z), eller som er uden nogen beskyttelse.
En sådan fremgangsmåde tilvejebringer den fuldt ud beskyttede peptidharpiks, og det fuldstændigt beskyttede peptid fjernes fra harpiksunderstøtningen på en passende måde, for eksempel ved anvendelse af ammoniak eller ved aminolyse under anvendelse af dimethylamin, methylamin, ethylamin, n-propylamin, i-propylamin, butylamin, iso-butylamin, pentylamin eller phenethylamin til opnåelse af et fuldt ud beskyttet alkylamidmellemprodukt. Som et eksempel kan fra-spaltning af peptidet fra harpiksen udføres ved omrøring af peptidharpiksen (... Pro-O-C^-harpiks) natten over i destilleret ethylamin ved 0°C i en trykflaske. Som et andet eksempel kan peptidoharpiksen (... Pro-Gly-0-CH2-harpiks) behandles i flere dage i tør methanol, der holdes mættet med NH.j ved gennembobling af gasformig ammoniak. Efter fjernelse af overskydende ethylamin eller methanolisk am= moniak ved hjælp af destillation under nitrogen eller vakuum fjernes harpiksen suspenderet i methanol fra opslæmningen ved hjælp af filtrering. Harpiksen vaskes yderligere i rækkefølge med dimethylformamid (DMF), methanol samt en blanding af DMF og methanol. Den opnåede opløsning af fraspaltet, beskyttet peptid inddampes til tørhed på en rotationsvakuumfordamper ved stuetemperatur. Peptidet optages i en minimumsmængde af methanol til opløsning af peptidet. Opløsningen sættes dråbevis under omrøring til et 200-ganges volumenoverskud af tør ether. Et flokkulerende præpicitat fremkommer, hvilket præcipitat udvindes ved hjælp af filtrering eller centrifugering. Det opnåede præcipitat tørres til opnåelse af mellemproduktet, 8 149896
Mellemprodukterne kan anal ves som: X1-p-Glu-His(X2)-Trp-Ser(X1)-Tyr(X2 3)-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg(X1)-Pro-X4, hvori X^ er enten hydrogen eller en a-amino-beskyttelsesgruppe af den type, som vides at være anvendelig til trinvis syntese af polypeptider. Til klasserne af α-aminobeskyttelsesgrupper, der dækkes af x\ hører (1) beskyttelsesgrupper af acyltypen, såsom formyl, trifluorace= tyl, phthalyl,tosyl, benzensulfonyl, nitrophenylsulfenyl, tritylsulfenyl, o-nitrophenoxyacetyl, chloracetyl, acetyl og γ-chlorobutyryl, (2) beskyttelsesgrupper af den aroma tiske urethantype, for eksempel benzyloxycarbonyl og substitueret benzyloxycarbonyl, såsom p-chlorbenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-brombenzyloxycarbonyl og p-methoxybenzyloxycarbonyl, (3) alifatiske urethan-beskyt-telsesgrupper, såsom BOC, diisopropylmethoxycarbonyl, iso= propyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl og allyloxycarbonyl, (4) beskyttelsesgrupper af cykloalkylurethantypen, såsom cyklopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl og cyklohexyl= oxycarbonyl, (5) beskyttelsesgrupper af thiourethantypen, såsom phenylthiocarbonyl, (6) beskyttelsesgrupper af alkyl-typen, såsom triphenylmethyl (trityl) og benzyl, og (7) trialkylsilangrupper, såsom trimethylsilan. Den foretrukne α-aminobeskyttelsesgruppe er BOC.
2 X er en beskyttelsesgruppe for imidazolnitrogenatomet valgt blandt .tosyl, trityl, 2,2,2-trifluor-l-benzyl= oxycarbonylaminoethyl, 2,2,2-trifluor-l-tert.butyloxycar= bonylaminoethyl og 2,4-dinitrothiophenyl.
2 X er en beskyttelsesgruppe for den alkoholiske hydroxyl-gruppe i Ser og er valgt blandt acetyl, benzoyl, tetra= hydropyranyl,tert.butyl, trityl, benzyl og 2,6-dichlor= 3 3 4 benzyl, og fortrinsvis er X benzyl.
9 149896 4 X er en beskyttelsesgruppe for den phenoliske hydroxyl-gruppe i Tyr valgt blandt tetrahydropyranyl, tert.butyl, tri tyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 4-brombenzyloxycarbo= nyl og 2,6-dichlorbenzyl.
5 X er en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomerne i Arg og er valgt blandt nitro, tosyl, benzyloxycarbonyl, adamantyl= oxycarbonyl og BOC, eller også er X hydrogen,hvilket betyder, at der ikke findes nogen beskyttelsesgrupper på sidekædenitrogenatomerne i arginin.
X er valgt blandt 0-CH2-[harpiksbærer] eller Gly-0-CH2-[harpiksbærer] eller Gly-NH-[harpiksbærer].
