NO840880L - Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling - Google Patents
Peptid og fremgangsmaate for dets fremstillingInfo
- Publication number
- NO840880L NO840880L NO840880A NO840880A NO840880L NO 840880 L NO840880 L NO 840880L NO 840880 A NO840880 A NO 840880A NO 840880 A NO840880 A NO 840880A NO 840880 L NO840880 L NO 840880L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phe
- protecting group
- hydrogen
- gly
- tyr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 71
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 39
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 39
- -1 C cL Me-4-Cl-D-Phe Chemical compound 0.000 claims description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 15
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 7
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 claims description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 13
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 13
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 8
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 8
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 4
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 101150108262 gnrh1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende fremgangsmåte angår peptider som inhiberer frigivelsen av gonadotropiner fra hypofysen i pattedyr, inn-befattet menneske; og fremgangsmåter for å forhindre ovulasjon og eller inhibering av frigivelse av steroider. Nærmere bestemt angår foreliggende oppfinnelse peptider
som inhiberer funksjonen til gohadene og frigivelse av stero-idé .hormoner, progesteron og testosteron.
Hypofysen er forbundet via en stilk til den regionen på hjernens underside som kalles hypotalamus. Blant de hormoner som frigjøres fra hypofysenvskal spesielt nevnes det follikkélstimulerende hormon (FSH) og det luteiniserende hormon (LH), som fra tid til annen benevnes gonadotropiner eller gonadotrope hormoner. Disse hormonene regulerer i fellesskap funksjonen til gonadene hvorved det frembringes testosteron i testiklene og progesteron og esterogen i ovarene og videre er også disse hormonene med på å regulere produksjon og modning av gameter.
Frigivelse av et hormon fra hypofysens fremre lapp er vanligvis avhengig av en forutgående frigivelse av en annen type hormoner som frembringes av hypotalamus. En av hypotalamushormonene virker som en utløsende faktur på frigivelsen av de godadotropiske hormoner, særlig LH, og dette hormon vil i det følgende refereres til som GnRH selv om det andre steder er gitt betegnelsene LH-Rh og LRF.
GnRH er isolert og kjennetegnet ved å være dekapeptid med følgende truktur:
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Piptider er forbindelser som inneholder to eller flere aminosyrer i hvilke karboksylgruppen til en syre er forbundet med aminogruppen til en annen syre. Formelen til GnRH som angitt ovenfor er i overensstemmelse med konvensjonelle regler for representasjon av peptilder der aminoterminus angis til venstre og karboksylterminus angis til høyre. Aminosyrens posisjon angis ved å numerere aminosyrerestene fra venstre mot høyre. Når det gjelder GnRH er hydroksyldelen i karboksylgruppen til glysin er-stattet med en aminogruppe (NH2). De ovenfor angitte for-kortelser for hver enkelt av aminosyrerrestene er konvensjonell og er basert på trivialnavnet til aminosyren,
det vil si p-Glu er pyroglutansyre, His er histidin, Trp er tryptofan, Ser er serin, Tyr er tyrosin, Gly er glysin, Leu er leucin, Orn er ornitin, Arg er arginin, Pro er prolin, Sar er sarcosin, Phe er fenylalanin og Ala er alanin. Disse aminosyrene sammen med valin, isoleucin, treonin, lysin, aspartinsyre, asparagin, glutamin cystein, metionin, fenylalanin, og prolin anses i alminnelighet å utgjøre de vanlig naturlige forekommende aminosyrer eller aminosyrer av proteinopprinnelse. Med unntak av glycin er aminosyrene i følge oppfinnelsen av L-konfigurasjon med mindre annet er angitt.
Det er velkjent at substitusjon med det aminosyrer i stedet for Gly i 6-stillingen i GnRH decapeptide eller nonapep-tide tilveiebringer GnRH analoger med vesentlig høyere virkning enn GnRH når det gjelder frigivelse av LH og FSH (det vil si gonadotropinene) fra hypofysen i pattedyr. Det er også velkjent at substitusjon med forskjellige aminosyrer i stedet for His (eller utelatelse av His) i 2-stillingen i GnRH decapeptide frembringer analoger med en inhiberende virkning på frigivelsen av LH og andre gonadotropiner fra hypofysen til pattedyr.
