PT100812B

PT100812B - Composicoes farmaceuticas para administracao sublingual ou bucal de agentes terapeuticos, nomeadamente polipeptidos

Info

Publication number: PT100812B
Application number: PT100812A
Authority: PT
Inventors: Mou-Ying Fu Lu; Thomas L Reiland
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1991-08-26
Filing date: 1992-08-25
Publication date: 1999-07-30
Also published as: WO1993003751A1; ATE197126T1; IL102857A; ES2153362T3; GR3035116T3; CA2103163C; CA2103163A1; AU2519392A; AU669856B2; EP0601053A1; PT100812A; KR100256715B1; US5284657A; DE69231536T2; IL102857A0; EP0601053B1; DE69231536D1; JPH06510046A; EP0601053A4; DK0601053T3

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo Técnico do Invento

O presente invento refere-se a composições farmacêuticas e a um processo de utilização dessas composições. Mais particularmente, o presente invento refere-se a composições farmacêuticas úteis para administração sublingual ou bucal de agentes terapêuticos que de outro modo são degradados por acção enzimática ou proteolítica quando administrados oralmente, e a um processo de utilização dessas composições.

Antecedentes do Invento

Os agentes terapêuticos administrados oralmente são rapidamente transportados para o estômago e intestino delgado para absorção, através de membranas mucosas gastrintestinais, para o sangue. A eficiência de absorção de um agente terapêutico (isto é, a razão entre a quantidade que entra no sangue e a quantidade administrada) após administração oral de muitas drogas, pode ser baixa devido a vários factores que metabolizam o produto químico administrado. Uma baixa eficiência de absorção é particularmente problemática com os agentes terapêuticos polipéptidos.

tracto gastrintestinal segrega vários agentes que metabolizam os polipéptidos. São exemplos desses agentes catabólicos a pepsina, tripsina, quimotripsina, carboxipolipeptidases, aminopolipeptidases e dipeptidases. Os polipéptidos que escapam ao catabolismo no estômago e no intestino delgado são transportados, através das células que revestem o tracto gastrintestinal, para a circulação portal que transporta os polipéptidos absorvidos para o fígado. Os polipéptidos absorvidos são ainda submetidos à degradação por uma miríade de acontecimentos metabólicos hepáticos. Esta degradação hepática de substâncias absorvidas do sangue, antes dessas substâncias entrarem na circulação sistémica geral, é conhecida na arte farmacêutica como efeito de primeira passagem.

Como resultado destes factores que provocam uma baixa eficiência da absorção dos agentes terapêuticos administrados oral74 294

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mente, em particular os polipéptidos, se a via de administração escolhida for a oral, é necessário administrar grandes doses desses polipéptidos. Em muitos casos isto é caro e ineficiente. Em alternativa, esses agentes terapêuticos podem ser administrados por outras vias como a intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal. Estas vias alternativas são todas invasivas por natureza e podem envolver dor e desconforto a um paciente. Há portanto uma necessidade premente de novos processos, eficientes, de custo eficaz e não invasivos, e de composições para administração, a pacientes, de agentes terapêuticos que de outro modo seriam degradados se administrados oralmente.

O presente invento apresenta novas composições e processos para a administração sublingual de agentes terapêuticos.

Breve Descrição dos Desenhos

Nos desenhos que fazem parte desta exposição:

a FIGURA 1 é um gráfico da concentração de leuprólido no plasma vs tempo após administração sublingual de sete (A-G) composições líquidas diferentes, contendo 50 mg/ml de hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH), o agente acetato de leuprólido. A cães anestesiados administraram-se 0,1 ml/10 kg de peso corporal, das composições A-G da Tabela 1 e determinaram-se os níveis de leuprólido no plasma por RIA, nos tempos indicados.

A FIGURA 2 é um gráfico da concentração de leuprólido no plasma vs tempo após administração sublingual de composições líquidas compreendendo 2,5% em peso de Klucel LF™, um solvente álcool-aquoso com 0% (EtOH/H₂O, 0:100), 50% (EtOH/H₂O, 50:50), 65% (EtOH/H₂O, 65:35) ou 80% (EtOH/H₂O, 80:20), por volume de etanol (EtOH). A dose de acetato de leuprólido administrada e a medida da concentração de leuprólido no plasma, são as mesmas descritas para a FIGURA 1.