Kriteriet for udvælgelse af sidekædebeskyttelsesgrupper for 2 5 X - X er, at beskyttelsesgruppen skal være stabil i forhold til reagenset under de reaktionsbetingelser, der vælges til fjernelse af α-aminobeskyttelsesgruppen på hvert trin i syntesen, at beskyttelsesgruppen ikke må fraspaltes under koblingsbetingelser, og at beskyttelsesgruppen skal kunne fjernes efter afslutning af syntesen af den ønskede aminosyresekvens under reaktionsbetingelser, der ikke vil ændre peptidkæden.
Når X6-gruppen er -0-CH2-[harpiksbærer] eller Gly-0-CH2-[harpiksbærer], er X6 esterdelen af en af polystyren-harpiksbærerens mange funktionelle grupper. Når X6-grup-pen er Gly-NH-[harpiksbærer], forhinder en amidbinding Gly med benzhydrylaminharpiks eller med methylbenzhydryl-aminharpiks.
Til fremstilling af et peptid, hvori R er Pro-Gly-NH2/på en benzhydrylaminharpiks, anvendes N-endestillinger og sidekædebeskyttelsesgrupper som generelt anført i det foregående.
ίο 149896
Kobling af Gly-resten udføres i 1 - 5 timer i methylen= chlorid (CH2C12), dimethylformamid (DMF) eller blandinger deraf under anvendelse af et 2-5—ganges overskud af BOC-beskyttet aminosyre og dicyklohexylcarbodiimid (DCC)-aktiveringsreagens . Den første rest knyttes til benzhydrylamin-harpiksen via en amidbinding. Koblingsreaktionen under syntesen måles ved hjælp af en ninhydrinprøve, således som anført af Kaiser et al. i Anal.Biochem. 34 (1970) 595.
Afblokering udføres ved hjælp af en 20-minutters behandling i TFA indeholdende 5% 1,2-ethandithiol efterfulgt af neutralisation med triethylamin (Et^N) i DMF eller methylen= chlorid. Talrige vaskninger med MeOH og CH2C12 følger efter hvert trin. De enkelte aminosyrerester tilføjes i rækkefølge til færdiggørelse af peptidkæden.
Afbeskyttelse af peptiderne og/eller fraspaltning af pep-tidet fra en benzhydrylaminharpiks eller paramethyl-BHA-harpiks kan finde sted ved 0°C med hydrogenfluoridsyre (HF) eller et andet passende reagens. Anisol eller et andet passende rensemiddel, for eksempel-methylanisol eller thioani-sol, sættes fortrinsvis til peptidet forud for behandlingen med HF. Efter fjernelse af HF under vakuum behandles det fraspaltede, afbeskyttede peptid med ether, hvorefter det filtreres, ekstraheres i fortyndet eddikesyre, separeres fra harpiksen ved hjælp af filtrering og lyofiliseres.
Rensning af peptidet kan udføres ved hjælp af ionbytningskromatografi på en carboxymethylcellulose (CMC)-søjle efterfulgt af adskillelseskromatografi på en gelfiltreringssøjle under anvendelse af elueringssystemet: n-butanol, 11 .
149896 eddikesyre, vand (4:1:5; volumenforhold). "Sephadex" G 25 kan være den søjlepakning, der anvendes til adskillelseskromatografi, og anden kationbytning, såsom med "CM-Sepha-dex" eller modstrømsfordeling, kan også anvendes til rensningen .
Peptiderne anvendes i en mængde, der er effektiv til fremme af ovulation hos hunpattedyr, og som også kan anvendes til andre farmaceutiske formål, hvortil LRF hidtil har været benyttet. Som følge af, at peptiderne ifølge opfindelsen har en virkningsevne, der er fra ca. 12 til ca.
217 gange så stor som LRF's virkningsevne (se tabel I i det følgende), kan doseringen ved hver administration bestemmes på basis af et sådant forhold, idet andre faktorer, såsom modtageren af administrationen, tages i betragtning. For eksempel kan en passende dosering ligge i intervallet fra ca. 5 ng (nanogram) til 10 yg daglig pr. kg legemsvægt.
Peptidet kan administreres til pattedyr, enten intravenøst, subkutant, intramuskulært, intranasalt, vaginalt, oralt eller under tungen. Den effektive dosis vil variere med administrationsformen og den pågældende pattedyr-art, som behandles . Oral administration kan foregå enten i fast eller i flydende form.
Som følge af, at peptiderne fremstillet ifølge opfindelsen udviser en ' hydrofil!citet, der kan sidestilles med LRF's hydrofiliei-tet, kan højere koncentrationer opnås i vandige opløsninger eller saltopløsninger, hvilket frembyder afgørende fordele i henseende til administration i forhold til de andre superagonist-analoge, der hidtil har været omtalt. En særdeles vigtig fordel består i det faktum, at en sådan vandig peptidopløsning kan administreres intranasalt.