Det er grunner til å ville hindre ovulasjon i pattedyr av hunnkjønn og administrasjon av GnrH analoger som er antagonistiske i forhold til den normale funksjonen til GnRH har vært brukt for å undertrykke eller utsette ovulasjon. Av denne grunn er analoger av GnRH som er antagonistiske til GnRH, undersøkt med hensyn til deres mulige bruk som befruktningshindrende middel eller for å regulere de fukt-bare perioder. GnRH antagonister kan også anvendes for å behandledfor tidlig innsettende pubertet og endometriose for å fremskynde vekt av hunndyr. Slike antagonister er også funnet å være anvendelige for å regulere sekresjonen av gonadotropiner i pattedyr av hannkjønn og kan anvendes for å stanse spermatogenese, det vil si som mannlige befruktningshindrende midler, og for behandling av hyper-trofiaprostatae. Det er derforønskelig å tilveiebringe forbedrede peptider som er sterkt antagonistiske i forhold til endogent GnRH og som forhindrer sekresjon av LH og frigivelse av steroider fra gonadene i pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer peptider som inhiberer frigivelse av gonadotropiner i pattedyr, menneske inkludert, og forelaggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for å inhibere frigivelse av steroider fra gonadene til pattedyr av både hann og hunnkjønn. De forbedrede GnRH analoger er sterkt antagonistiske ovenfor GnRH og har en inhiberende virkning på reproduksjonsprosessene i pattedyr. Disse analoger kan anvendes for å inhibere produksjonen av gonadotropiner og sexhormoner under forskjellige forhold innbefattende fortidlig innsettende pubertet hormonavhengig neoplasia, dysmenorea og endometriose.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse er det frem-stilt peptider som sterkt inhiberer sekresjonen av gona-tropiner fra hypofysen til pattedyr, menneske inkludert,
og eller inhiberer frigivelse av steroider fra gonadene. Disse peptidene er analgger av GnRH hvori det har funnet sted en substitusjon i en stilling så som dehydro-Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp eller jft -(2-naftyl)-D-alanin (i det følgende ^-D-2NAL) en substitusjon i 2-stilling i form av et halogenert D-Phe, en substitusjon i 3-stilling i form av D-Trp eller & -D-2NAL en substiusjon i 6-stilling pluss en substituent i 5-stillingen i form av en halogenert L-Phe eller L-Tyr og eller substitusjon med en diaminosyre med ikke mer enn 5 karbonatomer i 4-stillingen. Substituenten
i 1-stillingen kan modifiseres slik at dens alfaaminogruppe inneholder en asylgruppe så som formyl, acetyl, akrylyl, vinylacetyl eller benzoyl idet acetyl(Ac) og akrylyl(Acr) er foretrukket. Modifisert L-Phe eller L-Tyr i 5-stillingen tilveiebringer økt antagonistisk virkning som et resultat av de særegne modifikasjoner i benzenringen. Enkle substitusjoner av hydrogen foretas i enten 2- eller 3-stilling og som substituenter. velges klor, fluor jod, brom eller ni tro, idet klor og fluor foretrekkes. For eksempel dersom I-Tyr er innført i 5-stillingen, er I tilstede som substituent i meta eller 3-stillingen. Dersom £ -D-NAL er tilstede i 1-stillingen, er en hydrofil det aminosyrerest, så som 4-NH2-D-Phe, 4-guanidino-D-Phe, D-His, D-lys, D-Orn, D-Arg eller D-Har(Homoarginin) tilstede i 6-stillingen. Dersom dehydro-Pro er tilstede i 1-stillingen, foretrekkes det at D-isomeren av en lopofil aminosyre så som D-Trp, D-Phe, D-Leu, D-Ile, D-Nle, D-Tyr, D-Val, D-Ala, D-Ser(OtBu)
3<>>-D-2NAL eller (imBzl)D-His er tilstede i 6-stillingen. Substitusjonene i 4-, 1-. og IC-stillingene kan i alminnelighet skje etter fritt valg.
Siden disse paptidene er meget effektive når det gjelder å inhibere frigivelse av LH, benevnes de ofte som GnRH antagonister. Peptidene inhiberer ovulasjon i hunnpattedyr ved adminastrasjon i meget lave doser proesterøst og er også effektive når det gjelder å fremkalle resorpsjon av be-fruktede egg dersom peptidene administreres kort etter konsepsjon. Disse peptidene er også effektive som befruktningshindrende midler for hannpattedyr.
Nærmere bestemt representerer peptidene i følge oppfinnelsen av"følgende formel I:
X-R1-R2-D-Trp-R4-R5-Rg-R7-Arg-Pro-R1Q
hvori X er hydrogen eller en asylgruppe med 7 eller færre karbonatomer R^er dehydro-Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp eller $ -D-NAL, R2er Cl-D-Phe, F-D-Phe, No2~D-Phe, C«<Me-4-Cl-
D-Phe, Cl2-D-Phe eller Br-D-Phe, R^er Ser Orn, AAL eller
aBu, R5er Tyr, 3-F-Phe, 2-F-Phe, 3-I-Tyr, 3-CH3~Phe, - 2- CH3-Phe, 3-Cl-Phe eller 2-Cl-Phe, R&er enD-isomer av en lipofil aminosyre eller 4-NH2~D-Phe, D-Lys, D-Orn, D-Har, D-His, 4-gua-D-Phe eller D-Arg, R7er Leu eller Ne<Me-Leu,
og R10er Gly-Nh2, Gly-OCH3, Gly-OCH2CH3, Sar-NH2, D-Ala-
NH2eller NH-Y, hvdri Y er lavere alkyl, cykloalkyl,
fluoro lavere alkyl eller NH-Co-NH-Q.hvori Q er H eller lavere alkyl, idet D-trp i 3-stillingen kan byttes ut med J> -D-2NAL under forutsetning av at når R^ er £ -D-NAL så
er Rg 4-NH2-D-Phe, D-Lys, D-Orn, D-Har, D-His, 4-gua-D-Phe eller D-Arg videre under forutsetning av at når Rj. er Tyr eller 2-Cl-Phe så er R4 „ enten Orn, AA1 eller aBu eller R1.
er & -D-2NAL og Rg er D-His eller 4-gua-D-Phe.
Med P -D-NAL menes D-isomeren av alanin substituert med
naftyl ved & -karbonatomet og som også kan gis betegnelsen. 3- D-NAL. Foretrukket anvendes 3<>>-D-2NAL, i hvilke j£ -karbonatomet er forbundet med naftalen i 2-stillingen i ringstruk-turen: imidlertid kan også J>-D-1NAL anvendes. Med AAL menes £ -amirio-Ala og med aBu menes o< ,& diamino smørsyre idet Ser i 4-stillingen kan byttes ut med AAL, aBu eller Orn. Dersom det utføres en slik utskiftning av Ser er det foretrukket å anvende £ -D-2NAL i 3- og 6-stillingene og dehydro Pro i 1-stillingen.