A FIGURA 3 é um gráfico da concentração de leuprólido no plasma vs tempo após administração sublingual de uma composição líquida compreendendo 50 mg/ml de acetato de leuprólido, 2,5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), um solvente álcool74 294

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-aquoso com 80% em volume de etanol e 0,5 ou 10% em peso de ácido benzóico. A dose de acetato de leuprólido administrada e a medida da concentração de leuprólido no plasma, são as mesmas descritas para a FIGURA 1.

A FIGURA 4 é um gráfico de barras de área sob a curva (AUC 0-8 h) vs concentração de óleo de hortelã-pimenta (percentagem em volume). A cães, administrou-se sublingualmente 0,1 ml/10 kg de peso corporal de uma composição líquida compreendendo 50 mg/ml de acetato de leuprólido, um solvente álcool-aquoso com 80% em volume de etanol e 0, 0,5, 2,0, 2,5, 5 ou 10% em volume de óleo de hortelã-pimenta.

Breve Sumário do Invento

No seu aspecto principal, o presente invento proporciona composições líquidas para administração sublingual ou bucal de agentes terapêuticos que são normalmente degradados após administração oral, especialmente polipéptidos, compreendendo o referido agente terapêutico e um portador que compreende um sistema de solventes e um agente que aumenta o transporte através da membrana mucosa oral. 0 sistema de solventes compreende um álcool não tóxico, que constitui de cerca de 50% até cerca de 95% p/v do volume total do portador. 0 resto do portador é constituído por cerca de 0,5% p/v até cerca de 20% p/v, em relação ao volume total do portador, de um agente que aumenta o transporte na membrana mucosa e, opcionalmente, por um co-solvente e/ou um hidrogel. 0 co-solvente, se estiver presente, compreende de cerca de 50% p/v até cerca de 50% p/v do veículo, e o hidrogel opcional, quando estiver presente, compreende de cerca de 1% p/v até cerca de 5% p/v do portador. 0 agente que faz aumentar o transporte através da membrana mucosa oral é escolhido entre os do grupo constituído por óleos essenciais e voláteis e por ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, e constitui de cerca de 0,5% p/v até 50% p/v do veículo.

Num outro aspecto, o presente invento proporcina um processo para administração sublingual ou bucal de um agente

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terapêutico, particularmente um polipéptido, a um paciente, compreendendo a preparação de uma composição líquida deste invento e a administração da referida composição líquida sob a língua do paciente.

Descrição Detalhada do Invento

As composições líquidas do presente invento são particularmente adequadas à administração sublingual ou bucal de agentes terapêuticos sensíveis, particularmente os agentes terapêuticos polipéptidos, que normalmente são degradados após administração oral. O termo polipéptido, aqui usado, significa um composto que compreende uma sequência de resíduos de aminoácido ligados por ligações peptídicas. Os polipéptidos podem ter de 2 até cerca de 150 resíduos de aminoácido. Assim, para os fins do presente invento, o polipéptido é inclusivamente aquilo que na arte é referido como péptido, polipéptido e proteína. A sequência de resíduos de aminoácido pode estar ligada a lípidos ou a hidratos de carbono sob a forma de lipoproteínas ou de glicoproteínas. De preferência, os polipéptidos usados no presente invento, são drogas, medicamentos e outros agentes com acção farmacológica ou fisiológica num paciente animal. Os polipéptidos representativos que podem ser administrados por via sublingual ou bucal, utilizando as formulações do presente invento, incluem a hormona do crescimento, insulina, hormona libertadora de hormona luteinizante (5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂, LHRH, Sequência ID N². 1), agentes terapêuticos oligopeptídicos de 7 a 10 resíduos de aminoácido que controlam a libertação da LHRH como por exemplo a 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-etilamida (leuprólido, Sequência ID N^a. 2), colecistoquinina (Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Met-Ser-Ile-Val-Lys-Asn-Leu-Gln-Asn-Leu-Asp-Pro-Ser-Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, CCK, Sequência ID N². 3)) e agentes terapêuticos que controlam a libertação da CCK como a B0C-Trp-6-(2-metilfenilaminocarbonil)Lys-Asp-(N-metil)Phe-NH2 (Sequência ID N². 4).

