JPH06510046A

JPH06510046A - 治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法

Info

Publication number: JPH06510046A
Application number: JP5504536A
Authority: JP
Inventors: フー・ルー，ムー−イン; レイランド，トマス・エル
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1991-08-26
Filing date: 1992-08-18
Publication date: 1994-11-10
Also published as: EP0601053A4; PT100812B; EP0601053B1; DK0601053T3; IL102857A; ES2153362T3; DE69231536D1; EP0601053A1; IL102857A0; PT100812A; US5284657A; AU669856B2; AU2519392A; WO1993003751A1; ATE197126T1; GR3035116T3; CA2103163C; CA2103163A1; KR100256715B1; DE69231536T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法発明の分野本発明は、医薬組成物及びそのような組成物の使用方法に係わる。本発明は特に、経口投与の際に舌下または頬に投与しないと酵素作用またはタンパク質分解作用によって分解される治療薬の舌下または頬投与に有用な医薬組成物、及びこのような組成物の使用方法に係わる。

発明の背景経口投与された治療薬は急速に胃及び小腸まで輸送され、胃腸粘膜から血中に吸収される。多くの薬物の経口投与後の治療薬吸収効率（即ち血中進入量対投与量の比）は、投与された化学物質の代謝を招く幾つかの因子が存在するために低下しかねない。低い吸収効率は、ポリペプチド治療薬では特に問題となる。

胃腸管は、ポリペプチドを代謝する様々な物質を分泌する。そのような異化作用物質は、例えばペプシン、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシポリペブチダーゼ類、アミノポリペブチダーゼ類及びジペプチダーゼ類などである。胃及び小腸内での異化代謝を免れたポリペプチドは、胃腸管の内壁を構成する細胞を通り抜けて門脈循環中へと輸送され、門脈循環は吸収されたポリペプチドを肝臓に運ぶ。吸収されたポリペプチドも無数の肝代謝事象によって分解される。このように、血液からの吸収物質が全身性の循環中に進入する前に肝臓で分解されることは薬剤学の分野で、′初回通過効果”として知られている。

これらの諸因子が経口投与された治療薬、特にポリペプチドの吸収効率を低下させるために、投与経路として経口経路を選択すると治療薬であるポリペプチドを大量に投与しなければならない。このような投与は多（の場合コスト高を招き、かつ非効率的である。あるいは他の場合には、治療薬を静脈内、皮下または腹腔内といった経口以外の経路で投与することも可能である。上記代替経路はいずれも健康な組織を自然に冒し、被検者に苦痛及び不快感を与える恐れが有る。従って、経口投与の際に他の方法及び組成物を用いたのでは分解される治療薬を患者に投与する、効率的で、コスト的に有効で、かつ健康な組織を冒さない新規な方法及び組成物が強くめられている。

本発明は、治療薬の舌下投与のための新規な組成物及び方法を提供する。

図面の簡単な説明添付図面は本明細書の一部を成す。

添付図面の第１図は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲ［ｌ）剤であるループロリドアセテート（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ　ａｃｅ−ｔａｔｅ）を５０ｍｇ／ｍｌの量で含有する７種（Ａ〜Ｇ）の異なる液体組成物を舌下投与した後の血漿ループロリド濃度を時間に対してプロットしたグラフである。麻酔を掛けた犬に表Ｉの組成物Ａ〜Ｇを体重１０ｋｇ当たりｏ、１■１の量で投与し、ループロリドの血漿レベルを図示の時点にＲＩ＾で測定した。

添付図面の第２図は、２，５重量％のＫｌｕｃｅｌ　ＬＦ”と、エタ／　−ル（ＥｔＯＨ）含量が０容量％（ＥｔＯＨ：１２００：１００）、５ｏ容量％ＣＥｔＯＨ：Ｈｚ０５０：５０）、６５容量％（ＥｔＯＨ：Ｈｚｏ　６５：３５）または８ｏ容量％（ＥｔＯＨ：ＨｚＯ８０：２０）である水−アルコール溶媒とを含有する液体組成物を舌下投与した後の血漿ループロリド濃度を時間に対してプロットしたグラフである。ループロリドアセテートの投与量及び血漿ループロリド濃度の測定方法は第１図に関して述べたものに同じである。