Peptidene i følge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved.klssiske løsningsmiddelsynteser eller ved en fast fase-teknikk under anvendelse av en klormetylert harpiks en metylbenzhydrylaminharpiks (MBHA) en benzhydrylamin (BHA) harpiks eller enhver egnet harpiks som er kjent fra teknikkens område. Fast fasesyntesen utføres ved trinnvis å addere aminosyrene i kjeden på den måten som er beskrevet i detalj i US-patent nr. 4.211.693. Det foretrekkes å addere sidekjedebeskyttende grupper som er velkjente fra teknikkens område, til Ser, Tyr og Arg når disse er tilstede, såvel som til visse substituenter. Sidekjedebeskyttende grupper kan om ønsked adderes til Trp før disse aminosyrer kobles til kjeden som er under oppbygning på harpiksen. En slik metode tilveiebringer den fullt beskyttede intermediære peptido-harpiks.
Mellomprodukter i følge oppfinnelsen kan representeres ved formel II: X<1->R1-D-Trp(X<2>)-Ser(X<3>)-R5(X<4>)-R6(X<5>)-R7-Arg(X<5>)-Pro-X<6>hvori X^" er en ©C-aminobeskyttende gruppe av en type som er kjent for å være anvendelig i den trinnvise syntese av polypeptider og dersom X i det ønskede peptidmaterialet er en bestemt asylgruppe, så kan denne gruppe anvendes som beskyttende gruppe. Blant de typer av^C-aminobeskyttende grupper som dekkes av X"*" er (1) asyltype beskyttende grupper så som formyl(For), trifluoracetyl, ftalyl, p-toluensulfo-nyl(Tos), benzoyl(Bz) benzensulfonyl, o-nitrofenylsulfenyl (Nps), tritylsulfenyl, o-nitrofenoxyacetyl, acrylyl(Acr) kloracetyl acetyl(Ac) og -klorbutyryl (2) aromatiske beskyttelsesgrupper av uretantypen det vil si benzyloksycar-bonyl (Z) og substituert benzyloksykarbonyl så som p-klor-benzyloksykarbonyl (C1Z), p-nitrobenzyloksykarbonyl p-brombenzyloksykarbonyl og p-metoksybenzyloksykarbonyl (3) alifatiske beskyttelsegrupper av uretantypen så som tertbutyloksykarbonyl(Boe) diisopropylmetoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl og allyloksykarbo-nyl (4) cykloalkylbeskyttelse grupper av uretangruppen så som syklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl og cykloheksyloksykarbonyl (5) beskyttelsesgrupper av tiouretantypen så som fentyltiokarbonyl (6) alkylbeskyt-telsegrupper så som allyl(Aly) trifenylmetyl(tri tyl) og benzyl (Bzl),(7) trialkylsilangrupper så som trimetylsilan. Den foretrukne oi -aminobeskyttelsegruppe er Boe når X
er hydrogen.
X 2 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for indol nitrogen så som formyl eller benzyl: i mange synteser er det imidlertid ikke nødvendig å beskytte Trp.
X<3>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for den alkoholiske hydroksylgruppe i Ser så som acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, tert-butyl, trityl, benzyl e|ler 2,6-diklorbenzyl idet benzyl er foretrukket. Dersom det er foretatt en utskiktning av Ser, kan X<3>alternativt være en beskyttelsesgruppe for en sidekjede aminogruppe,
så som Tos, Z eller C1Z.
X<4>er hydrogen eller en beskyttelsegruppe for den fenoliske hydroksylgruppen i Tyr dersom Tyr er til stede,
idet beskyttelsesgruppen er tetrahydropyanyl, tert-
butyl, trityl, benzyl, Z, 4-brombenzyloksykarbonyl, eller 2,6-diklorbenzyl. 2,6-diklorbenzyl er foretrukket.
X^ er en beskyttelsesgruppe for sidekjede guanidino gruppen eller aminogrupper eller imidazolegruppen i Arg eller Lys, His eller lignende så som nitro, Tos, trityl, benzyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, Z, eller Boe eller en beskyttelsesgruppe for Trp som X<2>
eller X 5 kan være hydrogen, med hvilket det menes at sidekjedegruppeatomene er ubeskyttet. Tos er i alminnelighet foretrukket.
X kan være Gly-0-CH_- [harpiksbærer]
0-CH2~[harpiksbærei^ D-Ala-O-C^- (harpiksbærerj Gly-NH- jharpiksbærerj eller D-Ala-NH- [harpiksbærer] og den kan være en OH, ester, amid eller hydrazid enten av Gly eller D-Ala eller forbundet direkte med Pro.
Kriterie for valg av sidekjedebeskyttelsesgruppene X 2 -X5 er at beskyttelsesgruppen må være stabil ovenfor det reagens som benyttes for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen under de reaksjonsbetingelser som anvendes på hvert trinn i syntesen. Beskyttelsesgruppen bør ikke spaltes av under koblingsbetingelsene og beskyttelsesgruppen bør kunne fjernes ved avslutningen av syntesen av den ønskede aminosyresekvens under reaksjonsbetingelser som ikke vil
forandre peptidkjeden.
Dersom X^ gruppen er Gly-O-Cr^- [harpi ksbærerj D-Ala-0-CH2-[harpiksbærer) eller O-Cr^-fharpiksbærei^, er esterfunksjonen til en av de mange funksjonelle gruppene til polystyrenharpiksbæreren representert. Dersom X^ gruppen er Gly-NH- [harpiksbærej3 eller D-Ala-NH- [harpiksbærer} forbinder en amidbinding Gly eller D-Ala til en BHA harpiks eller til en MBHA harpiks.