Peptidet kan også fremstilles og administreres i form af et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk salt, såsom et 149896 12 syreadditionssalt eller et passende metalkompleks, for eksempel med zink, jern eller lignende. Eksempler på farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte af peptider er hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, phosphater, male= ater, acetater, citrater, benzoater, succinater, malater, ascorbater og lignende.
De efterfølgende eksempler illustrerer yderligere forskellige trask ved opfindelsen*
Eksempel 1.
β [im-Bzl D-His J-LRF med følgende formel fremstilles ved hjælp af fastfasesyntese: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His (im-Bzl)-Leu-Arg-Pro-Gly-NHj.
Der benyttes en paramethylbenzhydrylaminharpiks, og BOC-beskyttet Gly kobles til harpiksen i løbet af 2 timer i CH2CI2 under anvendelse af et tredobbelt overskud af BOC-reagenset og dicyklohexylcarbodiimid (DCC) som aktiveringsreagens . Dette knytter glycinresten til benzhydrylamin-harpiksen ved hjslp af en amidbinding.
Efter koblingen af hver aminosyrerest foretages vaskning, afblokering og kobling af den næste aminosyrerest i overensstemmelse med følgende skema, idet man anvender en Beckman 990B peptidsyntetisator og begynder med ca. 5 g harpiks:
Blandetider,
Trin Reagenser og operationer minutter 1 CH2Cl2“vask, 80 ml (2 gange) 3 2 Methanol (MeOH)-vask, 30 ml (2 gange) 3 3 CH^C^-vask, 80 ml (3 gange) 3 4 50% trifluoreddikesyre (TFA) + 5% 1,2-ethandithiol i CH_C1_, 70 ml (2 gange) 10 149896 13
Blandetider,
Trin Reagenser og operationer minutter 5 CHjC^-vask, 80 ml (2 gange) 3 6 Triethylamin (Et,N), 12,5% i 70 ml CH2CI2 (2 gange)J 2 7 MeOH-vask, 40 ml (2 gange) 2 8 C^C^-vask, 80 ml (3 gange) 3 9 BOC-aminosyre (10 mmol) i 30 ml af enten DMF eller CH2C12, afhængigt af opløseligheden af aen pågældende beskyttede aminosyre (1 gang) + dicyklohexylcarbodiimid (DCC) (10 mmol) i CH2C12 30-300 10 MeOH-vask, 40 ml (2 gange) 3 11 Et^N, 12,5% i CH2CI2, 70 ml (1 gang) 3 12 MeOH-vask, 30 ml (2 gange) 3 13 CH2Cl2~vask' 80 ml (2 gange) 3
Efter trin 13 udtages en aliquot mængde til en ninhydrin-prøve. Hvis prøven er negativ, gås der tilbage til trin 1 til kobling af den næste aminosyre. Hvis prøven er positiv eller en smule positiv, gås der tilbage, og trin 9 -13 gentages.
Det ovenstående skema anvendes til kobling af hver af amino-syrerne i peptidet fremstillet ifølge opfindelsen, efter at den første aminosyre er blevet tilknyttet. N-a-BOC-beskyttelse anvendes for hver af de øvricre aminosyrer under syntesen.
Arg's sidekæde er beskyttet med Tos. OBzl anvendes som en sidekædebeskyttelsesgruppe for Ser's hydroxylgruppe, og 2,6-dichlorbenzyl anvendes som sidekædebeskyttelsesgruppe for Tyr"s hydroxylgruppe. p-toluensulfonyl (Tos) anvendes som sidekædebeskyttelsesgruppe for His i 2-stillingen, men D-His (im-Bzl) behøver ikke sidekædebeskyttelse. pGlu indføres som den benzyloxycarbonyl (Z)-beskyttede aminosyre p-Glu. De efterfølgende aminosyrer, der har lav opløselighed i CH2Cl2f kobles under anvendelse af DMF: BOC-Arg(Tos), BOC-Trp, Z-pGlu, og D-His (im-Bzl).
149896 14
Fraspaltningen af peptidet fra harpiksen, og fuldstændig af-beskyttelse af sidekæderne med undtagelse af (im-Bzl) på D—His^ finder sted meget let ved 0°C ved anvendelse af hydro= genfluoridsyre (HF). Efter fjernelse af HF under vakuum ekstraheres harpiksen med 0,1% eddikesyre, og vaskevæskerne lyofiliseres til opnåelse af et råt peptidpulver.