添付図面の第３図は、５０ｍｇ／ｍｌのループロリドアセテートと、２．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＣＨＰ肛）と、エタノール含量が８０容量％である水−アルコール溶媒と、０．５または１０重量％の安息香酸とを含有する液体組成物を舌下投与した後の血漿ループロリド濃度を時間に対してプロットしたグラフである。ループロリドアセテートの投与量及び血漿ループロリド濃度の測定方法は第１図に関して述べたものに同じである。

添付図面の第４図は、曲線下面積（ＡＵＣ０〜８時間）対ペパーミント油濃度（容量％）の棒グラフである。５Ｑｍｇ／＋ｎｌのループロリドアセテートと、エタノール含１８０容量％の水−アルコール溶媒と、０．０．５．２，０．２，５．５または１０容量％のペパーミント油とを含有する液体組成物を犬に体重１０ｋｇ当たり０．１ｍｌの量で舌下投与した。

発明の概要本発明はその主要な態様において、経口投与すると通常分解される治療薬、特にポリペプチドの舌下または頬投与のための液体組成物を提供し、この組成物は前記治療薬と、溶媒系及び口腔粘膜輸送促進剤を含むキャリヤとを含有する。溶媒系は、キヤ１ツヤの総容量の約５０〜約９５％ｗ／ｖを占める無毒性アルコールから成る。キャリヤの残量には該キャリヤの総容量の約０．５〜約２０％ｗ／ｖの口腔粘膜輸送促進剤が含まれ、場合によっては更に共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）及び／またはヒドロゲルも含まれる。共溶媒は、存在する場合はキャリヤの約５〜約５０％ｖ／ｖを成し、また任意に存在するヒドロゲルはキャリヤの約１〜約５％ｖ／ｖを成す。口腔粘膜輸送促進剤は精油及び揮発油、並びに薬剤学的に許容可能な無毒性の無機酸や有機酸の中から選択され、キャリヤの約０．５〜５０％Ｗ／νを成す。

別の態様では本発明は、治療薬、特にポリペプチドを患者に舌下または頬投与する方法を提供し、この方法は本発明の液体組成物を調製すること、及び調製した液体組成物を患者の舌の下側に投与することを含む。

発明の詳細な説明本発明の液体組成物は、経口投与すると通常分解される過敏な治療薬、特にポリペプチド治療薬の舌下または頬投与に特に適する。本明細書中に用いる“ポリペプチド“という語は、ペプチド結合によって結合されたアミノ酸残基の配列を有する化合物を意味する。このポリペプチドは２個から約１５０個のアミノ酸残基を有し得る。即ち、本発明のためにはポリペプチドは、この分野で通常“ペプチド”、“ポリペプチド”及び“タンパク質”と呼称されるものを包含する。アミノ酸残基配列はりボタンバク質や糖タンパク質の形態になるように脂質や炭水化物に結合されてもよい。本発明で用いるポリペプチドは好ましくは、被検動物に薬理学的または生理学的に作用する薬物、薬剤その他の物質である。本発明の製剤を用いて舌下または頬投与され得る代表的ポリペプチドには、成長ホルモン、インシュリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（５−オキソ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ− Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｇｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−Ｇｌｙ　−ＮＯ３；　ＬＨＲ）Ｉ−配列番号１）　、ＬＨＲＨの放出を制御する５ −オキソ−Ｐｒｏ　−Ｈｌｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎ−エチルアミド（ループロリド−配列番号２）などの、アミノ酸残基７〜ｌＯ個のオリゴペプチド治療薬、コレシストキニン（Ｌｙｓ−＾１ａ−Ｐｒｏ　−Ｓｅｒ　−Ｇｌｙ　−Ａｒｇ　−Ｍｅｔ　−Ｓｅｒ　−１１ｅ　−Ｖａｌ　−Ｌｙｓ　−＾５ｎ−Ｌｅｕ　−Ｇｉｎ　−Ａｓｎ　− Ｌｅｕ　−Ａｓｐ　−Ｐｒｏ　−５ｅｒ−＾ｒｇ−１１ｅ−Ｓｅｒ−＾ｓｐ−Ａｒｇ−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ（ＳＯ３ｔｌ）　−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ　−ＮＯ３；　ＣＣＫ−配列番号３）、及びＣＣＫの放出を制御するＢＯＣ−Ｔｒｐ−ε−（２−メチルフェニルアミノカルボニル）Ｌｙｓ−＾５ｐ−（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ　Ｎ■１２（配列番号４）などの治療薬が含まれる。