Dersom X er acetyl, for eksempel i den endelige formel,
er det mulig å anvende acetylgruppen som X"*" beskyttelsesgruppe.for ^ -aminogruppen til D-NAL eller en hvilken som
helst aminosyre som anvendes i 1-stillingen-ved å tilsette den før koblingen av denne siste aminosyre til peptidkjeden. Det er imidlertid foretrukket å utføre en slik reaksjon med peptide på harpiksen (etter at #^-aminogruppen er frigjort mens sidekjedegruppene forblir beskyttet) f.eks. ved om-setning med eddiksyre i nærvær av disykloheksylkarboni-imid (DCC) eller foretrukket med eddiksyre anhydrid eller ved en annen egnet reaksjon som er kjent fra teknikkens område.
Det fullt beskyttede peptid kan avspaltes fra en klormetylert hapiksbærer ved amonolyse, som er velkjent fra teknikkens område, hvorved det fullt beskyttede amidmellom-produktet oppnås. Fjernelsen av peptidets beskyttelse, såvel som avspaltningen av peptide fra en benzhydrylamin-harpiks, kan finne sted ved 0°C med flussyre (HF). Det foretrekkes å tilsette anisol til peptidet før behandlingen med HF. Etter at HF er fjernet under vakuum, behandles det avspaltede ubeskyttede peptidet passende med eter, dekanteres, oppløses i fortynnet eddiksyre og lyofiliseres.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også en fremgangsmåte for å fremstille et peptid eller et ikke-toksisk salt derav idét peptidet har formelen:
X- R1-R2-D-Trp-R4-R5-Rg-R7-Arg-Pro-R1Q,
hvori X er hydrogen eller en acylgruppe med 7 eller færre karbonatomer R1 er dehydro-Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp eller > -D-NAL, R2er Cl-D-Phe, F-D-Phe, No2-D-Phe, C<*Me-4-Cl-D-Phe, Cl2-D-Phe eller Br-D-Phe, R4er Ser, Orn, AAL eller aBu, R5er Tyr, £-F-Phe, 2-F-Phe, 3-I-Tyr, 3-CH3~
Phe, 2-CH3-Phe, 3-Cl-Phe eller 2-Cl-Phe, Rg er en D-isomer
av en lipofil aminosyre, 4-NH2~D-Phe, 4-gua-D-Phe, D-His, D-Lys, D-Orn, D-Har eller D-Arg, R? er Leu eller Nø6Me-
Leu, og R1Qer Gly-NH2, Gly-OCH3, Gly-OCH2CH3<Sar-NH2>D-Ala-NH2eller NH-Y, der Y er lavere alkyl, cykloalkyl,
fluor lavere alkyl eller NH-CO-NH-Q hvor Q er H eller lavere alkyl, hvori D-Trp i 3-stillingen kan være byttet ut med £ -D-2NAL under forutsetning av at når R^ er
3 -D-NAL, så er Rg enten 4-NH2~D-Phe, 4-gua-D-Phe,
D-His, D-Lys, D-Orn eller D-Arg videre under forutset-
ning av at når Rj. er Tyr eller 2-Cl-Phe, så er enten R^
Orn, AAL eller aBu eller R, er D-2NAL og Rg er D-His
eller 4-gua-D-Phe, idet fremgangsmåten omfatter (a) og
danne en intermediær forbindelse med formelen: XI- R1-R^-D-Trp(X2)-R4(X3)-R5(X4)-Rg(X5)-R7-Arg(X5)-Pro-X6, hvori X er hydrogen eller en o^-aminobeskyttelsegruppe X 2 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for indol nitrogenet X<3>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for den alkoholiske hydroksylgruppe i Ser eller for en side-
kjede aminogruppe X 4er hydrogen eller en beskyttelses-
gruppe for den fenoliske hydroksylgruppe i Tyr, X^ er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for sidekjeden, og X<6>er Gly-0-CH2-(harpiksbærer), 0-CH2~(harpiksbærer), D-Ala-0-CH2-(harpiksbærer), Gly-NH-(harpiksbærer), D-Ala-NH-(harpiksbærer), Gly-NH2, eller estere, amider eller hydrasider,(b) og avspalte en eller flere av gruppene X"*" til X^ og avspalte harpiksbæreren som omfattes av X^
og om ønsket (c) å omdanne et oppnådd peptid til et ikke toksisk salt derav.
Rensing av peptide utføres ved ionebyttekromatografering
på en CMC kolonne etterfulgt av fordelingskromatogragering ved å anvende elueringssystemet: n-butanol, 0,1N eddiksyre (1:1 volumforhold) på en kolonne som er pakket med Sefadex G-25, eller ved å anvende HPLC som er kjent fra teknikkens område.
Peptidene i følge oppfinnelsen er virksomme ved nivåer på mindre enn 100 mikrogram pr. kilogram legemsvekt;. ved admini-strering av peptidene rundt middagstider samme dag som proesterøs for å forhindre ovulering i hunnrotter. For å oppnåen forlenget undertrykkelse av ovuleringen, kan det være nødvendig å anvende doser i området 0,1 til 2,5 milligram pr. kilogram legemsvekt. Disse antagonister er også effektive når det gjelder å forhindre spermatogenese ved regelmessig adminastrering til hannpattedyr- og kan således anvendes som befruktningshindrende midler. Siden disse forbindelser vil redusere testosteronnivået (en uønsket virkning i normale seksuelt aktive hanndyr) vil det være fornuftig å administrere erstatningsdoser med testo-stero sammen med GnRH antagonisten. Disse antagonister kan også anvendes for å regulere produksjonen av gonadotropiner og kjønnssteroider for andre formål som antydet ovenfor .