As composições deste invento compreendem o agente terapêutico dissolvido ou disperso num veículo que compreende um sol294

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vente, um co-solvente opcional, um hidrogel opcional e um agente que aumente o transporte através da membrana mucosa oral. 0 solvente compreende de cerca de 50% p/v até cerca de 95% p/v, de preferência de cerca de 55% p/v até cerca de 80% p/v do portador, de um álcool não tóxico. Os álcoois não tóxicos úteis nas formulações do presente invento são escolhidos entre os já bem conhecidos na arte e incluem o etanol, isopropanol, álcool estearílico, propilenoglicol, polietilenoglicol (de preferência com uma massa molecular até cerca de 650 dalton) e semelhantes. Os álcoois não tóxicos para uso em formulações farmacêuticas são já bem conhecidos na arte (ref., p. ex. , Handbook of Pharmaceutical Excipients, publ. pela American Pharmaceutical Association e The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986)). De preferência, o álcool não tóxico é o etanol. Ainda com maior preferência o álcool não tóxico e o etanol, está presente numa concentração de cerca de 80% p/v do portador.

co-solvente é escolhido entre água e um óleo farmaceuticamente aceitável. Os óleos adequados para uso nas composições deste invento incluem óleo mineral, óleo Neobee™, azeite, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de amendoim e semelhantes.

Os hidrogeles adequados ao uso nas composições deste invento incluem a hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio (CMC), ácido poliacrílico, poli (ácido metilmetacrílico) e semelhantes. 0 hidrogel, quando estiver presente nas composições deste invento, compreenderá de cerca de 0,1% a cerca de 50% p/v do portador.

agente que aumenta o transporte através da membrana mucosa oral está incluído nas composições do presente invento para facilitar a absorção do agente terapêutico através dos tecidos da mucosa na cavidade oral, directamente para a corrente sanguínea do paciente. Os agentes que aumentam o transporte através dos tecidos, adequados para uso no presente invento são escolhidos entre os óleos essenciais ou voláteis ou entre os ácidos inorgânicos e orgânicos, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.

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Os óleos essenciais ou voláteis que podem ser utilizados nas composições são escolhidos entre óleo de hortelã-pimenta, óleo de hortelã, mentol, óleo de pimenta, óleo de eucalipto, óleo de canela, óleo de gengibre, óleo de funcho, óleo de endro e semelhantes. O óleo essencial ou volátil, quando usado como agente que aumente o transporte através da membrana mucosa oral nas composições do presente invento, está presente numa concentração entre cerca de 0,5% p/v e 50% p/v do portador. 0 óleo essencial preferido é o óleo de hortelã-pimenta, presente numa concentração entre cerca de 1% p/v e 5% p/v do veículo.

Os ácidos inorgânicos e orgânicos, adequados, são escolhidos entre ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácidos aromáticos e alifáticos, monocarboxílicos ou dicarboxílicos, de 2 a 30 átomos de carbono, como o ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido lâurico, ácido palmítico, ácido benzóico, ácido salicílico e semelhantes. Pelo termo ácido carboxílico 'aromático'’ pretende-se significar qualquer ácido que contenha o sistema de anel carbocíclico de 6-membros, característico do benzeno, e pelo termo ácido carboxílico alifático pretende-se significar qualquer ácido que contenha uma cadeia, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, de um hidrocarboneto. 0 ácido orgânico preferido nas composições do invento é o ácido benzóico. As composições líquidas contendo ácido benzóico são já conhecidas por aumentarem a biodisponibilidade dos polipéptidos em tais composições quando administradas sublingualmente (Ver Exemplo 3).

Quando as composições do presente invento contiverem um ácido como agente que aumente o transporte na membrana mucosa oral, o pH das composições variará, de preferência, entre cerca de pH 3,0 e cerca de pH 7,0. 0 pH das composições pode ser ajustado ou mantido pelo uso de sistemas tampão não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, geralmente já conhecidos na arte. A escolha de um certo ácido depende inter alia da natureza do componente aniónico do ácido. Assim o paciente ao qual se administra a composição líquida do invento pode necessitar de fosfatos, cloretos, lactatos e semelhantes. Inversamente,

-874 294

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administraçâo de um certo anião pode estar contra indicada nalguns pacientes. A concentração de ácido nas composições líquidas do presente invento depende da natureza do ácido (isto é, do pk e da constante de dissociação) bem como do pH pretendido. Quando o ácido for o ácido benzóico, a concentração preferida estará entre cerca de 4 e cerca de 10% em peso.