本発明の組成物は、溶媒と、場合によっては存在する共溶媒と、場合によっては存在するヒドロゲルと、口腔粘膜輸送促進剤とを含有するキャリヤ中に溶解または分散した治療薬を含有する。上記溶媒は、キャリヤの約５０〜約９５％Ｗハ、好ましくは約５５〜約８０％Ｗハの無毒性アルコールから成る。本発明の製剤に有用な無毒性アルコールは、この分野で良く知られた無毒性アルコールの中から選択され、例えばエタノール、イソプロパツール、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、（好ましくは分子量約６５０ダルトン以下の）ポリエチレングリコール等である。製剤用の無毒性アルコールはこの分野で良く知られている［例えばＴｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＾５ｓｏｃｉａｔｔｏｎ　ａｎｄ　ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｌｔａｉｎ発行のＨａｎｄ−ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　（１９８６）参照〕。好ましくは、無毒性アルコールはエタノールである。最も好ましくは、無毒性アルコールはエタノールであり、かつキャリヤの約８０％Ｗ／Ｖの濃度で存在する。

共溶媒は、水または薬剤学的に許容可能な油の中から選択される。本発明の組成物中に用いるのに適した油には、鉱物油、Ｎｅｏｂｅｅ１Ｍ油、オリーブ油、ヒマワリ油、コーン油、ラソカセイ油等が含まれる。

本発明の組成物中に用いるのに適したヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリアクリル酸、ポリ（メチルメタクリル酸）等が含まれる。本発明の組成物中に存在する場合、ヒドロゲルはキャリヤの約０．１〜約５０％ｗ／ｖを成す。口腔粘膜輸送促進剤は本発明の組成物に、治療薬が口腔内の粘膜組織を通って直接被検者の血流中に吸収されることを容易にするべく添加される。本発明の組成物中に用いるのに適した組織輸送促進剤は精油もしくは揮発油の中から、あるいはまた薬剤学的に許容可能な無毒性の無機及び有機酸の中から選択される。

本発明の組成物中に用いられ得る精油または揮発油は、ペパーミント油、スペアミント油、メントール、コンヨウ油、ユーカリ油、桂皮油、ショウガ浦、ウィキョウ油、イノンド油等の中から選択される。本発明の組成物中に口腔粘膜輸送促進剤として用いられる場合、精油または揮発油はキャリヤの約０．５〜５０％Ｖ／Ｖの濃度で存在する。好ましい精油は、キャリヤの約１〜５％Ｗ／Ｖの濃度で存在するぺｌ々−ミント油である。

適当な無機及び有機酸は、塩酸、リン酸、炭素原子２〜３０個の芳香族及び脂肪族モノカルボン酸またはンカルボン酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、パルミチン酸、安息香酸、サリチル酸等の中から選択される。“芳香族カルボン酸”という語はベンゼンを特徴付ける六員炭素環系を有する任意の酸を意味し、“脂肪族カルボン酸”という語は直鎖または分枝鎖飽和または不飽和炭化水素主鎖を有する任意の酸を意味する。

本発明の組成物中に存在させる有機酸としては安息香酸が好ましい。安息香酸を含有する液体組成物は、舌下投与された時に該組成物中のポリペプチドの生体利用性を向上させることが知られている（実施例３）。

本発明の組成物が口腔粘膜輸送促進剤として酸を含有する場合、組成物のｐＨは好ましくは約３．０〜約７．０である。組成物のｐＨは、薬剤学的に許容可能な無毒性の、この分野で通常知られている緩衝液を用いて調整または維持され得る。