EKSEMPEL
Peptidéne ifølge tabell I med formelen:
Ac-R1-4-F-D-Phe-D-Trp-Ser-R5-Rg-Leu-Arg-Pro-R10
fremstilles ved den ovenfor angitte fast fasefremgangsmåten.
Som representaktivt eksempel angis riedenunder fast fasesyntesen av det ovenfor angitte peptid nr. 1, som er gitt betegnelsen (ac-J>-D-2NAL<1>, 4-F-D-Phe<2>, D-Trp<3>, 2-CH3-
Phe^, D-Arg<6>J-GnRH. Dette peptide har følgende formel: Ac-3*D-2NAL-4-F-D-Phe-D-Trp-Ser-2-CH3-Phe-D-Arg-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
Det anvendes en BHA harpiks og Boc-beskyttet Gly kobles
til harpiksen i løpet av en periode på 2 timer i CF^C^ idet det anvendes et 3-foldig overskudd av Boc-derivatet og DCC som aktiveringsreagens. Glycinresten forbindes til BHA harpiksen over en amidbinding.
Koblingen av hver aminosyrerest følges av vasking, deblokkering og kobling av neste aminosyrerest i overensstemmelse med følgende skjema idet en starter med ca. 5 gram harpiks og anvender en automatisk maskin:
Etter trinn 13 kan det taes en prøve for en ninhydrintest: dersom testen er negativ returnerer en til trinn 1 for kobling av neste aminosyre; dersom testen er positiv eller lett positiv, gjentas trinnet 9 til og med 13.
Det ovenfor angitte skjema anvendes for kobling av hver av aminosyrene i peptidene i følge oppfinnelsen etter at første aminosyre er blitt forankret. Nc(Boc beskyttelse anvendes for hver av de gjenværende aminosyrene gjennom hele syntesen. No(Boc-£ -D-2NAL fremstilles ved metoder som er kjent fra teknikkens stilling, f.eks. slik som beskrevet i US patent hr .';4 . 234 . 5 71 utgitt 18. november 1980. Sidekjeden til Arg beskyttes med Tos. OBzl anvendes som \side-kjédebeskyttelse for hydroksylgruppen i Ser. D-Trp forblir ubeskyttet. Ns<Boc-P-D-2NAL innføres som siste aminosyre. Boc-Arg(Tos) og Boc-D-Trp, som har lav løse-lighet i CH2C12, kobles ved å anvende DMF:CH2C12blandinger.
Etter deblokkering av©d-aminogruppen ved N-terminus, oppnås acetylering ved å anvende store overskudd av eddiksyre anhydrid i diklormetan. Dette frembringer det følgende molekyl: hc- Jb -DNAL-4F-D-Phe-D-Trp-Ser(OBzl)-2CH3-Phe-D-Arg(Tos)-Leu-Arg(T5s)-Pro-Gly-NH- [harpiksbærer) . Avspaltningen av peptide fra harpiksen og den fullstendige fjernelse av beskyttelsen av sidekjedene finner lettvint sted ved 0°C med HF. Anisol tilsettes som oppfangnings-middel ("scavenger") før HF behandlingen. Etter at HF er fjernet under vakuum, ekstraheres harpiksen med 50% eddiksyre og vaskefasene lyofiliseres for å tilveiebringe det rå peptid som pulver.
Peptidet renses deretter ved ionebyttekromatografi på CMC (Whatman CM 32, ved å anvende en gradient av 0,05 til 0,3M NH4OAc i 50/50 metanol/vann) etterfulgt av fordelings-kromatografi på en gelfiltrerings-kolonne ved å anvende elueringssystemet: n-butanol, 0,1N eddiksyre (1:1 - volumforhold).
I følge tynnsjiktkromatogragi med flere forskjellige løs-ningsmiddelsystem, såvel som ved å anvende reversert fase høytrykks væskekromatografi og en vanndig trietylamonium-fosfatløsning pluss acetonitril, syntes peptidet å være homogent. Aminosyreanalyse av det oppnådde rensede peptid er i overensstemmelse med formelen for den fremstilte struktur, idet en slik analyse gir heltallsverdier for hver av aminosyrene i kjeden. Optisk rotasjon målt på et f otoelektrisk polarimeter er [*><} 22)=-2 7, 5°+l ( c=l, 50%
eddiksyre).
Peptidet utprøves in vitro ,og in vivo. In vitrotesten ut-føres ved å anvende dissosierte hypofyseceller fra rotte som er holdt i kultur i 4 dager før utprøvningen. LH nivåene som bevirkes av tilførsel av peptidene undersøkes ved en spesifikk radioimunoassay for rotte LH. Celle-prøvene som anvendes som kontroll, mottar et mål med 3 nanomolar GnRH, mens utprøvningsskålene mottar et mål med 3 nanomolar GnRH pluss et mål med enten den nåværende standardantagonist for samligningsformål, det vil si ^c-dehydro Pro<1>, 4-F-D-Phe<2>, D-Trp3' 6J-GnRH eller det peptid som er under utprøvning, i konsentrasjoner på fra 0,01 til 10 nanamolar. Den mengde LH som utskilles i prøvene som bare er behandlet med GnRH, sammenlignes med den mengde som utskilles fra prøver som er behandlet med peptide pluss GnRH.