A composição líquida pode ser formulada como para um líquido a aspergir ou a aplicar em gotas, um gel ou uma pasta. Obtém-se a consistência pretendida incluindo na composição líquida um ou mais hidrogeles, substâncias que absorvem água e produzem geles de várias viscosidades. Os hidrogeles adequados ao uso das preparações farmacêuticas são já bem conhecidos na arte. Ver, p. ex., Handbook of Pharmaceutical Excipients, publ. pela The American Pharmaceutical Association e The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986) e Handbook of Water-Soluble Gums and Resins, ed. por R.L. Davidson, McGraw-Hill Book Co., New York, N.Y. (1980).

Os hidrogeles adequados para uso das composições deste invento incluem a hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, poli(ácido acrílico), poli(ácido metilmetacrílico) (ΡΜΜΆ). Os hidrogeles preferidos são os éteres da celulose como os compostos hidroxialquilcelulose e hidroxialquilalquilcelulose. Uma hidroxialquilcelulose preferida é a hidroxipropilcelulose. A hidroxipropilcelulose está disponível no comércio numa ampla gama de graus de viscosidade, vendida sob o nome comercial Klucel™ (Hercules, Ltd, London, England). A concentração da hidroxialquilcelulose depende do grau de viscosidade particularmente usado e da viscosidade pretendida para a composição líquida. Por exemplo, se a viscosidade pretendida for menor do que cerca de 1 Pa.s (1000 centipoise (cps)), pode usar-se hidroxipropilcelulose com uma massa molecular média de cerca de 60 000 dalton (isto é, Klucel EF™) . Quando a viscosidade pretendida for de cerca de 1 a cerca de 2,5 Pa.s (1000 a cerca de 2500 cps), poderão usar-se graus de viscosidade mais elevados de hidroxipropilcelulose (isto é, Klucel LF™ e Lucel GF™) . De preferência a concentração da hidroxipro74 294

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-9pilcelulose será de cerca de 1 a cerca de 5% maior preferência, de cerca de 2 a cerca de 3%

p/v e, ainda com p/v do veículo.

Os éteres da hidroxialquilalquilcelulose são uma classe de hidrogeles solúveis em água, derivados da eterificação da celulose. 0 termo alquilo, aqui usado em referência a esta classe de hidrogeles, significa alquilo em C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono que podem estar opcionalmente substituídos como aqui se definiu. Os grupos alquilo representativos incluem o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.

São exemplos de hidroxialquilalquilceluloses a hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilmetilcelulose e hidroxibutilmetilcelulose. Prefere-se a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). A HPMC está disponível no comércio(p. ex., Aldrich Chem., Co., Ltd. Dorset, England e Dow Chem. Co. Middland, MI, USA) numa ampla gama de graus de viscosidade. Além de aumentarem a viscosidade, as hidroxialquilalquilceluloses podem servir como agentes de estabilização, suspensão e emulsificação. A concentração da hidroxialquilalquilcelulose numa composição líquida deste invento depende, inter alia, do seu uso pretendido (isto é, estabilizador, emulsificador, agente que aumenta a viscosidade) e do seu grau de viscosidade.

Numa concretização preferida do presente invento, a formulação compreende entre 1 mg/ml e 100 mg/ml de um agente eficaz no controlo da libertação da hormona de libertação da hormona luteinizante ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; um portador compreendendo entre cerca de 55 e cerca de 80% p/v de etanol, de cerca de 2 a cerca de 5% p/v de hidrogel de hidroxipropilcelulose; e um agente que aumente o transporte através da membrana mucosa oral, compreendendo de cerca de 10 a cerca de 25% p/v de ácido benzóico; todas as percentagens referem-se ao volume total do portador.