特定の酸の選択は特に、当該酸のアニオン成分の特性に依存する。即ち、本発明の液体組成物を投与される被検者はリン酸塩、塩化物、乳酸塩等を必要としているかもしれない。逆に、被検者によっては特定アニオンの投与に禁忌を示すかもしれない。本発明の液体組成物中の酸の濃度は、酸の特性（即ちｐＫ、及び解離定数）及び所望ｐ１１に依存する。

酸が安息香酸である場合、好ましい濃度は約４〜約１０重量％である。

液体組成物の調製は、噴霧液、液滴、ゲルまたはペーストが得られるように行なわれ得る。液体組成物に１種以上のヒドロゲル、即ち水分を吸収して様々な粘度のゲルをもたらす物質を含有させることにより、所望のコンシスチンソーが達成される。製剤中に用いるのに適したヒドロゲルはこの分野で良く知られている。

例えばＴｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｌｔａｉｎ発行のＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ−ｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　（１９８６）、及びＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｗａｔｅｒ−３ｏｌｕ−ｂｌｅ　Ｇｕｍｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｉｎｓ、　ｅｄ、ｂｙ　Ｒ，Ｌ、　Ｄａｖｉｄｓｏｎ、　ＭｃＧｒａｖ−Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ、　（１９８０）を参照されたＬｌ。

本発明の組成物中に用いるのに適したヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（メチルメタクリル酸）　（ＰＭＭ＾）力（含まれる。好ましいヒドロゲルは、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキノアルキルアルキルセルロース化合物のようなセルロースエーテルである。好まいＡヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルセルロースである。

ヒドロキシプロピルセルロースは様々な粘度等級のものが、商品名Ｋｌｕｃｅｌ ”（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、　Ｌｔｄ、、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｅｎｇｌａｎｄ）の下に市販されている。ヒドロキシアルキルセルロースの濃度は用いられる特定の粘度等級と、液体組成物の所望粘度とに依存する。例えば、所望粘度が約ｉ、　ｏｏｏセンチポアズ（ｃｐｓ）未満であれば平均分子量約６０．０００ダルトンのヒドロキシプロピルセルロース（即ちＫｌｕｃｅｌ　ＥＦ”）が用いられ得る。

所望粘度が約１．０００〜約２．５００ｃｐｓである場合は、より高い粘度等級のヒドロキシプロピルセルロースが用いられ得る（即ちＫｌｕｃｅｌ　Ｌ”及びＬｕｃｅｌ　ＧＴＭ）。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度はキャリヤの約１〜約５％Ｗ／Ｖで、更に好ましくは約２〜約３％Ｗ／Ｖである。

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエーテルは、セルロースのエーテル化によって得られる一群の水溶性ヒドロゲルである。本明細書中でこの一群のヒドロゲルに言及・　する際に用いている“アルキル”という語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖である０１〜Ｃ６アルキルを意味し、このアルキルは本明細書に定義したように任意に置換され得る。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの例１：：よ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシブチルメチルセルロースカ犬有る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）力（好ましい。ＨＰ肛は様々な粘度等級のものが市販されてＬする（即ちＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ、Ｃｏ、、Ｌｔｄ、、Ｄｏｒｓｅｔ、Ｅｎｇｌａｎｄ及びＤｏｗＣｈｅｍ、、　Ｃｏ、、　Ｍｉｄｌａｎｄ、　ＭＩ、　ＵＳＡ）。ヒドロキシアルキルアルキルセルロース化剤及び乳化剤としで機能し得る。本発明の液体組成物中のヒドロキシアルキルアルキルセルロースの濃度（ま特に、当該物質の所期の用途（即ち安定化剤、乳化ＩＩ、粘度上昇剤としての使用）、及びその粘度等級にイ衣存する。

本発明の好ましい一興体例では、製剤１１マ黄体形成ホルモン放出ホルモンの放出の制御に有効な物質また（まその薬剤ｊ学的に許容可能な塩１〜１００ｍｇ／ｍｌと、約５５〜約８０％ｗ／ｖのエタノール及び約２〜約５％Ｖ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロースヒドロゲルの安息香酸から成る口腔粘膜輸送促進剤とを含有し、その際パーセンテージは総てキャリヤの総容量に基づく。