Rensning af peptidet foretages derefter ved hjælp af ionbytningskromatografi på carboxymethylcellulose ("Whatman"® CM 32 under anvendelse af en tringradient på 0,125 M NH40Ac) efterfulgt af adskillelseskromatografi på en gelfiltreringssøjle under anvendelse af elueringssystemet: n-butanol, eddikesyre, vand (4:1:5? volumenforhold).
g [D-His (im-Bzl)J-LRF bedømmes som værende homogent under anvendelse af tyndtlagskromatografi med flere forskellige opløsningsmiddel-systemer og under anvendelse af omvendt fase-højtryksvæskekromatografi som generelt omhandlet i Rivier, "Use of Trialkyl Ammonium Phosphate (TAAP) Buffers in Reverse Phase HPLC for High Resolution and High Recovery of Peptides and Proteins", Journal of Liquid Chromatography, 1(3), 343-366 (1978) og ved anvendelse af en vandig tri= ethylammoniumphosphatpuffer + acetonitril som opløsningsmiddel-system. Aminosyreanalyse af det resulterende rensede peptid svarer til formlen for den fremstillede forbindelse, hvilket viser i det væsentlige heltals-værdier for hver aminosyre i kæden. Det kernemagnetiske resonansspektrum er også i overensstemmelse hermed og viser tilstedeværelse af benzylgruppen. Den optiske drejning måles på et fotoelektrisk polarimeter, [a]D^ = -26,0° (c=l, 1% eddikesyre).
Eksempel II.
LRF-analogen des-Gly1^-[D-His1 (irtt-Bzl), Pro9-NEt]-LRF syntetiseres ved hjælp af fastfase-teknik på en trinvis måde. på en chlor= U9896 15 methyleret harpiks, der er fremstillet ved copolymerisa-tion af styren med ca. 1% divinylbenzen.
Triethylammoniumsaltet af BOC-beskyttet Pro esterifieeres på den chlormethylerede harpiks ved opvarmning under tilbagesvaling i ethanol i ca. 48 timer. Efter afbeskyttelse og neutralisering tilføjes den næste aminosyres BOC-deri-vat, Arg, samt hver successive aminosyre i overensstemmelse med den procedure, der er anført i eksempel I.
Det fuldt beskyttede peptid fjernes fra harpiksbæreren ved hjælp af aminolyse under anvendelse af ethylamin til opnåelse af det fuldt beskyttede alkylamidmellemprodukt. Praspaltning af peptidet udføres ved omrøring af harpiksen natten over i destilleret ethylamin ved 0°C i en trykflaske. Efter fjernelse af overskydende ethylamin ved hjælp af destillation under vakuum fjernes harpiksen suspenderet i methanol fra opslæmningen ved hjælp af filtrering. Harpiksen vaskes yderligere i rækkefølge med DMF, methanol og en blanding af DMF og methanol. Den opnåede opløsning af fraspaltet, beskyttet peptid inddampes til tørhed på en rotationsvakuumfordamper ved stuetemperatur. Under anvendelse af en minimumsmængde af methanol til opløsning af peptidet sættes opløsningen dråbevis til et 250-ganges volumenoverskud af tør ether under omrøring. Et flokkulerende præ-cipitat fremkommer og udvindes ved hjælp af centrifugering.
Det udvundne præcipitat tørres til opnåelse af mellemproduktet, som derefter afbeskyttes fuldstændigt under anvendelse af HF som tidligere beskrevet.
Rensning af peptidet udføres ved hjælp af ionbytningskromatografi på en CMC-søjle efterfulgt af adskillelseskromatografi under anvendelse af elueringssystemet: n-butanol, eddikesyre, vand (4:1:5; volumenforhold). Adskillelseskro-matografisøjilen er "Sephadex" G 25. 1 9 [D-His (im-Bzl)Pro NEt]-LRF bedømmes som værende homogent 149896 16 ved anvendelse af tyndtlagskromatografi og flere forskellige opløsningsmiddel-systemer samt ved anvendelse af omvendt fase-højtryksvæskekromatografi samt en vandig triethylammoniumphosphatopløsning + acetonitril. Amino-syreanalyse af det resulterende rensede peptid svarer til formlen for den fremstillede forbindelse, idet den viser hovedsageligt heltals-værdier for hver aminosyre i kæden.
Det kernemagnetiske .resonansspektrum er også i overensstemmelse hermed og viser tilstedeværelse af benzylgruppen.
Den optiske drejning måles på et fotoelektrisk polarimeter, [a]D^ = -33,9° (c=l, 1% eddikesyre) .
De ifølge det ovennævnte eksempel I fremstillede peptider afprøves in vitro under anvendelse af en 4 dage gammel primær kultur af dispergerede rottehypofyseceller og sammenlignes med LRF. Mængderne af LH, som udsondres i løbet af 4 timer som reaktion på administrationen af peptider, måles ved hjælp af specifik radioimmuno-analyse for rotte-LH. Resultaterne af afprøvningen er anført i den efterfølgende tabel I:
TABEL I
Behandling Nanogram af udsondret LH
Kontrol 612 0,1 nM LRF 1.255 0,3 nM RLF 1.767 1.0 nM LRF 2.167 3.0 nM LRF 2.867 0,003 nM Eks. I 885 0,01 nM Eks. I 1.345 0,03 nM Eks. I 2.150 0,1 nM Eks. I 2.225 0,3 nM Eks. I 2.667
Behandlingsproceduren gentages under anvendelse af det iføl- 149896 17 ge eksempel II fremstillede peptid, og der opnås de i tabel II anførte resultater:
TABEL· II
Behandling Nanogram af udsondret LH
Kontrol 500 0,3 nM LRF 631 1.0 nM LRF 1.001 3.0 nM LRF 1.496 0,003 nM Eks. II 895 0,01 nM Eks. II 1.256 0,03 nM Eks. II 2.008
Det ifølge eksempel I fremstillede peptid har sammenlignet med LRF en relativ virkningsstyrke på 12 (5,8 - 24) — idet konfidensgrænserne er vist i parentesen. For det ifølge eksempel li fremstillede peptid er den relative virkningsstyrke 217 (57 - 952). På basis af disse prøver vil det fremgå, at [D-His®(im-Bzl)]-LRF har en virkningsstyrke, der er ca. 12 gange større end virkningsstyrken 6 9 af LRF, og at [D-His (im-Bzl), Pro -NEt]-LRF har en virkningsstyrke, der er mere end 200 gange større end virkningsstyrken af LRF.