Numa outra concretização preferida do presente invento, a . formulação compreende entre 1 mg/ml e 100 mg/ml de um agente

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eficaz no controlo da libertação da hormona de libertação da hormona luteinizante ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; um portador compreendendo entre cerca de 55 e cerca de 80% p/v de etanol, de cerca de 2 a cerca de 5% p/v de hidrogel de hidroxipropilcelulose; e um agente que aumente o transporte através da membrana mucosa oral compreendendo entre cerca de 5 e cerca de 20% p/v de ácido benzóico e entre cerca de 1 e cerca de 5% p/v de óleo de hortelã-pimenta; todas as percentagens refererem-se ao volume total do portador.

Num outro aspecto, o presente invento compreende um processo de administração sublingual de um agente terapêutico, de preferência um polipéptido, a um paciente, que compreende a preparação de uma composição líquida do referido agente terapêutico e um solvente álcool-aquoso com cerca de 50 a cerca de 80%, em volume, de um álcool não tóxico e a um pH de cerca de 4,0 a cerca de 7,0, e a administração de uma quantidade eficaz da referida composição líquida, debaixo da língua do referido paciente. As composições liquidas indicadas para uso segundo este método, são as que acima se estabeleceram.

A composição líquida é administrada debaixo da língua do paciente. As mucosas sublinguais, localizadas debaixo da língua, constituem uma entrada expedita, da composição líquida que contém o polipéptido, para a corrente sanguínea geral através das veias tributárias sublinguais. 0 agente terapêutico é primeiramente absorvido através das mucosas sublinguais e para as veias sublinguais. Daqui, o polipéptido é bombeado para o lado direito do coração e depois para os pulmões onde o sangue é oxigenado. A partir daí, o sangue oxigenado levará o agente terapêutico de novo para o lado esquerdo do coração e para fora, através das artérias sistémicas de distribuição por todo o corpo.

A composição líquida pode ser administrada debaixo da língua colocando uma ou mais gotas debaixo da língua, ou por aspersão debaixo da língua, com um volume pré-seleccionado da composição líquida. De preferência, o volume administrado quer

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em gotas quer em aspersão, é inferior a cerca de 1 ml.

Apresentam-se os seguintes Exemplos para permitir ao perito na arte a prática do presente invento e, portanto, são meramente ilustrativos do invento. Não devem ser considerados como limites do âmbito do invento tal como é definido nas reivindicações em anexo.

Exemplo 1 Biodisponibilidade do Acetato de Leuprólido Administrado Sublincrualmente

As composições líquidas da Tabela 1 foram preparadas dissolvendo o polipéptido sintético, acetato de leuprólido, nas composições líquidas de modo a que a concentração do acetato de leuprólido fosse de cerca de 50 mg/ml. O acetato de leuprólido tem a fórmula:

monoacetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-propil-etilamida (Segue Tabela 1)

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TABELA 1

A. Acetato de leuprólido Ureia

Klucel EF™ mg/ml

10% (P/v)

2% (P/v)

B. Acetato de leuprólido Ácido benzóico Klucel EF™ mg/ml

5% (P/v)

2% (P/v)

Etanol

50% (v/v)

C. Acetato de leuprólido Klucel EF™ mg/ml

2% (P/v)

D. Acetato de leuprólido Hidroxipropilciclodextrina Klucel EF™ mg/ml 20% (p/v)

2% (P/v)

E. Acetato de leuprólido Etanol

Klucel EF™ mg/ml

80% (v/v)

2% (P/v)

F. Acetato de leuprólido óleo de hortelã-pimenta Etanol Klucel EF™ mg/ml

10% (v/v)

80% (v/v)

2% (P/v)

G. Acetato de leuprólido

Ureia

L-arginina, HC1

Klucel EF™ mg/ml

10% (p/v) mg/ml

2% (P/v)

As composições líquidas foram administradas a cães por via sublingual, colocando 0,1 ml/10 kg de peso corporal, entre a parte debaixo da língua e o fundo da cavidade oral. Deste modo, cada cão recebeu uma dose de acetato de leuprólido igual a 0,5 mg/kg de peso corporal. 0 nível de leuprólido no plasma foi

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-13determinado antes e 0,25, 0,5, 1,

e 6 horas depois da administração sublingual das composições líquidas. Os resultados destes estudos estão resumidos na Figura 1 e Tabela 2.