本発明の別の好ましい具体例では、製剤は黄体形成ホルモン放出ホルモンの放出の制御に有効な物質またはその薬剤学的に許容可能な塩１〜１００Ｉｌ１ｇ／ｌＩｌと、約５５〜約８０％ｗ／ｖのエタノール及び約２〜約５％Ｗ／Ｖのヒドロキシプロピルセルロースヒドロゲルから成るキャリヤと、約５〜約２０％ｗ／ｖの安息香酸及び約１〜約５％ｖ／ｖのペノ（−ミント油から成る口腔粘膜輸送促進剤とを含有し、その際〕くーセンテージは総てキャリヤの総容量に基づく。

本発明はその第二の態様において、治療薬、好ましくはポリペプチドを患者に舌下投与する方法を提供し、この方法は前記治療薬と、約５０〜約８０容量％の無毒性アルコールを含むｐｎ約４．０〜約７．０の水−アルコール溶媒とを含有する液体組成物を製造すること、及び製造した液体組成物を有効量で患者の舌の下側に投与することを含む。この方法で用いるべき液体組成物は、先に述べた本発明の組成物である。

液体組成物は患者の舌の下側に投与する。舌の下側１こ位置する舌下粘膜が、ポリペプチドを含有する液体組成物力（舌下静支脈（ｓｕｂＮｎｇｕａｌ　ｔｒｉｂｕｔａｒｙ　ｖｅｉｎｓ）を経て全身血流中へと急速に進入することを実現する。治療薬はまず、舌下粘膜を介して舌下静脈内に吸収される。舌下静脈から、ポリペプチドはポンプ作用により心臓の右側へ、続いて肺へと送られ、肺では血液が酸素添加される。酸素添加された血液は治療薬を肺から心臓の左側に戻し、その後全身に分配するべく全身動脈内へと運び出す。

液体組成物の舌下投与は、１滴以上を舌の下側に落とすか、または所定量を舌の下側に吹き付けることによって行ない得る。好ましくは、滴下であれ噴霧であれ投与量は約１ｍｌを下回る。

当業者による本発明の実施を可能にする以下の実施例を、本発明の単なる例示的説明として示す。これらの実施例は、請求の範囲各項に定義した本発明の範囲を限定すると看做されるべきでない。

実施例１舌下投与したループロリドアセテ−１・の生体利用性合成ポリペプチドであるループロリドアセテートを約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で組成物に溶解させることにより、表■の液体組成物を調製した。ループロリドアセテートは、式５−オキソ− し一プロリルーし一ヒスチジルーし一トリプトファニルーし一セリルーし一チロンルー〇−ロイシルーＬ−ロインルーＬ−アルギニル−Ｌ−プロリル−エチルアミドモノアセテートを有する。

表−１犬に体重１０ｋｇ当たり０．１ｍｌの液体組成物を、舌の下側と口腔底部との間に配置することによって舌下投与した。即ち、各人は体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇに等しい量のループロリドアセテートを受け取った。液体組成物舌下投与の前並びに０．２５．０．５、ｌ、２．４及び６時間後にループロリドの血漿レベルを測定した。この実験の結果を第１図及び表■によと本　生体利用率はｉｖデータに基づき算出本実施例及び後続実施例において生体利用性は、曲線上面積（ＡＵＣ）と関連付けてか、または生体利用率（％ンとして算出及び表示する。ＡＵＣは、時間（Ｘ軸）対投与されたポリペしてめる。典型的には、ＡＵＧは６時間分（０から６時間後までンまたは８時間分（０から８時間後まで）をめる。生体利用として算出する。＾ＵＣが大きく、及び／または生体利用率が高いことは、投与したポリペプチドの生体利用性が優れていることを示唆する。

第１図及び表Ｈのデータは、５０容量％（表Ｉの組成物Ｂ）から８０容量％（表 ■の組成物Ｅ及びＦ）の濃度で存在するエタノールが舌下投与したループロリドの生体利用性を向上させたことを示している。