På baggrund af ovenstående kan peptiderne fremstillet ifølge opfindelsen· anvendes til regulering af fertiliteten hos dyr og mennesker af han- og hunkøn. Meget hyppige administrationer af peptiderne vil inhibere fertiliteten ved blokering af ovulationen inklusive for tidlig luteolyse og afslutte graviditet hos kvinder samt inhibere spermatogenese hos mænd. Lavere intermitterende administrationer kan genoprette fertiliteten i tilfælde af de infertile tilstande, der forårsages af LRF-mangel, og de kan også muliggøre rettidig ovulation hos normale kvinder. Peptider
Claims (3)
149896 ne kan også anvendes til formindskelse af seksualste-roidmængder, og de kan således anvendes ved behandlingen af individer med neoplasmer, der er seksualhormon-afhasngige. Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af LRF-analoge nona- eller decapeptidamider med den almene formel (I)s p-Glu-His- Trp-Ser-Tyr-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg-R, hvori R er valgt blandt Pro-Gly-NH2 og Pro-NH-O^-CH-j, og im-Bzl betyder imidazol- benzyl, eller ikke-toksiske salte deraf, kendetegnet ved, at man (a) ved fastfasesyntese danner et peptid med mindst 1 2 δη beskyttelsesgruppe og med formlen (II)s X -p-Glu-His(X ) -Trp-Ser(X3)-Tyr (X4)-D-His(im-Bzl)-Leu-Arg(X5)-Pro-X6, hvori (X1), (X1), (X1), (X4) og (X5) er hydrogen eller beskyttel- g sesgrupper, og (X ) er O-CH^-[harpiksbærer], GIy-O-CI^-[harpiksbærer] eller Gly-NH-[harpiksbærer1, og at man (b) fraspalter den beskyttende gruppe eller de beskyttende grupper og harpiksbæreren fra nævnte peptid med formlen (II) og om ønsket omdanner det resulterende peptid til et ikke-toksisk salt deraf. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at
1. X er enten hydrogen eller en α-aminobeskyttelsesgruppe, X er en beskyttelsesgruppe for imidazolnitrogenatornet valgt blandt tosyl, trityl, 2,2,2-trifluor-l-benzyloxycarbonylamino- ethyl, 2,2,2-tri-fluor-l-tert.butyloxycarbonylaminoethyl og 3 2,4-dinitrothiophenyl, X er en beskyttelsesgruppe for den alkoholiske hydroxylgruppe i Ser og er valgt blandt acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, tert.bhtyl, trityl, benzyl og 2,6-dichlor- 4 benzyl, X er en beskyttelsesgruppe for den phenoliske hydroxylgruppe i Tyr og er valgt blandt tetrahydropyranyl, tert.butyl, trityl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 4-brombenzyloxycarbonyl og
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4702679 | 1979-06-11 | ||
| US06/047,026 US4244946A (en) | 1979-06-11 | 1979-06-11 | Water-soluble peptides affecting gonadal function |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK241780A DK241780A (da) | 1980-12-12 |
| DK149896B true DK149896B (da) | 1986-10-20 |
| DK149896C DK149896C (da) | 1987-04-27 |
Family
ID=21946676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK241780A DK149896C (da) | 1979-06-11 | 1980-06-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lrf-analoge nona- eller decapeptidamider eller ikke-toksiske salte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4244946A (da) |
| EP (1) | EP0021620B1 (da) |
| JP (1) | JPS565448A (da) |
| KR (1) | KR850001158B1 (da) |
| AT (1) | ATE2617T1 (da) |
| AU (1) | AU533348B2 (da) |
| CA (1) | CA1154758A (da) |
| DE (1) | DE3062118D1 (da) |
| DK (1) | DK149896C (da) |
| IE (1) | IE49822B1 (da) |
| PH (1) | PH15362A (da) |
| ZA (1) | ZA803112B (da) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
| US5389613A (en) * | 1979-09-21 | 1995-02-14 | Roussel Uclaf | Method of treating prostate adenocarcinoma, prostate benign hypertrophia and endometriosis |
| WO1982000004A1 (en) * | 1980-06-26 | 1982-01-07 | Salk Inst For Biological Studi | Contraceptive treatment of male mammals |
| US4443368A (en) * | 1982-11-01 | 1984-04-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides affecting gonadal function |
| US4410514A (en) * | 1982-12-06 | 1983-10-18 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Agonists |
| US4489163A (en) | 1983-04-14 | 1984-12-18 | The Salk Institute For Biological Studies | rCRF and analogs |
| EP0518391A1 (en) * | 1984-02-23 | 1992-12-16 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF analogs |
| US4632979A (en) * | 1984-06-18 | 1986-12-30 | Tulane Educational Fund | Therapeutic LHRH analogs |
| US4855407A (en) * | 1985-04-11 | 1989-08-08 | Alpha-1 Biomedicals, Inc. | Solid phase process for synthesizing peptides |
| HU193093B (en) * | 1985-04-16 | 1987-08-28 | Innofinance | Process for stimulating sexual activity of birds and domestic mammalians and process for producing spermatocytes for their propagation |
| HU193607B (en) * | 1985-07-18 | 1987-11-30 | Innofinance Altalanos Innovaci | Process for production of sexual products applyable for natural or artificial insemination for mammates |
| US4762717A (en) * | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