Evnen til det testede peptid til å redusere den mengde
LH som frigir av 3 nanomolar GnRH, sammenlignes med til-svarende verdi for nåværende standardpepti. Resultatene beregnet ved å anvende 3 til 5 doser av hver av peptidene ved hjelp av det statistiske program BIOPROG (tilveiebragt av D.. Rodbard NICHD) og som uttrykkes som virkningen i forhold til den nåværende standard. Standardpeptidet blokkerer i alminnelighet 50% av den mengde LH som frigjøres av GnRH ved et forhold som er mindre enn
Det ovenfor beskrevne peptid anvendes også for å bestemme hvor effektivt peptidet er når det gjelder å forhindre ovulering i hunnrotter. I denne testen injiseres et antall modne hunn Sprague-Dawley rotter, hver med en legemesvekt på fra 225 til 250 gram, med 10 mikrogram av peptidet i maisolje omkring middagstider på dagen for proesterøs. Proesterøs er kvelden før esterøs (ovulering). En egen gruppe med hunnrotte anvendes som referanse til hvilke peptidet ikke administeres. Hver av de hunnrotter som anvendes som referanse har ovulering ved esterøs,
mens ingen av de behandlede rotter ovulerer. Følgelig anses peptidet å inneha en signifikant virkning når det gjelder å forhindre ovulering i hunnrotter ved meget lave doser og peptidet anses å være fullstendig effektivt ved doser på omkring 10 mikrogram. Ytterligere utprøving utføres ved lavere doser idet resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell II.
Peptidene 2-17 fremstilles og renses på lignende måte. Etter at aminosyreanalysen er utført, stadfestes renheten ved hplc idet det anvendes forskjelld/ge løsningsmiddel-systemer. In vitroutprøving på lignende måte viser at noen av peptidene har en virkning i forhold til den nåværende standard antagonisk som angitt. In vivoutprøvning utføres med varierende doser for andre peptider og resultatene er angitt i tabell II.
Alle de i tabell I angitte peptider'ansees å være effektive når det gjelder å blokkere GnRH-indusert LH utskillelse in vitro ved en rimelig konsentrasjon. Mange av disse peptidene er langt mer virkningsfulle in vivo enn den nåværende standard.
Aile peptidene ansees å være effektive når det gjelder å forhindre ovulering i hunnpattedyr ved meget lave doser, og enkelte utvalgte peptider ansees å være i det minste dobbelt så virksomme som tidligere kjente og utprøvde GnRH antagonister.
Peptidene i følge oppfinnelsen administreres ofte i form
av farmasøytisk akseptable ikke-giftige salter så som syreaddisjonssalter eller som metallkomplekser, f.eks. metallkomplekser av sink, barium, kalsium, magnesium og aluminium (som ansees å være addisjonssalter når det gjelder foreliggende søknad) eller som kombinasjoner av de to. Illustrer-ende eksempler på slike syreaddisjonssalter er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, nitra, oksalat, fumarat, glukonat, tannat, maleat, acetat, citrat, benzoat, succiat, alginat, malat, ascofbat og tartrat dersom den aktive bestanddel skal administreres i tablettform kan tabletten inneholde en fermasøytisk akseptabel diluent som innbe-fatter et bindemiddel, så som tragant, maisstivelse eller gelantin et disintegreringsmiddel så som alginsyre og et smøremiddel så som magnesiumstearat. Dersom administra-sjonen ønskes å skje i form av en væske, kan et søknings-middel og eller et aromastoff anvendes som en del av den farmasøytiske akseptable diluent og ved intravenøs administrasjon som isotone saltløsninger eller fosfatbufferløs-ninger.
Farmasøytiske preparater vil i alminnelighet inneholde peptide i blanding med en konvensjonell fermasøytisk akseptabel bærer. Dosen vil vanligvis utgjøre 1 til. 100 mikrogram peptid pr. kilogram legemsvekt når det gies introvenøst, mens orale doser vil være høyere. I det hele tatt vil behandlingen av pasienter med disse peptider i alminnelighet utføres på samme måte som ved den kliniske behandling der en benytter andre antagonister av GnRH.
Disse peptider kan administeres til pattedyr intravenøst, subkukant, intramusklært, oralt, perkutant, f.eks. intranasalt eller intravaginalt for å oppnå inhibering og eller kontroll av fluktbarhet og også i applikasjoner der en reversibel undertrykkelse av den gonadiske aktivitet er påkreveti;'så som ved behandlingen av for tidlig innsettende pubertet eller under bestrålnings eller kjemoterapi. Efektive doser vil variere med administrasjonsformen og ved-kommende art av pattedyrene som blir behandlet. Et eksempel på en typisk doseringsform er en bakteriostatisk vannløsning inneholdende peptide idet løsningen administreres for å oppnå en dose i område fra 0,1 til 2,5 milligram pr. kilo legemesvekt. Oral administrasjon av peptidet kan skje i enten fast eller flytende form.