実施例２舌下投与したループロリドアセテートの生体利用性へのエタノールの影響この実験は、舌下投与したループロリドアセテートの生体利用性にエタノールの濃度が及ぼす影響を調べるために行なった。２重量％のペパーミント油と、２．５重量％のＫｌｕ−ｃｅｌ　ＬＦＴＭと、５０ｍｇ／ｍｌのループロリドアセテートと、エタノール含量０．５０．６５または８０容量％の水−アルコール溶媒とから成る液体組成物を調製した。

麻酔を掛けた犬に上記のように調製した液体組成物のアリコート（体重１０ｋｇ当たりＯ，１ｍ１）を、滴下型または噴霧型ディスペンサーを用いて舌下投与した。投与の前並びに０．３３．０．６７．１．２．３．４．６及び８時間後に、静脈血試料中のループロリドの血漿レベルをＲＩ＾によって測定した。この実験の結果を第２図及び表■に示す。

表■ エタノール（％ｗ／ｖ）　生体利用率（％）＊木　生体利用率はｓｃ吸収に基づき算出第２図及び表■のデータは、エタノール濃度が高いほど舌下投与したループロリドの生体利用率は上昇することを舌下投与したループロリドアセテートの生体利用性へのｐＨの影響５０ｍｇ／ｍｌのループロリドアセテートと、２．５重量％のＩＩＰＭＣと、エタノール含量８０容量％の水−アルコール溶媒と、０．５または１０重量％の安息香酸とから成る液体組成物を調製した。０．５及び１０重量％の安息香酸を含有する液体組成物のｐＨはそれぞれ約６．８．５．６及び４．４であった。この実験の結果を第３図に示す。第３図のデータは、ループロリドの生体利用性が安息香酸濃度に直接比例することを示している。

更に実験を行なったところ、生体利用性に対する安息香酸の影響は安息香酸自体の固有の特性よりもむしろｐｌ＋変化に起因することが判明した。５０ｍｇ／ｍｌのループロリドアセテートと、２重量％のペパーミント油と、エタノール含量６５容量％の水−アルコール溶媒と、４重量％つ安息香酸とから成る液体組成物を調製した。得られた組成物の一部を分取し、そのｐＨ値をＮａ０１ｌて約７．０に調整した。残りの組成物ではｐＨ調整せず、そのｐｌ＋値は約５．６であった。

液体組成物を犬に（体重１０ｋｇ当たり１ｍｇの量で）舌下投与し、ループロリドの血漿レベルを８時間にわたって測定した。この実験の結果を表■にまとめる。

コネ　生体利用率はｓｃ吸収に基づき算出表■のデータは、安息香酸に関連する高い生体利用率がｐＨに従属することを示している。

実施例４舌下投与したループロリドアセテートの生体利用性へのペパーミント油の影響５０ｍｇ／ｍｌのループロリドアセテートと、エタノール含量８０容量％の水− アルコール溶媒と、０．０．５．２．２．５．５及び１０容量％のペパーミント油とから成る液体組成物を調製し、これらを犬に体重１０ｋｇ当たり０．１ｍｌの用量で舌下投与した。投与後８時間、血漿ループロリドレベルを監視した。

この実験の結果を第４図に示す。

第４図のデータは、濃度約２〜ＩＯ容量％のペック−ミント油は舌下投与したループロリドアセテートの生体利用性を向上させることを示している。

実施例５舌下投与したＤｅｓｌｏｒｅｌｉｎ”の生体利用性合成ポリペプチドのＤｅｓｌｏｒｅｌｉｎ”（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅａｐ、　Ｃｏ、、　Ｓｔ。

Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）即ちｐＧｌｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌｅｕ−＾ｒｇ　−Ｐｒｏ　−ＮＨＥＴ（配列番号４）を生理食塩水にか、また（マ２容量％のペパーミント油と、２．５重量％の）［１ｕｃｅｌ　ＬＦ”＆、４重量％の安息香酸と、エタノール含量６５容Ｉ％の水− アルコール溶媒とから成る液体組成物に溶解させ、その際ＤｅｓｌｏｒｅｌｉｎＴＭの濃度を約５８ｍｇ／ｍｌとした。麻酔を掛けた犬に約０．１ｍｌのＤｅｓｌｏｒｅｌｉｎ”組成物を舌下投与し、投与ノｔｍ前並びに０．３３．０．６７．１．２．３．４．６及び８時間後にＤｅｓｌｏ−ｒｅｌｉｎ”の血漿レベルをＲＩＡによって測定した。