| EP0341935B1 (en) * | 1988-05-10 | 1996-04-10 | Alpha-1 Biomedicals, Inc. | A solid phase process for synthesizing Thymosin alpha 1 |
| US5169836A (en) * | 1988-11-10 | 1992-12-08 | Trustees Of The University Of Penna. | Inhibitors of platelet binding |
| US5328840A (en) * | 1989-08-15 | 1994-07-12 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Method for preparing targeted carrier erythrocytes |
| US5580957A (en) * | 1989-10-30 | 1996-12-03 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
| JP3096305B2 (ja) | 1990-07-17 | 2000-10-10 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ オクラホマ | Ｇｍｐ―１４０に対する糖タンパク質リガンド |
| US5744450A (en) | 1991-03-14 | 1998-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
| JPH06510046A (ja) * | 1991-08-26 | 1994-11-10 | アボツト・ラボラトリーズ | 治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法 |
| US7078511B1 (en) | 1994-06-23 | 2006-07-18 | Massachusette Institute Of Technology | Class BI and CI scavenger receptors |
| US5962322A (en) * | 1996-11-15 | 1999-10-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for modulation of cholesterol transport |
| US5695993A (en) | 1994-08-12 | 1997-12-09 | Oklahoma Medical Research Foundation | Cloning and regulation of an endothelial cell protein C/activated protein C receptor |
| US5898066A (en) * | 1994-08-26 | 1999-04-27 | Children's Medical Center Corporation | Trophic factors for central nervous system regeneration |
| US5654273A (en) * | 1994-09-22 | 1997-08-05 | Children's Medical Center Corporation | Synducin mediated modulation of tissue repair |
| US5795587A (en) * | 1995-01-23 | 1998-08-18 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
| US6008202A (en) * | 1995-01-23 | 1999-12-28 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
| US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| US5925333A (en) * | 1995-11-15 | 1999-07-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for modulation of lipid uptake |
| US5843884A (en) * | 1995-11-15 | 1998-12-01 | Oklahoma Medical Research Foundation | C9 complement inhibitor |
| US6090784A (en) * | 1995-12-01 | 2000-07-18 | Yale University | RNA polymerase II peptides and methods of use |
| CA2264959A1 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Central nervous system-derived immune privilege factor and uses thereof |
| US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| AU5243798A (en) | 1996-11-06 | 1998-05-29 | Children's Medical Center Corporation | Transgenic animal expressing a syndecan in the regions of hypothalamus |
| DE69732847T2 (de) | 1996-11-08 | 2006-04-13 | Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma | Endothel-spezifischer expression unter einfluss von epcr kontrollelementen |
| US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| EP1007091A1 (en) * | 1997-09-05 | 2000-06-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Sr-bi antagonists and use thereof as contraceptives and in the treatment of steroidal overproduction |
| US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
| ATE218892T1 (de) | 1997-11-07 | 2002-06-15 | Conjuchem Inc | Affinitätsmarkierer für menschliches serum albumin |
| US6395876B1 (en) | 1997-12-05 | 2002-05-28 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | High-affinity tryptophan transporter |
| US7166568B1 (en) | 1998-02-09 | 2007-01-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Compositions and methods to inhibit formation of the C5b-9 complex of complement |
| US6299875B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-10-09 | Panacea Pharmaceuticals, Llc | Methods to block IGE binding to cell surface receptors of mast cells |
| US6953568B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-11 | Oklahoma Medical Research Foundation | Targeting of molecules to large vessel endothelium using EPCR |
| AU6294899A (en) | 1998-10-07 | 2000-04-26 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
| US6339062B1 (en) * | 1998-11-23 | 2002-01-15 | Inkine Pharmaceutical Company, Inc. | Retroinverso polypeptides that mimic or inhibit thrombospondin activity |
| US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
| US20030181367A1 (en) * | 1999-09-27 | 2003-09-25 | O'mahony Daniel | Conjugates of membrane translocating agents and pharmaceutically active agents |
| JP2003514871A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション | 潜伏ウイルス感染についてのアッセイおよび治療 |
| CA2425208C (en) | 2000-09-26 | 2013-04-09 | Duke University | Rna aptamers and methods for identifying the same |
| US6598784B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-29 | Meadwestvaco Packaging Syatens, Llc | Beverage carton with strap type carrying handle |
| WO2002088318A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Targeted Genetics Corporation | Lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