Selvom oppfinnelsen er beskrevet med hensyn til dets foretrukne utførelseformer, skal det forstås at forandringer og modifikasjoner som vil være åpenbare for en fagmann med på teknikkens område, kan gjøres uten at den forlater opp-finnelsens ramme slik denne er angitt i de etterfølgende krav. F.eks. kan andre substitusjoner som er kjent fra teknikkens område og som ikke reduserer aktiviteten til peptidene anvendes i peptidene i følge oppfinnelsen.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et peptid eller et ikke-toksisk salt derav med formelen:
X- R1-R2-D-Trp-R4-R5-Rg-R7-Arg-Pro-R10,
hvori X er hydrogen eller en acylgruppe med 7 eller færre karbonatomer, R^ er dehydro-Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp eller J> -D-NAL, R2 er Cl-D-Phe, F-D-Phe, N02~ D-Phe,
C cL Me-4-Cl-D-Phe, C12~ D-Phe eller Br-D-Phe, R4 er Ser, Orn, AAL eller aBu, R,, er Tyr, 3-F-Phe, 2-F-Phe, 3-I-Tyr,
3- CH3-Phe, 2-Ch3 -Phe, 3-Cl-Phe eller 2-Cl-Phe, Rg er en D-isomer av en lipofil aminosyre eller 4-NH2~ D-Phe,
4- gua-D-Phe, D-His, D-Lys, D-Orn, D-Har eller D-Arg,
R7 er Leu eller N<*Me-Leu, og R1Q er Gly-NH2 -Gly-OCH3 , Gly-OCH2 CH3 , Sar-NH2 , D-Ala-NH2 eller NH-Y, hvori Y er lavere alkyl cykloalkyl, fluor lavere alkyl eller NH-CO-NH-Q, hvor Q er H eller lavere alkyl, hvori D-Trp i 3-stillingen kan være byttet ut med & -D-2NAL imidlertid under forutsetning av at R^ er -D-NAL, så er Rg 4-NH2~ D-Phe, 4-gua-D-Phe, D-His, D-Lys, D-Orn eller D-Arg videre under forutsetning av at når R^ er Tyr eller
2-Cl-Phe så er enten R. Orn AAL eller aBu eller R. er 4 1
£ -D-2NAL og Rg er D-His eller 4-gua-D-Phe, karakterisert ved at (:å) fremstilles en intermediær forbindelse med formelen:
XI- R1-R2-D-Trp ( X2 ) -R4 ( X3 ) -R5 ( X4') -Rg ( X5 ) -Leu-Arg ( X5 ) -Pro-X^, vhori X1 er hydrogen eller en© d-aminobeskyttelses-gruppe, X <2> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for indolnitrogenet, X <3> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for den alkoholiske hydroksylgruppen i Ser eller en beskyttelsesgruppe for en sidekjede av aminogruppe,
X 4er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for den fenoliske hydroksylgruppe i Tyr, X^ er hydrgoen eller en beskyttelsesgruppe for sidekjeden, og X^ er Gly-0-CH2~ (harpiksbærer), 0-CH2~ (harpiksbærer), D-Ala-0-CH2~ (harpiksbærer), Gly-NH-(harpiksbærer), D-Ala-NH- (harpiksbærer), Gly-NH-, og estere, amider og hydrasider,
1 (b) ved avspaltning av en eller flere av gruppen X til X^ og eller avspaltning av harpiksbæreren som innbefattes av X^ og om ønskes, (c) omdanning av' det oppnådde peptid til et ikke-toksisk salt derav.
2. Fremgangsmåte i følge krav 1,
karakterisert ved at X <1> er hydrogen eller en© C-aminobeskyttelsesgruppe, X 2enten er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for indolnitrogenet i Trp idet nevnte beskyttelsesgruppe utgjøres av formyl eller benzyl, X <3> er en beskyttelsesgruppe for den alkoholiske hydroksylgruppe i Ser idet nevnte beskyttelsesgruppe utgjøres av acetyl, benzoyl, tetrahydropyranyl, tert-butyl, trityl, benzyl eller 2,6-diklorbenzyl, X 4 enten er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for den fenoliske hydroksylgruppe i Tyr idet nevnte beskyttelsesgruppe utgjøres av tetrahydropyranyl, tert-butyl, trityl, benzyl, benzyloksykarbonyl, 4-bromo-benzyloksykarbonyl eller 2,6-diklorbenzyl, X 5 enten er hydrogen, .eller en beskyttelsesgruppe for guanidinogruppen i Arg eller aminogruppen i Lys eller imidazolgruppen i His idet nevnte beskyttelsesgruppe utgjøres av nitro, Tos, trityl, benzyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, Z eller BOC, og X^ utgjø res av OC^-TharpiksbærerJ ,
D-A1A-0CH2~ [harpiksbærer} , D-Ala-NH-(harpiksbærer} eller den frie syre ester, amid eller hydrazid av enten Gly eller D-Ala eller direkte forbundet til Pro.
3. Fremgangsmåte i følge krav 2,
1 2 karakterisert ved at X er Boe, X er 3 4
hydrogen, X er benzyl, X er hydrogen eller 2,6-diklor-bensyl, X erT os ogX ^ erG ly-NH- fharpiksbærerj .
4. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at Rj er 4-Cl-D-Phe eller 4-F-D-Phe.
5. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at R. er« P-D-2NAL og Rg er D-Arg.
6. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av kravene 1 til 5,
karakterisert ved 'at R^. er 2-CH^ -Phe, 3-CH3 -Phe eller 3-I-Tyr og R4 er Ser.
7. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av kravene 1 til 6,
karakterisert ved at X er Ac eller Acr og R^ er Leu.
8. Fremgangsmåte i følge krav 4, karakterisert ved at X er Ac, R^ er dehydro-Pro, R4 er Ser, Rj. er 3-F-Phe, Rg er D-Trp og R^ er Leu.
9. Fremgangsmåte i følge krav 4, karakterisert ved at X er Ac, R^ er
& -D-2NAL, R2 er 4-F-D-Phe, R4 er Ser, R5 er 2-CH3 -Phe, 3-I-Tyr eller 3-CH3~ Phe og Rg er D-Arg.
10. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at peptidet har formelen:
Ac-dehydro-Pro-4-F-D-Phe-£-D-2NAL-Orn-Tyr-£-D-2NAL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47387683A | 1983-03-10 | 1983-03-10 | |
US51292083A | 1983-07-12 | 1983-07-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840880L true NO840880L (no) | 1984-09-11 |
Family
ID=27044283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840880A NO840880L (no) | 1983-03-10 | 1984-03-08 | Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0122712A3 (no) |
KR (1) | KR840009071A (no) |
AU (1) | AU569060B2 (no) |
DD (1) | DD220315A5 (no) |
DK (1) | DK81484A (no) |
ES (1) | ES530385A0 (no) |
FI (1) | FI840909A (no) |
GR (1) | GR82639B (no) |
HU (1) | HU190949B (no) |
IL (1) | IL70888A0 (no) |
NO (1) | NO840880L (no) |
PH (1) | PH21615A (no) |
PL (1) | PL246597A1 (no) |
PT (1) | PT78209B (no) |
ZW (1) | ZW1784A1 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
IL74827A (en) * | 1984-05-21 | 1989-06-30 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides active as gnrh antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
US4690916A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
US4677193A (en) * | 1985-02-22 | 1987-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain |
HU193093B (en) * | 1985-04-16 | 1987-08-28 | Innofinance | Process for stimulating sexual activity of birds and domestic mammalians and process for producing spermatocytes for their propagation |
US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
EP0225746A3 (en) * | 1985-11-14 | 1989-12-20 | The Administrators of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
CA2012115C (en) * | 1989-03-15 | 2001-07-03 | Biomeasure, Inc. | Iodinated somatostatins |
DD295857A5 (de) * | 1990-06-26 | 1991-11-14 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von gnrh-dekapeptiden |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
CA1175810A (en) * | 1979-03-30 | 1984-10-09 | Frank A. Momany | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
NZ196558A (en) * | 1980-04-15 | 1984-10-19 | Salk Inst For Biological Studi | Lrf antagonists and pharmaceutical compositions |
US4409208A (en) * | 1980-04-15 | 1983-10-11 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists |
EP0041286B1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-08-15 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
GB2089209B (en) * | 1980-06-26 | 1984-09-05 | Salk Inst For Biological Studi | Contraceptive treatment of male mammals |
US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
AU9102582A (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-16 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
FI832053L (fi) * | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande |
US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
EP0145032B1 (en) * | 1983-08-16 | 1987-11-04 | Akzo N.V. | Lh- rh antagonists |
US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
-
1984
- 1984-02-07 IL IL70888A patent/IL70888A0/xx unknown
- 1984-02-13 ZW ZW17/84A patent/ZW1784A1/xx unknown
- 1984-02-21 DK DK81484A patent/DK81484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-24 AU AU25038/84A patent/AU569060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-06 GR GR74001A patent/GR82639B/el unknown
- 1984-03-07 FI FI840909A patent/FI840909A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-03-07 PT PT78209A patent/PT78209B/pt unknown
- 1984-03-08 DD DD84260704A patent/DD220315A5/de unknown
- 1984-03-08 NO NO840880A patent/NO840880L/no unknown
- 1984-03-08 ES ES530385A patent/ES530385A0/es active Granted
- 1984-03-09 KR KR1019840001190A patent/KR840009071A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-03-09 PH PH30370A patent/PH21615A/en unknown
- 1984-03-09 HU HU84973A patent/HU190949B/hu unknown
- 1984-03-09 PL PL24659784A patent/PL246597A1/xx unknown
- 1984-03-12 EP EP84301652A patent/EP0122712A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT78209B (en) | 1986-04-24 |
EP0122712A3 (en) | 1986-05-14 |
HU190949B (en) | 1986-12-28 |
DK81484D0 (da) | 1984-02-21 |
ES8504677A1 (es) | 1985-05-01 |
KR840009071A (ko) | 1984-12-24 |
PL246597A1 (en) | 1985-03-12 |
GR82639B (no) | 1985-02-07 |
EP0122712A2 (en) | 1984-10-24 |
FI840909A (fi) | 1984-09-11 |
ES530385A0 (es) | 1985-05-01 |
ZW1784A1 (en) | 1984-07-11 |
DK81484A (da) | 1984-09-11 |
PH21615A (en) | 1987-12-11 |
PT78209A (en) | 1984-04-01 |
AU569060B2 (en) | 1988-01-21 |
IL70888A0 (en) | 1984-05-31 |
AU2503884A (en) | 1984-09-13 |
FI840909A0 (fi) | 1984-03-07 |
DD220315A5 (de) | 1985-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4444759A (en) | GnRH Antagonists II | |
EP0143573B1 (en) | Gnrh antagonists | |
US4565804A (en) | GnRH Antagonists VI | |
US4569927A (en) | GnRH Antagonists IV | |
HU204849B (en) | Process for producing gnrh-antagonist decapeptide derivatives | |
EP0162575B1 (en) | Gnrh antagonists vii | |
US4652550A (en) | GnRH antagonists VII | |
EP0063423B1 (en) | Gnrh antagonists | |
US4619914A (en) | GNRH antagonists IIIB | |
NO840880L (no) | Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling | |
US4740500A (en) | GnRH antagonists VIII | |
EP0038135B1 (en) | Lrf antagonists | |
US4377574A (en) | Contraceptive treatment of male mammals | |
US4386074A (en) | LRF Antagonists | |
IE58287B1 (en) | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications | |
KR910002702B1 (ko) | 펩티드의 제법 | |
JPS59186948A (ja) | GnRH「きつ」抗物質 | |
HU189504B (en) | Process for preparing decapeptide derivatives inhibiting the release of luteinizing hormone |