生理食塩水に溶解させたＤｅｓｌｏｒｅｌｉｎＴＭを犬に投与した場合に観察された最高血漿レベルは約１．５ｎｇ／ｍｌであり、またＡＵＣ（０から８時間後まで）は約２ｈｒ−ｎｇ／ｍｌであった。これとはきわめて対照的に、本発明の液体組成物に溶解させたＤｅｓ−１ｏｒｅｌｉｎＴＭを投与した犬の最高血漿Ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ”レベルは約２９０ｎｇ／ｍＬ　ＡＵＣ（０から８時間後まで）は約８００ｈｒ−ｎｇ／ｍｌであった。これらのデータは、本発明の液体組成物が舌下投与したＤｅｓｌｏｒｅｌｉｎＴＭの生体利用性を著しく向上させることを示している。

配列表（１）一般情報。

（ｉ）出願人：　Ｆｕ　Ｌｕ、　Ｍｏｕ−ＹｉｎｇＲｅｉｌａｎｄ、　Ｔｈｏｍａｓ　Ｌ。

（ｉｆ）発明の名称：　“治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法” （ｆｆｌ）配列の数＝４（ｔｖ）連絡先：（Ａ）宛名：　Ｅｄｗａｒｄ　Ｈ，Ｇｏｒｍａｎ、　Ｊｒ、、　Ｄｅｐｔ、　３７７−＾Ｐ６Ｄ（Ｂ）番地：　Ｏｎｅ　Ａｂｂｏｔｔ　Ｐａｒｋ　Ｒｏａｄ（Ｃ）市町村：　Ａｂｂｏｔｔ　Ｐａｒｋ（Ｄ）州＋　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ（Ｅ）国：　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ（Ｆ）郵便番号：　６００６４−３５００（Ｖ）コンピュータ読み出し形式：（Ａ）媒体：フロッピディスク（Ｂ）コンピユー・夕：　ＩＢＭ　ＰＣ互換機（Ｃ）オペレーティングシステム：　ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯ８（Ｄ）ソフトウェア：　ＰａｔｅｎｔＩｎ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　＃１．０．　Ｖｅｒｓｉｏｎｌｌ、　２５（ＬＸ）特徴・（Ａ）名称／キー　Ｍｏｄｉｆｊｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置二６（Ｄ）備考・位置６のＸａａはＤ−ロイシン（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置：９（Ｄ　）脩考：位置９のＸａａはプロリン−Ｎ−エチルアミド（ｘｉ）配列：Ｘａａ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　八ｒｇ　Ｘａａ（２）配列番号３に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）長さ：３２アミノ酸（Ｂ）型二アミノ酸（Ｃ）鎖の数、−末鎖（Ｄ）トポロジー、直鎖状（ｉｆ）配列の種類・ペプチド（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｊｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置：２６（Ｄ）備考：位置２６のＸａａはチロシン−４−スルホネート（ＬＸ）特徴・（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置：３２（Ｄ）備考１位置３２のＸａａはフェニルアラニンアミド（ｘｉ）配列；Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｍｅｔ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ａｓｎ１、　５　１０　１５Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｉ］、ｅ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｘａａ　Ｍｅｔ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　１ｌｅｔＡｓｐ　Ｘａａ（２）配列番号４に関する情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）長さ＝９アミノ酸（Ｂ）型二アミノ酸（Ｃ）Ｉｊｌの数　−末鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｆ）配列の種類：ペプチド（ｉｘ）特徴。

（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置二１（Ｄ）備考：位置１のＸａａはピログルタミン酸（１ｘ）特徴・（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置二６（Ｄ）備考：位置６のＸａａはＤ−１リプトフアン（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置：９（Ｄ）備考２位置９のＸａａはプロリン−Ｎ−エチルアミド（ｘｉ）配列。

Ｘａａ　［Ｉｉｓ　Ｔｒｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｘａａ（２）配列番号４に関する情報・（ｉ）配列の特徴゛（Ａ）長さ：９アミノ酸（Ｂ）型二アミノ酸（Ｃ）鎖の数、−末鎖（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｆ）配列の種類：ペプチド（ｉｘ）特徴：（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置：１（Ｄ）備考：位置１のＸａａはピログルタミン酸（ｉｘ）特徴（Ａ）名称／キー：　１ｌｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置＝６（Ｄ）備考：位置６のＸａａはＤ−トリプトファン（ｉｘ）特徴。

（Ａ）名称／キー：　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｓｉｔｅ（Ｂ）存在位置＝９（Ｄ）備考：位置９のＸａａはプロリン−Ｎ−エチルアミド（ｘｉ）配列：Ｘａａ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｘａａ” ’２０　：Ｃ−９／−／ｌ／　／　１内ｔｓＯｔＪ　−”−ｙ　Ｐ　％　（ヅ゛２ＦＩＧＵＲＥ　４

Claims

【特許請求の範囲】

１．経口投与すると分解される治療薬の舌下または頬投与のための医薬組成物であって、ａ）前記治療薬と、ｂ）約５０〜約９５％ｗ／ｖの無毒性アルコールから成る溶媒系及び約０．５〜約５０％ｗ／ｖの口腔粘膜輸送促進剤を含む、薬剤学的に許容可能なキャリヤとを含有し、前記パーセンテージはキャリヤ総容量に基づく組成物。
２．治療薬がＬＨＲＨ、及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の放出の制御に有効なポリペプチドの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
３．キャリヤがキャリヤ容量の約Ｓ〜約５０％ｗ／ｖの共溶媒も含み、この共溶媒は水または薬剤学的に許容可能な鉱油もしくは植物油の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
４．約０．１〜約５０％ｗ／ｖのヒドロゲルも含有する二とを特徴とする請求項１に記載の組成物。
５．無毒性アルコールがキャリヤの約５５〜約８０％ｗ／ｖの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
６．無毒性アルコールがエタノール、プロピレングリコール、及び約６５０ダルトン以下の分子量を有するポリ（エチレングリコール）の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
７．口腔粘膜輸送促進剤がキャリヤの約２〜約２０％ｗ／ｖを成すことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
８．口腔粘膜輸送促進剤がペパーミント油、スペアミント油、メントール、コショウ油、ユーカリ油、桂皮油、ショウガ油、ウイキョウ油、イノンド油、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、パルミチン酸、安息香酸及びサリチル酸の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
９．ａ）５−オキソ【配列があります】（ＬＨＲＨ−配列番号１）または５−オキソ【配列があります】エチルアミド（配列番号２）である治療薬またはその薬剤学的に許容可能な塩１〜１００ｍｇ／ｍｌと、ｂ）１）約５５〜約８０％ｗ／ｖのエタノール、及び２）約２〜約５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルセルロースヒドロゲルから成るキャリヤと、ｃ）約１０〜約２５％ｗ／ｖの安息香酸から成る口腔粘膜輸送促進剤とを含有し、その際パーセンテージは総てキャリヤ総容量に基づくことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
１０．ａ）Ｓ−オキソ【配列があります】（ＬＨＲＨ−配列番号１）またはＳ− オキソ【配列があります】エチルアミド（配列番号２）である治療薬またはその薬剤学的に許容可能な塩１〜１００ｍｇ／ｍｌと、ｂ）１）約５５〜約８０％ｗ／ｖのエタノール、及び２）約２〜約５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルセルロースヒドロゲルから成るキャリヤと、ｃ）約５〜約２０％ｗ／ｖの安息香酸及び約１〜約５％ｗ／ｖのペパーミント油から成る口腔粘膜輸送促進剤とを含有し、その際パーセンテージは総てキャリヤ総容量に基づくことを特徴とする請求項１に記載の組成物。