| WO2003020111A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Alternatively spliced circulating tissue factor |
| US7906102B2 (en) | 2001-10-03 | 2011-03-15 | Vanderbilt University | Ligands to radiation-induced molecules |
| US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
| US6939554B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-09-06 | Michigan Biotechnology Institute | Antimicrobial polymer |
| US7208467B2 (en) | 2002-06-07 | 2007-04-24 | Monty Krieger | Lipid-altering compositions for the treatment of infertility |
| US20050186289A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-08-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase |
| US7598287B2 (en) | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
| US20060257428A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-11-16 | Harley John B | Assays and therapies for latent viral infection |
| SE0302652D0 (sv) * | 2003-10-06 | 2003-10-06 | Amersham Biosciences Ab | Attachment of cells to surfaces |
| US7129042B2 (en) * | 2003-11-03 | 2006-10-31 | Diagnostic Hybrids, Inc. | Compositions and methods for detecting severe acute respiratory syndrome coronavirus |
| JP4390568B2 (ja) * | 2004-01-19 | 2009-12-24 | 富士通株式会社 | 遅延測定システム |
| US8618054B2 (en) * | 2004-05-05 | 2013-12-31 | Valorisation-Rechereche Société en Commandite | Interleukin-1 receptor antagonists, compositions, and methods of treatment |
| ES2395087T3 (es) | 2004-05-05 | 2013-02-08 | Valorisation-Recherche, Société en Commandite | Antagonistas del receptor de interleuquina-1, composiciones y métodos de tratamiento |
| DE602005020320D1 (de) | 2004-06-16 | 2010-05-12 | Affinergy Inc | Grenzflächenbiomaterialien zur förderung der anhaftung von zielanalyten |
| US8440610B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-05-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Mapkap kinase-2 as a specific target for blocking proliferation of P53-defective cells |
| EP2366786A3 (en) | 2005-05-05 | 2012-08-29 | VALORISATION HSJ, Société en Commandite | Cytokine receptor modulators and uses thereof |
| US20070197445A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-08-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
| AU2007211334A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders |
| WO2007092471A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | The Regents Of The University Of California | Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis |
| EP2068877A4 (en) | 2006-07-19 | 2011-09-21 | Cleveland Clinic Foundation | COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING ANGIOGENESIS |
| WO2009018500A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | The Johns Hopkins University | Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders |
| WO2009094636A2 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Ixodes scapularis salivary proteins and methods of use for modulation of the alternative complement pathway |
| CA3253628A1 (en) | 2010-03-05 | 2025-11-29 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins |
| US9133239B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-09-15 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for inhibiting matrix metalloproteinase (MMP)-mediated cell migration |
| AU2011348220B2 (en) | 2010-12-22 | 2017-09-07 | The Salk Institute For Biological Studies | Cyclic CRF antagonist peptides |
| US8633158B1 (en) | 2012-10-02 | 2014-01-21 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Angiotensin in treating brain conditions |
| AU2014268524A1 (en) | 2013-05-24 | 2015-12-03 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Angiotensin peptides in treating Marfan Syndrome and related disorders |
| EP3054967A4 (en) | 2013-10-11 | 2017-04-19 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Novel peptide compositions |
| US9133241B2 (en) | 2013-10-11 | 2015-09-15 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Peptide compositions |
| EP3077048B1 (en) | 2013-12-07 | 2019-07-17 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of treating thrombosis |
| ES2891174T3 (es) | 2014-02-13 | 2022-01-26 | Arch Cancer Therapeutics Inc | Péptidos que bloquean el reclutamiento de leucocitos y su uso terapéutico |
| US9333233B2 (en) | 2014-02-25 | 2016-05-10 | Tarix Pharmaceuticals Ltd. | Methods and compositions for the delayed treatment of stroke |
| WO2016014939A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Washington University | Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof |
| WO2016022597A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Case Western Reserve University | Targeting peptides and methods of use |
| WO2016187512A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Syracuse University | Compositions and methods for enhancing peptide stability against protease digestion |