TABELA 2

Composição da Tabela 1	AUC (0-6 h)	% Biodisponibilidade*
A	34	2,1
B	318	19,4
C	51	3,1
D	17	1/1
E	353	21,5
F	1385	84,5
G	21	1/3

* A biodisponibilidade é calculada com base em dados iv

Neste e nos Exemplos seguintes, a biodisponibilidade é calculada e expressa quer em termos de Área Sob a Curva (AUC) quer como percentagem (%) de biodisponibilidade. AUC é determinada calculando a área sob a curva dos gráficos do tempo (eixo dos XX) versus concentração no plasma (eixo dos YY) do polipéptido administrado. Normalmente, a AUC é determinada ao longo de 6 (0-6) ou 8 (0-8) horas. A percentagem de biodisponibilidade é calculada como a razão

AUC para a administração sublingual ----------------------------------------------------- x ioo

AUC para a mesma dose administrada por via sc ou ic

Os aumentos de AUC e/ou da biodisponibilidade indicam uma maior biodisponibilidade do polipéptido administrado.

Os resultados da Figura 1 e Tabela 2 mostram que o etanol em concentrações de 50 (composições B, Quadro 1) até 80% em

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volume (composições E e F, Quadro 1) aumentou a biodisponibilidade do leuprólido administrado por via sublingual.

Exemplo 2

Efeitos do Etanol sobre a Biodisponibilidade do Acetato de Leuprólido Administrado por Via Sublingual

Estes estudos foram planeados para verificar os efeitos da concentração do etanol sobre a biodisponibilidade do acetato de leuprólido administrado por via sublingual. Prepararam-se composições líquidas compreendendo 2% em peso de óleo de hortelã-pimenta, 2,5% em peso de Klucel LFTM, 50 mg/ml de acetato de leuprólido e um solvente álcool-aquoso com 0, 50, 65 ou 80% em volume de etanol.

Alíquotas destas composições líquidas (0,1 ml/10 kg de peso corporal) foram administradas por via sublingual a cães anestesiados, usando um dispositivo de gotas ou de aspersão. Os níveis de leuprólido no plasma foram medidos por RIA em amostras de sangue venoso, antes e 0,33, 0,67, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 h após a administração. Os resultados destes estudos estão indicados na Figura 2 e Tabela 3.

TABELA 3

Etanol /%) (p/v) Biodisponibilidade (%)*

80	8,7
65	5,0
50	2,0
0	2,0

* A biodisponibilidade foi calculada em relação a absorção sc

Os dados na Figura 2 e Tabela 3 mostram que a concentração do etanol provoca um aumento, dependente da dose, da biodisponibilidade do leuprólido administrado por via sublin-

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gual.

Exemplo 3

Efeitos do pH na Biodisponibilidade do Acetato de Leuprólido Administrado por Via Sublingual

Prepararam-se composições líquidas com 50 mg/ml de acetato de leuprólido, 2,5% em peso de HPMC, um solvente álcool-aquoso com 80% em volume de etanol e 0, 5 ou 10% em peso de ácido benzóico. Os pH das composições líquidas com 0, 5 ou 10% em peso de ácido benzóico eram 6,8, 5,6 e 4,4 respectivamente. Os resultados destes estudos estão indicados na Figura 3.

Os dados na Figura 3 mostram que a biodisponibilidade do leuprólido e directamente proporcional à concentração do ácido benzóico. Realizaram-se estudos adicionais para mostrar que os efeitos do ácido benzóico sobre a biodisponibilidade eram devidos mais às alterações do pH do que a uma propriedade inerente do ácido benzóico per se. Preparam-se composições líquidas contendo 50 mg/ml de acetato de leuprólido, 2% em peso de óleo de hortelã-pimenta, um solvente álcool-aquoso com 65% em volume de etanol e 4% em peso de ácido benzóico. Em cada composição o pH foi ajustado até cerca de 7,0 com NaOH. Numa outra composição o valor do pH não foi ajustado e era cerca de 5,6.

As composições líquidas foram administradas por via sublingual a cães (0,1 ml/10 kg de peso corporal) e mediram-se os níveis de leuprólido no plasma, ao longo de 8 h. Os resultados deste estudo estão resumidos na Tabela 4.

TABELA 4

Etanol (% p/v)	Óleo de hortelã-pimenta (% p/v)	Ácido benzóico (% p/v)	pH	% Biodisponibilidade*
65/35			6,2	5,0
65/35	2		6,2	16,9
65/35	2	4	5,6	24,5
65/35	2	4	7,0 (Ajustado)	2/7

* A biodisponibilidade foi calculada com base na absorção sc

-16A Tabela 4 mostra que o aumento da biodisponibilidade associada ao ácido benzóico é função do pH.

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Exemplo 4

Efeito do Óleo de Hortelã-pimenta na Biodisponibilidade do Acetato de Leuprólido Administrado por via Sublingual

Prepararam-se composições líquidas contendo 50 mg/ml de acetato de leuprólido, um solvente álcool-aquoso com 80% em vol. de etanol e 0, 0,5, 2, 2,5, 5 e 10% em volume de óleo de hortelã-pimenta e administraram-se a cães, por via sublingual, a uma dose de 0,1 ml/10 kg de peso corporal. Controlaram-se os níveis de Leuprólido no plasma durante 8 h após administração. Os resultados deste estudo estão indicados na Figura 4.

Os dados na Figura 4 mostram que o óleo de hortelã-pimenta, a uma concentração de cerca de 2 a 10% em vol., aumenta a biodisponibilidade do acetato de leuprólido administrado por via sublingual.

Exemplo 5

Biodisponibilidade de Deslorelin Administrado por Via Sublingual 0 polipéptido sintético Deslorelin™ (Sigma Chem. Co., St. Louis, MO), pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHET (Sequência ID N². 4), foi dissolvido quer em soro salino quer numa composição líquida contendo 2% em volume de óleo de hortelã-pimenta, 2,5% em peso de Klucel LFTM™, 4% em peso de ácido benzóico e um solvente álcool-aquoso com 65% em vol. de etanol, tal que resultasse uma concentração de cerca de 68% mg/ml, de Deslorelin™. Administraram-se, por via sublingual, a cães anestesiados, cerca de 0,1 ml das composições com Deslorelin™ e mediu-se, por RIA, o nível de Deslorelin™ no plasma, imediatamente antes e 0,33, 0,67, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 h após administração.

Quando os cães receberam Deslorelin™ em solução salina, o nível máximo observado no plasma foi de cerca 1,5 ng/ml e a AUC (0-8 h) foi de cerca de 2 h-ng/ml. Em nítido contraste, os cães que receberam Deslorelin™ numa composição líquida do presente

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invento tinham um nível máximo de Deslorelin™ no plasma de cerca de 290 ng/ml e uma AUC (0-8 h) de cerca de 800 h-ng/ml. Estes resultados mostram que uma composição líquida deste invento aumenta nitidamente a biodisponibilidade da Deslorelin™ administrada por via sublingual.

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-18LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS (1) INFORMAÇÃO SOBRE SEQ ID N² . 1:

(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA:

(A) COMPRIMENTO: 10 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 1 é 5—oxo-prolina (ÍX) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 10 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 10 é glicinamida (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID N^a. 1:

Xaa His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Xaa 15 10 (1) INFORMAÇÕES SOBRE A SEQ. ID N^a. 2:

(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA:

(A) COMPRIMENTO: 9 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ÍX) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 1 é 5-oxo-prolina (ÍX) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 6

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(D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 6 é D-leucina (ix) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 9 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 9 é prolina-N-etilamida (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID N^a . 2:

Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Xaa

5 (1) INFORMAÇÕES SOBRE A SEQ. ID N^a . 3:

(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA:

(A) COMPRIMENTO: 32 aminoâcidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: péptido (ix) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 26 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 26 é tirosina-4-sulfonato (ÍX) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 32 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na posição 32 é fenilalaninamida (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA ID N^a. 3:

Lys

Ala

Pro Ser

Gly Arg

Met

Ser Ile

Vai

Leu

Asn

Leu

Gin

Asn

Leu

1

5

10

15

Asp

Pro

Ser Arg

Ile Ser

Asp

Arg Asp

Xaa

Met

Gly

Trp

Met

Asp

Xaa

20

25

30

(1) INFORMAÇÕES SOBRE A SEQ. ID N² . 4:

(i) CARACTERÍSTICAS DA SEQUÊNCIA:

(A) COMPRIMENTO: 9 aminoâcidos (B) TIPO: aminoácido

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(C) TIPO DE CADEIA: simples (D) TOPOLOGIA: linear (ii) TIPO DE MOLÉCULA: pêptido (ÍX) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 1 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na é ácido piroglutâmico (ix) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 6 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na é D-triptofano (ix) CARACTERÍSTICA:

(A) NOME/CHAVE: local modificado (B) LOCALIZAÇÃO: 9 (D) OUTRAS INFORMAÇÕES: /nota= Xaa na é prolina-N-etilamida (xi) DESCRIÇÃO DA SEQUÊNCIA: SEQ ID N^fi. 4:

posição 1 posição 6 posição 9

Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Xaa

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Claims

REIVINDICACÕES

1 - Composição farmacêutica para administração sublingual ou bucal de agentes terapêuticos que são degradados após administração oral, caracterizada por compreender:

a) o referido agente terapêutico,

b) um portador farmaceuticamente aceitável compreendendo um sistema de solventes que compreende desde cerca de 50 por cento p/v até cerca de 95 por cento p/v de um álcool não tóxico e desde cerca de 0,5 por cento p/v até cerca de 50 por cento p/v de um agente que aumente o transporte na membrana mucosa oral;

sendo as referidas percentagens baseadas no volume total do portador.

2 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido agente terapêutico ser escolhido entre LHRH e polipéptidos eficazes no controlo da libertação da hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRH).

3 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o portador compreender ainda desde cerca de 5 por cento p/v até cerca de 50 por cento p/v de um co-solvente escolhido entre os do grupo constituído por água ou um óleo, mineral ou vegetal, farmaceuticamente aceitável, com base no volume do portador.

4 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda entre cerca de 0,1 e cerca de 50 por cento p/v de um hidrogel.

5 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o álcool não tóxico estar presente numa quantidade variando entre cerca de 55 por cento p/v e cerca de 80 por cento p/v do portador.

6 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o álcool não tóxico ser escolhido entre

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Case 4848.PG.01 etanol, propilenoglicol e polietilenoglicol com um peso molecular de até cerca de 650 dalton.

7 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido agente que aumenta o transporte na membrana mucosa oral compreender desde cerca de 2 por cento p/v até cerca de 20 por cento p/v do referido portador.

8 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido agente que aumenta o transporte na referida membrana mucosa ser escolhido entre os do grupo constituídos por óleo de hortelã-pimenta, óleo de hortelã, mentol, óleo de pimenta, óleo de eucalipto, óleo de canela, óleo de gengibre, óleo de funcho e óleo de endro, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido benzóico e ácido salicílico.

9 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender:

a) entre 1 mg/ml e 100 mg/ml de um agente terapêutico escolhido entre os do grupo constituído por 5-oxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ (LHRH-Sequência ID No. 1) e 5-oxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-etilamida (Sequência ID No. 2) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

b) um portador compreendendo

1) entre cerca de 55 e cerca de 80 por cento p/v de etanol,
2) cerca de 2 a cerca de 5 por cento p/v de hidrogel de hidroxipropilcelulose; e

c) um agente que aumenta o transporte na membrana mucosa oral compreendendo entre cerca de 10 e cerca de 25 por cento p/v de ácido benzóico;

sendo todas as percentagens baseadas no volume total do portador.

10 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação

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-231, caracterizada por compreender:

a) entre 1 mg/ml e 100 mg/ml de um agente terapêutico escolhido entre os do grupo constituído por 5-oxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ (LHRH-Sequência ID No. 1) e 5-oxoPro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-etilamida (Sequência ID No. 2) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

b) um portador compreendendo

1) entre cerca de 55 e cerca de 80 por cento p/v de etanol,

2) cerca de 2 e cerca de 5 por cento p/v de hidrogel de hidroxipropilcelulose; e

c) um agente que aumenta o transporte na membrana mucosa oral compreendendo entre cerca de 5 e cerca de 20 por cento p/v de ácido benzóico e entre cerca de 1 e cerca de 5 por cento p/v de óleo de hortelã-pimenta;

sendo todas as percentagens baseadas no volume total do portador.