| WO2016187499A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Syracuse University | Improved glycemic control using intrinsic factor bound to a vitamin b12 conjugate of a glucagon-like peptide- 1 receptor agonist |
| IL305285A (en) | 2015-08-11 | 2023-10-01 | Arch Biopartners Inc | DPEP-1 binding compositions and methods of use |
| JP2018530590A (ja) | 2015-10-14 | 2018-10-18 | タリックス ファーマシューティカルズ リミテッド | 表皮水疱症の処置のための方法及び組成物 |
| US20200140547A1 (en) | 2017-05-26 | 2020-05-07 | The Johns Hopkins University | Multifunctional antibody-ligand traps to modulate immune tolerance |
| US20230110554A1 (en) | 2020-03-13 | 2023-04-13 | Constant Therapeutics Llc | Methods and compositions for treatment of coronavirus infection |
| WO2025122594A1 (en) | 2023-12-04 | 2025-06-12 | Constant Therapeutics, Llc | Improved methods and compositions for the treatment of pemphigus or pemphigoid disease |
| TW202540153A (zh) | 2023-12-15 | 2025-10-16 | 美商紐羅克里生物科學有限公司 | 脂肪酸結合環肽 |
| TW202541831A (zh) | 2023-12-21 | 2025-11-01 | 美商康斯坦特治療有限責任公司 | 治療視神經病變之方法及組合物 |
| WO2025222010A1 (en) | 2024-04-19 | 2025-10-23 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Corticotropin releasing factor receptor 2 (crfr2) agonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| DE2649114A1 (de) * | 1975-10-29 | 1977-05-12 | Parke Davis & Co | Octapeptide |
| NL7611963A (nl) * | 1975-10-29 | 1977-05-03 | Parke Davis & Co | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe nonapep- tiden. |
| US4034082A (en) * | 1976-03-01 | 1977-07-05 | Abbott Laboratories | Method to prevent reproduction in warm-blooded female animals with nonapeptides |
| DE2617646C2 (de) * | 1976-04-22 | 1986-07-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Nonapeptid-amide und Decapeptid-amide mit Gonadoliberin-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1979
- 1979-06-11 US US06/047,026 patent/US4244946A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-22 ZA ZA00803112A patent/ZA803112B/xx unknown
- 1980-05-22 AU AU58663/80A patent/AU533348B2/en not_active Expired
- 1980-05-26 CA CA000352676A patent/CA1154758A/en not_active Expired
- 1980-05-26 IE IE1091/80A patent/IE49822B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 DE DE8080301782T patent/DE3062118D1/de not_active Expired
- 1980-05-29 AT AT80301782T patent/ATE2617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 EP EP80301782A patent/EP0021620B1/en not_active Expired
- 1980-06-04 DK DK241780A patent/DK149896C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-09 PH PH24119A patent/PH15362A/en unknown
- 1980-06-10 KR KR1019800002280A patent/KR850001158B1/ko not_active Expired
- 1980-06-11 JP JP7888380A patent/JPS565448A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3062118D1 (en) | 1983-03-31 |
| AU533348B2 (en) | 1983-11-17 |
| KR850001158B1 (ko) | 1985-08-16 |
| IE801091L (en) | 1980-12-11 |
| JPH0132838B2 (da) | 1989-07-10 |
| ZA803112B (en) | 1981-05-27 |
| KR830002687A (ko) | 1983-05-30 |
| EP0021620B1 (en) | 1983-02-23 |
| JPS565448A (en) | 1981-01-20 |
| EP0021620A1 (en) | 1981-01-07 |
| PH15362A (en) | 1982-12-10 |
| AU5866380A (en) | 1980-12-18 |
| DK241780A (da) | 1980-12-12 |
| DK149896C (da) | 1987-04-27 |
| CA1154758A (en) | 1983-10-04 |
| US4244946A (en) | 1981-01-13 |
| IE49822B1 (en) | 1985-12-25 |
| ATE2617T1 (de) | 1983-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149896B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lrf-analoge nona- eller decapeptidamider eller ikke-toksiske salte deraf | |
| US4218439A (en) | Peptide which inhibits gonadal function | |
| US4444759A (en) | GnRH Antagonists II | |
| US4341767A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| US4547370A (en) | GnRH Antagonists | |
| EP0175506A2 (en) | GnRH antagonists | |
| US4215038A (en) | Peptides which inhibit gonadal function | |
| CA1116594A (en) | Peptides which inhibit gonadal function | |
| EP0201260A2 (en) | GnRH antagonists | |
| US4072668A (en) | LH-RH Analogs | |
| US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
| CA1241950A (en) | Gnrh antagonists | |
| US4382922A (en) | Peptides affecting gonadal function | |
| HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
| KR850001159B1 (ko) | 펩타이드의 제조방법 | |
| EP0047079B1 (en) | Nonapeptides affecting gonadal function | |
| WO1984001771A1 (en) | Peptides affecting gonadal function | |
| NO840880L (no) | Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling | |
| US4261887A (en) | Peptide compositions | |
| US4419347A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| US4386074A (en) | LRF Antagonists | |
| GB2053229A (en) | LH-RH antagonists | |
| HU189504B (en) | Process for preparing decapeptide derivatives inhibiting the release of luteinizing hormone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |